JP7331212B2 - フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物 - Google Patents

フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7331212B2
JP7331212B2 JP2022115300A JP2022115300A JP7331212B2 JP 7331212 B2 JP7331212 B2 JP 7331212B2 JP 2022115300 A JP2022115300 A JP 2022115300A JP 2022115300 A JP2022115300 A JP 2022115300A JP 7331212 B2 JP7331212 B2 JP 7331212B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
amino
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022115300A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022141835A5 (ja
JP2022141835A (ja
Inventor
マルタ マリア シフエンテス－ガルシア，
マリア クリスティナ ガルシア－パレデス，
Original Assignee
イーライ リリー アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イーライ リリー アンド カンパニー filed Critical イーライ リリー アンド カンパニー
Publication of JP2022141835A publication Critical patent/JP2022141835A/ja
Publication of JP2022141835A5 publication Critical patent/JP2022141835A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7331212B2 publication Critical patent/JP7331212B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

本発明は、新規なフェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、上記化合物を使用して、生理学的障害を処置するための方法、ならびに上記化合物の合成において有用な中間体およびプロセスに関する。
本発明は、がん、ならびにプロテインキナーゼＲ（ＰＫＲ）様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）が関わる他の疾患および障害の処置の分野にある。異常タンパク質応答（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＵＰＲ）に関与するｅＩＦ２キナーゼであるＰＥＲＫは、タンパク質合成を調節し、細胞が小胞体ストレスの影響を軽減することを助け、腫瘍発生およびがん細胞生存に関与している。
腫瘍細胞は、栄養素および酸素制限、高い代謝要求、ならびに酸化的ストレスによって主に引き起こされる都合の悪い微小環境において育つ。これらのストレスは、小胞体（ＥＲ）のタンパク質折りたたみ能力を妨害することが公知であり、これは、異常タンパク質応答（ＵＰＲ）として公知の細胞改善応答（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｍｅｄｉａｔｉｏｎ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を誘発する。ＥＲストレスは、がん細胞のより大きな腫瘍形成可能性、腫瘍転移、腫瘍薬物抵抗性、およびがん細胞が効果的な免疫応答を回避する能力に寄与する。
ＵＰＲの３つの主要なＥＲ膜貫通センサーが存在する：１）イノシトール要求酵素（ＩＲＥ１α／ＩＲＥ１β（それぞれ、ＥＲＮ１およびＥＲＮ２によってコードされる））；２）ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＥＩＦ２ＡＫ３によってコードされるＰＥＲＫ（ＰＥＫとしても公知））；および３）活性化転写因子６α（ＡＴＦ６によってコードされる）。これらの３つのセンサーの各々は、ＥＲ内腔シャペロンタンパク質ＧＲＰ７８またはＢｉＰ（ＨＳＰＡ５によってコードされる）の結合を通じて同様に調節される。ＥＲのタンパク質折りたたみ要求が能力を超える場合、低減したＢｉＰ結合がこれらのＥＲセンサータンパク質の活性化を生じ、協調したシグナル伝達経路の誘導を生じて、ＥＲの折りたたみ能力を増大させ、根底にあるストレスを軽減する。効果的な応答は、細胞適応および生存をもたらす一方で、回復できないＥＲストレスは、細胞死およびアポトーシスの引き金を引く。
ＰＥＲＫは、Ｉ型膜貫通セリン／スレオニンキナーゼであり、真核生物翻訳開始因子２α（ｅＩＦ２－α）をリン酸化し、翻訳開始を調節するキナーゼのファミリーのメンバーである。他のファミリーメンバーとしては、ＨＲＩ（ＥＩＦ２ＡＫ１）、ＰＫＲ（ＥＩＦ２ＡＫ２）、およびＧＣＮ２（ＥＩＦ２ＡＫ４）が挙げられる。各ｅＩＦ２キナーゼは、種々の細胞ストレスシグナルに応答して、全般的な翻訳および遺伝子特異的翻訳制御を調節する。ｅＩＦ２のリン酸化は、ＥＲに入るタンパク質の量（および従って、タンパク質折りたたみ負荷）ならびにＡＴＰの翻訳要求を減少させるｅＩＦ２Ｂ交換因子活性における低減に起因して、全般的な翻訳の開始の低減を生じる。ｅＩＦ２のリン酸化はまた、転写因子ＡＴＦ４を含む遺伝子特異的様式で、いくつかのｍＲＮＡの翻訳を増大させる。ＡＴＦ４転写標的は、タンパク質折りたたみ、栄養素取り込み、アミノ酸代謝、レドックスホメオスタシス、およびオートファジーに関与するいくつかを含め、細胞適応および生存に関与する多くの遺伝子を含む（４）。ＵＰＲのＰＥＲＫアームの選択的阻害は、腫瘍細胞増殖および生存に顕著に影響を与えることが予測される。よって、ＰＥＲＫを阻害する
化合物は、がんを処置するにあたって有用であると考えられる。
医学的処置の現在の状態では、膵臓がんを発生させている患者はしばしば、その疾患が早期に検出される場合にすら、予後不良である。よって、膵臓がんを処置するために、新たなかつ効果的な治療の重大な必要性が未だにある。本発明の化合物は、ＰＥＲＫのインヒビターであり、がん、特に、膵臓がんを処置するにあたって有用であると考えられる。
国際公開第２０１５／１３６４６３号は、ＰＥＲＫ阻害活性を有するある種のピロリジノン誘導体を開示し、さらには、その化合物を、膵臓がんを含む、活性化された異常タンパク質応答と関連するがんおよび疾患を処置するにあたって有用であるとして開示する。
国際公開第２０１５１３６４６３号
よって、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0007331212000001
 またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Ｒは、以下からなる群：
Figure 0007331212000002
 より選択され；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
さらに、本発明は、式Ｉａの化合物：
Figure 0007331212000003
 またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
Ｒは、以下からなる群：
Figure 0007331212000004
 より選択され、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
さらに、本発明は、Ｒが、
Figure 0007331212000005
 である、式ＩまたはＩａの化合物を提供する。
さらに、本発明は、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、水素またはフルオロであり；そしてＲ２は、メチルまたはイソプロピルである、式ＩもしくはＩａの化合物；またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
さらに、本発明は、Ｒが、
Figure 0007331212000006
 である式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
さらに、本発明は、以下の式：
Figure 0007331212000007
 によって表され得る化合物３－アミノ－６－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
さらに、本発明は、以下の式：
Figure 0007331212000008
 によって表され得る化合物２－アミノ－５－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
さらに、本発明は、以下の式：
Figure 0007331212000009
 によって表され得る化合物（２Ｒ）－Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－フェニル］－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセトアミド、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明は、がんの処置の必要性のある患者においてがんを処置するための方法を提供し、上記方法は、上記患者に、有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。本発明はまた、ＰＥＲＫ活性を阻害し、抗腫瘍活性を生じる処置の必要性のある患者において抗腫瘍活性を生じるための方法を提供し、上記方法は、上記患者に、有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
本発明はまた、膵臓がんの処置の必要性のある患者において膵臓がんを処置するための方法を提供し、上記方法は、上記患者に、有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
さらに、本発明は、治療における使用のための、特に、膵臓がんの処置のための、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、膵臓がんの処置における使用のための、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、膵臓がんの処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と、１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、上記組成物はさらに、１またはこれより多くの他の治療剤を含む。本発明はさらに、薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供し、上記プロセスは、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と、１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤とを混合する工程を包含する。本発明はまた、式ＩおよびＩａの化合物の合成のための新規な中間体およびプロセスを包含する。
本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」とは、既存の症状または障害の進行または重篤度を抑制する、遅らせる、停止させる、または逆転させる（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）ことを包含する。
本明細書で使用される場合、用語「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、患者への単一用量もしくは複数用量の投与の際に、診断または処置の下にある患者において所望の効果を提供する、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の量または用量をいう。
