CN110023286B - 作为ccr2/ccr5受体拮抗剂的联苯化合物 - Google Patents

作为ccr2/ccr5受体拮抗剂的联苯化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN110023286B
CN110023286B CN201780074929.0A CN201780074929A CN110023286B CN 110023286 B CN110023286 B CN 110023286B CN 201780074929 A CN201780074929 A CN 201780074929A CN 110023286 B CN110023286 B CN 110023286B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780074929.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110023286A (zh
Inventor
罗云富
巴庾勇
陈曙辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medshine Discovery Inc
Original Assignee
Medshine Discovery Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medshine Discovery Inc filed Critical Medshine Discovery Inc
Publication of CN110023286A publication Critical patent/CN110023286A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110023286B publication Critical patent/CN110023286B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

提供了一类CCR2/CCR5受体拮抗剂，及其在制备治疗与CCR2/CCR5相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

作为CCR2/CCR5受体拮抗剂的联苯化合物
相关申请的引用
本申请要求于2016年12月9日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201611137560.7号和2017年1月17日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201710037028.6号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发涉及一类CCR2/CCR5受体拮抗剂，及其在制备治疗与CCR2/CCR5相关疾病的药物中的应用。具体涉及了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
趋化因子是一种小的，分泌促炎细胞因子的家族，起到白细胞化学引诱物的作用。它们促进白细胞从血管床到响应炎症信号的周围组织的运输。趋化性起始于趋化因子与受体结合(GPCR)，通过启动涉及增加的钙流量，环磷酸腺苷产生的抑制，细胞骨架的重排，整联蛋白的活化和细胞运动过程的信号传导途径以及增加粘附蛋白的表达。
化学诱导剂细胞因子(即趋化因子)是相对小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。基于第一和第二高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基的数目，将趋化因子家族分成四个亚家族。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚家族(其中CC代表具有相邻的第一和第二半胱氨酸的亚家族)的成员并且结合细胞表面趋化因子受体2(CCR2)。MCP-1是有效的趋化因子，其在结合CCR2后介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点的迁移(即趋化性)。MCP-1也由心肌细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞，软骨细胞，平滑肌细胞，肾小球系膜细胞，肺泡细胞，T淋巴细胞，食管癌等表达。单核细胞进入炎症组织后，分化成表达CCR5的巨噬细胞，提供几种促炎调节剂的次级来源，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-1(IL-1)，IL-8 CXC趋化因子亚家族，其中CXC代表第一和第二半胱氨酸之间的一个氨基酸残基)，IL-12，花生四烯酸代谢物(例如PGE 2和LTB 4)，氧衍生的自由基，基质金属蛋白酶和补体成分。
CCR2(也称为CKR-2，MCP-IRA或MCIRB)主要在单核细胞和巨噬细胞上表达，并且对于巨噬细胞依赖性炎症是必需的。CCR2是以高亲和力结合趋化因子MCP家族(CCL2，CCL7，CCL8等)的几个成员的G蛋白偶联受体(GPCR)，引发趋化信号，导致定向受体携带细胞的迁移。慢性炎性疾病的动物模型研究已经证明，拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合抑制炎症反应。
CCR5是结合多种CC趋化因子配体的G蛋白偶联受体，包括CCL3，CCL3L1，CCL4，CCL5，CCL7，CCL11和CCL13。相对于CCR2，CCR5的体内功能较不明确。与CCR2相比，CCR5主要表达在活化的Th1细胞和从血液单核细胞分化的组织巨噬细胞，其伴随地下调CCR2表达。已经显示CCR5在炎症和感染过程中有助于巨噬细胞的存活，并且还可以起到在发炎组织内保留巨噬细胞的作用。此外，CCR5介导Th1细胞在炎症中的募集和激活。CCR5也在破骨细胞上表达，并且对于破骨细胞形成是重要的，这表明CCR5在类风湿性关节炎病理学中的贡献作用。通过CCL4/CCR5参与的血管平滑细胞的活化也可以促成动脉粥样硬化和AIH的病理学(加速的内膜增生)。
CCR2和CCR5的互补细胞分布和差异细胞功能提供了两个受体的双重靶向可能比靶向单独受体具有更大功效的理论基础。在单核细胞/巨噬细胞生物学中，CCR2在介导从骨髓到血液和从血液到组织的单核细胞的迁移中起重要作用，其中CCR5主要调节巨噬细胞在发炎组织中的活化，存活和可能的保留。此外，CCR5阻断可以通过除了对单核细胞/巨噬细胞的影响之外抑制T细胞应答来改善双重拮抗剂的治疗潜力。基于CCR2和CCR5双重靶点的优势，CCR2/5双重拮抗剂也开始被深入研究，进入临床的有4个药物，分别为Tobira公司的Cenicriviroc，百时美施贵宝公司的BMS-813160和辉瑞的PF-04634817。因此，CCR2/5双重拮抗剂具有较好的成药潜力，在这我们对CCR2/5双重拮抗剂的联苯化合物进行专利保护。
J.Med.Chem.2006，49，2037-2048报道了化合物Cenicriviroc，其结构如下所示。
Figure GPA0000267292390000031
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000267292390000032
其中，
R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷氧基、5～6元杂环烷基；
R2、R3、R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基；
R5、R6分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
环A选自：
Figure GPA0000267292390000041
R7选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基；
R8选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基；
L选自：-S(＝O)-或-S(＝O)2-
R选自卤素、OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、CH2F、CHF2、CF3；
所述5～6元杂环烷基之“杂”分别独立选自：-NH-、-O-、N；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、
Figure GPA0000267292390000042
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、
Figure GPA0000267292390000043
Figure GPA0000267292390000044
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷氧基、吡咯烷基。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000267292390000045
Figure GPA0000267292390000046
本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GPA0000267292390000047
Figure GPA0000267292390000048
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C4-5环烷基。
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA0000267292390000051
Figure GPA0000267292390000052
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、
Figure GPA0000267292390000053
Figure GPA0000267292390000054
本发明的一些方案中，上述R2选自：H、F、Cl、OH、CN、Me、
Figure GPA0000267292390000055
Figure GPA0000267292390000056
本发明的一些方案中，上述R3选自：H、F、Cl、Me、
Figure GPA0000267292390000057
本发明的一些方案中，上述R4选自：H、Cl。
本发明的一些方案中，上述R5、R6分别独立地选自H或Me。
本发明的一些方案中，上述R7选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA0000267292390000058
Figure GPA0000267292390000059
本发明的一些方案中，上述R7选自：Me、
Figure GPA00002672923900000510
本发明的一些方案中，上述R8选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA00002672923900000511
本发明的一些方案中，上述R8选自H、Me、
Figure GPA00002672923900000512
本发明的一些方案中，上述环A选自：
Figure GPA00002672923900000513
Figure GPA0000267292390000061
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000267292390000062
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上述所定义。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000267292390000063
Figure GPA0000267292390000071
Figure GPA0000267292390000081
Figure GPA0000267292390000091
Figure GPA0000267292390000101
Figure GPA0000267292390000111
Figure GPA0000267292390000121
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000267292390000122
Figure GPA0000267292390000131
Figure GPA0000267292390000141
Figure GPA0000267292390000151
Figure GPA0000267292390000161
Figure GPA0000267292390000171
Figure GPA0000267292390000181
Figure GPA0000267292390000191
Figure GPA0000267292390000201
Figure GPA0000267292390000211
Figure GPA0000267292390000221
Figure GPA0000267292390000231
Figure GPA0000267292390000241
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗与CCR2和/或CCR5相关疾病药物中的应用。
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗炎症和自身免疫病症和癌症药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷氧基、吡咯烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000267292390000242
Figure GPA0000267292390000243
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GPA0000267292390000251
Figure GPA0000267292390000252
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C4-5环烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA0000267292390000253
Figure GPA0000267292390000254
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、
Figure GPA0000267292390000255
Figure GPA0000267292390000256
Figure GPA0000267292390000257
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自：H、F、Cl、OH、CN、Me、
Figure GPA0000267292390000258
Figure GPA0000267292390000259
Figure GPA00002672923900002510
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自：H、F、Cl、Me、
Figure GPA00002672923900002511
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自：H、Cl，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5、R6分别独立地选自H或Me，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA00002672923900002512
Figure GPA0000267292390000261
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自：Me、
Figure GPA0000267292390000262
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R8选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA0000267292390000263
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R8选自H、Me、
Figure GPA0000267292390000264
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：
Figure GPA0000267292390000265
Figure GPA0000267292390000266
其他变量如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
技术效果
本发明化合物具有显著的CCR2和CCR5拮抗作用，血浆清除率比参低，口服生物利用度高，口服血浆系统暴露量优势明显且药代动力学性质非常优异。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure GPA0000267292390000271
表示一个立体中心的绝对构型，用
Figure GPA0000267292390000272
表示一个立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GPA0000267292390000291
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000267292390000292
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000267292390000293
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000267292390000294
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
Figure GPA0000267292390000331
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
参考例1：片段BB-1A
Figure GPA0000267292390000341
合成路线：
Figure GPA0000267292390000342
步骤1：化合物BB-1A-2的合成
将化合物BB-1A-1(100g，0.846mol)，对甲苯黄酰氯(146.67g，769.31mmol)，三乙胺(233.54g，2.31mol)溶于二氯甲烷中(0.5L)，在室温下，搅拌12小时。冷却至室温，减压除去溶剂，加入水(400mL)溶解残留物，水相用乙酸乙酯萃取三次(1.5L)，合并后有机相用饱和食盐水洗涤两次(400mL)，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后减压去除溶剂得到褐色油状物BB-1A-2(170.10g，624.54mmol，收率81.18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81(t，J＝7.40Hz，3H)1.16-1.27(m，3H)1.35-1.44(m，2H)2.37(s，3H)3.30(t，J＝6.53Hz，2H)3.50-3.55(m，2H)4.05-4.10(m，2H)7.27(d，J＝8.03Hz，2H)7.73(d，J＝8.28Hz，2H).MS m/z：273.9[M+H]+
步骤2：合物BB-1A的合成。
将化合物BB-1A-2(170.10g，624.54mmol)，对羟基苯硼酸酯(137.44g，624.54mmol)溶于乙腈(1.6L)中，在室温下加入碳酸钾(86.32g，624.54mmol)和碘化钾(10.37g，62.45mmol)。所得溶液在60℃氮气保护下加热回流并搅拌反应12小时。冷却至室温后，减压去除溶剂，加入水(500mL)溶解残留物，水相用乙酸乙酯萃取三次(2L)，合并后减压除去溶剂，通过柱层析法除去其他杂质得到黄色油状物化合物BB-1A(99.30g，310.09mmol，49.65％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 0.93(t，J＝7.40Hz，4H)1.28-1.36(m，13H)1.39(dd，J＝15.18，7.40Hz，1H)1.51-1.65(m，3H)3.54(t，J＝6.65Hz，2H)3.75-3.88(m，2H)4.06-4.25(m，2H)6.92(d，J＝8.53Hz，2H)7.75(d，J＝8.53Hz，2H).
