RU2663911C2 - Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз - Google Patents

Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз Download PDF

Info

Publication number
RU2663911C2
RU2663911C2 RU2015136774A RU2015136774A RU2663911C2 RU 2663911 C2 RU2663911 C2 RU 2663911C2 RU 2015136774 A RU2015136774 A RU 2015136774A RU 2015136774 A RU2015136774 A RU 2015136774A RU 2663911 C2 RU2663911 C2 RU 2663911C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
alkyl
carbamoyl
bromophenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2015136774A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015136774A (ru
Inventor
Вина ВИСВАНАТ
Ричард Л. БИРД
Джон Е. ДОНЕЛЛО
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2015136774A publication Critical patent/RU2015136774A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2663911C2 publication Critical patent/RU2663911C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения воспалительного заболевания глаз у субъекта, такого как увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз, инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, ретинит, хороидит, острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, постоперационное заживление роговицы, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Способ лечения указанного воспалительного заболевания глаз включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2), представляющего собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения указанного воспалительного заболевания глаз. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов с серийным №61/773773, поданной 6 марта 2013 г., описание которой включено в данный документ во всей его полноте посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).
2. Краткое описание уровня техники
Семейство формилпептидного рецептора (FPR) вовлечено в защиту хозяина от патогенов, но также и в зондирование внутренних молекул, которые могут обеспечить сигналы клеточной дисфункции. Это семейство включает в себя 3 члена в организме людей и один член этого семейства FPR2 (также известный как FPRL-1, ALXA4) является G белок-связанным рецептором, который преимущественно экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также на Т-клетках, и было показано, что он играет важную роль в трафике лейкоцитов во время воспаления и патологии у человека (Chiang Ν, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 представляет собой исключительно промискуитетный рецептор, который реагирует на большое разнообразие экзогенных и эндогенных лигандов, в том числе на сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноидный липоксин A4 (LXA4) и глюкортикоид-модулированный белок аннексии A1 (Chiang Ν, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 преобразовывает противовоспалительные эффекты LXA4 во многих системах и, как было показано, он играет ключевую роль в разрешении воспаления (Dufton Ν, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Нокаут мыши FPR2 проявляют чрезмерное воспаление при болезненных состояниях, как ожидается, благодаря биологической роли рецептора (Dufton Ν, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D'Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619).
Было показано, что активация FPR2 липоксином A4 или его аналогами и аннексином I приводит к противовоспалительной активности, способствуя разрешению активного воспаления, что включает ингибирование полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, позволяя клиренс апоптотических клеток из места воспаления нефлогистическим образом (Maderna Ρ, Cottell DC, Toivonen Τ, Dufton Ν, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 and annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240-4249; Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888). Кроме того, было показано, что FPR2 ингибирует цитотоксичность ПК и ускоряет активацию Т-клеток, что дополнительно способствует понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткани. Было показано, что взаимодействие FPR2/LXA4 является полезным в экспериментальных моделях реперфузии ишемии, ангиогенеза, воспаления глаз, таких как увеит, вызванный эндотоксином, и заживление ран роговицы (Serhan С. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues ЕВ, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima О Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical antiinflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267-15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229). Фармацевтическая пригодность липоксина A4 и его аналогов ограничена присущими физико-химическими свойствами природного полиолефинового натурального продукта. Таким образом, низкомолекулярные противовоспалительные агонисты FPR2 имели бы широкий спектр терапевтической активности при воспалительных расстройствах, в особенности глаз. Выборочное нацеливание на FPR2 также будет иметь преимущества, заключающиеся в снижении побочных эффектов, по сравнению с более широкодействующими противовоспалительными средствами, такими как стероиды или НПВП, которые имеют значительные побочные эффекты, включающие повышение ВГД и задержку заживления ран в глазах. FPR2 также экспрессируется в тканях глаза в роговице, а также в задней части глаза, в дополнение к воспалительным клеткам, которые мигрируют в ткани глаза. Таким образом, FPR2 представляет собой важную новую прорезуляционную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов для заболеваний глаз с избыточными воспалительными ответами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение имеет отношение к способности агонистов FPR2 проявлять противовоспалительную активность в глазу наряду с химической стабильностью и пригодностью для введения в глаз. Эти FPR2 соединения проявляют хорошую активность в отношении рецептора, подмножество соединений показано в приведенных ниже таблицах, и, что важно, соединения FPR2 проявляют местную активность и, следовательно, могут быть введены в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, глазные капли. Эти соединения также могут быть введены непосредственно или с помощью устройства локальной доставки лекарственного средства, применимого к ткани глаза, и внутривенно, внутримышечно, интратекально, подкожно, перорально, внутрибрюшинно или в стекловидное тело. Эти соединения будут полезны для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь ими, увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз, инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, увеит, ретинит и хороидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, постоперационное заживление роговицы, состояния, вызванные лазером, состояния, вызванные фотодинамической терапией, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД), состояния, действующие на заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, в том числе неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация, экссудативная возрастная макулярная дегенерация, хороидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия (пролиферативная), ретинопатия недоношенных (РН), острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориоретинопатия, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; дробьевидная ретинохороидопатия, инфекция (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (парспланит), мультифокальной хороидит, синдром множества исчезающих белых точек (смибт), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хороидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Вогта-Коянаги-Гарада; васкулярные заболевания/экссудативные заболевания, такие как окклюзия артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистозный макулярный отек, рассеянная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ответвлений вены сетчатки, гипертонические изменения глазного дна, синдром ишемического глаза, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коата, телеангиэктазия идиопатическая парафовеолярная, окклюзия вен сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ответвлений вены сетчатки, заболевание сонной артерии (ЗСА), матовый разветвленный ангиит, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеитные заболевания сетчатки, отслоение сетчатки, травма, состояния, вызванные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, радиационная ретинопатия и ретинопатия при трансплантации костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальных мембран, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как гистоплазмоз глаз, токсоплазмоз глаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (СПГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ инфекцией, хороидальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, увеальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружной части сетчатки, грибковое заболевания сетчатки, сифилис глаз, туберкулез глаз, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментный ретинит, системные расстройства, связанные с дистрофией сетчатки, врожденная постоянная куриная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, связанное с X хромосомой расслоение сетчатки, дистрофия дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти и эластическая псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и большое отслоение сетчатки; опухоли, такие как заболевание сетчатки, связанное с опухолями, врожденная гипертрофия пигментированного эпителия сетчатки, постериальная увеальная меланома, хороидальная гемангиома, хороидальная остеома, хороидальный метастаз, комбинированная хамартома сетчатки и пигментированный эпителий сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и интраокулярная лимфома; и различные другие заболевания, влияющие на заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хороидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острая форма воспаления пигментного эпителия сетчатки, послеоперационное воспаление роговой оболочки глаза, блефарит, ДМЖ (дисфункция мейбомиевых желез), глаукома, окклюзия ответвлений вены сетчатки, врожденная дегенерация желтого пятна Беста, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) и любые другие дегенеративные заболевания или фоторецепторов, или пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).
