MXPA05012281A - Compuestos y uso de los mismos en la modulacion beta amiloide. - Google Patents

Compuestos y uso de los mismos en la modulacion beta amiloide.

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MXPA05012281A
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Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones y equipos novedosos. Tambien se proporcionan los metodos para la modulacion de los niveles A?? y los metodos para tratar una enfermedad asociada con los niveles aberrantes A??.

Description

COMPUESTOS Y USO DE LOS MISMOS EN LA MODULACIÓN BETA AMILOIPE CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los compuestos. En una modalidad, los compuestos son útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La información proporcionada en este documento y las referencias citadas se proporcionan solamente para que el lector pueda entenderla y no constituye una admisión de que cualesquiera de las referencias o información es el arte previo de la presente invención.
Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades caracterizadas por la destrucción o deterioro de las poblaciones neurales selectivas. Las enfermedades neurodegenerativas ejemplarizadoras incluyen la enfermedad de Alzheimer (AD), los síndromes parkinsoníanos tales como (PD), enfermedad de Hungtington (HD), enfermedades de Prion, angiopatía amiloide cerebral (CAA) y deterioro cognitivo suave (MCI). La enfermedad neurodegenerativa se asocia con la disfunción progresiva del sistema nervioso y comúnmente conduce a la atrofia de las estructuras del sistema nervioso periférico o central afectado.
La enfermedad de Alzheimer (AD por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es la causa predominante de demencia en la gente de más de 65 años de edad. Los síntomas clínicos de la enfermedad inician con los problemas sutiles de memoria a corto plazo. A medida que la enfermedad progresa, las dificultades con la memoria, el lenguaje y la orientación empeoran hasta el punto de interferir con la habilidad de la persona para funcionar independientemente. Otros síntomas que son variables, incluyen mioclono y ataques. La duración del la AD desde los primeros síntomas de pérdida de memoria hasta la muerte es de 10 años en promedio.
La AD se caracteriza por la pérdida de células neuronales masiva en ciertas áreas del cerebro y por la deposición de material proteináceo en los cerebros de los pacientes con AD. Estos depósitos contienen placas ß-amiloides y marañas neurofibrilares. El componente de la protefna principal de la placa ß-amiloide es ?ß.
La acumulación incrementada de la ?ß se ha postulado para contribuir significativamente a la patogénesis de la AD y también se asocia con varias otras amiloidosas y enfermedades neurológicas, tales como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Down, la enfermedad corporal de Lewy difusa, la parálisis supranuclear progresiva y la Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis tipo holandés (HCHWA-D), la angiopatía amiloide cerebral (CAA) y el deterioro cognitivo suave (MCI). El soporte para un rol para la ?ß en AD puede encontrarse en los pacientes con Down quienes desarrollan síntomas como la AD y la patología después de los 40 años. Dichos pacientes exhiben las placas amiloides como AD antes del inicio de otros síntomas de la AD, sugiriendo que la acumulación amiloide incrementada es un evento patogénico inicial. La evidencia adicional que implica la acumulación de los péptidos ?ß en la AD llega de la identificación de varias mutaciones que resultan en la formación incrementada de la ?ß por las células que cuentan para ciertos tipos de AD heredada (AD familiar o FAD). Los individuos con FAD comprenden 10% de todos los casos de AD y generalmente exhiben síntomas de la enfermedad mucho antes que los pacientes con AD esporádica.
Los péptidos ?ß se derivan del procesamiento de una proteína del precursor amiloide (APP). El mARN generado del gen APP en el cromosoma 21 sufre la unión alterna para producir aproximadamente 10 isoformas posibles, tres de las cuales (isoformas de aminoácidos APP695, 751 y 770) predominan en el cerebro. La APP695 es la isoforma más corta de las tres isoformas y se produce principalmente en las neuronas. La APP751, que contienen un dominio del inhibidor proteasa-Kunitz (KPI) y APP770 que contiene ambos, el dominio KPI y un dominio del antígeno MRC-OX2, se encuentran principalmente en las células gliales no neuronales.
Las ¡soformas APP principales son proteínas transmembrana simples compuestas de un dominio amino-terminal extracelular (aproximadamente 590-680 aminoácidos) y una cola citoplásmica que contiene señales de tráfico intracelular (aproximadamente 55 aminoácidos). Dentro de APP, la secuencia peptídica ?ß se ubica parcialmente en el lado extracelular de la membrana y se extiende parcialmente en la región transmembrana. Las isoformas APP 695, 751 y 770 comparten la misma ?ß, la transmembrana y los dominios intracelulares.
La APP está traficada a través de la ruta secretora constitutiva, en donde sufre proceso post-translacional incluyendo la penetración vía dos rutas: una ruta amiloidogénica y una ruta no amiloidogénica. En la ruta no amiloidogénica, la APP se penetra por una a-secretasa dentro del dominio ?ß, liberando un gran fragmento N-terminal soluble (sAPPa) para la secreción y un fragmento C-terminal no amiloidogénico (C83). Porque la penetración ocurre dentro del dominio ?ß, la penetración de la a-secretasa en la ruta no amiloidogénica excluye la formación ?ß. El fragmento C-terminal de la APP generado por la penetración a-secretasa (C83) es penetrada subsecuentemente por la ?-secretasa dentro del dominio transmembrana predicho para generar un fragmento peptídico no amiloidogénico llamado p3 (residuos 22-24).
En la ruta amiloidogénica, la APP se penetra por la ß-secretasa (enzimas BACE1 o BACE 2) en el inicio del dominio ?ß que define el término amino del péptido ?ß. La penetración por BACE1 ó BACE2 genera un N-término soluble más corto, e???ß, así como un fragmento C-terminal amiloidogénico (C99). Alternativamente, BACE1 también puede penetrar los aminoácidos APP 10 después del inicio del dominio ?ß (entre los aminoácidos 10 y 11) para generar un fragmento soluble N-terminal más grande y un fragmento C-terminal más corto (C89). La penetración adicional de C89 ó C99 por la ?-secretasa, una enzima presenilin-dependiente, produce los péptidos ?ß de varias longitudes.
Las formas predominantes de ?ß encontradas en las placas del cerebro de AD son las especies ?ß42 y ?ß40. La ?ß42 es la especie inicialmente depositada en las placas cerebrales y es altamente propensa a la agregación in vitro. Por lo tanto, las especies ?ß42 del péptido amiloide, en particular pueden ser un blanco viable en el desarrollo de los terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad o enfermedades caracterizadas por la acumulación ?ß.
Actualmente, no existe cura o tratamiento efectivo para la AD y las pocas drogas aprobadas incluyendo Aricept, Exelon, Cognex y Reminil, son paliativas en el mejor de los casos. Con base en la correlación entre la acumulación ?ß, la pérdida neuronal y la AD, la modulación de los niveles ?ß, tales como los niveles de reducción de las especies ?ß patogénicas, representan una ruta viable para disminuir la formación de la placa y minimizar la muerte celular neuronal. Además, existe una necesidad médica para los compuestos que modulan los niveles de ?ß. En efecto, dichos compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, tales como AD.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se ha descubierto que los compuestos novedosos son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades. También se presentan las composiciones y equipos que comprenden los compuestos novedosos.
Un aspecto de la invención proporciona compuestos que tienen actividad en los niveles de modulación del amiloide-beta (?ß). Como un resultado, dichos compuestos son aplicables para tratar las enfermedades asociadas con los niveles aberrantes de ?ß y/o cualquier condición en la cual la modulación de los niveles ?ß proporciona un efecto terapéutico. De preferencia, los compuestos en este documento son útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, tales como AD.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado como comúnmente se entienden por un experto en la técnica al cual esta invención pertenece. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan por referencia en su totalidad.
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos novedosos que tienen una estructura correspondiente a la Fórmula (I): (A LA-(B)-LB-(C)-LC-(D) 00 y sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de la misma, en donde: en donde cada E es independientemente N, N , C, CR1, S u O de manera que no más de cuatro E's son heteroátomos; R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, aiquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, cicloaíquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, aiquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, cicloaíquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o A es: en donde cada es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de más de tres M's son N y en donde cada G es independientemente CRZ o N, con la condición de que no más de tres de los G's son N; cada R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; o B junto con A, forman un sistema de anillo fusionado; en donde J se selecciona del grupo que consiste de CR3, O, S, N y NR; cada K es independientemente N, NR, C o CR3; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicioalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido con la provisión de que cuando C es , R3 no es -NH2; en donde cada M es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que más de tres M's son N; en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR1, S, u O de manera que no más de cuatro E's son heteroátomos; en donde cada es independientemente seleccionado de CR5 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; cada Rs se selecciona Independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alqueniio sustituido o no sustituido, aiquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido o alquilamino sustituido o no sustituido; LA es opcional y cuando está presente es un enlace covalente o un enlazante seleccionado del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)Z-, -O-, -0-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)Z-, - N=N-, -C(0)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, -0-C(0)-NR'-, -NR'-C(O)-, NR'-C(0)-NR'-, S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(O)-, -S(0)2-, -0-S(0)2-, -0-S(0)2-0-, -0-S(0)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(0)-0-, -0-S(0)-NR -, -O-NR'-C(O)-, -0-NR'-C(0)-0-, -0-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -0-NR'-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -0-C(S)-0-, -0-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2-0-, -S-S(0)2-NR'-, NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-0-S(0)-NR'--NR'-0-S(0)2-, -NR--0-S(0)2-0-, -NR'-0-S(0)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -0-NR'-S(0)-0-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -0-NR'-S(0)2-0-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'-P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido y z es 1-10.
LB es independientemente un enlace covalente o un enlazante seleccionado del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)2-, -O-, -0-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)Z-, -N=N-, -C(O)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, -0-C(0)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(0)-0-, -NR'-C(0)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(O)-, -S(0)2-, -0-S(0)2-, -0-S(0)2-0-, -0-S(0)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-0-, -0-S(0)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -0-NR'-C(0)-0-, -0-NR'-C(0)-NR'-, -NR"-0-C(0)-, -NR'-0-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -0-NR"-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -0-C(S)-0-, 0-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2-0-, -S-, -S(0)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-O-S(0)-NR'-, -NR"-0-S(0)2-, -NR'-0-S(0)2-0-, -NR'-0-S(0)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -0-NR'-S(0)-0-, -O-NR -S(0)-NR -, -0-NR'-S(0)2-O-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'-P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido y z es 1 - 0; Lc es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR-, -C(O)-, -(C(R')2)Z- o -C(S)-; , LA no es -C(0)NH-, -CH2NH-, - dicho compuesto de la Fórmula (í) no es Como se usa en este documento, se hace referencia a cierto elemento tal como hidrógeno o H lo cual significa que incluye todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si un grupo se define por incluir hidrógeno o H, también puede incluir deuterio y/o tritio. En las estructuras proporcionadas en este documento, en donde un átomo de nitrógeno parece ser divalente, se asume que el átomo de nitrógeno es trivalente y el tercer sustituyente es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y puede ocurrir, excepto cuando específicamente se anote, como mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros o enantiómeros, con todas las formas isoméricas estando incluidas en la presente invención. Los compuestos de la presente invención abarcan todos los isómeros conformacionales. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en una o más formas tautoméricas incluyendo tanto los tautómeros simples y las mezclas de tautómeros.
La frase "hidrocarbilo" se refiere a cualquier radical orgánico que tiene un átomo de carbono directamente unido a cualquier molécula presente en este documento. La frase "hidrocarbilo sustituido" se refiere a un grupo hidrocarbilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada. Los grupos hidrocarbilo incluyen hidrocarburos saturados o no saturados e hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada o lineal, hidrocarburos cíclicos e hidrocarburos aromáticos.
La frase "sustituido" se refiere a un átomo o grupo de átomos que se ha reemplazado con otro sustituyente. La frase "sustituido" incluye cualquier nivel de sustitución, es decir, mono, bi, tri, tetra o penta-sustitución, en donde dicha sustitución es químicamente permisible. Las sustituciones pueden ocurrir en cualquier posición químicamente permisible en cualquier átomo, tal como sustitución (es) en carbonos o cualquier heteroátomo. Por ejemplo, los compuestos sustituidos son aquellos en donde uno o más enlaces a un hidrógeno o átomo (s) de carbono contenido (s) en el mismo se reemplaza (n) por un enlace a un átomo (s) de no-hidrógeno y/o no-carbono.
La frase "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarbilo comprendiendo de 1 a 20 átomos de carbono. La frase "alquilo" incluye grupos de alquilo de cadena lineal, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, noniio, decilo, undecilo, dodecilo y los similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluyendo pero no limitados a los siguientes, los cuales se proporcionan por medio de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2-, -C(CH3)3-, -C(CH2CH3)3-, -CH2CH(CH3)2-, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CHg)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)-, CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CHa), CH2CH2CH(CH2CH3)2-, CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CHZ CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2 y -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3). Además, los grupos alquilo incluyen grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos que tienen desde 1 a 16 átomos de carbono o desde 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo y ~CH(CH3)2.
La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada. Los ejemplos de grupos "alquilo sustituido" incluyen, pero no se limitan a reemplazos de átomo (s) de hidrógeno con un átomo (s) de halógeno tales como trifluorometilo, un átomo (s) de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxl, grupos ariloxi y grupos de éster, un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, alquilo y grupos sulfuro arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido, un átomo de nitrógeno en los grupos tales como aminas, amidas, alquilamidas, dialquilaminas, N-alquilóxidos, imidas y enamidas, un átomo de silicón en grupos tales como grupos trialquilsilil, grupos dialquilarilsilil, grupos alquildiarilsilil y grupos triarilsilil y otros varios heteroátomos. Adicionalmente los grupos alquilo sustituidos pueden unirse a uno o más átomos de carbono.
La frase "alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarbilo que comprenden 2 a 20 átomos de carbono y comprendiendo al menos un doble enlace carbono-carbono (-C=C-). La frase "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal, así como isómeros de cadena ramificada de los grupos alquenilo de cadena lineal. Preferiblemente, los grupos alquenilo comprenden desde 1 a 8 enlaces dobles. La frase "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada.
La frase "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarbilo que comprenden desde 2 a 20 átomos de carbono y comprendiendo al menos un enlace triple de carbono-carbono (-C=C-). La frase "alquinilo" incluye los grupos alquinilo de cadena lineal, así como los isómeros de cadena lineal de los grupos alquinilo de cadena lineal. De preferencia, los grupos alquinilo comprenden desde 1 a 8 triples enlaces. La frase "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada.
La frase "cicloalquilo" se refiere a una porción alicíclica que tiene 3 a 20 átomos de carbono y comprendiendo cualquier cantidad químicamente permisible de los enlaces saturados o no saturados. De preferencia, los grupos cicloalquilo comprenden desde 4 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y los similares. La frase "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloaiquilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada. Los grupos cicloaiquilo sustituidos pueden tener uno o más átomos sustituidos con los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada y además pueden comprender grupos cicloaiquilo que se sustituyen con otros anillos que incluyen anillos fusionados. Los ejemplos de grupos cicloaiquilo que se sustituyen con anillos fusionados incluyen pero no se limitan a adamantil, nobornil, biciclo[2.2.2]octil, decalinil, tetrahidronaftil e indanil, bornil, camfenlil, isocanfenil y grupos carenil. Los grupos cicloaiquilo sustituido representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como pero no limitados a grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- ó 2,6-bi-sustituidos o grupos cicloheptilo o norbornilo mono, bi o tri-sustituido, que pueden sustituirse con, por ejemplo grupos alquilo, alcoxi, amino, tío o halo.
La frase "cicloalqueno" se refiere a grupos cicloaiquilo divalentes que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono y "cicloalqueno sustituido" se refiere a grupos cicloalqueno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.
La frase "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a compuestos hidrocarbilo cíclicos no aromáticos de los cuales al menos un miembro del anillo es un heteroátomo. Los grupos heterocíclicos incluyen compuestos de anillo monocíclicos, bicíclicos y policíclicos que contienen de 3 a 20 miembros en el anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo, tal como pero no limitados a N, O y S. Los grupos heterocíclicos incluyen cualquier nivel de saturación. Por ejemplo, los grupos heterocíclicos incluyen anillos de 3 a 8 miembros no saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, anillos de 3 a 8 miembros saturados conteniendo 1 a 4 átomos de nitrógeno, grupos heterocíclicos no saturados condensados conteniendo 1 a 4 átomos de nitrógeno, anillos de 3 a 8 miembros no saturados conteniendo 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; anillos de 3 a 8 miembros saturados conteniendo 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, grupos heterocíclicos condensados no saturados conteniendo 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, anillos de 3 a 8 miembros conteniendo 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los grupos heterocíclilos preferidos contienen 5 ó 6 miembros de anillo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen pero no se limitan a norfolina y piperazina. La frase "heterociclilo sustituido" o "heterocíclico sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada.
La frase "heterocicleno" o "heterociclileno" se refiere a grupos heterocíclicos divalentes (es decir, que contienen el anillo) comprendiendo de 3 a 20 átomos de carbono y "heterocicloalquileno sustituido" se refiere a grupos heterocicloalquileno que además soportan uno o más sustituyentes como se estableció anteriormente.
La frase "arilo" se refiere a radicales aromáticos de anillo simple que pueden incluir de 5 a 20 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen pero no se limitan a fenilo, bifenilo, antracenilo y naftenilo. La frase "grupo arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada. Por ejemplo, los grupos arilo sustituidos pueden unirse a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre y también incluye grupos arilo en los cuales uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo se unen a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido. Esto incluye los arreglos de enlace en los cuales dos átomos de carbono de un grupo arilo se unen a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillo fusionado (es decir dihidronaftilo o tetrahidronaftilo). Además, la frase "arilo sustituido" incluye pero no se limita a tolil, hidroxifenil y los similares.
La frase "arileno" se refiere a grupos arilo bivalentes que comprenden desde 3 a 20 átomos de carbono y "arileno sustituido" se refiere a grupos arileno que además soportan uno o más sustituyentes como se establecieron anteriormente.
La frase "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 3 a 20 miembros que consiste de átomos de carbono y heteroátomos, tales como N. S y O o (i¡) un sistema de anillo policíclico o bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y heteroátomos, tales como N, S y O, en donde al menos uno de los anillos en el sistema bicíclico es un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede unirse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los compuestos heteroarilo representativos incluyen por ejemplo, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidiníl, tiofenil, tiazolil, furanil, piridofuranil, pirimidofuranil, piridotienil, piridazotieni!, piridooxazolil, piridazooxazolil, pirimidooxazolil, piridotiazolil, piridazotiazolil, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, dihidropiridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (es decir 4H-1 ,2,4-triazolil, 1 H-1 ,2,3-triazolil y 2H-1 ,2,3-triazolil), tetrazolil, (es decir, 1 H-tetrazolil y 2H tetrazolil), pirrolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, indolil, ¡soindolil, indolinil, indolizinil, bencimidazolii, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzotriazolil, oxazolil, ¡soxazolil, oxadiazolil (es decir 1 ,2,4-oxadiazolil, 1 ,3,4-oxadiazoiil y 1 ,2,5-oxadiazolil), benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil (es decir 1 ,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil y ,2,5-oxadiazolil), benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil (es decir 2H-1 ,4-benzoxazinil), tiazolil, isotiazolil, tiadiazolii (es decir 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1 ,3,4-tiadiazolil y 1 ,2,5-tiadiazolil). La frase "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo que se sustituye de conformidad con la definición anteriormente proporcionada.
La frase "heteroarileno" se refiere a grupos arilo bivalentes que contienen uno o más heteroátomos (es decir N, O, S o los similares) como parte del anillo aromático y típicamente teniendo en el rango de 3 a más de 20 átomos de carbono y "heteroarileno sustituido" se refiere a grupos heteroarileno que además soportan uno o más sustituyentes como se establecieron anteriormente.
La frase "alcoxi" se refiere a un alquilo que contiene oxígeno o grupo cicloalquilo tal como se definió anteriormente.
La frase "alquilamido" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, la cual comprende -C(0)NR2 en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o los similares. Por lo tanto, el alquilamido abarca las modalidades en donde R, junto con N forman una estructura cíclica.
La frase "amino" se refiere a NR2 en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicioalquilo, arilo, heteroarilo y los similares. Por lo tanto, amino abarca las modalidades en donde R junto con N forman una estructura cíclica.
La frase "alquilamino" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, la cual comprende un grupo amino como se definió anteriormente.
La frase "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
La frase "enlazante" se refiere a cualquier porción química que puede usarse para unir, anexar o conectar dos o más radicales de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbilo sustituido que contiene heteroátomos o grupos hidrocarbilo que contienen heteroátomos sustituidos. Los enlazantes representativos incluyen -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)Z-, -0-(C(R')2)z-, -NR'-, -NH-(C(R')2)Z-, -N=N-, -C(O)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(0)-O-, -0-C(0)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(0)-0-, -NR'-C(0)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(O)-, -S(0)2-, -0-S(0)2-, -0-S(0)2-O-, -0-S(0)2-NR'-, -O-S(O)-, -0-S(0)-0-, -0-S(0)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -0-NR'-C(0)-0-, -O-NR -C(0)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-0-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -0-NR'-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -0-C(S)-0-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-0-S(0)-NR'-, -NR'-0-S(0)2-, -NR'-0-S(0)2-0- -NR'-0-S(0)2-NR'- -O-NR'-S(O)-, -0-NR"-S(0)-0-, -0-NR'-S(0)-NR'-, -0-NR'-S(0)2-0-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'-P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido o cicioalquilo sustituido o no sustituido y z es 1-10. Las modalidades preferidas en este documento incluyen los compuestos de la Fórmula (I) en donde Lc es -NH-.