参照参考例1中步骤1～2的合成方法，合成下表中各参考例。
Figure GPA0000267292390000343
Figure GPA0000267292390000351
参考例5：片段BB-1B
Figure GPA0000267292390000352
合成路线：
Figure GPA0000267292390000353
步骤1：化合物BB-1B的合成。
将化合物BB-1A-1(6g，27.26mmol)，正溴丁烷(5.6g，40.89mmol)溶于乙腈(50mL)中，在室温下加入碳酸钾(11.3g，81.78mmol)。所得溶液在80℃氮气保护下加热回流并搅拌反应6小时。冷却至室温后，减压去除溶剂，加入水(30mL)溶解残留物，水相用乙酸乙酯萃取三次(600mL)，合并后减压除去溶剂，红色油状物化合物BB-1B(7.05g，25.53mmol，收率93.64％)
1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ＝7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-6.70(m，2H)，4.00(t，J＝6.5Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)，1.38-1.32(m，11H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)
MS m/z：279.1[M+H]+
参照参考例5中步骤1的合成方法，合成下表中各参考例。
Figure GPA0000267292390000361
参考例9：片段BB-2A
Figure GPA0000267292390000362
步骤1：化合物BB-2A的合成
Figure GPA0000267292390000363
室温下将化合物BB-2A-1(10.00g，49.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.00mL)中，加入碳酸钾(20.63g，149.25mmol)和碘甲烷(25.80g，181.77mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时。反应完毕后向反应液中加入100毫升冰水，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(300mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到产物BB-2A(10.50g，收率98.15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.38(s，1H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)
参照参考例9中步骤1的合成方法，合成下表中各参考例。
Figure GPA0000267292390000364
Figure GPA0000267292390000371
参考例15：片段BB-2B
Figure GPA0000267292390000372
步骤1：化合物BB-2B的合成
Figure GPA0000267292390000373
0℃，在氮气氛下，向乙腈(10.00mL)和水(1.00mL)的混合液中依次加入化合物1(1.51g，7.49mmol)、溴氟甲基磷酸二乙酯(3.00g，11.24mmo)和碳酸钾(2.07g，14.99mmol)，混合物在氮气保护下0℃搅拌0.5小时。反应完毕后，向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物BB-2B(2.11g).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.26(s，1H)，7.97(d，J＝2.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.53Hz，1H)，7.09(d，J＝8.53Hz，1H)，6.77-6.40(t，J＝72.4Hz，1H).
参考例16：片段BB-2H
Figure GPA0000267292390000374
合成路线：
Figure GPA0000267292390000381
步骤1：化合物BB-2H-2的合成
Figure GPA0000267292390000382
室温下将化合物BB-2H-1(11.50g，58.66mmol)溶于四氯化碳(150mL)中，随后加入N-溴代丁儿酰亚胺(31.32g，175.98mmol)和过氧化苯甲酰(1.42g，5.87mmol)。加料完毕后将反应混合物加热至于85℃，搅拌10小时。反应完毕后将混合物冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤。合并滤液，减压浓缩。所得残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到目标化合物BB-2H-2(浅黄色固体，20.00g)，粗产品不经纯化即可直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(s，1H)
步骤2：化合物BB-2H的合成
Figure GPA0000267292390000383
室温下将化合物BB-2H-2(5.00g，14.13mmol)溶于乙腈(20mL)中，随后加入由硝酸银(6.72g，39.56mmol)和水(10mL)配制而成的溶液。加料完毕后，将反应混合物加热至80℃并搅拌6小时。反应完毕后冷却至室温，过滤除去黄色溴化银沉淀。滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/20-1/5)纯化得到目标化合物BB-2H(1.20g，收率：40.44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.31(s，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H).
参考例42：片段BB-2I
Figure GPA0000267292390000384
步骤1：化合物BB-2I的合成
Figure GPA0000267292390000391
室温下将化合物BB-2I-1(20.00g，98.52mmol)和异丙基硫醇(11.25g，147.78mmol，13.72mL)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，随后加入碳酸钾(40.85g，295.56mmol)。加料完毕后，将反应混合物加热至60℃并搅拌12小时。反应完毕后冷却至室温，向反应液中加入1000mL饱和碳酸钠溶液，并用乙酸乙酯(800mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到产物BB-2I(10.50g，收率98.15％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝10.47(s，1H)，7.99(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70-7.58(m，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，1H)，3.44-3.26(m，1H)，3.47-3.22(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，7H)，1.28-1.23(m，1H)
MS m/z：260.9[M+H]+
参考例43：片段BB-2J
Figure GPA0000267292390000392
步骤1：化合物BB-2J的合成
Figure GPA0000267292390000393
将化合物BB-2I(5.00g，19.29mmol)溶于二氯甲烷(30.00mL)中，0℃下滴加碳酸氢钾(5.79g，57.87mmol)和水(10.00mL)配成的溶液。搅拌10分钟后，0℃下将液溴(4.62g，28.93mmol，1.49mL)滴加到反应液中。室温下反应50分钟。反应用饱和亚硫酸钠溶液(40mL)淬灭。向反应液中另外加入100mL水，并用二氯甲烷(00mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，硅胶层析柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1，5/1)得到产物BB-2J(2.00g，收率37.68％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝10.00(s，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.98-7.94(m，1H)，3.02(quin，J＝7.0Hz，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)
MS m/z：276.7[M+H]+
参考例17：片段BB-3A
Figure GPA0000267292390000401
合成路线：
Figure GPA0000267292390000402
步骤1：化合物BB-3A-2的合成。
将化合物BB-3A-1(150g，1.57mol)，1，3-二羟基丙酮(110.28g，1.22mol)，硫氰酸钾(178.46g，1.84mol)溶于正丁醇(2L)中，在室温下加入乙酸(133.74mL，2.34mol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入60mL水，室温搅拌30分钟后过滤，滤饼用水洗涤后烘干得到白色粉末状化合物BB-3A-2(210g，收率77.7％)
MS m/z：173.0[M+H]+
步骤2：化合物BB-3A-3的合成。
在20度下，将BB-3A-2(210.00g，1.22mol，1.00eq)悬浮于正丁醇(2.00L)中，0℃下向该悬浊液中滴加过氧化氢(207.32g，1.83mol，175.69mL，1.50eq.纯度30％)，自然升温至20℃，搅拌16小时。反应液用100mL饱和亚硫酸钠淬灭，溶液直接浓缩干得到粗品。粗品经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1～20∶1)纯化得到化合物BB-3A-3(70.00g，收率40.93％)。
MS m/z：141.0[M+H]+
步骤3：化合物BB-3A-4的合成。
将BB-3A-3(40.00g，285.35mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(150mL)，室温下向该溶液中滴加二氯亚砜(82.15g，690.55mmol，50.09mL，2.42eq)，加热至40℃，搅拌30分钟。反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品。向粗品中加入300mL乙酸乙酯并过滤，收集滤饼得到化合物BB-3A-4(33.00g，169.15mmol，盐酸盐，收率59.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.29-4.12(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)
步骤4：化合物BB-3A-5的合成。
