ES2519565T3 - Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa - Google Patents

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ES2519565T3 ES10734963.1T ES10734963T ES2519565T3 ES 2519565 T3 ES2519565 T3 ES 2519565T3 ES 10734963 T ES10734963 T ES 10734963T ES 2519565 T3 ES2519565 T3 ES 2519565T3
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Frederik Jan Rita Rombouts
François Paul BISCHOFF
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Serge Maria Aloysius Pieters
Garrett Berlond Minne
Adriana Ingrid Velter
Sven Franciscus Anna Van Brandt
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CH o N; A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4; A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c) R4a es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1; R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1; en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.

Description

Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de triazol e imidazol sustituidos novedosos útiles como moduladores de gamma-secretasa. La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de
15 memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE.UU. supera los 100.000 millones de dólares al año.
La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen
(1) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefálico; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides
25 son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40). Amiloide beta es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).
Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la β-APP y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE), y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos
35 similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aβ), específicamente Aβ42, y han dado un fuerte apoyo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La posible relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.
La liberación de péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por βy γ-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (residuos 37-42) del péptido Aβ, respectivamente. En la ruta secretora, existen evidencias de que β-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a
45 la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se cree que esto último da lugar a péptidos Aβ tras la escisión por γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y se han correlacionado estas mutaciones con EA familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que Aβ42 es la principal culpable de la patogénesis de EA.
Actualmente se ha aclarado que la actividad γ-secretasa no puede atribuirse a una única proteína, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.
La actividad gamma (γ)-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes:
55 el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de γ-secretasa. Las funciones de los otros miembros de γsecretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, el complejo de γ-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de EA.
Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana γ-secretasa en la EA, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad γ-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6). Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004.
5 Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 -2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
De hecho, este hallazgo se apoyó por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sobre γ-secretasa (documento US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición
10 de enzimas ciclooxigenasas (COX), que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Más recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibidora de Cox y toxicidad gástrica relacionada, ha fracasado en un gran ensayo de fase III puesto que el fármaco no mejoró la capacidad para pensar o la capacidad de los pacientes para llevar a cabo las actividades diarias significativamente más que en aquellos pacientes con placebo.
15 El documento WO 2009/032277 se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como moduladores de γ-secretasa; el documento WO 2009/050227 se refiere a derivados de piridazina para inhibir la reducción de péptidos beta amiloides;
20 El documento WO 2004/110350 se refiere a derivados de tiazolilo y a su uso en la modulación de beta amiloide.
El documento US 20090062529 se refiere a derivados de cinnamida multicíclicos eficaces para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada por amiloide-β.
25 Journal of Organic Chemistry; vol. 51; n.º 16; págs. 3228-3231; Matthews, Donald P. et al., describe procedimientos sintéticos para la preparación de 4(5)-cianoimidazoles, incluyendo 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1Himidazol. Sin embargo no se menciona el uso para estos compuestos.
Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad γ-secretasa abriendo de ese modo
30 nuevos caminos para el tratamiento de EA. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos novedosos.
Descripción de la invención
35 Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de γ-secretasa. Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA.
40 La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I):
y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
45 R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
50 XesCHoN; A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
55 A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4; A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c)
R4a
es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
10 R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
15 en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más
20 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
25 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo,
30 alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo;
35 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4;
R5a R5b R5c
en la que en las definiciones de , y tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo,
40 pirrolidinilo, piperazinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinilo, 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo
45 C1-4 y trifluorometilo;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, morfolinilo, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxilo C3-7, tetrahidropiraniloxilo,
50 tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo,
y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
o Ar2 es quinolinilo;
5 La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;
p representa 1 ó 2;
R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;
15 cada R7 es independientemente hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9
es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
R12 es hidrógeno o metilo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos;
25 siempre que el compuesto no sea 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol.
La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Se encontró sorprendentemente que los presentes compuestos modulaban la actividad γ-secretasa in vitro e in vivo, y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA, lesión cerebral traumática (LCT), deterioro cognitivo leve (DCL), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada
35 con beta-amiloide, preferiblemente EA u otros trastornos con patología de beta-amiloide (por ejemplo, glaucoma).
En vista de la farmacología mencionada anteriormente de los compuestos de fórmula (I), se deduce que pueden ser adecuados para su uso como medicamento.
Más especialmente los compuestos pueden ser adecuados en el tratamiento o la prevención de EA, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas del mismo y a las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y a los solvatos del mismo, para su
45 uso en la modulación de la actividad γ-secretasa.
La presente invención se describirá a continuación adicionalmente. En los siguientes apartados, se definen diferentes aspectos de la invención en detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como que es preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como que son preferidas o ventajosas.
Descripción detallada de la invención
55 Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados han de interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que el contexto dicte lo contrario.
Siempre que se use el término “sustituido” en la presente invención, pretende indicar, a menos que se indique de otro modo o quede claro a partir del contexto, que uno o más hidrógenos, en particular desde 1 hasta 4 hidrógenos, preferiblemente desde 1 hasta 3 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que usa “sustituido” se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación para dar un agente terapéutico.
65 El término “halo” o “halógeno” como grupo o parte de un grupo es genérico para flúor, cloro, bromo, yodo a menos
que se indique de otro modo o quede claro a partir del contexto.
El término “alquilo C1-6” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en el que n es un número que oscila entre 1 y 6. Los grupos alquilo C1-6 comprenden desde 1 hasta 6 átomos de carbono,
5 preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C1-6 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 1 y 6 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
El término “alquilo C1-4” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en el
15 que n es un número que oscila entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 1 y 4 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo); y similares.
El término “acilo C1-4” solo o en combinación se refiere a un radical que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono en el que carbonilo está unido a hidrógeno o un hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de acilo C1-4 adecuado incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo e iso-butirilo. En particular acilo C1-4 es acetilo.
25 El término “alquiloxilo C1-6” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula --ORb en la que Rb es alquilo C1-6. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo adecuado incluyen metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxilo.
El término “alquiloxilo C1-4” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula --ORc en la que Rc es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo C1-4 adecuado incluyen metiloxilo (también metoxilo), etiloxilo (también etoxilo), propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo y terc-butiloxilo.
El término “alquiltio C1-6” se refiere a un grupo alquiltio de cadena lineal o cadena ramificada que tiene desde 1 hasta
35 6 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, neopentiltio, sec-pentiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio, hexiltio y similares.
El término “alquilsulfonilo C1-4” se refiere a un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo y similares.
El término “alquilsulfinilo C1-4” se refiere a un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, terc-butilsulfinilo y similares.
45 En el marco de esta solicitud, alquenilo C2-6 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
El término “cicloalquilo C3-7” solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término “cicloalquiloxilo C3-7” solo o en combinación, se refiere a un cicloalquil C3-7-O--saturado, en el que
55 cicloalquilo C3-7 es tal como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo y ciclohexiloxilo.
En una realización particular, cicloalquilo C3-7 está restringido a cicloalquilo C3-6. En otra realización particular cicloalquiloxilo C3-7 está restringido a cicloalquiloxilo C3-6.
El término “alcanodiilo C1-4” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno o metanodiilo, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, y similares.
65 El término “alcanodiilo C1-6” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno o
metanodiilo, etano-1,2-diilo, etano-1,1-diilo o etilideno, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, pentano1,5-diilo, pentano-1,1-diilo, hexano-1,6-diilo, 2-metilbutano-1,4-diilo, 3-metilpentano-1,5-diilo y similares.
El término “alcanodiilo C2-6” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena
5 lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etano-1,2diilo, etano-1,1-diilo o etilideno, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo, pentano-1,1diilo, hexano-1,6-diilo, 2-metilbutano-1,4-diilo, 3-metilpentano-1,5-diilo y similares.
En una realización particular, alcanodiilo C2-6 se selecciona del grupo que consiste en etano-1,2-diilo, propano-1,3diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo y hexano-1,6-diilo.
En una realización particular, alcanodiilo C1-4, alcanodiilo C1-6 y alcanodiilo C2-6 definen radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal bivalentes.
15 El término “alquenodiilo C2-6” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada bivalentes que contienen un doble enlace y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etenodiilo, 2-propenodiilo, 3-butenodiilo, 2-pentenodiilo, 3-pentenodiilo, 3-metil-2-butenodiilo, y similares.
En una realización particular, alquenodiilo C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal bivalentes que contienen un doble enlace y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono.
El término “tiofenilo” es equivalente a “tienilo”.
25 El término “oxopiridinilo” defines derivados de piridinilo parcialmente hidrogenados sustituidos con oxo tales como, por ejemplo, 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinilo y 1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinilo. Dichos derivados de piridinilo parcialmente hidrogenados pueden estar sustituidos adicionalmente con sustituyentes tales como, por ejemplo, metilo, para proporcionar restos tales como, por ejemplo, 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo y 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3piridinilo.
Cuando se define La, Lb o Lc como por ejemplo NR9-alcanodiilo C1-4, esto significa que el nitrógeno de NR9 está unido al anillo heterocíclico (a), (b) o (c) respectivamente, y el alcanodiilo C1-4 está unido al resto R5a, R5b o R5c respectivamente.
35 Cuando se define La, Lb o Lc como por ejemplo NR12-(C=O), esto significa que el nitrógeno de NR12 está unido al anillo heterocíclico (a), (b) o (c) respectivamente, y el (C=O) está unido al resto R5a, R56 o R5c respectivamente.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service, usando el software de nomenclatura de Advanced Chemical Development, Inc. (versión del producto ACD/Name 10.01; Build 15494, 1 de diciembre de 2006).
En caso de formas tautoméricas, debe estar claro que la otra forma tautomérica no representada también está incluida dentro del alcance de la presente invención.
45 Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.
El término “formas estereoisoméricas” tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden presentar. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; 55 los sustituyentes en radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener una configuración o bien cis
o bien trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir está asociada como menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, preferiblemente aún menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s).
65 Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables
también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
5 Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y base terapéuticamente activas, no tóxicas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico; salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una
15 base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina,
25 hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. De manera inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) pueden formar, así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar la formas enantioméricas de los
35 compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, se sintetizará dicho compuesto mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En el marco de esta solicitud, se pretende inherentemente que un compuesto según la invención comprenda todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (I), comprende todos los isótopos y
45 mezclas isotópicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.
Por tanto, un compuesto según la invención comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos se han remplazado por uno de sus isótopos radiactivos. Mediante el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isótopos radiactivos que emiten positrones o radiación gamma. Para las técnicas de unión de radioligando, el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección que va a remplazarse. Para las técnicas
55 de obtención de imágenes, los isótopos radiactivos que emiten positrones (PET) más usados comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuáles se producen mediante acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos (min) respectivamente. Puesto que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es viable usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. El experto en la técnica conoce el manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.
65 Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el”,
“la” también incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, “un compuesto” significa 1 compuesto o más de 1 compuesto. Los expertos en la técnica entienden bien los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria 5 descriptiva. A continuación se exponen características preferidas de los compuestos de esta invención. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) novedosos y formas 10 estereoisoméricas de los mismos, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; 15 Xes CH o N; A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; o alquiloxilo C1-4; 20 A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno o alquiloxilo C1-4; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 25 Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c)
R4a
30 es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
35 R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
40 en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o
45 más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
50 cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo,
55 alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; 1,6-dihidro-1metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4; en particular hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y
5 alquiloxicarbonilo C1-4;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
15 tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
25 p representa 1 ó 2;
R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7; 35 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos;
siempre que el compuesto no sea 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; Xes CH o N; A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; o alquiloxilo C1-4; A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno o alquiloxilo C1-4;
A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c)
R4a
es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o
5 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo
10 C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo independientemente puede estar 15 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, 20 NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, oxopiridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo
25 C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, 30 ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;
R5a, R5b o R5c es cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2;
R5a R5b R5c
en la que en las definiciones de , y cada piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo independientemente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
40 en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c cada Ar2 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;
o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, oxopiridinilo, pirimidinilo,
45 oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;
50 cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b o R6c representa cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
55 La, Lb o Lc representa cada uno independientemente un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;
o dos átomos de hidrógeno geminales unidos a un átomo de carbono en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse opcionalmente por alcanodiilo C1-6;
p representa 1 ó 2;
5 R9 es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos; siempre que el compuesto no sea 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
15 R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
Xes CH o N;
A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;
25 A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N;
siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c);
R4a
es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo,
35 pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
45 en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
55 en la que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4;
R5a R5b R5c
en la que en las definiciones de , y tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinilo, 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y
5 fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometilo;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c ,
Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, morfolinilo, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxilo C3-7, tetrahidropiraniloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo,
15 hidroxilo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo,
y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
25 o Ar2 es quinolinilo;
La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
p representa 1 ó 2;
35 R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9
es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
R12 es hidrógeno o metilo;
45 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos; siempre que el compuesto no sea 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
55 Xes CH o N;
A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; o alquiloxilo C1-4;
A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno o alquiloxilo C1-4;
A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;
siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
65 Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c);
R4a
es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo
5 C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
15 en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
25 en la que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R5a R5b
, y R5c son hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo
35 y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más
45 sustituyentes halo;
La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
p representa 1 ó 2;
R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;
55 cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos; siempre que el compuesto no sea 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol.
65 Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de
los mismos, en la que
R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;
5 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
Xes CH o N;
A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;
A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
15 Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c);
R4a es hidrógeno; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C1-6;
R4c es cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o
25 más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6;
R5a R5b R5c
en la que en las definiciones de , y tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo,
35 pirrolidinilo, piperazinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinilo, 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometilo;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c ,
45 Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, morfolinilo, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxilo C3-7, tetrahidropiraniloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo,
y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en
55 los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
o Ar2 es quinolinilo;
La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;
65 p representa 1 ó 2;
R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4; 5 cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R9
es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
R12 es hidrógeno o metilo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
15 Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
Xes CH o N;
A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o 25 más sustituyentes halo;
A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;
A3 es CH oCF;
A4 es CH;
siempre que cuando A1 sea N, entonces A2 es CR3b, y cuando A2 sea N, entonces A1 es CR3a;
35 Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c)
R4a es hidrógeno; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6;
R4c es Ar1 o alquilo C1-6;
en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 45 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R5a, R5b y R5c son hidrógeno; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente 55 del grupo que consiste en acilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c ,
Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, 65 hidroxilo y alquiloxilo C1-4; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y pirazolilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es quinolinilo; La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4
5 NR9; (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;
R6b y R6c representan hidrógeno o metilo; cada R7 es independientemente acilo C1-4 o alquilo C1-4; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
15 R9 es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4; R12 es hidrógeno; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de
los mismos, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;
25 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; Xes CH o N; A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes halo; A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;
35 A3esCHoCF; A4 es CH; siempre que cuando A1 sea N, entonces A2 es CR3b, y cuando A2 sea N, entonces A1 es CR3a; Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c) R4a es hidrógeno; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo 45 C1-6;
R4c es Ar1 o alquilo C1-6; en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R5a, R5b y R5c son hidrógeno; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2
55 difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c , 65 Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del
grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo,
5 hidroxilo y alquiloxilo C1-4;
o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y pirazolilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
o Ar2 es quinolinilo; La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-415 NR9; (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6; R6b y R6c representan hidrógeno o metilo; cada R7 es independientemente acilo C1-4 o alquilo C1-4; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
25 R9 es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4; R12 es hidrógeno; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los
mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o cuando sea posible más de las siguientes restricciones: 35 (i) A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes halo; en particular R3a es hidrógeno; ciano; metilo; o metilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
(ii)
A3 es CH o CF;
(iii) A4 es CH;
(iv) siempre que cuando A1 sea N, entonces A2 es CR3b, y cuando A2 sea N, entonces A1 es CR3a;
45 (v) R4a es hidrógeno; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6;
(vi) R4c es Ar1 o alquilo C1-6;
(vii) en los que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que
55 consiste en flúor y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
R5b
(viii) R5a , y R5c son hidrógeno; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4tetrahidro-2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6;
(ix) en los que en las definiciones de R5a, R5b y R5c cada piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, hexahidro-1H-1,4diazepin-1-ilo y cicloalquilo C3-7 independientemente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
65 seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
R5b
(x) en los que en las definiciones de R5a , y R5c , Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido
5 con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4;
o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y pirazolilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
o Ar2 es quinolinilo; 15
(xi) La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
en particular La, Lb y Lc representan un enlace directo; 1,2-etenodiilo; carbonilo; O; S; NR9; NR9-metileno; NR9etilideno; alcanodiil C1-4-NR9; (C=O)-NR12; o metileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales
25 en dicho metileno pueden reemplazarse por 1,2-etanodiilo;
(xxi) cada R7 es independientemente acilo C1-4 o alquilo C1-4; en particular acetilo o metilo;
(xxiii) R9 es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4;
(xxiv) R12 es hidrógeno.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más, 35 preferiblemente todas, de las siguientes restricciones:
(i)
R1 es alquilo C1-4;
(ii)
R2 es hidrógeno;
(iii) Xes CH oN;
(iv) A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno o alquiloxilo C1-4; 45 (v) A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno o alquiloxilo C1-4;
(vi) A3 y A4 representan CH;
(vii) Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c);
(viii) R4a es hidrógeno; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6;
(ix) R4c es Ar1 o alquilo C1-6;
55 (x) Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
(xi) R5a es hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; o Ar2;
(xii) R5b es morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4; o Ar2;
(xiii) R5c es alquilo C1-6; o Ar2;
65 (xiv) Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
halo;
(xv) La representa un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 en los
que opcionalmente dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos 5 átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
(xvi) Lb representa un enlace directo; alcanodiilo C2-6; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiilo C1-6 en los que opcionalmente dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
(xvii) Lc representa un enlace directo;
(xxii) R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;
15 (xxiii) R9 es hidrógeno o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, de las siguientes restricciones:
(i) R1 es hidrógeno o metilo; en particular metilo;
(ii) R2 es hidrógeno o metilo; en particular hidrógeno; 25 (iii)XesCHoN;
(iv)
A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno o metoxilo;
(v)
A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno, flúor o metoxilo; en particular hidrógeno o metoxilo;
(vi)
A3 y A4 representan CH;
(vii) R4a es hidrógeno; ciclopentilo; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, hidroxilo, ciano, Ar1, ciclopropilo y metoxilo; en 35 particular R4a es hidrógeno; ciclopentilo; Ar1; metilo o isopropilo;
(viii) R4c es Ar1; metilo o n-propilo;
(ix)
Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, y metilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor;
(x)
R5a es hidrógeno; metilo; isopropilo; ciclohexilo; morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
metilo; o Ar2; 45
(xi) R5b es morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo; o Ar2;
(xii) R5c es metilo; isobutilo; o Ar2; R5b
(xiii) en los que en las definiciones de R5a , y R5c , Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, acetilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, metoxilo y ciclopropilo, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado
55 independientemente del grupo que consiste en flúor, hidroxilo y metoxilo;
o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y pirazolilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cloro, metoxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor;
o Ar2 es 2-quinolinilo;
en particular Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado 65 independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metoxilo, metilo y trifluorometilo; más en particular fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que
consiste en flúor, cloro, metoxilo y trifluorometilo;
(xiv) La representa un enlace directo; 1,2-etenodiilo; carbonilo; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o metanodiilo en los que opcionalmente dos átomos de hidrógeno geminales pueden remplazarse por 1,2-etanodiilo o metanodiilo, en
5 particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden remplazarse por 1,2-etanodiilo, o también en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden remplazarse por metanodiilo;
(xv) Lb representa un enlace directo; 1,2-etenodiilo; NR9; NR9-metanodiilo; metanodiilo en los que opcionalmente dos átomos de hidrógeno geminales pueden remplazarse por 1,2-etanodiilo o metanodiilo, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden remplazarse por 1,2-etanodiilo, o también en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden remplazarse por metanodiilo;
(xvi) Lc representa un enlace directo;
15 (xxiv) cada R8 es independientemente hidrógeno o metilo;
(xxv) R9 es hidrógeno, acetilo o metilo; en particular hidrógeno o metilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R4a es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del
25 grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1; en particular R4a es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6 y alquiltio C1-6;
R4a
más en particular es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, alquiloxilo C1-6 y alquiltio C1-6;
35 incluso más en particular R4a es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, alquiloxilo C1-6 y alquiltio C1-6;
(ii) R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6, y -O-Ar1; en particular R4c es hidrógeno;
45 tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6 y alquiltio C1-6;
R4c
más en particular es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, alquiloxilo C1-6 y alquiltio C1-6;
55 incluso más en particular R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, alquiloxilo C1-6 y alquiltio C1-6;
(iii) R5a, R5b y R5c son hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; en particular R5a, R5b y R5c son hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4;
R5b R5c
65 tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; más en particular R5a , y son hidrógeno; alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7;
incluso más en particular R5a, R5b y R5c son hidrógeno; alquilo C1-6; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo;
(iv) La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 sustituido con
5 uno o más sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
en una realización particular La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; o NR9-alcanodiilo C1-4;
en otra realización particular La, Lb y Lc representan un enlace directo o alcanodiilo C2-6;
más en particular Laa, Lb y Lc representan un enlace directo o NR9-alcanodiilo C1-4; incluso más en particular La, Lb y Lc representan un enlace directo.
15 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) La, Lb y Lc representan alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
en particular La, Lb y Lc representan carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; o alcanodiilo C1-6; 25
(ii) --La-R5a y R4a; o --Lc-R5c y R4c, no se toman juntos para formar un radical bivalente;
(iii) R4a representa Ar1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en Ar1, cicloalquilo C3-7 y OAr1; en particular R4a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en Ar1, cicloalquilo C3-7 y OAr1; más en particular R4a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ar1;
(iv) R4c representa Ar1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado
35 independientemente del grupo que consiste en Ar1, cicloalquilo C3-7 y OAr1; en particular R4a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Ar1, cicloalquilo C3-7 y OAr1; más en particular R4a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Ar1;
(v) R5a, R5b y R5c son Ar2.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
45 (i) R1 representa hidrógeno o metilo;
(ii) R2 representa hidrógeno o metilo;
(iii) X representa CH
(iv)
A1 representa C-O-CH3;
(v)
A2 representa CH o N;
55 (vi) Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a).
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más de las siguientes condiciones:
(i) siempre que si La, Lb y Lc representan carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; o alcanodiilo C1-6, entonces R4a
es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del 65 grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1; R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo;
pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y -O-Ar1; R5a, R5b y R5c son hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado
5 independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7;
(ii) siempre que si R4a es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con Ar1, entonces La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos
10 átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
(iii) siempre que si R4c es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con Ar1, entonces La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos
15 átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6;
(iv) siempre que si R5a, R5b o R5c es Ar2, entonces La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; NR9alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales
20 en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6, en particular dos átomos de hidrógeno geminales pueden remplazarse por alcanodiilo C2-6.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más, 25 preferiblemente todas, de las siguientes restricciones:
(i) R1 es alquilo C1-4, en particular metilo;
(ii)
R2 es hidrógeno; 30
(iii) X es CH;
(iv)
A1 es CR3a; en el que R3a es alquiloxilo C1-4, en particular metoxilo; 35 (v) A2 es CH o N; en particular N;
(vi) A3 y A4 son CH;
(vii) Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a); en la que
40 R4a es alquilo C1-6, en particular metilo;
R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquiloxilo C1-4 45 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en particular R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
50 en otra realización particular R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo y metoxilo;
en una realización particular adicional R5a es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, metilo y trifluorometilo; 55 La representa NH.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en los que 60 R1 es alquilo C1-4, en particular metilo;
R2 es hidrógeno;
65 XesCH;
A1 es CR3a; en el que R3a es alquiloxilo C1-4, en particular metoxilo;
A2 es CH o N; en particular N;
5 A3 y A4 son CH;
Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a); en la que
R4a es alquilo C1-6, en particular metilo;
10 R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
15 en particular R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en otra realización particular R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo y metoxilo;
20 en una realización particular adicional R5a es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, metilo y trifluorometilo;
La representa NH.
25 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4
30 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con
35 uno o más sustituyentes halo.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que en las definiciones de R5a, R5b y R5c, Ar2 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente 40 del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano,
45 NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que en las definiciones de R5a, R5b y R5c, Ar2 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente 50 del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, morfolinilo, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, cicloalquiloxilo C3-7, tetrahidropiraniloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o
55 más sustituyentes halo; en particular Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los 60 mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en los que
A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
65 A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;
A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N;
siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; y siempre que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 sea distinto de CH.
5 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A1 es CR3a o N, en particular CR3a; en el que R3a es alquiloxilo C1-4, en particular R3a es metoxilo.
10 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxilcarbonilo C1-4.
15 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que
20 consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxilcarbonilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6
25 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4;
R5b
en los que en las definiciones de R5a , y R5c tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado 30 independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxilcarbonilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que La, Lb y Lc representan un enlace directo.
35 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que La, Lb y Lc representan NH.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los
40 mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que en la definición de La, Lb y Lc, dos átomos de hidrógeno geminales en el resto alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6, en particular 1,2-etanodiilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los 45 mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12
; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C2-6, en particular 1,2-etanodiilo.
50 Debe entenderse que cualquier radical bivalente, en particular el radical bivalente --La-R5a-R4a -o --Lc-R5c-R4c --, en cualquiera de las realizaciones anteriores en el presente documento puede estar sustituido con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
55 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que --La-R5a y R4a; o --Lc-R5c y R4c; no se toman juntos para formar un radical bivalente.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los 60 mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que la expresión “en uno o más grupos CH2” se restringe a “en uno o dos grupos CH2”.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que piridinilo en particular es 265 piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que quinolinilo en particular es 2quinolinilo.
5 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a).
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los 10 mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (b).
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que Het1 es un heterociclo que tiene la 15 fórmula (c).
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A1 representa CR3a .
20 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A1 representa N.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A2 representa CR3b .
25 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A2 representa N.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los 30 mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A3 representa CH.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A3 representa N.
35 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A4 representa CH.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A4 representa N.
40 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que A3 y A4 son cada uno independientemente CH o CF.
45 Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 es distinto de CH.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los 50 mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R3a representa hidrógeno o alquiloxilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más, 55 preferiblemente todas, de las siguientes restricciones: (i) R7 representa alquilo C1-4; (ii) R8 representa alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R9 es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
60 En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende:
5-[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-piridinil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-amina.2HCl,
65 2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metil-4-fenil-1H-imidazol,
2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4,5-dimetil-1H-imidazol,
2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metil-4-(2-metilpropil)-1H-imidazol,
5 2-[2-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metil-4-fenil-1H-imidazol, 2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol, 1-[2-metoxi-4-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)fenil]-3-metil-1H-1,2,4-triazol, 2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,4-dimetil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol, 2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,5-dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol,
15 2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4-fenil-5-propil-1H-imidazol, 1-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1Himidazol-1-il)fenil]-5-metil-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-5-fenil-1H-1,2,4-triazol, 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol, N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina,
25 4-[5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]-2,6-dimetil-morfolina (CIS), 5-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol, 3-(4-fluorofenil)-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 5-ciclohexil-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-(3-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol,
35 4-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-2,6-dimetil-morfolina (CIS), 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-(3-metoxifenil)-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol, 5-ciclohexil-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 3-(4-fluorofenil)-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol,
45 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina
55 N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-2-metoxi-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-piridina,
65 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol,
5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 3-(2-clorofenil)-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol,
5-(2-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-amina, N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol,
3-[[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-[[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 3-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metil-1-[3-(trifluorometilfenil]-1H-1,2,4-triazol.2HCl,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-metil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol.2HCl, 1-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol.HCl, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-(1-metiletil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol.HCl, (4-fluorofenil)[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-metanona, 1-ciclopentil-5-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol,
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol, N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-\H-1,2,4-triazol-3-amina, 5-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol,
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-(2-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 5-(2-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol.2HCl,
2-metoxi-6-[1-(1-metiletil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-piridina.2HCl, 1-[2-metoxi-4-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)fenil]-5-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol.1,3HCl.H2O, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol.2HCl,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-5-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1H-1,2,4-triazol,
5-(2-clorofenil)-1-(ciclopropilmetil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol.2H2O.0,8HCl, 3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol,
5-(2-clorofenoxi)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol, 5-(2-clorofenoxi)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-(2-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol.1,2HCl.1,6H2O, 5-(2-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 5-(5-cloro-2-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol,
3-(5-cloro-2-metilfenil)-5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-(2-clorofenoxi)-3-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, 8-(2-clorofenil)-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, 4-[1-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]-morfolina,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 9-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5H,9H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 5-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-3-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-5-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol,
1-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-fenil-piperidina.HCl, 3-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 1,2,3,4-tetrahidro-2-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-isoquinolina, 1-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-4-fenil-piperidina, 1-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-fenil-piperidina.2,5H2O.1,5HCl,
N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-(fenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-2-(trifluorometil)-4-piridinamina,
2-metoxi-6-[1-(1-metiletil)-5-(3-fenil-1-piperidinil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-piridina.HCl, 3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(3,4-difluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(3-clorofenil)-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
5 N-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(3-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
15 N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(2-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-5-[3-[3-(trifluorometil)fenil]-1-pirrolidinil]-1H-1,2,4triazol.2HCl.2,5H2O,
N-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
25 N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(3-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
35 1,2,3,4-tetrahidro-2-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-isoquinolina.HCl,
1-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-(trifluorometil)-piperidina.1,8HCl.1,5H2O, 3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-benzonitrilo, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metyl-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
45 N-(2,5-diclorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(3-cloro-2-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
55 1-metil-3-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-cloro-5-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 1,3-bencenodiamina, 4-fluoro-N3-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-N1,N1
65 dimetil-N-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina.2HCl,
N-(5-cloro-2-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
5 N-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-N-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
15 N-[2,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-ciclohexil-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
5-[5-cloro-1-[2-(trifluorometil)fenil]pentil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol,
25 N-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-6-(trifluorometil)-2-piridinamina,
N-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
35 N-[3-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenil]tio]-1H-1,2,4-triazol.2HCl.H2O, N-(4,5-difluoro-2-yodofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(2-cloro-4,5-difluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
45 4-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-benzonitrilo, N-(4-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-cloro-5-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(3,5-diclorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(4,5-difluoro-2-yodofenil)-N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-acetamida,
55 N-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 1-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-5-(1-pirrolidinil)-1H-1,2,4-triazol,
N-[5-cloro-2-(trifluorometoxi)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
65 N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-piridinamina,
N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
5 4-fluoro-3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-benzonitrilo, N-(2,3-diclorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-6-metil-3-piridinamina, N-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-fluoro-4-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-benzonitrilo,
15 N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 4-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-3-(trifluorometil)-benzonitrilo, 5-fluoro-2-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-benzonitrilo, 5-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-1-metil-2(1H)-piridinona, N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-2-metil-4-piridinamina,
25 N-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina.2HCl.1,4H2O, N-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 5-[5-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-benzonitrilo,
35 N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-[1-metil-5-[[2-(trifluorometil)fenil]amino]-1H-1,2,4-triazol-3-il]-benzonitrilo, N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-bromofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina.2HCl.H2O,
45 N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-2-(trifluorometil)-3-piridinamina, 2-cloro-N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-4-piridinamina, 3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-1-metil-2(1H)-piridinona, N-(3-cloro-2-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2,5-difluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
55 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-[5-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[4-fluoro-2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5amina, N-(2,3-difluoro-5-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2,3-difluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
65 N-[4,5-difluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-(2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
5 N-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 2-metoxi-N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-piridinamina, N-(2-cloro-3-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 2-fluoro-3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-benzonitrilo, N-[4-fluoro-3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]fenil]-acetamida,
N-(3-fluoro-2-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-(2-metoxietil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5amina,
N-(2-fluoro-3-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
25 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]fenil]-acetamida, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-(2-metoxifenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2,6-difluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5
amina,
35 N-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-3-(trifluorometil)-2-piridinamina, N-(2-fluorofenil)-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina.HCl, [3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-5-il][3-(trifluorometil)fenil]-metanona,
45 6-[1-[1-(4-fluorofenil)etil]-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-piridina, 3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-N-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina.HCl, N-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 5-[1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]ciclopropil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[3-(trifluorometil)ciclohexil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina (CIS),
N-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-alfa-metil-1-(1-metiletil)-alfa-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5metanol,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-[2-(metoximetil)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina.HCl.0,12H2O, 1-etil-N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
65 5-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-alfa,alfa-dimetil-1H-1,2,4-triazol1-etanol,
5-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-1,2,4-triazol-1-propanonitrilo,
N-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
5 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[3-(trifluorometil)ciclohexil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina (TRANS), N-(4-cloro-2-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-etoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metilpropil)-1H-1,2,4-triazol-5amina,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-N[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-(2,3-difluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
25 N-[2-fluoro-5-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5amina, N-[2,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 4-metoxi-2-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-bencenometanol, 1-[4-fluoro-3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]fenil]-etanona, N-(2,5-dimetilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[4-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5amina,
1-etil-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-(1-metiletil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
45 N-[2,6-difluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[2-fluoro-3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-(2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 1-metil-3-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometoxi)fenil]-N-(2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 4-fluoro-3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-alfa,alfa-dimetil
bencenometanol, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5
55 amina,
3-[2-fluoro-3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5amina, N-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 1-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-alfa,alfa-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-metanol, N-[2-fluoro-5-(1-metiletoxi)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
65 N-(2-cloro-3-fluorofenil)-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
N-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
4-fluoro-3-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]-N,N-dimetil-benzamida,
5 N-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-metanamina, N-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 1-acetilhexahidro-4-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1H-1,4
diazepina.HCl.H2O,
15 N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-[6-metil-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-fluoro-6-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 1-[2-[[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]amino]fenil]-etanona.HCl, 3,4-dihidro-4-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-2H-1,4
benzoxazina.2HCl.H2O,
2-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-quinolina,
25 2,3,4,5-tetrahidro-5-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1,5-benzoxazepina, N-[4-etoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida, N-[2-fluoro-5-(metilsulfinil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(metoximetil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-N,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5amina,
1,2,3,4-tetrahidro-1-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-quinolina.2HCl.H2O,
N-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
45 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol
5-amina, N-(5-etoxi-2-fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
55 N-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[5-(1,1-dimetiletil)-2-fluorofenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-[(tetrahidro-3-furanil)oxi]fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
65 1,2,3,4-tetrahidro-2-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-quinolina,
1,2,3,4-tetrahidro-2-[3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1-metil-quinolina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
5 incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, las bases libres de los mismos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. En una realización, el compuesto de fórmula (I) es: N-[2-fluoro-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol
5-amina, N-[2-fluoro-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5
15 amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-(2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
25 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, o N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, incluyendo las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos. Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones interesantes indicadas anteriormente están
abarcadas dentro del alcance de esta invención. La presente invención también abarca procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y 35 subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino o carboxilo, cuando se desean éstos en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica
habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999. Los compuestos de fórmula (I) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesión de etapas
tal como se describe a continuación en el presente documento. Se preparan generalmente a partir de materiales de partida que o bien están disponibles comercialmente o bien se preparan mediante medios habituales obvios para los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse usando procedimientos
45 de síntesis habituales usados comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica. Se muestra a continuación la preparación general de algunos ejemplos típicos. Todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento a menos que se indique de otro modo. LG se define
como grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, tosilato, mesilato o triflato, en particular F, Cl, Br o I, más en particular Cl, Br o I, a menos que se indique otra cosa. Procedimiento experimental 1 En general, los compuestos de fórmula (I), en la que:
-Het1 está restringido a (a); -La se define tal como anteriormente en el presente documento, sin embargo siempre que La no sea NR9, NR9alcanodiilo C1-4, carbonilo, O, S o S(=O)p;
-
R4a es distinto de hidrógeno; -todas las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento; 65 denominados en este caso compuestos de fórmula (III), pueden prepararse mediante la sustitución de un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula R4a-LG tal como, por ejemplo, haluro de arilo o haluro de alquilo (haluro
se define como I, Cl, Br o F), según el esquema 1. La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, en presencia de disolventes inertes de reacción tales como N,N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF). La reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre y/o un ligando tal como N,N’-dimetiletilendiamina (DMEN), (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano, o 1,10-fenantrolina. Pueden 5 usarse sales de cobre sales tales como, por ejemplo, óxido de cobre (I), yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) en cantidades catalíticas o estequiométricas. Temperaturas y/o presión elevadas pueden potenciar la velocidad de la reacción. En general, se obtienen mezclas de compuestos de fórmula (III) y compuestos regioisoméricos de fórmula (IV). Cuando el reactivo de alquilación R6b-LG se define como CH3-LG, tal como en CH3I, se obtienen compuestos regioisoméricos de fórmula (IV) que son los compuestos de fórmula (I) en la que Het1 está restringido a (b), y en la
10 que R6b es metilo.