Las modalidades presentadas en este documento incluyen los compuestos de la fórmula (I) en donde A, junto con B o B junto con C forma un sistema de anillo fusionado. Los sistemas fusionados ejemplarizadores incluyen La frase "sistema de anillo fusionado" se refiere a dos o tres anillos que se fusionan juntos, es decir, sistemas de anillo biciclico o tricíciico. Los sistemas de anillo fusionado representativos incluyen por ejemplo naftilo, 1-carbolinil y los similares y los sistemas de anillo sustituido, tales como bifenilo, fenilpiridil, difenilpiperazinil y los similares.
Las modalidades preferidas en este documento incluyen los compuestos de la Fórmula (I) en donde D es y d es 0-5. Las modalidades preferidas de cada , cuando están presentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C C5 sustituido o no sustituido, alcoxi C C5 sustituido o no sustituido, heteroarilo de cinco a seis miembros sustituido o no sustituido o N(R")2 en donde cada R" es independientemente un alquilo C-rCs sustituido o cicloalquilo C3-C 0. Las modalidades de D además incluyen compuestos en donde D, junto con R5 forman un sistema de anillo fusionado. Las modalidades más preferidas de D se seleccionan de Las modalidades preferidas en este documento incluyen los compuestos de la Fórmula (1) en donde C es ades de C pueden seleccionarse Las modalidades más preferidas incluyen los compuestos de la fórmula (I) en donde C es Las modalidades preferidas de este documento incluyen los compuestos de la Fórmula (I) en donde B se selecciona de y b es 0-2. Por ejemplo, las modalidades de B pueden seleccionarse de Las modalidades más preferidas incluyen los compuestos de la Fórmula (I) en donde B se selecciona de en donde cada R es independientemente seleccionado de halógeno o alquilo C C5 sustituido o no sustituido.
Las modalidades preferidas en este documento incluyen compuestos de la Fórmula (I) donde A es en donde F es CH o N. Las modalidades más preferidas de A incluyen compuestos en donde R es halógeno o alquilo C C5 sustituido o no sustituido.
Las modalidades preferidas presentadas en este documento incluyen los compuestos que tienen una estructura correspondiente a la Fórmula (II): Las modalidades adicionales preferidas en este documento incluyen los compuestos que incluyen una estructura correspondiente a la Fórmula (III): (ffl).
Las modalidades preferidas adicionales en este documento incluyen compuestos que tienen una estructura correspondiente a la Fórmula (IV): Incluso en las modalidades preferidas adicionales en este documento incluyen compuestos que tienen una estructura correspondiente a la Fórmula (V): (V).
Las modalidades especialmente preferidas en este documento incluyen los compuestos que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (VI): (VI).
Las modalidades presentadas incluyen composiciones que comprenden los compuestos de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable y equipos que comprenden los compuestos de la Fórmula (!) y las instrucciones para su uso.
II. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Se presentan posteriormente las Síntesis generales ejemplarizadoras para la preparación de los compuestos de la invención. Los detalles adicionales de los métodos sintéticos se proporcionan en los Ejemplos en este documento. Dado que los compuestos en este documento pueden prepararse rápidamente de conformidad con los procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica, numerosos métodos en lugar de o en adición de las Síntesis sintéticas presentadas posteriormente, pueden emplearse para preparar los compuestos de este documento.
Los derivados y los compuestos químicamente similares dentro del alcance de la descripción presente pueden prepararse mediante modificación de rutina de los procedimientos proporcionados en este documento usando los materiales iniciales apropiados, la selección será evidente para aquellos expertos en la técnica.
A. SÍNTESIS DE CONDENSACIÓN GENERAL Los compuestos en este documento que comprende las porciones aminotiazola o aminooxazola (3) pueden prepararse mediante combinar un derivado de cetona a-halogenada (1) con un compuesto de urea o tíourea apropiado (2). Por ejemplo, una síntesis generalizada para la preparación de los compuestos 2-aminotiazola se representa posteriormente en la Síntesis 1. La Síntesis 1 puede manipularse para preparar los compuestos de la invención mediante variar por ejemplo los anillos A, B y C.
SÍNTESIS 1 Si. anillo D anillo Ai -anillo B 1 8 Alternativamente, las reacciones de condensación también pueden realizarse con tioreas simples, tales como NH2-C(=S)-NH2 y variando los derivados a-bromocetona. Como ejemplificado en la ruta de la Síntesis 2, la amina resultante (4) puede conjugarse con un derivado del ácido carboxílico comprendiendo el anillo D (5) en la presencia de un agente de enlace para producir los compuestos amida-enlazados (6).
SÍNTESIS 2 B. PREPARACIÓN DE DERIVADOS oc-BRO OCETONA Los derivados cetona halogenados preferidos empleados en la Síntesis 1 incluyen derivados -bromocetona. Como se muestra en la Síntesis 3 posterior, la brominación de una cetona alquílica apropiada resulta en la formación de un derivado a-bromocetona.
SÍNTESIS 3 Además, mediante variar las porciones para los anillos A y B en la Síntesis 3, puede prepararse una multitud de derivados a-bromocetona. Por ejemplo, los derivados a-bromocetona en donde el anillo A es un derivado imidazola y el anillo B es un derivado fenilo (1a) pueden prepararse de conformidad con la Síntesis 4. Por lo tanto, la Síntesis 4 también puede emplearse para preparar los derivados a-bromocetona en donde el anillo A es por ejemplo derivado triazola o triazola.
SÍNTESIS 4 AlíSi. J. Clwm,, Í977, SO, Saj-637 ,, «se, 39 i so * «te», ptetm. SA ««¾«m wa Los derivados a-bromocetona en donde el anillo A es un derivado no aromático, tal como piperazina y el anillo B es un derivado fenilo pueden prepararse rápidamente por la brominación de la cetona correspondiente.
C. PREPARACIÓN DE DERIVADOS TIOUREA Los derivados urea o tiourea (2) se emplean en la reacción de condensación general representada en la Síntesis 1 y pueden prepararse mediante la Síntesis 5. Generalmente, los derivados de urea pueden prepararse mediante la adición de una amina apropiada, tal como un derivado de anilina para un compuesto isocianato apropiado.
SÍNTESIS 5 Los derivados de tiourea 7 ú 8 son apropiados para la condensación con los derivados a-bromocetona. Además, los derivados tiourea correspondientes de 7 ú 8 también pueden emplearse apropiadamente en la condensación general presentada en este documento.
D. RUTA SINTÉTICA ALTERNA PARA LA PREPARACIÓN DE AMINOTIAZOLAS SUSTITUIDAS Además de las rutas de condensación generales representadas anteriormente en las Síntesis 1 y 2, varios derivados piridina y tiazola sustituidos también pueden prepararse usando una reacción de enlace Suzuki modificada como se muestra posteriormente en la Síntesis 6.
SÍNTESIS 6 1 Formación del enlace C-C: EL MISMO QUE EL ANTERIOR Formación del enlace C-tl: EL MISMO quE EL ANTERIOR Formación del enlace C-0: EL MISMO OUE EL ANTERIOR C, H, O, S C, N, O Los derivados aminotiazola pueden prepararse medíante la modificación de la Síntesis 6 como se muestra en la Síntesis 7 posterior. Notar que todas las condiciones para la formación de enlace en la Síntesis 7 son las mismas como en la Síntesis 6.
SÍNTESIS 7 en donde M - c ti. O. S en donde ? -C O* III. MÉTODOS DE MOFULACIÓN ?ß Y MÉTODOS PARA TRATAR LA ENFERMEDAD ASOCIADA CON ?ß Un aspecto de la invención es marcado para los métodos de modulación de los niveles ?ß y los métodos para tratar una enfermedad asociada con los niveles ?ß aberrantes usando los compuestos que tienen una estructura correspondiente a la Fórmula (VII): (A O-l-ÍB -LeHC -Lci-ÍD,) (Vil) y sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas del mismo, en donde: es opcional y cuando está presente es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heterociclilo, arilo, eteroarilo, cicloalqueno, heterociclileno, arileno o eteroarileno; B1 es un cicloalquileno sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heterociclileno, arileno o heteroarileno o B-, junto con forma un sistema de anillo fusionado; es un arileno o heteroarileno sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros; es un arilo sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heteroarilo, arileno o heteroarileno y LA1 es opcional y cuando está presente es un enlace covalente o un enlazante; cada uno de LB1 y LC1 es independientemente un enlace covalente o un enlazante; en donde dicho compuesto de la Fórmula (VII) modula los niveles ?ß.
Los métodos preferidos de este documento incluyen el uso de los compuestos de la Fórmula (VII), en donde A es opcional y cuando está presente es: en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR1, S u O con la condición de que no más de cuatro E's son heteroátomos; R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, aiquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o aríio sustituido o no sustituido; cada R es hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, aiquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o A1t cuando está presente es: en donde cada es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N y B-i es: en donde cada G es independientemente CR2 o N, con la condición de que no más de tres G's son N; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, aiquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; C1 es: en donde J se selecciona del grupo que consiste de CR3, O, S, N y NR; cada es independientemente N, NR, C o CR3; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicioaiquiio sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido o es: en donde cada M es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; Di es: en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR1, S u O con la condición de que no más de cuatro E's son heteroátomos; en donde cada M es independientemente seleccionada de CR5 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alqueniio sustituido o no sustituido, aiquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, cicioaiquiio sustituido o no sustituido, heterocicio sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido o alquilamino sustituido o no sustituido; LA1 cuando está presente, y cada uno de LB1 y LCi es independientemente un enlace covalente o un enlazante seleccionado del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)Z-, -0-(C(R')2)Z-, -NR'-, -NH-(C(R')2)Z-, -N=N-, -C(0)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, -0-C(0)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(0)-0-, -NR'-C(0)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(0)-, -S(0)2-, -0-S(0)2-, -0-S(0)2-0-, -0-S(0)2-NR'-, -O-S(O)-, -0-S(0)-0-, -0-S(0)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(0)-0-, -0-NR'-C(0)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-0-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -0-NR'-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-0-, -0-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-0-S(0)-NR'-, -NR'-0-S(0)2-, -NR'-0-S(0)2-0-, -NR'-O-S(0)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(0)-O-, -0-NR'-S(0)-NR'- -0-NR'-S(0)2-O-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'-P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido y z es 1-10.
Los métodos preferidos en este documento incluyen el uso de los compuestos de la Fórmula (VII) en donde LCi es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR'~, -C(O)-, -(C(R')2)Z- o -C(S)-.
Las modalidades más preferidas en este documento incluyen los métodos para la modulación de los niveles ?ß y los métodos para tratar una enfermedad asociada con los niveles aberrantes ?ß usando los compuestos correspondientes a las Fórmulas (II), (III), (IV), (V) ó (VI).
La frase "amiloide beta" o "?ß" se refiere a un péptido de un humano u otra especie que (a) resulta en el procesamiento o penetración de un APP y que es amiloidogénico, (b) es uno de los constituyentes peptídicos de las placas ß-amiloides, (c) es la secuencia 43-aminoácidos de ?ß (aminoácido 672-714 de APP770; GenBank No. de acceso P05067), (d) es un fragmento de un péptido como se establece en (a), (b) o (c) y/o (e) que contiene una o más adiciones, omisiones o sustituciones relativas a (a), (b), (c) o (d). ?ß también se refiere en la técnica a ß??, ?ß? o ß?4. Los péptidos ?ß derivados de la proteólisis de APP generalmente son proteínas -4.2 kD y son típicamente 39 a 43 aminoácidos en longitud, dependiendo del punto de extremo terminal carboxi que inhibe la heterogeneidad. Sin embargo, los péptidos ?ß contienen menos de 39 aminoácidos, es decir también puede ocurrir ?ß38, ?ß37 y ?ß34.
Los péptidos ?ß pueden producirse en una ruta de procesamiento APP amiloidogénico en el cual el APP se penetra por la ß-secretasa (BACE) y una o más actividades ?-secretasa. Los péptidos ?ß incluyen aquellos que inician en la posición 672 de APP770 y aquellos que inician en la posición 682 de APP770 (ver, por ejemplo, GenBank No. de Acceso P05067). Generalmente, como se usa en este documento, "?ß" incluye cualesquiera y todos los péptidos ?ß, a menos que los residuos aminoácidos se especifiquen, tal como por ejemplo 1-43 (?ß43), 1-42 (?ß42), 1-40 (?ß40), 1-39 (?ß39), 1-38 (?ß38), 1-37 (?ß37), 1-34 (?ß34), 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37 y otros. Los varios péptidos ?ß de diferentes longitudes se refieren en este documento como "especies" de ?ß.
La frase "proteína del precursor amiloide" o "APP" se refiere a una proteína que puede procesarse proteolíticamente o penetrarse por una o más reacciones para producir ?ß. El APP incluye todas las isoformas que se generan mediante la unión alterna, que puede distinguirse típicamente por el número de aminoácidos en la isoforma particular. Por ejemplo, el APP abarca APP695, APP751 y APP770. Otras isoformas de APP incluyen, por ejemplo APP714, L-APP752, L-APP733, L-APP696, L-APP677, APP563 y APP365.
El APP también incluye todas las isoformas que contienen mutaciones encontradas en las familias con AD y otras condiciones de amiioidosis. Por ejemplo, estas mutaciones incluyen la mutación doble de Suiza (Lys670Asn, Met67 Leu); la mutación de Londres (Val717lle), la mutación de Indiana (Val717Leu), Val717Phe, Val717Gly, Ala713Thr, Ala713Val, la mutación de Austria (Thr714lle), la mutación Iraní (Thr714Ala), la mutación Francesa (Val715Met), la mutación Alemana (Val715Ala), la mutación de Florida (lle716Val), lle716Thr, la mutación Australiana (Leu723Pro), la mutación Flamenca (Ala692Gly), la mutación Holandesa (Glu693Gln), la mutación del Ártico (Glu693Gly), la mutación Italiana (Glu693Lys) y la mutación de lowa (Asp694Asn) y la mutación tipo Holandesa-amiloidosis (Glu693Gln). (Toda la numeración de este documento es relativa a la forma APP770).
El término "APP" además incluye las proteínas que contienen una o más adiciones, omisiones o sustituciones relativas a las ¡soformas descritas anteriormente y las proteínas APP de humanos y otras especies. A menos que se especifique una isoforma específica, el APP cuando se usa en este documento generalmente se refiere a cualesquiera y todas las isoformas de APP con o sin mutaciones de cualquier especie.
La frase "fragmento de la proteína precursora amiloide" se refiere a cualquier porción de un APP que puede procesarse o penetrarse por una o más reacciones de procesamiento o penetración para ?ß. Los fragmentos del precursor amiloide de APP generalmente contienen un sitio de penetración de la beta-secretasa que cuando se penetra genera el término N de ?ß, un sitio de penetración de la gama-secretasa que cuando se penetra genera el término C de ?ß o ambos sitios de penetración beta y gama-secretasa. Los fragmentos del precursor amiloide ejemplarizador incluyen los fragmentos terminal C APP designados C99 y C89, así como las porciones de los mismos que carecen de todos o algunos residuos C-terminal, que normalmente residen en el citosol.
La frase "fuente de la proteína precursora amiloide (APP), el fragmento del precursor amiloide del mismo y/o ?ß" se refiere a cualquier sustancia in vivo, ex vivo o in vitro que contiene APP, el fragmento del precursor amiloide del mismo y/o ?ß. Por ejemplo, una "fuente" puede ser un organismo vivo (incluyendo un paciente humano o un animal de veterinario o de laboratorio), una muestra del mismo (tal como un tejido o fluido corporal o extracto del mismo), una célula (tal como una célula primaria o línea celular o extracto de la misma), medio extracelular o matriz o medio, o proteína aislada.
La frase "modular" o "modulación" con respecto al nivel ?ß se refiere a un incremento o disminución detectable en la cantidad de la menos una pieza del péptido ?ß (tal como ?ß43, ?ß42, ?ß40, ?ß39, ?ß38, ?ß37, ?ß34, 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34, etc). un incremento o disminución detectable en la cantidad relativa de diferentes especies de péptidos ?ß (tal como el radio de ?ß42 a ?ß40); un incremento o disminución detectable en la cantidad, o cantidad relativa de ?ß en una forma particular (tal como monomérica, oligomérica o forma fibrilar, en solución o agregada en una placa, en particular conformación, etc.), y/o un incremento o disminución en la cantidad o cantidad relativa de ?ß en una ubicación particular (tal como una ubicación intracelular, asociada con la membrana o extracelular, o en un tejido particular o fluido corporal). En las modalidades preferidas, la modulación es detectable como una disminución en el nivel de ?ß42 o ?ß40 o un incremento en el nivel de ?ß37 o ?ß38. La modulación del nivel ?ß puede ser evidente, por ejemplo, mediante un incremento o disminución de al menos 5%, tal como al menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90% o más de la cantidad o cantidad relativa de una especie ?ß del ?ß total o de una forma particular de ?ß relativa a un nivel de referencia. La modulación puede ser un incremento o disminución que es una diferencia estadísticamente significante relativa al nivel de referencia.
La frase "contactando" se refiere a proporcionar en asociación ya sea directa o indirectamente dos o más sustancias. El contacto puede ocurrir in vivo, ex vivo o in vitro. Una fuente de APP, el fragmento del precursor amiloide del mismo y/o ?ß o la fuente de la actividad BACE, que es un humano u otro animal pueden contactarse con un compuesto, por ejemplo, mediante la administración terapéutica o profiláctica del compuesto. Una fuente de APP, el fragmento precursor amiloide del mismo y/o ?ß que es un tejido, extracto de tejido o célula pueden contactarse con un compuesto, por ejemplo mediante la introducción del compuesto en el medio de cultivo. Una fuente de APP, el fragmento precursor amiloide del mismo y/o ?ß que es un fluido, tal como el medio extracelular puede contactarse con un compuesto, por ejemplo mediante mezclar el compuesto con el fluido.
La frase "tratamiento" o "tratar" se refiere a cualquier manera en la cual uno o más síntomas de una enfermedad o desorden se aminoran o de otra manera se tratan benéficamente, si o no en una manera temporal o permanente, que puede atribuirse o asociarse con la administración del compuesto o composición de este documento. El término abarca cualquier uso farmacéutico, incluyendo los usos profilácticos en los cuales el desarrollo de uno o más de los síntomas de una enfermedad o desorden se previene, retrasa o reduce, si o no en una manera permanente o temporal, que puede atribuirse a o asociarse con la administración de la composición. En una modalidad de la invención, el tratamiento abarca cualquier uso farmacéutico de los compuestos de este documento para tratar la enfermedad o desorden caracterizado por la producción A aberrante o alterada, catabolismo, procesamiento y/o niveles.
La frase "enfermedad asociada con los niveles ?ß aberrantes" se refiere a cualquier condición caracterizada por una cantidad anormal de al menos una especie de péptido ?ß (tal como ?ß43, ?ß42, ?ß39, ?ß38, ?ß37, ?ß34, 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34, etc), mediante una cantidad relativa anormal de especies diferentes de los péptidos ?ß (tal como ?ß43, ?ß42, ?ß40, ?ß39, ?ß38, ?ß37, ?ß34, 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34, etc.), mediante cualquier cantidad relativa de diferentes especies de los péptidos ?ß (tales como el radio de ?ß42 a ?ß40) mediante una cantidad anormal o cantidad relativa de ?ß en una forma particular (tal como forma monomérica, oligomérica o fibrilar, en solución o agregada en una placa, en una conformación particular, etc), y/o mediante una cantidad anormal o cantidad relativa de ?ß en una ubicación particular (tal como ubicación intracelular, membrana asociada o extracelular o en un tejido particular o fluido corporal). La cantidad anormal de uno o más péptidos ?ß, formas ?ß y/o ?ß pueden ser relativas a una condición que es un estado de no enfermedad normal. Las enfermedades y desórdenes caracterizados por los niveles ?ß alterados se conocen en la técnica y/o describen en este documento e incluyen, por ejemplo el síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, enfermedad corporal de Lewy difusa, parálisis supranuclear progresiva, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis Tipo Holandesa (HCHWA-D), angiopatía de amiloide cerebral (CAA) y deterioro cognitivo suave (MCI). Las modalidades de la invención incluyen métodos para el tratamiento de cualquier enfermedad asociada con los niveles ?ß aberrantes, tales como AD. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto para tratar (incluyendo para prevenir o aminorar) las condiciones asociadas con la producción ?ß alteradas, la formación/deposición de diminutas fibras, la degradación y/o limpieza o cualquier isoforma ?ß alterada.
