RU2772274C2 - Селективные ингибиторы hdac6, способ их получения и их применение - Google Patents

Селективные ингибиторы hdac6, способ их получения и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2772274C2
RU2772274C2 RU2019124962A RU2019124962A RU2772274C2 RU 2772274 C2 RU2772274 C2 RU 2772274C2 RU 2019124962 A RU2019124962 A RU 2019124962A RU 2019124962 A RU2019124962 A RU 2019124962A RU 2772274 C2 RU2772274 C2 RU 2772274C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
group
pharmaceutically acceptable
solution
mmol
Prior art date
Application number
RU2019124962A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019124962A3 (ru
RU2019124962A (ru
Inventor
Хао У
Чанцин ВЭЙ
Цян ГО
Гуйфэнь Чжан
Бинь Лю
Юнган ЛЯО
Яо СЯО
Шухуэй Чэнь
Original Assignee
Кстоун Фармасьютикалз (Сучжоу) Ко., Лтд.
Кстоун Фармасьютикалз (Шанхай) Ко., Лтд.
Кстоун Фармасьютикалз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кстоун Фармасьютикалз (Сучжоу) Ко., Лтд., Кстоун Фармасьютикалз (Шанхай) Ко., Лтд., Кстоун Фармасьютикалз filed Critical Кстоун Фармасьютикалз (Сучжоу) Ко., Лтд.
Priority claimed from PCT/CN2018/072088 external-priority patent/WO2018130155A1/zh
Publication of RU2019124962A publication Critical patent/RU2019124962A/ru
Publication of RU2019124962A3 publication Critical patent/RU2019124962A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2772274C2 publication Critical patent/RU2772274C2/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами ингибитора HDAC6, и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: обеспечение соединений формулы (I), обладающих свойствами ингибитора HDAC6. В общей формуле (I)
Figure 00000338
представляет собой простую связь или двойную связь; n равен 0 или 1; каждый из T1, T2 выбирают независимо из группы, включающей CH, CH2, -C(=O)- и N; T3 представляет собой C или N; каждый из Z1, Z2, Z3 представляет собой независимо CH или N; L1 выбирают из группы, включающей простую связь, -NH- и -C(=O)-NH-; R1 выбирают из группы, включающей C1-3-алкил, фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; R2 представляет собой -H или F; цикл A выбран из группы, включающей оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил и 1,4-диоксанил; R представляет собой F; «гетеро» в 6-членном гетероариле представляет собой -NH-; в любом из описанных выше случаев число гетероатомов или гетероатомной группы независимо выбирают из 1 или 2. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к классу соединений, служащих в качестве селективных ингибиторов гистондеацетилазы 6 (HDAC6), и их применениям при получении лекарственных средств для лечения связанных с HDAC6 заболеваний. Конкретно изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
Эксперты ВОЗ предсказывают, что население Земли достигнет 8 миллиардов в 2020, частота рака достигнет 20 миллионов и уровень смертности достигнет 12 миллионов. Рак станет первым убийцей людей, живущих в новом столетии, и представит наиболее серьезную угрозу для выживания людей. Китай находится в процессе индустриализации и становится второй по порядку наиболее предрасположенной к раку страной после Соединенных Штатов, и показано, что частота рака и смертность в Китае имеют четкую тенденцию к повышению. В городских регионах рак считают первой общей причиной смерти, в то время как в сельских регионах рак считают второй общей причиной смерти. В связи с быстрым возрастанием распространенности рака и смертности в Китае ежегодные медицинские расходы из-за рака в стране превышают 150 миллиардов юаней.
Ингибиторы HDAC широко используются при различных онкозаболеваниях и могут комбинироваться с различными лекарственными средствами для усиления терапевтического действия - это хорошо известная противоопухолевая цель. В ядре гистонацетилаза (HDAC) и гистонацетилтрансфераза (НАТ) совместно регулируют транскрипцию гена. В раковых клетках сверхэкспрессия HDAC ведет к возрастанию деацетилирования, причем посредством этого возрастает притяжение между ДНК и гистонами, делая нуклеосомы весьма компактными, что является пагубным для экспрессии генов-супрессоров опухолей. Путем усиления ацетилирования гистонов ингибитор (HDACi) может регулировать апоптоз и дифференцировать экспрессию родственных белков и индуцировать апоптоз и дифференцировку, и поэтому становится новым классом противоопухолевых лекарственных средств. Кроме того, HDAC также вовлекается в регуляцию многих метаболических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие заболевания, и ингибиторы HDACi показывают хорошие результаты в экспериментах с животными и людьми.
Среди 10 гипотипов деацетилазы только HDAC6 является гипотипом деацетилазы в цитоплазме, в то время как другие 17 HDAC присутствуют в ядре. HDAC6 не только непосредственно катализирует гистоны, но использует тубулин и Hsp90 в качестве субстратов, через которые регулируются направленная миграция клеток, адгезия и движение (т.е. не регуляция генов). Поэтому полагают, что она будет меньше влиять на физиологические функции гена и таким образом иметь более слабое побочное действие. Результаты текущих клинических испытаний подтверждают, что селективные ингибиторы HDAC6 являются безопасными и эффективными (РОС). Клинические исследования первого селективного ингибитора HDAC6 ACY-1215 (ацетилона) показали, что селективные ингибиторы HDAC6 являются более безопасными и поэтому имеют более хорошие коммерческие перспективы.
Figure 00000001
иксазомиб
Ингибиторы протеасом (Drug Design, Development and Therapy, 2016: 10, 217-226) могут блокировать большое количество регуляторных белков от разложения, появления повреждений и перегрузок во внутриклеточной системе передачи сигналов, приводя к ингибированию роста клеток и в итоге замедлению или даже остановке развития опухоли. Ингибиторы HDAC широко используются при различных раках и могут комбинироваться с различными лекарственными средствами для усиления терапевтического действия, например, ингибитор HDAC панобиностат в комбинации с ингибитором протеасомы бортезомибом может усилить терапевтическое действие против множественной миеломы и существенно снизить ее токсичность.
Содержание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или к его изомеру,
Figure 00000002
Figure 00000003
выбирают из простой связи или двойной связи;
n равен 0 или 1;
каждый из T1, T2 выбирают независимо из группы, включающей CH, CH2, -C(=O)- и N;
T3 представляет собой C или N;
каждый из Z1, Z2, Z3 представляет собой независимо CH или N;
L1 выбирают из группы, включающей простую связь, -NH- и -C(=O)-NH-;
R1 выбирают из группы, включающей C1-3-алкил, фенил и 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R2 представляет собой H, F, Cl, Br или I;
цикл A представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил;
R представляет собой F, Cl, Br или I;
«гетеро» в 6-членном гетероариле, 4-7-членном гетероциклоалкиле независимо выбирают из группы, включающей -NH-, N и -О-;
в любом из описанных выше случаев число гетероатомов или гетероатомной группы независимо выбирают из 1, 2 или 3, соответственно.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения R1 выбирают из группы, включающей метил, этил, изопропил, фенил и пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения R1 выбирают из группы, включающей CH3,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения R1 выбирают из группы, включающей CH3,
Figure 00000004
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения цикл А выбирают из группы, включающей оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксепинил, 1.4-диоксанил, 1,4-оксазациклогептил и морфолинил.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения цикл А выбирают из группы, включающей
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000019
представляет собой
Figure 00000020
,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000023
представляет собой
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
или
Figure 00000027
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000028
представляет собой
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
или
Figure 00000033
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000034
представляет собой
Figure 00000035
Figure 00000036
или
Figure 00000037
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000034
представляет собой
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000034
представляет собой
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
или
Figure 00000057
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000058
представляет собой
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
или
Figure 00000074
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000075
представляет собой
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
или
Figure 00000096
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000075
представляет собой
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000062
,
Figure 00000100
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000101
,
Figure 00000066
,
Figure 00000102
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000103
,
Figure 00000054
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
или
Figure 00000074
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000104
представляет собой -CH2-, -NH-, -C(=O)-NH-,
Figure 00000105
или
Figure 00000106
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000107
представляет собой
Figure 00000108
,
Figure 00000109
или
Figure 00000110
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000111
представляет собой
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
или
Figure 00000119
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения R1 выбирают из группы, включающей метил, этил, фенил и пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения R1 выбирают из группы, включающей CH3,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения R1 выбирают из группы, включающей CH3,
Figure 00000004
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000006
и
Figure 00000007
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения цикл А выбирают из группы, включающей оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксепинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксазациклогептил и морфолинил, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения цикл А выбирают из группы, включающей
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000019
представляет собой
Figure 00000020
,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000023
представляет собой
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
или
Figure 00000027
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000023
представляет собой
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
или
Figure 00000033
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000034
представляет собой
Figure 00000120
Figure 00000121
или
Figure 00000122
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000123
представляет собой
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
или
Figure 00000127
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000034
представляет собой
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000050
,
Figure 00000130
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
или
Figure 00000057
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000034
представляет собой
Figure 00000097
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000062
,
Figure 00000100
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000102
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
или
Figure 00000074
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000131
представляет собой
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
или
Figure 00000096
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000131
представляет собой
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000062
,
Figure 00000100
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000101
,
Figure 00000066
,
Figure 00000102
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000103
,
Figure 00000054
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
или
Figure 00000074
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000104
представляет собой -CH2-, -NH-, -C(=O)-NH-,
Figure 00000105
или
Figure 00000106
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000107
представляет собой
Figure 00000108
,
Figure 00000109
или
Figure 00000110
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения структурная единица
Figure 00000111
представляет собой
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
или
Figure 00000118
, в то время как другие варианты такие, как определены в настоящем изобретении.
Некоторые воплощения настоящего изобретения являются произвольными комбинациями каждого из указанных выше вариантов.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемую соль или его изомер выбирают из группы, включающей
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
,
причем цикл А, R1, R2, L1 и n имеют значения, указанные в настоящем изобретении.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемую соль или его изомер выбирают из группы, включающей
Figure 00000139
и
Figure 00000140
,
причем
каждый из E1, E2 выбирают независимо из группы, включающей -O-, -CH2- и -CH2-CH2-;
R, R2, L1 и n имеют значения, указанные в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединению и его фармацевтически приемлемой соли, где соединение выбирают из группы, включающей
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемую соль и его изомер выбирают из группы, включающей
Figure 00000148
Figure 00000149
.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения связанных с HDAC6 заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции в производстве лекарственного средства для лечения связанных с HDAC6 заболеваний.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения применение характеризуется лекарственным средством для лечения множественной миеломы.
Технические эффекты
Как новый селективный ингибитор гистондеацетилазы 6 (HDAC6) соединение по настоящему изобретению имеет удивительную активность in vitro. Оно имеет впечатляющее ингибирующее действие на фермент HDAC6, в то время как на HDAC1 слабое ингибирующее действие, что придает ему свойство высокой селективности. Кроме того, совместное введение с иксазомибом может повысить терапевтическое действие на множественную миелому и существенно снижает токсичность.
Определения и описания
Если не указано иное, предполагается, что следующие далее термины и выражения, используемые в настоящем описании, имеют следующий далее смысл. Конкретный термин или выражение не должны считаться неопределенными или неясными в отсутствие определенного определения, но должны пониматься в обычном смысле. Когда в настоящем описании появляется торговое наименование, предполагается, что оно относится к его соответствующему продукту или его активному ингредиенту. Термин «фармацевтически приемлемый» используется в настоящем описании в терминах этих соединений, материалов, композиций и/или дозировки для MS, которые подходят для применения в контакте с тканями человека и животного в рамках заслуживающего доверия медицинского суждения, в отсутствие избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которую получают взаимодействием соединения, имеющего специфический заместитель по настоящему изобретению, с относительно нетоксичными кислотой или основанием. Когда соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, можно получить соль присоединения основания путем приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобные соли. Когда соединение по настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, можно получить соль присоединения кислоты путем приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, причем неорганическая кислота включает, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, иодоводородную кислоту, фосфористую кислоту и подобные; и соль органической кислоты, причем органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую и малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и метансульфоновую кислоту и т.п.; и соль аминокислоты (такой как аргинин и подобной), и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и подобные (см. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, и могут быть превращены в любую соль присоединения основания или кислоты.
Предпочтительно, приводя соль в контакт с основанием или кислотой обычным путем и затем выделяя исходное соединение, таким образом регенерируют нейтральную форму соединения. Различия между исходной формой соединения и его различными солями лежит в специфических физических свойствах, таких как растворимость в полярном растворителе.
«Фармацевтически приемлемая соль», используемая в настоящем описании, относится к производному соединения по настоящему изобретению, когда исходное соединение модифицируют путем образования соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но без ограничения, соль неорганической кислоты или органической кислоты основной группы, такой как амин, соль щелочного металла или органическая соль кислотной группы, такой как карбоновая кислота, и т.п. Фармацевтически приемлемая соль включает обычную нетоксичную соль или соль четвертичного аммония исходного соединения, такую как соль, образованная нетоксичной неорганической кислотой или органической кислотой. Обычная нетоксичная соль включает, но без ограничения, соль, полученную из неорганической кислоты и органической кислоты, где неорганическую кислоту или органическую кислоту выбирают из группы, включающей 2-ацетоксибензойную кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, бикарбонат, угольную кислоту, лимонную кислоту, эдетовую кислоту, этандисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюкогептозу, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гликолевую кислоту, бромоводородную кислоту, хлороводородную кислоту, гидроиодид, гидроксил, гидроксинафталин, изэтионовую кислоту, молочную кислоту, лактозу, додецилсульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, азотную кислоту, щавелевую кислоту, памовую кислоту, пантотеновую кислоту, фенилуксусную кислоту, фосфорную кислоту, полигалактуроновую (polygalactanal) кислоту, пропионовую кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, субуксусную кислоту, янтарную кислоту, сульфаминовую кислоту, сульфаниловую кислоту, серную кислоту, танин, винную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту.
Фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно получить обычными химическими методами из исходного соединения, которое содержит кислотную или основную группу. Как правило, такую соль можно получить взаимодействием свободной кислотной или основной формы соединения со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или их смеси. Как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Кроме солевой формы, соединение по настоящему изобретению также существует в форме пролекарства. Пролекарство соединения, описанного в настоящем описании, является соединением, которое легко претерпевает химическое изменение в физиологических условиях для превращения в соединение по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарство можно превратить в соединение по настоящему изобретению химически или биохимическим методом в среде in vivo.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме или в сольватированной форме, включая гидратированную форму. Как правило, сольватированная форма эквивалента несольватированной форме, и обе охватываются объемом настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричный атом углерода (оптический центр) или двойную связь. Рацемат, диастереомер, геометрический изомер и отдельный изомер все охватываются объемом настоящего изобретения.
Если не указано иное, клинообразную связь и пунктирную связь (
Figure 00000150
) используют для того, чтобы показать абсолютную конфигурацию стереогенного центра,
Figure 00000151
и
Figure 00000152
используют для того, чтобы показать относительную конфигурацию стереогенного центра. Когда соединение, описанное в настоящем описании, содержит олефиновую двойную связь или другие геометрические асимметрические центры, включены геометрические изомеры E и Z, если не указано иное. Подобным образом, все таутомеры MS охватываются объемом настоящего изобретения.
Соединение по настоящему изобретению может присутствовать в специфической геометрической или стереоизомерной форме. Настоящее изобретение рассматривает все такие соединения, включая цис- и транс-изомер, (-) - и (+)-энантиомер, (R)- и (S)-энантиомер, диастереоизомер, (D)-изомер, (L)-изомер и рацемическую смесь и другие смеси, например, смесь, обогащенную энантиомером или диастереоизомером, которые все охватываются объемом настоящего изобретения. Заместитель, такой как алкил, может иметь дополнительный асимметричный атом углерода. Все такие изомеры и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения.