В другом аспекте эти соединения будут полезны для лечения воспалительных заболеваний глаз, связанных с расстройствами ЦНС, такими как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, кахексия, стенокардия, ревматоидный артрит и связанные с ними воспалительные заболевания, алопеция, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, болезнь коронарных артерий, обструктивные заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые расстройства, включая ишемическую болезнь сердца, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астму, аллергические расстройства, воспаление, системную красную волчанку.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показано, что агонисты FPR2 проявляют сильную противовоспалительную активность в модели увеита у крыс, вызванного эндотоксином.
На фиг. 2 показано, что агонисты FPR2 проявляют сильную противовоспалительную активность в модели увеита у крыс, вызванного эндотоксином.
На фиг. 3 показано ускоренные заживление и реэпителизация в модели раны роговицы у кролика на примере соединения 3, {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного агониста FPR2 для производства медикамента для лечения воспалительного заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/668835, представлены формулой I:
Figure 00000001
где R1 представляет собой втор-бутил, С6-10арил, -СН2-(С6-10)арил, -СН2-гетероцикл,
С4-8циклоалкил, или С3-8диклоалкенил, или гетероцикл;
R2 представляет собой галоген или метил;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой Н, метил или галоген;
R5 представляет собой OR6 или NH2;
R6 представляет собой H или С2-4алкил.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/523579, представлены формулой II:
Figure 00000002
где а представляет собой 1 и b представляет собой 0;
а представляет собой 0 и b представляет собой 1;
а представляет собой 1 и b представляет собой 1;
R1 представляет собой необязательно замещенный С1-8алкил, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С6-10арил, необязательно замещенный С3-8циклоалкенил, -NR11R12 или -OR13;
R2 представляет собой необязательно замещенный С1-8алкил или необязательно замещенный С6-10арил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С3-8циклоалкенил;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С3-8циклоалкенил;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С3-8циклоалкенил;
R7 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил, галоген, -COOR15, -OR13, -NR11R12, NO2, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С3-8циклоалкенил;
R8 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил или необязательно замещенный С6-10арил;
R9 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил или необязательно замещенный С6-10арил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил или необязательно замещенный С6-10арил;
R9a представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил или необязательно замещенный С6-10арил;
R10a представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил или необязательно замещенный С6-10арил;
R11 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-8алкил;
R12 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-8алкил;
R13 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-8алкил;
R14 представляет собой водород, CF3 или необязательно замещенный С1-8алкил;
R15 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-8алкил.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/673800, представлены формулой III.
Figure 00000003
R1 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С1-8алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R2 представляет собой галоген, необязательно замещенный С1-8алкил, CF3, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С3-8диклоалкенил, необязательно замещенный С6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R5 образует 10- или 11-членное полициклическое кольцо, которое необязательно замещено;
R4 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил,
Figure 00000004
Figure 00000005
необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С3-8циклоалкенил, необязательно замещенный С6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R5 образует спиромоноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое необязательно замещено;
R5 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил, необязательно замещенный С3-8циклоалкил, необязательно замещенный С3-8циклоалкенил, необязательно замещенный С6-10арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R4 образуют спиромоноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое необязательно замещено, или вместе с R3 образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено;
R6 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С1-8алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R7 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С1-8алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R8 представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С1-8алкил, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 или SO2R16;
R9 представляет собой водород, С(O)(С1-8алкил) или необязательно замещенный С1-8алкил;
R10 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил, O(C1-8алкил), NR11R12 или ОН;
R11 представляет собой водород, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
R12 представляет собой водород, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
R13 представляет собой водород, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
R14 представляет собой водород, необязательно замещенный С6-10арил, необязательно замещенный С1-8алкил, С(O)(С1-8алкил) или SO2(C1-8алкил);
R15 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-8алкил или O(C1-8алкил);
R16 представляет собой ОН, O(С1-8алкил), (С1-8алкил) или NR11R12;
R17 представляет собой водород, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
R18 представляет собой водород, С(O)(С1-8алкил), необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
R19 представляет собой водород, С(O)(С1-8алкил), необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
R20 представляет собой водород, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
R21 представляет собой водород, необязательно замещенный С6-10арил или необязательно замещенный С1-8алкил;
n представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;
m представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/765527, представлены формулой IV:
Figure 00000006
где R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный С1-6алкил, замещенный или незамещенный С2-6алкенил, замещенный или незамещенный С2-6алкинил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С6-10арил, или вместе с R2 могут образовывать необязательно замещенный циклобутил;
R2 представляет собой изопропил, или вместе с R3 могут образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл, или вместе с R1 могут образовывать необязательно замещенный циклобутил, циклопропил; и
R3 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный С2-6алкенил, замещенный или незамещенный С2-6алкинил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С6-10арил, или вместе с R2 могут образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
Соединения, описанные в патентной заявке США с серийным номером 13/409228, представлены формулой V:
Figure 00000007
где
Figure 00000008
представляет собой простую связь или двойную связь;
Figure 00000009
представляет собой простую связь или двойную связь;
R1 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -OC1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, - С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил или гидроксил;
R2 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил или гидроксил;
R3 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С6-10арил или гидроксил;
R4 представляет собой H или C(O)R12;
R5 представляет собой Н, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -C1-6алкил, -С2-6алкенил или -С2-6алкинил;
R6 представляет собой Н, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил или -С2-6алкинил;
Y представляет собой О или S;
X представляет собой О, NR, или СН2;
Ra представляет собой С6-10арил,
