BR112014010183B1 - Composto, composição farmacêutica, produto, e, uso de um composto - Google Patents

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Steven John Woodhead
Christopher William Murray
Valerio Berdini
Gordon Saxty
Gilbert Ebai Besong
Lieven Meerpoel
Oliver Alexis Georges Querolle
Virginie Sophie Poncelet
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PRODUTO, E, USO DE UM COMPOSTO A invenção refere-se a novos compostos derivados de quinoxalina, às composições farmacêu-ticas que compreendem os ditos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compos-tos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se a novos compostos derivados de quinoxalina, às composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0002] De acordo com um primeiro aspecto da invenção são fornecidos compostos da fórmula (I):
Figure img0001
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, hidróxi haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, hidróxi haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alquila C1-4 substituído com R13, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com -NR7R8, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)- NR7R8, -NR7R8 e -C(=O)-NR7R8; OU quando dois grupos R2 são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula: - O-(C(R17)2)p-O-; - X-CH=CH-; ou - X-CH=N-; em que R1 representa hidrogênio ou flúor, p representa 1 ou 2 e X representa O ou S; - representa -CR18=N-OR19 ou -E-D; E representa uma ligação, -(CR22R23)n-, alquenodiila C2-4 opcionalmente substituído com R , alquinodiila C2-4 opcionalmente substituído com R22, -CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, - (CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- OU -(CR22R23)S-NR22- CO-(CR22R23)S-; D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; contanto que quando Y representa -E-D, e E representa uma ligação, então D não representa
Figure img0002
em que R1 representa hidrogênio, alquila Cs.6, alquenila C2-4, hidróxi alquila Ci.6, haloalquila Ci^, hidróxi haloalquila Cμ6, cianoalquila Cμ 4, alcóxi Ci-6 alquila Cμ6 em que cada alquila Ci.6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cμβ substituído com - NR4R3, alquila C^ substituído com -C(=O)-NR4R3, -S(=O)2-alquila Cμ6, - S(=O)2-haloalquila Cμ6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμβ substituído com - S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C(.e substituído com - NH-S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NRI2-S(=O)2-NRI4R|3, R6, alquila Cμ6 substituído com R , alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R , hidróxi alquila Cμ6 substituído com R , alquila Cμ6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμβ substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cμβ substituído com -P(=O)(Oalquila Cμg)2; e cada Rla é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Cμ 4, hidróxi alquila Cμ4, alquila Cμ4 substituído com amino ou mono- ou di(alquila Cμ4)amino ou -NH(cicloalquila C3_8), cianoalquila Cμ4, alcóxi Cμ4 alquila C44, e alquila Cμ4 substituído com um ou mais átomos de flúor; R1 representa hidrogênio, halo, cíano, alquila Cμβ, alcóxi Cμ6, -C(=O)-O- alquila Cμ6, alquenila C2.4, hidróxi alquila Cμ6, haloalquila Cμβ, hidróxi haloalquila Cμ6, cianoalquila Cμ4, alcóxi Cμ6 alquila Cμβ em que cada alquila Cμβ opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -NR R , alquila Cμβ substituído com -O-C(=O)- alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila Cb6-NR4R5, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-NR4R\ -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2- haloalquila Cμ6, -S(=O)2-NRl4Rl5, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2- alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -S(=O)2-NRl4Rl5, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2- alquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NRI2-S(=O)2-NR14R13, R6, alquila Cμβ substituído com R6, -C(=O)-R6, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Cμ6 substituído com R6, alquila Cμβ substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμβ substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cμβ substituído com -P(=O)(Oalquila C1-0)2; R,a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi Cμ6, hidróxi alcóxi Ci-6, alcóxi Ci-6 substituído com -NR10Rπ, alquila Cμe, alquenila C2.6, alquinila C2-6, haloalquila Cμ6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, hidróxi alquenila C2.6, hidróxi alquinila C2-6, hidróxi haloalquila Ci-6, cianoalquila Cμ6, alquila Cμg substituído com carboxila, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-O- alquila Cμ6, alquila Cμ(, substituído com alcóxi Cμg alquila Cμ6-O-C(=O)-, alquila Cμ6 substituído com alcóxi Cμ6 alquila Cμ6-C(-O)-, alquila Cμg substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6 em que cada alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquenila C2_6 substituído com alcóxi Cμ6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi Cμ6, alquila Cμ6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R9, alquila Cμ6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2,6 substituído com R9, alquinila C2.6 substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com -NRl0Rn, alquenila C2.6 substituído com -NR10Rn, alquinila C2.g substituído com -NR’θR11, alquila Cμe substituído com hidroxila e -NRl0Rπ, alquila Cμg substituído com um ou dois halogênios e -NR'θR11, - alquila Cμ6-C(R12)=N-O-R12, alquila Cμ6 substituído com -C^-NR’V1, alquila Cμ6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila Cμβ, - S(=O)2-haloalquila Cμ6, -S(=O)2-NRuRb, alquila Cμ6 substituído com - S(=O)2-alquila C μ6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ^ substituído com - NR12-S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R'\ R13, alquila Cμ6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cμ6 substituído com - P(=O)(Oalquila Cμ6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NRI0R'', então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0.4 substituído com R\ OU para formar
Figure img0003
em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, alquila Cμ4, hidróxi alquila Ci-4, H2N-alquila Cμ4, (alquila Ci^NH-alquila CM, (alquila C|.4)2N-alquila Cμ4, haloalquila Cμ4)NH-alquila Cμ4, alcóxi Cμ4 alquila CM, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila Cμ4), -C(=O)-N(alquila Cμ4)2; R3C representa hidrogênio, hidroxila, alcóxi Cμ6, R9, -NR’θR11, ciano, -C(=O)-alquila Cμ6 ou -CH(OH)- alquila Cμ6; R representa hidroxila, alcóxi Cμ6, hidróxi alcóxi Cμβ, alcóxi Cμ6 substituído com -NR10R1!, alquila Cμ6, alquenila C2.$, alquinila C2-6, haloalquila Cμe opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, hidróxi alquenila C2.6, hidróxi alquinila C2-6, hidróxi haloalquila Cμ6, cianoalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com carboxila, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-O- alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com alcóxi Cμ$ alquila Cμ6-O-C(=O)-, alquila Cμg substituído com alcóxi Cμ6 alquila Cμ6-C(“O)-, alquila Cμg substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6 em que cada alquila Cμg opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi Cμ6, alquinila C2.β substituído com alcóxi Cμ6, alquila Cμβ substituído com R' e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R9, alquila Cμ6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2.6 substituído com R9, alquinila C2.6 substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com -NRlüRn, alquenila C2_6 substituído com -NR'θR11, alquinila C2.6 substituído com -NR'θR11, alquila Cμβ substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila Cμβ substituído com um ou dois halogênios e -NR'θR11, - alquila Cμ6-C(RI2)=N-O-R12, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-NR10Rn, alquila Cμβ substituído com -0-C(=0)-NRIOR", -S(=O)2-alquila Cμ6, - S(=O)2-haloalquila Cμβ, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμβ substituído com - S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR14R1:>, alquila Cμ6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila Cμβ substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cμ6 substituído com - P(=O)(Oalquila Cμ6)2; -
[0003] R e R cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NR14RI:>, hidróxi alquila Cμβ, haloalquila Cμβ, hidróxi haloalquila Cμβ, alcóxi Cμβ alquila Cμβ em que cada alquila Cμβ opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -S(=O)2-alquila Cμβ, -S(=O)2-haloalquila Cμβ, -S(=O)2-NR14R1:I, - C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O- alquila Cb6, -C(=O)-R13, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμ 6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR14Rb, alquila Ci-β substituído com - NH-S(-O)2-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -NH- S(=O)2-NR14R13, R13 ou alquila Cμ6 substituído com R13;
[0004] R representa cicloalquila C3.g, cícloalquenila C3.8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o dito cicloalquila C3.8, cicloalquenila €3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila Cμ6, cianoalquila Cμ6, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila Cμ6, halogênio, haloalquila C^, hidróxi haloalquila C^, alcóxi Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6, alquila C^-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila Cw substituído com -NRI4R'“, alquila Cμ$ substituído com -C(=O)-NR14Rlr>, - S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2-haloalquila Cμg, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ substituído com -S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2- haloalquila CM, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR14R13, alquila Cμg substituído com -NH-S(=O)2-alquila CM, alquila Cμg substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila Cμ6 ou alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14RI:I;
[0005] R e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila Cμg, hidróxi alquila Cμ6, haloalquila Cμg, hidróxi haloalquila Cμ6 ou alcóxi Cμ6 alquila Cμgj
[0006] R9 representa cicloalquila C3,8, cicloalquenila C3.8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito cicloalquila C3.8, cicloalquenila C3.8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =O, alquila CM, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila Cμ4, ciano, cianoalquila CM, alquila Cμ4- O-C(=O)-, alquila Cμ4 substituído com alquila Cμ4-O-C(=O)-, alquila Cμ4- C(=O)-, alcóxi Cμ4 alquila Cμ4 em que cada alquila Cμ4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, halogênio, haloalquila Cμ4, hidróxi haloalquila Cμ4, -NR14R13, -C(=O)-NR14R13, alquila Cμ4 substituído com -NRI4R'3, alquila Cμ4 substituído com -C(=O)-NRI4R1:>, alcóxi Cμ4, - S(=O)2-alquila CM, -S(=O)2-haloalquila CM, -S(=O)2-NR14R15, alquila CM substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ4 substituído com -NH-S(=O)2- alquila Cμ4, alquila Cμ4 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμ4, alquila CM substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquila CM substituído com R , fenila opcionalmente substituído com R , fenilalquila Ci-6 em que the fenila é opcionalmente substituído com R , um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, carboxila, alquila Cμ6, cianoalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com - NR14R15, alquila Cμ6 substituído com -C(=<O)-NRl4Ri3, haloalquila CM, hidróxi alquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμβ, alcóxi Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ 6 em que cada alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila Cj.6 substituído com R6, -C(=O)-R6, -C(=O)- alquila Cμ6, -C(=O)-hidróxi alquila Cμ6, -C(=O)-haloalquila CM, -C(=O)- hidróxi haloalquila CM, alquila Cμβ substituído com -Si(CH3)3, -S(=O)2- alquila Cμ6, -S(=O)2-haloalquÍla Cμ6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ$ substituído com -S(=O)2-alquila Cμ$, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2- haloalquila Cμe, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NR R , alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila Cμ^, alquila Cμ6 substituído com carboxila, ou alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14Rb; R “ representa hidrogênio ou alquila Cμ4 opcionalmente substituído com alcóxi Cμ4; 13 • ■ * R representa cicloalquila C3.8 ou um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito cicloalquila C3.8 ou monocíclico heterociclila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, alquila CM, haloalquila CM, =O, ciano, -C(=O)-alquila CM, alcóxi C1.6, ou - NR14R15; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio, ou haloalquila CM, ou alquila CM opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi CM» amino ou mono- ou di(alquila Cp^amino; R16 representa hidroxila, halogênio, ciano, alquila CM» alcóxi CM, -NR14R15 OU -C(=O)NR14R15; R representa hidrogênio, alquila CM, cicloalquila C3.8, alquila CM substituído com cicloalquila C3.8; R19 representa hidrogênio; alquila Ct.6; cicloalquila C3.8; alquila Cμ6 substituído com -O-R20; -(CH2)r-CN; -(CH2)r-CONR20R2i; - (CH2)rl-NR20R21; -(CH2)rl-NR20COR21; -(CH2)rl-NR20-(CH2)s-SO2-R21; - (CH2)rl-NH-SO2-NR20R21; -(CH2)rl-NR20CO2R21; -(CH2)r-SO2NR20R21; fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, alquila CM, alquila CMÓXÍ, ciano ou amino; um heterociclo monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclo sendo opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, alquila CM, alquilóxi CM, ciano ou amino; em que os ditos alquila C]_6 e cicloalquila C3.8, podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos R20 R" e R“ independentemente representam hidrogênio, alquila Ci-6, hidróxi alquila CM, -(CH2)n-O-alquila CM, ou quando ligados a um átomo de nitrogênio R e R podem ser tomados juntos para formar com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados um anel monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que opcional mente contém um outro heteroátomo selecionado de O, S ou N; R e R“ independentemente representam hidrogênio, alquila Ci-6, ou hidróxi alquila C].6; m independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; n independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; s independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1,2, 3 ou 4; r independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3, ou 4; rl independentemente representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; contanto que quando R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, n = 0, Y representa -E-D, e E representa uma ligação, então D não representa fenila não substituído; os Y-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[0007] W02006/092430, W02008/003702, WOO1/68047, W02005/007099, W02004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, W02007/003419, WO 00/42026 e WO2011/135376 cada uma das quais descreve uma série de derivados de heterociclila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0008] A menos que o contexto indique de outro modo, as referências à fórmula (I) em todas as seções deste documento (que incluem os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras subfórmulas, subgrupos, preferências, formas de realização e exemplos como aqui definidos.
[0009] O prefixo “Cs.y” (onde x e y são números inteiros) como aqui usado refere-se ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquila Cμβ que contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila C3_8 que contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi Ci_4 que contém de 1 a 4 átomos de carbono e assim por diante.
[00010] Os termos ‘halo’ ou ‘halogênio’ como aqui usados referem-se a um átomo flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00011] Os termos ‘alquila CM’, OU ‘alquila CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado que contém de 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e os seus semelhantes.
[00012] O termo ‘alquenila C2.4’ ou ‘alquenila C2-6’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que contém de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação dupla de carbono carbono.
[00013] O termo ‘alquenodiila C2-4’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo de hidrocarboneto bivalente linear ou ramificado que contém de 2 a 4 átomos de carbono e que contém uma ligação dupla de carbono carbono.
[00014] Os termos ‘alquinila C2-4’ ou ‘alquinila C2.Ô’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação tripla de carbono carbono.
[00015] Os termos ‘alcóxi CM’ OU ‘alcóxi CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O-alquila C1.4 ou um grupo -O-alquíla CM em que alquila CM e alquila Ci_6 são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e os seus semelhantes.
[00016] Os termos ‘alcóxi CM alquila C].4’ ou ‘alcóxi Cj.6 alquila Cμβ’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila C1.4-O-alquila CM OU um grupo alquila Cμ6 -O-alquila Cμ6 em que alquila Cμ4 e alquila Cμ6 são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metoxietila, etoxietila, propoximetila, butoxipropila e os seus semelhantes.
[00017] O termo ‘cicloalquila C3V como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila e os seus semelhantes.
[00018] O termo ‘cicloalquenila C3.8’ como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono tendo uma ligação dupla de carbono carbono.
[00019] Os termos ‘hidroxialquila CM’ ou ‘hidroxialquila CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila CM OU grupo alquila Cμ6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialquila Cb4’ ou ‘hidroxialquila Cμs’ portanto incluem mono-hidroxialquila Cμ4, monoidroxialquila Cμ6 e também poli- hidroxialquila CM e poli-hidroxialquila CM- Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila, assim o hidroxialquila CM OU hidroxialquila CM pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e os seus semelhantes.
[00020] Os termos ‘haloalquila CM’ OU ‘haloalquila CM como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila Ci-4 ou alquila Ci-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘haloalquila C1.4’ ou ‘haloalquila CM’ portanto incluem monoaloalquila CM, monoaloalquila CM e também polialoalquila C1.4 e polialoalquila Ci-6. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halogênio, assim o haloalquila CM OU haloalquila Cμ6 podem ter um, dois, três ou mais halogênios. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e os seus semelhantes.
[00021] Os termos ‘hidroxialoalquila C1.4’ ou ‘hidroxialoalquila CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila CM ou alquila CM como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘hidroxialoalquila CM’ ou ‘hidroxialoalquila CM’ portanto referem-se a um grupo alquila CM ou alquila CM em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio.
[00022] Os termos ‘hidroxialcóxi CM’ ou ‘hidroxialcóxi CM’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila CM OU um grupo -O-alquila CM em que o grupo alquila CM e grupo alquila CM são como definidos acima e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila CM θu grupo alquila CM são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialcóxi CM’ OU ‘hidroxialcóxi CM’ portanto incluem monoidroxialcóxi CM, monoidróxi-alcóxi CM e também poliidroxialcóxi CM e poii-idroxialcóxi CM- Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila assim o hidroxialcóxi CM θu hidroxialcóxi CM podem ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi e os seus semelhantes.
[00023] Os termos ‘haloalcóxi Cμ’ ou ‘haloalcóxi C|.6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila Cμ4 ou um grupo -O-alquila CM como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘haloalcóxi CM’ OU haloalcóxi Cμ’ portanto incluem monoaloalcóxi CM, monoaloalcóxi CM e também polialoalcóxi Cμ4 e polialoalcóxi CM. Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halogênio, assim que 0 haloalcóxi CM OU haloalcóxi Cμ6 podem ter um, dois, três ou mais halogênios. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetilóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi e os seus semelhantes.
[00024] O termo ‘hidroxialoalcóxi CM’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo O-alquila Cμ4 em que o grupo alquila CM é como aqui definido e em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. O termo ‘hidroxialoalcóxi CM’ portanto refere-se a um grupo O-alquila Cμ4 em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio.
[00025] O termo ‘haloalcóxi Cμ4 alquila CM’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo alquila Cμ4 -O-alquila Cμ4 em que alquila Cμ4 é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila CM um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. O termo haloalcóxi CM alquila Cμ4 portanto refere-se a um grupo alquila Cμ4 -O-alquila Cμ4 em que em um ou ambos dos grupos alquila Cμ4 um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio e em que alquila Cy é como aqui definido. Preferivelmente, em um dos grupos alquila Ct.4 um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Preferivelmente, haloalcóxi C1-4 alquila CM significa alquila Cb4 substituído com haloalcóxi C].4.
[00026] O termo ‘hidroxialoalcóxi Cμ4 alquila C1.4’ como aqui usado refere-se a um grupo alquila Ci.4-O-alquila C1-4 em que alquila CM é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila C1.4 um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘hidroxialo Cμ4 alcoxialquila C1.4’ portanto refere-se a um grupo alquila C|.4-O-alquila C1.4 em que em um ou ambos dos grupos alquila C[.4 um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio e em que alquila CM é como aqui definido.
[00027] O termo ‘hidroxialquenila C2.6 como aqui usado refere-se a um grupo alquenila C2-6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquenila C2-6 é como aqui definido.
[00028] O termo ‘hidroxialquenila C2.6 como aqui usado refere-se a um grupo alquinila C2-6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquinila C2-6 é como aqui definido.
[00029] O termo fenilalquila C].6 como aqui usado refere-se a um grupo alquila Ci.6 como aqui definido que é substituído com um grupo fenila.
[00030] Os termos cianoalquila CM ou cianoalquila Cj.6 como aqui usados referem-se a um grupo alquila Cy ou grupo alquila CM como aqui definidos que são substituídos com um grupo ciano.
[00031] O termo “heterociclila” como aqui usado deve, a menos que o contexto indique de outro modo, inclui sistemas de anel tanto aromáticos quanto não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupo heterociclila” inclui dentro do seu escopo sistemas de anel de heterociclila aromáticos, não aromáticos, não saturados, parcialmente saturados e completamente saturados. No geral, a menos que o contexto indique de outro modo, estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel incluem 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros no anel incluem 4, 5, ou 6 átomos no anel. Os exemplos dos grupos monocíclicos são grupos que contêm de 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais usualmente de 3 a 7 e preferivelmente de 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferivelmente de 5 ou 6 membros no anel. Os exemplos dos grupos bicíclicos são aqueles que contêm de 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel e mais usualmente de 9 ou 10 membros no anel. Quando referência é aqui feita aos grupos heterociclila, o anel de heterociclila, a menos que o contexto indique de outro modo, pode ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes como aqui debatido.
[00032] Os grupos heterociclila podem ser grupos heteroarila tendo de 5 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. O termo “heteroarila” é aqui usado para indicar um grupo heterociclila tendo caráter aromático. O termo “heteroarila” abrange sistemas do anel policíclico (por exemplo bicíclico) em que um ou mais anéis não aromáticos, contanto que pelo menos um seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode ser ligado pelo anel aromático, ou por um anel não aromático.
[00033] Os exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos que contêm de cinco a doze membros no anel e mais usualmente de cinco a dez membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de anéis de cinco e seis membros fundidos ou anéis de seis membros fundidos, ou anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de cinco heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um heteroátomo único. Em uma forma de realização, o anel de heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[00034] Os exemplos dos grupos heteroarila de cinco membros incluem mas não são limitados aos grupos de pirrol, fúrano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.
[00035] Os exemplos dos grupos heteroarila de seis membros incluem mas não são limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.
[00036] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a. um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; b. um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; c. um anel de pirimidina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; d. um anel de pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; e. um anel de pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; f. um anel de imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; g. um anel de oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; h. um anel de isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; i. um anel de tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; j. um anel de isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; k. um anel de tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; l. um anel de furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m. um anel de cicloexila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e n. um anel de ciclopentila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.
[00037] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel fundido de cinco membros a um outro anel de cinco membros incluem mas não são limitados a imidazotiazol (por exemplo, imidazo[2,l-b]tiazol) e imidazoimidazol (por exemplo, imidazo[l,2- a] imidazol).
[00038] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm de um anel fundido de seis membros a um anel de cinco membros incluem, mas não são limitados aos grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolpirimidina (por exemplo, pirazol[l,5-a]pirimidina), triazolo-pirimidina (por exemplo, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazo-piridina e pirazolpiridina (por exemplo, pirazol[l,5-a]piridina).
[00039] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm dois anéis de seis membros fundidos incluem mas não são limitados aos grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, nafhiridina e pteridina.
[00040] Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem, grupos tetra-hidro- isoquinolina, tetra-hidroquinolina, di-hidrobenztieno, di-hidrobenzfurano, 2,3- di-hidrobenzo-[l ,4]dioxina, benzo[l,3]dioxol, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo- furano, tetra-hidrotriazolopirazina (por exemplo, 5,6,7,8-tetra-hidro[l,2,4]- triazolo-[4,3-a]pirazina), indolina e indano.
[00041] Um anel de heteroarila que contém nitrogênio deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Cada anel pode, além disso, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo 1, 2 ou 3, mais usualmente até 2 nitrogénios, por exemplo um nitrogênio único. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[00042] Os exemplos de grupos heteroarila que contém nitrogênio incluem, mas não são limitados a, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benztiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6- hidroxipurina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzo-diazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[00043] Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contém nitrogênio que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila e indolinila.
[00044] O termo “grupo não aromático” abrange, a menos que o contexto indique de outro modo, sistemas do anel não saturado sem caráter aromático, sistemas do anel de heterociclila parcialmente saturado ou completamente saturado. Os termos “não saturado” e “parcialmente saturado” referem-se aos anéis em que a(s) estrutura(s) do(s) anel(eis) contêm átomos que compartilham mais do que uma ligação de valência isto é, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla por exemplo, uma ligação C=C ou N=C. O termo “completamente saturado” refere-se aos anéis onde não existe nenhuma ligação múltipla entre os átomos do anel. Os grupos de heterociclila saturados incluem piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Os grupos de heterociclila parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo 2- pirazolina e 3-pirazolina.
[00045] Os exemplos de grupos de heterociclila não aromáticos são grupos tendo de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamente ter de 1 a 5 heteroátomos como membros no anel (mais usualmente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos como membros no anel), usualmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos de heterociclila podem conter, por exemplo, porções de éter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrotiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), porções de amida cíclica (por exemplo, como em pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, uréias cíclicas (por exemplo, como em imidazolidin-2-ona) porções de éster cíclico (por exemplo, como em butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e combinações destes (por exemplo, tiomorfolina).
[00046] Os exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperidona, pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di- hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazol, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, dioxano, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetra-hidro piranila), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina e N-alquil piperazinas tais como N-metil piperazina. No geral, os grupos de heterociclila não aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquil piperazinas.
[00047] Em um anel de heterociclila não aromático que contém nitrogênio o anel deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), amidas cíclicas (tais como um pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tais como um isotiazolidina 1,1-dióxido, [l,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [ 1,2]tiazepano 1,1-dióxido) e combinações destes. Os exemplos particulares de grupos heterociclila não aromáticos que contêm nitrogênio incluem aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, di-hidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-l,2,5-tiadiazina, 2- pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquila piperazinas tais como N-metil piperazina.
[00048] Os grupos heterociclila podem ser sistemas de anel fundido policíclico ou sistemas de anel ligados em ponte tais como os análogos de oxa e aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por exemplo, adamantina e oxa- adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anel fundidos e ligados em ponte, ver Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4o Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
[00049] Os grupos heterociclila podem ser cada um não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterociclila podem ser não substituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Onde o grupo de heterociclila é monocíclico ou bicíclico, tipicamente o mesmo são não substituídos ou tem 1, 2 ou 3 substituintes.
[00050] O termo “carbociclila” como aqui usado, a menos que o contexto indique de outro modo, deve incluir sistemas de anel tanto aromáticos quanto não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupocarbociclila” inclui dentro do seu escopo sistemas de anel de carbociclila aromático, não aromático, insaturado, parcialmente saturado e totalmente saturado. No geral, a menos que o contexto indique de outro modo, tais grupos podem ser monocíclicos ou blcíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros no anel inclui 4, 5, ou 6 átomos no anel. Os exemplos de grupos monocíclicos são grupos que contêm 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais usualmente de 3 a 7, e preferivelmente 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferivelmente 5 ou 6 membros no anel. Os exemplos de grupos bicíclicos são aqueles que contêm 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel, e mais usualmente 9 ou 10 membros no anel. Onde referência é feita aqui aos grupos carbociclila, o anel de carbociclila, a menos que o contexto indique de outro modo, pode ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes como aqui debatido.
[00051] O termo carbociclila compreende arila, cicloalquila C3.g, cicloalquenila C3.8.
[00052] O termo arila como aqui usado refere-se a grupos carbociclila aromáticos que incluem fenila, naftila, indenila, e grupos tetra-hidronaftila.
[00053] Sempre que aqui usado antes ou daqui em diante que substituintes podem ser selecionados cada um independentemente de uma lista de numerosas definições, todas as combinações possíveis são intencionadas que sejam quimicamente possíveis. Sempre que aqui usado antes ou daqui em diante que um particular substituinte é substituído ainda com dois ou mais grupos, tais como por exemplo hidróxi haloalquila CM, hidróxi haloalcóxi CM, todas as combinações possíveis são intencionadas que sejam quimicamente possíveis.
[00054] Em uma forma de realização, Y representa -CRI8=N-OR19. Em particular em que Ri8 e R19 representam alquila Ci.6; em particular R18 é -CH3 e R19 é -CH3 OU -C(CH3)3.
[00055] Em uma forma de realização, Y representa -E-D em que E representa uma ligação.
[00056] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00057] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00058] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12, em particular um aromático de 5 a 12, membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12, em particular um aromático de 5 a 12, membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00059] Em uma forma de realização, Y representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12 (por exemplo, de 5 a 10) membros no anel, em que o dito carbociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00060] Em uma forma de realização, Y representa fenila ou naftila, em que o dito fenila ou naftila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00061] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00062] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito grupo heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00063] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00064] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00065] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00066] Em uma fornia de realização, Y representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00067] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00068] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00069] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila bicíclico de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00070] Em uma forma de realização, Y representa um heterociclila bicíclico aromático de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00071] Em uma forma de realização, E representa uma ligação, alquenodiila C2-4 opcionalmente substituído com R , -CO-(CR R )s-, - (CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- OU -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)S-.
[00072] Em uma forma de realização, E representa uma ligação, alquenodiila C2.4, -CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-NR22-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- OU -(CR22R23)S-NR22-CO- (CR22R23)S-,
[00073] Em uma forma de realização, E representa alquenodiila C2.4, - CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, - (CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S-ou -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)S-.
[00074] Em uma forma de realização, E representa uma ligação, alquenodiila C2.4, -CO-(CR22R23)S-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, - (CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- OU -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)S-.
[00075] Em uma forma de realização, E representa uma ligação.
[00076] Em uma forma de realização, Y representa -E-D, em que E é outro que não uma ligação.
[00077] Em uma forma de realização, Y representa -E-D, em que E é outro que não uma ligação e D representa qualquer um dos que seguem: - um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - fenila ou naftila, em que o dito fenila ou naftila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito grupo heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila bicíclico de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; - um heterociclila bicíclico aromático de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1;
Figure img0004
em que R1 representa hidrogênio, alquila alquenila C2.4, hidróxi alquila Ci-6, haloalquila Ci.6, hidróxi haloalquila C|.6, cianoalquila Cμ4, alcóxi Ci.6 alquila Cμg em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C]_6 substituído com - NR4R5, alquila Cpé substituído com -C(=O)-NR4R\ -S(=O)2-alquila Cμe, - S(=O)2-haloalquila Cμβ, -S(=O)2-NRl4Rk\ alquila Cμβ substituído com - S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-NRI4R1:>, alquila Cμβ substituído com - NH-S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμ6, alquila substituído com -NRI2-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila Ci-β substituído com R6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Ci-6 substituído com R6, alquila Cμβ substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμ6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila Cμβ substituído com -P(=O)(Oalquila C 1-0)2; e cada Rla é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila Cμ 4, hidróxi alquila Cμ4, alquila C1.4 substituído com amino ou mono- ou di(alquila Cμ4)amino ou -NH(cicloalquila C3_8), cianoalquila Cμ4, alcóxi C1-4 alquila Cμ4, e alquila C1.4 substituído com um ou mais átomos de flúor;
Figure img0005
em que R1 representa hidrogênio, alquila Cμβ, alquenila C2.4, hidróxi alquila C1-6, haloalquila Cμβ, hidróxi haloalquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cμ6 substituído com -NR4R\ alquila Cμβ substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2-haloalquila Cb6, -S(=O)2- NR14R15, alquila Cμβ substituído com -S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com - S(=O)2-NR14R15, alquila Cμβ substituído com -NH-S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila Cμβ substituído com R6, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Cμβ substituído com R6, alquila Cμ6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμβ substituído com -P(—O)(OH)2 ou alquila Cμ6 substituído com -P(=O)(Oalquila Cμ6)2.
[00078] Em uma forma de realização, D é outro que não fenila. Em uma forma de realização, D representa um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclila sendo outro que não pirazol-4- ila, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00079] Em uma forma de realização, D é outro que não pirazolila, em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6- tetraidropiridinila, 2,5-di-hidropiroIila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos. Os ditos substituintes opcionais podem representar halo, ciano, alquila Cμ6, alcóxi C|.6, -C(=O)-O-alquila Cμ6, hidróxi alquila Cj_6, -NR4R5, alquila Cμ6 substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NR4R5,-C(=O)- NR4R\ -C(=O)-alquila Cμ6-NR4R5, R6, alquila Cμβ substituído com R6.
[00080] Em uma forma de realização, D é outro que não pirazolila e fenila, em particular D é piperidinila, piridinila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos.
[00081] Em uma forma de realização, E é outro que não uma ligação e D é outro que não pirazolila, em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos.
[00082] Em uma forma de realização, D representa piperidinila, piridinila (por exemplo, piridin-3-ila ou piridine-4-Íla), fenila, pirrolila (por exemplo, pirrol-2-ila ou pirrol-3-ila), imidazolila (por exemplo, imidazol-1- ila, imidazol-2-ila ou imidazol-4-iIa), triazolila (por exemplo, 1,2 3 triazol-4- ila ou 1,2,4 triazol-l-ila), pirrolopiridinila (por exemplo, pirrolo[2,3- b]piridinila), benzodioxolila (por exemplo, 1,3-benzodioxolila), indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di-hidropirrolila, pirimidinila (por exemplo, pirimidin-5-ila), pirrolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazolila), os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos. Os ditos substituintes opcionais podem representar halo, ciano, alquila Ci.6, alcóxi Ci-6, -C(=O)-O-alquila Ci-6, hidróxi alquila Ci-6, -NR4R5, alquila C]„6 substituído com -O-C(=O)-alquila C|.6, alquila Ci.6 substituído com -NR4R3, - C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila Cμ6-NR4R5, R6, alquila Cμ6 substituído com R6.
[00083] Em uma forma de realização, os ditos substituintes opcionais podem representar halo (por exemplo, fluoro ou cloro), ciano, alquila Cμ6 (por exemplo, metila), alcóxi Ci.6 (por exemplo, metóxi), -C(=O)-O-alquila Cj.6 (por exemplo, -CO2C(CH3)3), hidróxi alquila Cj.6 (por exemplo, - CH2CH2OH OU -CH2OH), -NR4R5 (por exemplo, -NH2, -NHCH3, -NHCO- morfolinila ou -NHCO2C(CH3)3), alquila Ci^ substituído com -O-C(=O)- alquila C].6, por exemplo -CH2-O-C(=O)CH3), alquila Cμ6 substituído com - NR4R5 (por exemplo, -CH2NH2), -C(=O)-NR4R5 (por exemplo, -C(=O)-NH- CH2CH2NH2, -C(=O)-NH-CH2CH2CH2NH2. -C(=O)-NHCH3 OU -C(=O)-NH- CH2CH2CH2OH),-C(=O)-R6 (por exemplo, onde R6 é heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O por exemplo R1 é -C(=0)-morfolinila), R6 (por exemplo, heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O, tal como morfolinila, N-metilpiperazinila ou piperazinila), ou alquila Cμβ substituído com R6 (por exemplo, heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O tal como - CH2CH2-morfolinila).
[00084] Em uma forma de realização, E é outro que não uma ligação e D é outro que não pirazolila ou fenila, em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3- benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di- hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos.
[00085] Em uma forma de realização, E é uma ligação e D é 1- pirazolila ou 2-pirazolila ou 3-pirazolila, todos opcionalmente podem ser substituídos.
[00086] Em uma forma de realização, E é uma ligação e D é 1- pirazolila ou 2-pirazolila, ambos podem opcionalmente ser substituídos.
[00087] Em uma forma de realização, E é outro que não uma ligação e D é 1-pirazolila ou 2-pirazolila, ambos podem opcionalmente ser substituídos.
[00088] Em uma forma de realização, E é outro que não uma ligação e D é pirazolila opcionalmente substituído.
[00089] Em uma forma de realização, E é outro que não uma ligação e D é pirazol-4-ila opcionalmente substituído.
[00090] Em uma forma de realização, W é -N(R3)-.
[00091] Em uma forma de realização, W é -C(R3aR3b)-.
[00092] Em uma forma de realização R1 representa hidrogênio, alquila C]-6, alquenila C2.4, hidróxi alquila Cμ6, haloalquila Cμ6, hidróxi haloalquila Ci-6, cianoalquila Cr4, alcóxi Cμg alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cμ^ substituído com -NR4R5, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)- NR’R5, -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2-haloalquila Cμ6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-alquila C].6, alquila Cμ6 substituído com -S(=0)2-haloalquila Cμ6, alquila C(.6 substituído com -S(=O)2-NRI4RI:>, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila Cμ6, alquila Cμg substituído com -NR "-S(=O)2- NRI4RI:5, R6, -C(=O)R6, alquila Cμe substituído com R6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Cμ6 substituído com R6, alquila C|_6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Cw substituído com -P(-O)(OH)2 ou alquila Cμ6 substituído com -P(=O)(Oalquila Cμ$)2.
[00093] Em uma forma de realização R1 representa hidrogénio, alquila Cμ6, alquenila C2.4, hidróxi alquila Ci-6, haloalquila Cμ6, alcóxi Cμg alquila Ci-6 em cada um dos quais alquila Cμ^ opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cpó substituído com -NR4R5, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila CM, R6, -C(=O)R6, alquila Cμ6 substituído com R6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila Cμ^ substituído com R6, ou alquila Cμ6 substituído com -SÍ(CH3)3.
[00094] Em uma forma de realização R1 representa halo, ciano, alquila Cμ6, alcóxi Cμ6, -C(=O)-O-alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6, ■NRR, alquila Cμ6 substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com - NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila Cμ6-NR4R5, R6, -C(=O)R6, alquila Cb 6 substituído com R6.
[00095] Em uma forma de realização R1 representa hidrogênio.
[00096] Em uma forma de realização R1 representa alquila Cb6. Em uma forma de realização R1 representa metila.
[00097] Em uma forma de realização cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila CM, alquenila CM, alcóxi Cμ4, hidróxi alquila CM, hidróxi alcóxi Cμ4, haloalquila Cb4, haloalcóxi CM, alcóxi Cμ4 alquila Cμ4, R13, alcóxi CM substituído com R13, -C(=O)-R13, alquila CM substituído com NR7RS, alcóxi C1.4 substituído com NR7R8, - NR R e -C(=O)-NR R‘; ou quando dois grupos R são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula -O-(C(RI7)2)P-O- em que R17 representa hidrogênio ou flúor e p representa 1 ou 2.