Оптически активный (R)- и (S)-изомер или D- и L-изомер можно получить с использованием хирального синтеза или хиральных реагентов или других известных методов. Если нужно получить один вид энантиомера определенного соединения по настоящему изобретению, чистый желательный изомер можно получить асимметричным синтезом или действием производного хирального вспомогательного вещества с последующим разделением полученной смеси диастереомеров и отщеплением вспомогательной группы. С другой стороны, когда молекула содержит основную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксил), соединение взаимодействует с соответствующими оптически активными кислотой или основанием с образованием соли диастереомерного изомера, которую затем подвергают расщеплению обычным в технике способом, и получают чистый энантиомер. Кроме того, энантиомер и диастереоизомер обычно выделяют хроматографией, в которой используют хиральную неподвижную фазу, и необязательно комбинируют с методом химической дериватизации (например, получением карбамата из амина).
Соединение по настоящему изобретению может содержать не встречающуюся в природе пропорцию атомного изотопа одного или более одного атома, которые составляют соединение. Например, соединение может быть помечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (3H), иод-125 (125I) или C-14 (14C). Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, радиоактивные они или нет, охватываются объемом настоящего изобретения. «Необязательный» или «необязательно» относится к случаю или ситуации, которые не происходят с необходимостью, и этот термин включает событие или отсутствие события случая или ситуации.
Термин «замещенный» означает, что один или более одного атома водорода у конкретного атома замещены заместителем, включая варианты дейтерия и водорода, пока валентность конкретного атома является нормальной, и замещенное соединение является устойчивым. Когда заместитель представляет собой кетогруппу (т.е. =О), это означает, что замещены два атома водорода. Положения в ароматическом цикле не могут быть замещены кетогруппой. Термин «необязательно замещенный» означает, что атом может быть замещен заместителем или может быть не замещен, если не указано иначе, вид и число заместителей могут быть произвольными, пока достижимы химически.
Когда любое изменение (например, R) происходит в составе или структуре соединения более одного раза, определение изменения в каждом случае является независимым. Так, например, если группа замещена 0-2 R, группа может быть необязательно замещена до двух R, где значение R при каждом появлении является независимым. Кроме того, комбинация заместителя и/или его вариантов допускается только тогда, когда комбинация приводит к устойчивому соединению.
Когда число линкерных групп равно 0, например, -(CRR)0-, это означает, что линкерной группой является простая связь.
Когда одним из вариантов является простая связь, это означает, что две группы, соединенные ею, соединены непосредственно, например, L в A-L-Z представляет собой простую связь, и фактическая структура представляет собой A-Z.
Когда замещение вакантно, это означает, что заместителя не существует, например, когда Х в А-Х отсутствует, тогда фактическая структура представляет собой А. Когда связь заместителя может сшивать два атома в цикле, такой заместитель может быть связан с любым атомом цикла. Когда не указано, через какой атом перечисленный заместитель присоединен к соединению, включен в общую химическую формулу, но конкретно не упоминается, такой заместитель может присоединяться через любой свой атом. Комбинация заместителей и/или их вариантов допускается только тогда, когда такая комбинация может привести к устойчивому соединению. Например, структурная единица
Figure 00000153
или
Figure 00000154
означает, что она может быть замещена в любом положении в циклогексиле или циклогексадиене.
Если не указано иное, термин «гетеро» представляет собой гетероатом или гетероатом в группе (например, группу атомов, содержащую гетероатом), включающей атом за исключением углерода (С) и водорода (Н), и атомную группу, содержащую вышеуказанный гетероатом, например, включающую кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, и группу, состоящую из -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- и -S(=O)N(H) -, каждая из которых необязательно замещена.
Если не указано иное, термин «цикл» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Так называемый цикл включает один цикл, комплект циклов, спироцикл, конденсированный цикл или мостиковый цикл. Число атомов в цикле обычно определяется как число членов цикла, например, «5-7-членный цикл» означает, что в цикле содержится 5-7 атомов. Если не указано иное, цикл необязательно содержит 1-3 гетероатома. Следовательно, «5-7-членный цикл» включает, например, фенил, пиридил и пиперидинил; с другой стороны, термин «5-7-членный гетероциклоалкил» включает пиридил и пиперидинил, но исключает фенил. Термин «цикл» также включает циклическую систему, содержащую по меньшей мере один цикл, причем каждый цикл независимо соответствует данному выше определению.
Если не указано иное, термин «гетероцикл» или «гетероцикло» относится к устойчивому моноциклическому, бициклическому или трициклическому циклу, содержащему гетероатом или гетероатомную группу, который может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и может содержать атом углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных независимо из N, О и S, причем любой из вышеуказанных циклов может быть конденсирован с бензольным циклом с образованием бициклического цикла. Атом N может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, определенные в настоящем описании). Гетероцикл может присоединяться к боковым группам любого гетероатома или атома C, образуя устойчивую структуру. Если соединение устойчиво, гетероцикл, описанный в настоящем описании, может быть замещен по сайтам C или N. Атом N в гетероцикле необязательно кватернизован. В одном предпочтительном воплощении, когда общее число атомов S и O в гетероцикле больше 1, эти гетероатомы не соседствуют друг с другом. В другом предпочтительном воплощении общее число S и O в гетероцикле не переходит 1. Используемый в настоящем описании термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» обозначает устойчивый 5-, 6- или 7-членный моноциклический или бициклический, или 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероциклический ароматический цикл, и он включает атом С и 1, 2, 3 или 4 циклических гетероатома, выбранных независимо из N, O или S. Атом N может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, определенные в настоящем описании). Гетероатомы N и S могут быть необязательно окислены (т.е. NO и S(O)p, p равен 1 или 2). Стоит отметить, что общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле не должно превышать 1. Мостиковые циклы также включены в определение гетероциклов. Мостиковый цикл образуется, когда один или больше атомов (т.е. C, O, N или S) соединены двумя несоседними атомами C или N. Предпочтительный мостиковый цикл включает, но без ограничения, один атом C, два атома C, один атом N, два атома N и одну группу C-N. Стоит отметить, что мостик всегда превращает один цикл в тройной цикл. В мостиковом цикле заместитель в цикле также может находиться на мостике.
Примеры гетероциклического соединения включают, но без ограничения, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолининл, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолининл, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, 4Н-1,2,4-триазолил и ксантенил. Также включаются конденсированные циклические соединения и спиросоединения.
Если не указано иное, термин «гидрокарбил» или его субконцепт (например, алкил, алкенил, алкинил и арил и т.д.) сам по себе или как часть другого заместителя относится к линейному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу или его любой комбинации. Они могут быть полностью насыщенными (такими как алкил), моно- или полиненасыщенными (такими как алкенил, алкинил или арил), могут быть моно-, ди- или полизамещенными, могут быть одновалентными (такими как метил), двухвалеными (такими как метилен) или поливалентными (такими как метенил), также могут включать двухвалентную или поливалентную группу, имеют специфическое число атомов углерода (например, С1-С12 указывает на 1-12 атомов углерода, С1-12 выбирают из C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12; C3-12 выбирают из C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12). Термин «гидрокарбил» включает, но без ограничения, алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, конкретно включает, но без ограничения, алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает, но без ограничения, 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т.п. В некоторых воплощениях термин «гидрокарбил» относится к линейной или разветвленной группе или их комбинации, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать двухвалентную или поливалентную группу. Примеры насыщенной гидрокарбильной группы включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомолог или изомер н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и других групп атомов. Ненасыщенный гидрокарбил имеет одну или больше одной двойной или тройной связи. Примеры ненасыщенного алкила включают, но без ограничения, винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и более высокие гомологи и изомеры.
Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбил» или его субконцепт (такой как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил, и т.д.) сам по себе или как часть другого заместителя относится к линейному, разветвленному или циклическому гидрокарбилу или его любой комбинации, которые имеют определенное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых воплощениях термин «гетероалкил» сам по себе или в комбинации с другим термином относится к устойчивому линейному, разветвленному углеводородному радикалу или их комбинации, которые имеют определенное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В конкретном воплощении гетероатом выбирают из B, O, N и S, причем атом азота и серы необязательно окислен, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероатом или группа с гетероатомом может размещаться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила, включая положение, где гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы. Примеры включают, но без ограничения, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Могут присутствовать до двух последовательных гетероатомов, как в -CH2-NH-OCH3.
Если не указано иное, термин «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или его субконцепт (такой как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.) сам по себе или в комбинации с другим термином относится к циклизованному «гидрокарбилу» или «гетерогидрокарбилу». Кроме того, в случае гетерогидрокарбила и гетероциклогидрокарбила (таких как гетероалкил и гетероциклоалкил) гетероатом может быть локализован в положении ином, чем где гетероцикл присоединяется к молекуле. Примеры циклоалкила включают, но без ограничения, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
Если не указано иное, термин «алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, которая может быть монозамещенной (например, -CH2F) или полизамещенной (например. -CF3), может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или поливалентной (например, метенил). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изоапропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и подобные группы.
Если не указано иное, термин «алкенил» относится к алкилу, имеющему одну или больше одной углерод-углеродной двойной связи в любом положении, который может быть моно- или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры «алкенила» включают винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, м-бутадиенил, м-пентадиенил, м-гексадиенил и т.п.
Если не указано иное, термин «алкинил» относится к алкилу, имеющему одну или больше одной углерод-углеродной тройной связи в любом положении, который может быть моно- или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры «алкинила» включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п.
Если не указано иное, циклоалкил включает любой устойчивый циклический или полициклический гидрокарбил, и любой атом углерода является насыщенным, может быть монозамещенным, полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры циклоалкила включают, но без ограничения, циклопропил, норборнанил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодеканил и т.п.
Если не указано иное, циклоалкенил включает любой устойчивый циклический или полициклический гидрокарбил, причем гидрокарбил содержит одну или несколько двойных С-С связей в любом положении цикла, он может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры циклоалкенила включают, но без ограничения, циклопентенил и циклогексенил, и т.п.
Если не указано иное, циклоалкинил включает любой устойчивый циклический или полициклический гидрокарбил, причем гидрокарбил содержит одну или несколько тройных С-С связей в любом положении цикла, он может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным.
Если не указано иное, термин «гало» или «галоген» сам по себе или как часть другого заместителя относится к атому фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термин «галогеналкил» означает, что он включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, терамин «галоген(С1-С4)алкил» означает, что он включает, но без ограничения, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Если не указано иное, примеры галогеналкила включают, но без ограничения, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
«Алкокси» представляет собой описанную выше алкильную группу, имеющую определенное число атомов углерода, соединенных кислородным мостиком, и если не указано иное, С1-6-алкокси включает алкоксигруппы C1, C2, C3, C4, C5 и C6. Примеры алкоксигрупп включают, но без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и втор-пентилокси.
Если не указано иное, термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому заместителю, который может быть моно-, ди- или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным, может состоять из одного цикла или нескольких циклов (например, одного-трех циклов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим), которые конденсированы или соединены ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арилу (или циклу), содержащему один-четыре гетероатома. В пояснительном примере гетероатом выбирают из B, O, N и S, где атом азота и атом серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероарил может присоединяться к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенилоксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, индолил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместитель любой указанной выше системы арильных и гетероарильных циклов выбирают из приемлемых заместителей, описанных ниже.
Если не указано иное, при объединении с другим термином (например, в арилокси, арилтио, арилалкиле) арил включает арильный и гетероарильный цикл, определенные выше. Таким образом, термин «арилалкил» означает включение группы (например, бензила, фенетила, пиридилметила и т.д.), где арил присоединен к алкилу, включая алкил, в котором атом углерода (например, в метилене) замещен таким атомом, как атом кислорода, например, феноксиметил, 2-пиридилокси, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.
Если не указано иное, термин «удаляемая группа» относится к функциональной группе или атому, которые можно заменить другой функциональной группой или атомом через реакцию замещения (такую как реакция замещения по сродству). Например, характерные удаляемые группы включают трифлатную; хлор, бром и иод; сульфонатную группу, такую как мезилатную, тозилатную, п-бромбензолсульфнатную, п-толуолсульфонатную и подобные; ацилоксигруппу, такую как ацетокси, трифторацетокси и т.п.
Если не указано иное, термин «защитная группа» включает, но без ограничения, «аминозащитную группу», «гидроксизащитную группу» или «тиозащитную группу». Термин «аминозащитная группа» относится к защитной группе, подходящей для блокировки побочной реакции по атому азота аминогруппы. Характерные аминозащитные группы включают, но без ограничения, формил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Вос); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т.п. Термин «гидроксизащитная группа» относится к защитной группе, подходящей для блокировки побочной реакции по гидроксигруппе. Характерные гидроксизащитные группы включают, но без ограничения, алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т.п.
Соединение по настоящему изобретению можно получить различными синтетическими методами, известными специалисту в данной области техники, включая воплощения, описанные ниже, их комбинацию с другими химическими синтетическими методами и эквивалентные альтернативы, известные специалисту в данной области техники, и предпочтительные воплощения включают, но без ограничения, воплощения настоящего изобретения.
Растворители, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными. В настоящем изобретении используются следующие аббревиатуры: aq представляет воду; HATU представляет гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; EDC представляет гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида; м-CPBA представляет 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. представляет эквивалент или эквивалентность; CDI представляет карбонилдиимидазол; DCM представляет дихлорметан; PE представляет петролейный эфир; DIAD представляет диизопропилазодикарбоксилат; ДМФА представляет N, N-диметилформамид; ДМСО представляет диметилсульфоксид; EtOAc представляет этилацетат; EtOH представляет этанол; MeOH представляет метанол; CBz представляет бензилоксикарбонил, который является аминозащитной группой; BOC представляет трет-бутоксикарбонил, который является аминозащитной группой; HOAc представляет уксусную кислоту; NaCNBH3 представляет цианоборогидрид натрия; r.t. представляет комнатную температуру; O/N представляет «в течение ночи»; ТГФ представляет тетрагидрофуран; Boc2O представляет ди-трет-бутилдикарбонат; ТФК представляет трифторуксусную кислоту; DIPEA представляет диизопропилэтиламин; SOCl2 представляет тионилхлорид; CS2 представляет дисульфид углерода; TsOH представляет п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI представляет N-фтор-N-(бензолсульфонил)бензсульфамид; NCS представляет 1-хлорпирролидин-2,5-дион; н-Bu4NF представляет фторид тетрабутиламмония; изо-PrOH представляет 2-пропанол; т.пл. представляет температуру плавления; LDA представляет диизопропиламид лития; EA представляет этилацетат; DPPF представляет 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен; Et представляет этил; Me представляет метил; TMSCHN2 представляет триметилсилилдиазометан; DCE представляет дихлорэтан; BSA представляет бычий сывороточный альбумин; TCEP представляет трис(2-карбоксиэтил)фосфин; BH3-Me2S представляет боран-диметилсульфид; Pd(OAc)2 представляет ацетат палладия; DPPP представляет 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан; TEA представляет триэтиламин; TMSCl представляет триметилхлорсилан; EDCI представляет гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; Et3N представляет триэтиламин; MeI представляет метилиодид; KHMDS представляет гексаметилдисилазид калия; н-BuLi представляет н-бутиллитий; Pd2(dba)3 представляет трис(дибензилиденацетон)дипалладий; трет-BuXPhOS представляет 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропильную связь; DIEA представляет N,N-диизопропилэтиламин.
Соединения называют тривиально или с помощью программы ChemDraw®, для коммерчески доступных соединений используются названия по каталогу поставщика.
Подробное описание предпочтительных воплощений
Следующие далее примеры дополнительно поясняют настоящее изобретение, но настоящее изобретение ими не ограничивается. Настоящее изобретение описывается в данном разделе подробно, причем раскрываются его конкретные воплощения, и для специалиста в данной области техники очевидно, что можно осуществить различные модификации и усовершенствования для воплощений настоящего изобретения без отхода от сущности и объема настоящего изобретения.
Воплощение 1
Figure 00000155
Figure 00000156
Стадия 1. Соединение 1-1 (11,30 г, 80,14 ммоль) добавляют к безводному ТГФ (120,00 мл), затем при -78°С добавляют по каплям 2M раствор изо-PrMgCl (40,07 мл) и перемешивают при 15°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Когда реакция завершится, добавляют насыщенный раствор NH4Cl (50 мл), затем остаток после экстракции и концентрирования очищают хроматографией на силикагеле, и получают соединение 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,57 (т, J=6,0 Гц, 2 H), 2,59~2,66 (м, 3 H), 2,02~2,07 (м, 2 H), 1,11 (д, J= 6,8 Гц, 6 H).