Esquema 1
15 Procedimiento experimental 2
También pueden prepararse compuestos de fórmula (III), en la que R4a es distinto de hidrógeno, y en la que todas las demás variables se definen como en el procedimiento experimental 1, mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (V-a) y un producto intermedio de fórmula (VI), o mediante una reacción de
20 condensación entre un producto intermedio de fórmula (V-b) y un producto intermedio de fórmula (VI) según el esquema 2.
Esquema 2
25 Puede realizarse la reacción entre los productos intermedios de fórmula (V-a) y (VI) en presencia de una fuente de amonio tal como acetato de amonio (NH4+-OAc) en disolventes tales como, por ejemplo, ácido acético (AcOH) o en presencia de una base tal como, por ejemplo, acetato de sodio (NaOAc) y en un disolvente tal como, por ejemplo, dioxano. La reacción entre los productos intermedios de fórmula (V-b) y (VI) se realiza en presencia de una base
30 adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3 y en un disolvente tal como n-butanol. Agitación, temperaturas elevadas y/o presión pueden potenciar la velocidad de las reacciones, que pueden llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento con baño de aceite convencional.
En el caso particular en el que R4a es H, se obtienen compuestos en los que Het1 tiene la fórmula (b) y en los que 35 R6b esH.
Procedimiento experimental 3
También pueden prepararse compuestos de fórmula (II), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (VII) y un producto intermedio de fórmula (VIII) o mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (VII) y un producto intermedio de fórmula (VIIIa), según el esquema 3:
Esquema 3
10 Puede realizarse la reacción en el esquema 3 en presencia de una fuente de amonio tal como NH4OAc en disolventes tales como AcOH o en presencia de una base tal como K2CO3 o NaOAc y en un disolvente tal como nbutanol (n-BuOH) o dioxano. Agitación, temperaturas elevadas y/o presión pueden potenciar la velocidad de reacción, que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento convencional. Pueden prepararse
15 productos intermedios de fórmula (VIIIa) a partir de un producto intermedio de fórmula (VIII), usando un procedimiento similar al descrito en el procedimiento experimental 6.
Procedimiento experimental 4
20 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I), mediante una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (IX) y fórmula (X), según el esquema 4:
Esquema 4
25 En el esquema 4, LG es preferiblemente Cl, Br o I. Puede realizarse la reacción en presencia de un haluro de metal tal como CuI, y en presencia de una base tal como Cs2CO3. Puede realizarse la reacción en un disolvente inerte de reacción (por ejemplo DMF). Puede estar presente un ligando tal como DMEN, (1R,2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano o 1,10-fenantrolina.
30 Procedimiento experimental 5
Puede prepararse un compuesto de fórmula (I) mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura entre un producto intermedio de fórmula (XI) y fórmula (XII) según el esquema 5. En la fórmula (XII), LG es 35 preferiblemente Cl o Br, y en la fórmula (XI) B(OR)2 se refiere al ácido borónico B(OH)2 o su éster de boronato correspondiente, tal como un éster de pinacol. La reacción puede estar catalizada por un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4 o PdCl2(dppf). Se realiza la reacción en presencia de una base tal como K2CO3 o K3PO4 y en un disolvente inerte de reacción tal como tolueno, DMF o CH3CN y puede incluir H2O. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo entre 50-120ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de reacción que puede llevarse a cabo en el
40 microondas o por calentamiento convencional.
Esquema 5
Alternativamente el producto intermedio de ácido borónico o producto intermedio de éster de boronato también 5 puede sustituirse por el derivado de trifluoroborato de potasio correspondiente que puede prepararse fácilmente usando condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica.
Procedimiento experimental 6
10 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (V-a), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante reacción de un nitrilo (V-b) con etanol (EtOH) en condiciones ácidas tales como, por ejemplo, HCl, según el esquema 6. Puede realizarse esta reacción en disolventes tales como, por ejemplo, dietil éter (Et2O).
Esquema 6
Procedimiento experimental 7
20 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (V-b), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante una sustitución aromática nucleófila de un producto intermedio de fórmula (XIII) con un imidazol o triazol (no) sustituido de fórmula (IX) según el esquema 7, en la que halo se define como F, Cl o Br y en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. Puede realizarse la reacción bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. Agitación,
25 temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-170ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. Normalmente se realiza la reacción en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, DMSO, DMF o Nmetilpirrolidinona (NMP) en presencia de una base tal como, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3 o Et3N.
Según el esquema 7, puede realizarse la reacción en presencia de un catalizador de cobre. Pueden usarse sales de
30 cobre tales como, por ejemplo, óxido de cobre (I), yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) en cantidades catalíticas o estequiométricas.
Esquema 7
35 Procedimiento experimental 8
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (VII), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante tratamiento de un producto intermedio con fórmula (XIV-a), con hidrato de
40 hidrazina en disolventes tales como EtOH, según el esquema 8. Puede realizarse esta reacción bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. Puede realizarse normalmente esta reacción en un autoclave a
temperaturas elevadas (por ejemplo entre 120-130ºC). También puede prepararse un producto intermedio de fórmula (VII) mediante reacción de formación de enlace amida convencional, usando hidrazina como fuente de amina y un producto intermedio de fórmula (XIV-b) como fuente de ácido carboxílico. Como alternativa para la hidrazina, puede usarse hidrazina protegida con Boc para la formación del enlace amida, tras lo cual puede 5 desprotegerse la amida de hidrazida protegida con Boc obtenida mediante métodos de desprotección de Boc convencionales (tales como tratamiento con TFA o HCl). Pueden obtenerse productos intermedios de fórmula (XIVa) a partir de un producto intermedio de fórmula (XIV-b) mediante una reacción de esterificación usando condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica de reacción, por ejemplo, mediante tratamiento de un producto intermedio con fórmula (XIV-b) con un disolvente alcohólico tal como, por ejemplo, MeOH o EtOH en
10 condiciones ácidas.
En el procedimiento experimental 8, también puede remplazarse hidrazina por una hidrazina sustituida de fórmula H2N-NH-R4a, en la que R4a se define como anteriormente.
Esquema 8
Procedimiento experimental 9
20 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XIV-a o XIV-b), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante una reacción de inserción de CO catalizada por Pd del producto intermedio (XV) según el esquema 9, en la que halo se define como Br, Cl o I y en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo 150ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. Se carga la reacción con gas CO y se
25 realiza normalmente en un disolvente orgánico tal como por ejemplo THF. En presencia de disolventes alcohólicos tales como metanol (MeOH), se obtienen productos intermedios de fórmula (XIV-a). La reacción está catalizada por una fuente de Pd tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, y junto con un ligando apropiado si se requiere.
Esquema 9
Procedimiento experimental 10
35 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XV), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante conversión del resto amino en el producto intermedio (XVI) en un grupo halo, conocida como la reacción de Sandmeyer. En el esquema 10, se define halo como I, Br o Cl, y todas las demás
variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. En primer lugar se convierte el producto intermedio (XVI) en la sal de diazonio correspondiente mediante tratamiento con NaNO2 en condiciones ácidas, entonces se trata con una fuente de haluro tal como, por ejemplo, KI, CuBr o CuCl. Pueden usarse condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica.
Esquema 10
Procedimiento experimental 11
10 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XVI), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante reducción de un producto intermedio de fórmula (XVII), según el esquema 11. La reducción del producto intermedio (XVII) para dar el producto intermedio (XVI) puede realizarse mediante un método convencional tal como, por ejemplo, hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido
15 [por ejemplo un metal tal como Fe, o una sal de metal tal como SnCl2 y un ácido tal como un ácido inorgánico (HCl, H2SO4 o similares) o un ácido orgánico (AcOH o similares)]. Alternativamente, pueden usarse otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en su amina correspondiente.
20 Esquema 11
Procedimiento experimental 12
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XVII), en la que todas las variables se definen tal como se
25 mencionó anteriormente, mediante una sustitución aromática nucleófila de un producto intermedio (XVIII) con un imidazol o triazol (no) sustituido de fórmula (IX), según el esquema 12, en el que LG es preferiblemente F, Cl o Br y en el que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. Puede realizarse la reacción bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-170ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción.
30 Normalmente se realiza la reacción en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, DMSO, DMF o Nmetilpirrolidinona (NMP) en presencia de una base tal como, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3 o Et3N. Puede realizarse la reacción en presencia de un catalizador de cobre. Pueden usarse sales de cobre tales como, por ejemplo, óxido de cobre (I), yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) en cantidades catalíticas o estequiométricas.
Esquema 12
Procedimiento experimental 13
5 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XV) en la que al menos uno de A1 o A3 representa N, y, en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (XV-a), mediante una sustitución aromática nucleófila de un producto intermedio de fórmula (XIX), en la que al menos uno de A1 o A3 representa N, con un imidazol o triazol
10 opcionalmente sustituido de fórmula (IX) según el esquema 13, en el que LG es preferiblemente F, Cl o Br, en el que halo se define como Br o I, y en el que todos los demás sustituyentes se definen tal como se mencionó anteriormente. Puede realizarse la reacción en condiciones similares a las descritas para el procedimiento experimental 12.
Procedimiento experimental 14
20 También puede preparase un producto intermedio de fórmula (XV) en la que X representa CH, y en la que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (XV-b), mediante acilación del producto intermedio (XX) para proporcionar el producto intermedio (XXI) en presencia de un disolvente inerte de reacción, tal como, por ejemplo, THF, y opcionalmente una base adecuada, tal como Et3N, según el esquema 14. Posteriormente puede prepararse un
25 producto intermedio de fórmula (XXIII) mediante alquilación de un producto intermedio de fórmula (XXI) con un producto intermedio de fórmula (XXII), en presencia de un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, DMF, y una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o K2CO3, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una sal de yoduro tal como, por ejemplo, KI o NaI. Una reacción de condensación del producto intermedio (XXIII) con una fuente de amoniaco tal como, por ejemplo, NH4(OAc) proporciona posteriormente un
30 compuesto de fórmula (XV-b). En el esquema 14, halo se define como Cl, Br o I, LG es preferiblemente Cl o Br, y todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento.
Esquema 14
Procedimiento experimental 15
5 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (X), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la que La se define como en el procedimiento experimental 1, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (X-a), mediante una secuencia de reacción de 2 etapas comenzando mediante una reacción de
10 condensación entre un producto intermedio de fórmula (XXIV) y un producto intermedio de fórmula (VIII) para proporcionar un producto intermedio de fórmula (XXV), según el esquema 15. Se realiza esta reacción en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3 y en un disolvente tal como n-butanol. Puede realizarse la reacción en el microondas o mediante calentamiento en baño de aceite convencional. En la segunda etapa, puede sustituirse un producto intermedio de fórmula (XXV) con R4-LG tal como, por ejemplo, un haluro de arilo o haluro de
15 alquilo (haluro es I, Cl Br o F), para proporcionar un producto intermedio de fórmula (X-a). La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH en disolventes inertes de reacción tales como DMF
o THF.
20 Esquema 15
Procedimiento experimental 16
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XXIV) en la que todas las variables se definen tal como se
25 mencionó anteriormente mediante tratamiento de un producto intermedio de fórmula (XXVI), con hidrato de hidrazina en un disolvente tal como, por ejemplo, EtOH, según el esquema 16. Puede realizarse esta reacción bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. Normalmente se realiza esta reacción en un autoclave a temperaturas elevadas (por ejemplo entre 120-130ºC).
Esquema 16
Pueden prepararse de manera similar hidrazidas de fórmula (VI) a partir del ésteres alquílicos del ácido carboxílico y 5 las hidrazinas requeridas correspondientes.
Procedimiento experimental 17
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XI) en la que todas las variables se definen tal como se
10 mencionó anteriormente mediante reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre un producto intermedio de fórmula (XV) y una especie de boro tal como pinacolatodiboro, según el esquema 17. En el esquema 17, halo se define como I, Br, o Cl y B(OR)2 se refiere al éster de boronato o su ácido correspondiente B(OH)2. Esta reacción esta catalizada por un catalizador de Pd, tal como, por ejemplo Pd(PPh3)4 o PdCl2(dppf). Se realiza la reacción en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo K2CO3 o K3PO4 y en un disolvente inerte de reacción tal
15 como DMF, MeCN o dioxano y también puede incluir H2O. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 50120ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento convencional.
20 Esquema 17
También puede convertirse un producto intermedio de fórmula (XI) en el derivado de trifluoroborato de potasio correspondiente usando condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica, que puede usarse posteriormente como alternativa a (XI) en reacciones de acoplamiento de Suzuki tal como se describió en el
25 procedimiento experimental 5.
Procedimiento experimental 18
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XII), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula
30 (a), en la que La representa un enlace directo, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (XII-a), comenzando por la sustitución de un producto intermedio (XXVII) con R4a, por ejemplo mediante alquilación con un haluro de alquilo, seguido por una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura regioselectiva entre el producto intermedio de fórmula (XXVIII) obtenido y una especie de boro (XXIX), según el esquema 18. En el esquema 18, LG
35 es preferiblemente Cl o Br, halo se define como I, Br o Cl y B(OR)2 se refiere al ácido borónico, B(OH)2 o su éster de boronato correspondiente. La reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura está catalizada por un catalizador de Pd, tal como, por ejemplo Pd(PPh3)4 o PdCl2(dppf) y se realiza en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo K2CO3 o K3PO4 y en un disolvente inerte de reacción tal como DMF, MeCN y también puede incluir H2O. Normalmente se realiza esta reacción a temperatura ambiente (t.a.), sin embargo temperaturas elevadas (por
40 ejemplo 40 -50ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción.
Esquema 18
Procedimiento experimental 19
5 En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a (c), y R6c es hidrógeno, y en la que todas las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento, denominados en este caso compuestos de fórmula (XXX), mediante condensación de un producto intermedio de fórmula (XXXI), con un producto intermedio de fórmula (XXXII) en presencia de una fuente de amoniaco tal como NH4OAc, según el
10 esquema 19. Puede llevarse a cabo la reacción en un disolvente ácido tal como AcOH, usando temperaturas elevadas (por ejemplo 100-180ºC), que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento convencional.
15 Esquema 19
Procedimiento experimental 20
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a (c), y R6c es metilo, y en la que todas
20 las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento, denominados en este caso compuestos de fórmula (XXXIII), mediante alquilación del compuesto (XXX) con CH3I, según el esquema 20. La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH en disolventes inertes de reacción tales como DMF o THF.
Esquema 20
Procedimiento experimental 21
30 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XXXI), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante una sustitución aromática nucleófila de un producto intermedio aldehído (XXXIV) con un imidazol o triazol (no) sustituido de fórmula (IX), según el esquema 21, en el que LG se define preferiblemente como F, Cl o Br y en el que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. Puede realizarse la reacción bajo una atmósfera protectora tal como, por
35 ejemplo, atmósfera de N2. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-170ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. Normalmente se realiza la reacción en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, DMSO, DMF o N-metilpirrolidinona (NMP) en presencia de una base tal como, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3
o Et3N. Puede realizarse la reacción en presencia de un catalizador de cobre. Pueden usarse sales de cobre tales
como, por ejemplo, óxido de cobre (I), yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) en cantidades catalíticas o 40 estequiométricas.
Esquema 21
5 Procedimiento experimental 22
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a (a), y en la que La representa NR9, y en la que todas las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento, denominados en este caso compuestos de fórmula (III-a), según el esquema 22 transformando un derivado de éster 10 metílico del ácido N-acilo-carbomimidotioico de fórmula general (XXXV) en 1,2,4-triazoles de fórmula (III-a) usando una hidrazina apropiada (XXXVI) en condiciones conocidas en la técnica. Normalmente se realiza esta transformación en un disolvente prótico, tal como MeOH o un alcohol superior y requiere una temperatura de entre
t.a. y 150ºC. En una realización particular el alcohol superior es alcohol terc-butílico y la temperatura de reacción se encuentra entre 70 y 120ºC, lo más preferiblemente 100ºC. Para aquellas reacciones en las que la hidrazina (XXXVI)
15 se usa como sal de HCl, se prefiere la adición de una cantidad estequiométrica de una base. Dicha base puede ser una base inorgánica, tal como acetato de potasio o carbonato de potasio, más preferiblemente, dicha base es una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina o similares (esquema 22).
En general, se obtienen mezclas de compuestos de fórmula (III-a) y compuestos regioisoméricos de fórmula (IV-a). 20 Los compuestos de fórmula (IV-a), en la que R6b se define como metilo son los compuestos de fórmula (I) en la que Het1 está restringido a (b), en la que Lb representa NR9 y en la que R6b es metilo.
Esquema 22
25 Pueden prepararse compuestos de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a (a) y en la que La representa NR9alcanodiilo C1-4, y en la que todas las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento, de manera análoga al esquema 22.
30 Procedimiento experimental 23
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XXXV) en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante un protocolo que consiste en 3 transformaciones de síntesis (esquema 23), partiendo de un cloruro de acilo de fórmula (XXXVII), que puede obtenerse mediante tratamiento del ácido
35 carboxílico (XIV-b) con un exceso de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, opcionalmente en presencia de DMF como catalizador, a temperatura elevada, en particular a temperatura de reflujo. Dicha transformación también puede efectuarse en presencia de un disolvente orgánico, tal como diclorometano o similares.
En una primera etapa se hacen reaccionar el agente de acilación, tal como un cloruro de acilo (XXXVII), un anhídrido
40 mixto o simétrico, un fluoruro de acilo y similares; con un tiocianato de catión monovalente (MNCS en el esquema 23), tal como por ejemplo tiocianato de potasio o tiocianato de amonio para proporcionar el isotiocianato de acilo correspondiente. Habitualmente se realiza esta reacción usando acetona como disolvente y a una temperatura de
entre 0ºC y 70ºC, preferiblemente a t.a. El producto intermedio isotiocianato de acilo no se aísla sino que se trata en el mismo medio de reacción con una amina apropiada (XXXVIII) para proporcionar la N-aciltiourea de fórmula general (XXXIX). Habitualmente se realiza esta reacción de transformación a una temperatura de entre 0ºC y 70ºC, preferiblemente a t.a.
En una etapa final, la S-metilación de la N-aciltiourea (XXXIX) proporciona el derivado de éster metílico del ácido Nacilcarbomimidotioico, de fórmula general (XXXV).
10 Esquema 23
Procedimiento experimental 24
También pueden prepararse compuestos de fórmula (III) en la que R4a no es hidrógeno, y en la que todas las demás
15 variables se definen tal como se mencionó anteriormente (véase el procedimiento experimental 1), mediante una acilación de un producto intermedio de fórmula (V-a) con un producto intermedio de cloruro de ácido de fórmula (XL), seguido por una reacción de condensación con un producto intermedio de hidrazina de fórmula (XXXVI), según el esquema 24.
Esquema 24
Se realiza la reacción entre los productos intermedios de fórmula (V-a) y (XL) en presencia de una base adecuada
tal como, por ejemplo, piridina o Et3N, y en un disolvente tal como tolueno, dicloroetano, DCM, cloroformo. 25 Normalmente se realiza esta reacción a t.a., sin embargo temperaturas elevadas (por ejemplo 40 -120ºC) pueden
potenciar la velocidad de la reacción. En general, se añade (XXXVI) a la mezcla de reacción (m.r.) en bruto obtenida
tras la acilación. Se realiza la etapa de condensación para dar (III) a temperaturas elevadas ((por ejemplo 40-120ºC),
y opcionalmente en presencia de base, tal como, por ejemplo, piridina o Et3N. Normalmente, también se obtienen los
compuestos regioisoméricos de fórmula (IV) que son los compuestos de fórmula (I) en la que Het1 está restringido a 30 (b) y en la que R6b es metilo.
Procedimiento experimental 25
También pueden prepararse compuestos de fórmula (III-a), en la que R9 está restringido a hidrógeno y en la que 35 todas las variables se definen como anteriormente en el presente documento, denominados en este caso
compuestos (XLI), según el esquema 25, mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (XLIII) y un derivado de hidrazina de fórmula (XXXVI) en la que R4a/6b está restringido a R4a y denominados en este caso compuestos de fórmula (XLII). Normalmente se realiza esta transformación en un disolvente prótico, tal como MeOH o un alcohol superior y requiere una temperatura de entre t.a. y 100ºC.
Esquema 25
Procedimiento experimental 26
10 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLIII) en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente mediante reacción de un producto intermedio de fórmula (V-a) con un isotiocianato de arilo de fórmula (XLIV) según el esquema 26. Normalmente se realiza esta reacción en un disolvente inerte de reacción tal como Et2O, THF, acetona o CH3CN y a una temperatura de entre t.a. y 70ºC.
Esquema 26
Procedimiento experimental 27
20 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XII), mediante conversión del resto amino en el producto intermedio (XLV) en un grupo saliente (LG) (reacción de Sandmeyer). En el esquema 27, LG es preferiblemente Cl, Br o I. En primer lugar se convierte el producto intermedio (XLV) en la sal de diazonio correspondiente mediante tratamiento con NaNO2 o nitrito de terc-butilo en un disolvente inerte de reacción tal como CH3CN en condiciones
25 neutras o ácidas, después se trata con una fuente de haluro tal como, por ejemplo, CuBr, CuBr2, CuCl o 1,2diyodoetano. Esta transformación requiere una temperatura de entre t.a. y 80ºC.
Esquema 27
30 Procedimiento experimental 28
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLV) en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la que La está restringido a NH, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de
35 fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (XLV-b), según el esquema 28, mediante condensación de un producto intermedio de fórmula (XLVI) y un derivado de hidrazina de (XLII). Normalmente se realiza esta transformación en un disolvente prótico, tal como isopropanol, en condiciones de reflujo.
Esquema 28
Procedimiento experimental 29
5 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLVI), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, según el esquema 29, mediante reacción de una anilina de fórmula (XLVII) y Ncianocarboimidato de difenilo (XLVIII). Normalmente se realiza esta reacción o bien en ausencia de una base, en un disolvente prótico tal como isopropanol y en condiciones de calentamiento o bien en presencia de una base, tal
10 como, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, en un disolvente inerte de reacción tal como THF y a t.a.
Esquema 29
15 Procedimiento experimental 30
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XII), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la que La está restringido a NH, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (XII-b), mediante reacción de
20 un producto intermedio de amino de fórmula (XLVII), con un producto intermedio de fórmula (XXVIII) en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el esquema 30. Normalmente se realiza esta reacción en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, en un disolvente inerte de reacción tal como THF y a una temperatura de entre t.a. y 70ºC.
Esquema 30
En el caso particular en el que R5a es fenilo sustituido con CF3 en posición orto con respecto a la función amino, el procedimiento experimental 30 no es aplicable.
30 Procedimiento experimental 31
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLIX), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, según el esquema 31, mediante reacción entre una amina de fórmula (L) y un producto
35 intermedio de fórmula (XXVIII). Se realiza esta reacción en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Na2CO3 o K2CO3, y en un disolvente tal como, por ejemplo, DMF, DMA o DMSO. Normalmente se realiza esta reacción a temperaturas elevadas (por ejemplo 100-160ºC). Condiciones de agitación y de microondas pueden potenciar la velocidad de la reacción.
Esquema 31
5 Procedimiento experimental 32
También puede prepararse un compuesto de fórmula (XLI), según el esquema 32, mediante reacción entre un producto intermedio de fórmula (LI) y un producto intermedio de fórmula (LII), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente. Se realiza esta reacción en presencia de una base adecuada tal como,
10 por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3 y en un disolvente tal como, por ejemplo, DMF, DMA o DMSO. Normalmente también puede realizarse esta reacción en presencia de un catalizador de cobre, tal como yoduro de cobre (I), y en presencia de un ligando tal como un derivado de diamino, por ejemplo DMEN, y a temperaturas elevadas, por ejemplo 100-200ºC. Agitación y condiciones con ayuda de microondas pueden potenciar la velocidad de la reacción.
Esquema 32
Procedimiento experimental 33
20 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (LI), según el esquema 33, mediante eliminación selectiva del grupo protector (PG) del producto intermedio de fórmula (LIII), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente. En un ejemplo típico cuando PG es bencilo, puede realizarse la reacción en condiciones de hidrogenólisis bien conocidas por un experto en la técnica.
Esquema 33
La preparación de un producto intermedio de fórmula (LIII) puede lograrse fácilmente mediante los siguientes procedimientos experimentales similares a los de 31 y 5 sucesivamente. 30 Procedimiento experimental 34
Puede prepararse un compuesto de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a (a), y en la que La representa S, y en la que todas las demás variables se definen como anteriormente en el presente documento, denominados en 35 este caso compuestos de fórmula (LIV), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, según el esquema 34, mediante reacción entre un producto intermedio de fórmula (LV) y un producto intermedio de fórmula (LII). En la fórmula (LII) LG es preferiblemente Br o I. Se realiza esta reacción en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 o Cs2CO3 y en un disolvente tal como, por ejemplo, DMF, DMA o dioxano. Esta reacción está catalizada por un catalizador de Pd tal como Pd2(dba)3 y en presencia de un
40 ligando tal como por ejemplo, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xanteno. Puede realizarse esta reacción a una temperatura de entre 70ºC y 120ºC.
Esquema 34
Puede obtenerse el producto intermedio de fórmula (LV) como subproducto cuando se realiza el procedimiento 5 experimental 25.
Procedimiento experimental 35
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLIV), en la que R5a está restringido a Ar2, denominados en 10 este caso compuestos (XLIV-a), como en el esquema 35, mediante la reacción de un producto intermedio de fórmula
(LVI) con un reactivo de transferencia de tiocarbonilo tal como, por ejemplo, 1,1’-tiocarbonil-2,2’-piridona o tiofosgeno. Normalmente se realiza esta reacción en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, DCM, a
t.a.
Esquema 35
Procedimiento experimental 36
20 También puede prepararse un producto intermedio de fórmula (V-b), en la que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante la cianación de un producto intermedio de fórmula (XV) en la que halo se define como Br, Cl o I tal como se representa en el esquema 36. Se realiza esta reacción en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, y en un disolvente tal como, por ejemplo, DMF, DMA o DMSO. Normalmente se realiza esta reacción en presencia de una fuente de cianuro, tal como cianuro de zinc, por
25 ejemplo y está catalizada por un catalizador de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 100-160ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento convencional.
30 Esquema 36
Procedimiento experimental 37
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLV), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula
35 (a), en la que La-R5a y R4a se toman juntos para formar un radical bivalente tal como se muestra en el esquema 37, siendo n 0, 1 ó 2, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (XLV-c), mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (LVII), en la que Halo se define como Cl, Br, I y una especie de aminoguanidina (LVIII) según el esquema 37. Agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo 40-160ºC) y/o
40 presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o mediante calentamiento convencional. Normalmente puede usarse un disolvente alcohólico tal como 2-propanol (iPrOH).
Esquema 37
Procedimiento experimental 38
5 Alternativamente, puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLV-c), mediante un producto intermedio de fórmula (LIX) que resulta de una reacción de sustitución de un producto intermedio de fórmula (LVII) con hidrazina (etapa a), seguido por una reacción de condensación con una amidina de fórmula (LX) que porta un grupo saliente LG tal como un benzotriazol (etapa b, esquema 38). Se realiza la reacción de sustitución en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, y en un disolvente inerte de reacción tal como DMF. Normalmente se realiza
10 esta reacción a baja temperatura o a t.a., sin embargo temperaturas elevadas (por ejemplo 40-160ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o calentamiento convencional. Normalmente puede realizarse este tipo de reacción en un disolvente alcohólico tal como iPrOH.
Esquema 38
Procedimiento experimental 39
20 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XLV), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la que La -R5a y R4a se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-o -CH=CH-N=CH--, denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (XLV-d) (representando Za N, CH o C-alquilo C1-4 (por ejemplo C-CH3)), comenzando mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (LXI) y una especie de isotiocianato de fórmula (LXII) en un disolvente inerte de reacción tal
25 como dioxano a t.a., según el esquema 39. Normalmente se realiza esta reacción a baja temperatura o a t.a., sin embargo temperaturas elevadas (por ejemplo 40-160ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o calentamiento convencional. Normalmente puede realizarse la reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (LXIII) y una fuente de amina tal como hidroxilamina para dar el producto intermedio (XLV-d) en un disolvente alcohólico apropiado tal como EtOH o
30 MeOH a t.a., sin embargo temperaturas elevadas (por ejemplo 40-160ºC) en microondas y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción.
Esquema 39
35 Puede seguirse un procedimiento de reacción análogo para preparar productos intermedios de fórmula (XLV-d) en la que el radical bivalente -La-R5a-L4a-de fórmula -CH=CH-CH=CH-o --CH=CH-N=CH-está sustituido adicionalmente con sustituyentes tal como se definieron para los compuestos de fórmula (I). En este caso normalmente se realiza un acoplamiento mediado por Pd de un producto intermedio de fórmula (LXIV) con por ejemplo la amina, el fenol, el
40 ácido borónico o la especie de éster correspondiente para obtener un producto intermedio de fórmula (LXI-a) que puede hacerse reaccionar adicionalmente en el esquema 39. Halo se define como Br, Cl o I; Za se define tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. Esto se ilustra a continuación en el esquema 39a.
Esquema 39a
Alternativamente, pueden obtenerse productos intermedios de fórmula (XLV-d) en la que el radical bivalente --La-R5a -
L4a
5 -de fórmula -CH=CH-CH=CH-o -CH=CH-N=CH-está sustituido adicionalmente con sustituyentes tal como se definieron para los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (XLV-e), convirtiendo un producto intermedio tal como, por ejemplo, un producto intermedio de fórmula
(LXIV) en un producto intermedio de fórmula (XLV-f) siguiendo el protocolo de reacción descrito en el esquema 39. Posteriormente, puede convertirse el producto intermedio de fórmula (XLV-f) en un producto intermedio de fórmula
10 (XLV-e) en un acoplamiento mediado por Pd con por ejemplo la amina, el fenol o el ácido borónico o la especie de éster correspondiente. Esto se ilustra a continuación en el esquema 39b. Todas las variables se definen tal como se menciona en el esquema 39a.
15 Esquema 39b
En caso de que el sustituyente en la fórmula (LXI-a) o (XLV-e) sea Ar3, puede hacerse reaccionar normalmente el producto intermedio de fórmula (LXIV) o (XLV-f) respectivamente, con un ácido borónico (Ar3-B(OH)2) o derivado de éster (Ar3-B(OR)2) de Ar3. Puede realizarse esta reacción de acoplamiento en un disolvente adecuado tal como, por
20 ejemplo, dioxano, en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4, y una base tal como NaHCO3 en presencia de H2O. Puede llevarse a cabo la reacción usando irradiación de microondas o calentamiento convencional (por ejemplo 150ºC).
En caso de que el sustituyente en la fórmula (LXI-a) o (XLV-e) sea NR11-Ar3, puede hacerse reaccionar normalmente
25 el producto intermedio de fórmula (LXIV) o (XLV-f) respectivamente, con un derivado de amina (Ar3-NHR11) de Ar3. Puede realizarse esta reacción de acoplamiento en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, t-BuOH, en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd2(dba)3, y una base tal como Cs2CO3. Puede llevarse a cabo la reacción en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, X-Phos. Normalmente, puede llevarse a cabo la reacción usando calentamiento convencional (por ejemplo 100ºC).
30 En caso de que el sustituyente en la fórmula (LXI-a) o (XLV-e) sea O-Ar3, puede hacerse reaccionar normalmente el producto intermedio de fórmula (LXIV) o (XLV-f) respectivamente, con un derivado de fenol (HO-Ar3) de Ar3. Puede realizarse esta reacción de acoplamiento en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilacetamida (DMA), en presencia de un catalizador de cobre. Se usan sales de cobre tales como, por ejemplo, Cu2O, CuI o CuBr.
35 Habitualmente se añade una base tal como K2CO3 a la m.r. Normalmente, puede llevarse a cabo la reacción usando calentamiento convencional (por ejemplo 150-175ºC).
En caso de que el sustituyente en la fórmula (LXI-a) o (XLV-e) sea (C=O)-Ar3 o alquilcarbonilo C1-4, puede hacerse reaccionar normalmente el producto intermedio de fórmula (LXIV) o (XLV-f) respectivamente, con el aldehído
40 correspondiente de Ar3 (Ar3-(C=O)H) o alquilo C1-4 (alquil C1-4-(C=O)H). Normalmente puede realizarse esta reacción de acoplamiento en presencia de un compuesto organometálico, en particular un reactivo de organolitio tal como nbutil-litio. Habitualmente puede llevarse a cabo la reacción en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF. En una etapa final, puede oxidarse el grupo hidroxilo para dar la cetona correspondiente, usando condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica.
45 En caso de que el sustituyente en la fórmula (LXI-a) o (XLV-e) sea alquilo C1-4, puede hacerse reaccionar normalmente el producto intermedio de fórmula (LXIV) o (XLV-f) respectivamente, con el aldehído correspondiente. Normalmente puede realizarse esta reacción de acoplamiento en presencia de un compuesto organometálico, en particular un reactivo de organolitio tal como n-butil-litio. Habitualmente puede llevarse a cabo la reacción en un
50 disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF. Posteriormente, puede convertirse el grupo hidroxilo en el tosilato mediante reacción con un cloruro de tosilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, Et3N, en un disolvente
adecuado tal como normalmente DCM. En una etapa final, puede eliminarse el grupo tosilato con un agente reductor tal como, por ejemplo, NaBH4, en presencia de un disolvente alcohólico tal como MeOH. La reacción puede realizarse a t.a. o a temperaturas elevadas.