[00098] Em uma forma de realização cada R" é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1.4, alquenila C2-4, alcóxi Ci-4, hidróxi alquila CM, hidróxi alcóxi CM, haloalcóxi CM, alcóxi CM alquila CM, R3, alcóxi CM substituído com R13, -C(=O)-R13, alquila CM substituído com NR7R8, alcóxi C1.4 substituído com NRR8, -NR7RS ou - C(=O)-NR7R8. B o
[00099] Em uma forma de realização um ou mais R“ representa alcóxi C]-4, por exemplo CH3O-.
[000100] Em uma forma de realização um ou mais R2 representa alcóxi Ci_4 ou halogênio, por exemplo CH3O- ou fluoro ou cloro.
[000101] Em uma forma de realização n é igual a 0. Em uma forma de realização n é igual a 1. Em uma forma de realização n é igual a 2. Em uma forma de realização n é igual a 3. Em uma forma de realização n é igual a 4.
[000102] Em uma forma de realização, n é igual a 2, 3 ou 4.
[000103] Em uma forma de realização n é igual a 2 e um R~ está presente na posição 3 e o outro está presente na posição 5.
[000104] Em uma forma de realização n é igual a 2 e um R2 está presente na posição 3 e o outro está presente na posição 5 e cada R2 representa alcóxi CM, por exemplo cada R’ representa CH3O-.
[000105] Em uma forma de realização n é igual a 3 e um R2 está presente na posição 2, um R2 está presente na posição 3 e um R2 está presente na posição 5.
[000106] Em uma forma de realização n é igual a 3 e um R2 está presente na posição 3 e representa alcóxi CM, por exemplo CH3O-; um R2 está presente na posição 5 e representa alcóxi Cμ4, por exemplo CH3O-; um R~ está presente na posição 2 e representa halogênio, por exemplo flúor.
[000107] Em uma forma de realização n é igual a 4 e um R“ está presente na posição 2, um R" está presente na posição 3, um R está presente na posição 5 e um R~ está presente na posição 6.
[000108] Em uma forma de realização n é igual a 4 e um R2 está presente na posição 3 e representa alcóxi Cμ4, por exemplo CH3O-; um R2 está presente na posição 5 e representa alcóxi Cμ4, por exemplo CH3O-; um R" está presente na posição 2 e representa halogênio, por exemplo flúor, e um R está presente na posição 6 e representa halogênio, por exemplo flúor.
[000109] Em uma forma de realização, R representa alquila Cμβ, hidróxi alquila Cμβ, hidróxi haloalquila Cμβ, hidróxi alquinila C2.6, haloalquila Cμ6, haloalquila Cμβ opcionalmente substituído (por exemplo, substituído) com -O-C(=O)-alquila C b6, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμβ em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alcóxi Cμβ alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(:=O)-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com R9, alquila Cμβ substituído com -NR10Rn, alquila Cμβ substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila Cμβ substituído com um ou dois halogênios e - NR10Rfl, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-O-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-NRI0R", alquila Cμβ substituído com carboxila, alquila Cμβ substituído com -O-C(=O)-NRl0R11, alquila Cμβ substituído com - NR12-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com hidroxila e R9, -alquila Cμ6- C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NRMR15, alquila Cμβ substituído com -S(=O)2- alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NR10R”, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R9, alquenila C2.6 substituído com R9, alquinila Cμβ substituído com R9, hidróxi alcóxi Cμβ, alquenila C2.6, alquinila C2-6, R13, alquila C]^ substituído com alcóxi Cμ6 alquila Cμ6-C(=O)- ou alquila Cμ6 substituído com -P(=O)(Oalquila Cb6)2.
[000110] Em uma forma de realização. R representa alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ6, haloalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cμ6 substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com - NRIOR", alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR'θR11, alquila Cμ6 substituído com um ou dois halogênios e -NR'θR11, alquila Cμe substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila CJ-Ó substituído com -C(=O)-NR'°R", alquila Cp6 substituído com carboxila, alquila Cμ^ substituído com -O-C(=O)- NR'OR", alquila Cμ6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ$ substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ6 substituído com hidroxila e R9, -alquila Cμ6-C(R12)=N-O-R12, alquila Cμg substituído com -C(=O)- NR1OR", alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R9, alquinila C2.6 substituído com R9, hidróxi alcóxi Cμg, alquenila C2-6, alquinila C2-6, R13 ou alquila Cμ6 substituído com alcóxi Cμ6 alquila Cμ6-C(=O)-.
[000111] Em uma forma de realização R representa alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμg, haloalquila Cμe, haloalquila Cμβ opcionalmente substituído com - O-C(=O)-alquila Cb6, hidróxi haloalquila Cμ6, hidróxi alquinila C2_6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμe em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com R9, cianoalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NR'θR11, alquila Cμ^ substituído com hidroxila e -NR'θR1alquila Cμ6 substituído com um ou dois átomos halo e -NR'θR1'. Alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-O-alquila Cμg, alquila Cμe substituído com alcóxi Cμ6 alquila Cμ6-C(=O)-, alquila Cμg substituído com -C(=O)-NR'°R", alquila Cμ6 substituído com -C(=O)- NR14R|3, alquila Cμ6 substituído com carboxila, alquila Cμ6 substituído com - O-C(=O)-NR10R11, alquila C|_6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NRI2-S(=O)2-NR14R,:), alquila Cμ6 substituído com R9 e substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com hidroxila e R9, -alquila Cμ6-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NRI4R15, alquila Cμ6 substituído com -S(=O)2-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-R9, alquenila C2.6 substituído com R9 alquinila C2_6 substituído com R9, alquila Ci-6 oxialquila Cμf, em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquenila C2.6, alquinila C2-6, R13, ou alquila Cj.6 substituído com -P(=O)(Oalquila Cbé)2.
[000112] Em uma forma de realização, R representa alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ6, haloalquila Cμe, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cμe substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com - NRIOR", alquila Cμ6 substituído com hidroxila e -NRIORH, alquila Cμ^ substituído com um ou dois halogênios e -NR’θR11, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -O-C^O^NR’θR11, alquila Cμ6 substituído com carboxila, alquila Cμ6 substituído com -NR12- S(=O)2-alquila Cμg, alquila Cμ6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila Cμ6 substituído com hidroxila e R , -alquila Cμ6-C(R )=N-O-R , alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila Cμ6 substituído com - C(=O)-R9, alquinila C2,6 substituído com R9, hidróxi alcóxi Cμβ, alquenila C2. 6, alquinila C2.6 ou R .
[000113] Em uma forma de realização R1 representa alquinila C2-6, haloalquila Cμ6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquíla Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ^, alcóxi Cμ6 alquila Cμg em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμβ, alquila Cμ6 substituído com R9, alquinila C2-β substituído com R9,alquila Cμβ substituído com -NR10R11, ou alquila Cμ6 substituído com -O-C(=O)-NRl0R11.
[000114] Em uma forma de realização R representa hidróxi alquila Cμβ, hidróxi alcóxi Cμβ, hidróxi haloalquila Cμ6, alcóxi Cμβ, alquila Cμ6 substituído com R9, alquila Cμβ substituído com -NR’θR11, alquinila C2.e substituído com R9, hidróxi alquila Cμβ opcionalmente substituído com -O- C(=O)-alquila Cμ6, haloalquila Cμβ opcionalmente substituído com -O- C(=O)-alquila Cμβ, alquenila C2.e, ou alquinila C2-e.
[000115] Em uma forma de realização R1 representa alquenila C2.e. R1 pode representar -CH2-CH=CH2.
[000116] Em uma forma de realização R' representa alquinila C2.e- RJ pode representar -CH2-C=C-H.
[000117] Em uma forma de realização R representa alquinila C2-6 (por exemplo, -CH2-C=C-) substituído com R9.
[000118] R9 pode representar um heterociclo monocíclico de 6 membros aromático opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio, por exemplo piridinila ou pirimidinila. O heterociclila pode ser não substituído ou substituído, por exemplo substituído com um substituinte alcoxila Ci-4, por exemplo -OCH3. Em uma forma de realização R3 pode representar -CH2~C=C-(2-pirimidinila) ou -CH2-C=C- (3-metóxi-piridin-2- ila).
[000119] Em uma forma de realização R3 representa hidróxi alquila Cμβ, hidróxi haloalquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com R9, alquila Cμβ substituído com -NR1(,R’', alquinila C2.6 substituído com R9, ou alquinila C2.6.
[000120] Em uma forma de realização R3 representa hidróxi alquila Cμβ, hidróxi haloalquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com R9, alquila Cμβ substituído com -NR10R!1, alcóxi Cμβ alquila Cμβ em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila CM, alquinila C2-6 substituído com R9, ou alquinila C2-Ó.
[000121] Em uma forma de realização R3 representa hidróxi alquila Cμ6, haloalquila Ci.6, alquila Ci.6 substituído com R9, alquila CM substituído com - NRl0Rn, alcóxi C4.6 alquila C1.6, ou alquinila C2.6.
[000122] Em uma forma de realização quando R3 representa alquila CM (por exemplo, alquila Cμ) substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou um aromático opcionalmente substituído.
[000123] Em uma forma de realização quando R’ representa alquila Cμg (por exemplo, alquila CM) substituído com R9, em que R9 representa um heterociclila monocíclico de 6 membros aromático opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomo de nitrogênio, por exemplo piridinila. O heterociclila pode ser não substituído ou substituído, por exemplo substituído com alquila CM substituído com -NRI4RI? (por exemplo, -NH2), por exemplo -CH2NH2.
[000124] Em uma forma de realização quando RJ representa alquila CM (por exemplo, alquila C1.4) substituído com R9, em que R9 representa heterociclila monocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos selecionado de N, ou O, por exemplo pirrolidinila, morfolinila, piperidinila e piperazinila. Em uma forma de realização R representa -CH2CH2-morfolinila, -CH2CH2-piperazinila, - CH2CH2-(4-piperazin-l-il-etanona) ou -CH2CH2-pirrolidin-2-ona.
[000125] Em uma forma de realização quando R representa alquila CM (por exemplo, alquila CM) substituído com R9, em que R9 representa cicloalquíla C3.8, por exemplo ciclopropila. Em uma forma de realização R3 representa -CH2-ciclopropila.
[000126] Em uma forma de realização RJ representa alquila CM substituído com hidroxila, halo e/ou -NRIOR11. Em uma forma de realização RJ representa alquila Cμ6 substituído com hidroxila, halo ou -NR'R'1, em que o grupo alquila Cμ6 é um grupo alquila de cadeia reta por exemplo, 2-etila, n- propila, n-butila. Em uma outra forma de realização R1 representa alquila Cμ6 substituído com hidroxila ou -NR10R".
[000127] Em uma forma de realização R ' representa hidróxi alquila Cμg. R3 pode representar -CH2CHOHCH2OH, -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH.
[000128] Em uma forma de realização R representa alcóxi Cμ6 alquila Cμg em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila. R pode representar CH2CHOHCH2OCH3.
[000129] Em uma forma de realização R’ representa alcóxi Cμ6 alquila Cμ6. R’ pode representar -CH2CH2OCH3 ou -CH2CH2CH2OCH3.
[000130] Em uma forma de realização R3 representa hidróxi haloalquila Cμ6, por exemplo R pode representar -CH2CHOHCF3.
[000131] Em uma forma de realização R representa hidróxi alquila Cμ6 opcionalmente substituído com -O-C(_O)-alquÍla Cμe tal como -O- □ C(=O)CH3, por exemplo R pode representar - CH2CH(OC(=O)CH3)CH2OCH3.
[000132] Em uma forma de realização R representa haloalquila Cμ6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila Cμ6 tal como -O- C(=O)CH3, por exemplo R3 pode representar -CH2CH(OC(=O)CH3)CF3.
[000133] Já em uma outra forma de realização R3 representa alquila Cμ^ substituído com -NR'θR11.
[000134] Em uma forma de realização R representa alquila Cμ4 substituído com -NR'θR11. Em uma forma de realização R3 representa alquila Cμ4 substituído -NRl0Rn, em que o grupo alquila Cμ4 é um grupo alquila de cadeia reta por exemplo, 2-etila, n-propila. Em uma forma de realização R3 representa alquila Cμ4 substituído com -NR10R11, em que o grupo alquila Cμ4 é um grupo etileno (-CH2CH2-).
[000135] Em uma forma de realização quando R’ representa alquila Cμ(, (por exemplo, 2-etila, n-propila) substituído com -NR,0Rπ, em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cμ6 e haloalquila Ci-6 (por exemplo, hidrogênio, iso-propila ou -CH2CF3).
[000136] Em uma forma de realização quando R representa alquila Cμβ substituído com -NRl0Rn, R10 e R11 tem os significados que seguem: a. um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa alquila Cμβ, por exemplo CH3 ou -CH(CH3)2. R3 pode representar - CH2CH2NHCH3 ou -CH2CH2NHCH(CH3)2; b. um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa haloalquila Cμ6, por exemplo -CH2CF3. RJ pode representar - CH2CH2CH2NHCH2CF3; c. um de R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa hidróxi alquila Cμ6, por exemplo -CH2CH2CH2OH. R' pode representar - CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2OH; d. ambos de Ri0 e R11 representam hidrogênio;
[000137] Em uma forma de realização R representa - CH2CH2NHCH(CH3)2.
[000138] R’d pode representar -NRi0R", hidroxila, alquila Cμβ, hidróxi alquila Cμβ, hidróxi haloalquila Cμ6, haloalquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-alquila Cμ6, alcóxi Cμβ alquila Cμβ em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila Cμβ substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com -NR10Rn, alquila Cμβ substituído com hidroxila e -NR10Rn, alquila Cμβ substituído com um ou dois halogênios e -NR^R1l, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ 6, alquila Cμ6 substituído com -O-C(=O)-NRl0R1], alquila Cμ6 substituído com carboxila, alquila Cμ6 substituído com -O-C(=:O)-NRI<)R11, alquila Cμβ substituído com -NR1 -S(=O)2-alquila Cμβ, alquila Cμβ substituído com - NR12-S(=O)2-NRI4R15, alquila Cμβ substituído com hidroxila e R9, -alquila Cμ 6-C(RI2)=N-O-R12, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila Cμβ substituído com -C(=O)-R9, alquinila C2-6 substituído com R9, hidróxi alcóxi Cμ6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, R1’ ou alquila Cμ6 substituído com alcóxi Cμ6 alquila C^-C(=O)-.
[000139] Em uma forma de realização R3a é -NRl0Rlf, hidroxila, hidróxi alquila Cpe, cianoalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-alquila Cμ 6, alquila Cμ(, substituído com -C(=O)-O-alquila C|.6, alquila CM substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com -NR10R", alquila Cμ6 substituído com hidroxila e -NR10Rn, ou alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NR10R11.
[000140] Em uma forma de realização R3a representa hidroxila. • nu
[000141] Em uma forma de realização R representa hidrogênio.
[000142] Em uma forma de realização R3b representa hidroxila.
[000143] Em uma forma de realização R3a representa hidroxila e R3b representa hidrogênio.
[000144] Em uma forma de realização R ia e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R1C, ou para formar
Figure img0006
em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, alquila Cμ4, hidróxi alquila Cμ4, H2N- alquila CM, (alquila Cμ4) NH-alquila Ci.4, (alquila Cμ4)2 N-alquila Cμ4, (haloalquila Cμ4) NH-alquila Cμ4, alcóxi Cμ4 alquila Cμ4, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila Cμ4), ou -C(=O)-N(alquila Cμ4)2.
[000145] Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar =0, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0.4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0007
em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla.
[000146] Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados j untos para formar =O.
[000147] Em uma forma de realização R3a e R,b são tomados juntos para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados.
[000148] Em uma forma de realização R3a e R3b são tomados juntos para formar =CH-alquila C0_4 substituído com RJC.
[000149] Em uma forma de realização R3c representa hidrogênio.
[000150] Em uma forma de realização R’c representa hidroxila, alcóxi C].6, R9, -NR10Rn, ciano, -C(=O)-alquila Cμ6 ou -CH(OH)- alquila C|.6.
[000151] Em uma forma de realização R3c representa hidroxila, - NR!0RH, ciano, ou -C(=O)-alquila Ci-6.
[000152] Em uma forma de realização R,a e Rjb são tomados juntos para formar =CH-alquila C<M na configuração Z.
[000153] Em uma forma de realização, R4 e R cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C]_6, alquila Cμ6 substituído com -NRÍ4R15, hidróxi alquila Ci^, alcóxi Ci-6 alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμβ opcionalmente pode ser substituído com um grupo hidroxila, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O- alquila Cμ6 ou -C(=O)-R13.
[000154] Em uma forma de realização, R4 representa hidrogênio, alquila Ci-6, alquila Cμ6 substituído com -NR14R1:), hidróxi alquila C^, alcóxi Cμθ alquila Ci-6 em cada um dos quais alquila opcionalmente pode ser substituído com um grupo hidroxila, -C(=O)-NR14R1:>, -C(=O)-0- alquila Ci-6, -C(=O)-R13.
[000155] Em uma forma de realização, R5 representa hidrogênio ou alquila Cμ6.
[000156] Em uma forma de realização, Ru e R1' representam hidrogênio.
[000157] Em uma forma de realização, R representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O, tal como por exemplo morfolinila.
[000158] Em uma forma de realização, R9 é selecionado de: um cicloalquila C3.8 opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico saturado ou um aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos de oxigênio, um heterociclila de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de oxigênio, um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico de 6 membros parcialmente saturado que contém um heteroátomo de nitrogênio que opcionalmente pode ser substituído, um heterociclila monocíclico saturado de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila bicíclico que contém um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel, um heterociclo monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros substituído com dois substituintes que são ligados ao mesmo átomo e que são tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de enxofre, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de enxofre e um de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém quatro heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém um heteroátomos de oxigênio e dois de nitrogênio. um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém três heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de enxofre, um heterociclila monocíclico saturado de 7 membros que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 7 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, e fenila ou naftila, em particular fenila.
[000159] Em uma forma de realização, R9 representa cicloalquila C3.6, tal como por exemplo ciclopropila, um heterociclila saturado de 3 membros, tal como por exemplo oxiranila, um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pirolidinonila, um heterociclo aromático ou saturado de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, ou morfolinila, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, tal como por exemplo lH-isoindol-l,3-diona. Os substituintes opcionais podem representar =O, alcóxi CM, alquila CM substituído com -NR14R15, hidróxi alquila C1.4, ou alquila CM-C(=O)-.
[000160] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático de 5 membros opcional mente substituído, tal como por exemplo imidazol ila, ou um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila ou pirazinila. Os substituintes opcionais podem representar alcóxi CM OU -S(=O)2-NRl4Ri:).
[000161] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila. Os substituintes opcionais podem representar -S(=O)2-NR’ 4R15.
[000162] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridinila ou pirimidinila. Os substituintes opcionais podem representar alcóxi CM-
[000163] Em uma forma de realização, R9 representa um heterociclo aromático ou saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, pirolidinila, oxazolidinila. Os substituintes opcionais podem representar =0, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou -S(=O)2- NR,4R15.
[000164] Em uma forma de realização R10 representa hidrogênio ou alquila Cμ6.
[000165] Em uma forma de realização Rl(> é hidrogênio.
[000166] Em uma forma de realização R11 representa hidrogênio, alquila C].6, haloalquila Cμ6, -C(=O)-alquila Ci-6, -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2- NRl4Rb, hidróxi alquila Cμ6, -C(=O)-hidróxi haloalquila Ci-g, -C(=O)-R6, cianoalquila Cμ6, R6, -C(=O)-R6, alquila Cb6 substituído com R6, -C(=O)- haloalquila Cμg, alquila Cμ6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμ6 substituído com -NR14Rb, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NR14R15, alcóxi Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ6, carboxila, ou alcóxi Cμ6 alquila Cμ6.
[000167] Em uma forma de realização R10 ou R11 representa hidrogênio, alquila Cb6, haloalquila Cμe, hidróxi alquila Cμ6, alquila Cμβ substituído com -NR14Rb, alquila Cμ6 substituído com carboxila.
[000168] Em uma forma de realização R1(> e R11 representam hidrogênio ou alquila Cμ6.
[000169] Em uma forma de realização R10 representa hidrogênio ou alquila Cμg.
[000170] Em uma forma de realização R10 é hidrogênio.
[000171] Em uma forma de realização R11 representa hidrogênio, alquila Cμ6, haloalquila Cμ6, -C(=O)-alquila Cμ6, -S(=O)2-alquila Cμ6, -S(=O)2- NR14Rb, hidróxi alquila Cμ6, -C(-O)-hidróxi haloalquila Cμ6, -C(=O)-R6, cianoalquila Cμ6, R6, -C(=O)-R6, alquila Cμ6 substituído com R6, -C(=O)- haloalquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -Si(CH3)3, alquila Cμβ substituído com -NR14Rb, alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-NR14R15, alcóxi Cμ6, hidróxi haloalquila Cμg, carboxila, ou alcóxi Cμ6 alquila Cμ^.
[000172] Em uma forma de realização, R6 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que é opcionalmente substituído. Por exemplo piperazinila ou morfolinila ou tetra-hidropiranila, opcionalmente substituído com halogênio, alquila Cμ6, ou alquila Cμ6-O-C(=O)-.
[000173] Em uma forma de realização, R6 representa um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros que é opcionalmente substituído. Por exemplo piridinila, opcionalmente substituído com halogênio, alquila Cμ6, ou alquila Cμ6-O-C(=O)-.
[000174] Em uma forma de realização, R “ representa hidrogênio ou alquila Cμ4 opcionalmente substituído com alquilóxi Cμ4.
[000175] Em uma forma de realização, R11 representa um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O.
[000176] Em uma forma de realização, R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila Cμ4.
[000177] Em uma forma de realização, R22 e R23 cada um independentemente representa hidrogênio.
[000178] Em uma forma de realização, Y representa -CR18=N-OR19 ou - E-D; R e R representam alquila Cμ6; E representa uma ligação, alquenodiila C2.4, -CO-(CR22R23)S-, -NR22-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-NR22-, - (CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- ou -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)S-; D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di- hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, pirazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos com halo, ciano, alquila Cμ6, alcóxi Cμ6, -C(=O)-O-alquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6, -NR4R3, alquila Cμ6 substituído com -O-C(-O)- alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NR4R ,- C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila Cμ6-NR4R3, R6, alquila Cμ6 substituído com R ; W é -N(R )-; R“ representa alcóxi Cμ4; n é igual a 2; R1 representa alquinila C2-6, haloalquila Cμe opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, hidróxi alquila Ci-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Cμ6, hidróxi haloalquila Cμ6, alcóxi Cμ6 alquila Cμ6 em cada um dos quais alquila Cμ6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C^O^alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com R9, alquinila C2.6 substituído com R9, alquila Cμ6 substituído com -NR10R1!, alquila Cμ6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11; R9 representa cicloalquila C3. 6, um heterociclila saturado de 3 membros, um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, um heterociclo aromático ou saturado de 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído; R11’ e R11 representa hidrogênio, alquila Cμ6, haloalquila Cμ6, hidróxi alquila Cμ6, alquila Cμ6 substituído com -NR14R15, alquila Cμ6 substituído com carboxila; R6 representa um heterociclila monocíclico saturado ou aromático de 6 membros que é opcionalmente substituído; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila CM; R" e R“ cada um independentemente representa hidrogênio.
[000179] Em uma forma de realização são fornecidos compostos da fórmula (I) que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que W é -N(R3)-; cada R" representa alcóxi Cμ4, por exemplo CH3O-; Y representa -CRIS=N-OR19 ou -E-D; E representa uma ligação, alquinodiila C2.4 por exemplo - C(ligação tripla)C-, -CO-(CR22R23)S- por exemplo -C(=O)-, -NR22-(CR22R23)S- por exemplo -NH-, ou -NH-(CH2)-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- por exemplo -C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-(CH2)2-, -C(=O)-NH-(CH2)-, -C(=O)-NH- (CH2)3-, ou -(CR22R23)S-NR22-CO-(CR22R23)S- por exemplo -NH-C(=O)-; D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contêm pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; por exemplo D representa piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 2-pirazolila, ou 3-pirazolila);
[000180] R1 representa - halo, por exemplo flúor ou cloro; - ciano; - alquila Ci_6, por exemplo -CH3; - alcóxi Cj.6, por exemplo -O-CH3; - -C(=O)-O-alquila Ci.6, por exemplo -C(=O)-O-CH2CH3, - C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3; - hidróxi alquila Cμg, por exemplo -CH2CH2OH, -CH2OH; - -NR4R5, por exemplo -NH2,-NHCH3, -NH-C(=O)-O- C(CH3)3, -NCH3-C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-C(=O)-NH-CH(CH3)2, -NH-C(=O)- substituído com morfolin-4-ila; - alquila C]_6 substituído com -O-C(=O)- alquila Ci.6, por exemplo -CH2-O-C(=O)-CH3; - alquila C]_6 substituído com -NR4R5, por exemplo -CH2NH2, -CH2NH-C(=O)-O-C(CH3)3; - -C(=O)-NR4R5, por exemplo -C(=O)-NH(CH3), -C(=O)- NH(CH2)3NH2, -C(=O)-NH(CH2)4NH2, -C(=O)-NH(CH2)5NH2, -C(=O)- NH(CH2)5OH; - R6, por exemplo morfolinila, tetra-hidropiranila, piperazinila, piridinila substituído com cloro, piperazinila substituído com -CH3 ou - C(=O)-O-C(CH3)3; - alquila Ci.6 substituído com R6, por exemplo -CH2CH2- substituido com morfolin-4-ila; ou - -C(=O)-R6, por exemplo -C(=O) substituído com morfolin-4- ila; R3 representa - alquinila C2.6, por exemplo -CH2-C(ligação tripla)CH; - haloalquila C[.6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila Cw, por exemplo -CH2CH(-O-C(=O)-CH3)CF3; - hidróxi alquila Ci-6 opcionalmente substituído com -O- C(=O)-alquila C|.6, por exemplo -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, - CH2CH(OH)CH2(OH); - hidróxi haloalquila Cj-6, por exemplo -CH2CH(OH)CF3; - alcóxi Ci-6 alquila Ci.6 em cada um dos quais alquila Cpó opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila Cμ6, por exemplo -CH2CH2-O-CH3, -CH2CH2CH2-O-CH3, - CH2CH(OH)CH2-O-CH3, -CH2CH(-O-C(=O)-CH3)CH2-O-CH3; - alquila C]_6 substituído com R9, por exemplo -CH2-(C3H5), - CH2CH2 substituído com lH-isoindol-l,3-diona ou com pirrolidin-1 -ila substituído na posição 4 com =0 ou -CH20H, -CH2- substituído com oxiranila ou piridino-5-ila substituído na posição 2 com -CH2NH2, -CH2CH2- substituído com piperazin-l-ila opcionalmente substituído na posição 4 com - C(=O)-CH3, -CH2CH2- substituído com morfolin-4-ila; - alquinila C2.6 substituído com R9, por exemplo -CH2- C(ligação tripla)C substituído com piridin-2-ila substituído na posição 3 com - O-CH3 OU com pirimidin-2-ila; - alquila Ci-6 substituído com -NRlüRn, por exemplo - CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, - CH2CH2CH2NHCH2C(=O)-OH, -CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2OH; ou - alquila substituído com -O-C(=O)-NR10Rπ; por exemplo -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3; 1R ■ R representa alquila Ci-6, por exemplo -CH3; R19 representa alquila Cμ6, por exemplo -CH3, C(CH3)3; e n representa um número inteiro igual a 2; os TV-óxidos dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou os solvatos dos mesmos.
[000181] Em uma forma de realização, o composto da fórmula (I) é qualquer um dos compostos que seguem
Figure img0008
Figure img0009
um /V-óxido dos mesmos, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou um solvato dos mesmos,
[000182] Em uma forma de realização, W é -N(R )- e Y é D (E é uma ligação).
[000183] Em uma forma de realização, W é -N(R3)- e Y é -E-D em que E é outro que não uma ligação.
[000184] Em uma forma de realização, W é -N(R3)-, e Y é -CR18=N- OR19. ■n
[000185] Em uma forma de realização, W é -N(R )-, Y é -E-D, em que E é uma ligação e D é um heterociclila aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, em que o dito heterociclila opcionalmente pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1, e em que um ou mais dos que seguem se aplicam: n é 2; R2 é alquilóxi Cl-6; R“ é colocado nas posições 3 e 5.
[000186] Em uma forma de realização, W é -N(R3)-, Y é -E-D, em que E é uma ligação e D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos, mais em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos e n é 2, ainda mais em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos; n é 2, R2 é alquilóxi Cl-6, além disso ainda em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos; n é 2, R" é alquilóxi Cl-6 e o dito R" é colocado nas posições 3 e 5.
[000187] Em uma forma de realização, W é -C(R3aR3b)- e Y é D (E é uma ligação).
[000188] Em uma forma de realização, W é -C(R3aR3b)- e Y é -E-D em que E é outro que não uma ligação.
[000189] Em uma forma de realização, W é -C(R3aR3b)-, e Yé -CRI8=N- OR19.
[000190] Em uma forma de realização, W é -C(R3aR3b)-, Y é -E-D, em que E é uma ligação e D é um heterociclila aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, em que o dito heterociclila opcionalmente pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1, e em que um ou mais dos que seguem se aplicam: n é 2; R é alquilóxi Cl-6; R2 é colocado nas posições 3 e 5.
[000191] Em uma forma de realização, W é -C(R3aR3b)-, Y é -E-D, em que E é uma ligação e D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos, mais em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos e n é 2, ainda mais em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos; n é 2, R é alquilóxi Cl-6, além disso ainda em particular D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2,5-di-hidropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos; n é 2, R é alquilóxi Cl-6 e o dito R" é colocado nas posições 3 e 5.
[000192] Para se evitar dúvidas, deve ser entendido que cada preferência, forma de realização e exemplo gerais e específicos para um substituinte podem ser combinados, sempre que possível, com cada preferência, forma de realização e exemplo gerais e específicos para um ou mais, preferivelmente, todos os outros substituintes como aqui definidos e que todas de tais formas de realização são abrangidas por este pedido.
Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (I)
[000193] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (I) também incluem todos os outros subgrupos e exemplos do mesmo como aqui definidos.
[000194] No geral, os compostos da fórmula (I) em que W é -N(R )- e Y é D (E é uma ligação), os ditos compostos que são representados pela fórmula (Ia), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1 que segue.
Figure img0010
[000195] No esquema 1, um intermediário da fórmula (IV) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (II) em que Wt e W2, cada um independentemente representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro ou bromo e os semelhantes, com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)-paládio (0) ou acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfino, e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dimetil éter de etileno glicol e água. Ao invés de um intermediário da fórmula (III) também o ácido borônico de D pode ser usado. O intermediário da fórmula (IV) é depois reagido ainda em uma próxima etapa com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como terc-butóxido de sódio ou Cs2CO3, um ligando adequado, tal como, por exemplo, l,r-[l,l’-binaftaleno]-2,2’-di- hilbis[l,l-difenilfosfino], e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol e água, que resulta em um intermediário da fórmula (VI). O dito intermediário da fórmula (VI) pode ser depois reagido com um intermediário da fórmula (VII) em que W3 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e em que Rx e R' representam alquila Cμ, e Rz representa alquila Cμ4 ou fenila, por exemplo, Rx e Ry representam CH3 e Rz representa C(CH3)3 ou fenila, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, que resulta em um intermediário da fórmula (VIII). Os intermediários da fórmula (VIII) ou intermediários da fórmula (VIII) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado também pode ser preparado pela reação de um intermediário da fórmula (IV) ou um intermediário da fórmula (IV) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado com um intermediário da fórmula (XXIII’) em que R,d representa -alquila Cμ6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como por exemplo -2,2’- bis(difenilfosfmo)-l,r-binaftila racêmico, uma base adequada, tal como por exemplo Cs2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,2- dimetoxietano. Os intermediários da fórmula (VIII) podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa -alquila CJ.6-OH, os ditos compostos que são representados pela fórmula (la-ona) ou compostos da fórmula (I-ona) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado, pela reação com fluoreto de tetrabutilamônio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Este tipo de reação também pode ser realizado na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético ou HC1, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano. Alternativamente, um intermediário da fórmula (VI) pode reagir com um intermediário da fórmula (VIT) em que W3 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N- dimetilacetamida, que resulta em um intermediário da fórmula (XXV) que pode ser depois desprotegido na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol ou isopropanol, para dar um composto da fórmula (la-ona). Os compostos da fórmula (la-ona) ou compostos da fórmula (la-ona) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado podem ser reagidos com cloreto de metanosulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, di-hisopropiletanamina ou N,N-dimetil-4- aminopiridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou tetra-hidrofurano, para resultar em um intermediário da fórmula (IX) (derivado de mesilato) ou um intermediário da fórmula (IX’) (derivado de cloreto) ou intermediários da fórmula (IX) ou (IX’) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado. Os intermediários da fórmula (IX) ou (IX’) podem ser depois reagidos com um intermediário da fórmula (X) para se obter um composto da fórmula (Ia) em que R representa alquila Cj.6 substituído com NR10R1!, os ditos compostos que são representados pela fórmula (la-b) ou compostos da fórmula (la-b) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado. Esta reação opcionalmente pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, K2CO3, Na2CO3 ou hidreto de sódio e opcionalmente um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, tetra-hidrofórano, dioxano, N,N-dimetilformamÍda, 1-metÍl-pirrolidinona, um álcool adequado, por exemplo, 1-butanol e os semelhantes. Este tipo de reação também pode ser realizado com um sal adequado do intermediário da fórmula (X), por exemplo, sal de HC1 do intermediário da fórmula (X), ou pode ser realizado na presença de iodeto de potássio. Deste modo, os compostos em que R representa iodoalquila C|.6 podem ser obtidos. Os compostos da fórmula (lab) em que o substituinte R1 carrega um grupo de proteção adequado podem ser convertidos em um composto da fórmula (la-b) pela reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
[000196] Os intermediários da fórmula (IX) também podem reagir com um anel que contém nitrogênio adequado dentro da definição de R9, o dito anel que é representado pela fórmula (XXI) ou um sal adequado de um intermediário da fórmula (XXI), na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, l-metil-2-pirrolidinona, ou um álcool, por exemplo, 1-butanol, opcionalmente na presença de iodeto de potássio ou uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, K2CO3 ou trietilamina, que resulta em um composto da fórmula (la-d). Os intermediários da fórmula (IX) também podem reagir com um intermediário da fórmula (X-ona) em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -C(=O)-O- C(CH3)3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilacetamida, que resulta em um intermediário da fórmula (XXX) que pode ser desprotegido até um composto da fórmula (Ia-b-1) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1 ou ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou um álcool, por exemplo, metanol. Os intermediários da fórmula (XXX) também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula W6- alquila Ci^-NR10P em que W6 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O-S(=O)2- CH3, e P é como definido acima, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, por exemplo, N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida. Aítemativamente, os compostos da fórmula (la-d) ou (Ia-b-1) também podem ser preparados respectivamente pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula W6-alquila Ci-6-Nciclo ou W6-aIquila Cμ6-NHR10 em que W6 é como definido acima.
[000197] Os intermediários da fórmula (VI) pode reagir com Wó-Rjd em que Wô representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O-S(=O)2-CH3, e R,d representa alquila Cμ6 opcionalmente substituído, tal como por exemplo -CH2-C3H5, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou Cs2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou acetonitrila, que resulta em um composto da fórmula (la-c). Deste modo, os compostos da fórmula (la-c) em que R representa -S(=O)2-N(CH3)2 também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com cloreto de dimetilsulfamoíla, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dÍmetilformamida.
[000198] Os compostos da fórmula (la-c) em que R’ci representa -CH2- C(OH)(R’)(R”) em que R’ representa alquila C1.4 opcionalmente substituído e R” representa hidrogênio ou alquila Q.4 opcionalmente substituído, os ditos compostos que são representados pela fórmula (Ia-c-1), podem ser preparados pela reação do intermediário da fórmula (VI) com um intermediário da fórmula (XXII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, ou hidróxi de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila ou água.
[000199] Os intermediários da fórmula (IV) também podem reagir com um intermediário da fórmula (XXIII) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, acetato de paládio (II) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo l,r-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfino] ou 2- diciclohexilfosfmo-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um composto da fórmula (lac).
