ES2818806T3 - Novedosas ciclopropabenzofuranil piridopirazindionas - Google Patents

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Ende Christopher William Am
Douglas Scott Johnson
Gregory Wayne Kauffman
Antonia Friederike Stepan
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6bil] metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aS,6b S)-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bHciclopropa[ b][1]benzofuran-6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aR,6bR)-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bHciclopropa[ b][1]benzofuran-6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H10 imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1Himidazol- 1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3-metil-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3- metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3- metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-4-cloro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-4-cloro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- 30 metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-5-(difluorometoxi)-4-fluoro-1a-metil-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-5-(difluorometoxi)-4-fluoro-1a-metil-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-[4- (hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aS,6bS)-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran- 6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aR,6bR)-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran- 6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aS,6bS)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1 aS,6bS)-3-cloro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; 2-{[(1aR,6bR)-3-cloro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Novedosas ciclopropabenzofuranil piridopirazindionas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a novedosos compuestos de ciclopropabenzofuranil piridopirazindiona de Fórmula I útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer, etc.
Antecedentes de la invención
La demencia es el resultado de una amplia variedad de procesos patológicos característicos. Los procesos patológicos más habituales que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatía amiloide cerebral (CM) y enfermedades transmitidas por priones (véase, por ejemplo, Haan y col., Clin. Neurol. Neurosurg.
1990, 92 (4): 305-310; Glenner y col., J. Neurol. Sci. 1989, 94: 1-28). La EA afecta a prácticamente la mitad de las personas mayores de 85 años, la porción de crecimiento más rápido de la población de los Estados Unidos. Como tal, se espera que el número de pacientes con EA en los Estados Unidos aumente desde aproximadamente 4 millones hasta aproximadamente 14 millones en 2050.
La presente invención se refiere a un grupo de moduladores de la Y-secretasa, útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down. (véase Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen y col., 42: 27-47).
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a moduladores de la Y-secretasa moduladores como se describe mediante la Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
X es un heteroarilo (de 5 a 14 miembros) que contiene 1-3 heteroátomos;
R1, donde sea químicamente permisible, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4;
R2a y R2b, donde sea químicamente permisible, en cada caso, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, tioalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; o R2a y R2b junto con el o los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8) o un heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros), en el que el cicloalquilo (C3-C8) y el heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres R8;
R4a y R4b, donde sea químicamente permisible, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5 , nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, tioalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8), en el que el cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R8;
R5a y R5b, en cada caso, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8), en el que dicho cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R8; Ra y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y -OR9; siempre que Ra y R7 no puedan ser ambos hidroxi;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
y es un número entero seleccionado entre i, 2, 3 o 4;
el anillo B está opcionalmente sustituido con entre uno y tres Ri0, en el que cada Ri0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4; o dos sustituyentes Ri0 tomados junto con el o los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido;
el anillo D está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R11, en el que cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (de 4 a a miembros) opcionalmente sustituido; -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; y
R4 y R5, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido; siempre que el compuesto no sea 7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2-{[5-(trifluorometil)-1,1adihidro-abH-ciclopropaM^benzofuran-ab-i^metil^^-dihidro^H-pirido^^-afcirazin-l^-diona;
en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2-{[1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6bil]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,a-diona;
7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2-{[(1aS,6bS)-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa^^benzofuran-ab-i^metil^^-dihidro^H-piridon^-aprazin-l^-diona;
7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-2-{[(1aR,6bR)-1a-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-ciclopropa^^benzofuran-ab-i^metil^^-dihidro^H-piridon^-aprazin-l^-diona;
2-{[3-fluoro-ia-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,a-diona;
2-{[(1aS,6bS)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-^-metil-IH-im idazoM-il^^-dihidro^H-pirido^^-aprazin-l^-diona;
2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)-1,ia-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-^-metil-IH-im idazoM-il^^-dihidro^H-pirido^^-aprazin-l^-diona;
2-{[4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metiMH-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,a-diona;
2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[£)][7]benzofuran-6b-il]metil}-7-^-metil-IH-im idazoM-il^^-dihidro^H-pirido^^-aprazin-l^-diona;
2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-^-metil-IH-im idazoM-il^^-dihidro^H-pirido^^-aprazin-l^-diona;
2-{[4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3-metiMH-l^^-triazol-l-il^^-dihidro^H-piridon^-afcirazin-l^-diona;
2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-^-m etiM H-l^^-triazoM -il^^-d ih idro^H -p irido^^-aprazin-l^-d iona;
2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-^-m etiM H-l^^-triazoM -il^^-d ih idro^H -p irido^^-aprazin-l^-d iona;
2-{[(1aS,6bS)-4-cloro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-IH-im idazoM-il^^-dihidro^H-pirido^^-aprazin-l^-diona;
2-{[(iaR,abR)-4-cloro-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-c¡clopropa[£)][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaS,abS)-5-(d¡fluorometox¡)-4-fluoro-ia-met¡M,ia-d¡hidro-abH-c¡clopropa[£)][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazol-i-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaR,abR)-5-(d¡fluorometox¡)-4-fluoro-ia-met¡M,ia-d¡hidro-abH-c¡clopropa[£)][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazol-i-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaS,abS)-4-fluoro-ia-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)-i,ia-d¡hidro-abH-c¡clopropa[£)][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-[4-(h¡drox¡met¡l)-iH-¡m¡dazoM-¡l]-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-2-f[(iaS,abS)-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-c¡dopropa[6][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1aR,6bR)-1a-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡dopropa[6][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaS,abS)-4-fluoro-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-c¡dopropa[6][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaR,abR)-4-fluoro-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-ddopropa[6][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaS,abS)-3-fluoro-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-c¡dopropa[6][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaR,abR)-3-fluoro-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-ddopropa[6][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona;
2-{[(iaS,abS)-3-cloro-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-c¡clopropa[£)][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona; y
2-{[(iaR,abR)-3-cloro-ia-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-i,ia-d¡hidro-abH-c¡ciopropa[£)][i]benzofuran-ab-¡l]met¡l}-7-(4-met¡MH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡hidro-2H-p¡r¡do[i,2-a]p¡raz¡n-i,a-d¡ona; o
las sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
En el presente documento tamb¡én se proporc¡onan compos¡c¡ones que comprenden una cant¡dad farmacéut¡camente ef¡caz de uno o más de los compuestos de la ¡nvenc¡ón y un vehículo, portador o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I son moduladores de la Y-secretasa. La Y-secretasa juega un papel en la producc¡ón de las placas de proteína beta am¡lo¡de (Ap) asoc¡adas con la enfermedad de Alzhe¡mer. Por cons¡gu¡ente, se cree que los compuestos de Fórmula I van a ser út¡les ¡ en el tratam¡ento de d¡versos trastornos neurodegenerat¡vos y/o neurológ¡cos relac¡onados con la producc¡ón de Ap.
Otras característ¡cas y ventajas de la presente ¡nvenc¡ón serán ev¡dentes a part¡r de esta memor¡a descr¡pt¡va y de las re¡v¡nd¡cac¡ones adjuntas que descr¡ben la ¡nvenc¡ón.
Descripción detallada de la invención
Los encabezamientos del presente documento sólo se ut¡l¡zan para acelerar su rev¡s¡ón por parte del lector. No deberían ¡nterpretarse como l¡m¡tantes de la ¡nvenc¡ón o de las re¡v¡nd¡cac¡ones en modo alguno.
Def¡n¡c¡ones y e¡empl¡f¡cac¡ones
Como se usa a lo largo de esta sol¡c¡tud, ¡ncluyendo las re¡v¡nd¡cac¡ones, las s¡gu¡entes expres¡ones t¡enen los s¡gn¡f¡cados def¡n¡dos a cont¡nuac¡ón, a menos que se ¡nd¡que específ¡camente de otro modo. El plural y el s¡ngular deberían tratarse como ¡ntercamb¡ables, aparte de la ¡nd¡cac¡ón del número:
La expres¡ón "alqu¡lo (Ci-Ca)" se ref¡ere a un sust¡tuyente de h¡drocarb¡lo saturado de cadena l¡neal o ram¡f¡cada (es dec¡r, un sust¡tuyente obten¡do a part¡r de un hidrocarburo med¡ante la el¡m¡nac¡ón de un hidrógeno) que cont¡ene entre 1 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de d¡chos sust¡tuyentes ¡ncluyen met¡lo, et¡lo, prop¡lo (¡ncluyendo n-prop¡lo e ¡soprop¡lo), but¡lo (¡ncluyendo n-but¡lo, ¡sobut¡lo, sec-but¡lo y terc-but¡lo), pent¡lo y hex¡lo.
La expres¡ón "alqu¡lo (Ci-Ca) opc¡onalmente sust¡tu¡do", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alqu¡lo (Ci-Ca) como se ha def¡n¡do anter¡ormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sust¡tu¡dos por un sust¡tuyente selecc¡onado del grupo que cons¡ste en halógeno, oxo, c¡ano, h¡drox¡, -SF5, n¡tro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y c¡cloalqu¡lo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno ¡ndepend¡entemente h¡drógeno o alqu¡lo (Ci-Ca) opc¡onalmente sust¡tu¡do. Por ejemplo, un resto alqu¡lo (Ci-Ca) puede estar sust¡tu¡do con uno o más halógeno átomos para formar un "haloalqu¡lo (Ci-Ca)". Algunos ejemplos representat¡vos de un haloalqu¡lo (Ci-Ca) ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a, fluoromet¡lo, d¡fluoromet¡lo, tr¡fluoromet¡lo, fluoroet¡lo, d¡fluoroet¡lo, pentafluoroet¡lo, y s¡m¡lares.
La expres¡ón "alqu¡lo (Ci-C3)" se ref¡ere a un sust¡tuyente de h¡drocarb¡lo saturado de cadena l¡neal o ramificada (es dec¡r, un sust¡tuyente obten¡do a part¡r de un hidrocarburo med¡ante la el¡m¡nac¡ón de un hidrógeno) que cont¡ene entre i y 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos de d¡chos sust¡tuyentes ¡ncluyen met¡lo, et¡lo y prop¡lo (¡ncluyendo n-prop¡lo e ¡soprop¡lo).
La expresión "alquenilo (C2-C6)" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Algunos ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo. Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo alquenilo (C2-C6), el compuesto puede existir como una forma E (entgegen) pura, la forma Z (zusammen) pura o cualquier mezcla de las mismas.
La expresión "alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido " se refiere a un alquenilo (C2-C6)como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido.
La expresión "alquinilo (C2-C6)" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Algunos ejemplos representativos de un alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo.
La expresión "alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido" se refiere a un alquinilo (C2-C6)como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido.
La expresión "halógeno" se refiere a flúor (que puede estar representado como -F), cloro (que puede estar representado como -CI), bromo (que puede estar representado como -Br) o yodo (que puede estar representado como -I).
La expresión "alcoxi (C1-C6)" como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo (C1-C6), como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
La expresión "alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi (C1-C6), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un alcoxi (C1-C6) puede estar sustituido con uno o más halógeno átomos para formar un "haloalcoxi (C1-C6)". Algunos ejemplos representativos de un haloalcoxi (C1-C6)incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi y pentafluoroetoxi, y similares.
La expresión "alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6)" como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi (C1-C6), como se ha definido anteriormente, unido al resto precursor a través de un grupo alquilo (C1-C6), como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, metoxietilo y similares.
La expresión "alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido.
La expresión "tioalquilo (C1-C6)" como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo (C1-C6), como se ha definido anteriormente, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Algunos ejemplos representativos de tioalquiltio (C1-C6) incluyen, pero no se limitan a, tiometilo, tioetilo, tio(terc-butilo) y tiohexilo. La expresión "tioalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo tioalquilo (C1-C6), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido.
La expresión "cicloalquilo (C3-C8)" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido mediante la eliminación de un hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Un "cicloalquilo (C3-C6)" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido mediante la eliminación de un hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Un "cicloalquilo (C3-C8)" puede ser un anillo monocíclico, algunos ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Alternativamente, un cicloalquilo puede contener más de un anillo, tal como un bicicloalquilo (C4-C8). La expresión "bicicloalquilo (C4-C8)" se refiere a un sistema bicíclico que contiene de 4 a 8 átomos de carbono. El bicicloalquilo puede estar condensado, tal como biciclo[1.1.0]butano, biciclo[2.1.0]pentano, biciclo[2.2.0]hexano, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[3.2.0]heptano y biciclo[3.3.0]octano. La expresión "bicicloalquilo" también incluye sistemas de bicicloalquilo de puente tales como, pero no se limitan a, biciclo[2.2.1]heptano y biciclo[1.1.1]pentano.
La expresión "cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido" se refiere a un cicloalquilo (C3-C8), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido.
La expresión "arilo (Ca-Cio)" se refiere a un sustituyente aromático que contiene entre 6 y 10 átomos de carbono, que consiste en un anillo o dos anillos condensados. Algunos ejemplos de dichos sustituyentes arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. El arilo (Ca-Cio) también puede incluir sustituyentes fenilo y naftilo que están opcionalmente condensados con un anillo cicloalquilo (C3-Ca) (por ejemplo, biciclo[4.2,0]octa-1,3,5-trienilo) o un anillo heterocicloalquilo (de 5 a 6 miembros) (por ejemplo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxolilo y oxoisoindolinilo) como se define en el presente documento, en el que un grupo que tiene dicho grupo arilo condensado como un sustituyente está unido a un átomo de carbono del arilo. Cuando el arilo es fenilo, también se denomina en el presente documento "fenilo opcionalmente sustituido".
La expresión "arilo (Ca-Cio opcionalmente sustituido)" se refiere a un arilo (Ca-Cio), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido.
La expresión "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un cicloalquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Un "heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros)" se refiere a un sustituyente heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene un total de 4 a 10 átomos en el anillo, en el que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Un heterocicloalquilo puede ser un único anillo con hasta 10 miembros en total. Alternativamente, un heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente puede comprender 2 o 3 anillos condensados entre sí, en el que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroátomo como un átomo del anillo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre). En un grupo que tiene un sustituyente heterocicloalquilo, el átomo del anillo del sustituyente heterocicloalquilo que está unido al grupo puede ser el al menos un heteroátomo, cuando el heteroátomo es un nitrógeno que tiene la valencia apropiada, o puede ser un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. De forma similar, si el sustituyente heterocicloalquilo está a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido al, al menos un, heteroátomo, cuando el heteroátomo es un nitrógeno que tiene la valencia apropiada, o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo.
En la definición de "heterocicloalquilo" también se incluyen heterocicloalquilos están condensados con un anillo aromático (Ca-C™) o con un anillo heteroaromático (de 5 a 10 miembros). Cuando dicho grupo heterocicloalquilo condensado está sustituido con uno o más sustituyentes, el uno o más sustituyentes, a menos que se especifique otra cosa, están, cada uno, unido a un heteroátomo del grupo heterocicloalquilo cuando el heteroátomo es nitrógeno que tiene la valencia apropiada o a un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo. Algunos ejemplos de anillos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrooxazinilo, tetrahidropirimidinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo, octahidrobenzotiazolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, tetrahidrooxazolilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, dihidrobenzoxazinilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolilo, isocromilo, dihidro-1H-isoindolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanonilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0]heptanilo y similares. Ejemplos adicionales de anillos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tiazinan-3-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-4-ilo, oxazolidinonilo, 2-oxopiperidinilo (por ejemplo, 2-oxo-piperidin-1-ilo), y similares.
La expresión "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" [por ejemplo, heterocicloalquilo (de 4 a a miembros) opcionalmente sustituido] se refiere a un heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno, donde sea químicamente permisible, están sustituidos por un sustituyente seleccionado del
a
grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido.
La expresión "heteroarilo (de 5 a 14 miembros)" se refiere a un anillo de heteroarilo que tiene entre 5 y 14 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), seleccionándose los átomos restantes en el anillo independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un "heteroarilo (de 5 a 6 miembros)" se refiere a un anillo de heteroarilo que tiene entre 5 y 6 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), seleccionándose los átomos restantes en el anillo independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un "heteroarilo (de 6 miembros)" se refiere a un anillo de hetroarilo que tiene 6 átomos en el anillo. Un " heteroarilo (de 5 miembros)" se refiere a un anillo de heteroarilo que tiene 5 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo. Un heteroarilo puede consistir en un único anillo o en 2 o 3 anillos condensados. Algunos ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes anulares de 6 miembros tales como piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; heteroarilos de 5 miembros tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo y pirazolilo; sustituyentes del anillo condensado de 6/5 miembros, tales como indolilo, indazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiofuranilo, benzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, furanopiridinilo, purinilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, tienopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo) y antranililo; y sustituyentes de anillo condensado de 6/6 miembros, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, oxocromenilo y 1,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo del anillo del sustituyente heteroarilo que está unido al grupo puede ser el al menos un heteroátomo cuando el heteroátomo es nitrógeno que tiene la valencia apropiada, o puede ser un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo. De forma similar, si el sustituyente heteroarilo está a su vez sustituido con un grupo o un sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido al, al menos un, heteroátomo, cuando el heteroátomo es un nitrógeno que tiene la valencia apropiada o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo, donde el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo que el al menos un heteroátomo, o donde el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo diferente del al menos un heteroátomo.
Debe entenderse que el "heteroarilo (de 5 a 14 miembros)" puede estar opcionalmente condensado con un grupo cicloalquilo (C3-C8) o un grupo heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros), como se define en el presente documento. Un grupo que tiene dicho grupo heteroarilo condensado como un sustituyente está unido a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroátomo del grupo heteroarilo cuando el heteroátomo es nitrógeno que tiene la valencia apropiada. Dicho grupo heteroarilo condensado puede estar sustituido con hasta cuatro sustituyentes; los sustituyentes, a menos que se especifique otra cosa, están unidos, cada uno, a un carbono aromático del grupo heteroarilo o a un heteroátomo del grupo heteroarilo cuando el heteroátomo es nitrógeno que tiene la valencia apropiada.