将4-胺基苯硫酚(52.94g，422.88mmol，2.5eq)和三乙胺(51.35g，507.45mmol，70.34mL，3.00eq)溶于异丙醇(1.00L)，室温下向该溶液中滴加BB-3A-4(33.00g，169.15mmol，1.00eq，盐酸盐)的水(100mL)溶液，室温搅拌16小时。该混合物用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～10∶1)得到BB-3A-5(15.00g，60.64mmol，收率35.85％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.41(s，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.62(s，1H)，6.57-6.52(m，2H)，3.91-3.83(m，4H)，1.80(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤5：化合物BB-3A-6的合成。
将BB-3A-5(10.00g，40.43mmol，1.00eq)溶于甲基异丁酮(600mL)和甲苯(1.2L)，室温下向该溶液中加入对二甲基苯甲酰基-D-酒石酸(15.62g，40.43mmol，1.00eq)，混合液室温搅拌10小时，冷却至0℃并逐滴加入H2O2(13.75g，121.29mmol，11.65mL，30％purity，3.00eq)，该混合物室温搅拌96小时。混合液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，加入水(200mL)、氢氧化钠(3.08g，76.96mmol，1.00eq)和乙酸乙酯(500mL)，室温搅拌30分钟。有机相分液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，将该粗品溶于水(100mL)和乙二醇二甲醚(100mL)，室温搅拌14小时后浓缩。粗品用乙腈∶水＝1∶1(80mL)洗涤并过滤得到BB-3A-6(8.00g，12.31mmol，收率40.53％)。
步骤6：化合物BB-3A的合成。
将BB-3A-6(8.00g，12.31mmol，1.00eq)分散于水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中，用1N盐酸调节pH＝3，该混合物室温搅拌30分钟。取水相，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝10，混合液用二氯甲烷∶异丙醇＝10∶1(3*200mL)萃取，有机相减压浓缩得到BB-3A(2.80g，10.63mmol，收率86.37％)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.66(s，1H)，7.22-7.17(m，2H)，6.77-6.70(m，3H)，4.24(s，2H)，3.75(dt，J＝1.5，7.3Hz，2H)，1.72(sxt，J＝7.3Hz，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)
参照参考例17中步骤1～4的合成方法，合成下表中各参考例。
Figure GPA0000267292390000411
Figure GPA0000267292390000421
参考例22：片段BB-3B-4
Figure GPA0000267292390000422
合成路线：
Figure GPA0000267292390000423
步骤1：化合物BB-3B-4-2的合成。
0℃下将BB-3B-4-1(4.50g，43.23mmol)滴加到化合物水合肼(2.80g，47.55mmol)的乙醇(20.00mL)溶液中。反应混合物于室温中搅拌15小时后将1-丙基异氰酸酯(4.37g，43.18mmol)滴加到反应体系中。升温至40℃反应15小时。反应完毕后冷却至室温，减压浓缩得到粗品化合物BB-3B-4-2(9.5g，收率82.69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.63(s，1H)，9.08(br s，1H)，7.77(br s，1H)，5.27(br s，1H)，3.93(d，J＝5.8Hz，2H)，3.42-3.36(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)，0.88-0.78(m，3H)
步骤2：化合物BB-3B-4-3的合成
将化合物BB-3B-4-2(9.50g，35.76mmol)溶于正丁醇(40.00mL)中，反应物加热到80℃搅拌15小时。反应完毕后降温到25℃，产物BB-3B-4-3保存在正丁醇中直接用于下一步反应。
MS-ESI(m/z)：173.8(M+H)+
步骤3：化合物BB-3B-4的合成
将化合物BB-3B-4-3(35.70mmol)的正丁醇(30.00mL)溶液在0℃滴加30％浓度双氧水(12.14g，107.10mmol)。反应液在室温下搅拌15小时。反应完毕后用亚硫酸钠饱和溶液(15mL)淬灭反应。分液后将水相用二氯甲烷(20mL x 5)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，不经纯化得到目标化合物BB-3B-4(3g，粗品)。
参考例23：片段BB-3H-3
Figure GPA0000267292390000431
合成路线：
Figure GPA0000267292390000432
步骤1：化合物BB-3H-2的合成
0℃，在氮气氛下，将三苯基膦(47.64g，181.64mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(36.73g，181.64mmol)溶于四氢呋喃(120.00mL)中，随后依次加入化合物1(10.00g，90.82mmol)和正丙醇(10.91g，181.64mmol)。在氮气气氛下，混合物升温至25℃并搅拌12小时。反应完毕后，向混合液中加入稀盐酸(1M)调节至pH＝1，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。随后用氢氧化钠(1M)将水相pH调节至13，用乙酸乙酯(50mL x 4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-5∶1)纯化得到目标化合物BB-3H-2((12.00g，浅黄色油状液体，收率：27.60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.81(s，1H)，7.50(s，1H)，4.19(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.98-1.74(m，2H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H).
步骤2：化合物BB-3H-3的合成
0℃，在氮气氛下，向化合物2(11.00g，72.28mmol)的乙醇(30.00mL)溶液中加入硼氢化钠(3.28g，86.74mmol)，随后在氮气保护下，将反应混合物升温至25℃，并搅拌2小时。反应完毕后，向混合物中加入浓盐酸(12.5mL)淬灭，后加入氢氧化钠固体调节pH至12-13。向混合物中加入二氯甲烷(20mL)，过滤，减压浓缩。所得残余物经HPLC纯化得目标化合物BB-3H-3(7.50g，收率：67.22％)。
MS-ESI m/z：155[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26(s，1H)，4.54(s，2H)，3.91-3.87(m，2H)，2.06(s，3H)，1.81-1.76(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
参照参考例23中步骤1～2的合成方法，合成下表中参考例。
Figure GPA0000267292390000441
参照参考例17中步骤2～4的合成方法，合成下表中参考例。
Figure GPA0000267292390000442
参考例27：BB-3C
Figure GPA0000267292390000443
合成路线：
Figure GPA0000267292390000444
步骤1：化合物BB-3C的合成
将化合物BB-3C-1(450.00mg，1.93mmol)溶于4-甲基2-戊酮(5.00mL)中，室温下滴加30％浓度的双氧水(555.86uL，5.79mmol)。室温下将反应混合物搅拌20小时。反应完毕后，降温至0-5℃，加入2毫升饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应。减压浓缩除去溶剂，所得粗品用硅胶板(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离得到化合物BB-3C(150.00mg，收率28.15％yield)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.48(s，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.73-6.67(m，2H)，6.61(s，1H)，4.09-3.97(m，4H)，3.89-3.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.4Hz，3H)
MS-ESI(m/z)：250.0(M+H)+
参照参考例27中步骤1的合成方法，合成下表中参考例。
Figure GPA0000267292390000451
Figure GPA0000267292390000461
参考例57：BB-3A’
Figure GPA0000267292390000462
合成路线：
Figure GPA0000267292390000463
步骤1：化合物BB-3A’的合成
将化合物BB-3A’-1经过超临界流体色谱(分离条件Column：Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3μm流动相：A：CO2 B：Ethanol(0.05％DEA)，梯度：5％～40％B，5min，保持40％2.5min，然后保持5％B 2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，波长：220nm)分离，得到异构体BB-3A’(保留时间4.238分钟)和BB-3A(保留时间4.602分钟).
MS-ESI(m/z)：264.0(M+H)+
参考例35：BB-3G
Figure GPA0000267292390000464
合成路线：
Figure GPA0000267292390000471
步骤1：化合物BB-3G的合成
将化合物BB-3G-1(200.00mg，808.54umol)溶于4-甲基2-戊酮(5.00mL)中，室温下滴加30％浓度的双氧水(776.79Ul，8.09mmol)。室温下将反应混合物搅拌96小时。反应完毕后，降温至0-5℃，加入2毫升饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应。减压浓缩除去溶剂，所得粗品用硅胶板(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离得到化合物BB-3G(30.00mg，收率13.28％yield)。
MS-ESI m/z：279.9(M+H)+
参考例36：BB-3K，BB-3K’
Figure GPA0000267292390000472
合成路线：
Figure GPA0000267292390000473
步骤1：化合物BB-3K，BB-3K’的合成
将化合物BB-3I经过超临界流体色谱(分离条件Column：ChiralPaK AD-3 150*4.6mm I.D.，3μm流动相：A：CO2 B：Ethanol(0.05％DEA)，梯度：5％～40％B，5.5min，保持40％3min，然后保持5％B 1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃，波长：220nm)分离，得到异构体BB-3K(保留时间5.828分钟)和BB-3K’(保留时间6.163分钟).