Стадия 2. Соединение 1-2 (3,70 г, 24,89 ммоль) и 2-хлор-4-бромпиридин (4,79 г, 24,89 ммоль) добавляют к безводному ТГФ (50,00 мл), затем при -78°С добавляют по каплям 2,5 М раствор н-BuLi (9,96 мл) и перемешивают при 20°С в течение 18 часов в атмосфере азота. По завершении реакции добавляют насыщенный раствор NH4Cl, затем остаток после экстракции и концентрирования очищают хроматографией на силикагеле, и получают соединение 1-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (д, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,33 (д, J=1,6 Гц, 1 H), 7,15~7,19 (м, 1H), 3,92~3,98 (м, 1 H), 3,75 ~ 3,81 (м, 1 H), 2,08~2,17 (м, 2 H), 1,89~2,01 (м, 2 H), 1,60~1,72 (м, 2 H), 0,78 (д, J= 6,8 Гц, 3 H), 0,72 (д, J=6,8 Гц, 3 H).
Стадия 3. Соединение 1-3 (1,60 г, 7,09 ммоль) и КОН (795,64 мг, 14,18 ммоль) добавляют к смешанному растворителю диоксан (15,00 мл)/Н2О (5,00 мл), затем добавляют Pd2(dba)3 (324,62 мг, 354,50 мкмоль) и трет-BuXPhOS (301,07 мг, 709,00 мкмоль) и перемешивают при 115°C в течение 18 часов в атмосфере азота. По завершении реакции смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc, экстракт сушат рассолом, обезвоживают и затем концентрируют, и получают соединение 1-4. MS ESI: вычисленная величина для C12H16ClNO [M + H]+ 208, измеренная величина 208.
Стадия 4. Соединение 1-4 (200,00 мг, 964,92 мкмоль) добавляют к безводному ДМФА (50,00 мл), затем при 0°C добавляют NaH (60%, 57,90 мг, 1,45 мкмоль) и перемешивают при 25°C в течение 0,5 часа, затем при 0°C добавляют метил-4-бромметилбензоат (221,04 мг, 964,92 мкмоль) и перемешивают при 25°C в течение 0,5 часа. По завершении реакции добавляют 20 мл воды, остаток отфильтровывают и сушат, затем очищают колоночной хроматографией, и получают соединение 1-5. MS ESI: вычисленная величина для C21H25NO4 [M + H]+ 356, измеренная величина 356.
Стадия 5. Соединение 1-5 (100 мг, 281,35 мкмоль) добавляют к смешанному растворителю DCM/H2O (15,00 мл), затем при 0°C добавляют 2М раствор NaOH (2 мл), затем добавляют 50% раствор NH2OH (2 мл), и затем перемешивают при 25°C в течение 0,5 часа. Используют препаративную ВЭЖХ для извлечения целевого соединения 1-6.1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,74 (д, J= 8,0 Гц, 2 H), 7,68 (д, J=6,8 Гц, 1 H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2 H), 6,61 (д, J=0,8 Гц, 1 H), 6,46 (дд, J= 6,8 Гц и 0,8 Гц, 1 H), 5,25 (с, 2 H), 3,91~3,97 (м, 1 H), 3,79 ~ 3,84 (м, 1 H), 2,10~2,19 (м, 3 H), 2,01~2,05 (м, 1 H), 1,79~1,94 (м, 1 H), 0,95 (д, J=7,2 Гц, 3 H), 0,83 (д, J=7,2 Гц, 3 H). MS ESI: вычисленная величина для C20H24N2O4 [M + H]+ 357, измеренная величина 357.
Воплощение 2
Figure 00000157
Figure 00000158
Стадия 1. При -78°C в атмосфере азота 2,5 М раствор N-бутиллития (24,94 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям к соединению 2-1 (10,00 г, 51,96 ммоль, 1,00 экв.) и 5-хлорпентан-2-ону (6,27 г, 51,96 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (100,00 мл) и затем перемешивают при -78~15°C в течение 15 часов в атмосфере азота. Затем реакционный раствор концентрируют и диспергируют в воде (100 мл) и EtOAc (100 мл), после экстрагирования органические фазы объединяют и промывают крепким рассолом (100 мл *3), сушат над Na2SO4, концентрируют и затем очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 2-2. MS ESI: вычисленная величина для C10H12ClNO [M+H]+ 198, измеренная величина 198.
Стадия 2. В атмосфере азота Pd2(dba)3 (1,39 г, 1,52 ммоль, 0,10 экв.) и трет-BuXphos (1,29 г, 3,04 ммоль, 0,20 экв.) добавляют к раствору соединения 2-2 (3,00 г, 15,18 ммоль, 1,00 экв.) и гидроксида калия (1,28 г, 22,77 ммоль, 1,50 экв.) в диоксане (15,00 мл) и воде (3,00 мл). После 3-кратной продувки азотом смесь перемешивают при 110°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют под вакуумом и добавляют в воду, затем экстрагируют смесью дихлорметан:метанол (10:1, 20 мл *3), промывают крепким рассолом и сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 2-3. MS ESI: вычисленная величина для C10H13NO [M + H]+ 180, измеренная величина 180.
Стадия 3. Соединение 2-3 (230,00 мг, 1,28 ммоль, 1,00 экв.), метил-4-(бромметил)бензоат (293,97 мг, 1,28 ммоль, 1,00 экв.), карбонат бария (627,21 мг, 1,93 ммоль, 1,50 экв.) и иодид калия (10,65 мг, 64,17 ммоль, 0,05 экв.) в тетрагидрофуране (20,00 мл) продувают 3 раза азотом и затем перемешивают при 66°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в воде, затем экстрагируют EtOAc, экстракт после промывки крепким рассолом сушат над сульфатом натрия и концентрируют, и получают соединение 2-4. MS ESI: вычисленная величина для C19H11NO4 [M + H]+ 328, измеренная величина 328.
Стадия 7. При 0°C в атмосфере азота раствор гидроксида натрия (2М, 2,29 мл, 5,00 экв.) добавляют по каплям к соединению 2-4 (300,00 мг, 916,39 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (15,00 мл). Реакционную смесь перемешивают при 15°C в течение 2,5 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, растворяют в воде (15 мл), экстрагируют смесью дихлорметан:метанол (10:1, 15 мл * 3), экстракт промывают крепким рассолом, затем сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют, наконец, очищают препаративной ВЭЖХ, и получают соединение 2-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,2, 1H), 6,87 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,27 (д, J = 5,6 Гц, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,86 (д, J=6,0, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,16 (с, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,65 (м, 4H), 1,32 (с, 4H). MS ESI: вычисленная величина для C18H20N2O4 [M + H]+ 329, измеренная величина 329.
Воплощение 3
Figure 00000159
Figure 00000160
Стадия 1. При -65°C - -75°C раствор N-бутиллития в циклогексане (2,5 М, 49,89 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям к 4-бром-2-хлорпиридину (20,00 г, 103,93 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (30,00 мл) и затем перемешивают при -65°C - -75°C в течение 1 часа; затем в реакционную систему добавляют раствор соединения 3-1 (20,85 г, 103,93 ммоль, 17,09 мл, 1,00 экв.) в толуоле (100,00 мл), поднимают температуру до 25°C и перемешивают в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, затем смесь экстрагируют EtOAc, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют. После концентрирования раствор очищают на колонки с силикагелем, и получают соединение 3-2.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,43 - 7,37 (м, 3H), 7,24 (дд, J=1,6, 5,2 Гц, 1H), 7,06 - 7,00 (м, 2H), 4,13 - 4,00 (м, 2H), 2,64 - 2,56 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,04 - 1,91 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C15H13ClFNO [M + H]+ 278, измеренная величина 278.
Стадия 2. Температуру реакционной смеси, образованной соединением 3-2 (8,50 г, 30,61 ммоль, 1,00 экв.), гидроксидом калия (3,44 г, 61,22 ммоль, 2,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладием (5,61 г, 6,12 ммоль, 0,20 экв.) и 2-ди-трет-бутилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенилом (2,60 г, 6,12 ммоль, 0,20 экв.) в диоксане (2,00 мл) и воде (1,00 мл), поднимают до 100°C, и смесь перемешивают в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляют разбавленную 1M соляную кислоту для доведения рH дo 7, затем добавляют воду, используют EtOAc для экстрагирования, и затем смесь сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают сырой продукт реакции. Затем смесь очищают в суспензии, и получают соединение 3-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,84 (ушс, 1H), 7,40 (дд, J=5,3, 8,7 Гц, 2H), 7,25 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,01 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,29 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1H), 4,12 - 3,98 (м, 2H), 2,48 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,25 (дд, J=6,9, 9,5 Гц, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C15H14FNO2[M + H]+ 260, измеренная величина 260.
Стадия 3. При 0-5°C гидрид натрия (1,08 г, 27,00 ммоль, чистота 60%, 1,00 экв.) добавляют к раствору соединения 3-3 (7,00 г, 27,00 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (70,00 мл) и перемешивают при 0-5°C в течение 10 мин. Затем в реакционную систему добавляют метил-4-бромметилбензоат (6,18 г, 27,00 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (20,00 мл) и перемешивают при 10-25°C в течение 2 мин. В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагируют EtOAc, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. После концентрирования получают соединение 3-4, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4. Раствор гидроксида натрия (2 М, 27,00 мл, 2,00 экв.) и раствор оксиаммония (1,00 мл, 50% чистота) добавляют в смесь соединения 3-4 (11,00 г, 27,00 мл, 1,00 экв.), раствора оксиаммония (100,00 мл, 50% чистота), метанола (20,00 мл) и дихлорметана (10,00 мл), температуру поднимают до 40-50°C и перемешивают в течение 1 часа. После концентрирования реакционной смеси добавляют 1 М соляную кислоту для доведения рН до 7, и затем экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования используют для очистки препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой, и получают соединение 3-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,17 (с, 1H), 9,04 (ушс, 1H), 7,74 - 7,64 (м, 3H), 7,55 - 7.45 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,14 (т, J=8,9 Гц, 2H), 6,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,29 - 6,22 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,98 - 3,83 (м, 2H), 2,48 - 2,41 (м, 2H), 1,85 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C23H21FN2O4 [M + H]+ 409, измеренная величина 409.
Воплощение 4
Figure 00000161
Figure 00000162
Стадия 1. Гидрид натрия (347,13 мг, 8,69 ммоль, 60% чистота) добавляют к раствору соединения 4-1 (1,50 г, 5,79 ммоль) в диметилформамиде (20,00 мл) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем добавляют метил-4-бромметилбензоат (1,99 г, 8,69 ммоль), поднимают температуру до комнатной и перемешивают в течение 2 часов. При 0°С смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (15 мл) и разбавляют водой (20 мл), и затем экстрагируют EtOAс (20 мл *4). Органические фазы объединяют и промывают водой (20 мл *2) и крепким рассолом (20 мл *1), затем сушат и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/EtOAс = 3/1, 1:1 - 0/1), и получают сырой продукт реакции. Смесь сырой продукт реакции расщепляют хирально (тип хиральной колонки OJ (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: CO2 B: 0,05% диэтиламина/EtOH, EtOH (0,05% диэтиламина) с суперкритическим жидким CO2 от 5% до 40%, скорость потока 60 мл/мин), после расщепления получают соединение 4-2 и соединение 5-1, время удерживания составляет 2,226 мин и 2,835 мин, соответственно. Соединение 4-2 имеет 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 7,95 - 7,88 (м, 2H), 7,71 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,54 - 7,46 (м, 2H), 7,38 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,19 - 7,09 (м, 2H), 6,51 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,27 (дд, J = 2,0, 7,2 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,98 - 3,85 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,49 - 2,41 (м, 2H), 1,91 - 1,75 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C24H22FNO4 [M + H]+ 407,43, измеренная величина 408,1.
Стадия 2. Гидроксид натрия (103,20 мг, 2,58 ммоль) и гидроксиламин (5,00 мл, 50% раствор) добавляют к раствору соединения 4-2 (700,00 мг, 1,72 ммоль) в метаноле (5,00 мл) и затем перемешивают при rt в течение 30 мин. После концентрирования добавляют разбавленную соляную кислоту (1 М) для доведения рН до 7, затем очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,225% FA), и получают соединение 4-3.1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 11,49 - 10,50 (ушс, 1H), 9,04 (ушс, 1H), 7,69 (м, 3H), 7,49 (м, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,14 (м, 2H), 6,50 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 3,90 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 1,85 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C23H21N2O4F [M + H]+ 408,42, измеренная величина 408,9.
Воплощение 5
Figure 00000163
Figure 00000164
Стадия 1. Гидроксид натрия (132,60 мг, 3,32 ммоль) и гидроксиламин (5,00 мл, 50% раствор) добавляют к раствору соединения 5-1 (900,00 мг, 2,21 ммоль) в метаноле (5,00 мл) и затем перемешивают при rt в течение 30 мин. Смесь концентрируют, и добавляют разбавленную соляную кислоту (1 М) для доведения рН до 7, затем экстрагируют EtOAc (50 мл *4), органические фазы объединяют и концентрируют, остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,225% FA), и получают соединение 5-2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 - 10,09 (ушс, 1H), 9,08 (ушс, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,56 - 7,44 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,14 (м, 2H), 6,50 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,09 - 3,74 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 1,94 - 1,76 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C23H21N2O4F [M + H]+ 408,42, измеренная величина 408,8.
Воплощение 6
Figure 00000165
Figure 00000166
Стадия 1. При 5°С 4-хлорбутирилхлорид (500,00 мг, 3,55 ммоль, 396,83 мкл, 0,50 экв.) добавляют к смеси соединения 6-1 (809,15 мг, 7,09 ммоль, 697,54 мкл, 1,00 экв.) и хлоралюминия (alchlor) (633,60 мг, 4,75 ммоль, 259,67 мкл, 0,67 экв.), затем перемешивают при 25°С в течение 3 часов, реакционную смесь добавляют в смесь воды со льдом, затем перемешивают, экстрагируют EtOAc, промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и фильтрат концентрируют, и получают соединение 6-2. Жидкость используют непосредственно в следующей реакции.
Стадия 2. При -68°С раствор N-бутиллития в циклогексане (2,5 М, 1,21 мл, 1,10 экв.) добавляют к раствору 4-бром-2-хлорпиридина (527,29 мг, 2,74 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (5,00 мл) и перемешивают при -68°С в течение 10 мин, в реакционную систему добавляют раствор соединения 6-2 (600,00 мг, 2,74 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (5,00 мл) и перемешивают при -68°С в течение 1 часа и затем при 25°С в течение 14 часов. В реакционную смесь последовательно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, экстрагируют EtOAc, затем промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. После концентрирования используют пластину для ТСХ для очистки, и получают соединение 6-3. MS ESI: вычисленная величина для C15H12F2ONCl [M + H]+ 296, измеренная величина 296.
Стадия 3. Гидроксид калия (33,02 мг, 588,42 мкмоль, 2,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (26,94 мг, 29,42 мкмоль, 0,10 экв.) и 2-ди-трет-бутилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (12,49 мг, 29,42 мкмоль, 0,10 экв.) добавляют к раствору соединения 6-3 (87,00 мг, 294,21 мкмоль, 1,00 экв.) в диоксане (2,00 мл) и воде (1,00 мл), и затем перемешивают при 80°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют EtOAc, промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. После концентрирования используют пластину для ТСХ для очистки, и получают соединение 6-4. MS ESI: вычисленная величина для C15H13F2O2N[M + H]+ 278, измеренная величина 278.