Figure 00000010
, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил или Н;
Rb представляет собой галоген;
с представляет собой 0, 1 или 2;
Figure 00000011
представляет собой
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000014
R7 представляет собой H, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, нитро, гидроксил, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкенил или С3-8циклоалкил;
R8 представляет собой Н, галоген, -S(O)R10, -S(O)2R11, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -C1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкенил или С3-8циклоалкил;
R9 представляет собой H, -S(O)2R11, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, С3-8циклоалкенил или С3-8циклоалкил;
R10 представляет собой -C1-6алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкенил;
R11 представляет собой Н, гидроксил, -С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкенил;
R12 представляет собой Н, гидроксил, -С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, NR13R14 или -ОС1-6алкил;
R13 представляет собой Н, -С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил SO2R11 или C(O)R15;
R14 представляет собой H, -С1-6алкил, С3-8циклоалкенил, арил, гетероцикл или С3-8циклоалкил;
R15 представляет собой Н, -С1-6алкил, С3-8циклоалкенил или С3-8циклоалкил; и
R представляет собой Н, -С1-6алкил, С3-8циклоалкенил или С3-8циклоалкил;
при условии:
когда
Figure 00000015
представляет собой двойную связь, тогда R5 отсутствует; и
когда
Figure 00000016
представляет собой двойную связь, тогда R6 отсутствует.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
Соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/370472, представлены формулой VI:
Figure 00000017
где А представляет собой С6-10арил, гетероцикл, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкенил;
R17 представляет собой C1-6алкил или
Figure 00000018
В представляет собой С6-10арил, гетероцикл, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкенил;
R1 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R2 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R3 представляет собой Н, С1-6алкил или С3-8циклоалкил;
R4 представляет собой Н, С1-6алкил или С3-8циклоалкил;
R5a представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R5b представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R5c представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R5d представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R6 представляет собой H, -S(O)2R11, -С1-6алкил, -(CH2)nNR13R14, -(СН2)mгетероцикл, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил, С6-10арил или гетероцикл;
R7 представляет собой H, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -C1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R8 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R9 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
R10 представляет собой Н, галоген, -S(O)R15, -S(O)2R11, нитро, циано, -ОС1-6алкил, -SC1-6алкил, -C1-6алкил, -С2-6алкенил, -С2-6алкинил, C(O)R12, NR13R14, С3-8циклоалкил или гидроксил;
X представляет собой О или S;
Y представляет собой О или S;
R11 представляет собой Н, гидроксил, -С1-6алкил, С3-8циклоалкил или NR13R14;
R12 представляет собой Н, гидроксил, -С1-6алкил, гидроксил, С3-8циклоалкил, NR13R14 или -ОС1-6алкил;
R13 представляет собой Н, -С1-6алкил, С3-8циклоалкил, SO2R11 или C(O)R16;
R14 представляет собой Н, -С1-6алкил или С3-8циклоалкил;
R15 представляет собой -С1-6алкил, или С3-8циклоалкил;
R16 представляет собой Н, -С1-6алкил или С3-8циклоалкил;
n представляет собой 1-4; и
m представляет собой 1-4.
В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспалительных заболеваний глаз, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, для производства медикамента для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
В другом аспекте изобретение предлагает применение по меньшей мере одного соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, для лечения заболевания глаз или состояния, опосредованного FPR2 у млекопитающего, при условии, что соединения обладают активностью связывания рецептора FPR2.
Соединения, как описано в патентной заявке США с серийным номером 13/863934, представлены формулой VII:
Figure 00000019
где n представляет собой 0 или 1;
R1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, галоген, - NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R3 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN, NO2, CF3, S(O)R15 или S(O)2R16;
R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, галоген, -NR8R9, -NC(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, SR11, -C(O)R12, CN или NO2;
R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С6-10арил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкенил или -CH2R19;
R7 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, -SR11, -NR8R9, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)(N)(PO3H2)-, -S(O)2R16 или -P(O)R17R18;
R8 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С6-10арил;
R9 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С6-10арил;
R10 представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-8алкил;
R11 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил или -CF3;
R12 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, гидроксил, -OR24 или -NR8R9;
R13 представляет собой -OR22;
R14 представляет собой -OR23;
R15 представляет собой замещенный или незамещенный С1-8алкил;
R16 представляет собой замещенный или незамещенный С1-8алкил, -NR8R9, -NHS(O)2R19 или гидроксил;
R17 представляет собой OR10 или NR8R9;
R18 представляет собой OR10 или NR8R9;
R19 представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный С6-10арил или замещенный или незамещенный С3-8циклоалкенил;
R20 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С6-10арил;
R21 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С6-10арил;
R22 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, или вместе с R23 могут образовывать цикл;
R23 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил или вместе с R22 могут образовывать цикл;
R24 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С1-8алкил, замещенный или незамещенный С3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный С6-10арил.
Термин «алкил», как используется в данном документе, касается насыщенных, моновалентных или дивалентных углеводородных фрагментов, имеющих линейное или разветвленное строение или их комбинацию, и содержащих от 1 до 8 атомов углерода. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, дивалентным С3-8циклоалкилом, дивалентным гетероциклом или дивалентной арильной группой. Алкильные группы могут иметь один или несколько хиральных центров. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогенов, гидроксильными группами, циклоалкильными группами, амино группами, гетероциклическими группами, арильными группами, карбоксильными группами, группами фосфоновой кислоты, группами сульфоновой кислоты, группами фосфорной кислоты, нитро группами, амидными группами, сульфонамидными группами.
Термин «циклоалкил», как используется в данном документе, касается моновалентной или дивалентной группы с 3-8 атомами углерода, производной от насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогенов, сульфонил С1-8алкильными группами, сульфоксид С1-8алкильными группами, сульфонамидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС1-8алкильными группами, -SC1-8алкильными группами, -C1-8алкильными группами, -С2-6алкенильными группами, -С2-6алкинильными группами, кето группами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «циклоалкенил», как используется в данном документе, касается моновалентной или дивалентной группы с 3-8 атомами углерода, производной от насыщенного циклоалкила, имеющего по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогенов, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС1-6алкильными группами, -SC1-6алкильными группами, -C1-6алкильными группами, -С2-6алкенильными группами, -С2-6алкинильными группами, кето группами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «галоген», как используется в данном документе, касается атома хлора, брома, фтора, йода.