MS-ESI m/z：264.0(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.43(s，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.71-6.66(m，2H)，4.07-3.95(m，4H)，3.85(dq，J＝1.9，7.3Hz，2H)，1.70(s，3H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)
参考例45：BB-3J，3J’
Figure GPA0000267292390000481
合成路线：
Figure GPA0000267292390000482
步骤1：化合物BB-3J，BB-3J’的合成
将化合物BB-3H经过超临界流体色谱(分离条件Column：ChiralPaK AD-3 150*4.6mm I.D.3μm；流动相：A：CO2 B：Ethanol(0.05％DEA)，梯度：5％-40％B，5.5min；保持40％B 3min，然后保持5％B1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40C，波长；220nm)分离，得到异构体BB-3J(保留时间4.775分钟)和异构体BB-3J’(保留时间4.521分钟).
MS-ESI m/z：277.9(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.56(br s，3H)1.27-1.37(m，8H)1.39(br d，J＝7.03Hz，3H)3.41(br s，2H)3.59-3.76(m，5H)6.35(br d，J＝6.53Hz，4H)6.70-6.80(m，4H)7.05(s，2H)
参考例46：BB-3L
Figure GPA0000267292390000483
合成路线：
Figure GPA0000267292390000484
步骤1：化合物BB-3L-2的合成
将化合物BB-3L-1(5.00g，31.74mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.07g，14.60mmol，1.12mL)溶于二氯甲烷(50ml)中，室温下滴加草酰氯(10.07g，79.35mmol，6.94mL)。N2气氛围下，将反应液在室温下搅拌3小时后，加入甲醇(10mL)。反应液浓缩得化合物BB-3L-2(5.40g，收率99.16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.32(s，1H)，9.09(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝6.0Hz，1H)，4.05(s，3H).
步骤2：化合物BB-3L-3的合成
将化合物BB-3L-2(5.00g，29.14mmol)和乙烯基氟硼酸钾(3.90g，29.14mmol)溶于二氧六环(45mL)和水(15mL)中，室温下加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(213.22mg，291.40umol)、碳酸钾(8.06g，58.28mmol)。在氮气保护下将反应混合物加热至100℃并搅拌12小时。反应完毕后冷却至室温，向混合物中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到目标化合物BB-3L-3(2.50g，收率52.58％yield)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.00(s，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，5.79(d，J＝17.6Hz，1H)，5.50-5.44(m，1H)，3.85(s，3H)
步骤3：化合物BB-3L-4的合成
将化合物BB-3L-3(1.00g，6.13mmol)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，室温下加入向其中加入湿钯碳催化剂(1.8g，钯含量10％，水含量50％)。置换氩气3次后，向其中置换氢气3次。反应混合物在氢气氛围(15psi)中室温搅拌3小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩得到目标化合物BB-3L-4(880.00mg，收率86.95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.94(s，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)
步骤4：化合物BB-3L-5的合成
将化合物BB-3L-4(880.00mg，5.33mmol)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，室温下缓慢加入四氢铝锂(303.25mg，7.99mmol)。室温下将反应混合物搅拌1小时。反应用十水硫酸钠(10g)淬灭。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液减压浓缩得到目标化合物BB-3L-5(470.00mg，收率64.39％yield)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36(s，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，4.66(s，2H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)
步骤5：化合物BB-3L-6的合成
将化合物BB-3L-5(470.00mg，3.43mmol)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，室温下加入氯化亚砜(2.04g，17.13mmol，1.24mL，5.00eq)。氮气保护下，混合物在室温搅拌2小时。反应液减压浓缩得到化合物BB-3L-6的盐酸盐(670.00mg，盐酸盐，收率96.81％)。
MS-ESI m/z：156.0(M+H)+
步骤6：化合物BB-3L-7的合成
将化合物BB-3L-6(670.00mg，3.49mmol，盐酸盐)和对氨基苯硫酚(1.31g，10.47mmol)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，室温下加入三乙胺(1.06g，10.47mmol，1.45mL)。氮气氛围中，混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4-1/0)纯化得到目标化合物BB-3L-7(630.00mg，收率48.54％)。
MS-ESI m/z：245.0(M+H)+
步骤7：化合物BB-3L的合成
将化合物BB-3L-7(630.00mg，2.58mmol)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，室温下滴加双氧水(2.92g，25.78mmol，2.48mL，30％purity)。氮气保护下，将反应液加热到40℃，并搅拌18小时。冷却到室温，向反应液中加入亚硫酸钠(10g)，并搅拌半小时。过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用硅胶板纯化得到化合物BB-3L(320.00mg，收率47.64％yield)。
MS-ESI m/z：261.1(M+H)+
参照参考例46中步2～7的合成方法，合成下表中参考例。
Figure GPA0000267292390000501
参照参考例46中步5～7的合成方法，合成下表中参考例。
Figure GPA0000267292390000502
参考例37：BB-4A
Figure GPA0000267292390000503
合成路线：
Figure GPA0000267292390000504
步骤1：化合物BB-4A-2的合成
氮气氛围下将化合物BB-4A-1(1.00g，4.65mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(33.99mg，465.00μmol)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，在0℃下滴加草酰氯(1.48g，11.63mmol)。在氮气保护下将反应混合物于室温中搅拌1小时。将甲醇(1.49g，46.50mmol)滴加到反应液中。反应液减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物BB-4A-2(1.00g，收率93.88％)。
步骤2：化合物BB-4A-3的合成
氮气氛围下将化合物BB-4A-2(1.00g，4.37mmol)，化合物BB-1A(1.40g，4.37mmol)，碳酸钾(1.81g，13.10mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(356.50mg，436.55μmol)。在氮气保护下将反应混合物在90℃下搅拌10小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1，9/1)纯化得到目标化合物BB-4A-3(黄色固体，1.00g，收率59.74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21-7.17(m，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，4.11-4.08(m，2H)，3.84(s，3H)，3.74(t，J＝4.9Hz，2H)，3.48(t，J＝6.7Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.55-1.50(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)
步骤3：化合物BB-4A的合成
氮气氛围下将化合物BB-4A-3溶于四氢呋喃(10mL)中，在0-5℃将四氢铝锂(299.23mg，7.89mmol)分批加入反应液。在氮气保护下将反应混合物在室温下搅拌15小时。反应完毕后，加入0.5毫升水和0.5毫升饱和碳酸钠溶液淬灭。过滤，所得滤液加入10毫升水，并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机相，用60毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1，10/1)，得到化合物BB-4A(695.00mg，收率79.84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.58(br s，1H)，7.54(br d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.16(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(br d，J＝8.5Hz，2H)，5.10(br t，J＝5.3Hz，1H)，4.52(br d，J＝4.8Hz，2H)，4.13-4.06(m，2H)，3.74-3.65(m，2H)，3.44(br t，J＝6.5Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.53-1.45(m，2H)，1.31(qd，J＝7.3，14.7Hz，2H)，0.87(br t，J＝7.3Hz，3H)
参照参考例37中步骤1～3的合成方法，合成下表中参考例。
Figure GPA0000267292390000511
Figure GPA0000267292390000521
参考例40：BB-4D
Figure GPA0000267292390000522
合成路线：
Figure GPA0000267292390000523
步骤1：化合物BB-4D-2的合成
氮气氛围中，室温下将化合物BB-4D-1(10.00g，35.35mmol)和吡咯烷(2.77g，38.89mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，随后加入碘化亚铜(673.24mg，3.54mmol)，L-脯氨酸(813.97mg，7.07mmol)和碳酸铯(13.82g，42.42mmol)。加料完毕后将反应混合物加热至于120℃，于氮气氛围中搅拌10小时。反应完毕后将混合物冷却至室温，加入饱和食盐水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化得到目标化合物BB-4D-2(白色固体，4.01g，收率：50.17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，6.43(d，J＝9.0Hz，2H)，3.25(t，J＝6.7Hz，4H)，2.01(td，J＝3.4，6.6Hz，4H)
步骤2：化合物BB-4D的合成
氮气氛围下将化合物BB-4D-2(1.00g，4.42mmol)和3-甲酰基苯硼酸(663.13mg，4.42mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(360.95mg，4.42mmol)、碳酸钾(916.33mg，6.63mmol)和水(3mL)。将反应混合物加热至80℃，于氮气氛围下中搅拌12小时。反应完毕后，将混合物冷却至室温，减压浓缩所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/100-1/20)纯化得到目标化合物BB-4D(黄色液体，489.00mg，收率：44.02％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.08(s，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.52(m，3H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，3.39-3.32(m，4H)，2.05(td，J＝3.4，6.5Hz，4H)
参考例52：BB-4H
Figure GPA0000267292390000531
合成路线：
Figure GPA0000267292390000532
步骤1：化合物BB-4H-3的合成
氮气氛围下将化合物BB-4H-1(4.00g，15.16mmol)和化合物BB-4H-2(2.80g，14.40mmol)溶于1，4-二氧六环(50mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(1.24g，1.52mmol)、碳酸钾(3.14g，22.74mmol)和水(15mL)。在氮气保护下将反应混合物于室温中搅拌12小时。反应完毕后，向混合物中加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0/10-1/10)纯化得到目标化合物BB-4H-3(3.40g，收率：89.31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.04(s，1H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，5.69(quin，J＝2.2Hz，1H)，2.68(qt，J＝2.3，7.4Hz，2H)，2.53(qt，J＝2.4，7.5Hz，2H)，2.02(quin，J＝7.5Hz，2H)