Стадия 4. При 0°С гидрид натрия (17,31 мг, 432,80 мкмоль, чистота 60%, 2,00 экв.) добавляют к раствору соединения 6-4 (60,00 мг, 216,40 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (1,00 мл), в реакционную систему добавляют раствор метил-4-бромметилбензоата (49,57 мг, 216,40 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (1,00 мл), и затем перемешивают при 25°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют EtOAc, промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. После концентрирования используют пластину для ТСХ для очистки, и получают соединение 6-5. MS ESI: вычисленная величина для C24H21NO4F2 [M + H]+ 426, измеренная величина 426.
Стадия 5. Раствор гидроксида натрия (6 М, 50,00 мкл, 3,99 экв.) и раствор гидроксиламина (1,00 мл, 50% раствор) добавляют к раствору соединения 6-5 (32,00 мг, 75,22 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (2,00 мл) и затем перемешивают при 25°С в течение 17 часов. После концентрирования реакционной смеси смесь очищают на колонке с обращенной фазой, и получают соединение 6-6. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 1,89 - 2,08 (м, 2 H), 2,48 - 2,74 (м, 2 H), 3,93 - 4,11 (м, 2 H), 5,20 (с, 2 H), 6,46 (дд, J=7,09, 1,82 Гц, 1 H), 6,66 (с, 1 H), 6,88 - 7,03 (м, 2 H), 7,37 (д, J=8,16 Гц, 2 H), 7,63 (д, J=7,15 Гц, 1 H), 7,67 - 7,72 (м, 2 H), 7,72 - 7,75 (м, 1 H). MS ESI: вычисленная величина для C23H20N2O4F2 [M + H]+ 427, измеренная величина 427.
Воплощение 7
Figure 00000167
Figure 00000168
Стадия 1. Гидрид натрия (21,60 мг, 539,98 мкмоль, чистота 60%) добавляют к раствору соединения 7-1 (70,00 мг, 269,99 мкмоль) в диметилформамиде (5,00 мл), затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин, и к смеси добавляют 6-бромметил-3-метилформиатпиридин (124,23 мг, 539,98 мкмоль) и затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Температуру поднимают до rt и поддерживают перемешивание в течение 30 мин. К смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (1 мл) и воду (15 мл) и затем экстрагируют EtOAc (10 мл *4). Органические фазы объединяют и промывают водой (10 мл *3) и крепким рассолом (10 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют. Разделение с помощью пластинки (РЕ/ЕА = 1/1) дает соединение 7-2. MS ESI: вычисленная величина для C23H21FN2O4 [M + H]+ 409, измеренная величина 409.
Стадия 2. Гидроксиламин (1,00 мл, 50% раствор) и гидроксид натрия NaOH (6,44 мг, 161,11 мкмоль) добавляют к раствору соединения 7-2 (70,00 мг, 161,11 мкмоль) в метаноле (5,00 мл) и затем перемешивают при rt в течение 30 мин. Смесь добавляют к разбавленной соляной кислоте (1 М) для доведения рН до 7, затем очищают, и получают соединение 7-3. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J = 2,4, 8,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,57 - 7,48 (м, 2H), 7,30 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,21 - 7,11 (м, 2H), 6,48 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 6,28 (дд, J = 2,0, 7,2 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,01 - 3,83 (м, 2H), 2,49 - 2,44 (м, 2H), 1,92 - 1,79 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C22H20FN3O4 [M + H]+ 410, измеренная величина 410.
Воплощение 8
Figure 00000169
Figure 00000170
Стадия 1. Гидрид натрия (21,60 мг, 539,98 мкмоль, чистота 60%) добавляют к раствору соединения 8-1 (70,00 мг, 269,99 мкмоль) в диметилфломамиде (5,00 мл), и затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляют 2-бромметил-5-метилформиатпиримидин (132,33 мг, 539,98 мкмоль), и поддерживают перемешивание при 0°С в течение 30 мин, поднимают температуру до rt и поддерживают перемешивание в течение 30 мин. Смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл), добавляют воду (15 мл), и затем экстрагируют EtOAc (10 мл *4). Объединенные органические фазы промывают водой (5 мл *3) и крепким рассолом (10 мл) и сушат, фильтруют и концентрируют, затем очищают препаративной тонкослойной хроматографией (РЕ/ЕА = 1/1), и получают соединение 8-2. MS ESI: вычисленная величина для C22H20FN3O4 [M + H]+ 424, измеренная величина 424.
Стадия 2. Гидроксиламин (1,00 мл, 50% раствор) и гидроксид натрия NaOH (6,43 мг, 160,72 мкмоль) добавляют к раствору соединения 8-2 (70,00 мг, 160,72 мкмоль) в метаноле (5,00 мл) и затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Смесь добавляют к разбавленной соляной кислоте для доведения рН до 7, затем очищают, и получают соединение 8-3. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,97 (с, 2H), 7,69 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,59 - 7,51 (м, 2H), 7,20 - 7,13 (м, 2H), 6,47 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,31 (дд, J = 2,0, 7,2 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,00 - 3,87 (м, 2H), 2,53 (м, 2H), 1,93 - 1,82 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C21H19FN4O4 [M + H]+ 411, измеренная величина 411.
Воплощение 9
Figure 00000171
Figure 00000172
Стадия 1. Гидрид натрия (21,60 мг, 539,98 мкмоль, чистота 60%) добавляют к раствору соединения 9-1 (70,00 мг, 269,99 мкмоль) в диметилфломамиде (5,00 мл), и затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем добавляют 2-метилформиат-5-бромметилпиридин (124,23 мг, 539,98 мкмоль), и продолжают перемешивание при 0°С в течение 30 мин, поднимают температуру до rt и перемешивают в течение 30 мин. Смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл *1), добавляют воду (15 мл), и затем экстрагируют EtOAc (10 мл *3). Объединенные органические фазы промывают водой (10 мл *2) и крепким рассолом (10 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют с последующей очисткой препаративной ТСХ (РЕ/ЕА = 1/1), и получают соединение 9-2. MS ESI: вычисленная величина для C23H21FN2O4 [M + H]+ 409, измеренная величина 409.
Стадия 2. Гидроксиламин (1,00 мл, 50% раствор) и гидроксид натрия NaOH (3,06 мг, 76,39 мкмоль) добавляют к раствору соединения 9-2 (50,00 мг, неочищенный продукт) в метаноле (5,00 мл) и затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Смесь добавляют к разбавленной соляной кислоте для доведения рН до 7, затем очищают, и получают соединение 9-3. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,53 (с, 1H), 7,97 - 7,87 (м, 1H), 7,86 - 7,72 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,14 (м, 2H), 6,51 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,01 - 3,81 (м, 2H), 2,48 - 2,42 (м, 2H), 1,92 - 1,76 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C22H20FN3O4 [M + H]+ 410, измеренная величина 410.
Воплощение 10
Figure 00000173
Figure 00000174
Стадия 1. 4-Хлорбутирилхлорил (2,50 г, 17,73 ммоль, 1,98 мл, 1,00 экв.) добавляют по каплям к смеси соединения 10-1 (4,68 г, 35,46 ммоль, 3,66 мл, 2,00 экв.) и хлоралюминия (3,14 г, 23,58 ммоль, 1,29 мл, 1,33 экв.) и затем перемешивают при 30°С в течение 6 часов, реакционную смесь добавляют в смесь воды со льдом, затем перемешивают и экстрагируют EtOAc, промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют и концентрируют, затем очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 10-2. Это жидкое вещество используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. При -68°С раствор N-бутиллития в циклогексане (2,5 М, 1,12 мл, 1,10 экв.) добавляют к раствору 4-бром-2-хлорпиридина (488,80 мг, 2,54 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (3,00 мл), затем в реакционную систему добавляют раствор соединения 10-2 (600,00 мг, 2,54 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (1,00 мл), температуру поднимают до 25°С и перемешивают в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, затем смесь экстрагируют EtOAc и промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. После концентрирования смесь очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 10-3. MS ESI: вычисленная величина для C15H11F3ONCl [M+H]+ 314, измеренная величина 314.
Стадия 3. Гидроксид калия (146,67 мг, 2,61 ммоль, 2,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (119,96 мг, 131,00 мкмоль, 0,10 экв.) и 2-ди-трет-бутилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (55,50 мг, 130,70 мкмоль, 0,10 экв.) добавляют к раствору соединения 10-3 (410,00 мг, 1,31 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) и воле (1,00 мл) и затем перемешивают при 80°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, затем смесь экстрагируют EtOAc и промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют. После концентрирования смесь очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 10-4.
Стадия 4. Температуру раствора соединения 10-4 (100,00 мг, 338,68 мкмоль, 1,00 экв.), метил-4-бромметилбензоата (155,16 мг, 677,36 мкмоль, 2,00 экв.) и карбоната бария (220,70 мг, 677,37 мкмоль, 2,00 экв.) в ацетонитриле (2,00 мл) поднимают до 80°С, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием. После концентрирования смесь очищают препаративной тонкослойной хроматографией, и получают соединение 10-5.
Стадия 5. Гидроксид натрия (3,61 мг, 90,21 мкмоль, 1,00 экв.) и раствор гидроксиламина (1,00 мл, чистота 50%) добавляют к раствору соединения 10-5 (40,00 мг, 90,21 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (2,00 мл) и затем перемешивают при 25°С в течение 17 часов. После концентрирования реакционную смесь очищают на препаративной колонке с обращенной фазой, и получают соединение 10-6. 1H ЯМР (400 МГц, MEOD) δ м.д. 1,75 - 2,11 (м, 2 H), 2,53 - 2,84 (м, 2 H), 3,90 - 4,20 (м, 2 H), 5,41 (с, 2 H), 6,79 - 6,88 (м, 2 H), 6,92 (с, 1 H), 6,97 (дд, J=5,40, 1,25 Гц, 1 H), 7,54 (д, J=8,28 Гц, 2 H), 7,76 (д, J=8,28 Гц, 2 H), 8,05 (д, J=5,40 Гц, 1 H). MS ESI: вычисленная величина для C23H19N2O4F3 [M + H]+ 445, измеренная величина 445.
Воплощение 11
Figure 00000175
Figure 00000176
Стадия 1. В атмосфере азота при -70°С раствор н-BuLi (2,5 М, 9,12 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям к раствору 4-бром-2-хлор-3-фторпиридина (4,00 г, 19,01 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (20,00 мл), и после завершения добавления смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин, и затем к полученной выше суспензии добавляют соединение 11-1 (3,81 г, 19,01 ммоль, 819,67 мкл, 1,00 экв.). Температуру реакционной системы постепенно поднимают до 40°С и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (80 мл), затем экстрагируют EtOAc (40 мл, ×3), объединенный экстракт промывают рассолом (50 мл) и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc = 10/1), и получают соединение 11-2. MS ESI: вычисленная величина для C15H12ClF2NO [M + H]+ 296, измеренная величина 296.
Стадия 2. В атмосфере азота смесь соединения 11-2 (3,86 г, 13,05 ммоль, 1,00 экв.), трет-BuXPhOS (554,16 мг, 1,31 ммоль, 0,10 экв.), Pd2(dba)3 (1,20 г, 1,31 ммоль, 0,10 экв.) и KOH (1,46 г, 26,10 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (100 мл) и H2O (20 мл) греют при 100°С и перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливают в H2O (80 мл), затем экстрагируют смесью EtOAc/MeOH (10/1, 30 мл ×3), объединенный экстракт промывают рассолом (40 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют в РЕ (20 мл), отфильтровывают и сушат, и получают соединение 11-3. MS ESI: вычисленная величина для C15H13F2NO2 [M + H]+ 278, измеренная величина 278.
Стадия 3. В атмосфере азота при 0°С NaH (553,97 мг, 13,85 ммоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 11-3 (3,20 г, 11,54 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (60 мл), затем перемешивают при указанной температуре в течение 20 мин, затем к полученной выше суспензии добавляют метил-4-бромметилбензоат (2,64 г, 11,54 ммоль, 1,10 экв.), поднимают температуру до 20°С и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в H2O (250 мл) и экстрагируют смесью EtOAc/MeOH (10/1, 50 мл ×3), объединенный экстракт промывают рассолом (100 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество пропускают через колоночную хроматографию на силикагеле (PE/EtOAc = 3/1), и получают соединение 11-4. MS ESI: вычисленная величина для C24H21F2NO4 [M + H]+ 426, измеренная величина 426.
Стадия 4. При 0°С NH2OH.H2O (20,0 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 20,0 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 11-4 (2,00 г, 4,70 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (20,0 мл) и DCM (10,0 мл), затем реакционную смесь продолжают перемешивать при 0°С в течение 1 часа. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшийся раствор охлаждают до 0°С, и доводят рН до pH = 7-8 концентрированной соляной кислотой, и после обработки получают соединение 11-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,18 (с, 1 H), 9,90 -9,90 (м, 1 H), 9,04 (ушс, 1 H), 7,98 (д, J = 6,78 Гц, 1 H), 7,70 (д, J = 8,03 Гц, 2 H), 7,44 (дд, J = 8,41, 5,65 Гц, 2 H), 7,37 (д, J = 8,03 Гц, 2 H), 7,15 (т, J = 8,91 Гц, 2 H), 6,60 (д, J = 7,53 Гц, 1 H), 4,90 - 5,15 (м, 2 H), 3,80-4,05 (м, 2 H), 2,60-2,75 (м, 1 H), 2,38-2,44 (м, 1 H), 1,93 (к, J=7,09 Гц, 2 H). MS ESI: вычисленная величина для C23H20F2N2O4 [M + H]+ 427, измеренная величина 427.
Воплощение 12
Figure 00000177
Figure 00000178
Стадия 1. В атмосфере N2 при -70°С раствор н-BuLi (2,5 М, 1,29 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям к раствору 4-бром-2-хлорпиридина (515,62 мг, 2,68 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (3,00 мл), и после завершения добавления смесь перемешивают при указанной температуре в течение 20 мин, и затем к полученной выше суспензии добавляют соединение 12-1 (500,00 мг, 2,68 ммоль, 1,00 экв.). Температуру реакционной смеси постепенно поднимают до 25°С и перемешивают в течение 6 часов. Толуол удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшееся твердое вещество растворяют в ДМФА (3,00 мл), при 25°С добавляют NaH (160,76 мг, 4,02 ммоль, чистота 60%), затем систему нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливают в Н2О (80 мл), затем используют для экстрагирования EtOAc (30 мл, ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество пропускают через колоночную хроматографию на силикагеле (PE/EtOAc = 10/1), и получают соединение 12-2. MS ESI: вычисленная величина для C14H11ClFNO [M + H]+ 264, измеренная величина 264.
Стадия 2. В атмосфере N2 смесь соединения 12-2 (320,00 мг, 1,21 ммоль, 1,00 экв.), трет-BuXPhOS (102,76 мг, 242,00 мкмоль, 0,20 экв.), Pd2(dba)3 (221,60 мг, 242,00 мкмоль, 0,20 экв.) и KOH (135,79 мг, 2,42 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (10,00 мл) и H2O (3,00 мл) греют при 100°С и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в H2O (100 мл). Затем используют для экстрагирования EtOAc (50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (60 мл) и сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество пропускают через препаративную ТСХ (РЕ/EtOAc = 3/1), и получают соединение 12-3. MS ESI: вычисленная величина для C14H12FNO2 [M + H]+ 246, измеренная величина 246.
Стадия 3. В атмосфере N2 при 0°С NaH (56,80 мг, 1,42 ммоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 12-3 (290,00 мг, 1,18 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (5,00 мл) и перемешивают при указанной температуре в течение 20 мин, затем к полученной выше суспензии добавляют метил-4-бромметилбензоат (297,33 мг, 1,30 ммоль, 1,10 экв.), температуру реакционной системы поднимают до 20°С и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (80 мл), затем экстрагируют смесью EtOAc/MeOH (10/1, 30 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (PE/EtOAc = 1/1), и получают соединение 12-4. MS ESI: вычисленная величина для C23H20FNO4 [M + H]+ 394, измеренная величина 394.
