JP2022502438A - Fgfr4阻害剤及びその使用 - Google Patents
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- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Description
Factor Rev,2005,16:233−247)との二つの細胞内作用物がある。
receptor bound 2,Grb2)のSrcホモロジー領域3(SH3)ドメインと結合して、Grb2/SOS複合体に形成し、当該複合体は、FGFR4と接続し、又は、FGF受容体基質2α(FGFR substrate 2α,FRS2α)と結合することができ、その中に、FRS2αが膜貫通タンパク質−ホスホチロシン結合ドメイン(phosphotyrosine binding domain,PTB)と接続し、Rasでのグアノジンの交換を促進し、RasをRas−GTPにし、下流のMAPKシグナル経路を起動させる。
L、Q又はTは、任意にO、N、C、CH、CH2又はCR17から選択され、
A環は、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C5−10ヘテロシクリル基、又は置換基を含むC5−10ヘテロシクリル基であり、前記C5−10ヘテロアリール基又は前記C5−10ヘテロシクリル基は、任意にN原子、O原子又はS原子を1個、2個又は3個含有し、
R1は、水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基又は置換基を含むC2−8アルキニル基から選択され、
R2は、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C6−10ヘテロアリール基又は置換基を含むC6−10ヘテロアリール基から選択され、前記C3−10ヘテロシクリル基又は前
記C6−10ヘテロアリール基は、任意にN又はOから選択されるヘテロ原子を1個又は2個含有し、
R2は、1−2個のR13で任意に置換されてもよく、
R13は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、−NR14R15又は−CO−R16から選択され、前記C3−10ヘテロシクリル基又は前記C5−10ヘテロアリール基は、N原子又はO原子を1個、2個又は3個含有し、
R13は、0−1個のR18で任意に置換されてもよく、
R18は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基又は置換基を含むC5−10ヘテロアリール基から選択され、前記C3−10ヘテロシクリル基又は前記C5−10ヘテロアリール基は、N原子又はO原子を1個、2個又は3個含有し、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基又は置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、
R9は、H、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基又は置換基を含むC5−10ヘテロアリール基から選択され、
R9は、0−1個のR10で任意に置換されてもよく、
R10は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、−CO−R16又は−(CH2)nNR11R12から選択され、
R11又はR12は、任意に、H、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基
、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基又は置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、
R14又はR15は、任意に、H、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、−CO−C2−8アルケニル基、置換基を含む−CO−C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基又は置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、
R16は、任意に、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基又は−NR11R12から選択され、
R17は、オキシ基、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、又はR17はC3−10シクロアルキル基であって、それに連結しているC原子と共にスピロ環となり、
mが、0又は1であり、
nが、0、1又は2であり、
AがN原子を2個又は3個含有する五員ヘテロアリール環である場合に、R2がビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環であり、前記ビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環が0〜1個のR13で任意に置換されてもよく、
TがCR17であって、R17がオキシ基である場合に、Aが五員N含有ヘテロアリール環ではない。
(i)LがCであり、QがNであり、TがCH2であること、
(ii)LがCであり、QがNであり、TがCであること、
(iii)LがCであり、QがCであり、TがNであること、
(iv)LがCであり、QがNであり、TがCHであること、
(v)LがNであり、QがNであり、TがCH2であること、又は
(vi)LがCであり、QがCHであり、TがOであることからなる群から選択される。
、R13は、C5−6ヘテロシクリル基、置換基を含むC5−6ヘテロシクリル基、−NR14R15又は−CO−R16から選択され、R14は、水素であり、R15は、−CO−C2−4アルケニル基であり、R16は、C1−3アルキル基又は置換基を含むC1−3アルキル基である。
(i)R5及びR8がいずれも塩素であること、
(ii)R5及びR8がいずれも水素であること、
(iii)R5が水素であり、R8が塩素であること、又は
(iv)R5が塩素であり、R8が水素であることからなる群から選択される。
(i)R6及びR7がいずれもメトキシ基であること、
(ii)R6がメトキシ基であり、R7がHであること、又は
(iii)R6がHであり、R7がメトキシ基であることからなる群から選択される。
(1)N−(2−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)−5−(4−モルホリニルピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(2)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(3)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(4)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ
フェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(5)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(6)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c]キノリン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(7)N−((3R,4S)−4−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド、