步骤2：化合物BB-4H-5的合成
氮气氛围下将化合物BB-4H-3(2.00g，7.96mmol)和化合物BB-4H-5(2.68g，8.36mmol)溶于1，4-二氧六环(45mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(650.05mg，796.00μmol)、碳酸钾(1.65g，11.94mmol)和水(15mL)。在氮气保护下将反应混合物加热至80℃并搅拌10小时。反应完毕后冷却至室温，向混合物中加入饱和食盐水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0/10-1/10)纯化得到目标化合物BB-4H-5(1.89g，收率：65.14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.25(s，1H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86-5.72(m，1H)，4.29-4.10(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.56(t，J＝6.7Hz，2H)，2.80(dt，J＝2.0，7.5Hz，2H)，2.63(dt，J＝2.4，7.3Hz，2H)，2.12(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)
步骤3：化合物BB-4H的合成
室温下将化合物BB-4H-5(1.89g，5.19mmol)溶于甲醇(100mL)中，向其中加入湿钯碳催化剂(70.00mg，钯含量10％，水含量50％)。置换氩气3次后，向其中置换氢气3次。反应混合物在氢气氛围(30psi)中于室温下搅拌24小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩得粗产品BB-4H(白色固体，1.70g，收率88.89％)。粗产品不经纯化即可直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.49(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，4.82(d，J＝5.8Hz，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.84-3.80(m，2H)，3.56(t，J＝6.7Hz，2H)，3.38-3.27(m，1H)，2.13-2.06(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.61(br d，J＝8.0Hz，2H)，1.40(qd，J＝7.4，14.9Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)
参考例53：BB-5A
Figure GPA0000267292390000541
合成路线
Figure GPA0000267292390000542
步骤1：化合物BB-5A的合成
氮气氛围下将化合物BB-5A-1(800.00mg，2.08mmol)和三甲基三氟甲基硅烷(887.62mg，6.24mmol)溶于甲苯(10mL)中，随后加入三氟甲磺酸银(2.67g，10.40mmol)、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.47g，4.16mmol)、氟化铯(948.24mg，6.24mmol)和2-氟吡啶(1.01g，10.40mmol)。在氮气保护下将反应混合物于室温中搅拌12小时。反应完毕后，向混合物中加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/50-1/5)纯化得到目标化合物BB-5A(黄色油状液体，122.00mg，收率：12.96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95(d，J＝16.1Hz，1H)，7.80(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(dd，J＝1.3，8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝16.1Hz，1H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.57(t，J＝6.7Hz，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)
参考例54：BB-5B
Figure GPA0000267292390000551
合成路线
Figure GPA0000267292390000552
步骤1：化合物BB-5B的合成
将化合物BB-5B-1(400.00mg，903.73μmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸((779.78mg，3.61mmol，80％purity，4.00eq)。室温反应3小时后加入8mL饱和亚硫酸钠淬灭。加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1，3/1)纯化得到目标化合物BB-5B(400.00mg，842.80μmol，93.26％yield)。
MS-ESI m/z：497.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.64(d，J＝16.1Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.10-6.99(m，2H)，6.46(d，J＝15.8Hz，1H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，4.22-4.17(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.57(t，J＝6.7Hz，2H)，3.25(td，J＝6.8，13.7Hz，1H)，1.67-1.61(m，3H)，1.45-1.39(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，4H)，1.31(d，J＝7.0Hz，6H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)
参考例55：BB-5C
Figure GPA0000267292390000561
合成路线
Figure GPA0000267292390000562
步骤1：化合物BB-5C-2的合成
0℃下将三氯氧磷(4.62mL，49.74mmol)小心加入N，N-二甲基乙酰胺(6.91mL，74.61mmol)中，将该混合物置于0℃下搅拌0.5小时。随后向上述混合物中加入化合物BB-5C-1(5.00g，24.87mmol)。加料完毕后，将反应混合物加热至70℃并搅拌3小时。反应完毕后，将混合物冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)后，加热至60℃并搅拌0.5小时以淬灭反应。随后再次冷却至室温，加入浓盐酸调节pH值至2，用二氯甲烷(15mL x 3)萃取。合并有机相，用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/50-1/5)纯化得到目标化合物BB-5C-2(1.50g，收率：26.80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.71-7.61(m，3H)，7.27-7.22(m，1H)，6.48(br d，J＝9.5Hz，1H)
步骤2：化合物BB-5C-4的合成
氮气氛围下将化合物BB-5C-2(1.00g，4.44mmol)和化合物BB-5C-3(1.56g，4.88mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，随后向其中加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(362.59mg，444.00μmol)，碳酸钾(920.48mg，6.66mmol)和水(3.00mL)。加料完毕后，将反应混合物加热至80℃并搅拌4小时。反应完毕后，向混合物中加入饱和食盐水(40mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/40-1/2)纯化得到目标化合物BB-5C-4(1.25g，收率：83.19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(br dd，J＝9.2，18.4Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.51(brd，J＝7.8Hz，2H)，7.39(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(br d，J＝7.5Hz，2H)，6.47(br d，J＝9.5Hz，1H)，4.18(br s，2H)，3.83(br s，2H)，3.57(br t，J＝6.4Hz，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.41(qd，J＝7.1，14.5Hz，2H)，0.94(br t，J＝7.2Hz，3H)
步骤3：化合物BB-5C的合成
室温下将化合物BB-5C-4(150.00mg，443.26μmol)溶于二甲亚砜(1mL)中，随后向其中加入氢氧化钡八水合物(279.66mg，886.52μmol)。加料完毕后，将反应混合物小心加热至40℃并搅拌3小时。随后向上述混合物中加入碘甲烷(251.67mg，1.77mmol)，加料完毕后继续在该温度下搅拌0.5小时。反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，向其中鼓入氮气以除去过量碘甲烷，再加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到目标化合物BB-5C(148.00mg，收率：86.85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.20(d，J＝12.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(d，J＝12.5Hz，1H)，4.19-4.13(m，2H)，3.87(s，3H)，3.83-3.79(m，2H)，3.69(s，3H)，3.56(t，J＝6.7Hz，2H)，1.66-1.60(m，2H)，1.40(qd，J＝7.5，14.9Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例1：WX017
Figure GPA0000267292390000571
合成路线：
Figure GPA0000267292390000572
步骤1：化合物WX017-2的合成
氮气氛围下，将磷酰基乙酸三乙酯(25.02g，111.60mmol)溶于四氢呋喃中，0℃下分批加入60％纯度的氢化钠(4.46g，111.60mmol)。在0-5℃下搅拌半小时后，加入化合物BB-2A(16.00g，74.40mmol)的四氢呋喃(20.00mL)溶液。氮气保护下反应混合物在室温中搅拌1.5小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入50毫升饱和氯化铵水溶液中。油水两相分离，将水相用乙酸乙酯(40mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(120mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到产物WX017-2(21.00g，收率98.99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89(d，J＝16.3Hz，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，6.49(d，J＝16.1Hz，1H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.34-1.31(m，3H)
步骤2：化合物WX017-3的合成
氮气氛围下将化合物WX017-2(10.00g，35.07mmol)，化合物BB-1A(10.11g，31.56mmol)和碳酸钾(14.54g，105.21mmol)溶于1，4-二氧六环(80.00mL)和水(15.00mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(2.57g，3.51mmol)。在氮气保护下将反应混合物加热至80℃并搅拌5小时。反应完毕后冷却至室温，向混合物中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(120mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1，20/1)纯化得到目标化合物WX017-3(8.60g，收率58.89％)。MS-ESI m/z：399.1(M+H)+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，6.94-6.86(m，3H)，6.52(d，J＝16.1Hz，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.84(s，3H)，3.75-3.71(m，2H)，3.48(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.49(m，2H)，1.32(dd，J＝7.4，15.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)
步骤3：化合物WX017-4的合成
将化合物WX017-3溶于甲醇，四氢呋喃和水中，室温下加入氢氧化钠。反应化合物在室温下搅拌15小时。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂。加入10毫升水和4M盐酸调节到pH＝4到5，然后用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得到化合物WX017-4(600.00mg，收率40.29％)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝8.16(d，J＝16.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.02-6.98(m，3H)，6.63(d，J＝16.1Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.84-3.81(m，2H)，3.58-3.55(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.43-1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).
步骤4：化合物WX017的合成
室温下将化合物WX017-4(80.00mg，215.96μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，向上述溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(789.23ug，10.80μmol)和草酰氯(82.24mg，647.88μmol)。氮气氛围下，反应混合物于0-5℃搅拌0.5小时。反应完毕后，向混合物中鼓入氮气以除去有机溶剂，并将其混合在3毫升四氢呋喃中。0℃下，将其滴加到化合物BB-3A(56.21mg，213.43μmol)和三乙胺(64.79mg，640.29μmol)的四氢呋喃(5mL)混合物中。加完后将反应混合物升至室温，于氮气氛围中搅拌15小时。反应完毕后向混合物中加入甲醇(5mL)淬灭反应，减压浓缩，所得残留物经制备级高效液相色谱纯化得到化合物WX017。
MS-ESI m/z：616.1；617.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.33(s，1H)，8.05(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(br d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98-6.93(m，3H)，6.88(d，J＝15.8Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.15(d，J＝4.8Hz，2H)，4.14-4.13(m，1H)，4.13(d，J＝2.8Hz，1H)，3.97(d，J＝14.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.83-3.79(m，1H)，3.79-3.79(m，1H)，3.76(dt，J＝4.0，7.3Hz，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
Figure GPA0000267292390000601
Figure GPA0000267292390000611
Figure GPA0000267292390000621
Figure GPA0000267292390000631
Figure GPA0000267292390000641
Figure GPA0000267292390000651
Figure GPA0000267292390000661
Figure GPA0000267292390000671
Figure GPA0000267292390000681
Figure GPA0000267292390000691
Figure GPA0000267292390000701
Figure GPA0000267292390000711
Figure GPA0000267292390000721
Figure GPA0000267292390000731
Figure GPA0000267292390000741
Figure GPA0000267292390000751
Figure GPA0000267292390000761
Figure GPA0000267292390000771
实施例37：WX039，WX040
Figure GPA0000267292390000781
步骤1：化合物WX039和WX040的合成
化合物WX039-1经过超临界流体色谱(分离条件Column：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2，流速：4mL/min，柱温：40℃波长：220nm)分离，得到异构体WX039(保留时间1.982分钟)和WX040(保留时间2.416分钟)。
MS-ESI m/z：603.1；604.1；605.1[M+H]+
1H NMR(WX039，400MHz，CDCl3)δ：9.37(s，1H)8.05(d，J＝15.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.49(dd，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96-6.92(m，3H)，6.88(d，J＝15.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.15-4.13(m，2H)，4.11-3.94(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84-3.82(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.42-1.38(m，3H)，1.36-1.32(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
1H NMR(WX040，400MHz，CDCl3)δ：9.07(br s，1H)8.05(d，J＝15.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(d，J＝2.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.50(dd，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97-6.94(m，3H)，6.88(d，J＝15.5Hz，1H)，6.56(br s，1H)，4.16-4.13(m，2H)，4.11-3.95(m，2H)，3.88(s，3H)，3.85-3.74(m，4H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.42-1.36(m，3H)，1.36-1.32(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例86：WX086
Figure GPA0000267292390000782
步骤1：化合物WX086的合成
将化合物WX086-1经过超临界流体色谱(分离条件Column：ChiralPaK AD-3 50*4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：40％Ethanol(0.05％DEA)，流速：4mL/min，柱温：40℃，波长：220nm)分离，得到异构体WX086’(保留时间2.247分钟)和WX086(保留时间3.248分钟).
MS-ESI m/z：613.0，614.0，615.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，8.02(d，J＝16.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，J＝15.6Hz，1H)，4.43-4.24(m，2H)，4.19-4.11(m，2H)，3.97(s，3H)，3.82-3.78(m，2H)，3.57(s，2H)，2.73-2.55(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例87：WX087
Figure GPA0000267292390000791
步骤1：化合物WX087的合成
将化合物WX087-1经过超临界流体色谱(分离条件Column：ChiralPaK AD-3 50*4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：40％Ethanol(0.05％DEA)，流速：4mL/min，柱温：40℃，波长：220nm)分离，得到异构体WX087’(保留时间2.409分钟)和WX087(保留时间3.392分钟).
MS-ESI m/z：627.2，628.2，629.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.06(d，J＝15.6Hz，1H)，7.94(br d，J＝10.3Hz，2H)，7.76(br d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(br d，J＝4.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.9，8.7Hz，3H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，4.23-4.14(m，3H)，4.10-4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，3.82(t，J＝4.8Hz，2H)，3.57(t，J＝6.7Hz，2H)，2.61-2.53(m，2H)，1.64-1.58(m，4H)，1.44-1.37(m，2H)，1.01-0.96(m，2H)，0.96-0.91(m，3H)
实施例40：WX006
Figure GPA0000267292390000792
合成路线：
Figure GPA0000267292390000801
步骤1：化合物WX006-2的合成
氮气氛围下将化合物WX006-1(500.00mg，1.89mmol)和异丙烯基三氟硼酸钾(195.78mg，1.32mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(154.34mg，189.00μol.0)、碳酸钾(522.43mg，3.78mmol)和水(4mL)。在氮气保护下将反应混合物加热至50℃，搅拌12小时。反应完毕后冷却至室温，向混合物中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/9)(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0/9-1/9)纯化得到目标化合物WX006-2(无色液体，500.00mg，收率：77.78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.59-7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.17-7.15(d，J＝8Hz，1H)，5.38(s，1H)，4.85(s，1H)，2.11(s，3H)
步骤2：化合物WX006-4的合成
氮气氛围下将化合物WX006-2(500.00g，1.47mmol)和化合物WX006-3(616.18mg，1.91mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(120.05mg，147.00μmol)、碳酸钾(406.34g，2.94mmol)和水(3mL)。在氮气保护下将反应混合物加热至50℃并搅拌16小时。反应完毕后冷却至室温，向混合物中加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。过滤除去不溶物，所得残留物经快速硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/9)纯化得到目标化合物WX006-4(黄色油状液体，232.00mg，收率：46.63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.26(s，1H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.05-7.00(m，2H)，5.46(t，J＝1.6Hz，1H)，4.97-4.94(m，1H)，4.19-4.16(m，2H)，4.15(s，1H)，3.83(d，J＝5.0Hz，2H)，3.59-3.55(m，2H)，2.22(s，3H)，1.66-1.61(m，2H)，1.61-1.57(m，5H)，1.46-1.36(m，3H)，1.34(s，1H)，0.98-0.95(m，1H)，0.96-0.93(m，1H)，0.95-0.93(m，1H)
步骤3：化合物WX006-5的合成
室温下将化合物WX006-4(120.00mg，354.57μmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，向其中加入湿钯碳催化剂(100.00mg，钯含量10％，水含量50％)。置换氩气3次后，向其中置换氢气3次。反应混合物加热至50℃，在氢气氛围(15psi)中搅拌4小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩得到目标化合物WX006-5(浅黄色油状液体，110.00mg)。粗产品不经纯化即可直接用于下一步。
步骤4：化合物WX006-6的合成
室温下将化合物WX006-5(100.00mg，292.00μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，向其中加入活性二氧化锰(253.86mg，2.92mmol)。氮气保护下将反应混合物于室温中搅拌16小时。反应完毕后过滤除去二氧化锰，滤液减压浓缩，所得残留物经制备级薄层色谱(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/15)纯化得到目标化合物WX006-6(浅黄色固体，170.00mg，收率85.50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.43(s，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.58-7.45(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.05-6.96(m，2H)，4.20-4.14(m，2H)，4.04-3.94(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.60-3.52(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，4H)，1.04-0.98(m，1H)，0.98-0.88(m，3H)
步骤5：化合物WX006-8的合成
室温下将化合物WX008-7(210.72mg，939.94μmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，冷却至0℃，向上述溶液中加入氢化钠(22.56mg，939.94μmol，纯度60％)。反应混合物升至室温并搅拌0.5小时。向上述混合物中加入由化合物WX006-6(160.00mg，469.97μmol)和四氢呋喃(2mL)配制而成的溶液，加完后混合物继续搅拌5小时。反应完毕后，向混合物中加入水(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，所得残留物经制备级薄层色谱(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/15)纯化得到目标化合物WX006-8(浅黄色固体，160.00mg，收率82.93％)。
步骤6：化合物WX006-9的合成
室温下将化合物WX006-8(150.00mg，365.37μmol)溶于乙醇(2mL)中，向上述溶液中加入8M氢氧化钠水溶液(1.5mL)。将反应混合物加热至50℃并搅拌4小时。反应完毕后冷却至室温，用4M盐酸溶液调节pH值至4，过滤收集沉淀，沉淀经制备级薄层色谱(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/15)纯化得到目标化合物WX006-9(浅黄色固体，90.00mg，收率64.40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36-8.24(m，1H)，7.73(s，1H)，7.64-7.46(m，3H)，7.46-7.36(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.45(d，J＝15.8Hz，1H)，4.26-4.10(m，2H)，3.91-3.73(m，2H)，3.57(t，J＝6.7Hz，2H)，3.47-3.30(m，1H)，1.79-1.52(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，1.37-1.21(m，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)