Стадия 4. При 0°С NH2OH.H2O (150,0 мкл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 150,00 мкл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 12-4 (150,00 мг, 381,28 мкмоль, 1,00 экв.) в DCM (2,00 мл) и MeOH (2,00 мл), и затем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшийся раствор очищают препаративной ВЭЖХ (0,1% NH4OH), и получают соединение 12-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (ушс, 1 H), 8,67-9,79 (ушс, 1 H), 7,77 (д, J=7,28 Гц, 1 H), 7,69 (д, J=8,03 Гц, 2 H), 7,46 (дд, J=8,66, 5,40 Гц, 2 H), 7,34 (д, J=8,03 Гц, 2 H), 7,20 (т, J=8,91 Гц, 2 H), 6,52 (д, J=1,51 Гц, 1 H), 6,18 (дд, J=7,03, 1,76 Гц, 1 H), 5,08 (с, 2 H), 4,39 - 4,58 (м, 2 H), 3,01 - 3,19 (м, 2 H). MS ESI: вычисленная величина для C22H19FN2O4 [M + H]+ 395, измеренная величина 395.
Воплощение 13
Figure 00000179
Figure 00000180
Стадия 1. В атмосфере N2 при -70°С раствор н-BuLi (2,5 М, 1,03 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям к раствору 4-бром-2-хлор-3-фторпиридина (450,32 мг, 2,14 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (8,00 мл), после завершения добавления смесь перемешивают при указанной температуре в течение 20 мин, и затем к полученной выше суспензии добавляют соединение 13-1 (400,00 мг, 2,14 ммоль, 1,00 экв.). Температуру системы постепенно поднимают до 25°С и перемешивают в течение 6 часов. Толуол удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшееся твердое вещество растворяют в ДМФА (8,00 мл), при 25°С добавляют NaH (128,40 мг, 3,21 ммоль, чистота 60%, 1,50 экв.), и затем систему нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (80 мл), затем экстрагируют EtOAc (30 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество пропускают через колоночную хроматографию (PE/EtOAc = 10/1), и получают соединение 13-2. MS ESI: вычисленная величина для C14H10ClF2NO [M + H]+ 282, измеренная величина 282.
Стадия 2. В атмосфере N2 смесь соединения 13-2 (440,00 мг, 1,56 ммоль, 1,00 экв.), трет-BuXPhOS (132,49 мг, 312,00 мкмоль, 0,20 экв.), Pd2(dba)3 (285,70 мг, 312,00 мкмоль, 0,20 экв.) и KOH (175,06 мг, 3,12 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (10,00 мл) и H2O (3,00 мл) греют при 100°С и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (60 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc = 3/1), и получают соединение 13-3. MS ESI: вычисленная величина для C14H11F2NO2 [M + H]+ 264, измеренная величина 264.
Стадия 3. В атмосфере N2 при 0°С NaH (69,29 мг, 1,73 ммоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 13-3 (380,00 мг, 1,44 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (5,00 мл), и затем смесь перемешивают при указанной температуре в течение 20 мин, затем к полученной выше суспензии добавляют метил-4-бромметилбензоат (363,74 мг, 1,59 ммоль, 1,10 экв.), температуру системы поднимают до 20°С, и затем продолжают перемешивание в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (80 мл) и экстрагируют смесью EtOAc/MeOH (10/1, 30 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (PE/EtOAc = 1/1), и получают соединение 13-4. MS ESI: вычисленная величина для C23H19F2NO4 [M + H]+ 412, измеренная величина 412.
Стадия 4. При 0°С NH2OH.H2O (3,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 3,00 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 13-4 (350,00 мг, 850,75 мкмоль, 1,00 экв.) в DCM (3,00 мл) и MeOH (3,00 мл), и затем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшийся раствор очищают препаративной ВЭЖХ (0,1% ТФК), и получают соединение 13-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,19 (ушс, 1 H), 8,06 (д, J=6,52 Гц, 1 H), 7,71 (д, J=8,28 Гц, 2 H), 7,38- 7,50 (м, 5 H), 7,22 (т, J=8,91 Гц, 2 H), 6,65 (д, J=7,28 Гц, 1 H), 4,98 - 5,08 (м, 2 H), 4,49 - 4,59 (м, 2 H), 3,25-3,34 (м, 1 H), 3,05 - 3,15 (м, 1 H). MS ESI: вычисленная величина для C22H18F2N2O4 [M + H]+ 413, измеренная величина 413.
Воплощение 14
Figure 00000181
Figure 00000182
Стадия 1. В атмосфере N2 при -70°С раствор н-BuLi (2,5 М, 6,84 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям к раствору 4-бром-2-хлор-5-фторпиридина (3,00 г, 14,26 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (80,00 мл) и после завершения добавления перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин, и затем к полученной выше суспензии добавляют соединение 14-1 (2,86 г, 14,26 ммоль, 1,00 экв.). Температуру системы постепенно поднимают до 40°С и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (300 мл) и экстрагируют EtOAc (100 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (100 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество пропускают через колоночную хроматографию (PE/EtOAc = 10/1), и получают соединение 14-2. MS ESI: вычисленная величина для C15H12ClF2NO [M + H]+ 296, измеренная величина 296.
Стадия 2. В атмосфере N2 смесь соединения 14-2 (300,00 мг, 1,01 ммоль, 1,00 экв.), трет-BuXPhOS (85,78 мг, 202,00 мкмоль, 0,20 экв.), Pd2(dba)3 (184,98 мг, 202,00 мкмоль, 0,20 экв.) и KOH (113,34 мг, 2,02 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (10,00 мл) и H2O (3,00 мл) греют при 100°С и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (60 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc = 3/1), и получают соединение 14-3. MS ESI: вычисленная величина для C15H13F2NO2 [M + H]+ 278, измеренная величина 278.
Стадия 3. В атмосфере N2 при 0°С NaH (34,62 мг, 865,58 мкмоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 14-3 (200,00 мг, 721,32 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФА (5,00 мл), и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 20 мин, затем к полученной выше суспензии добавляют метил-4-бромметилбензоат (165,23 мг, 721,32 мкмоль, 1,00 экв.), температуру системы поднимают до 20°С, и затем продолжают перемешивание в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют смесью EtOAc/MeOH (10/1, 20 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (30 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (PE/EtOAc = 1/1), и получают соединение 14-4. MS ESI: вычисленная величина для C24H21F2NO4 [M + H]+ 426, измеренная величина 426.
Стадия 4. При 0°С NH2OH.H2O (2,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2,00 мл, 2 M) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 14-4 (100,00 мг, 235,06 мкмоль, 1,00 экв.) в DCM (2,00 мл) и MeOH (4,00 мл), и затем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшийся раствор охлаждают до 0°С, доводят до pH = 6-7 концентрированной соляной кислотой, и после обработки получают соединение 14-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,17 (ушс, 1 H), 9,05 (ушс, 1 H), 8,61-9,43 (м, 1 H), 7,64-7,73 (м, 3 H), 7,46 (дд, J=8,5, 5,5 Гц, 2 H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2 H), 7,16 (т, J=8,9 Гц, 2 H), 6,48 (т, J=6,9 Гц, 1 H), 5,07- 5,18 (м, 2 H), 3,90 (т, J=7,2 Гц, 2 H), 2,64 - 2,70 (м, 1 H), 2,41 - 2,47 (м, 1 H), 1,82 - 1,97 (м, 2 H). MS ESI: вычисленная величина для C23H20F2N2O4 [M + H]+ 427, измеренная величина 427.
Воплощение 15
Figure 00000183
Figure 00000184
Стадия 1. При 0°С соединение 15-1 (6,20 г, 64,50 ммоль, 6,08 мл, 2,00 экв.) и хлоралюминий (4,73 г, 35,48 ммоль, 1,10 экв.) загружают в 100-мл 3-горлую колбу, затем добавляют также 5-хлорвалерилхлорид (5,00 г, 32,25 ммоль, 4,17 мл, 1,00 экв.), смесь нагревают до rt и перемешивают в течение 2 часов. Смесь гасят смесью воды со льдом (20 мл), добавляют воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (100 мл *2), органические фазы объединяют, затем промывают крепким рассолом, сушат над сульфатом натрия и затем фильтруют и концентрируют, и получают соединение 15-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 - 7,91 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 3,63 - 3,55 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 1,98 - 1,82 (м, 4H).
Стадия 2. При -78°С в атмосфере азота раствор трет-бутиллития (2,5 М, 13,32 мл, 1,10 экв.) постепенно по каплям добавляют к раствору 4-бром-2-хлорпиридина (5,83 г, 30,28 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (100,00 мл), затем перемешивают в течение 10 мин, и добавляют соединение 15-2 (6,50 г, 30,28 ммоль, 1,00 экв.), затем продолжают перемешивание в течение 30 мин. Используют насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) для гашения реакции, затем добавляют воду (100 мл), и используют EtOAc (100 мл *3) для экстракции, объединенные органические фазы промывают крепким рассолом (100 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, разделяют на колонке (колонка с силикагелем, РЕ/EtOAc = 10/1), и получают соединение 15-3. MS ESI: вычисленная величина для C16H16Cl2FNO [M+H]+ 328,2, измеренная величина 328,2.
Стадия 3. При 0°С в атмосфере азота NaH (877,49 мг, 21,94 ммоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 15-3 (6,00 г, 18,28 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (30,00 мл), и затем перемешивают при 0-5°С в течение 30 мин. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), затем добавляют воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (80 мл *3), объединенные органические фазы промывают водой (100 мл *3) и крепким рассолом (50 мл *1), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают соединение 15-4. MS ESI: вычисленная величина для C16H15ClFNO [M + H]+ 291,75, измеренная величина 292,0.
Стадия 4. В атмосфере азота соединение 15-4 (1,00 г, 3,43 ммоль, 1,00 экв.), гидроксид калия (384,64 мг, 6,86 ммоль, 2,00 экв.q), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (627,74 мг, 686,00 мкмоль, 0,20 экв.) и 2-ди-трет-бутилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (291,10 мг, 686,00 мкмоль, 0,20 экв.) добавляют в смешанный растворитель вода (5,00 мл) и 1,4-диоксан (10,00 мл), затем смесь нагревают до 90°C и затем перемешивают в течение 3 часов. Смесь концентрируют, добавляют воду (50 мл), затем экстрагируют EtOAc (20 мл *3), объединенные органические фазы промывают крепким рассолом (50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают на колонке (колонка с силикагелем, PE/EtOAc = 10/1 - 2/1, дихлорметан/метанол = 20/1), и получают соединение 15-5. MS ESI: вычисленная величина для C16H16FNO2 [M + H]+ 273,30, измеренная величина 274,1.
Стадия 5. При 0°С в атмосфере азота гидрид натрия (17,56 мг, 439,08 мкмоль, чистота 60%, 1,00 экв.) добавляют к раствору соединения 15-5 (150,00 мг, 439,08 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл), смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют метил-4-бромметилбензоат (125,72 мг, 548,85 мкмоль, 1,00 экв.), затем смесь нагревают до rt и продолжают перемешивание в течение 30 мин. В систему добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл) и воду (15 мл), затем экстрагируют EtOAc (10 мл *3), объединенные органические фазы промывают крепким рассолом (15 мл), сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют, концентрируют и очищают, и получают соединение 15-6. MS ESI: вычисленная величина для C25H24FNO4 [M + H]+ 421,46, измеренная величина 422,2.
Стадия 6. Раствор гидроксиламина (2,00 мл, 50% раствор) и гидроксид натрия (35,09 мг, 877,32 мкмоль, 3,00 экв.) добавляют к раствору соединения 15-6 (145,00 мг, 292,44 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (10,00 мл), смесь перемешивают при rt в течение 1 часа, затем концентрируют и очищают препаративной ВЭЖХ (0,225% FA), и получают соединение 15-7. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 7,73 - 7,62 (м, 3H), 7,46 (м, 2H), 7,32 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,16 (т, J = 8,8 Гц, 2H), 6,47 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 6,20 (дд, J = 1,6, 7,2 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,71 - 3,53 (м, 2H), 2,34 - 2,07 (м, 2H), 1,65 - 1,46 (м, 4H). MS ESI: вычисленная величина для C24H23FN2O4 [M + H]+ 422,45, измеренная величина 423,4.
Воплощение 16
Figure 00000185
Figure 00000186
Стадия 1. При -78°С в атмосфере азота раствор N-бутиллития (2,5 М, 88,63 мл, 1,10 экв.) постепенно по каплям добавляют к раствору соединения 16-1 (38,76 г, 201,43 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (250,00 мл), затем перемешивают в течение 30 мин, затем в реакционную систему постепенно по каплям добавляют п-фторбензальдегид (25,00 г, 201,43 ммоль, 21,19 мл, 1,00 экв.), температуру системы поднимают до rt за 30 мин, в систему добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл) и затем воду (200 мл), затем экстрагируют EtOAc (150 мл *3), органические фазы объединяют и промывают крепким рассолом (150 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают на колонке (колонка с силикагелем, РЕ:EtOAc = 5:1), и получают соединение 16-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 7,43 - 7,37 (м, 1H), 7,35 - 7,29 (м, 2H), 7,20 (дд, J = 0,8, 5,2 Гц, 1H), 7,11 - 7,03 (м, 2H), 5,78 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 2,67 (д, J = 3,4 Гц, 1H). MS ESI: вычисленная величина для C12H9ClFNO [M + H]+ 237,66, измеренная величина 238,2.
Стадия 2. При 0°С периодинан Десс-Мартина (45,15 г, 106,46 ммоль, 32,96 мл, 1,10 экв.) добавляют е соединению 16-2 (23,00 г, 96,78 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (230,00 мл), температуру системы поднимают до 25°С, и затем смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем систему фильтруют, фильтрат концентрируют, очищают на хроматографической колонке с силикагелем (РЕ:EtOAc = 5:1), и получают соединение 16-3. MS ESI: вычисленная величина для C12H7ClFNO [M + H]+ 235,64, измеренная величина 236,2.
Стадия 3. п-Толуолсульфоновую кислоту (7,27 г, 38,19 ммоль, 3,00 экв.) и этандиол (1,58 г, 25,46 ммоль, 1,42 мл, 2,00 экв.) добавляют к раствору соединения 16-3 (3,00 г, 12,73 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (100,00 мл), систему нагревают до 110°С и затем перемешивают в течение 5 часов. Смесь концентрируют, затем очищают на колонке (РЕ:EtOAc = 10:1 - 5:1), и получают соединение 16-4. MS ESI: вычисленная величина для C14H11ClFNO2 [M + H]+ 279,69, измеренная величина 280,0.
Стадия 4. Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (61,55 мг, 67,22 мкмоль, 0,20 экв.), гидроксид калия (40,12 мг, 715,08 мкмоль, 2,00 экв.) и 2-ди-трет-бутилфосфин-2', 4', 6'-триизопропилбифенил (28,54 мг, 67,22 мкмоль, 0,20 экв.) добавляют к смеси соединения 16-4 (100,00 мг, 336,09 мкмоль, 1,00 экв.) с 1,4-диоксаном (5,00 мл), систему нагревают до 90°C и перемешивают в течение 3 часов. Смесь концентрируют, добавляют воду (10 мл), затем экстрагируют EtOAc(10 мл *3), органические фазы объединяют, промывают крепким рассолом (10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают, и получают соединение 16-5. MS ESI: вычисленная величина для C14H12FNO3 [M + H]+ 261,25, измеренная величина 262,2.
Стадия 5. При 0°С в атмосфере азота гидрид натрия (22,54 мг, 563,44 мкмоль, чистота 60%, 2,00 экв.) добавляют к смеси соединения 16-5 (80,00 мг, 281,72 мкмоль, 1,00 экв.) и N,N-диметилформамида (10,00 мл), систему перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют метил-4-бромметилбензоат (129,07 мг, 563,44 мкмоль, 2,00 экв.) и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Смесь гасят водой (5 мл) и экстрагируют EtOAc (5 мл *3), объединенные органические фазы промывают водой (10 мл) и крепким рассолом (10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают, и получают соединение 16-6. MS ESI: вычисленная величина для C23H20FNO5 [M + H]+ 409,41, измеренная величина 410,3.
Стадия 6. Раствор гидроксиламина (1,00 мл, 50% чистота) и гидроксид натрия (17,03 мг, 425,73 мкмоль, 3,00 экв.) добавляют к раствору соединения 16-6 (70,00 мг, 141,91 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (5,00 мл), смесь перемешивают при rt в течение 1 часа, смесь концентрируют, затем очищают препаративной ВЭЖХ (0,225% FA), и получают соединение 16-7. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 7,77 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,53 - 7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,19 (т, J = 8,8 Гц, 2H), 6,48 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 6,20 (дд, J = 1,8, 7,2 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,99 (м, 4H). MS ESI: вычисленная величина для C22H19FN2O5 [M + H]+ 410,40, измеренная величина 411,1.
Воплощение 17
Figure 00000187
Figure 00000188
Стадия 1. В атмосфере N2 иодид метилтрифенилфосфония (2,83 г, 7,01 ммоль, 1,10 экв.) и раствор трет-BuOK (1 М, 7,01 ммоль, 1,10 экв.) в ТГФ (20,00 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем суспензию охлаждают до 0°С, и добавляют соединение 17-1 (1,50 г, 6,37 ммоль, 1,00 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество пропускают через колоночную хроматографию (PE/EtOAc = 20/1), и получают соединение 17-2. MS ESI: вычисленная величина для C13H9ClFN [M + H]+ 234, измеренная величина 234.
Стадия 2. Раствор соединения 17-2 (800,00 мг, 3,42 ммоль, 1,00 экв.) и OsO4 (869,47 мг, 3,42 ммоль, 177,44 мкл, 1,00 экв) в ТГФ (10,00 мл) и H2O (2,00 мл) перемешивают при 20°C в течение 4 часов. Реакционную смесь промывают 2M раствором Na2SO3 (80 мл) и экстрагируют EtOAc (30 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают соединение 17-3. MS ESI: вычисленная величина для C13H11ClFNO2 [M + H]+ 268, измеренная величина 268.
Стадия 3. Соединение 17-3 (800,00 мг, 2,99 ммоль, 1,00 экв.), 1,2-дибромэтан (561,45 мг, 2,99 ммоль, 225,48 мкл, 1,00 экв.) и трет-BuOK (503,03 мг, 4,49 ммоль, 1,50 экв) в ДМСО (10,00 мл) нагревают до 70°С и перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют смесью EtOAc/МеОН (10/1, 50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (80 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (PE/EtOAc = 2/1), и получают соединение 17-4. MS ESI: вычисленная величина для C15H13ClFNO2 [M + H]+ 294, измеренная величина 294.
Стадия 4. В атмосфере N2 раствор соединения 17-4 (180,00 мг, 612,83 мкмоль, 1,00 экв.), трет-BuXPhOS (26,02 мг, 61,28 мкмоль, 0,10 экв.), Pd2(dba)3 (56,12 мг, 61,28 мкмоль, 0,10 экв.) и KOH (68,77 мг, 1,23 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (10,00 мл) и H2O (2,00 мл) греют при 100° и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (80 мл), и используют 2M HCl для доведения до pH = 6, и затем экстрагируют EtOAc (30 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (PE/EtOAc = 3/1), и получают соединение 17-5. MS ESI: вычисленная величина для C15H14FNO3 [M + H]+ 276, измеренная величина 276.
Стадия 5. В атмосфере N2 при 0°С NaH (15,69 мг, 392,34 мкмоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 17-5 (90,00 мг, 326,95 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФА (5,00 мл), и затем продолжают перемешивание при указанной температуре в течение 20 мин. Затем в полученную выше суспензию добавляют метил-4-(бромметил)бензоат (74,89 мг, 326,95 мкмоль, 1,00 экв.), реакционную смесь нагревают до 15°С и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют EtOAc (20 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают препаративной ТСХ (PE/EtOAc = 1/2), и получают соединение 17-6. MS ESI: вычисленная величина для C24H22FNO5 [M + H]+ 424, измеренная величина 424.
Стадия 6. При 0°С NH2OH.H2O (1,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 1,00 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 17-6 (100,00 мг, 236,17 мкмоль, 1,00 экв) в DCM (1,00 мл) и MeOH (2,00 мл). Когда добавление завершится, реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 6 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении. Оставшийся раствор охлаждают до 0°С, и используют 2 M HCl для доведения до pH = 8, затем фильтруют и повторно промывают H2O (5 мл ×3), наконец, сушат в вакууме, и получают соединение 17-7. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 11,17 (ушс, 1 H), 9,04 (ушс, 1 H), 7,74 (д, J=7,28 Гц, 1 H), 7,69 (д, J=8,28 Гц, 2 H), 7,46 (дд, J=9,03, 5,52 Гц, 2 H), 7,33 (д, J=8,28 Гц, 2 H), 7,19 (т, J=8,91 Гц, 2 H), 6,57 (д, J=1,76 Гц, 1 H), 6,13 (дд, J=7,15, 1,88 Гц, 1 H), 5,07 (с, 2 H), 4,11 - 4,24 (м, 1 H), 3,99 - 4,08 (м, 1 H), 3,54 - 3,71 (м, 4 H). MS ESI: вычисленная величина для C23H21FN2O5 [M + H]+ 425, измеренная величина 425.
Воплощение 18
Figure 00000189
Figure 00000190
Стадия 1. При 0°С гидрид натрия (1,75 г, 43,75 ммоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору 1,4-бутиролактона (3,45 г, 40,11 ммоль, 3,05 мл, 1,10 экв.) в толуоле (30,00 мл), затем при 0°С добавляют раствор соединения 18-1 (5,00 г, 36,46 ммоль, 4,39 мл, 1,00 экв.) в толуоле (10,00 мл), и затем смесь перемешивают для взаимодействия при 20°С в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду и затем экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, и получают соединение 18-2, которое используют непосредственно в следующей реакции.
Стадия 2. Смесь соединения 18-2 (3,22 г, 16,84 ммоль, 1,00 экв.) и 36% соляной кислоты (10,20 г, 100,71 ммоль, 10,00 мл, 5,08 экв.) греют при 80°С и перемешивают для взаимодействия в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор карбоната калия при 0°С, затем добавляют воду, экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 18-3, которое используют непосредственно в следующей реакции.
Стадия 3. При -68°С раствор N-бутиллития в гексане (2,5 М, 1,34 мл, 1,10 экв.) добавляют по каплям к раствору 2-фтор-4-иодпиридина (730,20 мг, 3,05 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (5,00 мл), затем добавляют раствор соединения 18-3 (560,00 мг, 3,05 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (1,00 мл), реакционную смесь постепенно нагревают до 20°С и затем перемешивают для взаимодействия в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, затем экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 18-4. MS ESI: вычисленная величина для C14H13ClN2O [M + H]+ 261,0, измеренная величина 261,0.
Стадия 4. Гидроксид калия (322,82 мг, 5,75 ммоль, 2,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (263,42 мг, 287,66 мкмоль, 0,10 экв.) и 2-ди-трет-бутилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (122,15 мг, 287,66 мкмоль, 0,10 экв.) добавляют к раствору соединения 18-4 (750,00 мг, 2,88 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) и воле (1,00 мл) и затем перемешивают при 100°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, затем смесь экстрагируют EtOAc, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. После концентрирования смесь очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 18-5. MS ESI: вычисленная величина для C14H14N2O2 [M + H]+ 243, измеренная величина 243.
Стадия 5. При 0°С гидрид натрия (32,29 мг, 807,36 мкмоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 18-5 (163,00 мг, 672,80 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (2,00 мл), в систему добавляют раствор метил-4-бромметилбензоата (154,12 мг, 672,80 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (1,00 мл) и затем перемешивают при 20°С в течение 2 час. В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, экстрагируют EtOAc, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют, и получают соединение 18-6. MS ESI: вычисленная величина для C23H22N2O4 [M + H]+ 391,0, измеренная величина 391,0.
Стадия 6. Гидроксид натрия (22,54 мг, 563,48 мкмоль, 1,00 экв.) и раствор гидроксиламина (1,00 мл, 50% раствор) добавляют к раствору соединения 18-6 (220,00 мг, 563,48 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (2,00 мл) и затем перемешивают при 20°С в течение 6 часов. После концентрирования реакционной смеси смесь очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, и получают соединение 18-7. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ = 8,53 (дд, J=0,8, 4,8 Гц, 1H), 7,82 - 7,74 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,27 (ддд, J=1,1, 4,9, 7,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=2,0, 7,1 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,17 - 3,96 (м, 2H), 3,04 - 2,91 (м, 1H), 2,38 (тд, J=7,6, 12,6 Гц, 1H), 2,06 - 1,80 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C22H21N3O4 [M + H]+ 392, измеренная величина 392.
Воплощение 19
Figure 00000191
Figure 00000192
Стадия 1. При 0°С гидрид натрия (1,06 г, 26,38 ммоль, чистота 60%, 2,27 экв.) добавляют к раствору 1,4-бутиролактона (1,00 г, 11,62 ммоль, 884,96 мкл, 1,10 экв.) в тетрагидрофуране (5,00 мл), затем перемешивают при 0°С в течение 30 мин, добавляют при 0°С раствор соединения 19-1 (2,39 г, 17,43 ммоль, 2,06 мл, 1,50 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл) и затем перемешивают при 20°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, воду и EtOAc. Водную фазу концентрируют, и добавляют ацетон, затем перемешивают и фильтруют, маточный раствор концентрируют, и получают соединение 19-2, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. Смесь соединения 19-2 (1,50 г, 7,85 ммоль, 1,00 экв.) и 36% соляной кислоты (15,30 г, 151,11 ммоль, 15,00 мл, 19,26 экв.) греют при 80°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом при 0°С, затем экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 19-3, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. При -68°С раствор N-бутиллития в гексане (2,5 М, 1,44 мл, 1,10 экв.) добавляют по каплям к раствору 2-фтор-4-иодпиридина (782,97 мг, 3,27 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (5,00 мл), затем добавляют раствор соединения 19-3 (600,00 мг, 3,27 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (1,00 мл), реакционную смесь постепенно нагревают до 20°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, затем экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают крепким рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, затем очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 19-4. MS ESI: вычисленная величина для C14H13ClN2O [M + H]+ 261,0, измеренная величина 261,0.
Стадия 4. Гидроксид калия (221,07 мг, 3,94 ммоль, 2,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (180,40 мг, 197,00 мкмоль, 0,10 экв.) и 2-ди-трет-бутилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (83,65 мг, 197,00 мкмоль, 0,10 экв.) добавляют к раствору соединения 19-4 (513,00 мг, 1,97 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) и воле (1,00 мл) и затем перемешивают при 100°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду, затем экстрагируют EtOAc, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Затем после концентрирования смесь очищают на колонке с силикагелем, и получают соединение 19-5. MS ESI: вычисленная величина для C14H14N2O2 [M + H]+ 243, измеренная величина 243.
Стадия 5. При 0°С гидрид натрия (47,55 мг, 1,19 ммоль, чистота 60%, 1,20 экв.) добавляют к раствору соединения 19-5 (240,00 мг, 990,63 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл), в реакционную систему добавляют раствор метил-4-бромметилбензоата (226,92 мг, 990,63 мкмоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (1,00 мл) и перемешивают при 20°С в течение 2 час. В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и воду, затем экстрагируют EtOAc, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют, затем очищают хроматографией, и получают соединение 19-6. MS ESI: вычисленная величина для C23H22N2O4 [M + H]+ 391,1, измеренная величина 391,1.
Стадия 6. Гидроксид натрия (13,52 мг, 338,08 мкмоль, 2,00 экв.) и раствор гидроксиламина (1,00 мл, чистота 50%) добавляют к раствору соединения 19-6 (66,00 мг, 169,04 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (5,00 мл) и перемешивают при 20°С в течение 12 часов. После концентрирования реакционной смеси ее очищают на препаративной колонке с обращенной фазой, и получают соединение 19-7. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,51 (д, J=6,1 Гц, 2H), 8,45 (ушс, 1H), 8,47 - 8,41 (м, 1H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,62 - 7,56 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,76 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=1,9, 7,2 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,13 - 3,99 (м, 2H), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,09 - 1.88 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C22H21N3O4 [M + H]+ 392, измеренная величина 392.
Воплощение 20
Figure 00000193
Figure 00000194
Стадия 1. В атмосфере N2 при -70°С раствор н-BuLi (2,5 М, 23,33 мл, 1,10 экв.) добавляют по каплям к раствору 1-бром-4-иодбензола (15,00 г, 53,02 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (150,00 мл), и после завершения добавления реакционную смесь продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 30 мин. Затем к полученной выше желтой суспензии добавляют по каплям соединение 20-1 (10,64 г, 53,02 ммоль, 8,72 мл, 1,00 экв.), когда добавление завершится, температуру системы поднимают до 20°С и перемешивают в течение 12 часов. Когда реакция завершится, ее гасят водой (300 мл) и экстрагируют EtOAc (100 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (100 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают соединение 20-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25-7,50 (м, 6H), 6,90-7,00 (м, 2H), 4,03 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,40-2,55 (м, 2H), 1,85-2,00 (м, 2H).
Стадия 2. В атмосфере N2 при -70°С раствор н-BuLi (2,5 М, 1,24 мл, 1,00 экв.) добавляют по каплям к раствору соединения 20-2 (1,00 г, 3,11 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (15,00 мл), и когда добавление завершится, смесь продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 30 мин. Затем в полученную выше систему добавляют сухой лед (drikold) (примерно 5 г), температуру постепенно поднимают до 20°С и перемешивают в течение 2 часов. Когда реакция завершится, смесь выливают в воду (30 мл), используют 2 М раствор КОН для доведения до рН = 9 и затем экстрагируют EtOAc (10 мл ×2). Затем доводят водную фазу до рН = 5, используя 2М HCl и затем экстрагируют EtOAc (20 мл ×3). Экстракты промывают рассолом (30 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают соединение 20-3. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,12 (т, J = 8,8 Гц, 2H), 3,90-4,00 (м, 2H), 2,51-2,60 (м, 2H), 1,75-1,90 (м, 2H).
Стадия 3. Раствор соединения 20-3 (100,00 мг, 349,28 мкмоль, 1,00 экв.), HATU (159,37 мг, 419,14 мкмоль, 1,20 экв.) и DIEA (67,71 мг, 523,92 мкмоль, 91,50 мкл, 1,50 экв.) в MeCN (10,00 мл) перемешивают при 20°C в течение 30 мин, затем к полученному выше раствору добавляют 4-(аминометил)метилбензоат (70,43 мг, 349,28 мкмоль, 1,00 экв., гидрохлорид), и затем продолжают перемешивание при 20 °C в течение 12 часов. Когда реакция завершится, реакционную смесь концентрируют, остаток суспендируют в H2O (3 мл), фильтруют и сушат в вакууме, и получают соединение 20-4, которое используют непосредственно на следующей стадии. MS ESI: вычисленная величина для C26H24FNO4 [M + H]+ 434, измеренная величина 434.
Стадия 4. При 20°С NH2OH.H2O (3,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 1,50 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 20-4 (150,00 мг, 346,04 мкмоль, 1,00 экв) в DCM (4,00 мл) и MeOH (2,00 мл). Когда добавление завершится, реакционную смесь греют и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем смесь непосредственно очищают препаративной ВЭЖХ (0,1% ТФК), и получают соединение 20-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (ушс, 1H), 8,95-9,05 (м, 2H), 7,80 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,67 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,02-7,10 (м, 2H), 4,67 (д, J = 5,6 Гц, 2H), 3,92 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,51-2,60 (м, 2H), 1,85-1,95 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C25H23FN2O4 [M + H]+ 435, измеренная величина 435.
Воплощение 21
Figure 00000195
Figure 00000196
Стадия 1. Соединение 21-1 (1 г, 2,31 ммоль) очищают препаративной SFC (хиральная колонка для разделения типа OJ (250 мм * 30 мм, 5 мкм), элюент: A: сверхкритичный жидкий CO2; B: 0,1% NH3H2O.MeOH, фаза B увеличивается от 5% до 40% за 5,5 мин, затем элюируют, сохраняя 40% фазы B в течение 3 мин, наконец, 5% фазы B выдерживают в течение 1,5 мин, скорость потока 60 мл), получают два изомера 21-2 (P1) и 22-1 (P2), время удерживания составляет 6,474 мин и 7,256 мин, соответственно.