Las expresiones "heteroarilo (de 5 a 14 miembros) opcionalmente sustituido", "heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido" y "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido" se refieren a un heteroarilo (de 5 a 14 miembros), a un heteroarilo (de 5 a 6 miembros) y a un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados, donde sea químicamente permisible, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-C8), en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido. El sustituyente puede estar unido al resto heteroarilo en cualquier átomo de carbono disponible o a un heteroátomo cuando el heteroátomo es nitrógeno que tiene la valencia apropiada.
La expresión "hidrógeno" se refiere a un sustituyente hidrógeno y puede representarse como -H.
La expresión "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a -OH. Cuando se usa en combinación con otra u otras expresiones, el prefijo "hidroxi" indica que el sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi. Algunos compuestos portadores de un carbono al que están unidos uno o más sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.
La expresión "ciano" (también denominado "nitrilo") significa -CN, que también puede representarse:
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La expresión "oxo" significa un grupo =O.
Si un sustituyente se describe como "sustituido", un sustituyente distinto de hidrógeno está en el lugar de un sustituyente hidrógeno en un carbono o un nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un sustituyente distinto de hidrógeno está en el lugar de un sustituyente hidrógeno en el sustituyente alquilo. Para ilustrar, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente fluoro, y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes fluoro. Debería reconocerse que si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada sustituyente distinto de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (salvo que se establezca de otro modo).
Si un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos del carbono (siempre que los haya) pueden estar sustituidos por separado y/o conjuntamente con un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Si un nitrógeno de un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos del nitrógeno (siempre que los haya) pueden estar sustituidos por separado y/o conjuntamente con un sustituyente opcional seleccionado independientemente. Como ejemplo adicional, cuando hay sustituyentes opcionales que puedan estar presentes, por ejemplo, R10 o R11, esos sustituyentes son como se especifica en la presente memoria descriptiva, y cuando no están presentes, el átomo al cual podría estar unido el sustituyente opcional (es decir, C o N) tendría el número necesario de hidrógenos unidos.
Esta memoria descriptiva utiliza las expresiones "sustituyente", "radical" y "grupo" de manera intercambiable.
Si un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con hasta un número en particular de sustituyentes distintos de hidrógeno, ese sustituyente puede estar tanto (1) no sustituido; como (2) sustituido por hasta ese número en particular de sustituyentes distintos de hidrógeno o hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, el que sea inferior. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes distintos de hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con hasta únicamente tantos sustituyentes distintos de hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustrar, tetrazolilo (que tiene únicamente una posición sustituible) estaría opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente distinto de hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si un nitrógeno de amino se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes distintos de hidrógeno, entonces el nitrógeno estará opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes distintos de hidrógeno si el nitrógeno de amino es un nitrógeno primario, mientras que el nitrógeno de amino estará opcionalmente sustituido con hasta únicamente 1 sustituyente distinto de hidrógeno si el nitrógeno de amino es un nitrógeno secundario.
Si los sustituyentes se describen como "seleccionados independientemente" de un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del otro u otros. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente del otro u otros sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, a menos que así se especifique, el punto de unión de un sustituyente puede estar en cualquier posición adecuada del sustituyente.
Cuando se muestra que un enlace con un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos que forman el anillo que sean sustituibles en ese anillo.
"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cerdos, vacas, pollos, caballos, cobayas, ratones, ratas, gerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés y seres humanos.
"Tratamiento" o "tratar", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. La expresión "tratamiento", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratar tal y como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. La expresión "tratamiento" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.
"Farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible, química y/o toxicológicamente, con los demás ingredientes que comprenden una formulación y/o con el mamífero que se está tratando con la misma.
"Isómero" significa "estereoisómero" e "isómero geométrico" como se define a continuación.
"Estereoisómero" se refiere a compuestos que poseen uno o más centros quirales, que pueden existir en la configuración R o S. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como los racematos y las mezclas de los mismos.
"Isómero geométrico" se refiere a compuestos que pueden existir en las formas cis, trans, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas de los mismos.
Los compuestos de las Fórmulas I hasta III pueden existir en forma de hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y metabolitos. Por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas I hasta III o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en las formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Cuando el disolvente o el agua está fuertemente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua está débilmente enlazado, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En dichos casos, la norma será la no estequiometría. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.
Los compuestos de las Fórmulas I hasta III pueden existir como clatratos u otros complejos. En el ámbito de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-hospedador en los que el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos los complejos de los compuestos de la presente invención que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o sin ionizar. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de las Fórmulas I hasta III pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos de las Fórmulas I hasta III pueden poseer uno o más centros asimétricos, existiendo por lo tanto en forma de dos, o más, formas estereoisómeras. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse mediante resolución, cromatografía quiral u otros procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, o usando el pertinente reactante o reactivo enantiomérico en la síntesis.
Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de las Fórmulas I hasta III pueden representarse en el presente documento usando una línea continua (______), una cuña continua o una cuña discontinua (-.....mili). Se entiende que el uso de una línea continua para representar los enlaces a los átomos de carbono asimétricos indica que todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en ese átomo de carbono, están incluidos. El uso de una cuña tanto continua como discontinua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que está presente el estereoisómero mostrado. Cuando están presentes en compuestos racémicos, las cuñas continuas y discontinuas se usan para definir la estequiometría relativa, en lugar de la estequiometría absoluta. Los compuestos racémicos que poseen dicha estequiometría relativa indicada están marcados con (+/-). Por ejemplo, a menos que se indique otra cosa, se pretende que los compuestos de las Fórmulas I hasta III pueden existir como estereoisómeros, que incluyen los isómeros cis y trans, isómeros ópticos, tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales, atropisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de las Fórmulas I hasta III pueden mostrar más del tipo de isomería y consistir en mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos). La presente invención incluye sales de adición ácida o de adición básica en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Cuando se cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato auténtico) mencionado anteriormente, en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado, en la que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un solo enantiómero.
La presente invención también incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables, que son para el compuesto reivindicado excepto porque uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que predomina en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H, 3H; carbono, tales como 11C, 13C y 14C; cloro, tal como 36Cl; flúor, tal como 18F; yodo, tales como 123I y 125I; nitrógeno, tales como 13N y 15N; oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O; fósforo, tal como 32P; y azufre, tal como 35S. Algunos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de la distribución tisular de fármacos y/o de sustratos (por ejemplo, ensayos). Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para analizar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas adjuntos y/o en los Ejemplos y Preparaciones, usando un reactivo marcado con isótopos adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo, D2O, acetona-cfe o DMSO-cfó. Los compuestos de la presente invención, así como los compuestos ejemplificados en los Ejemplos 1-22 descritos a continuación, incluyen versiones marcadas con isótopos de estos compuestos, tales como, pero no se limitan a, los isótopos deuterados y tritiados y todos los demás isótopos analizados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto en particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como una estabilidad farmacéutica mejorada a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad en agua o en aceite deseable. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede usarse como una ayuda en el aislamiento, la purificación y/o la resolución del compuesto. Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (por oposición a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro ), la sal es preferentemente farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de la invención con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera generalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los procedimientos de la presente invención debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto precursor.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, cuando son posibles, incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, trifluorometansulfónico, succínico, toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. Algunos ácidos orgánicos adecuados incluyen generalmente, pero no se limitan a, clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos.
Algunos ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, tartrato, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, p-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.
Adicionalmente, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de un metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, se forman sales de bases a partir de bases que forman sales no tóxicas, que incluyen aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina (W-metilglucamina), olamina, trometamina y sales de cinc.
Las sales orgánicas pueden elaborarse a partir de sales de aminas secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, W,W-d/benciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (C-i-Ca) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y de fenetilo) y otros.
En una realización, también pueden formarse hemisales de ácidos y de bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y de hemicalcio.
Pueden prepararse los denominados "profármacos" de los compuestos de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados del compuesto de la invención que tienen poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando son administrados en o sobre el cuerpo, ser convertidos en el compuesto de la invención que tiene la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la presente invención pueden, por ejemplo, ser producidos reemplazando las apropiadas funcionalidades presentes en los compuestos de la presente invención por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
El experto en la técnica también apreciará que los compuestos de la invención también pueden prepararse con ciertos grupos protectores que son útiles para la purificación o el almacenamiento, y que pueden ser eliminados antes de su administración a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Normalmente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se describe en el presente documento. Los compuestos de la invención se administran mediante cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. La dosis terapéuticamente eficaz es de los compuestos necesarias para tratar el progreso de la afección médica son fácilmente establecidas por el experto habitual en la técnica usando estrategias preclínicas y clínicas familiares en el arte médico. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento se refiere a aquella cantidad del compuesto que se va a administrar que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.
Compuestos
Los compuestos de Fórmula I, como se han representado anteriormente, tienen un núcleo bicíclico condensado representado por 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona. A la izquierda del núcleo, el anillo de piridinona está sustituido con R6, R7 y un resto heteroarilo (de 5 a 14 miembros)representado por X, en el que X está adicionalmente sustituido con R1; y a la derecha del núcleo, el anillo de pirazinona está sustituido con R4a, R4b, R5a, R5b y un resto ciclopropabenzofuranilo colgante representado por la siguiente estructura:
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En ciertas realizaciones, en la Fórmula I como se ha representado anteriormente, R1, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R10, R11 e y son como se ha definido anteriormente; y X está representado por:
Xi) un heteroarilo (de 5 a 6 miembros) que contiene 1-3 heteroátomos;
Xii) un heteroarilo (de 6 miembros) que contiene 1-3 heteroátomos; o
Xiii) un heteroarilo (de 5 miembros) que contiene 1-3 heteroátomos.
En otras realizaciones determinadas, el heteroarilo (de 5 a 6 miembros) se selecciona del grupo que consiste en triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
En ciertas realizaciones, el heteroarilo (de 6 miembros) se selecciona del grupo que consiste en triazolilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
En otras realizaciones determinadas, el heteroarilo (de 5 miembros) se selecciona del grupo que consiste en triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo y oxazolilo.
En otras realizaciones determinadas, X es un heteroarilo (de 5 miembros), en el que el heteroarilo es imidazolilo.
En otras realizaciones determinadas, X es un heteroarilo (de 5 miembros), en el que el heteroarilo es triazolilo.
En otras realizaciones determinadas, en la Fórmula I como se ha representado anteriormente, X está representado por una de las realizaciones como se ha descrito inmediatamente antes, en la que:
R1, donde sea químicamente permisible, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, tioalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4;
R2a y R2b, donde sea químicamente permisible, en cada caso, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, tioalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; o R2a y R2b junto con el o los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8) o un heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros), en el que el cicloalquilo (C3-C8) y el heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres R8;
R4a y R4b, donde sea químicamente permisible, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8), en la que el cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R8
R5a y R5b, en cada caso, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8), en el que dicho cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R8. Ra y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y -OR9; siempre que Ra y R7 no puedan ser ambos hidroxi;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
y es un número entero seleccionado entre i, 2, 3 o 4;
el anillo B está opcionalmente sustituido con entre uno y tres Ri0, en el que cada Ri0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4; o dos sustituyentes Ri0 tomados junto con el o los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido;
el anillo D está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro R11, en el que cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5 , nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido, tioalquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (de 4 a a miembros) opcionalmente sustituido; -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4; y
R4 y R5, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido; siempre que el compuesto no sea 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluorometil)-1,1adihidro-abH-ciclopropa[6][1]benzofuran-ab-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,a-diona.
En otras realizaciones determinadas, en la Fórmula I como se ha representado anteriormente, X es un heteroarilo (de 5 miembros) seleccionado del grupo que consiste en triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo y oxazolilo, en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido; en el que el alquilo (Ci-Ca) y el alcoxi (Ci-Ca) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5 ;
R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo (Ci­ Ca) opcionalmente sustituido;
R4a, R4b, R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (Ci-Ca) y el alcoxi (Ci-Ca) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5 ;
Ra y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, -SF5 , alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (Ci­ Ca) y el alcoxi (Ci-Ca) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5 ;
y es i;
el anillo B está opcionalmente sustituido con entre uno y dos Ri0, en el que cada R 10 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, -SF5 , alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca)
i2
opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (CrCa) y el alcoxi (CrCa) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5 ; y
el anillo D está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R11, en el que cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-Ca) opcionalmente sustituido, -SF5, -N(R4)(R5), nitro y cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (C1-Ca), el alcoxi (CrCa) y el cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, hidroxi, -SF5 y alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido, en el que R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido;
siempre que el compuesto no sea 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-abH-ciclopropa[b][1]benzofuran-ab-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,a-diona.
En ciertas realizaciones, en la Fórmula I como se ha descrito inmediatamente antes:
R1 es un alquilo (CrCa) opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (CrCa) está sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5; y
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b son cada uno independientemente
i) hidrógeno; o
ii) alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (CrCa) está sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5.
En otras realizaciones determinadas, R1 es metilo; y R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno.
En otras realizaciones determinadas, R1 es metilo; R2a, R2b, R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno; y uno de R4a y R4b es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra realización, R1 es metilo; uno de R2a y R2b es hidrógeno y el otro es metilo; y R4a, R4b, R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno.
Para los compuestos en los que X es un anillo de heteroarilo (de 5 miembros) y el anillo de heteroarilo (de 5 miembros) es imidazolilo o triazolilo, se describen a continuación los siguientes subgéneros:
Fórmula II, como se representa a continuación, es un subconjunto de la Fórmula I, como se ha representado anteriormente, en el que X es un heteroarilo (de 5 miembros) en el que el heteroarilo es imidazolilo, R1 es un alquilo (C1-Ca) en el que el alquilo (CrCa) es metilo, Ra y R7 son cada uno hidrógeno, y es 1 y el resto ciclopropabenzofuranilo está unido a través de la posición bencílica del resto ciclopropabenzofuranilo:
Figure imgf000013_0001
En ciertas realizaciones, en la Fórmula II, como se ha representado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (CrCa) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-Ca) opcionalmente sustituido; en el que el alquilo (C1-Ca) y el alcoxi (C1-Ca) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5 ;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo (CrCa) opcionalmente sustituido;
el anillo B está opcionalmente sustituido con entre uno y dos R10, en el que cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo (CrCa) opcionalmente sustituido; y
el anillo D está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R11, en el que cada R 11 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
siempre que el compuesto no sea 7-(4-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[5-(trifluorometil)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡dopropa[6][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona.
En ciertas realizaciones, la Fórmula II es como se ha descrito inmediatamente antes:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci­ Ca); en el que el alquilo (Ci-Ca) y el alcoxi (Ci-Ca) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres átomos de flúor,
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), en el que el alquilo (Ci-Ca) es metilo;
el anillo B está opcionalmente sustituido con entre uno y dos Ri0, en el que cada R i0 se selecciona entre:
i) halógeno seleccionado entre fluoro o cloro, o
ii) alquilo (Ci-Ca), en el que el alquilo (Ci-Ca) es metilo; y
el anillo D está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R11, en el que cada R ii se selecciona entre:
i) halógeno seleccionado entre fluoro o cloro;
ii) alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (Ci-Ca) es metilo y el metilo está opcionalmente sustituido con entre uno y tres fluoro (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo); y
iii) alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, en el que el alcoxi (Ci-Ca) es metoxi y el metoxi está opcionalmente sustituido con entre uno y tres fluoro (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi).
En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para la Fórmula II, R1 es un alquilo (Ci-Ca) en el que el alquilo es metilo. En ciertas realizaciones, cuando R1 es metilo, el resto R--X de Fórmula I es 4-metil-IH-imidazol-1-ilo.
Fórmula III, como se representa a continuación, es un subconjunto de la Fórmula I como se ha representado anteriormente, en el que X es un heteroarilo (de 5 miembros), en el que el heteroarilo es triazolilo, Ri es un alquilo (Ci-Ca), en el que el alquilo (Ci-Ca) es metilo, Ra y R7 son cada uno hidrógeno, y es i y el resto ciclopropabenzofuranilo está unido a través de la posición bencílica del resto ciclopropabenzofuranilo:
Figure imgf000014_0001
En ciertas realizaciones, en la Fórmula III, como se ha representado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido; en el que el alquilo (Ci-Ca) y el alcoxi (Ci-Ca) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, oxo, ciano, hidroxi o -SF5 ;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
el anillo B está opcionalmente sustituido con entre uno y dos Ri0, en el que cada Ri0 se selecciona independientemente entre halógeno o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido; y
el anillo D está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R11, en el que cada R 11 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
En ciertas realizaciones, la Fórmula III es como se ha descrito inmediatamente antes:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C-i-Ca) y alcoxi (C1-Ca); en el que el alquilo (Ci-Ca) y el alcoxi (Ci-Ca) están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres átomos de flúor,
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), en el que el alquilo (Ci-Ca) es metilo;
el anillo B está opcionalmente sustituido con entre uno y dos R10, en el que cada R 10 se selecciona entre:
i) halógeno seleccionado entre fluoro o cloro, o
ii) alquilo (C1-Ca), en el que el alquilo (C1-Ca) es metilo; y
el anillo D está opcionalmente sustituido con entre uno y tres R11, en el que cada R 11 se selecciona entre: i) halógeno seleccionado entre fluoro o cloro;
ii) alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido, en el que el alquilo (C1-Ca) es metilo y el metilo está opcionalmente sustituido con entre uno y tres fluoro (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo); y
iii) alcoxi (C1-Ca) opcionalmente sustituido, en el que el alcoxi (C1-Ca) es metoxi y el metoxi está opcionalmente sustituido con entre uno y tres fluoro (por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi).
En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para la Fórmula III, R1 es un alquilo (C1-Ca) en el que el alquilo es metilo. En ciertas realizaciones, cuando R1 es metilo, el resto R1-X es 3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-ilo. Otra realización es un compuesto de la presente invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.
Otra realización es un compuesto de la presente invención para su uso en la reducción de la producción de las proteínas beta amiloides (Ap) en un sujeto que lo necesita.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende compuestos seleccionados de la presente invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para la reducción de la producción de las proteínas beta amiloides (Ap) en un sujeto que lo necesita.
En otras realizaciones determinadas, la presente invención está dirigida a un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto que lo necesita.