5 Procedimiento experimental 40
Pueden reducirse los productos intermedios aromáticos de fórmula (XLV-d), (XLV-e) y (XLV-f) para dar las formas (tetrahidro) reducidas correspondientes mediante métodos convencionales tales como, por ejemplo, hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo un metal tal como Fe, o una sal de
10 metal tal como SnCl2 y un ácido tal como un ácido inorgánico (HCl, H2SO4 o similares) o un ácido orgánico (AcOH o similares)]. Alternativamente, pueden usarse otros métodos bien conocidos para convertir un compuesto aromático en su forma reducida correspondiente.
Puede usarse un protocolo de reacción análogo para convertir compuestos de fórmula (I) en la que R4a y -La-R5a se
15 toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-o -CH=CH-N=CH-para dar sus formas reducidas correspondientes.
Procedimiento experimental 41
20 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (XII), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la que LG es Br, en la que La-R5a y R4a se toman juntos para formar un radical bivalente tal como se muestra en el esquema 41, en la que n es 1 ó 2, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (LXV), partiendo de 3,5dibromo-1H-1,2,4-triazol (LXVI) según las etapas de reacción mostradas en el esquema 41. La alquilación de (LXVI)
25 con un haluro de hidroxietilo (n= 1) protegido con O de manera adecuada o haluro de hidroxi-n-propilo (n = 2) dará un producto intermedio de fórmula (LXVII). El intercambio litio-halógeno de (LXVII), por ejemplo mediante tratamiento de (LXVII) con n-BuLi a una temperatura por debajo de -50ºC, seguido por adición del Ar3-aldehído requerido dará un producto intermedio de fórmula (LXVIII). La desprotección de (LXVIII) para dar (LXIX), seguido por una reacción de deshidratación/ciclación, por ejemplo mediante tratamiento de (LXIX) con un ácido, tal como HCl,
30 ácido metilsulfónico o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o xileno a temperaturas de reflujo (condiciones de Dean-Stark), dará entonces un producto intermedio de fórmula (LXV). El grupo protector PG debe seleccionarse según la técnica conocida para que sobreviva a las condiciones de reacción de las etapas que conducen al producto intermedio (LXVIII), por ejemplo un grupo tetrahidropiranilo. Pueden llevarse a cabo condiciones de desprotección para dar producto intermedio (LXIX) según procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema 41
Procedimiento experimental 42
40 Puede prepararse un compuesto de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la que La-R5a y R4a se toman juntos para formar un radical bivalente tal como se muestra en el esquema 42, en el que n es 1 ó 2, y siendo A un enlace directo, O o CR’, en el que R’ es H o alquilo C1-4, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en este caso compuestos de fórmula (I
45 b1), mediante una reacción de condensación de un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (LXX). En la fórmula (LXX), HALO se define como Cl, Br, I, preferiblemente Cl, Br.
Esquema 42
Puede realizarse la reacción en el esquema 42 en presencia de una base tal como imidazol, trietilamina (Et3N),
5 K2CO3 o NaOAc y en un disolvente tal como MeOH, EtOH, n-BuOH o dioxano. Agitación, temperaturas elevadas y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento en baño de aceite convencional. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (LXX) partiendo de un producto intermedio de fórmula (LXXI), usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe en el procedimiento experimental 6.
10 Procedimiento experimental 43
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (I-b1), mediante una reacción de condensación de un producto intermedio de fórmula (LXXII) con un producto intermedio de fórmula (V-a). En la fórmula (LXXII), HALO se
15 define como Cl, Br, I, preferiblemente Cl, Br.
Esquema 43
20 Puede realizarse la reacción en el esquema 43 en presencia de una base tal como imidazol, Et3N, K2CO3 o NaOAc y en un disolvente tal como MeOH, EtOH, n-BuOH o dioxano. Agitación, temperaturas elevadas y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento en baño de aceite convencional. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (LXXII) partiendo de un producto intermedio de fórmula (LXXIII), usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe en
25 el procedimiento experimental 8.
Procedimiento experimental 44
Puede prepararse un compuesto de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la
30 que La-R5a y R4a se toman juntos para formar un radical bivalente tal como se muestra en el esquema 44, siendo n 0, 1 ó 2, y siendo A CH o N, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en este caso compuestos de fórmula (I-b2), mediante una reacción de condensación de un producto intermedio de fórmula (LXXIV) con un producto intermedio de fórmula (V-a).
Esquema 44
Puede realizarse la reacción en el esquema 44 en presencia de una base tal como K2CO3, imidazol, Et3N o NaOAc y
5 en un disolvente tal como MeOH, EtOH, n-BuOH o dioxano. Agitación, temperaturas elevadas y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento en baño de aceite convencional.
Procedimiento experimental 45
10 Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (I-b2), mediante una reacción de formación de enlace amida entre un producto intermedio de fórmula (XIV-b) o (XXXVII) y un producto intermedio de fórmula (LXXIV) para dar un producto intermedio de fórmula (LXXV), seguido por tratamiento de (LXXV) con POCl3 a temperaturas elevadas, que oscilan entre 80ºC y reflujo, y posterior reacción en presencia de una fuente de amonio tal como
15 NH4OAc en disolventes tales como AcOH. Para la última reacción, normalmente se usan temperaturas elevadas, por ejemplo 130-160ºC, que puede llevarse a cabo en el microondas o mediante calentamiento en baño de aceite convencional.
20 Esquema 45
Procedimiento experimental 46
Puede prepararse un compuesto de fórmula (I), en la que Het1 está restringido a heterociclos de fórmula (a), en la
25 que La-R5a y R4a se toman juntos para formar un radical bivalente tal como se muestra en el esquema 46, siendo n 1 ó 2, y siendo A un enlace directo, O o CR’, siendo R’ H o alquilo C1-4, en la que la estereoquímica del átomo de carbono indicado tiene la configuración S, y en la que todas las demás variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en este caso compuestos de fórmula (I-b3), mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente de fórmula (I-b1), usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede
30 usarse CFS preparativa, usando columnas quirales tales como Chiralpak Diacel OD o AD y fases móviles de CO2, combinado con CH3CN o MeOH con el 0,2% de 2-propilamina. Por supuesto, también pueden obtenerse los enantiómeros R correspondientes mediante este procedimiento. Se prefieren los enantiómeros S.
Esquema 46
Los productos intermedios de fórmula (VI), (VIII), (IX), (XIII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXII), (XXVI), (XXVIII), (XXXII), (XXXIV), (XXXVI), (XXXVIII), (XL), (XLII), (XLIV), (XLVII), (XLVIII), (L), (LII), (LVI), (LVII), (LIX), LX), (LXI), (LXII), (LXIV), (LXVI), LXXI), (LXXIII), (LXXIV) están disponibles comercialmente o pueden prepararlos fácilmente los expertos en la técnica.
5 Cuando sea necesario o se desee, puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden:
Los productos intermedios de fórmula (X), (XII) o (XLV) y los compuestos de fórmula (I), cualquier subgrupo de los mismos, sales de adición, solvatos, y formas isoméricas estereoquímicas de los mismos pueden convertirse en productos intermedios y compuestos adicionales según la invención usando procedimientos conocidos en la técnica.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores. En el caso en el que
15 se bloquearon los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores, pueden desprotegerse tras una etapa de reacción.
FARMACOLOGÍA
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención modulan la actividad γ-secretasa. Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente EA.
25 Los compuestos según la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado del grupo que consiste en EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modulación de la actividad γ-secretasa” se refiere a un efecto sobre el procesamiento de APP por el complejo de γ-secretasa. Preferiblemente, se refiere a un efecto en el que la tasa global de procesamiento de APP sigue siendo esencialmente como sin la aplicación de dichos compuestos,
35 pero en el que las cantidades relativas de los productos procesados se cambian, más preferiblemente de tal manera que la cantidad del péptido Aβ42 producido se reduce. Por ejemplo puede producirse una especie de Abeta diferente (por ejemplo Abeta-38 u otras especies de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en vez de Abeta42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo la razón de Abeta-40 con respecto a Abeta-42 se cambia, preferiblemente se aumenta).
Se ha mostrado previamente que el complejo de γ-secretasa también participa en el procesamiento de la proteína Notch. Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en procesos de desarrollo (por ejemplo revisados en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de γsecretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la
45 actividad γ-secretasa con el fin de evitar supuestos efectos secundarios no deseados. Mientras que los inhibidores de γ-secretasa muestran efectos secundarios debido a la inhibición concomitante del procesamiento de Notch, los moduladores de γ-secretasa pueden tener la ventaja de disminuir selectivamente la producción de formas altamente agregables y neurotóxicas de Aβ, es decir Aβ42, sin disminuir la producción de formas menos agregables, más pequeñas de Aβ, es decir Aβ38 y sin la inhibición concomitante del procesamiento de Notch. Por tanto, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de γ-secretasa.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “tratamiento” se refiera a todos los procesos, en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
55 La invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso como medicamento.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en la modulación de la actividad γ-secretasa.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del 65 mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso
en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados de EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
5 En una realización, dicha enfermedad o estado es preferiblemente EA.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevención de dichas enfermedades.
15 La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento de enfermedades o estados mediados por γ-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la
25 fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad γ-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados
35 anteriormente en el presente documento.
En la invención, se da preferencia particular a compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos con un valor de CI50 para la inhibición de la producción de péptido Aβ42 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, incluso más preferiblemente menos de 20 nM tal como se determina mediante un ensayo adecuado, tal como el ensayo usado en los ejemplos a continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
45 En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I), se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de o un compuesto para su uso en la prevención para animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, de padecer una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
Dichos usos comprenden la administración, es decir la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma estereoisomérica del mismo y una sal de adición farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
55 La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la modulación de la actividad γsecretasa que da como resultado una disminución en la cantidad relativa de los péptidos Aβ42 producidos.
Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede ser su penetración en el SNC potenciada.
Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades pueden determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en el presente documento. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de desde aproximadamente 0,005 mg/kg hasta 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 65 50 mg/kg de peso corporal, más en particular desde 0,01 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente
desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente
5 invención, también denominado en el presente documento principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico por supuesto variará en base a cada caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que está tratándose.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en el presente documento, se preparan formulaciones farmacéuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y fácilmente disponibles.
15 Los compuestos de la presente invención, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir EA o los síntomas de la misma, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica individual que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral individual tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Mientras sea posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición 25 farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I).
El portador o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma.
Para facilidad de administración, los compuestos objeto deben formularse en diversas formas farmacéuticas para
35 fines de administración. Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), una sal de adición ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de 45 dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por 55 ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden formularse disoluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de potenciación de 65 la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para aplicación en la piel, como una pomada. Las sales de adición de ácido o base de compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la forma de base o ácido
5 correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Puesto que los compuestos según la invención son compuestos potentes administrables
15 por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración por vía oral son especialmente ventajosas.
Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear α-, β-o γ-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o sulfobutil-β-ciclodextrina. Además, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos según la invención en composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05
25 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso, incluso más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 50% en peso del compuesto de fórmula (I), y, desde el 1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, incluso más preferiblemente desde el 50 hasta el 99,9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos
35 A continuación en el presente documento, el término “DCM” significa diclorometano; “MeOH” significa metanol; “EtOH” significa etanol; “n-BuOH” significa N-butanol; “MeCN” significa acetonitrilo; “THF” significa tetrahidrofurano; “HPLC” significa cromatografía de líquidos de alta resolución; “disol.” significa disolución; “sat.” significa saturado; “ac.” significa acuoso; “t.a.” significa temperatura ambiente; “f.o.” significa fase(s) orgánica(s); “AcOH” significa ácido acético; “RP” significa fase inversa; “NaBH(OAc)3” significa triacetoxiborohidruro de sodio; “CFS” significa cromatografía de fluidos supercríticos; “min” significa minuto(s); “conc.” significa concentrado; “h” significa hora(s); “c.s.” significa cantidad suficiente; “D.I.” significa diámetro interno; “KOAc” significa acetato de potasio; “NH4OAc” significa acetato de amonio; “NH4SCN” significa tiocianato de amonio; “Et2O” significa dietil éter; “DCE” significa 1,2dicloroetano; “DMA” significa N,N-dimetilacetamida; “LiHMDS” significa hexametildisilazano de litio; “MeI” significa yoduro de metilo; “EtOAc” significa acetato de etilo; “NaOAc” significa acetato de sodio; “Et3N” significa trietilamina;
45 “DIPEA” significa diisopropiletilamina; “eq.” significa equivalente; “m.r.” significa mezcla(s) de reacción; “DIPE” significa diisopropil éter; “DME” significa dimetoxietano; “DMSO” significa dimetilsulfóxido; “DMF” significa N,Ndimetilformamida; “Pd(OAc)” significa acetato de paladio (II); “PdCl2(dppf)” significa [1,1’-bis(difenil-fosfinoκP)ferroceno]dicloropaladio (II); “Pd(PPh3)4” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; “Xantphos” significa (9,9-dimetil9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina]; “X-Phos” significa diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-fosfina; “Pd2(dba)3” significa tris(dibencilidenacetona)dipaladio; “catalizador de Grubbs de segunda generación” significa dicloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(triciclohexilfosfina)bencilideno-rutenio; “reactivo de Tebbes” significa µ-clorobis(η5-2,4-ciclopentadien-1-il)(dimetilaluminio)-η-metileno-titanio; “peryodinano de Dess-Martin” significa 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona; e “iPrOH” significa 2-propanol.
55 Con el fin de obtener las formas de sal de HCl de algunos de los compuestos finales, se usaron diversos procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En un procedimiento típico, por ejemplo, se disolvió el residuo bruto (base libre) en DIPE o Et2O, y se añadió gota a gota una disol. de HCl 6 N en iPrOH o una disol. de HCl 1 N en Et2O. Se agitó la mezcla durante 10 min y se retiró el producto por filtración. Se retiró la sal de HCl a vacío.
Se determinó la configuración estereoquímica absoluta para algunos de los compuestos usando dicroísmo circular vibracional (DCV). Puede Encontrarse una descripción del uso de DCV para la determinación de la configuración absoluta en Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002).
65 A. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS
Ejemplo A1 a) Preparación del producto intermedio 1.
Se añadió K2CO3 (112 g, 0,81 mol) a una disol. con agitación de 4-metilimidazol (66,0 g, 0,804 mol) en DMSO (600 ml). Se calentó la m.r. a 120ºC. Posteriormente se añadió en porciones 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (60,0 g, 0,397 mol) (la temperatura de reacción interna aumentó hasta 140ºC). Se mantuvo la m.r. a 120ºC durante 1 h, se
10 enfrió y entonces se vertió sobre hielo-agua (3 l). Se agitó esta mezcla durante 30 min. Se recogió el sólido precipitado por filtración y se lavó con H2O. Se recristalizó el sólido blanquecino en MeCN para proporcionar 30,0 g del producto intermedio 1. Se obtuvo un segundo lote de producto a partir de las aguas madre. Rendimiento: 12,3 g del producto intermedio 1 (rendimiento combinado; 49,9%).
15 b) Preparación del producto intermedio 2 y 2a.
Se enfrió una disol. con agitación del producto intermedio 1 (1,40 g, 6,57 mmol) en EtOH anhidro (1,4 ml) y Et2O
20 (28 ml) a 0ºC. Se burbujeó gas HCl a través del contenido durante 20 min, entonces se dejó que se agitara la m.r. resultante durante la noche a t.a. Se recogió el producto precipitado mediante filtración y se secó para dar la sal de HCl del producto deseado como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,72 g del producto intermedio 2 (78,9%). Se usó el producto intermedio tal cual en la siguiente etapa de reacción, o se convirtió en la base libre disolviéndolo en agua, basificando la disolución mediante la adición de Na2CO3, y extracción de la suspensión resultante con DCM.
25 Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto intermedio 2a (rendimiento cuantitativo).
Ejemplo A2
30 a) Preparación del producto intermedio 3.
(NOTA: se llevó a cabo esta reacción en 4 lotes de 50 g de 2-fluoro-5-nitroanisol). Se preparó una mezcla de 2
35 fluoro-5-nitroanisol (200 g, 1,17 mol), 4-metil-1H-imidazol (143,9 g, 1,75 mol) y K2CO3 (161,5 g, 1,17 mol) en DMSO (600 ml) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se calentó la m.r. a 125ºC durante 16 h. Se permitió que se enfriara el contenido y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió H2O (c.s.) al residuo y se recogió el producto precipitado por filtración. Entonces se trituró este sólido con DIPE y se recogió por filtración para proporcionar un sólido marrón claro. Rendimiento: 215 g del producto
40 intermedio 3 (78,9%).
b) Preparación del producto intermedio 4
45 Se añadió el producto intermedio 3 (215 g) a una mezcla con agitación de Pd al 10%/C (10 g) y una disol. de tiofeno al 4% en MeOH (700 ml). Se calentó la m.r. resultante a 50ºC bajo una atmósfera de H2. Tras absorberse 3 eq. de H2, se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH/DCM 10:90). Se
50 combinaron las fracciones de producto y se evaporaron para proporcionar un sólido marrón claro. Rendimiento: 180 g del producto intermedio 4 (96,1%).
c) Preparación del producto intermedio 5
Se enfrió una disol. con agitación de NaNO2 (7,47 g, 108 mmol) en H2SO4 conc. (160 ml) hasta 10ºC. Se añadió una disol. del producto intermedio 4 (20,0 g, 98,4 mmol) en AcOH (200 ml) a una velocidad tal que la temperatura de la
m.r. se mantuvo por debajo de 10ºC. Tras completarse la adición, se agitó la m.r. resultante a t.a. durante 30 min. Se añadió esta disol., gota a gota, a una disol. con agitación de CuBr (28,2 g, 196,8 mmol) en HBr al 48% (200 ml) a t.a. Se agitó la m.r. resultante durante 1 h, entonces se diluyó con 1 l de hielo/H2O. Se recogió el precipitado blanco resultante por filtración y se lavó con H2O. (Se trataron las aguas madre tal como se describe a continuación). Entonces se suspende el sólido en DCM/disol. ac. sat. de Na2CO3 y se filtró la suspensión espesa resultante sobre Dicalite. Se lavó la f.o. del filtrado con NH4OH diluido hasta la desaparición del color azul. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón. Se basificaron las aguas madre con Na2CO3 sólido, entonces se extrajeron con DCM. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NH4OH diluido hasta la desaparición del color azul. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón que se combinó con el sólido obtenido previamente. Rendimiento: 24,0 g del producto intermedio 5 (91,3%).
d) Preparación del producto intermedio 6
Se preparó una mezcla del producto intermedio 5 (24,0 g, 89,8 mmol), Pd(OAc)2 (403 mg, 1,80 mmol) y 1,3bis(difenilfosfino)propano (1,48 g, 3,59 mmol) en THF/H2O (300 ml/3 ml) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se presurizó a 20 bar de CO (gas). Se calentó esta m.r. a 150ºC durante 24 h. Se evaporó la m.r. enfriada a presión reducida, entonces se acidificó con disol. ac. de AcOH al 30%. Se añadió Et2O y se evaporó la mezcla resultante hasta que se produjo la cristalización. Se recogieron los cristales de color marrón claro por filtración. Rendimiento: 18,1 g del producto intermedio 6 (86,7%).
e) Preparación del producto intermedio 7
Se convirtió el producto intermedio 6 en la sal de HCl correspondiente mediante la adición de HCl en dioxano a una disol. con agitación del producto intermedio 6 (5,00 g, 21,5 mmol) en 1,4-dioxano. Se agitó la m.r. durante 30 min a
t.a. y entonces se evaporó a presión reducida para proporcionar la sal de HCl. Se sometió a reflujo una disol. con agitación de esta sal en cloruro de oxalilo (5,47 g, 43,1 mmol), DMF (5 ml) y DCM (300 ml) durante 1 h (se requirió cloruro de oxalilo adicional (c.s.) y DMF (c.s.) para completar la reacción). Se evaporó la m.r. enfriada a presión reducida y se evaporó conjuntamente con tolueno. Se enfrió el sólido resultante sobe hielo, se añadió EtOH (200 ml) y se dejó la mezcla resultante con agitación durante la noche a t.a. Se evaporó la m.r. a presión reducida y se llevó el residuo resultante a DCM, entonces se lavó con NaHCO3 ac. sat. Se secó el extracto orgánico (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOH de 98:2 a 92:8, elución en gradiente). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron y el material resultante cristalizó en DIPE proporcionando el producto deseado. Rendimiento: 5,00 g del producto intermedio 7 (89,2%).
f) Preparación del producto intermedio 8
Se hizo reaccionar una mezcla del producto intermedio 7 (6,35 g, 24,4 mmol) e hidrato de hidrazina (4,88 g, 97,6 mmol) en EtOH (40 ml) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se calentó la m.r. a 130ºC durante 32 h. Se evaporó la m.r. enfriada a presión reducida y se evaporó conjuntamente con xileno. Se cristalizó el residuo resultante en Et2O y se recogieron los cristales por filtración para proporcionar el producto deseado. Rendimiento: 5,97 g del producto intermedio 8 (99,4%).
Ejemplo A3 a) Preparación del producto intermedio 9
Se preparó una mezcla de 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (11,0 g, 44,9 mmol) e hidrato de hidrazina (13,6 ml, 180 mmol) en EtOH (250 ml) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se calentó la m.r. a 125ºC durante 16 h. Se concentró la m.r. enfriada a presión reducida y se recogió el producto precipitado por filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido gris oscuro. Rendimiento: 6,18 g del producto intermedio 9 (56,2%).
b) Preparación del producto intermedio 10
Se calentó una mezcla del producto intermedio 9 (1,23 g, 5,00 mmol), benzonitrilo (1,55 g, 15,0 mmol) y K2CO3 (345 mg, 2,50 mmol) en n-BuOH (15 ml) con irradiación de microondas a 150ºC durante 3 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo resultante entre EtOAc/H2O y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y entonces se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida proporcionaron el producto deseado. Rendimiento: 728 mg del producto intermedio 10 (44,1%).
c) Preparación del producto intermedio 11 y producto intermedio 11a 25
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 176 mg, 4,41 mmol) a una disol. con agitación, enfriada con hielo de producto intermedio 10 (728 mg, 2,2 mmol) en THF anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Entonces se añadió MeI (206 µl, 3,31 mmol), seguido por DMF (15 ml). Se agitó la m.r. a 60ºC durante 0,5 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de MeOH (20 ml), y entonces se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre EtOAc/H2O y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con DCM, y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
35 DCM/MeOH de 100:0 a 90:10, elución en gradiente). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 0,45 g como mezcla de los productos intermedios 11 y 11a, que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A4
a) Preparación del producto intermedio 12
45 Se añadió NaH (5,29 g, 132 mmol) a una disol. con agitación de 3,5-dibromotriazol (20,0 g, 88,2 mmol) en DMF bajo una atmósfera de N2 a t.a. Tras 30 min, se añadió lentamente 2-yodopropano (10,6 ml, 106 mmol) y se calentó la
m.r. a 40ºC durante 2-3 h. Se vertió cuidadosamente la mezcla sobre hielo/H2O (1 l) y se extrajo con DIPE. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (4 x 200 ml), con salmuera y entonces se secaron (Na2SO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron un aceite amarillo. Rendimiento: 16,5 g del producto intermedio 12 (69,5%).
b) Preparación del producto intermedio 13 Se purgó una mezcla con agitación del producto intermedio 12 (5,00 g, 18,6 mmol), ácido 3-(trifluorometil)
fenilboróico (2,94 g, 15,5 mmol) y K2CO3 (6,42 g, 46,5 mmol) en MeCN/H2O (120 ml/40 ml) con N2 durante 10 min.
5 Se añadió PdCl2(dppf) (1,16 g, 1,55 mmol) y se selló el recipiente. Se agitó la m.r. durante la noche a 40ºC.
Entonces se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM/H2O y se separaron las fases. Se extrajo la
fase ac. con DCM y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y entonces se secaron (Na2SO4).
La filtración y la concentración dieron el material bruto como aceite marrón oscuro. Se purificó este material
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente, heptano/EtOAc de 90:10 a 50:50, elución en 10 gradiente). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 1,59 g del producto intermedio
13 (30,7%).
Ejemplo A5
15 Preparación del producto intermedio 14
Se calentó una mezcla del producto intermedio 8 (246 mg, 1 mmol), K2CO3 (138 mg, 1 mmol) y CH3CN (410 mg,
20 10 mmol) en n-BuOH (15 ml) a 150ºC en un tubo sellado durante 3 h. Se enfrió la m.r., y se repartió la mezcla entre EtOAc y H2O. Se lavó la f.o. con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y entonces se concentró a presión reducida. Se trituró el residuo con DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 150 mg del producto intermedio 14 (56%).
Ejemplo A6
25 a) Preparación del producto intermedio 15
30 Se calentó una mezcla de K2CO3 (16,8 g, 122 mmol), 4-fluoro-3-metoxi-benzaldehído (10g, 65 mmol) y 4metilimidazol (10,6 g, 129 mmol) en DMF (150 ml) a 80ºC durante 3 días. Se permitió que la m.r. se enfriara, se retiraron los sólidos por filtración y se repartió el filtrado entre EtOAc y salmuera. Se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y entonces se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 99:1 a 96:4, elución en gradiente). Se evaporaron las fracciones de producto.
35 Rendimiento: 2,32 g del producto intermedio 15 (17%).
Ejemplo A7a
a) Preparación del producto intermedio 16 40
Se agitó una mezcla del producto intermedio 6 (3,24 g, 12 mmol), cloruro de oxalilo (1,68 g, 13 mmol) y DMF (5 ml) en DCM (300 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h. Entonces se concentró la m.r., y se evaporó 45 conjuntamente con tolueno. Se usó el residuo tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 3,5 g (cuantitativo) del producto intermedio 16.
b) Preparación del producto intermedio 17
Se añadió el producto intermedio 16 (3,5 g, 12 mmol) a una mezcla con agitación de NH4SCN (1,06 g, 14 mmol) en acetona (300 ml). Se agitó la m.r. a t.a. y se añadió otra porción de NH4SCN (3,18 g, 42 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. 5 durante 2 h y entonces se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota 4-fluoro-2-trifluorometil-anilina (2,18 g, 12 mmol) y entonces se agitó la m.r. durante la noche a t.a. Se vertió la m.r. sobre hielo y se añadió una disol. ac. sat. de
NaHCO3 hasta pH básico (∼8). Se retiró por filtración el precipitado resultante y se secó. Rendimiento: 3,59 g del
producto intermedio 17 (65%).
10 c) Preparación del producto intermedio 18
Se añadió K2CO3 (1,1 g, 8 mmol) a una disol. con agitación del producto intermedio 17 (3,59 g, 7,9 mmol) en
15 acetona (100 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 0,5 h, entonces se añadió CH3I (1,13 g, 7,9 mmol) y se agitó de nuevo la m.r. a t.a. durante 0,5 h. Se vertió la m.r. sobre hielo. Se retiró por filtración el precipitado resultante y se secó. Rendimiento: 3,7 g del producto intermedio 18 (aproximadamente el 100%).
Ejemplo A7b
20 Preparación del producto intermedio 19
25 Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 48 mg, 2,0 mmol) a una disol. de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1ona (161 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) y DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 15 min, y entonces se añadió una disol. de ácido hidroxilamin-O-sulfónico (226 mg, 2,0 mmol) en DMF (10 ml) a t.a. Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h y se repartió la mezcla entre THF y salmuera. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se usó el residuo tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 440 mg de producto intermedio
30 bruto 19.
Ejemplo A8
a) Preparación del producto intermedio 20 35
Se añadieron 3-bromo-1-propanol (12,9 g, 93 mmol), DIPEA (9,42 g, 93 mmol) y una cantidad catalítica de KI a una disol. de 2-trifluometilanilina (15 g, 93 mmol) en isobutironitrilo (100 ml). Se calentó la m.r. a reflujo durante 16 h,
40 entonces se enfrió, y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se repartió el residuo entre DCM y una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAc de 80/20 a 20/80). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 11 g del producto intermedio 20 (54%).
45 b) Preparación del producto intermedio 21 Se añadió SOCl2 (22,3 ml, 306 mmol) a una disol. del producto intermedio 20 (11 g, 50 mmol) en tolueno (100 ml). Se calentó la m.r. a 60ºC durante 5 h, entonces se enfrió y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se
5 repartió el residuo entre EtOAc (200 ml) y una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se separó la f.o., se secó (MgSO4) y se filtró. Se añadió heptano (100 ml) al filtrado y se filtró la mezcla sobre un lecho de gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAc 1/2). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 11 g del producto intermedio 21 (92%).
10 c) Preparación del producto intermedio 22
Se añadió cloroformiato de fenilo (7,9 g, 50 mmol) a una disol. del producto intermedio 21 (8 g, 33,7 mmol) en THF
15 (160 ml). Se enfrió la m.r. hasta ∼0ºC y entonces se añadió gota a gota piridina (8 g, 101 mmol). Se permitió que la
m.r. se calentara hasta t.a., se agitó a t.a. durante 2 h y entonces se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió la mezcla entre EtOAc y H2O. Se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAc de 90/10 a 33/67). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron.
20 Rendimiento: 12 g del producto intermedio 22 (82%; se usó el producto bruto tal cual en la siguiente etapa de reacción).
d) Preparación del producto intermedio 23
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (20 ml, 415 mmol) a una disol. del producto intermedio 22 (12 g, aproximadamente 28 mmol) en iPrOH (100 ml). Se calentó la m.r. a temperatura de reflujo durante 16 h, se enfrió y entonces se concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre DCM y una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se
30 separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 6,75 g del producto intermedio 23 (93%).
e) Preparación del producto intermedio 24 35
Se añadió cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (493 mg, 1,94 mmol) a una disol. del producto intermedio 23 (502 mg, 1,94 mmol), producto intermedio 6 (300 mg, 1,29 mmol) y Et3N (359 µl, 2,58 mmol) en DMF (15 ml). Se
40 agitó la m.r. durante la noche a t.a. y entonces se concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre EtOAc y H2O. Se lavó la f.o. con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 95/5). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 582 mg del producto intermedio 24.
45 Ejemplo A9
Preparación del producto intermedio 25
Se enfrió una disol. con agitación de 4-cloro-3-metoxi-benzonitrilo (0,9 g, 5,37 mmol) en EtOH anhidro (0,8 ml) y
Et2O (25 ml) a ∼0ºC. Se burbujeó gas HCl a través de la disol. durante 20 min y entonces se dejó la m.r. con
5 agitación durante la noche a t.a. Se recogió el producto precipitado por filtración y se secó para proporcionar la sal de HCl del producto deseado como un sólido blanquecino. Rendimiento: 807 mg del producto intermedio 25 (60%). Ejemplo A10 10 a) Preparación del producto intermedio 26
Se añadió clorhidrato de cloruro de 6-cloro-3-piridilcarbonilo (17 g, 80 mmol) a una mezcla con agitación de NH4SCN
15 (6,64 g, 87,3 mmol) en acetona (150 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 0,5 h y entonces se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota 3-trifluorometil-anilina (9 ml, 72,7 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. Posteriormente, se añadieron 2 porciones adicionales de 3-trifluorometil-anilina (2 x 2 ml) y se agitó la mezcla a t.a. Se añadió una disol. ac. sat. de NaHCO3 seguido por H2O. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para formar un precipitado que se recogió por filtración. Rendimiento: 12,8 g del
20 producto intermedio 26. Se concentró el filtrado adicionalmente y se recristalizó el residuo en iPrOH para proporcionar otros 8,96 g del producto intermedio 26. (Rendimiento combinado del 76%).
b) Preparación del producto intermedio 27
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 2,87 g, 71,7 mmol) a una disol. con agitación del producto intermedio 26 (21,5 g, 59,8 mmol) en THF (500 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 0,5 h, entonces se añadió MeI (8,5 g, 59,8 mmol) y se agitó de nuevo la m.r. a t.a. durante 3 h. Se extinguió la m.r. con H2O y se eliminó la THF a presión reducida. Se
30 retiró por filtración el precipitado resultante y se lavó con H2O. Se saturó el filtrado con NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se combinó el residuo con el primer precipitado y recristalizó en DIPE. Rendimiento: 16,6 g del producto intermedio 27 (74%).
c) Preparación del producto intermedio 28 35
Se agitó una mezcla del producto intermedio 27 (5 g, 13,4 mmol), N-(2-hidroxietil)hidrazina (1,22 g, 16 mmol) en 2metil-2-propanol (100 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió lentamente la m.r. hasta t.a. y se retiró por 40 filtración el precipitado resultante y se secó. Rendimiento: 2,58 g del producto intermedio 28 (50%).
Ejemplo A11
Preparación de los productos intermedios 29 y 30 45
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (481 mg, 1,89 mmol), PdCl2(dppf) (281 mg, 0,344 mmol) y KOAc (507 mg, 5,17 mmol) a una disolución del producto intermedio 5 (460 mg, 1,72 mmol) en DMF (5 ml). Se calentó la m.r. a 120ºC durante 30 min, y entonces se enfrió hasta t.a. Se añadieron H2O y EtOAc y se filtró la mezcla resultante sobre tierra de diatomeas. Se separaron las fases y se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se usó el residuo bruto, principalmente una mezcla de productos intermedios 29 y 30 (660 mg) con producto intermedio 30 como componente principal, tal cual en las etapas de reacción posteriores.
Ejemplo A12
a) Preparación del producto intermedio 31
15 Se añadió K2CO3 (182,5 g, 1322 mmol) a una disol. con agitación de 3,5-dibromotriazol (150 g, 661,2 mmol) en DMF (1 l) bajo una atmósfera de N2 a t.a. Se añadió gota a gota (lentamente) MeI (53,5 ml, 859,6 mmol). Se mantuvo la temperatura por debajo de 30ºC con un baño de hielo. Se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h y entonces se vertió cuidadosamente sobre hielo/H2O (5 l) y se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 l). Se concentraron las f.o. combinadas a presión reducida hasta sequedad completa. Se suspendió el residuo en H2O y se formó un precipitado cristalino blanco, se retiró por filtración y se secó a vacío a 45ºC. Rendimiento: 130 g del producto intermedio 31 (81,6%).
b) Preparación del producto intermedio 32
25 Se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en THF, 420 ml, 420 mmol) a una disol. enfriada (baño de hielo) de 3-amino-4fluorobenzotrifluoruro (70 ml, 527,8 mmol) y producto intermedio 31 (50 g, 207,6 mmol) en THF seco (500 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 20 h. Se añadió lentamente una disol. ac. sat. de NH4Cl. Se extrajo la m.r. con DCM y se lavó la f.o. con salmuera, se secó (MSO4) y se concentró a presión reducida. Se trituró la suspensión espesa resultante en heptano/DIPE y se formó un sólido, se retiró por filtración y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 55 g del producto intermedio 32 (78,1%).