(8)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,5]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(9)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d:4,5−d’]ジピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(10)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラジノ[2’,3’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(11)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−フルオロ−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(12)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−10−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(13)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(14)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(15)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(16)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(17)N−((3S,4S)−3−((6’−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’H−スピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン]−2’−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(18)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリミド[4,5−f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(19)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロチエノ[3’,4’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(20)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6H−ピリド[3’,2’:4,5]ピラノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(21)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(22)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6,9,10,11−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3−b]ピリミド[4,5−f][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(23)N−((3R,4S)−4−((10−(2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド、
(24)N−((3R,4S)−1−アセチル−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−4−イル)アクリルアミド、
(25)N−((3S,4S)−3−((4−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロチアゾロ[5’,4’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(26)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(27)N−((3S,4R)−4−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アクリルアミド、
(28)N−((3S,4S)−3−((9−クロロ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(29)N−((3S,4S)−3−((9−シアノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(30)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(31)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(32)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(33)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’,1,6]ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、又は
(34)N−(3−((9−クロロ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジンピリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミドから選択される。
し、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫である。
を含むが、これらに限定されるものではない。
サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を含む。薬学的に許容される塩基/カチオン性塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されるものではない。
馬尿酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などを含み、好ましくは、リンゴ酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸を含み、さらに好ましくは、リン酸、塩酸及びリンゴ酸を含む。式(I)又は式(II)で示される化合物は医薬品として適用するため、実質的に純粋な形態を使用することが好ましく、例えば、少なくとも60%の純度、より好適には少なくとも75%の純度、特に好適には少なくとも98%の純度である(%は重量比)。
使用することができる。
圧を調節する浸透促進剤をさらに含んでもよい。式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、粉剤又は濃縮溶液の形態として調製されてもよい。
ATP:アデノシン三リン酸;
Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム;
(Boc)2O:ジ−t−ブチルジカーボネート;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EA:酢酸エチル;
HCOOEt:ギ酸エチル;
HOAc:酢酸;
KOAc:酢酸カリウム;
LCMS又はLC−MS:液体クロマトグラフィー-質量分析;
m−CPBA又はmCPBA:m−クロロペルオキシ安息香酸;
MeMgBr:メチルマグネシウムブロミド;
MeOH:メタノール;
PdCl2(dppf)CH2Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体;
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II);
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム;
rt、r.t.又はRT:室温;
h、hr又はhrs:時間;
TEA:トリエチルアミン;
THF:テトラヒドロフラン;
TLC:薄層クロマトグラフィー分析;
Xant−phos:4,5−ビスジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン。
M1 0.85g、M2 0.91g、Cs2CO3 2.49g、Pd(OAc)2
0.09g、Xant−phos 0.44gをトルエン40mLに溶解し、窒素ガス保護下、115℃で5hrs反応させた。LCMS検測で反応が完了した。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、DCMで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がn−ヘキサン:ジクロロメタン=1:5であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物1−1が1.28g得られた。
LC−MS[M+H+]376.9。
化合物1−1 1.25g、ピナコールジボレート 0.91g、KOAc 1.20g及びPdCl2(dppf)CH2Cl2 0.14gを1,4−ジオキサン40mLに溶解し、窒素ガス保護下、100℃で15hrs反応させた。LCMS検測で反応が完了した。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、EAで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がジクロロメタン:メタノール=30:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、コーヒー色の固体として化合物1−2が1.07g得られた。
LC−MS[M+H+]343.0。
化合物1−2 1.03g、M3 0.57g、K2CO3 0.83g及びPd(PPh3)4 0.35gをアセトニトリル35mL/水15mLに溶解し、窒素ガス保護下、85℃で4.5hrs反応させた。LCMS検測で反応が完了した。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、DCMで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がジクロロメタン:メタノール=200:1であるカラムクロマトグ
ラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物1−3が0.93g得られた。
LC−MS[M+H+]451.0。
化合物1−3 0.92g、氷酢酸0.19g及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.20gをメタノール25mLに溶解し、窒素ガス保護下、室温で14hrs反応させた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。減圧濃縮し、残留物を水、飽和Na2CO3水溶液及びDCMで溶解し、DCMで水層を二回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がDCM:CH3OH=100:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物1−4が0.39g得られた。
LC−MS[M+H+]434.9。
化合物1−4 0.35gをDCM 25mLに溶解し、氷浴条件下でmCPBA(含有量85%)0.36gをゆっくりと添加し、添加完了後、自然に室温まで昇温し、7hrs反応させた。LCMS検測で反応が完全であった。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、二回洗浄し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで1h乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、オレンジ色の固体として化合物1−5が0.39g得られた。
LC−MS[M+H+]451.0。
M4 10.85g、DMAP 1.22g、トリエチルアミン 17.4mLをテトラヒドロフラン250mLに溶解し、撹拌下で(Boc)2O 24.01gをテトラヒドロフラン40mLに溶解したものをゆっくりと添加し、添加完了後、N2保護下で加温し、16hrs還流反応させた。TLC検測で反応がほぼ完全であった。減圧濃縮し、残留物を水で溶解し、DCMで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がn−ヘキサン:酢酸エチル=5:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物1−6が20.18g得られた。
LC−MS[M+H+]417.1。
化合物1−6 3.02g、M5 1.13g、Cs2CO3 5.36g、Pd2dba3 0.60g、Xant−phos 0.76gをトルエン50mLに溶解し、窒素ガス保護下、110℃で14hrs反応させた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。減圧濃縮し、残留物を水道水で溶解し、DCMで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がDCM:MeOH=40:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、赤褐色の粘着性の物質として化合物1−7が2.20g得られた。
LC−MS[M+H+]507.1。
化合物1−7 2.20gをDCM30mLに溶解し、トリフルオロ酢酸20mLをゆっくりと滴下し、室温で2hrs反応させた。減圧濃縮し、残留物を飽和Na2CO3水溶液でpHが8〜9になるように調製し、DCMで抽出し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで1h乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、赤褐色の固体として粗生成物が1.20g得られ、精製せずにそのまま次のステップの反応に供した。
LC−MS[M+H+]307.1。
化合物1−8 307mg、化合物1−5 451mgを無水DMF10mLで溶解し、−10℃の条件下でカリウムt−ブトキシド169mgをゆっくりと添加し、添加完了後、自然に昇温し、2hrs反応させた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。反応液に水を添加してクエンチし、EAで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がジクロロメタン:メタノール=40:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の固体として化合物1−9が200mg得られた。
LC−MS[M+H+]693.1。
化合物1−9 0.20g、還元鉄粉0.13g、塩化アンモニウム0.13gをメタノール30mL及び水6mLに溶解し、窒素ガス保護下で3hrs還流反応させた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。反応液を熱いうちにろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をそのまま、溶離液がDCM:MeOH=9:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、オレンジ色の固体として化合物1−10が0.16g得られた。
LC−MS[M+H+]663.1。
化合物1−10 100mgをDCM 8mLに溶解し、トリエチルアミン0.1mLを添加し、−10℃で、塩化アクリル46mgをゆっくりと滴下し、当該温度で1h反応させた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を、展開溶媒がDCM/MeOH=10:1である薄層クロマトグラフィー板により分離、精製して、オレンジ色の固体として化合物1が43mg得られた。
LC−MS[M+H+]717.2。
M6 3.57g、TEA 6.2mL及びギ酸(含有量88%)2.09gをギ酸エチル100mLに溶解し、昇温して4hrs還流反応させた。TLC検測で反応が完全であった。減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶解し、有機層を少量の水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、オフホワイト色の固体として化合物2−1が3.49g得られた。精製せずにそのまま次のステップに供した。
化合物2−1 90mgを無水DMF2mLに溶解し、氷塩浴条件下でNaH(含有量60%)42mgをゆっくりと添加し、当該温度下で40mins反応させ、化合物1−
5を239mg添加し、添加完了後、室温に移し、40mins反応させた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。反応液に水を添加してクエンチし、DCMで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がDCM:CH3OH=40:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、オレンジ色の粘着性の物質として化合物2−2が139mg得られた。
LC−MS[M+H+]529.1。
化合物2−2 135mg及び10%Pd/C 50mgをEA/CH3OHが15mL/10mLである混合溶媒に溶解し、H2雰囲気で30℃まで加熱し、2hrs反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、オレンジ色の粘着性の物質として化合物2−3の粗生成物が132mg得られ、精製せずにそのまま次のステップの反応に供した。
LC−MS[M+H+]503.1。
化合物2−3 130mgをDCM 8mLに溶解し、トリエチルアミン0.12mLを添加し、−20℃で、塩化アクリル23mgをゆっくりと滴下し、当該温度で1h反応させた。LCMS検測で反応が完全であった。飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を、展開溶媒がDCM/MeOH=40:1である厚めの薄層クロマトグラフィー板により分離、精製して、淡黄色の固体として化合物2が41mg得られた。
LC−MS[M+H+]557.1。
実施例1のステップ3に類似した方法を採用し、原料として、M3の代わりに、4−クロロ−2−メチルチオピリミジン−5−カルボン酸エチル(M7)を用い、化合物3−1を調製した。
LC−MS[M+H+]449.0。
実施例1のステップ5に類似した方法を採用し、化合物3−2を調製した。
LC−MS[M+H+]464.9。
化合物3−2 780mg、M6 300mg、DIPEA 1.26mL及びDMF
8mLをこの順で耐圧チューブに添加し、80℃で2hrs反応させた。水を添加してクエンチし、EAで抽出し、飽和食塩水で4回洗浄し、濃縮し、溶離液がDCM/MeOH=100:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、オレンジ色の固体として化合物3−3が722mg得られた。
LC−MS[M+H+]543.0。
実施例2のステップ3に類似した方法を採用し、化合物3−4を調製した。
LC−MS[M+H+]517.1。
実施例2のステップ4に類似した方法を採用し、化合物3を調製した。
LC−MS[M+H+]571.5。
化合物M3 3.77gを無水THF 100mLに溶解し、氷水浴(<5℃)の条件下でメチルマグネシウムブロミド溶液(THFに1M)1.2mLをゆっくりと添加し、添加完了後、当該温度で1h反応を続けた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。反応液に塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、DCMで抽出し、有機層を水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がDCM:CH3OH=50:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、黄色の液体として化合物4−1が3.72g得られた。
LC−MS[M+H+]205.4。
化合物4−1 2.05gをジクロロメタン20mLに溶解し、氷水浴(<5℃)の条件下で塩化チオニル3.63mLをゆっくりと添加し、添加完了後、当該温度で2h反応を続けた。LCMS検測で反応がほぼ完全であった。反応液を撹拌中の氷水混合物1Lに
ゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンで二回抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水でこの順で洗浄し、濃縮し、残留物を、溶離液がn−ヘキサン:ジクロロメタン=3:1であるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、淡黄色の液体として化合物4−2が1.62g得られた。
LC−MS[M+H+]223.3。
実施例1のステップ3に類似した方法を採用し、原料として、M3の代わりに化合物4−2を用い、化合物4−3を調製した。
LC−MS[M+H+]449.0。
実施例1のステップ5に類似した方法を採用し、化合物4−4を調製した。
LC−MS[M+H+]465.0。
実施例2のステップ2に類似した方法を採用し、化合物4−5を調製した。
LC−MS[M+H+]543.0。
実施例2のステップ3に類似した方法を採用し、化合物4−6を調製した。
LC−MS[M+H+]517.1。
実施例2のステップ4に類似した方法を採用し、化合物4を調製した。
LC−MS[M+H+]571.1。
を用い、実施例2の調製方法に参照して調製することができる。
1H NMR(DMSO−d6,500MHz)δ(ppm)8.14(s,1H),8.12(s,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.78(s,1H),6.96(s,1H),6.57(d,J=7.5Hz,1H),6.19(br,1H),6.05−6.01(m,1H),5.49(br,1H),4.76(d,J=14.0Hz,1H),4.71(d,J=14.0Hz,1H),4.43(br,1H),4.27−4.20(m,1H),3.95(s,6H),3.91−3.72(m,2H),3.68−3.57(m,1H),3.56−3.44(m,1H),2.17(s,3H),2.02−1.85(m,1H),1.71−1.54(m,1H).(化合物13)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm)8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),6.53(s,1H),6.51(s,1H),6.18(d,J=17.1Hz,1H),5.90(dd,J=16.7,10.9Hz,1H),5.80(d,J=8.0Hz,1H),5.49(d,J=10.1Hz,1H),4.81(s,2H),4.45(s,1H),4.30−4.25(m,1H),4.07−4.01(m,1H),3.98(d,J=11.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.73(d,J=11.8Hz,1H),3.61(t,J=12.0Hz,1H),2.21(s,3H),2.08(d,J=12.4Hz,1H),1.87(tt,J=12.3,6.3Hz,1H).(化合物14)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm)8.51(s,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),6.64(s,2H),6.17(d,J=17.0Hz,1H),5.91(t,J=10.9Hz,2H),5.51(d,J=10.1Hz,1H),4.87(d,J=15.9Hz,2H),4.49(br,1H),4.30−4.24(m,2H),4.01−3.95(m,1H),3.97(s,6H),3.73(d,J=11.7Hz,1H),3.60(t,J=11.7Hz,1H),2.14−1.96(m,1H),1.90−1.80(m,1H)(化合物16)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm)8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),6.72(br,1H),6.62(s,1H),5.91(dd,J=16.6Hz,10.5Hz,1H),5.11(d,J=8.5Hz,1H),5.53(d,J=10.0Hz,1H),4.87(s,2H),4.47(br,1H),4.31−4.24(m,1H),4.01−3.93(m,2H),3.96(s,6H),3.72(d,J=12.0Hz,1H),3.60(t,J=12.0Hz,1H),2.07−2.01(m,1H),1.87−1.82(m,1H)(化合物28)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm)9.49(s,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),6.22(d,J=17.0Hz,1H),6.06(dd,J=17.0,10.4Hz,1H),5.61(d,J=10.3Hz,1H),4.88−4.72(m,2H),4.60−4.45(m,2H),4.31(d,J=11.5Hz,1H),4.20−4.00(m,1H),3.98(s,3H),3.69(d,J=12.3Hz,1H),3.58(t,J=11.3Hz,1H),2.29(s,3H),2.26−1.95(m,1H),1.84−1.77(m,1H).(化合物32)
実施例A:キナーゼ試験
生体外キナーゼ検出実験で本発明の化合物の、チロシンキナーゼFGFR4の活性への影響を評価した。試験で使用された方法は、Mobility shift assay法であり、実験に使用した基質は、蛍光標識のあるポリペプチドであり、反応系における酵素の作用により、基質が生成物に転換し、それに応じて、電荷も変化する。この方法では、基質と生成物との電荷の違いを利用し、両者を分離し、それぞれ検測することができる。
試験のステップ:
(1)化合物の調製
化合物のDMSO溶液 300μMを384ウェルプレートで100倍の終濃度のDMSO溶液に希釈し、3倍勾配希釈し、ディスペンサーであるEcho 550を使用して目的プレートであるOptiPlate−384Fに100倍の終濃度の化合物を250nL移した。化合物の終濃度が、3000nM、1000nM、333.3nM、111.1nM、37.04nM、12.35nM、4.115nM、1.372nM、0.4572nM、0.1524nMであり、化合物及び酵素のプリ培養時間が60minsであった。
(2)キナーゼ反応:
1×キナーゼバッファー(Kinase buffer)を調製し、1×キナーゼバッファーで2.5倍の終濃度のキナーゼ溶液を調製し、化合物ウェル及び陽性対照ウェルにそれぞれ2.5倍の終濃度のキナーゼ溶液を10μL添加し、陰性対照ウェルに1×キナーゼバッファーを10μL添加し、遠心した後、反応ブレードを均一まで振とうし、室温で60mins培養し、1×キナーゼバッファーで25/15倍の終濃度のアデノシン三リン酸(Adenosine Triphosphate,ATP)とキナーゼ基質(K
inase substrate)22との混合溶液を調製し、25/15倍の終濃度のATPと基質との混合溶液を15μL添加し、反応を開始させ、384ウェルプレートを遠心し、均一まで振とうした後、室温で30mins培養し、停止検測液を30μL添加し、キナーゼ反応を停止させ、遠心し、均一まで振とうした後、Caliper EZ Readerで転化率を読み取った。
(3)データ分析
濃度のlog値をX軸にし、阻害率%をY軸にし、分析ソフトウェアであるGraphPad Prismにおけるlog(inhibitor)vs.response−Variable slope(four parameters)で用量効果曲線をフィッティングし、各化合物の酵素活性に対するIC50値を得た。公式は下記の通りである。Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10∧((LogIC50−X)*HillSlope))
一部の実施例及びBLU554のIC50データを表2に示す。
注:1 「/」は検測していないことを表す;2 BLU554は、ブループリント・メディシンズ(Blueprint Medicines Corporation)がWO2015061572で開示された40番目の化合物である。
本発明の化合物は、FGFR4キナーゼに対して阻害作用があり、且つ、FGFR4に対する阻害作用は、FGFR1に対する阻害作用よりも遥かに強く、非常に優れた選択性を有する。
生体外細胞実験で本発明の化合物の、ヒト肝がん細胞Hep3Bの増殖への影響を評価した。試験で使用された検測方法は、ATPを定量することで生細胞の数を検測する、CELL TITER−GLO(CTG)発光法である。ATPは生体内の複数の酵素反応に関与し、生細胞代謝の指標であるため、その含有量は細胞の数と細胞状態を直接に反映する。実験中、細胞培養培地にCellTiter−GloTM試薬を添加し、発光値を
測定し、発光値はATP量と正比例し、ATPは生細胞数と正比例にするため、ATP含有量を検出することで細胞の生存率を調べることができる。
試験のステップ:
(1)細胞のプレーティング
対数増殖期のHep3B細胞のボトルを取り、細胞を消化して再懸濁し、数量を数え、細胞密度を調整して96ウェルプレートに接種し、ウェルあたり180μL(1500細胞/ウェル)を接種し、プレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置き、24hrs培養した。
(2)細胞投与
DMSOに溶解した600μMの試料をDSMOで1:3の比例で200倍の終濃度の溶液に勾配希釈し、次に、細胞培養液を20倍(10×)希釈し、化合物溶液を20μL取り、細胞を含む96ウェルプレートに添加し、高から低への化合物の終濃度は、3000nM、1000nM、333.3nM、111.1nM、37.04nM、12.35nM、4.115nM、1.372nM、0.4572nMであり、ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに置き、96hrs培養した。
(3)CTG検測:
96hrs培養した後、ウェルあたりCell Titer−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay溶液を60μL添加し、2mins軽く振とうし、室温で10mins培養し続け、多機能マイクロプレートリーダーで各ウェルの発光値を読み取った。
(4)データ分析
発光値の読み取り値によって阻害率を計算した。
阻害率%=(ブランクグループ値−投与グループ値)/(ブランクグループ値−アポトーシスグループ値)*100
濃度のlog値をX軸にし、阻害率%をY軸にし、GraphPad Prismにおけるlog(inhibitor)vs.response−Variable slope(four parameters)で用量効果曲線をフィッティングし、細胞増殖を阻害する化合物のIC50を計算した。
実験データを表3に示す。
本発明の好ましい化合物は、Hep3B細胞の増殖に対して、良好な阻害作用を有する。
BALB/c nu/nuメスマウスの右前肩甲骨のところにヒト肝がん細胞Hep3Bを5×106個皮下接種し、細胞懸濁液とマトリゲルとの体積比は1:1(0.2/mL/匹)である。腫瘍の平均体積が158mm3になると、腫瘍の大きさによって、無作為にグループ分け、治療グループに適宜な溶媒で調製された試験化合物溶液を投与し、溶媒コントロールグループにブランク溶媒を投与した。治療中に、腫瘍の体積を週ごと二回測定し、化合物の活性を決定するために、最終回投与後に腫瘍の重量を測定した。治療グループと溶媒コントロールグループとの腫瘍の体積及び重量を比較することにより、腫瘍増殖阻害率(%,TGI)を計算した。体重測定は、毒性の通常測定として、腫瘍の体積測定の頻度と同様にした。当該モデルにおいて、実施例13の化合物は、優れた抗腫瘍活性を示した。例えば、用量が50mg/kg、100mg/kg及び200mg/kg(BID×14)である時、実施例13の化合物のHep3B腫瘍に対する体積増殖阻害率がそれぞれ73.02%、86.26%及び90.26%であり、Hep3B腫瘍に対する重量増殖阻害率がそれぞれ84.76%、92.27%及び98.15%であり、実施例13の化合物は、腫瘍の体積及び重量を阻害することにおいて、用量依存的効果を発現することを示した。当該モデルにおいて、実施例16の化合物も優れた抗腫瘍活性を示した。用量が50mg/kg(BID×14)である時、腫瘍の体積増加及び重量増加を阻害する阻害率はそれぞれ78.37%及び83.85%であった。また、実験全体を通じて、実施例13及び実施例16の化合物が投与された動物はいずれも明らかな体重減少を示さなく、二つの化合物は試験用量の条件下で十分に許容されることを示した。
Claims (30)
- 式(I):
L、Q又はTは、任意にO、N、C、CH、CH2又はCR17から選択され、
A環は、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C5−10ヘテロシクリル基、又は置換基を含むC5−10ヘテロシクリル基であり、前記C5−10ヘテロアリール基又は前記C5−10ヘテロシクリル基は、任意にN原子、O原子又はS原子を1個、2個又は3個含有し、
R1は、水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基又は置換基を含むC2−8アルキニル基から選択され、
R2は、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C6−10ヘテロアリール基又は置換基を含むC6−10ヘテロアリール基から選択され、前記C3−10ヘテロシクリル基又は前記C6−10ヘテロアリール基は、任意にN又はOから選択されるヘテロ原子を1個又は2個含有し、
R2は、1−2個のR13で任意に置換されてもよく、
R13は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、−NR14R15又は−CO−R16から選択され、前記C3−10ヘテロシクリル基又は前記C5−10ヘテロアリール基は、N原子又はO原子を1個、2個又は3個含有し、
R13は、0−1個のR18で任意に置換されてもよく、
R18は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキ
ニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基又は置換基を含むC5−10ヘテロアリール基から選択され、前記C3−10ヘテロシクリル基又は前記C5−10ヘテロアリール基は、N原子又はO原子を1個、2個又は3個含有し、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基又は置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、
R9は、H、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基又は置換基を含むC5−10ヘテロアリール基から選択され、
R9は、0−1個のR10で任意に置換されてもよく、
R10は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、−CO−R16又は−(CH2)nNR11R12から選択され、
R11又はR12は、任意に、H、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C1−8アルコキシ基、置換基を含むC1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、置換基を含むC3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基又は置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、
R14又はR15は、任意に、H、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、−CO−C2−8アルケニル基、置換基を含む−CO−C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基又は置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、
R16は、任意に、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基又は−NR11R12から選択され、
R17は、オキシ基、C1−8アルキル基、置換基を含むC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、置換基を含むC2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、置換基を含むC2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、置換基を含むC3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、置換基を含むC6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、置換基を含むC5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基、置換基を含むC3−10ヘテロシクリル基から選択され、又はR17がC3−10シクロアルキル基であって、それに連結しているC原子と共にスピロ環となり、
mが、0又は1であり、
nが、0、1又は2であり、
AがN原子を2個又は3個含有する五員ヘテロアリール環である場合に、R2がビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環であり、前記ビニルアミド基で置換された六員酸素含有ヘテロ環が0〜1個のR13で任意に置換されてもよく、
TがCR17であって、R17がオキシ基である場合に、Aが五員N含有ヘテロアリール環ではない。〕
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体もしくはプロドラッグ。 - L、Q及びTは、
(i)LがCであり、QがNであり、TがCH2であること、
(ii)LがCであり、QがNであり、TがCであること、
(iii)LがCであり、QがCであり、TがNであること、
(iv)LがCであり、QがNであり、TがCHであること、
(v)LがNであり、QがNであり、TがCH2であること、又は
(vi)LがCであり、QがCHであり、TがOであることからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Aは、フェニル基、C5−6ヘテロアリール基又はC10ヘテロシクリル基であり、前記C5−6ヘテロアリール基は、任意にN原子又はS原子を1個、2個又は3個含有し、前記C10ヘテロシクリル基は、縮合二環構造であり、且つ2個のN原子及び1個のO原子を含有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- AがC6ヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記
載の化合物。 - R9は、H、ハロゲン、シアノ基、C1−6アルキル基、ハロゲン置換基を含むC1−6アルキル基、−(CH2)nNR11R12で置換されたアミノ基、置換基を含むC6ヘテロシクリル基で置換されたC1−6アルコキシ基から選択され、R11及びR12は
、任意にC1−6アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、水素であり、R2は、C5−6シクロアルキル基、置換基を含むC5−6シクロアルキル基、C5−7ヘテロシクリル基、置換基を含むC5−7ヘテロシクリル基又はフェニル基から選択され、前記C5−7ヘテロシクリル基は、任意にN又はOから選択されるヘテロ原子を1個又は2個含有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項
に記載の化合物。 - R2は、1個又は2個のR13で置換され、R13は、C5−6ヘテロシクリル基、置換基を含むC5−6ヘテロシクリル基、−NR14R15又は−CO−R16から選択され、R14は、水素であり、R15は、−CO−C2−4アルケニル基であり、R16は、C1−3アルキル基又は置換基を含むC1−3アルキル基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R13は、0〜1個のR18で置換され、R18は、C1−6アルキル基、C5−6ヘテロシクリル基又は置換基を含むC5−6ヘテロシクリル基から選択され、前記C5−6ヘテロシクリル基は、N原子又はO原子を1個又は2個含有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−3アルコキシ基又は置換基を含むC1−3アルコキシ基から選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R5及びR8は、
(i)R5及びR8がいずれも塩素であること、
(ii)R5及びR8がいずれも水素であること、
(iii)R5が水素であり、R8が塩素であること、又は
(iv)R5が塩素であり、R8が水素であることからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - R6及びR7は、
(i)R6及びR7がいずれもメトキシ基であること、
(ii)R6がメトキシ基であり、R7がHであること、又は
(iii)R6がHであり、R7がメトキシ基であることからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - mが0又は1であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物
。 - nが2であることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- (1)N−(2−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)−5−(4−モルホリニルピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(2)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(3)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(4)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(5)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(6)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c]キノリン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(7)N−((3R,4S)−4−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド、
(8)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,5]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(9)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ
フェニル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d:4,5−d’]ジピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(10)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラジノ[2’,3’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(11)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−フルオロ−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(12)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−10−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(13)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(14)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(15)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(16)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−トリフルオロメチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(17)N−((3S,4S)−3−((6’−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’H−スピロ[シクロプロパン−1,5’−ピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン]−2’−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(18)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリミド[4,5−f][1,7]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(19)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロチエノ[3’,4’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(20)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6H−ピリド[3’,2’:4,5]ピラノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(21)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(22)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6,9,10,11−テトラヒドロ−5H−[1,4]オキサジノ[2,3−b]ピリミド[4,5−f][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(23)N−((3R,4S)−4−((10−(2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)エトキシ)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5
,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−イル)アクリルアミド、
(24)N−((3R,4S)−1−アセチル−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−4−イル)アクリルアミド、
(25)N−((3S,4S)−3−((4−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロチアゾロ[5’,4’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−8−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(26)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−9−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(27)N−((3S,4R)−4−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)アクリルアミド、
(28)N−((3S,4S)−3−((9−クロロ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(29)N−((3S,4S)−3−((9−シアノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(30)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(31)N−((3S,4S)−3−((6−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(32)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、
(33)N−((3S,4S)−3−((6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4’,3’,1,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミド、又は
(34)N−(3−((9−クロロ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[5,4−c][1,8]ナフチリジンピリジン−2−イル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アクリルアミドから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の少なくとも一種の請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 前記化合物と前記薬学的に許容される補助材料との質量分率が0.0001:1〜10であることを特徴とする、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は請求項18もしくは19に記載の医薬組成物の、医薬品調製における使用。
- 前記医薬品は、がん又はがんの転移の発生もしくは進行を治療、予防、遅延又は抑制するために用いられることを特徴とする、請求項20に記載の使用。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は請求項18もしくは19に記載の医薬組成物の、FGFR4媒介性疾患を治療する医薬品調製における使用。
- 前記疾患が、がんであることを特徴とする、請求項22に記載の使用。
- 前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項21又は23に記載の使用。
- 前記医薬品は、FGFR4阻害剤として用いられることを特徴とする、請求項20に記載の使用。
- 治療対象に、治療有効量の、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は請求項
18もしくは19に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、FGFR4媒介性疾患を治療及び/又は予防する方法。 - 前記FGFR4媒介性疾患が、がんであることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項27に記載の方法。
- 治療対象に、治療有効量の、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は請求項
18もしくは19に記載の医薬組成物を投与することを含むがんを治療する方法であって、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫であることを特徴とする、がんを治療する方法。 - 前記治療対象がヒトであることを特徴とする、請求項26〜29のいずれか1項に記載
の方法。
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