Farmacología
La investigación sobre la enfermedad del Alzheimer (EA) indica que la enfermedad está asociada con la acumulación de placas de formas y tamaños variables en el cerebro. Las placas primarias asociadas con la EA están formadas por péptidos beta amiloides (Ap). La Ap se produce cuando la proteína precursora amiloide (APP) u experimenta proteólisis sucesivas por las proteasas de aspartilo p- y Y-secretasa (Haas y col., "Trafficking and proteolytic processing of APP." Cold Spring Harbor Perspect. Med., 2011). La Y-secretasa es un gran complejo que consiste en al menos cuatro proteínas integrales diferentes, una de las cuales es la presenilina, y se ha identificado como el componente catalítico que porta los aspartatos catalíticos (De Strooper, Bart y col., "Presenilins and y-Secretasa: Structure, Function, and Role in Alzheimer's Disease. "Cold Spring Harbor Perspect. Med. 2012; 2:a00a304). La presenilina 1 y 2 se descubrieron por primera vez como sitios de mutaciones de aminoácidos responsables de la temprana aparición de la enfermedad de Alzheimer. Posteriormente se averiguó que las proteínas de membrana multipase codificadas eran los componentes catalíticos de las y-secretasas, los complejos de proteasa de aspartilo incluidos en la membrana responsables de generar el carboxilo terminal de la proteína beta amiloide a partir de la proteína amiloide precursora. (De Strooper, Bart y col.; 2012). Por consiguiente, el direccionamiento al complejo de la y-secretasa para el descubrimiento de fármacos se ha convertido en el principal foco de investigación de la enfermedad de Alzheimer.
Se cree que los compuestos de la presente invención son moduladores de la y-secretasa, que modulan el complejo de la y-secretasa de forma que los péptidos patógenos Ap más largos (es decir, Ap42) se reducen, y se aumentan las especies más cortas Ap (es decir, Ap37 y/o Ap38). Los moduladores de la Y-secretasa pueden usarse para el tratamiento de afecciones o de enfermedades del sistema nervioso central que implican el complejo de la ysecretasa, tales como la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C; trastornos neurológicos (tales como migraña; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; lesión cerebral; ictus; enfermedades cerebrovasculares (incluyendo arteriosclerosis cerebral, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria e hipoxia-isquemia cerebral); trastornos cognitivos (incluyendo amnesia, demencia senil, demencia asociada con el VIH, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con el fármaco, mioclonía, distonía, delirio, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad por el VIH, síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia y deterioro cognitivo leve); discinesia tardía; espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular, incluyendo temblores; deficiencia mental (incluyendo espasticidad, síndrome de Down y síndrome del cromosoma X frágil); trastornos del sueño (incluyendo hipersomnia, trastorno del ritmo circadiano del sueño, insomnio, parasomnia y falta de sueño) y trastornos psiquiátricos tales como ansiedad (incluyendo trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de angustia, trastorno por estrés postraumático, agorafobia y trastorno obsesivo-compulsivo); trastornos facticios (incluyendo manía alucinatoria aguda); trastorno de control de los impulsos (incluyendo ludopatía y trastorno explosivo intermitente); trastornos afectivos (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, manía, estado afectivo mixto, depresión mayor, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica, síndrome premenstrual (SPM), trastorno disfórico premenstrual (TDP) y depresión postparto); trastornos psicomotores; trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y delirante); drogodependencia (incluyendo dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetaminas, adicción a la cocaína, dependencia de nicotina y síndrome de abstinencia); trastornos de la conducta alimentaria (incluyendo anorexia, bulimia, trastorno de sobreingesta compulsiva, hiperfagia, obesidad, trastornos compulsivos de la conducta alimentaria y pagofagia); trastornos de disfunción sexual; incontinencia urinaria; trastornos por daños neuronales (incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo; acúfenos, hipoacusia y pérdida de audición; y edema cerebral), y trastornos psiquiátricos pediátricos (incluyendo trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno disocial y autismo) en un mamífero, preferentemente un ser humano.Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse, por lo tanto, en un procedimiento de tratamiento de dicha afección o trastorno.
Una realización es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico (tal como migraña; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; Niemann Pick de tipo C; lesión cerebral; ictus; enfermedad cerebrovascular; trastorno cognitivo; trastorno del sueño) o un trastorno psiquiátrico (tal como ansiedad; trastorno facticio; trastorno de control de los impulsos; trastorno afectivo; trastorno psicomotor; trastorno psicótico; drogodependencia; trastorno de la conducta alimentaria; y trastorno psiquiátrico pediátrico) en un mamífero, preferentemente un ser humano.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para mejorar la memoria (tanto a corto como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje.
La revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.) proporciona una herramienta diagnóstica para identificar muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El artesano experto reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos descritos en el presente documento, incluyendo aquellos como se describen en el DMS-IV, y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico médico.
Formulaciones
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse una administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra directamente en el torrente sanguíneo desde la boca.
En otra realización, los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en un músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía tópica en la piel o en una mucosa, esto es, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía intranasal o mediante inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente en el ojo o en el oído.
El régimen posológico para los compuestos y/o las composiciones que contienen los compuestos se basa en diversos factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el género y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración; y la actividad del compuesto en particular empleado. Por lo tanto, el régimen posológico puede variar ampliamente. Unos niveles posológicos del orden de entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día son útiles el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrada en una única dosis o en dosis divididas) es normalmente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg, y en otra realización, de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosis es de entre 0,01 y 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosis es de entre 0,1 y 1,0 mg/kg/día. Las composiciones de las unidades posológicas pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá varias veces en un día (normalmente no más de 4 veces). Normalmente se usan múltiples dosis al día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.
Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Normalmente un medicamento contiene entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 500 mg del principio activo, o en otra realización, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una velocidad de infusión constante.
Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primates, y similares y engloban a los mamíferos in utero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los seres humanos pueden ser de cualquier género y estar en cualquier fase de desarrollo.
En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones indicadas en el presente documento.
Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la invención pueden administrarse como el compuesto per se. Alternativamente, las sales fisiológicamente aceptables son adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto precursor.
En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser un sólido, un líquido o ambos, y puede estar formulado con el compuesto en forma de una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener entre un 0,05 % y un 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede estar acoplado con polímeros adecuados como portadores dirigibles del fármaco. También puede haber presentes otras sustancias farmacológicamente activas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a través de cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha vía y a una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos activos y las composiciones, por ejemplo, se pueden administrar por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral o por vía tópica.
La administración oral de una forma de dosificación sólida puede ser, por ejemplo, presentada en unidades individuales, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, que contienen, cada una, una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de un polvo o un gránulo. En otra realización, la forma de dosificación oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos de la invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes o se pueden preparar con recubrimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede ser en una forma de dosificación líquida. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica (es decir, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, saborizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación parenteral. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes, humectantes y/o de suspensión adecuados.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o de dispositivos de iontoforesis, administración intraocular, o administración intranasal o inhalación. Las composiciones para administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, aerosoles, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que mejora la absorción o la penetración del principio activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invención van a ser administrados mediante un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo usando un parche bien del tipo de depósito y membrana porosa o bien de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvorear, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999).
Algunas formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares en las que el compuesto de la presente invención está disuelto o suspendido en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular u ótica puede estar en forma de gotas de una suspensión o una solución micronizada en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado. Otras formulaciones para administración ocular u ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas en gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Un polímero, tal como un ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de un heteropolisacárido, por ejemplo, goma Gellan, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o una suspensión desde un recipiente pulverizador con bomba que es comprimido o bombeado por el paciente, o en forma de una presentación de pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal se administra normalmente en forma de un polvo seco (ya sea solo; en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa; o en forma de una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, o en forma de un pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, un atomizador (preferentemente, un atomizador que usa la electrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para su uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación rectal. Dicha forma de dosificación rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base tradicional para los supositorios, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.
También pueden usarse otros materiales portadores y modos de administración conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las bien conocidas técnicas de Farmacia, tales como procedimientos eficaces de formulación y administración. Las anteriores consideraciones relativas a los procedimientos eficaces de formulación y administración son bien conocidas en la técnica y se describen en los libros de texto convencionales. La formulación de fármacos se analiza en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman y col., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe y col., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o estados patológicos. El o los compuestos de la presente invención y otro u otros agentes terapéuticos pueden administrarse simultáneamente (tanto en la misma forma de dosificación como en formas de dosificación individuales) o secuencialmente. Un ejemplo de agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor metabotrópico del glutamato.
La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos pueden administrarse simultáneamente, paralelamente o secuencialmente. Adicionalmente, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración, o administrando los compuestos en el mismo momento pero en diferentes sitios anatómicos, o usando diferentes vías de administración.
Las frases "administración paralela", "coadministración", "administración simultanea", y "administrado simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.
La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto modulador de la y-secretasa como proporcionan los compuestos de la invención, y uno o más principios farmacéuticamente activos adicionales. Si se administra una combinación de agentes activos, entonces pueden ser administrados secuencial o simultáneamente, en formas de dosificación individuales o combinados en una única forma de dosificación. Por consiguiente, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo agente farmacéuticamente activo; y (c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Pueden seleccionarse varios agentes activos para su uso junto con los compuestos de la presente invención, dependiendo de la enfermedad, el trastorno o la afección que se va a tratar. Algunos agentes farmacéuticamente activos que pueden usarse en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación:
(i) inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como clorhidrato de donepezilo (ARICEPT, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM), sulfato de fisostigmina (ESERINE), metrifonato, neostigmina, ganstigmina, piridostigmina (MESTINON), ambenonio (MYTELASE), demarcario, Debio 9902 (también conocido como ZT-1; Debiopharm), rivastigmina (EXELON), ladostigilo, NP-0361, bromhidrato de galantamina (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), tacrina (COGNEX), tolserina, maleato de velnacrina, memoquina, huperzina A (HUP-A; NeuroHitech), fenserina, edrofonio (ENLON, TENSILON) y INM-176;
(ii) p amiloide (o fragmentos del mismo), tales como AP1-15 conjugado con un epítopo de unión pan HLA DR (PADRE), ACC-001 (Elan/Wyet), ACI-01, ACI-24, AN-1792, Affitope EA-01, CAD106 y V-950;
(iii) anticuerpos contra el p amiloide (o fragmentos del mismo), tales como ponezumab, solanezumab, bapineuzumab (también conocido como Aa B-001), AAB-002 (Wyet/Elan), ACl-01-Ab7, BAN-2401, Ig intravenosa (GAMMAGARD), LY2062430 (m266 humanizado; Lilly), R1450 (Roche), ACU-5A5, huC091 y los desvelados en las Publicaciones de Patente Internacionales n° WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos n° US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, en las Publicaciones de Patente Europea n° EP0994728 y 1257584, y en la Patente de Estados Unidos n° 5.750.349;
(iv) agentes reductores o inhibidores del amiloide (incluyendo aquellos que reducen la producción, acumulación y fibrilación del amiloide) tales como dimebon, davunetida, eprodisato, leuprolida, SK-PC-B70M, celecoxib, lovastatina, anapsos, oxiracetam, pramiracetam, vareniclina, nicergolina, colostrinina, bisnorcimserina (también conocida como BNC), NIC5-15 (Humanetics), E-2012 (Eisai), pioglitazona, clioquinol (también conocido como PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), flurbiprofeno (AnSAID, FROBEN) y su enantiómero R tarenflurbilo (FLURIZAN), nitroflurbiprofeno, fenoprofeno (FENOPRON, NALFON), ibuprofeno (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), lisinato de ibuprofeno, ácido meclofenámico, meclofenamato de sodio (MECLOMEN), indometacina (INDOCIN), diclofenaco sódico (VOLTAREN), diclofenaco potásico, sulindaco (CLINORIL), sulfuro de sulindaco, diflunisal (DOLOBID), naproxeno (NAPROSYN), naproxeno sódico (ANAPROX, ALEVE), ARC031 (Archer Pharmaceuticals), CAD-106 (Cytos), LY450139 (Lilly), enzima degradadora de la insulina (también conocida como insulisina), el extracto de Gingko biloba EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), tramiprosato (CEREBRIL, ALZHEMED), eprodisato (FIBRILLEX, KIACTA), el compuesto W (ácido 3,5-bis(4-nitrofenoxi)benzoico), NGX-96992, neprilisina (también conocida como endopeptidasa neutra (NEP)), escilo-inositol (también conocido como escilitol), atorvastatina (LIPITOR), simvastatina (Zo COR), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, mesilato de ibutamoreno, inhibidores de la BACE tales como ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 y TTP-854; moduladores de la gamma secretasa tales como ELND-007; e inhibidores del RAGE (receptor para productos terminales de glicación avanzada), tales como TTP488 (Transtech) y TTP4000 (Transtech) y los desvelados en la Patente de Estados Unidos n° 7.285.293, incluyendo PTI-777;
(v) agonistas del receptor alfa-adrenérgico, tales como guanfacina (INTUNIV, TENEX), clonidina (CATAPRES), metaraminol (ARAMINE), metildopa (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), tizanidina (ZANAFLEX), fenilefrina (también conocida como neosinefrina), metoxamina, cirazolina, guanfacina (INTUNIV), lofexidina, xilazina, modafinilo (PROVIGIL), adrafinilo y armodafinilo (NUVIGIL);
(vi) agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (betabloqueantes), tales como carteolol, esmolol (BREVIBLOC), labetalol (NORMODYNE, TRANDATE), oxprenolol (LARACOR, TRASACOR), pindolol (VISKEN), propanolol (INDERAL), sotalol (BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR), timolol (BLOCADREN, TIMOPTIC), acebutolol (SECTRAL, PRENT), nadolol (CORGARD), tartrato de metoprolol (LOPRESSOR), succinato de metoprolol (TOPROL-XL), atenolol (TENORMIN), butoxamina y SR 59230A (Sanofi);
(vii) anticolinérgicos, tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benzatropina (c Og ENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-s Co P), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclizina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL);
(viii) anticonvulsivos, tales como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL), oxcarbazepina (TRILEPTAL), fenitoína sódica (PHENYTEK), fosfenitoína (CEREBYX, PRODILANTIN), divalproex sódico (DEPAKOTE), gabapentina (Ne UrONTIN), pregabalina (LYRICA), topiramato (TOPAMAX), ácido valproico (DEPAKENE), valproato de sodio (DEPACON), 1-bencil-5-bromouracilo, progabida, beclamida, zonisamida (TRERIEF, EXCEGRAN), CP-465022, retigabina, talampanel y primidona (My SOLINE);
(ix) antipsicóticos, tales como lurasidona (LATUDA, también conocida como SM-13496; Dainippon Sumitomo), aripiprazol (ABILIFY), clorpromazina (THORAZINE), haloperidol (HALDOL), iloperidona (FANAPTA), decanoato de flupentixol (DEPIXOL, FLUANXOL), reserpina (SERPLAN), pimozida (o Ra P), decanoato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, proclorperazina (COMPRO), asenapina (SAPHRIS), loxapina (LOXITANE), molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotixina, trifluoperazina (STELAZINE), ramelteón, clozapina (CLOZARIL), norclozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA), melperona, olanzapina (ZYPREXA), quetiapina (SEROQUEL), talnetant, amisulprida, ziprasidona (GEODON), blonanserina (LONASEN) y ACP-103 (Acadia Pharmaceuticals);
(x) bloqueantes de los canales de calcio tales como lomerizina, ziconotida, nilvadipino (ESCOR, NIVADIL), diperdipino, amlodipino (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), felodipino (PLENDIL), nicardipino (CARDENE), nifedipino (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 y su compuesto precursor nimodipino (NIMOTOP), nisoldipino (SUlAr ), nitrendipino, lacidipino (LACIPIL, MOTENS), lercanidipino (ZANIDIP), lifarizina, diltiazem (Ca RDIz Em ), verapamilo (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) y enecadina;
(xi) inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT), tales como nitecapona, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) y tropolona;
(xii) estimulantes del sistema nervioso central, tales como atomoxetina, reboxetina, yohimbina, cafeína, fenmetrazina, fendimetrazina, pemolina, fencamfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradol (MERETRAN), deanol (también conocido como dimetilaminoetanol), metilfenidato (DAYTRANA), clorhidrato de metilfenidato (RItAl IN), dexmetilfenidato (FOCALIN), anfetamina (sola o en combinación con otros estimulantes del SNC, por ejemplo, ADDERALL (aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y sulfato de dextroanfetamina)), sulfato de dextroanfetamina (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), metanfetamina (DESOXYN), lisdexanfetamina (VYVANSE) y benzfetamina (DIDREX);
(xiii) corticosteroides, tales como prednisona (STERAPRED, DELTASONE), prednisolona (PRELONE), acetato de prednisolona (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), fosfato sódico de prednisolona (ORAPr Ed ODT), metilprednisolona (MEDROL); acetato de metilprednisolona (DEPO-MEDROL) y succinato sódico de metilprednisolona (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);
(xiv) agonistas del receptor de la dopamina, tales como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (CORlOpAM), lisurida (dOPERGIn ), espergolida tergurida (p Er MAX), piribedil (TRIVASTa L, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (Ne UPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), cariprazina, pardoprunox y sarizotán;