[000200] Os compostos da fórmula (la-b) em que R11 é alquila substituído com amino, os ditos compostos que são representados pela fórmula (Ia-b-2), também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação IA que segue. Esquema IA
Figure img0011
(Ia-b-1) (XXXVI) v '
[000201] No esquema IA, um composto da fórmula (Ia-b-1) é reagido com N-(haloalquila Ci.6)ftalimida na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, que resulta em um intermediário da fórmula (XXXVI) que pode ser convertido em um composto da fórmula (Ia-b-2) pela reação com hidrazina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[000202] Os compostos da fórmula (Ia) em que R3 representa alquinila C2-6 opcionalmente substituído, os ditos compostos que são representados pela fórmula (la-k), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1B. Esquema 1B
Figure img0012
[000203] No esquema 1B, um intermediário da fórmula (VI) é reagido com um intermediário da fórmula W)rRje em que R’e representa alquinila C2_ 6 opcionalmente substituído e Wn representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. O intermediário WirR3e em que Wn representa -O-S(=0)2-CH3, pode ser preparado pela reação do derivado de álcool correspondente com cloreto de metanosulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina ou 4- dimetilaminopiridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000204] Os compostos da fórmula (la-k), em que R3e representa alquinila C2.6 substituído com hidroxila, os ditos compostos que são representados pela fórmula (Ia-k-1), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1C que segue. Esquema 1C
Figure img0013
(la-k-l)
[000205] No esquema 1C, um intermediário da fórmula (VI) é reagido com um intermediário da fórmula (XXXVIII) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, que resulta em um intermediário da fórmula (VIII’), que é convertido em um composto da fórmula (Ia-k-1) pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Esta reação também pode ser realizada com fluoreto de tetrabutil amónio na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano.
[000206] Altemativamente, ao invés de um intermediário da fórmula (XXXVIII), halo-alquinila C2-6-O-Si(Rx)(Ry)(Rz) também pode ser usado.
[000207] Os compostos da fórmula (la-k), em que R3e representa alquinila C2-6, os ditos compostos que são representados pela fórmula (Ia-k-2), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1D que segue. Esquema ID
Figure img0014
(Ia-k-2)
[000208] No esquema 1D, um composto da fórmula (Ia-k-2) é preparado pela desproteção de um intermediário da fórmula (XXXXII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes. O dito intermediário da fórmula (XXXXII) pode ser preparado pela reação de um intermediário da fórmula (VI) com W13-alquinila C2-6-Si(CH3)3 em que W]3 é um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halogênio, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetiIformamida.
[000209] Os compostos da fórmula (Ia), em que R representa etila substituído com -P(=O)(Oalquila Ci.6)2, os ditos compostos que são representados pela fórmula (Ia-1), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1E que segue. Esquema IE
Figure img0015
[000210] No esquema IE, um intermediário da fórmula (VI) é reagido com di(alquila Ci-6)vinilfosfonato na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tri-N-butilfosfmo, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila que resulta em um composto da fórmula (Ia-1).
[000211] Os intermediários da fórmula (VI) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 2 que segue. Esquema 2
Figure img0016
(VI)
[000212] No esquema 2, um intermediário da fórmula (XII) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XI) em que W( representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro e os semelhantes, com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dimetil éter de etileno glicol e água. O intermediário da fórmula (XII) é hidrogenado em uma próxima etapa para um intermediário da fórmula (XIII) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Níquel, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol, ou tetra-hidrofurano, ou misturas do mesmo. Os intermediários da fórmula (XIII) também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (IV) com NH4OH na presença de Cu2O. Em uma próxima etapa, o intermediário da fórmula (XIII) é reagido com um intermediário da fórmula (XIV) em que W5 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo l,l’-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfmo], e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol ou dioxano, que resulta em um intermediário da fórmula (VI). Esta reação também pode ser realizada na presença de Pd2(dba)3 como catalisador, Xphos como ligando, uma base adequada, tal como por exemplo Cs2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, butanol.
[000213] Os intermediários da fórmula (IV) em que R1 é hidrogênio podem ser convertidos em um intermediário da fórmula (IV) em que R1 é outro que não hidrogênio, o dito R que é representado por R , pela reação com W]4-R' em que WI4 é um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida.
[000214] Os intermediários da fórmula (VI) alternativamente também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 3 que segue. Esquema 3
Figure img0017
[000215] No esquema 3, um intermediário da fórmula (XV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo l,r-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di-hilbis[l,l-difenilfosfmo], e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol, que resulta em um intermediário da fórmula (XVI). Em uma próxima etapa, o intermediário da fórmula (XVI) é reagido com P(=O)C13 ou clorossuccinimida, opcionalmente na presença de um solvente, tal como por exemplo acetonitrila, que resulta em um intermediário da fórmula (XVII) que é convertido em um intermediário da fórmula (VI) pela reação com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), uma base adequada, tal como por exemplo Na^COj ou K3PO4, opcionalmente na presença de um ligando adequado, tal como por exemplo 2-diciclohexilfosfmo-2’,6’-dimetoxibifenila, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol.
[000216] Na reação acima, um intermediário da fórmula (III) pode reagir na sua forma protegida, tal como por exemplo
Figure img0018
em que D’ representa a porção do anel dentro da definição de D. O intermediário protegido resultante da fórmula (VI) pode ser convertido no intermediário de -alquila C]_6-OH desprotegido pela reação com fluoreto de tetrabutilamônio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. A dita -alquila C].6-OH pode ser convertido no - alquila Cμ6-NH2 reagindo-se primeiro o -alquila C^-OH com cloreto de metanosulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, seguido pela reação do intermediário obtido com di-terc-butü- iminocarboxilato na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, seguido pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, em um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000217] Os intermediários da fórmula (VIII) altemativamente também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 4 que segue.
Figure img0019
(VIII)
[000218] No esquema 4, um intermediário da fórmula (XVII) é reagido com um intermediário da fórmula (VII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, que resulta em um intermediário da fórmula (XVIII). O intermediário da fórmula (XVIII) pode ser depois reagido com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Pd2(dba)3, uma base adequada, tal como por exemplo K3PO4, um ligando adequado, tal como por exemplo 2-diciclohexilfosfíno- 2’,6’-dimetóxi-bifenila, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou água ou misturas do mesmo.
[000219] Os intermediários da fórmula (VIII’) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 4A que segue. Esquema 4A
Figure img0020
(xvπi) (vπr)
[000220] No esquema 4A, um intermediário da fórmula (XVIII) é reagido com um intermediário da fórmula (XXXVII) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfmo)-paládio (0), e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno.
[000221] Os intermediários da fórmula (VIIF) em que D é uma porção de anel que contém um átomo de nitrogênio, como representados no esquema 4B, podem ser reagidos ainda de acordo com o Esquema de reação 4B que
Figure img0021
[000222] No esquema 4B, a porção D’N representa uma porção -D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio. Os intermediários da fórmula (VIU’) em que D representa D’NH, os ditos intermediários que são representados pela fórmula (Vlll’-ona), podem ser convertidos em um intermediário da fórmula (VIII’-b) pela reação com W12-alquila C^-halo em que Wi2 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. Os ditos intermediários da fórmula (VIII’-b) podem ser convertidos em um intermediário da fórmula (VIIF-c) pela reação com Rf1 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. Quando em um intermediário da fórmula (VIII’-c) o R6 carrega um grupo hidroxila como em um intermediário da fórmula (VIII’-c-l), então o dito grupo hidroxila pode ser protegido por um grupo de proteção adequado P, tal como, por exemplo -O-C(=O)-alquila C]_6, pela reação com alquila Ci^-C(=O)-Wi2, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, que resulta em um intermediário da fórmula (VIII’-c-2) que pode ser convertido em um intermediário da fórmula (XXXIX) pela reação com fluoreto de tetrabutilamônio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. O dito intermediário da fórmula (XXXIX) pode ser convertido em um intermediário da fórmula (XXXX) em que Ru representa - SO2CH3, pela reação com cloreto de metanosulfonila na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, que pode ser convertido em um intermediário da fórmula (XXXXI) pela reação com um intermediário da fórmula (X) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila. O dito intermediário da fórmula (XXXXI) pode ser depois desprotegido em um composto da fórmula (Ia-b-4) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes. E considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica reconhecer que as reações descritas também se aplicam para as outras porções do anel D. Os intermediários da fórmula (VIII’) também podem ser reagidos para preparar os compostos da presente invenção de acordo com os esquemas de reação como apresentados no Esquema 1. E considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada reconhecer em qual condição e para quais definições de R1 na porção do anel D um grupo de proteção pode ser apropriado para que as reações sejam realizadas. Por exemplo, um grupo hidroxila dentro da definição de R1 pode ser protegido com uma porção terc- butildimetilsilila; um grupo NH dentro da definição de R1 pode ser protegido com um grupo -C(=O)-O-C(CH3)3. Também é considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada reconhecer reações de desproteção apropriada.
[000223] Os compostos da fórmula (Ia) em que R representa alquila Cp 6 opcionalmente substituído, os ditos compostos que são representados pela fórmula (la-c), também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 5 abaixo.
Figure img0022
[000224] No esquema 5, um intermediário da fórmula (XVII) é reagido com W6-RJ em que W6 representa um grupo de partida adequado, tal como o J por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, e R representa alquila Cl-6 opcionalmente substituído, tal como por exemplo -CH2-C3H5, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetÍlformamida, que resulta em um intermediário da fórmula (XIX). Em uma próxima etapa, o intermediário da fórmula (XIX) é reagido com um intermediário da fórmula (III) ou (IlI-ona) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfmo paládio ou Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (0)), opcionalmente um ligando adequado, tal como 2-diciclohexilfosfmo-2’,6’-dimetoxibifenila, uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3 ou K3PO4, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol ou dioxano ou água. Ou o intermediário da fórmula (XIX) é reagido com um intermediário da fórmula (XXXVII) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfino paládio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou tolueno. Ou o intermediário da fórmula (XIX) é reagido com D-W, em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, iodo e os semelhantes, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfino paládio, cloreto de etilmagnésio, cloreto de zinco para gerar in situ uma espécie organometálica reativa, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Um intermediário da fórmula (XIX) também pode reagir com uma porção do anel adequada representada por D, por exemplo, imidazol ou 4-metilimidazol ou 3-metilpirazol ou 2- metilimidazol, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (0), um ligando adequado, tal como por exemplo Rac-bis (difenilfosfino)-l,l’-binaftila, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno para se obter o composto final correspondente. Ou um intermediário da fórmula (XIX) pode reagir com por exemplo, 4-(aminometil)piperidina, morfolina, 1,2,4-triazol, 4-metil-5- imidazolcarboxilato de etila, piperazina ou um derivado do mesmo, por exemplo, l-(2-hidróxi etil)piperazina ou 1-metil-piperazÍna, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina ou hidreto de sódio ou carbonato de césio, e um solvente adequado, tal como por exemplo, tetra- hidrofurano, N,N-dÍmetilformamida, ou um álcool, por exemplo, 1-butanol, para se obter o composto final correspondente.
[000225] Um intermediário da fórmula (XIX) também pode reagir com ácido l-(tri-isopropilsilil)pirrol-3-borônÍco, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfmo paládio, uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio para clivar a ligação de C-silício, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol, para se obter um composto da fórmula (Ia-c-2). Um intermediário da fórmula (XIX) pode reagir com cianeto de zinco na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, tetracis(trifenil)fosfino paládio, um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfmo, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. O intermediário resultante da fórmula (IXL) pode reagir com azida de sódio e cloreto de amónio na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida, para se obter um composto da fórmula (Ia-c-3). É considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada reconhecer que ao invés de R3d, também uma forma protegida adequada de R’1 pode ser usada.
[000226] Os compostos da fórmula (la-c) altemativamente também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 6 abaixo. Esquema 6
Figure img0023
(la-c)
[000227] No esquema 6, um intermediário da fórmula (IV) é reagido com R3d-NH2 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc- butóxido de sódio, e um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1’-[1,1’- binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenÍlfosfmo], que resulta em um intermediário da fórmula (XX) que é reagido em uma próxima etapa com um intermediário da fórmula (XIV) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II) ou Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0)), um ligando adequado tal como por exemplo 2- diciclohexilfosfmo-tris-isopropil-bifenila ou 1,1 ’ - [ 1,r-binaftaleno]-2,2’-di- ilbis[l,l-difenilfosfmo], uma base adequada, tal como por exemplo terc- butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol.
[000228] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cl- 6 opcionalmente substituído, e em que Y é E-D e E é outro que não uma ligação, os ditos compostos que são representados pela fórmula (Ib) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 7 abaixo. Esquema 7
Figure img0024
(XLI) (Ia-c-4)
[000229] No esquema 7, um intermediário da fórmula (XIX) é reagido com D-NH2 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo (tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (0)), um ligando adequado, tal como por exemplo 9,9-dimetil-4,5-bis(dÍfenilfosfino)-xanteno, uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um composto da fórmula (Ib-1). Ou um intermediário da fórmula (XIX) é reagido com
Figure img0025
, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfmo) paládio (II) e iodeto de cobre, um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfmo, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida para se obter um composto da fórmula (Ib-2). Um composto da fórmula (Ib-2) também pode ser preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XLI) com D-W como definido acima, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) e iodeto de cobre, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida e acetonitrila. O intermediário da fórmula (XLI) pode ser preparado pela reação de um intermediário de (XIX) com (trimetilsilil)acetileno na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) e iodeto de cobre, um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfmo, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo sulfóxido de dimetila, seguido pela reação do intermediário resultante da fórmula (XL) com carbonato de potássio em um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol. O intermediário da fórmula (XLI) também pode reagir com 2-(4- morfolino)etilazida, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo iodeto de cobre, uma base adequada, tal como por exemplo N,N-di- isopropiletilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano, para se obter um composto em que E é uma ligação e D é 2-(4- morfolino)etil-l-triazolila. Um intermediário da fórmula (XLI) também pode reagir com azida de sódio e formaldeído na presença de um catalisador adequado, ta! como por exemplo sulfato de cobre e L ascorbato de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano e ácido acético, para se obter um composto da fórmula (IA-c-4).
[000230] Os compostos da fórmula (Ib) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 7B abaixo. Esquema 7B
Figure img0026
(Ib-5)
[000231] No esquema 7B, um intermediário da fórmula (XIX) é reagido com CO gasoso, acetato de potássio, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfmo paládio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano. O intermediário resultante da fórmula (XLII) é reagido com D-(CRXR?)S-NH2 na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1-hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno, para se obter um composto da fórmula (Ib-3). O intermediário da fórmula (XLII) também podem reagir com D-H na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1- hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno para se obter um composto da fórmula (Ib-4). Um intermediário da fórmula (XIX) também podem reagir com NHj na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol para se obter o intermediário (XLIII), que pode reagir com D-COOH, na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1-hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno para se obter um composto da fórmula (Ib-5).
[000232] Os compostos da fórmula (I) em que W é -NR3-, o dito composto que são representados pela fórmula (Ic), e o dito R’ é alquila Ci_6 substituído com 5-amino-l,3,4-oxadiazolila pode ser preparado de acordo com o Esquema de reação 8 abaixo. Esquema 8
Figure img0027
[000233] No esquema 8, um composto da fórmula (Ic-1) é reagido com NH2-NH2 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol que resulta em um intermediário da fórmula (XXXI) que é depois reagido em uma próxima etapa com W8-CN, em que W8 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo água ou dioxano.
[000234] Os compostos da fórmula (Ic) em que R3 é alquila Ci_6 substituído com 3,3-dimetil-morfolina pode ser preparado de acordo com o Esquema de reação 8A abaixo. Esquema 8A
Figure img0028
(XXXV) (Ic-4)
[000235] No esquema 8A, um composto da fórmula (Ic-3) é reagido com 2-amino-2-metil-l-propanol na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dÍmetilformamida que resulta em um intermediário da fórmula (XXXII) a porção NH2 do qual é protegida por um grupo de proteção P adequado, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, pela reação com por exemplo bicarbonato de di-terc-butila na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, e uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3, que resulta em um intermediário da fórmula (XXXIII). Em uma próxima etapa, o dito intermediário é reagido com cloreto de metanosulfonila na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, e uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina que resulta em um intermediário da fórmula (XXXIV) que é convertido em um intermediário da fórmula (XXXV) pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano. O intermediário da fórmula (XXXV) é convertido em um composto da fórmula (Ic-4) pela reação com uma base adequada, tal como por exemplo V,V-di-isopropiletilamina e trietilamina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol.
[000236] No geral, os compostos da fórmula (I) em que Y representa - CRIS=N-OR19, os ditos compostos que são representados pela fórmula (Id), podem ser preparados como no esquema 9.
Figure img0029
[000237] No esquema 9, um intermediário da fórmula (XLIV) é reagido com tributil(l-etoxivinil)estanho, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfmo) paládio (II) opcionalmente na presença de iodeto de cobre e um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfmo, e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, seguido pela reação do intermediário resultante da fórmula (XLV) com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetona. O intermediário da fórmula (XLVI) obtido é depois reagido com R19-O-NH2 na presença de uma base adequada tal como por exemplo piridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol, que resulta em um composto da fórmula (Id-1). Um intermediário preferido da fórmula (XLIV) é o intermediário da fórmula (XIX).
[000238] Um intermediário da fórmula (XLVI) também pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que E é uma ligação direta e D é 3-metiLoxazol ou oxazol, pela reação com isocianeto 1-metil-l-tosilmetila ou isocianeto de tosilmetila, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo bicarbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol.
[000239] No geral, os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R3aR3' b)-, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (le) podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1 que segue. Esquema 10
Figure img0030
[000240] No esquema 10, um composto da fórmula (Ie-1) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XLVII) em que Wi5 representa um grupo adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo PdC12dppf, na presença de uma base, tal como por exemplo acetato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, seguido pela reação do intermediário resultante da fórmula (XLX) com um intermediário da fórmula (XLIX) em que W]6 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro e os semelhantes, na presença de um catalisador, tal como por exemplo diclorobis-(trifenilfosfino)paládio, uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Um composto da fórmula (Ie-1) também pode ser preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XLVII) com um intermediário da fórmula (XLVIII) na presença de CO como um reagente, um catalisador adequado, tal como, por exemplo, acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como, por exemplo, triciclohexilfosfíno, uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno.
[000241] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 10A que segue. Esquema 10A
Figure img0031
(LXXIΠ) (ie-i-1)
[000242] No esquema 10A, um intermediário da fórmula (LXXI) é reagido com uma solução de glioxalato de etila, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol e os semelhantes, que resulta em um intermediário da fórmula (LXXII). O intermediário da fórmula (LXXII) é reagido ainda com um agente que introduz grupo de partida, tal como por exemplo oxicloreto de fósforo, que resulta em um intermediário da fórmula (LXXIII), que é reagido ainda com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfmo)-paládio (0), uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dimetil éter de etileno glicol e água, para dar um composto da fórmula (le-1-1).
[000243] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 11 que segue.
Figure img0032
[000244] No esquema 11, um intermediário da fórmula (XLVII) é reagido com um intermediário da fórmula (LI) na presença de cloreto de isopropilmagnésio para preparar o derivado de cloreto de magnésio de XLVII e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000245] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 12 que segue. Esquema 12
Figure img0033
(XLVII)
[000246] No esquema 12, os intermediários da fórmula (XLVII) são reagidos com um intermediário da fórmula (LII) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo acetato de potássio, e brometo de tetrabutilamônio como base sólida, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, para dar um composto da fórmula (Ie-3). Os compostos da fórmula (Ie-3) também podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (XLVII) com um intermediário da fórmula (LIV) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como por exemplo tri-o-tolilfosfino, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, que resulta em um intermediário da fórmula (LIII), que pode ser depois reagido com um intermediário da fórmula (XIV) em que W5 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo acetato de potássio, e brometo de tetrabutilamônio como base sólida, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000247] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 13 que segue.
Figure img0034
[000248] No esquema 13, um intermediário da fórmula (LV) preferivelmente na sua forma salina, por exemplo, forma de sal de HC1, e (LI) são reagidos com paraformaldeído na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol, depois um agente adequado P-O-P para introduzir um grupo de proteção adequado P, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3 em que P-O-P é (CH3)3C-O-C(=O)-O- C(=O)-O-C(CH3)3), é adicionado na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, que resulta em um intermediário da fórmula (LVI), que é reagido ainda com p-toluenosulfonhidrazida na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol, para dar um intermediário da fórmula (LVII). O intermediário da fórmula (LVII) é depois reagido ainda com um intermediário da fórmula (XLVII) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (0), um ligando adequado, tal como por exemplo 2-dicicIohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-l,r-bifenila uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de lítio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um intermediário da fórmula (LVIII), os isômeros E e Z dos quais pode ser separado pelas técnicas de separação adequadas tais como cromatografia de coluna. O intermediário da fórmula (LVIII) pode ser depois convertido em um composto da fórmula (Ie-4) pela desproteção na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol. Um composto da fórmula (Ie-5) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (LX) com p-toluenosulfonhidrazida na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dietil éter e água, que resulta em um intermediário da fórmula (LIX), os isômeros E e Z dos quais podem ser separados pelas técnicas de separação adequadas tais como cromatografia de coluna. O intermediário da fórmula (LIX) pode ser depois reagido com um intermediário da fórmula (XLVII) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), um ligando adequado, tal como por exemplo 2-diciclohexilfosfmo-2’,4’,6’-tri-isopropil- 1 ,l’-bifenila uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de lítio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um composto da fórmula (Ie-5). Um composto da fórmula (Ie-6) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (LXI) com um agente de redução adequado, tal como, por exemplo, hidreto de di-isobutilalumínio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano. O intermediário da fórmula (LXI) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (XLVII) com um intermediário da fórmula (LXII) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como, por exemplo, tri-o-tolilfosfino, uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila.
[000249] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 14 que segue. Esquema 14
Figure img0035
(LXIII) (Ie-4)
[000250] No esquema 14, um composto da fórmula (Ie-6) é reagido com um agente que introduz grupo de partida, tal como, por exemplo, cloreto de metanosulfonila, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, que resulta em um intermediário da fórmula (LXIII) em que W]7 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, que é depois reagido ainda com NHR11 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, para dar um composto da fórmula (Ie-4).
[000251] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 15 que segue. Esquema 15
Figure img0036
o
[000252] No esquema 15, um composto da fórmula (Ie-7) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (LXI) com magnésio na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano e um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes. Um composto da fórmula (le- 8) é preparado pela reação de um intermediário da fórmula (LXIV) com cianeto de potássio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. O intermediário da fórmula (LXIV) é preparado pela reação de um composto da fórmula (Ie-9) com cloreto de metanosulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. (Ie- 9) pode ser preparado pela redução de (Ie-6) por exemplo usando LiAlH4, em um solvente aprótico tal como THF. O intermediário da fórmula (LXIV) é convertido em um composto da fórmula (Ie-10) pela reação com HR9 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000253] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 16 que segue. Esquema 16
Figure img0037
(LXV) (le-11)
[000254] No esquema 16, um composto da fórmula (Ie-1) é reagido com iodeto de trimetilsulfoxônio na presença de uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetoximetano e sulfóxido de dimetila que resulta em um intermediário da fórmula (LXV), que pode ser convertido em um composto da fórmula (le-11) pela reação com NHR10Rn na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol e os semelhantes.
[000255] Os compostos da fórmula (le) também podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 17 que segue. Esquema 17
Figure img0038
(Ie-12)
[000256] No esquema 17, um intermediário da fórmula (XIV) como definido acima, e (LXVI) em que P representa um grupo de proteção adequado como definido acima, é reagido com butillítio em hexano na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dietil éter ou misturas do mesmo que resulta em um intermediário da fórmula (LXVII), que é reagido ainda com p-toluenosulfonhidrazida na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol, para dar um intermediário da fórmula (LXVIII). O intermediário da fórmula (LXVIII) é depois reagido ainda com um intermediário da fórmula (XLVII) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0), um ligando adequado, tal como por exemplo 2-diciclohexilfosfmo-2’,4,,6’-tri-isopropil-l,l’-bifenila, uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de lítio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, que resulta em um intermediário da fórmula (LXIX). O intermediário da fórmula (LXIX) é depois convertido em um intermediário da fórmula (LXX) pela hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol. O intermediário da fórmula (LXX) pode ser depois convertido em um composto da fórmula (Ie-12) pela reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.
[000257] Como já mostrado acima, os compostos da fórmula (I) ou alguns dos intermediários descritos acima pode ser preparado pela desproteção dos compostos protegidos correspondentes. Outras reações de proteção-desproteção são mostradas no Esquema de reação 18 que segue. Esquema 18
Figure img0039
[000258] No esquema 18, a porção Y’N representa uma porção -E-D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio. Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidróxi alquila Cj.6 podem ser preparados pela desproteção de um intermediário da fórmula (XXVI) na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, HC1 ou ácido trifluoroacético, ou um agente de dessililação adequado, tal como por exemplo fluoreto de tetrabutíl amónio, e um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo, metanol, ou tetraidrofurano (etapa 2). Os intermediários da fórmula (XXVI) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (I) em que R1 é hidrogênio com um intermediário da fórmula (XXIV) em que W9 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, e P representa um grupo de proteção adequado, tal como, por exemplo,
Figure img0040
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou K3CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou acetonitrila (etapa 1).
[000259] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Ci_6 substituído com -C(=O)-R6 em que R6 é um anel que contém nitrogênio apropriado ligado à porção C(=O) por intermédio do átomo de nitrogênio podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (XXIX) com um intermediário da fórmula (XXI) na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como, 1-hidróxi-benzotriazol e l-(3- dimetilaminopropil)-3-etila carbodi-imida HC1 (etapa 5). Os intermediários da fórmula (XXIX) podem ser preparados pela reação de um intermediário da fórmula (XXVIII) com LiOH na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ou água (etapa 4). Os intermediários da fórmula (XXVIII) podem ser preparados como representados na etapa 3 com um intermediário da fórmula (XXVII) em que W9 é como definido acima, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000260] A Etapa 6 representa a preparação de compostos da fórmula (I) partindo de um intermediário da fórmula (XXIX) pela reação com NHR4R~ na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como 1-hidróxi- benzotriazol e l-(3-dimetilaminopropil)-3-etila carbodiimida HC1 e uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000261] Outras reações de proteção-desproteção também podem ser usadas como esboçado no Esquema de reação 19 que segue. Esquema 19
Figure img0041
(VI-P2)
[000262] No esquema 19, as condições de reação que seguem aplicam- se: 1: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. 2: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1’- [l,r-bÍnaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfmo], e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol. 3: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1’- [l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfmo], e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol. 4: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano. 5: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo l-metil-2- pirrolidinona. 6: na presença de monoidrato de hidrazina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol. 7: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000263] E considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica reconhecer em que condição e em que parte da molécula um grupo de proteção pode ser apropriado. Por exemplo, grupo de proteção no substituinte R ou na porção D, ou grupo de proteção no substituinte R ou no substituinte R" ou combinações dos mesmos. A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer 0 grupo de proteção mais praticável, tal como por exemplo -C(=O)-O-alquila Cμ4 ou
Figure img0042
O-Si(CH3)2(C(CH3)3) OU -CH2-O-CH2CHrO-CH3 OU -CH2-O-CH2-CH2- SÍ(CH3)3. A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer as condições da reação de desproteção mais praticáveis, tais como, por exemplo, os ácidos adequados, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ou os sais adequados, tais como, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio. Referência, portanto também é feita aos exemplos descritos na Parte Experimental que virá a seguir.
[000264] A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer que quando R1 representa C(=O)-morfolinila, o dito R1 pode ser preparado a partir de -C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-metilfenila, na presença de hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida. Ou que quando R1 representa -NH-C(=O)- morfolinila, o dito R1 pode ser preparado a partir de -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 na presença de morfolina, e um solvente adequado, tal como por exemplo 1- metil-2-pirrolidinona. Ou que quando R1 representa hidroxilalquila Ci.6, por exemplo, -CH2-CH2-OH, o dito R1 pode ser preparado a partir do intermediário de alcoxicarbonila correspondente, por exemplo, -CH2-C(=O)- O-CH2-CH3, na presença de Dibal-H 1 M em hexano, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000265] A presente invenção também compreende compostos deuterados. Estes compostos deuterados podem ser preparados pelo uso dos intermediários deuterados apropriados durante o processo de síntese. Por exemplo um intermediário da fórmula (IV-ona)
Figure img0043
pode ser convertido em um intermediário da fórmula (IV-b)
Figure img0044
pela reação com iodometano-D3 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[000266] Os compostos da fórmula (I) também podem ser convertidos um no outro por intermédio de reações conhecidas na técnica ou transformações de grupo funcional.
[000267] Por exemplo, os compostos da fórmula (I) em que R1 representa tetra-hidropiranila podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, pela reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HC1 ou ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, dioxano, ou um álcool, por exemplo, metanol, isopropanol e os semelhantes.
[000268] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R’ representam monohaloalquila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Cμ6 substituído com uma porção de anel como aqui definida acima pelo intermediário da fórmula (XXI) e ligado à porção alquila C].6 pelo átomo de nitrogênio, pela reação com um intermediário da fórmula (XXI) opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina ou K2CO3 ou hidreto de sódio, e opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, N,N-dimetilformamida ou l-metil-2-pirrolidinona.
[000269] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R’ representam alquila Cμ^-OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila Ci^-F pela reação com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano e na presença de quantidades catalíticas de um álcool, tal como, por exemplo, etanol. Do mesmo modo, um composto da 1 q β 4 z fórmula (I) em que R ou R representam alquila Ci-6 substituído com R ou R9 em que os ditos R6 ou R9 são substituídos com OH, pode ser convertido em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila CI-Ó substituído com R ou R em que os ditos R ou R são substituídos com F, pela reação com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
[000270] Os compostos da fórmula (I) em que R ou R' representam alquila Ci.6 substituído com R6 ou R9 em que o dito R6 ou R9 é substituído com -C(=O)-O-alquila Ci-6» podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C].6 substituído com R6 ou R9 em que o dito R6 ou R9 é substituído com -CH2-OH, pela reação com Li AIH4 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano.
[000271] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6 substituído com l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila Cj_6 substituído com amino, pela reação com monohidrato de hidrazina na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol.
[000272] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam alquila Ci-6 substituído com amino, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R ou R representam alquila C|.6 substituído com -NH- S(=O)2-alquila Ci_6, pela reação com Cl-S(=O)2-alquila C].6 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000273] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam alquila Cμ6 substituído com halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R’ representam alquila Cj.6 substituído com NR4R3 ou NRt0R", pela reação com NHR4R5 ou NHR10Rn, usando tal amino em grande excesso ou na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila, N,N- dimetilacetamida ou l-metil-pirrolidinona.
[000274] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa polihaloalquila ou polihidróxi alquila Cμ6 ou alquila C]_6 ou -S(=O)2- NRuRl3 OU -S(=O)2-alquila C^, pela reação com polihaloalquila C1.6-W ou polihidróxi alquila Cμ6-W ou alquila C^-W ou W-S(=O)2-NR,4RI> ou W- S(=O)2-alquila C|.6, em que W representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou K2CO3 ou trietilamina ou 4-dimetilamino-piridina ou di-isopropilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou acetonitrila ou diclorometano.
[000275] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que Rl representa alquila C].6-OH, pela reação com W-alquila Ci.6-O- Si(CH3)2(C(CH3)3) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida e, depois seguido por uma reação com um agente de dessililação adequado tal como fluoreto de tetrabutil amónio.
[000276] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, também podem ser convertidos no composto da fórmula (I) em que R1 representa etila substituído com -S(=O)2-alquila C4.6, pela reação com alquila Ci-6-vinilsulfona, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol ou pela reação com alquila Ci-6-2-bromoetilsulfona na presença de um agente de desprotonação adequado, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida.
[000277] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa -CH2-CHOH-CH2
Figure img0045
pela reação com
Figure img0046
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, em que
Figure img0047
representa um anel que contém nitrogênio adequado dentro da definição de R6.
[000278] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμ6 substituído com R6 em que o dito R6 é substituído com -C(=O)-O-alquila Cpé ou -S(=O)2-NR14RI:' OU em que R’ representa alquila Cμ6 substituído com R9 em que o dito R9 é substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6 ou -S(=O)2- NR14R3, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 são não substituídos, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HC1 e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, acetonitrila ou um álcool, por exemplo, álcool isopropílico. Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμ6 substituído com R6 em que o dito R6 é uma porção de anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2-OH ou em que R representa alquila Cμ6 substituído com R em que o dito R é uma porção de anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2-OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 é não substituído, pela reação com hidróxi de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000279] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμ^ substituído com R6 ou R3 representam alquila Cμ6 substituído com R9, em que o dito R6 ou o dito R9 é não substituído, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila Cμ6, pela reação com W-alquila Cμe em que W é como definido acima, na presença de uma base adequada. Tal como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N- dimetilformamida.
[000280] Os compostos da fórmula (I) em que R ou R representam hidróxi alquila Cμ6, podem ser convertidos no composto de carbonila correspondente, pela reação com periodinano de dess-Martin, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
[000281] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμ^ substituído com R6 ou R3 representa alquila Cμ6 substituído com R9, em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila Cμ6-halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila Cμ6-CN, pela reação com cianeto de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, água ou um álcool, por exemplo, etanol.
[000282] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cμg substituído com R6 em que o dito R6 é não substituído ou em que RJ representa alquila Cμ6 substituído com R9 em que o dito R9 é não substituído, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R6 ou R9 é substituído com -CH3 ou -CH(CH3)2, pela reação com formaldeído ou acetona e NaBH3CN, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ou um álcool, por exemplo, metanol.
[000283] Os compostos da fórmula (I) em que R1 contém um substituinte R6 substituído com OH ou em que R3 contém um substituinte R9 substituído com OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com alquilóxi Cl-6, pela reação com W-alquila C|_6, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetÍlformamida.
[000284] Os compostos da fórmula (I) em que R1 contém um substituinte R substituído com alquilóxi Cl-6 ou em que R_1 contém um substituinte R9 substituído com alquilóxi Cl-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R(’ ou R9 são substituídos com -OH pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico.
[000285] Os compostos da fórmula (I) em que R1 contém um substituinte R6 substituído com halo ou em que R’ contém um substituinte R9 substituído com halo podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com -NRI4R!~ pela reação com NHR14R1? em um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1-metil- pirrolidinona.
[000286] Os compostos da fórmula (I) em que R3 representa alquila Cμ6 substituído com -C(=O)-O-alquila Ci.6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R’ representa alquila C].6 substituído com COOH, pela reação com LiOH na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ^ substituído com COOH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquila Ci.6 substituído com -C(=O)-NH2 OU -C(=O)-NHCH3 OU -C(=O)NR10R11, pela reação com NH(Si(CH3)3)2 OU MeNH3+Cf ou NHR10R" na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HC1 e 1-hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado tal como por exemplo diclorometano ou N,N-dimetilformamida. Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila C].6 substituído com COOH, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila Cμ$ substituído com -C(=O)-N(CH3)(OCH3) pela reação com metilmetoxiamina, na presença de carbonildi-imidazol e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000287] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμe substituído com , podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila Ct_6 substituído com 2 OH’s, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou água. Estes compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cμ6 substituído com , também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R' representa alquila Cμ6 substituído com OH e NRIOR11, pela reação com NH2RI0R" opcionalmente na forma de sal, tal como, por exemplo, NHR1OR11+C1’, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou Na?CO3 ou trietilamina, um aditivo adequado tal como por exemplo Kl, e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou um álcool, por exemplo, 1-butanol ou etanol.
[000288] Os compostos da fórmula (I) em que R’ representa alquila Cμ3 substituído com -C(=O)-O-alquila Cμ6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila Ci.3 substituído com - C(CH3)2-OH, pela reação com iodometano e pó de Mg, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dietil éter ou tetra-hidrofurano.
[000289] Os compostos da fórmula (I) em que R’ representa alquila C1.5 substituído com -C(=O)-O-alquila Cμg, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila Cμ6 substituído com - OH, pela reação com LiAlH4 em um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000290] Os compostos da fórmula (I) em que R3 representa alquila Cμ5 substituído com -OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R’ representa alquila C].5 substituído com -O-C(=O)-alquila Ci-6 pela reação com Cl-C(=O)-alquila Cp6 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano.
[000291] Os compostos da fórmula (I) em que R representa -CH2- CH=CH2, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa -CH2-CHOH-CH2-OH, pela reação com permanganato de potássio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona ou água.
[000292] Os compostos da fórmula (I) em que RJ representa alquila Ci.6 substituído com -C(=O)-alquila CM, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila C|_6 substituído com -C(alquila CI-4)=N-OH, pela reação com hidroxilamina, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo piridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[000293] Os compostos da fórmula (I) em que R3 representa alquila Ci^ substituído com NH2, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila CI-Ó substituído com -NH-C(-O)-R ou com - NH-C(=O)-alquila Ci-6 ou com -NH-C(=O)-polihidróxi alquila Cμ6 ou com - NH-C(=O)-polihaloalquila Ci^ ou com -NH-C(=O)-polihidróxi polihaloalquila Ci.6, pela reação com o análogo de COOH correspondente, por exemplo, R6-COOH ou CF3-C(CH3)(OH)-COOH e os semelhantes, na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como 1-hidróxi- benzotriazol e l-(3-dimetilamino)propil)carbodi-imida opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila Ci-6 substituído com NH2, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila C|.6 substituído com NH-C(=O)-CF3, pela reação com anidrido trifluoroacético, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R3 representa alquila Ci-6 substituído com NH2, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R’ representa alquila Ci.6 substituído com -NH- polihaloalquila Ci.6, por exemplo, -NH-CH2-CH2-F, pela reação com polihaloalquila C^-W, com W como definido acima, por exemplo, iodo-2- fluoroetano, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou dioxano.
[000294] Os ditos compostos da fórmula (I) em que RJ representa alquila substituído com NH2 também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C].6 substituído com - NH-R6 ou -N(R6)2 em que Rô representa por exemplo oxetano, pela reação com o R6 apropriado na presença de um agente de redução adequado, tal como por exemplo triacetoxiborohidreto de sódio, um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético, e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,2-dicloroetano. -1
[000295] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila Cj-g substituído com ciano, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R’ representa alquila Cμ6 substituído com tetrazolila pela reação com azida de sódio, e NH4 Cl' na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000296] Os compostos da fórmula (I) em que RJ representa CH2- C=CH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R’ representa
Figure img0048
pela reação com azidoacetato de etila na presença de Cul e uma base adequada, tal como por exemplo di-isopropilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano.
[000297] Os compostos da fórmula (I) em que R representa CH2- C=CH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa
Figure img0049
pela reação com azida de sódio e formaldeído, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo CuSO4 e L ascorbato de sódio, um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano.
[000298] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquinila C2-6 podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquinila C2.6 substituído com R9, pela reação com W-R9 em que W é como definido acima, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfino)paládio, um co-catalisador adequado tal como Cul, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo sulfóxido de dimetila.
[000299] Os compostos da fórmula (I) em que R compreende R substituído com halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que RJ compreende R9 substituído com -NR!4R1;> pela reação com NHRI4R15 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo 1- metil-2-pirrolidinona.
[000300] Os compostos da fórmula (I) em que R' compreende alquinila C2-6 podem ser hidrogenados em um composto da fórmula (I) em que R compreende alquila C2-6 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetato de etila.
[000301] Os compostos da fórmula (1) em que R1 compreende alquinila C2-6, pode ser hidrogenado em um composto da fórmula (I) em que R3 compreende alquenila C2.6 na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, catalisador de Lindlar, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetato de etila. o t
[000302] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila C^ substituído com -P(=O)(Oalquila C 1.0)2 podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila Cμe substituído com - P(=O)(OH)2 pela reação com bromotrimetilsilano na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000303] Os compostos da fórmula (I) em que o substituinte R9 é substituído com =0, podem ser convertidos no substituinte R9 reduzido corerspondente pela reação com um agente de redução adequado, tal como por exemplo LiAlH4 em um solvente adequado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano. 2 1 n
[000304] Os compostos da fórmula (I) em que R compreende -NHR podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R compreende -NR10-(C=O)-alquila Cl-6 opcionalmente substituído, pela reação com o W-(C=O)-alquila Cl-6 correspondente opcionalmente substituído em que W representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila.
[000305] Os compostos da fórmula (I) em que R representa alquila C|.6 substituído com NR (benzila) podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa alquila C|_6 substituído com NHR , pela reação com 1-cloroetilcloroformiato na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000306] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa piperidina não substituído, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa 1-metil-piperidina, pela reação com iodometano na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[000307] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa alquila Cl-6 opcionalmente substituído, pela reação com alquila Cl-6 opcionalmente substituído-W em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[000308] Os compostos da fórmula (I) em que R" representa halo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R~ representa ciano, pela reação com cianeto de zinco, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd2(dba)3 e um ligando adequado, tal como por exemplo l,l-bis(difenilfosfmo) ferroceno, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. O dito substituinte R2 sendo ciano podem ser convertidos em -CH2-NH2 pela hidrogenação na presença de NH3 e Níquel.
[000309] Os compostos da fórmula (I) em que R2 representa -OCH3 podem ser convertidos em um compostos da fórmula (I) em que R2 representa -OH pela reação com tribrometo de boro na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[000310] Os compostos da fórmula (I) em que R“ representa -OH podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa -OCH3 pela reação com iodeto de metila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[000311] Os compostos da fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R representa -CHOH-CF3 pela reação com trifluoroacetaldeído metil hemícetal.
[000312] Para as reações de conversão, referência também é feita aos exemplos descritos na Parte Experimental que virá a seguir.
[000313] Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como aqui definido, processo este que compreende: (i) desproteger um composto da fórmula (XXX) em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo um grupo butiloxicarbonila (-CO2C(CH3)3) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1 ou ácido trifluoroacético;
Figure img0050
(ii) a reação de um composto da fórmula (IX) ou (IX’):
Figure img0051
(IX) : Ru é -O-(S=O)2-CH3 (IX’): Ru é Cl ou uma forma protegida do mesmo, com uma amina apropriadamente substituída ou um reagente derivado do mesmo, tal como por exemplo NHR'θR11 (X), NHR'θP (X-ona) ou H-rθ (XXI), por exemplo em um vaso selado, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e/ou na presença ou ausência de um solvente tal como acetonitrila, N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida; ou (iii) a reação de um composto da fórmula (VI):
Figure img0052
ou uma forma protegida do mesmo, com um composto da fórmula W6-alquila CI-6-NR10P em que P representa um grupo de proteção adequado e W6 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, seguido pela remoção de P e opcionalmente removendo qualquer outro grupo de proteção presente; ou (iv) a reação de um composto da fórmula (VI):
Figure img0053
ou um protegido do mesmo, com um composto da fórmula Wé-alquila Cj.6- NHRl() em que W6 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N- dimetilacetamida; (v) a reação de um composto da fórmula (XXXVI)
Figure img0054
com hidrazina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol; (vi) a reação de um composto da fórmula (IX-1) em que Ru representa -O-S(=O)2-CH3,
Figure img0055
com um intermediário da fórmula (X) na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila; (vii) a reação de um composto da fórmula (VI)
Figure img0056
(VI) com um intermediário da fórmula WH-R’ em que R representa alquinila C2. 6 opcionalmente substituído e Wn representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida; (viii) a reação de um composto da fórmula (VIIF) em que Rx e Ry representam alquila CM, e Rz representa alquila CM OU fenila,
Figure img0057
(VIII’) com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano; (viii) desproteger um composto da fórmula (XXXXII)
Figure img0058
(xxxxn) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes; (ix) areação de um composto da fórmula (VI)
Figure img0059
(VI) com fosfonato de di(alquila Cμ6)vinila na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tri-N-butilfosfino, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila; (x) desproteger um composto da fórmula (XXXXI) em que a porção D’N representa uma porção D em que a porção D contém um átomo de nitrogênio
Figure img0060
(XXXXI) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2COa, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os semelhantes; (xi) a reação de um composto da fórmula (XIX) com um composto da fórmula (III) ou (III-ona)
Figure img0061
na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfino paládio ou Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0)), um ligando adequado, tal como 2-diciclohexilfosfino-2’,6’- dimetoxibifenila, uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3 ou K3PO4, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol ou dioxano ou água; (xi-1) a reação de um composto da fórmula (XIX) com um composto da fórmula (XXXVII)
Figure img0062
(xxxvn) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfino paládio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou tolueno. (xi-2) a reação de um composto da fórmula (XIX) com D-W, em que W representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, bromo, iodo e os semelhantes,
Figure img0063
na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenil)fosfíno paládio, cloreto de etilmagnésio, cloreto de zinco para gerar in situ uma espécie organometálica reativa, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano. (xii) a reação de um composto da fórmula (XX) em que R,a representa alquila Cl-6 opcionalmente substituído, com um composto da fórmula (XIV) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II) ou Pd2(dba)3 (tris(dibenzílideno acetona) dipaládio (0)), um ligando adequado tal como por exemplo 2-diciclohexilfosfino-tris-isopropil- bifenila ou l,r-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfino], uma base adequada, tal como por exemplo terc-butóxido de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil éter de etileno glicol;
Figure img0064
(xiii) a reação de um composto da fórmula (XXXI)
Figure img0065
com W8-CN, em que W8 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo água ou dioxano; (xiv) a reação de um composto da fórmula (XXXV)
Figure img0066
com uma base adequada, tal como por exemplo V,Ar-di-isopropiletilamina e trietilamina, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol; (xv) desproteger um composto da fórmula (XXVI) em que P representa um grupo de proteção adequado tal como, por exemplo -O- Si(CH3)2(C(CH3)3) ou
Figure img0067
e em que Y’N representa uma porção -E-D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio
Figure img0068
(XXVI) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HC1 ou ácido trifluoroacético, ou um agente de dessililação adequado, tal como por exemplo fluoreto de tetrabutil amónio, e um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo, metanol, ou tetra-hidrofurano; (xvi) a reação de um composto da fórmula (XXIX) em que Y’N representa uma porção -E-D em que the porção do anel D contém um átomo de nitrogênio, com um composto da fórmula (XXI)
Figure img0069
(XXIX) na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como, 1- hidróxi-benzotriazol e l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodi-imida HC1; (xvii) a reação de um composto da fórmula (XXIX) em que Y’N representa uma porção -E-D em que a porção do anel D contém um átomo de nitrogênio
Figure img0070
com NHR4R? na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como 1-hidróxi-benzotriazol e l-(3-dimetilaminopropil)-3-etila carbodi-imida HC1 e uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano; (xviii) reagir o composto abaixo
Figure img0071
com NHR Rl na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano; (xviii) desproteger o composto abaixo
Figure img0072
na presença de mono-hidrato de hidrazina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol; (xix) a reação de um composto da fórmula (XLI) com D-W
Figure img0073
na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfíno) paládio (II) e iodeto de cobre, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida e acetonitrila; (xx) a reação de um composto da fórmula (XIX) com D-NH2
Figure img0074
na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo (tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (0)), um ligando adequado, tal como por exemplo 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio, e um solvente adequado, tal como por . I exemplo dioxanof^-'N " C1 (xxi) a reação deún
Figure img0075
na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) e iodeto de cobre, um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfmo, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida (xxii) a reação de um composto da fórmula (XLII) com D-H R3d I N
Figure img0076
na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1- hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno (xxiii) a reação de um composto da fórmula (XLII) com D- (CRxRy)s-NH2
Figure img0077
na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1- hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno, (xxiv) a reação de um composto da fórmula (XLIII) com D- COOH
Figure img0078
na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1- hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo cloreto de metileno (xxv) a reação de um composto da fórmula (XLVI) com R19- O-NH2
Figure img0079
(XL VI) na presença de uma base adequada tal como por exemplo piridina, e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol, (xxvi) a reação de um composto da fórmula (XLVII) com um composto da fórmula (XLVIII)
Figure img0080
na presença de CO como um reagente, um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), um ligando adequado, tal como por exemplo triciclohexilfosfmo, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno (xxvii) a reação de um composto da fórmula (XLX) com um composto da fórmula (XLIX) em que Wi6 representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes,
Figure img0081
na presença de um catalisador, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfmo)paládio, uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano em que as variáveis são como aqui definidas; e opcionalmente depois disso converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I). uma outra forma de realização é um processo para a síntese de um composto da fórmula (VI) em que:
Figure img0082
1) um composto da fórmula (II) é reagido com um intermediário da fórmula (III) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfmo)paládio (0) ou acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de sódio, um ligando adequado, tal como por exemplo trifenilfosfmo, e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dimetil éter de etileno glicol e água; em que W| e W2, cada um independentemente representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro ou bromo; e depois 2) um composto da fórmula (IV) é reagido com um intermediário da fórmula (V) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II), uma base adequada, tal como terc- butóxido de sódio ou Cs2CO3, um ligando adequado, tal como por exemplo l,r-[l,r-binaftaleno]-2,2’-di-ilbis[l,l-difenilfosfino], e um solvente ou mistura de solventes adequados, tais como por exemplo dioxano ou dimetil éter de etileno glicol e água; em que opcionalmente o intermediário da fórmula (II) em que Wi é cloro e W2 é bromo é preparado pela reação de 7-bromo-2(lH)- quinoxalinona com oxicloreto de fósforo, ou altemativamente com cloreto de tionila e N,N-dimetilformamida em um solvente adequado, tal como, por exemplo tolueno; ou vice versa, em que um composto da fórmula (II) é reagido com um intermediário da fórmula (V) primeiro e depois reagido com um intermediário da fórmula (III) usando os métodos descritos acima.
[000314] Em uma outra forma de realização a invenção fornece um novo intermediário. Em uma forma de realização a invenção fornece um novo intermediário da fórmula descrito acima, em uma outra forma de realização a invenção fornece um novo intermediário da fórmula (VI) ou fórmula (IX).
[000315] Em uma forma de realização, a presente invenção também refere-se a um composto tendo as fórmulas que seguem:
Figure img0083
em que E’ representa -(CR22R23)n-, alquenodiila C2-4 opcionalmente substituído com R22, alquinodiila C2-4 opcionalmente substituído com R22, -CO-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-CO-, -NR22-(CR22R23)S-, - (CR22R23)S-NR22-, -O-(CR22R23)S-, -(CR22R23)S-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, - (CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)S-CO-NR22-(CR22R23)S- OU -(CR22R23)S-NR22- CO-(CR22R23)S-;
[000316] em que Y, D, R2 e n são como definidos para um composto da fórmula (I) acima.
Sais, Solvatos ou Derivados dos Mesmos Farmaceuticamente Aceitáveis
[000317] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fónnula (I) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferências, formas de realização e exemplos do mesmo como aqui definidos.
[000318] A menos que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-medicamentos, isótopos e formas protegidas do mesmo, por exemplo, como debatido abaixo; preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos das mesmas; e mais preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou solvatos ou formas protegidas das mesmas, ainda mais preferivelmente os sais ou tautômeros ou solvatos do mesmo. Muitos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases orgânicas e inorgânicas tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos de tais sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências aos compostos da fórmula (I) incluem as formas salinas dos compostos. Será avaliado que referências aos “derivados” incluem referências às formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-medicamentos, isótopos e formas protegidas dos mesmos.
[000319] De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal, tautômero, N-óxido ou solvato do mesmo. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal ou solvato do mesmo. Referências aos compostos da fórmula (I) e subgrupos do mesmo como aqui definidos incluem dentro do seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros ou N-óxidos dos compostos.
[000320] As formas salinas dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são debatidos em Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 119. Entretanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem ser depois convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas que não sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
[000321] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto de 2002. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido e base livres destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; no geral, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados. Os compostos da invenção podem existir como monoou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[000322] Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste dos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzóico, 4-acetamÍdobenzóico, butanóico, (+) canfórico, cânfor-sulfônico, (+)-(lS)-cânfor-10-sulfônico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfurico, etano-l,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxÍetanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glicoheptônico, D-glicônico, glicurônico (por exemplo, D- glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maléico, málico, (-)-L- málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (por exemplo, naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-l,5-dissulfônico, l-hidróxi-2- naftóico, nicotínico, nítrico, oléico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico tiociânico, toluenossulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, assim como aminoácidos acilados e resinas de troca de cátion.
[000323] Um grupo particular de sais consiste de sais formados a partir dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maléico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glicurônico e lactobiônico. Um outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glicônico, glicurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.
[000324] Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Os exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na+ e K+, cátions de metal alacalino terroso tais como Ca2+ e Mg2+ e outros cátions tais como Al Os exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amónio (isto é, NH4+) e íons amónio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R.2+, NHR3+, NR/).
[000325] Os exemplos de alguns íons amónio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assim como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amónio quaternário comum é N(CH3)4 \
[000326] Onde os compostos da fórmula (I) contiverem uma função amina, estes podem formar sais de amónio quaternários, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa habilitada. Tais compostos de amónio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) que contém uma função de amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N- óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo que contém nitrogênio. N-Oxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Orgânica Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N- óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) em que o composto de amina é reagido com ácido m- cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
[000327] Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como aqui usado, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, que incluem ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. O termo “solvato” é intencionado a abranger solvatos tanto na fase de solução quanto isoláveis. Os exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem os compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e os seus semelhantes. Os compostos da invenção podem exercer os seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.
[000328] Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Eles podem ser importantes para os processos para a preparação de uma substância (por exemplo, em relação à sua purificação, a armazenagem da substância (por exemplo, a sua estabilidade) e a facilidade de manuseio da substância e são frequentemente formados como parte dos estágios de isolação ou purificação de uma síntese química. Uma pessoa habilitada na técnica pode determinar por meio de padrões e técnicas a muito tempo usados se um hidrato ou outros solvatos formaram-se pelas condições de isolação ou condições de purificação usadas para preparar um dado composto. Os exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), a calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raio X (por exemplo, cristalografia de raio X de cristal único ou difração de raio X no pó) e RMN e Estado Sólido (SS-RMN, também conhecido como RMN Giratória de Angulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas são na mesma medida uma parte do conjunto de ferramentas analíticas padrão do químico habilitado como RMN, IR, HPLC e MS. Alternativamente a pessoa habilitada pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente requerido para o solvato particular. Consequentemente os métodos padrão descritos acima, podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram. Também abrangidos pela fórmula (I) são quaisquer complexos (por exemplo, complexes de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos. Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfo (cristalina) ou formas amorfas e como tais são intencionados a estar incluído no escopo da invenção.
[000329] Os compostos da fórmula (I) podem existir em várias formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes e referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras não obstante são abrangidas pela fórmula (I). Outros exemplos de formas incluem, por exemplo, as formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos pares tautoméricos que seguem: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/enediaminas, nitroso/oxima, tioceto/enetiol e nitro/aci-nitro.
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[000330] Onde os compostos da fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de suas formas isoméricas ópticas (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e -, ou isômeros d e Z) ou eles podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced Orgânica Chemistry por Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109-114 e ver também Cahn, Ingold & Prolog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técnicas que incluem cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pela pessoa habilitada na técnica. Como uma alternativa para a cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e (-)-cânforsulfônico, separando os diastereoisômeros pela cristalização preferencial e depois dissociando os saís para dar o enantiômero individual da base livre.
[000331] A invenção inclui todas as formas isoméricas dos compostos da invenção, as formas isoméricas puras ou como uma mistura de duas ou mais formas isoméricas.
[000332] Onde os compostos da fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens em relação a outros enantiômeros, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um de um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Consequentemente, a invenção fornece composições que contém um composto da fórmula (I) tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da fórmula (I) está presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero). Em uma forma de realização geral, 99% ou mais (p°r exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto da fórmula (I) pode estar presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
[000333] Quando uma forma isomérica específica é identificada (por exemplo, configuração S, ou isômero E), isto significa que a dita forma isomérica é substancialmente livre do(s) outro(s) isômero(s), isto é, a dita forma isomérica está presente em pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente todas) da quantidade total do composto da invenção.
[000334] Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um elemento particular inclui dentro do seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui dentro do seu escopo 'H, 2H (D) e ’H (T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem dentro do seu escopo respectivamente 12O, l3C e l4O e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma forma de realização da invenção, o compostos não contém nenhum isótopo radioativo. Tais compostos são preferidos para o uso terapêutico. Em uma outra forma de realização, entretanto, o composto pode conter um ou mais radioisotopes. Os compostos que contém tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
[000335] Esteres tais como ésteres do ácido carboxílico e ésteres de acilóxi dos compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são abrangidos pela fórmula (I). Em uma forma de realização da invenção, a fórmula (I) inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carrega um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em uma outra forma de realização da invenção, a fórmula (I) não inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Os exemplos de ésteres são compostos que contém o grupo - C(=O)OR, em que R é um ester substituinte, por exemplo, um grupo alquila Ci-6, um grupo heterociclila, ou um grupo arila C5.2o, preferivelmente um grupo alquila Cpô. Os exemplos particulares de grupos de éster incluem, mas não são limitados a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 e - C(~O)OPh. Os exemplos de grupos acilóxi (éster reverso) são representados por -OC(=O)R, em que R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1.7, um grupo heterociclila C3.20, ou um grupo arila C5.20, preferivelmente um grupo alquila C1.7. Os exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, mas não são limitados a, -OC(=O)CH3 (acetóxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph e -OC(=O)CH2Ph.
[000336] Por exemplo, alguns pró-medicamentos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente instável fisiologicamente aceitável). Por “pró-medicamentos” é intencionado, por exemplo, qualquer composto que seja convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (I). Durante o metabolismo, o grupo éster (- C(=O)OR) é clivado para produzir o medicamento ativo.
[000337] Tais ésteres podem ser formados pela esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto precursor, com, onde apropriado, antes da proteção de qualquer um dos outros grupos reativos presentes no composto precursor, seguido pela desproteção se requerido.
[000338] Os exemplos de tais ésteres metabolicamente instáveis incluem aqueles da fórmula -C(=O)OR em que R é: alquila Ci-6 (por exemplo, -Me, - Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); aminoalquila Ci-6 [por exemplo, aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)-etila); e acilóxi-alquila - C1-7 [por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; l-(l-metóxi-l-metil)etil-carboniloxietila; 1- (benzoilóxi)etila; isopropóxi-carboniloximetila; 1 -isopropóxí-carboniloxietila; cicloexilcarboniloximetila; 1 -cicloexíl-carboniloxietila; cicloexilóxi- carboniloximetila; 1 -cicloexilóxi-carboniloxietila; (4-tetra-hidropiranilóxi) carboniloximetila; 1 -(4-tetra-hidro-piranilóxi)carboniloxietila; (4-tetra- hidropiranil)carboniloximetila; e 1 -(4-tetra-hidropiranil)carboniloxietila]. Também, alguns pró medicamentos são enzimáticamente ativados para produzir o composto ativo, ou um composto que, em outra reação química, produz o composto ativo (por exemplo, como na terapia de pró-medicamento de enzima direcionada a antígeno (ADEPT), terapia de pró-medicamento de enzima direcionada a gene (GDEPT) e terapia de pró-medicamento de enzima direcionada ligando (LIDEPT) etc.). Por exemplo, o pró-medicamento pode ser um açúcar derivado ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Tirosina Cinases de Proteína (PTK)
[000339] Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modulam a atividade de certas tirosina cinases e assim os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de estados de doença ou condições mediadas por estas tirosina cinases, em particular FGFR. FGFR
[000340] A família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF) de receptores da proteína tirosina cinase (PTK) regula um arranjo diverso de funções físológicas que incluem mitogênese, cicatrização de ferimento, diferenciação de célula e angiogênese e desenvolvimento. O crescimento assim como a proliferação de célula tanto normal quanto maligna são afetadas pelas mudanças na concentração local de FGFs, as moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos assim como parácrinos. A sinalização de FGF autócrino pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônio esteróide para um estado independentee de hormônio. FGFs e seus receptores são expressados em níveis aumentados em vários tecidos e linhagens de célula e acredita-se que a superexpressão contribua para o fenótipo maligno. Além disso, vários oncogenes são homólogos de genes que codificam receptores do fator de crescimento e existe um potencial para a ativação aberrante da sinalização dependente de FGF em câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125 : 1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9 : 5 (639-651)).
[000341] Os dois membros prototípicos são o fator de crescimento de fibroblasto ácido (aFGF ou FGF1) e o fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF2) e até agora, pelo menos vinte membros da família de FGF distintos foram identificados. A resposta celular para FGFs é transmitida por intermédio de quatro tipos de receptores do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) da tirosina cinase de proteína de transmembrana de alta afinidade numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
[000342] O rompimento do caminho de FGFR1 deve afetar a proliferação de célula de tumor visto que esta cinase é ativada em muitos tipos de tumor além das células endoteliais proliferantes. A superexpressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumor tem sugerido um papel para estas moléculas na angiogênese de tumor.
[000343] Um estudo recente tem mostrado uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). CLCs são responsáveis por 10 a 15% de todos os cânceres de mama e, no geral, carecem da expressão de p53 e Her2 enquanto retêm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação de gene de 8pl2- pll.2 foi demonstrada em -50% dos casos de CLC e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostrou que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização. Rabdomiossarcoma (RMS) que é o sarcoma de tecido mole pediátrico mais comum provavelmente resulta da proliferação e diferenciação anormais durante a miogênese esqueletal. FGFR1 é superexpressado em tumores de primary rabdomiossarcoma e está associado com a hipometilação de uma ilha 5’ CpG e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4. FGFR1 também foi ligado ao câncer pulmonar escamoso, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireóide, câncer uterino.
[000344] O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 tem alta afinidade para os fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e/ou básicos, assim como os ligandos do fator de crescimento de queratinócito. O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 também propaga os efeitos osteogênicos potentes de FGFs durante o crescimento e diferenciação de osteoblasto. As mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2, que levam às alterações funcionais complexas, mostraram induzir ossificação anormal de suturas cranianas (craniosinostose), implicando um papel principal da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada pela ossificação da sutura craniana prematura, a maioria dos casos são associados com mutações pontuais que engendram ganho de função no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. Além disso, a triagem de mutação em pacientes com craniossinostoses síndrâmicas indica que várias mutações FGFR2 recorrentes são responsáveis pelas formas severas da síndrome de Pfeiffer. As mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.
[000345] Diversas anomalias severas no desenvolvimento de esqueleto humano, que incluem as síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata e Pfeiffer são associadas com a ocorrência de mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. A maioria, se não todos os casos de Sindrome de Pfeiffer (PS) também é causada pela mutação de novo do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 e foi recentemente mostrado que as mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 rompem uma das regras cardinais que controlam a especificidade de ligando. A saber, duas formas de junção mutante de receptor do fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade para se ligar aos e serem ativados pelos ligandos de FGF atípicos.
[000346] Esta perda de especificidade de ligando leva à sinalização aberrante e sugere que os fenótipos severos destas síndromes de doença resultam da ativação dependente de ligando ectópica de receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2.
[000347] As aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tal como translocações cromossômicas ou mutações pontuais resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos,. Tais anormalidades são ligados a um subconjunto de mielomas e em carcinoma da bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e carcinomas cervicais. Consequentemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervical. O FGFR3 também é superexpressado em câncer da bexiga, em particular câncer da bexiga invasive. FGFR3 é frequentemente ativado peela mutação no carcinoma urotelial (UC). A expressão aumentada foi associada com a mutação (85% dos tumores mutantes mostraram expressão de alto nível) mas também 42% dos tumores sem nenhuma mutação detectável mostraram superexpressão, que incluem muitos tumores invasivos de músculo. FGFR3 também é ligado ao câncer endometrial e da tireoide.
[000348] A super expressão de FGFR4 foi ligado ao prognóstico insuficiente nos carcinoma da próstata e da tireoide. Além disso um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado com a incidência aumentada de cânceres de pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Além disso, uma forma truncada de FGFR4 (que inclui o domínio da cinase) também foi verificado estar presente em 40% dos tumores pituitários mas não presentes em tecido normal. A superespressão de FGFR4 foi observada nos tumores hepáticos, colônicos e pulmonares. FGFR4 foi implicado nos cânceres colorretal e hepático onde a expressão do seu ligando FGF19 é frequentemente elevado. FGFR4 também é ligado aos astrocitomas, rabdomiossarcoma.
[000349] As condições fibróticas são um problema médico maior que resulta da deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, que incluem cirrose hepática, glomerulo nefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Os mecanismos de fibrose patológica não são totalmente entendidos mas são considerados resultar das ações de várias citocinas (que incluem fator de necrose de tumor (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGF’s), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator beta de crescimento transformador. (TGFβ) envolvido na proliferação de fibroblastos e a deposição de proteínas da matriz extracelular (que incluem colágeno e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função do tecido e na patologia subsequente.
[000350] Vários estudos pré-clínicos têm demonstrado a supra- regulagem de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pré-clínicos de fibrose pulmonar. TGFβl e PDGF foram relatados estar envolvidos no processo fíbrogênico e outro trabalho publicado sugere a elevação de FGF’s e o aumento consequente na proliferação de fibroblasto, pode ser em resposta ao TGFβl elevado. O benefício terapêutico potencial de alvejar o mecanismo fibrótico em condições tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) é sugerido pelo efeito clínico relatado do agente anti-fibrótico pirfenidona. Fibrose pulmonar idíopática (também aludida como alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva que envolve a escoriação do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões tornam-se substituídos pelo tecido fibrótico, que toma-se mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido para transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem encurtamento da respiração, tosse seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente séria com aproximadamente 50% de mortalidade depois de 5 anos.
[000351] Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis em fornecer um meio de prevenir o crescimento e a indução de apoptose nos tumores, particularmente pela inibição da angiogênese. E portanto previsto que os compostos mortrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em particular tumores com mutantes de ativação de tirosina cinases receptoras ou supra-regulagem de tirosina cinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes de ativação de qualqueer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com inibidores de RTK particularmente benéficos. Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR)
[000352] As doenças proliferativas crônicas são frequentemente acompanhadas pela angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou prol iferativo, ou que leva à destruição de tecido através da proliferação invasiva de vasos sanguíneos.
[000353] A angiogênese é no geral usada para descrever o desenvolvimento de novos ou substituição de vasos sanguíneos, ou neovascularisação. E um processo normal necessário e fisológico pelo qual a vasculatura é estabelecida no embrião. A angiogênese nao ocorre, no geral, na maioria dos tecidos adultos normais, as exceções sendo os sítios de ovulação, menstruações e cicatrização de ferimento. Muitas doenças, entretanto, são caracterizadas pela angiogênese persistente e desregulada. Por exemplo, na artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem as juntas e destroem a cartilagem. Na diabete (e em muitas doenças oculares diferentes), novos vasos invadem a mácula ou retina ou outras estruturas oculares e podem causar cegueira. O processo de aterosclerose foi ligado à angiogênese. O crescimento e metástase de tumor foi verificado ser dependente da angiogênese.
[000354] O reconhecimento do envolvimento da angiogênese nas principais doenças tem sido acompanhado pela pesquisa para identificar e desenvolver inibidores da angiogênese. Estes inibidores são no geral classificados em resposta aos alvos separados na cascata da angiogênese, tal como na ativação de células endoteliais por um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas degradativas; migração de célula endotelial; proliferação de células endoteliais; e formação de túbulos capilares. Portanto, a angiogênese ocorre em muitos estágios e tentativas estão em andamento para verificar e desenvolver compostos que funcionem para bloquear angiogênese nestes vários estágios.
[000355] Existem publicações que descrevem que os inibidores da angiogênese, que funcionam por diversos mecanismos, são benéficos em doenças tais como câncer e metástase, doenças oculares, artrite e hemangioma.
[000356] O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para as células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também foi ligado à angiogênese inadequada. VEGFR(s) são tirosina cinases de proteína (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos nas proteínas envolvidas na função celular regulando assim o crescimento, sobrevivência e diferenciação celulares.
[000357] Três receptors de PTK para VEGF foi identificado: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdução de sinal. De interesse particular é VEGFR-2, que é um receptor de transmembrana de PTK expressado primariamente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 pelo VEGF é uma etapa crítica no caminho da transdução de sinal que inicia a angiogênese de tumor. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para as células de VEGF tumor e também pode ser supra-regulada em resposta a certos estímulos. Um de tais estímulos é a hipoxia, onde a expressão de VEGF é supra regulada tanto no tumor quanto nos tecidos hospedeiros associados. O ligando VEGF ativa VEGFR-2 pela ligação com o seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e autofosforilação de resíduos de tirosina no domínio da cinase intracelular de VEGFR-2. O domínio da cinase opera para transferir um fosfato de ATP para os resíduos de tirosina, fornecendo assim sítios de ligação para a sinalização de proteínas a jusante de VEGFR-2 levando por fim ao incio da angiogênese.
[000358] A inibição no sítio de ligação do domínio da cinase de VEGFR-2 bloquearia a fosforilação de resíduos de tirosina e serve para romper o início da angiogênese.
[000359] A angiogênese é um processo fisiológico de formação de novos vasos sanguíneos mediado pelas várias citocinas chamado de fatores angiogênicos. Embora o seu papel fisiopatológico potencial em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado por mais do que 3 décadas, o realce da angiogênese na leucemia linfocítica crônica (CLL) e outros distúrbios hematológicos malignos foi reconhecido mais recentemente. Um nível aumentado de angiogênese foi documentado pelos vários métodos experimentais tanto na medula óssea quanto em linfônodos de pacientes com CLL. Embora o papel da angiogênese na físiopatologia desta doença permaneça para ser completamente elucidado, os dados experimentais sugerem que vários fatores angiogênicos desempenham um papel na progressão da doença. Marcadores biológicos da angiogênese também foram mostrados ser de relevância em prognóstico na CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR também podem ser de benefício para pacientes com leucemias tais como CLL.
[000360] De modo que uma massa de tumor vá além de um tamanho crítico, o mesmo deve desenvolver uma vasculatura associada. Foi proposto que o alvejamento de uma vasculatura de tumor limitaria a expansão do tumor e seria uma terapia contra o câncer útil. Observações do crescimento do tumor indicaram que massas de tumor pequenas podem persistir em um tecido sem nenhuma vasculatura específica de tumor. A parada de crescimento de tumors não vascularizados foi atribuída aos efeitos da hipoxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores pró-angiogênico e anti- angiogênicos foram identificados e levaram ao conceito da “mudança angiogênica”, um processo no qual o rompimento da razão normal dos estímulos angiogênicos e inibidores em uma massa de tumor permite a vascularização autônoma. A mudança angiogênica parece ser controlada pelas mesmas alterações genéticas que direcionam a conversão maligna: a ativação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos da angiogênese. Em primeiro lugar entre estes estão o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) e angiogenina. As proteínas tais como trombospondina (Tsp-1), angiostatina e endostatina funcionam como reguladores negativos da angiogênese.
[000361] A inibição de VEGFR2, mas não de VEGFR1 acentuadamente rompe a mudança angiogênica, angiogênese persistente e crescimento inicial do tumor em um modelo de camundongo. Em tumores em estágio final, a resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, conforme os tumores regrediram durante o tratamento depois de um período inicial de supressão do crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com a indução mediada pela hipoxia de outros fatores pró-angiogênicos, que incluem membros da família de FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e retomada do crescimento de tumores na fase de evasão, conforme o bloqueio de FGF comunica a progressão em face da inibição de VEGF.
[000362] Existe evidência quanto a normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma em pacientes tratados com um inibidor da tirosina cinase receptora pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A determinação de MRI da normalização de veso em combinação com biomarcadores circulantes fornece um meio eficaz para avaliar a resposta aos agentes antiangiogênicos. PDGFR
[000363] Um tumor maligno é o produto da proliferação de célula descontrolada. O crescimento celular é controlado por um equilíbrio delicado entre os fatores que promovem o crescimento e que inibe o crescimento. Em tecido normal a produção e atividade destes fatores resulta em células diferenciadas que crescem em uma maneira controlada e regulada que mantém a integridade e funcionamento normais do órgão. A célula maligna escapou deste controle; o equilíbrio natural é perturbado (por intermédio de uma variedade de mecanismos) e o crescimento celular desregulado, aberrante ocorre. Um fator de crescimento de importância no desenvolvimento de tumor é o fator de crescimento derivado de plaqueeta (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeo que sinalizam através dos receptores de tirosina cinase da superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares que incluem crescimento, proliferação e diferenciação. Vantagens de um inibidor seletivo
[000364] O desenvolvimento de inibidores da FGFR cinase com um perfil de seletividade diferenciado fornece uma nova oportunidade para o uso destes agentes alvejados em subgrupos de paciente cuja doença é induzida pela desregulagem de FGFR. Os compostos que exibem ação inibidora reduzida em cinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade para se ter um efeito colateral ou perfil de toxicidade diferenciados e como tal permite um tratamento mais eficaz destas indicações. Os inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta são associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é frequentemente limitante da dose, pode ser contraindicado em certas populações de paciente e requer controle clínico. Atividade Biológica e Usos Terapêuticos
[000365] Os compostos da invenção e seus subgrupos têm atividade inibidora ou modul adora do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR) e os quais serão úteis na prevenção ou tratamento de estados de doença ou condições aqui descritas. Além disso, os compostos da invenção e seus subgrupos, serão úteis na prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas pelas cinases. Referências à prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição tais como câncer incluem dentro do seu escopo aliviar ou reduzir a incidência de câncer.
[000366] Como aqui usado, o termo “modulação”, como aplicado à atividade de uma cinase, é intencionado a definir uma mudança no nível de atividade biológica da cinase de proteína. Assim, modulação abrange mudanças fisiológicas que efetuam um aumento ou diminuição na atividade da cinase de proteína relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como “inibição”. A modulação pode surgir direta ou indiretamente e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, que inclui por exemplo ao nível da expressão de gene (que inclui por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação pós-traducional), ao nível da expressão de genes que codificam elementos regulatórios que atuam direta ou indiretamente sobre os níveis de atividade de cinase. Assim, a modulação pode implicar a expressão elevada/suprimida ou super ou sub-expressão de uma cinase, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, assim como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) cinase(s) de proteína (que incluem a (des)ativação) pela(s) mutação(ões). Os termos “modulado”, “modulação” e “modular” devem ser interpretados consequentemente.
[000367] Como aqui usado, o termo “mediado”, como usado por exemplo, em conjunção com uma cinase como aqui descrita (e aplicada por exemplo aos vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) é intencionado a operar limitativamente de modo que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções para as quais o termo é aplicado são aqueles em que a cinase desempenha um papel biológico. Em casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenhado por uma cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade da cinase (e em os níveis aberrantes particulares de atividade da cinase, por exemplo, superexpressão da cinase) não precisam necessáriamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: ao invés, é considerado que as doenças, estados ou condições mediados pela cinase incluem aqueles tendo etiologias multi fatoriais e progressões complexas em que a cinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, uma doença estado ou condição mediados por uma cinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer medicamento ou tratamento contra o câncer particulares.
[000368] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer.
[000369] Mais particularmente, os compostos das fórmulas (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, os compostos da invenção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4 e em particular FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 e FGFR3; ou em particular os compostos da fórmula (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFR4.
[000370] Os compostos preferidos são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Os compostos preferidos da invenção são aqueles tendo valores IC50 de menos do que 0,1 μM.
[000371] Os compostos da invenção também tem atividade contra VEGFR.
[000372] Além disso muitos dos compostos da invenção exibem seletividade para o FGFR 1, 2, e/ou 3, e/ou 4 comparado com o VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma forma de realização preferida da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade em VEGFR2. Por exemplo, muitos dos compostos da invenção têm valores IC50 contra FGFR1, 2 e/ou 3 e/ou 4 que estão entre um décimo e um centésimo do IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Em particular os compostos preferidos da invenção têm pelo menos 10 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente os compostos da invenção têm pelo menos 100 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando os métodos aqui descritos.
[000373] Como uma consequência de sua atividade na modulação ou inibição das cinases de FGFR, e/ou VEGFR, os compostos serão úteis em fornecer um meio de prevenção do crescimento ou induzir a apoptose de neoplasias, particularmente pela inibição da angiogênese. E portanto previsto que os compostos mostrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Além disso, os compostos da invenção seriam úteis no tratamento de doenças em que existe um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.
[000374] Em particular tumores com mutantes de ativação de VEGFR ou supra-regulagem de VEGFR e pacientes com níveis elevados de lactato sérico desidrogenase pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes de ativação de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Por exemplo, a superexpressão de VEGFR nas células de leucemia aguda onde o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Também, tumores particulares com mutantes de ativação ou supra-regulagem ou superexpressão de qualquer uma das isoformas de FGFR tais como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção e assim pacientes como aqui debatidos com tais tumores particulares também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Pode ser preferido que o tratamento esteja relacionado com ou direcionado a uma forma mutada de uma das tirosina cinases receptoras, tais como aqui debatidas. Os diagnósticos de tumores com tais mutações podem ser realizadas usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RTPCR e FISH.
[000375] Os exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo adenocarcinoma, câncer pulmonar de célula pequena e não carcinomas pulmonares de célula pequena, câncer pulmonar escamoso), esôfago, cabeça e pescoço, bexiga biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exocrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tireoide, próstata, ou pele (por exemplo carcinoma de célula escamosa ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer pituitário, um tumor hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B (por exemplo, linfoma de célula B grande difusa), linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplástica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireoide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimatosa (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schvanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer pilmonar escamoso, câncer mamário, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer endometrial, câncer urotelial, câncer colônico, rabdomiossarcoma, câncer da glândula pituitária.
[000376] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com medicamentos particulares. Isto pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, referências a mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível a bortezomib ou mieloma múltiplo refratário. Similarmente, referências à leucemia mielógena crônica inclui leucemia mielógena crônica sensível a imitanib e leucemia mielógena crônica refratária. A leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mielóide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, leucemia mielógena aguda, também é chamada de leucemia mieloblastica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.
[000377] Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoéticas de proliferação celular anormal seja pré-maligna ou estável tal como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloprolíferativas (“MPD”s) são um grupo de doenças da medula óssea em que células em excesso são produzidas. Elas estão relacionadas com e pode evoluir para, a síndrome mielodisplástica. As doenças mieloproliferativas incluem poílicitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Um outro distúrbio hematológico é a síndrome hipereosinofílica. Doenças linfoproliferativas de célula T incluem aquelas derivadas de células matadoras naturais.
[000378] Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para o câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico), por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais. Câncer gastrointestinal refere-se às condições malignas do trato gastrointestinal, que incluem o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos e ânus.
[000379] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para o tratamento de uma doença ou condição que compreendem o crescimento celular anormal, a doença ou condição que compreende o crescimento celular anormal em uma forma de realização é um câncer.
[000380] Os subconjuntos particulares de câncers incluem mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga, cervical, próstata e tireoide, cânceres pulmonar, mamário e colônico.
[000381] Um outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, de bexiga, hepatocelular, carcinoma de célula escamosa oral e carcinomas cervicais.
[000382] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).
[000383] Visto que os compostos da invenção têm atividade de FGFR4 eles também serão úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitário, ou eles serão úteis no tratamento de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer da próstata, câncer hepático (HCC) ou câncer pulmonar.
[000384] Em particular os compostos da invenção como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer mamário, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral.
[000385] Outros subconjuntos de câncer são mieloma múltiplo, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colorretal e carcinomas da tireoide.
[000386] Em particular os compostos da invenção são úteis no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou superexpressão de FGFR3), câncer da próstata (carcinomas da próstata refratário a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações ativadoras em FGFR2) e câncer mamário (em particular câncer mamário lobular).
[000387] Em particular os compostos são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CLC (carcinoma lobular clássico).
[000388] Visto que os compostos têm atividade contra FGFR3 eles serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e câncer da bexiga.
[000389] Em particular os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo em translocação t(4; 14).
[000390] Em uma forma de realização os compostos podem ser úteis para o tratamento de sarcoma. Em uma forma de realização os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, por exemplo, carcinoma de célula escamosa.
[000391] Visto que os compostos têm atividade contra FGFR2 eles serão úteis no tratamento de cânceres endometrial, ovariano, gástrico, hepatocelular, uterino, colo do útero e colorretal. FGFR2 também é superexpressado em câncer ovariano epitelial, portanto os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento do câncer ovariano tal como câncer ovariano epitelial.
[000392] Em uma forma de realização, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, em particular NSCLC, carcinoma de célula escamosa, câncer hepático, câncer renal, câncer mamário, câncer colônico, câncer colorretal, câncer prostático.
[000393] Em uma forma de realização, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar tal como NSCLC, câncer mamário, câncer gástrico e câncer hepático (HCC (câncer hepatocelular)).
[000394] Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (por exemplo, Avastina).
[000395] Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Os inibidores e anticorpos de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas da tireoide e de célula renal, portanto os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tireoide e de célula renal resistentes ao VEGFR2.
[000396] Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibição de qualquer um ou mais dos FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.
[000397] Se um câncer particular é um que é sensível ou não à inibição da sinalização de FGFR ou VEGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento celular como apresentado abaixo ou por um método como apresentado na seção com o cabeçalho “Métodos de Diagnóstico”.
[000398] Os compostos da invenção e em particular aqueles compostos tendo atividade inibidora de FGFR, ou VEGFR, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cânceres de um tipo associado com ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR, ou VEGFR, por exemplo os cânceres aludidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.
[000399] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica.
[000400] Foi verificado que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer. Por exemplo, pode ser benéfico combinar um inibidor que induza a apoptose com um outro agente que atue por intermédio de um mecanismo diferente para regular o crescimento celular tratando assim duas das características do desenvolvimento de câncer. Os exemplos de tais combinações são apresentados abaixo.
[000401] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios na proliferação tais como diabete melito tipo II ou não dependente de insulina, doenças autoimunes, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como a de Alzheimer, doença neuronar motora, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick por exemplo doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.
[000402] One subgrupo de estados e condições de doença para os quais os compostos da invenção podem ser úteis consiste de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimento.
[000403] FGFR e VEGFR também são conhecidos desempenhar um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento das doenças que seguem outras que não câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lupo eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatório, diabete melito autoimune, reações de hipersensibilidade, asma, COPD, finite e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásticas, infartações miocárdicas associadas com lesão isquêmica, acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxina ou relacionadas com álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica; doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal, por exemplo, osteoporosee e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do câncer.
[000404] Além disso, as mutações de FGFR2 são associadas com várias anormalidades severas no desenvolvimento esqueletal humano e assim os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esqueletal humano, que incluem ossíficação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate e síndrome de Pfeiffer.
[000405] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças do esqueleto. As doenças do esqueleto particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia tanatofórica).
[000406] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção em patologias em que a fibrose progressiva é um sintoma. As condições fibróticas em que os compostos das invenções podem ser úteis no seu tratamento incluem doenças que exibem deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso por exemplo na cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Em particular os compostos das invenções também podem ser úteis no tratamento de fibrose pulmonar em particular na fibrose pulmonar idiopática.
[000407] A superexpressão e ativação de FGFR e VEGFR na vasculatura associada a tumor também sugeriu um papel para os compostos da invenção na prevenção e início do rompimento da angiogênese de tumor. Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemias tais como CLL, doenças oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade em particular a forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reumatóide e hemangioma.
[000408] A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-4, VEGFR e/ou PDGFR A/B pode ser medida usando os ensaios apresentados nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um dado composto pode ser definido em termos dos valores IC50. Os compostos preferidos da presente invenção são compostos tendo um valor IC50 de menos do que 1 μM, mais preferivelmente de menos do que 0,1 μM.
[000409] A invenção fornece compostos que têm atividade inibidora ou moduladora de FGFR e que podem ser úteis na prevenção ou tratamento de estados ou condições de doença mediados pelas cinases de FGFR.
[000410] Em uma forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso em terapia, para o uso como um remédio. Em uma outra forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de uma doença estado ou condição mediados por uma cinase de FGFR.
[000411] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis em aliviar ou reduzir a incidência de câncer. Portanto, em uma outra forma de realização, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de câncer. Em uma forma de realização, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer dependente de FGFR. Em uma forma de realização, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer mediados pelas cinases de FGFR.
[000412] Consequentemente, a invenção fornece inter alia: - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença como aqui descrito(a), método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um método de inibir uma cinase de FGFR, método este que compreende contatar a cinase com um composto que inibe a cinase da fórmula (I) como aqui definido. Um método de modular um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR usando um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador de um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em particular no tratamento de câncer. Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR, o composto tendo a fórmula (I) como aqui definida. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença como aqui descrito(a). O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento, em particular o tratamento, de câncer. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para modular (por exemplo, inibir) a atividade de FGFR. Uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido na fabricação de um medicamento para modular um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um câncer, o câncer sendo um que é caracterizado pela supra- regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma sub-população que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente que foi diagnosticado como formando parte de uma sub-população que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) câncer em um paciente que sofre de ou suspeito de sofrer de câncer; método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui uma das aberrações genéticas do gene de FGFR3; e (ii) quando o paciente não possui a dita variante, em seguida administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR3. Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) um estado ou uma condição de doença caracterizados pela supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico de supra-regulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) onde o teste de diagnóstico é indicativo de supra- regulagem de uma cinase de FGFR, depois disso administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR.
[000413] Em uma forma de realização, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença relacionada com a oncologia (por exemplo, câncer). Em uma forma de realização, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença não relacionada coma oncologia (por exemplo, qualquer doença aqui descrita excluindo câncer). Em uma forma de realização a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma condição aqui descrita. Em uma forma de realização a doença mediada pelas Cinases de FGFR é uma condição do esqueleto aqui descrita. As anormalidades particulares no desenvolvimento do esqueleto humano, incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrato, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia thanatofórica).
Cinases Mutadas
[000414] As mutações de cinase resistentes a medicamento podem surgir em populações de paciente tratadas com inibidores da cinase. Estes ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se liga a ou interage com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor para se ligar a e inibir a cinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácido que interagem com o inibidor ou são importantes para sustentar a ligação do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma cinase alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoácido mutado provavelmente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.
[000415] Um estudo em amostras de paciente com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Serl67Pro no exon Illa e uma mutação de sítio de junção 940-2A-G no exon 111c. Estas mutações são idênticas às mutações ativadoras da linha germinativa que causa as síndromes de craniossinotose e foram observadas em 13% dos tecidos de câncer gástrico primário estudado. Além disso, as mutações ativadoras em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de paciente testadas e a superexpressão de FGFRs foi correlacionada com um prognóstico insuficiente neste grupo de paciente.
[000416] Além disso, existem translocações cromossômicas ou mutações pontuais que foram observados em FGFR que dá origem ao ganho de fonção, superexpressado, ou estados biológicos constitutivamente ativos.
[000417] Os compostos da invenção portanto encontrariam aplicação particular em relação aos cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR. O diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISH.
[000418] Foi sugerido que as mutações de um resíduo de treonina conservado no sítio de ligação de ATP de FGFR resultaria na resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado em uma metionina em FGFR1 que corresponde às mutações anteriormente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que foram mostradas conferir reesistência aos inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostrou que esta mutação conferiu resistência a um inibidor da tirosina cinase comparada com aquela do tipo selvagem.
Métodos de Diagnóstico
[000419] Antes da administração de um composto da fórmula (I), um paciente pode ser triado para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR, e/ou VEGFR.
[000420] Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, que o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que é caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão de proteína anormal que leva às supra-regulagem dos níveis ou atividade de FGFR, e/ou VEGFR ou à sensibilização de um caminho para a atividade de FGFR, e/ou VEGFR normais ou para a supra-regulagem destes caminhos de sinalização de fator de crescimento tais como níveis de ligando do fator de crescimento ou atividade de ligando do fator de crescimento ou para a supra-regulagem de um caminho bioquímico a jusante de FGFR, e/ou ativação de VEGFR.
[000421] Os exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, e/ou VEGFR incluem a perda de, ou inibição de caminhos apoptóticos, supra-regulagem dos receptores ou ligandos, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligandos por exemplo, variantes PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou supra-regulagem, em particular superexpressão of FGFR1, ou mutantes de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.
[000422] Por exemplo, as mutações pontuais que engedram o ganho de função em FGFR2 foram identificados em várias condições. Em particular mutações ativadoras em FGFR2 foram identificadas em 10% dos tumores endometriais.
[000423] Além disso, as aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tais como translocações cromossômicas ou mutações pontuais que resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos, foram identificadas e são ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervical. Uma mutação particular T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinib. Além disso, uma amplificação de gene de 8pl2-pl 1.2 foi demonstrada em -50% dos casos de câncer mamário lobular (CLC) e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Os estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização.
[000424] Altemativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada quanto a perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR ou VEGFR. No presente contexto, o termo “perder” abrange a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, a truncagem do gene (por exemplo pela mutação), a truncagem do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, pela mutação pontual) ou sequestro por um outro produto de gene.
[000425] O termo supra-regulagem inclui expressão elevada ou superexpressão, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e expressão aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativação, que incluem a ativação pelas mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar uma característica de marcador de supra-regulagem de FGFR, e/ou VEGFR. O termo diagnóstico inclui triagem. Por marcador nós incluímos marcadores genéticos que incluem, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR, e/ou VEGFR. O termo marcador também inclui marcadores que são característicos de supra regulagem de FGFR e/ou VEGFR, que incluem atividade de enzima, níveis de enzima, estado de enzima (por exemplo, fosforilado ou não) e níveis de mRNA das proteínas anteriormente mencionadas.
[000426] Os testes de diagnóstico e triagens são tipicamente conduzidas em uma amostra biológica selecionada de amostras de biópsia de tumor, amostras de sangue (isolação e enriquecimento de células de tumor espalhadas), biópsias de fezes, catarro, análise de cromossoma, fluido pleural, fluido peritoneal, lancetamento bucal, biópsia ou urina.
[000427] Os métodos de identificação e análise de mutações e supra- regulagem de proteínas são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. Os métodos de triagem podem incluir, mas não são limitados a, métodos padrão tais como transcriptase reversa-reação da cadeia da polimerase (RT- PCR) ou hibridização in situ tal como hibridização in situ com fluorescência (FISH).
[000428] A identificação de um indivíduo que carrega uma mutação em FGFR e /ou VEGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para o tratamento com um inibidor de FGFR e VEGFR. Os tumores podem ser preferencialmente triados quanto a presença de uma variante de FGFR e VEGFR antes do tratamento. O processo de triagem tipicamente envolverá sequenciamento direto, análise de microarranjo de oligonucleotídeo, ou um anticorpo específico de mutante. Além disso, o diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RT-PCR e FISH.
[000429] Além disso, as formas mutantes, por exemplo de FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas pelo sequenciamento direto de, por exemplo, biócias de tumor usando PCR e métodos para sequenciar produtos de PCR diretamente como anteriormente aqui descrito. O técnico habilitado reconhecerá que todas de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da super expressão, ativação ou mutações das proteínas anteriormente mencionadas podem ser aplicáveis no presente caso.
[000430] Na triage pela RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado pela criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguido pela amplificação do cDNA pela PCR. Métodos de amplificação de PCR, a seleção de iniciadores e condições para a amplificação, são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. As manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas pelos métodos padrão, como descritos, por exemplo, em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M. A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações que envolvem técnicas de ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Altemativamente um kit comercialmente disponível para RTPCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como apresentada nas patentes dos Estados Unidos 4.666.828, 4.683.202, 4.801.531, 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 e 6.218,529 e aqui incorporadas por referência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situ para avaliar a expressão de mRNA seria a hibridização in situ com fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
[000431] No geral, a hibridização in situ compreende as etapas principais que seguem: (1) fixação de tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos para o ácido nucleico na estrutura biológica ou tecido; (4) lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente rotuladas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir a hibridização específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo sob condições severas. Os métodos padrão para realizar FISH são descritos em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hibridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Março de 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
[000432] Os métodos para o perfil de expressão de gene são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo é como segue: o cDNA de filamento duplo é sintetizado a partir do RNA total usando um oligômero (dT)24 para a preparação da síntese do cDNA do primeiro filamento, seguido pela síntese do cDNA do segundo filamento com iniciadores de hexâmeros aleatórios. O cDNA de filamento duplo é usado como um padrão para a transcrição in vitro de cRNA usando ribonucleotídeos biotinilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com os protocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) e depois hibridizados durante a noite em Arranjos de Genoma Humano.
[000433] Altemativamente, os produtos de proteína expressados a partir dos mRNAs podem ser ensaiados pela imunoistoquímica de amostras de tumor, imunoensaio de fase sólida com placas de microtítulo, Western blotting, eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida 2-dÍmensÍonal, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para a detecção de proteínas específicas. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos de sítio. A pessoa habilitada reconhecerá que todos de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da supra-regulagem de FGFR, e/ou VEGFR, ou detecção de variantes ou mutantes FGFR, e/ou VEGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.
[000434] Os níveis anormais de proteínas tais como FGFR ou VEGFR podem ser medidos usando ensaios de enzima padrão, por exemplo, aqueles ensaios aqui descritos. A ativação ou superexpressão também seriam detectadas em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Pela medição da atividade da tirosina cinase com um ensaio tal como aquela da Chemicon International. A tirosina cinase de interesse seria imunoprecipitada do lisado de amostra e a sua atividade medida.
[000435] Os métodos alternativos para a medição da super expressão ou ativação de FGFR ou VEGFR que incluem as suas ísoformas, incluem a medição da densidade de microvaso. Isto pode ser por exemplo medido usando os métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Os métodos de ensaio também incluem o uso de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD105.
[000436] Portanto todas estas técnicas também podem ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com os compostos da invenção.
[000437] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de célula escamosa oral e causa a ativação constitutiva da atividade de cinase. As mutações ativadoras de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Além disso, um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 foi verificada estar associado com a incidência e agressividade aumentadas do câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama.
[000438] Portanto em um outro aspecto a invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado ou uma condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo de, ou estando em risco de sofrer de, uma doença ou condição que seriam susceptíveis ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.
[000439] As mutações particulares de um paciente é triado para incluir G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q mutações no polimorfismo FGFR3 e Gly388Arg em FGFR4.
[000440] Em um outro aspecto a invenção inclui um composto da invenção para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma sub-população que possui uma variante do gene FGFR (por exemplo mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).
[000441] A determinação de MRI de normalização de vaso (por exemplo, usando gradiente de MRI echo, spin echo e realce de contraste para medir o volume de sangue, tamanho de vaso relativo e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1 e FGF2) também podem ser usados para identificar tumores resistentes ao VEGFR2 para o tratamento com um composto da invenção. Composições Farmacêuticas e Combinações
[000442] Em vista das suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos objetos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração.
[000443] Em uma forma de realização a composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreende pelo menos um composto ativo da invenção junto com um ou mais carregadores, adjuvantes, excipientes, diluentes, enchedores, tampões, estabilizantes, preservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[000444] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, como o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um carregador farmaceuticamente aceitável, carregador este que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para a administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para a administração oral, retal, percutânea, ou pela injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais podem ser utilizados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os seus semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carregadores sólidos tal como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os seus semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes.
[000445] Por causa da sua facilidade na administração, os tabletes e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, caso em que carregadores farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para as composições parenterais, o carregador usualmente compreenderá água estéril, pelo menos na parte maior, através de outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade por exemplo, pode ser incluído. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o carregador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso carregadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e os seus semelhantes podem ser utilizados. Nas composições adequadas para a administração percutânea, o carregador opcionalmente compreende um agente realçador de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causem um efeito nocivo significante para a pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade que contém uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carregador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, óstias, soluções ou suspensões injetáveis, colher de chá cheia, colher de sopa cheia e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[000446] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o carregador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, óstias, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[000447] O composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para exercer a sua atividade antitumor.
[000448] Aqueles habilitados na técnica podem facilmente determinar a quantidade eficaz dos resultados de teste aqui apresentados a seguir. No geral é considerado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal e em particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como subdoses únicas, duplas, triplas, quádruplas ou mais em intervalos apropriado por todo o dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 0,5 a 500 mg, em particular de 1 mg a 500 mg, mais em particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[000449] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50% em peso do composto da presente invenção, e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9% em peso de um carregador farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo fundamentadas no peso total da composição.
[000450] Como um outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um composto da presente invenção com um outro agente anticâncer é considerado, especialmente para o uso como um remédio, mais especificamente para o uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
[000451] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente utilizados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticâncer ou adjuvantes na terapia contra o câncer. Os exemplos de agentes ou adjuvantes anticâncer (agentes que dão suporte na terapia) incluem mas não são limitados a: - compostos de coordenação da platina por exemplo cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano por exemplo paclitaxel, proteína ligadas a paclitaxel (Abraxane*) ou docetaxel; - inibidores da topoisômeroase I tal como compostos de camptotecina por exemplo irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; inibidores da topoisômeroase II tais como derivados antitumor de epipodofilotoxinas ou podofilotoxina por exemplo etoposida, fosfato de etoposida ou teniposida; alcaloides vinca antitumor por exemplo vinblastina, vincristina ou vinorrelbina; derivados de nucleosideo antitumor por exemplo 5-fluorouracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia por exemplo ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila; derivados de antraciclina antitumor por exemplo daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; moléculas que alvejam o receptor de IGF-1 por exemplo picropodofilina; derivados de tetracarcina por exemplo tetrocarcina A; glicocorticoiden por exemplo prednisona; anticorpos por exemplo trastuzumab (anticorpo HER2), rituximab (anticorpo CD20), gentuzumab, gentuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alentuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, ONTO 328; antagonistas do receptor de estrogênio ou moduladores ou inibidores do receptor de estrogênio seletivo da síntese de estrogênio por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; inibidores de aromatase tais como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; agentes de diferenciação tais como retinóides, vitamina D ou ácido retinóico e agentes bloqueadores do metabolismo do ácido retinóico (RAMBA) por exemplo acutane; inibidores da DNA metil transferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina; antifoliatos, por exemplo, premetrexed dissódico; antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosida ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores da BcI-2 por exemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanóico; agentes de ligação da tubulina, por exemplo, combrestatina, colchicinas ou nocodazol; inibidores da cinase (por exemplo, inibidores da EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores da cinase de alvo múltiplo), inibidores de mTOR) por exemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, tensiroümus; inibidores da famesiltransferase, por exemplo, tipifamib; inibidores da histona desacetilase (HDAC), por exemplo, buli rato de sódio, suberoilanilida hidroxamida ácida (SAHA), depsipeptideo (FR 901228), NVPLAQ824, R306465, JNJ-26481585, trichostatina A, vorinostat; Inibidores do caminho da ubiquitina-proteassoma por exemplo PS- 341, MLN .41 ou bortezomib; Yondelis; inibidores da Telomerase, por exemplo, telomestatina; inibidores da metaloproteinase de matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat. Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b inibidores de MAPK Retinóides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína Trióxido de arsênico Asparaginase Esteróides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona agonistas do hormônio que libera gonadotropina ou antagonistas por exemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida Talidomida, lenalidomida Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase Miméticos de BH3 por exemplo ABT-737 inibidores de MEK por exemplo PD98059, AZD6244, Cl-1040 análogos do fator estimulador de colônia por exemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou análogos destes (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvequina; zoldronato, ácido zoldrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermin. - um inibidor do citocromo esteroidal P450 17alfa-hidroxilase-17,20- liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
[000452] Os compostos da presente invenção também tem aplicações terapêuticas em células que sensibilizam tumor para radioterapia e quimioterapia.
[000453] Consequentemente os compostos da presente invenção podem ser usados como “radiossensibilizadores” e/ou “quimiossensibilizadores” ou podem ser dados em combinação com um outro “radiossensibilizador” e/ou “quimiossensibilizador”.
[000454] O termo “radiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.
[000455] O termo “quimiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à quimioterapia e/ou promover o tratamento de doenças que são tratáveis com produtos quimioterapêuticos.
[000456] Diversos mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizadores foram sugeridos na literatura que incluem: radiossensibilizadores de célula hipóxica (por exemplo, compostos de 2- nitroimidazol e compostos de benzotriazina dióxido) que imitam o oxigênio ou alternativamente comportam-se como agentes biorredutivos sob hipoxia; radiossenssibilizadores de célula não hipóxica (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e preferencialmente incorporam no DNA de células cancerosas e deste modo promovem a ruptura induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou impedem os mecanismos de reparo de DNA normais; e vários outros mecanismos potenciais de ação foram hipotecados para radiossensibilizadores no tratamento de doença.
[000457] Muitos protocolos de tratamento de câncer correntemente utilizam radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios x. Os exemplos de radiossensibilizadores ativados por raio x incluem, mas não são limitados aos que seguem: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromo-desoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (IUdR), bromodesóxi-citidina, fluorodesoxíuridina (FudR), hidroxiuréia, cisplatina e análogos terapêuticamente eficazes e derivados dos mesmos.
[000458] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres utiliza luz visível como o ativador de radiação do agente sensibilizante. Os exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem os que seguem, mas não são limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrin, derivados de benzoporfirina, estanho etioporfirina, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, zinco ftalocianina e análogos e derivados terapeuticamente eficazes do mesmo.
[000459] Radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores às células alvo; os compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outras doenças.
[000460] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores às células alvo; compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor ou outros compostos terapêuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outra doença. Antagonistas de cálcio, por exemplo verapamil, são verificações úteis em combinação com agentes antineoplásticos para estabelecer a quimiossensibilidade em células de tumor resistentes aos agentes quimioterapêuticos aceitos e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a medicamento.
[000461] Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos das combinações de acordo com a invenção, isto é, o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração. Os compostos podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária que contém todos os compostos.
[000462] A presente invenção, portanto também refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção juntos com um carregador farmacêutico.
[000463] A presente invenção refere-se ainda ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento de células de tumor.
[000464] A presente invenção refere-se ainda a um produto que contém como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como outro ingrediente ativo um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
[000465] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em cada ordem. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinergístico seja obtido. Será avaliado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada composto da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e do composto da presente invenção que são administrados, da sua por intermédio de administração, do tumor particular que é tratado e do hospedeiro particular que é tratado. O método ideal e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles habilitados na técnica usando métodos convencionais e em vista da informação aqui apresentada.
[000466] A razão em peso do composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outros agente(s) anticâncer quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa habilitada na técnica. A dita razão e a dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do outro(s) agente(s) anticâncer usado(s), da condição particular que é tratada, da severidade da condição que é tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração assim como de outras medicações que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica. Além disso, está evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevente dos compostos da presente invenção. Uma razão em peso particular para o presente composto da fórmula (I) e um outro agente anticâncer pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[000467] O composto de coordenação da platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m e para carboplatina em cerca de 300 mg/m" por curso de tratamento.
[000468] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m") de área de superfície O corporal, por exemplo de 75 a 250 mg/m", particularmente parafor paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m" por curso de tratamento.
[000469] O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m por curso de tratamento.
[000470] O derivado de podofilotoxina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposida em cerca de 50 a 250 mg/m" por curso de tratamento.
[000471] O alcalóide vinca antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m") de área de superfície corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m", para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m" e para vinorelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamento.
[000472] O derivado de nucleosídeo antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m") de área de superfície corporal, por exemplo de 700 a 1500 mg/m", particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamento.
[000473] Os agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m , para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m por curso de tratamento.
[000474] O derivado de antraciclina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamento.
[000475] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg ao dia dependendo do agente particular e da condição que é tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente de 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para se obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
[000476] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m ) de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m ) de área de superfície corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamento.
[000477] Estas dosagens podem ser administradas por exemplo uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[000478] Os compostos da fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em particular os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoisoméricas podem ter propriedades de diagnóstico valiosas em que eles podem ser usados para detectar ou identificar a formação de um complexo entre um composto rotulado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.
[000479] Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos que são rotulados com agentes de rotulação tais como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas, etc. Os exemplos dos radioisótopos incluem 1251,13II, ’H e l4C. Enzimas são usualmente feitas detectáveis pela conjugação de um substrato apropriado que, por sua vez catalisa uma reação detectável. E seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, beta- glicosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferivelmente peroxidase de rábano. As substâncias luminosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina e luciferase.
[000480] As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Os exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinal, sangue, plasma, soro, urina, catarro, saliva e os seus semelhantes.
Vias Sintéticas Gerais
[000481 ] Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção mas são apenas exemplos e não são intencionados a limitar o escopo das reivindicações de nenhum modo.
Parte Experimental
[000482] Daqui em diante, o termo ‘r.m.’ significa mistura(s) de reação, ‘min’ significa minuto(s), ‘h’ significa horas, ‘r.t.’ significa temperatura ambiente, ‘aq.’ significa aquoso, ‘ACN’ significa acetonitrila, ‘DCM’ significa diclorometano, ‘TBAF’ significa fluoreto de tetrabutilamônio, ‘K2CO3’ significa carbonato de potássio, ‘MgSO4’ significa sulfato de magnésio, ‘Cul’ significa iodeto de cobre (I), ‘MeOH’ significa metanol, ‘EtOH’ significa etanol, ‘EtOAc’ significa acetato de etila, ‘Et3N’ significa trietilamina, ‘Et2O’ significa dietil éter, ‘D1PE’ significa di-isopropil éter, ‘THF’ significa tetra-hidrofurano, ‘NH4CF significa cloreto de amónio, ‘Pd(PPh3)4’ significa tetracis(trifenilfosfino)paládio, ‘NMP’ significa l-metil-2-pirrolidinona, ‘DIPEA’ significa 2V-etil-7V-( 1 - metiletil)-2-propilamina, ‘DMA’ significa N,N-dimetilacetamida, ‘DMF’ significa Δ/TV-dimetilformamida, ‘NaH’ significa hidreto de sódio, ‘Pd2(dba)3’ significa tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (0), ‘HOAc’ significa ácido acético, ‘PPh3’ significa trifenilfosfmo, ‘NH4OH’ significa hidróxido de amónio, ‘TBDMSCP significa cloreto de terc-butildimetilsilila, ‘S-Phos’ significa diciclohexil(2’,6’-dimetóxi[l,l’-bÍfenil]-2-il)fosfino, ‘Na2SO4’ significa sulfato de sódio, ‘iPrOH’ significa 2-propanol, ‘t-BuOH’ significa 2-metil-2-propanol, ‘K3PO4’ significa fosfato de potássio, ‘MP’ significa ponto de fusão, ‘PdCl2(PPh3)2’ significa diclorobis(trifenil-fosfino)paládio, ‘18-croww-6’ significa 1,4,7,10,13,16-Hexaoxaciclo octadecano, ‘DMSO’ significa sulfóxido de dimetila, ‘Na2CO3’ significa carbonato de sódio, ‘NaHCO3’ significa bicarbonato de sódio, ‘Cs2CO3’ significa carbonato de césio, ‘DMAP’ significa 4-dimetilaminopiridina, ‘NaOtBu’ significa terc-butóxido de sódio, ‘HC1’ significa ácido clorídrico, ‘TFA’ significa ácido trifluoroacético, ‘H2SO4’ significa ácido sulfurico, ‘EDCF significa monocloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida, ‘CO2’ significa dióxido de carbono, ‘CO’ significa monóxido de carbono, ‘DPPP’ significa 1,3-propanodi- ilbis[difenilfosfino], ‘Pd(OAc)2’ significa acetato de paládio (II), ‘PdCbdppf significa dicloro [1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio(II), ‘(±)-BINAP’ significa Rac-bis(difenilfosfino)-l,l’-binaftila, ‘SiOH’ significa sílica simples, ‘DSC’ significa calorimetria de varredura diferencial.
[000483] Celite® é terra diatomácea.
[000484] NaH foi usado como 60% em óleo mineral.
[000485] Para vários compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente Kofler, que consiste de uma placa aquecida com gradiente de temperatura linear, um ponteiro deslizante e uma escala de temperatura em graus Celsius.
[000486] Para os vários compostos, os pontos de fusão (p.f.) foram determinados com um DSC1 (Mettler-Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10°C/minuto. A Temperatura máxima foi de 350°C. Os valores são valores de pico.
[000487] Alguns compostos da presente invenção foram obtidos como formas salinas ou hidratos ou contêm alfuma quantidade de solvente. Daqui em diante, estes compostos são relatados como determinados com base na análise elementar. Preparação dos intermediários Exemplo Al Preparação do intermediário 1
Figure img0085
[000488] Uma mistura de 7-Bromo-2(lH)-quinoxalinona (25 g; 0,11 mol), 3,5-dimetoxianilina (20,42 g; 0,13 mol), terc-butóxido de sódio (32 g; 0,333 mol) e (±)-BINAP (6,9 g; 0,01 mol) em dietil éter de etileno glicol (400 ml) foi desgaseificada com N2 por 10 minutos. O Pd(OAc)2 (2,5 g; 0,01 mol) foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi concentrado sob vácuo a 150 ml. O resíduo foi vertido em água gelada (1,5 litro) sob agitação e o EtOAc foi adicionado (100 ml). A suspensão foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e o precipitado foi separado por filtração, lavado com água, depois ACN e secado, produzindo 33 g do intermediário 1. b-1) Preparação do intermediário 2
Figure img0086
[000489] O intermediário 1 (30 g; 0,1 mol) foi adicionado às porções na temperatura ambiente ao oxicloreto de fósforo (415 ml). Depois, a mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada nessa temperatura por 40 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e oxicloreto de fósforo foi removido sob vácuo. O resíduo foi cuidadosamente vertido em uma solução aquosa de K2CO3. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 450 g; fase móvel, gradiente de 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, para dar 22,6 g (70%) do intermediário 2 (P.F. = 137°C, Kofler). b-2) O intermediário 2 também foi altemativamente preparado usando os procedimentos que seguem.
[000490] O N-clorossuccinimida (11,23 g; 84,08 mmol) foi adicionado às porções na temperatura ambiente a uma suspensão de PPh3 (22,05 g, 84,08 mmol) em dioxano (500 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos. O intermediário 1 (5 g; 16,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente e basificada com Et3N (10 ml) sob agitação. A suspensão foi agitada durante a noite e o material insolúvel foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo (35 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 400 g; fase móvel 100% de DCM). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura, produzindo 2 g (37%) do intermediário 2. c) Preparação do intermediário 3
Figure img0087
[000491] O procedimento de operação que segue foi preparado duas vezes em 5 g do intermediário 2. Depois, a mistura de reação foi combinada para o trabalho e a purificação
[000492] Uma mistura do intermediário 2 (5 g; 15,8 mmol), 3-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (3,9 g; 19 mmol), K3PO4 (8,4 g; 39,6 mmol) e S-Fos (0,65 g; 1,6 mmol) em 1,4-dioxano (180 ml) e H2O (13 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 por 10 minutos. O Pd2(dba)3 (1,45 g; 1,6 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi aquecida durante a noite a 80°C.
[000493] A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e combinada. A mistura resultante foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi lavada (salmoura), secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 9,8 g (85%) do intermediário 3. d) Preparação do intermediário 4
Figure img0088
[000494] O NaH 60% em óleo (0,9 g; 22,3 mmol) foi adicionado às porções ao intermediário 3 (4 g; 11,2 mmol) em DMF (130 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos. Depois, 3-bromo-(l-trimetilsilil)-l- propina (4,9 ml; 30,9 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,45 g de uma mistura bruta que contém o intermediário 4 (usado como tal na etapa de reação seguinte). Exemplo A2 a) Preparação do intermediário 5a
Figure img0089
O
[000495] O NaH (1,48 g; 37,1 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 2 (9 g; 28,50 mmol) em DMF (100 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora, depois, (3- bromopropóxi)(l,l-dimetiletil)dimetilsilano (8,58 ml; 37,1 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 5°C, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foí separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (17,5 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 20 a 45 μm, 1000 g; fase móvel 98 % de DCM, 2% de cicloexano). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 13,3 g (95%) do intermediário 5a.
[000496] O intermediário 5b
Figure img0090
foi obtido seguindo-se um protocolo de reação análogo como descrito para a preparação do intermediário 5a. O (2-Bromoetóxi)-terc-butildimetil-silano foi usado ao invés de (3-bromopropóxi)-terc-butildimetilsilano como material de partida. b) Preparação do intermediário 6
Figure img0091
[000497] Uma mistura do intermediário 5a (1,9 g; 4 mmol), ácido 1- (triisopropilsilil)pirrol-3-borônico (1,4 g; 5,2 mmol), uma solução 2 M aquosa de Na2CO3 (8 ml; 16 mmol) em dietil éter de etileno glicol (60 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 por 10 minutos. O Pd(PPh3)4 (0,5 g; 0,4 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 12 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm; fase móvel: 65% de heptano, 35% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1 g (49%) do intermediário 6.
[000498] Os intermediários que seguem foram sintetizados de acordo com um protocolo de reação análogo, partindo do intermediário 5b ao invés do intermediário 5a:
Figure img0092
(reação realizada sob a irradiação de micro-onda) c) Preparação do intermediário 7
Figure img0093
[000499] O terc-butóxido de potássio (0,3 g; 2,5 mmol) e 18-crown-6 (0,06 g; 0,23 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 6 (1 g; 1,9 mmol) em DMSO (20 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e iodometano (0,4 ml, 5,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada, produzindo 1,9 g de uma mistura bruta que contém o intermediário 7 (óleo marrom). Exemplo A3 Preparação do intermediário 8
Figure img0094
[000500] O cloreto de metanossulfonila (0,22 ml; 2,3 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 4 (0,6 g; 1,4 mmol) e EtsN (0,5 ml; 3,5 mmol) em DCM (12 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos depois 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para produzir 0,78 g (100%) do intermediário 8.
[000501] Os intermediários que seguem foram sintetizados de acordo
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Exemplo A4 a) Preparação do intermediário 9
Figure img0098
[000502] Uma mistura do intermediário 5b (3,7 g; 7,8 mmol), ácido 1- (triisopropilsilil)pirrol-3-borônico (2,7 g; 10,1 mmol), uma solução 2 M aquosa de Na2CO3 (15,5 ml; 31 mmol) em dietil éter de etileno glicol (110 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2. Depois de 10 minutos, o Pd(PPh3)4 (1,45 g; 1,6 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 12 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH 20 a 45 μm; fase móvel: 60% de heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,6 g (41%) do intermediário 9. b) Preparação do intermediário 10
Figure img0099
[000503] O terc-butóxido de potássio (0,4 g; 3,9 mmol) e 18-crcnvw-6 (0,1 g; 0,4 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 9 (1,6 g; 3,1 mmol) em DMSO (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos e iodometano (0,6 ml; 9,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, vertida em gelo e extraída (EtOAc). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura produzindo 2,85 g de uma mistura bruta que contém o intermediário 10 (óleo marrom). Exemplo A5 Preparação do intermediário 11
Figure img0100
[000504] O cloreto de metanossiilfonila (0,37 ml; 4,7 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 7 (0,95 g; 2,4 mmol) e Et3N (0,8 ml; 5,9 mmol) em DCM (20 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 30 minutos depois, 1 hora na temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 1 g (96%) do intermediário 11. Exemplo A6 Preparação do intermediário 12
Figure img0101
[000505] Uma mistura do intermediário 5b (1,5 g; 3,2 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (0,7 g; 3,5 mmol), K3PO4 (1,4 g; 6,4 mmol) e S-Fos (0,13 g; 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (45 ml) e H2O (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 por 10 minutos. O Pd2(dba)3 (0,3 g; 0,32 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 4 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com o EtOAc. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 2 g (quantitativo) do intermediário 12 que foi usado como tal na etapa de reação seguinte.
[000506] Os intermediários que seguem foram sintetizados de acordo com um protocolo de reação análogo:
Figure img0102
Figure img0103
Exemplo A7 Preparação do intermediário 13
Figure img0104
[000507] O cloreto de metanossulfonila (0,25 ml; 3,2 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 9 (0,65 g; 1,6 mmol), EtjN (0,5 ml; 3,7 mmol) e DMAP (0,02 g, 0,16 mmol) em DCM (15 ml). A mistura de reação foi agitada 1 hora na temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo sólido foi coletado com Et2O e o precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 0,8 g (99 %) do intermediário 13. Exemplo A8 Preparação do intermediário 15
Figure img0105
[000508] O cloreto de metanossulfonila (0,17 ml; 2,1 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 11 (0,43 g; 1 mmol), Et3N (0,34 ml; 2,5 mmol) e DMAP (0,013 g, 0,11 mmol) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi agitada 1 hora na temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída (DCM). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura para dar 0,51 g (100%) do intermediário 15. Exemplo A9 a) Preparação do intermediário 16a
Figure img0106
[000509] A 4-Cloro-N-metilpiridino-2-carboxamida (1 g; 5,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,8 g; 7 mmol), acetato de potássio (0,9 g; 8,7 mmol) e S-Fos (0,14 g; 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (16 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 por 10 minutos. O Pd(OAc)2 (0,04 g; 0,2 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para produzir 1,9 g (99%) do intermediário 16a.
Figure img0107
[000510] Uma mistura do intermediário 5b (1,5 g; 3,2 mmol), o intermediário 16a (1,7 g; 6,4 mmol), K3PO4 (1,4 g; 6,4 mmol) e S-Fos (0,13 g; 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (45 ml) e H2O (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 por 10 minutos. O Pd2(dba)3 (0,3 g; 3,2 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 0,1% de NEUOH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 0,8 g (44%) do intermediário 16. Exemplo AIO Preparação do intermediário 17
Figure img0108
[000511] O cloreto de metanossulfonila (0,2 ml; 2,6 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 13 (0,6 g; 1,3 mmol), Et3N (0,45 ml; 3,3 mmol) em DCM (30 ml). A mistura de reação foi agitada 1 hora na temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura para produzir 0,7 g do intermediário 17 que foi usado sem outra purificação para a etapa seguinte. Exemplo A11 a) Preparação do intermediário 18
Figure img0109
[000512] Uma mistura do intermediário 5b (10 g; 21 mmol), éster pinacólico do ácido 2-aminopiridÍno-5-borônico (4,6 g; 21 mmol), K3PO4 (11,2 g; 52,7 mmol) e S-Fos (0,87 g; 2,1 mmol) em 1,4-dioxano (250 ml) e H2O (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 por 10 minutos. O Pd2(dba)3 (1,9 g; 2,1 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 18 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm, 1 kg; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 6,8 g (60%) do intermediário 18.
[000513] Os intermediários que seguem foram sintetizados de acordo com um protocolo de reação análogo:
Figure img0110
Figure img0111
Figure img0112
[000514] O ácido sulfâmico (0,062 g; 0,64 mmol) depois di-terc-butil- bicarbonato (8,4 g; 38,4 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 18 (6,8 g; 12,8 mmol) em 2-metil-propanol (30 ml). A mistura de reação foi agitada 45°C por 16 horas. A mistura foi vertida em água gelada e DCM foi adicionado. A mistura foi basiflcada com K.2CO3 a 10% e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular 35 a 45 μm; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 6,5 g (80%) do intermediário 19. b-2) Preparação do intermediário 69
Figure img0113
[000515] Uma mistura de
Figure img0114
(1,3 g; 2,32 mmol), bicarbonato de di-terc-butila (2,5 g; 11,61 mmol) e DMAP (28 mg; 0,23 mmol) em DCM (25 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo intermediário 69 que foi usado como tal para a etapa de reação seguinte. Exemplo A12 Preparação do intermediário 20
Figure img0115
[000516] O cloreto de metanossulfonila (0,81 ml; 10,4 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 15 (2 g; 3,9 mmol), Et3N (1,6 ml; 11,6 mmol) e DMAP (0,047 g, 0,4 mmol) em DCM (80 ml). A mistura de reação foi agitada 1 hora na temperatura ambiente, vertida em água gelada e DCM foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo sólido foi coletado com DIPE e o precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 2,3 g (100%) do intermediário 20. Exemplo A13 Preparação do intermediário 14
Figure img0116
[000517] Uma mistura do intermediário 5b (1,5 g; 3,2 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-díoxaborolan-2-il)-piridina (0,7 g; 3,5 mmol), fosfato de potássio (1,4 g; 6,4 mmol) e S-Fos (0,13 g; 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (45 ml) e H2O (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 por 10 minutos. O Pd2(dba)3 (0,3 g; 0,32 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite*. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura produzindo 2 g (quantitativo) do intermediário 14 que foi usado como tal na etapa de reação seguinte. Exemplo Al4 a) Preparação do intermediário 21
Figure img0117
[000518] O NaH (882 mg; 22,04 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 2 (5,8 g; 18,4 mmol) em DMF (100 ml) sob N2 a 5°C. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos e (bromometil)ciclopropano (2,2 ml; 22,04 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por mais 20 minutos a 5°C, depois na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura, produzindo 6,7 g (98%) do intermediário 21.
Figure img0118
foi preparada de acordo com um protocolo de reação análogo, b) Preparação do intermediário 22
Figure img0119
[000519] Uma mistura do intermediário 21 (3 g, 8,11 mmol), trimetilsililacetileno (5,77 ml; 40,55 mmol), Et3N (3,38 ml; 24,33 mmol) e polímero PPh3 ligado (54 mg; 0,16 mmol) em DMSO (100 ml) foi desgaseificado por 10 minutos com N2. O Cul (15,5 mg; 0,08 mmol) e o PdCl2(PPh3)2 (114 mg; 0,16 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 65°C por 5 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em a água gelada e extraída (EtOAc). A camada orgânica foi separada, lavada (salmoura), secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOEI 15/40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de DCM 100% de MeOH 0% a DCM 99% de MeOH 1°C). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2,66 g (76%) do intermediário 22. c) Preparação do intermediário 23
Figure img0120
[000520] Uma mistura do intermediário 22 (2,6 g; 6,02 mmol) e K2CO3 (1,25 g; 9,0 mmol) em MeOH (150 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e vertida em água. A camada orgânica foi decantada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SÍOH irregular de 15 a 40 μm 50 g; fase móvel: gradiente de DCM 100% de MeOH 0% a DCM 98% de MeOH 2%). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,85 g (85%) do intermediário 23. Exemplo Al5 Preparação do intermediário 24
Figure img0121
[000521] Em um recipiente de pressão, NH3 líquido (50 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário 21 (5 g; 13,5 mmol) em DME (25 ml). A mistura de reação foi aquecida por 15 horas a 110°C (pressão elevada para 60 bars), esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram concentradas para dar 3,15 g (66%) do intermediário 24 (PF: 146°C (DSC)). Exemplo Al6 a) Preparação do intermediário 25
Figure img0122
[000522] O PdCl2(PPh3)2 (31 mg; 0,044 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseifícada do intermediário 5b (1,09 g; 2,30 mmol) e tributil-(l - etoxivinil)estanho (0,854 ml; 2,53 mmol) em DMF (10 ml). A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 85% de cicloexano, 15% de EtOAc). As frações puras foram evaporadas até a secura produzindo 600 mg (51%) do intermediário 25. b) Preparação do intermediário 26
Figure img0123
[000523] Uma solução do intermediário 25 (600 mg; 1,18 mmol) em HC1 3 M aquoso (2 ml) e acetona (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com Et2O e basificada com uma solução a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSC>4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura produzindo 410 mg (95%) o intermediário 26. . Exemplo Al7 a) Preparação do intermediário 27
Figure img0124
[000524] O NaH 60% em óleo (337 mg; 8,44 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução de 4(5)-(hidroximetil)-imidazol (853 mg; 8,44 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (10 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C e depois uma solução do intermediário 5b (2 g; 4,22 mmol) em 1-meti 1-2- pirrolidinona (10 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 65°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura produzindo 925 mg (41%) do intermediário 27. b) Preparação do intermediário 28
Figure img0125
[000525] Uma mistura do intermediário 27 (1 g; 1,87 mmol), 3,4-di- hidro-2H-pirano (0,183 ml; 2,00 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (314 mg; 1,82 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas depois submetida ao refluxo durante a noite. O THF (10 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas. A mistura foi vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: gradiente de 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 160 mg (16%) do intermediário 28. Exemplo A18 Preparação do intermediário 29
Figure img0126
[000526] Em um recipiente de pressão, uma suspensão do intermediário 21 (2,4 g; 6,5 mmol), PPh3 (170 mg; 0,65 mmol) e cianeto de zinco (762 mg; 6,5 mmol) em ACN (24 ml) foi desgaseificada com N2 por 5 minutos. O Pd(PPh3)4 foi adicionado e a mistura foi desgaseificada ainda por 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 140°C por 2 horas, evaporada até a secura e coletada com uma mistura de água/DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH 15 a 40 μm 90 g; fase móvel: 80% de cicloexano, 20% de EtOAc). As frações puras foram evaporadas até a secura e o resíduo foi cristalizado a partir de Et2O. A filtração do precipitado produziu 1,73 g (74%) do intermediário 29. Exemplo Al9 Preparação do intermediário 30
Figure img0127
[000527] Na temperatura ambiente, brometo de etil magnésio (3 M em Et2O) (460 μl; 1,38 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de 4-iodo-l- tritil-lH-imidazol (0,5 g; 1,15 mmol) em THF (3 ml) sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Depois, ZnCl (313 mg; 2,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução do intermediário 21 (424 mg; 1,15 mmol) em THF (2 ml) e Pd(PPh3)4 (66 mg; 0,057 mmol) foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada aquosa foi extraída com DCM e a camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm; fase móvel: gradiente de 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 2 frações que contêm o intermediário 30: 128 mg (pureza de: 83% com base na LC/MS) do intermediário 30 e 110 mg (pureza de: 81% com base na LC/MS) do intermediário 30. Exemplo A20 a) Preparação do intermediário 31
Figure img0128
[000528] O éster metílico do ácido 4-cloro-2-piridinocarboxílico (2 g; 11,6 mmol) foi adicionado a 70°C a uma solução de 2-(2-aminoetóxi)-etanol (11,7 ml; 116,5 mmol) em THF (120 ml). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450 g; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2,4 g (84%) do intermediário 31. b) Preparação do intermediário 32
Figure img0129
[000529] Uma mistura do intermediário 31 (2,3 g; 9,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,86 g; 11,3 mmol), acetato de potássio (1,38 g; 14,1 mmol), S-Fos (231 mg; 0,56 mmol) em 1,4-dioxano (45 ml) foi desgaseificada com N2. Depois de 10 minutos, o Pd(OAc)2 (63 mg; 0,29 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 2,1 g (66%) do intermediário 32. c) Preparação do intermediário 33
Figure img0130
[000530] Uma mistura do intermediário 5a (968 mg; 1,98 mmol), o intermediário 32 (1 g; 2,97 mmol), K3PO4 (842 mg; 3,97 mmol), S-Fos (81,4 mg; 0,198 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e H2O (7 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2. Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (182 mg; 0,198 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 18 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450; fase móvel: 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 624 mg (47%) do intermediário 33. d) Preparação do intermediário 34
Figure img0131
[000531] O cloreto de p-toluenossulfonila (317 mg; 1,66 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 33 (550 mg; 0,83 mmol), DMAP (10 mg; 0,08 mmol) e Et3N (266 μl; 1,91 mmol) em DCM (12 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e a água foi adicionada. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 400 mg (59%) do intermediário 34. e) Preparação do intermediário 35
Figure img0132
[000532] Uma solução de TBAF 1 M em THF (637 μl; 0,64 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 34 (400 mg; 0,49 mmol) em THF (6 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico, 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH, 0,1% de NH4OH a 92% de DCM, 8% de MeOH, 0,8% de NECOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 118 mg (34%) do intermediário 35 e 50 mg (19%) do composto 43 (que também pode ser preparado de acordo com o protocolo sintético descrito em B40). Exemplo A21
Figure img0133
[000533] O cloreto de magnésio (190 mg; 1,99 mmol) depois N-Boc- 1,4-diaminobutano (1,5 g; 7,97 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente a uma solução do éster metílico do ácido 4-cloro-2- piridinocarboxílico (883 mg; 3,98 mmol) em THF (7 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas depois 5 ml de água foram adicionados seguidos por 2,5 ml de HC1 1 N. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 0% de MeOH, 100% de DCM to 2% de MeOH, 98% de DCM). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1 g (76%) do intermediário 36. b) Preparação do intermediário 37
Figure img0134
[000534] Uma mistura do intermediário 36 (1 g; 3,05 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,93 g; 3,66 mmol), acetato de potássio (449 mg; 4,57 mmol), S-Fos (75 mg; 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi desgaseificada com N2. Depois de 10 minutos, o Pd(OAc)2 (20,5 mg; 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de camada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada c evaporada até a secura produzindo intermediário 37 que foi usado como tal para a etapa de reação seguinte. c) Preparação do intermediário 38
Figure img0135
[000535] Uma mistura do intermediário 5a (1 g; 2,05 mmol), o intermediário 37 (1,28 g; 3,05 mmol), fosfato de potássio (869 mg; 4,1 mmol), S-Fos (84 mg; 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) e H2O (8 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2. Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (187 mg; 0,20 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 4 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,27 g (83%) do intermediário 38. d) Preparação do intermediário 39
Figure img0136
[000536] Uma solução de TBAF 1 M em THF (443 μl; 0,44 mmol) foi adicionada a 0°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 78,4 (300 mg; 0,40 mmol) em THF (4 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 251 mg (99%) do intermediário 39. e) Preparação do intermediário 40
Figure img0137
[000537] O cloreto de metanossulfonila (36,8 μl; 0,47 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 39 (250 mg; 0,39 mmol) e Et3N (85,1 μl; 0,59 mmol) em DCM (20 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e a água foi adicionada. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 267 mg (95%) do intermediário 40. f) Preparação do intermediário 41
Figure img0138
[000538] Uma mistura do intermediário 40 (100 mg; 1,08 mmol) e éster terc-butílico e glicina (96 μl; 0,705 mmol) em DMF (0,7 ml) foi aquecida a 70°C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e vertida em água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel: gradiente de 0,4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 90 mg (86%) do intermediário 41.
Figure img0139
foi preparada de acordo com um protocolo de reação análogo como descrito para o intermediário 41. Exemplo A22 Preparação do intermediário 42
Figure img0140
[000539] O intermediário 5a (3,75 g; 7,68 mmol), ácido 2-(4-boc- piperazino)piridino-5-borônico pinacol (2,99 g; 7,68 mmol) e fosfato de potássio (4,08 g; 19,2 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (100 ml) e água (20 ml) foram agitados e desgaseificados na temperatura ambiente sob um fluxo de N2 (borbulhamento). Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (705 mg; 0,77 mmol) e S-Fos (315 mg; 0,768 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O óleo foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foí secada em Na2SO4, filtrada e evaporada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel: gradiente de 60% de heptano, 40% de EtOAc a 40% de heptano, 60% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e concentradas para produzir 2,14 g (37%) do intermediário 42. Exemplo A23 a) Preparação do intermediário 43
Figure img0141
[000540] A ftalimida de potássio (2,64 g; 14,3 mmol) foi adicionada às porções na temperatura ambiente à 2,6-bis(bromometil)piridina (3,78 g; 14,3 mmol) em DMF (40 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi vertida em gelo. O precipitado obtido foi filtrado, secado e purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH 35/45 μm 80 g; fase móvel: DCM a 100%). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar 2,23 g (47%) do intermediário 43. b) Preparação do intermediário 44
Figure img0142
[000541] O hidreto de sódio 60% em óleo (294 mg; 7,35 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob N2a uma solução do intermediário 2 (1,93 g; 6,12 mmol) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos e o intermediário 43 (2,23 g; 6,73 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos a 5°C depois, na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O e secada para dar 3 g (87%) do intermediário 44. c) Preparação do intermediário 45
Figure img0143
[000542] Uma mistura do intermediário 44 (1,2 g; 2,12 mmol), 2- éster pinacólico do ácido aminopiridino-5-borônico (0,56 g; 2,54 mmol), S-Fos (87 mg; 0,21 mmol) e fosfato de potássio (900 mg; 4,24 mmol) em 1,4-dioxano (58 ml) e água (17 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob um fluxo de N2 (borbulhamento). Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 foi adicionado às porções e a mistura foi aquecida a 80°C por 20 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite* que foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. Depois, a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram misturadas, lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,7% de NHiOH, 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar 0,22 g (16%) do intermediário 45. Exemplo A24 a) Preparação do intermediário 46 e o intermediário 46a
Figure img0144
[000543] Uma mistura do intermediário 21 (3,2 g; 8,65 mmol), o Pd(OAc)2 (194 mg; 0,86 mmol), PPh3 (3,4 g; 12,98 mmol), K2CO3 (2,39 g; 17,30 mmol) em DMF (32 ml) e EtOH (32 ml) foi aquecida a 90°C durante a noite sob 10 Bars de CO? em um recipiente de pressão. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® que foi lavada com EtOAc. Depois, o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 90 g; fase móvel: 80% de cicloexano, 20% de EtOAc). Duas frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura: 500 mg (14%) do intermediário 46; e 340 mg de um resíduo intermediário que foi cristalizado a partir de DIPE/pentano, filtrado e evaporado a vácuo produzindo 108 mg (3%) do intermediário 46a (PF: 85°C Kofler). b) Preparação do intermediário 47
Figure img0145
[000544] O monoidrato de hidrazina (381 μl; 12,27 mmol) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente a uma suspensão do intermediário 46 (500 mg; 1,23 mmol) em EtOH (15 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 6 horas, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com Et?O. O precipitado foi filtrado e evaporado sob vácuo para dar 420 mg (87%) do intermediário 47. Exemplo A25 Preparação do intermediário 48
Figure img0146
[000545] Uma solução de TBAF 1 M em THF (1,7 ml; 1,671 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 5b (720 mg; 1,519 mmol) em THF (14 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 491 mg (90%) do intermediário 48. Exemplo A26-A Preparação do intermediário 49
Figure img0147
[000546] Uma mistura do intermediário 21 (2,4 g, 6,49 mmol) e acetato de potássio (1,4 g; 14,27 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) foi desgaseificada por 10 minutos. O Pd(PPh3)4 (0,75 g; 0,65 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100°C sob 10 Bars de CO2 por 15 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A mistura de reação foi decantada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo sólido foi coletado com ACN e o precipitado foi separado por filtração, lavado com Et2O e secado produzindo 1,6 g (65%) do intermediário 49. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm 50 g; fase móvel: gradiente de 0% aq. ácido fórmico, 95% de DCM, 5% de MeOH a 0,2% aq. ácido fórmico, 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo resultante foi coletado com ACN/Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo uma quantidade adicional (143 mg; 6%) do intermediário 49 (PF: 196°C (DSC)). Exemplo A26-B a) Preparação do intermediário 50
Figure img0148
[000547] Uma mistura do ácido [3-[[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]- amino]propil]carbâmico, éster 1,1-dimetiletílico (1,32 g; 4,21 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,28 g; 5,05 mmol), acetato de potássio (619 mg; 6,31 mmol), S-Fos (104 mg; 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi desgaseificada com N2. Depois de 10 minutos, o Pd(OAc)2 (28 mg; 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de camada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo intermediário 50 que foi usado como tal para a etapa de reação seguinte. b) Preparação do intermediário 51
Figure img0149
[000548] Uma mistura do intermediário 5a (1 g; 2,05 mmol), o intermediário 50 (1,16 g; 2,87 mmol), K3PO4 (869 mg; 4,1 mmol), S-Fos (84 mg; 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) e H2O (8 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2. Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (187 mg; 0,21 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 4 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 40 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH4OH to 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,35 g (90%) do intermediário 51. Exemplo A27 a) Preparação do intermediário 52
Figure img0150
[000549] O cloroformiato de isobutila (2 ml; 15,4 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C a uma solução do intermediário 49 (4,5 g; 11,86 mmol) e Et3N (3,3 ml; 23,72 mmol) em TEIF (40 ml). A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 1 hora e depois foi adicionada às gotas a uma solução de boroidreto de sódio (897 mg; 23,721 mmol) em uma mistura de THF (40 ml) e água (80 ml) mantendo a temperatura a 5°C. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por mais 1 hora e depois foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,5 g (35%) do intermediário 52. b) Preparação do intermediário 53
Figure img0151
[000550] O óxido de magnésio (IV) (1,49 g; 17,1 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 52 (1,25 g; 3,42 mmol) em DCM (50 ml). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 18 horas, depois, esfriada até a temperatura ambiente e o catalisador removido pela filtração. O filtrado foi evaporado até a secura produzindo 1,2 g (96%) do intermediário 53 que foi diretamente usado na etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação. Exemplo A28 Preparação do intermediário 54
Figure img0152
[000551] O NaH 60% em óleo (104 mg; 2,6 mmol) foi adicionado às porções a 0°C ao composto 36 (650 mg; 1,62 mmol) e (2-bromoetóxi)-terc- butildimetilsilano (621 mg; 2,6 mmol) em THF (5 ml). A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite em um tubo selado, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar 570 mg (63%) do intermediário 54. Exemplo A29 Preparação do intermediário 55
Figure img0153
[000552] O Cul (19 mg; 0,10 mmol) depois DIPEA (302 μl; 1,73 mmol) foram adicionados a 5°C a uma solução do intermediário 23 (362 mg; 1,01 mmol) e azido acetato de etila (0,5 ml; 2,01 mmol) em THF (10 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 370 mg (75%) do intermediário 55. Exemplo A30 a) Preparação do intermediário 56
Figure img0154
[000553] Uma mistura do intermediário 5a (500 mg; 1,02 mmol), ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico (237 mg; 1,54 mmol), K3PO4 (435 mg; 2,05 mmol) e S-Fos (84 mg; 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (12,25 ml) e H2O (5 ml) foi desgaseificada com N2. Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (94 mg; 0,10 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 5 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 420 mg (73%) do intermediário 56.
[000554] O intermediário 56 é usado na síntese do composto 141.
[000555] Os intermediários que seguem foram sintetizados de acordo com um protocolo de reação análogo:
Figure img0155
b-1) Preparação do intermediário 57
Figure img0156
[000556] O cloreto de metanossulfonila (64 μl; 0,83 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 141 (275 mg; 0,61 mmol) e Et3N (132 μl; 0,92 mmol) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e a água foi adicionada. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 302 mg (93%) do intermediário 57. b-2) Preparação do intermediário 58
Figure img0157
[000557] O NaH 60% em óleo (45,7 mg; 1,14 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 57 (300 mg; 0,57 mmol) em DMA (10 ml) a 5°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 15 minutos e depois N-(2,2,2-trifluoroetil) carbamato de terc-butila (227 mg; 1,14 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo intermediário 58 que foi usado como tal para a etapa de reação seguinte. Exemplo A31
Figure img0158
[000558] O Et3N (1,7 ml; 12,3 mmol) seguido por cloreto de terc- butildimetilsilila (0,82 g; 5,44 mmol) foram adicionados a uma solução de 4(5)-(hidroximetil)-imidazol (0,5 g; 4,94 mmol) em DMF (7 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente e dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel: 100% de DCM) para produzir 920 mg (87%; óleo incolor) do intermediário 59.
Figure img0159
[000559] O NaH (26 mg; 0,649 mmol) foi adicionado a 0°C ao intermediário 59 (122 mg; 0,54 mmol) em solução em DMF (2 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C depois o intermediário 21 (200 mg; 0,54 mmol) em solução em DMF (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 65°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo (302 mg, óleo laranja) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm 60 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 2 frações de respectivamente 85 mg (29%) e 61 mg (21%) do intermediário 60.
[000560] O intermediário 60 foi usado para a síntese do composto 105. Exemplo A32 Preparação do intermediário 61
Figure img0160
[000561] o iodeto de 4-piperidinilzinco (610 mg; 1,62 mmol) foi adicionado às gotas sob o fluxo de N2 à uma mistura do intermediário 5b (554 mg; 1,16 mmol), o complexo de PdCbdppf.DCM (28 mg; 0,035 mmol) e Cul (13 mg; 0,069 mmol) em DMA (3 ml). A mistura foi agitada a 115°C por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH4OH a 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,3% de NHjOH). As frações puras foram evaporadas até a secura produzindo 65mg (9%) do intermediário 61. Exemplo A33 Preparação do intermediário 62 e o intermediário 63
Figure img0161
[000562] Uma mistura do intermediário 5a (500 mg; 1,024 mmol), ácido 2-cloropiridino-4-borônico (242 mg; 1,537 mmol), K3PO4 (435 mg; 2,05 mmol) e S-Fos (84 mg; 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) e H2O (5 ml) foi desgaseificada com N2. Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (94 mg; 0,10 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 60% de heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 325 mg (56%) do intermediário 62 e 207 mg (31% do intermediário 63.
[000563] O intermediário 62 foi usado para a síntese do composto 136.
[000564] O intermediário 63 foi usado para a síntese do composto 133. Exemplo A34 a) Preparação do intermediário 64
Figure img0162
[000565] Uma mistura do intermediário 5b (3 g; 6,33 mmol), acetato de paládio (II) (710 mg; 3,16 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino) propano (1,3 g; 3,16 mmol) e acetato de potássio (1,2 g; 12,66 mmol) em EtOH (120 ml) foi aquecida sob 5 bars de CO em um recipiente de pressão a 90°C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi filtrado em uma almofada do gel de sílica (SiOH irregular 60 μM; fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). O filtrado foi evaporado até a secura produzindo 3,4 g (100%) do intermediário 64.
Figure img0163
(intermediário 64b) foi preparada de acordo com um protocolo análogo, mas o intermediário 5a foi usado ao invés do intermediário 5b. b) Preparação do intermediário 65
Figure img0164
[000566] Uma mistura do intermediário 64 (500 mg; 0,98 mmol) e 1- metil-l-H-pirazol-4-ilamina (285 mg; 2,93 mmol) em N,N- diisopropiletilamina (5 ml) foi aquecida a 90°C por 18 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSC>4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 65 mg (12%) do intermediário 65.
[000567] O intermediário 65 foi usado para a síntese do composto 184.
Figure img0165
foi preparada a partir do intermediário 64 de acordo com um protocolo análogo, mas l-(3-aminopropil)-piperÍdina foi usada ao invés de 1-metil-l-H- pirazol-4-ilamina e na N,N-di-isopropil-etilamina foi adicionada à mistura de reação. Usada para a síntese do composto 177.
Figure img0166
foi preparada a partir do intermediário 64 de acordo com um protocolo análogo, mas piperidina foi usada ao invés de l-metil-l-H-pirazol-4-ilamina e na N,N-di-isopropiletilamina foi adicionada à mistura de reação. Usada para a síntese do composto 175.
Figure img0167
foi preparada a partir do intermediário 64 de acordo com um protocolo análogo, mas morfolino foi usado ao invés de l-metil-l-H-pirazol-4-ilamina e na N,N-di-isopropiletilamina foi adicionada à mistura de reação. Usada para a síntese do composto 176.
Figure img0168
foi preparada a partir do intermediário 64 de acordo com um protocolo análogo, mas 1-metilpiperazina foi usada ao invés de l-metil-l-H-pirazol-4- ilamina e na N,N-di-Ísopropiletilamina foi adicionada à mistura de reação. Usada para a síntese do composto 174.
Figure img0169
foi preparada a partir do intermediário 64 de acordo com um protocolo análogo, mas 4-(2-aminoetil)-morfolino foi usado ao invés de 1-metil-l-H- pirazol-4-ilamina e na N,N-di-isopropil-etilamina foi adicionada à mistura de reação. Usada para a síntese do composto 153.
Figure img0170
foi preparada a partir do intermediário 64 de acordo com um protocolo análogo, mas I -(3-aminopropil)-4-metila piperazina foi usada ao invés de 1- metil-l-H-pirazol-4-ilamina e na N,N-di-isopropiletilamina foi adicionada à mistura de reação. Usada para a síntese do composto 154.
Figure img0171
foi preparada a partir do intermediário 64b de acordo com um protocolo análogo, mas 2-morfolinoetanamina foi usada ao invés de 1-metil- l-H-pirazol-4-ilamina e na N,N-di-isopropil-etilamÍna foi adicionado à mistura de reação. Usada para a síntese do composto 152. Exemplo A3 5 a) Preparação do intermediário 66
Figure img0172
[000568] Uma mistura do intermediário 5b (500 mg; 1,055 mmol), cloridrato do éster metílico de L-prolina (349 mg; 2,11 mmol) e Et3N (0,44 ml; 3,16 mmol) em ACN foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 125 mg (21%) do intermediário 66. O intermediário 66 foi usado para a síntese do composto 172. Exemplo A3 6 a) Preparação do intermediário 67
Figure img0173
[000569] O 4-cloropicolinato de metila (2 g; 11,66 mmol) foi adicionado às porções a 70°C a uma solução de 5-amino-l-pentanol (6 g; 58,28 mmol) em THF (120 ml). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2,3 g (81%) do intermediário 67. b) Preparação do intermediário 68
Figure img0174
[000570] Uma mistura do intermediário 67 (2,3 g; 9,48 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,9 g; 11,37 mmol), acetato de potássio (1,4 g; 14,22 mmol), S-Fos (233 mg; 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) foi desgaseificada com N2. Depois de 10 minutos, acetato de paládio (II) (281 mg; 0,31 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 6 horas, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo intermediário 68 que foi usado como tal para a etapa seguinte. Exemplo A37 a) Preparação do intermediário 70
Figure img0175
[000571] O intermediário 70 foi preparado de acordo com um protocolo de reação análogo como descrito no Exemplo A3. b) Preparação do intermediário 71
Figure img0176
[000572] O K2CO3 (782 mg; 5,66 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 70 (1,4 g; 1,89 mmol) em MeOH (100 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 50 g; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,11 g (84%) do intermediário 71. Exemplo A3 8 a) Preparação do intermediário 72
Figure img0177
[000573] O éster metílico do ácido 4-cloro-2-piridinocarboxílico (1,5 g; 8,72 mmol) foi adicionado às porções a 70°C a uma solução de 1,5- diaminopentano (5 g; 48,93 mmol) em THF (90 ml). A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 5 horas, esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi coletado com DCM e a camada orgânica foi lavada com água várias vezes, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450 g; fase móvel: 1 % de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,55 g (73%) do intermediário 72. b) Preparação do intermediário 73
Figure img0178
[000574] O bicarbonato de di-terc-butila (1,8 g; 8,34 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 72 (1,55 g; 6,41 mmol), DMAP (78 mg; 0,64 mmol) e Et3N (1,34 ml; 9,62 mmol) em THF (30 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e a água foi adicionada. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 40 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2 g (91%) do intermediário 73. c) Preparação do intermediário 74
Figure img0179
[000575] Uma mistura do intermediário 73 (1,92 g; 5,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,71 g; 6,74 mmol), acetato de potássio (827 mg; 8,42 mmol), S-Fos (138 mg; 0,34 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) foi desgaseificada com N2. Depois de 10 minutos, o Pd(OAc)2 (38 mg; 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo intermediário 74 que foi usado como tal para a etapa de reação seguinte. Exemplo A3 9 Preparação de uma mistura dos intermediários 77 e 78
Figure img0180
[000576] O cloreto de metanossulfonila (0,249 ml; 3,22 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do composto 187 (0,51 g; 1,07 mmol) e trietilamina (0,448 ml; 3,22 mmol) em DCM (10 ml) a -10°C sob o fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada abaixo 0°C por 1 hora depois, na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em gelo e DCM foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura (temperatura do banho do rotovapor: 25 a 30°C) para dar 0,59 g de uma mistura do intermediário 77 e o intermediário 78 que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. B. Preparação dos compostos Exemplo B1
Figure img0181
[000577] O K2CO3 (0,43 g; 3,1 mmol) foi adicionado ao intermediário 4 como obtido no Exemplo Al .d (1,45 g; 3,1 mmol) em MeOH (40 ml). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, fdtrada e evaporada até a secura produzindo 1,1 g (89%) do composto 1. Exemplo B2 Preparação dos compostos 3a, 3 e 4
Figure img0182
Composto 4 Composto 3a Composto 3 (Sal de HCI)
[000578] Uma solução de TBAF (3,1 ml; 3,14 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de resíduo bruto (1,9 g) obtido no Exemplo A2.c (que contém o intermediário 7) em THF (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 horas, depois a água foi adicionada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 585 mg (72%) do composto 4 e 55 mg do composto 3a que foi convertido em seu sal de cloridrato em MeOH/Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 49 mg (15%) do composto 3 (.1,06 HCI) (PF: 180°C DSC). Exemplo B3 Preparação dos compostos 5 e 5a
Figure img0183
composto 5a sal de HCI do composto 5
[000579] Uma mistura do intermediário 8 (0,8 g; 1,6 mmol) e 2,2,2- trifluoroetilamina (2,5 ml; 31,2 mmol) em ACN (3 ml) foi aquecida a 90°C em um vaso selado por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura, produzindo 0,670 g de um óleo marrom. O óleo marrom foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O óleo (composto 5a) (0,3 g; 39%) foi convertido em seu sal de cloridrato (5 eq.) em MeOH. O Dietil éter foi adicionado e o precipitado foi filtrado e evaporado para dar 0,33 g (38%) do composto 5 (. 1,81 HCI; PF: 186°C DSC). Exemplo B4 Preparação dos compostos 6 e 7
Figure img0184
[000580] Uma solução 1 M de TBAF em THF (4,8 ml; 4,8 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 10 como obtida em A4.b (2,85 g; 4,4 mmol) em THF (45 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 18 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A mistura foi basificada com 10% de K2CO3 aquoso e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm; fase móvel: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH).