Термин «алкенил», как используется в данном документе, касается моновалентного или дивалентного углеводородного радикала, имеющего 2-6 атомов углерода, производного от насыщенного алкила, имеющего по меньшей мере одну двойную связь. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкенила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, дивалентным С3-8циклоалкилом, дивалентным гетероциклом или дивалентной арильной группой. С2-6алкенил может быть в Ε или Ζ конфигурации. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, как определено выше, или атомами галогенов.
Термин «алкинил», как используется в данном документе, касается моновалентного или дивалентного углеводородного радикала, имеющего 2-6 атомов углерода, производного от насыщенного алкила, имеющего по меньшей мере одну тройную связь. Одна метиленовая (-СН2-) группа алкинила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, дивалентным С3-8циклоалкилом, дивалентным гетероциклом или дивалентной арильной группой. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, как определено выше, или атомами галогенов.
Термин «гетероцикл», как используется в данном документе, касается 3-10-членного кольца, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, и содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы или комбинаций по меньшей мере двух из них, прерывающих карбоциклическую кольцевую структуру. Гетероциклическое кольцо может прерываться С=O; S и N гетероатомы могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Гетероциклические кольцевые фрагменты могут быть замещены атомами галогенов, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС1-6алкильными группами, -SC1-6алкильными группами, -C1-8алкильными группами, -С2-6алкенильными группами, -С2-6элкинильными группами, кето группами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами.
Термин «арил», как используется в данном документе, касается органического фрагмента, производного от ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего 6-10 атомов углерода, полученного удалением одного атома водорода. Арил может быть замещен атомами галогенов, сульфонил C1-6алкильными группами, сульфоксид C1-6алкильными группами, сульфонамидными группами, карбоксильными группами, C1-6алкил карбоксилатными (сложноэфирными) группами, амидными группами, нитро группами, циано группами, -ОС1-6алкильными группами, -SC1-6алкильными группами, -C1-6алкильными группами, -С2-6алкенильными группами, -С2-6алкинильными группами, кето группами, альдегидами, алкиламино группами, амино группами, арильными группами, С3-8циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.
Термин «гидроксил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-ОН».
Термин «карбонил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».
Термин «кето», как используется в данном документе, представляет собой органическое соединение, имеющее карбонильную группу, связанную с атомом углерода, такую как -(CO)Rx, где Rx может быть алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, как определено выше.
Термин «амин», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как определено выше.
Термин «карбоксил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».
Термин «сульфонил», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-SO2 -».
Термин «сульфат», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)2-O-».
Термин «сульфонат», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2-O-».
Термин «карбоксилат», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».
Термин «нитро», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-NO2».
Термин «циано», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-CN».
Термин «амид», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-C(O)NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как определено выше.
Термин «сульфонамид», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2NRxRy», где Rx и Ry могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как определено выше.
Термин «сульфоксид», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».
Термин «фосфоновая кислота», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-Р(O)(ОН)2».
Термин «фосфорная кислота», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-ОР(O)(ОН)2».
Термин «сульфоновая кислота», как используется в данном документе, представляет собой группу формулы «-S(O)2OH».
Формула «H», как используется в данном документе, представляет собой атом водорода.
Формула «O», как используется в данном документе, представляет собой атом кислорода.
Формула «N», как используется в данном документе, представляет собой атом азота.
Формула «S», как используется в данном документе, представляет собой атом серы.
В другом аспекте агонистами FPR2 являются соединения, выбранные из Таблицы 1:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
В документах US 2005/0137230 A1 и US 7820673 раскрыты ингибиторы фактора свертывания крови Ха и могут быть использованы для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний и или лечения опухолей. 2-({[(4-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-2-({[(4-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-3-фенил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропановая кислота, метил-2-({[(4-йодфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропаноат, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота являются промежуточными соединениями в синтезе производных мочевины, являющихся ингибиторами активированного фактора свертывания крови X (FXa).
В документе JP 63232846 раскрыто разделение производных N-(n-бромфенилкарбамила) ((2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S,3S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановая кислота, 2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановая кислота, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилбутановая кислота), на ВЭЖХ колонке с использованием новых хроматографических хиральных стационарных фаз.
Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 и Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 описывают разделение n-бромфенилкарбамильных производных энантиомерных белковых аминокислот, ((2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота), на новой хиральной стационарной фазе путем элюирования водной подвижной фазой.
Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 описывает соединение, (2S)-2-({[(4-нитрофенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота), в поли(уридиловая кислота)-зависимом связывании с пара нитрофенил-карбамил-фенилаланил тРНК.
В другом аспекте агонистами FPR2 являются соединения, выбранные из Таблицы 2:
Figure 00000023
Figure 00000024
Соединения из Таблицы 2 доступны из Химической библиотеки, такой как Aurora Fine Chemicals.
В другом аспекте агонистами FPR2 являются соединения, выбранные из Таблицы 3:
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Соединения из Таблицы 3 доступны из Химической библиотеки, такой как Chemical Block Ltd.
В следующем варианте реализации изобретения предлагаются способы лечения расстройств связанных с модулированием FPR2.
Такие способы могут быть осуществлены, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.