(xv) antagonistas del receptor de la dopamina, tales como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina, risperidona, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE), 7-hidroxiamoxapina, droperidol (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIUM), L-741742, L-745870, racloprida, SB-277011A, Sc H-23390, ecopipam, SKF-83566 y metoclopramida (REGLAN);
(xvi) inhibidores de la recaptación de dopamina tales como bupropión, safinamida, maleato de nomifensina (MERITAL), vanoxerina (también conocida como GBR-12909) y su éster de decanoato DBL-583, y amineptina; (xvii) agonistas del receptor del ácido Y-aminobutírico (GABA), tales como baclofeno (LIORESAl , KEMSTRO), siclofeno, pentobarbital (NEMBUTAL), progabida (GAb Re NE) y clometiazol;
(xviii) antagonistas de la histamina 3 (H3) tales como ciproxifano, tiprolisant, S-38093, irdabisant, pitolisant, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, trans-W-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ciclobutancarboxamida (PF-3654746 y los desvelados en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos n° US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 y US2008-0176925; en las Publicaciones de Patente Internacional n° WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 y WO2007/088462; y en la Patente de los Estados Unidos n° 7.115.600);
(xix) inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer (también conocido como copolímero-1; COPAXONE), M BP-8298 (péptido proteico básico de mielina sintética), fumarato de dimetilo, fingolimod (también conocido como FTY720), roquinimex (LINOMIDE), laquinimod (también conocido como ABR-215062 y SAIK-MS), ABT-874 (anticuerpo anti-IL-12 humana; Abbott), rituximab (RITUXAN), alemtuzumab (CAMPATH), daclizumab (ZENAPAX) y natalizumab (TYSABRI);
(xx) inmunosupresores tales como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX), mitoxantrona (NOVANTRONE), micofenolato de mofetilo (CELLCEPT), micofenolato sódico (MYFORTIC), azatioprina (AzAsAN, IMURAN), mercaptopurina (PURI-NeThOL), ciclofosfamida (NEOSAR, cYt OXAN), clorambucilo (LEUKERAN), cladribina (LEUSTATIN, MYLINAX), alfafetoproteína, etanorcept (ENBREL) y 4-(benciloxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-iliden)metil]-1H,1'H-2,2'-bipirrol (también conocido como Pn U-156804);
(xxi) interferones, incluyendo interferón beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferón beta-1b (BETASERON, BETAFERON);
(xxii) levodopa (o su metil o etil éster), sola o en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa de DOPA (por ejemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), benserazida (MADOPAR), a-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina o m-hidroxibencilhidrazina);
(xxiii) antagonistas de receptor del W-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMPRAL), besonprodil, ketamina (KETALAR), delucemina, dexanabinol, dexefaroxán, dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodil, CP-283097, himantano, idantadol, ipenoxazona, L-701252 (Merck), lancicemina, levorfanol (DROMORAN), LY-233536 y LY-235959 (ambos de Lilly), metadona, (DOLOPHINE), neramexano, perzinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (también conocida como MK-801), EAB-318 (Wyet), ibogaína, voacangina, tiletamina, riluzol (RILUTEK), aptiganel (CERES0TAT), gavestinel y remacimida;
(xxiv) inhibidores de la monoaminoxidasa (MAO), tales como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (L-deprenil, ELDEPRYL, ZELAPAR), desmetilselegilina, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (pAr NATE), moclobemida (AUrOr IX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazida (Ma Rp LAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclozida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (también conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolid (ZYVOX, ZYVOXID) y pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL);
(xxv) agonistas del receptor muscarínico (particularmente del subtipo M1), tales como cevimelina, levetiracetam, cloruro de betanecol (DUVOID, UREc Ho LINE), itamelina, pilocarpina (SALAGEN), NGX267, arecolina, L-687306 (Merck), L-689660 (Merck), yoduro de furtretonio (FURAMo N, FURAnOl ), bencensulfonato de furtretonio, p-toluensulfonato de furtretonio, McN-A-343, oxotremorina, sabcomelina, AC-90222 (Acadia Pharmaceuticals) y carbacol (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);
(xxvi) fármacos neuroprotectores tales como bosutinib, condoliasa, airmoclomol, lamotrigina, perampanel, aniracetam, minaprima, 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ona oxima, desmoteplasa, anatibant, astaxantina, neuropéptido NAP (por ejemplo, AL-108 y AL-208; ambos de Allon Therapeutics), neurostrol, perampenel, isproniclina, tartrato de bis(4-p-D-glucopiranosiloxibencil)-2-p-D-glucopiranosil-2-isobutilo (también conocido como dactilorina B o DHB), formobactina, xaliprodeno (XAPRILA), lactacistina, clorhidrato de dimebolina (DIMEBON), disufenton (CEROVIVE), ácido arúndico (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), citicolina (también conocida como citidin 5'-difosfocolina), edaravona (Ra DiCUT), AEOL-10113 y AEOL-10150 (ambos de Aeolus Pharmaceuticals), AGY-94806 (también conocido como SA-450 y Msc-1), factor estimulante de las colonias de granulocitos (también conocido como AX-200), BAY-38-7271 (también conocido como KN-387271; Bayer AG), ancrod (VIPRINEX, ARWIN), DP-b99 (D-Pharm Ltd), HF-0220 (17-p-hidroxiepiandrosterona; Newron Pharmaceuticals), HF-0420 (también conocido como oligotropina), 5'-fosfato de piridoxal (también conocido como MC-1), microplasmina, S-l8986, piclozotán, NP031112, tacrólimus, L-seril-L-metionil-L-alanil-L-lisil-L-glutamilglicil-L-valina, AC-184897 (Acadia Pharmaceuticals), ADNF-14 (National Institutes of Health), estilbazulenil nitrona, SUN-N8075 (Daiichi Suntory Biomedical Research) y zonampanel;
(xxvii) agonistas del receptor nicotínico, tales como epibatidina, bupropión, CP-601927, vareniclina, ABT-089 (Abbott), ABT-594, AZD-0328 (AstraZeneca), EVP-6124, R3487 (también conocido como MEM3454; Roche/Memory Pharmaceuticals), R4996 (también conocido como MEM63908; Roche/Memory Pharmaceuticals), TC-4959 y TC-56l9 (ambos de Targacept) y RJR-2403;
(xxviii) inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina), tales como atomoxetina (STRATTERA), doxepina (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), nortriptilina (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), amoxapina (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), reboxetina (EDRONAX, VESTRA), viloxazina (VIVALAN), maprotilina (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), bupropión (WELLBUTRIN) y radaxafina;
(xxix) inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), que incluyen, pero no se limitan a, (a) inhibidores de la PDE1 (por ejemplo, vinpocetina (CAVINTON, CERACTIN, INTELeCt o L) y los desvelados en la Patente de Estados Unidos n° 6.235.742), (b) inhibidores de la PDE2 (por ejemplo, eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA), BAY 60-7550 y los descritos en la Patente de Estados Unidos n° 6.174.884), (c) inhibidores de la PDE3 (por ejemplo, anagrelida, cilostazol, milrinona, olprinona, parogrelilo y pimobendán), (d) inhibidores de la PDE4 (por ejemplo, apremilast, ibudilast, roflumilast, rolipram, Ro 20-1724, ibudilast (KETAS), piclamilast (también conocido como RP73401), CDP840, cilomilast (ARiFlO), roflumilast, tofimilast, oglemilast (también conocido como GRC 3886), tetomilast (también conocido como OPC-6535), lirimifast, teofilina (UNIPHYL, THEOLAIR), arofilina (también conocida como LAS-31025), doxofilina, RPR-122818 o mesembrina) y (e) inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo (VIAGRA, REVATIO), tadalafilo (CIALIS), vardenafilo (LEVITRA, VIVANZA), udenafilo, avanafilo, dipiridamol (PERSANTINE), E-4010, E-4021, E-80l0, zaprinast, yodenafilo, mirodenafilo, DA-8159 y los desvelados en las Solicitudes de Patente Internacional WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083 y WO2007/122466), (f) inhibidores de la PDE7; (g) inhibidores de la PDE8; (h) inhibidores de la PDE9 (por ejemplo, BAY 73-6691 (Bayer AG) y los desvelados en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos n° US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 y USSN 12/118.062 (presentada el 9 de mayo de 2008)), (i) inhibidores de la PDE10 tales como 2-({4-[1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}metil)quinolina (PF-2545920) y SCH-1518291 y (j) inhibidores de la PDE11;
(xxx) quinolinas, tales como quinina (incluyendo sus sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, bisulfato y gluconato), cloroquina, sontoquina, hidroxicloroquina (PLAQUENIL), mefloquina (LARIAM) y amodiaquina (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);
(xxxi) inhibidores de la p-secretasa, tales como ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, tartrato de (+)-fenserina (POSIPHEN), LSN-2434074 (también conocido como LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (W2-acetil-D-arginil-L-arginina), loxistatina (también conocida como E64d) y CA074Me;
(xxxii) inhibidores y moduladores de la y-secretasa, tales como BMS-708163 (Avagacest), el documento W020060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, L-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-cloro-A/-[2-etil-1(S)-(hidroximetil)butil]bencensulfonamida;
(xxxiii) antagonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT- ia ), tales como espiperona, /evopindolol, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, lecozotán;
(xxxiv) agonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2c), tales como vabicaserina y zicronapina;
(xxxv) agonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (5-HT 4), tales como PRX-03140 (Epix); (xxxvi) antagonistas del receptor de la serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT 6), tales como A-964324, AVI-101, Av N-211, mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (también conocida como metitepina), ritanserina, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (también conocido como SGS518; Lilly), MS-245, Ro 04­ 6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S) y PRX-07034 (Epix);
(xxxvii) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXiL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnaciprán (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina, neuralstem y tesofensina;
(xxxviii) factores tróficos, tales como factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neublastina, meteorina y factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) y agentes que estimulan la producción de factores tróficos, tales como propentofilina, idebenona, PYM50028 (COGANE; Phytopharm) y AIT-082 (NEOTROFIN);
(xxxix) inhibidores del transportador-1 de la glicina tales como paliflutina, ORG-25935, JNJ-17305600 y ORG-26041;
(xl) moduladores del receptor de glutamato de tipo AMPA tales como perampanel, mibampator, selurampanel, g Sk-729327 y W-{(3S,4S)-4-[4-(5-cianotiofen-2-il)fenoxi] tetrahidrofuran-3-il}propan-2-sulfonamida; y similares. La presente invención comprende adicionalmente kits que son adecuados para su uso en la realización de los procedimientos de tratamiento descritos anteriormente. En una realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un recipiente para la dosis, en unas cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención.
En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos habituales en la técnica. Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos rutinarios conocidos en la técnica [tales como los procedimientos desvelados en libros de referencia convencionales, tales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (publicado por Wileylnterscience)]. Algunos procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen más adelante. Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se han incorporado por referencia al presente documento.
Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse según los Esquemas de reacción analizados a continuación en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes de los Esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se consigue mediante procedimientos convencionales, que son conocidos para un químico con la pericia habitual. Un experto en la técnica entenderá que los diversos símbolos, superíndices y subíndices usados en los esquemas, los procedimientos y los ejemplos se usan por conveniencia de representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en los esquemas, y no pretenden corresponderse necesariamente con los símbolos, superíndices o subíndices de las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de los procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. No pretenden limitar el ámbito de la invención en modo alguno. Esquemas
Cuando los intermedios usados para sintetizar los compuestos de la presente invención incorporan un centro básico, en las rutas sintéticas pueden emplearse sus sales de adición ácida adecuadas. Dichas sales de adición ácida incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, yodhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, nítrico, carbónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, etansulfónico, fumárico, láctico, maleico, metansulfónico, trifluorometansulfónico, succínico, toluensulfónico y trifluoroacético. Algunos ácidos orgánicos adecuados incluyen generalmente, pero no se limitan a, clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos.
Algunos ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, lactato, maleato, fumarato, benzoato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, adipato, butirato, alcanforato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, 3-fenilpropionato, pivalato y undecanoato.
Adicionalmente, donde los intermedios usados para preparar los compuestos de la invención portan un resto ácido, para la síntesis pueden emplearse las sales adecuadas de los mismos. Dichas sales incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de litio, de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y las sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como aminas o cationes de amonio cuaternario. Las sales orgánicas de dichos intermedios ácidos pueden elaborarse a partir de aminas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, dietilamina, etilendiamina o trimetilamina. Las aminas cuaternarias pueden prepararse mediante la reacción de aminas terciarias con agentes tales como haluros de un alquilo (C-i-Ca) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y de fenetilo) y otros.
Esquema 1
Figure imgf000023_0001
El anterior Esquema 1 ilustra una secuencia sintética para la preparación de los compuestos representados por la Fórmula I. En la etapa inicial de la síntesis, como se representa, un éster apropiado de un compuesto de Fórmula 1.1, en el que R1 es normalmente un alquilo (C1-Ca) tal como metilo, etilo, tere-butilo y similares, se calienta en presencia de un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico para proporcionar el correspondiente ácido de piridinona de Fórmula 1.2. Durante esta etapa inicial, los sustituyentes R1-X, Ra y R7 de Fórmula 1.1 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. Por ejemplo, el producto final del Ejemplo 1 puede prepararse utilizando el Esquema de reacción 1, donde R1 está representado por metilo, X está representado por imidazolilo, y Ra y R7 de Fórmula 1.1 están representados cada uno por hidrógeno. A continuación, el intermedio ácido de Fórmula 1.2 se somete a un acoplamiento de amida y a una reacción de ciclación in situ con un aminoalcohol de Fórmula 1.3 usando un reactivo de acoplamiento de amida apropiado tal como HATU [hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N,-tetrametiluronio]. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada tal como N,N-d/7sopropiletilamina y en un disolvente tal como diclorometano o N,N-d/metilformamida. Durante esta etapa, y de Fórmula 1.3 debería estar representado por un número entero como se desea en el producto final, y los sustituyentes A, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. Por ejemplo, el producto final del Ejemplo 1 puede prepararse utilizando el Esquema de reacción 1, donde R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b son cada uno hidrógeno, y es 1 y A representa 5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-abH-ciclopropa[d][1]benzofuran-ab-il.
Esquema 2
Figure imgf000024_0001
El Esquema 2 ilustra otra secuencia sintética para la preparación de los compuestos de Fórmula I. La reacción de un cloroaldehído de Fórmula 2.1 y de una amina de Fórmula 2.2 usando uno de los muchos protocolos de aminación reductora conocidos por los expertos en la técnica, proporciona la cloroalquilamina de Fórmula 2.3. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo usando un agente reductor tal como triacetoxiborhidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol. Durante esta etapa, y la de la amina de Fórmula 2.2, debería estar representada por un número entero como se desea en el producto final. Los sustituyentes R5a y R5b de Fórmula 2,1 y los sustituyentes A, R2a y R2b de la amina de Fórmula 2.2 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos.
Tras la purificación, la cloroalquilamina resultante de Fórmula 2.3 puede aislarse y almacenarse en forma de la sal de clorhidrato. El compuesto final de Fórmula I puede prepararse a continuación mediante el tratamiento de una mezcla de la cloroalquilamina de Fórmula 2.3, el ácido de Fórmula 1.2 (Esquema 1) y una base tal como N,N-d//sopropiletilamina con un reactivo de acoplamiento de amida adecuado tal como BOP-CI [cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico], T3P [2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano] o HATu (preferentemente HATU) en un disolvente tal como diclorometano. Durante la esta etapa los sustituyentes R1-X, R6 y R7 de Fórmula 1.2 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos.
Esquema 3
Figure imgf000024_0002
El Esquema 3 representa varias secuencias sintéticas para la preparación del aminoalcohol de Fórmula 1.3, que puede ser fácilmente concebido y desarrollado por el experto en la técnica. Por ejemplo, el aminoalcohol de Fórmula 1.3 puede prepararse llevando a cabo una aminación reductora de una cetona de Fórmula 3.1con una amina de Fórmula 2.2 usando uno de los muchos procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Otro procedimiento implica la aminación reductora de un aldehido de Fórmula 3.2 con una amina de Fórmula 2.2, seguido por la eliminación del grupo protector terc-butil(dimetil)sililo (TBS) usando un procedimiento adecuado que incluye el tratamiento con cloruro de hidrógeno metanólico o fluoruro de tetrabutilamonio.
Otro procedimiento para la síntesis de un aminoalcohol de Fórmula 1.3 implica la alquilación de una amina de Fórmula 3.3 con un haluro o un mesilato de Fórmula 3.4.
Otro procedimiento más implica la alquilación de una amina de Fórmula 2.2 con un bromoalcohol de Fórmula 3.5.
Los procedimientos de síntesis de varias aminas de Fórmula 2.2, así como los procedimientos alternativos de preparación de aminoalcoholes de Fórmula 1.3, están ejemplificados en la Sección experimental.
Una persona experta en la materia, utilizando estas divulgaciones en combinación con lo que se conoce habitualmente en la técnica, puede generalizar adicionalmente aquellas síntesis para permitir el acceso una amplia diversidad de las aminas de Fórmula 2.2 y los aminoalcoholes de Fórmula 1.3, que incluyen, pero no se limitan a, variaciones en las que y está representado por un número entero como se desea en el producto final, y los sustituyentes A, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a y R5b están representados por los mismos restos como se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos.
Esquema 4
Figure imgf000025_0001
El Esquema 4 ilustra una secuencia sintética para la preparación de los compuestos de Fórmula 1.1 donde R1-X = 4-metilimidazol-1-ilo o 3-metiltriazol-1-ilo. Un compuesto de 3-aminopiridina de Fórmula 4.1 se broma usando N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente tal como una mezcla de DMSO y agua. Durante esta etapa inicial, los sustituyentes R6 y R7 están representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. El intermedio resultante de Fórmula 4.2 se calienta a continuación con metóxido de sodio en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano para proporcionar el compuesto metoxi de Fórmula 4.3. El intermedio de Fórmula 4.3 se trata a continuación con una mezcla de anhídrido acético y ácido fórmico para proporcionar una formamida de Fórmula 4.4, que es alquilada con cloroacetona en presencia de yoduro de potasio y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como N,N-d/metilformamida. El intermedio resultante de Fórmula 4.5 se calienta a continuación en presencia de NH4OAc en ácido acético para proporcionar el derivado de imidazol de Fórmula 4.6. Finalmente, el compuesto de Fórmula 1.1 puede prepararse sometiendo el intermedio de Fórmula 4.6 a una reacción de carbonilación/esterificación. Esta transformación puede llevarse a cabo calentando una solución del compuesto de bromo de Fórmula 4.6 y una base tal como trietilamina en un disolvente alcohólico apropiado ("ROH"), en el que R normalmente es un alquilo (C-i-C6)tal como metilo o etilo, en una atmósfera de CO en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(dppf)Ch diclorometano {[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano} para proporcionar el éster de Fórmula 1.1.
Esquema 5
Figure imgf000026_0001
A) Acoplamiento de Suzuki: R1X-B(OH)2, "Pd", base
B) activación del CH: "Pd", heteroarilos de 5 miembros tales como
Figure imgf000026_0002
proporcionan los compuestos de Fórmula 1,1 en la que R1-X- es
Figure imgf000026_0003
C) Acoplamiento de Chan-Lam: Cu2O o Cu(OAc)2, heteroarilos de 5 miembros tales como
N = \
H
Figure imgf000026_0004
R1 N ,NH
5.8 X 5.9
proporcionan los compuestos de Fórmula 1,1 en la que R1-X- es
Figure imgf000026_0005
D) Acoplamiento de Suzuki: R1X-Br, "Pd", base
donde X = un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros
El Esquema 5 representa secuencias sintéticas alternativas para la preparación de los compuestos de Fórmula 1.1.
En una primera etapa, un derivado de piridilo de Fórmula 5.1 se oxida con un agente oxidante tal como mCPBA [ácido 3-cloroperoxibenzoico] en un disolvente adecuado tal como dicloroetano para proporcionar el correspondiente N-óxido de Fórmula 5.2. Durante esta etapa inicial, los sustituyentes R6 y R7 de Fórmula 5.1 están representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. El N-óxido de Fórmula 5.2 se calienta a continuación en presencia de TMSCN [cianuro de trimetilsililo] y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como acetonitrilo para proporcionar el intermedio de nitrilo de Fórmula 5.3. El correspondiente éster puede prepararse a continuación a partir de la Fórmula 5.3 en dos etapas sometiendo la Fórmula 5.3 a metóxido de sodio en un disolvente tal como THF, seguido por el tratamiento con un disolvente alcohólico apropiado ("ROH"), en el que R es normalmente un alquilo (C-i-Ca) tal como metilo, etilo y similares y un ácido tal como ácido clorhídrico,. El éster de Fórmula 5.5 es un intermedio versátil que permite la introducción de una diversidad de heterociclos R1-X. Por ejemplo, la Fórmula 5.5 puede someterse a un acoplamiento de Suzuki con un ácido heteroarilborónico, usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695]. Alternativamente, el compuesto de Fórmula 5.5 puede acoplarse a un heterociclo X usando una estrategia de arilación directa [véase D. Lapointe y col., J. Org. Chem. 2011, 76, 749-759 y las referencias del mismo]. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula 5.5 puede acoplarse al 2-metil-1,3-oxazol [Fórmula 5.7 donde R1 = Me] calentando en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como de cloruro de alilpaladio dímero y una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como 1,4-dioxano, para proporcionar el intermedio de Fórmula 1.1 donde R--X = 2-metil-1,3-oxazol-5-ilo.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula 5.5 puede convertirse en el correspondiente boronato de Fórmula 5.6, usando un acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un reactivo de diboro tal como 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborinano en presencia de acetato de potasio y un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Ch diclorometano en un disolvente tal como 1.4-dioxano. El intermedio de boronato resultante de Fórmula 5.6 puede someterse a su vez a un acoplamiento de Suzuki con un haluro de heteroarilo para proporcionar el compuesto final de Fórmula 1.1. Otro procedimiento para la introducción de un heterociclo X implica el uso de un acoplamiento de Chan-Lam [véase Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865 y Synthesis 2008, 5, 795-799]. Por ejemplo, el boronato de Fórmula 5.6 puede acoplarse a un imidazol sustituido de Fórmula 5.8 o a un triazol sustituido de Fórmula 5.9. calentando w con una fuente de cobre adecuada tal como óxido de cobre (I) o acetato de cobre (II) en un disolvente tal como metanol en presencia de aire para proporcionar el intermedio de Fórmula 1.1 donde X = imidazol-1-ilo o triazol-1-ilo.
Esquema 6
Figure imgf000027_0001
B) activación del CH: "Pd", heteroarilos de 5 miembros tales como
proporcionan los compuestos de Fórmula I en la que R1-X- es
Figure imgf000028_0001
C) Acoplamiento de Chan-Lam: CU2O o Cu(OAc)2, heteroarilos de 5 miembros tales como
Figure imgf000028_0002
proporcionan compuestos de Fórmula I en la que R1-X- es
Figure imgf000028_0003
D) Acoplamiento de Suzuki: R1X-Br, "Pd", base donde X = un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros
E) "Pd" y un heteroarilo tal como
,N= \ N = \
R1A ,NH 6.6 or 58
N R1
proporcionan los compuestos de Fórmula I en la que R1-X- es
Figure imgf000028_0004
El Esquema 6 ilustra otro conjunto más de secuencias sintéticas para la preparación de los compuestos de Fórmula
I.El calentamiento de un intermedio de Fórmula 6.1 en un ácido tal como ácido clorhídrico proporciona el intermedio ácido de piridinona de Fórmula 6.2. Durante esta etapa inicial, los sustituyentes R6 y R7 de Fórmula 6.1 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. A continuación, el ácido de Fórmula 6.2 puede someterse a una reacción de acoplamiento/ciclación con un aminoalcohol de Fórmula 1.3 (Esquema 1) para proporcionar un intermedio de Fórmula 6.3 usando la química descrita en el Esquema 1. Durante esta etapa, y de Fórmula 1.3 debería estar representado por un número entero como se desea en el producto final, y los sustituyentes R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R10 y R11 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos.
Una síntesis alternativa del intermedio de Fórmula 6.3 implica el calentamiento de una mezcla del intermedio de Fórmula 6.2, dibromoetano y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como N,N-dim etilformamida para proporcionar una lactona de Fórmula 6.4. Durante esta etapa inicial, los sustituyentes R6 y R7 de Fórmula 6.1 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. El intermedio resultante de Fórmula 6.3 puede someterse a continuación a una reacción de amidación con una amina de Fórmula 2.2 (Esquema 2). Esta transformación puede llevarse a cabo usando diversas condiciones diferentes. Por ejemplo, la lactona de Fórmula 6.2 y la amina de Fórmula 2.2 pueden calentarse en presencia de una base tal como 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (TBD) en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de trifluoroacetato de etilo para proporcionar la lactama de Fórmula 6.3
en la que R4a = R4b = R5a = R5b = H. Durante la etapa de amidación, y de Fórmula 2.2, por un número entero como se desea en el producto final.
El compuesto final, Fórmula I, puede formarse a continuación directamente a partir de la Fórmula 6.3 o a través del boronato de Fórmula 6.5, usando las estrategias analizadas en el Esquema 5. Alternativamente, los compuestos de Fórmula I donde el heterociclo X está unido al anillo de piridinona a través de un enlace C-N pueden formarse mediante un acoplamiento cruzado catalizado por paladio. Por ejemplo, el triazol de Fórmula 6.6 puede acoplarse a la Fórmula 6.3 calentando en presencia de un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y un ligando adecuado tal como di-terc-butil[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano y una base tal como fosfato potásico en un disolvente tal como tolueno para proporcionar el compuesto final de Fórmula I donde X
= 1,2,4-triazol-1-ilo.
Esquema 7
Figure imgf000029_0001
el Esquema 7 ilustra otra secuencia sintética para la preparación de los compuestos de Fórmula I, donde R4a = R4b = R5a = R5b = H. El procedimiento implica calentar una mezcla de un compuesto de Fórmula 1.2 (Esquema 1), dibromoetano y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como N,N-d/metilformamida para proporcionar el intermedio de lactona de Fórmula 7.1. Durante esta etapa inicial, los sustituyentes R1-X, R6 y R7 de Fórmula 1.2 están representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. La lactona de Fórmula 7.1 puede hacerse reaccionar a continuación con una amina de Fórmula 2.2 (del Esquema 2) en presencia de un reactivo tal como DIBAL (cloruro de diisobutilaluminio) o un aducto de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en un disolvente tal como THF para proporcionar el alcohol de amida de Fórmula 7.2. Durante esta etapa, y de Fórmula 2.2, debería estar representada por un número entero como se desea en el producto final, y lo sustituyentes R2a, R2b, R10 y R11 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. El intermedio de Fórmula 7.2 puede hacerse reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como THF, seguido del tratamiento con una base tal como 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (TBD) para proporcionar el compuesto de Fórmula I en el que R4a = R4b = R5a = R5b = H. Alternativamente, puede llevarse a cabo el cierre del anillo por etapas convirtiendo en primer lugar el alcohol de Fórmula 7.2 en el correspondiente cloruro mediante tratamiento con cloruro de tionilo, seguido de la desprotonación de la amida NH con una base adecuada tal como bis(trimetilsilil)amida de litio para proporcionar el compuesto final de Fórmula I. Alternativamente, puede tratarse una solución de la lactama 7.1 y la amina 2.2 en N,N-d/metilformamida con 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (TBD) en N,N-d/metilformamida para formar el intermedio 7.2, que a continuación se convierte directamente en la Fórmula I en el mismo paso a través de la adición de trifluoroacetato de etilo.
Esquema 8
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Los Compuestos de Fórmula I donde X es imidazolilo y R1 es hidroximetilo pueden prepararse en una etapa partir del correspondiente compuesto de Fórmula I donde X es imidazolilo y R1 es metilo. Esta transformación puede llevarse a cabo a través de la incubación con microsomas de una especie adecuada tal como mono en presencia de cloruro de magnesio y de fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) en un tampón adecuado tal como fosfato de potasio (pH 7,4).
Esquema 9
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Pueden concebirse varias rutas para acceder a los intermedios de Fórmula 2.2, donde R2a = R2b = H, R10 = metilo, y = 1, R10 está conectado al átomo de carbono cuaternario adyacente al átomo de oxígeno del benzofurano y el sustituyente aminometilo está conectado en la posición bencílica. Una estrategia comienza con la bromación o la yodación de un fenol de Fórmula 9.1 usando un reactivo de halogenación adecuado tal como N-bromosuccinamida (NBS) o N-yodosuccinamida (NIS). Durante esta etapa, el sustituyente R11 debería estar representado por el mismo resto que se desea en el producto final, o una variante protegida del mismo. El intermedio fenol resultante de Fórmula 9.2 se hace reaccionar a continuación con bencil clorometil éter en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y en un disolvente tal como acetonitrilo para proporcionar un intermedio de Fórmula 9.3.
Este compuesto se somete a continuación a un acoplamiento de Sonogashira con trimetil(prop-2-in-1-il)silano usando una fuente de cobre tal como yoduro de cobre (I) y un catalizador de paladio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en trietilamina. Posteriormente se elimina el grupo protector trimetilsililo usando una fuente de fluoruro tal como fluoruro de tetra-N-butilamonio (TBAF) en un disolvente tal como tetrahidrofurano para proporcionar un intermedio de Fórmula 9.5. Este compuesto puede calentarse a continuación en presencia de un catalizador de platino tal como di-p-cloro-dicloro-bis(etilen)diplatino (III) en un disolvente tal como tolueno para proporcionar el intermedio benzofurano 9.6. El grupo protector bencilo se elimina a continuación a través de una hidrogenólisis usando hidróxido de paladio sobre carbono en ciclohexeno. La ciclopropanación del doble enlace 2,3 del benzofurano puede llevarse a cabo en diversas condiciones, tales como la reacción de Simmons-Smith. Por ejemplo, el intermedio de Fórmula 9.7 se trata con dietilcinc y diyodometano en un disolvente adecuado tal como diclorometano para proporcionar el intermedio alcohol ciclopropil benzofurano de Fórmula 9.8. El alcohol primario del intermedio de Fórmula 9.8 puede convertirse a continuación en la correspondiente amina primaria usando diversos procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la interconversión de este grupo funcional puede llevarse a cabo a través de una reacción de Mitsunobu con ftalimida seguida de una desprotección usando un reactivo tal como hidrazina monohidratada en un disolvente tal como diclorometano y metanol para proporcionar la deseada amina de Fórmula 2.2.
Esquema 10
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1) Base NH.OH
2 KOH
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Agente de acoplamiento
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de amida
10.4 10.5
Agente reductor
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donde R2a = R2b = H, e y = 1
El Esquema 10 muestra una ruta sintética alternativa para los intermedios de Fórmula 2.2 donde R2a = R2b = H, y = 1, R10 está conectado al átomo de carbono cuaternario adyacente al átomo de oxígeno del benzofurano y el sustituyente aminometilo está conectado en la posición bencílica. En esta estrategia, el fenol de Fórmula 9.2 experimenta una adición en 1,4 hasta un derivado de alquino de Fórmula 10.1 en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo. Durante esta etapa, los sustituyentes R10 y R11 deberían estar representados por los mismos restos que se desean en el producto final, o una variante protegida de los mismos. El compuesto resultante de Fórmula 10.2 se somete a continuación a una reacción intramolecular de Heck usando un catalizador de paladio adecuado tal como bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (0) en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como acetonitrilo. El intermedio benzofurano resultante de Fórmula 10.3 se somete a continuación a una ciclopropanación usando yoduro de trimetilsulfoxonio en dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como ferc-butóxido de potasio. El éster se hidroliza inmediatamente al correspondiente ácido de Fórmula 10.4 usando una base adecuada tal como hidróxido de potasio o ferc-butóxido de potasio. La etapa final en la secuencia implica la conversión del ácido carboxílico de Fórmula 10.4 en la amina de Fórmula 2.2. La interconversión de este grupo funcional puede llevarse a cabo en diversas condiciones diferentes conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el acoplamiento de amida del ácido 10.4 con hidróxido de amonio y un reactivo de acoplamiento de amida tal como 1,1-carbonildiimidazol proporciona la amida primaria de Fórmula 10.5, que posteriormente se reduce usando un agente reductor adecuado tal como hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio en un disolvente tal como tolueno.
Procedimientos experimentales y ejemplos de trabajo
Lo siguiente ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del ámbito de la presente invención usando los procedimientos ilustrados en estos Ejemplos, solos o junto con otras técnicas conocidas generalmente en la técnica.
Los experimentos se llevaron a cabo de forma general en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), especialmente en los casos en los que se emplearon reactivos o intermedios sensibles al oxígeno o a la humedad. Generalmente se usaron disolventes y reactivos comerciales sin purificación adicional. Donde fuera apropiado, se emplearon disolventes anhidros, generalmente productos AcroSeal® de Acros Organics o productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, los disolventes comerciales se hicieron pasar a través de columnas empaquetadas con tamices moleculares de 4Á, hasta que se alcanzaron los siguientes requisitos de QC para el agua: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, N,N-d/metilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano y diisopropilamina. Para las reacciones muy sensibles, los disolventes se trataron adicionalmente con sodio metálico, hidruro de calcio o tamices moleculares y se destilaron justo antes de su uso. Los productos se secaron generalmente a vacío antes de continuar hacia reacciones adicionales o sometidos a un análisis biológico. Los datos de la espectrometría de masas se indican para la cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (CLEM), la ionización química a presión atmosférica (APCI) o el instrumento de cromatografía de gases-espectrometría de masas (CGEM). Los desplazamientos químicos en los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, 5) referidos a los picos residuales de los disolventes deuterados utilizados. En algunos ejemplos, se llevaron a cabo separaciones quirales para separar los enantiómeros de ciertos compuestos de la invención (en algunos ejemplos, los enantiómeros separados se indican como ENT-1 y ENT-2, de acuerdo con su orden de elución). En algunos ejemplos, se midió la rotación óptica de un enantiómero usando polarímetro. De acuerdo con los datos observados de su rotación (o con sus datos específicos de rotación), un enantiómero con una rotación en sentido horario se indicó como el enantiómero (+), y un enantiómero con una rotación en sentido antihorario se indicó como el enantiómero (-). Los compuestos racémicos están indicados por la presencia de (+/-) adyacente a la estructura; en estos casos, la estereoquímica indicada representa la configuración relativa (en lugar de la absoluta) de los sustituyentes del compuesto.
Las reacciones que se producen a través de intermedios detectables se siguieron generalmente mediante una CLEM y se dejaron continuar hasta una conversión completa antes de la adición de los reactivos posteriores. Para las síntesis que hagan referencia a los procedimientos de otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones (tiempo y temperatura de la reacción) pueden variar. En general, las reacciones se siguieron usando una cromatografía en capa fina o una espectrometría de masas, y se sometieron a un tratamiento cuando fuera apropiado. Las purificaciones pueden variar entre los experimentos: en general, los disolventes y los cocientes entre los disolventes usados para los eluyentes/gradientes se eligieron para proporcionar unos Rfs o tiempos de retención apropiados.
Ejemplo 1 (únicamente como referencia)
7-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifíuorometil)-1,1a-dihidm-6bH-cidopmpa[b][1]benzofuran-6b-il]metil)-3,4-dihidm-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona (1)
(El compuesto del Ejemplo 1 se desveló previamente en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos n.° 61/973.436, presentada el 1 de abril de 2014 como el Ejemplo 19. Aunque el compuesto no está englobado por las reivindicaciones de la presente solicitud, está siendo ejemplificado en el presente documento para proporcionar una metodología sintética adicional).
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Se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (8,2 ml, 42 mmol), gota a gota, a una solución a 0 °C de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (5,5 g, 42 mmol) y trifenilfosfina (10,9 g, 42 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml). Se añadió lentamente 2-yodo-4-(trifluorometil)fenol (8,0 g, 28 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C, que a continuación se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 6 horas. Después de eliminar a vacío el disolvente, el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó el producto en forma de un líquido de color amarillo. Rendimiento: 6,5 g, 16 mmol, 57 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,02 (s a, 1H), 7,58 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 4,18 (dd, la mitad del patrón ABX, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 4,04-4,11 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 3-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxilpropan-1,2-diol ( C2 ).
Una solución de C1 (6,5 g, 16 mmol) en ácido acético (3,2 ml, 56 mmol) y agua (0,29 ml, 16 mmol) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, tras lo cual se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con pentano y el sólido resultante se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 5,25 g, 14,5 mmol, 91 %. CGEM m/z 362 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,01-8,04 (m, 1H), 7,60 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,13-4,23 (m, 3H), 3,83-3,97 (m, 2H), 2,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,05 (dd, J = 6,2, 6,0 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxilpropan-2-ol ( C3 ).
A una solución de C2 (5,25 g, 14,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadió imidazol (1,1 g, 16 mmol), seguido por la lenta adición de cloruro de terc-butil(dimetil)sililo (2,4 g, 16 mmol). Después de 6 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío; la cromatografía en gel de sílice (eluyente: 5 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto en forma de un líquido de color amarillo. Rendimiento: 4,12 g, 8,65 mmol, 60 %. RMN (400 Mhz, CDCh) 88,01-8,03 (m, 1H), 7,58 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,05-4,17 (m, 3H), 3,84-3,92 (m, 2H), 2,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]propan-2-ona ( C4 ).
se añadió peryodinano de Dess-Martin [1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona; 11,0 g, 25,9 mmol] a una solución a 0 °C de C3 (4,12 g, 8,65 mmol) en diclorometano (40 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. El exceso de oxidante se eliminó mediante una filtración a través de una almohadilla de tierra de diatomeas; el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 3,7 g, 7,8 mmol, 90 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 58,05-8,07 (m, 1H), 7,57 (d a, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,15 (s, 6 H).
Etapa 5. Síntesis de 3-({[terc-butil(dimetil)sWl]oxi}metil)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-l-benzofuran-3-ol (C5).
Se añadió lentamente metil-litio (solución 1,6 M en dietil éter, 9,2 ml, 15 mmol) a una solución a -78 °C de C4 (3,5 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 5 horas. A continuación se añadió lentamente una solución de cloruro amónico acuoso, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en bruto (2,1 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCh), únicamente picos de producto: 57,62-7,65 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,84 (cuartete AB, Jab = 9,8 Hz, Avab = 11,3 Hz, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis de [5-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]metanol (C6).
Se añadió lentamente una solución acuosa de ácido p-toluensulfónico (10%, 11 ml) a una solución de C5 (de la etapa previa; 2 , 1 g, <6 , 0 mmol) en acetona ( 20 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 14 horas. La acetona se eliminó a través de una concentración a vacío, y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida; la cromatografía en gel de sílice (eluyente: 5 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó el producto (435 mg) en forma de un líquido de color amarillo. También se aisló el derivado protegido por terc-butil(dimetil)sililo de C6; este se sometió a ácido p-toluensulfónico de una forma similar, proporcionando 150 mg adicionales del producto. Rendimiento total: 585 mg, 2,71 mmol, 37 % a lo largo de dos etapas. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,00 (s a, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 4,90 (d a, J = 5,3 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
Etapa 7. Síntesis de [5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metanol (C7).
A una solución a 0 °C de C6 (100 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió diyodometano (744 mg, 2,78 mmol), seguido por la lenta adición de dietilcinc (solución 1 M en hexanos, 1,39 ml, 1,39 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, tras lo cual se agitó durante 3 horas. A continuación se inactivó a través de la adición de una solución saturada de tiosulfato sódico y se extrajo con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 30 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 50 mg, 0,22 mmol, 48 %. CGEM m/z 230 [M+]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,75-7,78 (m, 1H), 7,47 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 5,9, 5,4 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 3,93 (dd, la mitad del patrón ABX, J = 11,8, 5,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, la mitad del patrón ABX, J = 11,9, 5,3 Hz, 1H), 1,26 (dd, J = 6,2, 5,8 Hz, 1H), 0,40 (dd, J = 6,5, 1,8 Hz, 1H).
Etapa 8. Síntesis de metansulfonato de [5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metilo (C8).
Se añadieron trietilamina (0,27 ml, 1,9 mmol) y cloruro de metansulfonilo (61 pl, 0,79 mmol) a una solución a 0 °C de C7 (150 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de estar en agitación durante 6 horas, la mezcla de reacción se inactivó a través de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto (120 mg). Este material se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 9. Síntesis de 1-[5-(trifíuorometil)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metanamina (C9).
A una solución a 0 °C de C8 (de la etapa previa; se añadieron 120 mg, <0,39 mmol) en metanol (1 ml) de amoniaco metanólico (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 horas en un tubo precintado. A continuación se evaporó a sequedad; el residuo se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Cromatografía en gel de sílice (eluyente: metanol al 10% en diclorometano) proporcionó el producto en forma de una goma de color amarillo claro. Rendimiento: 50 mg, 0,22 mmol, 34 % a lo largo de dos etapas.
Etapa 10. Síntesis de 1-(2-hidroxietil)-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-N-{[5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-1,6-dihidropiridin-2-carboxamida ( C11 ).
A una solución de C9 (115 mg, 0,502 mmol) en tetrahidrofurano (1 l) se añadió un aducto de bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (270 mg, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C durante 45 minutos, tras lo cual se trató con 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,4]oxazin-1,6-diona (C10, que puede prepararse a través del procedimiento de C. W. amEnde y col., PCT Int. Appl., documento WO 2012131539, 4 de octubre de 2012) (120 mg, 0,49 mmol) y se calentó hasta 65 °C durante 5 horas. La reacción se inactivó través de la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y la suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con metanol al 5 % en diclorometano; las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La trituración con acetato de etilo al 10 % en hexanos proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanquecino (100 mg), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. CLEM m/z 475,0 [M+H]+.
Etapa 11. Síntesis de 1-(2-eloroetil)-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-6-oxo-N-{[5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-1,6-dihidropiridin-2-carboxamida ( C12 ).
A una solución a -10 °C de C11 (de la etapa previa; 100 mg, <0,21 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió trietilamina (90 pl, 0,65 mmol), seguido por la adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (70 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, tras lo cual se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El producto se obtuvo en forma de un sólido adherente de color marrón (100 mg), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Etapa 12. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluommetil)-1,1a-dihidro-6bH-ddopmpa[b][1]benzofumn-6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona (1).
A una solución de C12 (de la etapa previa; 100 mg, <0,20 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (99 mg, 0,71 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua helada y la mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida; el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. HPLC en fase inversa (columna: YMC-Actus Triart C18, de 5 pm; Fase móvil A: bicarbonato amónico 20 mM en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 10 % al 55 % B) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 18 mg, 39 pmol, 8 % a lo largo de tres etapas. ClEM m/z 457,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,20 (s, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 7,09-7,13 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,90-4,94 (m, 1H), 4,86 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,26-4,35 (m, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 2H), 3,43 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,25 (dd, J = 6,7, 5,8 Hz, 1H), 0,62 (dd, J =7, 2 Hz, 1H).
Ejemplos 2 y 3
7-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aS,6bS)-1a-metil-5-(trifluommetoxi)-1,1a-dihidm-6bH-ddopmpa[b][1]benzofuran-6bil]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 2 ) y 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aR,6bR)-1a-metil-5-(trifíuommetoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopmpa[b][1]benzofumn-6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirído[1,2-a]pimzin-1,6-diona (3)
Ċ
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Se añadió 4-(trifluorometoxi)fenol (4,0 ml, 31 mmol) a una suspensión de A/-yodosucc¡n¡m¡da (95%, 6,95 g, 29,3 mmol) en ácido acético (2,0 ml, 35 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se introdujo ácido sulfúrico (98 %, 0,5 ml, 9 mmol) y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 48 horas, tras lo cual la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron dos veces con una solución acuosa de tiosulfato sódico 1 M, se trataron con carbono decolorante y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar la mezcla a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y gel de sílice, el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite (13,2 g). Según el análisis mediante RMN 1H, este producto contenía una cantidad significativa de acetato de etilo. Rendimiento, corregido para el acetato de etilo: 8,5 g, 28 mmol, 96 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,54 (d a, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (dd a, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 1-[(benciloxi)metoxi]-2-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno ( C14 ).
Se trató una solución de C13 (9,30 g, 30,6 mmol) en acetonitrilo (100 ml) con carbonato de potasio (8,46 g, 61,2 mmol), seguido por bencil clorometil éter (6,38 ml, 45,9 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente hasta el día siguiente, tras lo cual se particionó entre agua y dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío; la purificación a través de una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 10,8 g, 25,5 mmol, 83 %. RMN 1H (400 MHz, cDch) 8 7,67 (d a, J = 2,2 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,19 (dd a, la mitad del patrón ABX, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,14 (d, la mitad del cuartete AB, J = 9,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,76 (s, 2H).
Etapa 3. Síntesis de (3-{2-[(benciloxi)metoxi]-5-(triHuorometoxi)fenil}prop-2-in-1-il)(trimetil)silano ( C15 ).
Una mezcla de C14 (2,80 g, 6,60 mmol), yoduro de cobre (I) (254 mg, 1,33 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (99 %, 468 mg, 0,660 mmol) en trietilamina (20 ml) se agitó durante 5 minutos, tras lo cual se añadió trimetil(prop-2-in-1-il)silano (80 %, 1,85 ml, 9,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C. Después de 5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se particionó entre dietil éter y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto se obtuvo en forma de un aceite espeso, que se usó sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 2,69 g, 6,58 mmol, cuantitativo. CGEM m/z 408,2 [M+].
Etapa 4. Síntesis de 1-[(benciloxi)metoxil-2-(prop-1-in-1-il)-4-(trifluorometoxi)benceno (C16).
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano; 10 ml, 10 mmol) a una solución de C15 (2,60 g, 6,36 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se particionó entre agua y dietil éter; la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 1,99 g, 5,92 mmol, 93 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,29-7,40 (m, 5H), 7,24-7,27 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 7,17 (d, la mitad del cuartete AB, J = 9,0 Hz, 1h ), 7,08 (d a, la mitad del cuartete AB, J = 9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 3-[(benciloxi)metil]-2-metil-5-(trifluorometoxi)-1-benzofurano ( C17 ).
El Compuesto C16 (1,99 g, 5,92 mmol) y di-mu-cloro-diclorobis(etilen)diplatino (II) (dímero de Zeise; 190 mg, 0,32 mmol) se combinaron en tolueno (20 ml) y se calentaron hasta 35 °C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se había enfriado hasta la temperatura ambiente, la cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0% al 5% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 1,50 g, 4,46 mmol, 75 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,29-7,42 (m, 7H), 7,09 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis de [2-metil-5-(trifluorometoxi)-1-benzofuran-3-il]metanol ( C18 ).
Se trató una solución de C17 (1,80 g, 5,35 mmol) en etanol (25 ml) con hidróxido de paladio sobre carbono (20 %, 1,0 g). Se añadió ciclohexeno (6 ml, 60 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, tras lo cual se enfrió y se trató con hidróxido de paladio sobre carbono adicional (1,0 g) y ciclohexeno (6 ml, 60 mmol). Después de calentar hasta el día siguiente a reflujo, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 %al 50 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 787 mg, 3,20 mmol, 60 %. CGEM m/z 246,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,47 (s a, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Etapa 7. Síntesis de [1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metanol ( C19 ). Se enfrió dietilcinc (solución 1,0 M en hexano; 10,4 ml, 10,4 mmol) en un baño de hielo, se diluyó con diclorometano (10 ml) y se trató con una solución de diyodometano (1,67 ml, 20,7 mmol) en diclorometano (2 ml). Después de 5 minutos, se añadió una solución de C18 (510 mg, 2,07 mmol) en diclorometano (10 ml) y se continuó la agitación durante 5 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, tras lo cual se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con dietil éter y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron a través de una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 5 % al 30 % de acetato de etilo en heptano). El producto se obtuvo en forma de un sólido. Rendimiento: 500 mg, 1,9 mmol, 92 %. CGEM m/z 260,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,26-7,30 (m, 1H, supuesto; muy oscurecido por el pico de disolvente), 6,98 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 0,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Etapa 8. Síntesis de 2-{[1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona ( C20 ).
Se añadieron 1H-Isoindol-1,3(2H)-diona (1,64 g, 11,1 mmol) y trifenilfosfina (2,89 g, 11,0 mmol) a una solución de C19 (2,40 g, 9,22 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (95 %, 2,07 ml, 10,2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación particionó entre dietil éter y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 5 % al 50% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 1,6 g, 4,1 mmol, 44 %. CLEM m/z 389,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 67,86-7,90 (m, 2H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,61­ 7,65 (m, 1H), 6,94 (d a, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 0,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Etapa 9. Síntesis de 1-[1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metanamina ( C21 ).
Se añadió hidrazina monohidratada (2,0 ml, 41 mmol) a una solución de C20 (1,6 g, 4,1 mmol) en diclorometano (10 ml) y metanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a la temperatura ambiente, tras lo cual se particionó entre una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y dietil éter. La capa acuosa se extrajo con dietil éter y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 1,0 g, 3,9 mmol, 95%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67,20-7,24 (m, 1H), 6,97 (d a, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 0,55 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Etapa 10. Síntesis de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( C22 )
Se añadió 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (97%, 830 mg, 5,78 mmol) a una solución de C21 (1,00 g, 3,86 mmol) y C10 (1,26 g, 5,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml). Después de 3 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con trifluoroacetato de etilo (1,1 ml, 9,2 mmol) y se dejó en agitación hasta el día siguiente. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 6 ml, 6 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente. El sólido se recogió a través de una filtración, se aclaró con agua y con dietil éter y se azeotropó 3 veces con tolueno, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 1,68 g, 3,45 mmol, 89 %. ClEm m/z 487,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh), picos característicos: 6 8,21 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 6,98 (d a, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4,23 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 8, 4 Hz, 1H), 4,15 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 7, 4 Hz, 1H), 3,56 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 7, 4 Hz, 1H), 3,46 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 8, 4 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H). Etapa 11. Aislamiento de 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aS,6bS)-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona (2) y 7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1aR,6bR)-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona (3) .
El Compuesto C22 (1,68 g, 3,45 mmol) se separó en sus componentes enantioméricos a través de una cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvil: 30% [hidróxido amónico al 0,2 % en metanol] en dióxido de carbono). Cada enantiómero se disolvió a continuación en acetato de etilo (10 ml), se pasó a través de un filtro de jeringa y se concentró a vacío. El primer enantiómero que eluyó se trituró con dietil éter para proporcionar 3 en forma de un sólido. El segundo enantiómero que eluyó se recristalizó en acetato de etilo / heptano para proporcionar 2 en forma de un sólido.
3: Rendimiento: 435 mg, 0,894 mmol, 26 %. CLEM m/z 487,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 68,28 (s a, 1H), 7.77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,13-4,25 (m, 2H), 3,72 (ddd, J = 13, 6, 5 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 13, 8, 5 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
2: Rendimiento: 447 mg, 0,919 mmol, 27 %. CLEM m/z 487,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 68,28 (s a, 1H), 7.77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,13-4,25 (m, 2H), 3,72 (ddd, J = 13, 6, 5 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 13, 8, 5 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H). El Compuesto 2 se sometió a un análisis estructural por rayos X (véase a continuación), que estableció su estereoquímica absoluta. El Compuesto 2 era más potente que su enantiómero 3 (véase la Tabla 7); esta diferencia en la potencia se observó para todos los enantiómeros separados en estos Ejemplos y se usó para asignar la estereoquímica absoluta en todos los casos, en analogía directa con 2 y 3.
Análisis por rayos X de un cristal individual del Compuesto 2
La recolección de datos se realizó con un difractómetro Bruker APEX a la temperatura ambiente. La recolección de datos consistió en barridos omega y fi.
La estructura se resolvió mediante procedimientos directos usando el paquete informático SHELX en el grupo espacial P1. La estructura ser refinó posteriormente mediante el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz completa. Todos los átomos de hidrógeno se encontraron y se refinaron usando parámetros del desplazamiento anisótropo.
Las conformaciones de las dos moléculas en la unidad asimétrica son ligeramente diferentes entre sí. Ambas moléculas tienen la misma estereoquímica.
Se colocaron todos los átomos de hidrógeno en las posiciones calculadas y se dejaron subir a sus átomos portadores. El refinado final incluía los parámetros de desplazamiento isótropo de todos los átomos de hidrógeno. El análisis de la estructura absoluta usando procedimientos probabilísticos (Hooft 2008) se realizó usando PLATON (Spek 2010). Los resultados indican que la estructura absoluta se ha asignado correctamente. El procedimiento calcula que la probabilidad de que la estructura sea correcta es del 100,0 %. Se notifica un parámetro de Hooft de 0,07 con una esd de 0,06.
El índice R final era del 5 %. Una Fourier de diferencia final no reveló ninguna densidad electrónica ausente o desubicada.
El cristal relevante, la recolección de datos y el refinado de la información se resumen en la Tabla 1. Las coordenadas atómicas, las longitudes de enlace, los ángulos de enlace y los parámetros de desplazamiento se indican en las Tablas 2-5.
Programa informático y referencias
SHELXTL, Versión 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard y H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver y A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabla 1. Datos cristalinos y refinado de la estructura de 2.
Fórmula empírica C24H21F3N4O4 • H2O
Peso de la fórmula 486,45 • 18,02
Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema cristalino Triclínico
Grupo espacial P1
Tamaño de la celda elemental a = 6,6264(13) A a = 85,796(14)°.
b = 7,8303(18) A p = 85,470(13)°.
c = 22,676(5) A y = 69,694(12)°.
