KR102290134B1 - 안구 염증성 질환을 치료하기 위한 포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제의 용도 - Google Patents

안구 염증성 질환을 치료하기 위한 포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 그와 같은 치료가 필요한 대상체에서 안구 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 포르밀 펩타이드 수용체 2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

안구 염증성 질환을 치료하기 위한 포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제의 용도{USE OF AGONISTS OF FORMYL PEPTIDE RECEPTOR 2 FOR TREATING OCULAR INFLAMMATORY DISEASES}
관련 출원
본원은 미국 가특허 출원 시리즈 번호 61/773,773 (2013년 3월 6일 출원)을 우선권으로 주장하며, 그것의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
1. 발명의 분야
본 발명은 치료적으로 효과적인 양의, 포르밀 펩타이드 수용체 2 (FPR2)의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 그와 같은 치료가 필요한 대상체에서 안구 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
2. 관련된 기술의 요약
포르밀 펩타이드 수용체 (FPR) 패밀리는 병원체에 대항하는 숙주 방어뿐만 아니라 세포성 기능이상의 신호를 제공할 수 있는 감지 내부 분자와 연루되어 있다. 이러한 패밀리는 인간에서 3 개의 멤버를 포함하고 이러한 패밀리 FPR2 (FPRL-1, ALXA4로도 공지됨) 중 하나의 멤버는 염증 세포 예컨대 단핵구 및 중성구, 뿐만 아니라 T 세포 상에서 주로 발현되고 염증 및 인간 병리 동안에 백혈구 추적에서 중요한 역할을 하는 것으로 보여진 G 단백질-커플링된 수용체이다 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. 리폭신 수용체 ALX: 생체 내의 강력한 리간드-특이적 및 입체선택적 작용. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2는 혈청 아밀로이드 A (SAA), 케모카인 변이체 sCKβ8-1, 신경보호 펩타이드 휴마닌, 항-염증성 에이코사노이드 리폭신 A4 (LXA4) 및 글루코코르티코이드 -조절된 단백질 아넥신 A1을 포함하는 외인성 및 내인성 리간드의 큰 무리를 수송하는 예외적으로 부정확한 수용체이다 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. 리폭신 수용체 ALX: 생체 내의 강력한 리간드-특이적 및 입체선택적 작용. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2는 많은 시스템에서 LXA4의 항-염증성 효과를 변환시키고, 염증의 분해에서 주요 역할을 하는 것으로 보여졌다 ((Dufton N, Perretti M. 포르밀 펩타이드 수용체 작용제의 치료적 항-염증성 포텐셜. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). FPR2 넉아웃 마우스는 수용체의 생물학적 역할에 의해 예상대로 질환 상태에서 과장된 염증을 보여준다 (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D' Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. 쥣과 포르밀-펩타이드 수용제 2의 항-염증 역할: 백혈구 반응 및 실험적인 염증에 대한리간드-특이적인 효과. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619).
리폭신 A4 또는 그것의 유사체에 의한 그리고 아넥신 I 단백질에 의한 FPR2의 활성화는 다형핵 중성구 (PMNs) 및 호산구 이동의 억제를 수반하는 염증의 활성 분해를 촉진하여 항-염증성 활성을 야기하고 또한 비염증성 방식으로 염증 부위로부터 세포자멸적 세포의 단핵구 이동 부여 청소능을 또한 자극하는 것으로 보여졌다 (Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX 수용체 발현 및 내재화는 리폭신 A4 및 안넥신 -유도된 펩타이드-자극된 식균작용에 중요하다. FASEB 2010; 24: 4240-4249; Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. 리폭신 A4는 대식세포에서 미요신 IIA 및 Cdc42를 재분배한다: 세포자멸적 백혈구의 식균작용에 대한 영향. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888). 또한, FPR2는 NK 세포독성을 억제하고 조직 손상 염증성 신호의 하향 조절에 추가로 기여하는 T 세포의 활성화를 촉진하는 것으로 보여졌다. FPR2/ LXA4 상호작용은 허혈 재관류, 신생혈관형성, 안구 염증 예컨대 내독소-유도된 포도막염, 및 각막 상처 치유의 실험적인 모델에서 유익한 것으로 보여졌다 (Serhan C. 염증의 해소기: 신규 내인성 항-염증성 및 전-해소 지질 전달자 및 경로. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues EB, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima O Jr, Passos GF, Calixto JB. 엔도폭신-유도된 포도막염에서 리폭신 A(4)의 국소 항-염증 효과의 분자 기전. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. 상피 상처 치유 및 숙주 방어를 촉진하는데 있어서 마우스 12/15-리폭시게나아제 경로의 역할. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267-15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. 내인성 LXA4 회로는 만성 상처에 대한 병리적 신생혈관형성의 결정인자이다. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Gronert K. 눈에서의 리폭신 및 상처 치유에서 그것의 역할. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229). 리폭신 A4 및 그것의 유사체의 약제학적 유용성은 천연 폴리-올레핀성 천연 생성물의 고유한 물리화학 특성에 의해 방해된다. 따라서, 소분자 항-염증성 FPR2의 작용제는 염증성 장애 특히 눈에서 다양한 치료적 이점을 갖는다. FPR2의 선택적 표적화는, 상승된 IOP의 유의미한 부작용을 가지며 눈의 상처 치유를 지연시키는 더 넓은 작용 항-염증제 예컨대 스테로이드 또는 NSAID와 비교하여 감소된 부작용의 이점을 또한 갖는다. FPR2는 안구 조직으로 이동하는 염증 세포 외에, 각막의 안구 조직 및 또한 눈의 후측에서 또한 발현된다. 따라서 FPR2는 과도한 염증성 반응을 갖는 안구 질환에서의 신규 치료제의 개발을 위해 중요한 신규 프로-분해성 분자 표적을 나타낸다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 화학적 안정성을 가지며 안구 전달에 적합한 안구 항-염증성 활성을 나타내기 위한 FPR2 작용제의 능력을 밝히는 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 화학적 안정성을 가지며 안구 전달에 적합한 안구 항-염증성 활성을 나타내기 위한 FPR2 작용제의 능력에 속한다. 이들 FPR2 화합물은 수용체의 우수한 효력을 보여주고, 화합물의 서브셋은 아래에 표에서 예시되어 있고, 중요하게, FPR2 화합물은 활성 국소로 활성이고, 따라서 안약을 비제한적으로 포함하는 많은 형태로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 직접적으로 또는 안구 조직에 도포된 국소 약물 전달 장치를 통해, 및 IV를 통해, 근육내로, 척추강내로, 피하로, 경구로, 초자체내로 또는 복강내로 또한 투여될 있다. 이들 화합물은 하기를 비제한적으로 포함하는 안구 염증성 질환의 치료에 유용할 것이다: 포도막염, 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환, 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관형성, 림프신생혈관형성, 포도막염, 망막염, 및 맥락막염 예컨대 급성 다초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 후-수술 각막 상처 치유, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학적 요법에 의해 야기된 병태, 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD), 눈의 후측부에 영향을 미치는 병태, 예컨대 황반병증 및 망막 변성 (비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성, 맥락막 신생혈관형성, 당뇨 망막병증 (증식성), 미숙아 망막증 (ROP), 급성 황반 신경망막증, 중심성 장액 맥락망막병증, 포낭 황반 부종, 및 당뇨병성 황반 부종 포함); 버드샷 망막맥락막병증, 감염성 (매독, 라임, 결핵, 톡소플라스마증), 중간체 포도막염 (평면부염), 다초점 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군 (mewds), 안구 유육종증, 후측 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 포크트-고야나기 및 하라다 증후군; 혈관 질환/ 삼출성 질환 예컨대 망막 동맥 폐쇄성 질환, 중심 망막 정맥 폐색, 포낭 황반 부종, 파종성 혈관내 응고장애, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화, 안구 허혈성 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코우츠 질환, 중심오목부근 모세관확장증, 헤미-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심 망막 동맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 목동맥 질환 (CAD), 언가지 모양 맥관염, 겸형 세포 망막증 및 다른 이상혈색소증, 혈관양선조, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 및 이글스 질환; 외상성/ 수술 병태 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 광역학적 요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애 예컨대 증식성 유리체 망막증 및 망막앞 막, 및 증식성 당뇨 망막병증; 감염성 장애 예컨대 안구 히스토플라마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라마증 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락막 질환, HIV 감염과 연관된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 망막 괴사, 점진적인 외부 망막 괴사, 진균 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 확산 편측성 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전 장애 예컨대 색소성 망막염, 망막 이영양증과 연관된 전신 장애, 선천성 정지된 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환 및 황반 안저, 베스츠 질환, 망막 색소있는 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막층간분리, 소르스비 기저부 이영양증, 양성 동심성 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유 가황색종; 망막 열공/구멍 예컨대 망막 탈착, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양 예컨대 종양관 연관된 망막 질환, 망막 색소있는 상피의 선천성 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소있는 상피의 조합된 과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 별아교세포종, 및 안구내 림프모양 종양; 및 눈의 후측부에 영향을 미치는 여러 종류의 다른 질환 예컨대 점상 내부 맥락막병증, 급성 후측 다초점 판상 색소 상피증, 근시 망막 변성, 및 급성 망막 안료 상피염, 후-수술 각막 염증, 눈꺼풀염, MGD, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠 난황상 황반 변성, 색소성 망막염, 증식성 초자체망막병증 (PVR), 및 광수용체 또는 망막 안료 상피성 (RPE)의 임의의 다른 퇴행성 질환.