De preferencia, los compuestos de la presente invención pueden usare en el tratamiento de las enfermedades neurológicas incluyendo pero no limitadas a las condiciones neurodegenerativas y otras demencias o condiciones traumáticas. Las enfermedades neurológicas ejemplarizadoras pueden incluir la enfermedad corporal de Lewy difusa, la enfermedad de Pcik, la degeneración multi-sistema (síndrome de Shy-Draguer), las enfermedades neuronales motoras incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de Demencia de Parkinson ALS de Guam, panencefalitis esclerosante aguda, enfermedad de Huntington, sinucleinopatías, afasia progresiva primaria, degeneración estrationigral, atasia espinocerebral de tipo 3/enfermedad de Joseph Machado y degeneraciones olivopontocerebrales, enfermedad de Gilíes de la Tourette, parálisis pseudobulbar y bulbar y atrofia muscular espinobulbar y espinal (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplegia espástica familiar, enfermedad de Werding-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohifart-Kugelberg-Welander, paraperesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedaes del prlon (incluyendo la enfermedad Creutzfedt-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker, insomnio fatal y de Kuru), demencia relacionada con la edad y otras condiciones con pérdida de memoria, tales como demencia vascular, enfermedad por problemas de blanco difuso (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia por trauma cerebral y daño al cerebro difuso, demencia pugilística y demencia del lóbulo frontal, isquemia cerebral o infarto que incluye oclusión embólica y oclusión trombótica así como hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo pero no limitada a epidural, suaracnoide e intracerebral) y lesiones intracraneales y ¡ntravertebrales (incluyendo pero no limitadas a contusión, penetración, privación, compresión y laceración).
IV. APLICACIONES TERAPÉUTICAS ALTERNAS Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse para tratar o aminorar una variedad de enfermedades. Los compuestos y composiciones que pueden usarse en las aplicaciones terapéuticas, en una modalidad tienen biodisponibilidad razonablemente alta en un tejido blanco (es decir, para las enfermedades neurodegenerativas, los órganos periféricos particulares para otras condiciones amiloidogénicas) y toxicidad razonablemente baja. Aquellos expertos en la técnica pueden comprobar los compuestos descritos en este documento por su aceptabilidad farmacéutica usando los métodos estándares.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades caracterizadas por la proliferación celular anormal, la enfermedad ¡nflamatoria, la infección bacterial o viral, la enfermedad auto-inmune, el dolor agudo, el dolor muscular, el dolor neuropático, las alergias, la enfermedad neurológica, las condiciones dermatológicas, la enfermedad cardiovascular, la diabetes, las enfermedades gastrointestinales, la depresión, la enfermedad endocrina y otra enfermedad caracterizada por el metabolismo hormonal anormal, la obesidad, la osteoporosis u otras enfermedades de los huesos, la epilepsia y otros desórdenes de ataques, la disfunción eréctil o sexual, las enfermedades o los desórdenes oftalmológicos o las enfermedades del ojo, desequilibrio por colesterol, hipertensión o hipotensión, migraña o dolores de cabeza, enfermedad compulsiva obsesiva, desorden por pánico, enfermedad por ansiedad, enfermedad por estrés post-traumático, dependencia o adición química y los similares.
Los compuestos proporcionados en este documento también pueden usarse para prevenir o tratar las amiloidosas. Las amiloidosas incluyen todas las condiciones en las cuales la deposición de amiloides en el cerebro o periferia es una característica, incluyendo la amiloidosis asociada con las enfermedades reumáticas, las enfermedades idiopáticas, las condiciones heredadas, las condiciones inflamatorias, las enfermedades infecciosas y las condiciones malignas. Los desórdenes por amiloidosis incluyen por ejemplo, las condiciones asociadas con los niveles ?ß anteriormente descritos (es decir, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, HCHWA-D, angiopatía amiloide cerebral (CAA) y deterioro cognitivo suave (MCI), etc), así como polineuropatía amiloide familiar, cardiomiopatía amiloide familiar (tipo Danesa), amiloide cardiaco aislado, angiopatía amiloide, amiloidosis senil sistémica, amiloidosis sistémica familiar, amiloidosis de cadena ligera (AL), amiloidosis diálisis asociada, amiloidosis renal, encefalopatías relacionadas al prion, diabetes (en la cual la amilina puede depositarse en el páncreas o el riñon), amiloidosis atrial y amiloidosis pituitaria.
Aquellos expertos en la técnica pueden determinar otras enfermedades y desórdenes para los cuales la administración de un compuesto o composición descrita en este documento puede ser benéfica.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La frase "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier portador conocido por aquellos expertos en la técnica para ser apropiados para el modo particular de administración. Además, los compuestos pueden formularse como el solo ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o puede combinarse con otros ingredientes activos.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier preparación de sal que es apropiada para usarse en una aplicación farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amina, tales como ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N- bencilfenotilamina, 1-para-cloro-benc¡l-2-pirrolid¡n- -¡lrnetilbenc¡miciazola, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina, tris(h¡droximet¡l)aminometano y los similares; sales álcali metálicas, tales como litio, potasio, sodio y los similares, sales álcali metálicas térreas, tales como bario, calcio, magnesio y los similares, sales metálicas de transición, tales como zinc, aluminio y los similares, otras sales metálicas tales como fosfato de hidrógeno de sodio, fosfato de bi-sodlo y las similares, ácidos minerales, tales como clorhidratos, sulfatos y los similares y sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos y los similares.
La frase "prodroga" se refiere a un compuesto que en la administración in vivo sé metaboliza por una o más etapas o procesos o de otra manera se convierte a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Las prodrogas pueden prepararse mediante modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto de manera que las modificaciones se penetran, en manipulación de rutina o in vivo para un compuesto descrito en este documento. Por ejemplo, las prodrogas incluyen los compuestos de la presente invención en donde un hidroxi, amino o grupo sulfidrilo se une a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, puede penetrarse para formar un hidroxilo libre, amino libre o el grupo sulfidrilo libre, respectivamente. Las prodrogas representativas incluyen, por ejemplo, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetatos, formatos, derivados de benzoato y los similares de los grupos funcionales de amina y alcohol en los compuestos de la presente invención. Mediante vitud de conocimiento de los procesos farmacodinámicos y el metabolismo de las drogas in vivo, aquellos expertos en la técnica, una vez que el compuesto farmacéuticamente aceptable se conoce puede designar las prodrogas del compuesto (ver, por ejemplo, Nogrady ( 985) Medical Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392).
Las composiciones en este documento comprenden uno o más compuestos proporcionados en la presente. Los compuestos son en una modalidad, formulados en preparaciones farmacéuticas apropiadas tales como soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones o elíxires de liberación prolongada, par ala administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para ta administración parenteral, así como preparación de parche transdérmico e inhaladores de polvo seco. En una modalidad, los compuestos anteriormente descritos se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Cuarta Edición 1985, 126).
En las composiciones, concentraciones efectivas de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos pueden derivarse como las sales correspondientes, esteres, ésteres de enol o 'ésteres, acétales, cetales, ortoésteres, semiacetales, semicetales, ácidos, bases, solventes, hidratos o prodrogas antes de la formulación como se describió anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son efectivas para liberar una cantidad, en la administración que trata, previene o aminora uno o más de los síntomas de las enfermedades o desórdenes a tratarse.
En una modalidad, las composiciones se formulan para la administración de dosis simple. Para formular una composición, la fracción de peso del compuesto se disuelve, suspende, dispersa o de otra manera se mezcla en un portador seleccionado en una concentración efectiva de manera que la condición tratada se alivia, previene o uno o más síntomas se aminoran.
El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente activo en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en la ausencia de los efectos colaterales no deseados en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse empíricamente mediante probar los compuestos en los sistemas in vivo y en vitro descritos en este documento y en la publicación de PCT WO 04/018997 y posteriormente se extrapolarizan desde el mismo para las dosis para humanos.
La concentración del compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de las proporciones de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, las características fisicoquímicas del compuesto, la programación de dosificación y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica.
En una modalidad, una dosis terapéuticamente efectiva deberá producir una concentración de suero del ingrediente activo de desde aproximadamente 0.1 ng/ml a aproximadamente 50-100 µ?/???. Las composiciones farmacéuticas, en otra modalidad, deberán proporcionar una dosis de desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 2000 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por peso por día. Las formas de unidad de dosis farmacéutica se preparan para proporcionar desde aproximadamente 0.1 mg, 0.1 mg ó 1 mg a aproximadamente 500 mg, 1000 mg ó 2000 mg y en una modalidad desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo o una combinación de los ingredientes esenciales por forma de unidad de dosis.
El ingrediente activo puede administrarse una vez o puede dividirse en un número menor de dosis para administrarse en intervalos de tiempo. Se entenderá que la dosis precisa y duración de tratamiento es una función de la enfermedad siendo tratada y puede ser determinada empíricamente usando los protocolos de prueba conocidos o mediante la extrapolación de los datos de prueba in vivo o in vitro. Se nota que las concentraciones y los valores de las dosis también pueden variar con la severidad de la condición a aliviarse. Además se entiende que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosis específicos deberán ajustarse en el tiempo de conformidad con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los rangos de concentración establecidos en este documento son ejemplarizadores solamente y no se intenta que limiten el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
En los casos en los cuales los compuestos exhiben solubilidad insuficiente, pueden usarse los métodos para la solubilización de los compuestos. Dichos métodos se conocen por aquellos expertos en la técnica e incluyen y no se limitan al uso de co-solventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), usando surfactantes, tales como TWEEN® o la disolución en el bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como prodrogas de los compuestos también pueden usarse en la formulación de las composiciones farmacéuticas efectivas.
En la mezcla o adición del compuesto, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o los similares. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo intentado de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para aminorar los síntomas de la enfermedad, desorden o condición tratada y pueden determinarse empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para la administración a humanos y animales en formas de dosis unitaria, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenferales estériles y soluciones o suspensiones orales y emulsiones de agua-aceite que contienen cantidades apropiadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos farmacéutica y terapéuticamente activos del mismo son, en una modalidad, formulados y administrados en formas de dosis unitaria o formas de dosis múltiples. Las formas de dosis unitaria se usan en este documento para referirse a unidades físicamente discretas apropiadas para los sujetos animales y humanos y empacadas individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de las formas de dosis unitaria incluyen ampolletas y jeringas y tabletas o cápsulas individualmente empacadas. Las formas de dosis unitaria pueden administrarse en fracciones o múltiplos de la misma. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis empacadas idénticas empacadas en un solo contenedor para administrarse en forma de dosis unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosis múltiple incluye ampolletas, botellas o tabletas o cápsulas o botellas de pintas o galones. De aquí, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de dosis unitaria que no se segregan en el empaquetamiento.
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administradas pueden, por ejemplo prepararse mediante la disolución, dispersión o de otra manera mezclando un compuesto activo como se definió anteriormente y los adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y los similares, para por lo tanto formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrarse también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes de humectación, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes aglomerantes del pH y los similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, trietanolamina de acetato de sodio, oleato de trietanolamina y los otros dichos agentes.
Se conocen los métodos actuales para la preparación de dichas formas de dosis, o serán aparentes para aquellos expertos en la técnica, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15ava. Edición, 1975.
Pueden preparase las formas de dosis o composiciones que contienen el ingrediente activo en el rango de 0.005% a 100% (p/p) con el balance se hacen a partir del portador. Los métodos de preparación para estas composiciones se conocen por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones contempladas pueden contener 0.001 % - 100% (% de peso) del ingrediente activo en una modalidad 0.1-95% (% en peso), en otra modalidad 75-85% (% en peso).
A. COMPOSICIÓN PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL Las formas de dosis farmacéutica son sólidas, en gel o líquidas. Las formas de dosis sólida son tabletas, cápsulas, gránulos y polvos voluminosos. Los tipos de tabletas orales incluyen comprimidos, pastillas masticables y tabletas que pueden estar cubiertas entéricamente, cubiertas con azúcar o cubiertas con película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina suave o dura, mientras los gránulos o polvos pueden proporcionarse en forma efervescente o no efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por aquellos expertos en la técnica. 1. Composiciones sólidas para la administración oral En ciertas modalidades, las formulaciones son formas de dosis sólidas en una modalidad, cápsulas o tabletas. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y los similares pueden contener uno o más de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglomerante, un lubricante, un diluyente, un glidante, un agente desintegrante, un agente colorante, un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente humectante, una cubierta emética y un recubrimiento de película. Los ejemplos de aglomerantes incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, melazas, pilivinilpirroiidona, povidona, crospovidonas, sucrosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, magnesio o estearato de calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen por ejemplo lactosa, sucrosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato bicálclco. Los glidantes incluyen pero no se limitan a dióxido de silicón coloidal. Los agentes desintegrantes incluyen sodio de croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de papa, bentonita, metilcelulosa, goma agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo cualesquiera de los tintes FD y C solubles en agua certificados aprobados, las mezclas de los mismos y los tintes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Los agentes edulcorantes incluyen sucrosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina y cualquier número de saborizantes secos en rocío. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación placentera, tal como pero no limitaos a menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen éter polioxietileno laural. Los recubrimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, goma laca, goma laca con amoniaco y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa.
El compuesto o el derivado farmacéuticamente aceptable del mismo podría proporcionarse en una composición que lo protege del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antiácido u otro dicho ingrediente.
Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosis unitaria pueden contener varios otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también pueden administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, obleas, rocío, goma de mascar o los similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa como un agente edulcorante y ciertos preservativos, tintes y colorantes y sabores.
Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada o con los materiales que complementan la acción deseada, tal como antiácidos, bloqueadores H2 y diuréticos. El ingrediente activo es un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable dei mismo como se describe en este documento. Las concentraciones mayores a aproximadamente 98% en peso del ingrediente activo pueden incluirse.
En todas las modalidades, las tabletas y las formulaciones de cápsulas pueden cubrirse como se conoce en la técnica para modificar o sostener la disolución del ingrediente activo. Además, por ejemplo, pueden cubrirse con un recubrimiento convencional entéricamente digerible, tal como fenilsalicilato, ceras y ftalato de acetato de celulosa. 2. Composiciones liquidas para la administración oral Las formas de dosis orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas de gránulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elíxires y jarabes. Las emulsiones son aceite en agua o agua en aceite.
Los elíxires son claros, endulzados, preparaciones hidroalcohólicas. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en los elíxires incluyen solventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de una azúcar por ejemplo, sucrosa y pueden contener un preservativo. Una emulsión es un sistema de dos fases en el cual un líquido se dispersa en la forma de glóbulos pequeños a través de otro líquido. Los portadores farmacéuticos usados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsifícantes y preservativos. Las suspensiones son agentes de suspensión y preservativos farmacéuticamente aceptables. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en los gránulos no efervescentes para reconstituirse en una forma de dosis oral líquida incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en los gránulos efervescentes para reconstituirse en una forma de dosis oral líquida incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y saborizantes se usan en todas las formas de dosis anteriores.
Los solventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de preservativos incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos usados en las emulsiones incluyen aceite de semilla de algodón y aceite mineral. Los ejemplos de agentes de emulsificación incluyen gelatina, acacia, tragacanto, betonina y surfactantes tales como monooleato de sorbitan polioxietileno. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los agentes edulcorantes incluyen sucrosa, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina. Los agentes humectantes incluyen propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y éter lauril polioxietileno. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico.
Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Lo agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua certificados aprobados y las mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de los compuestos que producen una sensación de sabor placentera.
Para una forma de dosis sólida, la solución o suspensión en por ejemplo carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos es una modalidad encapsulada en una cápsula de gelatina. Dichas soluciones y la preparación y encapsulación del mismo se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,328,245; 4,409,239 y 4,410,545. Para una forma de dosis líquida, la solución, por ejemplo en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, es decir, agua para medirse fácilmente para su administración.
Alternativamente, las formulaciones líquidas o semi-sólidas orales pueden prepararse mediante disolución o dispersión del compuesto o sal activa en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres propilenglicoles (es decir carbonato propileno) y otros portadores y la encapsulación de estas soluciones o suspensiones en cubiertas de cápsula de gelatina suave o dura. Otras formulaciones útiles incluyen aquellas establecidas en las Patentes Norteamericanas Nos. RE28.819 y 4,358,603. Brevemente, dichas formulaciones incluyen pero no se limitan a aquellas que contienen un compuesto proporcionado en el mismo, un mono o polialquilenglicol dilaquilado, incluyendo pero no limitado a 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, éter polietilenglicol-350-dimetilo, éter polietilenglicol-550-dimetilo, éter polietilenglicol-750-dimetilo en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol y uno o más antioxidantes tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisola butilada (BHA), propilgalato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido mélico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres y ditiocarbamatos.
Otras formulaciones incluyen pero no se limitan a soluciones alcohólicas incluyendo el acetal farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes usados en estas formulaciones son cualquier solvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable que tiene uno o más grupos hidroxilo, incluyendo pero no limitados a propilenglicol y etanol. Los acétales incluyen pero no se limitan a bi acétales (alquilo inferior) de aldehidos de alquilo inferior tales como acetal dietílico acetaldehído.
B. EMULSIONES Y SOLUCIONES INYECTABLES Administración parenteral en una modalidad caracterizada por inyección, ya sea subcutánea, intramuscular o intravenosamente también se contempla en este documento. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas apropiadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los inyectables, soluciones o emulsiones también contienen uno o más excipientes. Dichos excipientes son por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a administrarse también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsificantes o de humectación, agentes aglomerantes del pH, estabilizadores, mejoradores de la solubilidad y otros dichos agentes, tales como por ejemplo acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas.
La implantación de un sistema de liberación prolongada o de liberación lenta, de manera que un nivel constante de dosis se mantiene (ver por ejemplo la Patente Norteamericana No. 3,710,795) también se contempla en este documento. Brevemente, un compuesto proporcionado en este documento se dispersa en una matriz inerte sólida, es decir, polimetilmetacrilato, polibutilmetracrilato, polívinilcloruro no plastificado o plastificado, nylon plastificado, polietilentereftalato plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros etileno-vinilacetato, cauchos de silicón, polidimetilsíloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tales como hidrogeles de ésteres del ácido metacrílico y acríllco, colágeno, polivinilalcohol reticulado y acetato de polivinil parcialmente hídrolizado reticulado, que está circundado por una membrana polimérica, es decir, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros etileno/etil acrilato, copolímeros etileno/vinilacetato, cauchos de silicona, siloxanos de polidimetilo, caucho de propeno, polietileno clorinado, polivinilcloruro, copolímeros de vinilcloruro con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, etileno/acetato de vinilo/terpolímero de alcohol de vinilo y etileno/copolímero de viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. El compuesto se difumina a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje del compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las composiciones incluye las administraciones intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas par ala inyección los productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados listos para combinarse con un solvente justo antes de usarse, incluyendo tabletas hipodérmicas, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo justo para usarse y las emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
Si se administra intravenosamente, los portadores apropiados incluyen solución salina fisiológica o solución salina fosfato estabilizada (PBS) y soluciones que contienen agentes de solubilización y espesantes tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en las preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobiales, agentes isotónicos, aglomerantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de dispersión y suspensión, agentes emulsificantes, agentes quelantes o secuestrantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa Isotónica, Inyección de Agua Estéril, Inyección de Ringer de Dextrosa y Lactato. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí y aceite de cacahuate. Los agentes antimicrobiales en concentraciones fungistáticas o bacteriostáticas deberán agregarse a las preparaciones parenterales empacadas en contenedores de dosis múltiples que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, metilo y éteres del ácido propil-p-hídroxibenzico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los aglomerantes incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes dispersantes y de dispersión incluyen carboximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes de emulsión incluyen Polisorbato 80 (TWEEN® 80). Un agente quelante o secuetrante de iones metálicos incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para los vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste de pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de manera que la inyección proporciona una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, el peso y la condición del paciente o animal como se conoce en la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se empacan en una ampolleta, un frasco o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para la administración parenteral deben ser estériles como se conoce y práctica en la técnica.
Ilustrativamente, la infusión intraarterial o intravenosa de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo efectivo de administración. Otra modalidad es una solución o suspensión aceitosa o acuosa estéril que contiene un material activo inyectado como se necesite para producir el efecto farmacológico deseado.
Los inyectables se designan para la administración sistémica y local. En una modalidad, una dosis terapéuticamente efectiva se formula para contener una concentración de al menos aproximadamente 0.01% de peso/peso a más de aproximadamente 90% de peso/peso o más, en ciertas modalidades más del 1 % de peso/peso del compuesto activo para el tejido tratado.
El compuesto puede suspenderse en una forma micronizada u otra forma apropiada o puede derivarse para producir un producto activo más soluble o para producir una prodroga. La forma de la mezcla resultante depende del número de factores, incluyendo e! modo intentado de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para aminorar los síntomas de la condición y pueden determinarse empíricamente.
C. POLVOS LIOFILIZADOS En este documento también son de interés los polvos liofilizados, que pueden reconstituirse para la administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. Ellos también pueden reconstituirse y formularse como geles o sólidos.
El polvo liofilizado, estéril se prepara mediante disolución de un compuesto proporcionado en este documento, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en un solvente apropiado. El solvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o la solución reconstruida, preparada del polvo. Los excipientes que pueden usarse incluyen pero no se limitan a dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xiíítol, glicerina, glucosa, sucrosa u otro agente apropiado. El solvente también puede contener un aglomerante tal como citrato, sodio o fosfato de potasio u otro aglomerante conocido por aquellos expertos en la técnica, en una modalidad, cerca del pH neutral. La filtración estéril subsecuente de la solución seguida por la liofilización bajo condiciones estándares conocidas por aquellos expertos en la técnica proporciona la formulación deseada. En una modalidad, la solución resultante será dividida en ampolletas para la liofilización. Cada ampolleta contendrá una dosis simple o dosis múltiples del compuesto. El polvo liofilizado puede almacenarse bajo condiciones apropiadas, tales como aproximadamente 4° C a temperatura ambiente.
La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para usarse en la administración parenteral. Para reconstitución, el polvo liofilizado se agrega al agua estéril u otro portador apropiado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado. Dicha cantidad puede determinarse empíricamente.
D: ADMINISTRACIÓN TÓPICA Las mezclas tópicas se preparan como se describió para la administración sistémica y loca.
La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o los similares y se formulan como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elíxires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, rocíos, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación apropiada para la administración tópica.
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como aerosoles para la aplicación tópica, tales como mediante inhalación (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 4,044,126, 4,414,209 y 4,364,923 que describe los aerosoles para la liberación de un esteroide útil para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, particularmente el asma). Estas formulaciones para la administración al tracto respiratorio, pueden estar en la forma de un aerosol o solución para un nebulizador o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte como lactosa. En dicho caso, las partículas de la formulación tendrán en una modalidad, diámetros menores que 50 micrones, en una modalidad menos de 10 micrones.
Los compuestos pueden formularse para la aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, tal como en el ojo, en la forma de geles, cremas y lociones y para la aplicación al ojo o para la aplicación intraespinal o intracisternal. La administración tópica se contempla para la liberación transdérmica y también para la administración a los ojos o la mucosa o para las terapias por inhalación. Las soluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse.
Estas soluciones, particularmente aquellas intentadas para uso oftálmico, pueden formularse como 0.01% - 10% (% de vol) de las soluciones isotónicas, pH de aproximadamente 5-7 con sales apropiadas.
E. COMPOSICIONES PARA OTRAS RUTAS DE ADMINISTRACIÓN También se contemplan otras rutas de administración, tales como parches transdérmicos incluyendo dispositivos electroforéticos e iontoforéticos y la administración rectal.
Los parches transdérmicos, incluyendo los dispositivos electroforéticos e iotoforéticos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, dichos partes se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,267,983; 6,261 ,595; 6,256,533; 6,167,301 ; 6,204,975; 6,010,715; 5,985,317; 5,983,134; 5,948,433 y 5,860,957.
Por ejemplo, las formas de dosis farmacéuticas para la administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y tabletas para efecto sistémico. Los supositorios rectales que se usan en este documento significan cuerpos sólidos para su inserción en el recto, los cuales se funden o suavizan a temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de las bases incluyen mantequilla de cocoa (aceite de teobroma), gelatina-glicerina, cabowax (polioxietilenglicol) y las mezclas apropiadas de mono, bi y triglicéridos de los ácidos grasos. Pueden usarse las combinaciones de varias bases. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen la cera y espermaceti. Los supositorios rectales pueden prepararse mediante el método comprimido o mediante moldeo. El peso de un supositorio rectal en una modalidad es aproximadamente 2 a 3 gm.
Las tabletas y cápsulas para la administración rectal se fabrican usando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos métodos como para las formulaciones para la administración oral.
F. FORMULACIONES OBJETIVO Los compuestos proporcionados en este documento, o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formulares para ser el blanco de un tejido particular, receptor u otra área del cuerpo del sujeto a tratarse. Muchos de dichos métodos para señalar el objetivo son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Todos dichos métodos de señalización se contemplan en este documento para usarse en las composiciones presentes. Para los ejemplos no limitantes de los métodos de señalización, ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 6,316,652; 6,274,552; 6,271 ,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131 ,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542 y 5,709,874.
En una modalidad, las suspensiones liposomales, incluyendo las liposomas blanco en tejido, tales como las liposomas blanco tumorales, también pueden ser apropiadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de conformidad con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones de Hposoma pueden prepararse como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,522,811. Brevemente, las liposomas tales como vesículas multiamelares (MLV's) pueden formularse mediante secar el huevo de colina fosfaridil y la serina fosfatifil del cerebro (proporción molar 7:3) dentro de un matraz. Una solución de un compuesto proporcionado en este documento en la solución salina fosfato estabilizada careciendo de cationes bivalentes (PBS) se agrega al matraz y se agita hasta que la película del lípido se dispersa. Las vesículas resultantes se lavan para remover el compuesto no encapsulado, se granula mediante centrifugación y posteriormente se resuspenden en PBS.
G. TERAPIA POR COMBINACIÓN En otra modalidad, los compuestos pueden administrarse en combinación o secuencialmente con otro agente terapéutico. Dichos otros agentes terapéuticos incluyen aquellos conocidos para el tratamiento, prevención o aminoración de uno o más síntomas de la amiloidosis y las enfermedades y desórdenes neurodegenerativos. Dichos agentes terapéuticos incluyen pero no se limitan a clorhidrato de donezepil (Aracept), tartrato de rivastigmina (Exelon), clorhidrato de tacrina (Cognex) y hidrobromuro de galantamina (Reminil).
VI. EQUIPOS De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporcionan equipos. Los equipos de conformidad con la invención incluyen paquetes que incluyen compuestos o composiciones de la invención.
La frase "paquete" significa cualquier vaso que contenga los compuestos o composiciones presentadas en este documento. En las modalidades preferidas, el paquete puede ser una caja o envoltura. Los materiales de empaquetamiento para usarse en el empaquetamiento de los productos farmacéuticos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,323,907; 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de los materiales de empaque farmacéuticos incluyen pero no se limitan a empaques de ampollas, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, ampolletas, contenedores, jeringas, botellas y cualquier material de empaque apropiado para una formulación seleccionada y el modo intentado de administración y tratamiento.
El equipo también puede contener artículos que no se contienen dentro del paquete pero que se unen al exterior del paquete, por ejemplo pipetas.
Los equipos pueden contener adicionalmente instrucciones para administrar los compuestos o las composiciones de la presente invención a un sujeto que tiene una condición en necesidad de tratamiento. Los equipos también pueden comprender instrucciones para los usos aprobados de los compuestos en este documento por las agencias reguladoras, tales como la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Los equipos pueden contener opcionalmente inserciones del producto o etiquetas para ios compuestos presentes. Los paquetes y/o cualquier inserción del producto por si mismo pueden aprobarse por las agencias reguladoras. Los equipos pueden incluir compuestos en la fase sólida o en la fase líquida (tal como se proporcionan los aglomerantes) en un paquete. Los equipos también pueden incluir aglomerantes para la preparación de soluciones para llevar a cabo los métodos y las pipetas para transferir los líquidos de un contenedor a otro.
El equipo opcionalmente puede contener uno o más de otros compuestos para usarse en terapias de combinación como se describieron en este documento. En ciertas modalidades, el paquete es un contenedor para la administración intravenosa. En otras modalidades, los compuestos se proporcionan en un inhalador. En otras modalidades los compuestos se proporcionan en una matriz polimérica o en la forma de una liposoma.
VII. EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LOS COMPUESTOS EN EL NIVEL ?ß DE MODULACIÓN Los compuestos que se describen en este documento incluyen los compuestos que modulan los niveles ?ß. Los compuestos pueden evaluarse por la actividad en la modulación del nivel ?ß usando una variedad de pruebas conocidas en la técnica y/o descritas en este documento. Generalmente, una fuente de APP o fragmento del mismo y/o ?ß se contacta con un compuesto por un periodo de tiempo y un nivel de ?ß se prueba directa o indirectamente como se describe posteriormente. El nivel de ?ß en la presencia del compuesto se compara al nivel en un control apropiado (tal como un control de vehículo o un control positivo) para determinar si el compuesto modula el nivel ?ß.
A. FUENTE DE APP, FRAGMENTO PRECURSOR AMILOIDE Y/O ?ß La fuente de APP, el fragmento precursor amiloide y/o ?ß usado para verificar la actividad de un compuesto en la modulación ?ß dependerá del producto siendo detectado y la naturaleza de la prueba. Por ejemplo, para verificar la actividad de un compuesto en la penetración gama-secretasa de APP o un fragmento precursor amiloide, un fragmento C-terminal APP correspondiente a un producto de penetración beta-secretasa puede usarse, tal como C99. En los casos en los cuales el efecto del compuesto está siendo evaluado en cualquiera y todos los estados en la producción de APP, el APP de longitud completa puede preferirse.
Las fuentes apropiadas de APP, el fragmento precursor amiloide y/o el ?ß usaod para verificar la actividad de un compuesto incluye animales de laboratorio vivos (es decir animales transgénicos y naturales), así como tejidos (es decir cerebro), extractos de tejido, fluidos corporales (es decir, sangre, plasma, fluido cerebroespinal, orina, etc.). y las células primarias de humanos o animales de laboratorio. Otras fuentes incluyen líneas celulares recombinantes, lisatos celulares de los mismos (extractos celulares completos, fracciones de membrana, etc) y medio extracelular del mismo. Para ciertas aplicaciones, el APP sustancialmente purificado o el ?ß pueden usarse alternativamente. Los métodos de aislamiento de tejidos, la producción y mantenimiento de las células recombinantes y primarias, la preparación de lisatos y la purificación de la proteína compatible con las pruebas ?ß se conocen en la técnica.
Para evaluar los efectos directa o indirectamente de un compuesto en la producción del péptido ?ß, la secreción y/o degradación de las fuentes in vivo o in vitro pueden usarse los que contienen el APP o el fragmento del precursor amiloide del mismo y tienen la habilidad de procesarlo proteolíticamente para producir ?ß. Para evaluar los efectos de un compuesto en la forma ?ß (es decir, forma fibrilar o conformación monomérica, oligomérica), la deposición fibrilar o la degradación febril en las fuentes in vitro o in vivo que contienen los monómeros ?ß, pueden usarse los oligómeros o febriles pueden usarse, los cuales opcionalmente no pueden contener APP- o células que producen el fragmento precursor amiloide.
B. ANIMALES TRANSGÉNICOS Los animales transgénicos útiles en la evaluación de la actividad del compuesto pueden expresar cualquier APP muíante o de tipo natural deseado, el fragmento del precursor amiloide o la isoforma ?ß, como se describe en este documento. Los animales pueden servir ventajosamente como modelos de la enfermedad humana y en particular, los modelos de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades asociadas con la amiloidosis y otras neurodegenerativas. Los animales transgénicos incluyen pero no se limitan a roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres, ovejas, cabras, pollos, cerdos, ganado, monos, primates y otros mamíferos no humanos.
Opcionalmente, el animal además puede expresar exógenamente uno o más de otros genes involucrados en la ruta de procesamiento o degradación APP, tal como presenilina muíante o tipo natural (PS-1 ó PS-2), BACE, IDE y/o neprilisina y/o uno o más de otros genes involucrados en la patogénesis, tal como tau.
El gen exógeno puede expresarse en todos los tejidos o solamente en tejidos seleccionados (es decir tejidos neurales) en cualquiera y todas las etapas de desarrollo y en los niveles sub- o supra-fisiológicos mediante la selección apropiada de los elementos reguladores. Los animales transgénicos además pueden ser homózigos, hemizigos, heterozigos o quiméricos para el gen exógeno. Los animales transgénicos pueden contener los genes tal como o por ejemplo (es decir a través de la metodología "Knock-in"), la contraparte endógena. Los métodos para producirlos animales transgénicos se describen en los manuales de laboratorio estándares incluyendo por ejemplo Hogan ef al., (1994), Manipulación del Embrión de Ratón: A Laboratory Manual, 2da. edición, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York.
Los animales transgénicos que expresan el APP se conocen en la técnica e incluyen el Tg2576 de ratón, que contiene el APP695 humano con la mutación doble Suiza (Lys670Asn, Met671Leu) bajo el control del promotor del gen de proteína del prion del hámster (Hsiao et al., (1996) Science 274:99-102; Patente Norteamericana No. 5,877,399); el de ratón V717F PDAPP, que contiene el APP695 de humano (Val717Phe) bajo el control del promotor del gen de cadena del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (Games ef al. (1995) Nature 373:523-527; Patente Norteamericana No. 5,811,633); y el de ratón C100, que contiene los 100 aminoácidos C-terminal neurotóxicos del APP bajo el control del promotor neural distrofina (Nevé ef al. (1996) Neurobiol. Aging 17: 191-203; Patente Norteamericana No. 5,672,805). Los animales transgénicos que expresan el APP se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,612,486; 5,850,003; 5,387,742; 6,037,521 ; 6,184,435; 6,187,992; 6,211 ,428 y 6,340,783 y se revisaron por Emilien et al., (2000) Arch. Neuro. 57:176-181.
C. CÉLULAS Las células útiles en la evaluación de la actividad del compuesto pueden expresar, endógena o recombinantemente, cualquier isoforma ?ß y/o APP muíante o de tipo natural deseado, como se describe en este documento. Las células pueden ser células primarias o líneas celulares derivadas de cualquier animal, incluyendo humanos y otros mamíferos, tales como los animales transgénicos anteriormente descritos. Las células pueden ser de cualquier diferenciada, tal como linaje neural (es decir, células neurales corticales, microglía, glía, astrositos), fibroblastos, linfocitos y células epiteliales o pueden ser totipotentes o pluripotentes (ver Freshney, R. I. (2000) "Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique" 4te. Edición., Wiley-Liss). Una línea celular ejemplarizadora apropiada para valorar la actividad de un compuesto en la modulación ?ß es SH-SY5Y-APP751, que se describe en la sección de Ejemplos de este documento. Una línea celular ejemplarizadora adicional es HGB, que expresa el APP endógeno.
Las células primarias ejemplarizadoras para verificar la actividad de un compuesto en la modulación ?ß se mezclan en los cultivos cerebrales de ios ratones transgénicos Tg2576 u otros animales transgénicos que expresan APP. Los cultivos cerebrales mezclados pueden prepararse por ejemplo, mediante la disectación de los tejidos cerebrales aproximadamente en el día 17 de los embriones de ratones viejos, disociando el tejido cerebral con papaína y cultivando las células mediante los procedimientos estándares para los cultivos neuronales primarios.
El fragmento del precursor amiloide -APP o el ácido nucleico que codifica ?ß, bajo el control de los elementos reguladores inducibles o constitutivos apropiados puede ser introducido transitoriamente o establemente en las células primarias o líneas celulares mediante varios métodos de transfección bien conocidos (Sambrook y Russell (2000) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel et al. (eds) (edición actual) "Current Protocols in Molecular Biology" John Wiley & Sons.).
D. PRUEBA QUE VERIFICA DIRECTAMENTE LOS NIVELES ?ß Los compuestos pueden evaluarse por su habilidad para modular las pruebas que usan ?ß que directamente verifica el nivel de ?ß. Además, la habilidad de un compuesto para modular ?ß puede evaluarse medíante determinar la cantidad de un péptido ?ß particular (tal como ?ß43, ?ß42, ?ß40, ?ß39, ?ß38, ?ß37, ?ß34, 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34, etc.), mediante determinar la cantidad de péptidos ?ß colectivamente, mediante determinar la cantidad de un péptido ?ß particular relativo a la cantidad de un segundo péptido ?ß (tal como la proporción de ?ß42 a ?ß40), mediante determinar la cantidad o la cantidad relativa de ?ß en una forma particular (tal como monomérica, oligomérica o forma fibrilar, en solución o agregada en una placa, en una conformación particular, etc.) y/o mediante determinar la cantidad o la cantidad relativa de ?ß en una ubicación particular (tal como intraceluiar, asociada a la membrana o extracelular o en un tejido particular o fluido corporal).
Se conocen numerosos métodos en la técnica para determinar la cantidad o la cantidad relativa de las especies o formas ?ß particulares o los péptidos ?ß colectivamente, en una muestra. En dichos métodos, el nivel de ?ß puede cuantificarse opcionalmente usando los estándares internos y/o las curvas de calibración generadas por la realización de las pruebas con las cantidades conocidas de los estándares.
Por ejemplo, los métodos de inmunodetección pueden usarse los cuales emplean anticuerpos ?ß-específicos (es decir, anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos de cadena simple, anticuerpos quiméricos, anticuerpos bifuncionales, anticuerpos humanizados, anticuerpos de injertos CDR y escaleras alternativas CDR-injertadas, así como fragmentos de enlace de antígenos del mismo). Dichos anticuerpos pueden ser específicamente para las especies o formas ?ß particulares. Por ejemplo, los anticuerpos que se unen a un epítope o cerca del término N, término C o la porción central de ?ß pueden usarse para detectar simultáneamente las isoformas múltiples de ?ß. Los anticuerpos ejemplarizadores incluyen pero no se limitan a 6E10, B436, anticuerpo elevado en contra de ?ß 12-28, 21 F12, A387, Clon GB-10 y los anticuerpos selectivos ?ß40. Además, los anticuerpos selectivos para cualquier epítope deseado de cualquier especie ?ß pueden prepararse rápidamente mediante los métodos bien conocidos descritos en la técnica.
El anticuerpo o el agente de enlace opcionalmente puede ser marcado detectablemente o si un anticuerpo secundario o agente de enlace se emplea, el anticuerpo o agente secundario puede marcarse detectablemente. Las marcas ejemplarizadoras detectable incluyen marcas radioactiva, fluorescente, bioluminiscente, quimioluminiscente y enzimáticas. Los métodos para detectar dichas maracas y para valorar cuantitativa o cualitativamente la cantidad del enlace péptido con base en dicha detección son bien conocidos en la técnica.
Los métodos de inmunodetección que pueden adaptarse para valorar los niveles ?ß son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos representativos incluyen pero no se limitan a inmuno-precipitación (opcionalmente en combinación con la separación electroforética o un gel de desnaturalización o no desnaturalización o el análisis de masa espectroscópica), la hibridación western, la imunicotoquímica, los métodos basados (FRET) en transferencia de energía de resonancia fluorescente y varios formatos de las pruebas inmuno-absorbentes de enlace de enzimas (ELISA). Para analizar cualquier forma de ?ß (es decir si el ?ß está en forma fibrilar u oligomérica, monomérica y su conformación), pueden usarse las condiciones de separación no desnaturalizadas (es decir la electrofóresls no desnaturalizada o la cromatografía) Para analizar los niveles de las especies particulares de ?ß, puede realizarse la electrofóresis basada en SDS urea-bis-bicina, que puede resolver las especies ?ß37, ?ß38, ?ß39, ?ß40, ?ß-42 y ?ß3-42 (Wiltfang et al, (2001) J. e/o/. Chem., 276:42645-42657).
Los métodos de inmunodetección, tales como aquellos descritos anteriormente, pueden adaptarse rápidamente para usarse con los agentes basados en no anticuerpos que se unen a ?ß, tal como las proteínas de enlace AB, los fragmentos de los mismos y los compuestos de molécula pequeña. Las proteínas y los compuestos que enlazan a ?ß se conocen en la técnica o pueden identificarse mediante las pruebas de análisis de rutina.
Cualquier método para determinar la cantidad de ?ß depositada en los tejidos de los organismos vivos, incluyendo los métodos de formación de imágenes, pueden emplearse tales como microscopio de multi-protones y tomografía de emisión de positrones. Por ejemplo, los agentes de formación de imágenes cruzan la barrera de la sangre del cerebro y se unen a los depósitos amiloides con alta afinidad, tales como el análogo tioflavina-T 2-[4'-(metilamino)fenil]benxotiazola (Mathis ef al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:295-298) y el derivado rojo Congo metoxi-X04 (Klun et al. (2002) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 61:797-805).
E. PRUEBAS QUE INDIRECTAMENTE COMPRUEBAN LOS NIVELES ?ß Los compuestos pueden evaluarse alternativamente por su habilidad para modular ?ß usando las pruebas que indirectamente analizan el nivel de ?ß. Aquellos expertos en la técnica pueden determinar apropiadamente las pruebas para evaluar la modulación de los niveles ?ß. Por ejemplo, la cantidad de APP no penetrado, o de un producto de APP que procesa otro ?ß pueden comprobarse.
Además, la habilidad de un compuesto para modular la cantidad o la cantidad relativa de APP, y/o de un producto de penetración de la a-secretasa (tal como sAPPa ó C83) y/o de un producto de la penetración combinada de cc-secretasa y y-secretasa (tal como p3) y/o un producto de penetración de ß-secretasa (tal como ß???ß, C99 ó C89) pueden comprobarse. Los métodos para determinar la cantidad de APP o de los productos de procesamiento de APP se conocen en la técnica e incluyen las pruebas de inmunodetección similares a aquellas descritas para ?ß, empleando anticuerpos apropiados.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar adicionalmente los aspectos de la invención. Estos ejemplos son no limitantes y no deberán construirse como limitantes en ningún aspecto de la invención.
EJEMPLOS Todos los solventes y reactivos se obtuvieron de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl) a menos que se indique de otra manera.
La caracterización estructural se condujo usando espectrometría 1H N R. La espectra resonancia magnética nuclear de protones ('H NMR) se registro en un espectómetro NMR de 300 MHz Vanan en cloroformo deuterado (CDCI3) o agua (D20) usando el pico del solvente 1H residual como el estándar interno.
Los compuestos purificados se analizaron para la masa y pureza correcta usando un espectrómetro de masa AP150X Biosystems Aplicado acoplado al sistema de HPLC Shimadzu. Un gradiente típica usado en una fase móvil de acetonitrilo/agua 1-99% durante 4 minutos. 0.035 a 0.050% de ácido trifluoroacético se agregó a la fase móvil. Los gradientes se corrieron a 7 ml/min a través de un Chromalit ™ SpeedRod RP-18e, columna de 4.6 x 50 mm. La estructura del compuesto se confirmó por la observancia del ión (M+H+) (M+1). La pureza del compuesto se determinó mediante absorbancia de luz ultravioleta en las longitudes de onda de 220 nm y 254 nm. El porcentaje de pureza se basó en la integración del área bajo los picos en el cromatograma.
EJEMPL0 1 PREPARACIÓN DE LOS DERIVADOS ALFA BROMOCETONA REPRESENTATIVOS Los derivados a-bromocetona representativos se prepararon para la condensación con las tioureas representativas. Lo descrito posteriormente son procedimientos ejemplarizadores que se usaron para la síntesis de los derivados -bromocetona representativos.
A. 2-bromo-1-[4-(4-metil-imidazola-1-il)-fenil]-etanona (10) El ácido 4-acetilfenil borónico (820 mg, 5 mmol, 2.0 eq) y 4-metil-1 H-imidazola (205 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq) se disolvieron en 22 mi de solución de DMF/CH2Cl2 (1:10) en un matraz de botella redonda de 100 mi. A esta reacción, se agregó acetato cúprico anhídrido (681 mg, 3.75 mmol, 1.5 eq.), tamices 4Amolecular (1.875 g) y piridína (0.4 mi, 5 mmol, 2.0 eq). La reacción se agitó bajo aire a temperatura ambiente por 16 horas en cuyo tiempo la reacción se juzgó completa mediante LC-MS. La reacción posteriormente se filtró a través de Celita, se lavó con metanol y se purificó mediante cromatografía de gel (sistema ISCO, 0-5% de metanol/etilacetato) para dar el compuesto 9 (200 mg, 40% de producción).
El compuesto 9 (200 mg, 1 mmol) se disolvió en 30% en peso de la solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (2 mi). A esta solución, el bromuro se agregó por goteo (160 mg, 1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua-helada (~5 g). El producto deseado se precipitó. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua helada y posteriormente se secó por bombeo al vacío para dar un producto sólido amarillo 10 (120 mg, sal HOAC) que se llevó a cabo en las etapas subsecuentes sin purificación adicional.
B. 2-bromo-1-[4-(4-metil-imidazola-1-il)-fenil]-propan-1-ona (40) Una solución de 4-metil-imidazola (1.72 g, 21 mmol, 1.05 eq.) y 1-(4-flúor-fenil)-propan-1-ona (3.04 g, 20 mmol, 1.0 eq) en DMSO (15 mi) se agitó con carbonato de potasio anhídrido (5.52 g, 40 mmol, 2.0 eq) a 90° C durante la noche. En este punto, la reacción se juzgó para completarse mediante LC-MS. En el enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (-50 g). El producto deseado se precipitó, y el precipitado se filtró, se lavó con agua helada y se secó sobre bombeo al vacío para dar un producto sólido amarillo claro 11 (2.14 g, 50% de producción). El compuesto 11 se brominó en una manera similar a la descrita anteriormente para producir el compuesto 12.
En un procedimiento similar como el descrito anteriormente, 1-(3,4-difluoro-fenil)-propan-1-ona se reaccionó con 4-metil-imidazola para proporcionar el compuesto 13. La brominación de 13 en una manera como se describió anteriormente produjo {4-[3-Flúor-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-tiazol-2-il}-(5-isopropil-4-metoxi-2-metil-feni!)-amina (14).
C. 2-Bromo-1-[4-(4-etil-imidazol-il)-fenil]-etanona (16) 1. 5-Etil-4-tosil-2-oxazolina (15) A una suspensión agitada de tosilmetilisocianato (TosMIC, 3.90 g, 20 mmol) y propionaldehído (1.5 mi 20.4 mmol) en 60 mi de etanol seco, se agregó cianuro de sodio en polvo fino (0.098 g, 2 mmol). La mezcla de reacción llegó a ser clara y los cristales blancos de la oxazolina llegaron a precipitarse en 15 min. La reacción se agitó continuamente por un adicional de 30 minutos. La mezcla se filtró y los cristales se lavaron con éter-hexano (1 :1) antes del secado. El compuesto 15 se alcanzó en 81 % de la producción (4.1 g). La estructura se confirmó por 1H NMR en CDCl3. LC-MS: [M+1] = 254. La pureza fue >98%. 2. 4-Etilimidazola (16) En una matraz a presión, el compuesto 15 se disolvió (1.1 g, 4.3 mmol) en una solución saturada de amonio en metanol seco (30 mi). La mezcla de reacción se agitó por 18 h en 00- 10° C. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de destello mediante la elución con CH2CI2- eOH. El compuesto 16 se aisló como un aceite amarillo claro (producción 72%, 0.3 g). La estructura se confirmó por 1H NMR en CDCI3 y la pureza mediante TLC en CH2Cl2-MeOH (9:1). La pureza fue >95%. 3. 1-[4-(4-Etil-imidazol-1-il)-fenil]-etanona (17) NaH (0.068 g en 60% de dispersión de aceite, 1.7 mmol) se agregó a una solución del compuesto 16 (0.180 g, 1.8 mmol) en DMF (6 mi) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 15 min y se agregó una solución de 4'-fluoroacetofenona (0.215 g, 1.56 mmol) en DMF (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80° C por 1 hora y posteriormente se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para un sólido amarillo. El compuesto 17 se cristalizó para formar agujas color banco en el descanso a temperatura ambiente. La producción fue de 0.270 g, 67%. La estructura se confirmó por 1H NMR en CDCI3. LC-MS: [M+1]= 215. La pureza fue de >98%. 4. 2-Bromo-1-[4-(4-etil-imidazol-il)-fenil]-etanona (18) La cetona 17 (0.160 g, 0.66 mmol) se disolvió en 30% de ácido acético/HBr (5 mi) antes de la adición de bromuro (0.104 g, 0.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y posteriormente en agua fría (10 mi). El producto se extrajo con etilacetato (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron, evaporaron para un sólido amarillo y se cristalizaron a partir de etilacetato:hexano (1 :1) para producir 1.70 g (77%) del compuesto 18. La estructura se confirmó por 1H NMR en CDCI3. LC-MS: [M+1] = 294. La pureza fue >95%.
D. 2-bromo-1-[6-(4-metil-imidazola-1-il)-p¡ridin-3-iI]-etanona (20) 1. 1-[6-(4-met¡l-imidazola-1-il)-p¡ridin-3-¡l]-etanona (19) 1-(6-cloro-pirid¡n-3-il)-etanona (7.00 g, 45.16 mmol) y 4-met¡limidazola (11.11 g, 135.50 mmol) se combinaron en DMSO (35 mi), antes de la adición de 2C03. La mezcla se calentó a 110° C por 22 horas con agitación rápida. La reacción posteriormente se calentó a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (400 mi) con agitación vigorosa por 15 minutos. El precipitado resultante se colectó en un filtró y se lavó generosamente con agua. El material resultante se secó ai vacfo para producir 19 como un sólido bronceado (6.1 g, 67%). LC/MS: [M+1]+ = 202.2. CnHuNsO = 201.2. 1H NMR (DMSO-cfe) 300 MHz S 2.18 (3H, s), 2.63 (3H, s), 7.72 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, s), 8.98 (1 H, s). 2. 2-bromo-1-[6-(4-metil-imidazola-1-il)-piridin-3-il]-etanona (20) El compuesto 19 (6.1 g, 30.30 mmol) se suspendió en 30% de HBr/AcOH (75 mi). El bromo (4.82 g, 30.30 mmol) se agregó por goteo durante 1 hora. La reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 600 mi de agua helada y se agitó rápidamente por 15 minutos. El precipitado resultante se colectó en un filtrador y se lavó con agua. El compuesto se secó al aire para producir 20 como un sólido amarillo (10.6 g, 80%). LC/MS: [M+1]+ = 281.1. CnH10BrN3O:2HBr = 442.0 1H NMR (DMSO-cfe) 300 Hz d 2.36 y 2.37 (6H, dos s), 5.06 (2H, S), 8.16 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.15 (1 H, s), 9.93 (1 H, s).
E. 1-[4-(5-bromo-tiazol-2-il)-fenil]-etanona (1221) y 2-Bromo-1-t4-(5-bromo-tiazol-2-il)-fenil]-etanona (1222) 1. 1-[4-(5-bromo-tiazol-2-il)-fenil]-etanona (1221) 2-bromo tiazola (1 g, 1 mmol) se colocó en un matraz y el tolueno:EtOH (4:1, 80 ml:20 mi) se agregó antes de la adición de ácido 4-acetllfenil borónico (1.2 g, 7.32 mmol), carbonato de sodio (2.16 g, 20.4 mmol) y agua (3 mi). La mezcla de reacción se desgasificó mediante nitrógeno en burbujas a través del mismo por 30 minutos. Pd(PPh3)4 se agregó subsecuentemente y la mezcla de reacción se calentó a 80° C por 17 horas antes del mismo y se permitió enfriar a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc (3 x 100 mi) y agua (100 mnl). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se purificaron mediante cromatografía de columna (cartucho ISCO de 120 g). El compuesto 1219 se aisló como un polvo blanco (974 mg, 1 mmol) se disolvió en 30% de HBR en ácido acético (3 mi) antes de que se agregara por goteo el bromo (160 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas antes de que se vertiera en agua helada, se agitó por 10 minutos y el precipitado se filtró. El compuesto 1221 se aisló como un polvo amarillo (257 mg, 92% de masa para CnHjBrNOS, calculado: 281:2, observado: 828.1 [ +1]). 2. 2-bromo-1-[4-(5-bromo-tiazol-2-ll)-fenil]-etanona (1222) Usando el mismo procedimiento como se describió anteriormente, el compuesto 1220 se preparó mediante iniciar con 2,5-dibromotiazola (809 g, 4.94 mmol). 1-[4-(5-bromo-tiazol-2-¡l)-fen¡I]-etanona 1220 se aisló como polvo amarillo claro (500 mg, 43% de masa para CnHeBrNOS, se calculó: 283.2, se observó: 284.1 [M+1]. 2-Bromo-1-[4-(5-bromo-tlazol-2-il)-fenil]-etanona 1222 se aisló como un polvo amarillo claro (436 mg, 77% de masa para CnH7BrNOS, calculado: 360.1 , observado: 361.6 [M+1]).
Los siguientes derivados de a-bromocetona listados posteriormente en la Tabla 1 son una ilustración ejem lanzadora de todos los compuestos bromocetona preparados.
TABLA 1 EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE DERIVADOS TIOUREA UREA Los derivados tiourea se prepararon combinando un derivado anilina con un derivado aril isotiocianato. La mayoría de los compuestos anilina están comercialmente disponibles y/o se sintetizaron usando los métodos conocidos.
Una anilina ejemplarizadora, 5-(N,N-dietilamino)-2-metil-anilina, se preparó de conformidad con la siguiente ruta representativa. Este procedimiento también se empleó para sintetizar otros análogos 5-(N,N-d¡etilamino)-2-metil-anilina. 3 30 El compuesto 29, dietil-/4-metil-3-nitrofenil)-am¡na se preparó mediante disolver 4-metil-3-nitroanilina (25.0 g, 164.5 mmol) y bromuro de etilo (44.8 g, 4 1.2 mmol) en DMF en una bomba de cristal de 350 mi. Una barra de agitación larga y se agregó K2C03 (56.75 g, 411.2 mmol). La bomba se tapó herméticamente y se colocó en un baño de aceite a 80° C. La mezcla posteriormente se agitó vigorosamente por 40 horas. La reacción posteriormente se enfrió y se destapó y el material se dividió entre EtOAc (400 mi) y agua (300 mi). La capa de agua posteriormente se lavó dos veces con EtOAc (150 mi) y las capas de EtOAc combinadas se lavaron dos veces con agua (500 mi) y una vez con salmuera (500 mi). La capa de EtOAc posteriormente se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para un líquido café. El producto se purificó mediante cromatografía de gel con 5% de EtOAc/hexanos. Las fracciones se concentraron para producir el compuesto 29 como un líquido naranja (20.8 g, 61 %). LC/MS : [M+Hf = 209.1.
CiiH16N202 = 208.2. 1H N R (CDCI3) 300 Hz d 1.16 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 2.44 (s, 3H), 3.35 (q, 4H, J = 6.9 Hz), 6.76 (dos d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.09 (dos d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 3.0 Hz).
El compuesto 29 (20.8 g, 100.0 mmol) se disolvió en MeOH: CH2CI2 y se enfrió a 0° C en un baño helado. NiCI2-6H20 (4.0 g, 16.8 mmol) y NaBH4 (11.0 g, 297.3 mmol) se agregaron en una porción de 1 g durante 90 min. Ei TLC confirmó la terminación de la reacción. El solvente se removió bajo presión reducida y el material se resuspendió en CH2CI2 (500 mi) y gel de sílice. El solvente posteriormente se removió bajo presión reducida hasta que el material apareció como un polvo gris suelto. El polvo se colocó en un horno y se lavó generosamente con EtOAc (500 mi). La solución resultantes se concentró para un líquido amarillo que se purificó en una columna de gel de sílice bajo presión reducida para producir el compuesto 30 como un líquido púrpura (15.3 g, 85%). LC/ S: [ +H]+ = 179.2. CnH16/eN2 = 178.2. 1H NMR (CDCI3) 300 Hz d 1.13 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 2.04 (s, 3H), 3.27 (q, 4H, J = 6.9 Hz), 3.51 (global s, 2H), 6.05 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.11 (dos d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.1 Hz).
Los siguientes derivados tiourea representativos se prepararon para la condensación con a-bromocetonas representativas. Los listados posteriores son procedimientos ejemplarizadores que se emplean en la preparación de los derivados de tiourea.
A. 2-metil-5-pirrol-1-il-fenil-tiourea (32) A benzoil isotiocianato (6.4 mmol, 1.04 g) en 10 mi de acetona seca, se agregó rápidamente 2-metil-5-pirrol-1-il-fenilamina con agitación. La reacción se agitó por 2 h en 40° C y posteriormente se vertió en hielo en trozos en exceso con agitación vigorosa. El sólido resultante se colectó, libremente se lavó con agua fría seguida por hexano y posteriormente se secó en aire. El producto 31 (producción del 90%) se usó directamente para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
El compuesto 31 se agregó en una porción a una solución de agitación precalentada (-80° C) de 10% de NaOH acuoso. Después de la agitación durante la noche, la mezcla se vertió en hielo en exceso. El valor del pH se ajustó a 5-6 con HCI conc. El co-precipitado resultante de ácido benzoico y el producto deseado 32 se colectó y se lavó con agua helada, posteriormente hexano para remover el ácido benzoico. El producto se secó (80 % producción) y se llevó a cabo en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
B. 4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil-tiourea (34) A benzoil isotiocianato (33 mmol, 5.38 g) en 30 mi de acetona seca, se agregó rápidamente anilina con agitación. La reacción se agitó por 1 h a 40° C, posteriormente se vertió en hielo en trozo en exceso con agitación vigorosa. El sólido resultante se colectó y se lavó libremente con agua fría seguida por hexano, posteriormente se secó al aire. El producto 33 (sobre 80% de producción) se usó directamente para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
El compuesto 33 se agregó en una porción a una solución de agitación precalentada (-80° C) de 10% de NaOH acuoso. Después de la agitación durante la noche, la mezcla se vertió en hielo en exceso. El valor del pH se ajustó a 5-6 con HCI concentrado. El co-precipitado resultante de ácido benzoico y el producto deseado 34 se colectaron y se lavaron con agua fría, posteriormente hexano para remover el ácido benzoico. El producto se secó al aire (~80% de producción) y se usó para las reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
C. (4-etoxi-2,5-dimetil-fenil)-tiourea (39) 1. Éster tert-butilo del ácido 4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil-carbámico (35) A una solución de 4-amino-2,5-dimetil-fenol (20 mmol, 2.74 g) en 40 mi de THF, anhídrido Boc (22 mmol, 4.8 g) y TEA (30 mmol, 4.17 mi) se agregó respectivamente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró para remover el THF y el residuo se re-disolvió en agua (50 mi) y acetato de etilo (80 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de destello (sistema ISCO, 5-40% de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto titular 35 (90% de producción). 2. Éster ter-butilo del ácido (4-etoxi-2,5-dimetil-fenil)-carbámico (36) A una solución del compuesto 35 (4 mmol, 948 mg) en 5 mi DMF, se agregaron carbonato de potasio (K2C03, 8 mmol, 1.1 g) y bromoetano (4.8 mmol, 523 mg). La reacción se agitó durante la noche a 60° C. Se agregó agua (2 mi) para disolver el carbonato de potasio no reaccionado y la mezcla de reacción posteriormente se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). La capa orgánica se combinó y se secó sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó mediante usar cromatografía de destello (0-30% de acetato de etilo/hexano) para dar el producto titular 36 (90% de la producción). 3. 4-etoxi-2,5-dimetil-fenilamina (37) A una solución de 36 (950 mg, 3.6 mmol) en 10 mi de diclorometano, se agregó ácido trifiuoroacético (5 mi). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas. En este punto, el LC-MS mostró la reacción para ser completada. El matraz de reacción se concentró para remover el solvente y la mayoría de TFA. El residuo posteriormente se secó adicionalmente en un horno de alto vacío durante 24 horas para dar el compuesto titular 37 como sal TFA.
Los compuestos 38 y 39 se sintetizaron usando los procedimientos sintéticos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos 33 y 34.
D. N,N-dietil-2,5-dimetil-benceno-1 ,4-diamina-tiourea (44) 1. Ester tert-butilo del ácido (4-Amino-2,5-dimetil-fenil)-carbámico (40) A una solución de 2,5-dimetil-benceno-1 ,4-diamina (30 mmol, 4.1 g) en 40 mi de THF, anhídrido boc (33 mmol, 7.2 g) y TEA (45 mmol, 6.26 mi) se agregaron respectivamente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró para remover THF y el residuo se re-disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mi). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó mediante usar cromatografía de destello (5-50% de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto titular 40 (sobre 90% de producción). 2. Ester tert-butilo del ácido (4-dietilamino-2,5-dimetil-fenil)-carbámico (41) A una solución de 40 (5 mmol, 1.18 g) en 3 mi de DMF, se agregaron carbonato de potasio (K2C03, 15 mmol, 2.07 g) y bromoetano (12.5 mmol, 1.36 g, 0.93 mi). La reacción se agitó durante la noche a 70° C. Se agregó agua (3 mi) para disolver el carbonato de potasio sin reaccionar y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó mediante usar cromatografía de gel de sílice (0.30% de acetato de etilo/hexano) para dar el producto titular 41 (75% de producción). 3. N,N-dietil-2,5-dimetil-benceno-1 ,4-diamina (42) A una solución de 41 en 2 mi de diclorometano, se agregó ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas. En este punto, LC-MS mostró la reacción para ser completada. La reacción se concentró para remover el solvente y la mayoría del TFA. El residuo posteriormente se secó adicionalmente en un horno al alto vacío durante 24 horas para dar el compuesto titular 42 como la sal TFA ( 00% de producción).
Los compuestos 43 y 44 se sintetizaron de 42 usando los procedimientos sintéticos similares anteriormente descritos para la preparación de los compuestos 33 y 34.
E. N,N-dietil-4,6-dimetil-benceno-1 ,3-diamina-tiourea (49) 1. Ester tert-butilo del ácido (5-Amino-2,4-dimetil-fenil)-carbámico (45) A una solución de 2,6-dimetil-benceno-1 ,3-diamina (30 mmol, 4.1 g) en 40 mi de THF, anhídrido boc (33 mmol, 7.2 g) y TEA (45 mmol, 6.26 mmol) se agregaron respectivamente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró para remover THF y el residuo se re-disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S0 . Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó usando cromatografía de destello (5-50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto titular 45 (95% de producción). 2. Ester tert-butilo del ácido (5-dietilamino-2,4-dimetil-fenilo)-carbámico (46) A una solución de 45 (5 mmol, 1.18 g) en 3 mi de DMF, se agregaron carbonato de potasio (K2C03, 15 mmol, 2.07 g) y bromoetano (12.5 mmol, 1.36 g, 0.93 mi). La reacción se agitó durante la noche a 70° C. Se agregó agua (3 mi) para disolver el carbonato de reacción y la mezcla de reacción posteriormente se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de destello (0-30% de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto titular 46 (80% de producción). 3. N,N-dietil-4,6-dimetil-benceno-1 ,3-diamina (47) A una solución de 46 (1.16 g, 4.0 mmol) en 10 mi de dlclorometano, se agregó ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas. En este punto, LC-MS mostró la reacción para completarse. La reacción se concentró para remover el solvente y la mayoría de TFA. El residuo posteriormente se secó adicional en un homo al alto vacío durante 24 horas para dar el compuesto titular 46 como un TFA ( 00% de producción).
Los compuestos 48 y 49 se sintetizaron usando los procedimientos sintéticos similares anteriormente descritos para la preparación de los compuestos 33 y 34.
F. 2-metil-5-bromofen¡l tiourea (50) 2-metil-5-bromoanil¡na (10.8 g, 58. mmol) y ¡sotiocianato de benzoil 89.5 g, 58.4 mmol) se combinaron en acetona y se calentaron a reflujo por 30 minutos. La reacción se enfrió y posteriormente se vertió en agua helada con agitación. La mezcla se agitó por 15 minutos y posteriormente se formó un precipitado, que se filtró y se secó al vacío por 1 hora. El polvo amarillo resultante posteriormente se suspendió en una solución acuosa de 5% de NaOH y se agitó po 18 horas a 80° C. La reacción se permitió enfriar y posteriormente se vertió por agitación en agua helada (400 mi). Después de la agitación por 1 hora, el sólido blanco resultante se filtró al vacío y se secó con un filtró de aire al vacío por 1 hora para producir el compuesto 51 como un sólido blanco (10.1 g, 71 %). LC/ S: [ -H]~ = 244.1. CBHeBrN2S = 245.1. 1H NMR (DMSO-c/6) 300 MHz d 2.14 (s, 3H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.45 (s, 1 H), 9.24 (global s, 1H).
Los siguientes derivados tiourea urea listados posteriormente en la Tabla 2 son una colección ejemplarizadora de todos los compuestos de tiourea preparados.
TABLA 2 EJEMPLO 3 CONDENSACIÓN DE LAS ALFA-BROMOCETONAS CON TIOUREAS EJE PLARIZADORAS Los derivados a-bromoacetona representativos (0.08 mmol, ver columna "bormoacetona" en la Tabla 3 posterior) se combinaron con 4-dietilamino-2-metil-feniI-tiourea 67 (0.08 mmol) en 1 mi de solución DMF. La reacción se agitó a 70°C por 4 horas -6 horas con vórtex opcional. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inyectó directamente en un HPLC de fase inversa (Wilson 215) usando un gradiente de TFA/agua/acetonitrolo en una columna C18 para aislar el producto titular. Los productos titulares se concentraron al vacío como una sal TFA. alfa bromocetona - — — ~~ 2-aminotiazola DfóF, 7G °C, £h TABLA 3 Observado [ +1]=432 18 70 Observado [M+1]=472.2 24 Calculado [M+1] = 472.4 71 cn-Q Observado [ +1]=418.4 25 -ex O Calculado [M+1] = 418.6 72 Observado [M+1]=418.4 26 Calculado [M+1] = 418.6 73 La siguiente {4-[6-(4-metil-imidazol-1 -il)-piridin-3-il3-tiazol-2-il}-(2-metii-5-pirrol-1-il-fenil)-amina y los análogos representativos del mismo se prepararon en un procedimiento similar como se describió anteriormente. Generalmente, 0.1 mmol de 32 se disolvieron en 1 mi de solución de DMF con varios derivados alfa bromocetona (ver columna de "bromocetona" de la Tabla 4 posterior). La reacción se agitó a 70° C por 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa usando gradiente de acetonitrilo/agua/TFA y fase estacionaria C18. El producto se aisló y posteriormente se concentró para dar el compuesto titular como una sal TFA. alfa bromocetona aminotiazola 70 «C TABLA 4 Varios compuestos N,N-dietil-2,5-dimetil-N'-{4-[4-(4-metiWmidazol-1-il)-fenil]-tiazola-2-il}-benceno-1 ,4-diamina y los análogos ejemplarizadores del mismo se prepararon de conformidad con algún procedimiento como se describieron anteriormente. Las bromocetonas representativas empleadas en esta reacción y los compuestos del título resultantes producidos se listaron abajo en la Tabla 5. alfa bromocetona aminotiazola DMF 70 °C TABLA 5 Varios compuestos representativos N,N-dietil-4,6-dimetil-N'-{4-[4-(4-met¡l-imidazol-1 -il)-fenil]-tiazola-2-il}-benceno-1 ,3-diamina y los análogos ejemplarizadores del mismo se prepararon de conformidad con el mismo procedimiento como se describió anteriormente. Las bromocetonas empleadas en esta reacción y los compuestos titulares resultantes producidos se listaron abajo en la Tabla 6. alfa bromocetona *~ aminotiazola DBF 7Ó C TABLA 6 Varios derivados alfa bromocetona representativos se combinaron con el derivado tiourea 34 en un procedimiento similar como se describió anteriormente, excepto que el producto condensado (0.1 mmol, 37.5 mg) se disolvió subsecuentemente en 0.5 mi de DMF. El carbonato de potasio ( 2C03, 0.2 mmol, 2.76 mg) y bromoetano (0.12 mmol, 13 mg) se agregaron a la solución. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la remoción del carbonato de potasio no reaccionado, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa usando gradiente de acetonitrolo/agua TFA y C18 de fase estacionaria para aislar y posteriormente concentrar el producto titular. Las bromocetonas empleadas en esta reacción y los compuestos titulares resultantes producidas se listaron posteriormente abajo en la Tabla 7. alfa hromoacetona amin tiazola TABLA 7 Usando la química similar descrita anteriormente con bromuros alquílicos diferentes, 87 se sintetizó (observado [ +1]= 431.4, calculado [ +1]=431.6). 87 Los derivados tiourea representativos (ver columna "tiourea" de la Tabla 8) se combinaron con 2-bromo-1-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil)-etan-1-ona 88 en la preparación del siguiente piperazinil representativo que contiene los análogos aminotiazola. La siguiente ruta ejemplarizadora se empleó para preparar los compuestos titulares representativos ilustrados en la Tabla 8.
Generalmente, 0.1 mmoi de 2-bromo-1-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil)-etan-1-ona se disolvió en 1.0 mi de ?,?-dimetilformamida anhídrida (DMF) y se agregó 0.1 mmoi de tiourea. La mezcla se calentó a 70° C por 4 horas con vórtex. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inyectó directamente en una columna de HPLC de fase inversa usando un gradiente de 1-99% de acetonitrilo/agua/0.05 TFA durante 10 minutos. La fracción deseada conteniendo el compuesto titular se concentró vía speedvac. La pureza de todos los compuestos titulares fue de 95%, como se midió por HPLC. tiourea ¦>- aminotiazola DMF 70 °C TABLA 8 Naftalen-2-?- 0.038 g = 95% [ +1]+ = 401 tiourea de producción C24H2 N4S = 400.55 96 (4-fenoxi-fenil)- 0.026 g = 60% [M+1]+ = 443 tiourea J Q de producción CzeH2eN4OS = 442.55 91 Los derivados representativos de tiourea (ver columna "tiourea" de la Tabla 9) se combinaron con 2-bromo-1-(4-imidazol-1-il-fenil)etan-1-ona 22 en la preparación del siguiente imidazolil representativo que contiene los análogos aminotiazola. El mismo procedimiento ejemplarizador como se describió anteriormente se empleó para preparar los compuestos titulares representativos ilustrados en la Tabla 9. aminotiazola TABLA 9 Tiourea Producto Titular Producción LC/MS (3-metil-sulfanil- 0.029 g= 80% [M+1]+ = 365 fenil)-tiourea de producción C1gH16N4S2 = 364.49 98 (3-cloro-fenil)- 0.021 g = 58% [M+1]+ = 353 tiourea de producción C18H13CI4S = 352.84 99 (4-dietilamino-2- 0.029 g = 73% [M+1]+ = 404 met¡l-fen¡l)-tiourea de producción C23H25N5S = 403.55 1200 Los análogos que contienen pirrolidinil también se prepararon usando un procedimiento similar como se describió anteriormente. Un análogo pirrolidinil ejemplarizador, compuesto 1201 , se preparó mediante disolver 0.1 mmol de 2-bromo-1-(4-pirrolidin-1-il-fenil)etan-1-ona en 1.0 mi de DMF anhídrido y agregar 0. mmol de (3-metilsulfanil-fenil)-tiourea. La mezcla se calentó a 70° C por 4 horas con vórtex. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inyectó directamente en una columna de HPLC de fase inversa usando un gradiente de 1-99% de acetonitrilo/agua/0.05 TFA durante 10 minutos. La fracción deseada se concentró vía speedvac y la pureza del compuesto 1201 fue 95% como se midió por HPLC. 1201 Además de los análogos que contienen tiazola, los análogos que contienen oxazolidona también se prepararon mediante condensar los derivados aril urea con los derivados bromoacetona, en una manera similar como se describió anteriormente. Un análogo oxazolidona ejemplarizador, [4-(4-im¡dazol-1-il-fenil)-oxazol-2-¡l]-(4-metox¡-fenil)-amina 1202 y los análogos ejemplarizadores del mismo se prepararon por la ruta ejemplarizadora posteriormente representada.
En este procedimiento representativo, la bromoacetona mezclada (0.2 g, 0.75 mmol) y la urea (0.375 g, 2.26 mmol) se disolvieron en 1.5 mi de DMF en un tubo ce cristal sellado. La mezcla se calentó a 85-90° C con agitación por 24 horas. Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DMF y se inyectó directamente en una columna HPLC de fase inversa usando un gradiente de 1-99% de CH3CN/agua/0.05% de TFA durante 10 minutos. La fracción deseada que contiene el producto se concentró vía speedvac y se purificó adicionalmente mediante precipitación a partir del hexano/EtOAc (1:1) para producir 0.140 g (56%) del compuesto 1202 como un sólido blanco. La estructura se confirmó por 1H NMR en DMSO y LC-MS [M+1] = 333. La pureza como se midió por HPLC fue >95%.
EJEMPLO 4 PREPARACON DE TIAZOLAS REPRESENTATIVAS A. Adición de las porciones cíclicas y N-sustitución Varios compuestos que contienen tiazola N-sustituida representativas se prepararon mediante la ruta posteriormente mostrada. Además, esta ruta representa otro procedimiento por el cual las porciones de anillo cíclicos se agregan a los compuestos tiazola representativos.
En la ruta ejemplarizadora posteriormente mostrada, la bromocetona 22 se condensó con 4-bromo-fenil tiourea para producir 1203 en procedimientos similares como se describió en el Ejemplo 3. La N-acilación subsecuente 1204, puesto que la N-alquilación subsecuente produjo 1205. Alternativamente, los anillos heterocíclicos además se agregaron a 1203 ó 1205 para producir 1209 ó 1206 y 1207, respectivamente. 1. Éster ferf-butilo del ácido (4-bromofenil)-(4-(4-imidazol-1-ilfenil)-tiazol-2-il)-carbárnico (1204) El compuesto 1203 (400 mg, 1.0 mmol) se suspendió en anhídrido piridina (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno antes de la adición de di-tert-butildicarbonato (262 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas (la reacción se volvió clara después de 5 minutos), antes de que se vertiera en agua helada. Después de la agitación por 10 minutos, la mezcla se filtró y el precipitado se secó en succión por 2 horas. El compuesto 1204 se aisló como un polvo grisáceo (460 mg). La espectrometría de masa esperada = 497; observada 498 [M+1]. 2. 4-bromofenil-(4-(4-imidazol-1-ilfen¡l)-tiazol-2-il)-(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-amina (1208) El compuesto 1204 (500 mg, 1.26 mmol) se colocó en D F anhídrido (7 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno antes de la adición de NaH (35 mg de 95% de polvo, 1.38 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 10 minutos, se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil (0.25 mi, 1.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas antes de la adición cuidadosa de agua (50 mi) y EtOAc (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secaron sobre MgS0 y se filtraron. La remoción del solvente al vacío dio el compuesto 25 como un aceite amarillo, el cual se solidificó en el inicio (530 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO, d en ppm) -0.07 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.30 (s, 1 H). La espectrometría de masa esperada = 527; observada = 528 [M+1]. 3. (4-(4-imidazol-1-il-fenil)-tiazol-2-il)-(4-piperidin-1-il-fenil)-amina (1209) En una ampolleta secada por pistola de calor que se purgó con nitrógeno, (+/-)-BINAP (10 mg, 0.015 mmol) se disolvió en tolueno anhídrido (1 mi). Después de 2 minutos, se agregaron Pd2(dba)3 (3 mg, 0.0025 mmol), el compuesto 1208 (53 mg, 0.1 mmol) y piperidina (11 mg, 0.12 mmol) al matraz de reacción. Después del agitación a temperatura ambiente por 5 minutos, se agregó NaOtBu (14 mg, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90° C por 18 horas antes del pasar a través de un filtro de 0.45 µ?t? y la purificación HPLC subsecuente. El compuesto 1209 se aisló como un aceite café (1.3 mg). La espectrometría de masa esperada = 401 ; observada = 402 [M+1]. 4. (4-bromofenil)-etii-(4-imidazol-1-ilfenil)-tiazol-2-il)-amina (1205) El compuesto 1203 (200 mg, 0.5 mmol) se colocó en DMF anhídrido (7 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno antes de la adición de NaH (17 mg de 95% de polvo, 0.65 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 0 minutos, se agregó el bromoetano (0.05 mi, 0.65 mmol), la mezcla de reacción agitada a 90° C por 2 horas antes de que se agregara cuidadosamente agua (50 mi) y EtOAc (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre MgS04 y se filtró. La remoción del solvente al vacío dio el compuesto 1205 como un sólido amarillo pálido (200 mg). La espectrometría de masa esperada = 425; observada = 426 [M+1]. 5. N-etiI-(4-(4-¡midazol-1-ilfenil)-tiazol-2-iI)-(4-p¡peridin-1-¡IfeniI)-amina (1206) En una ampolleta secada por pistola de calor que se purgó con nitrógeno, (+/-)-BINAP (10 mg, 0.015 mmol) se disolvió en tolueno anhídrido (1 ml). Después de 2 minutos, Pd2 (dba)3 (3 mg, 0.0025 mmol), se agregaron el compuesto 1205 (43 mg, 0.1 mmol) y piperidina (11 mg, 0.12 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 5 minutos, NaOtBu (14 mg, 0.14 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 90° C por 23 horas antes de pasar a través de un filtro de 0.45 µ?? y la purificación subsecuente por HPLC. El compuesto 1206 se aisló como un aceite café ( 2 mg). La espectrometría de masa esperada = 429; observada = 430 [ +1]. 6. N-etíl-(4-(4-imidazol-1-il-fen¡l)-tiazol-2-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina (1207) En una ampolleta secada por pistola de calor que se purgó con nitrógeno, (+/-)-BINAP (10 mg, 0.015 mmol) se disolvió en tolueno anhídrido (1 ml). Después de 2 minutos, Pd2 (dba)3 (3 mg, 0.0025 mmol), se agregaron el compuesto 1205 (43 mg, 0.1 mmol) y morfolina (11 mg, 0.12 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 5 minutos, NaOtBu (14 mg, 0.14 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 90° C por 23 horas antes de pasar a través de un filtro de 0.45 µ?? y la purificación subsecuente por HPLC. El compuesto 1207 se aisló como un aceite café (21 mg). La espectrometría de masa esperada = 431 ; observada = 432 [M+1].
B. Adición de Porciones No Cíclicas Además de las porciones cíclicas, se agregaron las funcionalidades no cíclicas a los compuestos tiazola representativos después de la condensación de los derivados bromocetona con derivados de tiourea. Como se muestra en la ruta ejemplarizadora posterior, la tiazola 1208 fue N-alquilado para producir 1209. La adición de ?,?-dietil amina resultó en 1210, seguida por la N-desprotección para dar 1211. 1. N*1 ,N*1-dietii-4-metil-N*3*-{4-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil)-tiazol-2-i etoximetil)-benceno-1 ,3-diamina (1210) A una ampolleta tapada con tornillo seco que contiene una barra de agitación, se agregaron juntos tris (dibencilidenoacetona) bipaladio (0) (0.066 g, 0.146 mmol), tri (tert-butil)fosfina (0.44 mi de una solución de 10% en hexanos, 0.146 mmol), una solución de un compuesto 1209 en tolueno seco (1.62 en 15 mi de tolueno, 2.92 mmol), dietilamina (0.90 mi, 8.76 mmol) y tert-butóxido de sodio /0. 20 g, 4.38 mmol). La ampolleta se niveló con nitrógeno y se tapó herméticamente. La mezcla posteriormente se agitó en un baño de aceite a 90° C por 1 hora. El tolueno posteriormente se removió bajo presión reducida. El material posteriormente se re-suspendió en CH2CI2 y gel de sílice. El CH2CI2 posteriormente se removió bajo presión reducida para absorber el compuesto en gel de sílice. El material posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna y se eluyó con EtOAc/hexanos para la producción del producto 1210 como un semi-sóiido amarillo claro (0.842 g, 52%). LC/MS: [M+1f = 548.4. C3oH41NsOSS¡ = 547.8. 2. N*1 ,N*1-dietil-4-metil-N*3*-{4-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil)-tiazol-2-il)-N* etoximetil)-benceno-1 , 3-diamina (1211 ) El compuesto 1210 se disolvió en DMF (5 mi) y 2M de HCI acuoso (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El producto posteriormente se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El material resultante se disolvió en CH2Cl2 (250 mi) y se 2x NaHC03 saturado lavado (100 mi) y 1x de salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir 1211 como un sólido blanco (base libre) (0.610 g, 51 %). LC/MS: [ +H]+ = 418.5. C24H27C5S = 417.5. 3. Sal de di-hidrocloruro de N*1 ,N^-dietil-4-metil-N*-3 4-t4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil)-tiazol-2-il)-N*3*-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benceno-1 ,3-diamina El compuesto 1211 (base libre) (0.610 g, 1.46 mmol) se disolvió parcialmente en MeOH (2 mi). 2 M HCI/Et20 (1.46 mi, 2.92 mmol) posteriormente se agregó a la solución clara. La solución se concentró descendente a un volumen mínimo usando un chorro de gas de nitrógeno. Et20 (5 mi) se agregó posteriormente y el compuesto se trituró para un sólido blanco, que se lavó con 2x Et20 (5 mi) y se secó con un chorro de nitrógeno. El material posteriormente se re-disolvió en EtOH seco (1.5 mi) con calentamiento suave. La mezcla se permitió enfriar y el compuesto se cristalizó. Los cristales se colectaron en un filtro y se lavaron con 2x Et20 (1 mi) y se secaron al vacío para producir la sal di-clorhídrica como un sólido grisáceo (0.320 g, 26%). LC/MS: [M+1]+ = 418.5. C24H27N5S-2HCL = 490.5. H NMR (DMSO-d6) 300 Hz d 1.09 -1.36 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.34 y 2.36 (6H, dos s), 3.51 (4H, global s), 7.42 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.2 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.57 (1H, s), 9.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.68 (1H, s).
Mediante usar los procedimientos generales con varios derivados bromoacetona y derivados tiourea, una colección de compuestos que contienen tiazola N-alquilada y no cíclica, cíclica se sintetizaron, incluyendo el compuesto representativo 1212 posterior y su sal di-clorhídrica (0.032 g, 97%). LC/MS: [M+1]+ = 433.4. C24H28N6S.2HCI = 505.5. 1H NMR (DMSO-d6) 300 MHz d 0.856 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.07-1.23 (5H, m), 2.35 y 2.38 (6H, dos s), 3.43 y 3.54 (4H, dos globales s), 7.41 (2H, global s), 7.73 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.62 (1 H, global s), 8.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.80 (1H, global s), 9.90 (1H, d, J = 1.5 Hz).
C. Tiazolas C-enlazadas representatives Además de las tiazolas N-enlazadas, varias tiazolas C-enlazadas se prepararon mediante la ruta ejemplarizadora posteriormente mostrada. 1. 2-(3,4-Dicloro-fenil)-tioacetamida (1213) Sulfuro de hidrógeno (gas) burbujeó en una solución de (3,4-dicloro-fenil)-acetonitrilo (1.86 g, 10 mmol, 1.0 eq.) y trietilamina (10 mmol, 1 eq) en etanol (10 mi) por aproximadamente 1 hora. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El TLC mostró que la mayoría del nitrilo se convirtió a tioacetamida. EL exceso de H2S se removió mediante el burbujeo de nitrógeno en la mezcla de reacción por 30 minutos. La mezcla de reacción posteriormente se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (sistema ISCO, 30-60% de etilacetato/hexano) para dar el compuesto titular (1213) (55% de producción). 2. 2-(3,4-Dicloro-bencil)-4-[4-(4-metil-imidazola-1-íl)-fenil]-tiazola (1214) La tioacetamida 1213 (0.08 mmol) y 2-bromo-1-[4-(4-metil-imidazola-1-il)-fenil]-etanona (0.08 mmol) 10 se disolvieron en 1 mi de DMF. La reacción se agitó a 70 C por 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inyectó directamente en una HPLC de fase inversa (Gilson 215) usando acetonitrilo/agua/gradiente TFA y C18 de fase estacionaria para aislar y posteriormente concentrar el producto titular 1214 como una sal TFA.
EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS AMINOTIAZOLA FURANIL Y TRIAZOLIL REPRESENTATIVOS En la preparación de los compuestos que contienen furanil y triazoiil, se empleó la siguiente ruta general ejemplarizadora.
La siguiente ruta se empleó para preparar los compuestos aminotiazola triazoiil representativos. 1. N*1 4-(4-azido-fenil)-tiazol-2-il]-N*4*,N*4-dietil-2-metil-benceno-1 ,4-diamina (1216a) 4-azido-bromoacetofenona 28 (0.300 g, 1.24 mmol) y (4-dietilamino-2-metil-fenil)-tiourea 75 (0.293 g, 1.24 mmol) se combinaron en una ampolleta de 20 mi de destello que contenía una barra de agitación. Se agregó EtOH anhídrido (5 mi) y la mezcla se calentó con agitación en un baño de aceite a 65° C por 2.5 horas. Resultó una solución clara, oscura. La solución se enfrió y se colectó y se removió el EtOH bajo presión reducida para dar un aceite púrpura, que se cristalizó cuando permaneció estancada a temperatura ambiente por 2 días para dar 1216a como un sólido púrpura (0.465 g, 99%). LC/MS: [M+1]+ = 379.0. C20H22N6S = 378.5. 2. 1-(1-{4-[2-(4-d¡etilam¡no-2-met¡^ A una ampolleta tapada con tornillo que contienen una barra de agitación, se agregó el compuesto 1216a (0.100 g, 0.26 mmol), ascorbato de sodio (0.005 g, 0.026 mmol), pentahidrato de sulfato de cobre (II) (0.001 g, 0.0026 mmol) y but-3-in-2-ol (0.018 g, 0.26 mmol). Se agregó alcohol ter-butílico (1 mi) y agua (1 mi) a la ampolleta y la ampolleta fue tapada. La mezcla se agitó vigorosamente por 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se re-disolvió en D F (1.5 mi). El producto posteriormente se aisló mediante HPLC de fase inversa. La fracción pura se concentró bajo presión reducida para producir 1218a como la sal de difluoroacetato (0.038 g, 21%). LC/MS: [M+1]+ = 449.1 C24H28NsOS=448.5.
El siguiente procedimiento se usó para preparar un compuesto aminotiazola furanilo representativo, N*1 *,N*1 *-dietil-N*3*-[4-(4-furan-3-il-fenil)-tiazol-2-il]-4-metil-benceno-1 ,3-diamína (1217a) N*3*-[4-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-N*1*,N*1*-dietil-4-met¡l-benceno-1 ,3-diamina (104 mg, 0.25 mmol) (1215a) se colocó en un matraz y se agregó tolueno:EtOH (4:1 , 12 ml:3ml) antes de la adición de ácido 3-furil borónico (34 mg, 0.30 mmol), carbonato de sodio (80 mg, 0.75 mmol) y agua (1 mi). La mezcla de reacción se desgasificó mediante nitrógeno burbujeante a través del mismo por 30 minutos. Se agregó subsecuentemente Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80° C por 17 horas antes de que se permitiera enfriarse a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc (3 x 100 mi) y agua ( 00 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se purificaron mediante cromatografía de columna (cartucho ISCO de 40 g). El compuesto titular se aisló como un polvo amarillo (40 mg, 40% de masa para C2 H25 305S, calculado para: 403.5, observado: 404.1 [M+1]).
EJEMPLO 6 Compuestos de la Invención Representativos La Tabla 10 ilustra los compuestos ilustrativos que se sintetizaron usando las rutas ejemplarizadoras anteriormente descritas en los Ejemplos 1-5.
Tabla 10 í ¿ 103 15 20 25 EJEMPLO 7 Prueba ELISA para Valorar la Modulación ?ß Los compuestos se evaluaron para la actividad en la modulación de los niveles ?ß42 y ?ß40 en el medio extracelular usando la siguiente prueba ELISA intermedia.
A. Preparación de las Células Una línea celular neuroblastoma que expresa APP se generó medíante transfectar establemente las células SH-SY5Y humanas obtenidas de ATCC (no. de acceso CRL-2266) con la APP751 de humanos que codifica al ADN contenido en el vector pcADN.1. Las células se colocaron en placas de 384 pozos (-20,000 SH-SY5Y-APP células transfectadas por pozo) y se permitió adherir por al menos 18 horas. Las células posteriormente se lavaron en un medio (DMEM, 10% FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 0.1 mg/ml de estreptomicina) y 30 µ? del medio se agregaron conteniendo una concentración apropiada del compuesto.
B. Cálculo de la potencia de los compuestos Los compuestos se suspendieron en DMSO (vehículo). Las pruebas iniciales para determinar si un compuesto tiene actividad en la reducción del nivel ?ß42 del medio extracelular se condujeron usando una simple concentración del compuesto, es decir, 30 µ . El compuesto se agregó a las células y las células se incubaron en la presencia del compuesto, es decir 30 µ?. El compuesto se agregó a las células y las células se incubaron en la presencia del compuesto por 18-22 horas. Si el nivel ?ß42 del medio extracelular (como se valoró por la prueba intermedia ELISA anteriormente descrita) de las células contactadas con esta concentración de un compuesto fue menor de aproximadamente 60% del nivel de medio extracelular de las células contactas solamente con el vehículo (control negativo), posteriormente el compuesto se valoró en un rango de concentraciones para determinar su potencia (es decir, su valor IC50) para la reducción de los niveles ?ß42 y los niveles ?ß40.
Para determinar la potencia de un compuesto en la reducción del nivel ?ß42 del medio extracelular, las células se trataron con seis diferentes concentraciones (difiriendo por ½ de log de las diluciones) del compuesto y se calculó la concentración en la cual la reducción del nivel ?ß42 fue la mitad de la reducción máxima en el nivel ?ß42.
Además, para determinar la potencia de un compuesto en la reducción del nivel ?ß40 del medio extracelular, las células se trataron con varias concentraciones del compuesto y se calculó la concentración en la cual la reducción del nivel ?ß40 fue la mitad de la reducción máxima en el nivel ?ß40.
Para determinar el grado de selectividad de un compuesto para reducir el nivel ?ß42 del medio extracelular relativo a la reducción del nivel ?ß40 del medio extracelular, la potencia del compuesto para la reducción del nivel ?ß42 se comparó a la potencia del compuesto para la reducción del nivel ?ß40 y se expresó como la selectividad duplicada. Si el nivel ?ß40 del medio extracelular no se redujo mayor al 50%, la concentración más grande del compuesto probado (es decir 30 µG??) se usó en el cálculo.
C. Prueba ELISA para valorar los niveles ?ß Los niveles ?ß del medio extracelular se probaron por las pruebas intermedias ELISA del sobrenadante de los pozos del plato de cultivo del tejido usando los anticuerpos selectivos ?ß40 ó ?ß42 como anticuerpos de captura. Antes de correr las inmunopruebas, las placas de 384 pozos de microconcentración se cubrieron durante la noche con 25 µ? de ~5 µg/ml de solución de ?ß42 ó ?ß40 del anticuerpo monoclonal selectivo en TBS.
Para valorar los niveles de ?ß42 en el sobrenadante de una muestra, el anticuerpo A387 monoclonal ?ß42 selectivo, se elevó en contra de los aminoácidos 35-42 de ?ß (ver WO 04/018997) se usó en la primera reacción en la prueba intermedia (primaria o anticuerpo de captura). Para valorar los niveles ?ß40 en el sobrenadante de las células, se usó el anticuerpo monoclonal ?ß40 selectivo B113, que reconoce los aminoácidos 30-40 de ?ß (ver WO 04/018997) en la primera reacción de la prueba intermedia.
El anticuerpo secundario usado en la prueba intermedia, B436 que se elevó en contra de los aminoácidos 1-12 de ?ß (ver WO 04/018997), es reactivo con ambos péptidos ?ß40 y ?ß42. El anticuerpo secundario, que se usó como la detección de anticuerpos, se conjugó a la fosfatasa alcalina y la presencia o ausencia del anticuerpo enlazante se determinó por luminiscencia de un sustrato que emite luz en la presencia de fosfatasa alcalina, es decir sustrato de quimioluminiscencia CDP-Star (Applied Biosciences).
Siguiente el recubrimiento durante la noche con la captura del anticuerpo a 4° C, las placas de prueba se bloquearon con 50 µ? de 1% de BSA TBS, Fracción V (Sigma, St. Louis, MO). Las placas de prueba conteniendo las células se lavaron tres veces con 50 µ? de TBS/0.1% Tween-20 y posteriormente el sobrenadante de los pozos de las placas de cultivo del tejido se transfirieron a las placas cubiertas con el anticuerpo (20 µ? del sobrenadante se agregaron a las placas cubiertas con anticuerpo selectivo ?ß42 y 10 µ? del sobrenadante se agregaron a las placas cubiertas con anticuerpo selectivo ?ß40). Las placas de prueba se incubaron con el sobrenadante celular por 2 horas a temperatura ambiente. Las placas posteriormente se lavaron tres veces con 50 µ? de TBS/0.1% de Tween-20. Después del lavado, los pozos se incubaron con 25 µ? del anti conjugado a la fosfatasa alcalina (-0.5 g/ml en 1 % de TBS) por 2.5 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces con 50 µ? de TBS/0.1% de Tween-20 y se agregaron 25 µ? del sustrato de quimioluminiscencia CDP-Star (Tropix Inc.) y se incubó por 20 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia se cuantificó en un Analizador HT (Molecular Devices Corp.).
Los datos mostraron señales aceptables para el fondo (~7-20 veces) con las células de control positivas claramente distinguibles del vehículo de control. La prueba para el péptido ?ß42 tuvo un amplio rango lineal, aproximadamente 75-2000 pg/pozo, alto rango dinámico aproximadamente 3-30 veces sobre el fondo en rango lineal (señal:fondo), límite de baja sensibilidad, menor que aproximadamente 20 pg/pozo y selectividad para ?ß42, en al menos aproximadamente 1000 veces la selectividad para ?ß42 sobre otros péptidos ?ß haciendo el método altamente manejable para el alto análisis completo para los compuestos que modulan los niveles ?ß42.
La Tabla 11 muestra los compuestos representativos proporcionados en este documento que muestran la actividad en las pruebas ¡n vitro anteriormente descritas para la actividad de disminución de ?ß42 y/o ?ß40. Los datos de potencia para los compuestos representativos se denotan como sigue: A = < 0.2 µ ; B = 0.2 µ?-1.0 µ?; C = 1.1 µ?-5.0 µ?; D = 5.1 µ?-10 µ ; ? = 10.1 µ?-30 µ?; F = actividad de disminución ?ß40 detectable en una concentración de aproximadamente 30 µ?.
La Tabla 12 además ilustra los compuestos representativos proporcionados en este documento que muestran la actividad de disminución ?ß42 y/o ?ß40 en una concentración de aproximadamente 30 µ . 10 15 25 ??? EJEMPLO 8 Valoración de la Toxicidad del Compuesto Para valorar la citotoxicidad del compuesto, el sobrenadante de las células tratadas con el compuesto como se describen en el Ejemplo 7 anterior, se removió y se agregó una solución conteniendo 10% por volumen del marcador indicador de viabilidad celular AlamarBIue™ (Biosource, San Diego). Las células se incubaron por 3 h a 37° C, después del cual se la fluorescencia se leyó en un espectrómetro CytoFluor (Applied Biosystems), usando un filtro de excitación de 530 nm y un filtro de emisión de 580 nm. Las células tratadas con los compuestos mostrados en la Tabla 11 exhibieron menos del 40% de disminución en la fluorescencia AlamarBIue relativa a las células de control.
EJEMPLO 9 Prueba FRET para Lograr la Modulación ?ß Los compuestos se evaluaron para la actividad en la modulación de los niveles ?ß42 y ?ß40 en el medio extracelular usando una prueba de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTRF) como sigue: Las células SH-SY5Y-APP se colocaron en placas y se trataron con los compuestos como se describió en el Ejemplo anterior, excepto que para determinar la potencia del compuesto, las células se trataron con 1 concentraciones diferentes del compuesto en intervalos de cuarto-log, típicamente con una concentración máxima de 1 , 3 ó 10 µ?. Para la prueba HTRP, 5 ó 10 µ? del sobrenadante de las células tratadas se agregó a 10 ó 15 µ? de los pares de anticuerpos marcados para un volumen total de 20 µ? y se incubaron por 20-24 horas a 4° C. Los pares de anticuerpo marcados fueron 800 pg B436-XL665 y 400 pg B113 Europium, para lograr los niveles ?ß40 ú 8000 pg B436-XL665 y 400 pg A387 Europium para lograr los niveles ?ß42, diluidos en 50 m NaP04, 0.2% de BSA, 0.5 KF, pH 7. La fluorescencia se leyó en un Rubystar B G a 620 nm y 665 nm. Para preparar una curva de respuesta de la concentración, el radio de al lectura en 665/620 nm para cada concentración se determinó y se gráfico como un porcentaje de la lectura de las células no tratadas y la concentración en la cual la reducción del nivel ?ß42 ó ?ß43 fue de la mitad de la reducción máxima se calculó como la potencia del compuesto.
La invención ilustrativamente descrita en este documento puede practicarse en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describen específicamente en este documento. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación y no es intención que en el uso de dichos término y expresiones excluyan cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o las porciones de las mismas, pero se reconoció que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada. Además, deberá entenderse que aunque la presente invención se ya descrito específicamente por las modalidades preferidas y las características opcionales, la modificación y variación de los conceptos descritos en este documento pueden realizarse por aquellos expertos en la técnica y que dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de está invención como se define por las reivindicaciones anexas.
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Las invenciones ilustrativamente descritas en este documento pueden practicarse adecuadamente en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, específicamente no descritos en este documento. Además, por ejemplo, los términos "comprende", "incluye", "contiene" etc. se leerán ampliamente y sin límite. Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en este documento usados como términos de la descripción y no como limitantes, y sin la intención de usar dichos términos y expresiones que excluyan cualesquiera de los equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. Además, deberá entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por las modalidades preferidas y las características opcionales, la modificación y variación de las invenciones en este documento descritas pueden realizarse por un experto en la técnica y dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención.
La invención se ha descrito ampliamente y genéricamente en este documento. Cada una de las especies menores y grupos subgenéricos que caen dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención. Esto incluye la descripción genérica de la invención con la provisión de que la limitante negativa que remueve cualquier materia sujeto del género, sin importar si o no el material omitido es específicamente mencionado en este documento.
Además, en donde las características o aspectos de la invención se describen en términos de Grupos Markush, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.
Otras modalidades se establecen dentro de las reivindicaciones siguientes.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES . Un compuesto que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (I): (A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D) 0) y sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de la misma, en donde: en donde cada E es independientemente N, N , C, CR1, S u O de manera que no más de cuatro E's son heteroátomos; R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, aiquiniio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiíamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, aiquiniio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiíamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; en donde cada es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N y en donde cada G es independientemente CR2 o N, con la condición de que no más de tres de los G's son N; cada R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; o B junto con A, forman un sistema de anillo fusionado; en donde J se selecciona del grupo que consiste de CR3, O, S, NI y NR; cada K es independientemente N, NR, C o CR3; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicioalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido con la provisión de que cuando C es en donde cada es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR1, S, u O de manera que no más de cuatro E's son heteroátomos; en donde cada M es independientemente seleccionado de CR5 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquiniio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido o aiquilamino sustituido o no sustituido; LA es opcional y cuando está presente es un enlace covalente o un enlazante seleccionado del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)Z-, -O-, -0-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)Z-, -N=N-, -C(O)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, -0-C(0)-NR'- -NR'-C(O)-, NR'-C(0)-NR'-, S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(O)-, -S(0)2-, -0-S(0)2-, -0-S(0)2-0-, -0-S(0)2-NR'-, -O-S(O)-, -0-S(0)-0-, -0-S(0)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -0-NR'-C(0)-0-, -0-NR'-C(0)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -0-NR'-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -0-C(S)-0-, -0-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)z-, -S-S(0)2-0-, -S-S(0)2-NR'-, NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-0-S(0)-NR'--NR'-0-S(0)2-, -NR'-0-S(0)2-0-, -NR'-0-S(0)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -0-NR'-S(0)-C-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -0-NR'-S(0)2-0-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'- P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido o cicioalquilo sustituido o no sustituido y z es 1-10. LB es independientemente un enlace covalente o un enlazante seleccionado del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)Z-, -O-, -0-(C(R')2)z-, -S-, -NR'~, -NH-(C(R')2)2-, -N=N-, -C(O)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, -0-C(0)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR -C(0)-O-, -NR'-C(0)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(O)-, -S(0)2-, -0-S(0)2-, -0-S(O)2-0-, -0-S(0)2-NR'-, -O-S(O)-, -0-S(0)-0-, -0-S(0)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -0-NR'-C(0)-0-, -0-NR'-C(0)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-0-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -0-NR'-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)- -0-C(S)-0-, 0-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2-0-, -S-, -S(0)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-O-S(0)-NR'-, -NR'-0-S(0)2-, -NR'-0-S(0)2-0-, -NR'-0-S(0) NR'-, -O-NR'-S(O)-, -0-NR'-S(0)-0-, -O-NR'-S(0)-NR'- -0-NR'-S(0)2-0-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'-P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido o cicioalquilo sustituido o no sustituido y z es 1-10; Lc es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR-, -C(O)-, -(C(R')2)Z- o -C(S)-; dicho compuesto de la Fórmula (I) no es 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde A junto con B forman un sistema de anillo fusionado. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde B junto con C, forma un sistema de anillo fusionado. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde D es 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C†-C5 sustituido o no sustituido, alcoxi CTC5 sustituido o no sustituido, heteroarilo de cinco a seis miembros sustituido o no sustituido o N(R")2 en donde cada R" es independientemente un alquilo C C5 sustituido o cicloalquilo C3-C10. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde D junto con R5 forma un sistema de anillo fusionado. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde D es 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C-|-C5 sustituido o no sustituido, alcoxi C Cs sustituido o no sustituido, heteroarilo de cinco a seis miembros sustituido o no sustituido o N(R*')2 en donde cada R" es independientemente un alquilo C C5 sustituido o cicloalquilo C3-C10. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Lc es -NH-. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde C es 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 0, en donde C es 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde C es 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde C se selecciona de 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde B es 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde B se selecciona de 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde B se selecciona de 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde cada R2 independientemente se selecciona de halógeno o alquilo C C6 sustituido o no sustituido. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde A es en donde F es CH o N. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde R es halógeno o alquilo CrCs no sustituido o sustituido. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (II): 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (III): 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (IV): (TV). 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (V): 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (VI): 25. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 26. Un equipo que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 e instrucciones para su uso. 27. Un método para la modulación de los niveles amiloide-beta (?ß), que comprende contactar una fuente de proteína del precursor amiloide (APP) o fragmento del mismo y/o ?ß con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (Vil): (A LA^O-HB^-UHC^-LcHD,) (VII) y sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas del mismo, en donde: An es opcional y cuando está presente es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalqueno, eterociclileno, arileno o heteroarileno; es un cicloalquileno sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heterociclileno, arileno o heteroarileno o B, junto con A, forma un sistema de anillo fusionado; C-, es un arileno o heteroarileno sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros; D-? es un arilo sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heteroarilo, arileno o heteroarileno y es opcional y cuando está presente es un enlace covalente o un enlazante; cada uno de LB1 y LCi es independientemente un enlace covalente o un enlazante; en donde dicho compuesto de la Fórmula (VII) modula los niveles ?ß. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde: Ai es opcional y cuando está presente es: en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR , S u O con la condición de que no más de cuatro E's son heteroátomos; R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; cada R es hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o Ai, cuando está presente es: en donde cada M es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N y B-i es: en donde cada G es independientemente CRZ o N, con la condición de que no más de tres G's son N; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, aíquenilo sustituido o no sustituido, alquiniio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiiamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; C1 es: en donde J se selecciona del grupo que consiste de CR3, O, S, N y NR; cada K es independientemente N, NR, C o CR3; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido o C! es: en donde cada es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; D-i es: en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR1, S u O con la condición de que no más de cuatro E's son heteroátomos; o DT es: en donde cada M es independientemente seleccionada de CR5 o N, con la condición de que no más de tres 's son N; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicío sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido o alquilamino sustituido o no sustituido; LA1 cuando está presente, y cada uno de LB1 y LC1 es independientemente un enlace covalente o un enlazante seleccionado del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)2-, -O-(C(R')2)Z-, -NR'-, -NH-(C(R')2)Z-, -N=N-, -C(O)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -0-C(O)-O-, -0-C(0)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(0)-0-, -NR'-C(0)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-S(0)2-, -0-S(0)2-0-, -0-S(0)2-NR-, -O-S(O)-, -0-S(0)-0-, -0-S(0)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(0)-0-, -0-NR'-C(0)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-0-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -0-C(S)-0-, -0-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2- -S-S(0)2-NR--, -NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-O-SíOJ-NR -, -NR'-O-S(0)2-, -NR'-0-S(0)2-0-, -NR'-O-S(0)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -0-NR*-S(0)-0-, -0-NR'-S(0)-NR'-, -0-NR'-S(0)2-0-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'-P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido y z es 1-10. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde LC1 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0) , -NR'-, -C(O)-, -(C(R')2)2- o -C(S)-. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (II): 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (III): 32. El método de conformidad con la reivindicación 31 , en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (IV): 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (V): 35. Un método para tratar una enfermedad asociada con los niveles ?ß aberrantes, que comprenden la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (Vil): (Vil) y sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas del mismo, en donde: A-i es opcional y cuando está presente es un cicloalquilo sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, eterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalqueno, heterociclileno, arileno o heteroarileno; Bi es un cicloalquileno sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heterociclileno, arileno o heteroarileno o B: junto con forma un sistema de anillo fusionado; C es un arileno o heteroarileno sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros; D-i es un arilo sustituido o no sustituido de cinco o seis miembros, heteroarilo, arileno o heteroarileno y LAi es opcional y cuando está presente es un enlace covalente o un enlazante; cada uno de LB1 y LCi es independientemente un enlace covalente o un enlazante; en donde dicho compuesto de la Fórmula (VII) modula los niveles Ap. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde: Ai es opcional y cuando está presente es: en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR1, S u O con la condición de que no más de cuatro E's son heteroátomos; R es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, aicoxi sustituido o no sustituido, alquiiamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, cicioalquiio sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; cada R es hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiiamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, cicioalquiio sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; o AL cuando está presente es: en donde cada M es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N y B, es: en donde cada G es independientemente CR2 o N, con la condición de que no más de tres G's son N; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiiamido sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; C1 es: en donde J se selecciona del grupo que consiste de CR3, O, S, N y NR; cada K es independientemente N, NR, C o CR3; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, ariio sustituido o no sustituido, heteroariio sustituido o no sustituido o alcoxi sustituido o no sustituido en donde cada es independientemente seleccionado de CR1 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; D1 es: en donde cada E es independientemente N, NR, C, CR1, S u O con la condición de que no más de cuatro E's son heteroátomos; o D es: en donde cada es independientemente seleccionada de CR5 o N, con la condición de que no más de tres M's son N; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, ariio sustituido o no sustituido, heteroariio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido o alquilamino sustituido o no sustituido; LA cuando está presente, y cada uno de LBi y LC1 es independientemente un enlace covalente o un enlazante seleccionado del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-, -(C(R')2)Z-, -0-(C(R')2)Z-, -NR'-, -NH-(C(R')2)Z-, -N=N-, -C(0)-, -C(0)NR'-, -O-C(O)-, -0-C(O)-0-, -0-C(0)-NR -, -NR'-C(O)- -NR'-C(0)-0-, -NR'-C(0)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(0)-0-, -S-C(0)-NR'-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-S(0)2-, -0-S(0)2-0-, -0-S(0)2-NR'-, -O-S(O)-, -0-S(0)-0-, -0-S(0)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(0)-0-, -0-NR'-C(0)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-0-C(0)-0-, -NR'-0-C(0)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-0-, -0-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-0-C(S)-0-, -NR'-0-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-0-, -0-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-0-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(0)2-, -S-S(0)2- -S-S(0)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-0-S(0)-0-, -NR'-0-S(0)-NR'-, -NR'-0-S(0)2-, -NR'-0-S(0)2-0- -NR'-O-S(0)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -0-NR'-S(0)-0-, -0-NR'-S(0)-NR'-, -0-NR'-S(0)2-0-, -0-NR'-S(0)2-NR'-, -0-NR'-S(0)2-, -0-P(0)(R')2-, -S-P(0)(R')2- y -NR'-P(0)(R')2-, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquiniío sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido y z es 1-10. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde LC1 es -O-, -S-, -S(O)-, - S(0)2-, -NR'-, -C(O)-, -(C(R')2)Z- o -C(S)-. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (II): (II). 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (III): OH). 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (IV): 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde dicho compuesto tiene una estructura correspondiente a la Fórmula (V): 0% 42. Ei método de conformidad con la reivindicación 41, en donde dicho compuesto tiene estructura correspondiente a la Fórmula (VI):
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Families Citing this family (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064084A2 (en) * 2000-11-02 2002-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. In vivo multiphoton diagnostic detection and imaging of a neurodegenerative disease
BRPI0410348A (pt) * 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
JP4928949B2 (ja) 2003-12-23 2012-05-09 アステックス、セラピューティックス、リミテッド タンパク質キナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
NZ551144A (en) 2004-05-26 2009-12-24 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
DE602005024274D1 (de) 2004-07-16 2010-12-02 Sunesis Pharmaceuticals Inc Als aurora-kinase-inhibitoren nutzbare thienopyrimidine
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
EP2266569A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
US7449486B2 (en) 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
DE602005019602D1 (de) 2004-10-26 2010-04-08 Eisai R&D Man Co Ltd Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung
UA95907C2 (en) * 2005-05-02 2011-09-26 Эррей Биофарма Инк. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
KR20080014024A (ko) * 2005-05-11 2008-02-13 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１)의 길항제 및 이의 용도
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2006136837A2 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
NZ566036A (en) * 2005-09-13 2010-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives that modulate the alpha7 nicotinic receptor
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
WO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
TWI370130B (en) * 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
BRPI0618814A2 (pt) 2005-11-24 2014-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, agente farmacêutico
JP4738419B2 (ja) 2005-11-30 2011-08-03 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬
UA96936C2 (uk) 2005-12-29 2011-12-26 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Поліциклічні похідні амінокислот і їх застосування
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
UA97474C2 (ru) 2006-03-31 2012-02-27 Новартис Аг Соединения для лечения нарушений, связанных с активностью dgat1
ES2348829T3 (es) 2006-03-31 2010-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-2-il-pirimidinas y pirazinas moduladoras del receptor h4 de histamina.
EP2019094A4 (en) * 2006-05-19 2011-01-05 Eisai R&D Man Co Ltd HETEROCYCLIC TYPE CINNAMIDE DERIVATIVE
WO2007135969A1 (ja) * 2006-05-19 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. ウレア系－シンナミド誘導体
MX2008015226A (es) 2006-05-30 2008-12-12 Astrazeneca Ab Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de dgat1.
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR062095A1 (es) * 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
WO2008042928A2 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Array Biopharma, Inc. Oxadiazole and thiadiazole derivatives as mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
JP5160764B2 (ja) * 2006-10-13 2013-03-13 全薬工業株式会社 特定の構造の複素環化合物を含む抗鬱剤、脳保護剤、アミロイドβ沈着抑制剤または老化抑制剤
US8106070B2 (en) 2006-10-20 2012-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
AU2007309570B2 (en) 2006-10-20 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
CA2667003A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
SG173409A1 (en) * 2006-11-24 2011-08-29 Ac Immune Sa N-(methyl)-1h-pyrazol-3-amine, n-(methyl)-pyridin-2-amine and n-(methyl)-thiazol-2-amine derivatives for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins, like e.g. alzheimers
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
US20100204230A1 (en) 2007-02-12 2010-08-12 Peter Blurton Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
EP2120573A4 (en) * 2007-02-12 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme DERIVATIVES OF PIPERIDINE
TW200848054A (en) * 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008137102A2 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Torreypines Therapeutics, Inc. Methods of modulating amyloid beta and compounds useful therefor
MX2009012177A (es) 2007-05-07 2009-11-23 Schering Corp Moduladores de gamma-secretasa.
AU2008250436B2 (en) 2007-05-11 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Hetarylanilines as modulators for amyloid beta
WO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド誘導体のワンポット製造方法
CN101801964A (zh) * 2007-05-22 2010-08-11 艾其林医药公司 杂芳基取代的噻唑及其作为抗病毒剂的用途
AU2008263207B2 (en) 2007-06-01 2013-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
EP2164852A2 (en) 2007-06-01 2010-03-24 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2166854A4 (en) * 2007-06-13 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme TRIAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE AND ASSOCIATED STATES
CN101743242A (zh) * 2007-06-29 2010-06-16 苏尼西斯制药有限公司 用作raf激酶抑制剂的杂环化合物
AR067354A1 (es) 2007-06-29 2009-10-07 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos utiles como inhibidores de la raf quinasa
WO2009020580A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP5599312B2 (ja) 2007-08-22 2014-10-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ５−（４−（ハロアルコキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン化合物およびキナーゼ阻害剤としての組成物
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
JP5433418B2 (ja) 2007-08-31 2014-03-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多環式化合物
JP2009079037A (ja) * 2007-09-06 2009-04-16 Sumitomo Chemical Co Ltd アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物
JP2010538068A (ja) 2007-09-06 2010-12-09 シェーリング コーポレイション ガンマセクレターゼモジュレーター
KR20100080597A (ko) 2007-09-14 2010-07-09 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된-４-페닐-1ｈ-피리딘-2-온
EP2203439B1 (en) 2007-09-14 2011-01-26 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones
WO2009033702A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
MX2010004177A (es) 2007-10-18 2010-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazoles trisustituidos.
US8168800B2 (en) * 2007-11-02 2012-05-01 The Regents Of The University Of California Aβ-binding small molecules
MX2010005028A (es) 2007-11-05 2010-05-27 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
EP2220083B1 (en) 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
US20100298359A1 (en) * 2007-12-06 2010-11-25 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
KR20100094554A (ko) * 2007-12-06 2010-08-26 쉐링 코포레이션 감마 세크레타제 조절인자
WO2009076352A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009075874A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
AU2008345573B2 (en) 2007-12-20 2013-12-19 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
JP5662803B2 (ja) 2007-12-20 2015-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ１阻害剤としてのカルバモイル化合物１９０
WO2009080533A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
JP5306373B2 (ja) * 2008-01-11 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβのモジュレーター
CN101925607A (zh) * 2008-01-28 2010-12-22 卫材R&D管理有限公司 结晶性的肉桂酰胺化合物或其盐
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
US20110105436A1 (en) * 2008-03-10 2011-05-05 Auckland Uniservices Limited Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
EA018186B1 (ru) 2008-03-19 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы в качестве модуляторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
AU2009245715B2 (en) 2008-05-09 2014-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
CA2724413C (en) * 2008-05-15 2016-10-18 Duke University Compositions and methods relating to heat shock transcription factor activating compounds and targets thereof
JP5400878B2 (ja) * 2008-06-24 2014-01-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇタンパク質共役受容体を調節するための化合物および方法
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
EP2303841A1 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
CA2729909A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
KR20110038159A (ko) 2008-07-28 2011-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클로알킬리덴 히스톤 데아세틸라아제 억제제 화합물
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX349711B (es) * 2008-09-18 2017-08-09 Cedars Sinai Medical Center Método óptico para la detección de la enfermedad de alzheimer.
CN102177151A (zh) 2008-10-09 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
CN102186477B (zh) 2008-10-16 2013-07-17 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物
WO2010053438A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Astrazeneca Ab Modulators of amyloid beta.
JP5378532B2 (ja) * 2008-11-10 2013-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環γ−セクレターゼモジュレーター
EP2365976B1 (en) 2008-11-13 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
JP2012508748A (ja) 2008-11-13 2012-04-12 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US20110313001A1 (en) * 2008-12-16 2011-12-22 Christian Fischer Triazole derivatives for treatment of alzheimer's disease
US8575150B2 (en) 2008-12-16 2013-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treatment of Alzheimer's disease
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
AU2009330233A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
TW201035103A (en) 2008-12-22 2010-10-01 Schering Corp Gamma secretase modulators
GB0900388D0 (en) 2009-01-12 2009-02-11 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds
WO2010089292A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Novel substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
TWI461425B (zh) * 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
JP2012051807A (ja) * 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
EP2401276B1 (en) 2009-02-26 2013-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
BRPI1007883A2 (pt) 2009-02-26 2016-02-23 Eisai R&D Man Co Ltd sal, e, cristal.
MX2011011753A (es) * 2009-05-07 2011-11-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Nuevos derivados sustitutos de indazol y aza-indazol como moduladores de la gamma secretasa.
US9023767B2 (en) * 2009-05-07 2015-05-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center γ-Secretase substrates and methods of use
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PL2430022T3 (pl) 2009-05-12 2014-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie do leczenia lub zapobiegania zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych
MY153912A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011013165A (es) 2009-06-08 2012-01-30 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores de hdac de alcanoilamino-benzamida-anilina.
AU2010259042A1 (en) 2009-06-08 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
WO2010147973A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010147975A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120238546A1 (en) 2009-06-16 2012-09-20 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
UY32716A (es) 2009-06-19 2011-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos de pirazina carboxamida útiles para el tratamiento de diabetes y obesidad
JP2012180281A (ja) * 2009-06-29 2012-09-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規オキサジアゾール誘導体
CA2767764A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
ES2519565T3 (es) * 2009-07-15 2014-11-07 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa
CA2772797C (en) 2009-09-30 2018-09-25 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
US8871460B2 (en) 2009-11-09 2014-10-28 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Gamma-secretase modulatory compounds, methods for identifying same, and uses therefor
KR20120123677A (ko) 2010-01-15 2012-11-09 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조절제로서의 신규 치환된 비사이클릭 트리아졸 유도체
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2482146T3 (es) 2010-04-30 2014-08-01 Ivoclar Vivadent Ag Horno dental
US9403815B2 (en) 2010-06-24 2016-08-02 The Regents Of The University Of California Compounds and uses thereof in modulating levels of various amyloid beta peptide alloforms
CA2809779A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused triazoles for the treatment or prophylaxis of mild cognitive impairment
WO2012033831A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for gamma-secretase assay
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8865754B2 (en) 2011-03-03 2014-10-21 Proteotech Inc. Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
BR112013023984A2 (pt) 2011-03-24 2016-09-13 Cellzome Ltd derivados triazolil piperazina e triazolil piperidina substituidos como moduladores de gama secretase
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
RU2013154412A (ru) * 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
MX2014000626A (es) 2011-07-15 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa.
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2664619B1 (en) 2012-05-16 2017-07-12 Manros Therapeutics Purine derivatives as tools for screening anti-Alzheimer compounds
MX355164B (es) 2012-05-16 2018-04-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 3,4-dihidro-2h-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona sustituidos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer (inter alia).
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2687528A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-22 Ares Trading S.A. Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
US9717710B2 (en) 2012-10-05 2017-08-01 Vtv Therapeutics Llc Treatment of mild and moderate Alzheimer's disease
WO2014096212A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv NOVEL TRICYCLIC 3,4-DIHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-α]PYRAZINE-1,6-DIONE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE MODULATORS
JP6283691B2 (ja) 2013-01-17 2018-02-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． γセクレターゼ調節剤としての新規な置換ピリド−ピペラジノン誘導体
EP3660011A1 (en) 2013-03-06 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
EP2968296B1 (en) 2013-03-12 2020-09-02 The Regents of the University of California Gamma-secretase modulators
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
HUE062265T2 (hu) 2013-06-27 2023-10-28 Pfizer Heteroaromás vegyületek és azok alkalmazása dopamin D1 ligandumokként
US20150045353A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing gamma secretase modulators, methods for preparation and delivery thereof
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN106029072A (zh) 2013-08-28 2016-10-12 麦迪韦逊技术股份有限公司 杂环化合物和使用方法
MX371343B (es) * 2013-09-04 2020-01-27 Ralexar Therapeutics Inc Moduladores del receptor x hepatico (lxr).
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015109109A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
EA033889B1 (ru) 2014-01-21 2019-12-05 Янссен Фармацевтика Нв Комбинация на основе лиганда sv2a и положительного аллостерического модулятора метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
AU2015238301B2 (en) 2014-03-26 2020-06-25 Astex Therapeutics Ltd Combinations
MX2016012368A (es) 2014-03-26 2017-02-23 Astex Therapeutics Ltd Combinaciones de un inhibidor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr) y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina (igf1r).
BR112017002053A2 (pt) 2014-08-01 2018-01-30 Nuevolution A/S composto de acordo com a fórmula (i), composição farmacêutica, e usos de um composto
SG10202006053UA (en) 2014-08-04 2020-07-29 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
WO2016070107A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 The General Hospital Corporation Potent gamma-secretase modulators
US10221172B2 (en) 2015-01-13 2019-03-05 Vanderbilt University Benzothiazole and benzisothiazole-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3053920B1 (en) * 2015-02-05 2020-04-08 AB Science Compounds with anti-tumoral activity
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
AU2016224975B2 (en) * 2015-02-27 2020-10-22 The Regents Of The University Of California Small molecules that enable cartilage rejuvanation
EP3265457A1 (en) 2015-03-04 2018-01-10 Medivation Technologies LLC Sterol regulatory element-binding proteins (srebps) inhibitors
WO2016141159A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Medivation Technologies, Inc. Srebp blockers for use in treating liver fibrosis, elevated cholesterol and insulin resistance
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
HUE057044T2 (hu) * 2015-04-07 2022-04-28 Ela Pharma Ltd Sejt- vagy szövetnekrózis kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló, katepszin C-t és/vagy CELA1-et és/vagy CELA3A-t és/vagy szerkezetileg rokon enzimeket specifikusan targetáló készítmények
WO2016201168A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmceuticals Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
DK3353164T3 (da) 2015-09-23 2022-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroarylsubstituerede 1,4-benzodiazepiner og anvendelser deraf til behandling af cancer
ES2811845T3 (es) 2015-09-23 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterociclos tricíclicos para el tratamiento del cáncer
EP3554502A4 (en) 2016-12-16 2021-01-06 Pipeline Therapeutics, Inc. METHOD FOR TREATMENT OF COCHLEA SYNAPTOPATHY
IL272838B2 (en) 2017-10-06 2023-09-01 Forma Therapeutics Inc Peptidase-specific ubiquitin inhibition 30
WO2019190823A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Vtv Therapeutics Llc Pharmaceutically acceptable salts of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chlorophenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
WO2019190822A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Vtv Therapeutics Llc Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
CN108997328B (zh) * 2018-09-06 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
JP2022501431A (ja) 2018-09-18 2022-01-06 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ阻害剤としての縮合三環式環誘導体
AU2019356011A1 (en) 2018-10-05 2021-04-01 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (USP30) inhibitors
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
JP7464591B2 (ja) 2018-10-10 2024-04-09 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー ［３－（４－｛２－ブチル－１－［４－（４－クロロ－フェノキシ）－フェニル］－１ｈ－イミダゾール－４－イル｝－フェノキシ）－プロピル］－ジエチル－アミンの代謝産物
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11608329B2 (en) * 2019-12-20 2023-03-21 Ikena Oncology, Inc. Aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists and uses thereof
WO2021124277A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
IL296723A (en) 2020-03-26 2022-11-01 Seagen Inc Treatment methods for multiple myeloma
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519603A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
EP4149941A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Algen Biotechnologies, Inc. Certain chemical compositions and methods of use thereof
WO2022221514A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
DE202023102123U1 (de) 2023-04-21 2023-05-02 Mohammad Tauquir Alam Morpholinyl-Phenylamino-Thiazol-Derivate als DNA-Gyrase-Inhibitoren

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184A (en) * 1849-03-13 Door-lock
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4410645A (en) * 1981-06-15 1983-10-18 Ppg Industries, Inc. Aqueous sizing composition and sized glass fibers and method
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
US4826990A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5028875A (en) * 1989-04-27 1991-07-02 Texas Tech University Linear rotary differential capacitance transducer
JPH0727609Y2 (ja) * 1989-07-03 1995-06-21 アルプス電気株式会社 可変抵抗器
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
ATE260974T1 (de) 1990-06-15 2004-03-15 Scios Inc Transgenes, nicht-menschliches säugetier das die amyloidbildende pathologie der alzheimerschen krankheit zeigt
US5048736A (en) * 1990-06-26 1991-09-17 Anatra Enterprises, Inc. Coupon holder
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
JP2786336B2 (ja) 1991-03-04 1998-08-13 富士写真フイルム株式会社 免疫分析要素および免疫分析方法
US5672805A (en) 1991-07-18 1997-09-30 The Regents Of The University Of California Transgenic mice expressing the neurotoxic C-terminus of β-amyloid precursor protein
AU2765992A (en) 1991-10-03 1993-05-03 Indiana University Foundation Method for screening for alzheimer's disease
PT620849E (pt) 1992-01-07 2003-11-28 Elan Pharm Inc Modelos animais transgenicos para a doenca de alzheimer
US6010715A (en) 1992-04-01 2000-01-04 Bertek, Inc. Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
US6024975A (en) 1992-04-08 2000-02-15 Americare International Diagnostics, Inc. Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5958883A (en) 1992-09-23 1999-09-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology Animal models of human amyloidoses
WO1994018172A1 (en) * 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
EP0692972B2 (en) * 1993-04-02 2012-03-21 AntiCancer, Inc. Method for delivering beneficial compositions to hair follicles
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
DE4320432A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
ES2155099T3 (es) 1993-10-27 2001-05-01 Elan Pharm Inc Animales transgenicos que albergan alelos app que presentan una mutacion sueca.
JPH07132033A (ja) 1993-11-12 1995-05-23 Hoechst Japan Ltd アルツハイマー病モデルトランスジェニック動物
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
CA2198451A1 (en) 1994-09-01 1996-03-07 Gurparkash Singh Transgenic animal expressing a familial form of human amyloid precursor protein
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6187992B1 (en) 1994-12-05 2001-02-13 Merck & Co., Inc. Transgenic mouse having a disrupted amyloid precursor protein gene
US5983134A (en) 1995-04-23 1999-11-09 Electromagnetic Bracing Systems Inc. Electrophoretic cuff apparatus drug delivery system
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US6167301A (en) 1995-08-29 2000-12-26 Flower; Ronald J. Iontophoretic drug delivery device having high-efficiency DC-to-DC energy conversion circuit
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
WO1997036898A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US5985317A (en) 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
EP1007012A4 (en) 1996-10-01 2006-01-18 Cima Labs Inc TASTE-MASKED MICRO-CAPSULE COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US5860957A (en) 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5948433A (en) 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
JP4395200B2 (ja) 1997-10-28 2010-01-06 バンドー化学株式会社 皮膚貼付薬シート及びそのための基材シートの製造方法
NZ506101A (en) * 1998-01-28 2003-06-30 Shionogi & Co Tricyclic immunosupressant, anti-allergic and IgE production suppressant compounds
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
US6037621A (en) * 1998-07-29 2000-03-14 Lucent Technologies Inc. On-chip capacitor structure
JP2002531504A (ja) * 1998-12-07 2002-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｍｙｔ１キナーゼ阻害剤
US6448272B1 (en) * 1998-12-07 2002-09-10 Smithkline Beecham Corporation Myt1 kinase inhibitors
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6080082A (en) * 1999-06-11 2000-06-27 Eaton Corporation Engine output torque control for powertrain with engageable positive clutches
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
US6261595B1 (en) 2000-02-29 2001-07-17 Zars, Inc. Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
JP2002121597A (ja) 2000-10-18 2002-04-26 Mitsui Chemicals Inc 漂白剤組成物
US6511229B2 (en) 2000-12-21 2003-01-28 Teradyne, Inc. Methods and apparatus for controlling access to an optical interface
US6642227B2 (en) * 2001-04-13 2003-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
CA2447884A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
WO2003007955A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003027101A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl pyrroles and 3-pyridyl pyrazoles as c17,20 lyase inhibitors
JP2005509616A (ja) * 2001-10-16 2005-04-14 センジェント・セラピューティクス・インク チロシンホスファターゼに対する有機硫黄阻害剤
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
JP2003313176A (ja) * 2002-04-24 2003-11-06 Sankyo Co Ltd アミノアゾール誘導体
EP1519723A1 (en) * 2002-06-27 2005-04-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
GB2408071B (en) 2002-08-17 2005-10-19 Siemens Magnet Technology Ltd Pressure relief valve for a helium gas compressor
WO2004018997A2 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Neurogenetics, Inc. Methods and compositions for modulating amyloid beta
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
BRPI0410348A (pt) * 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta

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