有効量は、公知の技術の使用によって、および類似の状況下で得られる結果を観察することによって、当業者によって容易に決定され得る。患者にとっての有効量を決定するにあたって、多くの要因が考慮される（以下が挙げられるが、これらに限定されない：患者の種；そのサイズ、年齢、および全身的な健康状態；関わる具体的な疾患または障害；その疾患または障害の程度または併発（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）または重篤度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティー特性；選択される投与レジメン；同時の薬物療法の使用；ならびに他の関連する状況）。
本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって概して有効である。例えば、１日あたりの投与量は通常、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内に入る。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルが、十二分であることもある一方で、他の場合には、さらにより大きい用量が、受容可能な副作用とともに使用されることもあるので、上記の投与量範囲は、本発明の範囲を限定するとは如何様にしても意図されない。実際に投与されるその化合物の量は、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物（単数または複数）、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびにその患者の症状の重篤度が挙げられる）に鑑みて、医師によって決定されることが理解される。
本発明の化合物は好ましくは、その化合物を生体利用可能にする任意の経路（経口経路、静脈内経路および経皮経路が挙げられる）によって投与される薬学的組成物として製剤化される。最も好ましくは、このような組成物は、経口投与のためのものである。このような薬学的組成物およびこれを調製するためのプロセスは、当該分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ編，第２２版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照のこと）。
式Ｉの化合物が立体異性体として存在し得ることは、理解される。本発明の実施形態は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物を含む。式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーは、式Ｉａの化合物：
Figure 0007331212000010
 によって表され、ここでＲおよびＲ１は、先に定義されるとおりである。
当業者はまた、全てのキラル中心に関してカーン－インゴールド－プレローグの（Ｒ）または（Ｓ）指定が、その特定の化合物の置換パターンに依存して変動することを認識する。その単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬で開始して、または立体選択的もしくは立体特異的な合成技術によって、調製され得る。あるいは、その単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、本発明の化合物の合成における任意の都合の良い時点で、標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化技術によって混合物から単離され得る。例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、ならびにＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照のこと。本発明の化合物の単一のエナンチオマーは、本発明の好ましい実施形態である。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、例えば、本発明の化合物の適切な遊離塩基および適切な薬学的に受容可能な酸を、当該分野で周知の標準的な条件下で適切な溶媒中で反応させることによって形成され得る。このような塩の形成は、当該分野で周知であり認識されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）；Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら，「Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）；およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照のこと。
ＰＥＲＫ酵素活性（単離された）のインビトロ阻害
組換えヒトＥＩＦ２ＡＫ２（ＰＫＲ）触媒ドメイン（アミノ酸２５２～５５１）、ＥＩＦ２ＡＫ３（ＰＥＲＫ）触媒ドメイン（アミノ酸５３６～１１１６）、ＧＦＰ－ｅＩＦ２α基質、およびテルビウム標識ホスホ－ｅＩＦ２α抗体を得る（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。ＨＩＳ－ＳＵＭＯ－ＧＣＮ２触媒ドメイン（アミノ酸５８４～１０１９）を、Ｅ．ｃｏｌｉから発現および精製する。ＴＲ－ＦＲＥＴキナーゼアッセイを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１．０ｍＭのＥＧＴＡ、および０．０１％のＢｒｉｊ－３５からなる反応緩衝液中のインヒビター、ならびに１００～２００ｎＭのＧＦＰ－ｅＩＦ２α基質の非存在下または存在下で行う。ＰＫＲアッセイは、１４ｎｇ／ｍＬの酵素および２．５μＭのＡＴＰ（Ｋｍ，みかけ上約２．５μＭ）を含み、ＰＥＲＫアッセイは、６２．５ｎｇ／ｍＬの酵素および１．５μＭのＡＴＰ（Ｋｍ，みかけ上約１．５μＭ）を含み、ＧＣＮ２アッセイは、３ｎＭの酵素および９０μＭのＡＴＰ（Ｋｍ，みかけ上約２００μＭ）を含む。試験化合物を添加し、酵素の添加によって反応を開始させ、室温において４５分間インキュベートする。ＥＤＴＡを最終濃度１０ｍＭになるように添加することによってその反応を停止させ、テルビウム標識ホスホ－ｅＩＦ２α抗体を最終濃度２ｎＭにおいて添加し、９０分間インキュベートする。その得られる蛍光を、ＥｎＶｉｓｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）においてモニターする。ＴＲ－ＦＲＥＴ比および得られるＩＣ５０値を、以下に示されるとおりの４パラメーター非線形ロジスティック方程式を使用して決定する：Ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））ここでＹ＝％特異的阻害であり、Ａ＝曲線の底であり、Ｂ＝曲線の頂点であり、Ｃ＝絶対ＩＣ５０（５０％阻害を引き起こす濃度）であり、Ｄ＝ヒルの式の傾き（ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）である。
実施例１、５および９の化合物を、本質的に上記で記載されるとおりに試験したところ、表１に示されるＩＣ５０値を示した。これらのデータは、実施例１、５および９の化合物が、単離されたＰＥＲＫ酵素活性をインビトロで阻害することを示す。
Figure 0007331212000011
ＰＥＲＫ酵素活性（全細胞）のインビトロ阻害
ＧＦＰ－ｅＩＦ２αを発現するＧｒｉｐＴｉｔｅＴＭ ２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、１０，０００細胞／ウェルで、３８４ウェルプレートに播種し、一晩付着させる。細胞を試験化合物で１時間、予め処理する。ツニカマイシン（１μＭ）を添加して、ＰＥＲＫ活性を誘導し、そのプレートを３７℃において２時間インキュベートする。その培養培地を除去し、２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＮＰ－４０、５ｍＭのＮａＦ、プロテアーゼインヒビター（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ホスファターゼインヒビター（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および２ｎＭのテルビウム標識抗ホスホ－ｅＩＦ２抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からなる緩衝液中でその細胞を溶解する。その細胞溶解物を、２時間、遮光して室温においてインキュベートし、ＥｎＶｉｓｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で蛍光をモニターする。ＴＲ－ＦＲＥＴ比および得られるＩＣ５０値を、コントロールとしての誘導していない（１００％阻害）および誘導した（０％阻害）ウェルを使用してフィットさせた阻害曲線から決定する。
実施例１、５および９の化合物を、本質的に上記で記載されるとおりに試験したところ、表２に示されるＩＣ５０値を示した。これらのデータは、実施例１、５および９の化合物が、全細胞ＰＥＲＫ酵素活性をインビトロで阻害することを示す。
Figure 0007331212000012
膵臓がん（マウス異種移植片モデル）のインビボ阻害
雌性無胸腺ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、５×１０６のＢｘＰＣ－３細胞含有マトリゲルを、右側腹部に皮下移植し、腫瘍増殖をカリパスでモニターした。腫瘍が約２５０ｍｍ３に達したときに化合物投与を開始し、強制経口投与によって１日あたり２回、２８日間、マウスに投与する（８匹の動物／群）。それぞれ、実施例５および９の３０化合物に関して、０．０５％の消泡剤または２０％のＣａｐｔｉｓｏｌを２５ｍＭのＮａＰＯ４緩衝液（ｐＨ２）中に含む１０％のアカシアの中に化合物を製剤化する。コントロール動物をアカシアビヒクル単独で処置する。腫瘍容積を、式ｌ×ｗ２×（π／６）を使用して概算する（ここでｌは測定された大きい方の直径であり、ｗは、垂直をなす小さい方の直径である）。式１００×［（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）］を使用してパーセントΔＴ／Ｃを、および式１００×［（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０］を使用してパーセント回帰を計算する。ここでＴおよびＣは、それぞれ、処置群およびコントロール群の平均腫瘍容積である。Ｔ０およびＣ０は、その相当するベースライン平均腫瘍容積である。パーセントΔＴ／ＣをパーセントΔ腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）へと、式１００－パーセントΔＴ／Ｃを使用して変換する。統計分析のために、腫瘍容積データをｌｏｇ１０スケールに変換して、時間および処置群に対して分散を一様にする。そのｌｏｇ１０容積データを、ＳＡＳソフトウェアパッケージ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．３）中のＭＩＸＥＤ手順を使用して、時間および処置によって、反復測定の二元配置分散分析（ｔｗｏ－ｗａｙ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）（Ｓｐａｔｉａｌ Ｐｏｗｅｒ相関モデル）で分析する。各時点において処置群をコントロール群に対して比較する。
実施例５および９の化合物を、本質的に上記で記載されるとおりに試験したところ、それぞれ、表３および表４に示される腫瘍増殖阻害値を示した。これらのデータは、実施例５および９の化合物が、膵臓腫瘍増殖をインビボで阻害することを示す。
Figure 0007331212000013
 ａ）幾何平均腫瘍容積の標準誤差
ｂ）１００×［（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）］を使用して計算した。ここでＴおよびＣは、それぞれ、処置群およびコントロール群の平均腫瘍容積であり、Ｔ０およびＣ０は、その相当するベースライン平均腫瘍容積である。
ｃ）ＴＣＩは、１００－％Ｔ／Ｃを使用して計算した腫瘍増殖阻害である。
ｄ）無作為化および処置開始の日
＊有意、ｐ＜０．０５
Figure 0007331212000014
 ａ）幾何平均腫瘍容積の標準誤差
ｂ）１００×［（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）］を使用して計算した。ここでＴおよびＣは、それぞれ、処置群およびコントロール群の平均腫瘍容積であり、Ｔ０およびＣ０は、その相当するベースライン平均腫瘍容積である。
ｃ）ＴＣＩは、１００－％Ｔ／Ｃを使用して計算した腫瘍増殖阻害である。
ｄ）無作為化および処置開始の日
＊有意、ｐ＜０．０５
本発明の化合物またはその塩は、当業者に公知の種々の手順によって調製され得、そのうちのいくつかは、以下のスキーム、調製および実施例の中で例証される。当業者は、記載される経路の各々に関するその具体的な合成工程が、本発明の化合物またはその塩を調製するために、異なる方法で、または異なるスキームからの工程とともに、組み合わされ得ることを認識する。以下のスキームの中の各工程の生成物は、当該分野で周知の従来の方法（抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、および結晶化が挙げられる）によって回収され得る。以下のスキームにおいて、別段示されなければ、全ての置換基は、以前に定義されるとおりである。その試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。本発明の範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製、および実施例は、本発明をさらに例証するために提供される。さらに、当業者は、式Ｉａの化合物が、当業者によって調製され得るその相当する立体化学的配置を有する出発物質を使用することによって調製され得ることを認識する。例えば、以下のスキームは、式Ｉａに最終的に相当する配置を有する出発物質を利用する。
一般に、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物から調製され得る（スキーム１）。より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物および適切なカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））と、適切なアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリメチルアミン）の存在下で反応される。式Ｉの化合物は、キラルクロマトグラフィーによってその異性体へと分離され得る。
対応して、式Ｉａの化合物は、式ＩＩａの化合物から調製され得る。より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物および適切なカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））と、適切なアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリメチルアミン）の存在下で反応される。式ＩＩａの化合物は、脂肪分解酵素（例えば、Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ Ａｍａｎｏ ＳＤ）を用いて式ＩＩの化合物から調製され得る。この光学分割技術に関するさらなる情報は、Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．ら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，１３１２－１３１６に見出され得る。
スキーム１
Figure 0007331212000015
一般に、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から調製され得る。式ＩＩＩの化合物は、式Ｒ－Ｂｒの化合物を、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンで、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）およびパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）の存在下で処理することによって得られ得る。
スキーム２
Figure 0007331212000016
式Ｒ－Ｂｒの化合物（式ＶＩまたはＶＩＩの化合物によって表される）は、化学分野で公知の手順ならびに以下の調製および実施例に記載される手順によって調製され得る。
調製１
４－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
Figure 0007331212000017
Ｃｓ２ＣＯ３（８４５ｇ，２．６０ｍｏｌ）を１５℃において、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１．２０Ｌ）中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｇ，１．２９ｍｏｌ）の溶液に添加する。２３℃へと加温し、ＭｅＩ（２０２ｇ，１．４３ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下により添加し、４時間撹拌する。この時間の後、氷水（２．００Ｌ）上に注ぎ、３０分間撹拌する。濾過し、次いで、物質をＨ２Ｏ（１．００Ｌ）中でスラリーにする。濾過し、乾燥させて、標題化合物（１８０ｇ，８１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）１６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製２
５－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
Figure 0007331212000018
Ｎ－ブロモスクシンイミド（４１８ｇ，２．３５ｍｏｌ）を、２０分間かけて１５℃において、ジクロロメタン（３．１９Ｌ）中の４－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３５５ｇ，２．１２ｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、２３℃において３時間撹拌する。この時間の後に、濾過し、Ｈ２Ｏ（５．３２Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（４４８ｇ，８６％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（３５Ｃ
ｌ，７９Ｂｒ）２４５．９（Ｍ＋Ｈ）。
調製３
５－ブロモ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007331212000019
アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％，３．６３Ｌ）中の５－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４５４ｇ １．８４ｍｏｌ）の懸濁物を、１２０℃において、ＨａｓｔｅｌｌｏｙＴＭ耐圧容器の中で１８時間撹拌する。２０℃へと冷却し、濾過し、Ｈ２Ｏ（１．８０Ｌ）およびメタノール（９００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（３５１ｇ，８２％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製４
３－アミノ－６－ブロモ－ピラジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007331212000020
３－アミノピラジン－２－カルボン酸（５０．０ｇ，３６９．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６１．２ｇ，３７７．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２３６．３ｇ，３．２ｍｏｌ）の溶液に、０℃において添加する。室温において１時間後、橙色固体が形成される。その固体残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、それを廃棄する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得る（３２．０ｇ，１４６．７ｍｍｏｌ，４１％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２１７．１／２１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製５
３－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000021
ジメチルホルムアミド（１．０７Ｌ）中の３－アミノ－６－ブロモ－ピラジン－２－カルボン酸（２１４ｇ，９８３ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン塩酸塩（７９．７ｇ，１．１８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４５ｇ，３．４４ｍｏｌ）で２３℃において処理する。その得られる懸濁物に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４９ｇ，１．１８ｍｏｌ）を３０分間かけて添加する。３０分後、Ｈ２Ｏ（４．２９Ｌ）を２時間かけて添加する。２３℃において３０分間撹拌し、次いで、１時間、１０℃において撹拌する。濾過し、その固体をＨ２Ｏで洗浄し（２×４
２８ｍＬ）、乾燥させて、標題化合物（２２７ｇ，８２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２３１．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製６
２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000022
プロパン－２－アミン（４２．５ｇ，０．７１９ｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２７ｇ，０．６６４ｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．７ｇ，０．６６０ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中の２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－３－カルボン酸（１２０ｇ，０．５５３ｍｏｌ）の懸濁物に、１２℃において添加する。その混合物を２３℃において一晩撹拌する。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水性飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）を添加し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機相をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）および水性飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る（１２５ｇ，８８％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）２５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製７
（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－酢酸の単離
Figure 0007331212000023
２００ｇの珪藻土および２００ｇのリパーゼＰＳ Ａｍａｎｏ ＳＤ（Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．ら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，１３１２－１３１６を参照のこと）を混合することによって、使用前に、リパーゼＰＳ Ａｍａｎｏを珪藻土に担持する。Ｈ２Ｏを添加して、その固体を覆い、その混合物を混合する。オーブン中で４ミリバールおよび４０℃において１６時間、Ｈ２Ｏを除去する。水分決定のためのカールフィッシャー滴定により、Ｈ２Ｏが１％未満であることをチェックする。
担持されたリパーゼＰＳ ａｍａｎｏ ＳＤ（２５０ｇ）および酢酸ビニル（３１２ｍＬ；３．３６ｍｏｌ）を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．５０Ｌ）中のラセミ化合物２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（１２５ｇ，６６４ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、その混合物を２６℃において７２時間撹拌する。この時間の後、濾過し、その固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５０Ｌ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮する。その残渣を、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中で、２３℃において４時間にわたってスラリーにする。濾過し、その固体を石油エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（４７．０ｇ，３６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ５．１１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．１１－７．２１（ｍ，３Ｈ），１２．８（ｂｓ，１Ｈ）。絶対配置を、振動円二色性によって決定する（Ｆｒｅｅｄｍａｎ Ｔ．Ｂら，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２００３年１１月，１５（９），７４３－７５８を参照のこと）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３９分（ＵＶ）；カラム：Ｃ
ｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ ４．６×１５０ｍｍ ５μｍ；ｎ－ヘキサン（０．０５％のＴＦＡ）中５％のＥｔＯＨの均一濃度；流速：１．５ｍＬ／分，ｅｅ＞９８％。
調製８
（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－酢酸の単離
Figure 0007331212000024
１００ｇの珪藻土および１００ｇのリパーゼＰＳ Ａｍａｎｏ ＳＤ（Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．ら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，１３１２－１３１６を参照のこと）を混合することによって、使用前に、リパーゼＰＳ Ａｍａｎｏ ＳＤを珪藻土に担持する。Ｈ２Ｏを添加して、その固体を覆い、その混合物を混合する。オーブン中、４ミリバールおよび４０℃において１６時間にわたってＨ２Ｏを除去する。水分決定のためのカールフィッシャー滴定により、Ｈ２Ｏが１％未満であることをチェックする。
担持されたリパーゼＰＳ ａｍａｎｏ ＳＤ（２００ｇ）および酢酸ビニル（２６９ｍＬ；２．９０ｍｏｌ）を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．００Ｌ）中のラセミ化合物２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（９６ｇ，５６０ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、その混合物を２６℃において９０時間撹拌する。この時間の後、濾過し、その固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５０Ｌ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮する。その残渣をジクロロメタン（１６０ｍＬ）中２３℃において４時間にわたってスラリーにする。濾過し、その固体を石油エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（３１．０ｇ，３２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ５．０７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），１２．８（ｂｓ，１Ｈ）。［α］Ｄ ２０＝－１１９°（Ｃ＝２．８３，アセトン）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．２２分（ＵＶ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ ４．６×１５０ｍｍ ５μｍ；ｎ－ヘキサン（０．０５％のＴＦＡ）中の５％のＥｔＯＨの均一濃度；流速：１．５ｍＬ／分，ｅｅ＞９８％。
調製９
３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの合成
Figure 0007331212000025
１，４－ジオキサン（２．９８Ｌ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（５９．８５ｇ，２１３ｍｍｏｌ）の懸濁物を９５℃において１０分間、溶液が得られるまで加熱する。次いで、４－ブロモ－３－メチルアニリン（７５２ｇ，２．６７ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７４５．１７ｇ，２．９３ｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２４ｇ，５．３４ｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．９６ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を添加し
、その混合物を９５℃において４時間加熱し続ける。この時間の後、２３℃へと冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．５Ｌ）で希釈し、珪藻土を通して濾過し、その固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）ですすぐ。濾液を合わせ、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）および水性飽和ＮａＣｌ（１．２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（５９３ｇ，９５％）を得る。分析サンプルを得るために、ヘキサン（１．６ｍＬ／ｇ）で４０℃において２時間にわたってスラリーにし、次いで、２３℃へと冷却し、濾過し、固体をヘキサンで洗浄する（２×０．５ｍＬ／ｇ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製１０
２－アミノ－５－（４－アミノ－２－メチル－フェニル）－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000026
３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（９３．６ｇ，０．４０１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｇ，０．８６０ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０．６ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８８８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２９６ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド（７４．０ｇ，０．２８７ｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を５５℃において一晩加熱する。２３℃へと冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、その得られる懸濁物を珪藻土を通して濾過し、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすぐ。合わせた濾液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）および水性飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（７８．０ｇ，９６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製１１
３－アミノ－６－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000027
３－アミノ－６－ブロモ－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド（９９．１ｇ，４２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，５００ｍＬ，１．００ｍｏｌ）、および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３．００Ｌ）中の３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１２２ｇ，４５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を８５℃へと３２時間加熱した。３０℃へと冷却し、酢酸エチル（４．００Ｌ）を添加し、シリカゲルパッドを通して濾過し、その固体を酢酸エチルですすぐ（３×１．００Ｌ）。合わせた濾液をＨ２Ｏで洗浄し（２×１．５０Ｌ）、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ５：１から１：１）によって精製して、標題化合物（８０ｇ，７
２％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製１２
５－（４－アミノ－２－メチル－フェニル）－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007331212000028
酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（６３５ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＡＴＭ（２．０３ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、および水性飽和ＮａＨＣＯ３（１８６ｍＬ，１８８ｍｍｏｌ）を、２－メチル－テトラヒドロフラン（２１４ｍＬ）中の５－ブロモ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１．４ｇ，９４．３ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２８．６ｇ，１２３ｍｍｏｌ）の懸濁物に２３℃において添加し、その混合物を密閉した管の中で１００℃において３時間撹拌する。２３℃へと冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、その固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぐ。その有機層を分離し、これを水性飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。その残渣をクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／アセトン ０から１００％）によって精製して、標題化合物（１２．１ｇ，５１％）を黄色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１
２－アミノ－５－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000029
テトラヒドロフラン（９６０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（２９．０ｇ，０．１５４ｍｏｌ）、２－アミノ－５－（４－アミノ－２－メチル－フェニル）－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド（４３．８３ｇ，０．１５４ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．８ｇ，０．３０８ｍｏｌ）の混合物を、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８７．９ｇ，０．２３１ｍｏｌ）で、０℃において３０分間にわたって処理し、次いで、２０℃へと加温し、２時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過する。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（溶離液：２：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ３０×２５０ｍ
ｍ ５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；ＭｅＯＨ／ＣＯ２＝３０：７０の均一濃度；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール；カラム温度：４０℃）によって精製して、標題化合物（２７．５ｇ，３９％）を白色固体として得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
２－アミノ－５－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000030
２－アミノ－５－（４－アミノ－２－メチル－フェニル）－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド（１０００．５ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．９ｇ，９３．６ｍｏｌ）中の２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－酢酸（７９３ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１．７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０９．５ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温において２時間後、３ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応物を１０分間撹拌する。その固体を濾別し、その有機相を減圧下で減少させる。その残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出する（２×１０ｍＬ）。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
その残渣をＨＰＬＣ（Ｒｔ（保持時間）＝２．０３６分（ＵＶ）、ＬＣカラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，３．５μｍ；Ｈ２Ｏ：アセトニトリル；勾配
５％Ｂで０．２５分；３分間で５％Ｂから１００％Ｂ；１００％Ｂで０．２５分持続；カラム温度：５０℃；流速１．１ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を異性体１および異性体２の混合物として白色固体形態で得る（０．９７ｇ，６０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３および４
２－アミノ－５－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミドの、異性体１および異性体２への分離
異性体１および異性体２の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ（４．６×１００ｍｍ，５μｍ）、ＣＯ２中２０％のＭｅＯＨ－ＤＭＥＡ（０．２％））、２．５ｍＬ／分、１００バールの出口圧力、３５℃の温度を使用して分離して、個々の異性体１および異性体２を白色固体として得る。
実施例３：２－アミノ－５－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド異性体１。Ｒｔ（保持時間）＝１．１３１分（４３０ｍｇ，ｅｅ＞９８％），ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４：２－アミノ－５－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒ
ドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド異性体２。Ｒｔ（保持時間）＝１．８２３分（４０４ｍｇ，ｅｅ＞９８％），ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
３－アミノ－６－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000031
Ｎ，Ｎ－（１５．３ｍＬ ８７．５ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（３３．２ｇ，８７．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）中の３－アミノ－６－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド（１８．０ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－酢酸（１３．２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を２３℃において５時間撹拌する。この時間の後、その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で１５分間にわたってスラリーにし、濾過し、その固体を酢酸エチルですすぐ（２×２５ｍＬ）。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／アセトン ２：１、次いで、ヘキサン／エタノール ４：１）によって精製する。物質をメタノール（１１５ｍＬ）中に溶解し、シリカ－チオール樹脂（０．４ｇ／ｇ）を添加し、その得られる懸濁物を２３℃において８時間撹拌する。この時間の後、濾過し、その固体をメタノールで洗浄する（２×１２ｍＬ）。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ４．６×１００ｍｍ ５μｍ；ＣＯ２中３５％のメタノール（０．２％のＮ，Ｎ－ジメチルエチルアミン）の均一濃度；流速：２．５ｍＬ／分；背圧：１００バール；カラム温度：４０℃）によって精製して、標題化合物（１９．７ｇ，６２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
３－アミノ－６－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 0007331212000032
３－アミノ－６－（４－アミノ－２－メチル－フェニル）－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミド（８００．０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．９ｇ，９３．６ｍｏｌ）中の２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－酢酸（７０１．９ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホ
スフェート）（１．７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０３．２ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温において２時間後に、３ｍＬの酢酸エチルを添加し、反応物を１０分撹拌する。その固体を濾別し、その有機相を減圧下で減少させる。その残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する（２×１０ｍＬ）。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）で溶離して精製して、標題化合物を異性体１および異性体２の混合物として褐色固体の形態で得る（０．７２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７および８
３－アミノ－６－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミドの、異性体１および異性体２への分離
異性体１および異性体２の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＤ（４．６×５０ｍｍ，５μｍ）、ＣＯ２中２０％のＭｅＯＨ－ＤＭＥＡ（０．２％））、５ｍＬ／分、１００バールの出口圧力、３５℃の温度を使用して分離して、個々の異性体１および異性体２を得る。
実施例７．３－アミノ－６－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミド異性体１。Ｒｔ（保持時間）＝１．６１０分（２５８ｍｇ，ｅｅ＞９８％）、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８．３－アミノ－６－［４－［［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミド異性体２。Ｒｔ（保持時間）＝２．４１０分（２７８ｍｇ，ｅｅ＞９８％），ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
（２Ｒ）－Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－フェニル］－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセトアミドの合成
Figure 0007331212000033
テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中の５－（４－アミノ－２－メチル－フェニル）－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５．５ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－酢酸（８．２５ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．２２ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（２０．１ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）で２３℃において３．５時間処理する。この時間の後、その混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で１５分間にわたってスラ
リーにする。濾過し、その固体を酢酸エチルですすぎ（２×１５ｍＬ）、合わせた濾液を減圧下で濃縮する。その残渣をクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ０から１０％）によって精製し、次いで、ＳＦＣ（カラムサイズ：５μｍ，２×２５ｃｍ；固定相タイプ：２－エチルピリジン；移動相タイプ：ＣＯ２（Ａ）／メタノール－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン（０．２％）（Ｂ）；移動相組成（すなわち、Ａ／Ｂ比）：均一濃度 ７２／２５のＡ／Ｂ；流速：６５ｍＬ／分；装填：７０ｍｇ／４．３５分）によって精製して、標題化合物（１１．７ｇ，６５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。

Claims (20)

  1. プロテインキナーゼＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）が関与する疾患又は障害の治療用に使用される、以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む組成物。
    Figure 0007331212000034
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000035
    ＸはＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  2. 癌の治療に使用される、以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む組成物。
    Figure 0007331212000036
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000037
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  3. プロテインキナーゼＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）を阻害することにより抗腫瘍活性を与えるために使用される、以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩の有効量を含む組成物。
    Figure 0007331212000038
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000039
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  4. 化合物が以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩である請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
    Figure 0007331212000040
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000041
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  5. Ｒが、以下の基である請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
    Figure 0007331212000042
  6. Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、メチル又はイソプロピルである請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
  7. Ｒが以下の基である請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
    Figure 0007331212000043
  8. 化合物が、以下の式で表される３－アミノ－６－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
    Figure 0007331212000044
  9. 化合物が、以下の式で表される２－アミノ－５－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
    Figure 0007331212000045
  10. 化合物が、以下の式で表される（２Ｒ）－Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－フェニル］－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
    Figure 0007331212000046
  11. プロテインキナーゼＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）が関与する疾患又は障害を治療するための医薬の製造に用いられる、以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩の使用。
    Figure 0007331212000047
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000048
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  12. 癌を治療するための医薬の製造に用いられる、以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩の使用。
    Figure 0007331212000049
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000050
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  13. プロテインキナーゼＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）を阻害することにより抗腫瘍活性を与えるための医薬の製造に用いられる、以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩の使用。
    Figure 0007331212000051
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000052
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  14. 化合物が以下の式で表される化合物又はその薬学的に受容可能な塩である請求項１１～１３のいずれかに記載の使用。
    Figure 0007331212000053
    Ｒは、以下からなる群から選択され、
    Figure 0007331212000054
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基である。
  15. Ｒが、以下の基である請求項１１～１４のいずれかに記載の使用。
    Figure 0007331212000055
  16. Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、水素又はフッ素原子であり、
    Ｒ２は、メチル又はイソプロピルである請求項１１～１４のいずれかに記載の使用。
  17. Ｒが以下の基である請求項１１～１４のいずれかに記載の使用。
    Figure 0007331212000056
  18. 化合物が、以下の式で表される３－アミノ－６－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－メチル－ピラジン－２－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である請求項１１～１４のいずれかに記載の使用。
    Figure 0007331212000057
  19. 化合物が、以下の式で表される２－アミノ－５－［４－［［（２Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセチル］アミノ］－２－メチル－フェニル］－Ｎ－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である請求項１１～１４のいずれかに記載の使用。
    Figure 0007331212000058
  20. 化合物が、以下の式で表される（２Ｒ）－Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチル－フェニル］－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である請求項１１～１４のいずれかに記載の使用。
    Figure 0007331212000059
JP2022115300A 2017-04-18 2022-07-20 フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物 Active JP7331212B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17382207.3 2017-04-18
EP17382207 2017-04-18
PCT/US2018/027005 WO2018194885A1 (en) 2017-04-18 2018-04-11 Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
JP2019556703A JP7110232B2 (ja) 2017-04-18 2018-04-11 フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019556703A Division JP7110232B2 (ja) 2017-04-18 2018-04-11 フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2022141835A JP2022141835A (ja) 2022-09-29
JP2022141835A5 JP2022141835A5 (ja) 2022-10-26
JP7331212B2 true JP7331212B2 (ja) 2023-08-22

Family

ID=58606227

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019556703A Active JP7110232B2 (ja) 2017-04-18 2018-04-11 フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物
JP2022115300A Active JP7331212B2 (ja) 2017-04-18 2022-07-20 フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019556703A Active JP7110232B2 (ja) 2017-04-18 2018-04-11 フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物

Country Status (27)

Country Link
US (2) US11655214B2 (ja)
EP (2) EP3612519B1 (ja)
JP (2) JP7110232B2 (ja)
KR (2) KR20230129627A (ja)
CN (2) CN117510405A (ja)
AU (2) AU2018255191B2 (ja)
BR (1) BR112019021867A2 (ja)
CA (1) CA3060564A1 (ja)
CO (1) CO2019012767A2 (ja)
CR (1) CR20190519A (ja)
CY (1) CY1125150T1 (ja)
DK (1) DK3612519T3 (ja)
ES (1) ES2906847T3 (ja)
HR (1) HRP20220263T1 (ja)
HU (1) HUE057745T2 (ja)
IL (2) IL270005B (ja)
LT (1) LT3612519T (ja)
MX (2) MX2019012428A (ja)
PH (1) PH12019502363A1 (ja)
PL (1) PL3612519T3 (ja)
PT (1) PT3612519T (ja)
RS (1) RS62933B1 (ja)
SA (1) SA519410320B1 (ja)
SG (1) SG11201909680UA (ja)
SI (1) SI3612519T1 (ja)
WO (1) WO2018194885A1 (ja)
ZA (1) ZA201906811B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018255191B2 (en) 2017-04-18 2022-04-21 Eli Lilly And Company Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
MX2020009922A (es) 2018-03-26 2020-10-14 Icahn School Med Mount Sinai Metodos de tratamiento del cancer residual minimo.
JP2022546414A (ja) 2019-08-29 2022-11-04 ヒベルセル， インコーポレイテッド Ｐｅｒｋ阻害ピロロピリミジン化合物
WO2021041976A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Hibercell, Inc. Perk inhibiting indolinyl compounds
JP2022546410A (ja) 2019-08-29 2022-11-04 ヒベルセル， インコーポレイテッド Ｐｅｒｋ阻害化合物
WO2021041970A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Hibercell, Inc. Perk inhibiting imidazolopyrazine compounds
WO2021231782A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Hibercell, Inc. Perk inhibitors for treating viral infections
WO2021231788A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Hibercell, Inc. Perk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds to treat viral infections
CN113234029B (zh) * 2021-05-25 2022-03-22 白银康寓信生物科技有限公司 一种2-氨基-3,5-二卤代吡嗪的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005524631A (ja) 2002-01-25 2005-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
JP2005530760A (ja) 2002-05-03 2005-10-13 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
JP2009506979A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アステラス製薬株式会社 新規化合物
WO2015136463A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds acting as perk inhibitors
WO2017019442A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to kit and pdgfr

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2283961A1 (en) 1997-03-19 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
UA84156C2 (ru) 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
TW200804345A (en) 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
CA2923248A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Nestec S.A. Methods for detecting truncated receptors
US20120014911A1 (en) 2009-01-09 2012-01-19 Serge Fuchs Regulators of the Interferon-Alpha Receptor 1 (IFNAR1) Chain of the Interferon Receptor
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2014170706A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Università Degli Studi Di Bari Galloyl benzamide-based compounds as jnk modulators
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
JP6493218B2 (ja) 2013-11-08 2019-04-03 小野薬品工業株式会社 ピロロピリミジン誘導体
WO2016004254A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Combined modulation of ire1
PL3218378T3 (pl) 2014-11-14 2020-10-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pochodne 6-amino-7-bicyklo-7-deazapuryny jako inhibitory kinaz białkowych
GB201508747D0 (en) 2015-05-21 2015-07-01 Univ Edinburgh Compounds
CN109153680B (zh) 2016-07-07 2021-04-23 株式会社大熊制药 4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶基氮杂双环衍生物及含其的药物组合物
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
CN106748989B (zh) 2016-11-14 2020-03-17 西安交通大学 一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
EP3573608A1 (en) 2017-01-30 2019-12-04 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
AU2018255191B2 (en) 2017-04-18 2022-04-21 Eli Lilly And Company Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
JP7304855B2 (ja) 2017-11-14 2023-07-07 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 新規イミダゾピリミジン化合物およびそれらの使用
EP3492454A1 (en) 2017-11-30 2019-06-05 Step Pharma S.A.S. Compounds
MX2020009922A (es) 2018-03-26 2020-10-14 Icahn School Med Mount Sinai Metodos de tratamiento del cancer residual minimo.
CN112384283B (zh) 2018-07-06 2023-08-15 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
WO2020070053A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005524631A (ja) 2002-01-25 2005-08-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
JP2005530760A (ja) 2002-05-03 2005-10-13 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
JP2009506979A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アステラス製薬株式会社 新規化合物
WO2015136463A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds acting as perk inhibitors
WO2017019442A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to kit and pdgfr

Also Published As

Publication number Publication date
IL288822A (en) 2022-02-01
DK3612519T3 (da) 2022-03-07
PL3612519T3 (pl) 2022-05-02
RU2019136694A3 (ja) 2021-05-19
IL288822B2 (en) 2023-06-01
CY1125150T1 (el) 2023-06-09
AU2022206702B2 (en) 2024-04-11
MX2022001310A (es) 2022-03-02
CA3060564A1 (en) 2018-10-25
KR102575246B1 (ko) 2023-09-06
US11655214B2 (en) 2023-05-23
SA519410320B1 (ar) 2022-05-08
ZA201906811B (en) 2021-01-27
RU2019136694A (ru) 2021-05-18
CN110831927B (zh) 2023-07-14
JP2021517555A (ja) 2021-07-26
CN110831927A (zh) 2020-02-21
CO2019012767A2 (es) 2020-04-01
KR20230129627A (ko) 2023-09-08
SI3612519T1 (sl) 2022-04-29
CR20190519A (es) 2020-03-06
PT3612519T (pt) 2022-02-22
SG11201909680UA (en) 2019-11-28
PH12019502363A1 (en) 2020-12-07
CN117510405A (zh) 2024-02-06
ES2906847T3 (es) 2022-04-20
KR20190140966A (ko) 2019-12-20
JP7110232B2 (ja) 2022-08-01
LT3612519T (lt) 2022-03-25
WO2018194885A1 (en) 2018-10-25
EP3612519B1 (en) 2021-12-01
HUE057745T2 (hu) 2022-06-28
HRP20220263T1 (hr) 2022-04-29
RS62933B1 (sr) 2022-03-31
EP3612519A1 (en) 2020-02-26
AU2018255191B2 (en) 2022-04-21
AU2022206702A1 (en) 2022-08-11
BR112019021867A2 (pt) 2020-05-26
MX2019012428A (es) 2022-01-28
IL270005B (en) 2022-01-01
US20230373922A1 (en) 2023-11-23
EP4039675A1 (en) 2022-08-10
US20210114985A1 (en) 2021-04-22
JP2022141835A (ja) 2022-09-29
AU2018255191A1 (en) 2019-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7331212B2 (ja) フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物
JP7033764B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
CN114846005B (zh) Shp2抑制剂及其应用
KR20190086442A (ko) 피리딘 화합물
MX2015003513A (es) Compuestos ciclicos eter pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de utilizacion.
CN103476777A (zh) 新杂环衍生物
JP2022502438A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤及びその使用
CN105732615A (zh) Cdk激酶抑制剂
JP2018508563A (ja) Ｕｓｐ７阻害剤化合物及び使用方法
TW201400458A (zh) （２－雜芳基胺基）琥珀酸衍生物
CN110461850A (zh) 第四代egfr酪氨酸激酶抑制剂
RU2804280C2 (ru) Фенил-2-гидрокси-ацетиламино-2-метил-фениловые соединения
US10301325B2 (en) Quinoline derivative, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
JP2015533778A (ja) がんの治療のための新規フェニル−ピリジン／ピラジンアミド
JP2023527204A (ja) ３，４－ジヒドロイソキノリン系化合物及びその使用
CN110845476A (zh) 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
CN111039941B (zh) 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
TWI692476B (zh) 環丁基-咪唑啶酮化合物
WO2024008083A1 (zh) 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2023187471A1 (en) Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof
CN113354630A (zh) 一种5,6-二氢苯并[h]喹唑啉类化合物及其应用
AU2019344041A1 (en) Cdc7-inhibiting purine derivatives and their use for the treatment of neurological conditions

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220818

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221017

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230718

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230809

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7331212

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150