TWI692476B - 環丁基-咪唑啶酮化合物 - Google Patents

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TWI692476B TW107131411A TW107131411A TWI692476B TW I692476 B TWI692476 B TW I692476B TW 107131411 A TW107131411 A TW 107131411A TW 107131411 A TW107131411 A TW 107131411A TW I692476 B TWI692476 B TW I692476B
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Abstract

本發明提供一種式I化合物
Figure 107131411-A0101-11-0001-1
其中 Q係選自由-CH(CH3 )2 及
Figure 107131411-A0101-11-0001-4
組成之群； R係選自由以下組成之群
Figure 107131411-A0101-11-0001-5
Figure 107131411-A0101-11-0001-6
及

Description

環丁基-咪唑啶酮化合物
本發明提供環丁基-咪唑啶酮化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及該等化合物在療法中之用途。本發明之環丁基-咪唑啶酮化合物為凋亡信號-調節激酶1 (ASK1)之抑制劑。
ASK1為大促有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(「MAP3K」)家族之成員。ASK1活化及信號傳導與廣泛範圍之疾病相關。需要抑制ASK1之化合物用於治療ASK1介導之病況。
需要抑制ASK1之化合物用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。非酒精性脂肪變性肝炎為具有由大泡型肝臟脂肪變性、發炎性肝細胞氣球樣變及纖維化表徵之病因群集的肝病。目前，不存在專門用於治療非酒精性脂肪變性肝炎之經審批通過典醫藥藥物。需要為患有非酒精性脂肪變性肝炎之患者提供額外治療選項的醫藥藥物。
美國專利第8,742,126號揭示5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺作為ASK1抑制劑。
美國專利申請公開案第US 2015/0342943號揭示一種使用ASK1抑制劑預防及/或治療肝病之方法。
需要具有ASK1抑制活性之化合物。
本發明提供一種式I化合物
Figure 02_image016
其中 Q係選自由-CH(CH3 )2 及
Figure 02_image018
組成之群； R係選自由以下組成之群
Figure 02_image020
Figure 02_image022
；或 其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，R係選自由以下組成之群：
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
且Q為-CH(CH3 )2 。
在一實施例中，R係選自由以下組成之群：
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
且Q為
Figure 02_image032
。
在一實施例中，R為
Figure 02_image034
且Q為-CH(CH3 )2 。
在一實施例中，R係選自由以下組成之群：
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
；且 Q為-CH(CH3 )2 。
在一實施例中，R係選自由以下組成之群：
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
；且Q為
Figure 02_image044
。
在一實施例中，R為
Figure 02_image046
且Q為-CH(CH3 )2 。
在一實施例中，式I化合物為1-[3-(4-環丙基咪唑-1-基)環丁基]-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，式I化合物為1-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-3-[3-(6-甲基-3-吡啶基)環丁基]咪唑啶-2-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，式I化合物為1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)環丁基)咪唑啶-2-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供一種用於治療由ASK1活性介導之病況的方法，其包含向需要治療之哺乳動物投與有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供一種用於治療肝病之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供一種用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此外，提供用於治療肝病之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。此外，提供用於治療NASH之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在另一實施例中，提供用於製造供治療肝病用之藥物的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，該藥物用於治療NASH。
本發明化合物較佳調配為藉由使化合物生物可用之任何途徑投與的醫藥組合物。最佳地，經口投與該等組合物。此類醫藥組合物及其製備方法為此項技術中所熟知的。參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy ( L.V. Allen編, 第22版, Pharmaceutical Press, 2012)。
本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。「醫藥學上可接受之鹽」係指考慮為臨床及/或獸醫用途可接受之本發明化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽及製備其之常用方法為此項技術中所熟知。參見例如P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)。
人類為較佳的哺乳動物。如本文中所使用，「患者」係指需要治療之哺乳動物。如本文所使用，術語化合物之「有效量」或「治療有效量」係指在治療病症或疾病(諸如本文所描述之NASH、慢性腎病或糖尿病腎病變)中有效的量或劑量。作為熟習此項技術者之主治診斷醫師可易於藉由使用已知技術且藉由觀察在類似情況下得到之結果來確定有效量。在確定化合物之有效量或劑量中，考慮多個因素，包括(但不限於)待投與之化合物；其他藥劑(若使用)之共同投與；哺乳動物物種；其大小、年齡及一般健康；參與程度或病症之嚴重度；個別患者之反應；投藥模式；投與製劑之生物可用性特徵；所選擇之給藥方案；其他伴隨藥物之用途；以及其他相關情形。
醫藥組合物以有效治療肝病(更特定言之NASH)之量投與患者。有效治療患者之適量或劑量可藉由健保提供者確定。
如本文所使用之術語「治療(treatment/treating)」意欲指其中可存在減緩、阻斷、遏制、控制或停止現有病症及/或其症狀之進展，但不必指示所有症狀之完全消除的所有方法。
如本文所使用之術語「肝病」包含與ASK1介導相關之肝病況或症狀，例如代謝肝病、脂肪變性、肝纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝臟缺血性再灌注損傷及原發性膽汁性肝硬化(PBC)。
術語「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」意謂醫藥學上與組合物之另一成分相容的載劑、稀釋劑及賦形劑。在一特定實施例中，醫藥組合物經調配為錠劑或膠囊以用於經口投與。錠劑或膠囊可包括呈治療肝病(特定言之NASH)有效量之本發明化合物。
本文中所使用之縮寫根據Aldrichimica Acta, 第17卷第1期, 1984定義。其他縮寫定義如下：「ACN」係指乙腈；「ADP」係指二磷酸腺苷；「ATP」係指三磷酸腺苷；「boc」係指第三丁氧基羰基；「BSA」係指牛血清白蛋白；「DCM」係指二氯甲烷；「DMEM」係指達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)；「DMF」係指N, N-二甲基甲醯胺；「DMP」係指1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮，又稱為戴斯-馬丁高碘烷(Dess - Martin periodinane)；「DMSO」係指二甲亞碸；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「EtOH」係指乙醇(ethanol/ethyl alcohol)；「FA」係指甲酸；「FBS」係指胎牛血清；「HEK」係指人類胚胎腎；「HPLC」係指高效液相層析；「IC50 」係指針對藥劑可能產生最大抑制反應之50%的該藥劑之濃度；「IPA」係指異丙醇(isopropanol/isopropyl alcohol)；「MAP」係指促有絲分裂原活化蛋白質；「MeOH」係指甲醇(methanol/methyl alcohol)；「MOPS」係指(3-(N-嗎啉基)丙磺酸)；「NIS」係指N-碘代丁二醯亞胺；「NP-40」係指為壬基苯氧基聚乙氧基乙醇之Tergitol型NP-40；「pASK1」係指磷酸化ASK1；「Pd2 (dba)3 」係指參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；「PE」係指石油醚；「SFC」係指超臨界流體層析；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；「TMSCN」係指氰化三甲基矽烷；「t(R) 」係指滯留時間；「XantPhos」係指4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。
以下準備中所描述之中間產物可含有多個氮、羥基及酸保護基(諸如酯)。不同保護基在每次出現時視特定反應條件及欲進行的特定轉化而定可相同或不同。保護及去除保護基的條件為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中。參見例如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , (T. Greene及P. Wuts編., 第2版. 1991)。
為清楚起見，在以下流程中，未指定某些立體化學中心且已去除某些取代基，且並不意欲以任何方式限制流程之教示。此外，個別異構體、對映異構體或非對映異構體可由一般熟習此項技術者在合成本發明之化合物中之任何適宜點處藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析之方法來分離或分解(參見例如 J. Jacques, 等人, 「Enantiomers, Racemates, and Resolutions 」, John Wiley and Sons, Inc., 1981, 及E.L. Eliel及S.H. Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds 」, Wiley-Interscience, 1994)。名稱「異構體1」及「異構體2」係指分別自對掌性層析第一個及第二個溶離之化合物，且若對掌性層析在合成早期開始，則相同名稱施用於後續中間產物及實例。
本發明化合物或其鹽可藉由此項技術中已知的多種程序製備，該等程序中之一些在以下製備及實例中加以說明。所描述之途徑中之每一者的特定合成步驟可以不同方式組合以製備本發明之化合物或其鹽。各步驟之產物可藉由此項技術中熟知之習知方法回收，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨或結晶。試劑及起始材料為一般熟習此項技術者容易獲得的。其他各者可藉由有機及雜環化學之標準技術(其類似於已知的結構上相似化合物之合成)及隨後製備及實例所述之程序(其包括任何新穎程序)來製備。
製備及實例 流程1
Figure 02_image048
本發明之化合物可如流程1之一般說明且使用大體上如實例所描述之方法來製備，其中R2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image050
Figure 02_image052
。
流程1描繪式I化合物之合成，其中R選自上文表示R2 之基團。「PG」係為胺或氧開發之保護基，諸如胺基甲酸酯及醚。該等保護基團在此項技術中已熟知及瞭解。受保護之3-環丁酮(1)可如步驟1中所示進行還原胺化。還原胺化可使用此項技術中熟知之條件完成。胺(2)於溶劑(諸如DCM或MeOH)中之溶液、酮(1)、催化量之酸(諸如乙酸)及還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)可攪拌合適時間，得到化合物(3)。可使用之此項技術中已知之其他還原劑為NaBH4 或硼氫化鋰。在步驟2中，若化合物(3)之氮保護基為胺基甲酸酯(諸如boc)或羧基苯甲基，則受保護胺可用第三丁醇鉀於溶劑(諸如THF)中且加熱至約60℃環化成咪唑啶-2-酮(4)。替代地，胺可在一個步驟中在此項技術中熟知之條件(諸如酸性條件)下去保護。可在第二步驟中使用偶合劑(諸如1,1'羰基二咪唑(CDI))完成環化，得到化合物(4)。可使用胺與芳基鹵化物(諸如(5))之鈀催化之交叉偶合來完成布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化，得到化合物(6)。鈀交叉偶合條件可包括使用鹼(諸如Cs2 CO3 )於溶劑(諸如1,4-二噁烷)中與膦配體(諸如XantPhos)及催化劑(諸如Pd2 (dba)3 )。熟習此項技術者將認知有多種條件可用於促進此交叉偶合反應。合適鈀試劑可包括XantPhos Pd G2、cataCXium® A Pd G3、氯化雙(三苯膦)鈀(II)、具有三環己基膦之參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯化(1,1'-雙(二苯基膦基）二茂鐵)鈀(II)、四(三苯基膦)鈀，或乙酸鈀(II)。合適鹼可包括氟化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、第三丁醇鋰，或磷酸三鉀單水合物。若化合物(6)之氧保護基為苯甲基醚，則其可在步驟4中在此項技術中熟知之氫化條件下，諸如使用鈀碳催化劑及氫、溶劑(諸如MeOH)及催化量之酸(諸如HCl)去保護，得到化合物(7)。呈HCl鹽之化合物7之羥基或化合物7之中性物質(化合物11，示於流程2中)可與甲磺醯氯及有機鹼(諸如三乙胺)於溶劑(諸如DCM)中在約0℃的溫度反應，如步驟5中所示，得到甲磺酸酯化合物(8)。化合物(8)之甲磺醯基可經R2 -H (9)基團置換，得到式I化合物。舉例而言，R2 -H，化合物(9)可在0℃至室溫用強鹼(諸如氫化鈉)在溶劑(諸如DMF)中處理且在室溫攪拌。隨後添加化合物(8)，且混合物可加熱至約80-90℃合適時間，得到式I化合物。
在視情況存在之步驟中，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由使式I之適當游離鹼與醫藥學上可接受之適當酸在標準條件下在適合溶劑中反應形成。此類鹽之形成為此項技術中所熟知及瞭解。參見例如Gould, P.L.，「Salt selection for basic drugs」，International Journal of Pharmaceutics ,33 : 201-217 (1986)； Bastin, R.J.等人，「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities」，Organic Process Research and Development ,4 : 427-435 (2000)；及Berge, S.M.,等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences ,66 : 1-19, (1977)。一般熟習此項技術者將瞭解，式I化合物容易轉化為醫藥學上可接受之鹽且可獨立作為醫藥學上可接受之鹽。
製劑1 N-[2-[(3-苯甲氧基環丁基)胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image054
3-(苯甲氧基)環丁酮(4.0 g，22.0 mmol)、N-boc-乙二胺(7.80 g，48.7 mmol)、DCM (50 mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 g，33 mmol)及乙酸(1.0 mL)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。殘餘物藉由矽膠急驟層析、用0%至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 321.3 (M+1)。
製劑2 1-(3-苯甲氧基環丁基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image056
在室溫下在N2 下將第三丁醇鉀(3.0 g，26 mmol)添加至N-[2-[(3-苯甲氧基環丁基)胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(2.8 g，8.7 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌混合物2小時。藉由添加水淬滅反應且用DCM (3 × 150 mL)萃取產物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥、過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析、用0%至4% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 247.3 (M+1)。
製劑3 1-(3-苯甲氧基環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮
Figure 02_image058
將Cs2 CO3 (4.0 g，12.3 mmol)添加至2-氯-6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.95 g，4.1 mmol)及1-(3-苯甲氧基環丁基)咪唑啶-2-酮(1.0 g，4.1 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中。混合物用N2 氣流脫氣5分鐘。依序添加XantPhos (0.48 g，0.81 mmol)及Pd2 (dba)3 (0.38 g，0.41 mmol)且在130℃下在N2 下攪拌所得混合物4小時。混合物用DCM (2 × 75 mL)稀釋且用飽和鹽水(25 mL)連續洗滌。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥、過濾且蒸發至乾。粗物質藉由矽膠急驟層析，用0%至50% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 433.3 (M+1)。
製劑4 1-(3-羥基環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮；氫氯化物
Figure 02_image060
將1-(3-苯甲氧基環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮(9.0 g，20.81 mmol)、含鈀(5質量%)之林德拉催化劑(Lindlar catalyst) (3.0 g，2.8 mmol)、含MeOH (150 mL)及氫氯酸(32質量%)之H2 O (1.5 mL)合併。混合物用H2 脫氣且在室溫下在H2 之氣囊壓力下攪拌12小時。混合物經過濾且濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。LC/MS (m/z): 343.3 (M+1-HCl)。
製劑5 甲磺酸[3-[3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基]環丁酯]
Figure 02_image062
在0℃下將甲磺醯氯(0.747 g，6.45 mmol)添加至1-(3-羥基環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮(1.227 g，3.23 mmol)及三乙胺(0.979 g，9.68 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物15分鐘。反應物用NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅且用DCM (2 × 50 mL)萃取產物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析、用0%至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 421.2 (M+1)。
替代性製劑5 甲磺酸[3-[3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基]環丁酯]
在0℃下向1-(3-羥基環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮；氫氯化物(15.0 g，41.62 mmol)及三乙胺(8.01 g，79.18 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(11.45 g，98.97 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應藉由添加NaHCO3 水溶液(30 mL)淬滅且用DCM (150 mL)萃取產物。有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析、用0%至4% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 421.3 (M+1)。
製劑6 1-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-3-(3-側氧基環丁基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image064
在室溫下將DMP (6.9 g，16.0 mmol)添加至1-(3-羥基環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮；氫氯化物(3.9 g，11.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物20小時。反應物用飽和Na2 SO3 及NaHCO3 (30 mL)溶液淬滅且用DCM (3 × 50 mL)萃取產物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析、用0%至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 341.3 (M+1)。
製劑7 1-(3-羥基環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮
Figure 02_image066
在0℃下將硼氫化鈉(249.0 mg，6.45 mmol)添加至1-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-3-(3-側氧基環丁基)咪唑啶-2-酮(1.22 g，3.226 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應物用NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅且用DCM (3 × 50 mL)萃取產物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 343.2 (M+1)。
流程2
Figure 02_image068
本發明之化合物可如流程2之一般說明且使用大體上由實例所描述之方法來製備，其中R3 選自由以下組成之群：
Figure 02_image070
Figure 02_image072
。
流程2描繪式I化合物之合成，其中R選自以上表示為R3 之基團。製備為HCl鹽且描述於流程1步驟4中之化合物(7)之羥基可使用戴斯-馬丁高碘烷氧化成酮。DMP為通常用於將醇氧化成酮之溫和氧化試劑。在步驟1中，可在約室溫下將DMP添加至化合物(7)於溶劑(諸如DCM DCM)中之溶液中，得到酮化合物(10)。如步驟2中所示在約0℃之溫度下可使用還原劑(諸如硼氫化鈉)在諸如DCM之溶劑中將化合物(10)還原回成中性羥基化合物(11)。如流程1步驟5中所描述，羥基可隨後與甲磺醯氯反應，得到化合物(8)。化合物(8)之甲磺醯基可使用諸如碘化鈉之試劑在諸如丙酮之溶劑中經碘置換且加熱至約80℃，得到化合物(12)。化合物(12)可用格林納(Grignard)型試劑以格林納交叉偶合反應經烷基化。N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)可以易於去除之配位體形式用於格林納試劑與活化烷基鹵化物(諸如化合物(12))之鐵催化偶合中，得到式I化合物。格林納試劑為此項技術中所熟知。舉例而言，在約0℃下將含氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物之THF添加至含適當R3 -Br之溶劑(諸如THF)中以形成適當格林納型試劑。在約0℃之溫度下通常以逐滴程序將格林納溶液添加至具有配位體(諸如TMEDA)及催化劑(諸如乙醯基丙酮酸鐵)的含化合物(12)之溶液中。在約室溫下攪拌混合物，得到式I化合物。
製劑8 1-(3-碘環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮
Figure 02_image074
在室溫下將碘化鈉(3.986 g，26.59 mmol)添加至甲磺酸[3-[3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基]環丁酯] (1.177 g，2.66 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物6小時。使反應物濃縮；過濾固體且用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液。濾液藉由矽膠急驟層析、用0%至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 452.8 (M+1)。
實例1 1-[3-(4-環丙基咪唑-1-基)環丁基]-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮
Figure 02_image076
在室溫下將含氫化鈉(60質量%)之礦物油(1.5 g，39.0 mmol)添加至4-環丙基-1H-咪唑(2.8 g，26.0 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將甲磺酸[3-[3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基]環丁酯] (5.7 g，13 mmol)添加至溶液中且將混合物加熱至80℃並攪拌17小時。反應物用水(80 mL))淬滅且產物用DCM (3 × 150 mL)萃取。有機萃取物用鹽水（30 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用0%至4% MeOH/DCM之梯度溶離，之後用23% ACN (0.5% FA)/H2 O (0.1% FA)之等濃度系統溶離41分鐘；管柱溫度：室溫；流動速率：30mL/min，t(R) = 27.1分鐘(UV)之製備型HPLC來純化。材料經濃縮，溶解於水中，且凍乾，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 433.3 (M+1)。
實例2 1-[3-(4-環丙基咪唑-1-基)環丁基]-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮，異構體2
Figure 02_image078
在以下條件下藉由SFC分離1-[3-(4-環丙基咪唑-1-基)環丁基]-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮(5.60 g，12.9 mmol)之混合物，得到第二溶離化合物作為標題化合物：管柱：OJ (250 mm × 30 mm，5 µm)，用80% CO2 及20% EtOH (0.1% NH4 OH)溶離，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 433.2 (M+1)，LCMS: (Xtimate® C18 2.1 × 30 mm)；用10%-80% ACN (0.5% TFA)/H2 O (0.5% TFA)之梯度溶離4分鐘，層析t(R) =1.30 min，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 - 8.26 (m, 2H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 2H), 4.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H)。
實例3 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)環丁基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image080
將含氫化鈉(60質量%)之礦物油(41.6 mg，1.04 mmol)添加至4-(三氟甲基)-1H-咪唑(96.3 mg、0.694 mmol)於DMF (5.0 mL)中在0℃之溶液中。在室溫攪拌混合物30分鐘。在室溫添加甲磺酸[3-[3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基]環丁酯] (162.0 mg，0.347 mmol)，將混合物加熱至90℃，且攪拌17小時。反應物用水(20 mL)淬滅且產物用DCM (3 × 40 mL)萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：SunFire® C18 5 µm，30 × 100 mm，用28%-43%之ACN (0.1% FA)於H2 O (0.1% FA)中之梯度溶離10分鐘且在17分鐘停止；流動速率：30毫升/分鐘，t(R) 7.5分鐘。將物質濃縮，溶解於水中，且凍乾，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 461.0 (M+1),1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.09 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 6H)。
實例4 1-[3-(3-環丙基-1,2,4-三唑-1-基)環丁基]-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮
Figure 02_image082
將含氫化鈉(60質量%)之礦物油(41.6 mg，1.04 mmol)添加至3-環丙基-1H-1,2,4-三唑(79.7 mg、0.694 mmol)於DMF (5.0 mL)中在0℃之溶液中。在室溫攪拌混合物30分鐘。在室溫添加甲磺酸[3-[3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基]環丁酯] (162.0 mg，0.347 mmol)，將混合物加熱至90℃，且攪拌17小時。反應物用水(20 mL))淬滅且產物用DCM (3 × 40 mL)萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：SunFire C18 5 µm，30 × 100 mm，用13-28% ACN (0.1% FA)於水(0.1% FA)中之梯度溶離18分鐘；在25分鐘停止；流動速率：30毫升/分鐘，t(R) 9.0 min。將物質濃縮，溶解於水中，且凍乾，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 434.0 (M+1)，1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.20-8.19 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 3.92 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.41 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 0.84-0.82 (m, 4H)。
實例5 1-(3-(4-(第三丁基)-1H-咪唑-1-基)環丁基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮
Figure 02_image084
在0℃下將含氫化鈉(60質量%)之礦物油(28.5 mg，0.713 mmol)添加至4-第三丁基-1H-咪唑(59.1 mg、0.476 mmol)於DMF (10.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在室溫下添加甲磺酸[3-[3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-咪唑啶-1-基]環丁酯] (100.0 mg，0.238 mmol)，將混合物加熱至80℃，且攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。在以下條件下藉由HPLC純化殘餘物：管柱：SunFire® C18 5 µm，30 × 100 mm，用10-25% ACN (0.1% FA)/水(0.1% FA)之梯度溶離10分鐘；在17分鐘處停止；流動速率：30毫升/分鐘，t(R) 18.2分鐘。材料經濃縮，溶解於水中，且凍乾，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 449.4 (M+1),1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.18 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 6H), 1.35 (s, 9H)。
實例6 1-[3-(1-異丙基吡唑-4-基)環丁基]-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮
Figure 02_image086
在0℃下在N2 下將含氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.3 mol/L)之THF(2.6 mL，3.36 mmol)添加至4-溴-1-異丙基-吡唑(327.5 mg，1.680 mmol)於THF(2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時。在0℃下將混合物逐滴添加至1-(3-碘環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮(200.0 mg，0.42 mmol)、乙醯基丙酮酸鐵(156.2 mg，0.42 mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.16 mL，1.05 mmol)於THF(2.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。反應物用水(20 mL)淬滅且產物用DCM (3 × 40 mL)萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，且在以下條件下藉由HPLC純化殘餘物：管柱：SunFire® C18 5 µm，30 × 100 mm，用23%-38% ACN (0.1% FA)/水(0.1% FA)之梯度溶離18分鐘；在25分鐘處停止；流動速率：30毫升/分鐘；t(R) 17.2分鐘。材料經濃縮，溶解於水中，且凍乾，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 435.0 (M+1)，1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.36-8.34 (m, 2H), 7.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.06 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.49-3.32 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.52 (d, J= 7.0 Hz, 6H)。
實例7 1-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-3-[3-(6-甲基-3-吡啶基)環丁基]咪唑啶-2-酮
Figure 02_image088
在0℃下在N2 下將含氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物(1.3 mol/L)之THF(1.9 mL，2.52 mmol)添加至5-溴-2-甲基-吡啶(223.5 mg，1.260 mmol)於THF(5.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物4.0小時。在0℃下將混合物逐滴添加1-(3-碘環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮(200.0 mg，0.42 mmol)、乙醯基丙酮酸鐵(31.2 mg，0.084 mmol)及N,N,N',N'-四甲基伸乙基二胺(0.16 mL，1.05 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。反應物用水(20 mL)淬滅且產物用DCM (3 × 40 mL)萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，且藉由矽膠急驟層析，用0%至6% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到標題化合物。ES/MS (m/z): 418.1 (M+1)。
實例8 1-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-3-[3-(6-甲基-3-吡啶基)環丁基]咪唑啶-2-酮，異構體2
Figure 02_image090
藉由SFC分離1-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-3-[3-(6-甲基-3-吡啶基)環丁基]咪唑啶-2-酮(60.0 mg，0.133 mmol)，得到作為標題化合物之第二溶離化合物：管柱：AD (250 mm × 30 mm，5 µm)，用60% CO2 及40% IPA (0.1% NH4 OH)之等濃度系統溶離；流動速率：50毫升/分鐘以得到標題化合物。ES/MS (m/z): 418.1 (M+1)，LCMS：管柱：(Xtimate C18 2.1 × 30 mm)；用10%至80% IPA/H2 O (0.1% NH3 )之梯度溶離4分鐘；t(R) = 1.393分鐘，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
實例9 1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)環丁基)咪唑啶-2-酮，異構體2
Figure 02_image092
在室溫下在氮氣下攪拌(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(0.236 g，1.68 mmol)、碘化鎳(0.0328 g，0.105 mmol)、反-2-胺基環己醇(0.0123 g，0.105 mmol)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(0.122 g，0.630 mmol)於2-丙醇(4 mL)中之溶液5分鐘。將1-(3-碘環丁基)-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮(100 mg，0.210 mmol)添加至混合物中且在120℃下在微波條件下攪拌混合物12小時。反應物用水淬滅，且用DCM (3 ×)萃取。經合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用5% MeOH/DCM溶離來純化，得到具有順與反比率為約2:1的呈淡黃色固體狀之標題產物(80 mg，86.5%)。ES/MS (m/z): 419 (M+H)。
藉由SFC分離1-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)環丁基)咪唑啶-2-酮，得到第二溶離化合物作為標題化合物：管柱：AD (250 mm × 30 mm，5 µm)，用70% CO2 及30% EtOH (0.1% NH4 OH)等濃度系統溶離；流動速率：50毫升/分鐘以得到呈白色固體狀之標題化合物(16.1 mg，20.5%)。ES/MS (m/z), 441.3 (M+Na)+ ，LCMS：管柱：(Xtimate C18 2.1 × 30 mm)；用10%至80% IPA/H2 O (0.1% NH3 )之梯度溶離4分鐘；t(R) = 1.666分鐘，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (s, 2H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 7.91 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 1.58 (d,J =6.8 Hz, 6H).
生物分析 藉由ASK1酶分析測定之ASK1抑制劑影響
此分析之目的為確定ASK1抑制劑對藉由ASK1製備ADP之影響。使用經谷胱甘肽S-轉移酶標記之重組型人類ASK1 (hASK1)催化區，且組胺酸標記之全長人類MAP激酶激酶6 (MKK6)及ATP分別為受質及輔因子。
使用ADP-Glo™激酶分析套組(Promega，目錄#V9102)根據製造商之方案在以下修改下完成分析。簡要地，將含hASK1 (0.25 nM)及MKK6 (300 nM)之緩衝液(10 mM MOPS pH 7.0；10 mM 乙酸鎂；1 mM DTT；0.025% NP-40；0.05% BSA；1.5%丙三醇)與濃度範圍在10.00 µM至0.17 nM之間變化的ASK1抑制劑一起培育15分鐘，之後在室溫下與ATP (100 µM)一起培育30分鐘。添加ADP-Glo™試劑以終止激酶反應且消耗剩餘ATP。隨後添加激酶偵測試劑以將ADP轉化成ATP。使用螢光素酶/螢光素反應物，及由Envision (PerkinElmer)測定之發光來量測新合成之ATP。發光強度藉由GeneData分析，且使用5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺作為標準物及DMSO媒劑分別對於100%及0%抑制之影響擬合成4個參數劑量反應-抑制劑邏輯曲線以確定IC50 值。
本文中之實例之化合物基本上如上文所描述來測試且展示於表1中。 表1
Figure 107131411-A0304-0001
 平均值±標準差
如表1中所展示，此等結果指示所測試之實例抑制ASK1酶活性。
藉由ASK1自體磷酸化(Thr838)分析測定之ASK1抑制劑影響 此分析之目的為確定ASK1抑制劑對過度表現人類ASK1之HEK293細胞中之Thr838處的受H2 O2 刺激之ASK1自體磷酸化的影響。
將過度表現人類流感紅血球凝集素-(HA-)標記之全長人類ASK1的HEK293細胞維持在37℃及5% CO2 下補充有10% FBS之DMEM中。對於分析，將細胞接種於基質膠塗覆之96孔板(25,000細胞/孔)中且培育隔夜。用濃度範圍在10.00 µM至0.17 nM之間變化的ASK1抑制劑處理細胞1小時，之後用1 mM H2 O2 刺激10分鐘。隨後用含有磷酸酶抑制劑(ThermoFisher，目錄#78430)之均質時差式螢光(HTRF®)裂解緩衝液(Cisbio，目錄#64KL1FDF)使細胞裂解。藉由HTRF®，使用由Cisbio定製之抗HA及抗pASK1 (Thr838)抗體對，在分別具有620 nm及665 nm之發射及激發波長的Envision (珀金埃爾默)上量化pASK1。在665 nm及620 nm下之螢光強度的比率藉由GeneData分析，且使用5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-{6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺作為標準及DMSO媒劑分別對於100%及0%抑制的影響，擬合成4個參數劑量反應-抑制劑邏輯曲線以確定IC50 值。
本文中之實例之化合物基本上如上文所描述來測試且展示於表2中。 表2
Figure 107131411-A0304-0002
 平均值±標準差
此等結果支持如以上表2中所展示之實例化合物抑制HEK293細胞中之Thr838處的受H2 O2 刺激之ASK1自體磷酸化。
Figure 107131411-A0101-11-0002-30

Claims (14)

  1. 一種具有下式之化合物
    Figure 107131411-A0305-02-0030-1
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q係選自由-CH(CH3)2及
    Figure 107131411-A0305-02-0030-3
    組成之群；R係選自由以下組成之群：
    Figure 107131411-A0305-02-0030-2
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-CH(CH3)2。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R係選 自由以下組成之群：
    Figure 107131411-A0305-02-0030-4
    、
    Figure 107131411-A0305-02-0030-8
    、
    Figure 107131411-A0305-02-0030-6
    及
    Figure 107131411-A0305-02-0030-7
    。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R係選自由
    Figure 107131411-A0305-02-0030-9
    及
    Figure 107131411-A0305-02-0030-10
    組成之群。
  5. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R係選 自由以下組成之群
    Figure 107131411-A0305-02-0031-11
    、
    Figure 107131411-A0305-02-0031-12
    、
    Figure 107131411-A0305-02-0031-13
    、
    Figure 107131411-A0305-02-0031-14
    及
    Figure 107131411-A0305-02-0031-15
    。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R係選自由
    Figure 107131411-A0305-02-0031-16
    及
    Figure 107131411-A0305-02-0031-17
    組成之群。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為1-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]-3-[3-(6-甲基-3-吡啶基)環丁基]咪唑啶-2-酮。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為1-[3-(4-環丙基咪唑-1-基)環丁基]-3-[6-(4-異丙基-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡啶基]咪唑啶-2-酮。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為1-(3-(4-(第三丁基)-1H-咪唑-1-基)環丁基)-3-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮。
  10. 如請求項1之化合物其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為1-(6- (4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)環丁基)咪唑啶-2-酮。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及選自由醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑組成之群中的至少一者。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備醫藥品之用途，該醫藥品係用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(steatohepatitis)(NASH)。
  13. 如請求項1、2及7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法。
  14. 如請求項1、2及7至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。
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