KR20160101199A - Gpr142 효능제 화합물 - Google Patents

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미 에밀리 젱
지 롱 후
리안 주 리우
징예 조우
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00075

상기 식에서, R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
Figure pct00076
,
CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 CF3, OCF3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

GPR142 효능제 화합물 {GPR142 AGONIST COMPOUNDS}
본 발명은 이미다조 벤즈아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 GPR142 효능제이다.
GPR142는 췌장 세포에서 발현되며 높은 혈액 글루코스 조건 하에 인슐린 분비의 자극과 연관된 것으로 보고되어 있다. GPR142 효능작용을 유발하는 화합물이 요구되고 있다.
GPR142 효능작용을 위한 일련의 페닐알라닌 기재 화합물은 문헌 [M. Lizarzaburu, et al. "Discovery and Optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes," Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 5942-5947]에 개시되어 있다.
본 발명은 GPR142 효능제 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00001
상기 식에서, R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
Figure pct00002
,
CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 CF3, OCF3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00003
상기 식에서, R은 CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
Figure pct00004
,
CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 CF3, OCF3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00005
본 발명의 화합물은 상기 구조에서 별표 (*)에 의해 확인되는 키랄 탄소를 갖는다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 시스 및 트랜스 이성질체로서 존재하는 것을 인지할 것이다. 시스 및 트랜스 이성질체 둘 다가 본 발명에 의해 고려된다. 시스 배위가 바람직하다. 바람직한 이성질체는 이성질체 1이다.
한 실시양태에서, R2는 H이고; R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
Figure pct00006
,
CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 CF3, OCF3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 H이고; R1은 CF3이고; R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
Figure pct00007
,
CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R2는 H이고; R1은 CF3이고; R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R2는 H이고; R1은 CF3이고; R은
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R2는 H이고; R1은 CF3이고; R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
Figure pct00009
,
CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 OCF3이고; R2는 H이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 시스-(키랄)-N-[3-[(3,5-디메틸이미다졸-4-일)카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 제II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제II형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 제II형 당뇨병을 갖는 환자에서 인슐린 수준을 증진시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, GPR142 효능작용에 의해 조정되는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한, 특히 제II형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 또는 제II형 당뇨병을 갖는 환자에서의 인슐린 수준의 증진에 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한 게다가, 본 발명은 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 제II형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 제II형 당뇨병을 갖는 환자에서의 인슐린 수준의 증진을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하고 제2 제약 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 통상의 기술자는 제2 제약 활성제가 GPR142 효능제와 순차 또는 동시 투여하기에 적합한 것을 인식할 것이다. 바람직한 제2 제약 작용제는, 예를 들어 메트포르민이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 임상학적 및/또는 수의학적 용도로 허용가능한 것으로 간주되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 그를 제조하기 위한 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" (또는 "치료하다" 또는 "치료")은 기존 증상, 상태 또는 장애의 진행 또는 중증도를 제한, 둔화 또는 정지시키는 것을 지칭한다. "치료하는"은 제II형 당뇨병을 갖는 환자에서 인슐린 수준을 증진시키는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 GPR142 효능제이며, GPR142의 감소와 연관된 질환 또는 상태를 치료하기에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 GPR142의 조정과 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게는 독점적으로는 아니지만 포유동물을 지칭한다. 바람직한 실시양태는 포유동물, 바람직하게는 인간인 환자이다. 또 다른 바람직한 실시양태는 반려 동물, 예컨대 개, 고양이 또는 가금류인 환자이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시에 환자에서 목적 효과를 제공하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다. 실제로 투여되는 활성제의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 활성제, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도 및 다른 관련 상황을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)]을 참조한다.
제조예 및 실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며, 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 제조예 및 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제시된 것이며, 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부가 하기 반응식, 제조예 및 실시예에 예시되어 있다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적 합성 단계는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위해, 상이한 방식으로 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합될 수 있다. 하기 반응식에서의 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리 및 결정화를 포함한 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 하기 반응식에서, 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 입수가능하다. 다른 것은 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 및 임의의 신규 절차를 포함한 하기 실시예 및 제조예에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
개별 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 화학식 Ia의 화합물의 합성 시에 임의의 편리한 지점에서 키랄 크로마토그래피 또는 선택적 결정화 기술과 같은 방법에 의해 분리 또는 분해될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 명칭 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"는 각각 키랄 크로마토그래피로부터 제1 및 제2 용리하는 화합물을 지칭하며, 키랄 크로마토그래피가 합성 시에 초기에 개시되는 경우에는, 동일한 명칭이 후속 중간체 및 실시예에 적용된다. 통상의 기술자는 제1 용리 이성질체가 용리 조건에 따라 달라질 수 있는 것을 인식할 것이다.
추가적으로, 하기 반응식 및 제조예에 기재된 중간체는 다수의 질소, 히드록시 또는 산 보호기를 함유할 수 있다. 가변 보호기는 각 경우에, 수행될 특정한 반응 조건 및 특정한 변환에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P.G. M. Wuts, eds., Fourth Edition, John Wiley and Sons, Inc., 2006] 참조).
본원에 사용된 약어는 문헌 [Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984]에 따라 정의된다. 다른 약어는 하기와 같이 정의된다: "BSA"는 소 혈청 알부민를 지칭하고; "CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 지칭하고; "DCC"는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 지칭하고; "DIC"는 1,3-디이소프로필카르보디이미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하고; "EC50"은 최대 반응의 절반에서의 유효 농도를 지칭하고; "ee"는 거울상이성질체 과잉률을 지칭하고; "Ex"는 실시예를 지칭하고; "FBS"는 소 태아 혈청을 지칭하고; "HATU"는 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HBSS"는 행크 평형 염 용액을 지칭하고; "HEK"는 인간 배아 신장을 지칭하고; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하고; "HOAt"는 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸을 지칭하고; "HOBt"는 1-히드록실벤조트리아졸 수화물을 지칭하고; "HBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "HTRF"는 균질 시간 분해 형광을 지칭하고; "IP-1"은 이노시톨 모노포스페이트를 지칭하고; "KRB"는 크렙스 링거 완충제를 지칭하고; "PG"는 보호기를 지칭하고; "Prep"는 제조용을 지칭하고; "PyBOP"는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "PyBrop"는 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로 포스페이트를 지칭하고; "RPMI"는 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)를 지칭하고; "RT"는 체류 시간을 지칭하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
<반응식 1>
Figure pct00010
반응식 1에서, 아미드 커플링을 3-아미노 시클로헥산카르복실산의 아민을 사용하여 달성하고, 이어서 카르복실산 상에서 아미드 커플링하여 N-[3-[(3-치환된,5 메틸 이미다졸-4-일)카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3,5 치환된 벤즈아미드를 제공한다. 예를 들어 단계 1에서, 관련 기술분야에 널리 공지된 조건 하에 염기, 예컨대 수소화나트과 함께 약 0℃의 온도에서 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 메틸화제, 예컨대 메틸 아이오다이드를 사용하여 보호된 아민을 메틸화시킴과 동시에 3-카르복실산을 보호하여 단계 1의 생성물을 제공할 수 있다. 단계 2의 하위단계 1에서, 관련 기술분야에 널리 공지된 조건 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 실온에서 산, 예컨대 TFA를 사용하여 아민을 탈보호할 수 있다. 단계 2의 하위단계 2에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하여 산 클로라이드를 아민과 반응시켜 단계 2의 아미드 생성물을 제공할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 사용하여 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시킬 수 있는 것을 인식할 수 있다. 대안적으로, 아미드 커플링을 적절한 카르복실산 및 아민을 사용하여 달성하여 단계 2의 생성물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 또는 가열 하에 용매, 예컨대 피리딘, 디메트포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서 커플링제를 사용하여 단계 2의 아미드 생성물을 카르복실산과 반응시킬 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 아미드 형성을 위한 다수의 방법 및 시약이 존재하는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 사용하거나 사용하지 않으면서 커플링 시약의 존재 하에 아민 화합물과 적절한 카르복실산을 반응시키는 것은 단계 2의 화합물을 제공할 수 있다. 커플링 시약은 카르보디이미드, 예컨대 DCC, DIC, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 또는 카르보닐디이미다졸, 예컨대 CDI를 포함한다. 아미드 커플링 첨가제, 예컨대 HOBt 및 HOAt가 또한 반응을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 더 전통적인 커플링 시약 대신에 비-친핵성 음이온의 우로늄 또는 포스포늄 염, 예컨대 HBTU, HATU, PyBOP 및 PyBrOP가 사용될 수 있다. 첨가제, 예컨대 디메틸아미노피리딘이 반응을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 단계 3, 하위단계 1에서, 보호된 카르복실산을 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 메탄올 또는 테트라히드로푸란 중에서 수산화리튬의 수용액을 사용하여 탈보호하여 카르복실산을 제공할 수 있다. 하위단계 1, 단계 3의 산 생성물을 상기 기재된 바와 같이 목적 아민과 반응시켜 화학식 Ia의 생성물을 제공할 수 있거나, 또는 대안적으로 단계 3, 하위단계 1의 카르복실산 화합물을 산 클로라이드로 전환시키고, 단계 2, 하위단계 2에 상기 기재된 바와 같이 목적 아미드와 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 2의 카르복실산 생성물의 아미드 커플링을 처음에 달성할 수 있고, 이어서 아민 상에서의 아미드 형성을 반응에 대한 통상의 기술자의 선호도에 따라 완결하여 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다는 것에 주목해야 한다.
화학식 Ia의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 조건 하에 적합한 용매 중에서 화학식 Ia의 적절한 유리 염기와 적절한 제약상 허용되는 산을 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 추가적으로, 이러한 염의 형성은 질소 보호기의 탈보호 시에 동시에 일어날 수 있다. 이러한 염의 형성은 관련 기술분야에서 널리 공지 및 인지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 및 Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조한다.
제조예 1
시스-(라세미)-메틸-3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00011
디메틸포름아미드 중 시스-(라세미)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 (3 g, 12.33 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 수소화나트륨 (1.48 g, 36.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 이를 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (8.75 g, 61.65 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl 용액 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.34 g, 99.82%)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 직접 사용하였다. LC/MS (m/z): 172 (M-100+1).
제조예 2
시스-(키랄)-메틸-3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트, 이성질체 1
Figure pct00012
시스-(라세미)-메틸-3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트를 하기 조건: SFC-200, 타르 워터스(Thar Waters), 칼럼: AY250 mm*50 mm, 10 μm, 칼럼 온도: 38℃, 이동상: CO2/이소프로판올 90/10, 유량: 180 g/분, 검출 파장: 220 nm 하에 키랄 SFC에 의해 정제하여 이성질체 1을 수득하였다: RT = 2.3분, 100% ee, LC-MS: 272 (M+H).