步骤7：化合物WX006的合成
室温下将化合物WX006-9(60.00mg，227.83μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冷却至0℃。向上述溶液中加入草酰氯(74.57mg，587.46μmol)和N，N-二甲基甲酰胺(21.47mg，293.73μmol)。加料完毕后，将反应混合物升至室温，在氮气氛围中搅拌2.5小时。向反应混合物中鼓入氮气流以除去溶剂，所得残留物溶于四氢呋喃(1mL)中，将其加入到由化合物BB-3A(69.62mg，264.36μmol)、三乙胺(59.45mg，587.46μmol)和四氢呋喃(1mL)配置而成的溶液。加料完毕后，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完毕后，向混合物中加入甲醇(2mL)淬灭反应，减压浓缩，所得残留物经制备级高效液相色谱纯化得到化合物WX006。
MS-ESI m/z：628.1；629.1；630.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.84(br s，1H)，8.33-8.20(m，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67-7.29(m，8H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(d，J＝15.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.23-4.11(m，3H)，3.99(d，J＝14.1Hz，1H)，3.87-3.74(m，4H)，3.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.45-3.36(m，1H)，1.79-1.65(m，1H)，1.41(qd，J＝7.3，14.9Hz，2H)，1.29(d，J＝7.0Hz，5H)，1.26(brs，1H)，1.00-0.83(m，6H)
参照实施例40中步骤1～7的合成方法，合成下表中实施例。
Figure GPA0000267292390000821
参照实施例40中步骤4～7的合成方法，合成下表中实施例。
Figure GPA0000267292390000822
Figure GPA0000267292390000831
Figure GPA0000267292390000841
参照实施例40中步骤6～7的合成方法，合成下表中实施例。
Figure GPA0000267292390000851
各实施例的NMR和MS数据
Figure GPA0000267292390000861
Figure GPA0000267292390000871
Figure GPA0000267292390000881
Figure GPA0000267292390000891
Figure GPA0000267292390000901
Figure GPA0000267292390000911
Figure GPA0000267292390000921
Figure GPA0000267292390000931
Figure GPA0000267292390000941
Figure GPA0000267292390000951
Figure GPA0000267292390000961
Figure GPA0000267292390000971
Figure GPA0000267292390000981
Figure GPA0000267292390000991
Figure GPA0000267292390001001
实验例1：CCR2/CCR5体外测试
实验目的：
通过FLIPR检测细胞内钙信号变化，以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对CCR2和CCR5受体的抑制作用。
实验材料：
1、细胞系：将细胞接种并在37℃，5％CO 2培养箱中温育过夜
CCR2/CCR5密度：1M(20k/well)
Target Clone# Passage# Host
CCR2 C7 P6 HEK293
CCR5 C13 P4 HEK293
2、试剂：Fluo-4 Direct，(Invitrogen，Cat#F10471)
3、装置设备：
384 well Poly-D-Lysine protein coating plate，Greiner#781946
384 compound plate，Greiner#781280
FLIPR，Molecular Device
ECHO，Labcyte
4、化合物：
将化合物溶解于DMSO制备成10mM溶液，并将化合物溶液放置在氮气箱中。
Compound_ID Purity Amount_In_mg
Cenicriviroc 97.00 1.15
激动剂参考化合物：
MCP-1 Sigma SRP3109 10uM stock in H2O
RANTES Sigma SRP3269 10uM stock in H2O
实验步骤和方法：
在FLIPR测定缓冲液中制备丙磺舒：向77mg丙磺舒中加入1mL FLIPR测定缓冲液，制成250mM溶液。每天新鲜制备。
2X(8uM)Fluo-4 DirectTM上样缓冲液(每10mL)
●解冻一瓶Fluo-4 DirectTM晶体(F10471)
●向样品瓶中加入10mL FLIPR测定缓冲液.
●向每10mL的Fluo-Direct中加入0.2mL的丙磺舒。最终测定浓度为2.5mM
●旋转，放置＞5分钟(避光)
●每天新鲜制备
实验步骤：
a)激动剂化合物制备：
将MCP-1在FLIPR测定缓冲液1∶2中稀释10个点，从0.5uM(最终100nM)开始。将RANTES在FLIPR测定缓冲液1∶3中稀释10个点，从0.5uM(最终100nM)开始。根据化合物板图，将20uL连续稀释的化合物缓冲液加入DRC板的每个孔中。
b)拮抗剂化合物制备：拮抗剂参考化合物
将标准化合物在DMSO 1∶3中稀释11个点，从1mM开始。将受试化合物在DMSO 1∶3中稀释11个点，从2mM开始。使用Echo将250nL化合物溶液转移至细胞板(Greiner#781946)
c)从培养箱中取出细胞板，并使用移液器轻轻地分配20uL 2X Fluo-4 Direct无洗涤上样缓冲液到384孔细胞培养板。最终细胞板中为体积40μL
d)在37℃5％CO2下孵育50分钟，室温10分钟
e)从培养箱中取出细胞板，并将其放入FLIPR。将复合板和吸头盒放入FLIPR
f)对于DRC板：
1)在FLIPRTETRA上运行方案
2)读取荧光信号
3)将10μL的化合物从DRC板转移到细胞板
4)读取荧光信号
5)计算从Read 90到最大允许的“最大-最小”。使用FLIPR计算每个细胞株的EC80值
6)准备激动剂参考化合物的5X EC80浓度
g)对于复合板(1-添加)：
1)在FLIPRTETRA上运行方案
2)转移10微升的5X EC80浓度的激动剂参考化合物从复合板到细胞板。
3)读取荧光信号。
4)计算从Read 90到最大允许的“最大-最小”
h)使用Prism分析数据，计算化合物的IC50值。
实验结果见表1：
表1 FLIPR检测IC50(nM)测试结果
Figure GPA0000267292390001031
Figure GPA0000267292390001041
结论：本发明化合物对CCR2和CCR5受体的拮抗作用显著。
实验例2大鼠药代动力学对比试验
本研究选用SD雄性大鼠受试动物，应用LC/MS/MS法定量测定了大鼠分别静脉注射或口服给予测试化合物WX017，WX047，WX079，WX088和参比化合物不同时间点的血浆中的药物浓度，以评价这两个受试药物在大鼠体内的药代动力学特征。
将试验化合物的澄清溶液经尾静脉注射到SD大鼠体内(过夜禁食，7-10周龄)，将试验化合物灌胃给予到SD大鼠(过夜禁食，7-10周龄)。动物均于给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时从颈静脉或尾静脉采血约200μL置于添加了EDTA-K2的抗凝管中，4℃，3000g离心15min取血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
表2展示了测试化合物WX017，WX047，WX079和参比化合物在大鼠中的药代动力学参数。
表2
Figure GPA0000267292390001042
实验结果表明，WX017，WX047，WX079和WX088的血浆清除率比参比化合物低，分别为参比化合物的25％，33％，14％和21％；WX017，WX047，WX079和WX088的口服血浆系统暴露量(AUC0-inf)分别为参比化合物的10.4倍，6.4倍，12.6倍和3.8倍。因此在啮齿动物大鼠中，WX017，WX047，WX079和WX088的药代动力学显著优于参比化合物。
实验例3食蟹猴药代动力学对比试验
本研究受试动物选用雄性食蟹猴，应用LC/MS/MS法定量测定了食蟹猴静脉注射或口服给予测试化合物WX047和参比化合物不同时间点的血浆中的药物浓度，以评价这两个受试药物在食蟹猴体内的药代动力学特征。
将试验化合物的澄清溶液经头静脉或隐静脉注射到食蟹猴体内(过夜禁食，2.5-7kg)，将试验化合物灌胃给予食蟹猴。动物均于给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小时从外周静脉采血约400μL转移至含有0.85-1.15mg的K2 EDTA*2H2O抗凝剂商品化离心管中，4℃，3000g离心10min取血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTMVersion 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
表3展示了测试化合物WX047和参比化合物在食蟹猴中的药代动力学参数。
表3
Figure GPA0000267292390001051
实验结果表明，WX047的口服生物利用度是参比化合物的7.6倍，WX047的口服血浆系统暴露量(AUC0-inf)为参比化合物的10.8倍，因此WX047在食蟹猴中的药代动力学显著优于参比化合物。
实验例4人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用
将CYP的5种同工酶的一共5个特异性探针底物非那西丁(Phenacetin，CYP1A2)、双氯芬酸(Diclofenac，CYP2C9)、(S)-美芬妥英((S)-Mephenytoin，CYP2C19)、右美沙芬(Dextromethorphan，CYP2D6)、咪达唑仑(Midazolam，CYP3A4)分别与人肝微粒体以及测试化合物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后对样品处理并采用液相色谱串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的8种代谢产物对乙酰氨基酚(Acetaminophen)、4’-羟基双氯芬酸(4’-Hydroxydiclofenac)、4’-羟基美芬妥英(4’-Hydroxymephenytoin)、右啡烷(Dextrorphan)、1’-羟基咪达唑仑(1’-Hydroxymidazolam)的浓度，以计算相应的半抑制浓度(IC50)。
表4
Figure GPA0000267292390001061
实验结论：参比化合物对CYP3A4有弱抑制作用，而WX047和WX079对人肝微粒体细胞色素P450的5种同工酶(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)都不存在抑制风险，优于参比化合物。

Claims (24)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002980986660000011
其中，
R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷氧基、5～6元杂环烷基；
R2、R3、R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C3-6环烷基；
R5、R6分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
环A选自：
Figure FDA0002980986660000012
R7选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基或
Figure FDA0002980986660000013
R8选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基；
L选自：-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R选自卤素、OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基；
其中，所述C1-6杂烷基中的杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季胺化；所述杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、CH2F、CHF2、CF3；
所述5～6元杂环烷基之“杂”分别独立选自：-NH-、-O-、N；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、
Figure FDA0002980986660000021
Figure FDA0002980986660000022
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、
Figure FDA0002980986660000023
Figure FDA0002980986660000024
5.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：C1-4烷氧基、吡咯烷基。
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure FDA0002980986660000025
Figure FDA0002980986660000026
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自：
Figure FDA0002980986660000027
8.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3、R4分别独立地选自H、卤素、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(＝O)-、C1-3烷基-S(＝O)2-、C4-5环烷基。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure FDA0002980986660000031
Figure FDA0002980986660000032
10.根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3、R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、
Figure FDA0002980986660000033
Figure FDA0002980986660000034
11.根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R2选自：H、F、Cl、OH、CN、Me、
Figure FDA0002980986660000035
Figure FDA0002980986660000036
12.根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R3选自：H、F、Cl、Me、
Figure FDA0002980986660000037
13.根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R4选自：H、Cl。
14.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R5、R6分别独立地选自H或Me。
15.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R7选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure FDA0002980986660000041
Figure FDA0002980986660000042
16.根据权利要求15所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7选自：Me、
Figure FDA0002980986660000043
17.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受盐，其中，R8选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure FDA0002980986660000044
18.根据权利要求17所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8选自H、Me、
Figure FDA0002980986660000045
19.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自：
Figure FDA0002980986660000046
Figure FDA0002980986660000047
20.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002980986660000048
Figure FDA0002980986660000051
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1～19所定义。
21.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002980986660000052
Figure FDA0002980986660000061
Figure FDA0002980986660000071
Figure FDA0002980986660000081
Figure FDA0002980986660000091
Figure FDA0002980986660000101
Figure FDA0002980986660000111
Figure FDA0002980986660000121
22.根据权利要求21所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002980986660000122
Figure FDA0002980986660000131
Figure FDA0002980986660000141
Figure FDA0002980986660000151
Figure FDA0002980986660000161
Figure FDA0002980986660000171
Figure FDA0002980986660000181
Figure FDA0002980986660000191
Figure FDA0002980986660000201
Figure FDA0002980986660000211
Figure FDA0002980986660000221
Figure FDA0002980986660000231
Figure FDA0002980986660000241
23.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1或22所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
24.根据权利要求1或22所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备治疗与CCR2和/或CCR5相关疾病药物中的应用。
CN201780074929.0A 2016-12-09 2017-12-11 作为ccr2/ccr5受体拮抗剂的联苯化合物 Active CN110023286B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016111375607 2016-12-09
CN201611137560 2016-12-09
CN201710037028 2017-01-17
CN2017100370286 2017-01-17
PCT/CN2017/115453 WO2018103757A1 (zh) 2016-12-09 2017-12-11 作为ccr2/ccr5受体拮抗剂的联苯化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110023286A CN110023286A (zh) 2019-07-16
CN110023286B true CN110023286B (zh) 2021-06-01

Family

ID=62491744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780074929.0A Active CN110023286B (zh) 2016-12-09 2017-12-11 作为ccr2/ccr5受体拮抗剂的联苯化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11155523B2 (zh)
EP (1) EP3567028B1 (zh)
JP (1) JP7086075B2 (zh)
CN (1) CN110023286B (zh)
ES (1) ES2906992T3 (zh)
WO (1) WO2018103757A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019238041A1 (zh) * 2018-06-12 2019-12-19 南京明德新药研发有限公司 一种丙烯酰胺类化合物的晶型及其制备方法
EP3988098B1 (en) * 2019-06-24 2024-07-24 Wuxi Life Fountain Biotech Co., Ltd. Heterocyclo alkyl compounds used as ccr2/ccr5 antagonists
KR20230013101A (ko) * 2020-05-22 2023-01-26 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. 피리딘 유도체 및 이의 용도
WO2023143112A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 无锡瓴方生物医药科技有限公司 氮杂苯并八元环化合物的盐型、晶型及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282243A (zh) * 1997-12-19 2001-01-31 武田药品工业株式会社 用于拮抗ccr5的含n－酰苯胺衍生物的药物组合物
US6627651B1 (en) * 1999-05-07 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
WO2004069808A1 (ja) * 2003-02-07 2004-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited アクリルアミド誘導体、その製造法および用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001026586A (ja) 1999-05-07 2001-01-30 Takeda Chem Ind Ltd 環状化合物およびその用途
EP1236476A1 (en) * 1999-12-10 2002-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
US6890919B2 (en) 2001-06-26 2005-05-10 Shitij Kapur Atypical antipsychotic agents having low affinity for the D2 receptor
JP2003119191A (ja) 2001-08-08 2003-04-23 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾアゼピン誘導体、その製造法および用途
CA2456754A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Yuji Iizawa Benzazepine derivative, process for producing the same, and use
JP4316203B2 (ja) 2001-08-08 2009-08-19 トビラ セラピューティクス インク 二環性化合物、その製造法および用途
JP2004256530A (ja) 2003-02-07 2004-09-16 Takeda Chem Ind Ltd アクリルアミド誘導体、その製造法および用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282243A (zh) * 1997-12-19 2001-01-31 武田药品工业株式会社 用于拮抗ccr5的含n－酰苯胺衍生物的药物组合物
US6627651B1 (en) * 1999-05-07 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
WO2004069808A1 (ja) * 2003-02-07 2004-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited アクリルアミド誘導体、その製造法および用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Highly Potent and Orally Active CCR5 Antagonists as Anti-HIV-1 Agents: Synthesis and Biological Activities of 1-Benzazocine Derivatives Containing a Sulfoxide Moiety;Masaki Seto，et al.;《J.Med.Chem.》;20060301;第49卷(第6期);2037-2048 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3567028A1 (en) 2019-11-13
US20200223801A1 (en) 2020-07-16
WO2018103757A1 (zh) 2018-06-14
ES2906992T3 (es) 2022-04-21
JP7086075B2 (ja) 2022-06-17
JP2020500908A (ja) 2020-01-16
EP3567028B1 (en) 2022-01-05
US11155523B2 (en) 2021-10-26
CN110023286A (zh) 2019-07-16
EP3567028A4 (en) 2020-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI690531B (zh) Ｊａｋ抑制劑
CN110446712B (zh) 作为A2A受体抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物
JP6600365B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤
CN110023286B (zh) 作为ccr2/ccr5受体拮抗剂的联苯化合物
JP7168149B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤としてのピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物
CN111344290A (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
WO2018108167A1 (zh) Cdk4/6抑制剂
CN110382463B (zh) Hdac6选择性抑制剂及其制备方法和应用
CN111372937B (zh) 噻吩并二氮杂卓衍生物及其应用
CN110461855B (zh) 氮杂环丁烷衍生物
EP3719013B1 (en) Pyrimidine sulfamide derivative and preparation method and medical application thereof
JP6873284B2 (ja) Ａｔ２ｒ受容体拮抗剤としてのカルボン酸誘導体
CN111556869A (zh) 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用
CN105985333A (zh) 二氮杂-苯并荧蒽类化合物
CA3043948A1 (en) Fgfr4 inhibitor and preparation method and use thereof
CN109563093B (zh) 作为crth2抑制剂的三并环类化合物
RU2772274C2 (ru) Селективные ингибиторы hdac6, способ их получения и их применение
CN105985334A (zh) 二氮杂-苯并荧蒽并烯类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 210032 room 218, business office building, No.9 Gaoxin Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant after: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd.

Address before: Room 218, No. 9 Commercial Office Building, Gaoxin Road, Nanjing High-tech Development Zone, Jiangsu Province

Applicant before: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant