JP2022108517A - 医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明の目的は、膵臓がんに対する効果的な治療用医薬組成物を提供することである。【解決手段】前記課題は、本発明の線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬を有効成分として含む、医薬組成物によって解決することができる。【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り ２０２０年１０月１４日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｄｐｉ．ｃｏｍ／２０７２－６６９４／１２／１０／２９７６ ２０２０年１０月１９日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｍｇｈｉｇ．ｊｐ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｒｅｌｅａｓｅ／ｃｍｓ＿ｕｐｌｏａｄ／２０２０１０１９＿４．ｐｄｆ
本発明は、医薬組成物に関する。本発明によれば、効果的に膵臓がんを治療することができる。
膵臓がんは高齢者を中心に急速に増加しており、発見時にはすでに癌が浸潤、転移し手術を受けられない事が多く、５年後に生存できる患者さんは１０％に満たない深刻な状況が続いている。このため、一刻も早い膵臓がんの早期診断法と、新たな治療法の開発が求められている。
ここで、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の特異的受容体である線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）を介したシグナル伝達は、膵臓がんの発生及び進行と関係していることが報告されている（非特許文献１）。
「インターナショナル・ジャーナル・オブ・オンコロジー(International Journal of Oncology）」（ギリシャ）２０１１年、第３８巻、ｐ．１３３－１４３
しかしながら、膵臓がんを対象とする治療についての研究は進んでいなかった。従って、本発明の目的は、膵臓がんに対する効果的な治療用医薬組成物を提供することである。
本発明者は、膵臓がんに対する効果的な治療用医薬組成物について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬を有効成分として用いることにより、膵臓がんに対して優れた治療効果を示す医薬組成物が得られることを見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬を有効成分として含む、医薬組成物、
［２］前記線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤が、ロブリチニブ、ＢＬＵ－５５４又はＢＬＵ９９３１である、［１］に記載の医薬組成物、
［３］前記老化細胞死誘導薬が、ケルセチンである、［１］又は［２］に記載の医薬組成物、
［４］膵臓がん治療用である、［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物、
［５］線維芽細胞増殖因子受容体４に特異的な抗体に抗がん剤若しくは光感受性物質を結合させた線維芽細胞増殖因子受容体４免疫複合体を含む膵臓がん治療用医薬組成物、
［６］前記光感受性物質がフタロシアニンである、［５］に記載の膵臓がん治療用医薬組成物、
［７］前記抗体が、ヒト化抗体である、［５］又は［６］に記載の膵臓がん治療用医薬組成物、及び
［８］［５］～［７］のいずれかに記載の膵臓がん治療用医薬組成物の治療効果を判定する方法、
に関する。
本願明細書は、
［９］線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤の治療有効量を、膵がん患者に投与することを特徴とする、膵臓がんの治療方法、
［１０］老化細胞死誘導薬の治療有効量を、更に膵臓がん患者に投与することを特徴とする、［９］に記載の、膵臓がんの治療方法、
［１１］膵臓がんの治療方法における使用のための線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤、
［１２］膵臓がんの治療方法における使用のための線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬、
［１３］線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤の膵臓がん治療用医薬組成物の製造への使用、及び
［１４］線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬の膵臓がん治療用医薬組成物の製造への使用、
を開示する。
本発明の医薬組成物によれば、効果的に膵臓がん患者を治療することができる。
本発明の医薬組成物の治療メカニズムを模式的に示した図である。 ＦＧＦＲ４陽性膵臓がん細胞におけるＦＧＦＲ４阻害剤の作用を示した模式図である。 ＦＧＦＲ４高発現のＰＫ－１細胞、及びＦＧＦＲ４低発現のＰＫ－４５Ｐ細胞に対するＢＬＵ９９３１の細胞増殖の抑制（Ａ）、並びに細胞毒性（Ｂ）及び細胞周期（Ｃ）に与える影響を示した図である。 ＢＬＵ９９３１の、ＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナルの下流のＥＲＫ、ＡＫＴ、及びＳＴＡＴ３の発現抑制することを示したイムノブロットの写真及びグラフである。 ＢＬＵ９９３１が細胞浸潤を抑制することを示した写真及びグラフ図である。 ＢＬＵ９９３１による膵臓がん細胞の老化を示した写真（Ａ）及びグラフ（Ｂ）である。 ＢＬＵ９９３１による３日培養、及び７日培養後のＤＮＡ損傷を示した顕微鏡写真及びグラフである。 ＦＧＦＲ４阻害剤（ＢＬＵ９９３１）及び老化細胞死誘導薬（ケルセチン（Ａ）又はダサニチブ（Ｂ））による、膵臓がん細胞の生存率を示したグラフである。
［１］医薬組成物
本発明の医薬組成物は、線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬を有効成分として含む。
《線維芽細胞増殖因子受容体４》
線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptor：以下、ＦＧＦＲと称することがある）には、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４の４種類が知られている。ＦＧＦＲは、３つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン（Ｄ１～３）、膜貫通型ドメイン、及びチロシンキナーゼ活性を示す分子内ドメインで構成されている。前記４つのＦＧＦＲ１～４のうち、本発明の医薬組成物の標的はＦＧＦＲ４である。ＦＧＦＲ４は、正常のヒト膵臓組織ではほとんど発現していないが、後述の実施例に示すようにステージが進行した膵臓がん患者の癌細胞に多く発現している。
ＦＧＦＲ４の特異的なリガンドは、線維芽細胞増殖因子１９（fibroblast growth factor 19：以下、ＦＧＦ１９と称することがある）である。
《膵臓がん》
膵臓がんの９０％以上は、膵管の細胞にできた膵管がんであり、膵臓がんとは、通常この膵管がんのことをいう。膵臓のがんとしては、神経内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍などがある。膵臓がんのリスク因子としては、慢性膵炎、糖尿病、肥満、及び喫煙などが挙げられる。
本発明の医薬組成物が対象とする膵がんはＦＧＦＲ４を発現している膵臓がんである。ＦＧＦＲ４を発現している膵臓がんは、限定されるものではないが、腫瘍径が大きく、ステージが進んでいることがある。
膵臓がんの進行度としては、Ｔ１～Ｔ４で示される膵局所進展度があり、Ｔ１（腫瘍径が2cm以下で膵内に限局したもの）、Ｔ２（腫瘍径が2cmを超え膵内に限局したもの）、Ｔ３（がんの浸潤が膵内胆管、十二指腸、膵周囲組織のいずれかに及ぶもの）、及びＴ４（がんの浸潤が隣接する大血管、膵外神経叢、他臓器のいずれかに及ぶもの）に分類される。
また、リンパ節転移による分類として、Ｎ０（リンパ節転移(-)）、Ｎ１（1群リンパ節のみに転移(+)）、Ｎ２（2群リンパ節まで転移(+)）、及びＮ３（3群リンパ節まで転移(+)）に分類される。
更に、遠隔転移による分類として、Ｍ０（遠隔転移を認めない）、及びＭ１（遠隔転移を認める）に分類される。
これらの分類を組み合わせて、下記の表１のように、stage 0、IA、IB、IIA、IIB、III、及びIVのステージ分類がなされている。
Figure 2022108517000001
《線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤》
本発明の医薬組成物に含まれる線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤（以下、ＦＧＦＲ４阻害剤と称することがある）は、ＦＧＦＲ４の機能を抑制できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、ＢＬＵ９９３１、ＢＬＵ－５５４、又はロブリチニブ（Ｒｏｂｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられる。
線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤は、限定されるものではないが、ＦＧＦＲ４の発現した膵臓がん細胞の老化を促進させる。例えば、老化細胞に発現されるＳＡ－β－Ｇａｌの発現を促進させることがある。また、ＦＧＦＲ４の発現細胞のＤＮＡを損傷させて、細胞の老化を促進させることがある。
なお、線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤は、単独でも、生体内において膵臓がん細胞の浸潤を阻害し、膵臓がんの進行を抑制することができる。
前記ＢＬＵ９９３１は、下記式（１）：
Figure 2022108517000002
 で表される化合物である。ＦＧＦＲ１～３は阻害しないが、ＦＧＦＲ４を選択的に阻害する。ＦＧＦＲ１～３では５５２番目のヒンジー１のアミノ酸がチロシン（Ｙ）であるのに対して、ＦＧＦＲ４では５５２番目のヒンジー１のアミノ酸がシステイン（Ｃ）である。ＢＬＵ９９３１は、このシステインと結合して、ＦＧＦＲ４を選択的に阻害しているものと考えられる。
前記ロブリチニブは、下記式（２）：
Figure 2022108517000003
 で表される化合物である。
《老化細胞死誘導薬》
本発明の医薬組成物に含まれる老化細胞死誘導薬は、老化膵臓がん細胞死を誘導できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、ケルセチン、ダサチニブ、フィセチン（Fisetin）、ルテオリン（Luteolin）、クルクミン（Curcumin）、クルクミンアナログＦ２４（Curcumin Analog EF24）、ナビオクラックス（Navitoclax (ABT263)）、A1331852、A1155463、ゲルダナマイシン（Geldanamycin）、タネスピマイシン（Tanespimycin）、アルベスピマイシン（Alvespimycin）、ピペルロングミン（Piperlongumine）、ＦＯＸＯ４関連ペプチド（FOXO4-related peptide）、ヌトリン３ａ（Nutlin3a）、心配糖体（Cardiac glycosides：Ouabain, Proscillaridin A, Digoxinなど）が挙げられるが、ケルセチンが好ましい。しかしながら、本発明においては、ＦＧＦＲ４阻害剤によって老化が誘導された膵臓がん細胞を、老化細胞死誘導薬によって細胞死を誘導する。従って、老化細胞死誘導薬は、細胞に老化が誘導されていれば、どの老化細胞死誘導薬でも使用することができる。
前記ケルセチンは、下記式（３）：
Figure 2022108517000004
 で表される化合物である。
本発明の医薬組成物は、これに限定されるものではないが、０．０１～９９重量％、好ましくは０．１～８０重量％の量で、有効成分を含有することができる。本発明の医薬組成物を用いる場合の投与量は、例えば、使用する有効成分の種類、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができ、経口的に又は非経口的に投与することが可能である。ヒトへの医薬組成物の投与方法、投与量、投与期間、及び投与間隔等は、管理された臨床治験によって決定されることが望ましい。また、投与形態も医薬品に限定されるものではなく、種々の形態、例えば、機能性食品や健康食品（飲料を含む）、又は飼料として飲食物の形で与えることも可能である。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
《膵臓がんの治療方法》
前記医薬組成物を、膵臓がんの治療方法に用いることができる。すなわち、本明細書は、線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬の有効量を、膵臓がん患者に投与することを特徴とする、膵臓がんの治療方法を開示する。
《膵臓がんの治療方法に使用する線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬》
線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬は、膵臓がんの治療方法に使用することができる。すなわち、本明細書は、膵臓がんの治療方法における使用のための、線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬を開示する。
《線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬の製造への使用》
前記線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬は、膵臓がんの治療用医薬組成物の製造へ使用することができる。すなわち、本明細書は、線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬の、膵臓がんの治療用医薬組成物の製造への使用を開示する。
《作用》
本発明の医薬組成物が、膵臓がんを治療できる機構は、詳細に解明されたわけではないが、以下のように推定することができる。しかしながら、本発明は以下の推定によって限定されるものではない。
通常の膵臓細胞は、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）を、ほとんど発現していない。図１に示すように、膵臓がん細胞には、ＦＧＦＲ４を発現しているものがある。ＦＧＦＲ４を発現した膵臓がん細胞は、ＢＬＵ９９３１などのＦＧＦＲ４阻害剤により、ＤＮＡ障害が発生し、老化が誘導される。また、通常はＦＧＦＲ４にリガンドであるＦＧＦ１９が結合して、ＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナル伝達されるが、図２に示すように、ＦＧＦＲ４阻害剤により、下流のＥＲＫ、ＡＫＴ、及びＳＴＡＴ３経路などが阻害され増殖低下、浸潤阻害、及び細胞老化の誘導が起きると推定される。このように細胞老化が誘導された膵臓がん細胞は、死に至るものもある。しかし、更に老化細胞死誘導薬により、細胞死を誘導し、効率的に膵臓がん細胞を排除することができると考えられる。
［２］光免疫療法による医薬組成物
本発明の医薬組成物は、ＦＧＦＲ４に特異的な抗体に抗がん剤若しくは光感受性物質を結合させたＦＧＦＲ４免疫複合体を含む。
生体内のＦＧＦＲ４陽性の膵臓がん細胞に、例えば光感受性物質を含む免疫複合体を結合させ、非熱性赤色光を照射することによって、がん細胞を破壊することができる。
（免疫複合体）
本発明の医薬組成物に含まれる免疫複合体は、ＦＧＦＲ４に特異的な抗体に抗がん剤若しくは光感受性物質を結合している複合体である。
（抗体）
本発明の医薬組成物に用いることのできる抗体は、ＦＧＦＲ４に特異的に結合する抗体、又はその抗原結合部位を有する抗体フラグメントである限り、特に限定されるものではないが、マウスのモノクローナル抗体、又はそのキメラ抗体、ヒト化抗体（ＣＤＲグラフト化抗体）、若しくはヒト型抗体が好ましい。
キメラ抗体は、例えばマウスの重鎖可変領域ドメイン及び軽鎖可変領域ドメインをコードするＤＮＡを、ヒト抗体の定常領域のポリペプチドをコードするＤＮＡと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得ることができる。キメラ化抗体に用いる重鎖可変領域ドメイン及び軽鎖可変領域ドメイン、並びに定常領域のポリペプチドの由来は、ヒトの抗体であれば特に限定されるものではなく、例えばマウスのＩｇＧの重鎖可変領域ドメイン及び軽鎖可変領域ドメインとヒトのＩｇＭ、又はＩｇＧの定常領域のポリペプチドとにより、キメラ抗体を得ることができる。
ヒト化抗体（ＣＤＲグラフト化抗体）は、例えばマウス抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を、例えばヒト抗体の相補性決定領域と入れ替え、移植したものである。具体的には、マウス抗体のＣＤＲとヒト抗体のフレームワーク領域（ＦＲ；ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｒｅｇｉｏｎ）を連結するように設計したＤＮＡ配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからＰＣＲ法により合成する。得られたＤＮＡを、ヒト抗体Ｃ領域をコードするＤＮＡと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得ることができる。ヒト化抗体に用いる相補性決定領域、並びにフレームワーク領域及び定常領域のポリペプチドの由来は、ヒトの抗体であれば特に限定されるものではなく、例えばマウスのＩｇＧの相補性決定領域とヒトのＩｇＭ、又はＩｇＧのフレームワーク領域及び定常領域のポリペプチドとにより、ヒト化抗体を得ることができる。また、マウスの相補性決定領域とヒトのＩｇＭ、又はＩｇＧフレームワーク領域とにより、ヒト化抗体の抗原結合性断片を得ることができる。
ヒト型抗体は、ヒト抗体遺伝子を導入したトランスジェニック動物から得られる抗体、又はヒトの抗体産生細胞をミエローマ細胞と細胞融合させて得ることのできるモノクローナル抗体である。更に、ヒト型抗体の取得方法としては前記のトランスジェニック動物から得る方法、ヒトの抗体産生細胞を細胞融合させて得る方法のほか、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト型抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することもできる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を決定することができる。抗原に結合するｓｃＦｖのＤＮＡ配列が明らかになれば、前記配列を適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。
（抗がん剤）
前記免疫複合体に使用される抗がん剤は、膵臓がんに効果がある限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、ゲムシタビン（ジェムザール）、フルオロウラシル［5-FU］、レボホリナートカルシウム、イリノテカン、オキサリプラチン、ナブパクリタキセル（アブラキサン）、又はエルロチニブ（タルセバ）が挙げられる。また、抗体に放射性同位元素を結合して、免疫複合体として用いることもできる。
（光感受性物質）
前記光感受性物質としては、ポルフィリン系化合物（例えば、５－アミノレブリン酸）、プロリン系化合物（例えば、プロリン）、バクテリオプロリン系化合物、又はフタロシアニン系化合物（例えば、フタロシアニン）が挙げられる。更に、フォトフリン、レザフィリン、アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、シリコンフタロシアニンＰｃ４、ｍ－テトラヒドロキシフェニルクロリン（ｍＴＨＰＣ）、クロリンｅ６（Ｃｅ６）、アルメラ、レブラン、フォスカン、メトビックス、ヘクスビックス、フォトクロール、フォトセンス、フォトレックス、ルマカン、ビソナック、アムフィネックス、ベルテポルフィン、プルリチン、ＡＴＭＰｎ、アエンフタロシアニン（ＺｎＰｃ）、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）、ピロフェオフォルバイドａ（ＰＰａ）又はフェオフォルバイド（ＰｈＡ）などを用いることもできる。
例えば、フタロシアニン（ＩＲ７００）は、７００ｎｍの近赤外線（非熱性赤色光）により、化学変化を起こす。すなわち、光エネルギーを吸収し、発熱することによって、がん細胞にダメージ（膨張、破壊、壊死）を与える。近赤外線の照射は、膵臓がんの近くに光ファイバーを誘導し、実施することもできる。更に、免疫複合体（抗体とフタロシアニンの結合体）が標的分子（ＦＧＦＲ４）に結合している場合のみに近赤外線により活性化するように設計することもできる。
本発明の医薬組成物によって、破壊されたがん細胞から放出されるがん特異的タンパク質は、がんに対する細胞障害性Ｔ細胞を感作及び増殖させる抗原となり、がんを攻撃する細胞障害性Ｔ細胞を増加させる。本発明の医薬組成物は、このような機構によっても、膵臓がんを効率的に治療することができる。
本発明の医薬組成物の投与剤型としては、特に限定がなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射剤、などを挙げることができるが、注射剤が好ましい。例えば、注射剤の調製においては、有効成分の他に、例えば、生理食塩水若しくはリンゲル液等の水溶性溶剤、植物油若しくは脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖若しくは塩化ナトリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、又は乳化剤などを任意に用いることができる。
本発明の医薬組成物は、これに限定されるものではないが、０．０１～９９重量％、好ましくは０．１～８０重量％の量で、有効成分を含有することができる。本発明の医薬組成物を用いる場合の投与量（治療有効量）は、例えば、使用する有効成分の種類（抗がん剤又は光感受性物質）、膵臓がんの種類又はステージ、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができ、経口的に又は非経口的に投与することが可能である。
本発明の医薬組成物は、膵臓がん患者に対して、治療有効量の医薬組成物を投与することを特徴とする、膵臓がんの治療方法に用いることができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例１》
本実施例では、１３６例のヒト膵臓がん組織におけるＦＧＦＲ４の発現を検討した。抗ＦＧＦＲ４抗体を用いて、膵臓がん組織の免疫染色を行った。コントロールの正常膵臓では、内分泌組織、外分泌組織にわずかに陽性細胞が見られた。表２に、膵局所進展度（Ｔ１～４）、リンパ節転移（Ｎ０、Ｎ１）、ステージ分類（ステージI、II、III、IV）ごとに、低発現（Ｌｏｗ：＜２）及び高発現（Ｈｉｇｈ：２～３）の比率を纏めた。Ｇｒａｄｅ１は高分化型で、正常の膵管に似た形態を示す。Ｇｒａｄｅ ３は低分化型で正常細胞とは大きく異なった形態を示す。Ｇｒａｄｅ ２はＧｒａｄｅ １とＧｒａｄｅ ３の中間程度の形態を示すものである。
Figure 2022108517000005
 膵臓がん組織では腫瘍径が大きく、ステージが進むにつれて、陽性率が高くなった。
《実施例２》
本実施例では、ＦＧＦＲ４陽性（高発現）の膵臓がん細胞株ＰＫ－１細胞、及びＦＧＦＲ４低発現の膵臓がん細胞株ＰＫ－４５Ｐ細胞に対するＦＧＦＲ４阻害剤ＢＬＵ９９３１の作用を検討した。
９６ウエルプレートに、３ｘ１０３細胞／ウエルの細胞を播種し、ＢＬＵ９９３１を２５０ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、又は２μＭ添加した。７２時間培養後にＡＴＰアッセイによって細胞増殖への影響を確認した。図３Ａに示すように、ＦＧＦＲ４の発現の高いＰＫ－１細胞では、ＢＬＵ９９３１の容量依存的に細胞の増殖が抑制された。一方、ＦＧＦＲ４の発現の低いＰＫ－４５Ｐ細胞では、細胞増殖への影響はなかった。
また、２μＭのＢＬＵ９９３１が細胞毒性を示すかを、アネキシンＶ及びＰＩを用いたＦＡＣＳによって検討したが、２％以下の細胞でアポトーシス、ネクローシス、又は細胞の障害が見られた程度で、大きな影響はなかった（図３Ｂ）。更に、ＢＬＵ９９３１が細胞周期に与える影響を、ＦＡＣＳで検討した。図３Ｃに示すように、ＢＬＵ９９３１の添加により、Ｇ０／Ｇ１期の細胞が、６０．７％から７０．１％に増加し、Ｓ期の細胞が、２０．７％から１３．５％に減少していた。この結果は、ＢＬＵ９９３１により、Ｇ１期からＳ期への移行が遅くなっているものと考えられた。
また、ＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナルの下流のＥＲＫ、ＡＫＴ、及びＳＴＡＴ３の発現が、ＢＬＵ９９３１の添加により影響を受けるかを、イムノブロットによって検討した。図４に示すように、ＰＫ－１細胞においては、ＢＬＵ９９３１（２μＭ）の添加により、ＥＲＫ、ＡＫＴ、及びＳＴＡＴ３の発現が低下していた。一方、ＰＫ－４５Ｐ細胞では、ＥＲＫ、ＡＫＴ、及びＳＴＡＴ３の発現の低下は見られなかった。
《実施例３》
本実施例では、ＢＬＵ９９３１による膵臓がん細胞の細胞浸潤への影響を、コーニング・マトリゲル・インベイジョン・チャンバー（ポアサイズ８μｍ）を用いて検討した。
１ｘ１０５細胞／５００μＬのＰＫ－１細胞をインサートの上部に播種した。２μＭのＢＬＵ９９３１を添加し、１６時間後に膜の下部に浸潤した細胞をＤｉｆｆ－Ｑｕｉｃｋ染色キットによって染色した。図５に示すように、ＢＬＵ９９３１の添加によって、細胞浸潤が抑制された。
《実施例４》
本実施例では、ＢＬＵ９９３１による細胞の老化を確認した。ＢＬＵ９９３１（２μＭ）を添加し、ＰＫ－１細胞を１週間培養すると、コントロールと比較して、細胞が大きくなり、そして平坦化した（図６Ａ）。この形態の変化は、細胞の老化であると考えられた。本発明者らは、細胞の老化のマーカーである、老化関連β－ガラクトシダーゼ（ＳＡ－β－Ｇａｌ）活性を測定した。
ＢＬＵ９９３１（２μＭ）で処理した細胞を洗浄し、固定用液で１０分間処理し、染色用液で一晩インキュベートした。染色後、ＤＡＰＩで核染色を行った。図６Ａに示すように、コントロールと比較して、ＳＡ－β－Ｇａｌ陽性細胞が増加した。
《実施例５》
本実施例では、ＢＬＵ９９３１によるＤＮＡ損傷を、ＤＮＡの損傷マーカーであるＨ２Ａ．Ｘのリン酸化によって検討した。
ＢＬＵ９９３１で処理した細胞を、４℃一晩、抗γＨＡ２．Ｘマウスモノクローナル抗体でインキュベートした。Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ標識の２次抗体で処理し、ＤＡＰＩで核染色を行った。
図７に示すように、３日後そして７日後と培養が長くなるにつれて、細胞のＤＮＡ損傷が進行していた。
《実施例６》
本実施例では、ＦＧＦＲ４阻害剤及び老化細胞死誘導薬による、膵臓がん細胞の生存率を検討した。
ＢＬＵ９９３１（２μＭ）存在下で、３．０ｘ１０３細胞／ウエルのＳＰ－１細胞を１週間培養した。これに、老化細胞死誘導薬であるケルセチン（１２．５μＭ、又は２５μＭ）、又はダサニチブ（６２．５ｎＭ）を添加し、４日間培養した。ＡＴＰアッセイにより、増殖率を測定した。図８に示すように、ＦＧＦＲ４阻害剤及び老化細胞死誘導薬によって、細胞の生存率が低下した。
本発明の医薬組成物は、膵臓がん患者の治療に用いることができる。

Claims (8)

  1. 線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤及び老化細胞死誘導薬を有効成分として含む、医薬組成物。
  2. 前記線維芽細胞増殖因子受容体４阻害剤が、ロブリチニブ、ＢＬＵ－５５４又はＢＬＵ９９３１である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記老化細胞死誘導薬が、ケルセチンである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 膵臓がん治療用である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 線維芽細胞増殖因子受容体４に特異的な抗体に抗がん剤若しくは光感受性物質を結合させた線維芽細胞増殖因子受容体４免疫複合体を含む膵臓がん治療用医薬組成物。
  6. 前記光感受性物質がフタロシアニンである、請求項５に記載の膵臓がん治療用医薬組成物。
  7. 前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項５又は６に記載の膵臓がん治療用医薬組成物。
  8. 請求項５～７のいずれか一項に記載の膵臓がん治療用医薬組成物の治療効果を判定する方法。
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