Ejemplo A13
35 Preparación del producto intermedio 33
Se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en THF, 421 ml, 421 mmol) a una disol. enfriada (baño de hielo) de 2metilanilina (47,3 ml, 437 mmol) y producto intermedio 31 (52,6 g, 218,4 mmol) en THF seco (526 ml). Se agitó la
m.r. a t.a. durante 30 min. Se añadió lentamente una disol. ac. sat. de NH4Cl. Se extrajo la m.r. (DCM) y se lavó la
f.o. con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. Se trituró la suspensión espesa resultante en DIPE y se formó un sólido, se retiró por filtración y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 48 g del producto intermedio 33 (82,3%).
45 Ejemplo A14
a) Preparación del producto intermedio 34
Se añadió en porciones metóxido de sodio (176,2 g, 3,26 mol) a una disol. de 3-amino-2,6-dibromopiridina (100 g, 939 mmol) en 1,4-dioxano (1 l) y se agitó la m.r. a reflujo durante 3 h. Tras enfriar, se vertió la m.r. sobre una disol.
ac. sat. de NH4Cl (1 l). Se añadieron NH4Cl adicional (150 g) y H2O (11) y se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Se añadió Et2O (21) y se agitó la m.r. durante 30 min. Se separaron las fases y se diluyó la fase ac. con H2O (1,5 l) y se extrajo adicionalmente con Et2O (6 x 0,5 l). Se trataron las f.o. combinadas con salmuera (2 x 0,5 l), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo negro. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (filtro de vidrio, eluyente DCM). Se combinaron las fracciones de producto y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo sólido de color naranja-parduzco. Rendimiento: 67,2 g del producto intermedio 34 (78,3%).
b) Preparación del producto intermedio 35
Se añadió gota a gota anhidruro acético (110 ml, 1,16 mol) a t.a. a ácido fórmico (170 ml) y se agitó esta disol. a t.a. durante 30 min. Entonces se añadió gota a gota una disol. del producto intermedio 34 (67,2 g, 308 mmol) en THF
15 (300 ml) y se agitó la m.r. a 60ºC durante 16 h. Tras enfriar, se vertió la m.r. sobre hielo/H2O (1,5 l) y se agitó esta suspensión resultante durante 30 min y entonces se retiró por filtración. Se obtuvo producto adicional mediante cristalización en el filtrado. Rendimiento: 65 g del producto intermedio 35 (91,3%).
c) Preparación del producto intermedio 36
Se añadió gota a gota cloroacetona (55,9 ml, 701 mmol) a una suspensión con agitación mecánica del producto intermedio 36 (65 g, 281 mmol), K2CO3 (135,6 g, 981 mmol) y KI (4,65 g, 28 mmol) en DMF (542 ml). Se agitó la m.r. 25 durante 16 h a t.a. entonces se vertió sobre hielo/H2O (2 l) y se recogió el sólido blanquecino resultante por filtración y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 77,6 g del producto intermedio 36 (96,1%).
d) Preparación del producto intermedio 37
Se añadió en porciones el producto intermedio 36 (77,6 g, 270 mmol) a una disol. con agitación mecánica de NH4OAc (105 g, 1,362 mol) en AcOH (500 ml). Se sometió a reflujo la m.r. durante 1 h, se enfrió y se vertió sobre hielo/H2O (1 l), entonces se diluyó con tolueno (1 l). Se neutralizó esta mezcla mediante la adición de una disol. ac.
35 de NaOH al 50% (590 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa adicionalmente con tolueno (4 x 0,3 l) y EtOAc (2x 0,5 l). Se secaron las f.o. combinadas, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo blanco-parduzco resultante en DIPE para proporcionar un sólido blanquecino que se filtró, se lavó con DIPE y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 40 g del producto intermedio 37 (55,2%).
e) Preparación del producto intermedio 38
Se añadieron bis(pinacolato)diborano (27,8 g, 109,6 mmol), KOAc (23,1 g, 235 mmol) y PdCl2(dppf) (6,4 g, 7,8 mmol) a una disolución del producto intermedio 37 (21 g, 78,3 mmol) en DMSO (140 ml). Se agitó la m.r. a 90ºC durante 2 h. Tras enfriar, se diluyó la m.r. con DCM. Se lavó la f.o. dos veces con H2O y entonces se extrajo con 1000 ml de una disol. ac. de NaOH 1 N. Se acidificó la fase ac. con una disol. conc. de HCl (pH 6) y precipitó parte del producto y se retiró por filtración, se lavó y se secó a vacío. Se extrajo el resto del producto, en la fase ac., con DCM. Se secaron las f.o. combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se cristalizó el residuo en DIPE, se filtró, se lavó con DIPE y se secó a vacío a 60ºC para proporcionar un segundo lote del
producto. Se combinaron las 2 fracciones de producto. Rendimiento: 14,4 g del producto intermedio 38 (58%). Ejemplo A15 Preparación del producto intermedio 39
Se añadió gota a gota 2-(trifluorometilfenil)isotiocianato (2,6 ml, 18,9 mmol) a una disol. del producto intermedio 2a
10 (4,35 g, 16,8 mmol) en MeCN (44 ml). Se agitó la m.r. a 50ºC durante 32 h y luego a t.a. durante 16 h. Se formó un precipitado que se filtró y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 5,1 g del producto intermedio 39 (65,5%; mezcla E/Z).
Ejemplo A16
15 Preparación del producto intermedio 40
20 Se calentó una suspensión de 2-bromo-4-fluoro-5-trifluorometilanilina (2,5 g, 9,7 mmol) y CuI (1,8 g, 9,7 mmol) en una disol. metanólica al 25% de NaOMe (11 ml, 48 mmol) con irradiación de microondas a 90ºC durante 75 min. Se filtró la m.r. sobre tierra de diatomeas y se lavó con DCM. Se lavó el filtrado con una disol. ac. de NH4OH 1 M, se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 0,52 g del
25 producto intermedio 40 (25,7%).
Ejemplo A17
a) Preparación del producto intermedio 41 30
Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (500 mg) bajo atmósfera de N2.
35 Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y alcohol 4-fluoro-3-nitrobencílico (5 g, 28 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 95:5). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido esponjoso. Rendimiento: 3,3 g del producto
40 intermedio 41 (83,3%).
b) Preparación del producto intermedio 42
Se añadió en porciones NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,96 g, 24,2 mmol) a una disolución del producto intermedio 41 (3,1 g, 22 mmol) en THF (62 ml) a 0ºC. Se agitó la m.r. a t.a. durante 10 min y se añadió gota a gota MeI (1,37 ml, 22 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 16 h. Se extinguió la mezcla con H2O y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre H2O y DCM. Se separó la f.o., se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50:50). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Rendimiento: 2,6 g del producto intermedio 42 (76,3%).
Ejemplo A18
a) Preparación del producto intermedio 43
Se agitó una mezcla de ácido 2,3-difluoro-5-hidroxi-benzoico (10 g, 57,4 mmol), MeI (40,7 g, 287 mmol) y K2CO3 (31,7 g, 230 mmol) en acetona (200 ml) a 65ºC durante 16 h. Tras enfriar se filtró la m.r. sobre un filtro de vidrio y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó la f.o. con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite marrón claro. Rendimiento: 11,4 g del producto intermedio
15 43 (98,2%).
b) Preparación del producto intermedio 44
Se agitó una mezcla del producto intermedio 43 (11,4 g, 56,4 mmol) y LiOH (2,7 g, 112,8 mmol) en MeOH (90 ml) y H2O (10 ml) a t.a. durante 16 h. Se eliminó MeOH a presión reducida y se añadió EtOAc (20 ml). Se aisló la fase ac. y se acidificó con una disol. ac. de HCl 6 N. Se extrajo el producto con EtOAc. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se suspendió el residuo en heptano y se filtró. Rendimiento: 6,2 g del producto
25 intermedio 44 (58,4%).
c) Preparación del producto intermedio 45
Se añadieron Et3N (2,9 g, 29 mmol) y t-BuOH (26 ml) a una disol. del producto intermedio 44 (5,2 g, 27,6 mmol) y azida de difenilfosforilo (8 g, 29 mmol) en 1,4-dioxano (78 ml) y se sometió a reflujo la m.r. durante 16 h. Se concentró la mezcla y se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió DCM al residuo y se eliminó el material insoluble mediante
35 filtración. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (filtro de vidrio; eluyente: heptano/DCM desde 20/80 hasta 0/100. Se recogieron las fracciones más puras y se eliminó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 3,9 g del producto intermedio 45 (55,1%).
d) Preparación del producto intermedio 46
Se agitó una mezcla del producto intermedio 45 (4,5 g, 17,4 mmol) y ácido trifluoroacético (10 ml) en DCM (40 ml) a
t.a. durante 16 h. Tras la evaporación se disolvió el residuo en una mezcla de H2O/DCM y se basificó la fase de agua
45 mediante la adición de Na2CO3. Se extrajo el producto con DCM. Se lavó la f.o. con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite marrón claro. Rendimiento: 2,5 g del producto intermedio 45 (90,3%).
Ejemplo A19
a) Preparación del producto intermedio 47 Se añadieron Et3N (3,2 ml, 23 mmol) y t-BuOH (21 ml) a una disolución de ácido 2,6-difluoro-3-trifluorometilbenzoico
5 (5 g, 22,1 mmol) y azida de difenilfosforilo (5 ml, 23 mmol) en 1,4-dioxano (62 ml) y se sometió a reflujo la m.r. durante 16 h. Se concentró la mezcla y se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM desde 40/60 hasta 60/40). Se recogieron las fracciones más puras y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un sólido blanco. Rendimiento: 4 g del producto intermedio 47
10 (60,8%).
b) Preparación del producto intermedio 48
15 Se agitó una mezcla del producto intermedio 47 (4 g, 13,4 mmol) y ácido trifluoroacético (8 ml) en DCM (31 ml) a t.a. durante 16 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se llevó el aceite resultante a DCM, se lavó con una disol. sat. de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el aceite resultante que solidificó dejándolo estar mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se aislaron las fracciones
20 de producto y se evaporaron a presión reducida, proporcionando un aceite amarillo claro. Rendimiento: 4 g del producto intermedio 48 (71,6%).
Ejemplo A20
25 a) Preparación del producto intermedio 49
Se añadió gota a gota LiHMDS (2,0 M en THF, 13,5 ml, 27 mmol) a una disolución de 4-fluoro-3
30 metoxibenzotrifluoruro (5 g, 25,7 mmol) en THF a -78ºC. Se agitó la m.r. durante 5 min adicionales, tras lo cual se añadió CO2 recién triturado. Se permitió que la mezcla se calentara hasta t.a. y se diluyó con Et2O (100 ml). Se lavó la mezcla con una disol. de HCl 1 N y agua. Se extrajo la f.o. con una disol. de NaOH 0,2 N (3x). Se lavaron las fases ac. combinadas con Et2O, se acidificaron con una disol. ac. HCl 1 N. Se extrajo la fase ac. 3x con Et2O. Se lavaron las f.o. combinadas con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida,
35 proporcionando un sólido blanco. Rendimiento: 4,1 g del producto intermedio 49 (67,3%).
b) Preparación del producto intermedio 50
40 Se añadieron Et3N (2,5 ml, 18 mmol) y t-BuOH (16 ml) a una disolución del producto intermedio 49 (4,1 g, 17,2 mmol) y azida de difenilfosforilo (3,9 ml, 18 mmol) en 1,4-dioxano (49 ml) y se sometió a reflujo la m.r. durante 16 h. Se concentró la mezcla y se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H2O. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de
45 sílice (eluyente: heptano/DCM desde 80/20 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones más puras y se eliminó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 3,3 g del producto intermedio 50 (61,9%).
c) Preparación del producto intermedio 51 Se agitó una mezcla del producto intermedio 50 (3,3 g, 10,7 mmol) y ácido trifluoroacético (6,1 ml) en DCM (25 ml) a
t.a. durante 16 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se llevó el aceite resultante a DCM, se lavó con una
5 disol. sat. de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se evaporaron las fracciones de producto, proporcionando un aceite incoloro. Rendimiento: 1,6 g del producto intermedio 51 (71,7%).
Ejemplo A21 10 Preparación del producto intermedio 52
15 Se obtuvo el producto intermedio 52 mediante la misma secuencia de 3 reacciones tal como se describió en el ejemplo A20, pero partiendo de 4-fluoro-3-trifluorometilanisol. Ejemplo A22 20 Preparación del producto intermedio 53
Se obtuvo el producto intermedio 53 mediante la misma secuencia de 3 reacciones tal como se describió en el 25 ejemplo A20, pero partiendo de 3-bromo-4-fluorobenzotrifluoruro.
Ejemplo A23
Preparación del producto intermedio 54 30
Se obtuvo el producto intermedio 54 mediante la misma secuencia de 3 reacciones tal como se describió en el ejemplo A20, pero partiendo de 1-bromo-2,4-difluorobenceno. Ejemplo A24 a) Preparación del producto intermedio 55
Se suspendió 3,4-difluoroanilina (5 ml, 50 mmol) en H2O (250 ml) y se añadió NaHCO3 (6,3 g, 75 mmol), seguido por yodo (16,5 g, 65,1 mmol). Se agitó la m.r. durante 30 min a t.a. y se vertió en una disol. ac. sat. de Na2S2O3. Se extrajo la fase ac. con EtOAc y se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, proporcionando el
45 producto como un aceite oscuro. Rendimiento: 12,5 g del producto intermedio 55 (97,8%).
b) Preparación del producto intermedio 56 Se añadió en porciones ácido 3-cloroperbenzoico (9,6 g, 38,8 mmol) a una disolución del producto intermedio 55 (3,3 g, 12,9 mmol) en DCE (130 ml) (reacción exotérmica). Se agitó la m.r. durante 90 min a t.a. y entonces se vertió en una mezcla de H2O/DCM. Se añadió una disol. sat. de NaHCO3 hasta pH 8. Se aisló la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron, proporcionando el producto como un aceite amarillo. Rendimiento: 0,62 g del producto intermedio 56 (16,8%).
c) Preparación del producto intermedio 57
En un tubo sellado, se purgó una disol. del producto intermedio 56 (1,7 g, 6,1 mmol) en DMF (14 ml) con N2 durante algunos min. Entonces se añadió CuI (1,2 g, 6,2 mmol), seguido por metil(fluorosulfonil)difluoroacetato (1,6 ml, 12,3 mmol) y se calentó la m.r. a 100ºC durante 3 h. Se filtró la m.r. sobre tierra de diatomeas. Al filtrado se le añadió H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la f.o. con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento: 1,35 g del producto intermedio 57 (82,2%).
d) Preparación del producto intermedio 58
Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (500 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y producto intermedio 57 (1,35 g, 5 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto. Rendimiento: 0,93 g del producto intermedio 58 (82%).
Ejemplo A25
a) Preparación del producto intermedio 59
Bajo una atmósfera de N2, se disolvió 4-acetil-2-aminofluorobenceno (1,6 g, 10,1 mmol) en DCM (80 ml). Se añadió 1,1’-tiocarbonil-2,2’-piridona (2,7 g, 11,1 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 16 h. Se lavó la m.r. dos veces con H2O y con una disol. ac. al 10% de Na2CO3. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente mediante evaporación. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM desde 50/50 hasta 0/100). Se recogieron las mejores fracciones y se concentraron a vacío para dar el producto como un líquido incoloro. Rendimiento: 1,67 g del producto intermedio 59 (84,4%).
b) Preparación del producto intermedio 60 Se añadió gota a gota producto intermedio 59 (2,2 g, 8,5 mmol) a una disol. del producto intermedio 2a (2,21 g, 8,55 mmol) en MeCN (15 ml). Se agitó la m.r. a 60ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla hasta t.a. y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde
5 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto, se evaporó el disolvente y se trituró el residuo en DIPE/MeCN para proporcionar producto. Rendimiento: 2,4 g del producto intermedio 60 (38%; mezcla E/Z).
Ejemplo A26
10 a) Preparación del producto intermedio 61
Bajo una atmósfera de N2, se disolvió 2-amino-4-metoxibenzoato de metilo (1,1 g, 5,9 mmol) en DCM (80 ml). Se
15 añadió 1,1’-tiocarbonil-2,2’-piridona (1,5 g, 6,5 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se lavó la m.r. dos veces con H2O y con una disol. ac. al 10% de Na2CO3. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente mediante evaporación. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM desde 50/50 hasta 0/100). Se recogieron las mejores fracciones y se concentraron a vacío para dar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 1,05 g del producto intermedio 61 (79.%).
20 b) Preparación del producto intermedio 62
25 Se añadió gota a gota el producto intermedio 61 (1,05 g, 4,5 mmol) a una disol. del producto intermedio 2a (1,17 g, 4,5 mmol) en MeCN (10 ml). Se agitó la m.r. a 60ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla hasta t.a. y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto, se evaporó el disolvente para proporcionar producto. Rendimiento: 1,2 g del producto intermedio 62 (42%).
30 c) Preparación del producto intermedio 63
35 Se añadió metilhidrazina (0,10 ml, 1,9 mmol) a una disolución del producto intermedio 62 (1,2 g, 1,9 mmol) en MeOH (30 ml). Se agitó la m.r. a 50ºC durante 40 min. Tras enfriar, se concentró la m.r. a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Precipitó la impureza principal y se retiró por filtración. Se evaporó el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el
40 residuo en DIPE, se retiró por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 0,12 g del producto intermedio 63 (13,7%).
Ejemplo A27
Preparación del producto intermedio 64 45
Se añadieron en primer lugar DIPEA (11,8 ml, 68,9 mmol) y luego cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico (6,6 g, 25,8 mmol) a una disolución enfriada (baño de hielo) del producto intermedio 6 (4 g, 17,2 mmol) y clorhidrato de 4
5 fluorofenilhidrazina (4,0 g, 24,0 mmol) en DCM (42 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. Se añadió H2O y se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el producto en DIPE, se retiró por filtración y se secó al aire. Rendimiento: 1,1 g del producto intermedio 64 (18,7%).
10 Ejemplo A28
a) Preparación del producto intermedio 65
Se calentó una mezcla del producto intermedio 31 (1 g, 4,1 mmol), bencilamina (0,45 ml, 4,1 mmol), K2CO3 (1,15 g, 8,3 mmol) en DMF (0,5 ml) a 160ºC con irradiación de microondas durante 1,5 h. Se vertió la m.r. en H2O. Se extrajo la capa de H2O con EtOAc y se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el aceite
20 resultante mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron a presión reducida proporcionando el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 0,7 g del producto intermedio 65 (63,1%).
b) Preparación del producto intermedio 66 25
Se purgó una mezcla del producto intermedio 65 (1,5 g, 5,6 mmol), producto intermedio bruto 29 y 30 (2,29 g), Cs2CO3 (5,5 g, 16,8 mmol) en H2O (6 ml) y DME (10 ml) con N2 durante 5 min. Entonces se añadió Pd(PPh3)4
30 (0,52 g, 0,5 mmol) y se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Tras enfriar, se eliminó H2O a presión reducida y se diluyó la m.r. con DCM. Se lavó la f.o. con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP (RP Vydac Denali C18-10 µm, 250 g, 5 cm). Fase móvil (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua, MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas y se combinaron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 1,02 g del producto intermedio 66 (48,5%).
35 c) Preparación del producto intermedio 67
40 Se añadió MeOH (100 ml) a Pd/C al 10% (200 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió el producto intermedio 66 (0,8 g, 2,1 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se trituró el residuo con CH3CN y se filtró. Rendimiento: 0,4 g del producto intermedio 67 (65,8%).
45 Ejemplo A29
Preparación del producto intermedio 68
Se añadió gota a gota (2-cloro-6-fluorofenil)isotiocianato (0,46 g, 3,0 mmol) a una disol. del producto intermedio 2a (0,78 g, 3,0 mmol) en MeCN (8 ml). Se agitó la m.r. a 50ºC durante 3 h y luego a t.a. durante 16 h. Se formó un 5 precipitado que se filtró y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 0,46 g del producto intermedio 68 (34,2%; mezcla E/Z).
Ejemplo A30
10 a) Preparación del producto intermedio 69
Se añadió 4-fluorofenilmetilsulfóxido ([658-14-0], 3 g, 19 mmol) a una disol. ac. de H2SO4 2 M a 5ºC. Entonces se
15 añadió en porciones nitrato de sodio (1,6 g, 19 mmol) a la misma temperatura y se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se vertió la m.r. en H2O y se extrajo el producto con DCM. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAc desde 100/0 hasta 40/60). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento: 2,34 g del producto intermedio 69 (60%).
20 b) Preparación del producto intermedio 70
25 Se añadió MeOH (45 ml) a Pd/C al 10% (120 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió producto intermedio 69 (2,3 g, 11,5 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc desde 95/5 hasta 25/75). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento: 0,79 g del producto intermedio 70 (40%).
30 Ejemplo A31
Preparación del producto intermedio 71
Se disolvió una mezcla en bruto de los productos intermedios 29 y 30 (22 g, aproximadamente 70 mmol), en acetona (150 ml) y se añadió una disol. ac. 4,5 M de KHF2 (155,6 ml, 700 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. Se recogió el precipitado marrón resultante por filtración y se trituró repetidamente (4x) con acetona, para proporcionar
40 un sólido blanco, que se secó a vacío. Rendimiento: 20 g del producto intermedio 71 (97%).
Ejemplo A32
a) Preparación del producto intermedio 72 45
Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (1,21 g, 8,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,42 g, 0,36 mmol) a una disolución de 2amino-3-bromopiridina (1,25 g, 7,20 mmol) en DMF (10 ml), agua (4 ml) y K2CO3 (3,00 g, 21,70 mmol). Se agitó la
m.r. y se calentó a 160ºC durante 30 min con irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se
5 purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,20 g del producto intermedio 72 (88%).
b) Preparación del producto intermedio 73 10
Se añadió gota a gota isotiocianato de etoxicarbonilo (1,92 g, 15 mmol) a t.a. a una mezcla del producto intermedio 72 (2,4 g, 13 mmol) en dioxano (125 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 6 h. Entonces se evaporaron los disolventes 15 a presión reducida. Se trituró el sólido resultante en DIPE, se filtró y se secó a vacío, proporcionando 2,9 g del producto intermedio 73 (71%).
c) Preparación del producto intermedio 74
Se añadió gota a gota DIPEA (3,4 g, 26 mmol) a t.a. a una mezcla con agitación de clorhidrato de hidroxilamina (3,05 g, 44 mmol) en MeOH (100 ml) y EtOH (10 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Posteriormente, se añadió en porciones el producto intermedio 73 (2,80 g, 8,8 mmol) y se agitó la m.r. a reflujo durante 16 h. Se enfrió la
25 m.r. hasta t.a. y se evaporó. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó la disolución con salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,4 g del producto intermedio 74 (70%).
30 d) Preparación del producto intermedio 75
35 Se añadió MeOH (100 ml) a Pt/C al 5% (200 mg) bajo atmósfera de N2. Se añadió una mezcla del producto intermedio 74 (1,20 g, 5,26 mmol) en HCl/iPrOH (6 N; c.s.). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se suspendió el residuo en DIPE, se filtró y se secó, proporcionando 1,1 g del producto intermedio 75 (78%).
40 e) Preparación del producto intermedio 76
Se añadió una disolución del producto intermedio 75 (830 mg, 3,57 mmol) en AcOH (7,2 ml) a una mezcla de NaNO2
45 (277 mg, 4,13 mmol) en H2SO4 conc. (5,5 ml) a 10ºC. Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Posteriormente, se añadió gota a gota la m.r. a una disolución de CuBr (1,05 g, 7,34 mmol) en HBr al 48% (7,2 ml). Se agitó esta mezcla a t.a. durante 1 h y entonces se añadió cuidadosamente a una disolución ac. sat. con agitación de NaHCO3 y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 570 mg del producto intermedio 76 (54%).
Ejemplo A33 (Método alternativo para la preparación del producto intermedio 76)
a) Preparación del producto intermedio 77
10 A una disolución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (5,00 g, 22 mmol) en CH3CN (50 ml) se le añadieron 4-bromo-1buteno (3,27 g, 24 mmol) y DIPEA (4,00 ml, 24 mmol), entonces se calentó la disolución resultante a 90ºC durante 3
h. Entonces se enfrió la m.r. y se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con una disol. ac. sat. de NaHCO3 seguido por salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
15 cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM desde 100/0 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 5,55 g del producto intermedio 77 (89%).
b) Preparación del producto intermedio 78 20
A una disolución del producto intermedio 77 (4,50 g, 16 mmol) en THF (285 ml) a -78ºC se le añadió n-butil-litio
(6,41 ml, 16 mmol, 2,5 M en hexanos). Se agitó la m.r. durante 20 min. a -78ºC. Posteriormente, se añadió 425 fluorobenzaldehído (1,99 g, 16 mmol) en THF (56 ml) y entonces se agitó la disolución a -78ºC durante 20 min. Se
extinguió la m.r. mediante la adición de una disolución ac. sat. de NH4Cl (5 ml). Se permitió que la reacción se
calentara hasta t.a. y entonces se diluyó mediante la adición de EtOAc (200 ml), se lavó con H2O (2x 100 ml). Se
secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se 30 recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 4,20 g del producto intermedio 78
(80%).
c) Preparación del producto intermedio 79
A una disolución del producto intermedio 78 (2,00 g, 6,13 mmol) en DCM (200 ml) a 0ºC se le añadieron piridina (0,74 ml, 9,20 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (2,73 g, 6,44 mmol). Se agitó la m.r. durante 1 h a 0ºC. Entonces se diluyó la m.r. con DCM (200 ml) y se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica
40 (MgSO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,65 g del producto intermedio 79 (83%).
d) Preparación del producto intermedio 80 45
A una disolución del producto intermedio 79 (1,00 g, 3,09 mmol) en THF (50 ml) a t.a. se le añadió reactivo de
Tebbes (6,17 ml, 3,085 mmol). Entonces se agitó la m.r. durante 18 h. Se diluyó la m.r. mediante la adición de Et2O (400 ml) y se extinguió mediante la adición de una disolución ac. de NaOH (30,8 ml, 0,5 M). Se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 660 mg del producto intermedio 80 (66%).
e) Preparación del producto intermedio 81
A una disolución del producto intermedio 80 (550 mg, 1,71 mmol) en DCE (55 ml) se le añadió catalizador de Grubbs de segunda generación (145 mg, 0,17 mmol). Entonces se calentó la m.r. a 60ºC durante 2 h y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente:
15 DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 350 mg del producto intermedio 81 (69%).
f) Preparación del producto intermedio 76
20 A una disolución del producto intermedio 81 (250 mg, 0,85 mmol) en MeOH (55 ml) se le añadió borohidruro de sodio (322 mg, 8,50 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se concentró la m.r. a presión reducida. Entonces se disolvió el residuo en DCM y se lavó con una disolución ac. de HCl (0,5 M), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío,
25 proporcionando 220 mg del producto intermedio 76 (87%).
Ejemplo A34
a) Preparación del producto intermedio 82 30
Se preparó el producto intermedio 82 partiendo de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico y 2-amino-3-bromopiridina, según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A32.a, A32.b y A32.c.
b) Preparación del producto intermedio 83
40 Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (aproximadamente 2 g) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron producto intermedio 82 (5,0 g, 18 mmol) y una mezcla de HCl/isopropanol (6 N) (3 ml, 18 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se repartió el residuo entre DCM y una disol. ac. de NH4OH. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. Rendimiento: 3,5 g del producto intermedio 83
45 (69%), que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del producto intermedio 84 Se añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (538 mg, 7,8 mmol) en agua (30 ml) a lo largo de 45 min a una disolución del producto intermedio 83 (1,1 g, 3,9 mmol) en una disolución ac. de HBr al 40% (30 ml) enfriada hasta 0ºC. Se permitió que la mezcla se calentara hasta t.a., se agitó durante 15 min y entonces se enfrió hasta 0ºC. Posteriormente, se añadió en porciones CuBr (1,13 g, 7,8 mmol) y se agitó la m.r. durante 15 min a 0ºC, 15 min a t.a., y 30 min a 0ºC. Se diluyó la m.r. con EtOAc y entonces se basificó con una disol. ac. de NH4OH. Se separó la f.o., se secó sobre (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAC desde 100/0 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,1 g del producto intermedio 84 (81%).
Ejemplo A35
a) Preparación del producto intermedio 85
Se preparó el producto intermedio 85 partiendo de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico y 2-amino-3-cloropirazina según la preparación en 3 etapas descrito en el ejemplo A32.a, A32.b y A32.c.
b) Preparación del producto intermedio 86
Se añadieron nitrito de isoamilo (4,2 g, 35,8 mmol) y CuBr (5,14 g, 35,8 mmol) a una mezcla del producto intermedio 85 (5,0g, 17,9 mmol) en CH3CN (120 ml) a t.a. Se agitó la m.r. a reflujo durante 1 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se
25 concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre DCM y una disolución ac. de NH4OH. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,5 g del producto intermedio 86 (41%).
Ejemplo A36
a) Preparación del producto intermedio 87
Se preparó el producto intermedio 87 partiendo de 2-amino-3-bromopiridina según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A32.b y A32.c.
b) Preparación del producto intermedio 88
Se añadieron ácido 4-fluoro-2-metil-fenilborónico (1,74 g, 11,3 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,08 g, 0,94 mmol) a una disolución del producto intermedio 87 (2,0 g, 9,4 mmol) en dioxano (10 ml). A esta mezcla, se le añadió una disol. ac.
45 sat. de NaHCO3 (10 ml), y se agitó la mezcla resultante y se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,2 g del producto intermedio 88 (53%).
c) Preparación del producto intermedio 89 Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (aproximadamente 1 g) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron producto intermedio 88 (1,10 g, 4,54 mmol) y una mezcla de HCl/isopropanol (6 N) (1,51 ml, 9,1 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo con DIPE, proporcionando 900 mg del producto intermedio 89 (80%).
d) Preparación del producto intermedio 90
Se añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (919 mg, 13,3 mmol) en agua (50 ml) a lo largo de 45 min a una disolución del producto intermedio 89 (1,64 g, 6,66 mmol) en una disol. ac. de HBr al 40% (50 ml) se enfrió hasta
15 0ºC. Se permitió que la mezcla se calentara hasta t.a., se agitó a t.a. durante 15 min y entonces se enfrió hasta 0ºC. Se añadió en porciones CuBr (1,92 g, 13,3 mmol) y se agitó la m.r. durante 60 min a 0ºC. Se diluyó la m.r. con EtOAc y entonces se basificó cuidadosamente con una disol. ac. de NH4OH. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3x) y se lavó la f.o. combinada con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,45 g del producto intermedio 90 (70%).
Ejemplo A37
25 a) Preparación del producto intermedio 91
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral; 2,0 g, 49 mmol) a una disolución de 2-clorofenilacetato de metilo (8,3 g, 45 mmol) en DMF (120 ml) a 0ºC. Se agitó la m.r. a 0ºC durante 10 min y durante 30 min a t.a. Entonces se enfrió la m.r. de nuevo hasta 0ºC y se añadió gota a gota 1-cloro-3-yodopropano (5,1 ml, 48,1 mmol) con agitación. Se agitó la m.r. a t.a. durante 20 h. Entonces se añadió cuidadosamente H2O seguido por Et2O y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó (MgSO4), y entonces se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto intermedio 91 (8,75 g, 75%) que se usó tal cual en la siguiente etapa
35 de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 92
Se añadió bicarbonato de aminoguanidina (15,4 g, 113 mmol) a una disol. del producto intermedio 91 (7,4 g, 28,3 mmol) en iPrOH (130 ml). Se calentó la m.r. en un recipiente sellado durante 48 h a 145ºC. Entonces se enfrió la m.r. hasta t.a., se retiró el sólido por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM, se lavó con una disol. ac. de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró a
45 vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,5 g del producto intermedio 92 (21%).
c) Preparación del producto intermedio 93 Se preparó el producto intermedio 93 a partir del producto intermedio 92 según el procedimiento descrito en el ejemplo A34.c Ejemplo A38 a) Preparación del producto intermedio 94
Se añadieron 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (5,07 g, 24,24 mmol) y DIPEA (4,00 ml, 24,24 mmol) a una disol. de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (5,00 g, 22,04 mmol) en CH3CN (50 ml). Se calentó la disol. a 90ºC durante 3 h. Posteriormente, se enfrió la mezcla y se diluyó con EtOAc (100 ml). Entonces se lavó la disol. resultante con una
15 disolución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 6,00 g del producto intermedio 94 (77%).
20 b) Preparación del producto intermedio 95
Se añadió n-butilo litio (5,63 ml, 14,1 mmol, 2,5 M en hexanos) a una disol. del producto intermedio 94 (5,00 g,
25 14,1 mmol) en THF (250 ml) a -78ºC. Se agitó la disol. durante 20 min a -78ºC tras lo cual se añadió una disol. de 2(fluoro-5-trifluorometoxi-benzaldehído (2,93 g, 14,1 mmol) en THF (50 ml). Entonces se agitó la disol. a -78ºC durante 20 min y se extinguió mediante la adición de una disol. ac. sat. de NH4Cl (5 ml). Entonces se permitió que la disol. se calentara hasta t.a., se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con H2O (2x 100 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en
30 columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 3,00 g del producto intermedio 95 (44%).
c) Preparación del producto intermedio 96
Se añadió ácido p-toluenosulfónico (213 mg, 1,24 mmol) a una disol. del producto intermedio 95 (3,00 g, 6,19 mmol) en MeOH (150 ml) a t.a. Se agitó la disol. resultante durante 2 h. Entonces se concentró la m.r. a vacío y se disolvió el residuo en DCM (100 ml), se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3, se secó (MgSO4) y se concentró a
40 presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,48 g del producto intermedio 96 (99%).
d) Preparación del producto intermedio 97 45
Se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,28 g, 6,75 mmol) a una disolución del producto intermedio 96 (2,70 g, 6,75 mmol) en xileno (500 ml). Se sometió a reflujo la disol. resultante durante 25 h usando un aparato de Dean-Stark. Entonces se lavó la disol. con una disol. ac. de NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,50 g del producto intermedio 97 (58%).
Ejemplo A39
Preparación del producto intermedio 98
15 Se añadieron DIPEA (2,23 g, 17,2 mmol) y cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (1,65 g, 6,5 mmol) a una disol. enfriada (0ºC) de producto intermedio 6 (1,0 g, 4,31 mmol) y 1-amino-3-(2-clorofenil)piperidin-2-ona (1,4 g, 6,03 mmol) en DMF (40 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche y entonces se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo adicionalmente mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18-10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento de 544 mg del producto intermedio 98 (29%).
25 Ejemplo A40
a) Preparación del producto intermedio 99
Se añadió bromo-etanol (17,94 g, 143,6 mmol) a una disol. de 2-(trifluorometil)-benzaldehído (5,00 g, 28,7 mmol) en tolueno (107 ml). Se calentó esta disolución durante 120 h en un aparato de Dean-Stark a reflujo. Posteriormente, se enfrió la disolución hasta t.a. y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante en EtOAc (100 ml) y se lavó con una disol. ac. sat. de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró a presión reducida.
35 Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM, desde 100/0 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 8,10 g del producto intermedio 99 (70%).
b) Preparación del producto intermedio 100
Se añadieron cianuro de trimetilsililo (3,96 g, 39,9 mmol) y tetracianoetileno (0,51 g, 3,99 mmol) a una disol. del producto intermedio 99 (8,10 g, 19,95 mmol) en CH3CN (100 ml). Se calentó la m.r. a reflujo en un tubo sellado
45 durante 4 h, tras lo cual se enfrió hasta t.a. y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante en EtOAc (100 ml) y se lavó con una disol. ac. sat. de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: el 100% de DCM). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,10 g del producto intermedio 100 (34%).
c) Preparación del producto intermedio 101 Se calentó una disolución del producto intermedio 100 (2,10 g, 6,82 mmol) en HCl ac. (5 M, 26 ml) a temperatura de reflujo durante 15 h. Posteriormente, se enfrió la mezcla hasta t.a., se basificó con NaOH (5 N) y se lavó con Et2O (2x 25 ml). Entonces se acidificó de nuevo la disol. ac. y se extrajo con EtOAc (2x 25 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó. Rendimiento: 1,40 g del producto intermedio 101 (63%).
d) Preparación del producto intermedio 102
Se añadió cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (1,64 g, 6,42 mmol) a una disolución del producto intermedio 101 (1,40 g, 4,28 mmol) y terc-butilcarbazato (0,82 g, 5,99 mmol) en DCM (10 ml). Posteriormente, se añadió DIPEA (2,95 ml, 17,12 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 3 h, tras lo cual se diluyó la reacción mediante la adición de
15 agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,30 g del producto intermedio 102 (69%).
Ejemplo A41
a) Preparación del producto intermedio 103
Se añadió piridina (2,24 ml) a una disolución de aminopirazina (1,76 g, 18,6 mmol) en DCM (10 ml). Posteriormente, se añadió cloruro de 3-metoxi-4-nitro-benzoílo (4,40 g, 20,4 mmol). Entonces se agitó la m.r. durante 2 h, tras lo cual se diluyó mediante la adición de DCM (10 ml) y se lavó con una disol. ac. sat. de NaHCO3 y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 3,5 g del producto intermedio 103 (69%).
b) Preparación del producto intermedio 104
A una disolución del producto intermedio 103 (1,50 g, 5,47 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió PCl5 (1,70 g, 8,20 mmol) y se calentó la disolución resultante usando irradiación de microondas a 150ºC durante 30 min, tras lo cual se evaporó la m.r. Se disolvió el residuo resultante en THF (2 ml) y a esta disolución se le añadió hidroxilamina (6,7 ml, 109,4 mmol). Se calentó la disolución resultante usando irradiación de microondas a 90ºC durante 2 min. Posteriormente, se repartió la mezcla entre DCM y una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en CH3CN (32 ml) y se añadió POCl3 (2,26 g, 14,5 mmol). Se calentó la disolución resultante usando irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min, tras lo cual se diluyó mediante la adición de EtOAc (50 ml) y se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3.
45 Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,10 g del producto intermedio 104 (76%).
c) Preparación del producto intermedio 105 Se añadió bromo (0,25 ml, 4,87 mmol) a una disolución del producto intermedio 104 (1,10 g, 4,06 mmol) en EtOH (55 ml). Se agitó esta disolución a t.a. durante 24 h, tras lo cual se concentró a presión reducida. Se disolvió el
5 residuo en EtOAc (20 ml) y se lavó con una disol. ac. sat. de Na2S2O3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,41 g del producto intermedio 105 (29%).
10 d) Preparación del producto intermedio 106
Se añadieron ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (0,484 g, 3,14 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,33 g, 0,29 mmol) a una disol.
15 del producto intermedio 105 (1,00 g, 2,87 mmol) en dioxano (4 ml) y una disol. ac. sat. de NaHCO3 (4 ml). Se calentó la disolución resultante usando irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min, tras lo cual se filtró la m.r. a través de tierra de diatomeas y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,5 g del producto intermedio 106 (52%).
20 e) Preparación del producto intermedio 107
25 Se añadieron limaduras de hierro (0,40 g, 7,45 mmol) a una disol. del producto intermedio 106 (0,55 g, 1,45 mmol) en ácido acético (15 ml). Se calentó la disolución resultante a 80ºC durante 15 min. Posteriormente, se filtró la m.r. a través de tierra de diatomeas y se lavó el sólido con EtOAc. Entonces se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones de producto
30 y se concentraron a vacío, proporcionando 0,45 g del producto intermedio 107 (89%).
Ejemplo A42
a) Preparación del producto intermedio 108 35
Se añadieron 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,28 g, 0,69 mmol), KOAc (2,52 g, 25,74 mmol) y Pd(OAc)2 (0,078 g, 0,34 mmol) a una disol. del producto intermedio 37 (4,60 g, 17,16 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (10 ml). Se
40 calentó la mezcla a 100ºC bajo presión de CO de 50 atm durante 10 h. Posteriormente, se concentró la mezcla a vacío y se disolvió el residuo en DCM (150 ml) y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4); se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante precipitación usando DIPE. Se recogió el sólido por filtración, proporcionando 2,34 g del producto intermedio 108 (34%).
45 b) Preparación del producto intermedio 109 Se añadió LiOH (0,27 g, 11,20 mmol) a una disolución del producto intermedio 108 (2,31 g, 9,35 mmol) en THF (9 ml) y H2O (3 ml). Se agitó la mezcla durante 16 h a t.a. y entonces se evaporó para eliminar THF. Se neutralizó la fase ac. con una disol. ac. de HCl 1 N. Se recogió el precipitado por filtración. Rendimiento: 2,10 g del producto intermedio 109 (96%).
(c) Preparación del producto intermedio 110
Se añadieron carbazato de terc-butilo (0,10 g, 0,76 mmol) y clorhidrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,146 g; 0,76 mmol) a una disol. del producto intermedio 109 (0,17 g, 0,73 mmol) en DCM (10 ml). Se agitó la disolución resultante a t.a. durante 3 h. Entonces se añadieron más carbazato de terc-butilo (0,05 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,073 g). Se agitó la mezcla durante 20 h a t.a. Posteriormente se lavó con agua (10 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante
15 cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron, proporcionando 0,125 g del producto intermedio 110 (50%).
(d) Preparación del producto intermedio 111
Se añadió HCl ac. (al 37%, 0,7 ml) a una disol. del producto intermedio 110 (0,13 g, 0,36 mmol) en MeOH (0,7 ml). Se agitó la disol. resultante a t.a. durante 30 min. Se diluyó la m.r. con DIPE y precipitó un sólido, que se recogió. Rendimiento: 0,11 g del producto intermedio 111 como una sal de HCl (96%;.2HCl).
Ejemplo A43
a) Preparación del producto intermedio 112
Se añadió una disol. 2,5 M de nBuLi en hexanos (14,9 ml, 37,2 mmol) a una disol. enfriada (-78ºC) de producto intermedio 12 (10,0 g, 37,2 mmol) en THF (660 ml). Se agitó la m.r. a -78ºC durante 15 min. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución de 3-trifluorobenzaldehído, (6,47 g, 37,2 mmol) en THF (132 ml). Se permitió que
35 la m.r. se calentara hasta t.a. y entonces se extinguió mediante la adición de una disol. ac. sat. de NH4Cl. Se extrajo la mezcla con EtOAc, y se lavó la f.o. con una disol. ac. sat. de NH4Cl y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 5,0 g del producto intermedio 112 (36%).
(b) Preparación del producto intermedio 113
45 Se añadieron N-óxido de N-metil-morfolina (1,6 g, 13,7 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (241 mg, 0,69 mmol) a una disol. del producto intermedio 112 (5,0 g, 13,7 mmol) en DCM (103 ml). Se agitó la disolución durante 3 h a t.a. y entonces se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. Se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogió la fracción deseada y se evaporó. Rendimiento: 3,3 g del producto intermedio 113 (66%).
Ejemplo A44 Preparación del producto intermedio 114
Se calentó una mezcla de 2-clorofenol (0,72 g, 5,6 mmol), producto intermedio 12 (1,5 g, 5,6 mmol) y K2CO3 (1,54 g, 11 mmol) en DMF (20 ml) a 160ºC durante 45 min usando irradiación de microondas. Se enfrió la m.r., se vertió sobre H2O y se extrajo con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo en una disolución de DIPE/n-heptano. Se filtró el sólido resultante y se secó a vacío a 50ºC, proporcionando 0,995 g del producto intermedio 114 (56%).
Ejemplo A45
15 Preparación del producto intermedio 115
Se calentó una mezcla del producto intermedio 12 (3,34 g, 12,4 mmol), 3-fenil-piperidina (2,0 g, 12,4 mmol) y K2CO3 (3,43 g, 24,8 mmol) en DMF (20 ml) a 160ºC durante 1 h en un microondas. Se enfrió la m.r. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,4 g del producto intermedio 115 (32%).
Ejemplo A46
(a) Preparación del producto intermedio 116
Se añadió NaH (2,59 g, 64,6 mmol) a una disol. con agitación de 3,5-dibromotriazol (9,78 g, 43,1 mmol) en DMF (122 ml) bajo atmósfera de N2 a t.a. Tras 30 min, se añadió lentamente 1-(1-bromoetil)-4-fluoro-benceno (15 g, 51,7 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió
35 cuidadosamente agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados (salmuera) y se secaron (Na2SO4). La filtración y la concentración a presión reducida proporcionaron un aceite amarillo, que solidificó en agua. Rendimiento: 7,8 g del producto intermedio 116 (52%).
(b) Preparación del producto intermedio 117
Se calentó una mezcla con agitación del producto intermedio 116 (3,0 g, 8,6 mmol), ácido metilborónico (669 mg, 11,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,99 g, 0,86 mmol) en una mezcla de dioxano (4 ml) y una disol. ac. sat. de NaHCO3 (4 ml),
45 a 150ºC durante 15 min con irradiación de microondas. Se filtró la mezcla enfriada sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado (presión reducida). Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 1,0 g del producto intermedio 117 (41%).
Ejemplo A47
(a) Preparación del producto intermedio 118
Se añadió una disol. 2,5 M de nBuLi en hexanos (16,6 ml, 41,5 mmol) a una disol. enfriada (-78ºC) de producto intermedio 31 (10,0 g, 41,5 mmol) en THF (583 ml). Se agitó la m.r. durante 15 min a -78ºC. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución de DMF (3,21 ml, 41,5 mmol) en THF (117 ml). Se permitió que la m.r. se calentara hasta t.a., y entonces se extinguió mediante la adición de una disol. ac. sat. de NH4Cl. Se diluyó la mezcla con EtOAc, y se lavó la f.o. con una disol. ac. sat. de NH4Cl y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se usó el residuo tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 7,0 g de producto intermedio bruto 118.
(b) Preparación del producto intermedio 119
Se añadió 3-trifluorometilanilina (1,7 g, 10,5 mmol) a una disol. del producto intermedio 118 (2,0 g, 5,2 mmol) en THF (74 ml) a 0º C y se agitó la disolución a 0ºC durante 15 min. Entonces, se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (3,35 g, 15,8 mmol) y se permitió que se calentara la m.r. hasta t.a. y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, y se lavó la f.o. con una disol. ac. sat. de NH4Cl y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 0,45 g del producto intermedio 119 (usado tal cual en las siguientes etapas de reacción).
Ejemplo A48
(a) Preparación del producto intermedio 120
Se añadieron el producto intermedio 87 (1,0 g, 4,51 mmol), Pd2(dba)3 (413 mg, 0,45 mmol), X-Phos (473 mg, 0,99 mmol) y Cs2CO3 (4,4 g, 13,5 mmol) a una disolución de 3-trifluorometilanilina (1,09 g, 6,76 mmol) en 2-metil-2propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 4 h. Entonces se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas, entonces se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Se solidificó el residuo en DIPE/iPrOH. Rendimiento: 0,68 g del producto intermedio 120 (51%).
(b) Preparación del producto intermedio 121
Se preparó el producto intermedio 121 a partir del producto intermedio 120 (0,68 g, 2,32 mmol) tal como se describe en el ejemplo A35.b, remplazando CuBr por CuI. Rendimiento: 0,301 g del producto intermedio 121 (32%). Ejemplo A49 Preparación del producto intermedio 122
Se calentó una mezcla de la sal de HCl de producto intermedio 5 (4,38 g, 14,4 mmol), 4-[2-(trifluorometil)fenil]-2pirimidinamina (3,8 g, 15,9 mmol), Et3N (2,92 g, 28,9 mmol), Xantphos (0,167 g, 0,29 mmol) y Pd(OAc)2 (65 mg, 0,29 mmol) en tolueno (40 ml) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de CO de 20 atm durante 18h a 110ºC. Se permitió que se enfriara el contenido y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 0,98 g del producto intermedio 122 (15%).
Ejemplo A50
(a) Preparación del producto intermedio 123
15 Se añadió una mezcla de Cu(OAc)2 (7,97 g, 43,9 mmol) y piridina (5,2 g, 65,8 mmol) en tolueno (10 ml) a una mezcla de 3,5-dibromotriazol (9,95 g, 43,9 mmol), ácido 3-trifluorometilborónico (12,5 g, 65,8 mmol) y Na2CO3 (6,98 g, 65,8 mmol) en tolueno (10 ml). Se agitó la m.r. a 70ºC durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se lavó con una disol. ac. sat. de NH4Cl y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAc desde 100/0 hasta 60/40). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 4,32 g de producto intermedio bruto 123 (27%).
(b) Preparación del producto intermedio 124
25 Se calentó una mezcla del producto intermedio 123 (1,5 g, 4,0 mmol), metilamina (2 N en THF, 3 ml, 6 mmol) y K2CO3 (838 mg, 6 mmol) en CH3CN (10 ml) a 140ºC durante 20 min en un microondas. Se enfrió la m.r. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 75/25). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,88 g del producto intermedio 124 (68%).
Ejemplo A51
35 (a) Preparación del producto intermedio 125
Se añadió una disol. 2,5 M de nBuLi en hexanos (9,17 ml, 22,9 mmol) a una disolución enfriada (-78ºC) del producto intermedio 116 (8,0 g, 22,9 mmol) en THF (357 ml). Se agitó la m.r. a -78ºC durante 15 min. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución enfriada (-78ºC) de acetaldehído (1,29 ml, 22,9 mmol) en THF (50 ml). Se permitió que la m.r. se calentara hasta t.a., y entonces se extinguió mediante la adición de una disol. ac. sat. de NH4Cl. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó la fase orgánica con una disol. ac. sat. de NH4Cl y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
45 gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 4,6 g del producto intermedio 125 (64%).
(b) Preparación del producto intermedio 126
Se oxidó el producto intermedio 125 (4,6 g, 14,6 mmol) usando el procedimiento descrito en el ejemplo A43.b.
Rendimiento: 4,3 g del producto intermedio 126 (94%). Ejemplo A52 Preparación del producto intermedio 127
Se añadió una disol. 2,5 M de nBuLi en hexanos (6,64 ml, 16,6 mmol) a una disol. enfriada (-70ºC) de producto
10 intermedio 31 (4,0 g, 16,6 mmol) en THF (200 ml). Se agitó la m.r. durante 2 min a -78ºC, y entonces se añadió 2cloroquinolina (2,72 g, 16,6 mmol). Se permitió que la m.r. se calentara hasta t.a. Se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18-10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se
15 evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,19 g del producto intermedio 127 (4%).
Ejemplo A53
(a) Preparación del producto intermedio 128 20
Se purgó una mezcla de 5-bromo-2-fluoroanilina (1,5 g, 7,9 mmol), ciclopropilmetanol (6,4 ml, 79 mmol), K3PO4(3,35 g, 15,8 mmol), CuI (0,075 g, 0,4 mmol) y 8-hidroxiquinolina (0,11 g, 0,8 mmol) con N2 durante 5 min. Se
25 calentó la m.r. en un recipiente cerrado a 110ºC durante 24 h. Tras enfriar, se añadieron H2O y EtOAc y se separaron las dos fases. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/EtOAc desde 100/0 hasta 85/15). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 0,55 g del producto intermedio 128 (38%).
30 Se prepararon los productos intermedios 129 y 130 mediante el mismo procedimiento partiendo de 1-hidroxi-2metoxietano y (RS)-3-hidroxitetrahidrofurano respectivamente.
35 Ejemplo A54
(a) Preparación del producto intermedio 131
40 En un tubo sellado, se calentó una mezcla de 5-bromo-2,3-difluoroanisol (4,7 g, 21 mmol), Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,05 mmol) y cianuro de zinc (2,5 g, 21 mmol) en DMF (47 ml) a 100ºC durante 2 h. Se evaporó DMF a presión reducida. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó la f.o. con una disol. sat. de NaHCO3. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
45 sílice (eluyente: heptano/DCM desde 90/10 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío para convertirse en un sólido blanco. Rendimiento: 3,0 g del producto intermedio 131 (84%).
(b) Preparación del producto intermedio 132 Se agitó una mezcla del producto intermedio 131 (3 g, 17,7 mmol), 4-metilimidazol (2,9 g, 35,5 mmol) y K2CO3 (4,9 g, 35,5 mmol) en DMSO (40 ml) a 80ºC durante 1 h. Tras enfriar, se añadió H2O (5 ml) y se extrajo la m.r. con
5 EtOAc. Se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18-10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,55 g del producto intermedio 132 (37,8%).
10 Ejemplo A55
(a) Preparación del producto intermedio 133
15 Se añadió una disol. 2,5 M de nBuLi en hexanos (8,3 ml, 20,8 mmol) a una disol. enfriada (-78ºC) de producto intermedio 31 (5,0 g, 20,8 mmol) en THF (74 ml). Se agitó la m.r. durante 20 min a -78ºC y entonces se extinguió mediante la adición de hielo seco (CO2 sólido). Se permitió que la m.r. se calentara hasta t.a., y se repartió la mezcla entre agua y EtOAc. Se acidificó la fase ac. añadiendo una disolución ac. de HCl 1 N y entonces se extrajo con
20 DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se usó el residuo tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 3,5 g del producto intermedio 133 (82%).
(b) Preparación del producto intermedio 134
Se añadieron cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (968 mg, 3,8 mmol) y DIPEA (1,75 ml, 10,1 mmol) a una disolución de la sal de litio del producto intermedio 133 (2,36 mmol) y 3-trifluorometilanilina (530 mg, 3,3 mmol) en DCM (6 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 3 h. Se lavó la mezcla con agua. Se separó la f.o., se secó (MgSO4), se
30 filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 90/10). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Se trituró el residuo con heptano y se secó. Rendimiento: 656 mg del producto intermedio 134 (80%).
Ejemplo A56
35 Preparación del producto intermedio 135
40 Se preparó el producto intermedio 135 partiendo de 2-amino-3-bromopiridina según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A36.a-d.
B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS
45 Ejemplo B 1 a) Preparación del compuesto 1
Se calentó una mezcla con agitación del producto intermedio 2 (585 mg, 2,26 mmol), NH4OAc (5,22 g, 67,7 mmol) e hidrazida del ácido 2-clorobenzoico (397 mg, 2,26 mmol) en AcOH (15 ml) a 150ºC durante 1 h. Se concentró la m.r. 5 enfriada a presión reducida y se añadió NaHCO3 ac. sat. al residuo. Se extrajo el contenido con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración dieron el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente, DCM/MeOH de
100:0 a 90:10, elución en gradiente). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 450 mg del compuesto 1 (54,5%).
10 b) Preparación del compuesto 2 y 23
Compuesto 2 Compuesto 23
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 118 mg, 2,94 mmol) a una disol. con agitación, enfriada con hielo del
15 compuesto 1 (430 mg, 1,18 mmol) en DMF anhidra (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadió MeI (81 µl, 1,29 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante MeOH (10 ml). Se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre EtOAc/H2O y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con EtOAc y posteriormente se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron un residuo que se purificó mediante
20 HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final para proporcionar 82 mg del compuesto 2 (18%) y 33 mg del compuesto 23 (7%).
Ejemplo B2
25 Preparación del compuesto 3
30 Se hizo reaccionar una disol. del producto intermedio 14 (65 mg, 241 µmol) y 4-fluoroyodobenceno (536 mg, 2,41 mmol) en DMF desgasificada (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadieron (1R,2R)-(-)-1,2diaminociclohexano (8 mg, 72 µmol), CuI (7 mg, 36 µmol) y K3PO4 (307 mg, 1,45 mmol) y se calentó la m.r. a 150ºC durante 3 días. Posteriormente, se enfrió la mezcla y se eliminó el disolvente. Se repartió el residuo resultante entre EtOAc/H2O y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos
35 combinados con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4OAc al 0,25% en agua)/MeOH/MeCN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final para proporcionar 12 mg del compuesto 3 (13,7%).
40 Ejemplo B3
a) Preparación del compuesto 4 Se calentó una mezcla del producto intermedio 1 (443 mg, 2,08 mmol), hidrazida del ácido 4-fluorobenzoico (320 mg, 2,08 mmol) y K2CO3 (143 mg, 1,04 mmol) en n-BuOH (15 ml) en el microondas a 120ºC durante 12 h. Se
5 eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo resultante entre EtOAc/H2O. Se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100:0 a 90:10, elución en gradiente). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron para proporcionar 450 mg del compuesto 4 (62,0%).
10 b) Preparación del compuesto 5
15 Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 86 mg, 2,15 mmol) a una disol. con agitación, enfriada con hielo del compuesto 4 (250 mg, 0,716 mmol) en DMF anhidra (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadió 2-yodopropano (107 µl, 1,079 mmol) y se agitó la m.r. a 70ºC durante 8 h. Entonces se extinguió la mezcla mediante la adición de MeOH (10 ml). Se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre EtOAc/H2O y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con DCM y se lavaron los extractos orgánicos combinados con
20 salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeCN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final para proporcionar 66 mg del compuesto 5 puro (24%).
25 Ejemplo B4
a) Preparación del compuesto 6
30 Se calentó una mezcla del producto intermedio 8 (670 mg, 2,72 mmol), K2CO3 (189 mg, 1,37 mmol) y 3trifluorometilbenzonitrilo (559 mg, 3,27 mmol) en EtOH (20 ml) a 120ºC con irradiación de microondas durante 12 h. Se enfrió la m.r. y entonces se eliminó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre EtOAc y H2O y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con DCM y se lavaron los extractos orgánicos combinados con
35 salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente, DCM/MeOH de 100:0 a 90:10, elución en gradiente). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 398 mg del compuesto 6 (50,0%).
40 b) Preparación del compuesto 7 y 8
Compuesto 7 Compuesto 8
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 27 mg, 0,68 mmol) a una disol. con agitación, enfriada con hielo del
compuesto 6 (180 mg, 0,45 mmol) en DMF anhidra (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añadió MeI (35 µl,
0,56 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de MeOH (10 ml) y se
5 eliminaron los disolventes a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre EtOAc y H2O y se separaron las
fases. Se extrajo la fase ac. con DCM, entonces se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se
secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron un residuo que se purificó mediante
HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al
0,25% en agua)/MeCN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final para 10 proporcionar 49 mg del compuesto 7 (26%) y 74 mg del compuesto 8 (40%).
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 9 15
Se añadieron 4-metilimidazol (190 mg, 2,32 mmol), CuI (44 mg, 232 µmol) y Cs2CO3 (757 mg, 2,32 mmol) a una disol. con agitación del producto intermedio 11 (como una mezcla con producto intermedio 11a) (400 mg, 1,16 mmol) 20 en DMF desgasificada (25 ml). Se burbujeó N2 a través de la m.r. y se calentó la mezcla en un tubo sellado a 120ºC durante 48 h. Se añadió DCM/H2O a la m.r. enfriada y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con DCM y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración a presión reducida dieron el producto bruto que se purificó mediante CFS preparativa [Chiralpak Diacel (OD 20x250 mm); fase móvil: el 89% de CO2, el 11% de MeOH isocrática con el 0,2% de isopropilamina, seguido por una
25 segunda ejecución usando el 75% de CO2, el 25% de MeOH isocrática con el 0,2% de isopropilamina]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final para proporcionar 90 mg del compuesto 9 (22%).
Ejemplo B6
30 Preparación del compuesto 10 (compuesto de referencia)
35 Se calentó una mezcla con agitación del producto intermedio 2 (653 mg, 2 mmol), NaOAc (0,4 g, 6,1 mmol) y N-1amino-3-(2-trifluorometilfenil)piperidin-2-ona (CAS [1123193-83-8], 507 mg, 2 mmol) en dioxano (25 ml) a temperatura de reflujo durante 3 días. Se concentró la m.r. enfriada a presión reducida. Se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente, DCM/MeOH 99:1). Se combinaron las fracciones de
40 producto y se evaporaron, y se trituró el residuo con DIPE. Rendimiento: 60 mg del compuesto 10 (5%).
Ejemplo B7
Preparación del compuesto 11 45
Se cargó un recipiente de microondas con producto intermedio 15 (108 mg, 0,5 mmol), 1-fenil-propano-1,2-diona (74 mg, 0,5 mmol), NH4(OAc) (385 mg, 5 mmol) y AcOH (4 ml). Se agitó la m.r. y se calentó a 160ºC durante 7 min.
5 con irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. y se vertió en Na2CO3 ac. sat. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la f.o. con H2O, salmuera y se secó (MgSO4). La filtración y la concentración dieron el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente, DCM/MeOH 100: de 0 a 90:10, elución en gradiente). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 38 mg del compuesto 11 (22%).
10 Ejemplo B8
a) Preparación del compuesto 12
15 Se cargó un recipiente de microondas con producto intermedio 15 (1 g, 4,63 mmol), 1-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diona (1 g, 4,63 mmol), NH4(OAc) (3,57 g, 46,3 mmol) y AcOH (10 ml). Se agitó la m.r. y se calentó a 160ºC durante 7 min. con irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. y se vertió en una disol. ac. sat. de Na2CO3. Se extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la f.o. con H2O y se secó (MgSO4). La filtración y la concentración a presión
20 reducida dieron el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente, DCM/MeOH 100: de 0 a 90:10, elución en gradiente). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Se purificó el residuo adicionalmente mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel AD 20 mm, fase móvil: el 80% de CO2, el 20% de MeOH isocrática con el 0,2% de isopropilamina). Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final para proporcionar 463 mg del compuesto 12 tras trituración con DIPE (24%).
25 b) Preparación del compuesto 13 y 14
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 52 mg, 1,3 mmol) a una disol. con agitación, enfriada con hielo de DMF
30 (5 ml) y posteriormente se añadió el compuesto 12 (356 mg, 0,86 mmol) bajo una atmósfera de N2. Entonces se añadió MeI (81 µl, 1,29 mmol) y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo resultante entre DCM y H2O. Se separaron las fases y se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeCN]. Se recogieron las
35 fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Tras cristalización en DIPE, se obtuvieron el compuesto 13 puro (20 mg, 5%) y el compuesto 14 (170 mg, 46%).
Ejemplo B9
40 Preparación del compuesto 15 y 16 Se agitó una mezcla del producto intermedio 18 (0,86 g, 1,84 mmol), N-metil-hidrazina (0,17 g, 3,7 mmol) en 2-metil
2-propanol (20 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se retiró el
precipitado resultante por filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante
5 HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al
0,25% en agua)/MeCN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento:
90 mg del compuesto 16 (11%). Se calentó el precipitado obtenido tras la filtración de la m.r. en bruto a reflujo en
iPrOH (20 ml) durante 7 días. Se concentró la m.r. a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 98/2 hasta 96/4). Se recogió la fracción deseada y se 10 evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en Et2O. Rendimiento: 57 mg del compuesto 15 (7%).
Ejemplo B10
Preparación del compuesto 17 (compuesto de referencia) 15
Se calentó una mezcla con agitación del producto intermedio 2 (268 mg, 0,81 mmol), NH4OAc (1,87 g, 24,2 mmol) y producto intermedio 19 (237 mg, 0,54 mmol) en AcOH (5,8 ml) a 120ºC durante 2 h. Se concentró la m.r. enfriada y
20 se repartió el residuo entre DCM y agua. Se neutralizó esta mezcla con Na2CO3 y se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 43 mg del compuesto 17 (14%).
25 Ejemplo B11
Preparación del compuesto 18 (compuesto de referencia)
Se añadió el producto intermedio 24 (570 mg, 1,2 mmol) a oxicloruro de fósforo (20 ml) y se calentó a 120ºC durante 1 h. Se concentró la m.r. a presión reducida y entonces se añadió una disol. de NH4OAc (93 mg, 1,2 mmol) en AcOH (10 ml). Se calentó la m.r. resultante a 150ºC durante 3 h. Se concentró la m.r. enfriada a presión reducida y se
35 repartió el residuo entre DCM y una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 91/9). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 162 mg del compuesto 18 (30%).
40 Ejemplo B12
Preparación del compuesto 19
Se añadieron piridina (0,282 ml, 3,5 mmol) y cloruro de acetilo (0,078 ml, 1,1 mmol) a una suspensión del producto intermedio 2 (332 mg, 1 mmol) en DCM (4 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. Se añadieron Et3N (0,5 ml, 5 3,6 mmol) y más cloruro de acetilo (0,071 ml, 1 mmol) a la m.r. y se continuó agitando a 60ºC durante 1,5 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se añadió 2-(trifluorometil)-fenilhidrazina (587 mg, 3 mmol), seguido por Et3N (0,42 ml, 3 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC durante 1h y luego durante la noche a 65ºC. Se enfrió la m.r. y se añadió agua. Se separó la f.o. y se extrajo la fase ac. con DCM. Se lavaron las f.o. combinadas con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
10 de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en una mezcla de DIPE y MeCN y se añadieron algunas gotas de una disol. de HCl 6 N en iPrOH. Se retiró el precipitado resultante por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 190 mg del compuesto 19 (39%).
15 Ejemplo B13
Preparación del compuesto 20
20 Se calentó una mezcla con agitación del producto intermedio 8 (415 mg, 1,68 mmol), NH4OAc (3,9 g, 50,6 mmol) y producto intermedio 25 (371 mg, 1,48 mmol) en AcOH (14 ml) a 150ºC durante 2 h. Se concentró la m.r. enfriada a presión reducida y al residuo se le añadió NaHCO3 ac. sat. Se extrajo el contenido con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, entonces se secaron (MgSO4). La filtración y la concentración dieron
25 el producto bruto que se cristalizó en DIPE/MeOH. Rendimiento: 220 mg del compuesto 20 impuro (37%), que se usó tal cual en la siguiente etapa. Se concentraron las aguas madre y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final y se purificó el residuo adicionalmente mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C 18 -10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente
30 de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeCN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 18 mg de compuesto 20 puro (3%).
Ejemplo B14
35 Preparación del compuesto 21
Se agitó una mezcla de compuesto 22 (preparado según el ejemplo B4) (50 mg, 132 µmol) y óxido de manganeso
40 (IV) (125 mg, 1,4 mmol) en CHCl3 (4 ml) y se calentó a 50ºC durante la noche. Se enfrió la m.r. y se filtró sobre tierra de diatomeas. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 99/1 hasta 98/2). Se recogió la fracción deseada y se evaporó. Rendimiento: 362 mg del compuesto 21 (69%).
45 Ejemplo B15
Preparación del compuesto 24
Se agitó una mezcla del producto intermedio 28 (281 mg, 732 µmol), 4-metil-imidazol (180 mg, 2,2 mmol) y Cs2CO3 (715 mg, 2,2 mmol) en DMA (10 ml) y se calentó a 150ºC durante 1 h con irradiación de microondas. Se enfrió la 5 m.r. y se añadió H2O. Se neutralizó la mezcla mediante la adición de una disol. ac. sat. de NH4Cl y se extrajo la mezcla resultante con DCM. Se lavaron las f.o. combinadas con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Shandon Hiperprep C18 – 8 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones deseadas y se sometieron a tratamiento final. Se disolvió el residuo en una mezcla 1:1 de DIPE e iPrOH,
10 y se añadieron agua (0,5 ml) y una disol. de HCl 6 N en iPrOH (3 ml). Se calentó la mezcla a 65ºC durante 1 h, entonces se enfrió y se evaporaron los disolventes. Se suspendió el residuo en iPrOH/DIPE y se retiró el sólido por filtración y se secó. Rendimiento: 28 mg del compuesto 24 (8%;.2HCl).
Ejemplo B16
15 Preparación del compuesto 39
20 Se purgó una mezcla con agitación del producto intermedio 13 (500 mg, 1,5 mmol), producto intermedio bruto 29 y 30 (564 mg) y K2CO3 (414 mg, 3 mmol) en H2O (3 ml) y dioxano (12 ml) con N2 durante 10 min. Entonces se añadió Pd(PPh3)4 (86 mg, 0,075 mmol) y se selló la m.r. y se calentó a 100ºC durante 25 min con irradiación de microondas Se permitió que la m.r. se enfriara hasta t.a. y se repartió la mezcla entre EtOAc y agua. Se lavó la f.o. con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18
25 10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 118 mg del compuesto 39 (18%).
Ejemplo B17
30 Preparación del compuesto 66
Se añadió Et3N (0,837 ml, 6,0 mmol) a una disol. del producto intermedio 2 (500 mg, 1,5 mmol) y cloruro de 2-cloro
35 benzoílo (0,21 ml, 1,65 mmol) en tolueno (15 ml). Se agitó la m.r. y se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió cloruro de 2-clorobenzoílo adicional (0,19 ml, 1,5 mmol) a la m.r. y se continuó agitando a temperatura de reflujo durante 1 h. Se añadió isopropil-hidrazina (0,66 ml, 7,5 mmol) a la mezcla y se agitó la m.r. a reflujo durante 3 h. Se enfrió la m.r. y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente.
40 Se trituró el residuo con dietil éter. Rendimiento: 75 mg del compuesto 66 (12%).
Ejemplo B18
Preparación del compuesto 97 45
Se purgó una disolución de los productos intermedios 29 y 30 (9 g, aproximadamente 28 mmol), producto intermedio 33 (6,95 g, 26 mmol) y Cs2CO3 (25,4 g, 78,1 mmol) en una mezcla de DME (160 ml) y H2O (40 ml) con N2 durante 5 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (3 g, 2,6 mmol) y se sometió a reflujo la m.r. durante 16 h. Tras enfriar, se añadió H2O y
5 se extrajo la m.r. con EtOAc y DCM. Se concentraron las f.o. combinadas a presión reducida. Se añadió EtOAc y se extrajo la fase orgánica con una disol. ac. de HCl 1 N. Se retiró el material insoluble por filtración. Se lavó la fase ac. con Et2O y posteriormente se basificó con una disol. ac. al 50% de NaOH. Se extrajo la suspensión con EtOAc. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 5,2 g del compuesto 97 (53,3%).
Ejemplo B19
a) Preparación del compuesto 154 15
Se purgó una disol. del producto intermedio 32 (0,339 g, 1 mmol), producto intermedio 38 (0,245 g, 0,78 mmol) y Cs2CO3 (0,77 g, 2,36 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y H2O (1,5 ml) con N2 durante 5 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,085 g, 0,074 mmol) y se purgó la m.r. con N2 durante 5 min adicionales. Se agitó la m.r. a 90ºC durante 6 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió DCM y se lavó la f.o. con H2O, se secó (MgSO4) se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recristalizó el producto en DIPE/iPrOH. Se retiró el sólido por filtración, se lavó y se secó. Rendimiento: 0,17 g del compuesto 154 (38%).
25 b) Preparación del compuesto 154 (condiciones alternativas)
Se purgó una mezcla del producto intermedio 32 (47 g, 138,6 mmol) y Cs2CO3 (104 g, 320 mmol), en una mezcla de DME (200 ml) y H2O (200 ml) con N2 durante 5 min. Se añadió PdCl2(dppf) (7,88 g, 10,7 mmol) y se purgó la m.r. con N2 durante 5 min adicionales. Se calentó la mezcla hasta 80ºC y se añadió gota a gota una disolución del producto intermedio 38 (35 g, 107 mmol) en DME (400 ml) a lo largo de un periodo de 4 h. Tras la adición, se agitó la
m.r. a 80ºC durante 30 min adicionales. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con DME (100 ml). Se concentraron las fases orgánicas combinadas hasta un volumen de aproximadamente 250 ml y se formó un precipitado. Se retiró el precipitado por filtración, se lavó con DME (50 ml) y se secó a vacío. Se
35 disolvió el sólido en una disol. ac. de HCl 4 N (600 ml). Se lavó la disolución resultante con DCM (100 ml) y EtOAc (100 ml). Entonces se enfrió la fase ac. con hielo y se basificó hasta pH 8-9 mediante la adición de una disol. ac. de NaOH al 50%. Se retiró el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. Se recristalizó el producto en iPrOH. Se retiró el sólido por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 23 g del compuesto 154 (48%).
Ejemplo B20
Preparación del compuesto 157
Se añadió metilhidrazina (0,58 ml, 10,8 mmol) a una disolución del producto intermedio 39 (5 g, 10,8 mmol) en MeOH (116 ml). Se agitó la m.r. a 50ºC durante 1 h. Tras enfriar se concentró la m.r. a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en DIPE, se retiró por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 2,37 g del compuesto 157 (51,2%).
Ejemplo B21
55 Preparación del compuesto 223
Se añadió metilhidrazina (0,28 ml, 5,3 mmol) a una disolución del producto intermedio 60 (2,4 g, 5,3 mmol) en MeOH (82 ml). Se agitó la m.r. a 50ºC durante 3 h. Tras enfriar se concentró la m.r. a vacío. Se disolvió el residuo en DCM 5 y se formó un precipitado y se filtró. Se recristalizó este material en CH3CN, se filtró y se secó a vacío. Rendimiento: 0,97 g del compuesto 223 (43%).
Ejemplo B22
10 Preparación del compuesto 175
Se añadió gota a gota CH3MgBr (3 M en THF; 3,1 ml, 9,3 mmol) a una disol. del compuesto 223 (0,38 g, 0,92 mmol)
15 en THF (5 ml) a 0ºC. Se agitó la m.r. a t.a. durante 72 h. Se añadió gota a gota una disol. ac. sat. de NH4Cl a la m.r. y se extrajo el producto con EtOAc. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron a presión reducida y, se recristalizó el residuo en DIPE/CH3CN para dar producto. Rendimiento: 0,04 g del compuesto 175 (10%).
20 Ejemplo B23
Preparación del compuesto 200
Se añadió LiAlH4 (1 M en THF, 0,78 ml, 0,78 mmol) a una suspensión del producto intermedio 63 en THF (5 ml), a t.a., bajo N2. Se agitó la disol. resultante a t.a. durante 16 h. Se extinguió la reacción a 0ºC con H2O (0,78 ml), NaOH al 15% (0,78 ml) y agua (2,4 ml), se agitó durante 30 min a t.a. y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se evaporó
30 el filtrado a presión reducida y se repartió el residuo resultante entre agua y DCM. Se separaron las dos fases. Se extrajo la fase ac. (DCM). Se secaron las f.o. combinadas (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se trituró el residuo (CH3CN) para proporcionar 0,038 g del compuesto 200 (34,5%).
Ejemplo B24
35 Preparación del compuesto 232
40 Se sometió a reflujo una disol. del compuesto 120 (0,3 g, 0,57 mmol) en anhídrido acético (147 ml) durante 90 min. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió DCM y se lavó la f.o. con una disol. sat. de NaHCO3. Se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se
evaporaron las fracciones de producto. Se trituró el residuo (DIPE), se filtró y se secó a vacío. Rendimiento: 0,026 g del compuesto 232 (80,1%). Ejemplo B25 Preparación del compuesto 71
10 Se calentó una mezcla del producto intermedio 64 (0,4 g, 1,2 mmol), 4-morfolinacarbonitrilo (0,72 ml, 7,05 mmol) y K2CO3 (0,081 g, 0,6 mmol) en n-BuOH (4 ml) a 150ºC con irradiación de microondas durante 1 h. Se enfrió la m.r. y se eliminó el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre H2O y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18-10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH. Se recogieron las fracciones
15 de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,073 g del compuesto 71 (14,3%).
Ejemplo B26
Preparación del compuesto 130 20
Se calentó una mezcla del producto intermedio 67 (0,17 g, 0,59 mmol), 2-bromo-5-fluorotolueno (0,18 ml, 1,48 mmol), Cs2CO3 (0,48 g, 1,48 mmol), CuI (0,11 g, 0,59 mmol) y N,N’-dimetil-etilendiamina (0,13 ml, 1,18 mmol)
25 en DMF (1,7 ml) a 170ºC con irradiación de microondas durante 3 h. Se filtró la m.r. sobre tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. Se lavó la f.o. con una disol. de NH4OH 1 M, salmuera, entonces se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 96/4). Se aislaron las fracciones de producto y se evaporaron a presión reducida. Se recristalizó el producto en CH3CN. Rendimiento: 0,048 g del compuesto 130 (20,7%).
30 Ejemplo B27
Preparación del compuesto 236
Se calentó una mezcla del producto intermedio 67 (0,21 g, 0,74 mmol), 2-cloro-6-(triflurometil)piridina (0,54 g, 2,9 mmol) y Cs2CO3 (0,60 g, 1,85 mmol) en DMF a 150ºC con irradiación de microondas durante 1,5 h. Tras enfriar, se añadió H2O y se extrajo la m.r. con EtOAc. Se lavó la f.o. con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a
40 presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se aislaron las fracciones de producto y se evaporaron a presión reducida. Se recristalizó el producto en CH3CN y se aisló por filtración como un sólido blanco. Rendimiento: 0,077 g del compuesto 236 (24,2%).
45 Ejemplo B28
Preparación del compuesto 157 y producto intermedio 136 Se añadió metilhidrazina (0,055 ml, 1,02 mmol) a una disolución del producto intermedio 68 (0,46 g, 1,03 mmol) en MeOH (12,5 ml). Se agitó la m.r. a 60ºC durante 1 h. Tras enfriar se concentró la m.r. a vacío. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3).
5 Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo (CH3CN) y se retiró el sólido por filtración. Rendimiento: 0,040 g del producto intermedio 136 (12,9%). Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo (CH3CN), se filtró y se secó. Rendimiento: 0,079 g del compuesto 125 (18,6%).
10 Ejemplo B29
Preparación del compuesto 249
Se purgó una mezcla del producto intermedio 136 (0,040 g, 0,136 mmol), 3-yodobenzotrifluoruro (0,038 ml, 0,27 mmol), Cs2CO3 (0,065 g, 0,20 mmol) y Xantphos (0,030 g, 0,051 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) con N2 durante 5 min. Entonces se añadió Pd2(dba)3 (0,012 g, 0,013 mmol) y se calentó la m.r. a 85ºC durante 2 h. Tras enfriar, se
20 eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 0,020 g del compuesto 249 (28,5%; .2HCl .H2O).
Ejemplo B30
25 Preparación del compuesto 251 (compuesto de referencia)
30 Se calentó una mezcla del producto intermedio 76 (150 mg, 0,51 mmol), productos intermedios 29-30 (239 mg) y Pd(PPh3)4 (59 mg, 0,051 mmol) en una mezcla de dioxano (4 ml) y una disolución ac. sat. de NaHCO3 (4 ml) a 150ºC durante 15 min con irradiación de microondas. Tras enfriar, se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se evaporaron las fracciones de producto. Rendimiento:
35 0,12 g del compuesto 251 (59%).
Ejemplo B31
a) Preparación del compuesto 258 (compuesto de referencia) 40
Se calentó una mezcla del producto intermedio 90 (570 mg, 1,84 mmol), producto intermedio 71 (763 mg, 2,21 mmol), K2CO3 (762 mg, 5,5 mmol) y Pd(PPh3)4 (212 mg, 0,18 mmol) en una mezcla de CH3CN (32 ml) y H2O
5 (8 ml) a 150ºC durante 15 min con irradiación de microondas. Tras enfriar, se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron, proporcionando 0,45 g del compuesto 258 (59%).
10 b) Preparación de los compuestos 332, 333, 315 y 314 (compuestos de referencia)
Se separó el compuesto 258 (130 mg) en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel OD 20 x
15 250 mm). Fase móvil (CO2, MeOH con el 0,2% de 2-propilamina). Se recogieron las fracciones de producto respectivas y se evaporaron. Se aislaron los productos para proporcionar el compuesto 332 y el compuesto 333. Posteriormente, se convirtieron las bases libres en sus formas de sal de HCl usando un método conocido por el experto en la técnica, proporcionando el compuesto 314 (40 mg, enantiómero R; .HCl) y el compuesto 315 (40 mg, enantiómero S; .HCl).
20 c) Preparación del compuesto 269 (compuesto de referencia)
25 Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 38 mg, 0,96 mmol) a una disolución del compuesto 258 (200 mg, 0,48 mmol) en DMF (8 ml). Se burbujeó oxígeno a través de la mezcla durante un periodo de 24 h. Se diluyó la m.r. con EtOAc y se lavó (salmuera). Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se evaporaron las fracciones de producto. Rendimiento: 0,125 g del compuesto 269 (60%).
30 d) Preparación del compuesto 334 (compuesto de referencia)
35 Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 115 mg, 2,87 mmol) a una disol. del compuesto 258 (600 mg, 1,44 mmol) y paraformaldehído (647 mg, 7,2 mmol) en DMF (24 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 48 h, se añadió agua y se extrajo la mezcla ac. con EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 45 mg del compuesto 334 (7%).
40 Ejemplo B32
a) Preparación del compuesto 373 (compuesto de referencia) Se añadieron clorhidrato de éster etílico del ácido 5-cloro-2-(2-trifluorometilfenil)pentanimídico (0,12 g, 0,34 mmol) e imidazol (0,28 g, 4,12 mmol) a una disol. del producto intermedio 111 (0,11 g, 0,34 mmol) en MeOH (1,5 ml). Se
5 agitó la disol. durante 40 h a 30ºC. Se concentró la m.r. y se disolvió el residuo en DCM (5 ml). Se lavó la disol. con una disol. ac. sat. de NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,06 g del compuesto 373 (33%).
10 b) Preparación de los compuestos 262 y 263 (compuestos de referencia)
15 Se separó el compuesto 373 (200 mg) en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm). Fase móvil (CO2, MeOH con el 0,2% de 2-propilamina). Se recogieron las fracciones de producto respectivas y se evaporaron, para proporcionar el compuesto 262 (50 mg, enantiómero R) y el compuesto 263 (50 mg, enantiómero S).
20 Ejemplo B33
a) Preparación del compuesto 281 (compuesto de referencia)
25 Se calentó una mezcla del producto intermedio 97 (250 mg, 0,65 mmol), producto intermedio 71 (231 mg, 0,79 mmol), K2CO3 (271 mg, 1,96 mmol) y Pd(PPh3)4 (76 mg, 0,065 mmol) en CH3CN (16 ml) y H2O (4 ml) a 150ºC durante 20 min con irradiación de microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo
30 mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 120 mg del compuesto 281 (37%).
b) Preparación de los compuestos 165 y 128 (compuestos de referencia)
Se separó el compuesto 281 (87 mg) en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm). Fase móvil (CO2, MeOH con el 0,2% de 2-propilamina). Se recogieron las fracciones de producto respectivas y se evaporaron para dar el compuesto 165 (20 mg, enantiómero R) y el compuesto 128 (24 mg,
40 enantiómero S).
Ejemplo B34
a) Preparación del compuesto 294 (compuesto de referencia) 45
Se calentó una mezcla del producto intermedio 86 (412 mg, 1,2 mmol), productos intermedios 29-30 (566 mg), Cs2CO3 (1,17 g, 3,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (111 mg, 0,096 mmol) en DME (8 ml) y agua (4 ml) a 90ºC durante 5 h. Tras
5 enfriar, se separó la fase orgánica y se evaporó. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se evaporaron las fracciones de producto. Rendimiento: 325 mg del compuesto 294 (60%).
10 b) Preparación del compuesto 278 (compuesto de referencia)
Se añadió MeOH (30 ml) a Pd/C al 10% (50 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron compuesto
15 294 (300 mg, 0,28 mmol) y una mezcla de HCl/isopropanol (6 N) (0,33 ml, 2 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se repartió el residuo entre DCM y una disolución ac. de NH4OH. Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se cristalizó el residuo en DIPE/CH3CN. Rendimiento: 185 mg del compuesto 278 (61%).
20 c) Preparación del compuesto 276 (compuesto de referencia)
25 Se añadió cloruro de acetilo (13 mg, 0,17 mmol) a una disol. del compuesto 278 (75 mg, 0,17 mmol) y Et3N (0,034 ml, 0,25 mmol) en DCM (3,1 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Se añadieron agua (1 ml) y algunas gotas de NH4OH ac. Se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas. Se evaporó la fase orgánica y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se evaporaron las fracciones de producto. Rendimiento: 25 mg del compuesto 276 (28%).
30 d) Preparación del compuesto 275 (compuesto de referencia)
35 Se añadió una disol. ac. al 37% de formaldehído (0,02 ml) a una disol. del compuesto 278 (80 mg, 0,18 mmol) en MeOH (2,2 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h y entonces se añadió 1 gota de AcOH seguido por NaBH3CN (16 mg, 0,25 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Posteriormente, se añadió 1 gota de agua. Se concentró la mezcla y se repartió el residuo entre DCM, agua y algunas gotas de una disol. ac. de NH4OH. Se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas. Se evaporó la fase orgánica. Se solidificó el residuo en DIPE. Rendimiento: 66 mg del
40 compuesto 275 (80%).
Ejemplo B35
Preparación del compuesto 279 (compuesto de referencia) 45
Se añadió HCl (4 M en dioxano, 14,6 ml, 58,3 mmol) a una disol. del producto intermedio 102 (1,30 g, 2,95 mmol) en
EtOAc (16,2 ml). Se agitó la disolución durante 1,5 h, tras lo cual se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en
5 EtOH (8 ml) y Et3N (1,6 ml). Se añadió una disol. del producto intermedio 2a (0,92 g, 3,54 mmol) en EtOH (8 ml) y
Et3N (1,6 ml). Se sometió a reflujo la m.r. durante 24 h, entonces se enfrió hasta t.a. y se lavó con una disol. ac. sat.
de NaHCO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta
97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,15 g del compuesto 10 279 (12%).
Ejemplo B36
Preparación del compuesto 295 (compuesto de referencia) 15
Se preparó el compuesto 295 a partir del producto intermedio 107 (0,36 g, 1,03 mmol) mediante una secuencia de 3 etapas tal como se describe para el producto intermedio 37 en el ejemplo A14.b-d proporcionando 0,20 g del 20 compuesto 295.
Ejemplo B37
Preparación del compuesto 79 25
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (730 mg, 2,86 mmol), PdCl2(dppf) (120 mg, 0,14 mmol) y KOAc (560 mg, 5,73 mmol) a una disol. del producto intermedio 5 (560 mg, 1,86 mmol) en DMF (20 ml). Se calentó la m.r. a 120ºC 30 durante 30 min con irradiación de microondas y entonces se enfrió hasta t.a. Posteriormente, se añadieron K2CO3 (593 mg, 4,29 mmol), producto intermedio 115 (500 mg, 1,43 mmol), Pd(PPh3)4 (83 mg, 0,072 mmol) y agua (2,41 ml) y se calentó la m.r. a 150ºC durante 1 h con irradiación de microondas. Se repartió la m.r. entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica y se secó la f.o. (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones que
35 contenían producto y se evaporaron. Se purificó el residuo adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 176 mg del compuesto 79 (25%) como una sal de HCl.
Ejemplo B38
40 a) Preparación del compuesto 91
45 Se purgó una disol. del producto intermedio 113 (615 mg, 1,7 mmol), producto intermedio 71 (500 mg, 1,7 mmol),
K2CO3 (705 mg, 5,1 mmol) y Pd(PPh3)4 (196 mg, 0,17 mmol) en una mezcla de CH3CN (22 ml) y H2O (6 ml) con N2 durante 5 min. Se calentó la m.r. a 150ºC durante 20 min. con irradiación de microondas. Tras enfriar, se eliminó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se separó la f.o., se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc desde 50/50 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Se trituró el residuo con heptano para proporcionar: 0,30 g del compuesto 91 (38%).
b) Preparación del compuesto 89
A una disol. del compuesto 91 (90 mg, 0,19 mmol) en THF (13 ml) se le añadió una disol. de MeMgBr en Et2O (3 M, 0,32 ml, 0,96 mmol) a 0ºC. Se agitó la m.r. a 0ºC durante 1 h y entonces se añadió gota a gota a una disol. ac. sat. de NH4Cl. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la f.o. separada (MgSO4), se filtró y se evaporó. Se purificó el
15 residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se evaporaron las fracciones de producto. Rendimiento: 49 mg del compuesto 89 (53%).
Ejemplo B39
20 a) Preparación del compuesto 290 y compuesto 291 (compuestos de referencia)
Partiendo del producto intermedio 122 (500 mg, 1,1 mmol), se obtuvieron los compuestos 290 y 291 según el procedimiento descrito en el ejemplo A41.b. Rendimiento: 36 mg del compuesto 290 (6%) y 96 mg del compuesto 25 291 (17%)
b) Preparación del compuesto 274 (compuesto de referencia)
30 Se añadió el compuesto 291 (50 mg, 0,11 mmol) a una mezcla con agitación de Pd al 10%/C (20 mg) en MeOH (40 ml). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2. Tras absorberse 2 eq. de H2, se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se combinaron las
35 fracciones de producto y se evaporaron para proporcionar un sólido marrón claro. Rendimiento: 35 mg del compuesto 274 (71%).
Ejemplo B40
40 Preparación del compuesto 93 Se calentó una mezcla del producto intermedio 124 (380 mg, 1,18 mmol), productos intermedios 29-30 (412 mg) y Pd(PPh3)4 (140 mg, 0,12 mmol) en una mezcla de dioxano (4 ml) y una disol. ac. sat. de NaHCO3 (4 ml) a 150ºC
5 durante 15 min con irradiación de microondas. Tras enfriar, se filtró la m.r. sobre tierra de diatomeas y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 210 mg del compuesto 93 como sal de HCl (38%).
10 Ejemplo B41
Preparación del compuesto 84
15 Se añadió Et3N (4,18 ml, 30,1 mmol) a una disol. del producto intermedio 2 (1 g, 3,01 mmol) y cloruro de 3,4,5trifluorobenzoílo (761 mg, 3,91 mmol) en tolueno (c.s.). Se calentó la m.r. a reflujo durante 2 h. Posteriormente, se añadió un 1 eq. más de cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoílo y se sometió a reflujo la m.r. durante 1 h. Posteriormente, se añadió isopropilhidrazina (1,14 g, 15 mmol) y se sometió a reflujo la m.r. durante 3 h. Se concentró la mezcla a
20 presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 100 mg del compuesto 84 (8%).
Ejemplo B42 25 a) Preparación del compuesto 362
30 Se calentó una mezcla del producto intermedio 127 (140 mg, 0,48 mmol), producto intermedio 71 (171 mg, 0,58 mmol), K2CO3 (201 mg, 1,45 mmol) y Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,048 mmol) en una mezcla de CH3CN (4 ml) y H2O (1 ml) a 150ºC durante 20 min con irradiación de microondas. Entonces, se añadieron más de producto intermedio 71 (171 mg, 0,58 mmol) y Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,048 mmol) y se calentó la m.r. a 150ºC durante 30 min con irradiación de microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla y se repartió el residuo entre DCM y agua. Se separó la f.o., se
35 secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 106 mg del compuesto 362 (55%).
b) Preparación del compuesto 365 y compuesto 366 40
Se añadió MeOH (40 ml) a Pt/C al 5% (50 mg) bajo atmósfera de N2. Se añadió el compuesto 362 (100 mg, 0,252 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa RP [Vydac Denali C18-10 µm, 250 g, 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Rendimiento: 3,6 mg del compuesto 365 (3,6%) y 4,6 mg del compuesto 366 (4,4%).
Ejemplo B43
a) Preparación del compuesto 372 (compuesto de referencia)
10 Se calentó una mezcla del producto intermedio 135 (200 mg, 0,56 mmol), producto intermedio 38 (171 mg, 0,54 mmol) y Pd(PPh3)4 (64 mg, 0,056 mmol), en una mezcla de dioxano (4 ml) y una disol. ac. sat. de NaHCO3 (4 ml) a 150ºC durante 20 min con irradiación de microondas. Tras enfriar, se evaporó la mezcla a presión reducida, y se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a presión
15 reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Se purificó el residuo adicionalmente mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm). Fase móvil (CO2, CH3CN). Se evaporaron las fracciones de producto. Rendimiento: 0,1 g del compuesto 372 (37%).
20 b) Preparación de los compuestos 342 y 343 (compuestos de referencia)
Se separó el compuesto 372 (100 mg) en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel AD 20 x
25 250 mm). Fase móvil (CO2, MeOH con el 0,2% de 2-propilamina). Se recogieron las fracciones de producto respectivas y se evaporaron para proporcionar el compuesto 342 (35 mg, enantiómero R) y el compuesto 343 (40 mg, enantiómero S).
Los compuestos 1 a 379 en las tablas 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f y 1g enumeran los compuestos que se prepararon de
30 manera análoga a uno de los ejemplos anteriores. En el caso de que no se indique forma de sal, se obtuvo el compuesto como base libre. En el caso de que no se indica estereoquímica específica para un centro estereogénico, se obtuvo el compuesto como mezcla racémica de los enantiómeros R y S. “Pr.” se refiere al número de ejemplo según qué protocolo se sintetizó el compuesto. “N.º de comp.” significa número de compuesto.
35 Tabla 1a
N.º de comp.
Pr. X A1 A2 R4c Lc-R5c R6c
25
B8a CH COCH3 CH CH3 CH3 H
13
B8b CH COCH3 CH CH3 CH3
26
B8a CH COCH3 CH CH3 H
11
B7 CH COCH3 CH CH3 H
27
B7 CH CH COCH3 CH3 H
28
B7 N COCH3 CH CH3 H
29
B7 CH COCH3 CH H
12
B8a CH COCH3 CH CH3 H
14
B8b CH COCH3 CH CH3 CH3
Tabla 1b
N.º de comp.
Pr. A1 A2 R4a La-R5a Estereoquímica y formas de sal
63
B2 COCH3 CH H .2HCl
65
B2 COCH3 CH H
3
B2 COCH3 CH CH3
19
B12 COCH3 CH CH3 .2HCl
30
B12 COCH3 CH CH3 .2HCl
69
B40 COCH3 N CH3
31
B12 COCH3 CH .HCl
32
B12 COCH3 CH .HCl
300
B38b COCH3 CH
70
B35 COCH3 CH H
33
B1a COCH3 CH H
34
B1b COCH3 CH CH3
71
B25 COCH3 CH
35
B9 COCH3 CH CH3 CIS
301
B38a COCH3 CH .HCl .H2O
9
B5 COCH3 CH CH3
36
B2b COCH3 CH CH3
37
B3b COCH3 CH
38
B4b COCH3 CH CH3
7
B4b COCH3 CH CH3
39
B16 COCH3 CH
68
B16 COCH3 N .2HCl
72
B1b COCH3 CH CH3
73
B3b COCH3 CH
74
B37 COCH3 CH .2HCl .2,5H2O
75
B37 COCH3 CH 1,8HCl 1,5H2O
76
B40 COCH3 CH
77
B37 COCH3 CH CH3
78
B37 COCH3 CH CH3 .1,5HCl .2,5H2O
79
B37 COCH3 CH .HCl
80
B37 COCH3 N .HCl
365
B42b COCH3 CH CH3
366
B42b COCH3 CH CH3
81
B37 COCH3 CH CH3
82
B37 COCH3 CH .HCl
349
B18 COCH3 CH CH3 .2HCl .H2O
325
B18 COCH3 CH CH3 .2HCl. H2O
327
B18 COCH3 CH CH3
4
B3a COCH3 CH H
40
B4b COCH3 CH CH3
5
B3b COCH3 CH
83
B3b COCH3 CH .1,3HCl .H2O
41
B3b COCH3 CH
42
B3a COCH3 N H
84
B41 COCH3 CH
2
B1b COCH3 CH CH3
85
B3b COCH3 CH .2H2O .0,8HCl
86
B3b COCH3 CH .1,6H2O .1,2HCl
87
B3b COCH3 CH
66
B17 COCH3 CH
88
B1b COCH3 CH CH3
67
B17 COCH3 CH .2HCl
43
B4b COCH3 CH CH3
326
B42a COCH3 CH CH3
44
B4a COCH3 CH H
22
B4b COCH3 CH CH3
45
B4 COCH3 CH CH3 (E)
46
B4 COCH3 CH CH3
89
B38b COCH3 CH
47
B4 COCH3 CH CH3
90
B1 COCH3 CH CH3
21
B14 COCH3 CH CH3
91
B38a COCH3 CH
92
B40 COCH3 N .HCl
93
B40 COCH3 CH .HCl
94
B18 COCH3 CH CH3
95
B18 COCH3 CH CH3 CIS
96
B18 COCH3 CH CH3 TRANS
335
B20 COCH3 CH CH3
97
B18 COCH3 CH CH3
98
B18 COCF3 CH CH3
99
B18 COCH3 CH CH3
100
B19a COCH3 N CH3
101
B18 COCH3 CH CH3
102
B20 COCH3 CH CH3 .2HCl.H2O
103
B20 COCH3 CH CH3
104
B20 COCH3 CH CH3
105
B20 COCH3 CH CH3
106
B20 COCH3 CH CH3
107
B20 COCH3 N CH3
108
B20 COCH3 CH CH3
323
B18 COCH3 CH CH3
350
B20 COCH3 CH CH3
352
B20 COCH3 CH CH3
109
B20 COCH3 CH CH3
110
B20 COCH3 CH CH3
111
B18 COCH3 CH CH3
112
B18 COCH3 CH CH3
113
B20 COCH3 CH CH3
114
B20 COCH3 CH CH3
302
B19a COCH3 N CH3
115
B20 COCH3 CH CH3
116
B20 COCH3 CH CH3
117
B19a COCH3 N CH3
303
B20 COCH3 CH CH3
118
B20 COCH3 CH CH3
119
B20 COCH3 CH CH3
120
B20 COCH3 CH CH3
121
B20 COCH3 CH CH3
122
B20 COCH3 CH CH3
123
B20 COCH3 CH CH3
48
B9 COCH3 CH CH3
124
B20 COCH3 CH CH3
125
B28 COCH3, CH CH3
126
B20 COCH3 CH CH3
127
B20 COCH3 CH CH3
318
B18 COCH3 CF CH3
129
B26 COCH3 CH CH3
130
B26 COCH3 CH CH3
304
B18 COCH3 CH CH3
131
B20 COCH3 CH CH3
132
B19a COCH3 N CH3
133
B20 COCH3 CH
134
B20 COCH3 CH CH3
135
B20 COCH3 CH CH2CH3
351
B20 COCH3 CH CH3
319
B20 C-CH3 N CH3
320
B18 COCH3 CF CH3
136
B20 COCH3 CH
137
B20 COCH3 CH
138
B20 COCH3 N CH3
139
B18 COCF3 CH CH3
140
B20 COCH3 CH CH3
141
B20 COCH3 CH CH3
142
B20 COCH3 CH CH3
143
B20 COCH3 CH CH3
144
B20 COCH3 CH CH3
145
B20 COCH3 CH CH2CF3
146
B20 COCH3 CH CH3
147
B20 COCH3 CH CH2CH3
148
B18 COCH3 CH CH3
149
B20 CH CH CH3
150
B20 COCH3 CH CH3
151
B20 COCH3 CH CH3
152
B20 COCH3 CH CH3
153
B19a COCH3 N CH3
154
B19a B19b COCH3 N CH3
15
B9 COCH3 CH CH3
49
B9 COCH3 CH
155
B20 COCH3 CH CH3
156
B20 COCH3 CH CH3
157
B20 COCH3 CH CH3
158
B19a COCH3 N CH3
159
B20 COCH3 CH CH3
160
B19a COCH3 N CH3
161
B20 COCH3 CH CH3
162
B20 COCH3 CH CH3
163
B20 COCH3 CH CH3
164
B20 COCH3 CH CH3
357
B20 COCH3 CH CH3
358
B20 COCH3 CH CH3
321
B18 C-CN CH CH3
322
B18 C-CN CH CH3
167
B19a COCH3 N CH3
168
B20 COCH3 CH CH3
169
B20 COCH3 CH CH3
170
B20 CH N CH3
171
B19a COCH3 N CH3
172
B20 COCH3 CH CH3
173
B20 COCH3 CH CH3 2HCl
174
B20 COCH3 CH CH3
175
B22 COCH3 CH CH3
176
B20 COCH3 CH
177
B18 COCH3 CH CH3
178
B20 COCH3 CH
179
B20 COCH3 CH
180
B20 COCH3 CH CH3
181
B20 COCH3 CH CH3
182
B20 COCH3 CH CH3 .2HCl.1,4H2O
183
B20 COCH3 CH CH3
184
B20 COCH3 N CH3
185
B20 COCH3 CH CH3
186
B20 COCH3 CH CH3
187
B20 COCH3 CH CH3
367
B18 COCH3 CH CH3
188
B20 COCH3 CH CH3
189
B18 COCH3 CH CH3
190
B20 COCH3 CH CH3
191
B20 COCH3 CH CH3
192
B20 COCH3 CH CH3
193
B20 COCH3 CH CH3
194
B20 COCH3 CH CH3
195
B20 COCH3 CH CH3
196
B20 COCH3 CH CH3
354
B20 COCH3 CH CH3
355
B20 COCH3 CH CH3
356
B20 COCH3 CH CH3
197
B20 COCH3 CH CH3
353
B19b COCH3 N CH3
198
B20 COCH3 CH CH3
199
B18 COCH3 CH CH3
328
B18 COCH3 CH CH3
200
B23 COCH3 CH CH3
307
B20 COCH3 CH CH3
201
B19a COCH3 N CH3
202
B20 COCH3 CH CH3
203
B20 COCH3 CH CH3
324
B20 COCH3 CH CH3 .HCl
308
B20 COCH3 CH CH3
309
B20 COCH3 CH CH3
204
B20 COCH3 CH CH3 .HCl.0,12H2O
205
B20 COCH3 CH CH3
206
B20 CH CH CH3
207
B20 CH CH CH3
208
B20 COCH3 CH CH3
209
B20 COCH3 CH (CH2)2OCH3
210
B20 COCH3 CH CH3
211
B20 COCH3 CH CH3
212
B20 COCH3 CH CH3
213
B20 COCH3 CH CH3
214
B20 COCH3 CH CH3
331
B18 COCH3 CH CH3
215
B20 COCH3 CH CH3
216
B20 COCH3 CH CH3
217
B18 COCH3 CH CH3
218
B20 COCH3 CH CH3
219
B20 COCH3 CH CH3
220
B20 COCH3 CH CH3
310
B20 COCH3 CH CH3
221
B20 COCH3 CH CH3
222
B20 COCH3 CH CH3
223
B21 COCH3 CH CH3
224
B20 COCH3 CH CH3
225
B20 COCH3 CH CH3
226
B20 COCH3 CH CH3
227
B20 COCH3 CH CH3
228
B20 COCH3 CH CH3
229
B20 COCH3 CH CH3
230
B20 COCH3 CH CH3
330
B20 COCH3 CH CH3
231
B20 COCH3 CH CH3
317
B20 COCH3 CH CH3
50
B9 COCH3 CH CH3
337
B19a COCH3 N CH3
232
B24 COCH3 CH CH3
233
B20 COCH3 CH CH3
234
B20 COCH3 CH CH3
235
B18 COCH3 CH CH3
236
B27 COCH3 CH CH3
237
B20 COCH3 CH CH3
238
B20 COCH3 CH CH3
239
B20 COCH3 CH CH3
240
B20 COCH3 CH CH3
241
B20 COCH3 CH CH3
242
B20 COCH3 CH CH3
243
B20 COCH3 CH CH3
244
B20 COCH3 CH CH3
245
B18 COCH3 CH CH3
311
B38a COCH3 CH CH3
51
B9 COCH3 CH CH3 enantiómero S
329
B38a COCH3 CH CH3
246
B37 COCH3 CH CH3
247
B37 COCH3 CH
248
B37 COCH3 CH CH3
249
B29 COCH3 CH CH3 .2HCl .H2O
Tabla 1c
N.º de comp.
Pr. A2 Formas de sal / Estereoquímica / Rotación óptica (RO)
250‡
B6 CH
344‡
B30 CH
251‡
B30 CH
252‡
B30 CH
253‡
B30 N
254‡
B31b CH enantiómero R RO: +61,64º (589 nm; 20ºC; 0,4656% p/v; MeOH)
255‡
B31b CH enantiómero S RO: -61,54º (589 nm; 20ºC; 0,4306% p/v; MeOH)
256‡
B11 CH
257‡
B30 CH
312‡
B30 CH
336$
B30 CH
10‡
B6 CH
378‡
B31a CH
379‡
B31a N
258‡
B31a CH
332‡
B31b CH enantiómero R RO: +74,19º (589 nm; 20ºC; 0,3464% p/v; MeOH)
314‡
B31b CH .HCl enantiómero R
333‡
B31b CH enantiómero S RO: -72,59º (589 nm; 20ºC; 0,3582% p/v; MeOH)
315‡
B31b CH .HCl enantiómero S
313‡
B30 N
360‡
B31b N enantiómero R
361‡
B31b N enantiómero S
362‡
B30 N CIS
363‡
B30 CH CIS
368‡
B30 N CIS
369‡
B30 CH CIS
259‡
B30 CH
364‡
B30 CH
375‡
B34b CH
260‡
B32b CH enantiómero R RO: +89,14º (589 nm; 20ºC; 0,1896% p/v; MeOH)
261‡
B32b CH enantiómero S RO: -84,27º (589 nm; 20ºC; 0,089% p/v; MeOH)
262‡
B32b N enantiómero R RO: +79,31º (589 nm; 20ºC; 0,3316% p/v; MeOH)
263‡
B32b N enantiómero S RO: -79,81º (589 nm; 20ºC; 0,3546% p/v; MeOH)
373‡
B32a N
264‡
B30 CH
338‡
B31b CH enantiómero R
339‡
B31b CH enantiómero R .HCl
340‡
B31b CH enantiómero S
341‡
B31b CH enantiómero S .HCl
342‡
B43b N enantiómero R
343‡
B43b N enantiómero S
265‡
B30 CH
266‡
B34b CH
267‡
B34b CH
268‡
B30 CH
372‡
B43a N
269‡
B31c CH
334‡
B31d CH
270‡
B10 CH
271‡
B10 CH .1,8 HCl .2,2 H2O
18‡
B11 CH
274‡
B39b CH
275‡
B34d CH
276‡
B34c CH
277‡
B34c CH
278‡
B34b CH
345‡
B33a CH
347‡
B33a N
279‡
B35 CH
316‡
B33b CH enantiómero R
306‡
B33b CH enantiómero S
280‡
B33a CH
370$
B33a N
371‡
B33a CH
305‡
B33b CH enantiómero R
166‡
B33b CH enantiómero S
346$
B33a CH
348‡
B33a N
374‡
B33a N
281‡
B33a CH
165‡
B33b CH enantiómero R
128‡
B33b CH enantiómero S
282‡
B33a CH
376‡
B33a CH
283‡
B35 CH
284‡
B35 CH
285‡
B35 CH
17‡
B10 CH
286‡
B34a CH
287‡
B34a CH
288‡
B34a CH
289‡
B34a CH
290‡
B39a CH
291‡
B39a CH
292‡
B34a CH
293‡
B34a CH
294‡
B34a CH
295‡
B36 CH
‡ = compuesto de referencia
Tabla 1d Tabla 1e
N.º de comp.
Pr. A1 Lb-R5b R6b Forma de sal y estereoquímica
52
B4b COCH3 CH3
6
B4a COCH3 H
54
B4b COCH3 CH3
8
B4b COCH3 CH3
296
B1b COCH3 CH3
23
B1b COCH3 CH3
55
B3a COCH3 H
56
B4b COCH3 CH3
57
B4b COCH3 CH3
297
B1a COCH3 H
298
B1b COCH3 CH3
20
B13 COCH3 H
58
B4b COCH3 CH3
59
B4b COCH3 CH3 (E)
60
B4b COCH3 CH3
24
B15 N H 2HCl
16
B9 COCH3 CH3
61
B9 COCH3 CH3
62
B9 COCH3 CH3 enantiómero S
53
B9 COCH3 CH3
64
B9 COCH3 CH3 CIS
N.º de comp.
Pr. X A1 Lc-R5c R4c R6e
299
B7 N COCH3 CH3 H
Tabla 1f
N.º de comp.
Pr. X A1 A3 La-R5a R4a
272
B16 N COCH3 CH CH3
273
B18 N COCH3 CH CH3
377
B20 CH COCH3 CF CH3
Tabla 1g
N.º de comp.
Pr. Estructura
359
B20
PARTE ANALÍTICA 5 CL-EM (cromatografía de líquidos/espectrometría de masas)
Procedimiento general A
10 Se realizó la medición de CL usando un sistema Acquity UPLC (cromatografía de líquidos de resolución ultra-alta) (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55ºC), un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100
15 hasta 1000 en 0,18 segundos (s) usando un tiempo de permanencia de 0,02 s. El voltaje de la aguja capilar era de 3,5 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó N2 como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B
20 Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna (fijado a 40ºC, a menos que se indique lo contrario), un DAD y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por
25 electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 1 s usando un tiempo de permanencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó N2 como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
30 Procedimiento general C
Se realizó la medición de HPLC usando un sistema de cromatografía de líquidos serie 1100 de Agilent que comprende una bomba binaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna, un detector de UV y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna
35 a un aparato de EM que se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV, se mantuvo la temperatura del cuadrupolo a 100ºC y la temperatura de desolvatación era de 300ºC. Se usó N2 como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Agilent Chemstation.
40 Método de CL-EM 1
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC de fase inversa en una columna C18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (NH4OAc 25 mM en H2O/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar un gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos (min) y se mantuvo durante 0,3 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 2
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC de fase inversa en una columna C18 BEH (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5; fase móvil B: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 min y se mantuvo durante 0,2 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 3
Además del procedimiento general B: Se fijó el calentador de columna a 45ºC. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna C18 Atlantis (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 2 fases móviles (fase móvil A: el 70% de MeOH + el 30% de H2O; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5) para ejecutar un gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 9 min y se mantuvieron estas condiciones durante 3 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 4
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC (cromatografía de líquidos de resolución ultra-alta) de fase inversa en una columna C18 BEH (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (NH4OAc 25 mM/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar un gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos (min) y se mantuvo durante 0,3 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl. El voltaje de cono era de 30 V para el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 5
Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna C18 Xterra MS (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 1% de A y el 99% de B en 1 min y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 6
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna C18 YMC-Pack ODS-AQ (4,6 x 50 mm) con una velocidad de flujo de 2,6 ml/min. Se usó una ejecución en gradiente de desde el 95% de H2O y el 5% de CH3CN hasta el 95% de CH3CN en 4,80 min y se mantuvo durante 1,20 min. Se adquirieron espectros de masas barriendo desde 100 hasta 1400. El volumen de inyección era de 10 µl. La temperatura de columna era de 35ºC.
Método de CL-EM 7
Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna C18 Xterra MS (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 50% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 100% de B en 1 min, el 100% de B durante 1 min y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Puntos de fusión
A menos que se indique lo contrario, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un instrumento DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. La temperatura máxima fue de 400ºC. Los valores son valores máximos.
Se determinaron los p.f. para los compuestos 108-110, 113-115, 118, 119, 126, 135-137, 141, 147, 156, 161, 163, 164, 176, 179, 188, 190, 192, 194, 209, 215, 219, 225-227, 229, 230, 234, 237, 238, 241-243, 308, 309, 330, 335, 351, 352, 354-357, en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62. Se midieron los p.f. con una temperatura
5 que oscilaba entre 50ºC y 300ºC, usando un gradiente de 10ºC/minuto. Se leyó el valor del p.f. en una pantalla digital.
Se muestran los resultados de las mediciones analíticas en la tabla 2.
10 Tabla 2: Tiempo de retención (Rt) en min, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de CL-EM y p.f. (punto de fusión en ºC). (n.d. significa no determinado)
N.º de comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
1
1,00 366 2 n.d.
2
0,95 380 4 149,3
3
5,48 364 5 157,3
4
0,87 350 4 n.d.
5
1,08 392 4 n.d.
6
1,01 400 4 n.d.
7
1,05 414 4 n.d.
8
1,10 414 4 127,9
9
0,92 346 4 115,8
10
1,08 454 4 218,0
11
0,90 345 1 n.d.
12
1,11 413 1 n.d.
13
1,03 427 4 130,7
14
1,07 427 4 132,9
15
5,78 447 5 147,7
16
6,91 447 3 170,5
17
1,01 372 4 n.d.
18
0,97 455 4 211,6
19
0,97 414 4 n.d.
20
0,95 396 4 262,6
21
1,05 392 2 145,3
22
6,08 378 3 123,7
23
0,95 380 4 n.d.
24
0,93 386 1 n.d.
25
0,68 283 1 n.d.
26
0,91 325 1 n.d.
27
0,67 345 2 n.d.
N.º de comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
28
0,84 346 4 159,1
29
5,14 373 3 205,0
30
1,05 414 4 230,4
31
1,09 392 4 n.d.
32
1,19 442 4 202,2
33
4,31 338 5 211,9
34
1,00 352 4 122,3
35
0,88 383 4 n.d.
36
0,93 376 4 n.d.
37
1,09 404 4 n.d.
38
1,17 414 2 n.d.
39
1,19 442 4 n.d.
40
0,93 364 4 156,8
41
1,16 418 2 n.d.
42
n.d. n.d. n.d. 267,1
43
1,01 410 4 n.d.
44
5,07 364 5 n.d.
45
1,02 390 4 190,7
46
1,05 446 4 n.d.
47
1,00 404 4 n.d.
48
7,14 415 3 n.d.
49
1,16 475 4 n.d.
50
1,10 461 4 128,2
51
0,95 407 4 n.d.
52
0,96 364 4 151,3
53
1,01 461 4 135,3
54
1,14 414 2 n.d.
55
1,07 362 2 n.d.
56
0,92 376 4 n.d.
57
1,03 446 4 n.d.
58
1,02 410 4 n.d.
89
1,19 486 4 n.d.
90
1,12 472 4 124,5
91
1,34 470 4 n.d.
92
0,95 430 4 218,4
59
0,99 390 4 172,9
60
1,00 404 4 n.d.
61
6,88 415 3 292,9
62
0,91 407 4 n.d.
63
0,97 400 4 150,3
64
0,96 383 4 193,8
65
1,08 400 4 n.d.
66
1,12 409 4 159,0
67
1,13 442 4 n.d.
68
6,17 443 5 n.d.
69
0,94 393 4 n.d.
70
1,18 504 4 n.d.
71
0,96 435 4 n.d.
72
1,09 456 4 136,1
73
1,25 456 4 n.d.
74
1,30 511 4 n.d.
75
6,51 449 5 n.d.
76
1,19 447 4 n.d.
77
1,15 429 4 170,3
78
1,17 429 4 n.d.
79
1,54 457 4 n.d.
80
6,66 458 5 n.d.
81
6,09 401 5 135,71
82
1,22 429 4 n.d.
83
1,08 392 4 n.d.
84
1,16 428 4 122,23
85
1,11 420 4 n.d.
86
1,08 448 4 n.d.
87
0,98 424 4 n.d.
88
0,99 394 2 135,7
93
0,93 429 2 n.d.
94
0,97 367 4 156,0
95
5,84 435 5 188,8
96
1,05 435 4 207,7
97
0,95 375 4 159,4
98
1,09 429 4 150,2
99
5,96 403 5 185,6
100
5,89 396 5 n.d.
101
5,86 395 5 n.d.
102
1,03 439 4 n.d.
103
1,02 395 4 212,72
104
0,96 379 4 222,18
105
0,93 379 4 158,6
106
0,94 379 4 221,5
107
0,85 380 4 204,7
108
2,36 395 6 231,8
109
2,21 413 6 163,2
110
2,10 397 6 196,0
111
1,12 429 4 n.d.
112
0,98 397 4 n.d.
113
2,35 413 6 181,1
114
2,22 413 6 168,4
115
2,68 430 6 273,0
116
0,84 397 4 n.d.
117
5,74 414 5 210,7
118
2,27 413 6 201,5
119
2,42 430 6 159,3
120
1,09 523 4 231,6
121
1,07 431 4 193,6
122
0,95 431 4 224,4
123
6,07 413 5 221,9
124
0,95 397 4 194,7
125
0,90 413 4 n.d.
126
2,30 413 6 249,3
127
0,96 475 4 231,5
128
1,06 490 4 n.d.
129
1,04 409 4 190,9
130
0,95 393 4 189,7
131
1,09 443 4 189,3
132
0,96 430 4 171,6
157
1,03 429 4 159,3
158
0,96 448 4 164,3
159
6,49 447 5 253,0
160
1,08 464 4 199,5
161
2,19 393 6 154,0
162
1,07 447 4 198,3
163
2,52 463 6 174,7
164
2,42 443 6 176,7
165
1,06 490 4 n.d.
166
0,98 420 4 n.d.
133
6,41 457 7 224,1
134
1,10 447 4 224,0
135
2,54 461 6 191,3
136
2,61 505 6 235,7
137
2,37 486 6 221,0
138
0,96 448 4 183,6
139
1,21 501 2 n.d.
140
1,11 465 4 237,0
141
2,36 465 6 158,7
142
1,09 465 4 157,2
143
1,15 463 4 174,9
144
6,24 497 7 177,9
145
1,16 497 4 n.d.
146
1,26 429 4 n.d.
147
2,37 443 6 152,8
148
1,07 417 4 242,6
149
1,03 417 4 186,6
150
6,77 497 5 n.d.
151
6,22 429 5 232,9
152
6,30 447 5 238,7
153
1,01 430 4 238,1
154
1,02 448 4 230,1
155
0,92 447 2 171,4
156
2,52 463 6 141,1
167
1,01 448 4 245,3
168
5,95 447 7 159,8
169
1,08 463 4 n.d.
170
0,90 418 4 228,4
171
1,03 448 4 235,2
172
1,08 465 4 230,5
173
1,00 393 4 n.d.
174
1,05 409 4 164,7
175
0,85 437 4 193,8
176
2,54 457 6 134,4
177
1,16 463 4 173,1
178
2,67 475 6 n.d.
179
2,81 489 6 139,0
180
5,84 422 5 213,2
181
1,09 445 4 229,0
182
5,94 445 5 n.d.
183
6,39 479 5 214,0
184
6,01 464 5 229,6
185
6,38 463 5 211,4
186
0,92 391 4 n.d.
187
0,97 391 4 n.d.
188
2,42 425 6 123,7
189
0,93 425 2 n.d.
190
2,25 409 6 164,6
191
6,07 425 5 262,8
192
2,40 425 6 201,3
193
0,93 409 4 234,1
194
2,28 425 6 137,7
195
0,84 409 4 208,8
196
0,85 427 4 211,7
197
2,03 409 6 n.d.
198
1,01 389 4 182,6
199
0,96 405 4 157,4
200
0,84 421 4 235,2
201
1,04 460 4 225,6
202
1,11 477 4 n.d.
203
1,02 477 2 232,0
204
5,71 405 5 n.d.
205
2,31 405 6 n.d.
206
1,05 399 4 251,2
225
2,05 386 6 272,8
226
2,04 404 6 237,9
227
2,03 404 6 249,7
228
1,97 404 6 n.d.
229
2,03 404 6 251,5
230
2,20 454 6 174,5
231
1,06 441 4 n.d.
232
1,05 565 4 n.d.
233
0,87 430 4 209,5
234
1,89 396 6 257,9
235
0,91 430 4 254,4
236
1,02 430 4 240,0
237
1,29 362 6 218,0
238
1,31 376 6 259,4
239
1,27 376 6 n.d.
240
1,04 430 4 n.d.
207
1,05 417 4 240,5
208
5,40 447 5 222,7
209
2,68 491 6 143,1
210
1,17 481 4 n.d.
211
0,98 465 4 212,53
212
1,15 481 4 275,1
213
6,37 459 5 234,7
214
0,86 409 4 184,6
215
2,12 409 6 180,1
216
0,89 427 4 211,6
217
1,10 459 4 210,6
218
1,07 459 4 n.d.
219
2,16 409 6 289,7
220
1,11 477 4 229,1
221
1,77 436 6 n.d.
222
1,76 418 6 n.d.
223
5,32 421 5 n.d.
224
0,90 386 4 n.d.
241
1,93 392 6 185,6
242
1,53 392 6 233,1
243
1,79 392 6 191,6
244
0,88 421 4 n.d.
245
0,90 375 4 196,0
246
1,12 430 4 105,3
247
1,24 424 4 163,1
248
1,06 396 4 134,7
249
1,14 446 4 78,4
250
1,02 406 4 n.d.
251
0,99 404 4 190,5
252
0,99 404 4 n.d.
253
5,35 404 5 191,0
254
1,05 420 4 n.d.
255
1,05 420 4 n.d.
256
1,05 420 4 n.d.
257
0,99 404 4 162,1
258
1,04 418 4 241,8
259
1,01 422 4 209,9
260
1,10 454 4 187,0
261
1,09 454 4 188,2
262
1,02 455 4 189,0
263
1,02 455 4 191,1
264
1,11 468 4 250,4
265
1,11 488 4 234,0
267
1,10 470 4 156,1
268
1,09 454 4 233,4
269
0,94 434 4 n.d.
270
1,08 378 4 142,9
271
6,05 378 5 n.d.
272
1,05 397 4 n.d.
273
1,31 430 4 n.d.
274
0,99 455 4 n.d.
275
6,02 469 5 154,26
276
5,36 497 5 n.d.
277
5,59 497 5 193,8
278
0,92 455 4 183,0
279
1,02 456 4 n.d.
280
0,99 420 4 173,7
281
1,07 490 4 232,1
294
1,03 451 4 176,9
295
1,04 415 4 210,7
296
1,19 428 4 111,9
297
1,03 380 4 235,2
298
1,05 394 2 132,8
299
0,80 346 4 252,1
300
5,89 436 5 191,5
301
0,84 438 4 n.d.
302
0,97 414 4 183,4
303
2,40 458 6 208,8
304
0,98 393 4 200,4
305
0,98 420 4 n.d.
306
1,02 456 4 n.d.
307
6,03 437 5 193,8
308
1,82 450 6 197,2
309
1,84 457 6 219,7
310
0,99 427 4 n.d.
311
5,83 443 5 166,9
312
1,00 440 4 192,7
313
n.d. n.d. - 217,7
314
0,99 418 2 n.d.
315
0,98 418 2 n.d.
282
0,93 424 4 n.d.
283
1,19 468 4 n.d.
284
1,10 421 4 171,7
285
1,19 470 4 167,8
286
1,06 416 2 n.d.
287
1,27 466 4 140,7
288
1,15 466 4 n.d.
289
1,20 465 4 n.d.
290
1,09 451 4 191,0
291
1,11 451 4 193,4
292
1,26 383 4 184,1
293
1,25 451 4 184,2
316
1,02 456 4 n.d.
317
0,98 441 2 223,77
318
5,42 393 5 195,86
319
0,94 432 4 201,0
320
1,06 465 4 195,9
321
1,03 424 4 n.d.
322
1,05 442 4 249,7
323
0,97 393 4 195,8
324
1,03 403 4 n.d.
325
0,96 403 4 155,9
326
1,15 397 4 197,9
327
5,75 417 5 153,2
328
1,18 461 4 157,1
329
1,16 457 4 177,1
330
1,78 441 6 187,4
331
0,92 423 4 157,2
332
1,02 418 4 n.d.
333
1,02 418 4 n.d.
334
0,93 448 4 n.d.
335
2,09 361 6 205,5
336
0,99 454 2 217,7
337
0,96 462 2 n.d.
338
1,10 468 4 n.d.
340
1,10 468 4 n.d.
342
1,05 469 4 n.d.
343
1,05 469 4 n.d.
344
1,03 400 4 n.d.
345
1,00 420 4 n.d.
346
1,04 472 4 142,2
347
0,95 421 4 204,9
348
0,98 473 4 194,8
349
5,93 401 5 148,6
350
2,22 393 6 n.d.
351
2,43 443 6 140,8
352
2,21 393 6 240,9
353
5,84 478 5 220,3
354
2,31 423 6 191,0
355
2,13 453 6 180,4
356
2,45 449 6 159,2
357
2,76 465 6 205,5
358
2,18 465 6 n.d.
360
0,98 419 4 n.d.
361
0,98 419 4 n.d.
362
1,11 433 4 n.d.
363
1,10 432 4 197,3
364
1,00 434 4 179,3
365
5,62 401 5 n.d.
366
5,92 415 5 n.d.
367
1,11 419 4 141,4
368
0,97 419 4 203,3
369
1,04 418 4 222,8
370
1,03 471 4 223,8
371
1,09 470 4 235,9
373
0,96 455 2 n.d.
374
1,01 491 4 219,9
375
1,08 472 4 n.d.
376
1,04 428 4 n.d.
377
6,18 465 5 237,8
378
1,00 418 2 n.d.
379
0,96 419 4 n.d.
RMN
Para varios compuestos, se registraron los espectros de 1H-RMN en un espectrómetro Bruker DPX-360, en un espectrómetro Bruker DPX-400 o en un espectrómetro Bruker Avance 600 con secuencias de pulso convencionales, funcionando a 360 MHz, 400 MHz y 600 MHz respectivamente, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCl3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6-sulfóxido) como disolventes. Los desplazamientos químicos (δ) se
notifican en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno. Los resultados se muestran en la tabla 2b.
N.º de comp.
Resultado de RMN
3
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 7,19 (s, 1 H) 7,45 (t, J=8,80 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=7,92, 1,76 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,95, 4,84 Hz, 2 H) 7,78 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H).
4
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 7,21 (s, 1 H), 7,38 (t, J=8,6 Hz, 2 H), 7,54 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,86 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2 H), 14,59 (s. a., 1 H).
5
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 2,17 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,67 (spt, J=6,5 Hz, 1 H), 7,19 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,45 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,75-7,80 (m, 3 H), 7,83 (d, J=1,3 Hz, 1 H).
9
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 7,19 (s. a., 1 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,58-7,63 (m, 3 H), 7,73 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,84 (s. a., 1 H), 7,85-7,87 (m, 2 H).
10
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,90-2,05 (m, 1 H) 2,10-2,21 (m, 1 H) 2,23-2,33 (m, 4 H) 2,41-2,53 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,32-4,41 (m, 2 H) 4,74 (dd, J=7,87, 6,26 Hz, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,00 (d, J=7,67 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=7,67 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,67 Hz, 1 H) 7,47 (t, J=7,06 Hz, 1 H) 7,65-7,76 (m, 4 H).
11
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 6,94 (s, 1 H) 7,20 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,277,31 (m, 1 H) 7,41 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 7,53 (dd, J=8,05, 1,46 Hz, 1 H) 7,58-7,69 (m, 2 H) 7,70 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=1,46 Hz, 1 H).
12
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 7,05-7,12 (m, 1 H) 7,40 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=7,67 Hz, 1 H) 7,58-7,69 (m, 2 H) 7,73 (d, J=1,21 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=1,61 Hz, 1 H) 7,97-8,10 (m, 2 H) 12,24 (s. a., 1 H).
13
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 7,20 (s, 1 H) 7,39 (dd, J=8,28, 1,82 Hz, 1 H) 7,49-7,53 (m, 2 H) 7,76-7,83 (m, 4 H) 7,84 (d, J=1,21 Hz, 1 H).
18
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 2,39 (s. a., 2 H) 3,67 (s. a., 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,30 (s. a., 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,46-7,54 (m, 2 H) 7,55-7,61 (m, 2 H) 7,61-7,69 (m, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,79 (d, J=7,7 Hz, 1 H).
19
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H), 2,37 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,79 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,90 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,97 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 15,23 (s. a., 1 H).
25
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01-2,23 (m, 9 H) 3,88 (s, 3 H) 7,14 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 12,18 (s. a., 1 H).
26
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,89 (spt, J=6,6 Hz, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,37 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 7,15 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 12,12 (s. a., 1 H).
27
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 7,23 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,71 (d, J=7,7 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 11,65 (s. a., 1 H).
30
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=1,4 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,88 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 9,44 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 15,21 (s. a., 1 H).
31
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 2,37 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 3,11 (spt, J=6,8 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 7,47 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J=8,8, 5,1 Hz, 2 H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=1,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 9,44 (d, J=1,6 Hz, 1 H).
34
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22-1,34 (m, 1 H), 1,35-1,47 (m, J=12,6, 12,6, 12,4, 2,9, 2,9 Hz, 2 H), 1,521,63 (m, J=12,5, 12,3, 12,3, 3,1 Hz, 2 H), 1,72 (d, J=12,2 Hz, 1 H), 1,81 (dt, J=12,7, 3,2 Hz, 2 H), 1,89 (d, J=12,7 Hz, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,93 (tt, J=11,5, 3,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 7,14-7,17 (m, J=1,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=1,3 Hz, 1 H).
36
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 7,17 (dd, J=7,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,45-7,56 (m, 2 H), 7,73 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H).
37
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (d, J=6,46 Hz, 6 H) 2,17 (d, J=0,88 Hz, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,71 (spt, J=6,46 Hz, 1 H) 7,15-7,20 (m, 2 H) 7,21-7,23 (m, 1 H) 7,24-7,27 (m, J=7,63, 0,88, 0,73, 0,73 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 7,52 (t, J=7,92 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J=7,92, 1,76 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=1,17 Hz, 1 H).
38
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=6,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,86-7,94 (m, 2 H), 8,01 (dd, J=6,9, 1,5 Hz, 1 H).
39
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 2,17 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,68 (spt, J=6,5 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,86 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H).
40
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 7,18 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J=8,9 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=8,8, 5,3 Hz, 2 H).
41
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60-1,71 (m, 2 H), 1,88-2,00 (m, 2 H), 2,00-2,15 (m, H), 2,17 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,83 (quin, J=7,2 Hz, 1 H), 7,18 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H), 7,83 (d, J=1,4 Hz, 1 H).
42
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (s, 3 H), 4,13 (s, 3 H), 7,27-7,43 (m, 3 H), 7,84 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J=8,8, 5,9 Hz, 2 H), 14,73 (s. a., 1 H).
48
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 7,16 (s, 1 H), 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,60-7,68 (m, 3 H), 7,69 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
51
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,99 (qd, J=7,2, 7,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=8,9 Hz, 2 H), 7,13 (s. a., 1 H), 7,37 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,46-7,54 (m, 3 H), 7,59 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,78 (s. a., 1 H).
52
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (d, J=1,2 Hz, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 7,23 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,32 (t, J=8,9 Hz, 2 H), 7,51 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 2 H).
54
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (d, J=0,73 Hz, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,11 (s, 3 H) 7,24 (t, J=1,10 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=8,05, 1,83 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,71 (t, J=7,68 Hz, 1 H) 7,80 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,87-7,95 (m, 3 H).
61
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (d, J=0,8 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 7,22 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=11,1, 6,2 Hz, 2 H), 7,46 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H).
62
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,65-4,76 (m, 1 H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,11 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,34 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,41-7,47 (m, 3 H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H).
65
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 6,99 (s, 1 H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=4,7 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,88-7,91 (m, 2 H), 7,95-7,99 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
66
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,52 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,29 (spt, J=6,6 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,46-7,53 (m, 2 H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82-7,88 (m, 2 H).
67
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 2,38 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,23 (spt, J=6,5 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,79 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,89 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,92 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 9,44 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 15,37 (s. a., 1 H).
97
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 6,99 (td, J=7,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,18 (td, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H).
98
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (d, J=0,7 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 5,95 (s, 1 H) 6,95 (t, J=1,1 Hz, 1 H) 7,02 (td, J=7,3, 1,1 Hz, 1 H) 7,18-7,26 (m, 2 H) 7,39 (dd, J=8,8, 1,1 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H) 8,12 (quin, J=1,5 Hz, 1 H).
107
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 6,97-7,09 (m, 1 H) 7,13-7,22 (m, 1 H) 7,22-7,31 (m, 2 H) 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,80-7,91 (m, 2 H) 7,94 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 H).
128
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,15-4,28 (m, 1 H) 4,31-4,56 (m, 3 H) 6,17 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,13-7,32 (m, 4 H) 7,66-7,73 (m, 3 H).
129
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 7,10-7,23 (m, 3 H) 7,34 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H).
138
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,18 (s, 3 H) 6,69-6,91 (m, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,47 (td, J=8,3, 5,7 Hz, 1 H) 7,53-7,58 (m, 1 H) 7,64 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=1,1 Hz, 1 H).
154
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 7,28 (s, 1 H) 7,33-7,44 (m, 1 H) 7,53 (dd, J=11,0, 8,8 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,87-8,00 (m, 2 H) 8,59 (dd, J=7,7, 2,2 Hz, 1 H) 9,21 (s, 1 H).
155
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 7,11-7,18 (m, 2 H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (td, J=8,4, 6,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H).
157
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 6,50 (s. a., 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,73-7,77 (m, 3 H) 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1 H).
162
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,18 (s, 1 H) 7,34-7,43 (m, 1 H) 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=10,6, 8,8 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=7,7, 2,2 Hz, 1 H) 9,20 (s, 1 H).
167
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 7,28 (s, 1 H) 7,31-7,45 (m, 2 H) 7,69 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,13-8,28 (m, 1 H) 9,14 (s, 1 H).
173
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2,36 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,79 (td, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 7,19-7,28 (m, 1 H) 7,43 (dd, J=11,3, 2,8 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 7,75 (t, J=1,2 Hz, 1 H) 8,43 (s. a., 1 H) 9,40 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 15,35 (s. a., 1 H).
184
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 7,01 (dt, J=8,7, 3,3 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,42 (dd, J=11,0, 9,1 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,91-7,98 (m, 2 H) 8,20 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1 H) 9,15 (s, 1 H).
198
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 6,81 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,17 (s. a., 1 H) 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J=8,1,1,5 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H).
199
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 5,89 (s, 1 H) 6,55 (dd, J=8,1, 2,6 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,05-7,14 (m, 2 H) 7,30 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,71-7,76 (m, 3 H).
200
(400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 2,30 (s, 3 H), 2,93 (s. a., 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,78 (s, 2 H), 6,50 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,03 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H).
203
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 7,14 (dd, J=6,8, 1,6 Hz, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=6,4, 1,3 Hz, 1 H) 9,15 (s. a., 1 H).
211
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 7,14 (s, 1 H) 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,40-7,49 (m, 2 H) 7,57 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,61-7,73 (m, 1 H) 7,79 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H).
258
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,89-2,15 (m, 2 H) 2,15-2,36 (m, 2 H) 2,30 (s, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,244,44 (m, 2 H) 4,54 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J=8,6, 5,7 Hz, 1 H) 6,81 (td, J=8,4, 2,6 Hz, 1 H) 6,91-6,97 (m, 2 H) 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,71-7,76 (m, 3 H).
261
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,86-2,06 (m, 1 H) 2,08-2,23 (m, 1 H) 2,23-2,36 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 2,41-2,55 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,36-4,43 (m, 2 H) 4,69-4,79 (m, 1 H) 6,90-6,97 (m, 1 H) 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,237,28 (m, 1 H) 7,40 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,66-7,72 (m, 2 H) 7,72-7,77 (m, 2 H).
263
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,89-2,05 (m, 1 H) 2,05-2,22 (m, 1 H) 2,23-2,37 (m, 4 H) 2,39-2,56 (m, 1 H) 4,16 (s, 3 H) 4,40-4,48 (m, 2 H) 4,76 (dd, J=7,7, 6,6 Hz, 1 H) 6,94-7,01 (m, 2 H) 7,39 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=7,1 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,69-7,76 (m, 2 H) 7,81 (d, J=1,1 Hz, 1 H).
264
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,90-2,06 (m, 1 H) 2,06-2,27 (m, 2 H) 2,30 (s, 3 H) 2,33-2,43 (m, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 4,25-4,47 (m, 2 H) 4,59 (t, J=6,6 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,25-7,30 (m, 1 H) 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,63-7,78 (m, 3 H).
265
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,97-2,12 (m, 1 H) 2,12-2,27 (m, 2 H) 2,30 (s, 3 H) 2,36-2,53 (m, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,35 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 4,61 (t, J=7,0 Hz, 1 H) 6,89 (dd, J=6,2, 2,2 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,06-7,20 (m, 2 H) 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,67-7,78 (m, 3 H).
266
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,00-2,25 (m, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,33-2,43 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 4,35 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,68 (t, J=6,5 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,98 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,18-7,24 (m, 1 H), 7,27-7,38 (m, 3 H), 7,68-7,76 (m, 3 H).
267
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87-2,13 (m, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 2,24-2,39 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 4,19-4,42 (m, 2 H) 4,49 (t, J=7,0 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,23-7,33 (m, 3 H) 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,5 Hz, 1 H).
269
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,95 (s, 3 H) 2,01-2,15 (m, 1 H) 2,22-2,28 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,43-2,62 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 4,15-4,30 (m, 1 H) 4,44 (s, 1 H) 6,84 (dd, J=9,5, 2,6 Hz, 1 H) 6,88-6,97 (m, 2 H) 7,14 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,59-7,70 (m, 3 H) 7,76 (s, 1 H).
275
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 3,09 (td, J=11,8, 4,2 Hz, 1 H) 3,30-3,42 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,32-4,40 (m, 1 H) 4,41-4,51 (m, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,53-7,61 (m, 3 H) 7,61-7,69 (m, 1 H) 7,78 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1 H).
279
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (d, J=0,7 Hz, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 4,15-4,27 (m, 1 H) 4,33-4,45 (m, 2 H) 4,474,59 (m, 1 H) 6,30 (s, 1 H) 6,94 (t, J=1,1 Hz, 1 H) 7,27-7,33 (m, 2 H) 7,48-7,59 (m, 2 H) 7,66-7,76 (m, 3 H) 7,77-7,83 (m, 1 H).
280
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,07-4,18 (m, 1 H) 4,25-4,51 (m, 3 H) 6,10 (s, 1 H) 6,87 (td, J=8,4, 2,9 Hz, 1 H) 6,95 (t, J=1,1 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=9,7, 2,4 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J=8,6, 5,7 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,67-7,78 (m, 3 H).
317
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 7,06 (dd, J=8,2, 0,9 Hz, 1 H) 7,14-7,23 (m, 2 H) 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,4, 0,7 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H).
318
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 3,79 (s, 6 H) 7,00 (td, J=7,3, 1,1 Hz, 1 H) 7,14-7,25 (m, 3 H) 7,32 (dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=8,4, 7,7 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H).
322
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,57 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,18-7,34 (m, 2 H) 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,65 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1 H).
333
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,90-2,03 (m, 1 H) 2,03-2,14 (m, 1 H) 2,15-2,27 (m, 1 H) 2,27-2,37 (m, 4 H) 2,41 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,24 -4,45 (m, 2 H) 4,54 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J=8,4, 5,9 Hz, 1 H) 6,75-6,86 (m, 1 H) 6,89-6,99 (m, 2 H) 7,27 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,64-7,79 (m, 3 H).
343
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,92-2,05 (m, 1 H) 2,06-2,29 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,32-2,44 (m, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 4,17 (s, 3 H) 4,33-4,53 (m, 2 H) 4,61 (t, J=6,6 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H).
353
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 7,14 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,64 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,83-8,01 (m, 2 H) 8,12 (dd, J=6,4, 2,0 Hz, 1 H) 9,17 (s, 1 H).
FARMACOLOGÍA
A) Examen de los compuestos de la invención para determinar la actividad moduladora de γ-secretasa 5
A1) Método 1
Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 de tipo natural, hechas crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado 10 por Gibco (n.º de cat. 31330-38) que contenía suero al 5%/Fe complementado con el 1% de aminoácidos no esenciales. Se hicieron crecer las células hasta casi la confluencia.
Se realizó el examen usando el ensayo descrito en Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67. En resumen, se sembraron en placa células en una placa de 96 pocillos a aproximadamente 105 células/ml un día antes de la adición 15 de los compuestos. Se añadieron compuestos a las células en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con
el 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024) durante 18 h. Se sometieron a ensayo los medios mediante dos ELISA de tipo sándwich, para determinar Aβ42 y Aβ total. Se sometió a ensayó la toxicidad de los compuestos mediante reactivo de proliferación celular WST-1 (Roche, 1 644 807) según el protocolo del fabricante.
5 Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en el sobrenadante celular, se usaron kits de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (Innotest® β-Amyloid(1-42), Innogenetics N.V., Gante, Bélgica). Se realizó el ELISA de Aβ42 esencialmente según el protocolo del fabricante. En resumen, se prepararon los patrones (diluciones de Aβ1-42 sintético) en Eppendorf de polipropileno con concentraciones finales de hasta 3,9 pg/ml (etapa de dilución de 1/2). Se añadieron muestras, patrones y blancos (100 µl) a la placa recubierta con
10 anticuerpo anti-Aβ42 provista con el kit (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno). Se permitió que la placa se incubara 3 h a 25ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores se añadió un conjugado de anticuerpo antiAβ selectivo (3D6 biotinilado) y se incubó durante un mínimo de 1 hora (h) con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-Amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un conjugado
15 de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por una adición de mezcla de 3,3’,5,5’tetrametilbencidina (TMB)/peróxido, que da como resultado la conversión del sustrato en un producto coloreado. Se detuvo esta reacción mediante la adición de ácido sulfúrico (0,9 N) y se midió la intensidad del color por medio de fotometría con un lector ELISA con un filtro de 450 nm.
20 Para cuantificar la cantidad de Aβ total en el sobrenadante celular, se añadieron muestras y patrones a una placa recubierta con 6E10. Se permitió que la placa se incubara durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores se añadió un conjugado de anticuerpo anti-Aβ selectivo (4G8 biotinilado) y se incubó durante un mínimo de 1 h con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-Amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un
25 conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por una adición de sustrato de peroxidasa fluoregénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il).
Para obtener los valores indicados en la tabla 3a, se calcularon los datos como porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron las curvas de dosis-respuesta
30 sigmoideas usando análisis de regresión no lineal representándose gráficamente el porcentaje del control frente al log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar la CI50. Los valores indicados en la tabla 3a son valores de CI50 promedio.
Los valores de CI50 se muestran en la tabla 3a. 35
N.º de comp.
CI50 de A 42 ( M) CI50 de A total ( M)
24
1,45 >3
11
0,11 >3
25
2,51 >3
26
0,76 >3
27
0,17 >10
12
0,09 >3
28
>3 >3
13
1,05 >3
14
0,50 >3
29
0,19 >3
3
0,49 >3
9
0,79 >30
299
>3 >3
15
0,25 11,48
A2) Método 2
Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 de tipo natural, hechas crecer en 40 medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (n.º de cat. 10371-029) que contenía suero al 5%/Fe complementado con el 1% de aminoácidos no
esenciales, 1-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades/ml) en estreptomicina 50 µg/ml. Se hicieron crecer las células hasta casi la confluencia.
Se realizó el examen usando una modificación del ensayo descrito en Citron et al. (1997) Nature Medicine 3: 67. En
5 resumen, se sembraron en placa células en una placa de 384 pocillos a 104 células/pocillo en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con el 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024), el 1% de aminoácidos no esenciales (NEAA), penicilina 50 U/ml en estreptomicina 50 µg/ml en presencia de compuesto de prueba a diferentes concentraciones de prueba. Se incubó la mezcla de células/compuesto durante la noche a 37ºC, el 5% de CO2. El siguiente día se sometieron a ensayo los medios mediante dos inmunoensayos de tipo sándwich, para determinar
10 Aβ42y Aβ total.
Se cuantificaron las concentraciones de Aβ total y Aβ42 en el sobrenadante celular usando la tecnología Aphalisa (Perkin Elmer). Alphalisa es un ensayo de tipo sándwich que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y anticuerpo conjugado con perlas aceptoras. En presencia de antígeno, las perlas 15 entran en proximidad estrecha. La excitación de las perlas donadoras provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico frente al extremo C-terminal de Aβ42 (JRF/cAβ42/26) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico frente al extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) para reaccionar con las perlas donadoras.
20 Para cuantificar la cantidad de Aβ total en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico frente al extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico frente a la región media de Aβ (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donadoras.
Para obtener los valores notificados en la tabla 3b, se calcularon los datos como el porcentaje de la cantidad máxima
25 de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron las curvas de dosis-respuesta sigmoideas usando análisis de regresión no lineal representándose gráficamente el porcentaje del control frente al log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar la CI50.
Los valores de CI50 se muestran en la tabla 3b (Aβ tot significa Aβ total). 30
N.º de comp.
CI50 de A 42 ( M) CI50 de A tot ( M)
2
0,468 >10
3
0,417 >10
4
0,646 >10
N.º de comp.
CI50 de A 42 ( M) CI50 de A tot ( M)
5
0,170 >10
6
0,309 >10
7
0,117 >10
N.º de comp.
CI50 de A 42 ( M) CI50 de A tot ( M)
8
4,266 >10
9
0,603 >10
10
0,025 8,318
11
0,182 >10
12
0,033 3,631
13
0,724 >10
14
0,282 5,248
15
0,050 >10
16
0,309 >10
17
0,407 >10
18
0,076 >10
19
0,162 >10
20
0,257 >10
21
6,918 >10
22
0,479 >10
23
5,012 >10
24
1,047 6,607
25
6,457 >10
27
<3 >3
61
4,786 >10
62
3,236 >10
63
1,349 >10
64
>10 >10
65
2,239 >10
66
0,562 >10
67
0,200 9,550
68
0,135 >10
69
1,259 >10
70
0,309 >10
71
1,148 >10
72
0,288 >10
73
0,200 9,550
74
0,251 6,457
75
0,676 6,46
76
0,851 12,59
109
0,117 >10
110
0,091 >10
111
0,013 >10
112
0,129 9,12
113
0,060 >10
114
0,056 >10
115
0,102 >10
116
0,200 >10
117
0,060 >10
118
0,089 >10
119
0,054 >10
120
0,123 >10
121
0,123 >10
122
0,066 >15
123
0,058 >10
124
0,151 >10
28
>3 >3 77 0,145 8,32 125 0,085 >10
29
0,170 >10 78 0,050 8,51 126 0,162 >10
30
0,295 >10 79 0,036 6,61 127 0,066 >10
31
0,447 >10 80 0,056 10 128 0,028 >10
32
0,191 6,761 81 0,224 >10 129 0,025 >10
33
0,269 >10 82 0,603 7,76 130 0,060 >10
34
0,240 >10 83 0,257 >10 131 0,008 6,310
35
0,776 >10 84 0,316 >10 132 0,135 >10
36
0,575 >10 85 0,309 >10 133 0,031 2,344
37
0,085 11,22 86 0,195 >10 134 0,110 >10
38
0,158 >10 87 0,759 >10 135 0,026 >10
39
0,105 7,943 88 0,209 >10 136 0,076 3,020
40
0,355 >10 89 0,501 7,943 137 0,041 >10
41
0,407 >10 90 0,562 8,913 138 0,050 >10
42
0,380 >10 91 2,344 >10 139 0,794 >10
43
0,148 >10 92 0,933 >10 140 0,020 >10
45
0,085 >10 93 0,282 >10 141 0,047 >10
46
0,138 8,51 94 0,817 >10 142 0,059 >10
47
0,302 3,24 95 0,912 >10 143 0,030 >10
48
0,245 6,918 96 0,339 >10 144 0,009 >10
49
0,040 6,026 97 0,049 >10 145 0,038 2,239
50
0,110 >10 98 0,288 >10 146 0,015 4,074
51
0,324 >10 99 0,019 >10 147 0,041 >10
52
5,754 >10 100 0,028 >10 148 0,023 >10
53
>10 >10 101 0,041 >10 149 1,698 >10
54
4,169 >10 102 0,056 >10 150 0,013 >10
55
0,234 >10 103 0,036 6,31 151 0,027 4,074
56
>10 >10 104 0,115 8,32 152 0,019 >10
57
0,851 >10 105 0,132 >10 153 0,008 >10
58
>10 >10 106 0,132 >10 154 0,017 >10
59
2,951 >10 107 0,148 >10 155 0,095 >10
60
8,511 >10 108 0,151 7,762 156 0,033 >10
157
0,063 >15 205 0,100 >10 253 0,170 >10
158
0,040 >10 206 0,166 8,128 254 0,234 >10
159
0,021 >10 207 0,123 >10 255 0,032 9,33
160
0,006 >10 208 0,178 >10 256 0,021 >10
161
0,078 >10 209 0,052 9,55 257 0,148 >10
162
0,011 3,63 210 0,035 >10 258 0,062 >10
163
0,062 >10 211 0,025 >10 259 0,158 >10
164
0,030 >10 212 0,017 >10 260 0,457 >15
165
0,138 >10
166
0,065 >10
167
0,038 >15
168
0,071 >10
169
0,041 >10
170
3,236 >10
171
0,042 >15
172
0,062 >10
173
0,060 >10
174
0,020 7,413
175
0,089 >10
176
0,046 >10
177
0,010 >10
178
0,021 7,94
179
0,019 5,012
180
0,022 >10
181
0,025 5,754
182
0,035 8,511
183
0,013 >10
184
0,013 >15
185
0,017 >10
186
0,078 >10
187
0,178 >10
188
0,178 >10
189
0,019 >10
190
0,214 >10
191
0,028 >10
192
0,041 9,550
193
0,063 >10
194
0,065 >10
195
0,095 >10
196
0,129 >10
197
0,135 >10
198
0,013 >10
199
0,016 >10
200
0,158 >10
201
0,015 >15
202
0,025 >10
203
0,010 >10
204
0,110 >10
213
0,005 8,91
214
0,170 >10
215
0,269 >10
216
0,076 >10
217
0,026 6,457
218
0,014 >10
219
0,091 >10
220
0,063 >10
221
0,708 >10
222
1,148 >10
223
0,126 >10
224
0,646 >10
225
1,445 >10
226
0,417 >10
227
0,676 0,891
228
4,467 >10
229
0,295 >10
230
0,302 >10
231
0,056 5,888
232
1,413 >10
233
0,603 >10
234
0,955 >10
235
0,132 >10
236
0,575 >10
237
3,162 >10
238
1,585 >10
239
4,467 >10
240
0,794 >10
241
0,741 >10
242
>10 >10
243
8,318 >10
244
0,083 >10
245
0,646 >10
246
0,269 9,77
247
0,363 8,13
248
0,389 >10
249
0,646 >10
250
0,135 >10
251
0,245 >10
252
0,240 >10
261
0,024 >15
262
0,324 >10
263
0,029 >10
264
0,015 >10
265
0,019 >10
266
0,074 >3
267
0,049 >10
268
0,141 >10
269
0,148 >10
270
0,170 >10
271
0,309 >10
272
7,586 >10
273
0,155 10,00
274
0,155 8,71
275
0,269 >10
276
0,832 >10
277
0,661 >10
278
0,398 >10
279
0,062 >10
280
0,191 >10
281
0,076 >10
282
0,380 >10
283
0,078 7,943
284
0,229 >10
285
0,076 >10
286
0,145 10
287
0,355 >10
288
0,151 >10
289
0,708 >10
290
0,224 >10
291
0,045 9,772
292
2,344 >10
293
2,344 >10
294
0,537 >10
295
0,537 >10
296
1,514 6,03
297
0,263 >10
298
3,090 >10
299
8,128 >10
300
0,871 >10
301
>10 >10
302
0,071 >10
303
0,040 >10
304
0,042 >10
305
0,646 >10
306
0,071 >10
307
0,008 >10
308
1,698 >10
309
1,072 >10
310
0,044 >10
311
0,186 7,41
312
0,123 >10
313
0,068 >10
314
0,288 >10
315
0,029 >10
316
0,661 >10
317
0,034 7,94
318
0,240 >10
319
0,490 >10
320
0,045 >10
321
0,182 >15
322
0,036 >15
323
0,051 >10
324
1,318 >10
325
0,182 >10
326
3,090 >10
327
1,175 >10
328
0,007 0,145
329
3,090 0,851
330
0,603 0,068
331
0,056 >10
332
0,234 >10
333
0,026 >10
334
0,263 >10
335
0,200 >10
336
0,129 >10
337
0,263 >10
339
0,155 >10
341
0,012 7,762
342
0,162 >10
343
0,015 >10
344
0,052 >10
345
0,107 >10
346
0,095 >10
347
0,126 >10
348
0,079 >10
349
0,257 >10
350
0,044 n.d.
351
0,028 n.d.
352
0,060 n.d.
353
0,017 >10
354
0,022 n.d.
355
0,135 n.d.
356
0,020 n.d.
357
0,007 n.d.
358
0,062 n.d.
359
0,095 >10
360
0,240 n.d.
361
0,042 n.d.
363
0,407 n.d.
364
0,083 n.d.
365
0,447 n.d.
366
0,513 n.d.
367
0,078 n.d.
368
0,066 n.d.
369
0,123 n.d.
370
0,036 n.d.
371
0,040 n.d.
374
0,062 n.d.
B) Demostración de la eficacia in vivo
B1) Método 1
5 Pueden usarse agentes que reducen Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o alternativamente que demuestran eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, el ratón, la rata o la cobaya. Al mamífero puede no habérsele diagnosticado EA, o puede no tener una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduce y finalmente deposita Aβ de una manera similar a la
10 observada en seres humanos aquejados de EA.
Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 de cualquier forma convencional usando cualquier método convencional. Por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes que reducen Aβ42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante inyección. Pueden administrarse agentes que
15 reducen Aβ42 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aβ42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un agente que reduce Aβ42 reduciría los niveles de Aβ42 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Alternativamente, pueden usarse ratones Tg2576 de 20 dos a tres meses de edad que expresan APP695 que contiene la variante “Sueca” o un modelo de ratón transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U. Leuven, Bélgica) y colaboradores, con expresión específica de neuronas de un mutante clínico de la proteína precursora de amiloide humana [V717I] (Moechars et al, 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Los ratones transgénicos jóvenes tienen niveles elevados de Aβ en el cerebro pero no tienen deposición de Aβ detectable. A aproximadamente 3-8 meses de edad, los ratones transgénicos comienzan a 25 presentar acumulación progresiva, espontánea de β-amiloide (Aβ) en el cerebro, dando como resultado finalmente placas amiloides dentro del subículo, el hipocampo y la corteza. Se examinaron los animales tratados con el agente que reduce Aβ42 y se compararon los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Aβ42 soluble y Aβ total mediante técnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de
tratamiento variaron desde horas (h) hasta días y se ajustaron basándose en los resultados de la reducción de Aβ42 una vez que pudo establecerse un transcurso de tiempo del comienzo del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de Aβ42 in vivo pero es sólo una de las muchas variaciones que podrían usarse para optimizar los niveles de Aβ detectable. Por ejemplo, se formularon compuestos que reducen Aβ42 en el 20% de Captisol® (un sulfobutil éter de β-ciclodextrina) en agua o hidroxipropil-β-ciclodextrina al 20%. Se administraron los agentes que reducen Aβ42 como una única dosis oral o por cualquier vía de administración aceptable a animales en ayuno durante la noche. Tras 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Aβ42.
Se recogió sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de recogida tratados con EDTA. Se centrifugó la sangre a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4ºC y se recuperó el plasma y se congeló instantáneamente para su análisis posterior. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. Se almacenó el hemisferio izquierdo a -18ºC para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. Se enjuagó el hemisferio derecho con tampón de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se congeló inmediatamente en nieve carbónica y se almacenó a -80ºC hasta su homogeneización para los ensayos bioquímicos.
Se resuspendieron los cerebros de ratón en 10 volúmenes de DEA (dietilamina) al 0,4%/NaCl 50 mM pH10 (para animales no transgénicos) o el 0,1% de 3-[(3-colamidopropil)-dimetil-amonio]-1-propanosulfonato (CHAPS) en solución salina tamponada con fosfato (TBS) (para animales transgénicos) que contenía inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, se añaden 1,58 ml de DEA al 0,4%. Se sonicaron todas las muestras durante 30 segundos en hielo a una potencia del 20% (modo de pulsos). Se centrifugaron los homogeneizados a 221.300 x g durante 50 min. Entonces se transfirieron los sobrenadantes de alta velocidad resultantes a tubos nuevos y opcionalmente se purificaron adicionalmente antes de la siguiente etapa. Se neutralizó una parte del sobrenadante con Tris-HCl 0,5 M pH 6 al 10% y se usó para cuantificar Aβ total.
Se purificaron los sobrenadantes obtenidos con columnas de fase inversa Water Oasis HLB (Waters Corp., Milford, MA) para eliminar material inmunorreactivo no específico de los lisados cerebrales antes de la detección de Aβ posterior. Usando un colector a vacío, se hicieron pasar todas las disoluciones a través de las columnas a una velocidad de aproximadamente 1 ml por min, de manera que se ajustó la presión de vacío en consecuencia a lo largo de todo el procedimiento. Se preacondicionaron las columnas con 1 ml de MeOH al 100%, antes del equilibrado con 1 ml de H2O. Se cargaron los lisados cerebrales no neutralizados en las columnas. Entonces se lavaron dos veces las muestras cargadas realizando el primer lavado con 1 ml de MeOH al 5% y el segundo lavado con 1 ml de MeOH al 30%. Finalmente, se eluyó el Aβ desde las columnas y al interior de tubos de vidrio 100 x 30 mm, con una disolución de MeOH al 90% con el 2% de NH4OH. Entonces se transfirió el eluato al interior de tubos de 1,5 ml y se concentró en un concentrador Speed-vac con calor elevado durante aproximadamente 1,5-2 h a 70ºC. Entonces se resuspendió el Aβ concentrado en medio libre de suero para fines generales UltraCULTURE (Cambrex Corp., Walkersville, MD) más inhibidores de proteasas añadidos según la recomendación de fabricante.
Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se usaron kits de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) (por ejemplo Innotest® β-Amyloid(1-42), Innogenetics N.V., Gante, Bélgica). Se realizó el ELISA de Aβ42 usando sólo la placa provista con el kit. En resumen, se prepararon los patrones (una dilución de Aβ1-42 sintético) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, oscilando las concentraciones finales entre 25000 y 1,5 pg/ml. Se añadieron las muestras, los patrones y los blancos (60 µl) a la placa recubierta con anticuerpo anti-Aβ42 (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno). Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores se añadió un conjugado de anticuerpo antiAβ (anticuerpo de detección biotinilado, por ejemplo, 4G8 biotinilado (Covance Research Products, Dedham, MA) y se incubó durante un mínimo de 1 h con el fin permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 50 min después por una adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Se realizó una lectura cinética cada 5 min durante 30 min (excitación 320/emisión 420). Para cuantificar la cantidad de Aβ total en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se añadieron muestras y patrones a la placa recubierta con JRF/rAβ/2. Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Entonces se realizó el ELISA como para la detección de Aβ42.
En este modelo, sería ventajoso al menos una reducción del 20% de Aβ42 en comparación con animales no tratados.
Se muestran los resultados en la tabla 4a (dosificación oral de dosis de 30 mg/kg):
N.º de comp.
A 42 (% frente al ctrl.) _media A total (% frente al ctrl.) _media
11
4 -4
9
24 0
15
42 3
39
17 0
32
6 2
68
29 -3
146
27 14
B2) Método 2
Pueden usarse agentes que reducen Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o
5 alternativamente que demuestran eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, el ratón, la rata o la cobaya. Al mamífero puede no habérsele diagnosticado EA, o puede no tener una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduce y finalmente deposita Aβ de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.
10 Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 de cualquier forma convencional usando cualquier método convencional. Por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes que reducen Aβ42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante inyección. Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aβ42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
15 Para determinar si la administración aguda de un agente que reduce Aβ42 reduciría los niveles de Aβ42 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Se examinaron los animales tratados con el agente que reduce Aβ42 y se compararon los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Aβ42 soluble y Aβ total mediante técnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de
20 tratamiento variaron desde horas (h) hasta días y se ajustaron basándose en los resultados de la reducción de Aβ42 una vez que pudo establecerse un transcurso de tiempo del comienzo del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de Aβ42 in vivo pero es sólo una de las muchas variaciones que podrían usarse para optimizar los niveles de Aβ detectable. Por ejemplo, se formularon compuestos que
25 reducen Aβ42 en el 20% de Captisol® (un sulfobutil éter de β-ciclodextrina) en agua o hidroxipropil-β-ciclodextrina al 20%. Se administraron los agentes que reducen Aβ42 como una única dosis oral o por cualquier vía de administración aceptable a animales en ayuno durante la noche. Tras 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Aβ42.
30 Se recogió sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de recogida tratados con EDTA. Se centrifugó la sangre a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4ºC y se recuperó el plasma y se congeló instantáneamente para su análisis posterior. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. Se almacenó el hemisferio izquierdo a -18ºC para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. Se enjuagó el hemisferio derecho con tampón de solución salina tamponada con
35 fosfato (PBS) y se congeló inmediatamente en nieve carbónica y se almacenó a -80ºC hasta su homogeneización para los ensayos bioquímicos.
Se resuspendieron los cerebros de ratón de animales no transgénicos en 8 volúmenes de DEA (dietilamina) al 0,4%/NaCl 50 mM que contenía inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de
40 tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, se añaden 1,264 ml de DEA al 0,4%. Se homogeneizaron todas las muestras en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando matriz de lisis D (MPBio n.º 6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Se centrifugaron los homogeneizados a 221.300 x g durante 50 min. Entonces se transfirieron los sobrenadantes de alta velocidad resultantes a tubos Eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes del sobrenadante con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usó para cuantificar Aβ total y Aβ42.
45 Para cuantificar la cantidad de Aβ total y Aβ42 en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se usaron kits de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas. En resumen, se prepararon los patrones (una dilución de Aβ140 y Aβ1-42 sintéticos, Bachem) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, oscilando las concentraciones finales entre 10000 y 0,3 pg/ml. Se incubaron conjuntamente las muestras y los patrones con anticuerpo N-terminal
50 marcado con HRPO para la detección de Aβ42 y con el anticuerpo frente a dominio central biotinilado 4G8 para la detección de Aβ total. Entonces se añadieron 50 µl de las mezclas de conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa recubierta con anticuerpo (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal de Aβ42, anticuerpo JRF/cAβ42/46, para la detección de Aβ42 y el extremo N-terminal de Aβ, anticuerpo JRF/rAβ/2, para la detección de Aβ total). Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se terminó el ELISA para la cuantificación de Aβ42 mediante la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las
5 instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura cinética después de 10 a 15 min (excitación 320 nm /emisión 420 nm).
Para la detección de Aβ total, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 60 min después por una etapa de lavado adicional y la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las 10 instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura cinética después de 10 a 15 min (excitación 320 nm /emisión 420 nm).
En este modelo, sería ventajoso al menos una reducción del 20% de Aβ42 en comparación con animales no tratados. 15 Se muestran los resultados en la tabla 4b (dosificación oral de dosis de 30 mg/kg):
N.º de comp.
A 42 (% frente al ctrl.)_media A total (% frente al ctrl.)_media
12
-22 -21
15
37 -5
18
5 -5
146
17 2
152
10 -9
279
26 9
158
44 3
80
-20 -19
153
14 -6
150
-6 -8
213
9 7
162
35 2
100
12 -4
148
37 12
130
20 8
154
54 -5
199
39 5
157
39 3
105
24 -7
255
21 11
111
33 15
181
28 9
217
35 -4
129
56 9
123
36 31
180
51 10
177
51 11
132
39 -1
144
38 9
125
2 11
169
57 9
185
40 9
117
44 17
184
69 15
260
-1 -9
261
46 6
182
55 14
322
-5 -4
167
52 -1
214
-15 0
140
33 8
138
46 17
97
40 10
114
53 9
161
45 8
244
7 5
263
62 12
204
41 2
136
-14 1
264
49 8
198
55 6
265
55 22
203
54 6
99
58 -2
269
37 -5
211
32 -1
175
3 0
320
23 8
304
48 11
307
19 -2
306
22 -2
315
49 10
302
31 -3
303
33 23
310
45 20
128
47 24
330
-9 -2
337
30 3
343
64 18
353
63 2
EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN
“Principio activo” (p.a.) tal como se usa a lo largo de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), 5 incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
10 1. Comprimidos
Principio activo de 5 a 50 mg Fosfato de dicalcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de patata hasta 200 mg
2. Suspensión
15 Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio; 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Composición inyectable
20 Se prepara una composición parenteral agitando el 1,5% (peso/volumen) de principio activo en disolución de NaCl al 0,9% o en propilenglicol al 10% en volumen en agua.
4. Pomada
25 Principio activo de 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Vaselina blanca 15 g Agua hasta 100 g
En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    5 una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; 10 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; Xes CH o N; 15 A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4; 20 A3 y A4 son cada uno independientemente CH; CF; o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a), (b) o (c)
    R4a
    es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del 30 grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo,
    pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
    R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado
    35 independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
    en la que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4,
    40 halo, alquiloxicarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    en la que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es
    45 independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    50 en la que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4;
    R5a R5b R5c
    en la que en las definiciones de , y tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, 3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinilo, 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y
    fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometilo;
    en la que en las definiciones de R5a, R5b y R5c ,
    Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, morfolinilo, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxilo C3-7, tetrahidropiraniloxilo, tetrahidrofuraniloxilo, alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo,
    y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    Ar2 es quinolinilo;
    La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p ; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; NR12-(C=O); (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;
    p representa 1 ó 2;
    R6b y R6c representan hidrógeno o metilo;
    cada R7 es independientemente hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4;
    cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    R9
    es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7; R12 es hidrógeno o metilo; una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; siempre que el compuesto no sea 2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; halo; o alquiloxilo C1-4; A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno o alquiloxilo C1-4; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;
    siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
    R4a
    es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
    R4c es hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; cicloalquilo C3-7; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, Ar1, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6, alquiltio C1-6 y O-Ar1;
    en el que en las definiciones de R4a y R4c piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
    en el que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o cada Ar1 es independientemente un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    en el que en las definiciones de R4a y R4c cada cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    R5a, R5b y R5c son hidrógeno; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; 1,6-dihidro-1metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-3-piridinilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, acilo C1-4 y alquiloxicarbonilo C1-4; en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, acilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
    en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; S(=O)p; NR9; NR9-alcanodiilo C1-4; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;
    cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    R9
    es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
    una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que
    A1 es CR3a o N; en el que R3a es hidrógeno; ciano; alquilo C1-4; o alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    A2 es CR3b o N; en el que R3b es hidrógeno; flúor; o alquiloxilo C1-4;
    A3 es CH oCF; A4 es CH;
    siempre que cuando A1 sea N, entonces A2 es CR3b, y cuando A2 sea N, entonces A1 es CR3a;
    R4a es hidrógeno; cicloalquilo C3-7; Ar1; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, Ar1, cicloalquilo C3-7, alquiloxilo C1-6;
    R4c es Ar1 o alquilo C1-6;
    en el que en las definiciones de R4a y R4c cada Ar1 es independientemente fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    R5a, R5b y R5c son hidrógeno; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro2-quinolinilo; 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilo; 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-ilo; 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; 1,2-dihidro-1metil-2-oxo-3-piridinilo; 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ilo; cicloalquilo C3-7; Ar2; o alquilo C1-6;
    en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo y cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en acilo C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
    en el que en las definiciones de R5a, R5b y R5c ,
    Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NR7R8, (C=O)-NR7R8, acilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, tetrahidrofuraniloxilo,
    alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y ciclopropilo,
    y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo y alquiloxilo C1-4;
    Ar2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y pirazolilo, en los que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    Ar2 es quinolinilo;
    La, Lb y Lc representan un enlace directo; alcanodiilo C2-6; carbonilo; O; S; NR9;
    NR9-alcanodiilo C1-4; alcanodiil C1-4-NR9; (C=O)-NR12; o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo e hidroxilo; dos átomos de hidrógeno geminales en dicho alcanodiilo C1-6 pueden reemplazarse por alcanodiilo C1-6;
    cada R7 es independientemente acilo C1-4 o alquilo C1-4;
    R9 es hidrógeno, acilo C1-4 o alquilo C1-4;
    R12 es hidrógeno;
    una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 representa C-O-CH3; A2 representa CH o N.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a) o (b).
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a).
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-4; R2 es hidrógeno; X es CH; A1 es CR3a; en el que R3a es alquiloxilo C1-4; A2 es CH oN; A3 y A4 sonCH; Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a); en la que R4a es alquilo C1-6; R5a es fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que
    consiste en halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquiloxilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; La representa NH.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
    N-[2-fluoro-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol5-amina, N-[2-fluoro-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5
    amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-(2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, N-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-N-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-amina, o N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto es 3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1metil-N-(2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina.
  10. 10.
    Compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto es N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina,
    una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  11. 11.
    Compuesto según la reivindicación 10, en el que el compuesto es N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[6-metoxi-5(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina.
  12. 12.
    Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  13. 13.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
  14. 14.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
  15. 15.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2694401C (en) * 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
EP2393804B1 (en) 2009-02-06 2014-04-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
MX2011008501A (es) 2009-02-26 2011-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos heterociclicos fusionados que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de la produccion de beta-amiloide.
MX2011006782A (es) 2009-02-26 2011-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd Sal de derivado de tetrahidrotriazolopiridina y un cristal de la misma.
US8835482B2 (en) 2009-05-07 2014-09-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
US8946266B2 (en) 2009-07-15 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
CN102906083A (zh) 2010-01-15 2013-01-30 杨森制药公司 作为γ分泌酶调节剂的新的取代的三唑衍生物
KR20130139895A (ko) 2010-09-02 2013-12-23 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 경도인지 장애의 치료 또는 예방용 융합 트리아졸
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
JP2014508794A (ja) 2011-03-24 2014-04-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド γ−セクレターゼ調節剤としての新規な置換トリアゾリルピペラジンおよびトリアゾリルピペラジン誘導体
CN102690194B (zh) * 2011-03-24 2014-06-25 上海通远生物科技有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
WO2013005354A1 (ja) * 2011-07-01 2013-01-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EA023045B1 (ru) 2011-07-15 2016-04-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы
JP2014520825A (ja) 2011-07-15 2014-08-25 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノクローナル抗体に対して特異的なβ−アミロイドｘ−３７およびその使用
WO2013124026A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
JP6106745B2 (ja) 2012-05-16 2017-04-05 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド （特に）アルツハイマー病の治療に有用な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体
JP6453218B2 (ja) * 2012-08-24 2019-01-16 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質
CN104918938B (zh) 2012-12-20 2017-08-15 詹森药业有限公司 新颖的作为γ分泌酶调节剂的三环3，4‑二氢‑2H‑吡啶并[1，2‑a]吡嗪‑1，6‑二酮衍生物
EP2945944B1 (en) 2013-01-17 2016-11-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators
EP3004081B1 (en) 2013-06-04 2017-11-15 Acturum Real Estate AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
DK3004079T3 (en) 2013-06-04 2018-04-16 Acturum Real Estate Ab PYRIMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS GAMMA SECRETASE MODULATORS
US9718805B2 (en) 2013-06-04 2017-08-01 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
US9663504B2 (en) 2014-02-25 2017-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Salts of heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
CA2966423C (en) 2014-10-31 2023-10-24 The General Hospital Corporation Potent gamma-secretase modulators
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
EP3484884B1 (en) * 2016-07-14 2021-01-27 Hoffmann-La Roche AG Fused pyrimidine derivatives
AR110122A1 (es) 2016-11-08 2019-02-27 Hoffmann La Roche Fenoxitriazoles
JP7362600B2 (ja) 2017-10-11 2023-10-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｒｉｐ１キナーゼ阻害剤として使用するための二環式化合物
AU2020318591A1 (en) 2019-07-22 2022-02-17 Bayer Aktiengesellschaft 5-amino substituted pyrazoles and triazoles as pest control agents
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2022033991A1 (de) 2020-08-13 2022-02-17 Bayer Aktiengesellschaft 5-amino substituierte triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
CN112480073B (zh) * 2020-12-02 2022-03-22 武汉药明康德新药开发有限公司 1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法
WO2023238065A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nitrogen containing condensed 2,3-dihydroquinazolinone compounds as nav1.8 inhibitors

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5767144A (en) 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
AU6517196A (en) 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
BR9915013A (pt) * 1998-11-03 2001-08-07 Basf Ag Composto, uso dos mesmos, processo para preparar os mesmos, droga, e, método para detecção in vitro para inibidores parp
SK17622001A3 (sk) 1999-06-10 2003-06-03 Warner-Lambert Company Izoindolínové deriváty, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
AU5702201A (en) 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US20030176454A1 (en) 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
DE10109867A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
RU2005129550A (ru) 2003-02-27 2006-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Антагонисты рецептора ccr-3
CN102584813B (zh) * 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
CA2535406A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Gabanergic modulators
EP1725555B1 (en) 2004-03-08 2010-10-06 Prosidion Ltd. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides as inhibitors of glycogen phosphorylase
KR101128065B1 (ko) 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
US7923563B2 (en) 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
WO2007034252A1 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Sanofi-Aventis Amino-alkyl-amide derivatives as ccr3 receptor liquids
WO2007043786A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Seiyang Yang Dynamic-based verification apparatus for verification from electronic system level to gate level, and verification method using the same
US8017805B2 (en) 2005-10-11 2011-09-13 Chemtura Corporation Diaromatic amines
WO2007105053A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Tetralines antagonists of the h-3 receptor
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
US7893058B2 (en) 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
EP2099798A1 (en) 2006-12-01 2009-09-16 Galapagos N.V. Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
EP2134713A2 (en) 2006-12-20 2009-12-23 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
CA2677296A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Therapeutic agents
CA2676920A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
JP5209043B2 (ja) 2007-05-07 2013-06-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ガンマセクレターゼ調節剤
ES2358863T3 (es) 2007-05-11 2011-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hetarilanilinas como moduladores de beta-amiloide.
EP2166854A4 (en) 2007-06-13 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme TRIAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE AND ASSOCIATED STATES
CA2692253A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009012252A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Wyeth Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
WO2009032277A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
GB0720444D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8450343B2 (en) 2007-12-06 2013-05-28 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
MX2010006378A (es) * 2007-12-11 2010-09-07 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
MX2010008700A (es) 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
US20100137320A1 (en) 2008-02-29 2010-06-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
JP2012508182A (ja) 2008-11-06 2012-04-05 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
MX2011004954A (es) 2008-11-10 2011-05-30 Hoffmann La Roche Moduladores heterociclicos de gamma-secretasa.
CA2744152A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Via Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
EP2393804B1 (en) 2009-02-06 2014-04-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
JP2012051807A (ja) * 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
MX2011008501A (es) 2009-02-26 2011-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos heterociclicos fusionados que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de la produccion de beta-amiloide.
US20120053165A1 (en) 2009-03-03 2012-03-01 Pfizer Inc. Novel Phenyl Imidazoles and Phenyl Triazoles As Gamma-Secretase Modulators
JPWO2010106745A1 (ja) 2009-03-16 2012-09-20 パナソニック株式会社 アプリケーション実行装置
CN102414210A (zh) 2009-04-27 2012-04-11 高点制药有限责任公司 作为β-分泌酶抑制剂的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、药物组合物和使用方法
US8835482B2 (en) 2009-05-07 2014-09-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
JP2010274429A (ja) 2009-05-26 2010-12-09 Ihi Corp アライメントステージ
US8946266B2 (en) 2009-07-15 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
CN102906083A (zh) 2010-01-15 2013-01-30 杨森制药公司 作为γ分泌酶调节剂的新的取代的三唑衍生物
JP2014508794A (ja) 2011-03-24 2014-04-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド γ−セクレターゼ調節剤としての新規な置換トリアゾリルピペラジンおよびトリアゾリルピペラジン誘導体
CA2830027C (en) 2011-03-31 2016-04-26 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
EA023045B1 (ru) 2011-07-15 2016-04-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы

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