Терапевтическая пригодность FPR2 распространяется на воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь ими, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД), увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз и состояния, действующие на заднюю часть глаза, такие как макулопатии и дегенерация сетчатки, в том числе неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация, экссудативная возрастная макулярная дегенерация, хороидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия (пролиферативная), ретинопатия недоношенных (РН), острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориоретинопатия, кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, увеит, ретинит и хороидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохороидопатия, инфекция (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (парспланит), мультифокальный хороидит, синдром множества исчезающих белых точек (смибт), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хороидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Вогта-Коянаги-Гарада; васкулярные заболевания/экссудативные заболевания, такие как окклюзия артерии сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистозный макулярный отек, рассеянная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ответвлений вены сетчатки, гипертонические изменения глазного дна, синдром ишемического глаза, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коата, телеангиэктазия идиопатическая парафовеолярная, окклюзия вен сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ответвлений вены сетчатки, заболевание сонной артерии (ЗСА), матовый разветвленный ангиит, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеитные заболевания сетчатки, отслоение сетчатки, травма, послеоперационное воспаление роговой оболочки глаза, состояния, вызванные лазером, состояния, вызванные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, радиационная ретинопатия и ретинопатия при трансплантации костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальных мембран, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как гистоплазмоз глаз, токсокароз глаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (СПГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ инфекцией, хороидальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, увеальное заболевание, связанное с ВИЧ инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружной части сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, сифилис глаз, туберкулез глаз, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментный ретинит, системные расстройства, связанные с дистрофией сетчатки, врожденная постоянная куриная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, связанное с X хромосомой расслоение сетчатки, дистрофия дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти и эластическая псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярное отверстие и большое отслоение сетчатки; опухоли, такие как заболевание сетчатки, связанное с опухолями, врожденная гипертрофия пигментированного эпителия сетчатки, постериальная увеальная меланома, хороидальная гемангиома, хороидальная остеома, хороидальный метастаз, комбинированная хамартома сетчатки и пигментированный эпителий сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и интраокулярная лимфома; и различные другие заболевания, влияющими на заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя хороидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острая форма воспаления пигментного эпителия сетчатки, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, ишемическая болезнь сердца, обструктивные заболевания дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые расстройства, включая ишемическую болезнь сердца, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговой оболочки глаза, блефарит, ДМЖ (дисфункция мейбомиевых желез), заживление дермальной раны, ожоги, красные угри, атопический дерматит, акне, псориаз, себорейный дерматит, старческий кератоз, обыкновенные бородавки, фотостарение, ревматоидный артрит и связанные воспалительные заболевания, алопеция, глаукома, окклюзия ответвлений вены сетчатки, врожденная дегенерация желтого пятна Беста, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) и любые другие дегенеративные заболевания или фоторецепторов, или пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Эти соединения пригодны для лечения млекопитающих, включая людей, с широким перечнем состояний и заболеваний, которые облегчаются путем модуляции FPR2: включая, но не ограничиваясь лечением влажной и сухой возрастной макулярной дегенерации (ВМД), диабетической ретинопатии (пролиферативной), ретинопатии недоношенных (РН), диабетического макулярного отека, увеита, сухого глаза, окклюзии вены сетчатки, кистозного макулярного отека, глаукомы, окклюзии ответвлений вены сетчатки, врожденной дегенерации желтого пятна Беста, пигментного ретинита, пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) и любых других дегенеративных заболеваний или фоторецепторов, или пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). В еще одном другом варианте реализации изобретения предлагаются способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения изобретения, или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.
Фактическое количество соединения для введения в любом данном случае будет определяться лечащим врачом с учетом соответствующих обстоятельств, таких как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и путь введения.
Пациенту соединение будет вводиться перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетка, жидкость, капсула, порошок и тому подобное, или может быть желательно или необходимо вводить другими путями, в частности, если пациент страдает от тошноты. Такие другие пути могут включать, без исключения, трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраназальный, посредством имплантирования стента, интратекальный, в стекловидное тело, местно в глаз, с обратной стороны глаза, внутримышечный, внутривенный и ректальный пути доставки. Кроме того, рецептуры могут быть разработаны таким образом, чтобы задержать высвобождение активного соединения в течение заданного периода времени или тщательно контролировать количество высвобожденного лекарственного средства в заданный момент времени в течение курса терапии.
В другом варианте реализации изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение изобретения в его фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или наполнитель, которые должны быть совместимы с другими ингредиентами в рецептуре и не вредны для реципиента.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в твердой форме, в форме раствора, эмульсии, дисперсии, пластыря, мицеллы, липосомы и тому подобное, где получаемая композиция содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения, как активный ингредиент, в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения изобретения могут быть объединены, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для использования. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, гуммиарабик, желатин, манит, крахмальную пасту, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды со средней длинной цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой или в жидкой форме. Дополнительно могут быть использованы вспомогательные агенты, стабилизаторы, загустители и красители, а также отдушки. Соединения изобретения включены в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта на процесс или болезненное состояние.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителя, такого как сахароза, лактоза или сахарин, вкусовых агентов, таких как мята перечная, масло грушанки или вишни, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически простых препаратов с приятным вкусом. Таблетки, содержащие соединения изобретения в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, также могут быть изготовлены с помощью известных способов. Используемыми наполнителями могут быть, например, (1) инертные разбавители, такие как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающие агенты, такие как трагакантовая камедь, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, и (4) смазывающие агенты, такие как стеарат магния, тальк или стеариновая кислота. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты известными способами с целью замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, может быть использован материал с временной задержкой, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
В некоторых случаях рецептуры для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения изобретения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они также могут быть в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения изобретения смешаны с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут быть в форме, пригодной для местного применения, например, в форме масляных суспензий, в форме растворов или суспензий в водных жидкостях или неводных жидкостях или в форме жидких эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические композиции могут быть получены путем объединения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли с обычными офтальмологически приемлемыми фармацевтическими наполнителями в качестве активного ингредиента и путем получения единичной дозы, пригодной для местного офтальмологического применения. Терапевтически эффективное количество в жидких рецептурах, как правило, составляет от около 0,001 и до около 5% (масса/объем), предпочтительно от около 0,001 до около 2,0% (масса/объем).
Для офтальмологического применения, растворы предпочтительно получают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного растворителя. Значение рН таких офтальмологических растворов предпочтительно поддерживают между 4,5 и 8,0 с помощью соответствующей буферной системы, нейтральный рН является предпочтительным, но не существенно. Рецептуры также могут содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути.
Предпочтительным поверхностно-активным веществом является, например, Tween 80. Кроме того, в офтальмологических препаратах настоящего изобретения могут быть использованы различные предпочтительные растворители. Эти растворители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, циклодекстрин и очищенная вода.
При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают в себя, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, манит и глицерин, или любой другой пригодный офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.
Могут быть использованы различные буферы и средства для регулировки рН при условии, что полученный препарат является офтальмологически приемлемым. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости, для регулировки рН этих рецептур могут быть использованы кислоты или основания.
Аналогичным образом, офтальмологически приемлемый антиоксидант для использования в настоящем изобретения включает, но не ограничивается ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другими наполняющими компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические рецептуры, являются хелатирующие агенты.
Предпочтительным хелатирующим агентом является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хотя также могут быть использованы и другие хелатирующие агенты вместо нее или в комбинации с ней.