제조예 3
시스-(라세미)-메틸-3-(메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00013
디클로로메탄 (20 mL) 중 시스-(라세미)-메틸-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (3.34 g, 12.31 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 132.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (2.1 g, 99.63%)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 직접 사용하였다. LC/MS (m/z): 172 (M+H).
제조예 4
시스-(라세미)-메틸-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00014
디클로로메탄 (50 mL) 중 시스-(라세미)-메틸-3-(메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 (2.1 g, 12.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.72 g, 36.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (3.07 g, 14.72 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비-플래쉬)에 의해 100/0에서 60/40으로의 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.18 g, 99.27%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 344 (M+1).
제조예 5
시스-(라세미)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산
Figure pct00015
테트라히드로푸란 (20 mL), 메탄올 (20 mL) 및 H2O (20 mL)의 혼합물 중 시스-(라세미)-메틸-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실레이트 (4.18 g, 12.17 mmol)의 용액에 LiOH (2.55 g, 60.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1×40 mL)로 세척하고, pH를 1 M HCl 용액을 사용하여 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (4 g, 99.77%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 330 (M+1).
제조예 6
시스-(라세미)-메틸-3-[(3-클로로벤조일)-메틸-아미노]시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00016
디클로로메탄 (30 mL) 중 시스-(라세미)-메틸-3-(메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.13 g, 7.11 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.88 g, 28.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, 3-클로로벤조일 클로라이드 (1.67 g, 9.24 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비-플래쉬)에 의해 100/0에서 60/40으로의 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.73 g, 74.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 310 (M+H).
제조예 7
시스-(라세미)-메틸-3-[(3-클로로벤조일)-메틸-아미노]시클로헥산카르복실산
Figure pct00017
테트라히드로푸란 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물 중 시스-(라세미)-메틸-3-[(3-클로로벤조일)-메틸-아미노]시클로헥산카르복실레이트 (1.73 g, 5.31 mmol)의 용액에 LiOH (1.11 g, 26.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O (10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1×20 mL)로 세척하고, pH를 1 M HCl 용액을 사용하여 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 296 (M+H).
제조예 8
시스-(키랄)-메틸-3-[메틸-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실레이트, 이성질체 1
Figure pct00018
디클로로메탄 (30 mL) 중 시스-(키랄)-메틸 3-(메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트, 이성질체 1 (1.36 g, 7.94 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시킨 다음, 3-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이라이드 (1.6 mL, 9.53 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.03 g, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 360 (M+H).
제조예 9
시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1
Figure pct00019
물 (4 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 시스-(키랄)-메틸-3-[메틸-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실레이트, 이성질체 1 (800 mg, 2.2 mmol)의 용액에 수산화리튬 (467 mg, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 중에 용해시켰다. pH를 1 N HCl 용액을 사용하여 pH = 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (670 mg, 87%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 346 (M+H).
제조예 10
시스-(라세미)-메틸-3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00020
수소화나트륨 (0.55 g, 13.75 mmol)을 N2 하에 0℃에서 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 시스-메틸-3-(벤질옥시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실레이트 (1.99 g, 6.83 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (2.96 g, 20.87 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온하였다. 3시간 후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.13 g, 54%)을 수득하였다. MS (m/z): 306 (M+H).
제조예 11
시스-(키랄)-메틸-3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트, 이성질체 1
Figure pct00021
시스-(라세미)-메틸-3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트를 키랄 분해에 의해 정제하여 이성질체 1을 수득하였다: MS (m/z): 292 (M+H). >99% ee, RT = 0.75분 (uv: 220 nm), LC 칼럼: 4.6 x 150 mm 키랄셀(Chiralcel) OD-H; 칼럼 온도: 40℃; 이동상 구배: 30% 3A 에탄올: 70% CO2; 유량: 5.0 mL/분.
제조예 12
시스-(키랄)-3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1
Figure pct00022
물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 (156.85 mg, 6.55 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중 시스-(키랄)-메틸-3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실레이트, 이성질체 1 (0.4 g, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 7시간 후, 반응물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 3 N 수성 염산을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.35 g, 91%)을 수득하였다. MS (m/z): 292 (M+H).
제조예 13
1-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-니트로-이미다졸
Figure pct00023
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (5.00 g, 39.3 mmol)의 용액에 0℃에서 2-메톡시에탄올 (3.29 g, 43.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (15.6 g, 59.0 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (12.2 g, 59.0 mmol)를 N2 하에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et2O (80 mL)로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HCl의 용액 (9 M, 40 mL)에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 Na2CO3의 첨가를 사용하여 pH 8로 조정하고, 수용액을 에틸 아세테이트 (2×80 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르에서 1:2 석유 에테르에서 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4 g, 54.9%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 186 (M+H).
제조예 14
3-(2-메톡시에틸)-5-메틸-이미다졸-4-아민
Figure pct00024
1-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-니트로-이미다졸 (4 g, 21.601 mmol)을 테트라히드로푸란 (150 mL)에 N2 분위기에 첨가하고, 이어서 라니(Raney) 니켈 (2.53 g, 43.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (3.35 g, 99.9%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 156 (M+H).