또 하나의 측면에서 이들 화합물은 CNS 장애 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성 장질환, 악액질, 협심증, 류마티스성 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모증, 전신 염증 질환 예컨대 뇌졸중, 관상동맥 질환, 폐쇄성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스 감염, 심혈관 장애 (관상동맥 질환, 신경염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애 포함), 천식, 알러지성 장애, 염증, 전신 홍반성 낭창와 연관된 안구 염증성 질환의 치료에 유용할 것이다.
도 1 FPR2 작용제는 랫트의 내독소-유도된 포도막염 모델에서 강력한 항-염증성 활성을 보여준다.
도 2 FPR2 작용제는 랫트의 내독소-유도된 포도막염 모델에서 강력한 항-염증성 활성을 보여준다.
도 3은 화합물 3, {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산에 의해 예시된 바와 같이 각막 상처의 토끼 모델에서 가속화된 치유 및 재-상피화를 보여준다.
본 발명은 그와 같은 치료가 필요한 대상체에서 안구 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, FPR2의 적어도 하나의 작용제의 용도를 제공한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 안구 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 개시된 바와 같이 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
미국 특허 출원 S.N.13/668,835에서 개시된 화합물은 식 I로 나타낸다:
Figure 112020086482217-pat00001
식 I
여기서:
R1은 sec-부틸, C6-10 아릴, -CH2- (C6-10)아릴, -CH2-헤테로사이클, C4-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이고;
R2는 할로겐 또는 메틸이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 H, 메틸 또는 할로겐이고;
R5는 OR6 또는 NH2이고;
R6은 H 또는 C2-4 알킬이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 안구 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 미국 특허 출원 S.N.13/523,579에서 개시된 바와 같이 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/523,579에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/523,579에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
미국 특허 출원 S.N. 13/523,579에서 개시된 화합물은 식 II으로 나타낸다:
Figure 112020086482217-pat00002
식 II
여기서:
a는 1이고 b는 0이고;
a는 0이고 b는 1이고;
a는 1이고 b는 1이고;
R1은 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, -NR11R12 또는 -OR13이고;
R2는 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐, -COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R4는 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R5는 할로겐, -CF3 또는 -S(O)nR14이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R6은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R7은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐, - COOR15, - OR13, - NR11R12, NO2, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R8은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
R9는 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
R10은 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
R9a는 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
R10a는 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고;
R11은 수소 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R12는 수소 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R14는 수소, CF3 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
또 하나의 측면에서, 본 발명은 안구 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 미국 특허 출원 S.N. 13/673,800에서 개시된 바와 같이 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/673,800에서 개시된 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/673,800에서 개시된 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
미국 특허 출원 S.N. 13/673,800에서 개시된 화합물은 식 III으로 나타낸다:
Figure 112020086482217-pat00003
식 III
R1은 할로겐, 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이고;
R2는 할로겐, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C 6-10 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 또는 R5와 함께 임의로 치환된 10- 또는 11- 원 폴리사이클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬,
Figure 112020086482217-pat00004
Figure 112020086482217-pat00005
Figure 112020086482217-pat00006
임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C 6-10 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 또는 R5와 함께 임의로 치환된 스피로 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화된 또는 불포화된 5 내지 10 원 고리를 형성하고;
R5는 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C 6-10 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 또는 R4 와 함께 임의로 치환된 스피로 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화된 또는 불포화된 5 내지 10 원 고리를 형성하거나 R3과 함께 임의로 형성된 5 또는 6 원 고리를 형성하고;
R6은 할로겐, 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이고;
R7은 할로겐, 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이고;
R8은 할로겐, 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 또는 SO2R16이고;
R9는 수소, C(O)(C1-8 알킬) 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R10는 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, O(C 1-8 알킬), NR11R12 또는 OH이고;
R11은 수소, 임의로 치환된 C 6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R12는 수소, 임의로 치환된 C 6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R13은 수소, 임의로 치환된 C 6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R14는 수소, 임의로 치환된 C 6-10 아릴, 임의로 치환된 C 1-8 알킬, C(O)(C 1-8 알킬) 또는 SO2(C 1-8 알킬)이고;
R15는 수소, 임의로 치환된 C 1-8 알킬 또는 O(C 1-8 알킬)이고;
R16은 OH, O(C 1-8 알킬), (C 1-8 알킬) 또는 NR11R12이고;
R17은 수소, 임의로 치환된 C 6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R18은 수소, C(O)(C1-8 알킬), 임의로 치환된 C 6-10 아릴, 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R19는 수소, C(O)(C1-8 알킬), 임의로 치환된 C 6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R20은 수소, 임의로 치환된 C 6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