Ингредиенты обычно используют в следующих количествах:
Ингредиент Количество (% масса/объем)
активный ингредиент около 0,001-5
консервант 0-0,10
растворитель 0-40
регулятор тоничности 0-10
буфер 0,01-10
регулятор рН сколько нужно для рН 4,5-7,8
антиоксидант при необходимости
поверхностно-активное веществ при необходимости
очищенная вода до 100%
Фактическая доза активных соединений настоящего изобретения зависит от конкретного соединения и состояния, подлежащего лечению; выбор соответствующей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области.
Офтальмологические рецептуры настоящего изобретения обычно упаковывают в формы, пригодные для дозированного применения, например, в контейнеры, оснащенные капельницей, для облегчения введения в глаз. Контейнеры, пригодные для капельного применения, как правило, изготовлены из пригодного инертного нетоксичного пластика и обычно содержат от около 0,5 до около 15 мл раствора. Одна упаковка может содержать одну или несколько единичных доз. В особенности, растворы, не содержащие консервант, часто упаковывают в негерметично закрываемые контейнеры, содержащие до около десяти, предпочтительно до около пяти единичных доз, где обычная единичная доза составляет от одной до около 8 капель, предпочтительно от одной до около 3 капель. Объем одной капли обычно составляет около 20-35 мкл.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекции. Эта суспензия может быть составлена в соответствии с известными способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильный раствор для инъекции или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (в том числе олеиновая кислота), встречающиеся в природе растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.д., или синтетические жирные растворители, подобные этилолеату, или тому подобное. При необходимости могут быть включены буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобное.
Соединения изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев для ректального применения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединений изобретения с пригодным нераздражающим наполнителем, таким как масло какао, синтетические глицеридные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но плавятся и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.
Так как отдельные субъекты могут представить широкий разброс в степени выраженности симптомов и каждое лекарственное средство имеет свои уникальные терапевтические свойства, точный режим введения и дозировки, используемые для каждого субъекта, остаются на усмотрение врача.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, применимы в качестве медикаментов для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или ослабления состояний, которые отвечают на лечение, агонистами или функциональными антагонистами FPR2. Таким образом, в других вариантах реализации изобретения предлагаются способы лечения расстройства, связанного с модуляцией FPR2. Такие способы могут быть осуществлены, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения изобретения. Как используется в данном документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию у субъекта, нуждающегося в этом, которая определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. В некоторых вариантах реализации изобретения субъектом, нуждающимся в этом, является млекопитающее. В некоторых вариантах реализации изобретения млекопитающее представляет собой человека.
Материалы и Способы
Ожидается, что агонисты FPR2 будут оказывать значительное воздействие на много разных типов воспаления глаз, но были приведены примеры, демонстрирующие противовоспалительную активность при увейте у крыс, вызванным эндотоксином (фиг. 1 и 2). Противовоспалительная активность в этой модели была показана для агонистов FPR2, описанных в Таблице 4.
FLIPR: Были использованы HEK-Gα16 клетки, стабильно экспрессирующие человеческий рецептор FPR2. Клетки высевали в 384-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином, с плотностью 18000 клеток на лунку за один день до использования. Питательной средой была DMEM (среда Игла в модификации Дульбекко), дополненная 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 1% антибиотик-противогрибкового средства, 50 мкг/мл гигромицина и 400 мкг/мл генетицина. В день эксперимента клетки дважды промывали сбалансированным солевым раствором Хенкса с добавлением 20 мМ HEPES (HBSS/hepes буфер). Затем клетки красили добавлением 2 мкМ Fluo-4, разбавленного в буфере HBSS/Hepes, и инкубировали при 37°С в течение 40 минут. Внеклеточный краситель удаляли четырехразовым промыванием планшетов с клетками и помещали планшеты в FLIPR (Считывающее устройство для микропланшетов флуорометрического изображения, от Molecular Devices). Лиганды разбавляли буфером HBSS/Hepes и получали 384-луночные микропланшеты. Получали данные Са+2 ответов в относительных единицах флуоресценции.
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Иммуногистохимия. Для определения локализации в глазах нормальных людей, приматов и крыс была использована хромогенная DAB иммуногистохимия с антителами, специфичными к FPR2. Антитело к анти-FPR2 (Abeam) использовали в разведении 1:200 для обнаружения белка FPR2 у всех видов.
Увеит у крыс, вызванный эндотоксином. Увеит является вредным воспалительным состоянием глаз у людей. Передний увеит является рецидивирующим воспалительным заболеванием и может потенциально приводить к слепоте. Патогенез болезни плохо изучен, а используемая противовоспалительная терапия является неспецифической и связана со значительными осложнениями. Животные модели являются ключом к пониманию заболевания и тестированию новых способов лечения. Одна низкая доза липополисахарида (ЛПС) в подушечку лапы вызывает передний увеит у крыс. Эта модель, известная как увеит, вызванный эндотоксином, служит полезным примером переднего увеита у людей. Самцов крыс Lewis (260±25 г) получали от Charles River Laboratory. Крысам в подушечку лапы (задняя левая сторона) инъецировали 100 мкл 1 мг/мл раствора ЛПС (List Biological Labs) (в стерильном 0,9% физиологическом растворе). Тестируемые соединения составляли в растворителе, состоящем из гептагидрата дигидрофосфата натрия, солей, КМЦ и стерильной воды. Соединения вводили местно (0,1-1%) или подкожно (10 мг/кг) через 2 часа после ЛПС. Животных умерщвляли через 24 часа после введения ЛПС. Собирали и анализировали внутриглазную жидкость для определения количества воспалительных клеток и общей концентрации белка.