제조예 15
4-[2-(4-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)에틸]모르폴린
Figure pct00025
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (2.00 g, 15.7 mmol)의 용액에 0℃에서 2-모르폴리노에탄올 (2.27 g, 17.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.25 g, 23.6 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.87 g, 23.6 mmol)를 N2 하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et2O (30 mL)로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르에서 1:2 석유 에테르 및 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1 g, 26.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 241 (M+H).
제조예 16
5-메틸-3-(2-모르폴리노에틸)이미다졸-4-아민
Figure pct00026
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-[2-(4-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)에틸]모르폴린 (450 mg, 1.87 mmol)의 용액에 라니 니켈 (16.2 mg, 0.187 mmol)을 H2 하에 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 세척하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.36 g, 91.4%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 211 (M+H).
제조예 17
이소프로필 2-(4-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)아세테이트
Figure pct00027
4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (5 g, 39.34 mmol), 이소프로필 브로모아세테이트 (7.1 g, 39.34 mmol), 탄산칼륨 (1.5 당량, 59.01 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)를 함께 첨가하였다. 반응물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaCl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄:메탄올 (20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 7%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 부차 이성질체였다. MS m/z 228.1 (M+H).
제조예 18
이소프로필 2-(5-아미노-4-메틸-이미다졸-1-일)아세테이트
Figure pct00028
이소프로필 2-(4-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)아세테이트 (0.600 g, 2.64 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 첨가하고, 이어서 탄소 상 10% 수산화팔라듐 (200 mg, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기하고, H2의 풍선 압력 하에 25℃에서 10시간 동안 유지하였다. 혼합물을 규조토 상에서 여과하고, 농축시켜 미황색 오일을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS m/z 198.1 (M+H).
제조예 19
1-이소프로필-4-메틸-5-니트로-이미다졸
Figure pct00029
4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (1.2 g, 9.44 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (15 mL)을 실온에서 함께 첨가하였다. 수소화나트륨 (453.1 mg, 11.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 프로판, 2-아이오도- (1.04 mL, 10.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 상이 분리될 때까지 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (320 mg,18.03%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 170 (M+H).
제조예 20
3-이소프로필-5-메틸-이미다졸-4-아민
Figure pct00030
1-이소프로필-4-메틸-5-니트로-이미다졸 (320 mg, 1.7 mmol), 메탄올 (20 mL), 탄소 상 10% 팔라듐 (34 mg, 16.1 μmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 140 (M+H).
제조예 21
1-(시클로프로필메틸)-4-메틸-5-니트로-이미다졸
Figure pct00031
4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (1.2 g, 9.44 mmol), N-메틸피롤리돈 (15 mL)을 실온에서 함께 첨가하였다. 이어서, 수소화나트륨 (453.13 mg, 11.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 시클로프로판, (브로모메틸)- (1.01 mL, 10.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상이 분리될 때까지 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (524 mg, 21.44%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 182 (M+H)
제조예 22
3-(시클로프로필메틸)-5-메틸-이미다졸-4-아민
Figure pct00032
1-(시클로프로필메틸)-4-메틸-5-니트로-이미다졸 (523 mg, 1.7 mmol), 메탄올 (20 mL), 및 탄소 상 10% 팔라듐 (100 mg, 46.98 μmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 152 (M+H).
제조예 23
2-(4-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)아세토니트릴
Figure pct00033
4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (2.4 g, 18.88 mmol), N-메틸피롤리돈 (30 mL), 및 탄산세슘 (7.46 g, 22.66 mmol)을 함께 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (1.45 mL, 20.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 상이 분리될 때까지 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (435 mg, 12.48%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 167 (M+H)
제조예 24
2-(5-아미노-4-메틸-이미다졸-1-일)아세토니트릴
Figure pct00034
2-(4-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일)아세토니트릴 (156 mg, 892.0 μmol), 메탄올 (15 mL), 및 탄소 상 10% 팔라듐 (30 mg, 14.1 μmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 137 (M+H).
제조예 25
4-메틸-5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸
Figure pct00035
4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (10 g, 78.7 mmol), N-메틸피롤리돈 (100 mL), 및 탄산세슘 (38.5 g, 118.0 mmol)을 함께 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (19.2 mL, 82.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상이 분리될 때까지 교반하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (300mL*2)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5.5g, 33.43%)을 분홍색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 210 (M+H)
제조예 26
5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸-4-아민
Figure pct00036
4-메틸-5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸 (700 mg, 318.0 μmol), 메탄올 (20 mL), 및 탄소 상 10% 팔라듐 (140 mg, 131 μmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 180 (M+H).
제조예 27
2-(시클로부톡시)에탄올
Figure pct00037
시클로헥산 (19 mL, 38 mmol) 중 N-부틸리튬 (2 mol/L)을 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 시클로부탄올 (2.6 g, 35 mmol)의 빙냉 용액에 10℃ 미만의 반응 온도가 유지되도록 적가하였다. 이어서, 혼합물을 5-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸렌술페이트 (4.9 g, 38 mmol)의 용액을 15℃ 미만의 반응 온도가 유지되도록 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)에 이어서 물 중 진한 황산 (2 mL, 6.750 mol/L)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 중화시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 2개의 상이 분리될 때까지 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×80 mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.23 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 117 (M+H).
제조예 28
1-[2-(시클로부톡시)에틸]-4-메틸-5-니트로-이미다졸
Figure pct00038
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-메틸-5-니트로이미다졸 (1.90 g, 14.6 mmol)의 혼합물에 2-(시클로부톡시)에탄올 (2.27 g, 17.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.66 g, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.49 mL, 17.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 유기 상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 25%에서 50% 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.74 g, 47.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 226 (M+H).
제조예 29
3-[2-(시클로부톡시)에틸]-5-메틸-이미다졸-4-아민
Figure pct00039
1-[2-(시클로부톡시)에틸]-4-메틸-5-니트로-이미다졸 (0.641 g, 2.56 mmol), 메탄올 (30 mL), 및 탄소 상 10% 팔라듐 (120 mg, 56.4 μmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 196 (M+H).
제조예 30
4-메틸-5-니트로-1-(옥세탄-3-일)이미다졸
Figure pct00040
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-메틸-5-니트로이미다졸 (3.0 g, 22.89 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.03 mL, 22.89 mmol), 옥세탄-3-올 (1.96 g, 25.18 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.67 g, 25.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.3 mL, 27.47 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 25%에서 50% 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.56 g, 59.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 184 (M+H).
제조예 31
5-메틸-3-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-아민
Figure pct00041
4-메틸-5-니트로-1-(옥세탄-3-일)이미다졸 (530 mg, 2.03 mmol), 메탄올 (20 mL), 및 탄소 상 10% 팔라듐 (110 mg, 0.5 mmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 154 (M+H).
제조예 32
4-메틸-5-니트로-1-테트라히드로피란-4-일-이미다졸
Figure pct00042
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-메틸-5-니트로이미다졸 (2.50 g, 19.08 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.03 mL, 22.89 mmol), 테트라히드로-4-피란올 (2.21 g, 20.99 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.56 g, 20.99 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (5.6 mL, 22.19 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시켰다. 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이를 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 25%에서 50% 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.96 g, 54.8%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 212 (M+H).
제조예 33
5-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-아민
Figure pct00043
4-메틸-5-니트로-1-테트라히드로피란-4-일-이미다졸 (1.73 g, 6.55 mmol), 메탄올 (50 mL), 및 탄소 상 10% 팔라듐 (320 mg, 0.15 mmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 182 (M+H).
제조예 34
4-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-5-니트로-이미다졸
Figure pct00044
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-메틸-5-니트로이미다졸 (4.0 g, 31 mmol)의 혼합물에 1-메틸아제티딘-3-올 (3.0 g, 35 mmol) 및 트리페닐포스핀 (9.9 g, 38 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (6.2 mL, 31 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 25%에서 50% 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.8 g, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 197 (M+H).
제조예 35
5-메틸-3-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다졸-4-아민
Figure pct00045
4-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-5-니트로-이미다졸 (1.60 g, 8.155 mmol), 테트라히드로푸란 (50 mL), 및 10% 탄소 상 팔라듐 수산화물 (600 mg, 0.42 mmol)을 함께 첨가하였다. 혼합물을 H2로 탈기한 다음, H2의 풍선 압력 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 황색 오일로 농축시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (m/z): 167 (M+H).
제조예 36
1-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-5-니트로-이미다졸
Figure pct00046
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-메틸-5-니트로-1H-이미다졸 (6 g, 47.2 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 디플루오로에탄올 (4.3 g, 52.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (18.8 g, 70.8 mmol)을 첨가한 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (17.2 g, 85.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르 (250 mL)를 첨가하였다. 고체를 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기 세척액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비-플래쉬)에 의해 100% 에틸 아세테이트에서 3:1 에틸 아세테이트:석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (5.0 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 192 (M+H).
제조예 37
3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-아민
Figure pct00047
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-5-니트로-이미다졸 (0.5 g, 2.6 mmol)의 용액에 H2 하에 실온에서 탄소 상 5% 팔라듐 (0.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.38 g, 90%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 162 (M+H).
제조예 38
시스-(키랄)-벤질 N-[3-[[3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-카르바메이트, 이성질체 1
Figure pct00048
피리딘 (30 mL) 중 시스-(키랄)-3-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (1.2 g, 4.0 mmol) 및 3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-아민 (0.97 g, 6.0 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.2 g, 6.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃로 가온하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 15/1, 디클로로메탄/메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.63 g, 36%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 435 (M+H).
제조예 39
시스-(키랄)-(N-[3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]-3-(메틸아미노)시클로헥산카르복스아미드, 이성질체 1
Figure pct00049
메탄올 (20 mL) 중 시스-(키랄)-벤질 N-[3-[[3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-카르바메이트, 이성질체 1 (0.63 g, 1.4 mmol)의 용액에 H2 하에 실온에서 5% Pd/C (0.15 g)를 첨가하였다. 반응물을 완결될 때까지 교반하고, 용액을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (0.42 g, 96%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 301 (M+H).
실시예 1
시스-(키랄)-N-[3-[(3,5-디메틸이미다졸-4-일)카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00050
피리딘 (10 mL) 중 시스-(라세미)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산 (0.4 g, 1.09 mmol)의 용액에 3,5-디메틸이미다졸-4-아민 히드로클로라이드 (249.52 mg, 1.64 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (523.91 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 58℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 키랄 크로마토그래피에 의해 분해하여 제1 용리 이성질체로서의 표제 화합물 (0.0889 g, 19.15%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 432 (M+1), 100% ee, RT = 1.58분 (UV), 기기: SFC-80 (타르, 워터스), 칼럼: AD-H 20×250 mm, 5 μm (레지스(Regis)), 칼럼 온도: 35℃, 이동상: CO2/ 메탄올 (0.1% 디에틸아민)= 75/25, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar, 검출 파장: 214 nm, 사이클 시간: 4.4분, 샘플 용액: 40 mL 메탄올 중에 용해된 250 mg, 주입 부피: 5mL.
실시예 2
시스-(키랄) N-메틸-N-3-((4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-일)카르바모일)시클로헥실)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00051
시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (0.2 g, 0.58 mmol), 4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-5-아민 (114.13 mg, 1.55 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (277.58 mg, 1.45 mmol), 및 피리딘 (5 mL)을 함께 첨가하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 물 중 17-37% CH3CN, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 10.57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 507.1 [M+H]+.
실시예 3
시스-(키랄) N-메틸-N-3-((4-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일) 카르바모일)시클로헥실)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00052
시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (0.70 g, 2.027 mmol), 5-메틸-3-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다졸-4-아민 (672 mg, 4.04 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (700 mg, 3.65 mmol), 및 피리딘 (50 mL)을 함께 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 56시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올 20:1로 용리시키면서 정제하여 생성물 (210 mg)을 수득하였으며, 이를 이어서 정제용 HPLC를 통해 물 중 3% CH3CN, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (32.0 mg, 3.04%)을 미황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 493.2[M+H]+.
하기 실시예를 본질적으로 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00053
실시예 5
시스-(키랄)-N-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)카르바모일)시클로헥실)-3-플루오로-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00054
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (415 mg, 1.19 mmol), 디클로로메탄 (50.0 mL), 옥살릴 클로라이드 (151mg, 1.19 mmol)를 0℃에서 함께 첨가하고, 10 방울의 N,N-디메틸포름아미드 (0.01 당량)를 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. N-[3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]-3-(메틸아미노)시클로헥산카르복스아미드, 이성질체 1 (300 mg, 0.9987 mmol), 디클로로메탄 (50.0 mL) 및 트리에틸아민 (, 1.99 mmol)을 상기 형성된 아실 클로라이드에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10:1 디클로로메탄/메탄올로 용리시키면서 정제하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC를 통해 물 중 14-29% CH3CN, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 추가 정제하여 표제 생성물 (170 mg, 34.71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 435.1 [M+H]+.
실시예 6
시스-(키랄)-N-[-3-[(3-이소프로필-5-메틸-이미다졸-4-일)카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00055
디클로로메탄 (20.0 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (160 mg, 485.9 μmol)의 용액에 3-이소프로필-5-메틸-이미다졸-4-아민 (150.3 mg, 971.7 μmol), HATU (406.4 mg, 1.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (288.1 μL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 30-40% 아세토니트릴, 10 mM NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.7 mg, 1.11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 451 (M+H).
실시예 7
시스-(키랄)-N-[-3-[[3-(시클로프로필메틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00056
디클로로메탄 (20.0 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (145 mg, 440.3 μmol)의 용액에 3-(시클로프로필메틸)-5-메틸-이미다졸-4-아민 (190.2 mg, 880.6 μmol), HATU (368.3 mg, 968.7 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (261.1 μL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 32-42% 아세토니트릴, 10 mM NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.1 mg, 1.37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 463 (M+H).
실시예 8
시스-(키랄)-N-[3-[[3-(시아노메틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00057
피리딘 (10 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (230 mg, 663.5 μmol)의 용액에 2-(5-아미노-4-메틸-이미다졸-1-일)아세토니트릴 (133.1 mg, 928.9 μmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (327.8 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 30-40% 아세토니트릴, 10 mM NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (39.0 mg, 12.48%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 448 (M+H).
하기 실시예를 본질적으로 실시예 8의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00058
실시예 10
시스-(키랄)-N-메틸-N-[3-[[5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00059
피리딘 (10 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (700 mg, 2.02 mmol)의 용액에 5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸-4-아민 (578.8 mg, 3.23 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (718.4 mg, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 물 중 15-35% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 29.74%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 491 (M+H).
실시예 11
시스-(키랄)-N-[3-[[3-[2-(시클로부톡시)에틸]-5-메틸-이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00060
피리딘 (10 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (250 mg, 721.2 μmol)의 용액에 3-[2-(시클로부톡시)에틸]-5-메틸-이미다졸-4-아민 (273.8 mg, 1.26 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (256.6 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 19-34% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (140.0 mg, 36.40%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 507 (M+H).
실시예 12
시스-(키랄)-N-메틸-N-[3-[(5-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일) 카르바모일]시클로헥실]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00061
피리딘 (40 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (1050 mg, 3.03 mmol)의 용액에 5-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-아민 (1.37 g, 6.06 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.20 g, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 11-31% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (440.0 mg, 28.02%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 493 (M+H).
실시예 13
시스-(키랄)-N-메틸-N-[(시스)-3-[(5-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-일)카르바모일]시클로헥실]-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00062
피리딘 (20 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (0.200 g, 0.58 mmol)의 용액에 5-메틸-3-테트라히드로피란-4-일-이미다졸-4-아민 (0.23 g, 1.01 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.206 g, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 11-31% 아세토니트릴, 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (13 mg; 3.97%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 509 (M+H).
실시예 14
시스-(키랄)-N-메틸-N-[3-[[5-메틸-3-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00063
피리딘 (40 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 5-메틸-3-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다졸-4-아민 (504.8 mg, 2.88 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (570.2 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 3-20% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (23.0 mg, 3.17%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 478 (M+H).
실시예 15
시스-(키랄)-N-메틸-N-[-3-[[5-메틸-3-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00064
피리딘 (20 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산 카르복실산, 이성질체 1 (350 mg, 1.01 mmol)의 용액에 5-메틸-3-(옥세탄-3-일)이미다졸-4-아민 (442 mg, 2.02 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (399 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 12-32% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (198.0 mg, 40.11%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 465 (M+H).
실시예 16
시스-(키랄)-3-클로로-N-[3-[[3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00065
피리딘 (10 mL) 중 시스-(라세미)-3-[메틸-[(3-클로로벤조일)아미노]시클로헥산 카르복실산 (650 mg, 2.09 mmol)의 용액에 3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-이미다졸-4-아민 (561 mg, 3.13 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (743 mg, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 물 중 12-32% 아세토니트릴, 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (660.0 mg, 64.83%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 키랄 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 기기: SFC-80 (타르, 워터스), 칼럼: AD-H 20*250 mm, 5 μm (다이셀(Daicel)), 칼럼 온도 35℃, 이동상: CO2/ MeOH= 65/35, 유량: 80 g/분, 배압: 100 bar, 검출 파장: 214 nm, 사이클 시간: 4.8분, 샘플 용액: 48 mL 메탄올 중에 용해된 660 mg, 주입 부피: 5 mL을 사용하여 분해하여 제1 용리 이성질체로서의 표제 화합물 (162 mg, 25.9%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 439 (M+H), 100% ee, RT = 1.98분.
실시예 17
시스-(키랄)-N-3-[[3-(2-메톡시에틸)-5-메틸-이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00066
피리딘 (50 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산 카르복실산, 이성질체 1 (2 g, 6.073 mmol) 및 3-(2-메톡시에틸)-5-메틸-이미다졸-4-아민 (2.357 g, 15.18 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.851 g, 14.58 mmol)를 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (3×150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0~7% 메탄올과 1% NH4OH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 (0.419 g, 14.36%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 467 (M+H).
실시예 18
시스-(키랄)-N-메틸-N-3-[[5-메틸-3-(2-모르폴리노에틸)이미다졸-4-일]카르바모일]시클로헥실]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00067
피리딘 (5 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]시클로헥산 카르복실산, 이성질체 1 (0.2 g, 0.579 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.2718 g, 1.39 mmol) 및 5-메틸-3-(2-모르폴리노에틸)이미다졸-4-아민 (0.18 g, 0.87 mmol)을 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:NH3·H2O로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 10:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:NH3·H2O로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.04 g, 13.24%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (m/z): 522 (M+H).
실시예 19
시스-(키랄)-N-[3-[(3,5-디메틸이미다졸-4-일)카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 이성질체 1
Figure pct00068
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (888 mg, 4.6 mmol)를 피리딘 (20 mL) 중 시스-(키랄)-3-[메틸-[3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]시클로헥산카르복실산, 이성질체 1 (640 mg, 1.9 mmol) 및 3,5-디메틸이미다졸-4-아민 히드로클로라이드 (410 mg, 2.8 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 58℃로 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20:1 디클로로메탄:메탄올로 용리시키면서 정제하고, HPLC에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 (253 mg, 31%)을 수득하였다. LC/MS (m/z): 439 (M+H).
생물학적 검정
IP-1 검정에 의해 측정 시의 GPR142 효능제 효과
본 검정의 목적은 GPR142 효능제 효과를 검출하는 것이다.
인간 GPR142 또는 마우스 GPR142를 발현하는 HEK293 세포를 10% FBS 및 800 μg/ml G418 (제네티신(Geneticin)®)로 보충된 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지 내에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 세포를 384 웰 플레이트에 웰당 5000개의 세포로 플레이팅하고, 18시간 동안 부착되도록 하였다. 화합물을 30 μM 내지 1 nM 범위의 가변 농도로 첨가한 후, 세포를 1시간 동안 인큐베이션하였다. IP-1 측정은 1 × HBSS (+Ca, +Mg), 0.1% BSA, 50 mM LiCl 및 20 mM HEPES, pH 7.2를 함유하는 검정 완충제를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 IP-원(IP-One) HTRF® 검정 키트 (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 수행하였다. 반응을 IP1-d2 (유기 HTRF 수용자에 커플링된 IP-1)에 이어서 크립테이트 용액 (http://www.htrf.com/usa/htrf-chemistry)에 의해 정지시키고, 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광을 엔비전(Envision) 기기에서 665 nm 및 620 nm 파장에서 판독하였다. 665 nm/620 nm의 비를 계산하고, IP-1 표준 곡선을 사용하여 IP-1 수준으로 변환하였다. 데이터를 4 파라미터-피트 로지스틱에 피팅하여 EC50 값을 결정하였다. 모든 예시된 화합물은 실질적으로 상기 본원에 기재된 바와 같은 검정을 사용하여 EC50 < 150 nM을 나타내었다.
실시예 1을 상기 기재된 바와 같이 시험하였으며, 이는 인간 GPR142 수용체에 대해 52.6 nM (± 27.5, n=9)의 시험관내 EC50 및 105% 효능 (± 11.6, n=9) 및 마우스 GPR142 수용체에 대해 5.46 nM (± 1.22, n=5)의 EC50 (평균 ± SEM; SEM = 평균의 표준 오차)을 나타내었다.
글루코스-의존성 인슐린 분비 (GDIS) 검정
1차 뮤린 췌장 랑게르한스섬을 사용한 GDIS 검정을 사용하여 화합물을 특징화하였다. 췌장섬을 콜라게나제 소화 및 덱스트란 밀도 구배 분리에 의해 수컷 C57BL/6 마우스로부터 단리하였다. 섬을 11 mM 글루코스, 10% FBS, 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI-1640 배지 내에서 밤새 인큐베이션하였다. 인슐린 분비는 48-웰 플레이트에서 0.1% BSA 및 적절한 글루코스 농도 (2.8 mM 또는 11.1 mM)를 함유하는 KRB 완충제 (NaCl 7 g/L, KCl 0.35 g/L, CaCl2 0.28 g/L, MgCl2·7H2O 0.24 g/L, KH2PO4 0.16 g/L, NaHCO3 2.1 g/L 및 HEPES 2.38 g/L, pH = 7.4, 4℃에서 저장) 중에서 60-분 인큐베이션에 의해 결정하였다. 간략하게, 섬을 2.8 mM 글루코스 및 0.5% BSA를 갖는 KRB 완충제 중에서 45분 동안 예비 인큐베이션하였다. 이어서, 이들을 2.8 mM 또는 11.1 mM 글루코스 및 0.1% BSA 중에 제조된 300 μl/웰의 화합물 용액을 함유하는 48-웰 플레이트 (4개의 섬/웰)로 옮기고, 37℃ 및 5% CO2에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 4℃에서 3분 동안 냉장시킴으로써 인큐베이션을 정지시켰다. 상청액을 웰로부터 제거하고, 래트/마우스 인슐린 엘리사 키트 (밀리포어(Millipore)) 또는 MA6000 마우스/래트 인슐린 키트 (MSD)를 사용하여 인슐린 수준에 대해 검정하였다. 인슐린 분비 활성을 11 mM 글루코스에서 대조군 처리 (DMSO-1%)에 대해 정규화하였다. 활성 화합물은 GDIS 검정에서 DMSO 대조군보다 >1배 (P<0.05) 더 큰 인슐린 분비 활성을 가졌다. 실시예 1에 대해, 이는 GDIS에 대해 10 μM에서 p<0.05로 유의하고, 1 μM에서는 유의하지 않았다.
실시예 1을 상기 기재된 바와 같이 시험하였으며, 이는 마우스 섬에서의 글루코스 의존성 인슐린 분비를 용량 의존성 방식으로 나타내었다.
복강내 글루코스 내성 검사 (IPGTT)
IPGTT 검정을 사용하여, 생체내에서 GPR142를 활성화시켜 항당뇨병 효능, 즉 혈장 글루코스 수준의 감소를 유발하는 예시된 화합물의 능력을 검사하였다. 수컷 C57BL/6 마우스 (8-10주령)에게 정상 설치류 사료 식이 및 물을 자유롭게 공급하였다. 연구 전날 밤에, 동물을 깨끗한 케이지 내에서 밤새 단식시켰다. 연구날 아침에, 동물에게 복강내 주사에 의해 글루코스 챌린지 (2 g/kg) 30분 전에 비히클 또는 화합물을 지정된 용량으로 경구 투여하였다. 혈액 글루코스 수준은 핸드헬드 혈당측정기를 사용하여 화합물 투여 직전 (-30분) 및 글루코스 챌린지 0, 15, 30 및 60분 후에 채혈한 꼬리혈로부터 결정하였다. 혈장을 글루코스 챌린지 7분 후에 채혈한 꼬리혈로부터 단리하고, 이를 사용하여 래트/마우스 인슐린 엘리사 키트 (밀리포어) 또는 MA6000 마우스/래트 인슐린 키트 (MSD)에 의해 인슐린 수준을 결정하였다. t=0 내지 t=60분의 혈액 글루코스 프로파일을 사용하여 각각의 처리에 대한 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 비히클 군의 AUC에 대한 각각의 처리군의 글루코스 AUC의 퍼센트 저하를 계산하였다. 검정에서 글루코스 AUC의 감소 (P<0.05)를 갖는 화합물을 양성으로 간주하였다.
실시예 1을 상기 기재된 바와 같이 시험하였으며, 이는 마른 C57BL/6 마우스에서 4.2 mpk의 ED50 및 9.1 mpk의 ED80으로 하기 표 1에 제시된 바와 같은 대조군인 N-[(3-메틸이미다졸-4-일)메틸]-1-[5-메틸-4-(2-티에닐)피리미딘-2-일]-5-프로필-피라졸-4-카르복스아미드에 비한 IPGTT 검정에서의 글루코스 의존성 인슐린 분비 및 글루코스 저하를 용량 의존성 방식으로 나타내었다.
<표 1> 정상 C57BL/6 마우스에서의 IPGTT
Figure pct00069

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00070

    상기 식에서, R은 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
    Figure pct00071
    ,
    CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 CF3, OCF3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R이 CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3,
    Figure pct00072
    ,
    CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CF3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이
    Figure pct00073

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항, 제3항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 CH3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2OCH3 및 CH2C(O)OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00074
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시스 이성질체인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이성질체 1인 화합물 또는 염.
  11. 제1항에 있어서, 시스-(키랄)-N-[3-[(3,5-디메틸이미다졸-4-일)카르바모일]시클로헥실]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드인 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 제II형 당뇨병을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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