IT202100004964A1 - Agonisti del recettore fpr2 (formyl peptide receptor 2) e loro uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico. - Google Patents

Agonisti del recettore fpr2 (formyl peptide receptor 2) e loro uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico. Download PDF

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Enza Lacivita
Margherita Mastromarino
Capano Carla Perrone
Floriana Volpicelli
Marianna Crispino
Claudia Cristiano
Antonio Calignano
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Univ Degli Studi Di Bari Aldo Moro
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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:
?Agonisti del recettore FPR2 (Formyl Peptide Receptor 2) e loro uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico?
Riassunto dell?invenzione
La presente invenzione riguarda nuovi composti agonisti del recettore Formil Peptide sottotipo 2 (FPR2) e il loro impiego nella risoluzione dei fenomeni infiammatori in cui detto recettore ? implicato, in particolare nell?ambito del trattamento del disturbo dello spettro autistico.
Contesto tecnico
Il disturbo dello spettro autistico (DSA) ? una malattia del neurosviluppo, caratterizzata da tre sintomi caratteristici: isolamento affettivo o incapacit? a rapportarsi in modo adeguato alle persone, repertorio di interessi ristretti o schemi di azione molto rigidi, problemi di comunicazione sia verbale che non verbale e dell?immaginazione. Le cause alla base del DSA non sono note ma si ritiene che possano avere una componente di origine genetica e/o di origine ambientale in proporzioni variabili che oscillano tra lo 0 e il 100%.
Attualmente, i farmaci approvati per il trattamento di questo disturbo sono molto pochi, in particolare si tratta di molecole antipsicotiche come l?aripiprazolo e il risperidone, che agiscono su alcuni sintomi della patologia, riducendo aggressivit?, irritabilit?, e stereotipie, ma che non hanno invece effetto su quelli che sono altri aspetti fondamentali che caratterizzano il DSA, quali l?isolamento affettivo, l?incapacit? di rapportarsi in modo adeguato con le persone, un repertorio di interessi ristretto o schemi di azione molto rigidi, problemi di comunicazione sia verbale che non verbale, nonch? la scarsa capacit? immaginativa.
Studi post mortem effettuati sul cervello di pazienti affetti da DSA, hanno permesso di portare alla luce la presenza di fenomeni neuroinfiammatori che potrebbero essere causa o concausa dei difetti neuronali riscontrati a livello microscopico e dei conseguenti sintomi che caratterizzano detto disturbo.
? stato infatti riscontrato che alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, sono associate a fenomeni neuroinfiammatori che possono costituire, almeno in parte, la causa delle manifestazioni di dette malattie. Fisiologicamente, la risoluzione dell?infiammazione ? mediata da molecole endogene chiamate ?Specialized Pro-resolving Mediators? (SPM) che, come indicato dal nome, hanno il ruolo di porre fine alla fase infiammatoria agendo su specifici recettori che mirano a ripristinare l?omeostasi tissutale dopo un evento infiammatorio. Tra gli SPM, la lipossina A4 (LXA4) ? uno dei principali mediatori della risoluzione dell?infiammazione e esplica la sua funzione attraverso l?interazione con il recettore Formyl Peptide Receptor sottotipo 2 (FPR2).
? attualmente sentita la necessit? di avere a disposizione nuovi composti che siano in grado di agire sul DSA e che comprendano la capacit? di ottenere miglioramenti anche a livello di quegli aspetti pi? legati all?affettivit? e all?immaginazione, attualmente non trattabili con i farmaci antipsicotici utilizzati oggi nella terapia del disturbo dello spettro autistico.
Scopi dell?invenzione
? uno scopo della presente invenzione mettere a disposizione nuovi composti in grado legarsi al recettore FPR2, e in particolare di stimolarne l?attivazione.
Ulteriore scopo della presente invenzione ? rappresentato dall?uso di detto composto in terapia, in particolare per il trattamento del disturbo dello spettro autistico.
Questi ed altri scopi sono raggiunti dall?oggetto della presente invenzione che fornisce un nuovo composto agonista del recettore FPR2.
Descrizione delle figure
Figura 1: risultati ottenuti nel three-chambered social test (figura 1A) e nel reciprocal social interactions test (figura 1B) in seguito alla somministrazione sistemica di (S)-16 per 8 giorni alla dose di 10 mg/kg (istogramma grigio) rispetto ai soggetti controllo a cui ? stato somministrato solo il veicolo senza molecola attiva (istogramma bianco). Figura 2: livelli di FPR2 (grafico a sinistra), interleuchina 1 beta (IL-1?) (grafico centrale) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-?) (grafico a destra) in seguito alla somministrazione sistemica di (S)-16 per 8 giorni alla dose di 10 mg/kg rispetto ai topi controllo C57 o BTBR a cui ? stato somministrato solo il veicolo senza molecola attiva.
Figura 3: lunghezza neuritica dei neuroni ippocampali di topi C57 wild type (wt) o topi BTBR in assenza o in seguito a somministrazione sistemica di (S)-16 per 4 o 72 ore. Figura 4: effetto dei composti (S)-4, (S)-5, (S)-7, (R)-8, (S)-8, (S)-9, (S)-12, (S)-15 e (S)-16 sulla vitalit? cellulare (LDH assay) in culture di cellule N9 di microglia di topo in presenza e in assenza di stimolazione con LPS.
Figura 5: effetto dei composti (S)-4, (S)-7, (S)-8, (S)-9, e (S)-16 sul rilascio di IL-1? in culture di cellule N9 di microglia di topo in presenza e in assenza di stimolazione con LPS.
Figura 6: effetto dei composti (S)-4, (S)-7, (S)-8, (S)-9, e (S)-16 sul rilascio di TNF-? in culture di cellule N9 di microglia di topo in presenza e in assenza di stimolazione con LPS.
Descrizione dell?invenzione
Uno studio effettuato su una coorte di bambini affetti da DSA ha evidenziato la presenza di bassi livelli ematici di lipossina A4 (LXA4); questa osservazione ? alla base dell?ipotesi formulata dagli inventori riguardo alla possibilit? di intervenire sui fenomeni neuroinfiammatori, potenzialmente coinvolti nel disturbo dello spettro autistico, stimolando l?attivazione del recettore FPR2. Detta stimolazione dovr? avvenire grazie all?impiego di una molecola di sintesi in grado di interagire con il recettore di interesse, che sia resistente al metabolismo sistemico e che abbia la capacit? di raggiungere il sistema nervoso centrale, bersaglio principale della sua azione.
Secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione ha quindi per oggetto il composto di formula generale (I)
in cui R ? scelto tra uno dei seguenti gruppi elencati in Tabella 1, ciascuno di essi direttamente legato al gruppo C=O del composto di formula (I) tramite il legame (L) per mezzo dell?atomo di azoto indicato con la lettera (a) nella Tabella I seguente, e il carbonio chirale, indicato dall?asterisco, pu? essere nella configurazione S e/o R. Tabella 1: significati del gruppo R, dove (a) indica l?atomo di azoto impegnato nel legame con il composto di formula (I) e (L) indica il legame covalente che lega il composto di formula (I) a ciascun gruppo R, e sigla che identifica il corrispondente composto.
Preferiti sono i composti di formula (I) e significati del gruppo R elencati in Tabella 1 nella loro forma chirale S.
Particolarmente preferiti sono i composti 4, 7, 8 e 9, preferibilmente nella forma chirale S per quanto riguarda carbonio indicato dall?asterisco nella formula generale (I). Un altro composto particolarmente preferito ? il composto 16, particolarmente preferita ? la sua forma chirale S per quanto riguarda carbonio indicato dall?asterisco nella formula generale (I).
Nella presente descrizione, quando ci si vorr? riferire ad una specifica forma chirale o racemica del carbonio indicato con l?asterisco nella formula generale (I) di uno dei composti elencati in Tabella 1, le lettere S, R o entrambe, messe tra parentesi, precederanno la sigla che indica il composto. A scopo esemplificativo: (S)-16 indica la forma S del composto 16; (S,R)-12 indica la forma racemica del composto 12; (R)-8 indica la forma R del composto 8.
I composti dell?invenzione sono in grado di esercitare un?azione di attivazione sul recettore FPR2 accompagnata da un miglioramento dei comportamenti patologici determinati dal DSA, come verr? mostrato nella sezione sperimentale.
I composti della presente invenzione possono essere sintetizzati secondo le metodologie note all?esperto del ramo.
Ad esempio una possibile via sintetica del composto 16 ? rappresentata nel seguente schema (I):
Schema (I), reagenti e condizioni: (A) borano-metil solfuro complesso 10 M, reflusso, 5 ore; HCl 3N, reflusso, 1 ora; (B) N,N?carbonildiimidazolo, temperatura ambiente, per una notte; (C) acido trifluoroacetico, temperatura ambiente, 5 ore; (D) 4-fenilisocianato, temperatura ambiente, per una notte.
Il legame indicato con pu? essere in configurazione S e/o R.
Un altro oggetto della presente invenzione ? l?utilizzo dei nuovi composi di formula (I), ed in particolar modo dei composti preferiti, come attivatori di FPR2.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? l?impiego dei nuovi composti di formula (I), ed in particolar modo del composto preferito, nel trattamento del disturbo dello spettro autistico.
Per il loro uso in terapia, i composti dell'invenzione sono formulati in composizioni farmaceutiche insieme ad almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile secondo i metodi noti all?esperto del ramo; dette composizioni costituiscono un altro aspetto della presente invenzione.
L?esperto del ramo, note le caratteristiche chimico-fisiche e di biodisponibilit? del composto da somministrare, ? in grado di scegliere la formulazione pi? adatta, scegliendo in base alla via di somministrazione prevista. Le composizioni dell?invenzione possono prevedere la somministrazione endovenosa, intraperitoneale, sottocutanea, intramuscolare e/o orale.
Le composizioni dell'invenzione possono anche comprendere, oltre ad opportuni eccipienti, anche ingredienti attivi aggiuntivi. Esempi, non limitanti, di possibili ingredienti attivi aggiuntivi sono rappresentati dalle molecole che hanno un effetto positivo sulla biosintesi dell?LXA4, in particolare l?acido acetilsalicilico.
Secondo un altro dei suoi aspetti la presente invenzione riguarda un metodo di trattamento per patologie che coinvolgono una insufficiente attivazione del recettore FPR2 che comprende la somministrazione al paziente che ne necessita una quantit? efficace del composto di formula (I). In particolare, detto metodo ? preferibilmente rivolto al trattamento del disturbo dello spettro autistico.
Nella sezione sperimentale che segue saranno descritte, in modo non limitativo, le evidenze di laboratorio che dimostrano l?attivit? agonista sul recettore FPR2 dei nuovi composti dell?invenzione, e in particolare in un modello murino di autismo, mediante studi comportamentali e biochimici.
Sezione sperimentale
Sintesi del composto (S)-4
Intermedio a) (S)-tert-Butil (3-(4-cianofenil)-1-osso-1-((2-ossoazepan-3-il)amino)propan-2-il)carbamato.
Ad una soluzione di (S)-Boc-4-CN-fenilalanina (0,25 g, 0,86 mmol) in THF anidro (10 mL), viene aggiunto N?,N-carbonildiimidazolo (0,154 g, 0,95 mmol) e la miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente tutta la notte. Quindi, si aggiunge una soluzione di DL-?-ammino-?-caprolattame (0,11 g, 0,86 mmol) e la miscela viene agitata per altre 24 ore a temperatura ambiente. Al termine, il solvente viene concentrato sotto pressione ridotta e il residuo ? ripartito tra AcOEt e H2O ed estratto con AcOEt (3 x 20 mL). Le fasi organiche raccolte sono seccate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate sotto pressione ridotta. Il grezzo di reazione ? purificato mediante cromatografia su gel di silice, utilizzando come eluente una miscela CHCl3/MeOH (95:5, v/v) per ottenere il composto desiderato come solido bianco (resa 56%). <1>H-NMR (CDCl3): ? 1,36 (s, 9H), 1,68-2,00 (m, 6H), 3,04-3,23 (m, 4H), 4,41-4,45 (m, 2H), 5,10-5,29 (dd, NH, 1H), 6,17 (s, NH, 1H), 6,33 (d, 1H, NH, J=1,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J=2,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J=2,3 Hz). ESI<+>/MS m/z 423 [M+Na]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 323 (100).
Intermedio b) (2S)-2-Ammino-3-(4-cianofenil)-N-(2-ossoazepan-3-il)propanammide.
Una soluzione dell?intermedio N-BOC protetto (0,36 mmol) in 1,4-diossano (7 mL) e HCl 3N (3,5 mL) ? agitata per una notte a temperatura ambiente. Quindi, si allontana il solvente organico sotto pressione ridotta e la soluzione acquosa ? alcalinizzata (pH= 14) con NaOH acquoso al 5% ed estratta con AcOEt (3 ? 20 mL). Le fasi organiche riunite sono seccate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate sotto pressione ridotta per dare il composto desiderato come olio trasparente che viene utilizzato nel passaggio successivo senza ulteriori purificazioni (resa 69%).<1>H NMR (CDCl3): ? 1,21-1,53 (m, 2H), 1,81 (br s, 2H, scambia con D2O), 1,87-2,09 (m, 3H), 2,81-2,91 (m, 1H), 3,19-3,33 (m, 4H), 3,63-3,72 (m, 1H), 4,46-4,50 (m, 1H), 6,11-6,18 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J= 8,19 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 8,19 Hz). ESI<+>/MS m/z 323 [M+Na]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 207 (100) 151 (63), 64 (39).
(2S)-3-(4-Cianofenil)-2-(3-(4-fluorofenil)ureido)-N-(2-ossoazepan-3-il)propanammide (S)-4.
Una soluzione di (2S)-2-ammino-3-(4-cianofenil)-N-(2-ossoazepan-3-il)propanammide (0,28 mmol) e 4-fluorofenilisocianato (0,31 mmol) in THF anidro ? agitata a temperatura ambiente per una notte. Quindi, il solvente ? allontanato sotto pressione ridotta e il grezzo viene purificato tramite cromatografia su gel di silice utilizzando come eluente una miscela di CHCl3/MeOH (95:5, v/v). Si ottiene un solido bianco (resa 52%).<1>H NMR (DMSO): ? 1,14-1,97 (m, 6H), 2,86-3,30 (m, 4H), 4,35-4,36 (m, 2H), 6,31-6,39 (m, 1H), 7,01 (t, 2H, J= 8,32 Hz), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,43 (d, 2H, J= 7,83 Hz), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,66 (d, 1H, J= 7,83 Hz). ESI-/MS m/z 436 [M-H]-. ESI-/MS/MS m/z 282 (14), 116 (100).
Sintesi del composto (S)-7
Intermedio a) (S)-tert-Butil (3-(4-cianofenil)-1-(indolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)carbamato
Una miscela di (S)-Boc-4-CN-fenilalanina (0,25 g, 0,861 mmol), indolina (1,032 mmol), PyBOP (0,69 g, 1,29 mmol) e N-metilmorfolina (0,70 g, 6,88 mmol) in DMF anidra ? agitata a temperatura ambiente per tutta la notte. Al termine, la miscela ? diluita con H2O ed estratta con AcOEt (3 ? 20 mL). Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione acquosa satura di NaCl, anidrificate su Na2SO4, filtrate e concentrate a pressione ridotta. Il residuo viene cromatografato usando come eluente una miscela di CHCl3/AcOEt (7:3, v/v) a dare il prodotto desiderato come solido rosa. (resa 42%).<1>H NMR (CDCl3): ? 1,39 (s, 9H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,11-3,21 (m, 1H), 3,64 (q, 1H, J= 9.3 Hz), 4,19 (q, 1H, J= 9,3 Hz), 4,78 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 5,38 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,04-7,22 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 7,8 Hz). ESI<+>/MS m/z 414 [M+Na]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 314 (100).
Intermedio b) (S)-4-(2-Ammino-3-(indolin-1-il)-3-ossopropil)benzonitrile
Il prodotto ? stato preparato come descritto per l?intermedio b del composto (S)-4 a partire da 0,15 g di (S)-tert-Butil (3-(4-cianofenil)-1-(indolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)carbamato. Si ottengono 0,06 g di un solido bianco (resa 38%). ESI<+>/MS m/z 414 [M+Na]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 314 (100).
(S)-1-(3-(4-Cianofenil)-1-(indolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)-3-(4-fluorofenil)urea (S)-7
Il prodotto ? stato preparato a partire dal (S)-4-(2-Ammino-3-(indolin-1-il)-3-ossopropil)benzonitrile (0,28 mmol) e 4-fluorenilisocianato (0,31 mmol) come descritto per il composto (S)-4. Il grezzo di reazione ? stato purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando come eluente una miscela di CHCl3/AcOEt (8:2, v/v). Si ottiene un solido bianco (resa 49%).<1>H NMR (CDCl3):? 1,65-1,82 (m,
4H), 2,90 (dd, 1H, J= 7 Hz, J= 12,88 Hz), 3,02 (dd, 1H, J= 6,44 Hz, J= 13,47 Hz), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 4,66 (q, 1H, J= 7,61 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 7,61 Hz), 6,99-7,33 (m, 4H), 7,39 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 8,66 (s, 1H).
Sintesi del composto (S)-8
Intermedio a) (S)-tert-Butil (3-(4-cianofenil)-1-(6-fluoroindolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)carbamato.
Il prodotto ? stato sintetizzato a partire da (S)-Boc-4-CN-fenilalanina (0,25 g, 0,861 mmol) e 6-fluoroindolina (1,032 mmol) come descritto per l?intermedio a) del composto (S)-7. Il grezzo di reazione ? stato purificato mediante cromatografia su gel di silice utilizzando come eluente una miscela n-esano/AcOEt (1:1, v/v). Si ottiene un solido giallo (resa 37%.) <1>H NMR (CDCl3): ? 1,39 (s, 9H), 2,89-3,20 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 1H), 4,21-4,28 (m, 1H), 4,72-4,77 (m, 1H), 5,36 (d, 1H, J= 8,78 Hz), 6,71-6,77 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 7,91-7,95 (m, 1H)..ESI<+>/MS m/z 432 [M+Na]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 320 (100), 135 (89), 89 (68).
Intermedio b) (S)-4-(2-Ammino-3-(6-fluoroindolin-1-il)-3-ossopropil)benzonitrile
Ad una soluzione di (S)-tert-Butil (3-(4-cianofenil)-1-(6-fluoroindolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)carbamato (0,628 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) si aggiunge acido trifluoroacetico (1,60 mL) e si agita la miscela per 5 ore a temperatura ambiente. Successivamente, la miscela ? alcalinizzata (pH= 14) con NaOH acquoso al 5%. Si separa la fase organica e la fase acquosa ? estratta con CH2Cl2 (2 ? 20 mL). Le fasi organiche riunite sono seccate su Na2SO4 anidro, filtrate e concentrate sotto pressione ridotta per dare il composto desiderato come solido bianco che viene utilizzato per il passaggio successivo senza ulteriori purificazioni (resa 97%). <1>H NMR (CDCl3): ? 1,69 (br s, 2H, scambiato con D2O), 2,86-3,16 (m, 4H), 3,68-3,84 (m, 2H), 4,12-4,21 (m, 1H), 6,73 (td, 1H, J= 2,34 Hz, J= 8,70 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 2,34 Hz, J= 10,54 Hz). ESI<+>/MS m/z 310 [M+H]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 145 (100), 138 (48), 128 (65).
(S)-1-(3-(4-Cianofenil)-1-(6-fluoroindolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)-3-(4-fluorofenil)urea (S)-8
Il prodotto ? stato preparato a partire dal (S)-4-(2-Ammino-3-(6-fluoroindolin-1-il)-3-ossopropil)benzonitrile (0,28 mmol) e 4-fluorenilisocianato (0,31 mmol) come descritto per il composto (S)-4. Il grezzo di reazione ? stato cromatografato su gel di silice utilizzando come eluente una miscela di CH2Cl2/EtOAc (8:2, v/v). Si ottiene un solido bianco (resa 57%).<1>H NMR (CDCl3):? 3,08-3,20 (m, 3H), 3,27-3,34 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 1H), 5,00- 5,05 (m, 8m, 1H), 1H), 6,31 (d, 1H, J= 8,20 Hz), 6,74-6,81 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,54 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,20 Hz), 7,89 (dd, 1H, J= 2,34 Hz, J= 10,54 Hz), 8,20 (s, 1H). ESI<+>/MS m/z 447 [M+H]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 145 (100).
Sintesi del composto (S)-9
Intermedio a) (S)-tert-Butil (3-(4-cianofenil)-1-(5-fluoroindolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)carbamato
Il prodotto ? stato sintetizzato a partire da (S)-Boc-4-CN-fenilalanina (0,25 g, 0,861 mmol) e 5-fluoroindolina (1,032 mmol) come descritto per l?intermedio a) del composto (S)-7. Il grezzo di reazione ? stato cromatografato su gel di silice utilizzando come eluente una miscela di CH2Cl2/AcOEt (8:2, v/v). Si ottiene un solido bianco (resa 96%). <1>H NMR (CDCl3):? 1,39 (s, 9H), 2,98-3,05 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,64 (dd, 1H, J= 10,27 Hz, J= 16,63 Hz), 4,21 (dd, 1H, J= 0,80 Hz, J= 16,64 Hz) 4,75-4,79 (m, 1H), 5,34 (br s, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J= 7,83 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 7,83 Hz), 8,13 (dd, 1H, J= 4,89 Hz, J= 7,83 Hz). ESI<+>/MS m/z 432 [M<+>Na]<+>. ESI<+>/MS/MS m/z 332 (100), 320 (80), 89 (60).
Intermedio b) (S)-4-(2-Ammino-3-(6-fluoroindolin-1-il)-3-ossopropil)benzonitrile
Il prodotto ? stato preparato a partire da (S)-tert-Butil (3-(4-cianofenil)-1-(5-fluoroindolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)carbamato come descritto per l?intermedio b) del composto (S)-8. Il grezzo di reazione ? stato cromatografato su gel di silice utilizzando come eluente una miscela n-esano/AcOEt, con un gradiente da 7:3 a 1:1 (v/v). Si ottiene un solido bianco (resa 63%).<1>H NMR (CDCl3):? 3,02-3,10 (m, 2H), 3,12-3,80 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1), 4,41-4,48 (m, 1H), 5,07-5,16 (m, 1H), 6,59 (d, 2H, J= 8,32 Hz), 6,81-6,84 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,37 (d, 2H, J= 7,83 Hz), 7,54 (d, 2H, J= 7,83 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 7,83 Hz).
(S)-1-(3-(4-Cianofenil)-1-(5-fluoroindolin-1-il)-1-ossopropan-2-il)-3-(4-fluorofenil)urea (S)-9
Il prodotto ? stato preparato a partire dal (S)-4-(2-Ammino-3-(6-fluoroindolin-1-il)-3ossopropil)benzonitrile (0,28 mmol) e 4-fluorenilisocianato (0,31 mmol) come descritto per il composto (S)-4. Il grezzo di reazione ? stato cromatografato su gel di silice utilizzando come eluente una miscela n-esano/AcOEt, con un gradiente da 7:3 a 1:1 (v/v). Si ottiene un solido bianco, resa 63%. <1>H NMR (CDCl3):? 3,02-3,10 (m, 2H), 3,12-3,80 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1), 4,41-4,48 (m, 1H), 5,07-5,16 (m, 1H), 6,59 (d, 2H, J= 8,32 Hz), 6,81-6,84 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,37 (d, 2H, J= 7,83 Hz), 7,54 (d, 2H, J= 7,83 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 7,83 Hz).
Studio di efficacia del composto (S)-16 su modello murino di autismo
I modelli murini utilizzati negli studi sul disturbo dello spettro autistico vengono validati essenzialmente sulla base di due caratteristiche comportamentali: difficolt? nel comportamento sociale e nella comunicazione e comportamento ripetitivocompulsivo. Nel presente studio ? stato utilizzato il ceppo murino BTBR T tf/J (BTBR) che presenta difficolt? nell?approccio sociale, comportamenti ripetitivi e compulsivi e un profilo infiammatorio del sistema nervoso centrale. Comuni topi da laboratorio del ceppo C57BL/6 (C57) wild type (wt) sono stati invece utilizzati come controllo.
La molecola (S)-16 ? stata somministrata per via intraperitoneale ed i test sono stati effettuati sugli animali sia in acuto, i.e. un?ora dopo la singola somministrazione, sia dopo 8 giorni consecutivi di somministrazione. Sono stati testati diversi dosaggi, compresi tra 1 e 50 mg/kg; la dose farmacologicamente attiva in cui non sono stati riscontrati effetti avversi in seguito alla somministrazione per 8 giorni consecutivi ? risultata essere pari a 10 mg/kg.
Il fenotipo comportamentale degli animali trattati con (S)-16 ? stato studiato ed analizzato attraverso l?utilizzo di diversi test comportamentali ampiamente descritti in letteratura e validati dalla comunit? scientifica, al fine di valutare sia i possibili miglioramenti del comportamento ripetitivo compulsivo (e.g. marble burying e self-grooming), che l?interazione sociale (e.g. three-chambered social test e reciprocal social interactions test).
I risultati ottenuti, riportati in figura 1, dimostrano che il trattamento sistemico con l?agonista del recettore FPR2 (S)-16 alla dose di 10 mg/kg per 8 giorni ? in grado di migliorare il comportamento sociale negli animali BTBR nel three-chambered social test (figura 1A) e nel reciprocal social interactions test (figura 1B), mentre non ? stato possibile evidenziare miglioramenti nell?ambito del comportamento ripetitivo compulsivo.
Il giorno seguente l?ultima somministrazione, gli animali sono stati sacrificati ed ? stato prelevato il cervello per le analisi biochimiche. I risultati di tali analisi, riportati in figura 2, hanno rilevato un aumento dei livelli di FPR2 a livello centrale (primo grafico a sinistra in figura 2) ed una riduzione delle citochine pro-infiammatorie interleuchina 1 beta (IL-1?) e fattore di necrosi tumorale alfa TNF-? (rispettivamente grafico al centro e a destra in figura 2).
Studio di efficacia del composto (S)-16 su colture neuronali
Per verificare se l?attivazione di FPR2 possa avere effetto sulle risposte plastiche dei neuroni, sono state preparate colture di neuroni ippocampali postnatali. Dette colture sono state trattate, dopo 5 giorni dalla loro preparazione, con una quantit? pari a 10 ?M di (S)-16 o con il solo veicolo (CTRL) per 4 e 72 ore. Le cellule sono state fissate e colorate con anticorpi anti-TuJ1 (marcatore neuronale selettivo) ed ? stata misurata la lunghezza neuritica (?m), un parametro che viene impiegato per analizzare la capacit? dei neuroni di rispondere a stimoli esterni e manipolazioni farmacologiche, grazie alla loro capacit? di modulazione della lunghezza dei prolungamenti neuronali. Come mostrato in figura 3, la lunghezza neuritica (?m) dei neuroni ippocampali dei topi BTBR in condizioni basali ? significativamente minore rispetto a quella dei topi controllo wt (One Way ANOVA test: *p<0,001 rispetto a CTRL wt). Inoltre, il trattamento con l?agonista (S)-16 stimola significativamente l?allungamento dei neuriti nei neuroni ippocampali BTBR rispetto a quelli trattati con il solo veicolo (One Way ANOVA test: *p<0,01 rispetto a CTRL BTBR), mentre non influenza la crescita dei neuriti nei neuroni ippocampali dei topi C57. Tale effetto si verifica sia dopo una stimolazione di breve durata (4 ore) che dopo una stimolazione di lunga durata (72 ore, i.e. 3 giorni).
Tali risultati suggeriscono che l?attivazione di FPR2 da parte del composto dell?invenzione (S)-16, ? in grado di stimolare la crescita dei neuriti nei neuroni ippocampali dei topi BTBR, ma non influenza la lunghezza dei neuriti sui topi C57. Complessivamente, i dati ottenuti indicano che la stimolazione del recettore FPR2 pu? avere un ruolo chiave nel modificare la connettivit? neuronale in modelli murini di DSA.
Studio dell?effetto dei composti (S)-4, (S)-5, (S)-7, (R)-8, (S)-8, (S)-9, (S)-12, (S)-15 e (S)-16 sulla vitalit? cellulare (LDH assay) in culture di cellule N9 di microglia di topo.
L?attivit? neuroprottettiva dei composti (S)-4, (S)-5, (S)-7, (R)-8, (S)-8, (S)-9, (S)-12, (S)-15 e (S)-16 ? stata valutata determinandone l?effetto sulla vitalit? cellulare sia in condizioni basali che in seguito a stimolazione con la tossina batterica lipopolisaccaride (LPS). Le cellule N9 di microglia di topo sono state seminate in una piastra con 96 pozzetti (2x10<4 >cells/well) utilizzando come mezzo di coltura RPMI addizionato con 1% di siero fetale bovino (FBS). Le cellule sono state incubate per 24 ore con differenti concentrazioni dei composti selezionati (0,5-5 ?M) per valutare il potenziale effetto citotossico dei composti. Le cellule di controllo sono state trattate solo con il veicolo. Per quantificare la mortalit? cellulare, ? stato determinato il livello di rilascio di lattato deidrogenasi (LDH) dopo 24 ore di trattamento. Il surnatante delle colture cellulari ? stato prelevato e incubato per 20 minuti a temperature ambiente con l?appropriata miscela di reagenti secondo le istruzioni del fornitore del kit di valutazione (Cytotoxicity Detection Kit, Roche, Germany). L?attivit? di rilascio di LDH ? stata determinata come conversione di lattato a piruvato attraverso un test colorimetrico ( ?= 490 nm, Infinite 200 PRO Detector, TECAN, Switzerland). L?attivit? di rilascio di LDH ? proporzionale al numero di cellule danneggiate. I dati ottenuti (Figura 4) indicano che i composti non aumentano l?attivit? di rilascio di LDH e, quindi, non inducono danno cellulare. Successivamente, le cellule sono state preincubate con differenti concentrazioni dei composti selezionati (0,5-5 ?M) e, quindi, stimolate con LPS (100 ng/mL) per 24 ore. Le cellule di controllo sono state trattate solo con il veicolo. La vitalit? cellulare al termine delle 24 ore ? stata valutata come precedentemente descritto. I dati ottenuti (Figura 4) indicano che i composti hanno effetto neuroprottettivo in quanto sono in grado di ridurre l?effetto di mortalit? cellulare indotto dalla stimolazione con LPS.
Studio dell?effetto anti-infiammatorio dei composti (S)-4, (S)-7, (S)-8, (S)-9, e (S)-16 su culture di cellule N9 di microglia di topo.
L?effetto anti-infiammatorio dei composti (S)-4, (S)-7, (S)-8, (S)-9, e (S)-16 ? stato determinato valutandone la capacit? di influenzare il rilascio delle citochine proinfiammatorie IL-1? e TNF-? sia nelle cellule in condizioni basali che dopo stimolazione con LPS. Le cellule N9 di microglia di topo sono state seminate in una piastra con 96 pozzetti (2x10<4 >cells/well) utilizzando come mezzo di coltura Iscove addizionato con 10% di FBS. Le cellule sono state quindi trattate con diverse concentrazioni dei composti selezionati (0,5-5 ?M) per 24 ore. Il surnatante ? stato quindi prelevato e i livelli di IL-1? e TNF-? sono stati misurati utilizzando specifici kit ELISA seguendo le istruzioni del fornitore (R&D Systems, USA). I dati ottenuti, riportati in Figura 5 per IL-1? e in Figura 6 per TNF-?, indicano che i composti analizzati non esercitano un effetto pro-infiammatorio, in quanto non inducono aumento del rilascio delle due citochine. Successivamente, le cellule sono state preincubate con differenti concentrazioni dei composti selezionati (0,5-5 ?M) e, quindi, stimolate con LPS (100 ng/mL) per 24 ore. Le cellule controllo sono state trattate con il solo veicolo. I livelli di IL-1? e TNF-? sono stati determinati come precedentemente descritto. I dati ottenuti, riportati in Figura 5 per IL-1? e in Figura 6 per TNF-?, indicano che i composti esercitano un effetto anti-infiammatorio in quanto sono in grado di ridurre il rilascio di citochine infiammatorie indotto dalla stimolazione con LPS. La specificit? dell?effetto osservato ? stata valutata co-incubando le cellule con l?antagonista FPR2 WRW4.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula (I)
    in cui R ? scelto tra uno dei seguenti gruppi, dove (a) indica l?atomo di azoto impegnato nel legame con il composto di formula (I) e (L) indica il legame covalente che lega il composto di formula (I) a ciascun gruppo R,
    e il carbonio chirale, indicato dall?asterisco, pu? essere nella configurazione S e/o R.
  2. 2. Composti (S)-4, (S)-7, (S)-8, (S)-9 e (S)-16 di formula:
  3. 3. Composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 per il suo uso come medicamento.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 2 per il loro uso come medicamento.
  5. 5. Composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 per il suo uso come agonista del recettore FPR2.
  6. 6. Composti secondo la rivendicazione 2 per il loro uso come agonista del recettore FPR2.
  7. 7. Composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 per il suo uso nel trattamento del disordine dello spettro autistico.
  8. 8. Composti secondo la rivendicazione 2 per il loro uso nel trattamento del disordine dello spettro autistico.
  9. 9. Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 o un composto secondo la rivendicazione 2, almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile ed eventualmente almeno un altro composto attivo.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per il suo uso nel trattamento di patologie che coinvolgono una scarsa attivazione del recettore FPR2, in particolare per il suo uso nel trattamento del disordine dello spettro autistico.
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