Щелочной ожег у кроликов. Эпителий роговицы играет важную роль в поддержании функции и целостности роговицы. Длительные повреждения эпителия роговицы вызывают помутнение роговицы, неоваскуляризацию, бактериальную инфекцию и потерю зрения. Заживление эпителия роговицы является сложным процессом, включающим воспалительный ответ на повреждение, пролиферацию и миграцию клеток. Животные модели травмы роговицы являются полезными для тестирования новых противовоспалительных и ранозаживляющих терапий. Новозеландских белых кроликов массой от 2,1 до 2,5 кг анестезировали системно кетамином/ксилазином (35/5 мг/кг) подкожно и местно пропаракаином (0,5%). Вызывали рану эпителия роговицы в одном глазу с помощью фильтровальной бумаги, обработанной насыщенным NaOH, содержащей 1,0 н NaOH, в течение 30 секунд. Глаза промывали стерильным физиологическим забуференным фосфатом раствором. Рану роговицы подтверждали окрашиванием флуоресцеином при использовании 10% флуоресцеина натрия (Science Lab Com) и фотографии при помощи щелевой лампы. Тестируемые соединения составляли в растворитель, описанный выше. Для начала исследований соединения вводили местно три раза в день. Количественное определение площади раны роговицы проводили с использованием программного обеспечения Image J, где прослеживается часть флуоресцирующего зеленого красителя и преобразуется в общее количество пикселей.
Ожидается, что соединения, приведенные ниже, будут оказывать значительное воздействие на много разных типов воспаления глаз, но были приведены примеры, демонстрирующие противовоспалительную активность при увейте у крыс, вызванным эндотоксином (фиг.1 и 2). Противовоспалительная активность в этой модели была показана в виде примера для следующих агонистов FPR2.
В этой модели соединения показывают сильную противовоспалительную активность в блокировании инфильтрации нейтрофилов и белка в переднюю камеру. Кроме того, агонисты FPR2 ускоряют заживление и реэпителизацию в мышиных моделях раны роговицы на примере соединения {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусная кислота (фиг. 3). Эти данные показывают, что агонисты FPR2 являются сильнодействующими и эффективными противовоспалительными агентами, пригодными для офтальмологического применения в различных моделях воспаления глаз.

Claims (40)

1. Способ лечения воспалительного заболевания глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2), отличающийся тем, что воспалительное заболевание глаз выбрано из следующего: увеит, сухой глаз, кератит, аллергическое заболевание глаз, инфекционный кератит, герпетический кератит, ангиогенез роговицы, лимфоангиогенез, ретинит, хороидит, острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, постоперационное заживление роговицы, влажная и сухая возрастная макулярная дегенерация (ВМД); и отличающийся тем, что агонист FPR2 представляет собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000049
где а представляет собой l и b представляет собой 0;
R1 представляет собой ОН;
R2 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный С6-10арилом, амидом или гетероциклом, где указанный гетероцикл представляет собой С3-10ароматическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N; где одна метиленовая группа указанного алкила может быть заменена серой или сульфонилом;
R3 представляет собой водород или галоген;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой галоген, -CF3 или -S(O)nR14;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой водород или С1-8алкил;
R9 представляет собой водород, С1-8алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10арил;
R10 представляет собой водород, С1-8алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, или С6-10арил; и
R14 представляет собой CF3 или С1-8алкил.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агонист FPR2 выбран из:
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-2-метилпропановой кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-фенилпропаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S,3S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентаноил]амино}уксусной кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пропановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}-3-метилбутановой кислоты;
(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}пентановой кислоты;
(2S)-{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}(фенил)этановой кислоты;
[(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2,4-диметилпентаноил)амино]уксусной кислоты;
(2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-2-этилбутаноил)амино]уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
{[(2S)-4-метил-2-({[4-(метилсульфанил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}уксусной кислоты;
2-метил-2-{[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пентаноил]амино}пропановой кислоты;
{[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-(метилсульфанил)бутаноил]амино}уксусной кислоты; и
{[2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]амино}уксусной кислоты.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусную кислоту, которая имеет следующую структуру:
Figure 00000050
;
или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что воспалительное заболевание глаз представляет собой сухой глаз.
RU2015136774A 2013-03-06 2014-03-04 Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз RU2663911C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773773P 2013-03-06 2013-03-06
US61/773,773 2013-03-06
PCT/US2014/020245 WO2014138037A1 (en) 2013-03-06 2014-03-04 Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018127997A Division RU2768730C2 (ru) 2013-03-06 2014-03-04 Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015136774A RU2015136774A (ru) 2017-04-10
RU2663911C2 true RU2663911C2 (ru) 2018-08-13

Family

ID=50382628

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015136774A RU2663911C2 (ru) 2013-03-06 2014-03-04 Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз
RU2018127997A RU2768730C2 (ru) 2013-03-06 2014-03-04 Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018127997A RU2768730C2 (ru) 2013-03-06 2014-03-04 Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9850264B2 (ru)
EP (2) EP2964213B1 (ru)
JP (4) JP6196327B2 (ru)
KR (2) KR102290134B1 (ru)
CN (2) CN110279684B (ru)
AR (1) AR095034A1 (ru)
AU (3) AU2014225992B2 (ru)
BR (2) BR112015021371B1 (ru)
CA (2) CA2898301C (ru)
CL (3) CL2015002485A1 (ru)
ES (1) ES2835825T3 (ru)
HK (1) HK1219657A1 (ru)
IL (3) IL241012B (ru)
MX (1) MX364916B (ru)
PH (3) PH12015501858A1 (ru)
RU (2) RU2663911C2 (ru)
SG (2) SG10201801471RA (ru)
TW (1) TWI616200B (ru)
WO (1) WO2014138037A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012329098B2 (en) 2011-10-26 2017-08-03 Allergan, Inc. Amide derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CN104302630A (zh) * 2012-04-16 2015-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体2调节剂的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物
WO2013171687A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
BR112015021392B1 (pt) 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas
AU2014225992B2 (en) * 2013-03-06 2018-03-22 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
KR102313757B1 (ko) * 2013-07-16 2021-10-18 알러간, 인코포레이티드 펩타이드 수용체 조절제로서의 n-우레아 치환된 아미노산의 유도체
EP3022188B1 (en) 2013-07-18 2017-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazine substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
CN106458921B (zh) 2014-05-21 2020-03-24 阿勒根公司 作为甲酰肽受体调节剂的咪唑衍生物
EP3271327A4 (en) 2015-03-19 2018-11-21 University of Maryland, Baltimore Runx2 transcription factor inhibitors and uses thereof
EP3303284B1 (en) 2015-05-27 2020-04-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
CA3017967A1 (en) * 2016-03-28 2017-10-05 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
EP3442950A1 (en) * 2016-04-12 2019-02-20 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
SG10201912107UA (en) 2016-10-06 2020-02-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Urea derivative
CN109134533B (zh) * 2017-06-27 2020-08-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种含磷化合物及其制备和应用
CN107814773B (zh) * 2017-11-13 2020-05-22 西安交通大学 含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
RU2712229C2 (ru) * 2018-05-17 2020-01-27 Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
KR102429281B1 (ko) * 2020-05-25 2022-08-05 (주)노바셀테크놀로지 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물
IT202100004964A1 (it) * 2021-03-03 2022-09-03 Univ Degli Studi Di Bari Aldo Moro Agonisti del recettore fpr2 (formyl peptide receptor 2) e loro uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico.