Стадия 2. При 0°С NH2OH.H2O (4,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 4,00 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 21-2 (Р1) (450,00 мг, 1,04 ммоль, 1,00 экв) в DCM (4,00 мл) и MeOH (4,00 мл), и когда добавление завершится, смесь продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 2 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшийся раствор охлаждают до 0°С, и с использованием 8 М HCl, доводят до рН = 7-8, выпавший осадок отфильтровывают, остаток промывают H2O (5 мл ×2), затем сушат при пониженном давлении, и получают соединение 21-3. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,79 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,40-7,05 (м, 4H), 6,95-7,05 (м, 2H), 4,60 (д, J = 4,0 Гц, 2H), 4,02 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,50-2,60 (м, 2H), 1,85-2,00 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C25H23FN2O4 [M + H]+ 435, измеренная величина 435.
Воплощение 22
Figure 00000197
Figure 00000198
Стадия 1. При 0°С NH2OH.H2O (4,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 4,00 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 22-1 (Р2) (450,00 мг, 1,04 ммоль, 1,00 экв) в DCM (4,00 мл) и MeOH (4,00 мл), и когда добавление завершится, смесь продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 2 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшийся раствор охлаждают до 0°С, затем с использованием 8 М HCl, доводят до рН = 7-8, и после обработки получают соединение 22-2 (P2). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,79 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,40-7,05 (м, 4H), 6,95-7,05 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,02 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,50-2,60 (м, 2H), 1,85-2,00 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C25H23FN2O4 [M + H]+ 435, измеренная величина 435.
Воплощение 23
Figure 00000199
Figure 00000200
Стадия 1. В атмосфере N2 раствор соединения 23-1 (1,00 г, 3,11 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутоксикарбониламмония (546,50 мг, 4,67 ммоль, 1,50 экв.), Xantphos (179,95 мг, 311,00 мкмоль, 0,10 экв.), Pd2(dba)3 (142,39 мг, 155,50 мкмоль, 0,05 экв.) и Cs2CO3 (1,52 г, 4,67 ммоль, 1,50 экв.) в ДМФА (15,00 мл) греют при 100°C и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (80 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт реакции пропускают через колоночную хроматографию на силикагеле (PE/EtOAc = 9/1), и получают соединение 23-2. MS ESI: вычисленная величина для C21H24FNO3 [M + H]+ 358, измеренная величина 358.
Стадия 2. При 25°C ТФК (2,00 мл) добавляют к раствору соединения 23-2 (250,00 мг, 699,46 мкмоль, 1,00 экв.) в DCM (5,00 мл) и перемешивают в течение 30 мин, затем смесь концентрируют при пониженном давлении, и получают соединение 23-3. MS ESI: вычисленная величина для C16H16FNO [M + H]+ 258, измеренная величина 258.
Стадия 3. Раствор соединения 23-3 (250,00 мг, 673,26 мкмоль, 1,00 экв., соль ТФК), метил-4-(бромметил)бензоата (154,22 мг, 673,26 мкмоль, 1,00 экв.) и K2CO3 (139,58 мг, 1,01 ммоль, 1,50 экв.) в ДМФА (5,00 мл) перемешивают при 25°C в течение 6 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют EtOAc (30 мл ×2), объединенные экстракты промывают рассолом (30 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают соединение 23-4, которое используют непосредственно на следующей стадии. MS ESI: вычисленная величина для C25H24FNO3 [M + H]+ 406, измеренная величина 406.
Стадия 4. При 25°С NH2OH.H2O (3,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 1,50 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 23-4 (250,00 мг, 616,58 мкмоль, 1,00 экв) в DCM (4,00 мл) и MeOH (2,00 мл), и затем температуру реакционной системы поднимают до 50°С и перемешивают в течение 2 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшийся раствор очищают препаративной ВЭЖХ (0,1% NH4OH), и получают соединение 23-5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,04 (ушс, 1H), 9,03 (ушс, 1H), 7,67 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,35-7,45 (м, 4H), 6,95-7,05 (м, 4H), 6,45 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,28 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,25 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 3,70-3,90 (м, 2H), 2,20-2,45 (м, 4H), 1,65-1,90 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C25H24FNO3 [M + H]+ 406, измеренная величина 406.
Воплощение 24
Figure 00000201
Figure 00000202
Стадия 1. В атмосфере N2 раствор соединения 24-1 (300,00 мг, 934,06 мкмоль, 1,00 экв.), метил-4-аминобензоата (141,19 мг, 934,06 мкмоль, 1,00 экв.), Xantphos (108,09 мг, 186,81 мкмоль, 0,20 экв.), Cs2CO3 (456,50 мг, 1,40 ммоль, 1,50 экв.) и Pd2(dba)3 (85,53 мг, 93,41 мкмоль, 0,10 экв.) в ДМФА (15,00 мл) греют при 100°C и перемешивают в течение 8 часов. Реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют EtOAc (80 мл ×2), объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc = 5/1), и получают соединение 24-2. MS ESI: вычисленная величина для C24H22FNO3 [M + H]+ 392, измеренная величина 392.
Стадия 2. При 25°С NH2OH.H2O (3,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 2,00 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 24-2 (250,00 мг, 638,67 мкмоль, 1,00 экв) в DCM (2,00 мл) и MeOH (4,00 мл). Когда добавление завершится, реакционную смесь продолжают перемешивать при 20°С в течение 12 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, остаток растворяют в ДМСО (5 мл), полученный раствор очищают препаративной ВЭЖХ (0,1% NH4OH), и получают соединение 24-3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,88 (ушс, 1H), 8,85 (ушс, 1H), 8,50 (ушс, 1H), 6,90-7,80 (м, 12H), 3,80-4,00 (м, 2H), 2,30-2,45 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C23H21FN2O3 [M + H]+ 393, измеренная величина 393.
Воплощение 25
Figure 00000203
Figure 00000204
Стадия 1. Раствор соединения 25-1 (800,00 мг, 2,79 ммоль, 1,00 экв.), HATU (1,59 г, 4,19 ммоль, 1,50 экв.) и DIEA (722,26 мг, 5,59 ммоль, 976,03 мкл, 2,00 экв.) в MeCN (5,00 мл) перемешивают при 20°C в течение 20 мин, затем к полученному выше раствору добавляют метил-4-аминобензоат (422,38 мг, 2,79 ммоль, 1,00 экв.), и затем продолжают перемешивание при указанной температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют концентрированием при пониженном давлении, оставшееся твердое вещество растворяют в EtOAc (80 мл), и затем поочередно промывают 2 М раствором NaOH (30 мл ×2) и рассолом (50 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/EtOAc = 10/1), и получают соединение 25-2. MS ESI: вычисленная величина для C25H22FNO4 [M + H]+ 420, измеренная величина 420.
Стадия 2. При 20°С NH2OH.H2O (11,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 10,00 мл) последовательно добавляют по каплям к раствору соединения 25-2 (1,10 г, 2,62 ммоль, 1,00 экв) в DCM (10,00 мл) и MeOH (20,00 мл), и когда добавление завершится, реакционную смесь продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 12 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, остаток для очистки растворяют в ДМСО (5 мл), полученный раствор очищают препаративной ВЭЖХ (0,1% HCl), и получают соединение 25-3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,14 (ушс, 1H), 10,39 (ушс, 1H), 7,86 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,82 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,61 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,13 (т, J = 8,8 Гц, 2H), 3,96 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,58 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,80-1,95 (м, 2H). MS ESI: вычисленная величина для C24H21FN2O4 [M + H]+ 421, измеренная величина 421.
Воплощение 26
Figure 00000205
Figure 00000206
Стадия 1. В атмосфере N2 при -70°С раствор н-BuLi (2,5 М, 12,47 мл, 1,20 экв.) добавляют по каплям к раствору соединения 26-1 (5,00 г, 25,98 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (50,00 мл), когда добавление завершится, смесь продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 30 мин, затем к полученной выше желтой суспензии добавляют 4-хлор-1-(4-фторфенил)бутил-1-он (5,21 г, 25,98 ммоль, 4,27 мл, 1,00 экв.). Температуру реакционной системы поднимают до 15°С, и затем продолжают перемешивание в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (80 мл), затем сушат над безводным Na2SO4 и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc = 10/1), и получают соединение 26-2. MS ESI: вычисленная величина для C15H13ClFNO [M + H]+ 278, измеренная величина 278.
Стадия 2. Смесь соединения 26-2 (1,00 г, 3,60 ммоль, 1,00 экв.), DPPP (148,51 мг, 360,00 мкмоль, 0,10 экв.), Pd2(dba)3 (164,86 мг, 180,00 мкмоль, 0,05 экв.) и TEA (546,54 мг, 5,40 ммоль, 748,68 мкл, 1,50 экв.), растворенную в ДМСО (10,00 мл) и MeOH (3,00 мл), нагревают до 80°C и затем перемешивают в атмосфере CO (~344,7 кПа (50 ф/д2)) в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (80 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают соединение 26-3. MS ESI: вычисленная величина для C17H16FNO3 [M + H]+ 302, измеренная величина 302.
Стадия 3. Смешанный раствор соединения 26-3 (1,00 г, 3,32 ммоль, 1,00 экв.) и NaOH (265,60 мг, 6,64 ммоль, 2,00 экв.) в МеОН (10,00 мл) и Н2О (10,00 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 часов. Затем МеОН удаляют концентрированием при пониженном давлении, водную фазу экстрагируют EtOAc (10 мл ×2), и затем доводят водную фазу до рН = 6, используя соляную кислоту. Наконец, смесь концентрируют при пониженном давлении, и получают соединение 26-4. MS ESI: вычисленная величина для C16H14FNO3 [M + H]+ 288, измеренная величина 288.
Стадия 4. Раствор соединения 26-4 (900,00 мг, 3,13 ммоль, 1,00 экв.), HATU (1,79 г, 4,70 ммоль, 1,50 экв.) и DIEA (1,21 г, 9,40 ммоль, 3,00 экв.) в MeCN (15,00 мл) перемешивают при 20°C в течение 30 мин. Затем к полученному выше раствору добавляют 4-(аминометил)метилбензоат (631,71 мг, 3,13 ммоль, 1,00 экв., гидрохлорид) и перемешивают при 20°C в течение 3 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют Н2О (80 мл), затем экстрагируют EtOAc (30 мл ×3), объединенные экстракты промывают рассолом (30 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Наконец продукт реакции пропускают через колоночную хроматографию (РЕ/EtOAc = 5/1 - 3/1), и получают 26-5. MS ESI: вычисленная величина для C25H25FN2O4 [M + H]+ 435, измеренная величина 435.
Стадия 5. При 0°С NH2OH.H2O (47,04 мг, 460,34 мкмоль, 2,00 мл, 50% раствор) и раствор NaOH (2 M, 230,17 мкл) последовательно добавляют по каплям к раствору 26-5 (200,00 мг, 460,34 мкмоль, 1,00 экв) в DCM (2,00 мл) и MeOH (4,00 мл), и по завершении добавления смесь продолжают перемешивать при указанной температуре в течение 3 часов. Большую часть растворителя удаляют концентрированием при пониженном давлении, затем для очистки растворяют в ДМСО (5 мл), полученный раствор очищают препаративной ВЭЖХ (0,05% HCl), и получают 26-6. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (ушс, 1 H), 10,22 (ушс, 1 H), 9,35 (т, J=6,4 Гц, 1 H), 8,72 (д, J=1,5 Гц, 1 H), 8,01 - 8,07 (м, 1 H), 7,94 - 8,00 (м, 1 H), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,49 - 7,56 (м, 2 H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,15 (т, J=8,9 Гц, 2 H), 4,51 (д, J=6,3 Гц, 2 H), 3,98 (т, J=7,2 Гц, 2 H), 2,62 (т, J = 7,2 Гц, 2 H), 1,89 (кд, J=7,2, 5,1 Гц, 2 H). MS ESI: вычисленная величина для C24H22FN3O4 [M + H]+ 436, измеренная величина 436.
Экспериментальный пример 1. Оценка in vitro
Степень деацетилирования ацетилированного субстрата определяют, обнаруживая изменения в интенсивности сигнала флуоресценции, в 384-луночном микропланшете, используя микропланшетный ридер EnVision®, величину половины ингибирующей концентрации IC50 соединения-ингибитора используют в качестве стандарта для оценки ингибирующего действия соединения на гистондеацетилазу (HDAC).
1. Стадии и методы анализа
1.1. Разбавление соединения и загрузка образца
Соединение разбавляют ДМСО до 2 мМ и затем добавляют в 384-луночный планшет для соединения, затем раствор разбавляют 3 раза, 10 градиентов и удвоенное число лунок, используя автоматизированное рабочее место для работы с жидкостями Bravo; затем 0,15 мкл раствора соединения переносят из 384-луночного планшета для соединения в аналитический 384-луночный планшет с помощью жидкостного манипулятора Echo.
1.2. Конфигурация буфера для анализа: конфигурация содержит 20 мМ Hepes, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 0,05% BSA, 0,5 мМ TCEP буфера для анализа 1×, где каждый ингредиент представлен в его конечной концентрации.
1.3. Конфигурация смеси фермента 1,5×
Быстро растворяющуюся гистондеацетилазу добавляют к буферу для анализа 1× и тщательно перемешивают. Смесь фермента 1,5× добавляют по 20 мкл в аналитический 384-луночный планшет, перемешивают центрифугированием, помещают в термостат при 23°С, и фермент инкубируют с соединением в течение 20 минут.
Конфигурация субстратной смеси 3×
Раствор субстрата 3× конфигурируют аналитическим буфером 1× и затем тщательно перемешивают. В аналитический 384-луночный планшет добавляют по 10 мкл, перемешивают центрифугированием и помещают в термостат при 23°С на 90 минут для взаимодействия.
1.5. Получение терминационной смеси
Терминационную смесь трипсина и положительного соединения SAHA (вориностат, vorinostat) конфигурируют аналитическим буфером 1× и тщательно перемешивают. Реакцию обрывают, добавляя в аналитический 384-луночный планшет по 30 мкл, затем центрифугируют и помещают в термостат при 23°С на 60 минут.
1.6. Считывание
После терминации реакции в течение 60 минут аналитический 384-луночный планшет помещают в микропланшетный ридер Envison, и считывают величину флуоресценции.
1.7. Анализ данных: данные анализируют с использованием программы XLfit5, и вычисляют величину IC50 соединения
Таблица 1. Скрининг результатов испытания in vitro соединений по изобретению
Соединения,
полученные по воплощению		 HDAC 6
IC50 (нМ)		 HDAC 1
IC50 (нМ)
Воплощение 1 A D
Воплощение 2 A D
Воплощение 3 A C
Воплощение 4 A C
Воплощение 5 A C
Воплощение 6 A C
Воплощение 7 A D
Воплощение 8 A D
Воплощение 9 C D
Воплощение 10 B D
Воплощение 11 A C
Воплощение 12 A C
Воплощение 13 A C
Воплощение 14 A C
Воплощение 15 A C
Воплощение 16 A C
Воплощение 17 A C
Воплощение 18 A C
Воплощение 19 A C
Воплощение 20 A C
Воплощение 21 A C
Воплощение 22 A C
Воплощение 23 B D
Воплощение 24 B D
Воплощение 25 B D
Воплощение 26 A C
Примечания: A≤10 нМ; 10 нМ<B≤50 нМ; 50 нМ<C≤200 нМ; D>200 нМ.
Вывод: ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению на HDAC6 является существенным, в то время как ингибирующее действие на HDAC1 является слабым, что указывает на свойство высокой селективности.
Экспериментальный пример 2. Фармакокинетическая оценка соединений
Цель эксперимента: проверка фармакокинетики соединений на самцах гончей собаки.