R21은 수소, 임의로 치환된 C 6-10 아릴 또는 임의로 치환된 C 1-8 알킬이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 안구 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 미국 특허 출원 S.N. 13/765,527에서 개시된 바와 같이 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/765,527에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/765,527에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
미국 특허 출원 S.N. 13/765,527에서 개시된 화합물은 식 IV로 나타낸다:
Figure 112020086482217-pat00007
식 IV
여기서:
R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐 치환 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴이고, 또는 R2와 함께 임의로 치환된 사이클로부틸을 형성할 수 있고;
R2는 이소프로필이거나 R3과 함께 치환 또는 비치환된 3 내지 6 원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있거나 R1과 함께 임의로 치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필을 형성할 수 있고; 그리고
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴이거나 R2와 함께 치환 또는 비치환된 3 내지 6 원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 안구 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 미국 특허 출원 S.N. 13/409,228에서 개시된 바와 같이 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/409,228에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/409,228에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
미국 특허 출원 S.N. 13/409,228에서 개시된 화합물은 식 V로 나타낸다:
Figure 112020086482217-pat00008
식 V
여기서:
"
Figure 112020086482217-pat00009
"는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
"
Figure 112020086482217-pat00010
"는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐 또는 하이드록실이고;
R2는 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐 또는 하이드록실이고;
R3은 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, C6-10 아릴 또는 하이드록실이고;
R4는 H 또는 C(O)R12이고;
R5는 H, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐 또는 - C2-6 알키닐이고;
R6은 H, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐 또는 - C2-6 알키닐이고;
Y는 O 또는 S이고;
X는 O, NR, 또는 CH2이고;
Ra는 C6-10 아릴,
Figure 112020086482217-pat00011
, 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐 또는 H이고;
Rb은 할로겐이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
Figure 112020086482217-pat00012
는
Figure 112020086482217-pat00013
Figure 112020086482217-pat00014
, 또는
Figure 112020086482217-pat00015
이고;
R7는 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 니트로, 하이드록실, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알케닐 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R8는 H, 할로겐, -S(O)R10, -S(O)2R11, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알케닐 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R9는 H, -S(O)2R11, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, C3-8 사이클로알케닐 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R10는 -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 C3-8 사이클로알케닐이고;
R11은 H, 하이드록실, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐이고;
R12는 H, 하이드록실, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, NR13R14 또는 -OC1-6 알킬이고;
R13은 H, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐 SO2R11 또는 C(O)R15이고;
R14는 H, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R15는 H, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알케닐 또는 C3-8 사이클로알킬이고; 그리고
R은 H, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알케닐 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
단:
"
Figure 112020086482217-pat00016
"가 이중 결합일 때, 이때 R5는 하나도 없고; 그리고
"
Figure 112020086482217-pat00017
"가 이중 결합일 때, R6은 하나도 없다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 안구 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 미국 특허 출원 S.N. 13/370,472에서 개시된 바와 같이 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/370,472에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/370,472에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
미국 특허 출원 S.N. 13/370,472에서 개시된 화합물은 식 VI으로 나타낸다:
Figure 112020086482217-pat00018
식 VI
여기서:
A는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐이고;
R17은 C1-6 알킬 또는
Figure 112020086482217-pat00019
이고;
B는 C6-10 아릴, 헤테로사이클, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐이고;
R1은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R2는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R3은 H, C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R4는 H, C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R5a는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R5b는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R5c는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R5d는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R6은 H, -S(O)2R11, -C1-6 알킬, -(CH2)n NR13R14, -(CH2)m 헤테로사이클, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
R7은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R8은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R9는 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
R10은 H, 할로겐, -S(O)R15, -S(O)2R11, 니트로, 시아노, -OC1-6 알킬, -SC1-6 알킬, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, - C2-6 알키닐, C(O)R12, NR13R14, C3-8 사이클로알킬 또는 하이드록실이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O 또는 S이고;
R11은 H, 하이드록실, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 또는 NR13R14이고;
R12는 H, 하이드록실, -C1-6 알킬, 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, NR13R14 또는 -OC1-6 알킬이고;
R13은 H, -C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, SO2R11 또는 C(O)R16이고;
R14는 H, -C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R15는 -C1-6 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
R16은 H, -C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
n은 1-4이고; 그리고
m은 1-4이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 안구 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 미국 특허 출원 S.N. 13/863,934에서 개시된 바와 같이 치료적으로 효과적인 양의 FPR2의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하는 약제의 제조를 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/863,934에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 FPR2에 의해 매개된 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 미국 특허 출원 S.N. 13/863,934에서 개시된 것과 같은 적어도 하나의 화합물의 용도를 제공하고, 단, 본 화합물은 FPR2 수용체에서 결합 활성을 갖는다.
미국 특허 출원 S.N. 13/863,934에서 개시된 화합물은 식 VII로 나타낸다:
Figure 112020086482217-pat00020
식 VII
여기서:
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이고;
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 또는 S(O)2R16이고;
R4는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이고;
R5는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, SR11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이고;
R6은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이고;
R7은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, -SR11, -NR8R9, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이고;
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴이고;
R9는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴이고;
R10은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬이고;
R11은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬 또는 -CF3이고;
R12는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 하이드록실, -OR24 또는 -NR8R9이고;
R13은 -OR22이고;
R14은 -OR23이고;
R15는 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬이고;
R16은 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이고;
R17은 OR10 또는 NR8R9이고;
R18은 OR10 또는 NR8R9이고;
R19는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐이고;
R20는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴이고;
R21은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴이고;
R22는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬이거나, R23과 함께 사이클을 형성할 수 있고;
R23은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬이거나, R22와 함께 사이클을 형성할 수 있고;
R24는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴이다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이들의 조합을 가지며 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 1가 또는 2가 탄화수소 모이어티를 의미한다. 알킬 그룹의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 그룹은, 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카보닐, 카복실, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 아미드, 설폰아미드에 의해, 2가 C 3-8 사이클로알킬에 의해, 2가 헤테로사이클에 의해, 또는 2가 아릴 그룹에 의해 대체될 수 있다. 알킬 그룹은 1 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 알킬 그룹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아미노 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 아릴 그룹, 카복실산 그룹, 포스폰산 그룹, 설폰산 그룹, 인산 그룹, 니트로 그룹, 아미드 그룹, 설폰아미드 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 포화된 사이클릭 탄화수소로부터 유도된 3 내지 8 개의 탄소 원자의 1가 또는 2가 그룹을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬은 할로겐 원자, 설포닐 C1-8 알킬 그룹, 설폭사이드 C1-8 알킬 그룹, 설폰아미드 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, -OC1-8 알킬 그룹, -SC1-8 알킬 그룹, -C1-8 알킬 그룹, -C2-6 알케닐 그룹, - C2-6 알키닐 그룹, 케톤 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹 또는 하이드록실 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 포화된 사이클로알킬로부터 유도된 3 내지 8 개의 탄소 원자의 1가 또는 2가 그룹을 의미한다. 사이클로알케닐 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 할로겐 원자, 설포닐 그룹, 설폭사이드 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, -OC1-6 알킬 그룹, -SC1-6 알킬 그룹, -C1-6 알킬 그룹, -C2-6 알케닐 그룹, - C2-6 알키닐 그룹, 케톤 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹 또는 하이드록실 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 의미한다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 포화된 알킬로부터 유도된 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 그룹은, 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카보닐, 카복실, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 아미드, 설폰아미드에 의해, 2가 C 3-8 사이클로알킬에 의해, 2가 헤테로사이클에 의해, 또는 2가 아릴 그룹에 의해 대체될 수 있다. C 2-6 알케닐은 E 또는 Z 입체배치일 수 있다. 알케닐 그룹은 상기에서 정의된 바와 같이 알킬 그룹에 의해, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 포환된 알킬로부터 유도된 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 그룹은, 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카보닐, 카복실, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 아미드, 설폰아미드에 의해, 2가 C 3-8 사이클로알킬에 의해, 2가 헤테로사이클에 의해, 또는 2가 아릴 그룹에 의해 대체될 수 있다. 알키닐 그룹은 상기에서 정의된 바와 같이 알킬 그룹에 의해, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 3 내지 10 원 고리를 의미하고, 이 고리는 방향족 또는 비-방향족, 포화된 또는 불포화될 수 있고, 산소, 질소, 황, 또는 이것의 적어도 2 개의 조합으로부터 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 카보사이클릭 고리 구조를 차단한다. 헤테로사이클릭 고리는 C=O에 의해 방해될 수 있고; S 및 N 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 모이어티는 할로겐 원자, 설포닐 그룹, 설폭사이드 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, -OC1-6 알킬 그룹, -SC1-6 알킬 그룹, -C1-8 알킬 그룹, -C2-6 알케닐 그룹, - C2-6 알키닐 그룹, 케톤 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나의 수소 원자의 제거에 의해, 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 고리로 구성된 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 모이어티를 의미힌다. 아릴은 할로겐 원자, 설포닐 C1-6 알킬 그룹, 설폭사이드 C1-6 알킬 그룹, 설폰아미드 그룹, 카복스사이클릭 산 그룹, C1-6 알킬 카복실레이트 (에스테르) 그룹, 아미드 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, -OC1-6 알킬 그룹, -SC1-6 알킬 그룹, -C1-6 알킬 그룹, -C2-6 알케닐 그룹, - C2-6 알키닐 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드, 알킬아미노 그룹, 아미노 그룹, 아릴 그룹, C3-8 사이클로알킬 그룹 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있다. 아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
용어 "하이드록실"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-OH"의 그룹을 나타낸다.
용어 "카보닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "케톤"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 탄소 원자에 연결된 카보닐 그룹 예컨대 -(CO)Rx을 갖는 유기 화합물을 나타내고 여기서 Rx는 상기에서 정의된 바와 같이 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "아민"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-NRxRy"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry는 동일하거나 상기에서 정의된 바와 같이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "카복실"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)O-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "설포닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-SO2 -"의 그룹을 나타낸다.
용어 "설페이트"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-O-S(O)2-O-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "설포네이트"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)2-O-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "카복실산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)OH"의 그룹을 나타낸다.
용어 "니트로"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-NO2"의 그룹을 나타낸다.
용어 "시아노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-CN"의 그룹을 나타낸다.
용어 "아미드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)NRxRy"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry는 동일하거나 상기에서 정의된 바와 같이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클이다.
용어 "설폰아미드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)2NRxRy"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry는 동일하거나 상기에서 정의된 바와 같이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클이다.
용어 "설폭사이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "포스폰산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-P(O)(OH)2"의 그룹을 나타낸다.
용어 "인산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-OP(O)(OH)2"의 그룹을 나타낸다.
용어 "설폰산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)2OH"의 그룹을 나타낸다.
식 "H "는, 본원에서 사용된 바와 같이, 수소 원자를 나타낸다.
식 "O "는, 본원에서 사용된 바와 같이, 산소 원자를 나타낸다.
식 "N "는, 본원에서 사용된 바와 같이, 질소 원자를 나타낸다.
식 "S "는, 본원에서 사용된 바와 같이, 황 원자를 나타낸다.
또 하나의 측면에서, FPR2의 작용제는 표 1로부터 선택된 화합물이다:
표 1
Figure 112020086482217-pat00021
Figure 112020086482217-pat00022
US 2005/0137230 A1 및 US 7820673은 응고 인자 Xa의 억제제를 개시하고 있고 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 요법 및 또는 종양의 치료에 이용될 수 있다. 2-({[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판산, (2S)-2-({[(4-메톡시페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판산, (2S)-3-페닐-2-[({[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노} 카보닐)아미노]프로판산, 메틸 2-({[(4-아이오도페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로파노에이트, (2S)-2-({[(4-브로모페닐) 아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판산, (2R)-2-({[(4-브로모페닐)아미노] 카보닐}아미노)-3-페닐프로판산은, 활성화된 혈액 응고 인자 X (FXa) 억제제로서 우레아 유도체의 합성에서의 중간체이다.
JP　63232846은 신규 크로마토그래피 키랄 고정상을 갖는 HPLC 칼럼 상에서 N-(p-브로모페닐카바밀) 유도체 ((2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판산, (2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜탄산, 2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산, (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸부탄산)의 분해를 개시하고 있다.
Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 및 Chromatographia (1987), 23(10), 727-30은 수성 이동상을 갖는 용출에 의한 신규 키랄 고정상에서 거울상이성질체 단백질 아미노산 ((2R)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판산, (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판산)의 p-브로모페닐카바밀 유도체의 분해를 기재하고 있다.
Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71은 파라 니트로페닐-카바밀-페닐알라닐 tRNA의 폴리(우리딜산)-의존적 결합에서 화합물 (2S)-2-({[(4-니트로페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로판산)을 기재하고 있다.
또 하나의 측면에서, FPR2의 작용제는 표 2로부터 선택된 화합물이다:
표 2
Figure 112020086482217-pat00023
표 2의 화합물은 Chemical Libraries 예컨대 Aurora Fine Chemicals로부터 이용가능하다.
또 하나의 측면에서, FPR2의 작용제는 표 3으로부터 선택된 화합물이다:
표 3
Figure 112020086482217-pat00024
Figure 112020086482217-pat00025
표 3의 화합물은 Chemical Libraries 예컨대 Chemical Block Ltd.로부터 이용가능하다.
본 발명의 추가 구현예에서, FPR2의 조절과 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
그와 같은 방법은, 예를 들면, 그 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하여 수행될 수 있다.
FPR2의 치료적 유용성은 하기를 비제한적으로 포함하는 안구 염증성 질환이다: 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD), 포도막염, 안구 건조, 각막염, 눈의 후측부에 영향을 미치는 알러지성 안구 질환 및 병태, 예컨대 황반병증 및 망막 변성 (비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성, 맥락막 신생혈관형성, 당뇨 망막병증 (증식성), 미숙아 망막증 (ROP), 급성 황반 신경망막증, 중심성 장액 맥락망막병증, 포낭 황반 부종, 및 당뇨병성 황반 부종 포함); 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관형성, 림프신생혈관형성, 포도막염, 망막염, 및 맥락막염 예컨대 급성 다초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막병증, 감염성 (매독, 라임, 결핵, 톡소플라스마증), 중간체 포도막염 (평면부염), 다초점 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군 (mewds), 안구 유육종증, 후측 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 포크트-고야나기- 및 하라다 증후군; 혈관 질환/ 삼출성 질환 예컨대 망막 동맥 폐쇄성 질환, 중심 망막 정맥 폐색, 포낭 황반 부종, 파종성 혈관내 응고장애, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화, 안구 허혈성 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코우츠 질환, 중심오목부근 모세관확장증, 헤미-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심 망막 동맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 목동맥 질환 (CAD), 언가지 모양 맥관염, 겸형 세포 망막증 및 다른 이상혈색소증, 혈관양선조, 가족성 삼출성 초자체망막병증, 및 이글스 질환; 외상성/ 수술 병태 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 후-수술 각막 상처 치유, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학적 요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애 예컨대 증식성 유리체 망막증 및 망막앞 막, 및 증식성 당뇨 망막병증; 감염성 장애 예컨대 안구 히스토플라마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라마증 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락막 질환, HIV 감염과 연관된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 망막 괴사, 점진적인 외부 망막 괴사, 진균 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 확산 편측성 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전 장애 예컨대 색소성 망막염, 망막 이영양증과 연관된 전신 장애, 선천성 정지된 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환 및 황반 안저, 베스츠 질환, 망막 색소있는 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막층간분리, 소르스비 기저부 이영양증, 양성 동심성 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유 가황색종; 망막 열공/구멍 예컨대 망막 탈착, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양 예컨대 종양관 연관된 망막 질환, 망막 색소있는 상피의 선천성 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소있는 상피의 조합된 과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 별아교세포종, 및 안구내 림프모양 종양; 및 눈의 후측부에 영향을 미치는 여러 종류의 다른 질환 예컨대 점상 내부 맥락막병증, 급성 후측 다초점 판상 색소 상피증, 근시 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염, 전신 염증 질환 예컨대 뇌졸중, 관상동맥 질환, 폐쇄성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스 감염, 심혈관 장애 (관상동맥 질환, 신경염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애 포함), 천식, 알러지성 장애, 염증, 전신 홍반성 낭창, 건선, CNS 장애 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성 장질환, 악액질, 협심증, 후-수술 각막 염증, 눈꺼풀염, MGD, 진피 상처 치유, 화상, 주사비, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 바이러스 사마귀, 광노화 류마티스성 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모증, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠 난황상 황반 변성, 색소성 망막염, 증식성 초자체망막병증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE의 임의의 다른 퇴행성 질환 (Perretti, Mauro 등 Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
이들 화합물은 FPR2의 조절에 의해 완화된 병태 및 질환의 범위로 인간 포함 포유동물의 치료에 유용하고, 그 치료는 하기의 치료를 비제한적으로 포함한다: 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD), 당뇨 망막병증 (증식성), 미숙아 망막증 (ROP), 당뇨병성 황반 부종, 포도막염, 안구 건조, 망막 정맥 폐색, 포낭 황반 부종, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠 난황상 황반 변성, 색소성 망막염, 증식성 초자체망막병증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE의 임의의 다른 퇴행성 질환.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, FPRL-1 수용체의 조절과 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은, 예를 들면, 그것이 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 이들의 임의의 조합, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 별개의 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체를 투여하여 수행될 수 있다.
임의의주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련된 상황, 예컨대 병태의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 병태의 원인, 및 투여 경로을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
임의의 허용가능한 형태, 예컨대 정제, 액체, 캡슐, 분말 등으로 경구로 화합물이 환자에게 투여될 것이거나, 또는 다른 경로는, 특히 환자가 메스꺼움을 겪는다면 바람직하거나 필요할 수 있다. 그와 같은 다른 경로는, 예외 없이, 하기를 포함할 수 있다: 전달의 경피, 비경구, 피하, 비강내, 임플란트 스텐트를 통해, 척추강내, 초자체내, 눈에 국소로, 눈 뒤쪽, 근육내, 정맥내, 및 직장내 방식. 추가로, 제형은 활성 화합물의 방출을 주어진 기간에 걸쳐 지연하거나, 또는 요법의 과정 동안 주어진 시간에서 방출된 약물의 양을 주의 깊게 조절하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 어구 "약제학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 양립가능하고 그것의 수용체에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고형물, 용액, 에멀젼, 분산물, 패치, 교질입자, 리포좀, 등의 형태로 사용될 수 있고, 여기서 수득한 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 장의 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀젼, 서스펜션, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태에 대한 보통의 비독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 형태로 제제를 제조하는데 사용하기에 적합한 글루코오스, 락토오스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드 실리카, 감자 전분, 우레아, 중간 사슬 길이 트리글리세라이드, 덱스트란, 및 다른 담체를 포함한다. 부가 보조제에서, 안정제, 증점제 및 착색제 및 방향제가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 과정 또는 질환 상태에서 원하는 효과를 얻는데 충분한 양으로 약제학적 조성물 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 경구용에 적합한 형태일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 조제를 위해 당해분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 그와 같은 조성물은 약제학적으로 품격있는 및 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제 예컨대 수크로오스, 락토오스, 또는 사카린, 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일 또는 체리, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 제제를 함유할 수 있다. 비독성 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물을 함유하는 제제는 공지된 방법으로 또한 제조될 수 있다. 사용된 부형제는, 예를 들면, 하기일 수 있다: (1) 불활성 희석제 예컨대 탄산칼슘, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 인산나트륨; (2) 과립화 및 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; (3) 결합제 예컨대 트라가칸쓰검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 (4) 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크. 정제는 미코팅될 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있고 그렇게 함으로써 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공한다. 예를 들면, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
일부 경우에서, 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다. 또한 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 물 또는 오일 미디엄, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 오일성 서스펜션으로서, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 국소용에 적합한 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 치료적으로 효과적인 양의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 종래의 안과적으로 허용가능한 약제학적 부형제와 조합시키고 국소 안구용에 적합한 단위 복용량의 제조에 의해 제조될 수 있다. 치료적으로 효율적인 양은 전형적으로 액체 제형 중 약 0.001 내지 약 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 2.0% (w/v)이다.
안과 적용에 대해, 바람직하게는 용액은 생리적 염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 제조된다. 그와 같은 안과 용액의 pH는 바람직하게는 적절한 완충계로 유지된 4.5 내지 8.0로 유지되어야 하고, 중성 pH가 바람직하지만 필요적인 것은 아니다. 제형은 또한 종래의 약제학적으로 허용가능한 보존제, 안정제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 바림작한 보존제는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로산, 페닐수은함유 아세테이트 및 페닐수은함유 니트레이트를 포함한다.
바람직한 계면활성제는, 예를 들면, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 바람직한 비히클은 본 발명의 안과 제제에서 사용될 수 있다. 이들 비히클은, 비제한적으로, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 사이클로덱스트린 및 정제수를 포함한다.
긴장성 조정제는 필요에 따라 또는 편리하게 부가될 수 있다. 그것은, 비제한적으로, 염, 특히 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 긴장성 조정제를 포함한다.
pH를 조절하기 위한 다양한 버퍼 및 수단은, 수득한 제제가 안과적으로 허용가능한 한 사용될 수 있다. 따라서, 버퍼는 아세테이트 버퍼, 시트레이트 버퍼, 인산염 버퍼 및 보레이트 버퍼를 포함한다. 산 또는 염기는 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
유사한 방식으로 본 발명에서 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제는, 비제한적으로, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 바람직한 킬레이트제는 에덴테이트 디나트륨이지만, 다른 킬레이트제가 그것 대신에 또는 그것과 함께 또한 사용될 수 있다.
성분은 보통 하기 양으로 사용된다:
성분 양 (% w/v)
활성 성분 약 0.001-5
보존제 0-0.10
비히클 0-40
긴장성 조정제 0-10
버퍼 0.01-10
pH 조정제 q.s. pH 4.5-7.8
항산화제 필요에 따라
계면활성제 필요에 따라
정제수 100%로 만드는 양
본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 구체적인 화합물, 및 치료될 병태에 의존하고; 적절한 용량의 선택은 숙련가의 지식 내에 있다.
본 발명의 안과 제형은 눈에 대한 적용을 용이하게 하기 위해, 계량된 적용에 적합한 형태로, 예컨대 점적기가 구비된 용기에서 편리하게 포장된다. 적가 적용에 적합한 용기는 적합한 불활성, 비독성 플라스틱 재료로 보통 만들어지고, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15 ml 용액을 함유한다. 하나의 패키지는 1 이상의 단위 용량을 함유할 수 있다. 특히 무보존제 용액은 최대 약 10, 바람직하게는 최대 약 5 단위 용량을 함유하는 비-재밀봉가능 용기에서 종종 제형되고, 여기서 전형적인 단위 용량은 1 내지 약 8 방울의 액적, 바람직하게는 1 내지 약 3 방울의 액적이다. 1 방울의 용적은 보통 약 20-35 μl이다.
약제학적 조성물은 멸균된 주사가능 서스펜션의 형태일 수 있다. 이러한 서스펜션 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비독성 비경구로-허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 멸균된, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있고 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 지방산 (올레산 포함), 천연 발생 식물성 오일 예컨대 참께 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 등, 또는 합성 지방 비히클 예컨대 에틸 올레이트 등을 포함한다. 버퍼, 보존제, 항산화제, 등은 편입된 요구되는 바와 같이 편입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명 화합물을 적합한 무-자극 부형제, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세라이드 에스테르와 혼합하여 제조될 수 있고, 상기 부형체는 상온에서는 고체이지만, 약물을 방출하도록 직장 공동에서 액화되고/거나 용해된다.
개별적인 대상체가 증상의 중증도의 넓은 변화를 제공할 수 있고 각 약물은 그것의 독특한 치료적 특성을 가지고 있기 때문에, 각 대상체를 위해 이용된 정확한 투여 방식 및 복용량은 의사의 재량을 따른다.
본원에서 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 FPR2의 작용제 또는 기능적 길항제에 의한 치료에 대해 반응성이 있는 질환의 치료 및/또는 병태의 완화를 위한, 인간을 포함하는 포유동물에서 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가 구현예에서, FPR2의 조절과 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은, 예를 들면, 그것이 필요한 대상체에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하여 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적으로 효과적인 양"이란, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 그것을 필요로 하는 대상체의 생물학적 또는 의료 반응을 유도할 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 그것을 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
물질 및 방법
FPR2 작용제는 많은 상이한 유형의 안구 염증에서 유의미한 효과를 갖는 것으로 기대되지만, 랫트의 내독소-유도된 포도막염에서 항-염증 활성을 실증하여 예시되었다 (도 1 및 2). 이러한 모델에서 항-염증성 활성은 표 4에서 기재된 FPR2 작용제와 함께 예시되었다.
FLIPR: 인간 FPR2 수용체를 안정되게 발현시키는 HEK-Gα16 세포가 이용되었다. 세포는 사용 1일 전에 18,000 세포/웰의 밀도에서 384-웰 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트로 플레이팅되었다. 성장 배지는 10% 우태 혈청 (FBS), 1% 항생제-항진균성, 50 μg/ml 하이그로마이신, 및 400 μg/ml 게네티신이 보충된 DMEM 배지였다. 실험 당일에, 세포는 20 mM HEPES (HBSS/hepes 버퍼)가 보강된 한크(Hank's) 평형 염류액으로 2 회 세정되었다. 그 다음 세포는 HBSS/Hepes 버퍼에서 희석된2 μM Fluo-4로 염료 로딩되었고 37 ℃에서 40 분 동안 인큐베이션되었다. 세포외 염료는 FLIPR (형광광도법 영상 플레이트 리더, 분자 장치)에서 플레이트를 추기 전에 세포 플레이트를 4 회 세정하여 제거되었다. 리간드는 HBSS/Hepes 버퍼에서 희석되었고 384-웰 마이크로플레이트에서 제조되었다. Ca+2 반응에 대한 데이타는 상대 형광 단위로 수득되었다.
표 4
Figure 112020086482217-pat00026
Figure 112020086482217-pat00027
Figure 112020086482217-pat00028
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Figure 112020086482217-pat00030
Figure 112020086482217-pat00031
Figure 112020086482217-pat00032
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Figure 112020086482217-pat00034
Figure 112020086482217-pat00035
Figure 112020086482217-pat00036
Figure 112020086482217-pat00037
Figure 112020086482217-pat00038
Figure 112020086482217-pat00039
Figure 112020086482217-pat00040
Figure 112020086482217-pat00041
Figure 112020086482217-pat00042
Figure 112020086482217-pat00043
면역조직화학: FPR2에 대해 특이적인 항체를 갖는 발색 DAB 면역조직화학이 정상 인간, 영장류, 및 랫트 눈에서 국재화를 결정하도록 사용되었다. 항-FPR2 항체 (Abcam)는 모든 종에서 FPR2 단백질를 검출하기 위해 1:200로 희석하여 사용되었다.
랫트에서 내독소-유도된 포도막염: 포도막염은 인간에서 유해한 안구 염증성 병태이다. 전측 포도막염은 반복되는 염증성 질환이고 잠재적으로 눈이 부신 결과를 낳을 수 있다. 질환의 발병은 저조하게 이해되고, 사용된 항-염증성 요법은 비-특이적이고 유의미한 합병증과 연관된다. 동물 모델은 질환의 이해 및 신규 요법의 시험의 핵심이다. 발바닥에서 단일 저용량의 지질 다당류 (LPS)는 랫트에서 전측 포도막염을 유도한다. 내독소-유도된 포도막염으로서 공지된 이러한 모델은 인간 전측 포도막염의 유용한 패러다임으로 쓰인다. 루이스 랫트 수컷 (260 ± 25 그램)은 Charles River Laboratory로부터 구매했다. (멸균된 0.9% 염수 중) 100 μl의 1 mg/ml LPS (List Biological Labs) 용액이 랫트의 발바닥 (뒷쪽 좌측)에 주입되었다. 시험 화합물은 인산나트륨, 2염기성 헵타히드레이트, 염, CMC 및 멸균수로 구성된 비히클에서 제형화되었다. 화합물은 LPS 2 시간 후 국소로 (0.1-1%) 또는 피하로 (10mg/kg) 복용되었다. 동물은 LPS 주사 24 시간에 희생되었다. 눈방수는 수집되고 염증 세포 수 및 총 단백질 농도를 결정하기 위해 부석되었다.
토끼의 알칼리 화상: 각막 상피는 각막 기능 및 온전성의 유지에 중요한 역할을 한다. 장기적인 각막 상피성 결함은 각막 불투명, 신생혈관형성, 박테리아 감염 및 시각 손실을 야기한다. 각막 상피성 치유는 부상에 대한 염증성 반응, 세포 증식 및 이동을 수반하는 복합적인 과정이다. 각막 부상의 동물 모델은 신규 항-염증성 및 프로-상처 치유 요법을 시험하는데 아주 유용하다. 2.1 내 2.5 kg로 칭량된 뉴질렌드 화이트 토끼는 케타민/크실라진 (35/5 mg/kg)로 피하로 전신 마취되었고 프로파라카인 (0.5%)로 국소 마취되었다. 한쪽 눈의 각막 상피성 상처는 1.0 N NaOH를 함유하는 NaOH 포화된 여과지로 30 초 동안 유도되었다. 눈은 멸균된 PBS로 헹구었다. 각막 상처는 10% 나트륨 플루오레신으로 플루오레신 염색으로 확인되었다 (Science Lab Com) 및 슬릿 램프 사진술. 시험 화합물은 상기에서 기재된 비히클에서 제형화되었다. 초기 연구를 위해 화합물은 국소로 3 회/1일 복용되었다. 각막 상처 부위의 정량화는 Image J 소프트웨어를 사용하여 수행되었고, 여기서 형광 염색 녹색 부분이 추적되었고 총 픽셀로 전환되었다.
아래의 화합물은 많은 상이한 유형의 안구 염증에서 유의미한 효과를 갖는 것으로 기대되지만, 랫트의 내독소-유도된 포도막염에서 항-염증 활성을 실증하여 예시되었다 (도 1 및 2). 이러한 모델에서 항-염증성 활성은 하기 FPR2 작용제와 함께 예시되었다:
이러한 모델에서 본 화합물은 중성구 및 단백질의 전방으로의 침윤의 차단에서 강한 항-염증성 활성을 보여준다. 또한 FPR2 작용제는 화합물 {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산에 의해 예시된 바와 같이 각막 상처의 마우스 모델에서 가속화된 치유 및 재-상피화를 보여준다 (도 3). 이들 데이타는, FPR2 작용제가 안구 염증의 상이한 모델에서 안구용에 적합한 강력한 및 유효한 항-염증제라는 것을 실증한다.

Claims (7)

  1. 치료가 필요한 대상체에서 안구 염증성 질환을 치료하는 방법에 유용하며, 0.001 내지 5% (w/v)의 치료적으로 효과적인 양의 포르밀 펩타이드 수용체 2(FPR 2)의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 FPR 2 작용제는 화학식 II로 나타낸 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약제학적 조성물:
    Figure 112021005186614-pat00044
    (식 II)
    여기서:
    a는 1이고 b는 0이고;
    a는 0이고 b는 1이고;
    a는 1이고 b는 1이고;
    R1은 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬, -NR11R12 또는 -OR13이고;
    R2는 C6-10 아릴, 아미드 또는 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이고, 상기 헤테로사이클은 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 방향족 고리이고, 여기서 알킬의 하나의 메틸렌기는 황 또는 설포닐에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 할로겐, -CF3 또는 -S(O)nR14이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 수소 또는 할로겐이고;
    R8은 수소 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
    R9는 수소, 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 C6-10 아릴이고;
    R10는 수소, 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬 또는 C6-10 아릴이고;
    R9a는 수소 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
    R10a는 수소 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
    R11은 수소 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
    R12는 수소 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이고;
    R13은 수소 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이고; 및
    R14는 수소, CF3 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬이다.
  2. 치료가 필요한 대상체에서 안구 염증성 질환을 치료하는 방법에 유용하며, 0.001 내지 5% (w/v)의 치료적으로 효과적인 양의 포르밀 펩타이드 수용체 2(FPR 2)의 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 FPR 2 작용제는 하기로부터 선택되는 약제학적 조성물:
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 2);
    {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 3);
    (2S,3S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜탄산(표 4의 화합물 5);
    2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}-2-메틸프로판산(표 4의 화합물 6);
    {[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노}아세트산(표 4의 화합물 7);
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 8);
    2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-(2-옥소아제판-3-일)-3-페닐프로판아미드(표 4의 화합물 10);
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-페닐프로파노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 55);
    3-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-페닐프로파노일]아미노}프로판산(표 4의 화합물 56);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-(2-하이드록시에틸)-3-페닐프로판아미드(표 4의 화합물 58);
    {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 59);
    (2S,3S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 60);
    (2S,3S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 62);
    (2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-메틸-N-(2-옥소프로필)펜탄아미드(표 4의 화합물 63);
    (2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-N-(2-옥소프로필)-3-페닐프로판아미드(표 4의 화합물 68);
    (2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-N-(2-하이드록시에틸)-3-페닐프로판아미드(표 4의 화합물 71);
    메틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세테이트(표 4의 화합물 72);
    프로판-2-일 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세테이트(표 4의 화합물 73);
    {[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}펜타노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 74);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 75);
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 77);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸-N-(2-옥소프로필)펜탄아미드(표 4의 화합물 78);
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜탄아미드(표 4의 화합물 79);
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}펜탄아미드(표 4의 화합물 81);
    (2S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 84);
    (2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-4-메틸-N-(2-옥소프로필)펜탄아미드(표 4의 화합물 85);
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노}프로판산(표 4의 화합물 87);
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}프로판산(표 4의 화합물 90);
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}-3-메틸부탄산(표 4의 화합물 91);
    (2S)-N-[(2S)-1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-2-{[(4-브로모페닐)카바모일] 아미노}-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 92);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 93);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 94);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-(2,3-디하이드록시프로필)-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 95);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 96);
    tert-부틸 (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}펜타노에이트(표 4의 화합물 100);
    (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노} 펜탄산((표 4의 화합물 101);
    (2S)-N-[(2S)-1-아미노-1-옥소펜탄-2-일]-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜탄아미드((표 4의 화합물 102);
    (2S)-{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노} (페닐)에탄산(표 4의 화합물 103);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)펜탄아미드(표 4의 화합물 104);
    [(2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-2,4-디메틸펜타노일)아미노]아세트산(표 4의 화합물 111);
    [(2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-2-에틸부타노일)아미노]아세트산(표 4의 화합물 113);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-[(3-하이드록시-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 116);
    (2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-메틸펜탄아미드(표 4의 화합물 120);
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)펜타노일] 아미노}아세트산(표 4의 화합물 124);
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설파닐)페닐]카바모일}아미노)펜타노일] 아미노}아세트산(표 4의 화합물 130);
    (2S)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일} 아미노)펜탄아미드(표 4의 화합물 136);
    2-메틸-2-{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)펜타노일] 아미노}프로판산((표 4의 화합물 139);
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-(메틸설파닐)부타노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 144);
    {[2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노일]아미노}아세트산(표 4의 화합물 150);
    tert-부틸 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일](메틸) 아미노}아세테이트(표 4의 화합물 154); 및
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일](메틸) 아미노}아세트산(표 4의 화합물 155).
  3. 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 조성물:
    {[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산,
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산, 및
    {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 {[(2S)-2-{[(4-브로모-2-플루오로페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산인 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일]아미노}아세트산인 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 {[(2S,3S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-메틸펜타노일]아미노}아세트산인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 안구 염증성 질환은 하기로부터 선택되는 약제학적 조성물: 포도막염, 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환, 감염성 각막염, 포도막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관형성, 림프신생혈관형성, 망막염, 맥락막염, 급성 다초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 후-수술 각막 상처 치유, 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD).
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