JP2022151437A (ja) * 2021-03-26 2022-10-07 均 石井 網膜炎治療薬。

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
US20120142726A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
WO2013009543A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
JPS63232846A (ja) 1987-03-20 1988-09-28 Haruo Ogura 新規な固定相担体
AU667995B2 (en) * 1993-02-15 1996-04-18 Bayer Aktiengesellschaft New pseudopeptides having an antiviral action
US6423689B1 (en) * 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
CA2495284A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
EP1559721B1 (en) * 2002-11-07 2009-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fprl1 ligands and use thereof
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
JP2007516434A (ja) 2003-11-07 2007-06-21 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイティド リポキシン受容体ｆｐｒｌ１の、疼痛および炎症の治療に有効な化合物を識別する手段としての使用
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007076055A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
US20080008694A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Elgebaly Salwa A Methods to prevent and treat diseases
WO2009019531A2 (en) * 2006-09-18 2009-02-12 Compugen Ltd Bioactive peptides and method of using same
EP2242747A1 (de) 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US20100035932A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Schepetkin Igor A Novel formyl peptide receptor like 1 agonists that induce macrophage tumor necrosis factor alpha and computational structure-activity relationship analysis of thereof
WO2010104306A2 (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
AU2011270872A1 (en) 2010-06-24 2013-01-31 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
US8580817B2 (en) 2011-02-11 2013-11-12 Allergan, Inc. 1-(1-OXO-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-YL)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2012174243A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Allergan, Inc. D -serine for the treatment of visual system disorders
AU2012329098B2 (en) * 2011-10-26 2017-08-03 Allergan, Inc. Amide derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2814815A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as n-formyl peptide receptor 2 modulators
CN104302630A (zh) 2012-04-16 2015-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体2调节剂的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物
AU2014225992B2 (en) 2013-03-06 2018-03-22 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014328A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
US20120142726A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
WO2013009543A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURLI RW et al. Potent hFPRL1 (ALXR) agonists as potential anti-inflammatory agents. Bioorg Med Chem Lett., 2006, 16(14), 3713-8. *
IRIBARREN P et al. Role of formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1/FPR2) in mononuclear phagocyte responses in Alzheimer disease. Immunol Res., 2005, 31(3), 165-76. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX364916B (es) 2019-05-13
JP2017214416A (ja) 2017-12-07
KR102227201B1 (ko) 2021-03-12
MX2015011593A (es) 2015-12-09
NZ751236A (en) 2021-01-29
IL273208A (en) 2020-04-30
AR095034A1 (es) 2015-09-16
US20170320897A1 (en) 2017-11-09
IL263314A (en) 2018-12-31
JP6602351B2 (ja) 2019-11-06
CA2898301C (en) 2021-11-16
WO2014138037A1 (en) 2014-09-12
JP2016512193A (ja) 2016-04-25
PH12020500285A1 (en) 2021-02-22
IL241012A0 (en) 2015-11-30
SG10201801471RA (en) 2018-04-27
AU2019226215B2 (en) 2021-07-29
EP3795148A1 (en) 2021-03-24
CA3133264A1 (en) 2014-09-12
KR20150126610A (ko) 2015-11-12
BR122017004254A2 (pt) 2019-09-10
US20140256684A1 (en) 2014-09-11
RU2018127997A3 (ru) 2021-09-16
IL241012B (en) 2018-12-31
ES2835825T3 (es) 2021-06-23
EP2964213A1 (en) 2016-01-13
TWI616200B (zh) 2018-03-01
IL263314B (en) 2020-03-31
NZ751237A (en) 2021-01-29
PH12015501858B1 (en) 2015-12-07
JP6496786B2 (ja) 2019-04-03
US20190153004A1 (en) 2019-05-23
AU2018203719B2 (en) 2019-08-29
KR20200100871A (ko) 2020-08-26
CN110279684B (zh) 2023-02-28
AU2014225992B2 (en) 2018-03-22
HK1219657A1 (zh) 2017-04-13
SG11201507113RA (en) 2015-10-29
KR102290134B1 (ko) 2021-08-17
CL2017002527A1 (es) 2018-03-23
AU2019226215A1 (en) 2019-09-26
US9850264B2 (en) 2017-12-26
CA2898301A1 (en) 2014-09-12
CN110279684A (zh) 2019-09-27
PH12015501858A1 (en) 2015-12-07
JP6196327B2 (ja) 2017-09-13
NZ751239A (en) 2021-01-29
CN105007909A (zh) 2015-10-28
CL2017002526A1 (es) 2018-05-18
RU2018127997A (ru) 2018-10-03
JP2019131569A (ja) 2019-08-08
TW201517900A (zh) 2015-05-16
BR112015021371B1 (pt) 2021-04-13
RU2015136774A (ru) 2017-04-10
CL2015002485A1 (es) 2016-04-01
EP2964213B1 (en) 2020-11-04
AU2014225992A1 (en) 2015-09-10
RU2768730C2 (ru) 2022-03-24
CN105007909B (zh) 2019-06-28
NZ710173A (en) 2021-01-29
BR112015021371A2 (pt) 2017-07-18
JP2018009012A (ja) 2018-01-18
US10208071B2 (en) 2019-02-19
PH12020500286A1 (en) 2021-02-22
JP6672500B2 (ja) 2020-03-25
BR122017004254B1 (pt) 2021-04-13
US10899780B2 (en) 2021-01-26
AU2018203719A1 (en) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2663911C2 (ru) Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз
US8507560B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
RU2748652C2 (ru) Производные имидазола как модуляторы формилпептидного рецептора
NZ751237B2 (en) Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
NZ710173B2 (en) Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
UA123903C2 (uk) Застосування агоністів формілпептидного рецептора 2 для лікування запальних захворювань очей
NZ751236B2 (en) Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
NZ751239B2 (en) Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases