ES2452881T3 - Derivados de benzoxazol, bencimidazol, oxazolopiridina e imidazopiridina sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa - Google Patents

Derivados de benzoxazol, bencimidazol, oxazolopiridina e imidazopiridina sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa Download PDF

Info

Publication number
ES2452881T3
ES2452881T3 ES10706973.4T ES10706973T ES2452881T3 ES 2452881 T3 ES2452881 T3 ES 2452881T3 ES 10706973 T ES10706973 T ES 10706973T ES 2452881 T3 ES2452881 T3 ES 2452881T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
halo
alkyl
substituents
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10706973.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Henricus Jacobus Maria Gijsen
François Paul BISCHOFF
Wei Zhuang
Sven Franciscus Anna Van Brandt
Michel Surkyn
Mirko Zaja
Didier Jean-Claude Berthelot
Michel Anna Jozef De Cleyn
Gregor James Macdonald
Daniel Oehlrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cellzome Ltd
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cellzome Ltd
Janssen Pharmaceuticals Inc
Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cellzome Ltd, Janssen Pharmaceuticals Inc, Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Cellzome Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2452881T3 publication Critical patent/ES2452881T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: R1 es hidrógeno, ciano, CF3, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alquiloxilo C1-4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR5 o N; R5 es hidrógeno o halo; A1 es CR6 o N; R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Y1 es CH o N; Y2 es CR4 o N; Y3 es CH o N; siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N; R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4; R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4.

Description

Derivados de benzoxazol, bencimidazol, oxazolopiridina e imidazopiridina sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa 5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de benzoxazol, bencimidazol, oxazolopiridina e imidazopiridina sustituidos novedosos útiles como moduladores de la gamma secretasa. La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.
Antecedentes de la invención
15 La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE.UU. sobrepasa los 100.000 millones de dólares al año.
La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen
(1) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefálico; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de
25 agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40). Beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).
Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la proteína precursora de β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de EA se han relacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE), y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede
35 relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aβ), específicamente Aβ42, y han dado un fuerte apoyo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La posible relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.
La liberación de péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por β-
45 y γ-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (residuos 37-42) del péptido Aβ, respectivamente. En la ruta secretora, existen evidencias de que β-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se cree que esto último da lugar a péptidos Aβ tras la escisión por γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y se han relacionado estas mutaciones con enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que Aβ42 es la principal culpable de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.
Actualmente se ha aclarado que la actividad γ-secretasa no puede atribuirse a una única proteína, sino que de hecho 55 está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.
La actividad gamma (γ)-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
65 Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, el complejo de γ-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana gamma-secretasa en la enfermedad de
5 Alzheimer, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6). Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer´s disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
10 De hecho, este descubrimiento se apoyó recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados AINE sobre γ-secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas COX, que
15 puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
El documento US 2008/0280948 A1 se refiere a derivados de aminofenilo que son moduladores de beta amiloide.
20 El documento WO-2009/005729 se refiere a compuestos heterocíclicos y a su uso como moduladores de la gamma secretasa.
El documento WO-2008/097538 abarca derivados de 2-[4-imidazolil)-fenil]vinil-heterociclo que atenúan selectivamente la producción de Abeta(1-42) y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
25 El documento WO-2004/017963 da a conocer bencimidazoles como inhibidores del factor de coagulación Xa para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
El documento WO-2005/115990 da a conocer compuestos de cinamida que son útiles para el tratamiento de 30 enfermedades neurodegenerativas provocadas por proteínas β amiloides tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, síndrome de Down y amiloidosis.
El documento WO-2007/044895 da a conocer aminas diaromáticas y su uso en composiciones de aceite lubricante y composiciones que contienen estabilizante.
35 El documento WO-2008/156580 da a conocer derivados de triazol para tratar enfermedades asociadas con deposición de Aβ en el cerebro, en particular enfermedad de Alzheimer.
Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad γ-secretasa abriendo de ese modo
40 nuevos caminos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos novedosos.
Sumario de la invención
45 Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de la gamma secretasa. Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
50 La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I):
y formas estereoisoméricas del mismo, en la que
R1 es hidrógeno, ciano, CF3, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alquiloxilo C1-4; 5 R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;
X es CR5 o N;
R5 es hidrógeno o halo;
A1 es CR6 o N;
R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
15 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N;
siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Y1 es CH o N;
Y2 es CR4 o N;
Y3 es CH o N;
25 siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;
R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;
R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con
35 uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo;
en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar independientemente es
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más
45 sustituyentes halo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;
cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
55 Z es O o NR9;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, fenilo, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
65 Sorprendentemente se encontró que los presentes compuestos modulaban la actividad γ-secretasa in vitro e in vivo, y por tanto son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer y otros trastornos con patología beta-amiloide (por
5 ejemplo glaucoma).
En vista de la farmacología mencionada anteriormente de los compuestos de fórmula (I), se concluye que son adecuados para su uso como medicamento.
Más especialmente los compuestos son adecuados en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, demencia del boxeador o síndrome de Down.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del
15 mismo, para la fabricación de un medicamento para la modulación de actividad γ-secretasa.
Se prefiere el uso de un compuesto de fórmula (I) para la modulación de la actividad γ-secretasa que da como resultado una disminución de la cantidad relativa de péptidos Aβ42 producidos.
Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede residir en su penetración en el SNC potenciada.
La presente invención se describirá a continuación adicionalmente. En los siguientes párrafos, se definen diferentes aspectos de la invención en más detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o
25 aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica que se indique que se prefiere o es ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características que se indica que se prefieren o son ventajosas.
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados deben considerarse según las siguientes definiciones, a menos que un contexto indique lo contrario.
Siempre que se usa el término “sustituido” en la presente invención, se quiere decir, a menos que se indique lo
35 contrario o esté claro a partir del contexto, que indica que uno o más hidrógenos, en particular desde 1 hasta 4 hidrógenos, preferiblemente desde 1 hasta 3 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que usa “sustituido” están sustituidos por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que sea suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico.
El término “halo” o “halógeno” como un grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo a menos que se indique lo contrario.
45 El término “alquilo C1-6” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en la que n es un número que oscila entre 1 y 6. Los grupos alquilo C1-6 comprenden desde 1 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C1-6 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 6 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo), pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
55 El término “alquilo C2-6” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en la que n es un número que oscila entre 2 y 6. Los grupos alquilo C2-6 comprenden desde 2 hasta 6 átomos de carbono, en particular desde 2 hasta 4 átomos de carbono, más en particular desde 2 hasta 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Por tanto, por ejemplo, alquilo C2-6 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 2 y 6 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo), pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
El término “alquilo C1-4” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en
65 la que n es un número que oscila entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. El término “alquilo C1-3” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en la que n es un número que oscila entre 1 y 3. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Por tanto, por ejemplo, alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo,
5 etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo), y similares.
El término “alquiloxilo C1-6” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula -ORb en la que Rb es alquilo C1-6. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo adecuado incluyen metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxilo.
El término “alquiloxilo C1-4” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula -ORc en la que Rc es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo adecuado incluyen metiloxilo (también metoxilo), etiloxilo (también etoxilo), propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo y terc-butiloxilo.
15 En el marco de esta solicitud, alquenilo C2-6 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
El término “cicloalquilo C3-7” solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término “cicloalquiloxilo C3-7” solo o en combinación, se refiere a un radical que tiene la fórmula -ORd, en la que Rd es cicloalquilo C3-7. Los ejemplos no limitativos de cicloalquiloxilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropiloxilo,
25 ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo y cicloheptiloxilo.
El término “tiofenilo” es equivalente a “tienilo”.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas según el Chemical Abstracts Service.
En caso de formas tautoméricas, debe quedar claro que la otra forma tautomérica no representada también está incluida dentro del alcance de la presente invención.
35 Cuando se produce cualquier variable más de una vez en un constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoisoméricas.
El término “formas estereoisoméricas” tal como se usa anteriormente en el presente documento define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden presentar. A menos que se indique o mencione lo contrario, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S;
45 los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados bivalentes cíclicos pueden tener la configuración o bien cis o bien trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir asociada con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, de manera adicionalmente preferible menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s).
55 Cuando se indica una forma regioisomérica específica, significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir asociada con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, de manera adicionalmente preferible menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s).
Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden usarse sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
65 Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento se pretende que comprendan las formas de sal de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como
5 hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico; salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y
15 alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. De manera inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) pueden formar, así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
25 similares.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar la formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, se sintetizará dicho compuesto mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de
35 partida enantioméricamente puros.
En el marco de esta solicitud, se pretende inherentemente que un compuesto según la invención comprenda todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.
Por tanto, un compuesto según la invención comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado 45 compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos se han sustituido por uno de sus isótopos radiactivos. Mediante el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isótopos radiactivos que emiten positrones o radiación gamma. Para las técnicas de unión de radioligando, el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección que va a sustituirse. Para las técnicas de obtención de imágenes, los isótopos radiactivos que emiten positrones (PET) más usados comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuáles se producen mediante acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Puesto que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es viable usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. El experto en la técnica conoce el manejo de estos isótopos radiactivos,
55 su producción, aislamiento e incorporación en una molécula.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.
Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el”, “la” también incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A modo de ejemplo, “un compuesto” significa un compuesto o más de un compuesto.
65 Los expertos en la técnica entienden bien los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva.
A continuación se exponen características preferidas de los compuestos de esta invención. La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I):
y formas estereoisoméricas del mismo,
10 en la que
R1 es hidrógeno, ciano, CF3, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alquiloxilo C1-4;
15 R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;
X es CR5 o N;
R5 es hidrógeno o halo;
20 A1 es CR6 o N;
R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
25 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N;
siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Y1 es CH o N;
30 Y2 es CR4 o N;
Y3 es CH o N;
35 siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;
R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;
40 R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7;
45 piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo;
en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y
50 alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;
5 cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
10 Z es O o NR9;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, fenilo, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C1-4;
15 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
20 R1 es hidrógeno, ciano, CF3, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alquiloxilo C1-4;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;
25 X es CR5 o N;
R5 es hidrógeno o halo;
A1 es CR6 o N;
30 R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N;
35 siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Y1 es CH o N;
Y2 es CR4 o N;
40 Y3 es CH o N;
siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;
45 R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;
R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más
50 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar;
55 NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo; en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano,
60 NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano,
65 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
5 Z es O o NR9;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, las siguientes restricciones:
(a)
R1 es hidrógeno, ciano, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alquiloxilo C1-4;
(b)
R5 es hidrógeno;
(c)
Y1 es CH o N; Y2 es CR4 o N; Y3 es CH; siempre que sólo uno de Y1 e Y2 pueda representar N;
(d)
R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C125 4;
(e) R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo;
en los que cada piperidinilo y morfolinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
35 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y tiofenilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;
(f) cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4.
45 En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, las siguientes restricciones:
(a)
R1 es hidrógeno, ciano, Br, o metilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y metoxilo;
(b)
R2 es hidrógeno, metilo o I;
(c) X es CH o N; 55
(d)
R6 es hidrógeno, F o metoxilo;
(d)
Y1 es CH o N; Y2 es CR4 o N; Y3 es CH; siempre que sólo uno de Y1 e Y2 pueda representar N;
(e)
R4 es hidrógeno, F, metoxilo, ciclopropilo, 1-propen-2-ilo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en F y metoxilo;
(f)
R3 es n-propilo sustituido con uno o más sustituyentes F; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, metoxilo,
65 tetrahidropiranilo y ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Cl; ciclopentilo; ciclohexilo; piperidinilo; morfolinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-4; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo;
en los que cada piperidinilo y morfolinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, metilcarbonilo, F y terc-butiloxicarbonilo;
5 en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, ciano, NR7R8, metilo, isopropilo, metoxilo sustituido con uno o más sustituyentes F, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes F; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y tiofenilo; en el
10 que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en F y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes F;
(g) cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo; 15
(h)
cada R8 se selecciona independientemente de metilo o metilcarbonilo;
(i)
R9 es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en F, fenilo y metoxilo.
20 En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, las siguientes restricciones:
25 (a) R1 es alquilo C1-4; en particular metilo;
(b) R2 es hidrógeno;
(c)
X es CH o N; 30
(d) A1 es CR6;
(e)
R6 es hidrógeno, metoxilo o halo; en particular hidrógeno, metoxilo o F; 35 (f) A2 es CH o N;
(g) A3 y A4 son CH;
(h)
Y1 es CH o N; Y2 es CR4; Y3 es CH; 40
(i)
R4 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; en particular hidrógeno, F, metilo o isopropilo;
(j)
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; en
45 particular fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en F, Cl, metoxilo, NR7R8 y CF3;
(k) R7 es hidrógeno; 50 (l) R8 es alquilcarbonilo C1-4; en particular metilcarbonilo;
(m)
Z es NR9;
(n)
R9 es alquilo C1-6; en particular alquilo C1-4; más en particular metilo o isopropilo.
55 En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, CF3 o halo; 60 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
X es CR5 o N;
65 R5 es hidrógeno o halo; A1 es CR6 o N;
R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
5 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N;
siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Y1 es CH o N;
Y2 es CR4 o N;
Y3 es CH o N;
15 siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;
R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;
R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; o NH-Ar;
25 en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C14, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más
35 sustituyentes halo;
cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
Z es O o NR9;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4; y las sales de adición
45 farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, CF3 o halo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CR5 o N; en la que R5 es H o halo;
55 A1 es CR6 o N; R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Y1 es CH o N; Y2 es CR4 o N;
65 Y3 es CH o N;
siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N; R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido 5 con uno o más sustituyentes seleccionados de piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y
cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; o NH-Ar; en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado de 15 piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o más
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; en los que cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; en los que cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido
25 con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o alquiloxilo C1-4; Z es O o NR9; en la que R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, fenilo y alquiloxilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que,
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, CF3 o halo;
35 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CR5 o N; R5 es hidrógeno o halo; A1 es CR6 o N; R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
45 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Y1 es CH o N; Y2 es CR4; Y3 es CH;
55 R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
halo; R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; o NH-Ar;
en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y 65 alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano,
NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente
5 del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;
cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
Z es O o NR9;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado 15 independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, CF3 o halo;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
25 X es CR5 o N; en la que R5 es Ho halo;
A1 es CR6 o N;
R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Y1 es CH o N; Y2 es CR4; Y3 es CH;
35 R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar, o NH-Ar;
en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4
45 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;
en la que R7 es hidrógeno o alquilo C1-4;
en la que R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;
55 R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo;
Z es O o NR9; en la que R9 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, fenilo y alquiloxilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que
65 R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano o halo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
X es CH o N; 5 A1 es CR6 o N;
R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N;
siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
Y1 es CH o N;
15 Y2 es CR4;
Y3 es CH o N;
siempre que sólo uno de Y1 e Y3 pueda representar N;
R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; O-Ar; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; o
25 NH-Ar; en los que cada piperidinilo y morfolinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4; o piridinilo;
R4 es hidrógeno, halo, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo;
Z es O o NR9;
35 R9
es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano o halo;
45 R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CH o N; A1 es CR6 o N; R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N;
55 siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Y1 es CH o N; Y2 es CR4;
Y3 es CH; R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6,
65 tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; O-Ar; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; o NH-Ar; en los que cada piperidinilo y morfolinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno 5 seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4; o piridinilo; R4 es hidrógeno, halo, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; Z es O o NR9; R9
es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
15 En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas del mismo, en la que R1 es hidrógeno, metilo, ciano o bromo; R2 es hidrógeno o metilo; X es CH o N; A1 es CR6 o N; 25 R6 es hidrógeno, F o metoxilo; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Y1 es CH o N; Y2 es CR4; 35
Y3 es CH; R3 es 3,3,3-trifluoropropilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, metoxilo, tetrahidropiranilo y ciclopropilo; hexilo; pentilo; piperidinilo; morfolinilo; O-Ar; isopropiloxilo; isobutiltio; Ar; o NH-Ar;
en los que cada piperidinilo y morfolinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo, metilcarbonilo, F y terc-butiloxicarbonilo; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado
45 independientemente del grupo que consiste en Cl, F, metiloxilo, etiloxilo, metilo e isobutilo; o piridinilo; R4 es hidrógeno, F, metilo, ciano o CF3; Z es O o NR9;
R9
es hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en F, fenilo y metoxilo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
55 En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, las siguientes restricciones:
(a)
R1 es alquilo C1-4; en particular metilo;
(b)
R2 es hidrógeno;
(c)
X es CH; 65
(d)
A1 es CR6;
(e)
R6 es F o metoxilo; en particular metoxilo;
(f)
A2 es N o CH; en particular N; 5
(g) A3 y A4 son CH;
(h)
Y1 es CH o N; 10 (i) Y2 es CR4;
(j) Y3 es CH;
(k)
R4 es hidrógeno o metilo; 15
(l) R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y metoxilo; en particular R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y metoxilo; más en particular R3 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y metoxilo;
R3
20 incluso más en particular es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en F y metoxilo;
(m) Z es NR9;
25 (n) R9 es alquilo C1-6; en particular alquilo C1-4; más en particular metilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más, preferiblemente todas, las siguientes restricciones:
(a) R1 es alquilo C1-4; en particular metilo;
(b)
R2 es hidrógeno; 35 (c) X es CH;
(d) A1 es COCH3; A2 es N; A3 es CH; A4 es CH;
(e)
Y1, Y2 e Y3 son CH; 40
(f) R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular fenilo sustituido con uno o más sustituyentes halo; más en particular fenilo sustituido con uno sustituyente halo; incluso más en particular fenilo sustituido con uno sustituyente fluoro;
45 (g) Z es NR9;
(h) R9 es alquilo C1-6; en particular alquilo C1-4; más en particular metilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 50 que R1 es metilo y en los que R2 es hidrógeno.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 es hidrógeno y en los que R2 es metilo.
55 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 es hidrógeno, en los que R2 es metilo y en los que X es N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano o halo.
60 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que X es CR5.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 65 que X es N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que X es N o CH.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 5 que X es CH.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH o N; Y2 es CR4; e Y3 es CH o N;
siempre que sólo uno de Y1 e Y3 pueda representar N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH; Y2 es CR4; e Y3 es CH.
15 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es N; Y2 es CR4; e Y3 es CH.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH; Y2 es N; e Y3 es CH.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Y1 es CH; Y2 es CR4; e Y3 es N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los
25 que R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; o 1,6dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en Ar, alquiloxilo C1-6,
35 cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; Ar; o CH2-O-Ar; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R3 es isobutilo; ciclopropilmetilo; 3,3,3-trifluoropropilo; alquilo C2-4 sustituido con metoxilo; CH2-O-Ar; o Ar.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R3 es Ar.
45 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo y oxadiazolilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los
55 que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del 65 grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los
5 que R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 10 que R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R4 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo.
15 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R4 es hidrógeno, halo, metilo, ciano o CF3.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 20 que R4 es hidrógeno, F o CF3.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Z es O.
25 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Z es NR9.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que Z es NR9 y en los que R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno 30 seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquiloxilo C1-4 y CF3.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R9 es alquilo C1-3.
35 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones o cualquier combinación de las otras realizaciones, en los que cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 40 que A1 es N, CH, CF o COCH3.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que A2 es CH.
45 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que A3es CH o N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que A4 es CH.
50 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los 55 que A3 y A4 sonCH.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que A2es CH, CF o N; y
60 A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que
65 A1 es N, CH, CF o COCH3;
A2 es CH; A3 es CH o N; y 5 A4 es CH. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que alquilo C1-6 está restringido a alquilo C1-4.
10 En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende: 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4-benzoxazolamina, 2-ciclohexil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4-benzoxazolamina,
15 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-ciclopentil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4-benzoxazolamina,
20 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-metilpropil)-4-benzoxazolamina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-piridinil)-4-benzoxazolamina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina,
25 éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[4-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-2-benzoxazolil]-1piperidincarboxílico,
2-(2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4-benzoxazolamina,
30 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-ciclohexil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
35 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(2,4-difluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
40 2-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(2-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
45 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-metoxifenil)-4-benzoxazolamina, 1-acetil-4-[4-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-2-benzoxazolil]-piperidina, 2-[(4-fluorofenil)metil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4-benzoxazolamina,
50 N-[4-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(1-metil-4-piperidinil)-4-benzoxazolamina,
55 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-(2-metilpropil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[5-metoxi-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
60 1-[4-[[2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-il]amino]-2-metoxi-fenil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo, 2-(4-fluorofenil)-N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-metoxifenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
65 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-metilfenil)-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(1,1-dimetiletil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-4-benzoxazolamina,
2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1H-bencimidazol-4-amina,
5 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-[(4-fluorofenil)metil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[4-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
15 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-pirimidinil]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-metilfenil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-fenoxi-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-(1-piperidinil)-1H-bencimidazol-4-amina,
25 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 1-(2-metoxietil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
35 2-(4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-(1-metil-etoxi)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-[(2-metilpropil)tio]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-(4-piperidinil-metil)-1H-bencimidazol-4-amina,
45 1-acetil-4-[[4-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metil]-piperidina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-2-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-piridinil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
55 N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(2-metilpropil)-4-benzoxazolamina,
2-[4-etoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4amina, 2-[4-etoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-4-benzoxazolamina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(ciclopropilmetil)-1-etil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
65 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N-[3-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina,
5 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl, 1-(1,1-dimetiletil)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
10 1-(1,1-dimetiletil)-2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, N2-[4-etoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]-N4-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-2,4diamina,
15 2-metil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-4-amina, 1,2-bis(2-metilpropil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 1-(2-metoxietil)-2-(2-metilpropil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
20 2-(2-metilpropil)-N-[5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-4-benzoxazolamina, 2-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-1H-bencimidazol-4-amina,
25 N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-metil-1-(1-metil-etil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxipropil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
30 1-etil-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
35 2-(3-metoxifenil)-1-metil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-N-[5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-metil-1-(1-metiletil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
40 2-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-N-[4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina,
45 N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(1,1-dimetiletil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(3-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
50 2-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(3-metoxifenil)-1-(1-metiletil)-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
55 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-butil-N-[3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-pirazinil]-1H-bencimidazol-4-amina,
60 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 6-fluoro-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxi-fenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
65 6-fluoro-N-[3-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 6-fluoro-2-(3-metoxifenil)-1-metil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
5 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-piridinil]-6-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
10 N-[3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(2,4-difluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 15 N-[3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-2-(fenoxi-metil)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(ciclopropilmetil)-N-[3-metoxi-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 20 N-[3,5-difluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-1-metil-N-[4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 25 2-(2,4-difluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(2-metilpropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
30 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-5-(1-metiletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7amina,
2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
35 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-5-(1-metiletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7amina,
2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-6-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-440 amina, 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina, 45 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina,
50 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3,5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-5-(1-metiletenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7amina,
55 1-[4-[[2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-il]amino]-2-metoxifenil]-1H-imidazol-4-metanol, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(2,4-difluorofenil)-N-[2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
60 N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-bencimidazol-4-amina, 65 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-2-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1H-bencimidazol-4-amina,
N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
5 2-(2,5-difluorofenil)-1-etil-6-fluoro-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)-1-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(2-clorofenil)-6-fluoro-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-5-(3-metoxipropil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7
amina,
15 2-(2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-[4-(metoximetil)-1H-imidazol-1-il]fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(5-cloro-2-tienil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amina, 2-(3-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina,
25 2-[1-(4-clorofenil)etil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(2-clorofenil)-6-fluoro-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
35 2-(2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(2-clorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 5-ciclopropil-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
45 éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[[4-[[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2il]metil]-1-piperidincarboxílico,
5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-3-metil-5-(1-metiletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-metil-6-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
55 N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-5-metoxi-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, 2-(4-fluorofenil)-5-metoxi-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(3-metoxifenil)-4-benzoxazolamina,
65 2-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
N-[3-fluoro-4-(2-yodo-4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(3-etoxifenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
5-[4-[[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]-1-metil-2(1H)-piridinona, 5-[4-[[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]-1-metil-2(1H)-piridinona, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(2-metoxifenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-2-(3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
2-[3-(dimetilamino)fenil]-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, N-[3-[4-[[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]amino]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]fenil]-acetamida, 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-fluoro-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina, 6-fluoro-N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-pirridinil]-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-3,5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, 2-(4-fluorofenil)-6-metoxi-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(3,5-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluoro-3-yodofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(3-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-[3-(dimetilamino)fenil]-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[3-[4-[[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]fenil]-acetamida, 2-(3,4-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(2,3-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(4-metoxifenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
5 2-(3-etoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4
amina.2HCl.H2O, 10 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[3-(1-metiletoxi)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina,
15 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-4amina,
20 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4amina.2HCl.H2O,
25 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(3,5-dimetoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
30 2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 35 2-(2,4-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, 2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 40 2-(2-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 45 N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1H-bencimidazol-4-amina, N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-2-fenil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, y 50 3-[4-[[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]-benzonitrilo, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, 55 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo. En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende: N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, 60 N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.2CH3SO3H, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.2HCl, 65 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl,
2-(2,3-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl.H2O,
5 2-(2,3-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4
amina.2HCl.H2O,
2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
2-(3,5-dimetoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl.H2O, y
2-(3,5-dimetoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
15 incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende:
N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina,
2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
25 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4amina.2HCl.H2O,
2-(2,3-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl.H2O, y
2-(3,5-dimetoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl.H2O.
En una realización el compuesto de fórmula (I) es 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, incluyendo las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
35 En una realización el compuesto de fórmula (I) es 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.
En una realización el compuesto de fórmula (I) es 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl.H2O.
En una realización el compuesto de fórmula (I) es 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, incluyendo las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo.
45 Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones interesantes indicadas anteriormente están incluidas dentro del alcance de esta invención.
La presente invención también abarca procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino o carboxilo, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden usarse según la práctica habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999.
55 Los compuestos de fórmula (I) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesión de etapas tal como se describe a continuación en el presente documento. Generalmente se preparan a partir de materiales de partida que o bien están disponibles comercialmente o bien se preparan mediante medios habituales obvios para los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse usando procedimientos sintéticos habituales comúnmente usados por los expertos en la técnica de química orgánica.
La preparación general de algunos ejemplos típicos se muestra a continuación:
Procedimiento experimental 1
65 En general, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse tal como se expone a continuación en el esquema 1
en el que todas las variables se definen anteriormente en el presente documento:
5 Esquema 1
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por medio de una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (II-a) y un producto intermedio de fórmula (III-a), o por medio de una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (II-b) y un producto intermedio de fórmula (III-b). En el esquema 1, halo se
10 define como Cl, Br o I. Esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o terc-butóxido de sodio. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), 1,2-dimetoxietano (DME), terc-butanol o dioxano. La reacción se realiza normalmente en presencia de un sistema de catalizadores que comprende un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) y un ligando tal como (9,9-dimetil
15 9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (Xantphos), [1,1’-binaftaleno]-2,2’-diilbis[difenilfosfina] (BINAP), bis(2difenilfosfinofenil)éter (DPEphos), o diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-fosfina (X-phos). Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno o de argón. El rendimiento y la velocidad de reacción pueden potenciarse mediante calentamiento asistido por microondas.
20 Las trazas de paladio presentes tras el tratamiento final de la reacción pueden retirarse opcionalmente mediante tratamiento de una disolución del compuesto de fórmula (I) en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes, tales como, por ejemplo DCM y MeOH, con N-acetil-L-cisteína o sílice funcionalizado con tiol.
25 En un procedimiento alternativo, solo válido cuando Y1 o Y3 es N en la definición de (III-a), un compuesto de fórmula
(I) en la que Y1 o Y3 es N, puede prepararse por medio de una sustitución nucleófila aromática entre productos intermedios de fórmula (IIa) y (III-a). Esta reacción puede realizarse en condiciones básicas o ácidas, por ejemplo, en presencia de HCl o ácido metanosulfónico en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, 2-propanol. El rendimiento y la velocidad de reacción pueden potenciarse mediante calentamiento asistido por microondas.
30 Los grupos funcionales adecuados que contienen grupos R3 tales como, por ejemplo, halo, aminas (protegidas), alcoholes o cetonas, pueden usarse para incorporar patrones de sustitución adicionales en los compuestos de fórmula (I).
35 Procedimiento experimental 2
Un producto intermedio de fórmula (II-a) puede prepararse mediante una reducción de un producto intermedio de fórmula (IV) tal como se muestra en el esquema 2 a continuación, en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente. La reducción de (IV) para dar (II-a) puede realizarse mediante un método convencional tal
40 como, por ejemplo, una hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo un metal tal como hierro, o una sal de metal tal como SnCl2 y ácido tal como un ácido inorgánico (HCl, H2SO4 o similares) o un ácido orgánico (ácido acético o similares)], u otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en la amina correspondiente.
Esquema 2
5 Procedimiento experimental 3
Un producto intermedio de fórmula (II-a) también puede prepararse mediante una reacción catalizada por cobre de un producto intermedio de fórmula (V) con un imidazol o triazol de fórmula (VI) (no) sustituido según el esquema 3, en el que halo se define como Br o I y en el que todas las otras variables se definen tal como se mencionaron 10 anteriormente en el presente documento. La reacción puede realizarse bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-200ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se realiza normalmente en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) o dimetilformamida (DMF). Opcionalmente, la reacción se realiza en presencia de una base tal como, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3 o trietilamina (Et3N), y/o un ligando tal como N,N’
15 dimetiletilendiamina o 1,10-fenantrolina. Puede usarse un catalizador de cobre tal como sales de cobre, por ejemplo, óxido de cobre (I), yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I), en cantidades catalíticas o estequiométricas. El grupo amino en el producto intermedio (V) puede protegerse antes de la reacción, y puede desprotegerse tras la reacción por medio del uso de un grupo protector de amino adecuado según la práctica habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999.
Esquema 3
25 Procedimiento experimental 4
Un producto intermedio de fórmula (II-a) también puede prepararse mediante conversión del sustituyente halo en el producto intermedio (II-b) en un grupo amino o una funcionalidad amino enmascarada, que posteriormente puede convertirse en un grupo amino, según el esquema 4. En el esquema 4, pueden usarse condiciones de reacción
30 típicas conocidas por los expertos en la técnica. En el esquema 4, halo se define como Cl, Br o I, y todas las otras variables se definen tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento.
35 Esquema 4 Procedimiento experimental 5
Un producto intermedio de fórmula (IV) puede prepararse por medio de una sustitución aromática nucleófila de un producto intermedio de fórmula (VII) con un imidazol o triazol de fórmula (VI) (no) sustituido según el esquema 5, en 5 el que halo se define como F, Cl, o Br y en el que todas las otras variables se definen tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento. La reacción puede realizarse bajo una atmósfera protectora tal como, por ejemplo, atmósfera de N2. Agitación, temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-170ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se realiza normalmente en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, DMSO, DMF, o N-metilpirrolidinona (NMP) en presencia de una base tal como, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3
10 o Et3N.
Esquema 5
15 Procedimiento experimental 6
Un producto intermedio de fórmula (II-b) puede prepararse a partir del producto intermedio de fórmula (II-a) por medio de una reacción de Sandmeyer según el esquema 6 mediante conversión de (II-a) en la sal de diazonio
20 correspondiente seguido por tratamiento con un reactivo tal como, por ejemplo, KI, CuBr o CuCl. Pueden usarse las condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica en el esquema 6. Todas las variables en el esquema 6 se definen como anteriormente.
25 Esquema 6
Procedimiento experimental 7
30 Un producto intermedio de fórmula (II-b) en la que A1 y/o A3 son N, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (II-b1), puede prepararse por medio de una sustitución aromática nucleófila de un producto intermedio (VIII) en el que A1 y/o A3 son N, con un imidazol o triazol de fórmula (VI) (no) sustituido según el esquema 7, en el que LG se define como F, Cl, Br o NO2, en el que halo se define como Br o I, y en el que todas las otras variables se definen tal como anteriormente en el presente documento. La reacción puede realizarse en
35 condiciones similares tal como se describen para el procedimiento experimental 5.
Esquema 7
Procedimiento experimental 8
5 Un producto intermedio de fórmula (II-b) en la que X representa CH, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (II-b2), también puede prepararse por medio de acilación del producto intermedio
(IX) para proporcionar el producto intermedio (X) en presencia de un disolvente inerte de reacción, tal como THF, y opcionalmente una base adecuada, tal como Et3N, según el esquema 8. Un producto intermedio de fórmula (XII), puede prepararse posteriormente por medio de alquilación de un producto intermedio de fórmula (X) con un producto 10 intermedio de fórmula (XI), en presencia de un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, DMF, y una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o K2CO3, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una sal de yoduro tal como, por ejemplo, KI o NaI. Una reacción de condensación del producto intermedio (XII) con una fuente de amoniaco tal como, por ejemplo, acetato de amonio (NH4OAc) proporciona posteriormente un compuesto de fórmula (II-b2). En el esquema 8, halo se define como Cl, Br o I, halo2 se define como Cl o Br, y todas las otras
15 variables se definen tal como se mencionaron anteriormente.
Esquema 8
20 Para la construcción del anillo de imidazol en un producto intermedio de fórmula (II-b2), el orden de introducción de R2 y R1 puede invertirse. Este tipo de reacción se describe en el documento US2006/0004013 para 1-(4-bromo-2metoxifenil)-4-metil-1H-imidazol.
25 Procedimiento experimental 9
Un producto intermedio de fórmula (III-a), en la que R3 está unido mediante carbono al heterociclo, y en el que Z es N-R9, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (III-a1), puede prepararse mediante una acilación de un producto intermedio (XIII) con un producto intermedio de fórmula (XIV) seguido por una
30 condensación, según el esquema 9. La reacción de acilación puede llevarse a cabo en un disolvente tal como, por ejemplo, piridina o un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, DMF. La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, por ejemplo, Et3N. La reacción de condensación posterior puede llevarse a cabo calentando el producto acilado bruto en un disolvente tal como, por ejemplo, ácido acético. En el esquema 9, halo se define como Cl, Br o I, y todas las otras variables se definen como anteriormente.
Esquema 9
40 En un procedimiento de condensación similar, el producto intermedio (XIII) puede condensarse para dar el producto intermedio (III-a1) directamente usando un ácido carboxílico de fórmula R3-COOH. Esta reacción puede realizarse en condiciones de deshidratación tales como, por ejemplo, calentamiento en un disolvente tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico.
Procedimiento experimental 10
Un producto intermedio de fórmula (III-a1), también puede prepararse mediante tratamiento de un producto
5 intermedio de fórmula (XIII) con un aldehído de fórmula (XV). La reacción puede realizarse normalmente en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, metabisulfito de sodio. La reacción puede realizarse normalmente en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA), según el esquema 10. En el esquema 10, halo se define como Cl o Br y todas las otras variables se definen tal como se mencionaron anteriormente.
Esquema 10
15 Procedimiento experimental 11
Un producto intermedio de fórmula (III-a1), también puede prepararse mediante tratamiento de un producto intermedio de fórmula (XVI) con un aldehído de fórmula (XV). Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, ditionito de sodio. La reacción puede realizarse normalmente en un
20 disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, etanol. En el esquema 11, halo se define como Cl o Br y todas las otras variables se definen tal como se mencionaron anteriormente.
25 Esquema 11
Procedimiento experimental 12
Alternativamente, un producto intermedio de fórmula (III-a1) en la que R9 es diferente de H, denominado en el
30 presente documento un producto intermedio de fórmula (III-a2), también puede prepararse a partir de un producto intermedio de fórmula (IIIa1) en la que R9 es H, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (III-a3). El grupo R9a puede introducirse por medio de N-alquilación, conduciendo predominantemente a un producto intermedio de fórmula (III-a2) en la que R9a es un sustituyente tal como se definió anteriormente, excepto hidrógeno, tal como se describe en el esquema 12.
Esquema 12 40 Procedimiento experimental 13
Un producto intermedio de fórmula (XIII) puede prepararse por medio de la reducción de un producto intermedio de fórmula (XVI) tal como se muestra en el esquema 13, en el que halo se define como Br o Cl, y en el que todas las otras variables son tal como se definieron anteriormente. La reducción de (XVI) para dar (XIII) puede realizarse mediante un método convencional tal como, por ejemplo, una hidrogenación reductora o una reducción con un metal
o una sal de metal y un ácido [por ejemplo un metal tal como hierro, o una sal de metal tal como SnCl2 y ácido tal como un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares) o un ácido orgánico (ácido acético o similares)], u otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en la amina correspondiente.
10 Esquema 13
Procedimiento experimental 14
15 Un producto intermedio de fórmula (XVI) puede prepararse por medio de una reacción de sustitución de un producto intermedio de fórmula (XVII) con una amina de fórmula R9-NH2 tal como se muestra en el esquema 14 a continuación, en el que halo se define como Br, I o Cl, en el que halo2 se define como F, Cl o Br, y en el que todas las otras variables son tal como se definieron anteriormente.
Esquema 14
Procedimiento experimental 15
25 Un producto intermedio de fórmula (III-b), en la que R3 está unido mediante carbono al heterociclo y Z es N-R9, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (III-b1), puede prepararse tal como se muestra en el esquema 15. En una primera etapa, la acilación de producto intermedio (XVIII) con un derivado de ácido carboxílico activado tal como, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico, proporciona el producto intermedio
30 (XIX) que puede condensarse para dar un producto intermedio de fórmula (XX). Alternativamente, una etapa de preparación de producto intermedio (XX) también puede realizarse por medio de condensación de un producto intermedio de fórmula (XVIII) con un ácido carboxílico de fórmula R9-COOH en condiciones de deshidratación, tales como calentamiento en un disolvente tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico.
35 La desprotonación de un producto intermedio de fórmula (XX) con una base tal como, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, tolueno o (metil)tetrahidrofurano, seguido por tratamiento con un agente alquilante tal como, por ejemplo, CH3I, conduce a un producto intermedio de fórmula (XXI).
40 La reducción de un producto intermedio de fórmula (XXI) por medio de hidrogenación reductora, o el tratamiento de
(XXI) con un agente reductor tal como, por ejemplo, hierro en ácido acético, u otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en la amina correspondiente proporciona el producto intermedio de fórmula (III-b1) requerido.
En el esquema 15, todas las variables se definen tal como se mencionaron anteriormente. 45 Esquema 15
5 Procedimiento experimental 16
Alternativamente, unos productos intermedios de fórmula (III-b1) pueden prepararse tal como se expone a continuación en el esquema 16. La desprotonación de un producto intermedio de fórmula (XXII) con una base tal como, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, normalmente en un disolvente inerte de reacción tal como, por 10 ejemplo, tolueno o (metil)tetrahidrofurano, seguido por tratamiento con un agente alquilante tal como, por ejemplo, CH3I, conduce a un producto intermedio de fórmula (XXIII). El tratamiento de un producto intermedio de fórmula
(XXIII) con un agente halogenante tal como, por ejemplo, oxicloruro de fósforo (POCl3) da un producto intermedio de fórmula (XXIV). Este producto intermedio puede convertirse en un producto intermedio de fórmula (XXV) por medio de reacción con aminas, alcoholes, tioles o por medio de reacciones de Suzuki con aril o alquilboronatos. Como en
15 el esquema 15, la reducción de un producto intermedio de fórmula (XXV) por medio de hidrogenación reductora, o el tratamiento de un producto intermedio de fórmula (XXV) con un agente reductor tal como, por ejemplo, hierro en ácido acético, u otros métodos conocidos para convertir un grupo nitro en la amina correspondiente, da el producto intermedio de fórmula (III-b1) requerido. En el esquema 16, todas las variables se definen tal como se mencionaron anteriormente.
Esquema 16
25 Procedimiento experimental 17
Un producto intermedio de fórmula (III-a1), también puede prepararse tal como se expuso en el esquema 17. La condensación de un producto intermedio de fórmula (XIII) con urea, carbonildiimidazol, fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como por ejemplo difosgeno o trifosgeno, da un producto intermedio de fórmula (XXVI). El tratamiento de 30 un producto intermedio de fórmula (XXVI) con un agente halogenante tal como, por ejemplo, POCl3, da un producto
intermedio de fórmula (XXVII). Un producto intermedio de fórmula (XXVII) puede convertirse en un producto intermedio de fórmula (III-a1) por medio de reacción con aminas, alcoholes, tioles o por medio de reacciones de Suzuki con aril o alquilboronatos. En el esquema 17, halo se define como Br, I o Cl, y todas las otras variables se definen tal como se mencionaron anteriormente. Todas las etapas de reacción en el esquema 17, pueden realizarse usando condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica.
Esquema 17 10 Procedimiento experimental 18
Los productos intermedios de fórmula (III-a), en la que R3 está restringido a alquiltio C1-6 y en la que Z es N-R9, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (III-a3), pueden prepararse tal como se 15 expone a continuación en el esquema 18. La condensación de un producto intermedio de fórmula (XIII) con tiourea o 1,1’-tiocarbonildiimidazol por medio de calentamiento en un disolvente inerte de reacción, tal como, por ejemplo THF, proporciona un producto intermedio de fórmula (XXVIII). Posteriormente, un producto intermedio de fórmula
(XXVIII) puede alquilarse, por ejemplo mediante un yoduro de alquilo C1-6, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3. Esta etapa de reacción puede realizarse normalmente en un disolvente inerte de reacción tal como,
20 por ejemplo, acetona, para dar un producto intermedio de fórmula (III-a3). En el esquema 18, halo se define como Br, I o Cl, R3a se define como alquiltio C1-6, y todos los otros sustituyentes se definen tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento.
25 Esquema 18
Procedimiento experimental 19
30 Los productos intermedios de fórmula (III-a), en la que R3 está unido mediante carbono al heterociclo y, en la que Z es O, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (III-a4), pueden prepararse tal como se expone a continuación en el esquema 19. La acilación de un producto intermedio de fórmula (XXIX) con un derivado de ácido carboxílico activado tal como, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico con fórmula R3-COCl da un producto intermedio de fórmula (XXX). Posteriormente, un producto intermedio de fórmula (XXX) puede O
35 arilarse a un producto intermedio de benzoxazol de fórmula (III-a4). En el esquema 19, halo se define como Br, I o Cl, halo2 se define como Cl, Br o I, y todas las otras variables son tal como se definieron anteriormente.
40 Esquema 19 Procedimiento experimental 20
Un producto intermedio de fórmula (III-b) también puede prepararse mediante conversión del sustituyente halo en un
5 producto intermedio de fórmula (III-a), en la que halo se define como Cl, Br o I, y en la que todas las otras variables se definen tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento, en un grupo amino o una funcionalidad amino enmascarada, que posteriormente puede convertirse en un grupo amino, según el esquema 20. Pueden usarse condiciones de reacción bien conocidas típicas conocidas por los expertos en la técnica en el esquema 20.
Esquema 20
15 Procedimiento experimental 21
Un compuesto de fórmula (I), en la que Z es N-R9, denominado en el presente documento un compuesto de fórmula (I-a), puede prepararse, partiendo de una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XXVII) con un producto intermedio de fórmula (II-a) según las condiciones descritas en el procedimiento experimental 1,
20 para dar un producto intermedio de fórmula (XXXI), seguido por la conversión de (XXXI) en un compuesto de fórmula (I-a) por medio de reacción con aminas, alcoholes, tioles o por medio de reacciones de Suzuki con aril o alquilboronatos. Esta última reacción en el esquema 21, puede realizarse usando condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica.
Esquema 21
Procedimiento experimental 22
30 Un compuesto de fórmula (I), en la que R3 está unido mediante carbono al heterociclo, y en la que Z es N-R9, denominado en el presente documento un compuesto de fórmula (I-b), puede prepararse, partiendo de una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XVI) con un producto intermedio de fórmula (II-a) según las condiciones descritas en el procedimiento experimental 1, para dar un producto intermedio de fórmula (XXXII). El
35 producto intermedio de fórmula (XXXII) o bien puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula (I-b) según las condiciones descritas en el procedimiento experimental 11, o bien (XXXII) puede reducirse en primer lugar para dar un producto intermedio de fórmula (XXXIII) según las condiciones descritas en el procedimiento experimental 13, seguido por la conversión de (XXXIII) en un compuesto de fórmula (I-b) según las condiciones descritas en el procedimiento experimental 10.
5 Esquema 22
Los productos intermedios de fórmula (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XIV), (XV), (XVII), (XXII) y fórmula (XXIX) están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente por los expertos en la técnica.
10 Cuando sea necesario o se desee, puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden:
Los productos intermedios de fórmula (III-a) o (III-b) y los compuestos de fórmula (I), cualquier subgrupo de los 15 mismos, sales de adición; solvatos, y formas isoméricas estereoquímicas de los mismos pueden convertirse en productos intermedios y compuestos adicionales según la invención usando procedimientos conocidos en la técnica.
Con el fin de obtener las formas de sal de HCl de los compuestos, pueden usarse varios procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En un procedimiento típico, por ejemplo, la base libre puede disolverse en DIPE o
20 Et2O y posteriormente, puede añadirse gota a gota una disolución de HCl 6 N en 2-propanol o una disolución de HCl 1 N en Et2O. La mezcla se agita normalmente durante 10 minutos tras lo cual el producto puede separarse por filtración. La sal de HCl habitualmente se seca a vacío.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos anteriormente puede necesitarse bloquear
25 los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloquearan mediante grupos protectores, pueden desprotegerse tras una etapa de reacción.
Farmacología
30 Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención modulan la actividad γ-secretasa. Por tanto, los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer (EA), lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto,
35 síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modulación de actividad γ-secretasa” se refiere a un efecto sobre el procesamiento de APP por el complejo de γ-secretasa. Preferiblemente se refiere a un efecto en el que la 40 tasa global de procesamiento de APP permanece esencialmente igual que sin la aplicación de dichos compuestos, pero en el que las cantidades relativas de los productos procesados están cambiadas, más preferiblemente de tal manera que la cantidad del péptido Aβ42 producido está reducida. Por ejemplo una especie de Abeta diferente puede producirse (por ejemplo Abeta-38 u otra especie de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en lugar de Abeta-42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo la razón de Abeta-40 con
45 respecto a Abeta-42 está cambiada, preferiblemente aumentada).
Anteriormente se ha mostrado que el complejo de γ-secretasa también está implicado en el procesamiento de la proteína Notch. Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en procesos de desarrollo (por ejemplo revisados en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de γsecretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad γ-secretasa con el fin de evitar supuestos efectos secundarios no deseados. Mientras que los inhibidores de γ-secretasa muestran efectos secundarios debido a la inhibición concomitante del procesamiento de Notch, los
5 moduladores de γ-secretasa pueden tener la ventaja de disminuir selectivamente la producción de formas altamente agregables y neurotóxicas de Aβ, es decir Aβ42, sin disminuir la producción de formas más pequeñas, menos agregables de Aβ, es decir Aβ38 y sin inhibición concomitante del procesamiento de Notch. Por tanto, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de γ-secretasa.
10 Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “tratamiento” se refiera a todos los procesos, en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
La invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las 15 sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso como medicamento.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el
20 tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto o síndrome de Down.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del
25 mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados de EA, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto o síndrome de Down.
En una realización, dicha enfermedad o estado es preferiblemente enfermedad de Alzheimer.
30 La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades. La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y
35 los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento de enfermedades o estados mediados porγ-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la 40 fabricación de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad γ-secretasa.
45 La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.
50 La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.
55 En la invención, se da preferencia particular a compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo del mismo con un valor de CI50 para la inhibición de la producción de péptido Aβ42 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, incluso más preferiblemente menos de 20 nM tal como se determina mediante un ensayo adecuado, tal como los ensayos usados en los ejemplo a continuación.
60 Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
65 En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, que incluyen seres humanos, que padecen de o un método de prevención para animales de sangre caliente, que incluyen seres humanos, de padecer una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
5 Dichos métodos comprenden la administración, es decir la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma estereoisomérica del mismo y una sal de adición farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a animales de sangre caliente, que incluyen seres humanos.
Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades pueden determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en el presente documento. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería desde aproximadamente 0,005 mg/kg hasta 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular desde 0,01 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente desde
15 aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominado en el presente documento como principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico por supuesto variará en base a cada caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que está tratándose.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen de entre una y cuatro tomas por día. En estos métodos de tratamiento los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en el presente documento, se preparan
25 formulaciones farmacéuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y fácilmente disponibles.
Los compuestos de la presente invención, que son adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la misma, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica individual que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral individual tal como un comprimido o una
35 cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Mientras sea posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I).
El portador o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la 45 composición y no perjudicial para los receptores de la misma.
Para facilidad de administración, los compuestos objeto deben formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), una sal de adición ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto
55 particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla estrecha con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en formas farmacéuticas orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan las
65 formas unitarias de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al
menos en gran parte, aunque otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden incluirse. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de 5 glucosa. Pueden formularse disoluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar
15 las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para aplicación en la piel, como una pomada. Las sales de adición de ácido o base de compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la forma de base o ácido correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales
25 formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Puesto que los compuestos según la invención son compuestos potentes administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración por vía oral son especialmente ventajosas.
Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear α-, β- o γ-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas
35 sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o sulfobutil-β-ciclodextrina. Además, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos según la invención en composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso, incluso más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 50% en peso del compuesto de fórmula (I), y, desde el 1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, incluso más preferiblemente desde el 50 hasta el 99,9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.
45 Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, el término “DCM” significa diclorometano; “MeOH” significa metanol; “CL-EM” significa cromatografía de líquidos/espectrometría de masas; “HPLC” significa cromatografía de líquidos de alta resolución; “disol.” significa disolución; “sat.” significa saturado; “ac.” significa acuoso; “t.a.” significa temperatura ambiente; “AcOH” significa ácido acético; “p.f.” significa punto de fusión; “FI” significa fase inversa; “BDS” significa sílice desactivada para bases; “min.” significa minuto(s); “h” significa hora(s); “D.I.” significa diámetro interno; “EtOAc”
55 significa acetato de etilo; “Et3N” significa trietilamina; “BINAP” significa [1,1’-binaftalen]-2,2’-diilbis[difenilfosfina] (racémico); “EtOH” significa etanol; “eq.” significa equivalente; “m.r.” significa mezcla(s) de reacción; “DIPE” significa diisopropil éter; “c.s.” cantidad suficiente; “DMA” significa N,N-dimetilacetamida; “NMP” significa N-metil-2pirrolidinona; “TFA” significa ácido trifluoroacético; “THF” significa tetrahidrofurano; “DMSO” significa dimetilsulfóxido; “mCPBA” significa ácido 3-clorobencenocarboperoxoico; “DMF” significa N,N-dimetilformamida; “LiHMDS” significa hexametildisilazano de litio; “X-Phos” significa diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]fosfina; “DCE” significa 1,2-dicloroetano; “HBTU” significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1Hbenzotriazol-1-io; “Pd(PPh3)4” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio, “Pd(OAc)2” significa diacetato de paladio (2+); “PdCl2(PPh3)2” significa diclorobis(trifenilfosfina)paladio; y “Pd2(dba)3” significa tris[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaladio.
A. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS
Ejemplo A1 a) Preparación del producto intermedio 1
Se hizo reaccionar una mezcla de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno (50 g, 0,26 mol), 4-metil-1H-imidazol (43,77 g,
0,53 mol) y K2CO3 (36,84 g, 0,26 mol) en DMSO (500 ml) en un autoclave bajo atmósfera de N2 durante 6 h a 150ºC. 10 Se repitió esta reacción dos veces con 50 g de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno cada vez. Posteriormente, se
sometieron las 3 m.r. (150 g de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno en total) a tratamiento final juntas. Se vertió la
mezcla en 6 l de agua con hielo. Se separó por filtración el sólido y se lavó con H2O. Se disolvió el sólido en DCM y
se lavó esta disol. con H2O. Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se 15 recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se suspendió el residuo en DIPE, se separó por
filtración y se secó en el horno. Rendimiento: 48,54 g de producto intermedio 1 (26%).
b Preparación del producto intermedio 2a y el producto intermedio 2
producto intermedio 2a: base libre
producto intermedio 2: sal de HCl (.HCl)
25 Se disolvió el producto intermedio 1 (13,2 g, 56,6 mmol) en MeOH (250 ml). Se añadió Pd/C (0,5 g) a la disol. y se agitó la suspensión resultante durante la noche a 50ºC bajo H2 (presión atmosférica). Después de la captación de H2 (1 eq.), se separó por filtración el catalizador. Se evaporó la fase orgánica, produciendo el producto intermedio 2a (base libre). Se disolvió el producto intermedio 2a en una disol. de HCl/EtOH y se agitó durante 30 min. Se eliminó el
30 disolvente a vacío. Se cristalizó el residuo en EtOH con una pequeña cantidad de éter de petróleo para producir el producto deseado. Rendimiento: 4,7 g de producto intermedio 2 (41%).
Ejemplo A2
35 a) Preparación del producto intermedio 3 y el producto intermedio 4 (regioisómeros)
producto intermedio 3 producto intermedio 4
Se agitó una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (821 mg, 4,8 mmol), 5-metil-1H-1,2,4-triazol (800 mg, 9,63 mmol), K2CO3 (4,8 mmol) y DMSO (8 ml) a 120ºC durante 1 h. Después de enfriarse, se vertió la m.r. en agua con hielo. Se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC. Rendimiento: 0,554 g de producto intermedio 3 (49%). Se saturó la fase ac. con NaCl, se extrajo con DCM y se secó la fase orgánica
5 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,147 g de producto intermedio 4 (13%).
b) Preparación del producto intermedio 5 10
Se añadió MeOH (50 ml) a Pd/C al 10% (150 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y producto intermedio 3 (550 mg, 2,348 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera
15 de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se suspendió el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 0,350 g de producto intermedio 5 (73%).
Ejemplo A3
20 a) Preparación del producto intermedio 6 y el producto intermedio 7 (regioisómeros)
25 producto intermedio 6 producto intermedio 7
Se agitó una mezcla de 3,4-difluoro-nitrobenceno (15,7 g, 96,7 mmol), 5-metil-1H-1,2,4-triazol (9,94 g, 116 mmol), K2CO3 (20 g, 145 mmol) y DMF (150 ml) a 75ºC durante 2 h. Después de enfriarse, se vertió la m.r. en agua con hielo. Se separó por filtración el precipitado y se lavó con agua. Se recristalizó el sólido resultante en H2O/MeOH
30 para producir el producto intermedio 6 como un sólido monohidratado (rendimiento: 9,2 g, 43%) y agua de cristalización. Se concentró el agua de cristalización a vacío para producir 3,1 g de un residuo que contenía el 44% de producto intermedio 6 y el 55% de producto intermedio 7.
b) Preparación del producto intermedio 8 35
Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (2 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y producto intermedio 6 (9,1 g, 37,9 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo atmósfera de
40 H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se repartió el residuo entre DCM y H2O. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Rendimiento: 7,23 g de producto intermedio 8 (99%).
c) Preparación del producto intermedio 9 45
Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (1 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (0,5 ml) y una mezcla de producto intermedio 6 y producto intermedio 7 en una razón de 4/5
5 (3,1 g, 12,9 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 1,2 g de producto intermedio 9 (48%).
10 Ejemplo A4
a) Preparación del producto intermedio 10
Se añadió una disol. de metilamina 8 M en EtOH (100 ml, 0,8 mol) a 1-bromo-3-fluoro-2-nitro-benceno (19,8 g, 90 mmol), enfriado en un baño de agua. Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Entonces, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre agua y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se
20 concentraron a vacío. Rendimiento: 20 g de producto intermedio 10 (96%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 11
Se añadieron el producto intermedio 10 (20 g, 86,6 mmol) y polvo de hierro (15 g, 269 mmol) a AcOH (150 ml), y se agitó la suspensión resultante y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se concentró la m.r. a vacío y se repartió el residuo entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. sat. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío.
30 Rendimiento: 14 g de producto intermedio 11 (80%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del producto intermedio 12
35 Se añadió Et3N (8,1 g, 80 mmol) a una disol. de producto intermedio 11 (10 g, 39,8 mmol) en DCM (250 ml). Entonces se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (5,5 g, 34,7 mmol) a t.a. y se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se lavó la m.r. con agua, y se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en AcOH (100 ml) y se añadió una disol. de HCl ac. concentrada (3 ml). Se agitó la m.r. a 100ºC durante 2 h.
40 Se concentró la m.r. a vacío y se disolvió el residuo en DCM y se lavó con una disol. de NaHCO3 ac. saturada y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 12 g de producto intermedio 12, que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A5 45 a) Preparación del producto intermedio 13
Se agitó una mezcla de producto intermedio 11 (3 g, 14,9 mmol) y urea (1 g, 17,9 mmol) en THF (30 ml) a 60ºC durante 3 h. Posteriormente, se concentró la m.r. a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 99,5/0,5 hasta 99/1). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,4 g de producto intermedio 13 (100%).
b) Preparación del producto intermedio 14
Se añadió lentamente POCl3 (27,9 ml, 299 mmol) a producto intermedio 13 (3,4 g, 14,9 mmol) mientras se enfriaba en hielo y se agitaba. Entonces se calentó la m.r. a 100ºC durante 3 h. Se concentró la m.r. a vacío. Rendimiento: 3,1 g de producto intermedio 14 en bruto, que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del producto intermedio 15
20 Se calentó una mezcla de producto intermedio 14 (800 mg), NaOH (391 mg, 9,78 mmol) y 4,4-difluoropiperidina, sal de HCl (616 mg, 3,91 mmol) en THF (10 ml) a 150ºC bajo irradiación de microondas durante 4 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se añadió una disol. de NH4Cl ac. sat. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano desde 10/90 hasta 50/50). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el
25 disolvente. Rendimiento: 0,2 g de producto intermedio 15.
Ejemplo A6
Preparación del producto intermedio 16 30
Se calentó una mezcla de producto intermedio 14 (1 g), NaOH (489 mg, 12,2 mmol) y fenol (460 mg, 4,89 mmol) en THF (10 ml) a 110ºC bajo irradiación de microondas durante 4 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se añadió una disol. de
35 NH4Cl ac. saturada. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/heptano desde 10/90,5 hasta 50/50). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,2 g de producto intermedio 16.
40 Ejemplo A7
Preparación del producto intermedio 17 Se calentó una mezcla de producto intermedio 11 (1 g, 4,97 mmol) y 1,1’-tiocarbonildiimidazol (1,15 g, 6,47 mmol) en
5 THF (20 ml) a 125ºC bajo irradiación de microondas durante 1,5 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en acetona (30 ml), y se añadieron 1-yodo-2-metil-propano (1,83 g, 9,95 mmol) y K2CO3 (1,37 g, 9,95 mmol). Se calentó la m.r. a 100ºC bajo irradiación de microondas durante 0,5 h. Se enfrió la m.r. y se repartió entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogió la fracción deseada y se
10 evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,6 g de producto intermedio 17 (33%).
Ejemplo A8
a) Preparación del producto intermedio 18 15
Se añadió isopropilamina (12,9 g, 218 mmol) a una disol. de 1-bromo-3-fluoro-2-nitro-benceno (8,0 g, 36 mmol) en EtOH (40 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Entonces, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo 20 entre agua y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Rendimiento: 8,3 g de producto intermedio 18 (88%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 19
Se añadieron el producto intermedio 18 (8,3 g, 32 mmol) y polvo de hierro (8,95 g, 160 mmol) a AcOH (50 ml), y se agitó la suspensión resultante y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se concentró la m.r. a vacío y se repartió el residuo entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. saturada Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío.
30 Rendimiento: 7,5 g de producto intermedio 19 (100%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del producto intermedio 20
35 Se añadieron 4-fluoro-benzaldehído (2,28 g, 18,3 mmol) y Na2S2O5 (3,73 g, 19,6 mmol) a una disol. de producto intermedio 19 (3 g, 13,1 mmol) en DMA (50 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Entonces, se vertió la m.r. en agua, lo que dio como resultado la precipitación de un sólido. Se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se suspendió en DIPE. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 2,3 g de
40 producto intermedio 20 (53%).
Ejemplo A9
a) Preparación del producto intermedio 21 45 Se añadieron Et3N (2,02 g, 20 mmol) y cloruro de 4-fluoro-benzoílo (1,58 g, 10 mmol) a una disol. de 3-nitrobenceno-1,2-diamina (1,53 g, 10 mmol)) en DCM (50 ml) y CH3CN (25 ml), y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se
5 diluyo la m.r. con DCM y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE y se separó por filtración el sólido resultante y se secó a vacío. Rendimiento: 2,3 g de producto intermedio 21 (84%).
b) Preparación del producto intermedio 22 10
Se añadieron el producto intermedio 21 (1,35 g, 4,9 mmol) y una disol. de HCl ac. concentrada (0,5 ml) a AcOH (15 ml), y se agitó la mezcla resultante y se calentó a 150ºC durante 0,5 h bajo irradiación de microondas. Se enfrió 15 la m.r. hasta t.a., dando como resultado la formación de un precipitado. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con AcOH, seguido por DIPE, y entonces se secó a vacío. Rendimiento: 1 g de producto intermedio 22 (69%).
c) Preparación del producto intermedio 23
A una disol. de producto intermedio 22 (290 mg, 0,99 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una disol. 1 M de LiHMDS en THF (2,96 ml, 2,96 mmol) gota a gota a 0ºC bajo una atmósfera de N2. Se agitó la m.r. a 0ºC durante 30 min, y entonces se añadió CH3I (210 mg, 1,48 mmol). Se agitó la m.r. durante la noche a 55ºC. Se enfrió la mezcla,
25 entonces se lavó con salmuera, y se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 160 mg de producto intermedio 23 (60%).
d) Preparación del producto intermedio 24 30
Se añadieron el producto intermedio 23 (150 mg, 0,55 mmol) y polvo de hierro (162 mg, 2,9 mmol) a AcOH (10 ml), y se agitó la suspensión resultante y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se concentró la m.r. a vacío y se repartió el
35 residuo entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. saturada. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 120 mg de producto intermedio 24 (90%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
e) Preparación del producto intermedio 52 40
Partiendo de 3-nitro-benceno-1,2-diamina y cloruro de 2,4-difluoro-benzoílo, se preparó el producto intermedio 46 según los procedimientos descritos en el ejemplo A9. Ejemplo A10 Preparación del producto intermedio 24
Se cargó un autoclave de acero inoxidable con producto intermedio 12 (370 mg, 1,21 mmol), óxido de cobre (I) (10 mg) y una disol. 0,5 M de NH3 en dioxano (30 ml, 15 mmol). Se cerró el autoclave y se calentó la m.r. a 150ºC durante 18 h. Entonces, se enfrió la m.r., se añadió una disol. de NH4OH ac. sat. (5 ml) y se calentó la m.r. a 150ºC
15 durante otras 18 h. Se enfrió la m.r. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y una disol. de NH4Cl ac. saturada Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 240 mg de producto intermedio 24 (82%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A11
20 a) Preparación del producto intermedio 25
25 Se añadió una disol. 1 M de LiHMDS en THF (4,94 ml, 4,94 mmol) gota a gota a 0ºC bajo una atmósfera de N2 a una disol. de producto intermedio 22 (290 mg, 0,99 mmol) en THF (15 ml). Se agitó la m.r. a 0ºC durante 30 min., y entonces se añadió 2-yodopropano (1,68 g, 9,9 mmol). Se agitó la m.r. durante la noche a 55ºC. Se transfirió la m.r. a un vial de microondas, y se añadieron cantidades adicionales de una disol. 1 M de LiHMDS en THF (2 ml, 2 mmol) y 2-yodopropano (0,84 g, 5 mmol). Se agitó la m.r. y se calentó a 150ºC durante 4 h bajo irradiación de microondas.
30 Se enfrió la mezcla, entonces se lavó con salmuera, y se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 50 mg de producto intermedio 25 (17%).
35 b) Preparación del producto intermedio 26
40 Se añadieron el producto intermedio 25 (50 mg, 0,167 mmol) y polvo de hierro (49 mg, 0,88 mmol) a AcOH (4 ml), y
se agitó la suspensión resultante y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se concentró la m.r. a vacío y se repartió el residuo entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. sat. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 40 mg de producto intermedio 26 (89%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A12
a) Preparación del producto intermedio 27
10 Se calentaron 4-bromo-2-cloropirimidina (5 g, 25,8 mmol), 4-metil-1H-imidazol (4,25 g, 51,7 mmol) y K2CO3 (10,72 g, 77,5 mmol) en NMP (100 ml) durante la noche a 85ºC. Se separó la mezcla entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió agua al residuo y se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento 4,7 g de producto intermedio 27 (76%).
15 b) Preparación del producto intermedio 28
20 Se agitaron 2-metil-2-propanol, sal de sodio (1,69 g, 17,6 mmol), BINAP (195 mg, 0,314 mmol), Pd2(dba)3 (287 mg, 0,31 mmol), producto intermedio 27 (3 g, 12,5 mmol) y benzofenonaimina (2,27 g, 12,5 mmol) en tolueno (40 ml; previamente desoxigenado) y se calentaron durante 4 h a 120ºC. Se separó la mezcla entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 3,4 g de producto intermedio 28 en bruto.
25 c) Preparación del producto intermedio 29
30 Se añadió una disol. HCl ac. 1 N (11 ml, 11 mmol) a una disol. de producto intermedio 28 (3,4 g, 4,1 mmol) en THF (10 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se separó el residuo entre DCM y agua, se basificó con una disol. de NH4OH ac. hasta pH 10. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el
35 disolvente. Rendimiento: 0,36 g de producto intermedio 29 (rendimiento del 16% a lo largo de 2 etapas).
Ejemplo A13
a) Preparación del producto intermedio 30 40
Se añadió Cul (8,25 g, 43 mmol) bajo un flujo de N2 a una disol. de 5-bromo-piridin-2-ilamina (5 g, 28,9 mmol), 4metil-1H-imidazol (5,9 g, 72 mmol) y Cs2CO3 (9,4 g, 28,9 mmol) en DMSO (100 ml). Se calentó la mezcla de 45 reacción durante 2 noches a 130ºC y entonces se enfrió. Se añadió CH3CN para formar un precipitado azul que se retiró mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida y se separó el residuo entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 98/2 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,628 g de producto intermedio 30. 50 Se concentró la fase ac. a presión reducida, hasta que precipitó algo de producto adicional, que se separó por
filtración, y se secó a vacío, para dar 0,16 g de producto intermedio 30. Ejemplo A14 a) Preparación del producto intermedio 31 y el producto intermedio 32 (regioisómeros)
producto intermedio 31 producto intermedio 32
10 Se añadió Cul (2,64 g, 13,9 mmol) bajo un flujo de N2 a una disol. de 2-bromo-piridin-5-ilamina (6 g, 34,7 mmol), 5metil-1H-1,2,4-triazol (4,03 g, 48,5 mmol) y CS2CO3 (22,6 g, 69,4 mmol) en DMF (50 ml). Se calentó la mezcla de reacción durante 2 noches a 120ºC y entonces se enfrió y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se saturó la fase ac. con NaCl y se extrajo además con DCM y MeOH. Se secaron las fases orgánicas
15 combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 1150 mg de producto intermedio 32 (19%) y 1500 mg de producto intermedio 31 (25%).
20 Ejemplo A15
a) Preparación del producto intermedio 33
Se añadió MeOH (100 ml) a Pt/C al 5% (1 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (2 ml) y 4-amino-2-bromo-3-nitro-piridina (3,5 g, 16 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de
30 diatomeas y se concentró el filtrado a vacío. Rendimiento: 1,8 g de producto intermedio 33 (63%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 34
Se agitó una mezcla de producto intermedio 33 (1,8 g, 9,57 mmol) y ácido 4-fluoro-benzoico (1,34 g, 9,57 mmol) en poli(ácido fosfórico) (25 g) y se calentó durante 1 h a 180ºC. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se añadió agua. Se neutralizó la disol. resultante con K2CO3, y se separó por filtración el precipitado resultante y se lavó con agua.
40 Rendimiento: 1 g de producto intermedio 34 en bruto, que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del producto intermedio 35 Se añadieron producto intermedio 34 (825 mg, 2,8 mmol), CH3I (400 mg, 2,8 mmol) y K2CO3 (830 mg, 6 mmol) a DMF (25 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 1 h a 50ºC. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se
5 repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 180 mg de producto intermedio 35 (21%).
10 Ejemplo A16
a) Preparación del producto intermedio 36
15 Se añadió Et3N (0,78 ml, 5,7 mmol) a una disol. de 2,4-dicloro-3-nitropiridina (cas 5975-12-2) (1 g, 5,2 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC. Entonces, se añadió isopropilamina (0,444 ml, 5,2 mmol), y se agitó la m.r. durante 5 min. Se diluyo la m.r. con EtOAc y se lavó la mezcla resultante con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
20 sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,1 g de producto intermedio 36 (98%).
b) Preparación del producto intermedio 37
Se añadieron 4-fluorobenzaldehído (589 mg, 4,74 mmol) y Na2S2O4 (3,0 g, 17,2 mmol) a una disol. de producto intermedio 36 (930 mg, 4,31 mmol) en EtOH (15 ml). Se calentó la m.r. bajo condiciones de microondas durante 45 min. a 160ºC. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se
30 purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 450 mg de producto intermedio 37 (36%).
Ejemplo A17
35 a) Preparación del producto intermedio 38
40 Se añadieron Na2S2O5 (1,64 g, 8,62 mmol) y 4-fluoro-benzaldehído (891 mg, 7,18 mmol) a una disol. de 3-bromo-5trifluorometil-1,2-diaminobenceno (1,65 g, 6,47 mmol) en DMA (40 ml). Se agitó la m.r. durante la noche a 70ºC. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a. y se vertió en agua. Se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se suspendió en DIPE y gotas de 2-propanol. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con DIPE y se secó.
Rendimiento: 1,95 g de producto intermedio 38 (84%). c) Preparación del producto intermedio 39
Se añadió una disol. 1 M de LiHMDS en THF (9,2 ml, 9,2 mmol) gota a gota a t.a. bajo una atmósfera de N2 a una disol. de producto intermedio 38 (1,65 g, 4,6 mmol) en THF (50 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min., y entonces se añadió CH3I (3,26 g, 23 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h y entonces se lavó con una disol. de
10 NaHCO3 ac. sat. y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 720 mg de producto intermedio 39 (42%).
15 Ejemplo A18
Preparación del producto intermedio 40
20 Se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxo-etil)-piperidina-1-carboxílico (682 mg, 3 mmol) y Na2S2O5 (741 mg, 3,9 mmol) a una disol. de producto intermedio 11 (603 mg, 3 mmol) en DMA (15 ml). Se agitó la m.r. durante la noche a t.a. Entonces, se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
25 columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/ MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 840 mg de producto intermedio 40, que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A19 30 a) Preparación del producto intermedio 42
35 Se agitó una mezcla de ácido fórmico (12,8 ml, 340 mmol) y anhídrido de ácido acético (8,54 ml, (91 mmol) a t.a. durante 40 min. Posteriormente, se añadió una disol. de 3-amino-6-bromo-2-metoxi-piridina (5 g, 24,6 mmol) en THF (30 ml) gota a gota y se agitó la m.r. resultante durante la noche a 60ºC. Se enfrió la m.r. y se vertió en hielo-agua, dando como resultado la precipitación de un sólido. Se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 5,2 g de producto intermedio 42 (76%).
40 b) Preparación del producto intermedio 43 Se añadió gota a gota 1-cloro-propan-2-ona (4,34 g, 46,9 mmol) a una mezcla de producto intermedio 42 (5,2 g, 18,8 mmol), yoduro de potasio (0,343 g, 2,06 mmol), CS2CO3 (21,4 g, 65,9 mmol) en DMF (50 ml). Se agitó la m.r. a
t.a. durante la noche. Se vertió la m.r. en hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE y se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 4,43 g de producto intermedio 43 (82%).
c) Preparación del producto intermedio 44
Se añadió el producto intermedio 43 (4,4 g, 15,3 mmol) a una mezcla de acetato de amonio (5,41 g, 70,2 mmol) en AcOH (10 ml). Se calentó la m.r. a reflujo durante 1 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se vertió en una mezcla de hieloagua y EtOAc. Se basificó la mezcla con una disol. de NaOH ac. al 50% p/v (porcentaje de disolución en
15 peso/volumen) hasta pH 9: Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se usó el producto sólido resultante como tal en la siguiente etapa. Rendimiento: 3,78 g de producto intermedio 44 en bruto.
d) Preparación del producto intermedio 45
Se agitaron 2-metil-2-propanol, sal de sodio (0,717 g, 7,46 mmol), BINAP (464 mg, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (342 mg, 0,37 mmol), producto intermedio 44 (1,0 g, 3,73 mmol) y benzofenonaimina (0,845 g, 4,66 mmol) en tolueno (20 ml; previamente desoxigenado) y se calentaron a 100ºC durante 2 h bajo condiciones de microondas. Se enfrió la 25 mezcla y se eliminó el disolvente a vacío. Se añadieron THF (50 ml) y una disol. de HCl ac. 1 N (50 ml) al residuo, y se agitó la mezcla a t.a: durante 1 h. Se basificó la m.r. con una disol. de Na2CO3 ac. al 10% y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,6 g de producto intermedio 45
30 (rendimiento del 52% a lo largo de 2 etapas de reacción).
En un procedimiento alternativo, se añadieron Cu2O (320 mg, 2,24 mmol) y una disolución de NH3 7 N en MeOH (48 ml, 336 mmol) a una disolución de producto intermedio 44 (6 g, 22,4 mmol) en etilenglicol (50 ml). Se calentó la
m.r. en un recipiente de presión cerrado a 100ºC durante 12 h. Después de enfriarse hasta t.a., se diluyó la mezcla
35 con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Rendimiento: 4 g de producto intermedio 45 (87%).
Ejemplo A20
40 a) Preparación del producto intermedio 46
Se añadió cloruro de 2-clorobenzoílo (1,46 g, 8,37 mmol) a t.a. a una disol. de 2,6-dibromoanilina (2,0 g, 7,97 mmol)
45 en THF (24 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (30 ml) y se lavó la fase orgánica con una disol. de NaHCO3 ac. sat., se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE, se separó por filtración, se lavó exhaustivamente con DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 1,08 g de producto intermedio 46 (35%).
50 b) Preparación del producto intermedio 47 Se agitó una mezcla de producto intermedio 46 (0,5 g, 1,28 mmol), CuI (0,025 g, 0,13 mmol), CS2CO3 (0,63 g,
5 1,93 mmol), 1,10-fenantrolina (0,046 g, 0,257 mmol) en DME (10 ml) a 90ºC en un tubo sellado durante 3 días. Se diluyó la mezcla con H2O (10 ml) y DCM (50 ml). Se secó la fase orgánica separada (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptanos/DCM isocrático 1/2). Se recogieron las fracciones de producto y se separaron por evaporación. Rendimiento: 0,18 g de producto intermedio 47 (46%).
10 Ejemplo A21
a) Preparación del producto intermedio 48
Se añadió cloruro de ácido ciclohexanocarboxílico (0,61 g, 4,18 mmol) a t.a. a una disol. de 2,6-dibromoanilina (1,0 g, 3,98 mmol) en THF (12 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 4 días. Se diluyó la mezcla con EtOAc (30 ml) y se lavó la fase orgánica con una disol. de NaHCO3 ac. saturada, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente.
20 Se trituró el residuo en DIPE, se separó por filtración, se lavó exhaustivamente con DIPE y se secó a vacío. Rendimiento: 0,62 g de producto intermedio 48 (43%).
b) Preparación del producto intermedio 49
Se agitó una mezcla de producto intermedio 48 (0,15 g, 0,41 mmol), CuI (0,008 g, 0,04 mmol), CS2CO3 (0,203 g, 0,62 mmol) y 1,10-fenantrolina (0,015 g, 0,08 mmol) en DME (2 ml) durante la noche a 90ºC en un tubo sellado. Se diluyó la mezcla con H2O (2 ml) y DCM (2 ml). Se hizo pasar la fase orgánica separada a través de Extrelut® y se
30 evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM 30/70). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,095 g de producto intermedio 49 (77%).
Ejemplo A22
35 a) Preparación del producto intermedio 50
40 Se añadió SOCl2 (1,38 ml, 19,0 mmol) a una disol. de ácido isopentanoico (1,87 g, 18,2 mmol) y piridina (1,48 ml, 18,3 mmol) en DCM (15 ml) y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se añadió una disol. de 2,6-dibromoanilina (0,92 g, 3,5 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó la m.r. a t.a. durante 2 días. Se prepararon y se añadieron hasta 5 equivalentes extra de cloruro de acilo a la m.r. que se agitó adicionalmente durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM (20 ml) y se lavó la fase orgánica con una disol. de HCl 1 M, luego una disol. de NaHCO3 ac. saturada, se secó
45 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se recristalizó el producto en bruto en DIPE/CH3CN. Rendimiento: 0,21 g de producto intermedio 50 (17%).
b) Preparación del producto intermedio 51
5 Se agitó una mezcla de producto intermedio 50 (0,21 g, 0,63 mmol), CuI (0,012 g, 0,063 mmol), Cs2CO3 (0,306 g, 0,94 mmol) y 1,10-fenantrolina (0,023 g, 0,125 mmol) en DME (3 ml) durante la noche a 90ºC en un tubo sellado. Se diluyó la mezcla con H2O (20 ml) y DCM (20 ml). Se hizo pasar la fase orgánica separada a través de Extrelut® y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM 30/70). Se recogieron las fracciones de producto y se separaron por evaporación.
10 Rendimiento: 0,110 g de producto intermedio 51 (69%).
Ejemplo A23
a) Preparación del producto intermedio 53 15
Se añadió bencilamina (17 g, 159 mmol) a una disol. de 1-bromo-3-fluoro-2-nitro-benceno (10 g, 45,5 mmol) en THF
(100 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se retiró el precipitado formado mediante filtración y se concentró el 20 filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó la disol. resultante posteriormente con una disol.
de AcOH ac, una disol. de NaHCO3 ac. saturada y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a
vacío. Se disolvió el residuo en bruto en AcOH (100 ml) y se añadió polvo de hierro (7,62 g, 136 mmol). Se agitó la
suspensión resultante y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se concentró la m.r. a vacío y se repartió el residuo entre
DCM y una disol. de NaHCO3 ac. saturada. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. 25 Rendimiento: 6,5 g de producto intermedio 53 (80% de pureza según el análisis de CL-EM), que se usó como tal en
la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 54
Se añadieron Et3N (1,21 g, 12 mmol) y cloruro de 2-metil-benzoílo (923 mg, 5,97 mmol) a una disol. de producto intermedio 53 (2,07 g, 5,97 mmol) en DCM (50 ml), y se agitó la m.r. a t.a. durante la noche. Se diluyo la m.r. con DCM y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo
35 en AcOH (25 ml) y se añadió una disol. de HCl ac. concentrada (0,5 ml). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 100ºC durante 18 h. Se enfrió la m.r. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. saturada. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 2,2 g de producto intermedio 54 (98%) que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
40 Ejemplo A24
a) Preparación del producto intermedio 55 Se añadieron Na2S2O5 (5,56 g, 29,2 mmol) y 4-fluoro-benzaldehído (2,91 g, 23,4 mmol) a una disol. de 3-bromo-5fluoro-1,2-diaminobenceno (4,0 g, 19,5 mmol) en DMA (80 ml). Se agitó la m.r. durante la noche a 70ºC. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a. y se vertió en agua. Se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 6 g de producto intermedio 55.
b) Preparación del producto intermedio 56
10 Se añadió una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral; 233 mg, 5,82 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una disol. enfriada (5ºC) de producto intermedio 55 (900 mg, 2,91 mmol) en THF (5 ml). Se agitó la m.r. a 5ºC durante 30 min., y entonces se añadió yoduro de isopropilo (1,98 g, 11,6 mmol). Se agitó la m.r. a 130ºC durante 2 h bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r., se añadió más THF (c.s.) y se lavó la mezcla con salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía
15 en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM de 50/50 a 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 350 mg de producto intermedio 56 (34%).
Ejemplo A25
20 a) Preparación del producto intermedio 57
Se añadieron N-yodosuccinimida (26,7 g, 119 mmol) y TFA (2,5 ml, 32,4 mmol) a una suspensión de 2,4
25 dicloropiridin-3-ilamina (17,6 g, 108 mmol) en CH3CN (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h., y entonces se calentó hasta 40ºC durante 6 h. Se diluyo la m.r. con EtOAc y se lavó con una disol. de Na2S2O3 ac. sat. Se extrajo la fase ac. con EtOAc, y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 22 g de
30 producto intermedio 57 (71%).
b) Preparación del producto intermedio 58 y el producto intermedio 59 (regioisómeros)
35 producto intermedio 58 producto intermedio 59
Se añadió una disol. de metilamina en THF (2 M, 25 ml, 50 mmol) a una disol. de producto intermedio 57 (4,8 g, 16,6 mmol) en EtOH (20 ml). Se agitó la m.r. a 160ºC bajo irradiación de microondas durante 8 h. Entonces, se
40 evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre disol. de NaHCO3 ac. y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM 100/0 a 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 950 mg de producto intermedio 58 (20%) y 2900 mg de producto
intermedio 59 (62%). c) Preparación del producto intermedio 60
Se añadieron Et3N (3,61 ml, 26,5 mmol) y cloruro de 4-fluoro-benzoílo (1,68 g, 10,6 mmol) a una disol. de producto intermedio 59 (2,5 g, 8,8 mmol) en DCM (100 ml), y se agitó la m.r. a t.a. durante 4 h. Se concentró la m.r. a vacío. Rendimiento: 2,7 g de producto intermedio 60 en bruto (75%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
d) Preparación del producto intermedio 61
15 Se añadió POCl3 (907 mg, 5,9 mmol) a una disol. de producto intermedio 60 (2,0 g, 4,93 mmol) en DCE (15 ml), y se agitó la mezcla resultante y se calentó a 150ºC durante 15 min bajo irradiación de microondas. Se concentró la m.r. a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,56 g de producto intermedio 61 (81%).
20 e) Preparación del producto intermedio 62
25 Se añadieron éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (867 mg, 5,16 mmol) y Pd(PPh3)4 (298 mg, 0,258 mmol) a una disol. de producto intermedio 61 (2,0 g, 5,16 mmol) en dioxano (8 ml) y una disol. de NaHCO3 ac. (4 ml). Se agitó la m.r. y se calentó a 160ºC durante 10 min. bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró sobre tierra de diatomeas usando EtOAc. Se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las
30 fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,25 g de producto intermedio 62 (80%).
f) Preparación del producto intermedio 63
35 Se añadió MeOH (40 ml) a Pt/C al 5% (100 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió el producto intermedio 62 (1,25 g, 4,14 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 1 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 0,9 g de producto intermedio 63 en bruto (71%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
40 g) Preparación del producto intermedio 64 Se añadieron ácido metilborónico (93 mg, 1,55 mmol) y Pd(PPh3)4 (71 mg, 0,062 mmol) a una disol. de producto
5 intermedio 61 (600 mg, 0,31 mmol) en dioxano (10 ml) y una disol. de NaHCO3 ac. (5 ml). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 150ºC durante 20 min. bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 180 mg de producto intermedio 64 en bruto que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
10 h) Preparación del producto intermedio 74
Se añadieron Zn(CN)2 (36 mg, 0,31 mmol) y Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmol) a una disol. de producto intermedio 61
15 (200 mg, 0,52 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 160ºC durante 10 min. bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,14 g de producto intermedio 74 (95%).
20 i) Preparación del producto intermedio 75
25 Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 61 (200 mg, 0,52 mmol), 4,7-dimetoxi-[1,10]fenantrolina (25 mg, 0,1 mmol) y CS2CO3 (336 mg, 1 mmol) en MeOH (1 ml) y se agitó a 110ºC durante 1 h bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Rendimiento: 100 mg de producto intermedio 75 (66%).
30 j) Preparación del producto intermedio 76
35 Se añadió THF (40 ml) a Pd/C al 10% (0,1 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y producto intermedio 61 (800 mg, 2,06 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se usó el residuo como tal en la siguiente etapa. Rendimiento: 0,45 g de producto intermedio 76 (83%).
40 Ejemplo A26
a) Preparación del producto intermedio 65 Se añadieron 4-fluorobenzaldehído (1,11 g, 8,93 mmol) y Na2S2O4 (3,89 g, 22,3 mmol) a una disol. de 2-cloro-N-6
5 dimetil-3-nitro-piridin-4-amina (1,5 g, 7,44 mmol) en EtOH (15 ml). Se calentó la m.r. bajo condiciones de microondas durante 1 h a 160ºC. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró a través de tierra de diatomeas usando EtOAc. Se repitió esto tres veces. Se evaporaron los filtrados combinados y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydec Denali C18 (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 1,95 g de
10 producto intermedio 65 (32%).
Ejemplo A27
a) Preparación del producto intermedio 66 15
Se añadieron Et3N (1,87 ml, 13,8 mmol) y cloruro de 4-fluoro-benzoílo (873 mg, 5,5 mmol) a una disol. de producto intermedio 58 (1,3 g, 4,6 mmol) en DCM (80 ml), y se agitó la m.r. a t.a. durante 4 h. Se concentró la m.r. a vacío. 20 Rendimiento: 1,5 g de producto intermedio 66 en bruto (81%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 67
25 Se añadió POCl3 (121 mg, 0,79 mmol) a una disol. de producto intermedio 66 (267 mg, 0,66 mmol) en DCE (2 ml), y se agitó la mezcla resultante y se calentó a 150ºC durante 15 min. bajo irradiación de microondas. Se concentró la
m.r. a vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. 30 Rendimiento: 215 mg de producto intermedio 67 (84%).
c) Preparación del producto intermedio 68
35 Se añadió éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (434 mg, 2,58 mmol) y Pd(PPh3)4 (149 mg, 0,129 mmol) a una disol. de producto intermedio 67 (1,0 g, 2,58 mmol) en dioxano (8 ml) y una disol. de NaHCO3 ac. (4 ml), y se agitó la mezcla resultante y se calentó a 160ºC durante 10 min. bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró sobre tierra de diatomeas usando EtOAc, y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante
40 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,72 g de producto intermedio 68
(92%). d) Preparación del producto intermedio 69
Se añadió MeOH (40 ml) a Pt/C al 5% (100 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió el producto intermedio 68 (0,75 g, 2,49 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 0,55 g de
10 producto intermedio 69 en bruto (73%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
e) Preparación del producto intermedio 77
15 Se añadió ácido ciclopropilborónico (86 mg, 1,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (78 mg, 0,067 mmol) a una disol. de producto intermedio 67 (260 mg, 0,67 mmol) en dioxano (6 ml) y una disol. de NaHCO3 ac. (3 ml), y se agitó la mezcla resultante y se calentó a 160ºC durante 10 min. bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró sobre tierra de diatomeas usando EtOAc, y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
20 columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,15 g de producto intermedio 77 (74%).
Ejemplo A28
25 a) Preparación del producto intermedio 70
Se añadieron 4-metil-1H-imidazol (37,2 g, 0,452 mol) y K2CO3 (62,5 g, 0,452 mol) a una disol. de 3,4
30 difluoronitrobenceno (60 g, 0,377 mol) en DMF (800 ml). Se calentó la m.r. a 125ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla y se vertió en hielo-agua. Se separó por filtración el sólido, se lavó (H2O) y se secó. Rendimiento: 60,2 g de producto intermedio 70 (72%).
b) Preparación del producto intermedio 71 35
Se añadió MeOH (250 ml) a Pd/C al 10% (5 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y producto intermedio 71 (60,2 g, 272 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo atmósfera
40 de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 36,5 g de producto intermedio 71 (70%).
45 Ejemplo A29
a) Preparación del producto intermedio 72
5 Se añadieron Et3N (2,65 ml, 19 mmol) y 3-amino-4-metilamino-2-cloropiridina (1500 mg, 9,52 mmol) a una disol. de HBTU (4,51 g, 11,9 mmol) y ácido 4-cloro-3-metoxi-benzoico (1776 mg, 9,52 mmol) en DMF (30 ml). Se agitó la m.r. a 70ºC durante 16 h. Se diluyo la m.r. con DCM, y se lavó la mezcla con una disol. de Na2CO3 ac. sat. y agua. Rendimiento: 1,8 g de producto intermedio 72 en bruto (58%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
10 b) Preparación del producto intermedio 73
Se añadió POCl3 (1,05 ml, 11,5 mmol) a una disol. de producto intermedio 72 (1,7 g, 5,2 mmol) en DCE (16 ml). Se
15 agitó la m.r. y se calentó a 150ºC durante 35 min. bajo irradiación de microondas. Se diluyo la m.r. con DCM y se lavó con una disol. de NaHCO3 ac. sat. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo con DIPE, entonces se disolvió en DCM y se lavó con una disol. de CS2CO3. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se
20 concentró a vacío. Rendimiento: 400 mg de producto intermedio 73 (25%).
Ejemplo A30
a) Preparación del producto intermedio 78 25
Se añadió MeOH (150 ml) a Pt/C al 5% (1 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (2 ml) y 2-bromo-4-metoxi-6-nitroanilina (5 g, 20,2 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo
30 atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se concentró el filtrado a vacío. Rendimiento: 4,33 g de producto intermedio 78 (99%), que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 79 35
Se añadieron 4-fluoro-benzaldehído (1,17 ml, 11,1 mmol) y Na2S2O5 (2,63 g, 13,8 mmol) a una disol. de producto intermedio 78 (2 g, 9,2 mmol) en DMA (40 ml). Se agitó la m.r. a 90ºC durante la noche. Entonces, se vertió la m.r.
40 en agua, dando como resultado la precipitación de un sólido. Se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se suspendió en DIPE. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 2,9 g de producto intermedio 79 (98%).
c) Preparación del producto intermedio 80 Se añadió una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (486 mg, 12,1 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una
5 disol. de producto intermedio 79 (2,6 g, 8,1 mmol) en DMF (15 ml) a 5ºC. Se agitó la m.r. a 5ºC durante 30 min., y entonces se añadió CH3I (1,26 ml, 20,2 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 3 h., y se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,25 g de producto intermedio 80
10 (46%).
Ejemplo A31
a) Preparación del producto intermedio 81 15
Se añadió HNO3 concentrado (12,5 ml) a una disol. de N-óxido de 3,5-dibromo-piridina (4,5 g, 17,8 mmol) en H2SO4 concentrado (16 ml). Se sometió a reflujo la m.r. durante 4 h, entonces se enfrió y se vertió en hielo-agua. Se recogió 20 el precipitado mediante filtración y se secó. Rendimiento: 3,1 g de producto intermedio 81 (58%), que se usó como tal en la siguiente etapa.
b) Preparación del producto intermedio 82
N-óxido
Se añadió una disol. de metilamina 2 M en THF (7,15 ml, 14,3 mmol) a una mezcla de producto intermedio 81
30 (2,66 g, 8,9 mmol) en THF (100 ml). Se agitó la m.r. a 60ºC durante 2 días y entonces se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM/MeOH(NH3) de 100/0/0 a 0/100/0 a 0/70/30). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,2 g de producto intermedio 82 (54%; N-óxido).
35 c) Preparación del producto intermedio 83
40 Se añadieron 4-fluorobenzaldehído (252 mg, 2,0 mmol) y Na2S2O4 (1,18 g, 6,8 mmol) a una disol. de producto
intermedio 82 (420 mg, 1,7 mmol) en EtOH (6 ml). Se calentó la m.r. bajo condiciones de microondas a 160ºC durante 45 min. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se diluyó con EtOAc. Se lavó la mezcla con una disol. de NaHCO3 ac. y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a
5 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,35 g de producto intermedio 83 (68%).
Ejemplo A32
10 a) Preparación del producto intermedio 84
Se añadieron CuI (1,71 g, 8,9 mmol) y N,N’-dimetiletilendiamina (1,91 ml, 17,92 mmol) a una mezcla de 2-amino-5
15 yodopiridina (5,03 g, 22,4 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (2,42 g, 29,1 mmol) y Cs2CO3 (14,60 g, 44,81 mmol) en DMF (40 ml). Se calentó la m.r. a 110ºC durante 7 h., se enfrió la m.r., se añadió EtOAc y se lavó la mezcla con agua. Se extrajo la fase acuosa 5 veces con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en
20 agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,5 g de producto intermedio 84 (38%).
b) Preparación del producto intermedio 85
Se disolvió el producto intermedio 84 (3,3 g, 18,8 mmol) en THF (20 ml), se añadieron Et3N (13,1 ml, 94,2 mmol) y anhídrido acético (17,8 ml, 188,4 mmol). Se agitó la m.r. a 65ºC durante 18 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con DIPE y
30 se secó. Rendimiento: 3,25 g de producto intermedio 85 (79%).
c) Preparación del producto intermedio 86
35 N-óxido
Se disolvió el producto intermedio 85 (10 g, 46,0 mmol) en DCM (500 ml) y se añadió mCPBA (14,75 g, 59,84 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 18 h. Se añadió DCM y una disol. de NaHCO3 al 10% en agua. Se
40 separó la fase orgánica, y se lavó dos veces con una disolución de NaHCO3 al 10% en agua. Se extrajeron las fases acuáticas combinadas 10 x con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 10,1 g de producto intermedio 86 (94%; N-óxido).
d) Preparación del producto intermedio 87 45 Se disolvió el producto intermedio 86 (10,1 g, 43,3 mmol) en anhídrido acético (307 ml, 3,25 mol). Se agitó la m.r. a 80ºC durante 2 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se separó por filtración el sólido resultante. Rendimiento: 10,5 g de producto intermedio 87 en bruto, que se usó como tal en la siguiente etapa.
e) Preparación del producto intermedio 88
Se añadieron el producto intermedio 87 (2,5 g, 9,1 mmol) y K2CO3 (1,26 g, 9,1 mmol) a MeOH (30 ml). Se agitó la
m.r. a t.a. durante 1 h. Se purificó directamente el residuo (sin evaporación del disolvente) mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 90/10). Se recogieron las
15 fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se separó por filtración el sólido, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 1 g de producto intermedio 88 (47%).
f) Preparación del producto intermedio 89
Se añadieron el producto intermedio 88 (1 g, 4,28 mmol), CH3I (0,4 ml, 6,43 mmol) y Ag2CO3 (1,18 g, 4,29 mmol) a DMF(50 ml). Se agitó la mezcla resultante a 60ºC durante 4 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a., y se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre
25 gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc desde 100/0 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 450 mg de producto intermedio 89 (42%).
g) Preparación del producto intermedio 90
Se disolvió el producto intermedio 89 (1,1 g, 4,45 mmol) en MeOH (120 ml) y se añadió NaOH al 10% en agua (30 ml). Se agitó la m.r. a 80ºC durante 3 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 870 mg de
35 producto intermedio 90 (95%).
Ejemplo A33
Preparación del producto intermedio 91 40
Se repartió el producto intermedio 14 (14 g, 40,75 mmol) entre DCM y una disolución de NH4OH ac. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en 2-metil-2-propanol (750 ml), y se añadieron producto intermedio 45 (8,32 g, 40,75 mmol), Pd2(dba)3 (3,73 g, 4,08 mmol), X-Phos (5,83 g, 12,2 mmol) y Cs2CO3 (40 g, 122 mmol). Se purgó la m.r. con N2, y posteriormente se calentó a reflujo durante 16 h. Se filtró la
5 mezcla caliente y se concentró el filtrado a vacío. Se suspendió el residuo en DCM y se filtró la mezcla resultante sobre tierra de diatomeas. Se lavó el filtrado con una disol. de NaHCO3 ac. diluida, seguido por agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo con una mezcla de DIPE y 2-propanol. Rendimiento: 4,5 g de producto intermedio 91 (30%).
Ejemplo A34
a) Preparación del producto intermedio 92 15
Se añadieron el producto intermedio 45 (2,02 g, 9,9 mmol), Pd2(dba)3 (635 mg, 0,7 mmol), X-Phos (992 mg, 2,08 mmol) y Cs2CO3 (9,7 g, 29,7 mmol) a una disol. de producto intermedio 10 (2,29 g, 9,9 mmol) en 2-metil-2propanol (100 ml) bajo una atmósfera de N2. Se purgó la m.r. con N2, y posteriormente se calentó a reflujo durante 16 h. Se filtró la mezcla caliente y se concentró el filtrado a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y una disolución de NaHCO3 ac. diluida, seguido por agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,3 g de
25 producto intermedio 92 (37%).
b) Preparación del producto intermedio 93
Se agitó una mezcla de producto intermedio 92 (354 mg, 1 mmol) y polvo de hierro (223 mg, 4 mmol) en AcOH a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla y se filtró, y se concentró el filtrado a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y una disolución de K2CO3 ac. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 324 mg de producto intermedio 93 en bruto, que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A35
Preparación del producto intermedio 94
Se calentó una mezcla de 2-cloro-N-6-dimetil-3-nitro-piridin-4-amina (600 mg, 2,98 mmol) y producto intermedio 71 (1,14 g, 5,95 mmol) en DMA (12 ml) bajo condiciones de microondas durante 5 h a 140ºC seguido por 90 min. a 160ºC. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se vertió en agua. Se separó por filtración el precipitado resultante, se lavó con
45 agua y se secó. Rendimiento: 528 mg de producto intermedio 94 (50%).
Ejemplo A36
a) Preparación del producto intermedio 95 Se agitó una mezcla de 2-cloro-N-4,6-dimetil-3,4-piridindiamina, (2,99 g, 17,4 mmol) y urea (1,31 g, 21,8 mmol) en xileno (40 ml) a reflujo durante la noche. Se enfrió la m.r., y se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con agua. Se trituró el sólido con DIPE. Rendimiento: 3,15 g de producto intermedio 95, que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 96
Se añadieron el producto intermedio 71 (592 mg, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (334 mg, 0,36 mmol), X-Phos (347 mg, 0,73 mmol) y Cs2CO3 (3,56 g, 10,9 mmol) a una disol. de producto intermedio 95 (1 g, 1,7 mmol) en 2-metil-2propanol (35 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante la noche. Se añadieron más 15 Pd2(dba)3 (334 mg, 0,36 mmol), X-Phos (347 mg, 0,73 mmol) y se agitó de nuevo la m.r. a 100ºC durante la noche. De nuevo, se añadieron Pd2(dba)3 (174 mg, 0,18 mmol), XPhos (167 mg, 0,37 mmol) extra y se agitó de nuevo la
m.r. a 100ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla y se repartió entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y
20 se evaporó el disolvente. Rendimiento: 300 mg de producto intermedio 96 (50%).
c) Preparación del producto intermedio 97
25 Se añadió POCl3 (10 ml) a producto intermedio 96 (1,03 g, 2,8 mmol) y se calentó la m.r. a 115ºC durante 24 h. Se concentró la m.r. a vacío. Se neutralizó el residuo con una disol. de NaHCO3 ac. sat., y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento: 635 mg de producto intermedio 97 en bruto que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
30 Ejemplo A37
a) Preparación del producto intermedio 98
Se agitó una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (2,45 g, 14,3 mmol), 4-hidroximetil-1H-imidazol (1,54 g, 15,7 mmol) y K2CO3 (3,95 g, 28,6 mmol) en DMF (20 ml) a 100ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se recogió el material no disuelto mediante filtración y se disolvió en una
40 mezcla de THF y CH3CN. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE/2-propanol, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,2 g de producto intermedio 98 que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 99 45
Se añadió MeOH (100 ml) a Pd/C al 10% (0,5 g) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disol. de tiofeno al 0,4% en DIPE (2 ml) y producto intermedio 98 (1,2 g, 3,4 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de
5 H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado. Rendimiento: 0,56 g de producto intermedio 99, que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A38
10 a) Preparación del producto intermedio 100
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 61 (500 mg, 1,29 mmol), 3-metoxi-propino (99 mg, 1,4 mmol), PdCl2(PPh3)2 (36 mg, 0,05 mmol) y CuI (9 mg, 0,049 mmol) en Et3N (6 ml) a 50ºC durante 20 h bajo una atmósfera de N2. Se concentró la mezcla a vacío y se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío.
20 Rendimiento: 440 mg de producto intermedio 100 (cuantitativo).
b) Preparación del producto intermedio 41
25 Se añadieron el producto intermedio 5 (62 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol), X-phos (28 mg, 0,06 mmol) y Cs2CO3 (300 mg, 0,91 mmol) a una disolución de producto intermedio 100 (100 mg, 0,3 mmol) en 2-metil-2propanol (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se
30 evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: 140 mg de producto intermedio 41 (93%).
B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS
35 Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1
Se añadieron 2-metil-2-propanol, sal de sodio (0,299 g, 3,1 mmol), BINAP (97 mg, 0,16 mmol), Pd(OAc))2 (23 mg, 0,1 mmol) y producto intermedio 24 (332 mg, 1,24 mmol) a una disol. de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-1H
imidazol (250 mg, 1,04 mmol) en tolueno (10 ml) y se purgó la mezcla con N2 durante 5 min. Se agitó la m.r. y se calentó a 100ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
5 DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo con DIPE. Se recogió el sólido y se secó a vacío. Rendimiento: 0,28 g de compuesto 1 (63%).
Ejemplo B2
10 Preparación del compuesto 2
Se añadieron Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) y X-Phos (34 mg, 0,06 mmol) a una mezcla purgada con N2 de 1-(4
15 bromo-2-metoxifenil)-4-metil-1H-imidazol (51 mg, 0,19 mmol), producto intermedio 26 (40 mg, 0,15 mmol) y Cs2CO3 (97 mg, 0,3 mmol) en tolueno (5 ml). Se calentó la m.r. a 100ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. Entonces, se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre agua y DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al
20 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 30 mg de compuesto 2 (44%).
Ejemplo B3
25 Preparación del compuesto 3
Se añadieron 2-metil-2-propanol, sal de sodio (207 mg, 2,15 mmol), BINAP (25 mg, 0,04 mmol), Pd(OAc))2 (6 mg,
30 0,027 mmol) y 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-metil-1H-imidazol (215 mg, 0,81 mmol) a una disol. de producto intermedio 52 (139 mg, 0,54 mmol) en tolueno (10 ml), y se purgó la mezcla con N2. Se agitó la m.r. y se calentó a 150ºC durante 1 h bajo irradiación de microondas. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hypermprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm);
35 fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 67 mg de compuesto 3 (28%).
Ejemplo B4
40 Preparación del compuesto 4
Se añadieron el producto intermedio 5 (340 mg, 1,66 mmol), Pd2(dba)3 (152 mg, 0,166 mmol), X-Phos (173 mg, 45 0,366 mmol) y Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) a una disol. de producto intermedio 12 (508 mg, 1,66 mmol) en 2-metil-2propanol (25 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 2 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta
t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Se trituró el
5 residuo con DIPE. Se recogió el sólido y se secó a vacío. Rendimiento: 0,31 g de compuesto 4 (44%).
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 5 10
Se añadieron el producto intermedio 30 (155 mg, 0,89 mmol), Pd2(dba)3 (71 mg, 0,077 mmol), X-Phos (81 mg,
0,17 mmol) y Cs2CO3 (757 mg, 2,32 mmol) a una disol. de producto intermedio 12 (236 mg, 0,77 mmol) en 2-metil-215 propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta
t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se
filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se
evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre una disol. de NH4OH ac. y DCM. Se secaron las fases orgánicas 20 combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,05 g de compuesto 5 (16%).
Ejemplo B6
Preparación del compuesto 6 25
Se añadieron el producto intermedio 29 (70 mg, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), X-Phos (58 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (537 mg, 1,65 mmol) a una disol. de producto intermedio 12 (168 mg, 0,55 mmol) en 2-metil-2
30 propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Rendimiento: 0,075 g de compuesto 6 (34%).
35 Ejemplo B7
Preparación del compuesto 7
40 Se añadieron 1-(4-aminofenil)-4-metil-1H-imidazol (130 mg, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0,065 mmol), X-Phos (69 mg, 0,144 mmol) y Cs2CO3 (641 mg, 1,97 mmol) a una disol. de producto intermedio 12 (200 mg, 0,65 mmol) en 2-metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la
m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas
45 (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo adicionalmente mediante SFC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: el 35% de MeOH (con isopropilamina al 0,2%), el 65% de CO2. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,052 g
de compuesto 7 (20%). Ejemplo B8 Preparación del compuesto 8
Se añadieron el producto intermedio 2a (93 mg, 0,457 mmol), Pd2(dba)3 (42 mg, 0,046 mmol), X-Phos (58 mg,
10 0,1 mmol) y Cs2CO3 (456 mg, 1,4 mmol) a una disol. de producto intermedio 35 (140 mg, 0,457 mmol) en 2-metil-2propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se trató el residuo con DIPE y una gota de CH3CN para
15 proporcionar un sólido. Rendimiento: 0,063 g de compuesto 8 (32%).
Ejemplo B9
a1) Preparación del compuesto 212 20
Se añadieron el producto intermedio 2a (2,01 g, 6,17 mmol), Pd2(dba)3 (188 mg, 0,206 mmol), diciclohexil[2’,4’,6’tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]fosfina (216 mg, 0,453 mmol) y Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) a una disol. de producto 25 intermedio 40 (840 mg, 1,83 mmol) en 2-metil-2-propanol (40 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. durante 20 h a 110ºC. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,685 g de compuesto 212
30 (70%).
a2) Preparación del compuesto 9
35 Se añadió el compuesto 212 (660 mg, 1,24 mmol) a una mezcla de DCM (5 ml) y TFA (5 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 6 h. Se concentró la m.r. a vacío y se repartió el residuo entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. sat. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento 430 mg de compuesto 9 (80%), que se usó como tal en las siguientes etapas. Se purificaron adicionalmente los 80 mg mediante HPLC preparativa de FI [RP
40 Shandon Hyperprep® C18 BDS (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/Me-OH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final para proporcionar: 47 mg de compuesto 9 puro.
b) Preparación del compuesto 10
A una disol. de compuesto 9 (65 mg, 0,15 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió anhídrido de ácido acético (16 mg, 0,15 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Se trató la m.r. con agua (1 ml) y entonces se secó mediante
10 filtración sobre un filtro Isolute® HM-N. Se evaporó la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/Me-OH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento 41 mg de compuesto 10 (58%).
15 c) Preparación del compuesto 11
Se enfrió una mezcla de compuesto 9 (70 mg, 0,163 mmol), una disol. de formaldehído en agua (al 37% en peso,
20 0,054 ml, 0,65 mmol) en DCE (1,5 ml) y MeOH (1,5 ml) hasta 0ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (69 mg, 0,325 mmol) a esta mezcla, y se agitó la m.r. a t.a. durante 16 h. Entonces, se repartió la m.r. entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C 18 BDS (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento
25 8 mg de compuesto 11 (10%).
Ejemplo B10
Preparación del compuesto 12 30
Se añadieron el producto intermedio 2a (123 mg, 0,61 mmol), Pd2(dba)3 (56 mg, 0,061 mmol), X-Phos (63 mg, 0,13 mmol) y Cs2CO3 (592 mg, 1,82 mmol) a una disol. de producto intermedio 15 (200 mg, 0,61 mmol) en 2-metil-235 propanol (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 6 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento
40 90 mg de compuesto 12 (33%).
Se añadieron Cs2CO3 (472 mg, 1,45 mmol), X-Phos (46 mg, 0,097 mmol) y Pd2(dba)3 (44 mg, 0,048 mmol) a una disol. de producto intermedio 37 (140 mg, 0,483 mmol) y producto intermedio 9 (93 mg, 0,483 mmol) en 2-metil-2propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta
10 t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento 51 mg de compuesto 13 (24%).
15 Ejemplo B12
Preparación del compuesto 14
20 Se añadieron el producto intermedio 31 (113 mg, 0,643 mmol), Cs2CO3 (629 mg, 1,93 mmol), X-Phos (61 mg, 0,129 mmol) y Pd2(dba)3 (59 mg, 0,064 mmol) a una disol. de producto intermedio 39 (240 mg, 0,643 mmol) en 2metil-2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la
m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas
25 (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se trató el residuo con DIPE para proporcionar un sólido. Rendimiento: 0,2 g de compuesto 14 (66%).
Ejemplo B13 30 Preparación del compuesto 15
35 Se añadieron el producto intermedio 45 (232 mg, 0,819 mmol), Cs2CO3 (801 mg, 2,46 mmol), X-Phos (86 mg, 0,18 mmol) y Pd2(dba)3 (75 mg, 0,082 mmol) a una disol. de producto intermedio 12 (250 mg, 0,819 mmol) en 2metil-2-propanol (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 6 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon
40 Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento 45 mg de compuesto 15 (13%).
Ejemplo B14
45 Preparación del compuesto 16 Se añadieron el producto intermedio 2a (0,178 g, 0,875 mmol), Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,058 mmol), X-Phos (0,061 g,
5 0,128 mmol) y Cs2CO3 (0,570 g, 1,75 mmol) a una disol. de producto intermedio 47 (0,18 g, 0,583 mmol) en 2-metil2-propanol (5 ml) y se calentó la m.r. a 110ºC durante la noche. Entonces se añadió H2O y se extrajo el producto con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se separó por evaporación. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: (disol. de NH4Ac al 0,5% en agua + CH3CN al 10%, MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final.
10 Rendimiento: 0,072 g de compuesto 16 (28,6%).
Ejemplo B15
Preparación del compuesto 17 15
Se añadieron el producto intermedio 2a (0,123 g, 0,607 mmol), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,030 mmol), X-Phos (0,032 g, 0,067 mmol) y Cs2CO3 (0,296 g, 0,91 mmol) a una disol. de producto intermedio 49 (0,085 g, 0,303 mmol) en 2-metil
20 2-propanol (5 ml) y se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces se añadió H2O y se extrajo el producto con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se separó por evaporación. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa [RP Shandon Hyperprep® C 18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: (disol. de NH4CO3 al 0,25% en agua, MeOH). Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,015 g de compuesto 17 (12%).
25 Ejemplo B16
Preparación del compuesto 18
Se añadieron el producto intermedio 2a (0,160 g, 0,787 mmol), Pd2(dba)3 (0,036 g, 0,039 mmol), X-Phos (0,041 g, 0,086 mmol) y CsCO3 (0,384 g, 1,18 mmol) a una disol. de producto intermedio 51 (0,1 g, 0,394 mmol) en 2-metil-2propanol (5 ml) y se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces se añadió H2O y se extrajo el producto con
35 DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se separó por evaporación. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Rendimiento: 0,110 g de compuesto 18 (71%).
Ejemplo B17
40 a) Preparación del compuesto 46 Se añadieron el producto intermedio 2a (0,244 g, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,092 g, 0,1 mmol), BINAP (0,093 g, 0,15 mmol) y Cs2CO3 (0,977 g, 3 mmol) a una disol. de producto intermedio 54 (0,377 g, 1 mmol) en DMF (15 ml) y
5 se calentó la m.r. a 150ºC durante 5 h bajo irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: (disol. de NH4CO3 al 0,25% en agua, MeOH/CH3CN). Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,155 g de compuesto 46 (31%).
10 b) Preparación del compuesto 45
15 Se añadió MeOH (50 ml) a Pd/C al 10% (20 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió el compuesto 46 (143 mg, 0,286 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron. Se trató el residuo con DIPE/2-propanol para proporcionar un
20 sólido. Se purificó éste adicionalmente mediante HPLC preparativa de FI [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH/CH3CN)]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 41 mg de compuesto 45 (35%).
Ejemplo B18
25 Preparación del compuesto 106
30 Se añadieron el producto intermedio 45 (81 mg, 0,40 mmol), Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol), X-Phos (46 mg, 0,096 mmol) y Pd2(dba)3 (30 mg, 0,032 mmol) a una disol. de producto intermedio 56 (140 mg, 0,40 mmol) en 2metil-2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 3 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente:
35 DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se suspendió el residuo en DIPE. Se separó el sólido por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento 120 mg de compuesto 106 (63%).
Ejemplo B19
40 Preparación del compuesto 107 Se añadieron el producto intermedio 5 (118 mg, 0,58 mmol), Cs2CO3 (709 mg, 2,18 mmol), X-Phos (69 mg, 0,145 mmol) y Pd2(dba)3 (66 mg, 0,073 mmol) a una disol. de producto intermedio 56 (200 mg, 0,66 mmol) en 2
5 metil-2-propanol (8 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Rendimiento 186 mg de compuesto 107 (60%).
10 Ejemplo B20
a) Preparación del compuesto 108
Se añadieron el producto intermedio 71 (1,2 g, 6,3 mmol), Cs2CO3 (7,22 g, 22,2 mmol), X-Phos (704 mg, 1,48 mmol) y Pd2(dba)3 (677 mg, 0,74 mmol) a una disol. de producto intermedio 65 (2,32 g, 7,39 mmol) en 2-metil-2-propanol (50 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se
20 añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Rendimiento 1,96 g de compuesto 108 (62%).
25 b) Preparación del compuesto 108, procedimiento alternativo
Se añadieron el producto intermedio 71 (6,24 g, 32,6 mmol) y ácido metanosulfónico (10,5 g, 109 mmol) a una disolución de producto intermedio 65 (10 g, 36,3 mmol) en 2-propanol (88 ml). Se calentó la m.r. a 90ºC durante 36 h. Entonces, se enfrió la m.r. lentamente hasta t.a. y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se
30 repartió el sólido entre DCM y una disol. de NaHCO3 ac. sat. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Rendimiento 11,2 g de compuesto 108 (85%).
Ejemplo B21
35 a) Preparación del compuesto 109
Se añadieron el producto intermedio 5 (195 mg, 0,96 mmol), Cs2CO3 (1,1 g, 3,38 mmol), X-Phos (107 mg,
40 0,23 mmol) y Pd2(dba)3 (103 mg, 0,11 mmol) a una disol. de producto intermedio 62 (340 mg, 1,13 mmol) en 2-metil2-propanol (15 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Rendimiento 310 mg de compuesto 109 (59%).
b) Preparación del compuesto 110
Se añadió MeOH (40 ml) a Pt/C al 5% (100 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió el compuesto 109 (310 mg, 0,66 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se separó por
10 filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo con dietil éter. Rendimiento: 250 mg de compuesto 110.
15 Ejemplo B22
Preparación del compuesto 111
20 Se añadieron el producto intermedio 45 (118 mg, 0,58 mmol), Cs2CO3 (709 mg, 2,18 mmol), X-Phos (69 mg, 0,145 mmol) y Pd2(dba)3 (66 mg, 0,073 mmol) a una disol. de producto intermedio 63 (200 mg, 0,66 mmol) en 2metil-2-propanol (8 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se
25 filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Rendimiento 166 mg de compuesto 111 (53%).
Ejemplo B23 30 Preparación de compuesto 112
35 Se añadieron el producto intermedio 71 (187 mg, 0,98 mmol), Cs2CO3 (957 mg, 2,94 mmol), X-Phos (93 mg, 0,196 mmol) y Pd2(dba)3 (89 mg, 0,098 mmol) a una disol. de producto intermedio 64 (270 mg, 0,98 mmol) en 2metil-2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la
m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
40 ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo con DIPE/CH3CN. Rendimiento 37 mg de compuesto 112 (9%).
Se añadieron el producto intermedio 5 (55 mg, 0,27 mmol), Cs2CO3 (284 mg, 0,87 mmol), X-Phos (28 mg, 0,058 mmol) y Pd2(dba)3 (26 mg, 0,029 mmol) a una disol. de producto intermedio 64 (80 mg, 0,29 mmol) en 2-metil2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 100ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. 10 hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g,
D.I. 5 cm); fase móvil: (disol. de NH4CO3 al 0,25% en agua, MeOH/CH3CN). Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Se trituró el residuo con DIPE. Rendimiento: 27 mg de compuesto 113 (21%).
15 Ejemplo B25
Preparación del compuesto 114
Se añadieron el producto intermedio 5 (139 mg, 0,68 mmol), Cs2CO3 (635 mg, 1,95 mmol), X-Phos (68 mg, 0,143 mmol) y Pd2(dba)3 (59 mg, 0,065 mmol) a una disol. de producto intermedio 73 (200 mg, 0,65 mmol) en 2metil-2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 75ºC durante 16 h. Entonces, se enfrió la m.r.
25 hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Rendimiento 70 mg de compuesto 114 (22%).
30 Ejemplo B26
Preparación del compuesto 174
35 Se añadieron ácido 3-acetamidofenilborónico (134 mg, 0,75 mmol) y Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol) a una mezcla de producto intermedio 91 (184 mg, 0,5 mmol) y K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) y DMF (2,5 ml). Se agitó la m.r. y se calentó en un recipiente cerrado a 140ºC durante 20 h. Se enfrió la m.r. y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de DCM y entonces se filtró sobre tierra de diatomeas. Se evaporó la
40 fase orgánica. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento 158 mg de compuesto 174 (64%).
Ejemplo B27 45 Preparación del compuesto 184
Se añadieron ácido 4-fluoro-3-metoxifenilborónico (127 mg, 0,75 mmol) y Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol) a una
mezcla de producto intermedio 91 (184 mg, 0,5 mmol) y K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) y DMF
5 (2,5 ml). Se agitó la m.r. y se calentó en un recipiente cerrado a 140ºC durante 20 h. Se enfrió la m.r. y se concentró
a vacío. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de DCM y entonces se filtró sobre tierra de diatomeas. Se
evaporó la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydac Denali C18 (10 μm,
250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disol. de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH]. Se recogieron las
fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Se disolvió el residuo en 2-propanol caliente y se trató 10 con una disol. de HCl 6 N en 2-propanol. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó.
Rendimiento: 168 mg de compuesto 184 (61%) como sal de HCl (.2HCl.H2O).
Ejemplo B28
15 Preparación del compuesto 133
Se añadieron Na2S2O5 (0,4 g, 2,11 mmol) y 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído (243 mg, 1,2 mmol) a una disol. de
20 producto intermedio 93 (324 mg, 1 mmol) en DMA (10 ml). Se agitó la m.r. durante la noche a 80ºC. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a. y se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo con DIPE. Rendimiento: 110 mg de compuesto 133 (22%).
25 Ejemplo B29
Preparación del compuesto 141
Se añadieron ácido 3-acetamidofenilborónico (46 mg, 0,26 mmol), K2CO3 (89 mg, 0,64 mmol) y Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,032 mmol) a una disol. de producto intermedio 97 (80 mg, 0,21 mmol) en dioxano (3,2 ml) y DMF (0,8 ml). Se agitó la m.r. y se calentó a 150ºC durante 20 min. bajo irradiación de microondas. Se añadieron ácido 3-acetamidofenil
35 borónico (23 mg), Pd(PPh3)4 (19 mg) y DMF (0,5 ml) extra y se agitó la m.r. y se calentó a 150ºC durante 20 min bajo irradiación de microondas. Se enfrió la mezcla hasta t.a. y se repartió entre H2O y EtOAc. Se separaron las fases orgánicas, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron. Rendimiento: 50 mg de compuesto 141 (50%).
40 Ejemplo B30
Preparación del compuesto 154 Se añadió una disol. 2 M de diisopropilamida de litio en THF (1,6 ml, 3,2 mmol) a -40ºC a un disolución de compuesto 108 (460 mg, 1,07 mmol) en THF (35 ml). Se agitó la m.r. a -40ºC durante 1 h., y posteriormente se
5 añadió I2 (271 mg, 1,07 mmol) en THF (5 ml). Se dejó que la m.r. se calentase hasta t.a., y entonces se repartió entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se repitió la reacción usando 100 mg de compuesto 108. Se combinaron los residuos en bruto obtenidos de ambas reacciones y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Rendimiento: 52 mg de compuesto 154 (7%).
10 Ejemplo B31
Preparación del compuesto 119
Se añadió SOCl2 (62 mg, 0,52 mmol) a una disol. de compuesto 118 (preparada según el ejemplo B4 a partir de producto intermedio 99 y producto intermedio 12) (80 mg, 0,17 mmol) en DCM (5 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h y entonces se añadió MeOH (10 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante la noche y entonces se añadió DCM (100 ml).
20 Se lavó en primer lugar la mezcla con una disol. de NaHCO3 ac. sat. y luego con agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: (disol. de NH4CO3 al 0,25% en agua, MeOH). Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 26 mg de compuesto 119 (33%).
25 Ejemplo B32
Preparación del compuesto 208
30 Se agitó una mezcla de producto intermedio 41 (140 mg, 0,28 mmol) y níquel Raney (20 mg) en THF (40 ml) a t.a. bajo H2 (presión atmosférica). Después de la captación de H2 (2 eq.), se separó por filtración el catalizador sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre DCM y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18
35 (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: (disol. de NH4CO3 al 0,25% en agua, MeOH)]. Se recogieron las fracciones de producto, se concentraron a vacío y se purificó el residuo adicionalmente mediante HPLC preparativa [RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: (disol. de NH4CO3 al 0,25% en agua, CH3CN)]. Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a presión reducida. Rendimiento: 14 mg de compuesto 208 (10%).
40 Ejemplo B33
Preparación del compuesto 187
Se añadieron 2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído (189 mg, 0,98 mmol) y Na2S2O4 (427 mg, 2,46 mmol) a una disol. de producto intermedio 92 (290 mg, 0,82 mmol) en EtOH (15 ml). Se calentó la m.r. bajo condiciones de microondas 5 a 160ºC durante 45 min. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró sobre tierra de diatomeas, eluyendo con EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío. Se repartió el residuo entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) de 100/0 a 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 2-propanol y DIPE y se trató con una disol. de HCl 6 N en 2
10 propanol. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó. Rendimiento: 86 mg de compuesto 187 (18%) como sal de HCl (.2HCl.H2O).
Se prepararon los compuestos 1 a 212 en las tablas 1a, 1b, 1c y 1d de manera análoga a uno de los ejemplos anteriores. En el caso de que no se indique la forma de sal, se obtuvo el compuesto como una base libre. “N.º
15 comp.” significa el número de compuesto. “Pr.” se refiere al número de ejemplo según cuyo protocolo se sintetizó el compuesto. B1* significa que el compuesto se sintetizó según el protocolo tal como se describe en B1, pero que se hizo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II-a) con un producto intermedio de fórmula (III-a) en lugar de un producto intermedio de fórmula (II-b) con (III-b) tal como se mostró a modo de ejemplo en B1.
20 Tabla 1a
N.º comp.
Pr. R1 X A1 R3 Z R4 forma de sal
19
B4 CH3 CH COCH3 CH3 NCH3 H
20
B4 CH3 N CH CH3 NCH(CH3)2 H
21
B4 CH3 N COCH3 CH3 NCH(CH3)2 H
22
B4 CH3 CH COCH3 CH3 H
23
B4 CH3 N CH CH3 H
24
B4 CH3 N CF NCH3 H
25
B1* CH3 CH COCH3 NCH3 H .2 HCl
26
B4 CH3 N CH H
27
B4 CH3 N CH H .2 HCl
18
B16 CH3 CH COCH3 O H
28
B4 CH3 N COCH3 O H
29
B1* CH3 CH COCH3 NCH3 H
30
B4 CH3 CH COCH3 O H
31
B4 CH3 CH COCH3 NCH3 H
32
B1* CH3 CH COCH3 NCH3 H
33
B4 CH3 CH COCH3 NCH3 H
34
B4 CH3 CH COCH3 NCH3 H
35
B1* CH3 CH COCH3 NCH2CH3 H
36
B1* CH3 CH COCH3 NCH2CH3 H
37
B4 CH3 CH COCH3 O H
17
B15 CH3 CH COCH3 O H
38
B1 CH3 CH COCH3 NCH3 H
39
B4 CH3 CH COCH3 NCH3 H
9
B9.a2 CH3 CH COCH3 NCH3 H
11
B9.c CH3 CH COCH3 NCH3 H
10
B9.b CH3 CH COCH3 NCH3 H
40
B4 CH3 CH COCH3 O H
41
B4 CH3 CH COCH3 O H
42
B4 CH3 CH COCH3 O H
212
B9.a1 CH3 CH COCH3 NCH3 H
12
B10 CH3 CH COCH3 NCH3 H
43
B17.a CH3 CH COCH3 NCH3 H .2 HCl
44
B1 CH3 CH COCH3 NCH3 H
45
B17.b CH3 CH COCH3 NH H
46
B17.a CH3 CH COCH3 H
47
B1 CH3 CH COCH3 NCH3 H
48
B4 CH3 CH COCH3 O H
49
B1* CH3 CH COCH3 NCH3 H
50
B4 CH3 N CH NCH3 H
51
B4 CH3 N CH NCH(CH3)2 H
52
B4 CH3 N COCH3 NCH3 H
53
B4 CH3 N COCH3 NCH(CH3)2 H
54
B4 CH3 CH COCH3 N(CH2)2OCH3 H .2 HCl
55
B4 CH3 N CH NCH3 F
56
B4 CH3 N COCH3 NCH3 F
57
B4 CH3 N CF NCH3 F
58
B4 CH3 N COCH3 NCH3 H
59
B4 CH3 N COCH3 O H
60
B4 CH3 CH COCH3 NCH3 H
61
B4 CH3 CH COCH3 NCH3 H
62
B17.b CH3 CH COCH3 NH H
63
B17.a H CH COCH3 NCH3 H
64
B4 H N COCH3 NCH3 H
65
B4 H N CF NCH3 H
7
B7 CH3 CH CH NCH3 H
66
B1 CH3 CH COCH3 NCH3 H
1
B1 CH3 CH COCH3 NCH3 H
67
B4 CH3 CH CF NCH3 H
68
B12 CH3 CH N NCH3 H
69
B4 CH3 N CH NCH3 CF3
4
B4 CH3 N COCH3 NCH3 H
70
B4 CH3 N N NCH3 H
14
B12 CH3 N N NCH3 CF3
71
B1* Br CH COCH3 NCH3 H
72
B1* CN CH COCH3 NCH3 H
2
B2 CH3 CH COCH3 NCH(CH3)2 H
73
B4 CH3 N CH NCH(CH3)2 H .2 HCl
74
B4 CH3 N CF NCH(CH3)2 H .2 HCl
75
B4 CH3 N COCH3 NCH(CH3)2 H .2 HCl
76
B12 CH3 N N NCH(CH3)2 H
77
B4 CH3 N CH NC(CH3)3 H
78
B4 CH3 N COCH3 NC(CH3)3 H 2 HCl
79
B1 CH3 CH CONCH3 H
80
B4 CH3 CH COCH3 O H
81
B17.a CH3 CH COCH3 NCH3 H 2 HCl
82
B4 CH3 CH COCH3 O H
3
B3 CH3 CH COCH3 NCH3 H
16
B14 CH3 CH COCH3 O H
83
B1* H N CF NCH3 H
84
B4 CH3 N COCH3 NCH3 H
85
B1* CH3 N COCH3 NCH3 H
86
B4 CH3 CH COCH3 O H
103
B4 CH3 N CH NCH3 H
105
B4 CH3 N COCH3 NCH2CF3 H
117
B4 CH3 CH COCH3 NCH(CH3)2 H .2HCl .3H2O
118
B4 CH2OH CH COCH3 NCH3 H
119
B31 CH2OCH3 CH COCH3 NCH3 H
120
B4 CH3 N COCH3 NCH(CH3)2 H .2HCl
121
B4 CH3 N COCH3 NCH(CH3)2 H
122
B4 CH3 N COCH3 NCH3 H .2HCl
123
B4 CH3 N COCH3 NCH3 H .2HCl
124
B18 CH3 CH CF NCH3 H
125
B1* CH3 CH CF NCH(CH3)2 F
126
B4 CH3 N COCH3 NCH(CH3)2 H .2HCl
127
B4 CH3 N COCH3 NCH2CH3 F
128
B4 CH3 N COCH3 NCH3 F
Tabla 1b
N.º comp.
Pr. R1 X R2 A1 A2 A3 A4 Y1 Z R3 R4
87
B13 CH3 N H CH N CH CH CH O H
88
B4 H N CH3 CH CH CH CH CH NCH (CH3)2 H
5
B5 CH3 CH H CH N CH CH CH NCH3 H
89
B13 CH3 N H CH N CH CH CH NCH (CH3)2 H
101
B11 H N CH3 COCH3 CH CH CH N NCH3 H
99
B4 H N CH3 COCH3 CH CH CH CH NCH3 H
90
B8 CH3 CH H COCH3 CH CH CH N NH H
91
B8 H N CH3 COCH3 CH CH CH CH NCH3 H
8
B8 CH3 CH H COCH3 CH CH CH N NCH3 H
92
B11 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 H
115
B18 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 F
116
B18 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH (CH3)2 H
106
B18 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH (CH3)2 F
93
B13 CH3 CH H COCH3 CH CH N CH NCH3 H
94
B1* CH3 CH H COCH3 CH N CH CH NCH3 H
15
B13 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
210
B13 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
107
B19 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 CH (CH3)2
98
B11 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 H
96
B4 H N CH3 COCH3 CH CH CH CH NCH3 H
114
B25 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 H
108
B20 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
211
B20 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
209
B20 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
97
B11 H N CH3 CF CH CH CH N NCH3 H
102
B4 CH3 N H CF CH CF CH CH NCH3 H
100
B11 H N CH3 CF CH CH CH N NCH3 CH3
13
B11 H N CH3 CF CH CH CH N NCH (CH3)2 H
104
B11 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 H
6
B6 CH3 CH H N CH N CH CH NCH3 H
95
B4 CH3 CH H N N CH CH CH NCH3 H
129
B24 CH3 N H CH CF CH CH N NCH3 H
130
B23 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 H
131
B18 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH (CH3)2 H
132
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
133
B28 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
134
B1* CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
135
B20.b CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 CH3
1361
B20.b CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
137
B23 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 H
138
B29 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
139
B20.a CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
140
B18 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 F
141
B29 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
142
B29 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
143
B29 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
144
B29 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
145
B23 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 H
146
B18 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
147
B19 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 CH3
148
B24 CH3 N CH3 COCH3 CH CH CH N NCH3 H
149
B19 CH3 CH H COCH3 N CH CH N NCH3 CH3
150
B19 CH3 CH H COCH3 N CH CH N NCH3 CH3
151
B4 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 F
152
B14 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH O H
153
B29 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
154
B30 CH3 CH I CF CH CH CH N NCH3 CH3
155
B33 CH3 CH H CF CH CH CH N NCH3 CH3
156
B23 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 Cl
157
B24 CH3 N CH3 COCH3 CH CH CH N NCH (CH3)2 H
159
B23 CH3 CH H COCH3 N CH CH N NCH3 CH (CH3)2
160
B18 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 OCH3
161
B18 CH3 N H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
162
B18 CH3 N H COCH3 N CH CH CH NCH (CH3)2 H
163
B24 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 CH3
164
B19 CH3 N H COCH3 CH CH CH N NCH3 CH3
165
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
166
B23 CH3 N CH3 COCH3 CH CH CH N NCH (CH3)2 H
167
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
168
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
169
B33 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
170
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
171
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
172
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
173
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
174
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
175
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
176
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
177
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
178
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
179
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
180
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
181
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
182
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
183
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
184
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
185
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
186
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
187
B33 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
188
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
189
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
190
B27 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
191
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
192
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
193
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
194
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
195
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
196
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
197
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
198
B26 CH3 CH H COCH3 N CH CH CH NCH3 H
Se obtuvieron los compuestos 165, 167,168, 170-172, 176-187 y 190 como formas de sal de HCl (.2HCl.H2O). Se obtuvo el compuesto 166 como una forma de sal de HCl (1,5 HCl.1,4H2O). Se obtuvieron los compuestos 210 y 211 como una forma de sal de HCl (.2HCl). Se obtuvo el compuesto 209 como un mesilato (.2CH3SO3H). Se obtuvieron todos los otros compuestos en la tabla 1b como bases libres.
Tabla 1c (se obtuvieron todos los compuestos en la tabla 1c como bases libres) Tabla 1d
N.º comp.
Pr. R1 X A1 A2 R4 Y3 Z R3
109
B21 CH3 N COCH3 CH N NCH3
110
B21 CH3 N COCH3 CH CH(CH3)2 N NCH3
111
B22 CH3 CH COCH3 N CH(CH3)2 N NCH3
112
B23 CH3 CH CF CH CH3 N NCH3
113
B24 CH3 N COCH3 CH CH3 N NCH3
199
B23 CH3 N COCH3 CH N NCH3
200
B23 CH3 N COCH3 CH H N NCH3
201
B22 CH3 CH COCH3 N H N NCH3
202
B23 CH3 CH COCH3 N OCH3 N NCH3
203
B22 CH3 CH COCH3 N CH3 N NCH3
204
B23 CH3 CH CF CH OCH3 N NCH3
205
B23 CH3 CH CF CH H N NCH3
206
B23 CH3 CH CF CH CH(CH3)2 N NCH3
207
B23 CH3 CH CF CH N NCH3
208
B32 CH3 N COCH3 CH (CH2)3OCH3 N NCH3
N.º comp.
Pr. R1 X A1 A2 Y2 Z R3
158
B19 CH3 N COCH3 CH N NCH3
PARTE ANALÍTICA 5 CL-EM
Procedimiento general A
10 Se realizó la medición de CL usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55ºC), un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 0,18 segundos (s) usando un tiempo
15 de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar era de 3,5 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B
20 Se realizó la medición de HPLC usando un sistema de cromatografía de líquidos de la serie Agilent 1100 que comprende una bomba binaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna, un detector UV y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. El
25 voltaje capilar era de 3 kV, se mantuvo la temperatura del cuadrupolo a 100ºC y la temperatura de desolvatación era de 300ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Agilent Chemstation.
Procedimiento general C
30 Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna (fijado a 40ºC, a menos que se indique lo contrario), un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 1 s usando un tiempo de permanencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método de CL-EM 1
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC (cromatografía de líquidos de resolución ultra-alta) de fase inversa en una columna C 18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (NH4OAc 25 mM en H2O/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,3 minutos (min.). Se usó un volumen de inyección de 0,5 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 2
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC de fase inversa es una columna BEH C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5; fase móvil B: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 min. y se mantuvo durante 0,2 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 3
Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm) con una velocidad de flujo de 2,6 ml/min. Se usó una ejecución en gradiente de desde el 95% de agua y el 5% de CH3CN hasta el 95% de CH3CN en 4,80 min. y se mantuvo durante 1,20 min. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1400. El volumen de inyección era de 10 μl. La temperatura de la columna era de 35ºC.
Método de CL-EM 4
Además del procedimiento general C: Se fijó el calentador de columna a 60ºC. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 50% de B y el 50% de C en 6,5 min., hasta el 100% de B en 0,5 min. y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min. y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 5
Además del procedimiento general C: Se fijó el calentador de columna a 45ºC. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 70% de MeOH + el 30% de H2O; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 9 min. y se mantuvieron estas condiciones durante 3 min. Se usó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 6
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa es una columna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 min., hasta el 1% de A y el 99% de B en 1 min. y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min. y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 7
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC (cromatografía de líquidos de resolución ultra-alta) de fase inversa en una columna C 18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters
5 Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (NH4OAc 25 mM en H2O/CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 min. y se mantuvo durante 0,3 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 μl. El voltaje de cono era de 30 V para el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo de ionización negativa.
10 Método de CL-EM 8
Además del procedimiento general C: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición
15 de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 min., hasta el 1% de A, el 99% de B en 0,5 min. y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min. Se usó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Puntos de fusión
20 Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un instrumento DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. La temperatura máxima fue de 400ºC. Los valores son valores máximos.
25 Se muestran los resultados de las mediciones analíticas en la tabla 2.
Tabla 2: Tiempo de retención (Rt) en min., pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de CL-EM y p.f. (punto de fusión en ºC). (n.d. significa no determinado)
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
1
1,05 428 1 130,9
2
1,15 456 1 n.d.
3
1,05 446 2 n.d.
4
1,02 429 1 185,2
5
0,99 399 1 n.d.
6
0,99 400 1 201,7
7
1,05 398 1 n.d.
8
1,01 429 1 n.d.
9
0,74 431 1 n.d.
10
0,86 473 1 n.d.
11
0,62 445 2 n.d.
12
0,92 453 2 81,2
13
1,13 446 1 n.d.
14
1,17 468 1 n.d.
15
1,10 429 1 n.d.
16
1,22 431 1 n.d.
17
7,19 403 6 n.d.
18
1,16 377 1 n.d.
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
19
0,57 348 2 n.d.
20
0,98 346 2 n.d.
21
0,93 377 1 n.d.
22
1,06 424 1 n.d.
23
1,01 395 1 148,2
24
1,04 379 1 n.d.
25
1,04 390 1 n.d.
26
1,23 403 1 82,1
27
1,03 405 1 n.d.
28
1,17 378 1 88,6
29
1,61 390 3 n.d.
30
1,19 377 1 n.d.
31
1,09 392 1 n.d.
32
1,47 406 3 n.d.
33
1,21 422 1 n.d.
34
1,02 430 1 n.d.
35
2,09 444 3 n.d.
36
1,65 402 3 n.d.
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
37
7,51 389 5 n.d.
38
1,13 416 1 166,8
39
1,11 417 1 n.d.
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
72
5,56 439 4 n.d.
73
1,14 427 1 n.d.
74
1,17 445 1 n.d.
40
0,80 418 1 n.d.
41
0,89 446 1 n.d.
42
1,20 504 1 n.d.
43
0,92 432 1 n.d.
44
0,88 447 2 n.d.
45
0,96 410 1 n.d.
46
1,23 500 1 n.d.
47
0,92 440 2 n.d.
48
1,16 427 1 n.d.
49
2,15 440 3 n.d.
50
2,50 411 3 n.d.
51
2,98 439 3 n.d.
52
2,54 441 3 n.d.
53
3,06 469 3 n.d.
54
1,07 484 1 n.d.
55
3,29 429 3 n.d.
56
3,34 459 3 n.d.
57
3,39 447 3 n.d.
58
1,01 511 1 n.d.
59
1,13 498 1 n.d.
60
0,93 525 1 203,7
61
1,09 426 1 n.d.
62
6,23 414 5 n.d.
64
0,99 415 1 n.d.
65
1,22 403 2 215,8
66
1,06 428 1 n.d.
67
1,07 416 1 n.d.
68
0,98 399 2 n.d.
69
1,14 467 1 110,6
70
101 400 1 230,9
71
1,15 492 1 131,3
75
1,14 457 1 n.d.
76
1,11 428 1 n.d.
77
1,17 441 1 n.d.
78
1,17 471 1 n.d.
79
1,20 504 1 n.d.
80
1,20 415 1 n.d.
81
1,06 442 1 n.d.
82
1,15 429 1 n.d.
83
3,13 449 3 n.d.
84
2,97 475 3 n.d.
85
3,16 475 3 n.d.
86
0,97 398 1 n.d.
87
1,09 349 1 n.d.
88
1,11 427 1 197,2
89
1,09 428 1 221,3
90
5,23 415 5 n.d.
91
0,97 429 1 n.d.
92
1,00 430 1 239,3
93
1,00 429 1 n.d.
94
5,98 429 6 n.d.
95
5,18 400 4 n.d.
96
3,11 445 3 n.d.
97
0,97 418 1 270,8
98
0,98 448 1 233,2
99
1,00 441 1 173,2
100
1,08 432 1 258,7
101
0,83 390 7 171,1
102
0,99 435 7 n.d.
103
0,99 399 7 n.d.
104
1,07 435 7 211,5
105
3,35 459 3 n.d.
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
106
1,24 475 7 n.d.
107
1,19 472 7 224,9
108
1,12 421 7 259,2
109
1,17 470 7 n.d.
110
1,14 472 7 n.d.
111
1,12 472 7 172,3
112
1,00 431 7 n.d.
113
0,94 444 7 n.d.
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
141
0,97 470 7 257,2
142
1,21 456 7 211,8
143
0,92 414 7 233,4
144
1,15 461 7 252,5
145
0,99 446 7 193,7
146
0,83 442 7 253,5
147
1,08 460 7 185,3
148
0,96 442 7 202,9
114
1,03 476 7 186,8
115
1,13 447 7 n.d.
116
1,44 457 2 n.d.
117
1,16 507 7 n.d.
118
0,94 444 7 0,94
119
1,03 458 7 n.d.
120
0,97 447 7 n.d.
121
1,53 479 2 n.d.
122
1,17 473 7 n.d.
123
1,18 485 7 n.d.
124
0,82 429 7 239,3
125
1,27 462 7 234,6
126
1,21 473 7 n.d.
127
1,13 479 7 175,2
128
1,10 463 7 n.d.
129
1,01 436 7 240,2
130
1,00 480 7 211,5
131
1,31 503 7 224,7
132
1,23 497 7 203,0
133
1,20 507 7 n.d.
134
1,18 475 7 n.d.
135
1,13 490 7 217,1
136
1,19 477 7 230,0
138
1,12 443 7 n.d.
139
1,16 447 7 187,0
140
1,22 493 7 225,9
149
1,16 460 7 233,0
150
1,12 444 7 216,5
151
1,17 463 7 n.d.
152
1,27 428 7 155,7
153
1,21 457 7 178,3
154
1,22 557 7 n.d.
155
1,23 509 7 n.d.
156
1,10 464 7 257,6
157
6,08 470 6 n.d.
158
0,81 430 7 221,6
159
1,26 459 7 226,9
160
1,10 459 7 180,7
161
6,14 430 6 233,2
162
6,47 458 6 180,0
163
1,11 456 2 250,2
164
1,05 444 7 254,8
165
1,15 447 7 n.d.
166
1,11 474 7 n.d.
167
1,20 479 7 n.d.
168
1,20 479 7 n.d.
169
1,22 555 7 n.d.
170
1,18 495 7 n.d.
171
1,12 429 7 n.d.
172
1,13 479 7 n.d.
173
6,66 454 6 n.d.
174
5,68 468 8 n.d.
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
175
1,08 447 2 166,7
176
6,30 447 8 n.d.
177
6,31 441 8 n.d.
178
6,29 441 8 n.d.
179
6,52 455 8 n.d.
180
6,32 459 8 n.d.
181
6,77 477 6 n.d.
182
1,10 459 2 n.d.
183
6,70 509 4 n.d.
184
6,29 459 4 n.d.
185
6,37 443 4 n.d.
186
6,42 471 4 n.d.
187
1,22 497 7 n.d.
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
195
1,24 493 7 n.d.
196
1,11 411 7 181,7
197
1,17 454 7 n.d.
198
1,06 436 7 n.d.
199
1,13 470 7 n.d.
200
0,91 430 7 n.d.
201
0,98 430 7 252,1
202
6,70 460 6 234,4
203
1,04 444 7 149,8
204
1,14 447 7 185,4
205
0,94 417 7 n.d.
206
1,20 459 7 101,5
207
1,18 457 7 n.d.
188
1,00 459 2 184,4
189
1,25 495 7 n.d.
190
1,13 447 7 n.d.
191
1,24 495 7 167,1
192
1,22 497 7 n.d.
193
1,12 429 7 n.d.
194
1,15 455 7 n.d.
208
0,99 502 7 n.d.
209
1,13 431 7 196,9
211
1,13 431 7 266,2
212
6,51 531 6 n.d.
Para el n.º comp. 137, se detectó el pico de [M-H] -: Rt 5,98; [M-H] - 415; método de CL-EM 5; punto de fusión: 225,6ºC.
5 1H-RMN
Para varios compuestos, se registraron los espectros de 1H-RMN en un espectrómetro Bruker DPX-360, en un espectrómetro Bruker DPX-400 o en un espectrómetro Bruker Avance 600 con secuencias de pulso convencionales, funcionando a 360 MHz, 400 MHz y 600 MHz respectivamente, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado,
10 CDCl3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6-sulfóxido) como disolventes. Los desplazamientos químicos (δ) se notifican en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno.
N.º comp. 1: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,93 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,12-7,23 (m, 5 H), 7,43 (t, 6 J=8,8 Hz, 2 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2 H), 8,46 (s, 15 1 H).
N.º comp. 2: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (d, J=6,9 Hz, 6 H), 2,14 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,58-4,71 (m, J=6,9, 6,9, 6,9, 6,9 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J=8,5, 2,2 6 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,12-7,20 (m, 4 H), 7,29-7,37 (m, 1 H), 7,43 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2 H), 8,41 (s, 1 H).
20 N.º comp. 3: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 6,93 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,12 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,15-6 7,26 (m, 4 H), 7,35 (td, J=8,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,56 (td, J=9,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,76-7,83 (m, 1 H), 8,50 (s, 1 H).
25 N.º comp. 4: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,95 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,17-7,25 (m, 3 H), 6 7,38 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H).
N.º comp. 5: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,93 (s, 1 H), 6,99-7,06 (m, 2 H), 7,26 (t, 2 H), 7,34 30 (t, J=8,2 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,5, 5,3 Hz, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,24 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=2,7 Hz, 1 H).
N.º comp. 6: (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,93 (s. a., 1 H), 7,03 (dd, J=8,1, 0,8 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=8,1, 0,8 Hz, 1 H), 7,24-7,28 (m, 3 H), 7,53-7,56 (m, J=1,1, 1,1, 1,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=8,7, 5,3 35 Hz, 2 H), 8,45 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 2 H).
N.º comp. 7: (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,94 (dd, J=8,0, 0,9 Hz, 1 H), 6,95-6,96 (m, J=1,2, 1,2, 1,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,10 (s. a., 1 H), 7,19 (dd, J=8,0, 0,9 Hz, 1 H), 7,22-7,26 (m, 3 H), 7,28 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,69 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=8,7, 5,3 Hz, 2 H).
40 N.º comp. 8: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 7,04 (s, 1 H), 7,17 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6 7,45 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,91 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2 H), 8,00-8,02 (m, 2 H), 9,23 (s, 1 H).
45 N.º comp. 15: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,29 (d, J=1,01 Hz, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,06 (s, 3 H) 6,57 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 6,86 (t, J=1,01 Hz, 1 H) 7,02 (dd, J=8,06, 0,76 Hz, 1 H) 7,24 (t, J=8,81 Hz, 2 H) 7,31 (t, J=8,06 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,81, 5,29 Hz, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,16 (d, J=7,81 Hz, 1 H).
N.º comp. 16: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,93-6,98 (m, 2 H), 50 7,16 (dd, J=7,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,24-7,33 (m, 2 H), 7,41-7,50 (m, 2 H), 7,59 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 8,14 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H).
N.º comp. 17: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,27-1,50 (m, 3 H), 1,65-1,77 (m, 3 H), 1,84-1,93 (m, 2 H), 2,11-2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,96 (tt, J=11,4, 3,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 6,72 (s, 1 H), 6,85-6,91 (m, 3 H), 7,02-7,08 (m, 1 H), 7,14-7,22 (m, 3 H), 7,63 (s, 1 H).
N.º comp. 18: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,05 (d, J=6,7 Hz, 6 H), 2,23-2,36 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,81 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 6,72 (s, 1 H), 6,86-6,91 (m, 3 H), 7,03-7,09 (m, 1 H), 7,16 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,19-7,24 (m, 2 H), 7,62 (d, J=1,3 Hz, 1 H).
N.º comp. 25: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,27-2,43 (m, 4 H), 3,09 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 6,94 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,39-7,55 (m, 4 H), 7,66 (s, 1 H), 9,31 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 9,53 (s. a., 1 H).
N.º comp. 37: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,68-1,80 (m, 2 H), 1,81-1,93 (m, 2 H), 1,98-2,10 (m, 2 H), 2,12-2,22 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 3,33-3,43 (m, J=8,1, 8,1, 8,1, 8,1 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,85-6,90 (m, 3 H), 7,017,07 (m, 1 H), 7,14-7,22 (m, 3 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H).
N.º comp. 38: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,32-1,51 (m, 3 H), 1,73-1,87 (m, 3 H), 1,88-2,04 (m, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,86 (tt, J=11,8, 3,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 6,84-6,90 (m, 2 H), 6,91-6,96 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,12-7,18 (m, 3 H), 7,62 (s, 1 H).
N.º comp. 40: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,06-2,26 (m, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,89-3,04 (m, 3 H), 3,64 (s. a., 2 H), 3,79 (s, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 6,84-6,91 (m, 3 H), 7,02-7,09 (m, 1 H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,19-7,23 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H).
N.º comp. 41: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,85-2,03 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,16-2,25 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,95 (ddd, J=13,7, 11,1, 3,1 Hz, 1 H), 3,22 (tt, J=10,7, 4,0 Hz, 1 H), 3,30 (ddd, J=13,8, 11,1, 2,8 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,92 (dt, J=13,8, 4,2 Hz, 1 H), 4,56 (dt, J=13,5, 4,2 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,86-6,91 (m, 3 H), 7,02-7,08 (m, 1 H), 7,17 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H).
N.º comp. 42: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (s, 9 H), 1,84-1,97 (m, 2 H), 2,08-2,18 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,99 (t, J=12,0 Hz, 2 H), 3,13 (tt, J=11,0, 3,9 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,16 (s. a., 2 H), 6,71 (s, 1 H), 6,86-6,91 (m, 3 H), 7,027,07 (m, 1 H), 7,16-7,23 (m, 3 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H).
N.º comp. 44: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J=6,2 Hz, 6 H), 2,14 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,61 (dd, J=12,3, 10,4 Hz, 2 H), 3,44 (d, J=12,0 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 6 H), 3,73 (s, 3 H), 3,81-3,87 (m, 2 H), 6,82 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J=6,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,98 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,01-7,06 (m, 3 H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H).
N.º comp. 47: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,92 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,11-7,21 (m, 7 6 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 8,42 (s, 1 H).
N.º comp. 48: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 6,91-6,94 (m, 2 H), 7,09-7,19 (m, 5 H), 7,23-7,29 (m, 2 H), 7,49-7,55 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,12 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H).
N.º comp. 54: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,78 (t, J=4,76 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,62 (t, J=4,76 Hz, 2 H) 7,01 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=8,05, 1,83 Hz, 1 H) 7,41-7,57 (m, 5 H) 7,58-7,65 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 9,31 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 9,44 (s. a., 1 H) 15,01 (s. a., 1 H).
N.º comp. 62: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 6,93 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,06-7,20 (m, 5 H), 7,42 (t, J=8,7 Hz, 2 H), 6 7,64 (s, 1 H), 8,23 (dd, J=8,5, 5,4 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 12,93 (s, 1 H).
N.º comp. 63: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,81 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 6,92-7,01 (m, 3 H) 7,13-7,21 (m, 4 H) 7,21-7,30 (m, 4 H) 7,69-7,79 (m, 3 H).
N.º comp. 66: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H), 3,70 (d, J=1,6 Hz, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 6,93 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, 1 6 H), 7,15-7,20 (m, 3 H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,41-7,51 (m, 2 H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,63-7,69 (m, 1 H), 7,70-7,75 (m, 1 H), 8,50 (s, 1 H).
N.º comp. 67: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,92 (s, 1 H), 6,99-7,03 (m, 1 H), 7,06 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,18-7,30 (m, 6 H), 7,65 (s, 1 H), 7,74 (dd, J=8,5, 5,3 Hz, 2 H).
N.º comp. 70: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 7,10 (dd, J=6,2, 2,5 Hz, 1 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 7,42 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=8,8 6 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J=8,6, 5,6 Hz, 2 H), 8,41 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H).
N.º comp. 71: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,75 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,93 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,16-7,25 (m, 4 H), 7,44 (t, J=8,8 6 Hz, 2 H), 7,50 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J=8,5, 5,5 Hz, 2 H), 8,55 (s, 1 H).
N.º comp. 74: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,67 (d, J=6,9 Hz, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 4,67-4,80 (m, J=6,9, 6,9, 6,9, 6,9 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,18 6 (dd, J=12,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,42-7,52 (m, 2 H), 7,55-7,62 (m, 3 H), 7,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J=8,5, 5,3 Hz, 2 H), 8,76 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 9,32 (s. a., 1 H).
N.º comp. 75: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,69 (d, J=6,95 Hz, 6 H) 2,37 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,77 (spt, J=6,95 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=8,42, 2,20 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,47-7,55 (m, 3 H) 7,62 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,67-7,73 (m, 1 H) 7,96 (dd, J=8,78, 5,12 Hz, 2 H) 8,91 (s, 1 H) 9,40 (s. a., 1 H).
N.º comp. 79: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 5,41 (s, 2 H), 6,80 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,94-6,99 (m, 2 H), 7,09-7,20 (m, 7 H), 7,25 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,30-7,38 (m, 3 H), 7,61-7,68 (m, 3 H).
N.º comp. 80: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 6,90 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,10 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,22 (d, 6 J=8,5 Hz, 1 H), 7,25-7,34 (m, 3 H), 7,47 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,65 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 2 H), 8,74 (s, 1 H).
N.º comp. 82: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 4,25 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,85-6,89 (m, 3 H), 7,01-7,08 (m, 3 H), 7,16 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,19-7,22 (m, 2 H), 7,35 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 2 H), 7,62 (d, J= 1. Hz, 1 H).
N.º comp. 86: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 6,88-6,91 (m, 1 H), 6,936,97 (m, 2 H), 7,16 (dd, J=7,4, 1,5 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 7,49 (ddd, J=8,0, 4,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,50 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J=4,9, 1,7 Hz, 1 H), 9,48 (dd, J=2,2, 0,9 Hz, 1 H).
N.º comp. 92: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 7,20 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 7,38-7,53 (m, 3 H) 7,92-8,00 (m, 3 H) 8,03 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H).
N.º comp. 104: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 7,18 (s, 1 H) 7,24 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 7,37 (td, J=8,60, 2,20 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=8,97 Hz, 1 H) 7,59 (td, J=9,15, 2,20 Hz, 1 H) 7,78-7,89 (m, 2 H) 7,95 (dd, J=9,15, 1,83 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 8,39 (dd, J=14,27, 2,20 Hz, 1 H) 9,69 (s, 1 H).
N.º comp. 106: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,63 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,30 (s, 3 H), 4,10 (s, 3 H), 4,70 (spt, J=7,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,90 (dd, J=9,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,26 (t, J=8,6 Hz, 2 H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,55-7,68 (m, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 8,12 (dd, J=12,8, 2,2 Hz, 1 H).
N.º comp. 107: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,42 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 3,12 (spt, J=7,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,22-7,31 (m, 2 H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=8,1, 5,9 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H).
N.º comp. 108: (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 6,77 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 6,92-6,95 (m, 1 H), 7,24-7,30 (m, 3 H), 7,44 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (t, J=1,4 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=8,8, 5,2 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,35 (dd, J=13,5, 2,4 Hz, 1 H).
N.º comp. 110: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,34 (d, J=6,95 Hz, 6 H) 2,50 (s, 3 H) 3,10 (spt, J=6,95 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,98-7,08 (m, 3 H) 7,25 (t, J=8,42 Hz, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,70 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=8,42, 5,31 Hz, 2 H) 8,54 (s, 1 H).
N.º comp. 111: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,39 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 3,17 (spt, J=6,9 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 4,14 (s, 3 H), 6,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,20-7,32 (m, 2 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,79 (dd, J=8,1, 5,5 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H).
N.º comp. 112: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,33 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,37-7,47 (m, 3 H), 7,52 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,96 (dd, J=8,8, 5,5 Hz, 2 H), 9,36 (s, 1 H).
N.º comp. 113: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,50 (s, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 6,93 (s, 1 H) 6,97 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=8,42, 2,20 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=8,60 Hz, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,70 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=8,78, 5,49 Hz, 2 H) 8,55 (s, 1 H).
N.º comp. 114: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 7,21 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H).
N.º comp. 115: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,10 (s, 3 H), 6,54 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,21-7,32 (m, 2 H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,74 (dd, J=8,2, 5,3 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,15 (dd, J=12,8, 2,2 Hz, 1 H).
N.º comp. 116: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,67 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,30 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 4,73 (spt, J=7,0 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,21-7,30 (m, 4 H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,57-7,68 (m, 3 H), 7,89 (s, 1 H), 8,14 (dd, J=6,9, 1,8 Hz, 1 H).
N.º comp. 118: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,75 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,39 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 4,91 (t, J=5,49 Hz, 1 H) 6,94 (dd, J=8,42, 2,20 Hz, 1 H) 7,09-7,26 (m, 6 H) 7,44 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,69 (s, 1 H) 7,92 (dd, J=8,78, 5,49 Hz, 2 H) 8,47 (s, 1 H).
N.º comp. 131: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (d, J=6,95 Hz, 6 H) 2,14 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 4,69 (spt, J=6,95 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=1,10 Hz, 1 H) 7,18-7,29 (m, 2 H) 7,38 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 9,17 (s, 1 H).
N.º comp. 132: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 6,97 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,24 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,31 (t, J=7,87 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,94 (dt, J=8,42, 1,83 Hz, 1 H) 8,09-8,17 (m, 2 H) 8,28 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 9,24 (s, 1 H).
N.º comp. 133: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 6,96 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,20 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,28 (t, J=8,05, 7,68 Hz, 1 H) 7,56-7,67 (m, 2 H) 7,71 (s, 1 H) 7,96 (ddd, J=8,42, 4,76, 2,20 Hz, 1 H) 8,19-8,30 (m, 2 H) 9,20 (s, 1 H).
N.º comp. 135: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,49 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 6,74 (s, 1 H) 7,14-7,24 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 7,54 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 8,47 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H).
N.º comp. 136: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 6,76 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,20 (dd, J=8,23, 1,65 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=9,15, 7,68 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,34 (dd, J=13,72, 2,38 Hz, 1 H).
N.º comp. 142: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,64 (s, 3 H) 3,05 (s, 6 H) 3,81 (s, 3 H) 6,76 (s, 1 H) 6,89 (dd, J=8,42, 2,56 Hz, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,96 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,25 (t, J=8,42 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,87 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=8,78, 1,83 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,34 (dd, J=13,90, 2,20 Hz, 1 H).
N.º comp. 150: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,65 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 6,79 (s, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,27 (t, J=8,42 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,76 (dd, J=8,42, 5,12 Hz, 2 H) 8,27 (s, 1 H) 8,45 (d, J=8,42 Hz, 1 H).
N.º comp. 160: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,09 (s, 3 H) 6,48 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 6,57 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,24 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,73 (dd, J=8,78, 5,49 Hz, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,96 (d, J=1,46 Hz, 1 H).
N.º comp. 161: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 6,96 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,22 (d, 1 H) 7,27 (t, J=8,05 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J=8,78, 5,49 Hz, 2 H) 8,20 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H).
N.º comp. 162: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (d, J=6,95 Hz, 6 H) 2,33 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 4,64 (spt, J=6,95 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,23 (t, J=8,23 Hz, 1 H) 7,34-7,50 (m, 3 H) 7,67-7,80 (m, 3 H) 8,19 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 9,27 (s, 1 H).
N.º comp. 164: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,49 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 6,74 (s, 1 H) 7,20 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,69-7,79 (m, 3 H) 8,44 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H).
N.º comp. 165: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 7,00 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,247,49 (m, 2 H) 7,53-7,77 (m, 4 H) 7,85 (d, J=8,78 Hz, 1H) 8,32 (dd, J=6,95, 2,20 Hz, 1 H) 9,33 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 9,82 (s. a., 1 H) 14,91 (s. a., 1 H).
N.º comp. 167: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 4,00 (s, 6 H) 7,01 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,47-7,57 (m, 2 H) 7,71 (s, 1 H) 7,89 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=7,68 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,44 (dd, J=6,22, 2,20 Hz, 1 H) 9,34 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 10,18 (s. a., 1 H) 15,04 (s. a., 1 H).
N.º comp. 170: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 6,99 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,237,38 (m, 1 H) 7,41-7,51 (m, 1 H) 7,60-8,01 (m, 6 H) 8,35 (dd, J=7,32, 1,46 Hz, 1 H) 9,34 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 9,97 (s. a., 1 H) 15,02 (s. a., 1 H).
N.º comp. 184: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 4,05 (s, 3 H) 7,04 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,52-7,66 (m, 4 H) 7,72 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=6,22 Hz, 1 H) 9,36 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 10,49 (s. a., 1 H) 15,13 (s. a., 1 H).
N.º comp. 186: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (d, J=0,73 Hz, 3 H) 3,89 (s, 6 H) 4,00 (s, 3 H) 4,04 (s, 3 H) 6,88 (t, J=1,83 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=1,83 Hz, 2 H) 7,56 (s. a., 2 H) 7,72 (t, J=0,73 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,52 (s. a., 1 H) 9,35 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 10,46 (s. a., 1 H) 15,01 (s. a., 1 H).
N.º comp. 201: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 4,11 (s, 3 H) 6,63 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 6,90 (t, J=1,10 Hz, 1 H) 7,28 (t, J=8,60 Hz, 2 H) 7,50 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J=8,96, 5,31 Hz, 2 H) 8,10 (s, 1 H) 8,22 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=5,85 Hz, 1 H).
N.º comp. 202: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 4,11 (s, 3 H) 6,61 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 6,89 (t, J=1,10 Hz, 1 H) 7,25 (t, J=8,42 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,63-7,69 (m, 2 H) 7,77 (dd, J=8,78, 5,49 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H).
N.º comp. 203: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (d, J=0,73 Hz, 3 H) 2,67 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,12 (s, 3 H) 6,62 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 6,90 (t, J=1,10 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,79 (dd, J=8,78, 5,12 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H).
N.º comp. 207: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 0,95-1,03 (m, 2 H) 1,06-1,12 (m, 2 H) 2,01-2,13 (m, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 6,94-6,98 (m, 2 H) 7,15 (dd, J=8,78, 2,20 Hz, 1 H) 7,19-7,29 (m, 3 H) 7,30-7,38 (m, 2 H) 7,70 (t, J=1,46 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,78, 5,12 Hz, 2 H).
N.º comp. 209: (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,48 (s, 3 H) 2,69 (s, 3 H) 2,89 (s, 6 H) 3,98 (s, 3 H) 7,04 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,21-7,34 (m, 5 H) 7,43 (t, J=8,60 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J=8,42, 5,12 Hz, 2 H) 9,04 (s, 1 H) 11,34 (s, 1 H)
N.º comp. 210: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 7,00 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,50 (s. a., 2 H) 7,58 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,71 (s, 1 H) 7,88 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=8,23, 5,67 Hz, 2 H) 8,40 (s. a., 1 H) 9,33 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 10,19 (s. a., 1 H) 14,89 (s. a., 1 H).
N.º comp. 211: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,38 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,33 (s. a., 1 H) 7,49 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,73 (t, J=8,42 Hz, 1 H) 7,80-7,90 (m, 2 H) 7,96 (dd, J=8,78, 5,49 Hz, 2 H) 8,25 (s. a., 1H) 9,49 (s, 1 H) 10,48 (s. a., 1 H).
FARMACOLOGÍA
A) Examen de los compuestos de la invención para determinar la actividad moduladora de γ-secretasa
A1) Método 1
Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 – de tipo natural, hechas crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Gibco (n.º de cat. 31330-38) que contenía suero al 5%/Fe complementado con un 1% de aminoácidos no esenciales. Se hicieron crecer las células hasta casi la confluencia.
Se realizó el examen usando el ensayo descrito en Citron et al. (1997) Nature Medicine 3: 67. En resumen, se sembraron en placa células en una placa de 96 pocillos a aproximadamente 105 células/ml un día antes de la adición de los compuestos. Se añadieron los compuestos a las células en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con un 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024) durante 18 horas. Se sometieron a ensayo los medios mediante dos ELISA de tipo sándwich, para determinar Aβ42 y Aβ total. Se sometió a ensayo la toxicidad de los compuestos mediante el reactivo de proliferación celular WST-1 (Roche, 1 644 807) según el protocolo del fabricante.
Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en el sobrenadante celular, se usaron kits de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (Innotest® β-Amiloid(1-42), Innogenetics N.V., Gante, Bélgica). Se realizó el ELISA de Aβ42 esencialmente según el protocolo del fabricante. En resumen, se prepararon los patrones (diluciones de Aβ1-42 sintético) en tubos Eppendorf de polipropileno con concentraciones finales de 8000 hasta 3,9 pg/ml (etapa de dilución 1/2). Se añadieron las muestras, los patrones y los blancos (100 μl) a la placa recubierta con anticuerpo anti-Aβ42 suministrada con el kit (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno). Se dejó incubar la placa durante 3 h a 25ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se añadió un conjugado de anticuerpo anti-Aβ selectivo (3D6 biotinilado) y se incubó durante un mínimo de 1 hora con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por una adición de mezcla de 3,3’,5,5’tetrametilbencidina (TMB)/peróxido, que da como resultado la conversión del sustrato en un producto coloreado. Se detuvo esta reacción mediante la adición de ácido sulfúrico (0,9 N) y se midió la intensidad del color por medio de
5 fotometría con un lector de ELISA con un filtro de 450 nm.
Para cuantificar la cantidad de Aβ total en el sobrenadante celular, se añadieron las muestras y los patrones a una placa recubierta con 6E10. Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se añadió un conjugado de
10 anticuerpo anti-Aβ selectivo (4G8 biotinilado) y se incubó durante un mínimo de 1 hora con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por una adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il).
15 Para obtener los valores notificados en la tabla 3a, se analizaron curvas de dosis-respuesta sigmoideas mediante ajuste de curvas informatizado, representándose gráficamente el porcentaje de inhibición frente a la concentración de compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros (modelo 205) en XLfit para determinar la CI50. Se fijaron la parte superior y la parte inferior de la curva a 100 y 0, respectivamente, y se fijó la pendiente de la curva a 1. La CI50 representa la concentración de un compuesto que se requiere para inhibir un efecto biológico en un 50% (en este
20 caso, es la concentración a la que el nivel de péptido Aβ se reduce en un 50%). Se muestran los valores de CI50 en la tabla 3a:
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
1
0,022 > 1 12 0,084 > 3 23 1,912 > 10
2
0,012 > 1 13 0,603 > 10 24 0,505 18,00
3
0,013 > 1 14 0,132 > 10 25 0,019 > 3
4
0,023 > 3 15 0,006 > 3 26 0,517 > 10
5
0,031 > 3 16 0,267 > 10 27 1,250 > 10
6
0,029 > 1 17 0,178 > 3 28 1,350 > 3
7
0,022 > 1 18 0,101 > 5 29 1,090 > 10
8
0,022 > 3 19 1,660 > 10 30 0,790 > 3
9
0,600 > 3 20 > 3 > 3 31 0,550 29,70
10
0,751 > 3 21 0,905 > 33 32 0,216 > 10
11
1,590 12,05 22 < 0,11 > 3 33 < 0,11 > 3
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
34
0,051 > 1 60 0,014 > 1 85 0,010 > 1
35
0,024 > 1 61 0,063 > 3 86 > 3 > 3
36
0,031 > 3 62 0,114 > 1 87 > 3 > 3
37
0,266 > 10 63 0,023 > 1 88 0,058 > 3
38
0,104 > 3 64 0,048 > 3 89 0,326 > 3
39
0,069 > 3 65 0,089 > 3 90 0,039 > 1
40
1,950 > 3 66 0,027 > 3 91 0,036 > 3
41
> 3 > 3 67 0,012 > 3 92 0,129 > 10
42
1,100 > 3 68 0,027 > 1 93 0,415 > 3
43
0,123 > 1 69 0,106 n.d. 94 0,012 > 1
44
0,135 > 5 70 0,050 > 3 95 0,331 > 10
45
0,015 > 1
46
0,010 > 1
47
0,016 > 1
48
0,427 > 10
49
0,020 > 1
50
0,101 > 10
51
0,053 > 3
52
0,020 > 3
53
0,022 > 1
54
0,020 > 1
56
0,032 > 3
57
0,028 > 10
58
0,068 > 3
59
7,300 26,40
71
0,028 > 1
72
0,720 > 3
73
0,096 > 3
74
0,065 > 3
75
0,019 > 3
76
0,048 > 3
77
0,190 > 3
78
< 0,11 > 3
79
0,024 > 10
80
1,850 > 30
81
0,021 > 1
82
0,147 > 3
83
0,047 > 3
84
0,141 > 3
96
0,031 > 1
97
0,435 > 3
98
0,357 > 3
99
0,436 > 3
100
0,653 > 3
101
> 3 n.d.
102
0,839 > 3
103
0,087 n.d.
104
0,050 > 3
105
0,129 2,8
108
0,016 > 3
110
0,004 > 3
114
0,010 > 3
115
0,002 > 10
Para obtener los valores notificados en la tabla 3b, se calcularon los datos como el porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron curvas de dosis-respuesta sigmoideas usando análisis de regresión no lineal representándose el porcentaje del control frente al log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar la CI50. Los valores notificados en la tabla 3b son valores de CI50 en promedio. Se muestran los valores de CI50 en la tabla 3b:
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
1
0,021 13,5
2
0,012 > 1
3
0,013 > 3
4
0,022 > 3
5
0,030 > 3
6
0,028 > 3
7
0,023 > 3
8
0,022 > 3
9
0,603 > 3
10
0,575 29,5
11
1,259 16,6
12
0,076 > 3
13
0,603 > 10
14
0,132 > 10
15
0,008 > 3
16
0,257 > 10
17
0,174 > 3
18
0,102 > 10
19
1,660 > 10
20
> 3 > 3
21
0,891 45,7
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
33
< 0,110 > 3
34
0,043 > 1
35
0,022 > 10
36
0,028 > 3
37
0,275 > 10
38
0,126 > 3
39
0,087 > 5
40
1,950 > 3
41
> 3 > 3
42
1,100 > 3
43
0,120 > 5
44
0,135 > 5
45
0,013 > 3
46
0,010 > 3
47
0,013 > 3
48
0,398 > 10
49
0,028 > 3
50
0,081 > 10
51
0,058 > 3
52
0,019 > 3
53
0,019 > 3
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
65
0,081 > 3
66
0,024 > 3
67
0,008 > 3
68
0,026 > 1
69
0,117 n.d.
70
0,037 > 3
71
0,028 > 3
72
0,724 > 3
73
0,089 > 3
74
0,059 > 3
75
0,019 > 3
76
0,046 > 10
77
0,191 > 3
78
< 0,110 > 3
79
0,023 > 10
80
1,738 > 10
81
0,021 > 1
82
0,141 > 3
83
0,045 > 3
84
0,141 > 3
85
0,010 > 3
22
< 0,110 > 3 54 0,025 > 3 86 > 3 > 3
23
1,862 > 10 55 0,513 > 10 87 > 3 n.d.
24
0,380 17,8 56 0,032 > 3 88 0,072 > 3
25
0,019 > 3 57 0,028 > 10 89 0,324 > 3
26
0,708 > 10 58 0,065 > 3 90 0,039 > 5
27
1,122 17,4 59 7,762 > 30 91 0,033 > 3
28
1,349 > 3 60 0,014 > 3 92 0,129 > 10
29
0,437 > 10 61 0,059 > 3 93 0,398 > 3
30
0,794 > 3 62 0,195 > 3 94 0,011 > 3
31
0,501 > 30 63 0,022 > 3 95 0,331 > 10
32
0,209 > 10 64 0,049 > 3 96 0,024 > 3
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
97
0,398 > 10 116 0,010 n.d. 150 0,437 6,92
98
0,331 > 10 117 0,033 > 3 151 0,005 > 3
99
0,427 > 10 118 0,069 > 3 156 0,058 > 3
100
0,661 > 10 120 > 3 n.d. 157 0,062 > 3
101
> 3 n.d. 121 0,020 > 3 163 0,048 > 3
102
0,871 > 3 127 0,056 > 3 164 0,032 > 3
103
0,089 n.d. 128 0,011 > 3 207 0,054 > 3
104
0,044 > 3 129 > 3 n.d. 208 0,035 > 3
105
0,129 2,5 130 0,069 > 3
108
0,016 > 3 137 0,050 > 3
109
0,032 > 3 145 0,209 > 3
110
0,018 1,17 148 0,039 > 3
114
0,054 > 3 149 0,316 > 10
A2) Método 2
5 Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 – de tipo natural, hechas crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (n.º de cat. 10371-029) que contenía suero al 5%/Fe complementado con un 1% de aminoácidos no esenciales, 1-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades/ml) en estreptomicina 50 og/ml. Se hicieron crecer las células hasta casi la confluencia. 10 Se realizó el examen usando una modificación del ensayo descrito en Citron et al. (1997) Nature Medicine 3: 67. En resumen, se sembraron en placa células en una placa de 384 pocillos a 104 células/pocillo en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con un 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024), un 1% de aminoácidos no esenciales (NEAA), penicilina 50 U/ml en estreptomicina 50 og/ml en presencia de compuesto de prueba a diferentes 15 concentraciones de prueba. Se incubó la mezcla de células/compuesto durante la noche a 37ºC, el 5% de CO2. El siguiente día se sometieron a ensayo los medios mediante dos inmunoensayos de tipo sándwich, para determinar Aβ42 y Aβ total.
Se cuantificaron las concentraciones de Aβ total y Aβ42 en el sobrenadante celular usando la tecnología Aphalisa
20 (Perkin Elmer). Alphalisa es un ensayo de tipo sándwich que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y anticuerpo conjugado con perlas aceptoras. En presencia de antígeno, las perlas entran en proximidad estrecha. La excitación de las perlas donadoras provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal
específico frente al extremo C-terminal de Aβ42 (JRF/cAβ42/26) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico frente al extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) para reaccionar con las perlas donadoras. Para cuantificar la cantidad de Aβ total en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico frente al extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico 5 frente a la región media de Aβ (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donadoras.
Para obtener los valores notificados en la tabla 3c, se calcularon los datos como el porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron las curvas de dosis-respuesta sigmoideas usando análisis de regresión no lineal representándose gráficamente el porcentaje del control frente al
10 log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar la CI50. Se muestran los valores de CI50 en la tabla 3c:
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
1
0,016 0,59 55 0,059 > 10 102 1,290 8,13
2
0,009 9,33 59 > 3 > 3 103 0,102 > 10
4
0,027 > 10 61 0,141 8,51 106 0,004 6,17
8
0,017 > 10 66 0,021 > 10 107 0,032 > 10
9
> 3 > 3 67 0,036 > 10 108 0,018 > 10
15
0,006 7,94 68 0,035 > 10 110 0,020 > 10
20
> 3 > 3 69 0,417 > 10 111 0,004 4,79
22
0,151 > 10 73 0,288 > 10 112 0,019 > 10
23
> 3 > 3 75 0,045 7,76 113 0,35 > 10
33
0,245 > 10 76 0,072 > 10 114 0,021 3,89
35
0,060 > 10 78 0,100 > 10 115 0,002 > 10
36
0,078 7,41 86 > 10 > 10 116 0,004 6,61
40
> 3 > 3 87 > 10 > 10 117 0,028 > 10
41
7,59 > 10 89 0,575 > 10 119 0,065 > 10
49
0,013 > 10 92 0,178 4,27 120 9,772 > 10
51
0,079 > 10 101 5,888 > 10 121 0,034 > 10
N.º comp.
CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM) N.º comp. CI50 de Aβ42 (μM) CI50 de Aβ total (μM)
122
0,372 > 10 153 0,012 6,46 182 0,039 > 10
123
0,145 > 10 154 0,019 0,56 183 0,010 9,12
124
3,890 > 10 155 0,008 > 10 184 0,013 > 10
125
0,026 > 10 157 0,079 > 10 185 0,025 > 10
126
0,019 > 10 158 0,166 > 10 186 0,012 8,32
129
> 10 > 10 159 0,021 5,13 187 0,036 7,24
130
0,129 > 10 160 0,005 > 10 188 0,014 8,32
131
0,005 8,13 161 0,007 > 10 189 0,017 8,32
132
0,005 4,57 162 0,005 5,62 190 0,026 > 10
133
0,009 > 10 163 0,029 4,27 191 0,018 > 10
134
0,005 6,92 164 0,046 > 10 192 0,013 8,91
135
0,010 > 10 165 0,006 3,72 193 0,039 7,08
136
0,009 > 10 166 0,151 > 10 194 0,022 > 10
137
0,021 > 10
138
0,126 > 10
139
0,035 > 10
140
0,004 > 10
141
0,079 > 10
142
0,015 9,33
143
0,550 > 10
144
0,145 > 10
146
0,347 > 10
147
0,044 7,94
148
0,066 2,88
149
0,195 9,77
150
0,145 4,90
151
0,011 4,90
152
0,234 8,13
167
0,007 5,25
168
0,008 7,76
169
0,005 > 10
170
0,036 9,12
171
0,027 > 10
172
0,023 > 10
173
0,020 7,94
174
0,038 9,55
175
0,021 > 10
176
0,023 > 10
177
0,020 8,91
178
0,023 > 10
179
0,011 7,94
180
0,018 > 10
181
0,009 8,13
195
0,025 6,46
196
0,019 8,51
197
0,035 8,23
198
0,048 > 10
199
0,013 > 10
200
0,040 > 10
201
0,004 > 10
202
0,005 > 10
203
0,004 > 10
204
0,014 > 10
205
0,063 > 10
206
0,015 6,76
207
0,025 10
208
0,091 > 10
B) Demonstración de la eficacia in vivo
B1) Método 1
5 Pueden usarse agentes que reducen Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o alternativamente que demuestran eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, el ratón, la rata o la cobaya. Al mamífero puede no habérsele diagnosticado EA, o puede no tener una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduce y finalmente deposita Aβ de una manera similar a la
10 observada en seres humanos aquejados de EA.
Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 de cualquier forma convencional usando cualquier método convencional. Por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes que reducen Aβ42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante inyección. Pueden administrarse agentes que
15 reducen Aβ42 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aβ42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
Para determinar si la administración aguda de un agente que reduce Aβ42 reduciría los niveles de Aβ42 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Alternativamente, pueden usarse ratones Tg2576 de 20 dos a tres meses de edad que expresan APP695 que contienen la variante “sueca” o un modelo de ratón transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Bélgica) y colaboradores, con expresión específica de neuronas de un mutante clínico de la proteína precursora amiloide [V717I] humana (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Ratones transgénicos jóvenes tienen altos niveles de Aβ en el cerebro pero no deposición de Aβ detectable. A aproximadamente 6-8 meses de edad, los ratones transgénicos comienzan a 25 presentar acumulación espontánea, progresiva de β-amiloide (Aβ) en el cerebro, dando como resultado finalmente placas de amiloide dentro del subículo, el hipocampo y la corteza. Se examinaron los animales tratados con el agente que reduce Aβ42 y se compararon los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Aβ42 soluble y Aβ total mediante técnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de tratamiento variaron desde horas (h) hasta días y se ajustaron basándose en los resultados de la reducción de
30 Aβ42 una vez que pudo establecerse un transcurso de tiempo del comienzo del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de Aβ42 in vivo pero es sólo una de las muchas variaciones que podrían usarse para optimizar los niveles de Aβ detectable. Por ejemplo, se formularon compuestos que reducen Aβ42 en un 20% de Captisol® (un sulfobutil éter de β-ciclodextrina) en agua o hidroxipropil-β-ciclodextrina al
35 20%. Se administraron los agentes que reducen Aβ42 como una única dosis oral o por cualquier vía de administración aceptable a animales en ayuno durante la noche. Tras 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Aβ42.
Se recogió sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de recogida tratados con EDTA. Se centrifugó la
40 sangre a 1900 g durante 10 minutos (min.) a 4ºC y se recuperó el plasma y se congeló instantáneamente para su análisis posterior. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. Se almacenó el hemisferio izquierdo a -18ºC para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. Se enjuagó el hemisferio derecho con tampón de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se congeló inmediatamente en nieve carbónica y se almacenó a -80ºC hasta su homogeneización para los ensayos bioquímicos.
5 Se resuspendieron los cerebros de ratón en 10 volúmenes de DEA (dietilamina) al 0,4%/NaCl 50 mM pH 10 (para animales no transgénicos) o 1-propanosulfonato de 3-[(3-colamidopropil)-dimetil-amonio] (CHAPS) al 0,1% en solución salina tamponada con tris (TBS) (para animales transgénicos) que contenía inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, se añaden 1,58 ml
10 de DEA al 0,4%. Se sonicaron todas las muestras durante 30 segundos en hielo a una salida de potencia del 20% (modo de pulso). Se centrifugaron los homogenados a 221.300 x g durante 50 min. Entonces se transfirieron los sobrenadantes de alta velocidad resultantes a tubos nuevos y se purificaron adicionalmente de manera opcional antes de la siguiente etapa. Se neutralizó una parte del sobrenadante con un 10% de Tris-HCl 0,5 M y se usó esto para cuantificar Aβ total.
15 Se purificaron los sobrenadantes obtenidos con columnas de fase inversa Water Oasis HLB (Waters Corp., Milford, MA) para retirar el material inmunorreactivo no específico de los lisados cerebrales antes de la posterior detección de Aβ. Usando un colector de vacío, se hicieron pasar todas las disoluciones a través de las columnas a una velocidad de aproximadamente 1 ml por min., de modo que se ajustó la presión de vacío por consiguiente a lo largo
20 de todo el procedimiento. Se preacondicionaron las columnas con 1 ml de MeOH al 100%, antes del equilibrado con 1 ml de H2O. Se cargaron lisados cerebrales no neutralizados en las columnas. Entonces se lavaron las muestras cargadas dos veces realizándose el primer lavado con 1 ml de MeOH al 5%, y el segundo lavado con 1 ml de MeOH al 30%. Finalmente, se eluyó el Aβ de las columnas y al interior de tubos de vidrio de 100 x 30 mm, con una disolución de MeOH al 90% con NH4OH al 2%. Entonces se transfirió el eluato al interior de tubos de 1,5 ml y se
25 concentró en un concentrador Speed-Vac en alto calor durante aproximadamente 1,5-2 h a 70ºC. Entonces se resuspendió el Aβ concentrado en medio libre de suero de uso general UltraCULTURE (Cambrex Corp., Walquersville, MD) más inhibidores de proteasas añadidos.
Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en la fracción soluble de los homogenados cerebrales, se usaron kits de ensayo
30 de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (por ejemplo Innotest® β-Amiloid(1-42), Innogenetics N.V., Gante, Bélgica). Se realizó el ELISA de Aβ42 usando la placa proporcionada con el kit sólo. En resumen, se prepararon los patrones (una dilución de Aβ1-42 sintético) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, oscilando las concentraciones finales entre 25000 y 1,5 pg/ml. Se añadieron las muestras, los patrones y los blancos (60 μl) a la placa recubierta con el anticuerpo anti-Aβ42 (el anticuerpo de captura reconoce
35 selectivamente el extremo C-terminal del antígeno). Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se añadió un conjugado de anticuerpo anti-Aβ selectivo (anticuerpo de detección biotinilado, por ejemplo, 4G8 biotinilado (Covance Research Products, Dedham, MA)) y se incubó durante un mínimo de 1 h con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide-anticuerpo. Tras la incubación y etapas de lavado apropiadas, se
40 añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 50 min. después por una adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura cinética cada 5 min. durante 30 min. (excitación 320 nm/emisión 420 nm). Para cuantificar la cantidad de Aβ total en la fracción soluble de los homogenados cerebrales, se añadieron las muestras y los patrones a una placa recubierta con JRF/rAβ/2. Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del
45 complejo anticuerpo-amiloide. Entonces se realizó el ELISA como para la detección de Aβ42. En este modelo, sería ventajoso al menos un 20% de reducción de Aβ42 en comparación con animales no tratados. Se muestran los resultados en la tabla 4a:
N.º comp.
Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio N.º comp. Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio N.º comp. Aβ42 (% del cont.) medio Aβ total (% del cont.) medio
1
57 100 54 71 96 91 68 94
3
46 87 56 78 92 92 60 103
4
64 92 61 89 97 94 64 95
5
62 94 67 71 99 95 85 95
6
66 91 70 64 99 96 62 88
7
58 89 71 88 102 97 96 96
8
46 91 73 87 97 104 65 110
15
31 83 74 86 99 106 87 104
18
81 95 75 67 92 108 59 98
36
79 95 76 86 102 115 97 93
38
72 101 80 97 102 130 75 94
44
91 101 82 85 96 131 51 84
45
93 94 85 71 93 164 72 97
B2) Método 2
Pueden usarse agentes que reducen Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o
5 alternativamente que demuestran eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, el ratón, la rata o la cobaya. Al mamífero puede no habérsele diagnosticado EA, o puede no tener una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduce y finalmente deposita Aβ de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.
10 Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 de cualquier forma convencional usando cualquier método convencional. Por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes que reducen Aβ42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante inyección. Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aβ42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
15 Para determinar si la administración aguda de un agente que reduce Aβ42 reduciría los niveles de Aβ42 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Se examinaron animales tratados con el agente que reduce Aβ42 y se compararon con los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Aβ42 soluble y Aβ total mediante técnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de
20 tratamiento variaron desde horas (h) hasta días y se ajustaron basándose en los resultados de la reducción de Aβ42 una vez que pudo establecerse un transcurso de tiempo del comienzo del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de Aβ42 in vivo pero es sólo una de las muchas variaciones que podrían usarse para optimizar los niveles de Aβ detectable. Por ejemplo, se formularon compuestos que
25 reducen Aβ42 en un 20% de Captisol® (un sulfobutil éter de β-ciclodextrina) en agua o hidroxipropil-β-ciclodextrina al 20%. Se administraron los agentes que reducen Aβ42 como una única dosis oral o mediante cualquier vía de administración aceptable a animales en ayuno durante la noche. Tras 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Aβ42.
30 Se recogió sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de recogida tratados con EDTA. Se centrifugó la sangre a 1900 g durante 10 minutos (min.) a 4ºC y se recuperó el plasma y se congeló instantáneamente para su análisis posterior. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. Se almacenó el hemisferio izquierdo a -18ºC para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. Se enjuagó el hemisferio derecho con tampón de solución salina tamponada con
35 fosfato (PBS) y se congeló inmediatamente en nieve carbónica y se almacenó a -80ºC hasta su homogeneización para los ensayos bioquímicos.
Se resuspendieron los cerebros de ratón de animales no transgénicos en 8 volúmenes de DEA (dietilamina) al 0,4%/NaCl 50 mM que contenía inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de
40 tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, se añaden 1,264 ml de DEA al 0,4%. Se homogeneizaron todas las muestras en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando la matriz de lisado D (MPBio n.º 6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Se centrifugaron los homogenados a 221.300 x g durante 50 min. Entonces se transfirieron los sobrenadantes de alta velocidad resultantes a tubos Eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes de sobrenadante con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usaron para cuantificar Aβ total y Aβ42.
45 Para cuantificar la cantidad de Aβ total y Aβ42 en la fracción soluble de los homogenados cerebrales, se usaron ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas. En resumen, se prepararon los patrones (una dilución de Aβ1-40 y Aβ1-42 sintéticos, Bachem) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, oscilando las concentraciones finales entre 10000 y 0,3 pg/ml. Se incubaron conjuntamente las muestras y los patrones con anticuerpo frente al extremo
50 N-terminal marcado con HRPO para la detección de Aβ42 y con el anticuerpo frente al dominio central biotinilado 4G8 para la detección de Aβ total. Entonces se añadieron 50 μl de mezclas de conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa recubierta con anticuerpo (los anticuerpos de captura reconocen selectivamente el extremo C-terminal de Aβ42, anticuerpo JRF/cAβ42/26, para la detección de Aβ42 y el extremo N-terminal de Aβ, anticuerpo JRF/rAβ/2, para la detección de Aβ total). Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de
55 permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se finalizó el ELISA para la cuantificación de Aβ42 mediante la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta
Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura tras de 10 a 15 min. (excitación 320/emisión 420).
Para la detección de Aβ total, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 60 min. después por
5 una etapa de lavado adicional y la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura tras de 10 a 15 min. (excitación 320 nm/emisión 420 nm). En este modelo, sería ventajoso al menos un 20% de reducción de Aβ42 en comparación con animales no tratados. Se muestran los resultados en la tabla 4b:
C) Efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de γ-secretasa
Ensayo libre de células de Notch
15 El dominio transmembrana Notch se escinde por la gamma secretasa para liberar el domino C-terminal intracelular de Notch (NICD). Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en procesos de desarrollo, y por tanto se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de γ-secretasa.
20 Para monitorizar el efecto de compuestos sobre la producción de NICD, se preparó un sustrato Notch recombinante (N99). El sustrato Notch, compuesto por el fragmento de Notch de ratón (V1711-E1809), una metionina N-terminal y una secuencia FLAG C-terminal (DYDDDDK), se expresó en E. coli y se purificó en una columna que contenía una matriz de afinidad anti-FLAG M2.
25 Un ensayo libre de células de Notch típico consistía en sustrato Notch 0,3-0,5 μM, una preparación enriquecida de γsecretasa y 1 μM de un compuesto de prueba (compuestos 8, 15, 92, 108, 114 y 130 de la presente invención). Los controles incluían un inhibidor de γ-secretasa (GSI), tal como éster 1,1-dimetiletílico de (2S)-N-[2-(3,5difluorofenil)acetil]-L-alanil-2-fenil-glicina (DAPT) o (2S)-2-hidroxi-3-metil-N-[(1S)-1-metil-2-oxo-2-[[(1S)-2,3,4,5
30 tetrahidro-3-metil-2-oxo-1H-3-benzazepin-1-il]amino]etil]-butanamida (Semagacestat), y DMSO, siendo la concentración final de DMSO del 1%. Se trató previamente el sustrato Notch recombinante con DTT 17 μM (1,4ditiotreitol) y SDS al 0,02% (dodecilsulfato de sodio) y se calentó a 65ºC durante 10 min. Se incubó la mezcla de sustrato, gamma secretasa y compuesto/DMSO a 37ºC durante de 6 a 22 horas (h). 6 h de incubación eran suficientes para producir la cantidad máxima de NICD y el producto escindido permanecía estable durante 16 h
35 adicionales. Se procesaron los productos de reacción para SDS PAGE (electroforesis en gel de poliacrilamidadodecilsulfato de sodio) e inmunotransferencia de tipo Western. Se estudiaron con sonda las inmunotransferencias con un anticuerpo anti-Flag M2, seguido por anticuerpo secundario infrarrojo LI-COR, y se analizaron con el sistema de obtención de imágenes infrarrojas Odyssey (LI-COR® Biosciences).
40 En el ensayo de Notch libre de células, ningún compuesto de prueba (compuestos 8, 15, 92, 108, 114 y 130) inhibió la escisión de C99 por gamma secretasa, mientras que se bloqueó la producción de NICD por el GSI de control (DAPT o Semagacestat). Por tanto, se demostró que los compuestos 8, 15, 92, 108, 114 y 130 no mostraban un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de γ-secretasa (producción de NICD).
45 Ensayo a base de células de Notch
El ensayo a base de células de Notch se basaba en la interacción de Notch y su ligando en un sistema de cultivo conjunto y utilizaba el sistema de ensayo de luciferasa Dual-Glo (Promega) para monitorizar la producción de NICD. Se establecieron 2 líneas celulares estables, N2-CHO y DL-CHO, para expresar Notch2 y Delta de ratón de longitud
50 completa respectivamente. Las células que expresaban Notch de ratón también se transfectaron con 2 plásmidos, pTP1-Luc y pCMV-RLuc, para expresar luciferasa de luciérnaga y Renilla. La expresión de luciferasa de luciérnaga estaba bajo el control del promotor TP1 que respondía a la activación de NICD. El promotor de CMV que dirigía la expresión de luciferasa de Renilla no respondía a la activación de NICD y se usó por tanto para controlar la eficacia
de transfección y la toxicidad de los compuestos.
Se sembraron células N2-CHO a 1x105/pocillo en placas de 24 pocillos el día antes de la transfección. En el segundo día, se transfectaron de manera doble las células con pTP1-Luc 3 μg/pocillo (que expresa luciferasa de 5 luciérnaga) y pCMV-RLuc 0,3 ng/pocillo (que expresa luciferasa de Renilla). Tras 6 h de incubación, se lavaron las células N2-CHO transfectadas y se añadieron células DL-CHO (2 x 105 células/pocillo).
Se mezclaron previamente los compuestos con suspensión de células DL-CHO en una curva de cinco puntos. Normalmente, se realizó el tratamiento con los compuestos por duplicado con una dilución 1:10 en serie (3 μM
10 0,3 nM) en DMSO. La concentración final de DMSO en un cultivo dado era del 1%. Los controles incluyeron células no transfectadas y células transfectadas tratadas con un GSI o DMSO sólo. Se realizaron los ensayos de luciferasa tras 16 h de cultivo conjunto y tratamiento con compuestos.
Se llevó a cabo el ensayo de luciferasa según las instrucciones del fabricante. En resumen, se lavaron células con
15 PBS (solución salina tamponada con fosfato), se lisaron con tampón de lisis pasivo (Promega) y se incubaron a temperatura ambiente durante 20 min. Se mezclaron los lisados con reactivo de luciferasa Dual-Glo y se midió la actividad luciferasa de luciérnaga leyendo la señal de luminiscencia en el lector EnVision 2101 Multilabel. Entonces se añadió reactivo Dual-Glo Stop & Glo a cada pocillo y se midió la señal de luciferasa de Renilla.
20 Los resultados del ensayo a base de células de Notch estaban de acuerdo con los del ensayo NICD libre de células. Basándose en las lecturas del ensayo de luciferasa, los valores de CI50 promedio de DAPT y Semagacestat a partir del ensayo a base de células de Notch eran 45 nM y 40 nM respectivamente, mientras que se encontró que los compuestos 15, 92, 108, 114 y 130 de la presente invención no eran inhibidores.
25 D. Ejemplos de composición
“Principio activo” tal como se usa a lo largo de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
30 Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1. Comprimidos
Principio activo de 5 a 50 mg
Fosfato de dicalcio 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de patata hasta 200 mg
35 2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio; 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Composición inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando un 1,5% (peso/volumen) de principio activo en disolución de NaCl al 0,9% disolución o en propilenglicol al 10% en volumen en agua.
4. Pomada
Principio activo de 5 a 1000 mg
Alcohol estearílico 3 g
Lanolina 5 g
Vaselina blanca 15 g
Agua hasta 100 g
En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    o una forma estereoisomérica del mismo, en la que:
    R1 es hidrógeno, ciano, CF3, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno 10 seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo y alquiloxilo C1-4;
    R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;
    X es CR5 o N;
    15 R5 es hidrógeno o halo;
    A1 es CR6 o N;
    20 R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
    A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N;
    siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
    25 Y1 es CH o N;
    Y2 es CR4 o N;
    30 Y3 es CH o N;
    siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;
    R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido
    35 con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;
    R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo,
    40 pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo;
    45 en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
    en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
    50 seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
    55 seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4
    sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; Z es O o NR9;
    R9
    es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, fenilo, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C1-4;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, CF3 o halo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CR5 o N; R5 es hidrógeno o halo; A1 es CR6 o N; R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Y1 es CH o N; Y2 es CR4 o N; Y3 es CH o N; siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N; R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido
    con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo
    C1-4; R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; o NH-Ar;
    en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
    en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C14, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; Z es O o NR9; R9
    es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, ciano, CF3 o halo; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CR5 o N; R5 es hidrógeno o halo; A1 es CR6 o N; R6 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Y1 es CH o N; Y2 es CR4; Y3 es CH; R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, ciano o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
    halo; R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6,
    tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; NR7R8; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar; o NH-Ar; en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno
    seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y
    alquiloxicarbonilo C1-4; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; Z es O o NR9;
    R9
    es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es hidrógeno, ciano, halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más radicales hidroxilo; R5 es hidrógeno;
    Y1 es CH o N; Y2 es CR4 o N; Y3 es CH; siempre que sólo uno de Y1 e Y2 pueda representar N; R4 es hidrógeno, halo, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno
    o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;
    R3 es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes halo; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; tetrahidropiranilo; O-Ar; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; NH-Ar; o 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinilo;
    en los que cada piperidinilo y morfolinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;
    en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR7R8, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o
    un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridinilo y tiofenilo; en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4 o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es metilo; R2 es hidrógeno;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4; R2 es hidrógeno; X es CH o N; A1 es CR6; R6 es hidrógeno, metoxilo o halo; A2 es CH o N; A3 y A4 son CH; Y1 es CH o N; Y2 es CR4; Y3 es CH; R4 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del
    grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, NR7R8 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; R7 es hidrógeno; R8 es alquilcarbonilo C1-4;
    Z es NR9; R9 es alquilo C1-6;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  7. 7. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4; R2 es hidrógeno; X es CH; A1 es CR6; R6 es F o metoxilo; A2 es N o CH; A3 y A4 son CH; Y1 es CH o N; Y2 es CR4; Y3 es CH; R4 es hidrógeno o metilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del
    grupo que consiste en halo y metoxilo; Z es NR9; R9 es alquilo C1-6;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4; R2 es hidrógeno; X es CH; A1 es COCH3; A2 es N; A3 es CH; A4 es CH; Y1, Y2 e Y3 son CH; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Z es NR9; R9 es alquilo C1-6;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.2CH3SO3H,
    N-[3-fluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)-1,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.2HCl, 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl, 2-(2,3-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl.H2O, 2-(2,3-difluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4
    amina.2HCl.H2O, 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, 2-(3,5-dimetoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina.2HCl.H2O o 2-(3,5-dimetoxifenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo o una sal de adición farmacéuticamente
    aceptable o un solvato del mismo.
  10. 10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-(4-fluorofenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-1-metil-1H-bencimidazol-4-amina,
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  11. 11.
    Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.
  13. 13.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con betaamiloide.
  14. 14.
    Compuesto según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
  15. 15.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
ES10706973.4T 2009-02-19 2010-02-15 Derivados de benzoxazol, bencimidazol, oxazolopiridina e imidazopiridina sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa Active ES2452881T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09153188 2009-02-19
EP09153188 2009-02-19
EP09163409 2009-06-22
EP09163409 2009-06-22
PCT/EP2010/051843 WO2010094647A1 (en) 2009-02-19 2010-02-15 Novel substituted benzoxazole, benzimidazole, oxazolopyridine and imidazopyridine derivatives as gamma secretase modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2452881T3 true ES2452881T3 (es) 2014-04-03

Family

ID=42136263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10706973.4T Active ES2452881T3 (es) 2009-02-19 2010-02-15 Derivados de benzoxazol, bencimidazol, oxazolopiridina e imidazopiridina sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8772504B2 (es)
EP (1) EP2398793B1 (es)
JP (1) JP5512705B2 (es)
KR (1) KR20110124772A (es)
CN (1) CN102341388B (es)
AR (1) AR075520A1 (es)
AU (1) AU2010215579B2 (es)
BR (1) BRPI1016120A2 (es)
CA (1) CA2749495A1 (es)
EA (1) EA020141B1 (es)
ES (1) ES2452881T3 (es)
IL (1) IL214687A (es)
MX (1) MX2011008754A (es)
MY (1) MY151983A (es)
SG (1) SG173668A1 (es)
TW (1) TWI461425B (es)
WO (1) WO2010094647A1 (es)
ZA (1) ZA201106086B (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2962566A1 (en) 2008-10-31 2016-01-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
JP2012507512A (ja) 2008-11-06 2012-03-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アミロイドβのモジュレーター
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
US8946426B2 (en) 2009-02-06 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
US8835482B2 (en) 2009-05-07 2014-09-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP2012532912A (ja) 2009-07-15 2012-12-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド ガンマセクレターゼモジュレーターとしての置換されたトリアゾールおよびイミダゾール誘導体
WO2011048525A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
PE20121511A1 (es) 2010-01-15 2012-12-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Novedosos derivados biciclicos de triazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa
EP2547338A2 (en) * 2010-03-17 2013-01-23 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
EP2616072A1 (en) 2010-09-15 2013-07-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
MX2013005445A (es) 2010-11-19 2013-07-29 Hoffmann La Roche Pirazolopiridinas y el uso de pirazolopiridinas como inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2).
MX2013010970A (es) 2011-03-24 2013-10-17 Cellzome Ltd Novedosos derivados de triazolil piperazina y triazolil piperidina sustituidos como moduladores de gamma-secretasa.
CA2830027C (en) * 2011-03-31 2016-04-26 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
JP6068464B2 (ja) 2011-07-15 2017-01-25 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド γ−セクレターゼ調節剤としての新規な置換インドール誘導体
KR101383239B1 (ko) * 2012-04-30 2014-04-10 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
SG11201407051XA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Janssen Pharmaceuticals Inc Substituted 3, 4 - dihydro - 2h - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) alzheimer's disease
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
AU2013366668B2 (en) 2012-12-20 2017-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Novel tricyclic 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine -1,6-dione derivatives as gamma secretase modulators
WO2014111457A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators
EP2818472A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
CA2946471C (en) 2014-04-25 2018-08-07 Pfizer Inc. Fused bicyclic heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015162518A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015166366A1 (en) * 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
SG11201609830RA (en) 2014-05-23 2016-12-29 Hoffmann La Roche 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
ES2818806T3 (es) 2015-02-03 2021-04-14 Pfizer Novedosas ciclopropabenzofuranil piridopirazindionas
EP3347363B1 (en) * 2015-09-09 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-(4-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-amine derivatives as gamma-secretase modulators for treating alzheimer's disease
WO2018011164A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrimidine derivatives
KR102191461B1 (ko) * 2016-08-23 2020-12-15 주식회사 엘지화학 신규한 리간드 화합물 및 이를 포함하는 전이금속 화합물
KR20200010390A (ko) 2017-05-22 2020-01-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 치료 화합물 및 조성물, 및 이의 사용 방법
CN107188853B (zh) * 2017-05-27 2020-02-14 中国矿业大学 含苯并咪唑单元的四苯乙烯基蓝光材料及制备方法和应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1156445C (zh) 1999-06-10 2004-07-07 沃尼尔·朗伯公司 采用二氢异吲哚衍生物抑制淀粉样蛋白聚集和使淀粉样蛋白沉积成像的方法
AU5702201A (en) 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US20030229105A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-11 Cyclacel Limited Treatment of autoimmune disorders
SE0202462D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel use
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
CN102584813B (zh) * 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
ATE483708T1 (de) 2004-03-08 2010-10-15 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase
KR101128065B1 (ko) 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
EP1808432B1 (en) 2004-10-26 2010-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of cinnamide compound
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1937767B1 (en) 2005-10-11 2013-05-22 Chemtura Corporation Diaromatic amines
WO2007105053A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Tetralines antagonists of the h-3 receptor
GB0606774D0 (en) * 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
US7893058B2 (en) 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JP2010511019A (ja) 2006-12-01 2010-04-08 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なイミダゾロピリジン化合物
CA2672960A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
CA2677296A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Therapeutic agents
RU2009144998A (ru) 2007-05-07 2011-06-20 Шеринг Корпорейшн (US) Модуляторы гамма-секретазы
ES2358863T3 (es) * 2007-05-11 2011-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hetarilanilinas como moduladores de beta-amiloide.
EP2166854A4 (en) 2007-06-13 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme TRIAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE AND ASSOCIATED STATES
US20110053918A1 (en) 2007-06-29 2011-03-03 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CA2698341A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101939315A (zh) 2007-12-06 2011-01-05 先灵公司 γ分泌酶调节剂
US8426595B2 (en) 2007-12-11 2013-04-23 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
KR101247840B1 (ko) 2008-02-22 2013-03-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타 조절제
US20100137320A1 (en) 2008-02-29 2010-06-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
AU2009322774A1 (en) 2008-12-03 2011-06-30 Via Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
US8946426B2 (en) 2009-02-06 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
JP2012519682A (ja) 2009-03-03 2012-08-30 ファイザー・インク ガンマ−セクレターゼモジュレーターとしての新規フェニルイミダゾールおよびフェニルトリアゾール
JP2012525390A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
US8835482B2 (en) 2009-05-07 2014-09-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
JP2012532912A (ja) 2009-07-15 2012-12-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド ガンマセクレターゼモジュレーターとしての置換されたトリアゾールおよびイミダゾール誘導体
CA2830027C (en) 2011-03-31 2016-04-26 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
US8772504B2 (en) 2014-07-08
CN102341388B (zh) 2014-05-07
MY151983A (en) 2014-07-31
JP5512705B2 (ja) 2014-06-04
IL214687A (en) 2015-01-29
US20120022090A1 (en) 2012-01-26
CA2749495A1 (en) 2010-08-26
EP2398793B1 (en) 2013-12-18
TW201040177A (en) 2010-11-16
AU2010215579B2 (en) 2014-04-10
KR20110124772A (ko) 2011-11-17
ZA201106086B (en) 2015-04-29
SG173668A1 (en) 2011-09-29
TWI461425B (zh) 2014-11-21
WO2010094647A1 (en) 2010-08-26
EA201171066A1 (ru) 2012-04-30
JP2012518024A (ja) 2012-08-09
MX2011008754A (es) 2011-09-09
BRPI1016120A2 (pt) 2016-04-12
EP2398793A1 (en) 2011-12-28
IL214687A0 (en) 2011-11-30
CN102341388A (zh) 2012-02-01
AU2010215579A1 (en) 2011-08-04
EA020141B1 (ru) 2014-08-29
AR075520A1 (es) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2452881T3 (es) Derivados de benzoxazol, bencimidazol, oxazolopiridina e imidazopiridina sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa
JP5576403B2 (ja) γ分泌酵素調節物質としての新規置換二環複素環化合物
ES2512840T3 (es) Derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa
ES2519565T3 (es) Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa
ES2460642T3 (es) Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma-secretasa
JP6068464B2 (ja) γ−セクレターゼ調節剤としての新規な置換インドール誘導体
ES2431619T3 (es) Derivados de indazol y aza-indazol sustituidos como moduladores de gamma-secretasa
MX2013010970A (es) Novedosos derivados de triazolil piperazina y triazolil piperidina sustituidos como moduladores de gamma-secretasa.