RU2639863C2 - Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ - Google Patents
Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639863C2 RU2639863C2 RU2014121389A RU2014121389A RU2639863C2 RU 2639863 C2 RU2639863 C2 RU 2639863C2 RU 2014121389 A RU2014121389 A RU 2014121389A RU 2014121389 A RU2014121389 A RU 2014121389A RU 2639863 C2 RU2639863 C2 RU 2639863C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- cancer
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 8
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- -1 Calkyl Chemical class 0.000 claims abstract description 447
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 424
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 115
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 90
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 76
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 44
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 44
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 25
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 976
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 108
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 22
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 22
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 18
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 18
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 18
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 17
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 16
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 15
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 14
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010041857 Squamous cell carcinoma of the oral cavity Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000010655 oral cavity squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 220
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 220
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000002585 base Substances 0.000 description 132
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 125
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 60
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 48
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 36
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 29
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 29
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 29
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 26
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 21
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 20
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 18
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 17
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 16
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 15
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 15
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 15
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 6
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004714 cranial suture Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- RSUZBZYVQMPODW-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[6-phenyl-2,3,4-tri(propan-2-yl)phenyl]phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C=1C(C(C)C)=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC=1C1=CC=CC=C1 RSUZBZYVQMPODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVPWEQROJNJHAG-UHFFFAOYSA-N (1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=CC=C1 OVPWEQROJNJHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- PRRIGGBFRPGBRY-UHFFFAOYSA-N (3-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PRRIGGBFRPGBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOUPILQFWOEET-UHFFFAOYSA-N 1-(1-isocyanoethylsulfonyl)-4-methylbenzene Chemical compound [C-]#[N+]C(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NGOUPILQFWOEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpentan-3-amine Chemical compound CC(C)C(C)(N)C(C)C CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXILHVKNAYIRPJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,7a-tetrahydro-1h-triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1C=CN=C2NNNC21 MXILHVKNAYIRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFSWZZKIHLRNW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound [O-][N+](=O)N1CCCS1(=O)=O SJFSWZZKIHLRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRFJAMFEWYMKE-UHFFFAOYSA-N 2-oxaadamantane Chemical compound C1C(O2)CC3CC1CC2C3 CMRFJAMFEWYMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MESFXNGUDNODTJ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NC=CC=C1 MESFXNGUDNODTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYGLTRAXBZNAD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylmorpholine Chemical group CC1(C)COCCN1 HEYGLTRAXBZNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKZQBKUCFALNT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,3-oxazole Chemical compound CN1COC=C1 VNKZQBKUCFALNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CN2CC=NC2=N1 XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCVAGNVTZICLNM-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran Chemical compound C1CCCC2=C1C=CO2 YCVAGNVTZICLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEOLKFODUELIW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azidoethyl)morpholine Chemical compound [N-]=[N+]=NCCN1CCOCC1 KBEOLKFODUELIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEIYBJBGZKZOS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2C=NN=C21 UMEIYBJBGZKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 6h-1,2,5-thiadiazine Chemical compound C1SN=CC=N1 BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVQWJPOMIRXQL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=NC(O)=CN=C21 PXVQWJPOMIRXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 1
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 description 1
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- RADBETBHIRGHDX-UHFFFAOYSA-N FCC.[I] Chemical compound FCC.[I] RADBETBHIRGHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000604123 Homo sapiens Noggin Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 102000000428 Lactate Dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108010080864 Lactate Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038454 Noggin Human genes 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CN=C21 SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUBVAOMVEMGRFA-UHFFFAOYSA-N [1-tri(propan-2-yl)silylpyrrol-3-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N1C=CC(B(O)O)=C1 HUBVAOMVEMGRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005018 aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000004294 cyclic thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N dimethylethyleneglycol Natural products CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDUBDZWWNLZCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=NC=1C VLDUBDZWWNLZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N gentisin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C=C(OC)C=C3OC2=C1 XOXYHGOIRWABTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]imidazole Chemical compound C1=NC2=NC=NC2=N1 CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003219 pyrazolines Chemical group 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 102200126694 rs1057519047 Human genes 0.000 description 1
- 102200126858 rs121918488 Human genes 0.000 description 1
- 102200126859 rs121918488 Human genes 0.000 description 1
- 102200126856 rs121918496 Human genes 0.000 description 1
- 102200126968 rs121918499 Human genes 0.000 description 1
- 102200126971 rs121918510 Human genes 0.000 description 1
- 102200126834 rs1554928884 Human genes 0.000 description 1
- 102200143304 rs351855 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019187 sodium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011755 sodium-L-ascorbate Substances 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N sulfolene Chemical compound O=S1(=O)CC=CC1 MBDNRNMVTZADMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000018015 syndromic craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N thiazepane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCCN1 NFRGCMIFZVPLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R)-; Rозначает Салкокси; Y означает -CR=N-ORили -E-D; Е означает связь, Салкиндиил, -СО-(CRR)-, -NR-(CRR)-, -(CRR)-CO-NR-(CRR)- или -(CRR)-NR-CO-(CRR)-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; Rозначает галоген, циано, Cалкил, Cалкокси, -С(=O)-O-Cалкил, гидроксиСалкил, -NRR, Cалкил, замещенный -O-С(=O)-Cалкилом, Cалкил, замещенный -NRR, -С(=O)-NRR, R, Cалкил, замещенный R, -C(=O)-R; Rозначает галогенСалкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-Cалкилом, гидроксиСалкил, гидроксигалогенСалкил, СалкоксиСалкил, где каждый Cалкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-Cалкилом, Cалкил, замещенный R, Салкинил, замещенный R, Cалкил, замещенный -NRR, Cалкил, замещенный -O-С(=O)-NRR; Rи Rозначают водород, Cалкил, Cалкил, замещенный -NRR, гидроксиСалкил, CалкоксиСалкил, где каждый Cалкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NRR, -С(=O)-O-Cалкил, -С(=O)-R; Rозначает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из Cалкила, галогена, Cалкил-О-С(=O)-; Rпредставляет собой Сциклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиСалкила, Салкил-С(=O)-, Салкила, замещенного -NRR, Салкокси; Rи Rозначают водород, Cалкил, галогенСалкил, гидроксиСалкил или Cалкил, замещенный карбоксилом; Rозначает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; Rи Rозначают водород или Салкил; Rи Rозначают Cалкил; Rи Rозначают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и продукту на ее основе, применению соединения формулы (I) и способу профилактики или лечения состояний, опосредованных FGFR-киназой. Технический результат: получены новые производные бензопиразина, полезные при лечении рака. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 54 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым хиноксалиновым производным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к использованию указанных соединений в лечении заболеваний, например рака.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы (I):
включая любую их таутомерную или стереохимически изомерную форму, где W является -N(R3)- или -C(R3aR3b)-;
каждая группа R2 независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкила, галогенC1-4алкокси, гидроксигалогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, галогенC1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенC1-4алкоксиC1-4алкилом, R13, C1-4алкилом, замещенным R13, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным -NR7R8, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-; или
-X-CH=N-; где R17 представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;
Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D;
E представляет собой связь, -(CR22R23)n-, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, C2-4алкиндиил, необязательно замещенный R22, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, (CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)S-;
D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
при условии, что когда Y представляет собой -E-D и E представляет собой связь, тогда D не представляет собой где R1' представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоС1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2; и каждая группа R1a независимо выбрана из водорода, C1-4алкила, гидроксиC1-4алкила, C1-4алкила, замещенного аминогруппой или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппой или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила и C1-4алкила, замещенного одним или более атомами фтора;
R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, С1-6алкокси, -С(=О)-О-С1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -О-С(=О)-С1-6алкил-NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -С(=О)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9 и необязательно замещенным -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкилом)2;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии, что если R3а представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или
R3а и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3с, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, галоген(C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом), -C(=O)-N(C1-4алкилом)2;
R3c представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -СН(ОН)-С1-6алкил;
R3 представляет собой гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9 и необязательно замещенным -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкилом)2;
R4 и R5 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, С1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, -С(=О)-NR14R15, -С(=О)-О-С1-6алкилом, -С(=О)-R13, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкилом, замещенным R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S; указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, будучи замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоC1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-6алкила, галогена, галогенC1-6алкила, гидроксигалогенC1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенC1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 и R8 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил или C1-6алкоксиC1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил каждый необязательно и каждый независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-4алкила, циано, цианоC1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галогенC1-4алкилом, гидроксигалогенC1-4алкилом, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкилом, - S(=O)2-галогенC1-4алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным R13, фенилом, необязательно замещенным R16, фенилC1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил необязательно замещен R16;
или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, карбоксил, C1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, галогенC1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкилом, -C(=O)-гидроксиC1-6алкилом, -C(=O)-галогенC1-6алкилом, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным карбоксилом, или C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидроксила, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, =О, циано, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или галогенС1-4алкил или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
R18 представляет собой водород, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, C1-4алкил, замещенный C3-8циклоалкилом;
R19 представляет собой водород; C1-6алкил; C3-8циклоалкил; C1-6алкил, замещенный -O-R20; - (CH2)r-CN; -(CH2)rCONR20R21; -(CH2)r1-NR20R21; -(CH2)r1-NR20COR21; -(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21; -(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21; -(CH2)r1-NR20CO2R21; -(CH2)r-SO2NR20R21; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; где указанный выше C1-6алкил и C3-8циклоалкил может быть необязательно замещен одной или более R20-группами;
R20 и R21 независимо представляют собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -(CH2)n-O-C1-6алкил, или когда присоединены к атому азота, группы R20 и R21 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием моноциклического насыщенного 4-, 5- или 6-членного кольца, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N;
R22 и R23 независимо представляют собой водород, C1-6алкил или гидроксиC1-6алкил;
m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
s независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
r независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;
r1 независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;
при условии, что когда R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, n=0, Y представляет собой -E-D, и E представляет собой связь, тогда D не представляет собой незамещенный фенил;
N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений.
Международные публикации WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 2007/003419, WO 00/42026 и WO 2011/135376, из которых каждая раскрывает серию гетероциклильных производных соединений.
Подробное описание изобретения
Если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах данного документа (включая использование, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы, подгруппы, предпочтения, варианты осуществления изобретения и примеры, как определено в описании.
Префикс “Cx-y” (где x и y являются целыми числами), используемый в описании, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин “галоид” или “галоген”, используемый в данном документе, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин “C1-4алкил” или “C1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомы углерода. Примеры таких группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и тому подобное.
Термин “С2-4алкенил” или “С2-6алкенил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин “С2-4алкендиил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин “С2-4алкинил” или “С2-6алкинил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин “С1-4алкокси” или “С1-6алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.
Термин “С1-4алкоксиC1-4алкил” или “С1-6алкоксиC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе или C1-6алкил-O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкил”, используемый в данном документе, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкенил”, используемый в данном документе, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.
Термин “гидроксиC1-4алкил” или “гидроксиC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой. Поэтому термины “гидроксиC1-4алкил” или “гидроксиC1-6алкил” включают моногидроксиC1-4алкил, моногидроксиC1-6алкил и также полигидроксиC1-4алкил и полигидроксиC1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиC1-4алкил или гидроксиC1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и тому подобное.
Термин “галогенC1-4алкил” или “галогенC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “галогенC1-4алкил” или “галогенC1-6алкил” включает моногалогенC1-4алкил, моногалогенC1-6алкил и также полигалогенC1-4алкил и полигалогенC1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенC1-4алкил или галогенC1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомы галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенC1-4алкил” или “гидроксигалогенC1-6алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “гидроксигалогенC1-4алкил” или “гидроксигалогенC1-6алкил” относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомы водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомы водорода заменены галогеном.
Термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкильная и C1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более чем один атом водорода C1-4алкильной и C1-6алкильной группы заменен гидроксильной группой. Поэтому термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси” включает моногидроксиС1-4алкокси, моногидроксиС1-6алкокси и также полигидроксиС1-4алкокси и полигидроксиС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиС1-4алкоксигруппа или гидроксиС1-6алкоксигруппа может иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и тому подобное.
Термин “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термины “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси” включают моногалогенС1-4алкокси, моногалогенС1-6алкокси и также полигалогенС1-4алкокси и полигалогенС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенC1-4алкокси или галогенC1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкокси”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкильная группа является такой, как определено в описании, и где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой, и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “гидроксигалогенС1-4алкокси” относится к -O-C1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин “галогенС1-4алкоксиC1-4алкил”, используемый в данном документе для обозначения группы или части группы относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “галогенС1-4алкоксиC1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C1-4алкил является таким, как определено в описании. Предпочтительно, в одной из C1-4алкильных групп один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Предпочтительно, галогенС1-4алкоксиC1-4алкил означает C1-4алкил, замещенный галогенC1-4алкоксигруппой.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил”, используемый в данном документе, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C1-4алкил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкенил”, используемый в данном документе, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой, и где С2-6алкенил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкинил”, используемый в данном документе, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и где С2-6алкинил является таким, как определено в описании.
Термин “фенилС1-6алкил”, используемый в данном документе, относится к С1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной фенильной группой.
Термин “цианоC1-4алкил” или “цианоC1-6алкил”, используемый в данном документе, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной цианогруппой.
Термин “гетероциклил”, используемый в данном документе, должен, если в контексте не указано иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин “гетероциклильная группа” включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если в контексте не указано иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 кольцевых членов, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 кольцевых членов, включают 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых членов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примерами бициклических групп являются такие группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов, и еще чаще 9 или 10 кольцевых членов. В случае обращения к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо может, если в контексте не указано иное, быть необязательно замещено (т.е. незамещено или замещено) одним или более заместителями, как представлено в описании.
Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 кольцевых членов, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Термин “гетероарил” используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, носящей ароматический характер. Термин “гетероарил” охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более кольца являются неароматическими, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах, группа может быть присоединена посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати кольцевых членов, и еще чаще от пяти до десяти кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать вплоть до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать вплоть до 4 гетероатомов, точнее вплоть до 3 гетероатомов, еще чаще вплоть до 2, например единственный гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения, гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, отличными от основных, как в случае азота индола или пиррола. В общем, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, будет составлять менее пяти.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы пиррол, фуран, тиофен, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, пиразол, триазол и тетразол.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
г) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
I) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
и
n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, группы бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидин (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), бензодиоксол, имидазопиридин и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-a]пиридин).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированные шестичленные кольца, включают, но не ограничиваются ими, группы хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, хромен, изохромен, изохроман, бензoдиоксан, хинолизин, бензоксазин, бензoдиазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают группы тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, дигидробензтиен, дигидробензофуран, 2,3-дигидробензo[1,4]диоксин, бензo[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин), индолин и индан.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать вплоть до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать вплоть до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, еще чаще вплоть до 2 атомов азота, например единственный атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или в основном неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В общем, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, должно составлять менее пяти атомов.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензoдиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин “неароматическая группа” охватывает, если в контексте не указано иное, ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины “ненасыщенные” и “частично насыщенные” относятся к кольцам, где кольцевая структура(ы) содержит атомы, обобществляющие более чем одну валентную связь, т.е. кольцо содержит, по меньшей мере, одну многократную связь, например связь C=C, C≡C или N=C. Термин “полностью насыщенные” относится к кольцам, где не существует многократных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомные члены в кольце (еще чаще 1, 2, 3 или 4 гетероатомные члены в кольце), обычно выбранные из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. В общем, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце, кольцо должно содержать, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин, 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.
Гетероциклильные группы могут представлять собой полициклические конденсированные кольцевые системы или соединенные мостиковой связью кольцевые системы, такие как окса- и азааналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). Для разъяснения отличия между конденсированными и соединенными мостиковой связью кольцевыми системами, смотреть Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.
Гетероциклильные группы могут каждая быть незамещенными или замещенными одной или более группами-заместителями. Например, гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, обычно она не замещена или имеет 1, 2 или 3 заместителя.
Термин “карбоциклил”, используемый в данном документе, должен, если в контексте не указано иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин “карбоциклильная группа” включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклильные кольцевые системы. В общем, если в контексте не указано иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 кольцевых членов, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 кольцевых членов, включают 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых членов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примерами бициклических групп являются такие группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов, и еще чаще 9 или 10 кольцевых членов. В случае обращения к карбоциклильным группам, карбоциклильное кольцо может, если в контексте не указано иное, быть необязательно замещено (т.е. незамещено или замещено) одним или более заместителями, как представлено в описании.
Термин карбоциклил включает арил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил. Термин арил, используемый в описании, относится к карбоциклильным ароматическим группам, включающим фенильные, нафтильные, инденильные и тетрагидронафтильные группы.
Во всех случаях использования выше и ниже в данном документе, что заместители могут быть выбраны каждый независимо из списка многочисленных определений, все возможные комбинации предполагается использовать, которые являются химически возможными. Во всех случаях использования выше и ниже в данном документе, что отдельный заместитель также замещен двумя или более группами, такими как, например, гидроксигалогенС1-4алкил, гидроксигалогенC1-4алкокси, все возможные комбинации предполагается использовать, которые являются химически возможными.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -CR18=N-OR19. В частности, где R18 и R19 представляют собой C1-6алкил, в частности R18 является -CH3, и R19 является -CH3 или -C(CH3)3.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -E-D, где E представляет собой связь.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический от 3- до 12-, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или ароматический от 3- до 12-, в частности ароматический 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический от 3- до 12- (например, 5-10)-членный моноциклический или бициклический карбоциклил, где указанный выше карбоциклил может необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой фенил или нафтил, где указанный выше фенил или нафтил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический 5-12-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанная выше гетероциклильная группа может каждая быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь, C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь, C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)S-NR22- CO-(CR22R23)s-.
В одном варианте осуществления изобретения, E представляет собой связь.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -E-D, где E означает группу, отличную от связи.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -E-D, где E означает группу, отличную от связи, и D представляет собой любую группу из следующих групп:
- 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- фенил или нафтил, где указанный выше фенил или нафтил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанная выше гетероциклильная группа может каждая быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами;
- , где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2; и каждая R1а группа независимо выбрана из водорода, C1-4алкила, гидроксиC1-4алкила, C1-4алкила, замещенного аминогруппой или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппой или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоC1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом и C1-4алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
- , где R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, D является группой, отличной от фенила. В одном варианте осуществления изобретения, D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероциклил отличен от пиразол-4-ила, где указанный выше гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами.
В одном варианте осуществления изобретения, D является группой, отличной от пиразолила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные выше кольца необязательно замещены. Указанные выше необязательные заместители могут представлять собой галоген, циано, С1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6.
В одном варианте осуществления изобретения, D является группой, отличной от пиразолила и фенила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E является группой, отличной от связи, и D является группой, отличной от пиразолила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3- бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, D представляет собой пиперидинил, пиридинил (например, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), фенил, пирролил (например, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил), имидазолил (например, имидазол-1-ил, имидазол-2- ил или имидазол-4-ил), триазолил (например, 1,2,3-триазол-4-ил или 1,2,4-триазол-1-ил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3-b]пиридинил), бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил), индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6- тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил (например, пиримидин-5-ил), пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил), указанные кольца необязательно замещены. Указанные выше необязательные заместители могут представлять собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6.
В одном варианте осуществления изобретения, указанные необязательные заместители могут представлять собой галоген (например, фтор или хлор), циано, C1-6алкил (например, метил), C1-6алкокси (например, метокси), -C(=O)-O-C1-6алкил (например, - CO2C(CH3)3), гидроксиC1-6алкил (например, -CH2CH2OH или -CH2OH), -NR4R5 (например, -NH2, -NHCH3, -NHCO-морфолинил или -NHCO2C(CH3)3), C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2-O-C(=O)CH3), C1-6алкил замещенный -NR4R5 (например, -CH2NH2), -C(=O)-NR4R5 (например, -C(=O)-NH-CH2CH2NH2, -C(=O)-NH-CH2CH2CH2NH2, -C(=O)-NHCH3 или -C(=O)-NH-CH2CH2CH2OH), -C(=O)-R6 (например, где R6 означает 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, например, R1 означает -C(=O)-морфолинил), R6 (например, 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, такой как морфолинил, N-метилпиперазинил или пиперазинил), или C1-6алкил, замещенный R6 (например, 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, такой как -CH2CH2-морфолинил).
В одном варианте осуществления изобретения, E является группой, отличной от связи, и D является группой, отличной от пиразолила или фенила, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, указанные кольца необязательно замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E является связью, и D означает 1-пиразолил или 2-пиразолил или 3-пиразолил, все могут необязательно быть замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E является связью, и D означает 1-пиразолил или 2-пиразолил, обе группы могут необязательно быть замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E означает группу, отличную от связи, и D означает 1-пиразолил или 2-пиразолил, обе группы могут необязательно быть замещены.
В одном варианте осуществления изобретения, E означает группу, отличную от связи, и D означает необязательно замещенный пиразолил.
В одном варианте осуществления изобретения, E означает группу, отличную от связи, и D означает необязательно замещенный пиразол-4-ил.
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -N(R3)-.
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -C(R3aR3b)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород, C1-6алкил, С2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, С1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкилом, замещенным R6, или C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, -C(=O)R6, C1-6алкилом, замещенным R6.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил. В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой метил.
В одном варианте осуществления изобретения, каждая группа R2 независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, С1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенС1-4алкила, галогенC1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкила, R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной R13, -C(=O)-R13, С1-4алкила, замещенного NR7R8, С1-4алкоксигруппы, замещенной NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 соединены с соседними атомами углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы -O-(C(R17)2)p-O-, где R17 представляет собой водород или фтор, и p представляет собой 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретения, каждая группа R2 независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, С1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенC1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкила, R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной R13, -C(=O)-R13, С1-4алкила, замещенного NR7R8, С1-4алкоксигруппы, замещенной NR7R8, -NR7R8 или -C(=O)-NR7R8.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группы представляют собой С1-4алкокси, например CH3О-.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группы представляют собой С1-4алкокси или галоген, например CH3O- или фтор или хлор.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 0. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 1. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 3. В одном варианте осуществления изобретения, n равно 4.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2, и одна R2-группа присутствует в 3-положении, и другая группа присутствует в 5-положении.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2, и одна R2-группа присутствует в 3-положении, и другая группа присутствует в 5-положении, и каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси, например каждая R2-группа представляет собой CH3О-.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 3, и одна R2-группа присутствует в 2-положении, одна R2-группа присутствует в 3-положении, и одна R2-группа присутствует в 5-положении.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 3, и одна R2-группа присутствует в 3-положении и представляет собой C1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 5-положении и представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 2-положении и представляет собой галоген, например фтор.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 4, и одна R2-группа присутствует в 2-положении, одна R2-группа присутствует в 3-положении, одна R2-группа присутствует в 5-положении, и одна R2-группа присутствует в 6-положении.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 4, и одна R2-группа присутствует в 3-положении и представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 5-положении и представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-; одна R2-группа присутствует в 2-положении и представляет собой галоген, например фтор, и одна R2-группа присутствует в 6-положении и представляет собой галоген, например фтор.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, гидроксиC2-6алкинил, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный (например, замещенный) -О-С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкоксиС1-6алкилом, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным карбоксилом, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, C1-6алкилом, замещенным R9, и необязательно замещенным -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -С(=О)-R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиС1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)- или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, галогенС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным карбоксилом, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -С(=О)-R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиС1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13 или С1-6алкилом, замещенным С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -О-С(=О)-С1-6алкилом, гидроксигалогенС1-6алкил, гидроксиС2-6алкинил, С1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, цианоС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным С1-6алкоксиС1-6алкил-С(=О)-, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным карбоксилом, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, C1-6алкилом, замещенным R9 и замещенным -О-С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -С(=О)-R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилоксиС1-6алкилом, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OС1-6алкил)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным карбоксилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиC1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом или R13.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, или C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкил, замещенный R9, С1-6алкил, замещенный -NR10R11, C2-6алкинил, замещенный R9, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, С2-6алкенилом или C2-6алкинилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкенил. R3 может представлять собой -CH2-CH=CH2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкинил. Группа R3 может представлять собой -CH2-C≡C-Н.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C2-6алкинил (например, -CH2-С≡С-), замещенный R9.
Группа R9 может представлять собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил или пиримидинил. Гетероциклил может быть незамещен или замещен, например замещен одним C1-4алкоксизаместителем, например -OCH3. В одном варианте осуществления изобретения, R3 может представлять собой -CH2-C≡C- (2-пиримидинил) или -CH2-С≡С- (3-метоксипиридин-2-ил).
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C2-6алкинил, замещенный R9, или C2-6алкинил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкинил, замещенный R9, или C2-6алкинил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкоксиC1-6алкил или C2-6алкинил.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, где R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил. Гетероциклил может быть незамещенным или замещенным, например замещенным C1-4алкилом, замещенным -NR14R15 (например, -NH2), например -CH2NH2.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, где R9 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из N или O, например пирролидинил, морфолинил, пиперидинил и пиперазинил. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой - CH2CH2-морфолинил, -CH2CH2-пиперазинил, -CH2CH2-(4-пиперазин-1-илэтанон) или -CH2CH2-пирролидин-2-он.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, C1-4алкил), замещенный R9, где R9 представляет собой C3-8циклоалкил, например циклопропил. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой -CH2-циклопропил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном и/или -NR10R11. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном или -NR10R11, где C1-6алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой цепью, например, 2-этил, n-пропил, n-бутил. В другом варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом или - NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил. Группа R3 может представлять собой -CH2CHOHCH2OН, -CH2CH2OH или -CH2CH2CH2OН.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. Группа R3 может представлять собой -CH2CHOHCH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой C1-6алкоксиС1-6алкил. Группа R3 может представлять собой -CH2CH2OCH3 или -CH2CH2CH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксигалогенС1-6алкил, например R3 может представлять собой -CH2CHOHCF3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, таким как -O-C(=O)CH3, например R3 может представлять собой -CH2CH(OC(=O)CH3)CH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, таким как -O-C(=O)CH3, например R3 может представлять собой -CH2CH(OC(=O)CH3)CF3.
В еще другом варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR10R11. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR10R11, где C1-4алкильная группа является алкильной группой с прямой цепью, например 2-этил, n-пропил. В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой С1-4алкил, замещенный -NR10R11, где С1-4алкильная группа является этиленовой группой (-CH2CH2-).
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), замещенный -NR10R11, где R10 и R11 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила и галогенC1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH2CF3).
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11, R10 и R11 имеют следующие значения:
a) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например CH3 или -CH(CH3)2. R3 может представлять собой -CH2CH2NHCH3 или -CH2CH2NHCH(CH3)2;
b) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой галогенC1-6алкил, например -CH2CF3. R3 может представлять собой -CH2CH2CH2NHCH2CF3;
c) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой гидроксиC1-6алкил, например -CH2CH2CH2OН. R3 может представлять собой -CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2OH;
d) обе группы R10 и R11 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 представляет собой -CH2CH2NHCH(CH3)2.
Группа R3a может представлять собой -NR10R11, гидроксил, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный С(=О)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным карбоксилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиС1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13 или С1-6алкилом, замещенным C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a означает -NR10R11, гидроксил, гидроксиC1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -С(=О)-О-С1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, или C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3а представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3b представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой гидроксил, и R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3с, или с образованием , где кольцо А означает моноциклический 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо А необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (С1-4алкил)NH-С1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, (галогенC1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом) или -C(=O)-N(C1-4алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =O, образуют циклопропил вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют =СН-С0-4алкил, замещенный R3c, или образуют , где кольцо А означает моноциклический 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =O.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют циклопропил вместе с атомом углерода, с которым они связаны.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =CH-C0-4алкил, замещенный R3с.
В одном варианте осуществления изобретения, R3с представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3c представляет собой гидроксил, C1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3с представляет собой гидроксил, -NR10R11, циано, или -C(=O)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a и R3b, взятые вместе, образуют =CH-C0-4алкил в Z конфигурации.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R4 и R5 каждая независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-C1-6алкилом или -C(=O)-R13.
В одном варианте осуществления изобретения, R4 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-C1-6алкилом, -C(=O)-R13.
В одном варианте осуществления изобретения, R5 представляет собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R14 и R15 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O, такой как, например, морфолинил.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 выбирают из:
необязательно замещенного С3-8циклоалкила,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила,
необязательно замещенного насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила,
насыщенного или ароматического 3-, 4-, 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один или два кислородных гетероатома,
необязательно замещенного 4-членного гетероциклила, содержащего один кислородный гетероатом, необязательно замещенного ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего один или два азотные гетероатомы,
частично насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом, который может необязательно быть замещен,
необязательно замещенного насыщенного 4-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом,
насыщенного 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом, насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один азотный гетероатом, бициклического гетероциклила, содержащего бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевые гетероатомы,
4-, 5- или 6-членного моноциклического насыщенного гетероцикла, замещенного двумя заместителями, которые с одним и тем же атомом и которые, взятые вместе, образуют 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом серы,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом серы и один гетероатом азот,
насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два азотных гетероатома, ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего четыре азотных гетероатома, ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один кислородный и два азотных гетероатома,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два азотных гетероатома,
необязательно замещенного ароматического 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего три азотных гетероатома,
насыщенного 5-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом кислорода,
насыщенного 6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом серы,
насыщенного 7-членного моноциклического гетероциклила, содержащего два азотных гетероатома, насыщенного 7-членного моноциклического гетероциклила, содержащего один гетероатом азота и один гетероатом кислорода, и
фенила или нафтила, в частности фенила.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой C3-6циклоалкил, такой как, например, циклопропил, 3-членный насыщенный гетероциклил, такой как, например, оксиранил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиролидинонил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, такой как, например, 1H-изоиндол-1,3-дион. Необязательные заместители могут представлять собой =O, C1-4алкокси, С1-4алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-4алкил или C1-4алкил-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил или пиразинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси или -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил. Необязательные заместители могут представлять собой -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридинил или пиримидинил. Необязательные заместители могут представлять собой C1-4алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, оксазолидинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше гетероциклил необязательно замещен R16 или -S(=O)2-NR14R15.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 представляет собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 означает водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -C(=O)-C1-6алкил, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, -C(=O)-R6, цианоC1-6алкил, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, С1-6алкокси, гидроксигалогенC1-6алкил, карбоксил или С1-6алкоксиC1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 или R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный карбоксилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 и R11 представляют собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 представляет собой водород или C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 означает водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -C(=O)-C1-6алкил, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, -C(=O)-R6, цианоC1-6алкил, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-галогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, C1-6алкокси, гидроксигалогенC1-6алкил, карбоксил или С1-6алкоксиC1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R6 представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиперазинил или морфолинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенный галогеном, C1-6алкилом или С1-6алкил-O-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R6 представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-6алкилом или С1-6алкил-O-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси.
В одном варианте осуществления изобретения, R13 представляет собой насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N или O.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой водород или C1-4алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R22 и R23 каждая независимо представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D; R18 и R19 представляют собой С1-6алкил; E представляет собой связь, C2-4алкендиил, -CO-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)s-NR22-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, указанные кольца необязательно замещены галогеном, циано, C1-6алкилом, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкилом, -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, R6, C1-6алкилом, замещенным R6; W означает -N(R3)-; R2 представляет собой С1-4алкокси; n равно 2; R3 представляет собой C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксигалогенC1-6алкил, С1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным R9, С2-6алкинилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11; R9 представляет собой C3-6циклоалкил, 3-членный насыщенный гетероциклил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный бициклический гетероцикл; R10 и R11 представляют собой водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R6 представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный или ароматический гетероциклил, который необязательно замещен; группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой водород или C1-4алкил; группы R22 и R23 каждая независимо представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, предоставлены соединения формулы (I), включающие их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
W является -N(R3)-;
каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси, например CH3О-;
Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D;
E представляет собой связь, C2-4алкендиил, например, -C(тройная связь)C-, -CO-(CR22R23)s-, например, -C(=O)-, -NR22-(CR22R23)S-, например, -NH-, или -NH-(CH2)-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-, например, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-(CH2)2-, -C(=O)-NH-(CH2)-, - C(=O)-NH-(CH2)3-, или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-, например, -NH-C(=O)-;
D представляет собой от 3- до 12- членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный выше карбоциклил и гетероциклил может каждый быть необязательно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами; например, D представляет собой пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил (например, 1-пиразолил, 2-пиразолил или 3-пиразолил);
R1 представляет собой
- галоген, например фтор или хлор;
- циано;
- C1-6алкил, например -CH3;
- C1-6алкокси, например -O-CH3;
- -O(=O)-O-С1-6алкил, например -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3;
- гидроксиC1-6алкил, например -CH2CH2OН, -CH2OH;
- -NR4R5, например -NH2, -NHCH3, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -NCH3-C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-C(=O)-NH-CH(CH3)2, -NH-C(=O)- замещенный морфолин-4-илом;
- C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например, -CH2-O-C(=O)-CH3;
- C1-6алкил, замещенный -NR4R5, например -CH2NH2, -CH2NH-C(=O)-O-C(CH3)3;
- -C(=O)-NR4R5, например -C(=O)-NH(CH3), -C(=O)-NH(CH2)3NH2, -C(=O)-NH(CH2)4NH2, -C(=O)-NH(CH2)5NH2, -C(=O)-NH(CH2)5OH;
- R6, например морфолинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, пиридинил, замещенный хлором, пиперазинил, замещенный -CH3 или -C(=O)-O-C(CH3)3;
- C1-6алкил, замещенный R6, например -CH2CH2- замещенный морфолинил-4-илом; или
- -C(=O)-R6, например -C(=O) замещенный морфолинил-4-илом;
R3 представляет собой
- C2-6алкинил, например -CH2-C(тройная связь)CH;
- галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2CH(-O-C(=O)-CH3)CF3;
- гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2CH2OН, -CH2CH2CH2OН, -CH2CH(OH)CH2(OH);
- гидроксигалогенC1-6алкил, например -CH2CH(OH)CF3;
- C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, например -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH2CH2-O-CH3, -CH2CH(OH)CH2-O-CH3, -CH2CH(-O-C(=O)-CH3)CH2-O-CH3;
- C1-6алкил, замещенный R9, например -CH2-(C3H5), -CH2CH2 замещенный 1H-изоиндол-1,3-дионом или пирролидин-1-илом, замещенным в 4-положении =O или -CH2OН, -CH2- замещенный оксиранилом или пиридин-5-илом, замещенным в 2-положении - CH2NH2, -CH2CH2- замещенный пиперазин-1-илом, необязательно замещенным в 4-положении -C(=O)-CH3, -CH2CH2- замещенный морфолинил-4-илом;
- C2-6алкинил, замещенный R9, например -CH2-C(тройная связь)C, замещенный пиридин-2-илом, замещенным в 3-положении -O-CH3 или пиримидин-2-илом;
- C1-6алкил, замещенный -NR10R11, например -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2C(=O)-OН, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2OH; или
- C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, например -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3;
R18 представляет собой C1-6алкил, например -CH3;
R19 представляет собой C1-6 алкил, например -CH3, C(CH3)3; и
n представляет собой целое число, равное 2;
N-оксиды соединений, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) является любым одним из следующих соединений
в виде HCl-соли
N-оксидом соединения, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -N(R3)-, и Y является D (E означает связь).
В одном варианте осуществления изобретения, W означает -N(R3)-, и Y является -E-D, где E означает группу, отличную от связи.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -N(R3)-, и Y означает -CR18=N-OR19.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -N(R3)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, где указанный выше гетероциклил может необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами, и где одна или более из следующих переменных включает:
n равно 2;
R2 означает C1-6алкилокси;
R2-группа расположена в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -N(R3)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, и n равно 2, еще в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает C1-6алкилокси, даже еще больше, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает C1-6алкилокси, и указанный R2 расположен в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, и Y является D (E означает связь).
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, и Y означает -E-D, где E является группой, отличной от связи.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, и Y означает -CR18=N-OR19.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, где указанный выше гетероциклил может необязательно быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) R1-группами, и где одна или более из следующих переменных включает:
n равно 2;
R2 означает C1-6алкилокси;
R2-группа расположена в положении 3 и 5.
В одном варианте осуществления изобретения, W является -C(R3aR3b)-, Y означает -E-D, где E является связью, и D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены, и n равно 2, еще в большей степени, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает C1-6алкилокси, даже еще больше, в частности D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, азетидинил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, указанные кольца необязательно замещены; n равно 2, R2 означает С1-6алкилокси, и указанная группа R2 расположена в положении 3 и 5.
Во избежание неоднозначности толкования, следует понимать, что каждое общее или конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя может быть комбинированы, при наличии возможности, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, предпочтительно, всех других заместителей, как определено в данном документе, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены данной заявкой.
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах указанной заявки, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.
В общем, соединения формулы (I), где W является -N(R3)-, и Y означает D (E является связью), указанные соединения, представленные формулой (Ia), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1.
Схема 1
На схеме 1 промежуточное соединение формулы (IV) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где группы W1 и W2, каждая независимо представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром и тому подобное, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или палладия (II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода. Вместо промежуточного соединения формулы (III) также бороновая кислота D может быть использована. Затем промежуточное соединение формулы (IV) также взаимодействует на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия (II) ацетат, подходящего основания, такого как, натрия трет-бутилат или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля и вода, что приводит к образованию промежуточного соединения формулы (VI). Затем указанное промежуточное соединение формулы (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (VII), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, и где Rx и Ry представляют собой C1-4алкил, и Rz представляет собой C1-4алкил или фенил, например Rx и Ry представляют собой CH3, и Rz представляет собой C(CH3)3 или фенил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, что приводит к промежуточному соединению формулы (VIII). Промежуточные соединения формулы (VIII) или промежуточные соединения формулы (VIII), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) или промежуточного соединения формулы (IV), где заместитель R1 несет подходящую защитную группу, с промежуточным соединением формулы (ΧΧΙΙI'), где R3d представляет собой -C1-6алкил-O-Si(Rx)(Ry)(Rz), в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия (II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, рацемический -2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан. Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой -C1-6алкил-OН, указанные соединения, представленные формулой (Ia-a) или соединения формулы (I-a), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу, путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Этот тип реакции может также быть осуществлен в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан. В качестве альтернативы, промежуточное соединение формулы (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (VII'), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, что приводит к промежуточному соединению формулы (XXV), у которого может быть удалена защита в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или изопропанол, с получением соединения формулы (Ia-a). Соединения формулы (Ia-a) или соединения формулы (Ia-a), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу, могут взаимодействовать с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтанамин или N,N-диметил-4-аминопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (IX) (производное мезилата) или промежуточного соединения формулы (IX') (производное хлорида) или промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу. Затем промежуточные соединения формулы (IX) или (IX') могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (X) с получением соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10R11, указанные соединения, будучи представлены формулой (Ia-b), или соединения формулы (Ia-b), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу. Это взаимодействие необязательно можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, K2CO3, Na2CO3 или гидрид натрия, и необязательно подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон, подходящий спирт, например 1-бутанол и тому подобное. Этот тип реакции может также быть осуществлен с подходящей солью промежуточного соединения формулы (X), например HCl-соли промежуточного соединения формулы (X), или может быть выполнен в присутствии йодида калия. В этом способе, соединения, где R3 представляет собой йодC1-6алкил, могут быть получены. Соединения формулы (Ia-b), где R1 заместитель несет подходящую защитную группу, могут быть превращены в соединение формулы (Ia-b) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (IX) могут также взаимодействовать с подходящим азотсодержащим кольцом в пределах определения R9, указанное кольцо, будучи представлено формулой (XXI) или подходящей солью промежуточного соединения формулы (XXI), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон или спирт, например 1-бутанол, необязательно в присутствии йодида калия или подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, K2CO3 или триэтиламин, с получением соединения формулы (Ia-d). Промежуточные соединения формулы (IX) могут также взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (X-a), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXX), у которого может быть удалена защитная группа с образованием соединения формулы (Ia-b-1) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XXX) могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-C1-6алкил-NR10P, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3, и P означает группу, определенную выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида. Альтернативно, соединения формулы (Ia-d) или (Ia-b-1) могут также быть получены путем взаимодействия соответственно промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W6-C1-6алкил-Nцикл или W6-C1-6алкил-NHR10, где W6 означает группу, определенную выше.
Промежуточные соединения формулы (VI) могут взаимодействовать с W6-R3d, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3, и R3d представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, такой как, например, -CH2-C3H5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ia-c). В таком способе, соединения формулы (Ia-c), где R3 представляет собой -S(=O)2-N(CH3)2, могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с диметилсульфамоилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ia-c), где R3d представляет собой -CH2-C(OH)(R')(R''), где R' представляет собой необязательно замещенный C1-4алкил, и R'' представляет собой водород или необязательно замещенный C1-4алкил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-c-1), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs2CO3 или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил или вода. Промежуточные соединения формулы (IV) могут также взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин] или 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ia-c).
Соединения формулы (Ia-b), где R11 означает C1-6алкил, замещенный аминогруппой, указанные соединения, представленные формулой (Ia-b-2), могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 1A.
Схема 1А
На схеме 1A, соединение формулы (Ia-b-1) взаимодействует с N-(галогенC1-6алкил)фталимидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXVI), которое может быть превращено в соединение формулы (Ia-b-2) путем реакции с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой необязательно замещенный C2-6алкинил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-k), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1B.
Схема 1B
На схеме 1B показано, что промежуточное соединение формулы (VI) взаимодействует с промежуточным соединением формулы W11-R3e, где R3e представляет собой необязательно замещенный C2-6алкинил, и W11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение W11-R3e, где W11 представляет собой -O-S(=O)2-CH3, может быть получено путем взаимодействия соответствующего спиртового производного с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (Ia-k), где R3e представляет собой C2-6алкинил, замещенный гидроксилом, указанные соединения, представленные формулой (Ia-k-1), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1C.
Схема 1С
На схеме 1C показано, что промежуточное соединение формулы (VI) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, что приводит к образованию промежуточного соединения формулы (VIII'), которое превращают в соединение формулы (Ia-k-1) реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Эта реакция также может быть осуществлена с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Альтернативно, вместо промежуточного соединения формулы (XXXVIII), галоген-C2-6алкинил-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) может также быть использован в реакции.
Соединения формулы (Ia-k), где R3e представляет собой C2-6алкинил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-k-2), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1D.
Схема 1D
На схеме 1D показано, что соединение формулы (Ia-k-2) получают путем удаления защиты с промежуточного соединения формулы (XXXXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное. Указанное выше промежуточное соединение формулы (XXXXII) может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с W13-C2-6алкинил-Si(CH3)3, где W13 означает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой этил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2, указанные соединения, представленные формулой (Ia-l), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1E.
Схема 1Е
На схеме 1E показано, что промежуточное соединение формулы (VI) взаимодействует с ди(С1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ia-l).
Промежуточные соединения формулы (VI) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 2.
Схема 2
На схеме 2 показано, что промежуточное соединение формулы (XII) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI), где W1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и тому подобное, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода. Промежуточное соединение формулы (XII) подвергают гидрированию на следующей стадии с получением промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или тетрагидрофуран, или их смеси.
Промежуточные соединения формулы (XIII) могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с NH4OH в присутствии Cu20. На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (XIII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XIV), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (VI). Эту реакцию можно также осуществлять в присутствии Pd2(dba)3 в качестве катализатора, Xphos в качестве лиганда, подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например бутанол.
Промежуточные соединения формулы (IV), где R1 означает водород, могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (IV), где R1 является группой, отличной от водорода, указанная группа R1, будучи представлена R1', путем реакции с W14-R1', где W14 означает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточные соединения формулы (VI) могут альтернативно также быть получены согласно следующей схеме реакции 3.
Схема 3
На схеме 3 показано, что промежуточное соединение формулы (XV) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением промежуточного соединения формулы (XVI). На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (XVI) взаимодействует с P(=O)Cl3 или хлорсукцинимидом, необязательно в присутствии растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XVII), которое превращают в промежуточное соединение формулы (VI) путем реакции с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, необязательно в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля.
В описанной выше реакции, промежуточное соединение формулы (III) может взаимодействовать в его защищенной форме, такой как, например,
где D' представляет собой кольцевой фрагмент в пределах определения D. Образовавшееся защищенное промежуточное соединение формулы (VI) может быть превращено в незащищенное промежуточное соединение -С1-6алкил-ОН путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанный -C1-6алкил-OH может быть превращен в -C1-6алкил-NH2 путем, сначала, взаимодействия -C1-6алкил-OH с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения с ди-трет-бутилиминокарбоксилатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (VIII) могут альтернативно также быть получены следующей схеме реакции 4.
Схема 4
На схеме 4 показано, что промежуточное соединение формулы (XVII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XVIII). Промежуточное соединение формулы (XVIII) может затем взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, подходящего основания, такого как, например, K3PO4, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода или их смеси.
Промежуточные соединения формулы (VIII') могут быть получены согласно следующей схеме реакции 4А.
Схема 4А
На схеме 4A показано, что промежуточное соединение формулы (XVIII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
Промежуточные соединения формулы (VIII') где D представляет собой фрагмент кольца, содержащий атом азота, как представлено на схеме 4B, может также участвовать в реакции согласно следующей схеме реакции 4B.
Схема 4В
На схеме 4B показано, что фрагмент D'N представляет собой -D-фрагмент, где D кольцевой фрагмент содержит атом азота. Промежуточные соединения формулы (VIII'), где D представляет собой D'NН, указанные промежуточные соединения, представленные формулой (VIII'-a), могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VIII'-b) реакцией с W12-C1-6алкилгалогенидом, где W12 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Указанные выше промежуточные соединения формулы (VIII'-b) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VIII'-c) реакцией с R6 в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Когда в промежуточном соединении формулы (VIII'-c), R6 несет гидроксильную группу, как в промежуточном соединении формулы (VIII'-c-1), тогда указанная гидроксильная группа может быть защищена подходящей защитной группой P, такой как, например, -O-C(=O)-C1-6алкил, путем взаимодействия с C1-6алкил-C(=O)-W12, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'-c-2), которое может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXIX) путем реакции с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXIX) может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXX), где Ru представляет собой -SO2CH3, путем взаимодействия с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, которое может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXXI) реакцией с промежуточным соединением формулы (X) в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил. От указанного промежуточного соединения формулы (XXXXI) может затем быть удалена защита с образованием соединения формулы (Ia-b-4) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное. Следует рассмотреть в пределах знания специалиста в данной области, для каких других кольцевых фрагментов D описанные реакции также применимы.
Промежуточные соединения формулы (VIII') могут также участвовать в реакции для получения соединений согласно настоящему изобретению соответственно схемам реакций, представленным на схеме 1. Следует рассмотреть в области знания специалиста, при каком условии и для каких определений R1 в кольцевом фрагменте D защитная группа может быть соответствующей для реакций, которые должны осуществляться. Например, гидроксильная группа в определении R1 может быть защищена трет-бутилдиметилсилильным фрагментом; NH-группа в определении R1 может быть защищена -C(=O)-O-C(CH3)3-группой.
Следует также установить в пределах знания специалиста соответствующие реакции удаления защиты.
Соединения формулы (Ia), где R3 представляет собой необязательно замещенный С1-6алкил, указанные соединения, представленные формулой (Ia-c), могут также быть получены согласно схеме реакции 5, описанной ниже.
Схема 5
На схеме 5 показано, что промежуточное соединение формулы (XVII) взаимодействует с W6-R3d, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, и R3d представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, такой как, например, -CH2-C3H5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XIX). На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) или (III-a) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), необязательно подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан или вода. Или промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или толуол. Или промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с D-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и тому подобное, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, этилмагнийхлорид, хлорид цинка для образования локально реакционно-способных органометаллических компонентов, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (XIX) может также взаимодействовать с подходящим кольцевым фрагментом, представленным D, например имидазолом, или 4-метилимидазолом, или 3-метилпиразолом, или 2-метилимидазолом, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, Rac-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, с получением соответствующего конечного соединения. Или промежуточное соединение формулы (XIX) может взаимодействовать, например, с 4-(аминометил)пиперидином, морфолином, 1,2,4-триазолом, этил 4-метил-5-имидазолкарбоксилатом, пиперазином или его производным, например 1-(2-гидроксиэтил)пиперазином или 1-метилпиперазином, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или гидрид натрия или карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, или спирт, например 1-бутанол, с получением соответствующего конечного соединения.
Промежуточное соединение формулы (XIX) может также взаимодействовать с 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, тетрабутиламмонийфторид, для расщепления связи С-кремний, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением соединения формулы (Ia-c-2). Промежуточное соединение формулы (XIX) может взаимодействовать с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Образовавшееся промежуточное соединение формулы (IXL) может взаимодействовать с азидом натрия и хлоридом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ia-c-3). Следует признать в пределах знания специалиста, что вместо R3d также подходящая защитная форма R3d может быть использована.
Соединения формулы (Ia-c) могут альтернативно также быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 6.
Схема 6
На схеме 6 показано, что промежуточное соединение формулы (IV) взаимодействует с R3d-NH2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], с получением промежуточного соединения формулы (XX), которое взаимодействует на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II) ацетат или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропилбифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, и где Y является E-D, и E означает группу, отличную от связи, указанные соединения, представленные формулой (Ib), могут быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 7.
Схема 7
На схеме 7, промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с D-NH2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ib-1). Или промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ib-2). Соединение формулы (Ib-2) могут также быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLI) с D-W, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Промежуточное соединение формулы (XLI) может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения (XIX) с (триметилсилил)ацетиленом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (XL) с карбонатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метанол. Промежуточное соединение формулы (XLI) может также взаимодействовать с 2-(4-морфолино)этилазидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, йодид меди, подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением соединения, где E является связью, и D означает 2-(4-морфолино)этил-1-триазолил. Промежуточное соединение формулы (XLI) может также взаимодействовать с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, сульфат меди и L-аскорбата натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и уксусная кислота, с получением соединения формулы (IA-c-4).
Соединения формулы (Ib) могут также быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 7B.
Схема 7В
На схеме 7B, промежуточное соединение формулы (XIX) взаимодействует с газом CO, ацетатом калия, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Образовавшееся промежуточное соединение формулы (XLII) взаимодействует с D-(CRxRy)s-NH2 в присутствии подходящих связующих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-3). Промежуточное соединение формулы (XLII) может также взаимодействовать с D-H в присутствии подходящих связующих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-4). Промежуточное соединение формулы (XIX) может также взаимодействовать с NH3 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением промежуточного соединения (XLIII), которое может взаимодействовать с D-COOН, в присутствии подходящих связующих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-5).
Соединения формулы (I), где W является -NR3-, указанное соединение, представленное формулой (Ic), и указанная группа R3 означает С1-6алкил, замещенный 5-амино-1,3,4-оксадиазолилом, могут быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 8.
Схема 8
На схеме 8 показано, что соединение формулы (Ic-1) взаимодействует с NH2-NH2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (XXXI), которое затем взаимодействует на следующей стадии с W8-CN, где W8 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан. Соединения формулы (Ic), где R3 означает C1-6алкил, замещенный 3,3-диметилморфолином, могут быть получены согласно описанной ниже схеме реакции 8A.
Схема 8А
На схеме 8A, соединение формулы (Ic-3) взаимодействует с 2-амино-2-метил-1-пропанолом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXXII), у которого NH2-фрагмент защищен подходящей защитной группой P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, путем реакции, например, с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIII). На следующей стадии, указанное выше промежуточное соединение взаимодействует с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIV), которое превращают в промежуточное соединение формулы (XXXV) реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточное соединение формулы (XXXV) превращают в соединение формулы (Ic-4) реакцией с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
В общем, соединения формулы (I), где Y представляет собой -CR18=N-OR19, указанные соединения, представленные формулой (Id), могут быть получены, как указано на схеме 9.
Схема 9
На схеме 9 показано, что промежуточное соединение формулы (XLIV) взаимодействует с трибутил(1-этоксивинил)оловом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), необязательно в присутствии йодида меди и подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (XLV) с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон. Затем полученное промежуточное соединение формулы (XLVI) взаимодействует с R19-O-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением соединения формулы (Id-1). Предпочтительное промежуточное соединение формулы (XLIV) является промежуточным соединением формулы (XIX).
Промежуточное соединение формулы (XLVI) может также быть превращено в соединение формулы (I), где E является прямой связью, и D означает 3-метилоксазол или оксазол, реакцией с 1-метил-1-тозилметилизоцианидом или тозилметилизоцианидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат дикалия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
В общем, соединения формулы (I), где W является -C(R3аR3b)-, указанные соединения, представленные формулой (Ie), могут быть получены согласно следующей схеме реакции 10.
Схема 10
На схеме 10 показано, что соединение формулы (Ie-1) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII), где W15 представляет собой подходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf), в присутствии основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (XLX) с промежуточным соединением формулы (XLIX), где W16 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединение формулы (Ie-1) может также быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (XLVIII) в присутствии CO в качестве взаимодействующего вещества, подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 10A.
Схема 10А
На схеме 10A показано, что промежуточное соединение формулы (LXXI) взаимодействует с раствором этилглиоксалата в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное, с получением промежуточного соединения формулы (LXXII). Промежуточное соединение формулы (LXXII) далее взаимодействует с агентом, вводящим уходящую группу, таким как, например, хлорокись фосфора, с получением промежуточного соединения формулы (LXXIII), которое далее взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода, с получением соединения формулы (Ie-1-1).
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 11.
Схема 11
На схеме 11 показано, что промежуточное соединение формулы (XLVII) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (LI) в присутствии изопропилмагнийхлорида с получением магнийхлоридного производного XLVII и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 12.
Схема 12
На схеме 12 показано, что промежуточные соединения формулы (XLVII) взаимодействуют с промежуточным соединением формулы (LII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и тетрабутиламмонийбромида в качестве твердого основания, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ie-3). Соединения формулы (Ie-3) могут также быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (LIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (LIII), которое может затем взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XIV), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, тетрабутиламмонийбромида в качестве твердого основания, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 13.
Схема 13
На схеме 13 показано, что промежуточное соединение формулы (LV) предпочтительно в его солевой форме, например форме HCl-соли, и (LI) взаимодействуют с параформальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, затем подходящий реагент P-O-P для введения подходящей защитной группы P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, где P-O-P означает (CH3)3C-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C(CH3)3), добавляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (LVI), которое затем взаимодействует с p-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (LVII). Промежуточное соединение формулы (LVII) далее взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (LVIII), E и Z изомеры которого могут быть разделены соответствующими способами разделения, такими как, колоночная хроматография. Промежуточное соединение формулы (LVIII) можно затем превратить в соединение формулы (Ie-4) путем удаления защиты в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Соединение формулы (Ie-5) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LX) с p-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и вода, с получением промежуточного соединения формулы (LIX), E и Z изомеры которого могут быть разделены соответствующими способами разделения, такими как, колоночная хроматография. Промежуточное соединение формулы (LIX) может затем взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ie-5). Соединение формулы (Ie-6) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LXI) с подходящим восстанавливающим средством, таким как, например, диизобутилалюминийгидрид, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (LXI) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (LXII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 14.
Схема 14
На схеме 14 показано, что соединение формулы (Ie-6) взаимодействует с реагентом, вводящим уходящую группу, таким как, например, метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (LXIII), где W17 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, которое затем далее взаимодействует с NHR11 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ie-4).
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 15.
Схема 15
На схеме 15 показано, что соединение формулы (Ie-7) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LXI) с магнием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и спирт, например метанол и тому подобное. Соединение формулы (Ie-8) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LXIV) с цианидом калия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение формулы (LXIV) получают путем взаимодействия соединения формулы (Ie-9) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения (Ie-9) могут быть получены восстановлением (Ie-6), например, при использовании LiAlH4, в апротонном растворителе, таком как, ТГФ. Промежуточное соединение формулы (LXIV) превращают в соединение формулы (Ie-10) реакцией с HR9 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 16.
Схема 16
На схеме 16 показано, что соединение формулы (Ie-1) взаимодействует с йодидом триметилсульфоксония в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметоксиметан и диметилсульфоксид, с получением промежуточного соединения формулы (LXV), которое может быть превращено в соединение формулы (Ie-11) реакцией с NHR10R11 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное.
Соединения формулы (Ie) могут также быть получены согласно следующей схеме реакции 17.
Схема 17
На схеме 17 показано, что промежуточное соединение формулы (XIV), определенное выше, и (LXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, определенную выше, взаимодействуют с бутиллитием в гексане в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смеси, с получением промежуточного соединения формулы (LXVII), которое далее взаимодействует с p-толуолсульфогидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (LXVIII). Промежуточное соединение формулы (LXVIII) затем далее взаимодействует с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (LXIX). Промежуточное соединение формулы (LXIX) затем превращают в промежуточное соединение формулы (LXX) гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Промежуточное соединение формулы (LXX) затем может быть превращено в соединение формулы (Ie-12) реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Как было показано выше, соединения формулы (I) или некоторые из описанных выше промежуточных соединений могут быть получены путем удаления защиты от соответствующих защищенных соединений. Другие реакции введения и удаления защитных групп представлены на следующей схеме реакции 18.
Схема 18
На схеме 18 показано, что фрагмент Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой гидроксиС1-6алкил, могут быть получены путем удаления защиты от промежуточного соединения формулы (XXVI) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего реагента, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол, или тетрагидрофуран (стадия 2). Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), где R1 означает водород, с промежуточным соединением формулы (XXIV), где W9 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, и P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -Si(CH3)2(C(CH3)3) или в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил (стадия 1). Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, где R6 является соответствующим азотсодержащим кольцом, связанным с C(=O)-фрагментом через атом азота, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида HCl-соль (стадия 5). Промежуточные соединения формулы (XXIX) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVIII) с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или вода (стадия 4). Промежуточные соединения формулы (XXVIII) могут быть получены, как описано на стадии 3, с промежуточным соединением формулы (XXVII), где W9 является группой, определенной выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Стадия 6 отражает получение соединений формулы (I), исходя из промежуточного соединения формулы (XXIX), реакцией с NHR4R5 в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида HCl-соль, и подходящего основания, такого как, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Другие реакции введения и удаления защиты также могут быть использованы на следующей схеме реакции 19.
Схема 19
На схеме 19 показано, что следующие условия реакции используют:
1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;
2: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля;
3: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия(II) ацетат, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля;
4: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон;
6: в присутствии моногидрата гиразина, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Следует рассмотреть в пределах знания специалиста в данной области, как установить, при каком условии и на какой части молекулы защитная группа может быть соответствующей. Например, защитная группа на R1-заместителе или на D-фрагменте, или защитная группа на R3-заместителе или на R2-заместителе или их комбинациях. Предполагается, что специалист способен выявить наиболее подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C1-4алкил или или O-Si(CH3)2(C(CH3)3) или -CH2-O-CH2CH2-O-CH3 или -CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3. Предполагается, что специалист способен выявить наиболее подходящие условия реакции удаления защиты, такие как, например, подходящие кислоты, например трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, или подходящие соли, такие как, например, тетрабутиламмонийфторид. Ссылка из данного документа также сделана на примеры, описанные в Экспериментальной части ниже.
Предполагается, что специалист способен установить, что когда R1 представляет собой C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-метилфенила в присутствии гидрида натрия и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Или, что когда R1 представляет собой -NH-C(=O)-морфолинил, указанный R1 может быть получен из -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 в присутствии морфолина и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Или, что когда R1 представляет собой гидроксилC1-6алкил, например -CH2-CH2-OН, указанный R1 может быть получен из соответствующего алкоксикарбонильного промежуточного соединения, например -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, в присутствии Dibal-H 1M в гексане и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Эти дейтерированные соединения могут быть получены при использовании соответствующих дейтерированных промежуточных соединений в течение процесса синтеза. Например, промежуточное соединение формулы (IV-a)
может быть превращено в промежуточное соединение формулы (IV-b)
путем реакции с йодметан-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединения формулы (I) могут также быть превращены друг в друга посредством известных в данной области реакций или трансформаций функциональной группы.
Например, соединения формулы (I), где R1 представляет собой тетрагидропиранил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан или спирт, например метанол, изопропанол и тому подобное.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой моногалогеналкил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный кольцевым фрагментом, как определено выше, посредством промежуточного соединения формулы (XXI) и связаны с C1-6алкильным фрагментом через атом азота, путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (XXI) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или K2CO3 или гидрид натрия, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил-OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил-F, реакцией с трифторидом диэтиламиносульфура в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитических количеств спирта, такого как, например, этанол. Аналогично, соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой С1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен F, реакцией с трифторидом диэтиламиносульфура в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен -С(=О)-О-С1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанный R6 или R9 замещен -CH2-OН, реакцией с LiAlH4 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-илом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, реакцией с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, реакцией с Cl-S(=O)C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR4R5 или NR10R11, реакцией с NHR4R5 или NHR10R11, либо с использованием такой аминогруппы в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метилпирролидинон.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой полигалогенС1-6алкил или полигидроксиC1-6алкил или C1-6алкил или -S(=O)2-NR14R15 или -S(=O)2-C1-6алкил, реакцией с полигалогенC1-6алкил-W или полигидроксиC1-6алкил-W или C1-6алкил-W или W-S(=O)2-NR14R15 или W-S(=O)2-C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3 или триэтиламин или 4-диметиламинопиридин или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил или дихлорметан. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой С1-6алкил-OН, реакцией с W-C1-6алкил-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, и с последующей реакцией с подходящим десилилирующим реагентом, таким как, тетрабутиламмонийфторид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, реакцией с C1-6алкилвинилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или реакцией с C1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего реагента, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой -CH2-CHOH-CH2 , реакцией с в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, где представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо в определении R6.
Соединени формулы (I), где R1 представляет собой С1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 замещен -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 незамещен, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например изопропиловый спирт. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 является кольцевым фрагментом, содержащим атом азота, который замещен -CH2-OН, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 является кольцевым фрагментом, содержащим атом азота, который замещен -CH2-OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 незамещен, реакцией с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R6 или указанный R9 незамещен, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный R6 или указанный R9 замещен C1-6алкилом, реакцией с W-C1-6алкилом, где W является группой, определенной выше, в присутствии подходящго основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 или R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, могут быть превращены в соответствующее карбонильное соединение, реакцией с периодинаном Десса-Мартина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R6 или указанный R9 замещен С1-6алкилгалогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный R6 или указанный R9 замещен C1-6алкил-CN, реакцией с цианидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например этанол.
Соединения формулы (I) где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанный R6 незамещен, или где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанный R9 незамещен, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6 или R9 замещен -CH3 или -CH(CH3)2, реакцией с формальдегидом или ацетоном и NaBH3CN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где R1 содержит R6-заместитель, замещенный OН, или где R3 содержит R9-заместитель, замещенный OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6- или R9-заместитель замещен C1-6алкилоксигруппой, реакцией с W-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R1 содержит R6-заместитель, замещенный C1-6алкилоксигруппой, или где R3 содержит R9-заместитель, замещенный C1-6алкилоксигруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6- или R9-заместитель замещен -OН, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота. Соединения формулы (I), где R1 содержит R6-заместитель, замещенный галогеном, или где R3 содержит R9-заместитель, замещенный галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6- или R9-заместитель замещен -NR14R15, реакцией с NHR14R15 в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метилпирролидинон. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOН, реакцией с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NHCH3 или -C(=O)NR10R11, реакцией с NH(Si(CH3)3)2 или MeNH3 +Cl- или NHR10R11 в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный COOН, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-N(CH3)(OCH3), реакцией с метилметоксиамином, в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R представляет собой C1-6алкил, замещенный , могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный 2 OH-группами, реакцией с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода. Эти соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный , могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный OH и NR10R11, реакцией с NH2R10R11 необязательно в солевой форме, такой как, например, NHR10R11+Cl-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na2CO3 или триэтиламин, подходящей добавки, такой как, например, KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или спирт, например 1-бутанол или этанол.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-3алкил, замещенный -C(=O)-O-С1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-3алкил, замещенный -C(CH3)2-OН, реакцией с йодметаном и порошкообразным Mg в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -OН, реакцией с LiAlH4 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -OН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-5алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, реакцией с Cl-C(=O)-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-CH=CH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-CHOH-CH2-OН, реакцией с перманганатом калия и в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон или вода. Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-4алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(C1-4алкил)=N-OН, реакцией с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-C(=O)-R6 или -NH-C(=O)-C1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигидроксиC1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигалогенC1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигидроксиполигалогенC1-6алкилом, реакцией с соответствующим аналогом COOН, например R6-COOH или CF3-C(CH3)(OH)-COOH и тому подобное, в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH-C(=O)-CF3, реакцией с трифторуксусным ангидридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-полигалогенC1-6алкилом, например -NH-CH2-CH2-F, реакцией с полигалогенC1-6алкил-W, с W, как определено выше, например йод-2-фторэтаном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан.
Указанные соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-R6 или -N(R6)2, где R6 представляет собой, например, оксетан, реакцией с соответствующей R6-группой в присутствии подходящего восстанавливающего реагента, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный циано, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный тетразолилом, реакцией с азидом натрия и NH4 +Cl- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-C≡CН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой , реакцией с этилазидоацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой -CH2-C≡CН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой , реакцией с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, CuSO4 и L-аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C2-6алкинил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C2-6алкинил, замещенный R9, реакцией с W-R9, где W является группой, определенной выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего coкатализатора, такого как, CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.
Соединения формулы (I), где R3 содержит R9-группу, замещенную галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 содержит R9-группу, замещенную -NR14R15, реакцией с NHR14R15 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкинил, могут быть гидрогенизованы с образованием соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
Соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкинил, могут быть гидрогенизованы с образованием соединения формулы (I), где R3 содержит C2-6алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой С1-6алкил, замещенный -P(=O)(OH)2, реакцией с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R9-заместитель замещен =O, могут быть превращены в соответствующий восстановленный R9-заместитель реакцией с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как, например, LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3 содержит -NHR10, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 содержит -NR10-(C=O)-необязательно замещенный С1-6алкил, реакцией с соответствующим W-(C=O)-необязательно замещенным C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10(бензил), могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1-6алкил, замещенный NHR10, реакцией с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой незамещенный пиперидин, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой 1-метилпиперидин, реакцией с йодметаном в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, реакцией с необязательно замещенным C1-6алкил-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой галоген, например бром, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R2 представляет собой циано, реакцией с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Указанный выше R2-заместитель, будучи цианогруппой, может быть превращен в -CH2-NH2 путем гидрирования в присутствии NH3 и никеля.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OCH3, могут быть превращены в соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OН, реакцией с трехбромистым бором в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OН, могут быть превращены в соединения формулы (I), где R2 представляет собой -OCH3, реакцией с йодистым метилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R2 представляет собой -CHOH-CF3, реакцией с трифторацетальдегид метил полукеталем.
Относительно реакций превращения, ссылка также сделана на примеры, описанные в Экспериментальной части в дальнейшем в этом документе.
Следующим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий:
(i) удаление защиты от соединения формулы (XXX), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бутилоксикарбонильная группа (-CO2C(CH3)3), в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота;
или
(ii) взаимодействие соединения формулы (IX) или (IX'):
(IX): Ru является -O-(S=O)2-CH3
(IX'): Ru является Cl
или его защищенной формы с соответствующе замещенным амином или его реакционно-способным производным, таким как, например, NHR10R11 (X), NHR10P (X-a) или (XXI), например, в запаянном сосуде, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и/или в присутствии или отсутствие растворителя, такого как, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; или
(iii) взаимодействие соединения формулы (VI):
или его защищенной формы с соединением формулы W6-C1-6алкил-NR10P, где P представляет собой подходящую защитную группу, и W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида, с последующим удалением P и необязательно удалением любой другой присутствующей защитной группы; или
(iv) взаимодействие соединения формулы (VI):
или его защищенной формы с соединением формулы W6-C1-6алкил-NHR10, где W6 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида;
(v) взаимодействие соединения формулы (XXXVI)
с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
(vi) взаимодействие соединения формулы (IX-1), где Ru представляет собой -O-S(=O)2-CH3,
с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;
(vii) взаимодействие соединения формулы (VI)
с промежуточным соединением формулы W11-R3b, где R3b представляет собой необязательно замещенный C2-6алкинил, и W11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)2-CH3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaН, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;
(viii) взаимодействие соединения формулы (VIII'), где Rx и Ry представляют собой С1-4алкил, и Rz представляет собой C1-4алкил или фенил,
с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(viii) удаление защиты от соединения формулы (XXXXII)
в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное;
(ix) взаимодействие соединения формулы (VI)
с ди(C1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;
(x) удаление защиты от соединения формулы (XXXXI), где фрагмент D'N представляет собой D-фрагмент, где D-фрагмент содержит атом азота,
в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное;
(xi) взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (III) или (III-a)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий или Pd2(dba)3(трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3 или K3PO4, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан или вода;
(xi-1) взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (ХХХVII)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или толуол.
(xi-2) взаимодействие соединения формулы (XIX) с D-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и тому подобное,
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, этилмагнийхлорид, хлорид цинка, чтобы произвести локально реакционно-способные органометаллические комплексы, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
(xii) взаимодействие соединения формулы (XX), где R3a представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, с соединением формулы (XIV)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II) ацетат или Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропилбифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля;
(xiii) взаимодействие соединения формулы (XXXI)
с W8-CN, где W8 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан;
(xiv) взаимодействие соединения формулы (XXXV)
с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол;
(xv) удаление защиты от соединения формулы (XXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -O-Si(CH3)2(C(CH3)3) или , и где Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота
в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего реагента, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как, спирт, например метанол, или тетрагидрофуран;
(xvi) взаимодействие соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота, с соединением формулы (XXI)
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl;
(xvii) взаимодействие соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой фрагмент -E-D, где кольцевой фрагмент D содержит атом азота
с NHR4R5 в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, и подходящего основания, такого как, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
(xviii) реакцию представленного ниже соединения
с NHR7R8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(xviii) удаление защиты от представленного ниже соединения
в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
(xix) взаимодействие соединения формулы (XLI) с D-W
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N- диметилформамид и ацетонитрил;
(xx) взаимодействие соединения формулы (XIX) с D-NH2
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;
(xxi) взаимодействие соединения формулы (XIX) с
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и йодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;
(xxii) взаимодействие соединения формулы (XLII) с D-H
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид;
(xxiii) взаимодействие соединения формулы (XLII) с D-(CRxRy)s-NH2
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид;
(xxiv) взаимодействие соединения формулы (XLIII) с D-COOH
в присутствии подходящих связывающих реагентов, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид;
(xxv) взаимодействие соединения формулы (XLVI) с R19-O-NH2
в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
(xxvi) взаимодействие соединения формулы (XLVII) с соединением формулы
в присутствии CO в качестве участвующего в реакции вещества, подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол;
(xxvii) взаимодействие соединения формулы (XLX) с соединением формулы (XLIX), где W16 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и тому подобное;
в присутствии катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, где переменные являются такими, как определено в данном документе; и необязательно после этого превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
Следующим вариантом осуществления изобретения является способ синтеза соединения формулы (VI), где:
1) соединение формулы (II) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или палладий(II)ацетат, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода; где группы W1 и W2, каждая независимо представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром; и затем
2) соединение формулы (IV) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего основания, такого как, трет-бутилат натрия или Cs2CO3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгиколя и вода;
где необязательно промежуточное соединение формулы (II), где W1 является хлором, и W2 является бромом, получают путем взаимодействия 7-бром-2(1H)-хиноксалинона с хлорокисью фосфора, или альтернативно с тионилхлоридом и N,N-диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как, например, толуол;
или напротив, где вначале соединение формулы (II) взаимодействует с промежуточным соединением формулы (V) и затем взаимодействует с промежуточным соединением формулы (III) с использованием способов, описанных выше.
В следующем варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет новое промежуточное соединение. В одном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет новое промежуточное соединение формулы, описанной выше. В другом варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет новое промежуточное соединение формулы (VI) или формулы (IX).
В одном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение также относится к соединению со следующей формулой:
или
или
,
где E' представляет собой -(CR22R23)n-, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, C2-4алкиндиил, необязательно замещенный R22, -CO-(СR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-;
где Y, D, R2 и n являются такими, как определено для соединения формулы (I) выше.
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их производные
В данном разделе, как и во всех других разделах этой заявки, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления изобретения и их примеры, указанные в данном документе. Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как обсуждается ниже; предпочтительно, его ионные формы, или соли или таутомеры или изомеры или N-оксиды или сольваты; и более предпочтительно, его ионные формы, или соли или таутомеры или сольваты или защищенные формы; даже более предпочтительно, его соли или таутомеры или сольваты. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например аддитивных солей кислоты или в некоторых случаях солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принимать во внимание, что ссылки на “производные” включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения.
Согласно одному аспекту изобретения, изобретение предоставляет соединение, как определено в данном документе, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно другому аспекту изобретения, изобретение предоставляет соединение, как определено в данном документе, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в данном документе, включают в объем изобретения соли и сольваты или таутомеры или N-оксиды соединений.
Солевые формы соединений согласно изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в публикации Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, могут также быть получены в виде промежуточных соединений, которые можно затем превратить в фармацевтически приемлемые соли. Такие солевые формы, отличные от фармацевтически приемлемых, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из родительского соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами, такими как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия указанных соединений в виде свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси из этих двух растворителей; обычно используют неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой соль образуется.
Аддитивные соли кислоты могут быть образованы с использованием широкого ряда кислот, как неорганических, так и органических кислот. Примеры аддитивных солей кислоты включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, p-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа аддитивных солей кислоты включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO-), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочного металла, такого как Na+ и K+, катионы щелочноземельного металла, такого как Ca2+ и Мg2+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.e., NH4 +) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +).
Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются такие ионы, которые произведены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH3)4 +.
В случаях, где соединения формулы (I) содержат аминную функцию, такие соединения могут образовывать четвертичные аммониевые соли, например, посредством реакции с алкилирующим средством способами, хорошо известными специалистам. Такие четвертичные аммониевые соединения подпадают под объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие аминную функцию, могут также образовывать N-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит аминную функцию, также включает N-оксид. В случае, где соединение содержит несколько аминных функций, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-Оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина окисляющим средством, таким как перекись водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотреть, например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Точнее, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L.W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в котором аминное соединение подвергают взаимодействию с m-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.e. гидраты) или с обычными органическими растворителями. Как употребляют в описании, термин “сольват” означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает в разной степени ионное и ковалентное связывание, включая водородное связывание. В некоторых примерах, сольват будет проявлять способность к выделению, например, когда одна или более молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин “сольват” предназначен охватить как сольваты в жидкой фазе, так и изолируемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и тому подобное. Соединения согласно изобретению могут осуществлять свои биологические эффекты, когда они находятся в растворе.
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут быть важными для способов получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильность) и легкости обработки вещества) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и долгое время используемых методик, образовался гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеноструктурный анализ (например, рентгеноструктурный анализ монокристалла или порошковая рентгеновская дифракция) и ЯМР в твердом состоянии (SS-ЯМР, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или MAS-NMR). Такие методики представляют собой часть такого стандартного аналитического инструментального средства опытного химика, как ЯМР, ИК-излучение, ВЭЖХ и МС. Альтернативно, специалист в данной области может искусственно образовать сольват, используя условия кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. После этого описанные выше стандартные методы могут быть использованы, чтобы установить образование сольватов. Также охваченными формулой (I) оказываются любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфные (кристаллические) или аморфные формы и как таковые предназначены быть включенными в объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Для большей точности, где соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, при этом все другие охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кетоформы, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (иллюстрированы ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/аци-нитро.
В случаях, где соединения формулы (I) содержат один или более хиральные центры и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) из двух или более оптических изомеров, если в контексте не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.e., как + и - изомеры, или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, используя “R и S” номенклатуру, разработанную Cahn, Ingold and Prelog, смотреть Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, и смотреть также Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены посредством ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы к хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфокислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией и затем диссоциацией солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
Изобретение включает все изомерные формы соединений согласно изобретению, либо чистые изомерные формы, либо в виде смеси из двух или более изомерных форм.
В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может иметь преимущества над другим энантиомером, например, исходя из биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях, может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров, или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, изобретение предоставляет композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральные центры, где, по меньшей мере, 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления изобретения, 99% или более (например, существенная часть) общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В случае, когда конкретная изомерная форма идентифицирована (например, S конфигурация или Е изомер), это означает, что указанная изомерная форма является в значительной степени свободной от другого изомера(ов), т.е. указанная изомерная форма присутствует в количестве, по меньшей мере, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или более (например, существенная часть) от общего количества соединения согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, и ссылка на конкретный элемент включает в свой объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в свой объем 1Н, 2H (D) и 3H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в свой объем соответственно 12C, 13C и 4C и 160 и 180. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения, соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического использования. В другом варианте осуществления изобретения, однако, соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть пригодными в диагностическом контексте.
Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения, формула (I) включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения, формула (I) не включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоновокислотную группу или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является сложноэфирным заместителем, например С1-6алкильной группой, гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно С1-6алкильной группой. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 и -C(=O)OPh. Примеры ацилоксигрупп (обратимый эфир) представлены -OC(=O)R, где R является ацилокси-заместителем, например C1-7алкильной группой, C3-20гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно C1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OC(=O)CH3 (ацетокси), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph.
Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами активного соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под “пролекарствами” подразумевают, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма, сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть образованы этерификацией, например, любой из карбоновокислотных групп (-C(=O)OH) в родительском соединении, где необходимо, с предварительной защитой любых других реакционно-способных групп, присутствующих в родительском соединении, с последующим удалением защитной группы, при необходимости.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают такие эфиры формулы -C(=O)OR, где R означает: C1-6алкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-6аминоалкил [например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-C1-7алкил [например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил; 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; циклогексилоксикарбонилоксиметил; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются ферментативным путем с получением активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в активное соединение (например, как в антиген-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (ADEPT), ген-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (GDEPT) и лиганд-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим конъюгатом гликозида или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.
Тирозиновая протеинкиназа (РТК)
Соединения согласно изобретению, представленные в данном документе, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности FGFR.
FGFR
Семейство тирозиновых протеинкиназных (РТК) рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, клеточную дифференцировку и ангиогенез, и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов FGF, молекул внеклеточной передачи сигнала, которые воздействуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринный FGF-сигналинг может быть особенно важным в развитии опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до независимого от гормона состояния. Факторы FGF и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких тканях и линиях клеток, и, как полагают, повышенная экспрессия вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации FGF-зависимого сигналинга при раке поджелудочной железы человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).
Двумя прототипными членами являются кислый фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и на сегодняшний день, по меньшей мере, двадцать различных членов семейства FGF идентифицированы. Клеточный ответ на факторы FGF передается через четыре типа трансмембранных тирозиновых протеинкиназных рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) с высоким сродством, пронумерованных от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4).
Нарушение сигнального пути от FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку эта киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в ассоциированной с опухолью сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.
Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией FGFR1 и туморогенностью в классических лобулярных карциномах (CLC). Карциномы CLC обусловливают 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостаток экспрессии p53 и Her2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленными против FGFR1, или низкомолекулярного ингибитора рецептора, выявили клеточные линии, представляющие указанную амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS) является самой распространенной саркомой мягких тканей у детей, вероятно, она возникает в результате аномальной пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор FGFR1 имеет повышенную экспрессию в первичных рабдомиосаркомах, и ассоциирован с гипометилированием 5'CpG-островков и аномальной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. Рецептор FGFR1 также связан с плоскоклеточным раком легкого, колоректальным раком, глиобластомой, астроцитомой, раком простаты, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.
Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислым и/или основным факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также проявляет мощные остеогенные эффекты факторов FGF в течение роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), свидетельствуя о главной роли сигналинга FGFR в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Апера (AP), характеризующимся преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных с синдромным краниосиностозом указывает на то, что повторные мутации FGFR2 обусловливают тяжелые формы синдрома Пфейфера. Частные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549Ч, K641R в FGFR2.
Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включающих синдромы Апера, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство, если не все, случаи синдрома Пфейфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают одно из главных правил (критериев), обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две формы мутации сайта сплайсинга рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобретают способность связывать атипичные лиганды FGF и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигналинга и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.
Генетические отклонения рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессированным или с нарушенной регуляцией, конститутивно активным FGFR3-рецепторам. Такие нарушения связаны с разновидностью множественных миелом и наблюдаются в карциноме мочевого пузыря, гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы FGFR3 должны быть пригодны в лечении множественной миеломы, карциноме мочевого пузыря и цервикальной карциноме. Экспрессия FGFR3 также повышена в опухоли мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор FGFR3 часто активируется при мутациях в уротелиальной карциноме (UC). Повышенная экспрессия ассоциирована с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей с неопределяемой мутацией обнаружили повышенную экспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор FGFR3 также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.
Повышенная экспрессия FGFR4 была связана с плохим прогнозом, как при карциноме простаты, так и карциноме щитовидной железы. Кроме того, генеративный полиморфизм (Gly388Arg) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (HCC) и простаты. Кроме того, процессированная форма FGFR4 (включающая киназный домен), как было найдено, также присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию FGFR4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор FGFR4 связан с колоректальным раком и раком печени, где экспрессия его лиганда FGF19 часто повышена. Рецептор FGFR4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.
Фиброзные состояния представляют собой главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включающих цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он протекает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (TGFβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Эти события приводят к изменению структуры и функции ткани и последующей патологии.
Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Было показано, что TGFβ1 и PDGF вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов FGF и последующее усиление пролиферации фибробластов могут иметь место в ответ на повышение TGFβ1. Потенциальный терапевтический эффект, направленный на механизм фиброза в состояниях, таких как идиопатический легочный фиброз (IPF), следует из описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенный фиброзирующий альвеолит) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно, альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным приблизительно с 50% смертности после 5 лет.
Как таковые, соединения, которые ингибируют FGFR-рецептор, будут пригодными как средства, предотвращающие рост опухолей или индуцирующие апоптоз в опухолях, особенно путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутациями рецепторных тирозинкиназ или с положительной регуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутациями любой из изоформ специфических рецепторов RTK, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами RTK особенно благоприятным.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или который приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.
Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система устанавливается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, однако, характеризуются стойким и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах, новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаза), новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связан с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются зависимыми от ангиогенеза.
Распознавание участия ангиогенеза в развитии основных заболеваний сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и попытки исследователей предпринимаются для раскрытия и разработки соединений, которые действуют путем блокировки ангиогенеза на указанных различных стадиях.
Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, осуществляющие воздействие посредством различных механизмов, являются эффективными при заболеваниях, таких как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным для эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. Фактор VEGF также связан с неадекватным ангиогенезом. Рецепторы VEGFR представляют собой тирозиновые протеинкиназы (PTK). Указанные PTK-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в функции клетки, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.
Три рецептора PTK для VEGF было идентифицировано: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор VEGFR-2, который является трансмембранной рецепторной PTK, экспрессированной, в основном, в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия VEGF может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может также являться повышающей регуляцией в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, где экспрессия VEGF положительно регулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF связывающим участком. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов VEGFR и аутофосфорилированию остатков тирозина у внутриклеточного киназного домена VEGFR-2. Киназный домен функционирует, чтобы передать фосфат от ATP к остаткам тирозина, таким образом, предоставляя связывающие участки для сигнальных белков, функционирующих ниже по каскаду за VEGFR-2, приводя, в конечном счете, к инициации ангиогенеза.
Ингибирование связывающего участка киназного домена VEGFR-2 должно блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.
Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, опосредованным различными цитокинами, названными ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучалась в течение более чем трех десятилетий, усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и при других злокачественных гематологических нарушениях было выявлено совсем недавно. Повышенный уровень ангиогенеза был выявлен различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания является полностью выясненной, исходя из экспериментальных данных предположено, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение в CLL. Из этого следует, что ингибиторы VEGFR могут также приносить пользу больным лейкозом, таким как CLL.
Для того чтобы масса опухоли достигла сверх критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было предположено, что таргетирование сосудистой сети опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо специфической для опухоли сосудистой сети. Остановка роста неваскуляризированных опухолей была приписана эффектам гипоксии в центре опухоли. Совсем недавно ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов был идентифицирован, и была изложена концепция “ангиогенного переключения”, процесса, в котором нарушение нормального отношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, по-видимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю опухолевых генов-супрессоров. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными среди них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.
Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели мыши. На поздней стадии роста опухолей, появляется фенотипическая устойчивость к блокировке VEGFR2, поскольку опухоли вновь растут в течение обработки после первоначального периода супрессии роста. Такая устойчивость к блокировке VEGF вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от VEGF и ассоциированного с опосредованной гипоксией индукции других проангиогенных факторов, включающих члены семейства FGF. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка FGF уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования VEGF.
Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластомы у больных, которых лечили ингибитором тирозинкиназного рецептора пан-VEGF, AZD2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов посредством MRI в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров предоставляет возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.
PDGFR
Злокачественная опухоль является продуктом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани, продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, сохраняющих нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка не поддается этому контролю; природный баланс нарушается (посредством ряда механизмов) и становится нерегулируемым, имеет место аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включающие рост, пролиферацию и дифференцировку.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка киназных ингибиторов FGFR с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность использования указанных направленных средств для подгрупп больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, особенно VEGFR2 и PDGFR-бета, способствуют проявлению дифференцированного побочного эффекта или профиля токсичности, и как таковые предоставляют возможность для более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета ассоциированы с токсическими явлениями, такими как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, ингибиторы могут быть противопоказаны у некоторых популяций больных и требуют клинического ведения.
Биологическая активность и использование в терапевтических целях
Соединения согласно изобретению, и их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и которые будут полезными в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, приведенных в данном документе. Кроме того, соединения согласно изобретению, и их подгруппы, будут полезны в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредованных киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение заболеваемости раком.
Используемый в описании термин “модуляция”, который применяют к активности киназы, предназначен определить изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае, модуляция может быть описана как “ингибирование”. Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, включая, например, на уровне генной экспрессии (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые действуют прямо или косвенно на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или сверх- или недоэкспрессии киназы, включая генную амплификацию (т.е. множество генных копий) и/или повышенную или сниженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер-(или гипо-)активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины “модулированный”, “модулирующий” и “модулировать” должны интерпретироваться соответственно.
Используемый в описании термин “опосредованный”, как применяют, например, в связи с киназой, описанной в данном документе (и применяют, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограниченного использования, для указания, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, где термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и, в частности, аберрантные уровни активности киназы, например сверхэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, где термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в ослаблении или уменьшении заболеваемости раком.
Конкретнее, соединения формул (I) и их подгруппы являются ингибиторами FGFR-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, и, в частности, против FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгруппы являются ингибиторами FGFR4.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более FGFR-рецептор, выбранный из FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются такие, которые имеют величины IC50 менее чем 0,1 мкΜ.
Соединения согласно изобретению также проявляют активность против VEGFR.
Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к FGFR 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности, соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют величины IC50 против FGFR1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой частью и сотой частью IC50 против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности, предпочтительные соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз выше активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз выше активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.
Как результат их активности в модулировании или ингибировании FGFR и/или VEGFR киназ, соединения будут пригодны в обеспечении способов предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, особенно путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых наблюдается нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
В частности, опухоли с активирующими мутациями VEGFR или положительной регуляцией VEGFR и больные с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Больные с активирующими мутациями любой из изоформ специфических рецепторов RTK, представленных в описании, могут также найти лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятным. Например, сверхэкспрессия VEGFR в лейкозных клетках при остром лейкозе, где клон клеток-предшественников может экспрессировать VEGFR. Также отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ FGFR-рецептора, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, больные, как представлено в описании, с такими конкретными опухолями также могут находить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных тирозинкиназ, таких как представленные в описании тирозинкиназы. Диагностика опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области, и как представлено в описании, таких как RTPCR и FISН.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или тормозить), включают, но не ограничиваются ими, карциному, например карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарцинома, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карцинома экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также названный как рак ЖКТ) рак (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, простаты или кожи (например, плоскоклеточная карцинома или возвышающаяся дерматофибросаркома); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММL), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; миеломную болезнь; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркома Юинга), например фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такая как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитомы, рак простаты, мелкоклеточный рак легкого, меланому, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак ЖКТ, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, миеломную болезнь, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.
Некоторые типы рака являются резистентными к лечению отдельными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на миеломную болезнь включают чувствительную к бортезомибу миеломную болезнь или рефрактерную форму миеломной болезни. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитный лейкоз или CМL. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или AМL.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы в лечении заболеваний системы кроветворения аномальной клеточной пролиферации, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные болезни. Миелопролиферативные болезни (“MPD”) представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные болезни включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, которые связаны с естественными клетками-киллерами.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения желудочно-кишечного (также назван как рак ЖКТ) рака, например гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Таким образом, в фармацевтических композициях, в назначениях или способах данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления изобретения является рак.
Конкретные подклассы рака включают миеломную болезнь, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, простаты и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.
Другие подклассы рака включают миеломную болезнь, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.
Соединения согласно изобретению, обладающие ингибиторной активностью по отношению к FGFR-рецептору, такому как FGFR1, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности классических лобулярных карцином (CLC).
Поскольку соединения согласно изобретению проявляют активность по отношению к FGFR4, они также будут пригодны в лечении рака простаты или гипофиза, или они будут пригодны в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака простаты, рака печени (НСС).
В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов FGFR, пригодны в лечении миелоидной болезни, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака ЖКТ, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.
Другими подклассами рака являются миеломная болезнь, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак простаты, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения согласно изобретению являются пригодными в лечении миеломной болезни (в частности, миеломной болезни с транслокацией t(4;14) или повышенной экспрессией FGFR3), рака простаты (гормон-рефрактерные карциномы простаты), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в FGFR2) и рака молочной железы (в частности, лобулярный рак молочной железы).
В частности, соединения являются пригодными в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR3, они будут пригодны в лечении миеломной болезни и рака мочевого пузыря.
В частности, соединения являются пригодными в лечении миеломной болезни с t(4;14)-положительной транслокацией.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения саркомы. В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака легкого, например плоскоклеточной карциномы.
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR2, они могут оказаться пригодными в лечении рака эндометрия, яичника, ЖКТ, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и колоректального рака. Рецептор FGFR2 также имеет сверхэкспрессию при эпителиальном раке яичника, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичника, такого как эпителиальный рак яичника.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака легкого, в частности NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака простаты.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, такого как NSCLC, рака молочной железы, рака ЖКТ и рака печени (НСС (гепатоцеллюлярный рак)).
Соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором VEGFR2 или антителом VEGFR2 (например, авастин).
В частности, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении VEGFR2-устойчивых опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 используют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении VEGFR2-устойчивой карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.
Типы рака могут быть такими типами, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Является ли конкретный тип рака или нет тем типом рака, который проявляет чувствительность к торможению передачи сигнала от FGFR или VEGFR, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном “Методы диагностирования”.
Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые проявляют ингибиторную активность по отношению к FGFR или VEGFR, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR или VEGFR, например, типа рака, упоминаемого в этом контексте во вводном разделе данной заявки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении взрослой популяции. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными для лечения популяции детей.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут быть использованы в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, индуцирующего апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму с целью регуляции роста клеток, может оказаться благоприятным, таким образом, оказывающим воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.
Соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении других состояний, которые возникают в результате нарушений пролиферации, таких как диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, удар, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нервов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Одна подгруппа болезненных состояний и заболеваний, для которых соединения согласно изобретению могут быть пригодными, состоит из воспалительных болезней, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что FGFR и VEGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например болезни Альцгеймера, AIDS-родственной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, удара и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, например остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли, связанной с раковым заболеванием.
Кроме того, мутации FGFR2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются хондродистрофия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых симптомом является прогрессирующий фиброз. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении фиброза легких, в частности идиопатического легочного фиброза.
Повышенная экспрессия и активация рецепторов FGFR и VEGFR в ассоциированной с опухолью сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и разрушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как CLL, заболеваний глаз, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, в частности влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролентальная фиброплазия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидного артрита и гемангиомы.
Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, и уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить исходя из величины IC50. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие величину IC50 менее чем 1 мкΜ, более предпочтительно менее чем 0,1 мкΜ.
Изобретение предоставляет соединения, которые проявляют ингибирующую или модулирующую активность по отношению к FGFR, и которые могут быть пригодными в предотвращении или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредованных FGFR-киназами.
В одном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединение, как определено в описании, для использования в терапии, для использования в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения, предоставлено соединение, как определено в описании, для использования в профилактике или лечении, в частности в лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в ослаблении или уменьшении частоты случаев рака. Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения, предоставлено соединение, как определено в описании, для использования в профилактике или лечении, в частности в лечении рака. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, как определено в описании, представлено для использования в профилактике или лечении FGFR-зависимого рака. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, как определено в описании, представлено для использования в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназами.
Таким образом, изобретение предоставляет в том числе:
- Способ профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, как определено в описании, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ ингибирования FGFR-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в описании.
- Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в описании.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для использования его в качестве модулятора клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для использования его в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для использования его в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, соединения формулы (I), как определено в описании.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, как представлено в описании.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения рака.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, такого рака, который характеризуется положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетической аберрацией FGFR3-киназы.
- Использование соединения формулы (I), как определено в описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетической аберрацией FGFR3-киназы.
- Способ профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), способ, включающий введение соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ облегчения или уменьшения числа случаев заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), способ, включающий введение соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у больного, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий
(i) прохождение больным диагностического исследования с целью определения, имеет ли больной генетические аберрации гена FGFR3; и (ii) в случае присутствия у больного указанного варианта, впоследствии введение больному соединения формулы (I), как определено в описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR3-киназе.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) болезненного состояния или заболевания, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий (i) прохождение больным диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для положительной регуляции FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), и (ii) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует о положительной регуляции FGFR-киназы, впоследствии введение больному соединения формулы (I), как определено в описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR-киназе.
В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является состояние, представленное в описании. В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, синдром Пфейффера, хондродистрофию и танатофорную карликовость (также известна как танатофорная дисплазия).
Мутантные киназы
Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которых лечили ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Такие мутации могут иметь место при любых аминокислотных остатках, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.
Изучение образцов, взятых у больных раком ЖКТ, показало наличие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутацию сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Указанные мутации идентичны генеративным активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака ЖКТ. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 наблюдали в 5% образцов, взятых у испытуемых больных, и повышенная экспрессия рецепторов FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе больных.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точечные мутации, которые наблюдали в FGFR, которые приводят к появлению новой функции белкового продукта гена (gain-of-function), повышенной экспрессии или постоянно активных биологических состояний.
Поэтому соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении злокачественных опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как FGFR. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области, и как представленные в описании, такие как RTPCR и FISН.
Было предложено, что мутации консервативного остатка треонина у АТР-связывающего сайта FGFR должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в FGFR1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, придают устойчивость избирательным ингибиторам. Данные анализа FGFR1 V561M показали, что указанная мутация придала устойчивость ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с таковым дикого типа.
Методы диагностики
До введения соединения формулы (I), больной может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, от которого больной страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, проявляющим активность, направленную против FGFR и/или VEGFR.
Например, биологический образец, взятый от больного, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, от которого больной страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к положительной регуляции уровней или активности FGFR и/или VEGFR или к активизации пути до нормальной активности FGFR и/или VEGFR, или к положительной регуляции путей внутриклеточной передачи сигнала, связанных с участием фактора роста, таких как уровни лиганда фактора роста, или активности лиганда фактора роста или к положительной регуляции биохимического пути, нисходящего по каскаду реакций активации FGFR и/или VEGFR.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала от FGFR и/или VEGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, положительную регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов РТК. Опухоли с мутациями в FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4 или положительной регуляцией, в частности, повышенной экспрессией FGFR1, или с мутациями, приводящими к появлению новой функции белкового продукта гена, FGFR2 или FGFR3 могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.
Например, точечные мутации, приводящие к появлению новой функции белкового продукта гена, в FGFR2 были идентифицированы в ряде состояний. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.
Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, постоянно активным рецепторам FGFR3, были идентифицированы и связаны с подгруппой миеломных болезней, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у леченых иматинибом больных. Кроме того, генная амплификация 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и, как было показано, она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие эту амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного пути передачи сигнала.
Альтернативно, биологический образец, взятый от больного, может быть проанализирован относительно потери отрицательного регулятора или супрессора FGFR или VEGFR. В настоящем контексте, термин “потеря” охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, путем мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, путем точечной мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин “положительная регуляция” включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую генную амплификацию (т.е. множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, и гиперактивность и активацию, включающую активацию мутациями. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для положительной регуляции FGFR и/или VEGFR. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером авторы подразумевают генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR и/или VEGFR. Термин маркер также включает маркеры, характерные для положительной регуляции FGFR и/или VEGFR, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилирован или нет) и уровни мРНК описанных выше белков.
Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, мазка соскоба щеки, биоптата или мочи.
Методы идентификации и анализ мутаций и положительной регуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, но не ограничиваются ими, стандартные методы, такие как полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-PCR)(ОТ-ПЦР) или in-situ гибридизация, такая как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
Идентификация индивидуума, несущего мутацию в FGFR и/или VEGFR, может означать, что больной должен быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR и/или VEGFR. Опухоли могут предпочтительно быть проверены на присутствие варианта FGFR и/или VEGFR до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое определение последовательности, микроматричный анализ олигонуклеотидов или специфического антитела к мутанту. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОТ-ПЦР и FISН.
Кроме того, мутантные формы, например FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биоптатов при использовании ПЦР и методов секвенирования продуктов ПЦР прямо, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения повышенной экспрессии, активации или мутаций описанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.
В методе скрининга посредством ОТ-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивается путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК путем ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в публикации Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в публикации Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Альтернативно, коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals) может быть использован, или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864, и 6218529 и включенные в описание посредством ссылки. Примером способа гибридизации in-situ для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).
В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детекцию гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода FISH описаны в публикации Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в публикации (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Кратко, протокол анализа следующий: двухцепочечную кДНК синтезируют из тотальной РНК с использованием олигомера (dT)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно протоколам, описанным Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), и затем подвергают гибридизации в течение ночи на матрицах генома человека.
Альтернативно, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть оценены посредством иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитрационными планшетами, вестерн-блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения должны включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения положительной регуляции FGFR, и/или VEGFR, или определения вариантов FGFR, и/или VEGFR или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.
Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены при использовании стандартных методов анализа ферментов, например, таких методов, представленных в описании. Активацию или повышенную экспрессию также можно определять в образце ткани, например, в опухолевой ткани. При измерении активности тирозинкиназы анализом, таким как анализ Chemicon International, представляющая интерес тирозинкиназа должна быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.
Альтернативные методы измерения повышенной экспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, методами, описанными Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае VEGFR, такие маркеры включают CD31, CD34 и CD105.
Поэтому все перечисленные методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению являются наиболее пригодными в лечении больного с мутантным вариантом FGFR. Мутацию G697C в FGFR3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, и она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.
Поэтому в следующем аспекте изобретение включает использование соединения согласно изобретению для получения лекарственного препарата с целью лечения или профилактики болезненного состояния или заболевания у больного, у которого в результате скрининга было выявлено, что он страдает от заболевания или состояния или находится в зоне риска заболевания или состояния, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, проявляющим активность против FGFR.
Конкретные мутации у больного проверены и включают мутации G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4.
В другом аспекте, изобретение включает соединение согласно изобретению для использования его в профилактике или лечении рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутация G697C в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4).
Определение нормализации сосудов посредством MRI (например, с использованием MRI градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также может быть использовано для идентификации VEGFR2-устойчивых опухолей с целью лечения соединением согласно изобретению.
Фармацевтические композиции и комбинации
Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, испытуемые соединения могут быть составлены в различные фармацевтические формы в целях введения.
В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция (например, лекарственная форма) содержит, по меньшей мере, одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, эксипиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизирующими средствами, консервантами, смазывающими средствами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и необязательно другими терапевтическими или профилактическими средствами.
Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, комбинируют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, который может принимать различные формы в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, в ухо, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно приготовлять в стандартной лекарственной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для приготовления композиции в пероральной лекарственной форме, любая из обычных фармацевтических сред может быть использована, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие средства, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Из-за легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой самую благоприятную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае которой твердые фармацевтические носители, безусловно, используются. Относительно парентеральных композиций, носитель будет, как правило, содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя другие ингредиенты, для увеличения растворимости, например, могут быть включены. Инъецируемые растворы, например, могут быть приготовлены, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые суспензии также могут быть приготовлены, в случае которых соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное могут быть использованы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой усиливающее проникновение средство и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно комбинированное с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, которые добавки не оказывают значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать доставку к коже и/или могут быть пригодными для приготовления желаемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капли, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для приготовления описанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, представленная в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, каждая единица, содержащая предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки и тому подобное, и разделенное их множество.
Наиболее благоприятным является приготовление описанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, представленная в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, каждая единица, содержащая предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки и тому подобное, и разделенное их множество.
Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.
Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных в дальнейшем в описании. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной, в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
В зависимости от типа введения, фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% масс., более предпочтительно от 0,1 до 70% масс. даже более предпочтительно от 0,1 до 50% масс. соединения согласно настоящему изобретению, и, от 1 до 99,95% масс., более предпочтительно от 30 до 99,9% масс., даже более предпочтительно от 50 до 99,9% масс. фармацевтически приемлемого носителя, все проценты, будучи основаны на общей массе композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения, комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством предусматривают, особенно для использования как лекарственного препарата, конкретнее для использования в лечении рака или связанных с раком заболеваний.
Для лечения описанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут быть эффективно использованы в комбинации с одним или более лекарственными средствами, конкретнее, с другими противораковыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противораковых средств или адъювантов (поддерживающие средства в терапии) включают, но не ограничиваются ими:
- координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
- соединения таксана, например паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane™) или доцетаксел;
- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;
- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин;
- противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;
- противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;
- молекулы, которые таргетируют рецептор IGF-1, например пикроподофиллин;
- производные тетракарцина, например тетракарцин A;
- глюкокортикоид, например преднизон;
- антитела, например трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело СD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
- антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;
- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
- средства дифференцировки, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например аккутан;
- ингибиторы метилтрансферазы ДНК, например азацитидин или децитабин;
- антифолаты, например преметрексед динатрия;
- антибиотики, например актиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
- антиметаболиты, например клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
- индуцирующие апоптоз средства и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;
- тубулинсвязывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол;
- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (мультинаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR), например флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;
- ингибиторы фарнесилтрансферазы, например типифарниб;
- ингибиторы деацетилазы гистонов (НDAC), например бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;
- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например PS-341, МЛN .41 или бортезомиб;
- йонделис;
- ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
- ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
- рекомбинантные интерлейкины, например алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2a, интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2b;
- ингибиторы MAPK;
- ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;
- триоксид мышьяка;
- аспарагиназа;
- стероиды, например дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
- агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;
- талидомид, леналидомид;
- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа;
- миметики ВH3, например ABT-737;
- ингибиторы MEK, например PD98059, AZD6244, Cl-1040;
- аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин.
- стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17), например абиратерон, абиратерона ацетат.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтическое использование в сенсибилизирующих опухолевых клетках для радиотерапии и химиотерапии.
Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве “радиосенсибилизатора” и/или “хемосенсибилизатора” или могут быть предоставлены в комбинации с другим “радиосенсибилизатором” и/или “хемосенсибилизатором”.
Термин “радиосенсибилизатор”, используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула низкой молекулярной массы, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах, чтобы повысить чувствительность клеток к ионизирующему излучению и/или способствовать лечению заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.
Термин “хемосенсибилизатор”, используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула низкой молекулярной массы, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах, чтобы повысить чувствительность клеток к химиотерапии и/или способствовать лечению заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.
Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензотриазина диоксида), имитирующие кислород или альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы восстановления ДНК до нормы; и различные другие возможные механизмы воздействия были предложены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
В настоящее время, многие протоколы лечения рака используют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновскими лучами, включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (lUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевина, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Фотодинамическая терапия (PDT) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирины, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианиды, фталоцианиды, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но не ограниченных ими: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но не ограниченных ими: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как обнаружено, являются пригодными в комбинации с антинеопластическими средствами, чтобы достичь чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам и усилить эффективность таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.
Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более другое лекарственное средство и соединение согласно настоящему изобретению могут быть составлены в различные фармацевтические формы с целью введения. Компоненты могут быть составлены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в единичную фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.
Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более другое лекарственное средство и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.
Настоящее изобретение также относится к использованию комбинации согласно изобретению в получении фармацевтической композиции, направленной на торможение роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно изобретению и в качестве второго активного ингредиента одно или более противораковое средство, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении больных, страдающих от рака.
Одно или более другие лекарственные средства и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединения будут введены в течение периода и в количестве и способом, который является достаточным для того, чтобы удостовериться, что благоприятный или синергический эффект был достигнут. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения и количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и исходя из информации, изложенной в описании.
Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более другого противоракового средства(средств), в случае принятия их в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого используемого противоракового средства(средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного больного, способа введения, а также другого лекарственного препарата, который индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, предписавшего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоракового средства может варьировать от 1/10 до 10/1, конкретнее от 1/5 до 5/1, даже конкретнее от 1/3 до 3/1.
Координационные соединения платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина в дозировке приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения.
Соединения таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м2 и для доцетаксела приблизительно от 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м2 и для топотекана приблизительно от 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м2 и для тенипозида приблизительно от 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м2, для винкристина в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м2 и для винорелбина в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м2, конкретно для 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м2 и для капецитабина приблизительно от 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м2, для кармустина в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м2 и для ломустина в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, конкретно для доксорубицина в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м2 и для идарубицина в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.
Антибиотики предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более раз на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые аддитивные соли, в частности фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут быть использованы для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.
В способах определения или идентификации можно использовать соединения, которые являются мечеными маркирующими средствами, такими как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают 125I, 131I, 3H и 14C. Ферменты обычно выявляют путем конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Примеры их включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Светящиеся вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы могут быть определены как ткань организма или жидкости организма. Примерами жидкостей организма являются цереброспинальная жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.
Общие пути синтеза
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой примеры только и не предназначены ограничивать объем формулы изобретения любым способом.
Экспериментальная часть
В дальнейшем термин “мин” означает минуту(минуты), “водн.” означает водный, “ACN” означает ацетонитрил, “DCM” означает дихлорметан, “TBAF” означает тетрабутиламмонийфторид, “K2CO3” означает карбонат калия, “MgSO4” означает сульфат магния, “CuI” означает йодид меди(I), “MeOH” означает метанол, “EtOH” означает этанол, “EtOAc” означает этилацетат, “Et3N” означает триэтиламин, “Et2О” означает диэтиловый эфир, “DIPE” означает диизопропиловый эфир, “TГФ” означает тетрагидрофуран, “NH4Cl” означает хлорид аммония, “Pd(PPh3)4” означает тетракис(трифенилфосфин)палладий, “NMP” означает 1-метил-2-пирролидинон, “DIPEA” означает N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропиламин, “DMA” означает N,N-диметилацетамид, “ДМФ” означает N,N-диметилформамид, “NaH” означает гидрид натрия, Pd2(dba)3 означает трис(дибензилиден)ацетон дипалладия (0), “HOAc” означает уксусную кислоту, “PPh3” означает трифенилфосфин, “NH4OH” означает гидроксид аммония, “TBDMSCl” означает трет-бутилдиметилсилилхлорид, “S-Phos” означает дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин“, “Na2SO4” означает сульфат натрия, “iPrOH” означает 2-пропанол, “t-BuOH” означает 2-метил-2-пропанол, “K3PO4” означает фосфат калия, “Т.пл.” означает температуру плавления, “PdCl2(PPh3)2” означает дихлоробис(трифенилфосфин)палладий, “18-краун-6” означает 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан, “ДМСО” означает диметилсульфоксид, “Na2CO3” означает карбонат натрия, “NaНCO3” означает бикарбонат натрия, “Cs2CO3” означает карбонат цезия, “DMAP” означает 4-диметиламинопиридин, “NaOtBu” означает трет-бутилат натрия, “HCl” означает хлористоводородную кислоту, “ТФУ” означает трифторуксусную кислоту, “H2SO4” означает серную кислоту, “EDCl” означает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида моногидрохлорид, “CO2” означает двуокись углерода, “CO” означает окись углерода, “DPPP” означает 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфин], “Pd(OAc)2” означает палладия(II) ацетат, “PdCl2(dppf)” означает дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II), “(±)-BINAP” означает Rac-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, “SiOH” означает немодифицированный (простой) силикагель, “DSC” означает дифференциальную сканирующую калориметрию.
Целит® является диатомитовой землей.
NaH использовали как 60% в минеральном масле.
Для ряда соединений, температуры плавления получали с использованием термостенда Кофлера, состоящего из нагретой пластины с линейным градиентом температуры, скользящей стрелки и температурной шкалы в градусах Цельсия.
Для ряда соединений, температуры плавления (Т.пл.) определяли с использованием DSC1 (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с использованием градиента температуры 10°С/минуту. Максимальная температура составила 350°С. Величины представляют собой пиковые значения.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению получали в виде солей или гидратов, или некоторые из них содержат некоторые количества растворителя. В дальнейшем сообщают, что указанные соединения определены на основании элементного анализа.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1
a) Получение промежуточного соединения 1
Смесь 7-бром-2(1H)-хиноксалинона (25 г; 0,11 моль), 3,5-диметоксианилина (20,42 г; 0,13 моль), натрия трет-бутилат (32 г; 0,333 моль) и (±)-BINAP (6,9 г; 0,01 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (400 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин. Pd(OAc)2 (2,5 г; 0,01 моль) добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель концентрировали в вакууме до 150 мл. Остаток выливали в ледяную воду (1,5 л) при перемешивании, и EtOAc добавляли (100 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и осадок отфильтровывали, промывали водой, затем ACN и сушили, с получением 33 г промежуточного соединения 1.
b-1) Получение промежуточного соединения 2
Промежуточное соединение 1 (30 г; 0,1 моль) добавляли порциями при комнатной температуре к хлорокиси фосфора (415 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и хлорокись фосфора удаляли в вакууме. Остаток осторожно выливали в водный раствор K2CO3. Водный слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм, 450 г; подвижная фаза, градиент от 100% DCM до 98% DCM, 2% MeOH). Фракции продукта собирали, и растворитель упаривали с получением 22,6 г (70%) промежуточного соединения 2 (Т.пл. = 137°C, Кофлер).
b-2) Промежуточное соединение 2 альтернативно также получали, используя следующую процедуру.
N-Хлорсукцинимид (11,23 г; 84,08 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре к суспензии PPh3 (22,05 г, 84,08 ммоль) в диоксане (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Промежуточное соединение 1 (5 г; 16,8 ммоль) добавляли, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали Et3N (10 мл) при перемешивании. Суспензию перемешивали в течение ночи, и нерастворимый материал удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и остаток (35 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм, 400 г; подвижная фаза 100% DCM). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2 г (37%) промежуточного соединения 2.
c) Получение промежуточного соединения 3
Следующую рабочую процедуру повторяли дважды с 5 г промежуточного соединения 2. Затем реакционную смесь объединяли для обработки и очистки.
Смесь промежуточного соединения 2 (5 г; 15,8 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (3,9 г; 19 ммоль), K3PO4 (8,4 г; 39,6 ммоль) и S-Phos (0,65 г; 1,6 ммоль) в 1,4-диоксане (180 мл) и H2О (13 мл) перемешивали при комнатной температуре в потоке N2 в течение 10 мин. Комплекс Pd2(dba)3 (1,45 г; 1,6 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 80°C.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и объединяли. Полученную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 9,8 г (85%) промежуточного соединения 3.
d) Получение промежуточного соединения 4
NaH 60% в масле (0,9 г; 22,3 ммоль) добавляли порциями к промежуточному соединению 3 (4 г; 11,2 ммоль) в ДМФ (130 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин. Затем 3-бром-(1-триметилсилил)-1-пропин (4,9 мл; 30,9 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в потоке N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,45 г сырой смеси, содержащей промежуточное соединение 4 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).
Пример A2
a) Получение промежуточного соединения 5a
NaH (1,48 г; 37,1 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 2 (9 г; 28,50 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 5°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем (3-бромпропокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилан (8,58 мл; 37,1 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 5°C, затем оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (17,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 20-45 мкм, 1000 г; подвижная фаза 98% DCM, 2% циклогексан). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 13,3 г (95 %) промежуточного соединения 5a.
Промежуточное соединение 5b получали, используя следующий аналогичный протокол реакции, описанный для получения промежуточного соединения 5a. (2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан использовали вместо (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилана в качестве исходного вещества.
b) Получение промежуточного соединения 6
Смесь промежуточного соединения 5a (1,9 г; 4 ммоль), 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислоты (1,4 г; 5,2 ммоль), 2M водного раствора Na2CO3 (8 мл; 16 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Комплекс Pd(PPh3)4 (0,5 г; 0,4 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм; подвижная фаза: 65% гептан, 35% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1 г (49%) промежуточного соединения 6.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, исходя из промежуточного соединения 5b вместо промежуточного соединения 5а:
c) Получение промежуточного соединения 7
трет-Бутилат калия (0,3 г; 2,5 ммоль) и 18-краун-6 (0,06 г; 0,23 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 6 (1 г; 1,9 ммоль) в ДМСО (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и йодметан (0,4 мл, 5,7 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением 1,9 г сырой смеси, содержащей промежуточное соединение 7 (коричневое масло).
Пример A3
Получение промежуточного соединения 8
Метансульфонилхлорид (0,22 мл; 2,3 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 4 (0,6 г; 1,4 ммоль) и Et3N (0,5 мл; 3,5 ммоль) в DCM (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин, затем 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 0,78 г (100%) промежуточного соединения 8.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
Пример A4
a) Получение промежуточного соединения 9
Смесь промежуточного соединения 5b (3,7 г; 7,8 ммоль), 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислоты (2,7 г; 10,1 ммоль), 2M водного раствора Na2CO3 (15,5 мл; 31 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd(PPh3)4 (1,45 г; 1,6 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 20-45 мкм; подвижная фаза: 60% гептан, 40% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,6 г (41%) промежуточного соединения 9.
b) Получение промежуточного соединения 10
трет-Бутилат калия (0,4 г; 3,9 ммоль) и 18-краун-6 (0,1 г; 0,4 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (1,6 г; 3,1 ммоль) в ДМСО (30 мл) при комнатной температуре Смесь перемешивали в течение 30 мин, и йодметан (0,6 мл; 9,1 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали на лед и экстрагировали (EtOAc). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2,85 г сырой смеси, содержащей промежуточное соединение 10 (коричневое масло).
Пример A5
Получение промежуточного соединения 11
Метансульфонилхлорид (0,37 мл; 4,7 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 7 (0,95 г; 2,4 ммоль) и Et3N (0,8 мл; 5,9 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин, затем 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 1 г (96%) промежуточного соединения 11.
Пример A6
Получение промежуточного соединения 12
Смесь промежуточного соединения 5b (1,5 г; 3,2 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,7 г; 3,5 ммоль), K3PO4 (1,4 г; 6,4 ммоль) и S-Phos (0,13 г; 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и H2О (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (0,3 г; 0,32 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 2 г (количественный выход) промежуточного соединения 12, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
Пример A7
Получение промежуточного соединения 13
Метансульфонилхлорид (0,25 мл; 3,2 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 9 (0,65 г; 1,6 ммоль), Et3N (0,5 мл; 3,7 ммоль) и DMAP (0,02 г, 0,16 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали Et2О, и осадок фильтровали и сушили с получением 0,8 г (99%) промежуточного соединения 13.
Пример A8
Получение промежуточного соединения 15
Метансульфонилхлорид (0,17 мл; 2,1 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 11 (0,43 г; 1 ммоль), Et3N (0,34 мл; 2,5 ммоль) и DMAP (0,013 г, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали (DCM). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 0,51 г (100%) промежуточного соединения 15.
Пример A9
А) Получение промежуточного соединения 16а
4-Хлор-N-метилпиридин-2-карбоксамид (1 г; 5,8 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,8 г; 7 ммоль), ацетат калия (0,9 г; 8,7 ммоль) и S-Phos (0,14 г; 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd(OAc)2 (0,04 г; 0,2 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 1,9 г (99%) промежуточного соединения 16a.
b) Получение промежуточного соединения 16
Смесь промежуточного соединения 5b (1,5 г; 3,2 ммоль), промежуточного соединения 16a (1,7 г; 6,4 ммоль), K3PO4 (1,4 г; 6,4 ммоль) и S-Phos (0,13 г; 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и H2О (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (0,3 г; 3,2 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 0,8 г (44%) промежуточного соединения 16.
Пример A10
Получение промежуточного соединения 17
Метансульфонилхлорид (0,2 мл; 2,6 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 13 (0,6 г; 1,3 ммоль), Et3N (0,45 мл; 3,3 ммоль) в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали досуха с получением 0,7 г промежуточного соединения 17, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Пример A11
а) Получение промежуточного соединения 18
Смесь промежуточного соединения 5b (10 г; 21 ммоль), пинаколового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты (4,6 г; 21 ммоль), K3PO4 (11,2 г; 52,7 ммоль) и S-Phos (0,87 г; 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) и H2О (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (1,9 г; 2,1 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм, 1 кг; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 6,8 г (60%) промежуточного соединения 18.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
b-1) Получение промежуточного соединения 19
Сульфаминовую кислоту (0,062 г; 0,64 ммоль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (8,4 г; 38,4 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 18 (6,8 г; 12,8 ммоль) в 2-метилпропаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Смесь выливали в ледяную воду, и DCM добавляли. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 35-45 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 99% DCM, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 6,5 г (80%) промежуточного соединения 19.
b-2) Получение промежуточного соединения 69
Смесь (1,3 г; 2,32 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (2,5 г; 11,61 ммоль) и DMAP (28 мг; 0,23 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 69, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Пример A12
Получение промежуточного соединения 20
Метансульфонилхлорид (0,81 мл; 10,4 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 15 (2 г; 3,9 ммоль), Et3N (1,6 мл; 11,6 ммоль) и DMAP (0,047 г, 0,4 ммоль) в DCM (80 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 часа при комнатной температуре, выливали в ледяную воду, и добавляли DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали DIPE, и осадок фильтровали и сушили с получением 2,3 г (100%) промежуточного соединения 20.
Пример A13
Получение промежуточного соединения 14
Смесь промежуточного соединения 5b (1,5 г; 3,2 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,7 г; 3,5 ммоль), фосфата калия (1,4 г; 6,4 ммоль) и S-Phos (0,13 г; 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и H2О (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 в течение 10 мин. Pd2(dba)3 (0,3 г; 0,32 ммоль) добавляли порциями, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2 г (количественный выход) промежуточного соединения 14, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Пример A14
a) Получение промежуточного соединения 21
NaH (882 мг; 22,04 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 2 (5,8 г; 8,4 ммоль) в ДМФ (100 мл) в токе N2 при 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, и (бромметил)циклопропан (2,2 мл; 22,04 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин при 5°C, затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в H2О и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 6,7 г (98%) промежуточного соединения 21.
получали согласно аналогичному протоколу реакции.
b) Получение промежуточного соединения 22
Смесь промежуточного соединения 21 (3 г, 8,11 ммоль), триметилсилилацетилена (5,77 мл; 40,55 ммоль), Et3N (3,38 мл; 24,33 ммоль) и полимерсвязанный PPh3 (54 мг; 0,16 ммоль) в ДМСО (100 мл) дегазировали в течение 10 мин N2. CuI (15,5 мг; 0,08 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (114 мг; 0,16 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали (EtOAc). Органический слой отделяли, промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15/40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от DCM 100% MeOH 0% до DCM 99% MeOH 1%). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2,66 г (76%) промежуточного соединения 22.
c) Получение промежуточного соединения 23
Смесь промежуточного соединения 22 (2,6 г; 6,02 ммоль) и K2CO3 (1,25 г; 9,0 ммоль) в MeOH (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и выливали в воду. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 50 г; подвижная фаза: градиент от DCM 100% MeOH 0% до DCM 98% MeOH 2%). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,85 г (85%) промежуточного соединения 23.
Пример A15
Получение промежуточного соединения 24
В сосуде высокого давления жидкий NH3 (50 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 21 (5 г; 13,5 ммоль) в DME (25 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 15 часов при 110°C (давление повышали до 60 бар), охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции концентрировали с получением 3,15 г (66%) промежуточного соединения 24 (Т.пл.: 146°C (DSC)).
Пример A16
a) Получение промежуточного соединения 25
PdCl2(PPh3)2 (31 мг; 0,044 ммоль) добавляли к дегазированному раствору промежуточного соединения 5b (1,09 г; 2,30 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)олова (0,854 мл; 2,53 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 85% циклогексан, 15% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха с получением 600 мг (51%) промежуточного соединения 25.
b) Получение промежуточного соединения 26
Раствор промежуточного соединения 25 (600 мг; 1,18 ммоль) в водной HCl 3M (2 мл) и ацетоне (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли Et2О и подщелачивали 10% раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 410 мг (95%) промежуточного соединения 26.
Пример A17
a) Получение промежуточного соединения 27
NaH 60% в масле (337 мг; 8,44 ммоль) добавляли при 0°C к раствору 4(5)-(гидроксиметил)имидазола (853 мг; 8,44 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, и затем добавляли раствор промежуточного соединения 5b (2 г; 4,22 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали дважды насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 925 мг (41%) промежуточного соединения 27.
b) Получение промежуточного соединения 28
Смесь промежуточного соединения 27 (1 г; 1,87 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (0,183 мл; 2,00 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (314 мг; 1,82 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. ТГФ (10 мл) добавляли, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH до 0,5% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 160 мг (16%) промежуточного соединения 28.
Пример A18
Получение промежуточного соединения 29
В сосуде высокого давления суспензию промежуточного соединения 21 (2,4 г; 6,5 ммоль), PPh3 (170 мг; 0,65 ммоль) и цианида цинка (762 мг; 6,5 ммоль) в ACN (24 мл) дегазировали N2 в течение 5 мин. Pd(PPh3)4 добавляли, и смесь еще дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 2 часов, упаривали досуха и поглощали смесью вода/DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 90 г; подвижная фаза: 80% циклогексан, 20% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха, и остаток кристаллизовали из Et2О. Фильтрация осадка привела к 1,73 г (74%) промежуточного соединения 29.
Пример A19
Получение промежуточного соединения 30
При комнатной температуре, этилмагнийбромид (3M в Et2О) (460 мкл; 1,38 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-йод-1-тритил-1H-имидазола (0,5 г; 1,15 ммоль) в ТГФ (3 мл) в токе N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ZnCl2 (313 мг; 2,29 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор промежуточного соединения 21 (424 мг; 1,15 ммоль) в ТГФ (2 мл) и Pd(PPh3)4 (66 мг; 0,057 ммоль) добавляли, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и фильтровали через слой Целита®. Водный слой экстрагировали DCM, и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 2 фракций, содержащих промежуточное соединение 30: 128 мг (чистота: 83% на основании ЖХ/МС) промежуточного соединения 30 и 110 мг (чистота: 81% на основании ЖХ/МС) промежуточного соединения 30.
Пример A20
a) Получение промежуточного соединения 31
Метиловый эфир 4-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (2 г; 11,6 ммоль) добавляли при 70°C к раствору 2-(2-аминоэтокси)этанола (11,7 мл; 116,5 ммоль) в ТГФ (120 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NHOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2,4 г (84%) промежуточного соединения 31.
b) Получение промежуточного соединения 32
Смесь промежуточного соединения 31 (2,3 г; 9,4 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,86 г; 11,3 ммоль), ацетата калия (1,38 г; 14,1 ммоль), S-Phos (231 мг; 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) дегазировали N2. Через 10 мин добавляли Pd(OAc)2 (63 мг; 0,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 2,1 г (66%) промежуточного соединения 32.
c) Получение промежуточного соединения 33
Смесь промежуточного соединения 5a (968 мг; 1,98 ммоль), промежуточного соединения 32 (1 г; 2,97 ммоль), K3PO4 (842 мг; 3,97 ммоль), S-Phos (81,4 мг; 0,198 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и H2О (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (182 мг; 0,198 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450; подвижная фаза: 96% DCM, 4% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 624 мг (47%) промежуточного соединения 33.
d) Получение промежуточного соединения 34
p-Толуолсульфонилхлорид (317 мг; 1,66 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 33 (550 мг; 0,83 ммоль), DMAP (10 мг; 0,08 ммоль) и Et3N (266 мкл; 1,91 ммоль) в DCM (12 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 400 мг (59%) промежуточного соединения 34.
e) Получение промежуточного соединения 35
Раствор TBAF 1 M в ТГФ (637 мкл; 0,64 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 34 (400 мг; 0,49 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOН, 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 99% DCM, 1% MeOН, 0,1% NH4OH до 92% DCM, 8% MeOН, 0,8% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 118 мг (34%) промежуточного соединения 35, и 50 мг (19%) соединения 43 (которое может также быть получено согласно протоколу синтеза, описанному в B40).
Пример A21
a) Получение промежуточного соединения 36
Хлорид магния (190 мг; 1,99 ммоль), затем N-Boc-1,4-диаминобутан (1,5 г; 7,97 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору метилового эфира 4-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (883 мг; 3,98 ммоль) в ТГФ (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем 5 мл воды добавляли с последующим добавлением 2,5 мл 1н. HCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза: 0% MeOН, 100% DCM до 2% MeOН, 98% DCM). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1 г (76%) промежуточного соединения 36.
b) Получение промежуточного соединения 37
Смесь промежуточного соединения 36 (1 г; 3,05 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,93 г; 3,66 ммоль), ацетата калия (449 мг; 4,57 ммоль), S-Phos (75 мг; 0,18 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd(OAc)2 (20,5 мг; 0,09 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 37, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
c) Получение промежуточного соединения 38
Смесь промежуточного соединения 5a (1 г; 2,05 ммоль), промежуточного соединения 37 (1,28 г; 3,05 ммоль), фосфата калия (869 мг; 4,1 ммоль), S-Phos (84 мг; 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и H2О (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (187 мг; 0,20 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза: 97% DCM, 3% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,27 г (83%) промежуточного соединения 38.
d) Получение промежуточного соединения 39
Раствор TBAF 1 M в ТГФ (443 мкл; 0,44 ммоль) добавляли при 0°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 38 (300 мг; 0,40 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель, 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 98% DCM, 2% MeOH до 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 251 мг (99%) промежуточного соединения 39.
e) Получение промежуточного соединения 40
Метансульфонилхлорид (36,8 мкл; 0,47 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 39 (250 мг; 0,39 ммоль) и Et3N (85,1 мкл; 0,59 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 267 мг (95%) промежуточного соединения 40.
f) Получение промежуточного соединения 41
Смесь промежуточного соединения 40 (100 мг; 1,08 ммоль) и трет-бутилового эфира глицина (96 мкл; 0,705 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) нагревали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и выливали в воду. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 0,4% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 90 мг (86%) промежуточного соединения 41.
получали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному для получения промежуточного соединения 41.
Пример A22
Получение промежуточного соединения 42
Промежуточное соединение 5a (3,75 г; 7,68 ммоль), пинаколиновый эфир 2-(4-Boc-пиперазин)пиридин-5-бороновой кислоты (2,99 г; 7,68 ммоль) и фосфат калия (4,08 г; 19,2 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (100 мл) и воды (20 мл) перемешивали и дегазировали при комнатной температуре в токе N2 (барботаж). Через 10 мин Pd2(dba)3 (705 мг; 0,77 ммоль) и S-Phos (315 мг; 0,768 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Масло разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 60% гептана, 40% EtOAc до 40% гептана, 60% EtOAc). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 2,14 г (37%) промежуточного соединения 42.
Пример A23
a) Получение промежуточного соединения 43
Фталимид калия (2,64 г; 14,3 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре к 2,6-бис(бромметил)пиридину (3,78 г; 14,3 ммоль) в ДМФ (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Смесь выливали на лед. Полученный осадок фильтровали, сушили и очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 35/45 мкм 80 г; подвижная фаза: DCM 100%). Чистые фракции упаривали досуха с получением 2,23 г (47%) промежуточного соединения 43.
b) Получение промежуточного соединения 44
Гидрид натрия 60% в масле (294 мг; 7,35 ммоль) добавляли порциями при 5°C в атмосфере N2 к раствору промежуточного соединения 2 (1,93 г; 6,12 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, и промежуточное соединение 43 (2,23 г; 6,73 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 5°C, затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали на лед, и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 3 г (87%) промежуточного соединения 44.
c) Получение промежуточного соединения 45
Смесь промежуточного соединения 44 (1,2 г; 2,12 ммоль), пинаколинового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты (0,56 г; 2,54 ммоль), S-Phos (87 мг; 0,21 ммоль) и фосфата калия (900 мг; 4,24 ммоль) в 1,4-диоксане (58 мл) и воде (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 (барботаж). Через 10 мин Pd2(dba)3 добавляли порциями, и смесь нагревали при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали EtOAc. Органические и водные слои отделяли. Затем водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферифеской формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,7% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 0,22 г (16%) промежуточного соединения 45.
Пример A24
a) Получение промежуточного соединения 46 и промежуточного соединения 46a
Смесь промежуточного соединения 21 (3,2 г; 8,65 ммоль), Pd(OAc)2 (194 мг; 0,86 ммоль), PPh3 (3,4 г; 12,98 ммоль), K2CO3 (2,39 г; 17,30 ммоль) в ДМФ (32 мл) и EtOH (32 мл) нагревали при 90°C в течение ночи при давлении 10 бар CO2 в сосуде высокого давления. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®, который промывали EtOAc. Затем фильтрат экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 90 г; подвижная фаза: 80% циклогексан, 20% EtOAc). Две фракции продукта собирали и упаривали досуха: 500 мг (14%) промежуточного соединения 46; и 340 мг остатка промежуточного соединения, который кристаллизовали из смеси DIPE/пентан, фильтровали и сушили в вакууме с получением 108 мг (3%) промежуточного соединения 46a (Т.пл.: 85°C Кофлер).
b) Получение промежуточного соединения 47
Моногидрат гидразина (381 мкл; 12,27 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии промежуточного соединения 46 (500 мг; 1,23 ммоль) в EtOH (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток растирали в Et2О. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 420 мг (87%) промежуточного соединения 47.
Пример A25
Получение промежуточного соединения 48
Раствор TBAF 1 M в ТГФ (1,7 мл; 1,671 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 5b (720 мг; 1,519 ммоль) в ТГФ (14 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 491 мг (90%) промежуточного соединения 48.
Пример A26-A
Получение промежуточного соединения 49
Смесь промежуточного соединения 21 (2,4 г, 6,49 ммоль) и ацетата калия (1,4 г; 14,27 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) дегазировали в течение 10 мин. Pd(PPh3)4 (0,75 г; 0,65 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 100°C при давлении 10 бар CO2 в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Реакционную смесь декантировали, и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали ACN, и осадок отфильтровывали, промывали Et2О и сушили с получением 1,6 г (65%) промежуточного соединения 49. Фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм 50 г; подвижная фаза: градиент от 0% водного раствора муравьиной кислоты, 95% DCM, 5% MeOH до 0,2% водного раствора муравьиной кислоты, 93% DCM, 7% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Полученный остаток поглощали ACN/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением дополнительного количества (143 мг; 6%) промежуточного соединения 49 (Т.пл.: 196°C (DSC)).
Пример A26-B
a) Получение промежуточного соединения 50
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира [3-[[(4-хлор-2-пиридинил)карбонил]амино]пропил]карбаминовой кислоты (1,32 г; 4,21 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,28 г; 5,05 ммоль), ацетата калия (619 мг; 6,31 ммоль), S-Phos (104 мг; 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd(OAc)2 (28 мг; 0,13 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 50, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
b) Получение промежуточного соединения 51
Смесь промежуточного соединения 5a (1 г; 2,05 ммоль), промежуточного соединения 50 (1,16 г; 2,87 ммоль), K3PO4 (869 мг; 4,1 ммоль), S-Phos (84 мг; 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и H2О (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (187 мг; 0,21 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 40 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,35 г (90%) промежуточного соединения 51.
Пример A27
a) Получение промежуточного соединения 52
Изобутилхлорформиат (2 мл; 15,4 ммоль) добавляли по каплям при 5°C к раствору промежуточного соединения 49 (4,5 г; 11,86 ммоль) и Et3N (3,3 мл; 23,72 ммоль) в ТГФ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, и затем добавляли по каплям к раствору боргидрида натрия (897 мг; 23,721 ммоль) в смеси ТГФ (40 мл) и воды (80 мл), поддерживая температуру при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение более 1 часа, и затем реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,5 г (35%) промежуточного соединения 52.
b) Получение промежуточного соединения 53
Оксид марганца(IV) (1,49 г; 17,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 52 (1,25 г; 3,42 ммоль) в DCM (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, и катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха с получением 1,2 г (96%) промежуточного соединения 53, которое непосредственно использовали на следующей стадии реакции без какой-либо дальнейшей очистки.
Пример A28
Получение промежуточного соединения 54
NaH 60% в масле (104 мг; 2,6 ммоль) добавляли порциями при 0°C к соединению 36 (650 мг; 1,62 ммоль) и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилану (621 мг; 2,6 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в запаянной пробирке, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 570 мг (63%) промежуточного соединения 54.
Пример A29
Получение промежуточного соединения 55
CuI (19 мг; 0,10 ммоль), затем DIPEA (302 мкл; 1,73 ммоль) добавляли при 5°C к раствору промежуточного соединения 23 (362 мг; 1,01 ммоль) и этилазидоацетата (0,5 мл; 2,01 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,3% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 370 мг (75%) промежуточного соединения 55.
Пример A30
a) Получение промежуточного соединения 56
Смесь промежуточного соединения 5a (500 мг; 1,02 ммоль), 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислоты (237 мг; 1,54 ммоль), K3PO4 (435 мг; 2,05 ммоль) и S-Phos (84 мг; 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (12,25 мл) и H2О (5 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (94 мг; 0,10 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 420 мг (73%) промежуточного соединения 56.
Промежуточное соединение 56 использовали в синтезе соединения 141.
Следующие промежуточные соединения синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции:
b-1) Получение промежуточного соединения 57
Метансульфонилхлорид (64 мкл; 0,83 ммоль) добавляли по каплям при 5°C в токе N2 к раствору соединения 141 (275 мг; 0,61 ммоль) и Et3N (132 мкл; 0,92 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 302 мг (93%) промежуточного соединения 57.
b-2) Получение промежуточного соединения 58
NaH 60% в масле (45,7 мг; 1,14 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 57 (300 мг; 0,57 ммоль) в DMA (10 мл) при 5°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 15 мин, и затем трет-бутил N-(2,2,2-трифторэтил)карбамат (227 мг; 1,14 ммоль) добавляли. Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры, реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 58, которое использовали как таковое на следующей стадии реакции.
Пример A31
a) Получение промежуточного соединения 59
Et3N (1,7 мл; 12,3 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,82 г; 5,44 ммоль) добавляли к раствору 4(5)-(гидроксиметил)имидазола (0,5 г; 4,94 ммоль) в ДМФ (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: 100% DCM) с получением 920 мг (87%; бесцветное масло) промежуточного соединения 59.
b) Получение промежуточного соединения 60
NaH (26 мг; 0,649 ммоль) добавляли при 0°C к промежуточному соединению 59 (122 мг; 0,54 ммоль) в растворе ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем промежуточное соединение 21 (200 мг; 0,54 ммоль) в растворе ДМФ (1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (302 мг, оранжевое масло) очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 2 фракций соответственно 85 мг (29%) и 61 мг (21 %) промежуточного соединения 60.
Промежуточное соединение 60 использовали для синтеза соединения 105.
Пример A32
Получение промежуточного соединения 61
4-Пиперидинилцинка йодид (610 мг; 1,62 ммоль) добавляли по каплям в токе N2 к смеси промежуточного соединения 5b (554 мг; 1,16 ммоль), комплекса PdCl2dppf.DCM (28 мг; 0,035 ммоль) и CuI (13 мг; 0,069 ммоль) в DMA (3 мл). Смесь перемешивали при 115°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 97% DCM, 3% MeOН, 0,3% NH4OH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 65 мг (9%) промежуточного соединения 61.
Пример A33
Получение промежуточного соединения 62 и промежуточного соединения 63
Смесь промежуточного соединения 5a (500 мг; 1,024 ммоль), 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты (242 мг; 1,537 ммоль), K3PO4 (435 мг; 2,05 ммоль) и S-Phos (84 мг; 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и H2О (5 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (94 мг; 0,10 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 60% гептан, 40% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 325 мг (56%) промежуточного соединения 62 и 207 мг (31%) промежуточного соединения 63.
Промежуточное соединение 62 использовали для синтеза соединения 136.
Промежуточное соединение 63 использовали для синтеза соединения 133.
Пример A34
a) Получение промежуточного соединения 64
Смесь промежуточного соединения 5b (3 г; 6,33 ммоль), ацетата палладия(II) (710 мг; 3,16 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (1,3 г; 3,16 ммоль) и ацетата калия (1,2 г; 12,66 ммоль) в EtOH (120 мл) нагревали при давлении 5 бар CO в сосуде высокого давления при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита®, и фильтрат упаривали досуха. Остаток фильтровали через слой силикагеля (Нерегулярной формы SiOH 60 мкм; подвижная фаза: 99% DCM, 1% MeOH). Фильтрат упаривали досуха с получением 3,4 г (100%) промежуточного соединения 64.
промежуточное соединение 64b получали согласно аналогичному протоколу, однако промежуточное соединение 5a использовали вместо промежуточного соединения 5b.
b) Получение промежуточного соединения 65
Смесь промежуточного соединения 64 (500 мг; 0,98 ммоль) и 1-метил-1H-пиразол-4-иламина (285 мг; 2,93 ммоль) в N,N-диизопропилэтиламине (5 мл) нагревали при 90°C в течение 18 часов в запаянной пробирке. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 65 мг (12%) промежуточного соединения 65.
Промежуточное соединение 65 использовали для синтеза соединения 184.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 1-(3-аминопропил)пиперидин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 177.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако пиперидин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 175.
получали из промежуточного соединения 64 согласно реакционной смеси аналогичному протоколу, однако морфолин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 176.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 1-метилпиперазин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 174.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 4-(2-аминоэтил)морфолин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 153.
получали из промежуточного соединения 64 согласно аналогичному протоколу, однако 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 154.
получали из промежуточного соединения 64b согласно аналогичному протоколу, однако 2-морфолиноэтанамин использовали вместо 1-метил-1H-пиразол-4-иламина, и N,N-диизопропилэтиламин не добавляли к реакционной смеси. Соединение использовали для синтеза соединения 152.
Пример A35
a) Получение промежуточного соединения 66
Смесь промежуточного соединения 5b (500 мг; 1,055 ммоль), гидрохлорида метилового эфира L-пролина (349 мг; 2,11 ммоль) и Et3N (0,44 мл; 3,16 ммоль) в ACN нагревали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 125 мг (21%) промежуточного соединения 66.
Промежуточное соединение 66 использовали для синтеза соединения 172.
Пример A36
a) Получение промежуточного соединения 67
Метил 4-хлорпиколинат (2 г; 11,66 ммоль) добавляли порциями при 70°C к раствору 5-амино-1-пентанола (6 г; 58,28 ммоль) в ТГФ (120 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2,3 г (81%) промежуточного соединения 67.
b) Получение промежуточного соединения 68
Смесь промежуточного соединения 67 (2,3 г; 9,48 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,9 г; 11,37 ммоль), ацетата калия (1,4 г; 14,22 ммоль), S-Phos (233 мг; 0,57 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) дегазировали N2. Через 10 мин ацетат палладия(II) (281 мг; 0,31 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 68, которое использовали как таковое на следующей стадии.
Пример A37
a) Получение промежуточного соединения 70
Промежуточное соединение 70 получали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в Примере A3.
b) Получение промежуточного соединения 71
K2CO3 (782 мг; 5,66 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 70 (1,4 г; 1,89 ммоль) в MeOH (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 50 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,11 г (84%) промежуточного соединения 71.
Пример A38
a) Получение промежуточного соединения 72
Метиловый эфир 4-хлор-2-пиридинкарбоновой кислоты (1,5 г; 8,72 ммоль) добавляли порциями при 70°C к раствору 1,5-диаминопентана (5 г; 48,93 ммоль) в ТГФ (90 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, и растворитель упаривали. Остаток поглощали DCM, и органический слой промывали водой несколько раз, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 1% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,55 г (73%) промежуточного соединения 72.
b) Получение промежуточного соединения 73
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,8 г; 8,34 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 72 (1,55 г; 6,41 ммоль), DMAP (78 мг; 0,64 ммоль) и Et3N (1,34 мл; 9,62 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли DCM, и воду добавляли. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 40 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2 г (91%) промежуточного соединения 73.
с) Получение промежуточного соединения 74
Смесь промежуточного соединения 73 (1,92 г; 5,62 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,71 г; 6,74 ммоль), ацетата калия (827 мг; 8,42 ммоль), S-Phos (138 мг; 0,34 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) дегазировали N2. Через 10 мин Pd(OAc)2 (38 мг; 0,17 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением промежуточного соединения 74, которое использовали как таковое для следующей стадии реакции.
Пример A39
Получение смеси промежуточных соединений 77 и 78
и
Метансульфонилхлорид (0,249 мл; 3,22 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 187 (0,51 г; 1,07 ммоль) и триэтиламина (0,448 мл; 3,22 ммоль) в DCM (10 мл) при -10°C в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре ниже 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед, и DCM добавляли. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали досуха (температура в бане роторного испарителя: от 25 до 30°C) с получением 0,59 г смеси промежуточного соединения 77 и промежуточного соединения 78, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
B. Получение соединений
Пример B1
Получение соединения 1
K2CO3 (0,43 г; 3,1 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 4, полученному в Примере A1.d (1,45 г; 3,1 ммоль), в MeOH (40 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 1,1 г (89%) соединения 1.
Пример B2
Получение соединений 3a, 3 и 4
Раствор TBAF (3,1 мл; 3,14 ммоль) добавляли по каплям к раствору сырого остатка (1,9 г), полученного в Примере A2.c (содержащий промежуточное соединение 7), в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем воду добавляли, и растворитель упаривали в вакууме. Остаток экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 99% DCM, 1% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 585 мг (72%) соединения 4 и 55 мг соединения 3a, которое превращали в его гидрохлоридную соль в MeOH/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 49 мг (15%) соединения 3 (.1,06 HCl) (Т.пл.: 180°C DSC).
Пример B3
Получение соединений 5 и 5a
Смесь промежуточного соединения 8 (0,8 г; 1,6 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламина (2,5 мл; 31,2 ммоль) в ACN (3 мл) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 0,670 г коричневого масла. Коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 99% DCM, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Масло (соединение 5a) (0,3 г; 39%) превращали в его гидрохлоридную соль (5 экв.) в MeOН. Диэтиловый эфир добавляли, и осадок фильтровали и сушили с получением 0,33 г (38%) соединения 5 (.1,81 HCl; Т.пл.: 186°C DSC).
Пример B4
Получение соединений 6 и 7
1М Раствор TBAF в ТГФ (4,8 мл; 4,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 10, полученного в A4.b (2,85 г; 4,4 ммоль), в ТГФ (45 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 99% DCM, 1% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH).
Две фракции различных продуктов собирали, и растворитель каждой фракции упаривали с получением 0,170 г сырого соединения 6 в виде желтого масла и 0,96 г соединения 7 в виде желтого масла (54 %). Сырое соединение 6 солюбилизировали в MeOH (1 мл). Затем Et2О добавляли, и образовавшийся осадок фильтровали, сушили с получением 0,135 г (7%) соединения 6 (Т.пл.: 135°C DSC).
Пример B5
Получение соединений 8a и 8
Смесь промежуточного соединения 11 (0,3 г; 0,62 ммоль) и 2-пропанамина (2,7 мл; 31,1 ммоль) в ACN (3 мл) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь ледяной воды и EtOAc. Слои разделяли; органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOН, 10 мкм; подвижная фаза 0,5% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Масло (соединение 8a; 140 мг; 51%) превращали в его гидрохлоридную соль путем добавления 5 экв. HCl в MeOH. Et2О добавляли. Осадок фильтровали и сушили с получением 160 мг (51%) соединения 8 (.1,79 HCl) (Т.пл.: 200°C Кофлер).
Пример B6
Получение соединения 9
1M Раствор TBAF в ТГФ (4,1 мл; 4,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 12 (1,6 г; 3,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 5% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (0,86 г, 67%) кристаллизовали из ACN, осадок фильтровали и сушили с получением 0,78 г (61%) соединения 9 (Т.пл.: 151°C DSC).
Пример B7
Получение соединений 10a и 10
Смесь промежуточного соединения 13 (0,76 г; 1,6 ммоль) и 2-пропанамина (5,4 мл; 63,6 ммоль) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь ледяной воды и DCM. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (соединение 10a) (0,5 г; 70%) растворяли в Et2О. Раствор охлаждали на бане со льдом, и раствор НCl 4н в 1,4-диоксане добавляли по каплям. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,45 г (52%) соединения 10 (.2,14 HCl⋅H2О) (Т.пл.: 174°C Кофлер).
Пример B8
Получение соединения 11
1M Раствор TBAF в ТГФ (4,1 мл; 4,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 14 (1,6 г; 3,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (3 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 97% DCM, 3% MeOH 0,1% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,7 г (54%) соединения 11.
Пример B9
Получение соединения 12
Смесь промежуточного соединения 15 (0,51 г; 1 ммоль) и 2-пропанамина (3,6 мл; 42 ммоль) нагревали при 90°C в запаянном сосуде в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 0,9% NH4OН, 91% DCM, 9% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (0,33 г; 70%) кристаллизовали из ACN/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,28 г (60%) соединения 12 (Т.пл.: 118°C DSC). Соединение 150 получали согласно аналогичному протоколу реакции, исходя из промежуточного соединения 71.
Пример B10
Получение соединения 13
1M Раствор TBAF в ТГФ (5,35 мл, 5,35 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 16 (3,07 г, 5,35 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали пентаном. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,61 (количественный выход) соединения 13.
Аналогичное получение соединения 187
,
исходя из промежуточного соединения 76.
Пример B11
Получение соединения 14
Смесь промежуточного соединения 17 (0,7 г; 1,3 ммоль) и 2-пропанамина (11,4 мл; 133,1 ммоль) в ACN (5 мл) нагревали при 100°C в запаянном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток осаждали из Et2О и небольшого количества ацетона с получением 0,38 г (58%) соединения 14 (Т.пл.: 68°C Кофлер).
Аналогичное получение соединения 188
,
исходя из смеси промежуточных соединений 77 и 78
Пример B12
Получение соединения 15
1M Раствор TBAF в ТГФ (12,4 мл; 12,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 19 (6,5 г; 10,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Смесь подщелачивали 10% раствором K2CO3, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Твердый остаток поглощали DIPE, и осадок отфильтровывали и сушили с получением 5 г (93%) соединения 15.
Пример B13
Получение соединения 16
Смесь промежуточного соединения 20 (2,3 г; 3,8 ммоль) и 2-пропанамина (60 мл; 705 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 75°C в запаянном сосуде в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и упаривали досуха. Остаток поглощали ACN и H2О, и осадок отфильтровывали, промывали ACN, затем диэтиловым эфиром и сушили с получением 1,6 г (75%) соединения 16.
Пример B14
Получение соединения 18
Смесь промежуточного соединения 21 (238 мг; 0,64 ммоль), 2-метил-2H-пиразол-3-бороновой кислоты (161 мг; 0,77 ммоль), Pd(PPh3)4 (74 мг; 0,064 ммоль) и 2M водного раствора Na2CO3 (0,64 мл; 1,28 ммоль) в DME (3,5 мл) нагревали в течение 6 часов при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 300 мг фракции A (неочищенная). Фракцию A очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 225 мг (84%) фракции промежуточного соединения, которое кристаллизовали из смеси DIPE/Et2О. Осадок фильтровали с получением 179 мг (67%) соединения 18 (Т.пл.: 132°C DSC).
Пример B15
Получение соединения 19
Смесь промежуточного соединения 48 (400 мг; 1,11 ммоль), 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолина (387 мг; 1,33 ммоль), K3PO4 (472 мг; 2,22 ммоль), S-Phos (91 мг; 0,22 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) и H2О (5,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (102 мг; 0,11 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (325 мг; 60%) кристаллизовали из ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 272 мг (50%) соединения 19 (Т.пл.: 193°C (Кофлер)).
Пример B16
Получение соединения 20a и соединения 20
Смесь промежуточного соединения 21 (305 мг; 0,82 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индола (254 мг; 0,99 ммоль), K3PO4 (438 мг; 2,06 ммоль), S-Phos (34 мг; 0,082 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 мин Pd2(dba)3 (75,5 мг; 0,082 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. EtOAc добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 30 г 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 80% циклогексана, 20% EtOAc до 50% циклогексана, 50% EtOAc). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (соединение 20a; свободное основание) (176 мг; 46%) растворяли в MeOH, и 0,15 мл HCl (от 5 до 6н в изопропаноле) добавляли. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 145 мг (34%) соединение 20 (.1,19 HCl⋅0,68 H2О; Т.пл.: 105°C (Кофлер)).
Пример B17
Получение соединения 60
Раствор промежуточного соединения 21 (900 мг; 2,45 ммоль) и 1-метил-2-трибутилстаннанил-1H-имидазола (1 г; 2,42 ммоль) в ДМФ (9 мл) дегазировали N2 в течение 15 мин. Pd(PPh3)4 (0,28 г; 0,24 ммоль) добавляли, и смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции объединяли вместе и концентрировали с получением 270 мг (26%; желтый порошок) соединения 60 (Т.пл. = 178°C (Кофлер)).
Пример B18
Получение соединения 61
Смесь промежуточного соединения 21 (0,3 г, 0,81 ммоль), 1-метил-1H-пиразол-4-амина (94 мг, 0,97 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (37 мг, 0,065 ммоль) и Cs2CO3 (317 мг; 0,97 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали в потоке N2 в течение 30 мин. Pd2(dba)3 (37 мг, 0,041 ммоль) добавляли, и смесь нагревали при 85°C в течение ночи в запаянной пробирке. Смесь выливали в воду и фильтровали через слой Целита®. Водный слой экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,9% NH4OН, 91% DCM, 9% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (50 мг, 14%) кристаллизовали из DIPE/ACN (90/10). Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 30 мг (8%) соединения 61 (Т.пл.: 160°C (Кофлер)).
Пример B19
Получение соединения 21
Этилмагнийхлорид 2,8 M в ТГФ (0,266 мл; 0,74 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре в токе N2 к раствору 5-бром-1-метил-1H-имидазола (0,1 г; 0,62 ммоль) в ТГФ (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и ZnCl2 (0,170 г; 1,24 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем раствор промежуточного соединения 21 (0,230 г; 0,62 ммоль) в ТГФ (1 мл) и Pd(PPh3)4 (36 мг, 0,03 ммоль) добавляли. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали один раз EtOAc. Органические слои объединяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением остатка промежуточного соединения (0,135 г, желтое масло, 52%), которое осаждали смесью 1/1/1 Et2О/ACN/пентан с получением 87 мг (33%, желтое твердое вещество) соединения 21 (Т.пл.: 140°С (Кофлер)).
Пример B20
Получение соединения 22
Смесь промежуточного соединения 21 (300 мг; 0,81 ммоль), 5-этинил-1-метил-1H-имидазола (412 мкл; 4,05 ммоль), Et3N (338 мкл; 2,43 ммоль) и PPh3 (4 мг; 0,016 ммоль) в ДМФ (3 мл) дегазировали в течение 10 мин посредством N2 в запаянной пробирке. CuI (1,5 мг; 0,008 ммоль) и PdCI2(PPh3)2 (11 мг; 0,016 ммоль) добавляли, и смесь нагревали при 70°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. DCМ добавляли, и смесь фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 128 мг (38%) соединения 22 (Т.пл.: 166°C (Кофлер)).
Пример B21
Получение соединения 23
Суспензию промежуточного соединения 23 (140 мг; 0,39 ммоль), PdCI2(PPh3)2 (54,7 мг; 0,078 ммоль), Et3N (1 мл; 7,19 ммоль) в смеси ACN (5 мл) и ДМФ (2,5 мл) дегазировали N2. 4-Йодпиридин (399 мг; 1,95 ммоль) и CuI (7,5 мг; 0,04 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Воду добавляли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 19 мг (11%) соединения 23 (смола ниже 60°C Кофлер).
Пример B22
Получение соединения 24
CuI (11,1 мг; 0,06 ммоль) и DIPEA (175 мкл; 1 ммоль) добавляли при 5°C к раствору промежуточного соединения 23 (210 мг; 0,58 ммоль) и 2-(4-морфолино)этилазида (292 мкл; 1,17 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток кристаллизовали из смеси DIPE/пентан/ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 222 мг (73%) соединения 24 (Т.пл.: 128°C (DSC)).
Пример B23
Получение соединения 25
NaH в масле (179 мг; 4,46 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору 2-пирролидинона (0,35 мл; 4,46 ммоль) в ДМФ (73 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа. Затем промежуточное соединение 17 (800 мг; 1,49 ммоль) добавляли при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем в течение ночи при комнатной температуре Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 800 мг фракции A (недостаточно чистая). Фракцию A очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (АМИНО 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% изопропиламин, 13% MeOН, 87% CO2). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из ацетона с получением после фильтрования и сушки 166 мг (21%) соединения 25 (Т.пл.: 176°C (DSC)).
Пример B24
Получение соединения 26
ТФУ (919 мкл) добавляли к раствору промежуточного соединения 58 (517 мг; 0,82 ммоль) в DCM (9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали раствором DCM/MeOH 90/10. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 0,1% NH4OН, 99% DCM, 1% MeOH до 1% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (75 мг; 17%) кристаллизовали из ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 55 мг (13%) соединения 26 (Т.пл.: 96°C Кофлер).
Пример B25
Получение соединения 27
Смесь промежуточного соединения 49 (250 мг; 0,66 ммоль), EDCI (153 мг; 0,99 ммоль), HOBT (133 мг; 0,99 ммоль), Et3N (138 мкл; 0,99 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Затем раствор 1-метил-1H-имидазол-5-амина (320 мг; 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCМ, 0% MeOH до 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 60 мг (20%) фракции промежуточного соединения, которое растирали в смеси Et2О/ACN. Осадок фильтровали и сушили в вакууме при 60°C с получением 35 мг (11%) соединения 27 (Т.пл.: 180°C (Кофлер)).
Пример B26
Получение соединения 28
При комнатной температуре, EDCI (136 мг; 0,87 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 24 (204 мг; 0,58 ммоль), 4-фторбензойной кислоты (122 мг; 0,87 ммоль), HOBT (118 мг; 0,87 ммоль) и Et3N (121 мкл; 0,87 ммоль) в DCM (4 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 часов, выливали в H2О и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 116 мг (42%) фракции промежуточного соединения, которое кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали с получением 104 мг (38%) соединения 28 (Т.пл.: 135°C (DSC)).
Пример B27
Получение соединения 29
Метоксиамин .HCl (51,2 мг; 1,09 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 26 (200 мг; 0,54 ммоль) и пиридина (88,1 мкл; 1,09 ммоль) в EtOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре Раствор выливали в 50 мл воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (дифенил 5 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 95% CO2, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток поглощали пентаном. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 62 мг (28%) соединения 29 (Т.пл.: 149°C (Кофлер)).
Пример B28
Получение соединения 30
Смесь промежуточного соединения 21 (283 мг; 0,76 ммоль), 4-метилимидазола (85 мг; 1,03 ммоль), Pd2(dba)3 (24,5 мг; 0,027 ммоль), NaOtBu (169 мг; 1,76 ммоль), (±)-BINAP (28,6 мг; 0,046 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали при 90°C в течение 20 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 104 мг фракции A (содержащей примесь).
Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 73 мг (23%) фракции B (содержащей примесь). Кристаллизация фракции B оказалась неудачной, так что эту фракцию очищали вновь ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (ЦИАНО 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза 0,3% изопропиламин, 90% CO2, 10% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 45 мг (14%) фракции C, которую кристаллизовали из пентана с получением 26 мг (8%) соединения 30 (Т.пл.: 113°C (Кофлер)).
Пример B29
Получение соединения 31 и соединения 62
Смесь промежуточного соединения 21 (236 мг; 0,64 ммоль), 3-метилпиразола (62 мкл; 0,77 ммоль), Pd2(dba)3 (20,5 мг; 0,022 ммоль), (±)-Binap (23,8 мг; 0,038 ммоль) и NaOtBu (141 мг; 1,47 ммоль) в толуоле (5,8 мл) нагревали при 90°C в атмосфере N2 в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 98% DCM, 2% MeOН, 0,2% NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 37 мг фракции A и 68 мг фракции B.
Фракцию B очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 14 мг фракции C и 27 мг фракции D.
Фракции A и C собирали с получением остатка (51 мг), который растворяли в iPrOH. Этот раствор выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток кристаллизовали из пентана, и осадок фильтровали и сушили с получением 31 мг (12%) соединения 31 (Т.пл.: 107°C, DSC).
Фракцию D кристаллизовали из пентана с получением после фильтрования и сушки 13 мг (5%) соединения 62 (Т.пл. = 139°C, Кофлер).
Пример B30
Получение соединения 32a и соединения 32
Промежуточное соединение 21 (226 мг; 0,61 ммоль), 2-метилимидазол (60 мг; 0,73 ммоль), Pd2(dba)3 (19,6 мг; 0,021 ммоль), (±)-BINAP (22,8 мг; 0,037 ммоль) и NaOtBu (135 мг; 1,4 ммоль) в толуоле (5,8 мл) нагревали при 90°C в течение 20 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный раствор K2CO3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 154 мг недостаточно чистой фракции A. Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 60% DCM, 40% EtOAc). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 80 мг (32%) фракции B (соединение 32a; свободное основание), которую растворяли в изопропаноле. HCl (от 5 до 6н в iPrOH) добавляли, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель упаривали досуха, и образовавшийся остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 55 мг (20%) соединения 32 (.0,99 HCl) (Т.пл.: 223°C (DSC)).
Пример B31
Получение соединения 33
Раствор промежуточного соединения 51 (100 мг; 0,137 ммоль) в HCl 3н (1 мл) и MeOH (2 мл) нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM и подщелачивали насыщенным раствором Na2CO3 (водный). Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 0,5% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH до 0,5% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (43 мг; 61%) кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 27 мг (38%) соединения 33 (Т.пл.: 110°C (смола, Кофлер)).
Пример B32
Получение соединения 34 и соединения 35
Смесь промежуточного соединения 20 (792 мг; 1,33 ммоль) и морфолина (585 мкл; 6,65 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (8 мл) нагревали при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали, промывали несколько раз водой и растворяли в DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OН, 94% DCM, 6% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 205 мг (26%) соединения 34 и 360 мг (45%) соединения 35, которое кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 291 мг (36%) соединения 35 (Т.пл.: 153°С (DSC)).
Пример B33
Получение соединения 36
Смесь промежуточного соединения 21 (537 мг; 1,45 ммоль), 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислоты (504 мг; 1,89 ммоль) и Na2CO3 1 M в воде (2,9 мл; 2,9 ммоль) в DME (18 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин. Pd(PPh3)4 (198 мг; 0,145 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и TBAF (1M в ТГФ) (2,9 мл; 2,9 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: 40% гептан, 60% EtOAc). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 380 мг (65%; оранжевое твердое вещество) соединения 36 (Т.пл.: смола при 66°C, Кофлер).
Пример B34
Получение соединения 37
Смесь промежуточного соединения 21 (313,5 мг; 0,85 ммоль), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-илбороновой кислоты (244 мг; 1,1 ммоль) и 2M водного раствора Na2CO3 (0,85 мл; 1,7 ммоль) в DME (9 мл) дегазировали N2 в течение 10 мин. Затем Pd(PPh3)4 (98 мг; 0,085 ммоль) добавляли, и реакционную смесь нагревали при 135°C в течение 40 мин под действием микроволнового излучения, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 90% DCM, 10% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции объединяли и упаривали досуха с получением 240 мг (55%) фракции промежуточного соединения, которую кристаллизовали из смеси DIPE/пентан. Осадок фильтровали с получением 135 мг (31%) соединения 37 (Т.пл.: 125°C (DSC)).
Пример B35
Получение соединения 38
p-Толуолсульфоновую кислоту (191 мг; 1,11 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 28 (280 мг; 0,55 ммоль) в MeOH (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. при комнатной температуре Реакционную смесь выливали на лед, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 158 мг (68%) соединения 38 (Т.пл.: 215°C (Кофлер)).
Пример B36
Получение соединения 39
При комнатной температуре, концентрированную HCl (0,6 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 30 (0,188 г; 0,29 ммоль) в MeOH (10 мл). Затем смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 55 мг (46%) фракции промежуточного соединения, которую кристаллизовали из смеси Et2О/пентан (90/10). Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 42 мг (35%) соединения 39 (Т.пл.: 166°C (DSC)).
Пример B37
Получение соединения 40
Диизобутилалюминия гидрид 1M в гексане (1,53 мл; 1,53 ммоль) добавляли по каплям при 5°C к раствору промежуточного соединения 55 (250 мг; 0,51 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали вновь до 5°C, и дополнительное количество диизобутилалюминия гидрида 1M в гексане (1,53 мл; 1,53 ммоль) добавляли для завершения реакции. Реакционную смесь перемешивали в течение более 18 часов, реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 0,9% NH4OН, 91% DCM, 9% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 61 мг (26%) соединения 40 (Т.пл.: 177°C (DSC)).
Пример B38
Получение соединения 41
Смесь промежуточного соединения 29 (0,5 г; 1,39 ммоль), натрия азида (0,27 г; 4,16 ммоль) и хлорида аммония (0,3 г; 5,55 ммоль) в ДМФ (7 мл) нагревали при 125°C в течение 90 мин. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc (при насыщении водного слоя NaCl). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 0,5 г (89%) сырого соединения 41 (содержащего примесь).
Часть сырого соединения 41 (200 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 1% NH4OН, 89% DCM, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, упаривали досуха с получением 114 мг фракции A, которая представляет собой сырое соединение 41 (нет требуемой чистоты). Эту фракцию и маточные жидкости смешивали вместе, поглощали EtOAc и подкисляли 3н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали пентаном и сушили с получением 220 мг фракции B (все еще содержащее примесь соединение 41).
Фракцию B очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 93% DCM, 7% MeOH до 80% DCM, 20% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением 180 мг фракции C, которую поглощали EtOAc, подкисляли 1 эквивалентом 5-6н HCl (в iPrOH). Органический слой промывали водой, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток поглощали пентаном, фильтровали, промывали Et2О и сушили с получением 139 мг соединения 41 (Т.пл.: 216°C, Кофлер).
Пример B39
Получение соединения 42
Натрия азид (257,7 мг; 3,96 ммоль) добавляли при 5°C к раствору формальдегида (1,98 мл; 26,4 ммоль) и HOAc (227 мкл; 3,96 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, и раствор промежуточного соединения 23 (950 мг; 2,64 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 10 мин, затем натрия L-аскорбат (105 мг; 0,529 ммоль) добавляли с последующим добавлением 0,081 M водного раствора сульфата меди (1,63 мл; 0,13 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Воду добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали, промывали последовательно водой (3×50 мл), ACN, затем Et2О и сушили с получением 970 мг (84%) соединения 42.
Пример B40
Получение соединения 43
NaH 60% в масле (31,4 мг; 0,78 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 35 (184 мг; 0,26 ммоль) в ДМФ (15 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 98% DCM, 2% MeOН, 0,2% NH4OH до 91% DCM, 9% MeOН, 0,9% NH4OH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 105 мг маслянистого остатка, который кристаллизовали из ACN. Осадок фильтровали и сушили с получением 89 мг (64%) соединения 43 (Т.пл.: 190°C DSC).
Пример B41
Получение соединения 44
ТФУ (0,1 мл) добавляли при 0°C к раствору промежуточного соединения 41 (53 мг; 0,071 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TФУ (0,1 мл) добавляли более 2 раз, чтобы завершить превращение. Через 48 часов, реакционную смесь упаривали досуха, и остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм; подвижная фаза: градиент от 80% TФУ 10 мM в воде, 20% ACN до 0% TФУ 10 мM в воде, 100% ACN). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 30 мг (60%) соединения 44 (CF3COOH; Т.пл.: 64°C (смола, Кофлер)).
Пример B42
Получение соединения 46 и соединения 47
NaH 60% в масле (357 мг; 9 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 3 (1,6 г; 4,7 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем глицидилметиловый эфир (0,6 мл; 6,7 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и нагревали при 70°C в течение 4 часов Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор соли и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 90 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOН, 0,1% NH4OH). Остаток очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (2-этилпиридин 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 85% CO2, 15% MeOН, 0,3% изопропиламин). Образовавшийся остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250×20 мм; подвижная фаза: 55% CO2, 45% iPrOН, 0,3% изопропиламин). Чистые фракции собирали, и два энантиомера упаривали досуха.
Остаток, содержащий соединение 46 (R или S), поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 343 мг (17%) соединения 46 (Т.пл.: 154°C (DSC); [a]D: +115,9° (c: 0,25% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Остаток, содержащий соединение 47 (S или R), поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 338 мг (17%) соединения 47 (Т.пл.: 153°C (DSC); [a]D: -117,6° (c: 0,26% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Пример B43
Получение соединения 48
ТФУ (1 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 42 (300 мг; 0,42 ммоль) в DCM (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 дней. Раствор подщелачивали аммиаком в MeOH, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8 мкм (Shandon); подвижная фаза: градиент от 75% воды + 0,2% TФУ и 25% MeOH + 0,2% TФУ до 100% MeOH + 0,2% TФУ за 45 мин). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали. Водный слой вновь подвергали очистке хроматографией с обращенной фазой (Hyperprep C18 HS BDS 100A 8 мкм (Shandon); подвижная фаза: 20 мин 100% вода и затем градиент до 100% MeOH за 30 мин). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,14 г (66%) соединения 48 (.0,5 CF3COOH).
Пример B44
a) Получение соединения 49 и соединения 49a
Смесь промежуточного соединения 21 (0,3 г; 0,81 ммоль), 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (149 мкл; 1,22 ммоль) и Et3N (169 мкл; 1,22 ммоль) в 1-бутаноле (5 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (свободное основание - соединение 49a) растворяли в EtOH, и 200 мкл 5н раствора HCl в iPrOH добавляли по каплям при 5°C. Гидрохлоридную соль фильтровали, промывали DIPE и сушили в вакууме при 60°C с получением 127 мг соединения 49 (.1,65 HCl·0,72 H2О) (Т.пл.: смола при 208°C (Кофлер)).
b) Соединение 63 получали согласно аналогичному протоколу: Смесь промежуточного соединения 21 (300 мг; 0,81 ммоль) и морфолина (714 мкл; 8,11 ммоль) в ТГФ (7 мл) нагревали при 60°C в течение ночи. Смесь выливали в воду. DCM добавляли, и органический слой промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (150 мг) кристаллизовали из смеси DIPE/пентан (50/50). Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 83 мг (24%) соединения 63 (Т.пл.: 114°C (Кофлер)).
c) Соединение 64 получали согласно аналогичному протоколу: Смесь промежуточного соединения 21 (300 мг; 0,811 ммоль), 1-метилпиперазина (135 мкл; 1,217 ммоль) и Et3N (169 мкл; 1,22 ммоль) в 1-бутаноле (6 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм; подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток (200 мг) кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 105 мг (30%) соединения 64 (Т.пл.: 92°C (Кофлер)).
d) Соединение 65 получали согласно аналогичному протоколу: NaH (44 мг; 1,08 ммоль) добавляли при 0°C к раствору этил 4-метил-5-имидазолкарбоксилата (167 мг; 1,08 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, и раствор промежуточного соединения 21 (200 мг; 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение ночи и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали дважды насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (0,48 г, оранжевое масло) очищали хроматографией на силикагеле (сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,4% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали. Образовавшийся остаток (0,187 г, желтое масло, 71%) осаждали из смеси 1/1 Et2О/ACN с получением 0,152 г (желтое твердое вещество, 58%) соединения 65 (Т.пл.: 138°C (Кофлер)).
Пример B45
Получение соединения 50
Смесь промежуточного соединения 21 (200 мг; 0,54 ммоль), 1,2,4-триазола (56 мг; 0,81 ммоль), производного натриевой соли 1,2,4-триазола (74 мг; 0,81 ммоль) и Et3N (113 мкм; 0,81 ммоль) в 1-бутаноле (5 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: градиент от 0% MeOН, 95% DCM, 5% EtOAc до 2% MeOН, 98% DCM, 0% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха с получением 79 мг (36%) соединения 50 (Т.пл.: 168°C (Кофлер)).
Пример B46
Получение соединения 51a и соединения 51
Смесь промежуточного соединения 45 (220 мг; 0,35 ммоль) и моногидрата гидразина (77 мкл; 2,47 ммоль) в EtOH (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,2% NH4OН, 88% DCM, 12% MeOH). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, и остаток кристаллизовали из ACN и Et2О с получением после сушки 84 мг фракции A, которая была недостаточно чистая. Эту фракцию очищали вновь хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,2% NH4OН, 88% DCM, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Образовавшийся остаток кристаллизовали из ACN и Et2О с получением после сушки 83 мг фракции B, которая вновь оказалась недостаточно чистой.
Эту последнюю фракцию очищали вновь хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,3% NH4OН, 87% DCM, 13% MeOH). Чистые фракции концентрировали с получением остатка промежуточного соединения (0,05 г соединения 51a, свободное основание), который растворяли в DCM; HCl 4н в 1,4-диоксане добавляли. Полученный раствор концентрировали. Гидрохлоридную соль поглощали Et2О, фильтровали и сушили с получением 20 мг (10%) соединения 51 (.1,84 HCl; Т.пл.: 170°C (смола, Кофлер)).
Пример B47
Получение соединения 53 и соединения 54
Эту реакцию осуществляли с 2 г промежуточного соединения 3, но за 2 раза, соответственно, по 1 г количества промежуточного соединения 3. Реакционную смесь объединяли для обработки.
NaH 60% в масле (223 мг; 5,58 ммоль) добавляли порциями при 5°C в токе N2 к раствору промежуточного соединения 3 (1 г; 2,79 ммоль) в ДМФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем 1,2-эпокси-3,3,3-трифторпропан (0,36 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь объединяли, и полученную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc и фильтровали через слой Целита®. Органический слой промывали дважды водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 97% DCM, 3% MeOН, 0,5% NH4OH) с получением 1,2 г (46%). Остаток очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (амино 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 85% CO2, 15% MeOH) с получением 1,06 г (40%) остатка. Этот остаток очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (chiralpak® AD-H 5 мкм 250×20 мм; подвижная фаза: 60% CO2, 40% MeOН, 0,3% изопропиламин). Чистые фракции собирали, и два энантиомера упаривали досуха. Остаток, содержащий соединение 53, поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 473 мг (19%) соединения 53 (R или S; Т.пл.: 211°C (DSC); [a]D: + 196,3° (c: 0,27% масс./об., ДМФ, 20°C)). Остаток, содержащий соединение 54, поглощали Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 471 мг (18%) соединения 54 (S или R; Т.пл.: 210°C (DSC); [a]D: - 195,8° (c: 0,28% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Пример B48
Получение соединения 55
Смесь промежуточного соединения 53 (240 мг; 0,66 ммоль), тозилметилизоцианида (142 мг; 0,73 ммоль) и K2CO3 (110 мг; 0,79 ммоль) в MeOH (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,1% NH4OН, 99% DCM, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 139 мг (52%) соединения 55 (Т.пл.: 152°C (DSC)).
Пример B49
Получение соединения 56
TBAF (1M в ТГФ) (1,12 мл; 1,12 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 54 (570 мг; 1,02 ммоль) в ТГФ (11 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха с получением, после кристаллизации из Et2О и сушки, 199 мг (44%) соединения 56 (Т.пл.: 143°C (Кофлер)).
Пример B50
Получение соединения 57
Смесь промежуточного соединения 20 (420 мг; 0,705 ммоль), фталимида (207 мг; 1,41 ммоль) и Na2CO3 (187 мг; 1,76 ммоль) в NMP (3,5 мл) нагревали при 130°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали DCM. Осадок фильтровали и сушили с получением 240 мг (62%) соединения 57 (Т.пл.: 222°C (Кофлер)).
Соединение 78 получали при использовании аналогичного протокола реакции, описанного для соединения 57 (исходя из промежуточного соединения 11).
Пример B51
Получение соединения 85
Смесь промежуточного соединения 47 (300 мг; 0,76 ммоль), триэтилортоацетата (2,8 мл; 15,25 ммоль) и концентрированной H2SO4 (20 мкл) нагревали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и осадок фильтровали. Фильтрат упаривали досуха. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Полученную смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 80 мг (25%) фракции промежуточного соединения, которую кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 32 мг (10%) соединения 85 (Т.пл.: 134°C (Кофлер)).
Пример B52
Получение соединения 80 и соединения 81
В сосуде высокого давления промежуточное соединение 20 (0,8 г; 1,34 ммоль), 33% масс. раствор метиламина в абсолютном EtOH (6,7 мл; 13,43 ммоль), K2CO3 (930 мг; 6,7 ммоль) смешивали в ACN (11 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между DCM/MeOH (90/10) и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOН, 0,5% NH40H) с получением 300 мг (42%, желтое твердое вещество) соединения 81 (Т.пл.: 194°C, Кофлер) и 150 мг фракции A (недостаточно чистая). Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 70% DCM, 30% EtOAc). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 130 мг остатка, который поглощали Et2О. Полученный осадок фильтровали, сушили с получением 123 мг (16%; желтое твердое вещество) соединения 80 (Т.пл.: 214°C Кофлер).
Пример В53
Получение соединения 84 и промежуточного соединения 75
Смесь промежуточного соединения 5b (700 мг; 1,48 ммоль), 4-(аминометил)пиперидина (337 мг; 2,95 ммоль) и Cs2CO3 (962 мг; 2,95 ммоль) в ДМФ (28 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 300 г; подвижная фаза: градиент от 1% NH4OН, 90% DCM, 10% MeOH до 1,5% NH4OН, 85% DCM, 15% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением соответственно 365 мг (48%) промежуточного соединения 75 и 200 мг (31%) маслянистого остатка, который кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 160 мг (25%) соединения 84 (Т.пл.: 159°С, DSC).
Пример B54
Получение соединения 186
TBAF 1M в ТГФ (0,118 мл; 0,118 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 33 (60 мг; 0,091 ммоль) в ТГФ (1,325 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха.
Сырой остаток (77 г) очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,7% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH). Фракции продукта собирали и упаривали досуха с получением 24 мг соединения 186 (48%).
C. Реакции превращения
Превращение C1
Получение соединения 2
Суспензию соединения 1 (0,4 г; 1,01 ммоль), 2-бромпиримидина (0,1 г; 0,63 ммоль) и Et3N (1,4 мл; 10,09 ммоль) в ДМСО (5 мл) дегазировали в атмосфере N2. PdCI2(PPh3)2 (0,089 г; 0,126 ммоль) и CuI (0,012 г; 0,063 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 90°C. Далее, смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Полученную смесь фильтровали через слой Целита® (диатомовая земля) и затем промывали насыщенным раствором соли и водой (дважды). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (380 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,7% NH4OН, 93% DCM, 7% MeOH). Желаемые фракции собирали, и растворитель упаривали. Остаток (0,138 г) кристаллизовали из Et2О с получением 0,109 г (36%) соединения 2 (Т.пл.: 184°C (DSC)).
Превращение C2
Получение соединения 17
Смесь соединения 16 (1,6 г; 2,9 ммоль) в HCl 3н (15 мл) и MeOH (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали 3× DCM. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха, и остаток (1,08 г) кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,88 г (67%) соединения 17 (Т.пл.: 144°C (DSC)).
Превращение C3
Получение соединения 66
Соединение 128 (0,08 г; 0,15 ммоль) обрабатывали предварительно охлажденным раствором ТФУ (1 мл) в DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее смесь разбавляли DCM, охлаждали на бане со льдом, и реакцию гасили 10% водным раствором K2CO3. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Выход: 0,07 г соединения 66.
Альтернативно, соединение 66 может быть получено аналогично протоколу, описанному в Примере B31.
Превращение C4
Получение соединения 67a и соединения 67
ТФУ (2 мл) добавляли к предварительно охлажденному (5°C) раствору соединения 147 (149 мг; 0,26 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH до 2% NH4OН, 80% DCM, 20% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (соединение 67a как свободное основание; 80 мг; 65%) растворяли в EtOН. Раствор охлаждали на бане со льдом, и избыток HCl 4н в 1,4-диоксане добавляли с последующим добавлением DIPE. Гидрохлоридную соль фильтровали, промывали DIPE и сушили при 50°C в вакууме в течение ночи с получением 76 мг (49%) соединения 67 (.3,1 HCl⋅0,78 H2О; Т.пл.: 193°C (смола, Кофлер)).
Превращение C5
Получение соединения 58a и соединения 58
Раствор HCl 4M в 1,4-диоксане (0,6 мл; 2,4 ммоль) добавляли к раствору соединения 100 (233 мг; 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (8,5 мл) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение 15 час, выливали в H2О, подщелачивали K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM 0% MeOH 0% NH4OH до 95% DCM 5% MeOH 0,1 % NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 250 мг недостаточно чистой фракции A.
Фракцию A очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOH 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% DCM, 0% MeOН, 0% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOН, 0,1% NH4OH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением 199 мг фракции B (соединение 58a; свободное основание), которую растворяли в iPrOH, и HCl (от 6н до 8н в iPrOH) добавляли. Смесь перемешивали в течение 30 мин и упаривали досуха. Полученную соль кристаллизовали из Et2О, фильтровали и сушили с получением 113 мг (50%) соединения 58 (.1,25 HCl⋅0,36 iPrOH; Т.пл.: деградация при 99°С (Кофлер)).
Превращение C6
a) Получение соединения 59
Смесь соединения 157 (770 мг; 1,23 ммоль) в HCl 12н (2 мл) и MeOH (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Водный слой экстрагировали 3 раза DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,3% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH до 1,4% NH4OН, 86% DCM, 14% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (318 мг; 53%) кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 284 мг (47%) соединения 59 (Т.пл.: 111°C (Кофлер)).
b) Получение соединения 68
Ацетилхлорид (35,6 мкл; 0,50 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к смеси соединения 59 (231 мг; 0,47 ммоль), DMAP (11 мг; 0,0951 ммоль) и Et3N (99 мкл; 0,714 ммоль) в DCM (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 98% DCM, 2% MeOH до 88% DCM, 12% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (150 мг; 60%) кристаллизовали из ACN/DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 130 мг (52%) соединения 68 (Т.пл.: 167°C (DSC)).
Превращение C7
a) Получение соединения 69
Смесь соединения 42 (965 мг; 2,23 ммоль) в NaOH 3M (4 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток поглощали ACN. Осадок фильтровали, промывали ACN, затем Et2О и сушили с получением 780 мг (87%) соединения 69 (Т.пл.: 172°C, DSC).
b) Получение соединения 70, соединения 71 и соединения 72
Смесь соединения 69 (675 мг; 1,67 ммоль), йодметана (115 мкл; 1,84 ммоль) и K2CO3 (464 мг; 1,84 ммоль в ACN (20 мл) нагревали при 85°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM и выливали в воду. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0% NH4OН, 100% DCM, 0% MeOH до 0,3% NH4OН, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением фракций A, B, C:
- 285 мг (40%, маслянистый остаток) фракции A, которую кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 175 мг (25%) соединения 70 (Т.пл.: 129°C, DSC).
- 140 мг (20%, маслянистый остаток) фракции B, которую кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 115 мг (16%) соединения 71 (Т.пл.: 140°C, DSC).
- 60 мг содержащей примесь фракции C. Этот остаток очищали ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (2-этилпиридин 6 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза 0,3% изопропиламин, 88% CO2, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 32 мг (4,5%) соединения 72 (Т.пл.: 169°C, DSC).
Превращение C8
Получение соединения 73
трет-Бутилат калия (71 мг; 0,63 ммоль) и 18-краун-6 (15 мг; 0,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре к смеси соединения 36 (200 мг; 0,5 ммоль) в смеси циклогексана (3,6 мл) и ДМСО (1,8 мл). Йодметан (91 мкл; 1,47 ммоль) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (200 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Чистые фракции объединяли и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О и сушили с получением 133 мг (65%) соединения 73 (Т.пл.: 110°C, (Кофлер)).
Превращение C9
Получение соединения 74
Соединение 110 (188 мг; 0,43 ммоль) разбавляли в 1,4-диоксане (7,5 мл) и воде (1,7 мл). Затем ТФУ (0,1 мл) добавляли, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (оранжевое масло, 210 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 1,4% NH4OН, 86% DCM, 14% MeOH). Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением остатка промежуточного соединения (118 мг, оранжевое масло), который поглощали ACN. Фильтрация и сушка осадка привела к 89 мг (45%; желтое твердое вещество) соединения 74 (Т.пл.: 210°C (Кофлер)).
Превращение C10
Получение соединения 75
NaH 60% в масле (114 мг; 2,84 ммоль) добавляли при 0°C в токе N2 к раствору соединения 53 (267 мг; 0,57 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем ацетилхлорид (0,4 мл; 5,68 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 283 мг (97%) соединения 75 (R или S; Т.пл.: 180°C, DSC; [a]D: + 79,4° (c: 0,33% масс./об., ДМФ, 20°C).
Превращение C11
Получение соединения 76a и соединения 76
NaH 60% в масле (32 мг; 0,806 ммоль) добавляли при 0°С в токе N2 к раствору соединения 46 (90 мг; 0,202 ммоль) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, и уксусный ангидрид (76 мкл; 0,81 ммоль) добавляли. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем ацетилхлорид (72 мкл; 1 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор выливали в воду и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 71% гептана, 28% EtOAc, 1% MeOH до 0% гептана, 80% EtOAc, 20% MeOH).
Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (соединение 76a; свободное основание) (63 мг; 64%) растворяли в Et2О, и раствор охлаждали при 0°C. Раствор HCl в 1,4-диоксане (2 экв., 4M) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение ночи. Осадок фильтровали и сушили с получением 45 мг (39%) соединения 76 (.1,44 HCl⋅0,8 H2О⋅0,24 C4H8O2) (Т.пл.: 80°C, смола, Кофлер) ([a]D: + 44,2° (c: 0,19% масс./об., ДМФ, 20°C)).
Превращение C12
Получение соединения 77
Раствор K2CO3 (148 мг; 1,07 ммоль) в воде (0,56 мл) добавляли к раствору соединения 167 (270 мг; 0,53 ммоль) в MeOH (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (уравновешенный силикагель 5 мкм 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH4OН, 98% DCM, 2% MeOH до 0,8% NH4OН, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток (соединение 77a; свободное основание) (150 мг; 61%) растворяли в DCM, и раствор HCl 5-6н. в изопропаноле добавляли. Полученную гидрохлоридную соль кристаллизовали из Et2О, фильтровали и сушили с получением 126 мг (42%) соединения 77 (.2,06 HCl⋅0,3 H2О⋅0,24 C3H8O; Т.пл.: 150°C смола, Кофлер).
Превращение C13
Получение соединения 79
Моногидрат гидразина (640 мкл; 10,49 ммоль) добавляли к раствору соединения 78 (800 мг; 1,5 ммоль) в EtOH (40 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в H2О и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 0,4% NH4OН, 96% DCM, 4% MeOH). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (285 мг; 47%) кристаллизовали из ACN/Et2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 210 мг (35%) соединения 79 (Т.пл.: 106°C DSC).
Превращение C14
Получение соединения 82 и соединения 83
NaH (24 мг; 0,6 ммоль) добавляли порциями при 0°C к соединению 41 (220 мг; 0,54 ммоль) и йодметану (37 мкл; 0,6 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в запаянной пробирке, выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Сферической формы SiOH 10 мкм 60 г; подвижная фаза: 98% DCM, 2% EtOAc). Чистые фракции упаривали досуха с получением 163 мг (72%) соединения 82 (Т.пл.: 143°C, Кофлер) и 36 мг (16%) соединения 83 (Т.пл.: 168°C, Кофлер).
Превращение C15
Получение соединения 189 ·1,75 HCl
HCl 4н в диоксане (0,484 мл; 1,94 ммоль) добавляли к раствору соединения 188 (200 мг; 0,387 ммоль) в диоксане (6,86 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°C, затем при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь выливали на лед, подщелачивали твердым K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток (0,34 г) очищали хроматографией на силикагеле (Нерегулярной формы SiOН, 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 0,5% NH4OН, 95% DCM, 5% MeOH). Фракции продукта объединяли, и растворитель упаривали с получением: 0,165 г фракции промежуточного соединения. 4н HCl в диоксане добавляли к этой фракции, и гидрохлоридную соль кристаллизовали из ацетона и Et2О, затем фильтровали и сушили с получением 0,151 г соединения 189 (74%). Т.пл.: 145°C (смола, Кофлер).
Следующие соединения получали согласно протоколам реакции одного из описанных выше Примеров, используя альтернативные исходные материалы при необходимости.
В таблице CoX (или BX) указано, что получение этого соединения описано в Превращении X (или Способе BX) или что это соединение получают согласно Превращению X (или Способу BX).
Специалисту в соответствующей области техники будет очевидно, что соединения, синтезированные с использованием описанных протоколов, могут существовать в виде сольвата, например, гидрата, и/или содержат остаточный растворитель или минорные примеси. Соединения, выделенные в виде солевой формы, могут быть стехиометрически целыми, т.е. моно- или ди-солями, или могут иметь промежуточную стехиометрию.
Таблица A1 |
Аналитическая часть
ЖХ/ГХ/ЯМР
Общая методика А
Измерение посредством ЖХ осуществляли с использованием системы UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография) Acquity (фирмы Waters), включающей бинарный (двухканальный) насос с дегазатором, автодозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру в колонке поддерживали при 40°C. Поток с колонки направлен к МС-детектору. МС-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составило 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 130°С на Quattro (тройной квадрупольный масс-спектрометр фирмы Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 1
В дополнение к общей методике А: UPLC с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) системы Waters Acquity BEH (соединенный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 90% A и 10% B (удерживали в течение 0,5 минут) до 8% A и 92% B за 3,5 минуты, удерживали в течение 2 мин и возвращались к исходным условиям за 0,5 мин, удерживали в течение 1,5 минут. Вводимый объем составил 2 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
Метод 2
В дополнение к общей методике А: UPLC с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) системы Waters Acquity BEH (соединенный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% A и 15,8% B (удерживали в течение 0,49 минут) до 10,5% A и 89,5% B за 2,18 минуты, удерживали в течение 1,94 мин и возвращались к исходным условиям за 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 минут. Вводимый объем составил 2 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
Общая методика B
Измерение методом ЖХ осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (фирмы Waters), включающей двухканальный насос, устройство для образца, нагреватель колонки (установлен на 55°С), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток с колонки был ответвлен к МС-спектрометру. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,18 секунды, используя время задержки 0,02 секунды. Напряжение на игле капилляра составило 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 3
В дополнение к общей методике В: UPLC (сверхффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм; системы Waters Acquity) BEH (соединенный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 25 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 минуты и удерживали в течение 0,3 минуты. Вводимый объем составил 0,5 мкл. Напряжение на конусе составило 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Общая методика С
Измерение посредством ВЭЖХ осуществляли с использованием системы Alliance HT 2795 (фирмы Waters), включающей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автодозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру в колонке поддерживали при 30°C. Поток с колонки был ответвлен к МС-спектрометру. МС-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составило 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 100°С на LCT (времяпролетный масс-спектрометр с Z-образным электрораспылительным интерфейсом фирмы Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 4
В дополнение к общей методике С: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (2,7 мкм, 3,0×50 мм) Supelco Ascentis Express со скоростью потока 0,7 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 80% A и 20% B (удерживали в течение 0,5 минуты) до 5% A и 95% B за 2,5 минуты, удерживали в течение 4,5 минут, и возвращались к исходным условиям за 1,5 миниты и удерживали в течение 1 минуты. Вводимый объем составил 5 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.
DSC (ДСК):
Температуры плавления (Т.пл.) получали с использованием нагревательной скамьи Кофлера. Для ряда соединений, температуры плавления (Т.пл.) определяли посредством системы DSC1 Star® System (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с градиентом температуры, составляющим 10°С/минуту. Максимальная температура составила 350°С. Величины являются пиковыми величинами.
OВ:
Оптическое вращение измеряли посредством поляриметра 341 Perkin Elmer.
Поляризованный свет проходил через образец с длиной пути 1 дециметр, и концентрация образца составила от 0,250 до 0,500 грамм на 100 миллилитров.
[a]d T :(угол вращения × 100)/(1,000 дм × концентрация).
d является D-линией натрия (589 нанометров).
T является температурой (°C)
Таблица 2 Физико-химические данные |
OВ :
Соединение 109: [a]d: -30,0° (c: 0,28% масс./об., ДМФ, 20°C)
Соединение 52: [a]d -41,6° (c: 0,20% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 76: [a]d +44,21° (c: 0,19% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 75: [a]d +79,4° (c: 0,33% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 46: [a]d: +115,9° (c: 0,25% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 47: [a]d -117,6° (c: 0,26% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 53: [a]d: +196,2° (c: 0,27% масс./об., ДМФ, 20°C) Соединение 54: [a]d -195,8° (c: 0,28% масс./об., ДМФ, 20°C) - Соединение 45: [a]d: -79,5° (c: 0,44% масс./об., ДМФ, 20°C)
Описанные ниже ЯМР-эксперименты осуществляли, используя спектрометры Bruker Avance 500 и Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды с внутренним затвором для блокировки дейтерия, и снабженные реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (1H, 13C, 15N TXI) для 500 МГц и реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (1H, 13C, SEI) для 400 МГц.
Химические сдвиги (δ) даны в частях на миллион (м.д.).
Соединение 8
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,08 (м, 3H), 7,95 (шир.с, 1H), 7,84 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,34 (шир.с, 1H), 6,95 (м, 2H), 6,54 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 4,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,73 (с, 3H), 3,31-3,40 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 1,25(д, J=6,3Гц, 6H)
Соединение 10
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,57 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,05 (шир.с, 2H), 8,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,88-7,97 (м, 2H), 7,48 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,56 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,23 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,77 (с, 6H), 3,36 (септ., J=6,6 Гц 1H), 3,17 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,6 Гц, 6H)
Соединение 2
1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц): δ (м.д.) 9,46 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,71-8,77 (м, 3H), 8,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 2H), 6,55 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,48 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,76 (с, 6H)
Соединение 17
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,12 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J= 9,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 6,46 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,40 (с, 1H), 3,88 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 2,79 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (септ., J=6,6 Гц, 1H), 1,71 (шир.с, 1H), 0,95 (д, J= 6,6 Гц, 6H)
Соединение 14
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,36 (с, 1H), 8,90 (qt, J=4,7 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,82 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9,1, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,51 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,45 (с, 1H), 3,87-3,96 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 2,87 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,81 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,71 (септ, J=6,3 Гц, 1H), 1,78 (шир.с, 1H), 0,96 (д, J=6,3 Гц, 6H)
Соединение 12
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,31 (с, 1H), 8,78 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,23 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,88 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,1, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,51 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,44 (с, 1H), 3,91 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 2,81 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 1,75 (шир.с, 1H), 0,95 (д, J=6,0 Гц, 6H)
Соединение 5
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,04 (шир.с, 1H), 7,93 (шир.с, 1H), 7,80 (д, J=9,5 Гц, 2H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,25 (дд, J=9,5, 2,2 Гц, 2H), 6,94 (м, 3H), 6,42-6,49 (м, 3H), 4,11 (м, 2H), 3,93 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 3,72 (с, 3H) 3,14-3,21 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 2H)
Соединение 9
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 9,43 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,72 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=1,9 Гц, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,95 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,95 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 3,68 (кв., J=5,7 Гц, 2H)
Фармакологический тест
Биологические исследования А
FGFR1 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3V04, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR2 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 0,4 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR3 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 25 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR4 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
KDR (VEGFR2) (ферментативный анализ)
В конечном объеме 30 мкл, KDR (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VО4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 3 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 120 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
Ba/F3-FGFR1 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-FGFR3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-KDR (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2. Величины RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) измеряли в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-Flt3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-Flt3-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
В 96-луночном планшете
В 96-луночном планшете, 180 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 10000 клеток на лунку Ba/F3-Flt3-трансфицированных клеток, помещали с помощью пипетки, и 20 мкл соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 40 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-FGFR4 (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили разбрызгиванием в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR4-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
Данные для соединений согласно изобретению, полученные в описанных выше анализах, представлены в таблице А3.
Определения биологической активности В
Исследования in vitro ингибирования киназной активности FGFR3, VEGFR2 и PDGFR
Ферменты (из Upstate), растворы которых приготовлены при 2x конечной концентрации, инкубировали с испытуемыми соединениями, биотинилированным Flt3 субстратом (биотин-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) и ATP в соответствующем буфере для анализа (таблица 1). Реакция протекала в течение 3 часов (FGFR3), 1 часа (VEGFR2, PDGFR-бета) при комнатной температуре на планшетном шейкере при 700 об./мин. до остановки реакции добавлением 35 мМ EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) или 55 мМ EDTA, pH 8 (PDGFR-бета). Затем 5x смесь для определения (50 мМ HEPES pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нM Eu-анти-pY (PY20) (PerkinElmer), 74 нM SA-XL665 (Cisbio) для FGFR3, 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нM Eu-анти-pY (PY20), 187,5 нM SA-XL665 для VEGFR2 и 50 мM HEPES, pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нM Eu-анти-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 нM SA-XL665 (Cisbio) для PDGFR-бета) добавляли к каждой лунке, и планшет герметично закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа на планшетном шейкере при 700 об/мин. Затем планшет прочитывали на считывающем устройстве Packard Fusion или на BMG Pherastar, оба устройства TRF-типа.
Таблица 1 Конечные условия для анализа FGFR3, VEGFR2 и PDGFR-бета |
|||
Фермент | 1 х буфер для анализа | Концентрация субстрата Flt3 | Концентрация АТР |
FGFR3 | А | 0,125 мкМ | 8 мкМ |
VEGFR2 | В | 0,5 мкМ | 0,5 мкМ |
PDGFR-бета | С | 1 мкМ | 70 мкМ |
Буферы для анализа киназной активности следующие:
A: 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,01% тритон X-100
B: 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,01% тритон X-100, 0,1 мМ ортованадат натрия
C: 20 мМ HEPES pH 7,5, 10 мМ MnCl2, 0,01% тритон X-100, 1 мМ DTT, 0,1 мМ ортованадат натрия
Данные ингибирования киназной активности FGFR3 и VEGFR2 для соединений согласно изобретению, полученные в описанных выше анализах, представлены в таблице А3.
Анализы клеточной пролиферации клеток Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT)
Стабильно трансфицированные клетки Ba/F3-TEL-FGFR3 помещали в черные 96-луночные планшеты для культуры ткани с прозрачным дном в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 0,25 мг/мл G418 при плотности 5×103 клеток/лунку (200 мкл на лунку). Родительские клетки дикого типа Ba/F3 (DSMZ no.: ACC 300) помещали в черные 96-луночные планшеты для культуры ткани с прозрачным дном в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 2 нг/мл мышиного IL-3 (R&D Systems) при плотности 2,5×103 клеток/лунку (200 мкл на лунку). Планшеты помещали в инкубатор на ночь до добавления соединений на следующий день. Разведения соединений сделаны в ДМСО, начиная с 10 мМ, и соединения были разведены в лунках с получением конечной концентрации ДМСО, составляющей 0,1% в анализе. Соединения оставляли с клетками в течение 72 часов до того, как планшеты отставляли из инкубатора, и 20 мкл аламара синего Alamar Blue™ (Biosource) добавляли к каждой лунке. Планшеты помещали в инкубатор в течение 4-6 часов до прочтения планшетов при 535 нм (возбуждение)/590 нм (эмиссия) на считывающем устройстве для планшетов Fusion (Packard). В случае, где степень ингибирования была высокой, можно было определить IC50.
Claims (50)
1. Соединение формулы (I):
включая его любую стереохимически изомерную форму, где
W означает -N(R3)-;
каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси;
Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D;
Е представляет собой связь, С2-4алкиндиил, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-;
D представляет собой фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моноциклический или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен одной или двумя R1-группами;
при условии, что когда Y представляет собой -E-D и Е представляет собой связь, тогда D не является , где R1' представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6; и каждая группа R1a независимо выбрана из водорода, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкила, замещенного аминогруппой или моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппой;
R1 представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6;
R3 представляет собой галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11;
R4 и R5 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NR14R15, -С(=O)-O-C1-6алкил, -С(=O)-R13;
R6 представляет собой 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О; указанный 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогена, C1-6алкил-О-С(=O)-;
R9 представляет собой С3циклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, указанный 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкил-С(=O)-, С1-4алкила, замещенного -NR14R15, С1-4алкокси;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный карбоксилом;
R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N и О;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
R18 представляет собой C1-6алкил;
R19 представляет собой C1-6алкил;
R22 и R23 представляют собой водород;
n представляет собой целое число, равное 2;
s независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где Y представляет собой -CR18=N-OR19.
3. Соединение по п.1, где Y является -E-D.
4. Соединение по п.3, где Е представляет собой связь.
5. Соединение по п.3, где Е представляет собой -CO-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.
6. Соединение по п.5, где D означает необязательно замещенный пиразолил.
7. Соединение по п.1, где D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, где указанные кольца необязательно замещены.
8. Соединение по п.1, где Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D; R18 и R19 представляют собой C1-6алкил; Е представляет собой связь, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает пиперидинил, пиридинил, фенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пирролопиридинил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, тиазолил, циклопентил, морфолинил, тетразолил, оксазолил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,5-дигидропирролил, пиримидинил, пирролидинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, где указанные кольца необязательно замещены галогеном, циано, C1-6алкилом, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилом, -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкилом, замещенным R6; W является -N(R3)-; R2 представляет собой С1-4алкокси; n равно 2; R3 представляет собой галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11; R9 представляет собой С3циклоалкил, 3-членный насыщенный гетероциклил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероциклил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероциклил; R10 и R11 представляют собой водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R6 представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный или ароматический гетероциклил, который необязательно замещен; группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой водород; группы R22 и R23 каждая независимо представляет собой водород.
9. Фармацевтическая композиция для применения в профилактике или лечении болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-8.
10. Соединение по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного FGFR-киназой.
11. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения в профилактике или лечении болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой.
12. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в профилактике или лечении рака.
13. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак выбран из множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.
14. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак выбран из рака легкого, в частности NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака простаты.
15. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак выбирают из рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, такого как NSCLC, рака молочной железы, рака желудка и рака печени.
16. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак представляет собой множественную миелому.
17. Соединение по п.16 для применения в лечении рака, где рак представляет собой множественную миелому с t(4;14)-положительной транслокацией.
18. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.
19. Соединение по п.18 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с хромосомной транслокацией FGFR3.
20. Соединение по п.18 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с точечной мутацией FGFR3.
21. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак с мутантами FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4.
22. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак с мутантами FGFR2 или FGFR3 с новыми функциями.
23. Соединение по п.12 для применения в лечении рака, где рак представляет собой рак с повышенной экспрессией FGFR1.
24. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой.
25. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака.
26. Способ профилактики или лечения болезненного состояния или заболевания, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) по любому из пп.1-8.
27. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в лечении рака, где указанное соединение используется в комбинации с одним или более противораковым средством.
28. Продукт, содержащий в качестве первого активного ингредиента соединение по любому из пп.1-8 и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или более противораковое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения больных, страдающих от рака.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161552873P | 2011-10-28 | 2011-10-28 | |
GBGB1118654.1A GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | New compounds |
GB1118654.1 | 2011-10-28 | ||
US61/552,873 | 2011-10-28 | ||
PCT/GB2012/052673 WO2013061081A1 (en) | 2011-10-28 | 2012-10-26 | Anticancer benzopyrazines via the inhibition of fgfr kinases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014121389A RU2014121389A (ru) | 2015-12-10 |
RU2639863C2 true RU2639863C2 (ru) | 2017-12-25 |
Family
ID=45373582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014121389A RU2639863C2 (ru) | 2011-10-28 | 2012-10-26 | Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9303029B2 (ru) |
EP (1) | EP2776408B1 (ru) |
JP (1) | JP6054406B2 (ru) |
KR (1) | KR102086871B1 (ru) |
CN (1) | CN104024233B (ru) |
AU (1) | AU2012328171B2 (ru) |
BR (1) | BR112014010183B8 (ru) |
CA (1) | CA2853401C (ru) |
DK (1) | DK2776408T3 (ru) |
ES (1) | ES2765031T3 (ru) |
GB (1) | GB201118654D0 (ru) |
HR (1) | HRP20192102T1 (ru) |
HU (1) | HUE048704T2 (ru) |
IN (1) | IN2014MN00986A (ru) |
MX (1) | MX356205B (ru) |
RU (1) | RU2639863C2 (ru) |
SI (1) | SI2776408T1 (ru) |
WO (1) | WO2013061081A1 (ru) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CA2943687C (en) | 2014-03-26 | 2024-02-13 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
PL3122358T3 (pl) | 2014-03-26 | 2021-06-14 | Astex Therapeutics Ltd. | Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu |
MX2016013027A (es) | 2014-04-04 | 2017-05-23 | Del Mar Pharmaceuticals | Uso de dianhidrogalactitol y analogos o derivados del mismo para tratar cancer de celulas no pequeñas del pulmon y cancer de ovario. |
AU2015304465B2 (en) | 2014-08-18 | 2019-05-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof |
CN104370825B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-04-19 | 人福医药集团股份公司 | 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途 |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
MX2018003563A (es) | 2015-09-23 | 2018-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nuevos compuestos. |
CN108137546B (zh) | 2015-09-23 | 2021-07-27 | 詹森药业有限公司 | 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途 |
EP3429997A1 (de) | 2016-03-16 | 2019-01-23 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel |
EP3523285A4 (en) * | 2016-10-10 | 2020-04-22 | Development Center for Biotechnology | QUINOXALINE COMPOUNDS AS TYPE III RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS |
EP3284739A1 (de) | 2017-07-19 | 2018-02-21 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO2019154364A1 (zh) * | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物 |
KR20200135945A (ko) | 2018-03-28 | 2020-12-04 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 간세포 암종 치료제 |
US20220041579A1 (en) * | 2018-12-19 | 2022-02-10 | Array Biopharma Inc. | Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
CN114174270B (zh) * | 2019-08-08 | 2023-06-06 | 漳州片仔癀药业股份有限公司 | 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法 |
CN110981819B (zh) * | 2019-12-24 | 2022-07-01 | 广西师范大学 | 一种喹喔啉类信号通路抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2023220141A1 (en) * | 2022-05-10 | 2023-11-16 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Inhibitors of glutathione s-transferase zeta 1 (gstz1) and methods of use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005009437A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Design and synthesis of optimized ligands for ppar |
EA015937B1 (ru) * | 2005-08-26 | 2011-12-30 | Мерк Сероно С.А. | Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k |
Family Cites Families (116)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
JPH09500615A (ja) | 1993-05-14 | 1997-01-21 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | Ras−ファルネシル転移酵素阻害剤 |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
CA2262403C (en) | 1995-07-31 | 2011-09-20 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
ATE493389T1 (de) | 1997-05-28 | 2011-01-15 | Aventis Pharma Inc | Chinoxalin-derivate die den von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktor und/oder p56lck- tyrosinkinase hemmen |
UA71555C2 (en) * | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
EP1147094A1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-24 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
EA005287B1 (ru) | 1999-09-15 | 2004-12-30 | Уорнер-Ламберт Компани | Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ |
DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
CA2469813C (en) | 2001-12-18 | 2009-02-24 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
KR101029281B1 (ko) | 2001-12-24 | 2011-04-18 | 아스트라제네카 아베 | 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체 |
JP2003213463A (ja) | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 金属腐食防止剤および洗浄液 |
WO2003086394A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
US7265378B2 (en) | 2002-07-10 | 2007-09-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electronic devices made with electron transport and/or anti-quenching layers |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
KR20050056227A (ko) | 2002-10-03 | 2005-06-14 | 탈자진 인코포레이티드 | 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법 |
AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
EP1590341B1 (en) | 2003-01-17 | 2009-06-17 | Warner-Lambert Company LLC | 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation |
WO2004098494A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
US7244739B2 (en) | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
PT1636228E (pt) | 2003-05-23 | 2009-02-02 | Aeterna Zentaris Gmbh | Novas piridopirazinas e sua utilização como moduladores de cinases |
DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
AU2004261667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae |
AU2004283479A1 (en) | 2003-10-17 | 2005-05-06 | 4 Aza Bioscience Nv | Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy |
AU2004288709B2 (en) | 2003-11-07 | 2011-01-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Methods for synthesizing quinolinone compounds |
MXPA06005687A (es) | 2003-11-20 | 2006-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de la poli(adenosin fosfato-ribosa)polimerasa. |
CA2545992A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolyl and imidazolyl pyrimidines |
JP4928949B2 (ja) | 2003-12-23 | 2012-05-09 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | タンパク質キナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体 |
US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
AU2005278959A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as B-Raf inhibitors |
BRPI0516488A (pt) | 2004-10-14 | 2008-09-09 | Hoffmann La Roche | azolidinonas de 1,5-naftiridina tendo atividade antiproliferativa de cdk1 |
MX2007004480A (es) * | 2004-10-15 | 2007-05-08 | Astrazeneca Ab | Quinoxalinas como inhibidores b raf. |
DK1830869T3 (da) | 2004-12-24 | 2013-08-26 | Spinifex Pharm Pty Ltd | Fremgangsmåde til behandling eller profylakse |
NZ556686A (en) | 2005-02-14 | 2010-01-29 | Bionomics Ltd | Novel tubulin polymerisation inhibitors |
EP1853261B1 (de) | 2005-03-03 | 2017-01-11 | Universität des Saarlandes | Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen |
WO2006124354A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2008540667A (ja) | 2005-05-18 | 2008-11-20 | ワイス | Tpl2キナーゼの4,6−ジアミノ−[1,7]ナフチリジン−3−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 |
GB0513692D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
JP5527972B2 (ja) | 2005-11-11 | 2014-06-25 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のピリドピラジン及び前記ピリドピラジンをキナーゼのモジュレーターとして用いる使用 |
MY159523A (en) | 2005-12-21 | 2017-01-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators |
US7998978B2 (en) | 2006-05-01 | 2011-08-16 | Pfizer Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
ATE549338T1 (de) | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
AU2007271187A1 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine H4 receptor |
JP2008127446A (ja) | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Canon Inc | 1,5−ナフチリジン化合物及び有機発光素子 |
WO2008076278A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering Corporation | Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors |
RU2009122670A (ru) | 2006-12-21 | 2011-01-27 | Плекссикон, Инк. (Us) | Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению |
CA2673003A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Quinazolines for pdk1 inhibition |
AR064491A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de imidazo[1, 2-a]pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por las quinasas fgfr. |
KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
WO2008141065A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors |
EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
JP2010529031A (ja) | 2007-05-29 | 2010-08-26 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体 |
AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
CN101784520B (zh) | 2007-06-20 | 2014-07-02 | 田边三菱制药株式会社 | 磺酰基丙二酰胺衍生物和其药物用途 |
WO2008155378A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
EP2173354A4 (en) | 2007-08-09 | 2011-10-05 | Glaxosmithkline Llc | CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS |
WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
US20090054304A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease |
CN101910152B (zh) | 2007-11-16 | 2014-08-06 | 因塞特公司 | 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺 |
MX2010012064A (es) | 2008-05-05 | 2010-12-06 | Schering Corp | Uso secuencial de agentes quimioterapeuticos citotoxicos para el tratamiento de cancer. |
NZ588511A (en) * | 2008-05-23 | 2012-04-27 | Novartis Ag | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2010059771A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and-pyrazines |
US8716280B2 (en) | 2009-01-21 | 2014-05-06 | Basilea Pharmaceutica Ag | Bicyclic antibiotics |
US20110288090A1 (en) | 2009-02-02 | 2011-11-24 | Armstrong Donna J | Inhibitors of AKT Activity |
TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
ES2940885T3 (es) | 2009-06-12 | 2023-05-12 | Abivax | Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria |
HUE024874T2 (en) | 2009-09-03 | 2016-02-29 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for inhibiting PASK |
CA2772790C (en) * | 2009-09-04 | 2017-06-27 | Benjamin Bader | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
US20110123545A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
EP2332939A1 (en) * | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
JP6155187B2 (ja) | 2010-03-30 | 2017-06-28 | ヴァーセオン コーポレイション | トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US8513421B2 (en) | 2010-05-19 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
CN103153062B (zh) | 2010-05-24 | 2015-07-15 | 因特利凯有限责任公司 | 杂环化合物及其用途 |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
AP2013007043A0 (en) | 2011-01-31 | 2013-08-31 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives |
CN106619647A (zh) | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
WO2012118492A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
AU2012300317B2 (en) | 2011-08-26 | 2016-12-01 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104080455B (zh) | 2011-09-14 | 2018-07-31 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
US20140235643A1 (en) | 2011-10-04 | 2014-08-21 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
BR112014009890A2 (pt) | 2011-10-28 | 2020-10-27 | Novartis Ag | derivados de purina e seu uso no tratamento de doença |
MX365214B (es) | 2012-03-08 | 2019-05-27 | Astellas Pharma Inc | Nuevo producto de fusion de fgfr3. |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US20150203589A1 (en) | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
PL3122358T3 (pl) | 2014-03-26 | 2021-06-14 | Astex Therapeutics Ltd. | Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu |
CA2943687C (en) | 2014-03-26 | 2024-02-13 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
-
2011
- 2011-10-28 GB GBGB1118654.1A patent/GB201118654D0/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-10-26 IN IN986MUN2014 patent/IN2014MN00986A/en unknown
- 2012-10-26 JP JP2014537731A patent/JP6054406B2/ja active Active
- 2012-10-26 HU HUE12794746A patent/HUE048704T2/hu unknown
- 2012-10-26 SI SI201231698T patent/SI2776408T1/sl unknown
- 2012-10-26 ES ES12794746T patent/ES2765031T3/es active Active
- 2012-10-26 US US14/354,636 patent/US9303029B2/en active Active
- 2012-10-26 CN CN201280065562.3A patent/CN104024233B/zh active Active
- 2012-10-26 BR BR112014010183A patent/BR112014010183B8/pt active IP Right Grant
- 2012-10-26 WO PCT/GB2012/052673 patent/WO2013061081A1/en active Application Filing
- 2012-10-26 DK DK12794746T patent/DK2776408T3/da active
- 2012-10-26 KR KR1020147010838A patent/KR102086871B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-26 MX MX2014004861A patent/MX356205B/es active IP Right Grant
- 2012-10-26 RU RU2014121389A patent/RU2639863C2/ru active
- 2012-10-26 CA CA2853401A patent/CA2853401C/en active Active
- 2012-10-26 AU AU2012328171A patent/AU2012328171B2/en active Active
- 2012-10-26 EP EP12794746.3A patent/EP2776408B1/en active Active
-
2016
- 2016-02-03 US US15/014,156 patent/US10052320B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-22 HR HRP20192102TT patent/HRP20192102T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005009437A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Design and synthesis of optimized ligands for ppar |
EA015937B1 (ru) * | 2005-08-26 | 2011-12-30 | Мерк Сероно С.А. | Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Lin Yan и др.: "An efficient synthesis of quinoxaline derivatives from 4-chloro-4-deoxy-α-d-galactose and their cytotoxic activities", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(3), 1 февраля 2007, стр.609-612. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2012328171A1 (en) | 2014-03-27 |
GB201118654D0 (en) | 2011-12-07 |
WO2013061081A1 (en) | 2013-05-02 |
EP2776408B1 (en) | 2019-11-06 |
IN2014MN00986A (ru) | 2015-04-24 |
BR112014010183B1 (pt) | 2022-03-29 |
JP6054406B2 (ja) | 2016-12-27 |
US9303029B2 (en) | 2016-04-05 |
US10052320B2 (en) | 2018-08-21 |
HRP20192102T1 (hr) | 2020-02-21 |
CA2853401C (en) | 2022-02-15 |
MX2014004861A (es) | 2014-08-21 |
SI2776408T1 (sl) | 2020-02-28 |
US20150031669A1 (en) | 2015-01-29 |
KR102086871B1 (ko) | 2020-03-09 |
ES2765031T3 (es) | 2020-06-05 |
BR112014010183A2 (pt) | 2017-05-02 |
RU2014121389A (ru) | 2015-12-10 |
HUE048704T2 (hu) | 2020-08-28 |
KR20140084063A (ko) | 2014-07-04 |
AU2012328171B2 (en) | 2017-08-17 |
CN104024233B (zh) | 2017-05-24 |
BR112014010183B8 (pt) | 2022-09-13 |
US20160220564A1 (en) | 2016-08-04 |
EP2776408A1 (en) | 2014-09-17 |
MX356205B (es) | 2018-05-18 |
DK2776408T3 (da) | 2019-12-02 |
CA2853401A1 (en) | 2013-05-02 |
JP2014534212A (ja) | 2014-12-18 |
CN104024233A (zh) | 2014-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2639863C2 (ru) | Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ | |
RU2602233C2 (ru) | Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний | |
RU2625303C2 (ru) | Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы | |
RU2702906C2 (ru) | Птеридины в качестве fgfr ингибиторов | |
RU2701517C2 (ru) | Производные хиназолинона, применимые в качестве модуляторов fgfr киназы | |
RU2629194C2 (ru) | Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr | |
RU2654857C2 (ru) | Новые соединения | |
JP6169583B2 (ja) | Fgfrキナーゼの阻害を介した抗癌ピリドピラジン | |
TWI545122B (zh) | 吡唑喹噁啉激酶抑制劑 |