Материалы для эксперимента: собака (самец, 6-15 кг, 6 месяцев - 4 года, Marshall Bioresources, Beijing, Китай).
Экспериментальный процесс
Фармакокинетические характеристики собак проверяют после перорального введения соединения по стандартной схеме. В эксперименте составляют однородную суспензию соединения-кандидата и вводят собаке за одно пероральное введение. Растворитель для перорального введения получают из определенной пропорции водного раствора полиэтиленгликоля-полиоксиэтилированного касторового масла. Собирают образцы крови в пределах 24 часов, затем центрифугируют при 3000g в течение 10 минут, супернатант отделяют, и получают образцы плазмы, 30 мкл плазмы добавляют к 300 мкл внутреннего раствора для осаждения белка, получают 30 мкл супернатанта после перемешивания и центрифугирования, и затем добавляют равный объем воды, затем перемешивают и центрифугируют некоторое время, собирают супернатант, концентрацию в плазме анализируют количественно анализом методом ЖХ-МС/МС, и вычисляют фармакокинетические параметры, такие как максимальная концентрация, время достижения пика, период полувыведения и площадь под кривой введения.
Экспериментальные результаты приводятся в таблице 2.
Таблица 2. Результаты фармакокинетического теста
Кандидат (соединения воплощения) Скорость клиренса (мл/мин/кг) Период полувыведения T1/2 (час) Общая концентрация AUC (нM.час) Биодоступность F (%)
Воплощение 26 16,0 2,14 13340 53,1
Вывод: соединение по настоящему изобретению показывает хорошие отдельные или парциальные фармакокинетические показатели у собак.
Экспериментальный пример 3. Фармакодинамическое исследование in vivo введения комбинации с иксазомибом на модели CB-17 SCID подкожного ксенотрансплантата опухолевых клеток MM.1S миеломы человека
1. Цель эксперимента
Ингибиторы HDAC широко используются при различных видах рака и могут комбинироваться с различными лекарственными средствами для усиления терапевтического действия лекарственного средства, что является хорошо известной целью против опухолей. Ингибиторы HDAC широко используются при различных видах рака и могут комбинироваться с различными лекарственными средствами для усиления терапевтического действия лекарственного средства, как, например, комбинация панобиностата и ингибитора протеасомы бортезомиба может усилить терапевтическое действие против множественной миеломы и существенно снизить токсичность.
Целью этого эксперимента является исследование in vivo терапевтического действия соединений по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором протеасомы иксазомибом на подкожные ксенотрансплантаты клеток MM.IS миеломы человека на модели СВ-17 SCID.
2. Методы и стадии экспериментов
2.1. Клеточная культура
Клетки миеломы человека MM.IS культивируют in vitro в одном слое, культуральной средой является среда RPMI-1640 (поставщик Gibco; кат № 22400-089) с добавлением 10% сыворотки плода коровы, 37°С, инкубатор с 5% CO2. Затем проводят пассаж путем обычного гидролиза с трипсином-ЭДТК дважды в неделю. Когда степень насыщения достигнет 80%-90%, клетки собирают, считают и инокулируют.
2.2. Инокуляция опухолевых клеток
Инокулируют 0,2 мл 5×106 MM.1S клеток подкожно в правую часть спины каждой мыши (Beijing Weitong Lihua Biotechnology Co., Ltd., самки, возраст 6-8 недель) (PBS:матригель=1:1)). Введение по группам начинают, когда средний объем опухоли достигает 100-150 мм3.
2.3. Конфигурация соединений-кандидатов
Таблица 3. Методы конфигурации соединений-кандидатов
Соединение Упаковка Методы конфигурации Концентрация (mg/mL) Условия хранения
растворитель -- Загружают 2,5 мл диметилсульфоксида в 50,0-мл мерную колбу, добавляют 47,5 мл 10% гидроксипропил-β-циклодестрина и встряхивают до прозрачного раствора. -- 4°С
Воплощение 26,
30 мг/кг		 3501,04 мг/флакон Взвешивают 53,38 мг соединения воплощения 26 в коричневой капельнице, добавляют 875 мкл диметилсульфоксида, встряхивают для хорошего смешивания, затем добавляют 16,625 мл 10% гидроксипропил-β-циклодекстри-на, затем встряхивают и обрабатывают ультразвуком, и получают чистый и прозрачный раствор. 3,0 4°C
Иксазомиб,
4 мг/кг		 100,80 мг/флакон Взвешивают 2,83 мг иксазомиба в коричневой капельнице, добавляют 7,001 мл 5% гидроксипропил-β-циклодекстри-на, затем встряхивают и обрабатывают ультразвуком, и получают чистый и прозрачный раствор. 0,4 4°C
Примечание: лекарственные средства необходимо тщательно хорошо смешивать перед введением животному.
2.4. Ежедневные наблюдения за подопытными животными
Животных ежедневно проверяют на состояние здоровья и смертность, обычные тесты включают наблюдения за ростом опухоли и действием обработки лекарственными средствами на поведение животного, таким как поведенческая активность, поглощение корма (только визуальная проверка), изменение массы (измеряется через день), появление симптомов или других анормальных состояний. Число погибших животных и побочное действие в группе регистрируют относительно числа животных в каждой группе.
2.5. Измерение опухоли и экспериментальный показатель
Экспериментальный показатель является показателем исследования ингибируется ли рост опухоли или задерживается или она излечивается. Диаметры опухоли измеряют штангенциркулем три раза в неделю. Объем опухоли вычисляют как V = 0,5a × b2, где a и b представляют большой и малый диаметры опухоли, соответственно.
Противоопухолевое действие соединения оценивают по TGI (%) или относительной скорости роста опухоли T/C (%), причем TGI (%) отображает степень ингибирования роста опухоли. TGI (%) вычисляют следующим образом: TGI (%) = ((1 - (средний объем опухоли в группе обработки в конце обработки - средний объем опухоли в группе обработки в начале обработки))/(средний объем опухоли в конце обработки в контрольной группе с растворителем) - (средний объем опухоли в начале обработки в контрольной группе с растворителем)) × 100%.
Относительная степень пролиферации опухоли T/C (%): формула для вычисления следующая: T/C % = TRTV/CRTV × 100% (TRTV: RTV в группе обработки; CRTV: RTV в отрицательной контрольной группе). Относительный объем опухоли (RTV) вычисляют согласно результатам измерения опухоли, формула для вычисления RTV = Vt / V0, где V0 представляет собой средний объем опухоли, измеренный в группе во время введения (т.е. в d0), и Vt представляет собой средний объем опухоли, измеренный в определенный момент измерения, для TRTV и CRTV берут данные за один и тот же день.
По окончании эксперимента опухоль взвешивают, и вычисляют процент Tмасса/Cмасса. Tмасса и Cмасса представляют массу опухолей в группе, которой вводили лекарство, и контрольной группе с растворителем, соответственно.
3. Статистический анализ
Статистический анализ включает среднюю и стандартную ошибку (SEM) при измерении объема опухоли в каждый момент времени для каждой группы. Группа обработки показывает наилучшее терапевтическое действие в 21 день после введения в конце испытания, поэтому статистический анализ выполняют относительно этой даты для оценки различия между группами. Используют Т-критерий для сравнения между двумя группами, и используют однофакторный ANOVA для сравнения между тремя или больше группами. Если имеется значимое различие в величинах F, выполняют тест по методу Геймса-Ховелла. Если значимого различия в величинах F не имеется, для анализа используют метод Даннета (2-сторонний). Анализ всех данных выполняют с SPSS 17.0. Различие рассматривают как значимое, если p < 0,05.
4. Экспериментальные результаты и обсуждение
В экспериментах авторы изобретения на модели ксенотрансплантата клеток ММ.1s миеломы человека оценили in vivo терапевтическое действие соединения из воплощения 26, вводимое в комбинации с иксазомибом. Приведены данные по объему опухоли в этой группе в различные моменты времени. На 21 день после начала введения объем опухоли у мыши с опухолью в контрольной группе с растворителем достигал 2611 мм3, и соединение-кандидат иксазомиб (4 мг/кг), вводимое одно, имеет значимое противоопухолевое действие при сравнении с контрольной группой с растворителем (T/C = 34,97%, TGI = 68,65 %, p = 0,030), при объеме опухоли 916 мм3. Соединение из воплощения 26 (30 мг/кг) и иксазомиб (4 мг/кг), введенные в комбинации, имеют значимое противоопухолевое действие при сравнении с контрольной группой с растворителем (T/C = 8,34%, TGI = 96,88%, p = 0,001). Объем опухоли составил 218 мм3.
В итоге, на модели ксенотрансплантата клеток MM.1S миеломы человека при сравнении с контрольной группой с растворителем в группе, которой вводили в комбинации соединение из воплощения 26 (30 мг/кг) и иксазомиб (4 мг/кг), имеется наилучшее действие ингибирования опухоли. Мыши показали хорошую переносимость без существенной потери массы.

Claims (61)

1. Соединение, представленное формулой (I),
Figure 00000207
,
где в указанной формуле
Figure 00000208
представляет собой простую связь или двойную связь;
n равен 0 или 1;
каждый из T1, T2 выбирают независимо из группы, включающей CH, CH2, -C(=O)- и N;
T3 представляет собой C или N;
каждый из Z1, Z2, Z3 представляет собой независимо CH или N;
L1 выбирают из группы, включающей простую связь, -NH- и -C(=O)-NH-;
R1 выбирают из группы, включающей C1-3-алкил, фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R2 представляет собой -H или F;
цикл A выбран из группы, включающей оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил и 1,4-диоксанил;
R представляет собой F;
«гетеро» в 6-членном гетероариле представляет собой -NH-;
в любом из описанных выше случаев число гетероатомов или гетероатомной группы независимо выбирают из 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 выбирают из группы, включающей метил, этил, изопропил, фенил и пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R1 выбирают из группы, включающей CH3,
Figure 00000209
,
Figure 00000210
,
Figure 00000211
и
Figure 00000212
, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R1 выбирают из группы, включающей CH3,
Figure 00000209
,
Figure 00000213
,
Figure 00000214
,
Figure 00000215
,
Figure 00000211
и
Figure 00000212
.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где цикл А выбирают из группы, включающей
Figure 00000216
,
Figure 00000217
,
Figure 00000218
,
Figure 00000219
и
Figure 00000220
.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где структурная единица
Figure 00000221
представляет собой
Figure 00000222
,
Figure 00000223
или
Figure 00000224
.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где структурная единица
Figure 00000225
представляет собой
Figure 00000226
,
Figure 00000227
,
Figure 00000228
или
Figure 00000229
.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где структурная единица
Figure 00000230
представляет собой
Figure 00000231
,
Figure 00000232
,
Figure 00000233
,
Figure 00000234
или
Figure 00000235
.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где структурная единица
Figure 00000236
представляет собой
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где структурная единица
Figure 00000240
представляет собой
Figure 00000241
,
Figure 00000242
Figure 00000243
,
Figure 00000244
или
Figure 00000245
.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, где структурную единицу
Figure 00000246
выбирают из группы, включающей
Figure 00000247
,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
,
Figure 00000251
,
Figure 00000252
,
Figure 00000253
,
Figure 00000254
,
Figure 00000255
,
Figure 00000256
, ,
Figure 00000257
,
Figure 00000258
,
Figure 00000259
,
Figure 00000260
и
Figure 00000261
.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 11, где структурную единицу
Figure 00000262
выбирают из группы, включающей
Figure 00000263
,
Figure 00000264
,
Figure 00000265
,
Figure 00000266
,
Figure 00000267
,
Figure 00000268
,
Figure 00000269
,
Figure 00000270
,
Figure 00000271
,
Figure 00000272
,
Figure 00000257
,
Figure 00000258
,
Figure 00000273
,
Figure 00000274
и
Figure 00000275
.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 12, где структурную единицу
Figure 00000276
выбирают из группы, включающей
Figure 00000277
,
Figure 00000278
,
Figure 00000279
,
Figure 00000280
,
Figure 00000281
,
Figure 00000282
,
Figure 00000283
,
Figure 00000284
,
Figure 00000285
,
Figure 00000286
,
Figure 00000287
,
Figure 00000288
,
Figure 00000289
,
Figure 00000290
,
Figure 00000291
,
Figure 00000292
,
Figure 00000293
и
Figure 00000294
.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где структурную единицу
Figure 00000295
выбирают из группы, включающей
Figure 00000296
,
Figure 00000297
,
Figure 00000298
,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000266
,
Figure 00000299
,
Figure 00000268
,
Figure 00000269
,
Figure 00000300
,
Figure 00000270
,
Figure 00000301
,
Figure 00000272
,
Figure 00000302
,
Figure 00000258
,
Figure 00000273
,
Figure 00000274
и
Figure 00000303
.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где структурную единицу
Figure 00000304
выбирают из группы, включающей -CH2-, -NH-, -C(=O)-NH-,
Figure 00000305
и
Figure 00000306
.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где структурная единица
Figure 00000307
представляет собой
Figure 00000308
,
Figure 00000309
или
Figure 00000310
.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где структурная единица
Figure 00000311
представляет собой
Figure 00000312
,
Figure 00000313
,
Figure 00000314
,
Figure 00000315
,
Figure 00000316
,
Figure 00000317
,
Figure 00000318
или
Figure 00000319
.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где соединение выбирают из группы, включающей
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
,
причем цикл А, R, R2, L1 и n имеют значения, установленные в п. 1;
R1 имеет значения, установленные в любом из пп. 1-4.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 18, представляющее собой
Figure 00000327
или
Figure 00000328
,
где
каждый из E1, E2 представляет собой независимо -O-, -CH2- или -CH2-CH2-;
R, R2, L1 и n имеют значения, установленные в п. 1.
20. Соединение, которое выбирают из группы, включающей:
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
,
или его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение, которое выбирают из группы, включающей
Figure 00000336
Figure 00000337
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора HDAC6, включающая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-21 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель.
RU2019124962A 2017-01-10 2018-01-10 Селективные ингибиторы hdac6, способ их получения и их применение RU2772274C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710017287.2 2017-01-10
CN201710017287 2017-01-10
PCT/CN2018/072088 WO2018130155A1 (zh) 2017-01-10 2018-01-10 Hdac6选择性抑制剂及其制备方法和应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019124962A RU2019124962A (ru) 2021-02-15
RU2019124962A3 RU2019124962A3 (ru) 2021-05-11
RU2772274C2 true RU2772274C2 (ru) 2022-05-18

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011106632A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012068109A2 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Acetylon Pharmaceuticals Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012098132A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-amino-n-hydroxy-benzamides as hdac inhibitors for the treatment of cancer
WO2015007870A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Institut De Recherche Pour Le Developpement (I.R.D.) New compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production of thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011106632A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012068109A2 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Acetylon Pharmaceuticals Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012098132A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-amino-n-hydroxy-benzamides as hdac inhibitors for the treatment of cancer
RU2591190C2 (ru) * 2011-01-21 2016-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака
WO2015007870A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Institut De Recherche Pour Le Developpement (I.R.D.) New compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production of thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11040968B2 (en) Pyridine derivative as ASK1 inhibitor and preparation method and use thereof
AU2016251253B2 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
WO2018108064A1 (zh) 作为第四代egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
CN111344290B (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
CA3054324C (en) Tri-cycle compound and applications thereof
CN114340740A (zh) β肾上腺素能激动剂及其使用方法
IL267968A (en) Selective hdac6 inhibitors, a method for their preparation and application
WO2018233648A1 (zh) 作为TLR8激动剂的异噻唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺衍生物
KR102547709B1 (ko) 아제티딘 유도체
CA3229591A1 (en) Prodrugs and derivatives of psilocin and uses thereof
TWI723480B (zh) 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
US10519143B2 (en) Substituted-indole-compounds as estrogen receptor down-regulators
RU2772274C2 (ru) Селективные ингибиторы hdac6, способ их получения и их применение
RU2783243C2 (ru) Макроциклическое соединение, выполняющее функции ингибитора wee1, и варианты его применения
CN115991681A (zh) 亲脂性5-ht2b拮抗剂
KR20160101199A (ko) Gpr142 효능제 화합물