[000581] Duas frações diferentes do produto foram coletadas e o solvente de cada fração foi evaporada, produzindo 0,170 g do composto 6 bruto como um óleo amarelo e 0,96 g do composto 7 como um óleo amarelo (54%). O composto 6 bruto foi solubilizado em MeOH (1 ml). Depois, Et2O foi adicionado e o precipitado resultante foi filtrado, secado para dar 0,135 g (7%) do composto 6 (PF: 135°C DSC). Exemplo B5 Preparação dos compostos 8a e 8
Figure img0185
[000582] Uma mistura do intermediário 11 (0,3 g; 0,62 mmol) e 2- propanamina (2,7 ml; 31,1 mmol) em ACN (3 ml) foi aquecida a 90°C em um vaso selado por 7 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em uma mistura de água gelada e EtOAc. As camadas foram separadas; a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH, 10 μm; fase móvel 0,5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O óleo (composto 8a; 140 mg; 51%) foi convertido em seu sal de cloridrato pela adição de 5 HCI equivalente em MeOH. O Et2O foi adicionado. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 160 mg (51%) do composto 8 (1,79 HCI) (PF: 200°C Kofler). Exemplo B6 Preparação do composto 9
Figure img0186
[000583] Uma solução 1 M de TBAF em THF (4,1 ml,;4,l mmol) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 12 (1,6 g; 3,2 mmol) em THF (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A mistura foi basificada com uma solução a 10% de K9CO3 e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO^, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH, 5% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso (0,86 g, 67%) foi cristalizado a partir de ACN, o precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 0,78 g (61%) do composto 9 (PF: 151°C DSC). Exemplo B7 Preparação dos compostos 10a e 10
Figure img0187
[000584] Uma mistura do intermediário 13 (0,76 g; 1,6 mmol) e 2- propanamina (5,4 ml; 63,6 mmol) foi aquecida a 90°C em um vaso selado por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em uma mistura de água gelada e DCM. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH de 15 a 40 μm; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (composto 10a) (0,5 g; 70%) foi dissolvida em Et2O. A solução foi esfriada em um banho de gelo e uma solução de HC1 4 N em 1,4-dioxano foi adicionado às gotas. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 0,45 g (52%) do composto 10 (. 2,14 HC1.H2O) (PF: 174°C Kofler). Exemplo B8 Preparação do composto 11
Figure img0188
[000585] Uma solução 1 M de TBAF em THF (4,1 ml; 4,1 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 14 (1,6 g; 3,2 mmol) em THF (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 horas, vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A mistura foi basifícada com K2COa 10% e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (3 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm; fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi separado por filtração e secado para produzir 0,7 g (54%) do composto 11 Exemplo B9 Preparação do composto 12
Figure img0189
[000586] Uma mistura do intermediário 15 (0,51 g; 1 mmol) e 2- propanamina (3,6 ml; 42 mmol) foi aquecida a 90°C em um vaso selado por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular 5 μm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0,9% de NH4OH, 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso (0,33 g; 70%) foi cristalizado a partir de ACN/Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado para dar 0,28 g (60%) do composto 12 (PF: 118°C DSC).
[000587] O Composto 150
Figure img0190
foi preparada de acordo com um protocolo de reação análogo, partindo do intermediário 71. Exemplo B10 Preparação do composto 13
Figure img0191
[000588] Uma solução 1 M de TBAF em THF (5,35 ml, 5,35 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 16 (3,07 g, 5,35 mmol) em THF (30 ml) na temperatura ambiente A mistura de reação foi agitada por 18 horas, vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A mistura foi basificada com uma solução a 10% de K2CO3 aquoso e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com pentano. O precipitado foi filtrado e evaporado para dar 2,61 g (quantitativo) do composto 13.
[000589] Preparação análoga do composto 187
Figure img0192
Exemplo B11 Preparação do composto 14
Figure img0193
[000590] Uma mistura do intermediário 17 (0,7 g; 1,3 mmol) e 2- propanamina (11,4 ml; 133,1 mmol) em ACN (5 ml) foi aquecida a 100°C em um vaso selado por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de silica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 0,5 % de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi precipitado a partir de Et2O e uma quantidade pequena de acetona para dar 0,38 g (58%) do composto 14 (PF: 68°C Kofler).
[000591] Preparação análoga do composto 188
Figure img0194
partindo de uma mistura dos intermediários 77 Exemplo B12 Preparação do composto 15
Figure img0195
[000592] Uma solução 1 M de TBAF em THF (12,4 ml; 12,4 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução do intermediário 19 (6,5 g; 10,3 mmol) em THF (200 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A mistura foi basificada com uma solução a 10% de K2CO3 e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo sólido foi coletado com DIPE e o precipitado foi separado por filtração e secado para dar 5 g (93%) do composto 15. Exemplo B13 Preparação do composto 16
Figure img0196
[000593] Uma mistura do intermediário 20 (2,3 g; 3,8 mmol) e 2- propanamina (60 ml; 705 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida a 75°C em um vaso selado por 4 dias. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foí separada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com ACN e H2O e o precipitado foi separado por filtração, lavado com ACN depois dietil éter e secado produzindo 1,6 g (75%) do composto 16. Exemplo B14 Preparação do composto 18
Figure img0197
[000594] Uma mistura do intermediário 21 (238 mg; 0,64mmol), ácido 2-metil-2H-pirazol-3-borônico (161 mg; 0,77 mmol), o Pd(PPh3)4 (74 mg; 0,064 mmol) e uma solução 2 M aquosa de Na2CO3 (0,64 ml; 1,28 mmol) em DME (3,5 ml) foram aquecidas por 6 h a 100°C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em K2CO3 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações que contêm o produto foram misturada e concentradas para dar 300 mg da fração A (impura).
[000595] A fração A foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente 100% de DCM, 0% de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 225 mg (84%) de uma fração intermediária que foi cristalizada a partir de uma mistura de DIPE/Et2O. O precipitado foi filtrado para produzir 179 mg (67%) do composto 18 (PF: 132°C DSC). Exemplo B15 Preparação do composto 19
Figure img0198
[000596] Uma mistura do intermediário 48 (400 mg; 1,11 mmol), 4-[5- (4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolino (387 mg; 1,33 mmol), K3PO4 (472 mg; 2,22 mmol), S-Fos (91 mg; 0,22 mmol) em 1,4- dioxano (13 ml) e H2O (5,4 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob o fluxo de N2. Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (102 mg; 0,11 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NEfiOH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso (325 mg; 60%) foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 272 mg (50%) do composto 19 (PF: 193°C (Kofler)). Exemplo B16 Preparação do composto 20a e o composto 20
Figure img0199
Composto 20 (sal de HC1)
[000597] Uma mistura do intermediário 21 (305 mg; 0,82 mmol), 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)indol (254 mg; 0,99 mmol), K3PO4 (438 mg; 2,06 mmol), S-Fos (34 mg; 0,082 mmol) em 1,4- dioxano (9 ml) e água (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob 0 fluxo de N2. Depois de 10 minutos, o Pd2(dba)3 (75,5 mg; 0,082 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 4 horas, esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. O EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite". A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular 30 g, de 15 a 40 μm; fase móvel: gradiente de 80% de cicloexano, 20% de EtOAc a 50% de cicloexano, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (composto 20a; base livre) (176 mg; 46%) foi dissolvido em MeOH e 0,15 ml de HC1 (5 a 6 N em iso-propanol) foi adicionado. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 145 mg (34%) do composto 20 (. 1,19 HCi ,0,68 H2O; PF: 105°C (Kofler)). Exemplo B17 Preparação do composto 60
Figure img0200
[000598] Uma solução do intermediário 21 (900 mg; 2,45 mmol) e 1- Metil-2-tributilestananil-lH-imidazol (1 g; 2,42 mmol) em DMF (9 ml) foi desgaseificada com N2 por 15 minutos. O Pd(PPh3)4 (0,28 g; 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram misturadas juntas e concentradas para dar 270 mg (26%; pó amarelo) do composto 60 (PF = 178°C (Kofler)). Exemplo B18 Preparação do composto 61
Figure img0201
[000599] Uma mistura do intermediário 21 (0,3 g, 0,81 mmol), 1-Metil- lH-pirazol-4-amina (94 mg, 0,97 mmol), 9,9-dimetil-4-,5- bis(difenilfosfmo)xanteno (37 mg, 0,065 mmol) e Cs2CO3 (317 mg; 0,97 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi desgaseificada com uma corrente de N2 por 30 minutos. O Pd2(dba)3 (37 mg, 0,041 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 85°C durante a noite em um tubo selado. A mistura foi vertida em água e filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0 % de MeOH a 0,9% de NH4OH, 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (50 mg, 14%) foi cristalizado a partir de DIPE/ACN (90/10). O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo para dar 30 mg (8%) do composto 61 (PF: 160°C (Kofler)). Exemplo B19 Preparação do composto 21
Figure img0202
[000600] O cloreto de etil magnésio 2,8 M em THE (0,266 ml; 0,74 mmol) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente sob o fluxo de N2 a uma solução de 5-bromo-l-metil-lH-imidazol (0,1 g; 0,62 mmol) em THF (1,3 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e o ZnCl (0,170 g; 1,24 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Depois uma solução do intermediário 21 (0,230 g; 0,62 mmol) em THF (1 ml) e Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH(OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram combinadas e concentradas para produzir um resíduo intermediário (0,135 g, óleo amarelo, 52%) que foi precipitado com uma mistura 1/1/1 de Et2O/ACN/pentano para produzir 87 mg (33%, sólido amarelo) do composto 21 (PF: 140°C (Kofler)). Exemplo B20 Preparação do composto 22
Figure img0203
[000601] Uma mistura do intermediário 21 (300 mg; 0,81 mmol), 5- etinil-l-metil-lH-imidazol (412 μl; 4,05 mmol), Et3N (338 μl; 2,43 mmol) e PPh3 (4 mg; 0,016 mmol) em DMF (3 ml) foi desgaseificada por 10 minutos com N2 em um tubo selado. O Cul (1,5 mg; 0,008 mmol) e o PdCl2(PPh3)2 (11 mg; 0,016 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 70°C por 8 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. O DCM foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm; fase móvel 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado e evaporado sob vácuo produzindo 128 mg (38%) do composto 22 (PF: 166°C (Kofler)). Exemplo B21 Preparação do composto 23
Figure img0204
[000602] Uma suspensão do intermediário 23 (140 mg; 0,39 mmol), PdCl2(PPh3)2 (54,7 mg; 0,078 mmol), Et3N (1 ml; 7,19 mmol) em uma mistura de ACN (5 ml) e DMF (2,5 ml) foi desgaseificada sob N2. 4- iodopiridina (399 mg; 1,95 mmol) e Cul (7,5 mg; 0,04 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 19 mg (11%) do composto 23 (goma abaixo 60°C Kofler). Exemplo B22 Preparação do composto 24
Figure img0205
[000603] O Cul (11,1 mg; 0,06 mmol) e DIPEA (175 μl; 1 mmol) foram adicionados a 5°C a uma solução do intermediário 23 (210 mg; 0,58 mmol) e 2-(4-morfolino)-etilazida (292 μl; 1,17 mmol) em THF (6 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm 60 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso foi cristalizado a partir de DIPE/pentano/ACN. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 222 mg (73%) do composto 24 (PF: 128°C (DSC)). Exemplo B23 Preparação do composto 25
Figure img0206
[000604] O NaH em óleo (179 mg; 4,46 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução de 2-pirrolidinona (0,35 ml; 4,46 mmol) em DMF (73 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora. Subsequentemente, o intermediário 17 (800 mg; l ,49 mmol) foi adicionado a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora, depois durante a noite na temperatura ambiente A mistura de reação foi vertida em água gelada e o EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar 800 mg da fração A (não pura o bastante). A fração A foi purificada pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (AMINO 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel: 0,3% isopropilamina, 13% de MeOH, 87% de CO2). As frações puras foram evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de acetona para dar depois da filtração e secagem 166 mg (21%) do composto 25 (PF: 176°C (DSC)). Exemplo B24 Preparação do composto 26
Figure img0207
[000605] O TF A (919 μl) foi adicionado à solução do intermediário 58 (517 mg; 0,82 mmol) em DCM (9 ml). A mistura de reação foi agitada por 18 horas, basificada com uma solução saturada de NaHCO3 aq. e extraída com uma solução de DCM/MeOH 90/10. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH a 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10 % de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (75 mg; 17%) foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 55 mg (13%) do composto 26 (PF: 96°C Kofler). Exemplo B25 Preparação do composto 27
Figure img0208
[000606] Uma mistura do intermediário 49 (250 mg; 0,66 mmol), EDCI (153 mg; 0,99 mmol), HOBT (133 mg; 0,99 mmol), Et3N (138 μl; 0,99 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente depois, uma solução de l-metil-lH-Imidazol-5-amina (320 mg; 3,3 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 horas, vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente 100% de DCM, 0% de MeOH a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 60 mg (20%) de uma fração intermediária que foi triturada com uma mistura de Et2O/ACN. O precipitado foi filtrado e evaporado sob vácuo a 60°C para produzir 35 mg (11%) do composto 27 (PF: 180°C (Kofler)). Exemplo B26 Preparação do composto 28
Figure img0209
[000607] Na temperatura ambiente, EDCI (136 mg; 0,87 mmol) foi adicionado às porções a uma solução do intermediário 24 (204 mg; 0,58 mmol), ácido 4-fíuorobenzóico (122 mg; 0,87 mmol), HOBT (118 mg; 0,87 mmol) e Et3N (121 μl; 0,87 mmol) em DCM (4 ml). A mistura de reação foi agitada 15 horas, vertida em H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente 100% de DCM, 0% de MeOH a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 116 mg (42%) de uma fração intermediária que foi cristalizada em DIPE. O precipitado foi filtrado para produzir 104 mg (38%) do composto 28 (PF: 135°C (DSC)). Exemplo B27 Preparação do composto 29
Figure img0210
[000608] Metoxilamina.HCl (51,2 mg; 1,09 mmol) foi adicionada a uma suspensão do intermediário 26 (200 mg; 0,54 mmol) e piridina (88,1 μl; 1,09 mmol) em EtOH (5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A solução foi vertida em 50 ml de água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica irregular 5 μm 150 x 30,0 mm. fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura. O resíduo foí purificado pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (difenila 5 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel: 95% de CO2, 5% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura. O resíduo foi coletado por pentano. O precipitado foi separado por filtração e secado. Rendimento: 62 mg (28%) do composto 29 (PF: 149°C (Kofler)). Exemplo B28 Preparação do composto 30
Figure img0211
[000609] Uma mistura do intermediário 21 (283 mg; 0,76 mmol), 4- metilimidazol (85 mg; 1,03 mmol), Pd2(dba)3 (24,5 mg; 0,027 mmol), NaOtBu (169 mg; 1,76 mmol), (±)-BINAP (28,6 mg; 0,046 mmol) em tolueno (6 ml) foi aquecida a 90°C por 20 horas sob N2. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em K2CO3 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH4OH to 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH40H). As frações que contêm o produto foram misturada e concentradas para dar 104 mg de uma fração A (impura).
[000610] A fração A foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações que contêm o produto foram misturadas e concentradas para dar 73 mg (23%) de uma fração B (impura). A cristalização da fração B falhou, assim esta fração foi purificado mais uma vez pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (CIANO 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel 0,3% isopropilamina, 90% de CO2, 10% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 45 mg (14%) de uma fração C que foi cristalizada em pentano para dar 26 mg (8%) do composto 30 (PF: 113°C (Kofler)). Exemplo B29 Preparação do composto 31 e o composto 62
Figure img0212
[000611] Uma mistura do intermediário 21 (236 mg; 0,64 mmol), 3- metilpirazol (62 μl; 0,77 mmol), Pd2(dba)3 (20,5 mg; 0,022 mmol), (±)-Binap (23,8 mg; 0,038 mmol) e NaOtBu (141 mg; 1,47 mmol) em tolueno (5,8 ml) foi aquecida a 90°C sob N2 por 20 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em aq. K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH4OH to 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,2% de NH4OH). As frações puras foram misturadas e concentradas para produzir 37 mg da fração A e 68 mg da fração B.
[000612] A Fração B foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas para produzir 14 mg da fração C e 27 mg da fração D.
[000613] As frações A e C foram coletadas para produzir um resíduo (51 mg) que foi dissolvido em iPrOH. Esta solução foi vertida em K2CO3 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de pentano e o precipitado foi filtrado e evaporado para dar 31 mg (12%) do composto 31 (PF: 107°C, DSC).
[000614] A fração D foi cristalizada a partir de pentano para produzir depois da filtração e secagem 13 mg (5%) do composto 62 (PF = 139°C, kofler). Exemplo B30 Preparação do composto 32a e o composto 32
Figure img0213
Composto 32 (sal de HC1)
[000615] O intermediário 21 (226 mg; 0,61 mmol), 2-metilimidazol (60 mg; 0,73 mmol); Pd2(dba)3 (19,6 mg; 0,021 mmol); (±)-BINAP (22,8 mg; 0,037 mmol) e NaOtBu (135 mg; 1,4 mmol) em tolueno (5,8 ml) foram aquecidos a 90°C por 20 horas sob N2. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em K2CO3 aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH4OH a 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 154 mg da fração A não pura o bastante. A fração A foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 60% de DCM, 40% de EtOAc). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 80 mg (32%) da fração B (composto 32a; base livre) que foi dissolvida em isopropanol. O HCI (5 a 6 N em iPrOH) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado até a secura e o resíduo resultante foi cristalizado com Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado para dar 55 mg (20%) do composto 32 (0,99 HCI) (PF: 223°C (DSC)). Exemplo B31 Preparação do composto 33
Figure img0214
[000616] Uma solução do intermediário 51 (100 mg; 0,137 mmol) em HCI 3 N (1 ml) e MeOH (2 ml) foi aquecida a 70°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e basificada por uma solução saturada de Na2CO3 (aq.). A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: gradiente de 0,5% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso (43 mg; 61%) foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi separado por filtração e secado produzindo 27 mg (38%) do composto 33 (PF: 110°C (goma, Kofler)). Exemplo B32 Preparação do composto 34 e o composto 35
Figure img0215
[000617] Uma mistura do intermediário 20 (792 mg; 1,33 mmol) e morfolino (585 μl; 6,65 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (8 ml) foi aquecida a 120°C por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em a água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado várias vezes com água e dissolvido em DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,6% de NH4OH, 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 205 mg (26%) do composto 34 e 360 mg (45%) do composto 35 que foi cristalizado a partir de ACN/DIPE. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 291 mg (36%) do composto 35 (PF: 153°C (DSC)). Exemplo B33 Preparação do composto 36
Figure img0216
[000618] Uma mistura do intermediário 21 (537 mg; 1,45 mmol), ácido l-(tri-isopropilsilil)pirrol-3-borônico (504 mg; 1,89 mmol) e Na2CO3 1 M em água (2,9 ml; 2,9 mmol) em DME (18 ml) foram desgaseifícados com N2 por 10 minutos. O Pd(PPh3)4 (198 mg; 0,145 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e TBAF (1 M em THF) (2,9 ml; 2,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi coletada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: 40% de heptano, 60% de EtOAc). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 380 mg (65%; sólido laranja) do composto 36 (PF; goma a 66°C Kofler). Exemplo B34 Preparação do composto 37
Figure img0217
[000619] Uma mistura do intermediário 21 (313,5 mg; 0,85 mmol), ácido 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-piridin-4-ilborônico (244 mg; 1,1 mmol) e uma solução 2 M aquosa de Na2CO3 (0,85 ml; 1,7 mmol) em DME (9 ml) foram desgaseificadas com N2 por 10 minutos. Depois, o Pd(PPh3)4 (98 mg; 0,085 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 135°C por 40 minutos sob a irradiação de micro-onda, vertida em K2CO3 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH4OH a 90% de DCM, 10 % de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram misturadas e evaporadas até a secura produzindo 240 mg (55%) de uma fração intermediária que foi cristalizada a partir de um mistura de DIPE/pentano. O precipitado foi filtrado para dar 135 mg (31%) do composto 37 (PF: 125°C (DSC)). Exemplo B35 Preparação do composto 38
Figure img0218
[000620] O ácido p-toluenossulfônico (191 mg; 1,11 mmol) foi adicionado à uma mistura do intermediário 28 (280 mg; 0,55 mmol) em MeOH (10 ml) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em gelo, basifícada com a solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm 60 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O secado produzindo 158 mg (68%) do composto 38 (PF: 215°C (Kofler)). Exemplo B36 Preparação do composto 39
Figure img0219
[000621] Na temperatura ambiente, HCI concentrado (0,6 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário 30 (0,188 g; 0,29 mmol) em MeOH (10 ml). A mistura foi depois aquecida a 50°C por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, basifícada com 10% de K2CO3 aquoso e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 55 mg (46%) de uma fração intermediária que foi cristalizado a partir de Et2O/pentano (90/10). O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo para produzir 42 mg (35%) do composto 39 (PF: 166°C (DSC)). Exemplo B37 Preparação do composto 40
Figure img0220
[000622] O hidreto de di-idobutilaluminio 1 M em Hexano (1,53 ml; 1,53 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C a uma solução do intermediário 55 (250 mg; 0,51 mmol) em THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada mais uma vez a 5°C e mais hidreto de di-idobutilalumínio 1 M em Hexano (1,53 ml; 1,53 mmol) foi adicionado para completar a reação. A mistura de reação foi agitada por mais 18 horas, extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0,9% de NH4OH, 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O/DIPE. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 61 mg (26%) composto 40 (PF: 177°C (DSC)). Exemplo B38 Preparação do composto 41
Figure img0221
[000623] Uma mistura do intermediário 29 (0,5 g; 1,39 mmol), azida de sódio (0,27 g; 4,16 mmol) e cloreto de amónio (0,3 g; 5,55 mmol) em DMF (7 ml) foi aquecida a 125°C por 90 minutos. A mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com EtOAc (saturando-se a camada aquosa com NaCl). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O e secado para dar 0,5 g (89%) do composto 41 bruto (impura).
[000624] Uma parte do composto 41 bruto (200 mg) foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 1% de NH4OH, 89% de DCM, 10% de MeOH). As frações que contêm o produto foram evaporadas até a secura para dar 114 mg de uma fração A que é composto 41 bruto (não a pureza requerida). Esta fração e os líquidos precursores foram misturados juntos, coletados por EtOAc e acidificados com HC1 3 N. A camada orgânica foi extraída, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado por pentano e secado para dar 220 mg da fração B (composto ainda impuro 41).
[000625] Fração B foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 93% de DCM, 7% de MeOH a 80% de DCM, 20% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar 180 mg da fração C que foi coletada por EtOAc, acidificada com 1 equivalente de 5-HC1 6 N (em iPrOH). A camada orgânica foi lavada com água, separada, secada com MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo resultante foi coletado por pentano, filtrada, lavada com Et2O e secada para dar 139 mg do composto 41 (PF: 216°C Kofler). Exemplo B39 Preparação do composto 42
Figure img0222
[000626] A azida de sódio (257,7 mg; 3,96 mmol) foi adicionada a 5°C a uma solução de formaldeído (1,98 ml; 26,4 mmol) e HOAc (227 μl; 3,96 mmol) em dioxano ((5 ml). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e uma solução do intermediário 23 (950 mg; 2,64 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 10 minutos depois, L- ascorbato de sódio (105 mg; 0,529 mmol) foi adicionado seguido por uma solução 0,081 M aquosa de sulfato de cobre (1,63 ml; 0,13 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A água foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado foi separado por filtração, lavado sucessivamente com água (3x50 ml), ACN depois Et2O e secado produzindo 970 mg (84%) do composto 42. Exemplo B40 Preparação do composto 43
Figure img0223
[000627] O NaH 60% em óleo (31,4 mg; 0,78 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 35 (184 mg; 0,26 mmol) em DMF (15 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,2% de NH4OH to 91% de DCM, 9% de MeOH, 0,9% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 105 mg de um resíduo oleoso que foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 89 mg (64%) do composto 43 (PF:190°C DSC). Exemplo B41 Preparação do composto 44
Figure img0224
[000628] O TFA (0,1 ml) foi adicionado a 0°C a uma solução do intermediário 41 (53 mg; 0,071 mmol) em DCM (1 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O TFA (0,1 ml) foi adicionado mais 2 vezes para completar a conversão. Depois de 48 horas, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela cromatografia de fase reversa (X-Bridge-C 18 5 μm 30*150 mm; fase móvel: gradiente de 80% de TFA 10 mM em água, 20% de ACN a 0% de TFA 10 mM em água, 100% de ACN). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 30 mg (60%) do composto 44 (.CF3COOH; PF: 64°C (goma, Kofler)). Exemplo B42 Preparação do composto 46 e o composto 47
Figure img0225
[000629] O NaH 60 % em óleo (357 mg; 9 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 3 (1,6 g; 4,7 mmol) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora, depois glicidil metil éter (0,6 ml; 6,7 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e aquecida a 70°C por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, depois salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 90 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4OH). O resíduo foi purificado pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (2-etilpiridina 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH, 0,3 % isopropilamina). O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (CHIRALPAK. AD-H 5 μm 250 x 20 mm; fase móvel: 55 % de CO2, 45 % de iPrOH, 0,3% de isopropilamina). As frações puras foram coletadas e os dois enantiômeros foram evaporados até a secura.
[000630] O resíduo que contém o composto 46 (R ou S) foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 343 mg (17%) do composto 46 (PF: 154°C (DSC); [a]D: + 115,9° (c: 0,25% p/v, DMF, 20°C)).
[000631] O resíduo que contém o composto 47 (S ou R) foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 338 mg (17%) do composto 47 (PF: 153°C (DSC); [a]D: - 117,6° (c: 0,26% p/v, DMF, 20°C)). Exemplo B43 Preparação do composto 48
Figure img0226
[000632] O TFA (1 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário 42 (300 mg; 0,42 mmol) em DCM (20 ml). A solução resultante foi agitada por 3 dias. A solução foi basifícada com amónia em MeOH e o solvente foi evaporado sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de fase4 reversa (Hyperprep Cl8 HS BDS 100A 8 mu (Shandon); fase móvel: gradiente de 75% água + 0,2% de TF A e 25% de MeOH + 0,2% de TF A a 100% de MeOH + 0,2% de TFA em 45 minutos). As frações que contêm o produto foram coletadas e concentradas. A camada aquosa foi mais uma vez purificada pela cromatografia de fase reversa (Hyperprep Cl8 HS BDS 100A 8 mu (Shandon); fase móvel: 20 min 100% de água e depois um gradiente a 100% de MeOH em 30 minutos). As frações puras foram coletadas e concentradas para produzir 0,14 g (66%) do composto 48 (,0,5 CF3COOH). Exemplo B44 a) Preparação do composto 49 e o composto 49a
Figure img0227
[000633] Uma mistura do intermediário 21 (0,3 g; 0,81 mmol), l-(2- hidroxietil)-piperazina (149 μl; 1,22 mmol) e Et3N (169 μl; 1,22 mmol) em 1- butanol (5 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (base livre - composto 49a) foi dissolvido em EtOH e 200 μl de uma solução 5 N de HCI em iPrOH foi adicionado às gotas a 5°C. O sal de cloridrato foi filtrado, lavado com DIPE e secado sob vácuo a 60°C para dar 127 mg do composto 49 (. 1,65 HCI, 0,72 H2O) (PF: goma a 208°C (Kofler)). b) O Composto 63
Figure img0228
foi preparado de acordo com um protocolo análogo: Uma mistura do intermediário 21 (300 mg; 0,81 mmol) e morfolino (714 μl; 8,11 mmol) em THF (7 ml) foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi vertida em água. O DCM foi adicionado e a camada orgânica foi lavada (salmoura), secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (150 mg) foi cristalizado a partir de DIPE/pentano (50/50). O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo, produzindo 83 mg (24%) do composto 63 (PF: 114°C (Kofler)). c) O Composto 64
Figure img0229
foi preparado de acordo com um protocolo análogo: Uma mistura do intermediário 21 (300 mg; 0,811 mmol), 1-metilpiperazina (135 μl; 1,217 mmol) e Et3N (169 μl; 1,22 mmol) em 1-butanol (6 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm; fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo resultante (200 mg) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo produzindo 105 mg (30%) do composto 64 (PF: 92°C (Kofler)). d) O Composto 65
Figure img0230
foi preparado de acordo com um protocolo análogo: o NaH (44 mg; 1,08 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução de 4-metil-5-imidazolcarboxilato de etila (167 mg; 1,08 mmol) em DMF (2 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0°C e uma solução do intermediário 21 (200 mg; 0,54 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 65°C durante a noite e dividida entre a água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo (0,48 g, óleo laranja) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0 % de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas. O resíduo resultante (0,187 g, óleo amarelo, 71 %) foi precipitado a partir de mistura 1/1 de Et2O/ACN para produzir 0,152 g (sólido amarelo, 58%) do composto 65 (PF: 138°C (kofler)). Exemplo B45 Preparação do composto 50
Figure img0231
[000634] Uma mistura do intermediário 21 (200 mg; 0,54 mmol), 1,2,4- triazol (56 mg; 0,81 mmol), derivado sódico de 1,2,4-triazol (74 mg; 0,81 mmol) e Et3N (113 μl; 0,81 mmol) em 1-butanol (5 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm de 60 g; fase móvel: gradiente de 0% de MeOH, 95% de DCM, 5% de EtOAc a 2% de MeOH, 98% de DCM, 0% de EtOAc). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar 79 mg (36%) do composto 50 (PF: 168°C (Kofler)). Exemplo B46 Preparação do composto 51 a e o composto 51
Figure img0232
composto 51 (sal de HCI)
[000635] Uma mistura do intermediário 45 (220 mg; 0,35 mmol) e o monoidrato de hidrazina (77 μl; 2,47 mmol) em EtOH (4 ml) foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura.
[000636] O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH^OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,2% de NH4OH, 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações que contêm o produto foram concentradas e o resíduo foi cristalizado a partir de ACN e Et2O para dar depois da secagem 84 mg de uma fração A que foi não pura o bastante. Esta fração foi purificada mais uma vez pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,2% de NH^OH, 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações que contêm o produto foram concentradas. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de ACN e EbO para dar depois da secagem 83 mg da fração B que mais uma vez não foi pura o bastante.
[000637] Esta última fração foi purificada mais uma vez pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NEfiOH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,3% de NH4OH, 87% de DCM, 13% de MeOH). As frações puras foram concentradas para dar um resíduo intermediário (0,05 g composto 51a, base livre) que foi dissolvido em DCM; HC1 4 N em 1,4-dioxano foi adicionado. A solução resultante foi concentrada. O sal de cloridrato foi coletado por Et2O, filtrado e evaporado para dar 20 mg (10%) do composto 51 (1,84 HC1; PF: 170°C (goma, Kofler)). Exemplo B47 Preparação do composto 53 e o composto 54
Figure img0233
[000638] Esta reação foi realizada em 2 g do intermediário 3 mas em 2 vezes respectivamente em uma escala de 1 g do intermediário 3. A mistura de reação foi combinada para o trabalho.
[000639] O NaH 60% em óleo (223 mg; 5,58 mmol) foi adicionado às porções a 5°C sob o fluxo de N2 a uma solução do intermediário 3 (1 g; 2,79 mmol) em DMF (30 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora, depois l,2-epóxi-3,3,3-trifluoropropano (0,36 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 4 horas. A mistura de reação foi combinada e a mistura resultante foi vertida em água e extraída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de Celite®. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450g ; fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,5% de NH4OH) produzindo 1,2 g (46%). O resíduo foi purificado pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (amino 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH) produzindo 1,06 g (40%) de resíduo. Este resíduo foi purificado pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (chiralpak" AD- H 5 μm 250 x 20 mm; fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH, 0,3% de isopropilamina). As frações puras foram coletadas e os dois enantiômeros foram evaporados até a secura. O resíduo contém o composto 53 foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 473 mg (19%) do composto 53 (R ou S; PF: 211°C (DSC); [a]D: + 196,3° (c: 0,27% p/v, DMF, 20°C)). O resíduo que contém o composto 54 foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 471 mg (18%) do composto 54 (S ou R; PF: 210°C (DSC); [a]D: - 195,8° (c: 0,28% p/v, DMF, 20°C)). Exemplo B48 Preparação do composto 55
Figure img0234
[000640] Uma mistura do intermediário 53 (240 mg; 0,66 mmol), isocianeto de tosilmetila (142 mg; 0,73 mmol) e K2CO3 (110 mg; 0,79 mmol) em MeOH (7 ml) foi submetida ao refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm 60 g; fase móvel: 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O/DIPE. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 139 mg (52%) do composto 55 (PF: 152°C (DSC)). Exemplo B49 Preparação do composto 56
Figure img0235
[000641] O TBAF (1M em THF) (1,12 ml; 1,12 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 54 (570 mg; 1,02 mmol) em THF (11 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, vertida em K2CO3 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSCE, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar, depois a cristalização do Et2O e secagem, 199 mg (44%) do composto 56 (PF: 143°C (Kofler)). Exemplo B50 Preparação do composto 57
Figure img0236
[000642] Uma mistura do intermediário 20 (420 mg; 0,705 mmol), ftalimida (207 mg; 1,41 mmol) e Na2CO3 (187 mg; 1,76 mmol) em NMP (3,5 ml) foi aquecida a 130°C por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com DCM. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 240 mg (62%) do composto 57 (PF: 222°C (Kofler)).
[000643] O Composto 78
Figure img0237
foi preparado usando-se um protocolo de reação análogo como descrito para o composto 57 (partindo do intermediário 11). Exemplo B51 Preparação do composto 85
Figure img0238
[000644] Uma mistura do intermediário 47 (300 mg; 0,76 mmol), ortoacetato de trietila (2,8 ml; 15,25 mmol) e H2SO4 concentrado (20 μl) foi aquecida a 80°C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dividida entre EtOAc e água. A mistura resultante foi basifícada com uma solução aquosa a 10 % de K2CO3. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOFI irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 80 mg (25%) de uma fração intermediária que foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo para produzir 32 mg (10%) do composto 85 (PF: 134°C (Kofler)). Exemplo B52 Preparação do composto 80 e o composto 81
Figure img0239
composto 80 composto 81
[000645] Em um recipiente de pressão, o intermediário 20 (0,8 g; 1,34 mmol), 33% em peso de solução de metilamina em EtOH absoluto (6,7 ml; 13,43 mmol), K2CO3 (930 mg; 6,7 mmol) foram misturados em ACN (11 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite.
[000646] A mistura de reação foi dividida entre DCM/MeOH (90/10) e água. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH) para dar 300 mg (42%, sólido amarelo) do composto 81 (PF: 194°C, Kofler) e 150 mg da fração A (não pura o bastante). A fração A foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm de 60 g; fase móvel: 70% de DCM, 30% de EtOAc). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar 130 mg de um resíduo que foi coletado com Et2O. O precipitado resultante foi filtrado, secado para dar 123 mg (16%; sólido amarelo) do composto 80 (PF: 214°C Kofler). Exemplo B53 Preparação do composto 84 e o intermediário 75
Figure img0240
[000647] Uma mistura do intermediário 5b (700 mg; 1,48 mmol), 4- (aminometil)piperidina (337 mg; 2,95 mmol) e Cs2CO3 (962 mg; 2,95 mmol) em DMF (28 ml) foi aquecida a 100°C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em a água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 300 g; fase móvel: gradiente de 1% de NH40H, 90% de DCM, 10% de MeOH a 1,5% de NH4OH, 85% de DCM, 15% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura para dar respectivamente 365 mg (48%) do intermediário 75 e 200 mg (31%) de um resíduo oleoso que foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi separado por filtração e secado, produzindo 160 mg (25%) do composto 84 (PF: 159°C DSC). Exemplo B54 Preparação do composto 186
Figure img0241
[000648] O TBAF 1 M em THF (0,118 ml; 0,118 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do intermediário 33 (60 mg; 0,091 mmol) em THF (1,325 ml) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura.
[000649] O resíduo bruto (77 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm, Fase móvel: Gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações do produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 24 mg do composto 186 (48%). C. Reações de conversão Conversão Cl Preparação do composto 2
Figure img0242
[000650] Uma suspensão do composto 1 (0,4 g; 1,01 mmol), 2- bromopirimidina (0,1 g; 0,63 mmol) e Et3N (1,4 ml; 10,09 mmol) em DMSO (5 ml) foi desgaseificada sob N2. O PdCl2(PPh3)2 (0,089 g; mg; 0,126 mmol) e Cul (0,012 g; 0,063 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 90°C. Subsequentemente, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite® (terra diatomácea) e foi depois lavada com salmoura e água (duas vezes). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (380 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica em (Sílica Esférica 5 μM, 150 x 30,0 mm; gradiente de fase móvel de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,7% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,138 g) foi cristalizado a partir de Et2O para produzir 0,109 g (36%) do composto 2 (PF: 184°C (DSC)). Conversão C2 Preparação do composto 17
Figure img0243
[000651] Uma mistura do composto 16 (1,6 g; 2,9 mmol) em HCI 3 N (15 ml) e MeOH (30 ml) foi submetida ao refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada a 0°C, neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída 3 x com DCM. A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 20 a 45 μm 450 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura e 0 resíduo (1,08 g) foi cristalizado a partir de ACN/DIPE. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 0,88 g (67%) do composto 17 (PF: 144°C (DSC)). Conversão C3 Preparação do composto 66
Figure img0244
[000652] O Composto 128 (0,08 g; 0,15 mmol) foi tratado com uma solução pré esfriada de TFA (1 ml) em DCM (3 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente Subsequentemente, a mistura foi diluída com DCM, esfriada em um banho de gelo e extinta com 10% de K2CO3 aquoso. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos. A camada orgânica foi decantada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. Rendimento: 0,07 g do composto 66.
[000653] Altemativamente, o composto 66 pode ser preparado pela analogia ao protocol descrito no Exemplo B31. Conversão C4 Preparação do composto 67a e o composto 67
Figure img0245
[000654] O TFA (2 ml) foi adicionado a uma solução pré esfriada (5 °C) do composto 147 (149 mg; 0,26 mmol) em DCM (3 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e basificada com uma solução a 10 % de K2CO3 aquoso. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH to 2% de NH4OH, 80% de DCM, 20% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso (composto 67a como base livre; 80 mg; 65%) foi dissolvido em EtOH. A solução foi esfriada em um banho de gelo e um excesso de HC1 4 N em 1,4-dioxano foi adicionado seguido por DIPE. O sal de cloridrato foi filtrado, lavado com DiPE e secado a 50°C sob vácuo durante a noite produzindo 76 mg (49%) do composto 67 (3,1 HC1 . 0,78 H2O; PF: 193°C (goma, Kofler)). Conversão C5 Preparação do composto 58a e o composto 58
Figure img0246
[000655] Uma solução de HC1 4 M em 1,4-dioxano (0,6 ml; 2,4 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 100 (233 mg; 0,48 mmol) em 1,4- dioxano (8,5 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 15 horas, vertida em H20, basifícada com K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM 0% de MeOH 0% de NH4OH a 95% de DCM 5% de MeOH 0,1% de NH4OH). As frações puras foram misturadas e concentradas para produzir 250 mg de uma fração A não pura o bastante.
[000656] A fração A foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: gradiente de 100% de DCM, 0% de MeOH, 0% de NH4OH to 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram misturadas e concentradas para produzir 199 mg de uma fração B (composto 58a; base livre) que foi dissolvida em iPrOH e HCI (6 N a 8 N em iPrOH) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos e evaporada até a secura. O sal resultante foi cristalizado a partir de Et2O, filtrado e evaporado para dar 113 mg (50%) do composto 58 (1,25 HCI ,0,36 iPrOH; PF : degradação a 99°C (Kofler)). Conversão C6 Preparação do composto 59
Figure img0247
[000657] Uma mistura do composto 157 (770 mg; 1,23 mmol), em HCI 12 N (2 ml) e MeOH (25 ml) foi submetida ao refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e basifícada com uma solução a 10% de K2CO3 aquoso. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH a 1,4% de NH4OH, 86% de DCM, 14% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso (318 mg; 53%) foi cristalizado a partir de ACN/DIPE. O precipitado foi separado por filtração e secado produzindo 284 mg (47%) do composto 59 (PF: 111°C (Kofler)). b) Preparação do composto 68
Figure img0248
[000658] O cloreto de acetila (35,6 μl; 0,50 mmol) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente à uma mistura do composto 59 (231 mg; 0,47 mmol), DMAP (11 mg; 0,0951 mmol) e Et3N (99 μl; 0,714 mmol) em DCM (8 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH a 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo oleoso (150 mg; 60%) foi cristalizado a partir de ACN/DIPE. O precipitado foi separado por filtração e secado produzindo 130 mg (52%) do composto 68 (PF: 167°C (DSC)). Conversão C7 Preparação do composto 69
Figure img0249
[000659] Uma mistura do composto 42 (965 mg; 2,23 mmol) em NaOH 3 M (4 ml) e THF (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em um 10% de NH4C1 aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi coletado com ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN, depois Et2O e secado produzindo 780 mg (87%) composto 69 (PF: 172°C DSC). b) Preparação do composto 70, composto 71 e o composto 72
Figure img0250
[000660] Uma mistura do composto 69 (675 mg; 1,67 mmol), iodometano (115 μl; 1,84 mmol) e K.2CO3 (464 mg; 1,84 mmol em ACN (20 ml) foi aquecida a 85°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM e vertida em água. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica em (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0% de NH4OH, 100% de DCM, 0% de MeOH a 0,3% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo frações A, B, C: - 285 mg (40%, resíduo oleoso) da fração A que foi cristalizada a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 175 mg (25%) do composto 70 (PF: 129°C, DSC). - 140 mg (20%, resíduo oleoso) da fração B que foi cristalizada a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 115 mg (16%) do composto 71 (PF: 140°C, DSC). - 60 mg de uma fração impura C. Este resíduo foi purificado pela cromatografia de fluido super crítico aquiral (2-etilpiridina 6 μm 150 x 21,2 mm; fase móvel 0,3 % de isopropilamina, 88% de CO2, 12% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 32 mg (4,5%) do composto 72 (PF: 169°C, DSC). Conversão C8 Preparação do composto 73
Figure img0251
[000661] O terc-butóxido de potássio (71 mg; 0,63 mmol) e 18-crown-6 (15 mg; 0,6 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente à uma mistura do composto 36 (200 mg; 0,5 mmol) em uma mistura de cicloexano (3,6 ml) e DMSO (1,8 ml). O iodometano (91 μl; 1,47 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (200 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm 60 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram misturadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O e secado para dar 133 mg (65%) do composto 73 (PF: 110°C (Kofler)). Conversão C9
Figure img0252
[000662] O Composto 110 (188 mg; 0,43 mmol) foi diluído em 1,4- dioxano (7,5 ml) e água (1,7 ml). Depois, TFA (0,1 ml) foi adicionado e a mistura foi submetida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado em gelo. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo (óleo laranja, 210 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1,4% de NH4OH, 86% de DCM, 14% de MeOH). As frações puras foram misturadas e concentradas para dar um resíduo intermediário (118 mg, óleo laranja) que foi coletado com ACN. A filtração e a secagem do precipitado deu 89 mg (45%; sólido amarelo) do composto 74 (PF: 210°C (Kofler)). Conversão CIO Preparação do composto 75
Figure img0253
[000663] O NaH 60% em óleo (114 mg; 2,84 mmol) foi adicionado a 0°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 53 (267 mg; 0,57 mmol) em THF (8 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, depois o cloreto de acetila (0,4 ml; 5,68 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite. A solução foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 283 mg (97%) do composto 75 (R ou S; PF: 180°C DSC; [a]D: + 79,4° (c: 0,33 % p/v, DMF, 20°C). Conversão Cl 1 Preparação do composto 76a e o composto 76
Figure img0254
[000664] O NaH 60% em óleo (32 mg; 0,806 mmol) foi adicionado a 0°C sob o fluxo de N2 a uma solução do composto 46 (90 mg; 0,202 mmol) em THF (4 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e anidrido acético (76 μl; 0,81 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 4 horas. Depois o cloreto de acetila (72 μl; 1 mmol) foi adicionado, A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A solução foi vertida em água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 71% de heptano, 28% de EtOAc, 1% de MeOH a 0% de heptano, 80% de EtOAc, 20% de MeOH).
[000665] As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (composto 76a; base livre) (63 mg; 64%) foi dissolvido em Et2O e a solução foi esfriada a 0°C. Uma solução de HCl em 1,4-dioxano (2 eq, 4 M) foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante a noite. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 45 mg (39%) do composto 76 (,1,44 HCl ,0,8 H2O ,0,24 C4H8O2) (PF: 80°C goma Kofler) ([a]D: + 44,2° (c: 0,19% p/v, DMF, 20°C)). Conversão 02 Preparação do composto 77
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[000666] Uma solução de K2CO3 (148 mg; 1,07 mmol) em água (0,56 ml) foi adicionada a uma solução do composto 167 (270 mg; 0,53 mmol) em MeOH (2,1 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente, vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 0,8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram evaporadas até a secura. O resíduo (composto 77a; base livre) (150 mg; 61%) foi dissolvida em DCM e uma solução de HCI 5-6N em isopropanol foi adicionado. O sal de cloridrato resultante foi cristalizado a partir de Et2O, filtrado e evaporado produzindo 126 mg (42%) do composto 77 (2,06 HCI, 0,3 H2O ,0,24 C3H8O; PF: 150°C goma, Kofler). Conversão C13 Preparação do composto 79
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[000667] O monoidrato de hidrazina (640 μl; 10,49 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 78 (800 mg; 1,5 mmol) em EtOH (40 ml). A mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm 60 g; fase móvel: 0,4% de NH4OH, 96% de DCM, 4 % de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (285 mg; 47%) foi cristalizado a partir de ACN/Et2O. O precipitado foi filtrado e evaporado produzindo 210 mg (35%) do composto 79 (PF: 106°C DSC). Conversão C14 Preparação do composto 82 e o composto 83
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[000668] O NaH (24 mg; 0,6 mmol) foi adicionado às porções a 0°C ao composto 41 (220 mg; 0,54 mmol) e iodometano (37 μl; 0,6 mmol) em THF' (5 ml). A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite em um tubo selado, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH Esférico 10 μm 60 g; fase móvel: 98% de DCM, 2% de EtOAc). As frações puras foram evaporadas até a secura para dar 163 mg (72%) do composto 82 (PF: 143°C, Kofler) e 36 mg (16%) do composto 83 (PF: 168°C, Kofler). Conversão Cl 5 Preparação do composto 189
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[000669] O HC1 4 N em dioxano (0,484 ml; 1,94 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 188 (200 mg; 0,387 mmol) em dioxano (6,86 ml) e água (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas a 100°C depois, na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi vertida em gelo, basifícada com K2CO3 sólido e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, separado por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,34 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, de 15 a 40 μm 30 g; fase móvel: 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações do produto foram misturadas e o solvente foi evaporado para dar: 0,165 g de uma fração intermediária. O HCI 4 N em dioxano foi adicionado a esta fração e o sal de cloridrato foi cristalizado a partir de acetona e Et?O, depois filtrado e evaporado para produzir 0,151 g do composto 189 (74%). PF: 145°C (goma, kofler).
[000670] Os compostos que seguem foram preparados de acordo com os protocolos de reação de um dos Exemplos acima usando materiais de partida alternativos como apropriado.
[000671] Na tabela CoX (ou BX) indica que a preparação deste composto é descrita na Conversão X (ou Método BX) ou que este composto preparado de acordo com a Conversão X (ou Método BX).
[000672] Como entendido por uma pessoa habilitada na técnica, os compostos sintetizados usando os protocolos como indicado podem existir como um solvato por exemplo, hidrato, e/ou contém solvente residual ou impuras menores. Os compostos isolados como uma forma salina, podem ser números inteiros estequiométricos isto é, sais mono ou di, ou do intermediário estequiométrico. Tabela Al
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Parte analítica LC/GC/RMN
Procedimento geral A
[000673] A medição da LC foi realizada usando uma UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempeno) sistema Acquity (Waters) que compreende uma bomba binária com desgaseificador, um automostrador, um detector de arranjo de díodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura da 40 °C. O fluxo da coluna foi levado a um detector de MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização com eletropulverização. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no Quattro (espectrômetro de massa quadripolar tripla da Waters). O nitrogênio foi usado como o gás de nebufizador. A aquisição de dados foi realizada com um Sistema de dados MassLynx-Openlynx da Waters-Micromass. Método 1
[000674] Além do procedimento geral A: A UPLC da fase reversa foi realizada em uma coluna Cl8 (híbrido ligado em ponte de etilsiloxano/sílica) Waters Acquity BEH (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95 % de acetato de amónia 7 mM/5 % de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram utilizadas para conduzir uma condição de gradiente de 90 % de A e 10 % de B (mantida por 0,5 minuto) a 8 % de A e 92 % de B em 3,5 minutos, mantida por 2 minutos e de volta para as condições iniciais em 0,5 minuto, mantida por 1,5 minuto. Um volume de injeção de 2 μl foi usado. A voltagem de cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundo usando uma demora entre varreduras de 0,1 segundo. Método 2
[000675] Além do procedimento geral A: A UPLC da fase reversa foi realizada em uma coluna Cl8 (híbrido ligado em ponte de etilsiloxano/sílica) Waters Acquity BEH (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,343 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 95 % de acetato de amónia 7 mM/5 % de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram utilizadas para conduzir uma condição de gradiente de 84,2 % de A e 15,8 % de B (mantida por 0,49 minuto) a 10,5 % de A e 89,5 % de B em 2,18 minutos, mantida por 1,94 minuto e de volta para as condições iniciais em 0,73 minuto, mantida por 0,73 minuto. Um volume de injeção de 2 μl foi usado. A voltagem de cone foi de 20V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundo usando uma demora entre varreduras de 0,1 segundo.
Procedimento geral B
[000676] A medição da LC foi realizada usando um sistema Acquity UPLC (Waters) que compreende uma bomba binária, organizador de amostra, um aquecedor de coluna (ajustado a 55 °C), um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização com eletropulverização. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,18 segundo usando um tempo de residência de 0,02 segundo. A voltagem de agulha capilar foi de 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. O nitrogênio foi usado como o gás de nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados MassLynx-Openlynx da Waters- Micromass. Método 3
[000677] Além do procedimento geral B: A UPLC da fase reversa (Cromatografia Líquida de Ultra Desempeno) foi realizada em uma coluna Cl8 de híbrido de etilsiloxano/sílica (BEH) ligado em ponte (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (25 mM de acetato de amónio em ELO/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para conduzir uma condição de gradiente de 95 % de A e 5 % de B a 5 % de A e 95 % de B em 1,3 minuto e mantido por 0,3 minuto. Um volume de injeção de 0,5 μl foi usado.
[000678] A voltagem de cone foi de 30 V para o modo de ionização positivo e 30 V para o modo de ionização negativo.
Procedimento geral C
[000679] A medição pela HPLC foi realizada usando um sistema de Alliance HT 2795 (Waters) que compreende uma bomba quaternária com desgaseificador, um automostrador, um detector de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura da 30°C. O fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização com eletropulverização. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100°C na LCT (Espectrômetro de Massa de Tempo de Vôo de Pulverização Z da Waters). O nitrogênio foi usado como o gás de nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados MassLynx-Openlynx da Waters-Micromass. Método 4
[000680] Além do procedimento geral C: A HPLC da fase reversa foi realizada em uma coluna Cl8 Supelco Ascentis Express (2,7 μm, 3,0 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,7 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 100 % de acetato de amónia 7 mM; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram utilizadas para conduzir uma condição de gradiente de 80 % de A e 20 % de B (mantida por 0,5 minuto) a 5 % de A e 95 % de B em 2,5 minutos, mantida por 4,5 minutos e de volta para as condições iniciais em 1,5 minutos e mantida por 1 minuto. Um volume de injeção de 5 Dl foi usado. A voltagem de cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando uma demora entre varreduras de 0,3 segundo. DSC:
[000681] Os pontos de fusão (PF) foram determinados com uma barra quente de Kofler. Para vários compostos, os pontos de fusão (P.F.) foram determinados com um DSC1 Starc System (Mettler-Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10°C/minuto. A temperatura máxima foi de 350°C. Os valores são valores de pico.” OR:
[000682] A Rotação Óptica foi medida com um polarímetro 341 Perkin Elmer.
[000683] A luz polarizada foi passada através de uma amostra com um percurso ótico de 1 decimetre e uma concentração de amostra de 0,250 a 0,500 gramas por 100 mililitros. [a] d : (rotação vermelha x 100)/( 1,000 dm x concentração). d é a linha D do sódio (589 nanometre). T é a temperatura (°C)
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Composto 109: [α]d: - 30,0° (c: 0,28% p/v, DMF, 20°C) - Composto 52: [α]d: - 41,6o (c: 0,20% p/v, DMF, 20°C) - Composto 76: [a]d: + 44,21° (c: 0,19% p/v, DMF, 20°C) - Composto 75: [a]d: + 79,4° (c: 0,33% p/v, DMF, 20°C) - Composto 46: [a]d: + 115,9° (c: 0,25% p/v, DMF, 20°C) - Composto 47: [a]d: - 117,6° (c: 0,26% p/v, DMF, 20°C) - Composto 53: [a]d: + 196,2° (c: 0,27% p/v, DMF, 20°C) - Composto 54: [a]d: - 195,8° (c: 0,28% p/v, DMF, 20°C) - Composto 45: [a]d: - 79,5° (c: 0,44% p/v, DMF, 20°C)
[000684] Os experimentos de RMN abaixo foram realizados usando um espectrômetro Bruker Avance 500 e um espectrômetro Bruker Avance DRX 400 na temperatura ambiente, usando trava de deutério interno e equipado com ressonância tripla reversa (’H, 13C,15N TXI) ponta de sonda para o 500 MHz e com ressonância dupla reversa (’D, 13C, SEI) ponta de sonda para o 400 MHz. As mudanças químicas (Ô) são relatadas em partes por milhão (ppm). Composto 8 ’H RMN (500 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 9,08 (m, 3 H), 7,95 (br. s., 1 H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, 9,1 Hz, 1 H), 7,34 (br. s., 1 H), 6,95 (m, 2 H), 6,54 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 4,20 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 3,76 (s, 6 H), 3,73 (s, 3 H), 3,31 - 3,40 (m, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 1,25 (d, J= 6,3 Hz, 6 H) Composto 10 'H RMN (500 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 9,57 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 9,05 (br.s, 2 H), 8,98 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 8,90 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,88 - 7,97 (m, 2 H), 7,48 (dd, J= 9,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 6,56 (d, J= 1,9 Hz, 2 H), 6,50 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 4,23 (t, J= 7,7 Hz, 2 H), 3,77 (s, 6 H), 3,36 (spt, 6,6 Hz 1 H), 3,17 (m, 2 H), 1,25 (d,J=6,6 Hz, 6 H) Composto 2 ’H RMN (DMSO-d6 ,500 MHz): δ (ppm) 9,46 (s, IH), 9,38 (s, IH), 8,71 - 8,77 (m, 3H), 8,64 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,9, 4,7 Hz, IH), 7,54 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 6,55 (d, J=l,9 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,76 (s, 6H). Composto 17 ‘H RMN (500 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 9,12 (s, 1 H), 8,86 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 6,58 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 6,46 (d, J= 1,9 Hz, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 3,88 (t, J= 6,9 Hz, 2 H), 3,74 (s, 6 H), 2,79 (t, J= 6,9 Hz, 2 H), 2,70 (spt, J= 6,6 Hz, 1 H), 1,71 (br. s., 1 H), 0,95 (d, J= 6,6 Hz, 6 H) Composto 14 'H RMN (500 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 9,36 (s, 1 H), 8,90 (qt, J= 4,7 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,82 (d, J =3,8 Hz, 1 H), 8,43 (d, J= 3,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 1,9 Hz, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 3,87 - 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,75 (s, 6 H), 2,87 (d, J= 4,7 Hz, 3 H), 2,81 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,71 (spt, J= 6,3 Hz, 1 H), 1,78 (br. s., 1 H), 0,96 (d, J= 6,3 Hz, 6 H) Composto 12 'H RMN (500 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 9,31 (s, 1 H), 8,78 (d, J= 5,7 Hz, 2 H), 8,23 (d, J= 5,7 Hz, 2 H), 7,88 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J= 9,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 1,9 Hz, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 3,91 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,75 (s, 6 H), 2,81 (t, J= 6,9 Hz, 2 H), 2,70 (spt, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,75 (br. s., 1 H), 0,95 (d, J= 6,0 Hz, 6 H) Composto 5 'H RMN (500 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 9,04 (br. s, 1 H), 7,93 (br. s., 1 H), 7,80 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 7,33 (br. s„ 1 H), 7,25 (dd, J= 9,5, 2,2 Hz, 2 H), 6,94 (m, 3 H), 6,42 - 6,49 (m, 3 H), 4,11 (m, 2 H), 3,93 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,75 (s, 6 H), 3,72 (s, 3 H) 3,14 - 3,21 (m, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, 2 H) Composto 9 ’H RMN (500 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 9,43 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,72 (d, J= 4,7 Hz, 1 H), 8,62 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,86 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J= 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J= 9,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (d, J= 1,9 Hz, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 4,95 (t, J= 5,7 Hz, 1 H), 3,95 (t, J= 5,7 Hz, 2 H), 3,74 (s, 6 H), 3,68 (q, J= 5,7 Hz, 2 H)
Parte Farmacológica Ensaio Biológico A FGFR1 (ensaio enzimático)
[000685] Em um volume de reação final de 30 μl, FGFR1 (h) (25 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCL, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 μM de ATP na presença do composto (1 % de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BS A que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressado em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50). FGFR (ensaio enzimático)
[000686] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR2 (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 0,4 μM de ATP na presença do composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BS A que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50). FGFR3 (ensaio enzimático)
[000687] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR3 (h) (40 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCE, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 25 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC5o). FGFR4 (ensaio enzimático)
[000688] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR4 (h) (60 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50). KDR (VEGFR2) (ensaio enzimático)
[000689] Em um volume de reação final de 30 μL, KDR (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 3 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 120 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de 1C5O (M) e pIC50 (-logIC50). Ba/F3-FGFR' (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular) Em uma placa de 384 reservatórios
[000690] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10 % de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR’. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000691] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC5o (-logIC50).
[000692] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Em uma placa de 96 reservatórios
[000693] Em uma placa de 96 reservatórios, 180 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L- Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 10000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR1 foram pipetadas e 20 μl da diluição de composto em DMSO foram adicionados. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 40 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000694] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC5o (M) e pIC50 (-logIC50).
[000695] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular) Em uma placa de 384 reservatórios
[000696] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR3. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5 % de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)ó, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000697] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logICso).
[000698] Como uma seleção inversa 0 mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Em uma placa de 96 reservatórios
[000699] Em uma placa de 96 reservatórios, 180 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L- Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 10000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR3 foram pipetadas e 20 μl da diluição de composto em DMSO foi adicionado. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 40 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)é, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000700] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[000701] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Ba/F3-KDR (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular) Em uma placa de 384 reservatórios
[000702] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-KDR. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000703] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[000704] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Em uma placa de 96 reservatórios
[000705] Em uma placa de 96 reservatórios, 180 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L- Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 10000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-KDR foram pipetadas e 20 μl da diluição de composto em DMSO foi adicionado. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 40 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000706] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[000707] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Ba/F3-Flt3 (menos IL3 ou mais 1L3) (ensaio de proliferação celular) Em uma placa de 384 reservatórios
[000708] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-Flt3. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000709] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e plC50 (-logIC50).
[000710] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Em uma placa de 96 reservatórios
[000711] Em uma placa de 96 reservatórios, 180 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L- Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 10000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-Flt3 foram pipetadas e 20 μl da diluição de composto em DMSO foram adicionados. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 40 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000712] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[000713] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino. Ba/F3-FGFR4 (ensaio de proliferação celular)
[000714] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas por Ba/F3-FGFR4. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[000715] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[000716] Os dados para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A3.
Figure img0279
Figure img0280
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Ensaios Biológicos B Ensaios da Atividade Inibidora das Cinases FGFR3, VEGFR2 e PDGFR in vitro
[000717] As enzimas (da Upstate), preparadas a 2x concentração final, foram incubadas com compostos de teste, substrato de Flt3 biotinilado (biotina-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) e ATP no tampão de ensaio apropriado (Tabela 1). A reação foi deixada prosseguir por 3 horas (FGFR3), 1 hora (VEGFR2, PDGFR-beta) na temperatura ambiente sobre um agitador de placa a 700 rpm antes de ser interrompida com 35 mM de EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) ou 55 mM de EDTA, pH 8 (PDGFR- beta). 5x mistura de detecção (50 mM de HEPES pH 7,5, 0,1% de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 nM de SA-XL665 (Cisbio) para FGFR3, 50 mM de HEPES, pH 7,5, 0,1% de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PY20), 187,5 nM de SA-XL665 para VEGFR2 e 50 mM de HEPES, pH 7,5, 0,1% de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 nM de SA-XL665 (Cisbio) para PDGFR-beta) foi depois adicionada a cada reservatório e a placa selada e incubada na temperatura ambiente por uma hora sobre um agitador de placa a 700 rpm. A placa foi depois lida em uma leitora de placa Packard Fusion ou uma BMG Pherastar ambas no modo TRF. Tabela 1: Condições de ensaio final para os ensaios de FGFR3, VEGFR2 e PDGFR-beta
Figure img0283
Os tampões do Ensaio de Cinase foram: A: 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnC1,, 1 mM de DTT, 0,01% de TritonX-100 B: 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnC12, 1 mM de DTT, 0,01% de TritonX-100, 0,1 mM de ortovanadato de sódio C: 20 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnC1,, 0,01% de Triton X-100, 1 mM de DTT, 0,1 mM de ortovanadato de sódio
[000718] Os dados de FGFR’ e VEGFR" para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A3.
Ensaios de proliferação de célula Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT)
[000719] As células Ba/F3-TEL-FGFR3 estavelmente transfectadas foram plaqueadas em placas de cultura de tecido de 96 reservatórios pretas com fundos claros em meio RPMI que contém 10% de FBS e 0,25 mg/ml de G418 em uma densidade de 5 x 103 células/reservatório (200 μl por reservatório). As células Ba/F3 do tipo selvagem precursoras (DSMZ no.: ACC 300) foram plaqueadas em placas de cultura de tecido de 96-reservatório pretas com fundos claros em meio RPMI que contém 10% de FBS e 2 ng/ml de IL-3 de camundongo (R&D Systems) em uma densidade de 2,5 x 103 células/reservatório (200 μl por reservatório). As placas foram colocadas em um incubador durante a noite antes de adicionar os compostos no dia seguinte. As diluições dos compostos foram feitas em DMSO partindo a 10 mM e foram diluídas dentro dos reservatórios para dar uma concentração de DMSO final de 0,1% no ensaio. Os compostos foram deixados sobre as células por 72 horas antes que as placas fossem removidas do incubador e 20 μl de Azul de Alamar* (Biosource) fossem adicionados a cada reservatório. As placas foram colocadas no incubador por 4 a 6 horas antes de ler as placas a 535 nM de (excitação)/590 nM de (emissão) sobre uma leitora de placa Fusion (Packard). Onde a inibição é alta uma IC50 pôde ser determinada.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I):
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incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, hidróxi haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em cada um dos quais alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, hidróxi haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alquila C1-4 substituído com R13, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com -NR7R8, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 e -C(=O)-NR7R8; ou quando dois grupos R2 são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula: - O-(C(R17)2)p-O-; - X-CH=CH-; ou - X-CH=N-; em que R17 representa hidrogênio ou flúor, p representa 1 ou 2 e X representa O ou S; Yrepresenta -CR18=N-OR19 ou -E-D; E representa uma ligação, -(CR22R23)n-, alquenodiila C2-4 opcionalmente substituído com R22, alquinodiila C2-4 opcionalmente 22 22 23 22 23 22 22 23 substituído com R , -CO-(CR R )s-, -(CR R )s-CO-, -NR -(CR R )s-, - 22 23 22 22 23 22 23 22 23 (CR R )s-NR -, -O-(CR R )s-, -(CR R )s-O-, -S(O)m-(CR R )s-, - 22 23 22 23 22 22 23 22 23 22 (CR R )s-S(O)m-, -(CR R )s-CO-NR -(CR R )s- ou -(CR R )s-NR - CO-(CR22R23)s-; D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; contanto que quando Y representa -E-D, e E representa uma ligação, então D não representa
Figure img0285
em que R1’ representa hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C14, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C16, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2; e cada R1a é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, hidróxi alquila C1-4, alquila C1-4 substituído com amino ou mono- ou di(alquila C1-4)amino ou -NH(cicloalquila C3-8), cianoalquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, e alquila C1-4 substituído com um ou mais átomos de flúor; R1 representa hidrogênio, halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O- alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila C1-6- NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com - Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi C1-6, hidróxi alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidróxi alquenila C2-6, hidróxi alquinila C2-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com - NR10R11, alquinila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halogênios e - NR10R11, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila C16, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10R11, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
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em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidróxi alquila C1-4, H2N- alquila C1-4, (alquila C1-4)NH-alquila C1-4, (alquila C1-4)2N-alquila C1-4, haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2; R3c representa hidrogênio, hidroxila, alcóxi C1-6, R9, -NR10R11, ciano, -C(=O)-alquila C1-6 ou -CH(OH)- alquila C1-6; R3 representa hidroxila, alcóxi C1-6, hidróxi alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidróxi alquenila C2-6, hidróxi alquinila C2-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com - NR10R11, alquinila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halogênios e - NR10R11, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila C16, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R4 e R5 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2- NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O- alquila C1-6, -C(=O)-R13, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-NR14R15, R13 ou alquila C1-6 substituído com R13; R6 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o dito cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila C1-6, halogênio, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, alquila C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, - S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6 ou alcóxi C1-6 alquila C1-6; R9 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =O, alquila C1-4, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila C1-4, ciano, cianoalquila C1-4, alquila C1-4- O-C(=O)-, alquila C1-4 substituído com alquila C1-4-O-C(=O)-, alquila C1-4- C(=O)-, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em cada um dos quais alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, halogênio, haloalquila C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, -NR14R15, -C(=O)- NR14R15, alquila C1-4 substituído com -NR14R15, alquila C1-4 substituído com - C(=O)-NR14R15, alcóxi C1-4, -S(=O)2-alquila C1-4, -S(=O)2-haloalquila C1-4, - S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com R13, fenila opcionalmente substituído com R16, fenilalquila C1-6 em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, carboxila, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com - NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, haloalquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C16 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, - C(=O)-alquila C1-6, -C(=O)-hidróxi alquila C1-6, -C(=O)-haloalquila C1-6,- C(=O)-hidróxi haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, - S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R12 representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcóxi C1-4; R13 representa cicloalquila C3-8 ou um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito cicloalquila C3-8 ou monocíclico heterociclila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, alquila C1-6, haloalquila C1-6, =O, ciano, -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou - NR14R15; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio, ou haloalquila C1-4, ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi C1-4, amino ou mono-ou di(alquila C1-4)amino; R16 representa hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alcóxi C1-4, -NR14R15 ou -C(=O)NR14R15; R18 representa hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-8, alquila C1-4 substituído com cicloalquila C3-8; R19 representa hidrogênio; alquila C1-6; cicloalquila C3-8; alquila C1-6 substituído com -O-R20; -(CH2)r-CN; -(CH2)r-CONR20R21; - 1 20 21 1 20 21 1 20 21 (CH2)R -NR R ; -(CH2)R -NR COR ; -(CH2)R -NR -(CH2)s-SO2-R ; - 1 20 21 1 20 21 20 21 (CH2)R -NH-SO2-NR R ; -(CH2)R -NR CO2R ; -(CH2)r-SO2NR R ; fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, ciano ou amino; um heterociclo monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclo sendo opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, ciano ou amino; em que o dito alquila C1-6 e cicloalquila C3-8, pode ser opcionalmente substituído por um ou mais R20 grupos. R20 e R21 independentemente representam hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, -(CH2)n-O-alquila C1-6, ou quando ligados a um átomo de nitrogênio R20 e R21 pode ser tomados juntos para formar com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados um anel monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros que opcionalmente contém um outro heteroátomo selecionado de O, S ou N; R22 e R23 independentemente representam hidrogênio, alquila C1-6, ou hidróxi alquila C1-6; m independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; n independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; s independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; r independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3, ou 4; r1 independentemente representa um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; contanto que quando R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, n = 0, Y representa -E-D, e E representa uma ligação, então D não representa fenila não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Yrepresenta -CR18=N-OR19.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é -E-D.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que E representa: (i) uma ligação, alquenodiila C2-4, -CO-(CR22R23)s-, - 22 23 22 22 23 22 23 22 22 23 22 (CR R )s-CO-, -NR -(CR R )s-, -(CR R )s-NR -, -(CR R )s-CO-NR - 22 23 22 23 22 22 23 (CR R )s- ou -(CR R )s-NR -CO-(CR R )s-; ou (ii) uma ligação; ou (iii) alquenodiila C2-4, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, - 22 22 23 22 23 22 22 23 22 22 23 NR -(CR R )s-, -(CR R )s-NR -, -(CR R )s-CO-NR -(CR R )s- ou - (CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que D é (i) pirazolila opcionalmente substituído; ou (ii) piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6- tetraidropiridinila, 2,5-di-idropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que W é -N(R3)-.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que W é -C(R3aR3b)-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com 78 78 78 78 NR R , alcóxi C1-4 substituído com NR R , -NR R ou -C(=O)-NR R .
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 representa alcóxi C1-4.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R3 representa (i) alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com - NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halogênios e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -NR12- S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com - C(=O)-R9, alquinila C2-6 substituído com R9, hidróxi alcóxi C1-6, alquenila C26, alquinila C2-6 ou R13; ou (11) alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y representa -CR18=N-OR19 ou -E-D; R18 e R19 representam alquila C1-6; E representa uma ligação, alquenodiila C2-4, -CO-(CR22R23)s-, - 22 22 23 22 23 22 22 23 22 22 23 NR -(CR R )s-, -(CR R )s-NR -, -(CR R )s-CO-NR -(CR R )s- ou - (CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D é piperidinila, piridinila, fenila, pirolila, imidazolila, triazolila, pirolopiridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, ciclopentila, azetidinila, morfolinila, tetrazolila, oxazolila, piperazinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2,5-di-idropirolila, pirimidinila, pirolidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, pirazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos com halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O-alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5,-C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila C1-6- NR4R5, R6, alquila C1-6 substituído com R6; W é -N(R3)-; R2 representa alcóxi C1-4; n é igual a 2; R3 representa alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9,alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11; R9 representa C3-6cicloalquila, um heterociclila saturado de 3 membros, um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, um heterociclo aromático ou saturado de 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído; R10 e R11 representa hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, alquila C1-6 substituído com carboxila; R6 representa um heterociclila monocíclico saturado ou aromático de 6 membros que é opcionalmente substituído; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-4; R22 e R23 cada um independentemente representa hidrogênio.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para (i) uso em terapia; ou (ii) uso na profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma FGFR cinase; ou (iii) uso na profilaxia ou tratamento do câncer; ou (iv) uso no tratamento de câncer em que o câncer é selecionado de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer mamário, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral; ou (v) uso no tratamento de câncer em que o câncer é selecionado de câncer pulmonar, em particular NSCLC, carcinoma de célula escamosa, câncer hepático, câncer renal, câncer mamário, câncer colônico, câncer colorretal, câncer prostático; ou (vi) uso no tratamento de câncer em que o câncer é selecionado de câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar tal como NSCLC, câncer mamário, câncer gástrico e câncer hepático; (vii) uso no tratamento de câncer em que o câncer é mieloma múltiplo; ou (viii) uso no tratamento de câncer em que o câncer é mieloma múltiplo positivo em translocação t(4;14); ou (ix) uso no tratamento de câncer em que o câncer é câncer de bexiga; ou (x) uso no tratamento de câncer em que o câncer é câncer de bexiga com translocação cromossomal em FGFR3; ou (xi) uso no tratamento de câncer em que o câncer é câncer de bexiga com uma mutação pontual em FGFR3; ou (xii) uso no tratamento de câncer em que o câncer é um tumor com um mutante de FGFR1, FGFR2, FGFR3 OU FGFR4; ou (xiii) uso no tratamento de câncer em que o câncer é um tumor com um mutante de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3; ou (xiv) uso no tratamento de câncer em que o câncer é um tumor com superexpressão de FGFR1.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer em que o composto é usado em combinação com um ou maus agentes anticâncer.
16. Produto, caracterizado pelo fato de que contém como primeiro ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e como outro ingrediente ativo um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer mediado(a) por uma FGFR cinase, ou para a profilaxia ou tratamento de câncer.
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