Volumen 1098,7(4) A3
Z 2
Densidad (calculada) 1,531 Mg/m3
Coeficiente de absorción 1,070 mm-1
F(000) 528
Tamaño del cristal 0,44 x 0,28 x 0,02 mm3
Intervalo de teta para la recolección de datos de 3,92 a 75,44°
Intervalos del índice -7<=h<=8, -9<=k<=9, -28<=l<=28
Reflexiones recogidas 47975
(continuación)
Reflexiones independientes 8409 [R(int) = 0,0591]
Integridad hasta teta = 67,42° 94,9 %
Corrección de la absorción Empírica
Transmisión máx. y mín. 0,9789 y 0,6502
Procedimiento de refinado Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2 Datos / restricciones / parámetros 8409 / 3/653
Bondad del ajuste sobre F2 1,045
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0498, wR2 = 0,1078
Índices R (todos los datos)______ R1 = 0,0776, wR2 = 0,1205________________ Parámetro de estructura absoluto 0,010(15)
Mayor diferencia entre pico y hoyo 0,350 y -0,205 e.A-3_______________________
Tabla 2. Parámetros de coordenadas atómicas (x 104) y desplazamiento isótropo equivalente (A2x 103) de 2. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor ortogonalizado Uij.
x y z U(eq) O(1) 6220(3) 3512(4) 5522(1) 66(1) O(2) -850(3) 3297(4) 7118(1) 65(1) O(3) 1088(4) 3538(3) 9359(1) 59(1) O(4) 8843(4) -1958(3) 9402(1) 58(1) O(5) 6668(3) -649(3) 4986(1) 58(1) O(6) 1207(3) 3621(3) 3150(1) 58(1) O(7) 6354(4) 1725(3) 1207(1) 63(1) O(8) 9200(4) 7429(3) 1072(1) 58(1) F(1) 10879(5) -962(5) 8784(2) 130(1) F(2) 12248(4) -3031(4) 9426(1) 92(1) F(3) 10687(5) -347(4) 9649(2) 120(1) F(4) 11615(7) 6781(6) 1706(2) 148(2) F(5) 12563(5) 6046(5) 857(2) 153(2) F(6) 11462(5) 8765(4) 1046(1) 108(1) N(1) 4964(5) 6957(4) 4069(1) 58(1) N(2) 3148(4) 6036(3) 4798(1) 41(1) N(3) 3684(4) 3491(3) 6227(1) 42(1) N(4) 2597(4) 2304(4) 7349(1) 51(1) N(5) 3814(6) -2090(6) 6465(2) 84(1) N(6) 2854(4) -310(3) 5672(1) 46(1) N(7) 4789(3) 1192(3) 4255(1) 37(1) N(8) 4782(4) 3031(3) 3150(1) 41(1) C(1) 5068(5) 6128(5) 4595(2) 56(1) C(2) 2881(5) 7380(4) 3921(1) 48(1) C(3) 2170(7) 8349(5) 3344(2) 61(1) C(4) 1758(5) 6858(5) 4361(2) 51(1) C(5) 2625(5) 5349(4) 5345(1) 39(1) C(6) 563(5) 5826(5) 5557(1) 50(1) C(7) 27(5) 5093(5) 6095(1) 51(1) C(8) 1586(5) 3941(4) 6423(1) 42(1) C(9) 4321(5) 4075(4) 5686(1) 44(1) C(10) 5360(5) 2221(6) 6590(1) 60(1) C(11) 4713(5) 2404(6) 7219(2) 68(1) C(12) 1013(5) 3146(5) 6998(1) 48(1) C(13) 2187(6) 1483(5) 7921(1) 53(1) C(14) 2422(5) 2490(4) 8417(1) 48(1) C(15) 1928(7) 4516(5) 8356(2) 66(1) C(16) 553(6) 3778(5) 8767(2) 57(1) C(17) -1751(7) 4174(6) 8698(2) 79(1) C(18) 3087(5) 2275(5) 9402(1) 50(1) C(19) 3966(5) 1538(4) 8876(1) 46(1) C(20) 5883(5) 134(5) 8867(2) 49(1) C(21) 6891(5) -464(4) 9392(2) 50(1) C(22) 6053(6) 289(5) 9904(2) 57(1) C(23) 4109(6) 1687(5) 9917(2) 60(1) C(24) 10628(7) -1590(6) 9314(2) 68(1) C(25) 4461(7) -1528(6) 5965(2) 77(1) C(26) 1668(7) -1189(5) 6511(2) 62(1) C(27) 474(9) -1531(7) 7047(2) 97(2) (continuación)
x y z U(eq) C(28) 1075(6) -119(6) 6033(2) 6 6 (1 ) C(29) 2881(5) 586(4) 5113(1) 41(1) C(30) 1022(5) 1672(4) 4875(1) 48(1) C(31) 1049(5) 2496(4) 4318(1) 46(1) C(32) 2914(4) 2229(4) 4007(1) 36(1) C(33) 4925(5) 299(4) 4804(1) 41(1) C(34) 6795(4) 878(4) 3901(1) 44(1) C(35) 6645(5) 2524(4) 3506(1) 45(1) C(36) 2898(5) 3023(4) 3398(1) 40(1) C(37) 4864(5) 4036(4) 2593(1) 50(1) C(38) 6253(5) 2897(4) 2125(1) 45(1) C(39) 7514(6) 886(5) 2208(2) 60(1) C(40) 5735(6) 1526(5) 1810(2) 55(1) C(41) 3761(8) 1048(7) 1889(2) 87(1) C(42) 7224(5) 3046(4) 1140(1) 47(1) C(43) 7187(5) 3847(4) 1650(1) 44(1) C(44) 7845(5) 5304(4) 1639(1) 45(1) C(45) 8629(5) 5859(4) 1 1 1 0 (2 ) 48(1) C(46) 8725(6) 5031(5) 612(2) 58(1) C(47) 8045(7) 3581(5) 623(2) 6 6 (1 ) C(48) 11161(7) 7242(6) 1163(2) 70(1) O(1W) 7768(5) 6991(4) 3086(1) 84(1) O(2W) 6075(9) 7130(10) 7482(2) 189(2)
Tabla 3. Longitudes [A] y ángulos [°] de enlace de 2.
O(1)-C(9) 1,217(4) N(3)-C(9) 1,364(4)
O(2)-C(12) 1,209(4) N(3)-C(10) 1,469(4)
O(3)-C(18) 1,356(4) N(4)-C(12) 1,321(4)
O(3)-C(16) 1,398(4) N(4)-C(11) 1,438(4)
O(4)-C(24) 1,308(5) N(4)-C(13) 1,454(4)
O(4)-C(21) 1,412(4) N(5)-C(25) 1,282(5)
O(5)-C(33) 1,221(3) N(5)-C(26) 1,350(5)
O(6)-C(36) 1,220(3) N(6)-C(25) 1,342(5)
O(7)-C(42) 1,343(4) N(6)-C(28) 1,351(4)
O(7)-C(40) 1,409(4) N(6)-C(29) 1,406(4)
O(8)-C(48) 1,288(5) N(7)-C(32) 1,365(3)
O(8)-C(45) 1,402(4) N(7)-C(33) 1,375(4)
F(1)-C(24) 1,286(5) N(7)-C(34) 1,451(3)
F(2)-C(24) 1,285(5) N(8)-C(36) 1,330(4)
F(3)-C(24) 1,290(5) N(8)-C(37) 1,446(4)
F(4)-C(48) 1,285(5) N(8)-C(35) 1,450(4)
F(5)-C(48) 1,269(5) C(2)-C(4) 1,322(5)
F(6)-C(48) 1,282(5) C(2)-C(3) 1,488(5)
N(1)-C(1) 1,311(4) C(5)-C(6) 1,344(4)
N(1)-C(2) 1,366(4) C(5)-C(9) 1,449(4)
N(2)-C(1) 1,341(4) C(6)-C(7) 1,384(4)
N(2)-C(4) 1,372(4) C(7)-C(8) 1,345(4)
N(2)-C(5) 1,384(4) C(8)-C(12) 1,482(4)
N(3)-C(8) 1,356(4) C(10)-C(11) 1,461(5)
C(13)-C(14) 1,469(5) C(1)-N(1)-C(2) 105,5(3)
C(14)-C(19) 1,486(4) C(1)-N(2)-C(4) 105,8(3)
C(14)-C(15) 1,502(5) C(1)-N(2)-C(5) 127,6(3)
C(14)-C(16) 1,508(5) C(4)-N(2)-C(5) 126,5(3)
C(15)-C(16) 1,478(5) C(8)-N(3)-C(9) 123,0(2)
C(16)-C(17) 1,468(5) C(8)-N(3)-C(10) 119,3(2)
C(18)-C(19) 1,361(4) C(9)-N(3)-C(10) 117,6(2)
C(18)-C(23) 1,365(5) C(12)-N(4)-C(11) 121,0(3)
C(19)-C(20) 1,361(5) C(12)-N(4)-C(13) 121,0(3)
C(20)-C(21) 1,382(5) C(11)-N(4)-C(13) 117,4(3)
C(21)-C(22) 1,332(5) C(25)-N(5)-C(26) 105,2(3)
C(22)-C(23) 1,371(5) C(25)-N(6)-C(28) 104,4(3)
C(26)-C(28) 1,318(5) C(25)-N(6)-C(29) 130,4(3)
C(26)-C(27) 1,457(5) C(28)-N(6)-C(29) 125,2(3)
(continuación)
C(29)-C(30) 1,357(4) C(32)-N(7)-C(33) 125.,0 (2 ) C(29)-C(33) 1,427(4) C(32)-N(7)-C(34) 118,2 (2 ) C(30)-C(31) 1,379(4) C(33)-N(7)-C(34) 116.,6 (2 ) C(31)-C(32) 1,331(4) C(36)-N(8)-C(37) 120 ,1(3) C(32)-C(36) 1,471(4) C(36)-N(8)-C(35) 119,8 (2 ) C(34)-C(35) 1,494(4) C(37)-N(8)-C(35) 117,5(2) C(37)-C(38) 1,479(4) N(1)-C(1)-N(2) 111 ,6(3) C(38)-C(40) 1,479(5) C(4)-C(2)-N(1) 109.,8(3) C(38)-C(43) 1,481(4) C(4)-C(2)-C(3) 129,7(3) C(38)-C(39) 1,510(5) N(1)-C(2)-C(3) 120 ,4(3) C(39)-C(40) 1,466(5) C(2)-C(4)-N(2) 107.,2(3) C(40)-C(41) 1,475(6) C(6)-C(5)-N(2) 120 ,6(3) C(42)-C(43) 1,350(4) C(6)-C(5)-C(9) 120 ,0(3) C(42)-C(47) 1,352(4) N(2)-C(5)-C(9) 119,4(3) C(43)-C(44) 1,353(4) C(5)-C(6)-C(7) 120 ,8(3) C(44)-C(45) 1,372(4) C(8)-C(7)-C(6) 120 ,0(3) C(45)-C(46) 1,328(5) C(7)-C(8)-N(3) 120 ,2(3) C(46)-C(47) 1,358(5) C(7)-C(8)-C(12) 120 ,0(3) C(18)-O(3)-C(16) 109,2(3) N(3)-C(8)-C(12) 119,8(3) C(24)-O(4)-C(21) 116,9(3) O(1)-C(9)-N(3) 119,3(3) C(42)-O(7)-C(40) 108,9(2) O(1)-C(9)-C(5) 124,8(3) C(48)-O(8)-C(45) 117,9(3) N(3)-C(9)-C(5) 115,9(3) C(11)-C(10)-N(3) 110,8(3) F(3)-C(24)-O(4) 1 1 2.,7(4) N(4)-C(11)-C(10) 111,7(3) N(5)-C(25)-N(6) 1 1 2.,9(4) O(2)-C(12)-N(4) 124,0(3) C(28)-C(26)-N(5) 109.,6(3) O(2)-C(12)-C(8) 118,8(3) C(28)-C(26)-C(27) 132,6(4) N(4)-C(12)-C(8) 117,2(3) N(5)-C(26)-C(27) 117,9(4) N(4)-C(13)-C(14) 112,4(3) C(26)-C(28)-N(6) 108,0(3) C(13)-C(14)-C(19) 119,8(3) C(30)-C(29)-N(6) 120 ,9(3) C(13)-C(14)-C(15) 120,9(3) C(30)-C(29)-C(33) 121 ,5(3) C(19)-C(14)-C(15) 114,4(3) N(6)-C(29)-C(33) 117,7(3) C(13)-C(14)-C(16) 124,0(3) C(29)-C(30)-C(31) 120 ,7(3) C(19)-C(14)-C(16) 103,4(3) C(32)-C(31)-C(30) 119,9(3) C(15)-C(14)-C(16) 58,8(2) C(31)-C(32)-N(7) 119,3(3) C(16)-C(15)-C(14) 60,8(2) C(31)-C(32)-C(36) 119,1(3) O(3)-C(16)-C(17) 113,1(3) N(7)-C(32)-C(36) 121 ,6 (2 ) O(3)-C(16)-C(15) 115,4(3) O(5)-C(33)-N(7) 120 ,8(3) C(17)-C(16)-C(15) 123,6(3) O(5)-C(33)-C(29) 125.,6(3) O(3)-C(16)-C(14) 107,1(3) N(7)-C(33)-C(29) 113,6 (2 ) C(17)-C(16)-C(14) 127,2(3) N(7)-C(34)-C(35) 109.,6 (2 ) C(15)-C(16)-C(14) 60,4(2) N(8)-C(35)-C(34) 111 ,2 (2 ) O(3)-C(18)-C(19) 113,1(3) O(6)-C(36)-N(8) 123,9(3) O(3)-C(18)-C(23) 125,0(3) O(6)-C(36)-C(32) 119,6(3) C(19)-C(18)-C(23) 121,8(3) N(8)-C(36)-C(32) 116.,5(2) C(20)-C(19)-C(18) 119,0(3) N(8)-C(37)-C(38) 113,4(3) C(20)-C(19)-C(14) 133,8(3) C(37)-C(38)-C(40) 125.,6(3) C(18)-C(19)-C(14) 107,2(3) C(37)-C(38)-C(43) 116.,5(3) C(19)-C(20)-C(21) 118,6(3) C(40)-C(38)-C(43) 103.,8(3) C(22)-C(21)-C(20) 122,3(3) C(37)-C(38)-C(39) 124,5(3) C(22)-C(21)-O(4) 117,6(3) C(40)-C(38)-C(39) 58,7(2) C(20)-C(21)-O(4) 120,1(3) C(43)-C(38)-C(39) 114.,0(3) C(21)-C(22)-C(23) 119,4(3) C(40)-C(39)-C(38) 59,5(2) C(18)-C(23)-C(22) 118,9(3) O(7)-C(40)-C(39) 115,1(3) F(2)-C(24)-F(1) 109,6(4) O(7)-C(40)-C(41) 1 1 2.,0(3) F(2)-C(24)-F(3) 107,4(4) C(39)-C(40)-C(41) 124,5(3) F(1)-C(24)-F(3) 104,6(4) O(7)-C(40)-C(38) 107.,0(3) F(2)-C(24)-O(4) 109,7(3) C(39)-C(40)-C(38) 61,7(2) F(1)-C(24)-O(4) 112,7(4) C(41)-C(40)-C(38) 127.,5(3) O(7)-C(42)-C(43) 113,0(3) C(44)-C(45)-O(8) 120 ,1(3) O(7)-C(42)-C(47) 125,4(3) C(45)-C(46)-C(47) 119,5(3) C(43)-C(42)-C(47) 121,6(3) C(42)-C(47)-C(46) 119,0(3) C(42)-C(43)-C(44) 119,4(3) F(5)-C(48)-F(6) 107.,9(4) C(42)-C(43)-C(38) 107,3(3) F(5)-C(48)-O(8) 114.,1(4) C(44)-C(43)-C(38) 133,3(3) F(6)-C(48)-O(8) 109.,6(4) (continuación)
C(43)-C(44)-C(45) 118,3(3) F(5)-C(48)-F(4) 105,8(4)
C(46)-C(45)-C(44) 122,0(3) F(6)-C(48)-F(4) 106,5(4)
C(46)-C(45)-O(8)_______ 117,7(3) O(8)-C(48)-F(4)________112,5(4)
Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes.
Tabla 4. Parámetros de desplazamiento anisótropo (Á2x 103) de 2. El exponente del factor de desplazamiento anisótropo toma la forma: -2n2[h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U12].
U11 U22 U33 U23 U13 U12
O(1) 37(1) 89(2) 56(2) 6(1) 7(1) -7(1)
O(2) 42(1) 104(2) 52(1) 19(1) -6(1) -32(1)
O(3) 67(2) 62(2) 45(1) -2(1) 2(1) -19(1)
O(4) 62(2) 54(1) 63(2) 9(1) -15(1) -26(1)
O(5) 40(1) 73(2) 51(1) 11(1) -7(1) -8(1)
O(6) 34(1) 84(2) 48(1) 13(1) -11(1) -14(1)
O(7) 92(2) 67(2) 43(1) -9(1) 2(1) -44(1)
O(8) 59(2) 52(1) 65(2) 8(1) -2(1) -21(1)
F(1) 104(2) 158(3) 116(3) 61(2) 12(2) -46(2)
F(2) 66(1) 85(2) 119(2) 0(2) -22(1) -15(1)
F(3) 90(2) 105(2) 189(3) -55(2) -3(2) -55(2)
F(4) 166(3) 185(4) 120(3) 63(3) -81(2) -92(3)
F(5) 68(2) 142(3) 254(5) -83(3) 28(2) -37(2)
F(6) 110(2) 105(2) 138(3) 9(2) -10(2) -74(2)
N(1) 53(2) 72(2) 49(2) -3(2) 8(1) -24(2)
N(2) 39(1) 46(2) 38(1) -3(1) 1(1) -15(1)
N(3) 34(1) 54(2) 37(1) 3(1) -6(1) -13(1)
N(4) 43(1) 76(2) 34(2) 7(1) -9(1) -22(1)
N(5) 89(3) 103(3) 49(2) 18(2) -8(2) -22(2)
N(6) 49(2) 49(2) 35(2) -4(1) 1(1) -10(1)
N(7) 28(1) 46(1) 36(1) 1(1) -2(1) -11(1)
N(8) 36(1) 49(2) 36(1) 1(1) 3(1) -15(1)
C(1) 48(2) 77(2) 43(2) -7(2) 7(2) -25(2)
C(2) 55(2) 48(2) 38(2) -7(2) 4(2) -17(2)
C(3) 73(2) 58(2) 46(2) -1(2) 6(2) -16(2)
C(4) 46(2) 55(2) 49(2) 4(2) -2(2) -15(2)
C(5) 38(2) 39(2) 40(2) -2(1) 2(1) -13(1)
C(6) 37(2) 56(2) 51(2) 8(2) -5(1) -10(2)
C(7) 31(2) 68(2) 51(2) 10(2) -2(1) -14(2)
C(8) 32(2) 54(2) 41(2) -2(1) -1(1) -17(1)
C(9) 36(2) 54(2) 44(2) -4(2) -2(1) -16(2)
C(10) 37(2) 89(3) 45(2) 10(2) -10(1) -13(2)
C(11) 44(2) 114(3) 44(2) 9(2) -12(2) -26(2)
C(12) 41(2) 61(2) 43(2) 1(2) -3(1) -20(2)
C(13) 62(2) 64(2) 39(2) 7(2) -12(2) -27(2)
C(14) 56(2) 54(2) 36(2) 6(1) -4(1) -23(2)
C(15) 86(3) 61(2) 49(2) 8(2) -6(2) -25(2)
C(16) 64(2) 60(2) 46(2) 8(2) -7(2) -22(2)
C(17) 70(3) 89(3) 70(3) 0(2) -5(2) -19(2)
C(18) 56(2) 57(2) 43(2) -3(2) 0(2) -26(2)
C(19) 54(2) 54(2) 36(2) 2(1) -5(1) -27(2)
C(20) 59(2) 56(2) 41(2) 1(2) -6(2) -30(2)
C(21) 54(2) 44(2) 56(2) 3(2) -10(2) -22(2)
C(22) 73(2) 66(2) 39(2) 5(2) -14(2) -33(2)
C(23) 77(3) 70(2) 39(2) -5(2) -7(2) -31(2)
C(24) 65(3) 63(2) 78(3) 3(2) -9(2) -26(2)
C(25) 61(2) 103(3) 48(2) 16(2) -4(2) -8(2)
C(26) 87(3) 59(2) 38(2) -2(2) 10(2) -25(2)
C(27) 131(4) 87(3) 61(3) 14(2) 16(3) -32(3)
C(28) 63(2) 76(3) 48(2) 11(2) 14(2) -15(2)
C(29) 46(2) 44(2) 33(2) -5(1) -1(1) -14(2)
C(30) 36(2) 65(2) 41(2) -3(2) 6(1) -17(2)
C(31) 29(1) 63(2) 44(2) -2(2) -2(1) -12(2)
C(32) 29(1) 41(2) 37(2) 0(1) -3(1) -10(1)
C(33) 38(2) 41(2) 40(2) -2(1) -4(1) -10(1)
Figure imgf000044_0001
C(41) 113(4) 95(3) 80(3) -8(2) 8(3) -70(3)
C(42) 63(2) 47(2) 36(2) -1(1) 0(1) -25(2)
C(43) 46(2) 44(2) 38(2) -2(1) 3(1) -14(2)
C(44) 47(2) 47(2) 40(2) -1(1) 2(1) -15(2)
C(45) 54(2) 41(2) 48(2) 4(2) 2(2) -18(2)
C(46) 76(2) 61(2) 40(2) 3(2) 7(2) -29(2)
C(47) 97(3) 74(3) 37(2) -8(2) 8(2) -41(2)
C(48) 66(3) 68(3) 79(3) 5(2) -15(2) -26(2)
O(1W) 78(2) 82(2) 83(2) 9(2) 15(2) -24(2)
O(2W) 152(4) 250(6) 138(4) 1(4)______ -35(3) -31(4)____
Tabla 5. Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isótropo (Á2x 103) de 2.
x y z U(eq)
H(1) 6316 5661 4802 67
H(3A) 832 8225 3259 92
H(3B) 3243 7830 3036 92
H(3C) 1974 9617 3364 92
H(4) 298 7018 4372 61
H(6) -516 6658 5339 60
H(7) -1411 5396 6230 62
H(10A) 5614 981 6486 72
H(10B) 6694 2468 6509 72
H(11A) 5744 1442 7447 81
H(11B) 4729 3563 7339 81
H(13A) 3183 239 7955 64
H(13B) 737 1441 7944 64
H(15A) 2898 5004 8527 79
H(15B) 1323 5146 7992 79
H(17A) -2547 5397 8808 118
H(17B) -2238 3334 8948 118
H(17C) -1975 4048 8293 118
H(20) 6501 -411 8515 59
H(22) 6781 -130 10249 68
H(23) 3497 2226 10270 72
H(25) 5893 -1924 5821 92
H(27A) 1411 -2507 7284 146
H(27B) -713 -1861 6942 146
H(27C) -63 -449 7269 146
H(28) -321 634 5957 80
H(30) -284 1862 5091 58
H(31) -234 3237 4159 55
H(34A) 7076 -171 3664 53
H(34B) 7977 627 4158 53
H(35A) 6544 3532 3744 54
H(35B) 7942 2275 3247 54
H(37A) 5395 5013 2657 60
H(37B) 3415 4586 2459 60
H(39A) 8972 438 2032 72
H(39B) 7287 272 2582 72
H(41A) 3899 62 1643 131
H(41B) 2544 2088 1779 131
H(41C) 3555 683 2296 131
H(44) 7767 5913 1982 54
H(46) 9253 5443 259 70
H(47)_________ 8143 2964 281 80
Ejemplos 4 y 5
2-{[(1aS, 6bS)-3-Fluoro-1a-metil-5-(trífluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 4 ) y 2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluommetoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopmpa[b][1]benzofumn-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 5 )
Etapa 1. Síntesis del ácido [2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]borónico ( C23 ).
Se añadió borato de tripropan-2-ilo (43,6 g, 232 mmol) a una solución de 4-bromo-3-fluorofenil trifluorometil éter (50,0 g, 193 mmol) en tolueno (400 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78 °C. A continuación se añadió gota a gota n-butil-litio (solución 2,5 M; 92,7 ml, 232 mmol), a una velocidad que mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -60 °C y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se había calentado hasta -20 °C, se inactivó a través de la adición de ácido clorhídrico acuoso (2 M, 200 ml) y a continuación se agitó a la temperatura ambiente (20 °C) durante 40 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto (43 g) en forma de un sólido de color blanco, que se llevó directamente hasta la siguiente etapa.
Etapa 2. Síntesis de 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol ( C24 ).
A una solución a 20 °C de C23 (de la etapa previa; 43 g, <193 mmol) en diclorometano (300 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (solución al 30%, 99 ml, 1,0 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas. A continuación se particionó entre agua (200 ml) y diclorometano (200 ml); la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto (30 g, que mediante un análisis de RMN 1H consistía en un cociente molar 1:0,3 de producto y acetato de etilo) en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento corregido: 26 g, 130 mol, 67 % a lo largo de 2 etapas. CLEM m/z 195,0 [M-H+], RMN 1H (400 MHz, CDCla), únicamente picos de producto: 8 6,98-7,05 (m, 2H), 6,94 (d a, la mitad del cuartete AB, J = 9 Hz, 1H) 5,54 (d a, J = 3,3 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 2-fluoro-6-yodo-4-(trifluorometoxi)fenol ( C25 ).
Se agitó una mezcla de C24 (9,5 g, 48 mmol) y N-yodosuccinimida (12 g, 53 mmol) en N,N-d/metilformamida (50 ml) a 25 °C durante 4 horas, tras lo cual se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenosulfito sódico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 12,0 g, 37,3 mmol, 78%. CLEM m/z 320,9 [M-H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,40 (s a, 1H), 7,06 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 5,78 (s a, 1H).
Etapa 4. Síntesis de 2-[(bendloxi)metoxil-1-fluoro-3-yodo-5-(trifluorometoxi)benceno ( C26 ).
Se añadió bencil clorometil éter (7,66 g, 48,9 mmol) a una mezcla de C25 (10,5 g, 32,6 mmol) y carbonato de potasio (9,01 g, 65,2 mmol) en acetonitrilo (100 ml) y la suspensión resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (400 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 12,3 g, 27,8 mmol, 85 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,46-7,51 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 5H), 7,06 (ddq, J = 10,9, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,93 (s, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 2-[(benciloxi)metoxil-1-fluoro-3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)benceno ( C27 ).
Se trató una mezcla de C26 (12,0 g, 27,1 mmol), ácido but-2-inoico (4,56 g, 54,2 mmol) y carbonato de cesio (13,3 g, 40,8 mmol) en tolueno (200 ml) con cloruro de alilpaladio dímero (497 mg, 1,36 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (785 mg, 1,36 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó dos veces con nitrógeno, tras lo cual se calentó hasta 80 °C durante 16 horas, a continuación se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 9,2 g, 26 mmol, 96 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,30-7,40 (m, 5H), 7,05-7,09 (m, 1H), 6,96 (dd a, J = 10,7, 2,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis de 3-[(benciloxi)metil]-7-fluoro-2-metil-5-(trifluorometoxi)-1-benzofurano ( C28 ).
Se añadió di-mu-cloro-diclorobis(etilen)diplatino (II) (840 mg, 1,43 mmol) a una solución de C27 (9,2 g, 26 mmol) en tolueno (200 ml); la mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 16 horas, a continuación se dejó reposar a 25 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó a través de una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 6,5 g, 18 mmol, 69 %. RMN 1H (400 Mhz, CDCh) 87,30-7,41 (m, 5H), 7,19-7,23 (m, 1H), 6,91 (d a, J = 10,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Etapa 7. Síntesis de [7-fluoro-2-metil-5-(trifluorometoxi)-1-benzofuran-3-il]metanol ( C29 ).
A una solución de C28 (3,0 g, 8,5 mmol) en etanol (150 ml) se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (300 mg) y la mezcla de reacción se desgasificó tres veces con hidrógeno. La suspensión de color negro resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas bajo 50 psi de hidrógeno, tras lo cual se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a vacío; el residuo se combinó con material de una segunda reacción (llevada a cabo con 3,0 g de C28, 8.5 mmol) y se sometió a una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 3,60 g, 13,6 mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,28-7,31 (m, 1H), 6,92 (d a, J = 10,7 Hz, 1H), 4,77 (s a, 2H), 2,52 (s, 3H).
Etapa 8. Síntesis de [3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropalb][1]benzofuran-6b-il]metanol ( C30 ).
Se añadieron yodometano (43,8 g, 164 mmol) y dietilcinc (solución 1 M en tolueno, 81,8 mmol, 81,8 ml) a una solución de C29 (2,70 g, 10,2 mmol) en tolueno (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas. A continuación se añadió agua gota a gota (200 ml) a 0 °C; la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, tras lo cual se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 2,0 g, 7,2 mmol, 71 %. CLEM m/z 261,0 [M-OH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,10-7,12 (m, 1H), 6,85 (d a, J = 10,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Etapa 9. Síntesis de 2-{[3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona ( C31 ).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (640 mg, 3,16 mmol) a una mezcla de C30 (800 mg, 2,88 mmol), 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (465 mg, 3,16 mmol) y trifenilfosfina (830 mg, 3,16 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 20 horas, tras lo cual se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 880 mg, 2,16 mmol, 75 %. RMN 1H (400 MHz, CdC^) 87,86-7,91 (m, 2H), 7,73­ 7,78 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 6,81 (d a, J = 10,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Etapa 10. Síntesis de 1-[3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6bil]metanamina ( C32 ).
A una solución de C31 (500 mg, 1,2 mmol) en metanol (30 ml) se añadió hidrazina monohidratada (solución acuosa al 50 %, 5 ml, 50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se diluyó con diclorometano (5 ml) y se filtró; el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 300 mg, 1,1 mmol, 92 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,39-7,43 (m, 1H), 7,21 (d a, J = 10,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 0,50 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Etapa 11. Síntesis de 2-{[3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( C33 ).
Se añadió 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (191 mg, 1,37 mmol) a una suspensión de C10 (252 mg, 1,03 mmol) y C32 (190 mg, 0,685 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. A continuación se añadió gota a gota trifluoroacetato de etilo (386 mg, 2,72 mmol) durante 5 minutos a 25 °C, tras lo cual la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora, se enfrió y se combinó con un material similar procedente de una segunda reacción (llevada a cabo con 42,2 mg de C32, 0,152 mmol). La mezcla se diluyó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 5 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación a través de una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0% al 10% de metanol en diclorometano) proporcionó el producto racémico en forma de una goma de color amarillo. Rendimiento: 180 mg, 0,357 mmol, 43 %. CLEM m/z 505,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,22 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,85 (d a, J = 10 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 5,9, 5,6 Hz, 2H), 3,57 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6, 5 Hz, 1H), 3,48 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6, 6 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 1 Hz, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Etapa 12. Aislamiento de 2-{[(1aS, 6bS)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 4 ) y 2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopmpa[b][1]benzofuran-6b-illmetil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 5 ).
El racemato C33 (160 mg, 0,32 mmol) se separó en sus enantiómeros componentes usando una cromatografía de fluidos supercríticos [columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 pm; Fase móvil: 30 % (metanol que contiene un 0,1 % de hidróxido de amonio) en dióxido de carbono]. El segundo enantiómero que eluyó fue 4, aislado en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 71 mg, 0,14 |jmol, 44 %. CLEM m/z 505,1 [M+H]+. Tiempo de retención: 7,68 minutos (columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 jm; Fase móvil A: dióxido de carbono; Fase móvil B: metanol que contiene un 0,05 % de dietilamina; Gradiente: del 5 % al 40 % de B; Caudal: 2,5 ml/minuto). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,22 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 6,85 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6,2, 5,5 Hz, 2H), 3,57 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,48 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6, 6 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,28 (s a, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
El primer enantiómero que eluyó, 5, también se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 73 mg, 0,14 jmol, 44%. CLEM m/z 505,2 [M+H]+. Tiempo de retención: 6,42 minutos, usando las mismas condiciones analíticas que las indicadas anteriormente para 4. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,21 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,85 (d a, J = 10,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6,0, 5,6 Hz, 2H), 3,57 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,48 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6, 6 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Ejemplos 6 y 7
2-{[(1aS,6bS)-4-Fluoro-1a-metil-5-(trífluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metillH-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1, 2-a]pirazin-1, 6-diona (6) y 2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluommetoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopmpa[b][1]benzofumn-6b-il]metil}-7-(4-metíl-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1, 2-a]pirazin-1, 6-diona (7)
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (7,0 g, 36 mmol) y A/-yodosuccinimida (95 %, 8,45 g, 35,7 mmol) en ácido acético (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos, y a continuación se trató con ácido sulfúrico concentrado (18 M, 0,58 ml, 10,4 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción hasta el día siguiente, se particionó entre agua y dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa de tiosulfato sódico 2 M, se trató con carbón activado y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y gel de sílice, y el filtrado se concentró a vacío, proporcionando el producto en forma de un aceite (11,0 g), que mediante un análisis por RMN 1H contenía dos equivalentes molares de ácido acético. Rendimiento, corregido para ácido acético: 8,0 g, 25 mmol, 70 %. CGEM m/z 322,0 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,60 (d a, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J =10,9 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntesis de (2E)-3-[5-fíuoro-2-yodo-4-(trifíuorometoxi)fenoxi]but-2-enoato de etilo ( C35 ).
Una mezcla de C34 [de la etapa previa; 11,0 g (corregida para ácido acético: 8,0 g, 25 mmol)], but-2-inoato de etilo (4,0 ml, 34 mmol) y carbonato de potasio (18,0 g, 130 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas, a continuación se dejó en agitación a la temperatura ambiente hasta el día siguiente. Después de que la mezcla de reacción se hubiera particionado entre agua y dietil éter, la capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 8,60 g, 19,8 mmol, 79 %. CGEMm/z 434,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,78 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 6-fluoro-2-metil-5-(trifluorometoxi)-1-benzofuran-3-carboxilato de etilo ( C36 ).
Se burbujeó una corriente de nitrógeno a través de una solución de C35 (250 mg, 0,576 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 10 minutos, tras lo cual se añadió trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmol) a la solución, seguido por bis(tri-tercbutilfosfina)paladio (0) (14,9 mg, 29,2 pmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 20 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se particionó entre dietil éter y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida; la cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 148 mg, 0,483 mmol, 84 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,91 (dq, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis del ácido 4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6bcarboxílico ( C37 ).
Se trató una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (98 %, 1,35 g, 6,01 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) con terc-butóxido de potasio (645 mg, 5,75 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de C36 (1,60 g, 5,22 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y tetrahidrofurano (2 ml); la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, tras lo cual se trató con yoduro de trimetilsulfoxonio adicional (98 %, 300 mg, 1,3 mmol) y tercbutóxido de potasio (130 mg, 1,16 mmol). Después de 30 minutos, se añadió hidróxido de potasio (85 %, 700 mg, 11 mmol) y se continuó la agitación durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, que a continuación se ajustó a un pH de 4-5 a través de la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite espeso resultante se trató con heptano (100 ml), se concentró a presión reducida, se disolvió en dietil éter, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El producto se obtuvo en forma de un sólido. Rendimiento: 1,40 g, 4,79 mmol, 92 %. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,57 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Etapa 5. Síntesis de 4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6bcarboxamida ( C38 ).
Se añadió 1,1-carbonildiimidazol (266 mg, 1,64 mmol) a una solución de C37 (400 mg, 1,37 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución concentrada de hidróxido amónico (0,7 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora, tras lo cual la mezcla de reacción se particionó entre agua y dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido pastoso. Rendimiento: 390 mg, 1,34 mmol, 98 %. CGEM m/z 291,2 [M+]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,50 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,15 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Etapa 6. Síntesis de 1-[4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6bil]metanamina ( C39 ).
Se añadió hidruro sódico de bis(2-metoxietoxi)aluminio (solución 3,3 M en tolueno; 7,0 ml, 23 mmol) a una solución de C38 (1,70 g, 5,84 mmol) en tolueno (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, tras lo cual se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 30 ml). La mezcla resultante se extrajo con dietil éter; las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de metanol en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 1,2 g, 4,3 mmol, 74%. CGEM m/z 260,2 [M-NH3]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,25-7,31 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 6,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 0,56 (d, J = 6,3 Hz, 1H). Etapa 7. Síntesis de 2-{[4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( C40 ).
La conversión de C39 en el producto se llevó a cabo usando el procedimiento descrito para la síntesis de C22 a partir de C21 en los Ejemplos 2 y 3. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 560 mg, 1,11 mmol, 97%. CLEM m/z 505,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 88,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 7,11-7,14 (m, 1H), 6,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,26 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14,2, 6,3, 4,7 Hz, 1H), 4,20 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14,3, 8,0, 4,4 Hz, 1H), 3,56 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13,2, 6,3, 4,5 Hz, 1H), 3,46 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13,2, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,29 (s a, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 0,68 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H).
Etapa 8. Aislamiento de 2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metilj-7-(4-metil-IH-imidazol-1 -il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin- 1,6-diona ( 6 ) y 2-{¡(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 7 ).
La separación de C40 (560 mg, 1,1 mmol) en sus enantiómeros componentes se llevó a cabo a través de una cromatografía de fluidos supercríticos [columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 |jm; Fase móvil: 30 %(hidróxido amónico al 0,2 % en metanol) en dióxido de carbono]. Cada enantiómero se disolvió a continuación en acetato de etilo (15 ml), se filtró y se concentró a vacío; una suspensión en dietil éter seguida por una filtración proporciona los productos, ambos en forma de sólidos. El compuesto 6 fue el segundo enantiómero que eluyó. Rendimiento: 160 mg, 0,317 mg, 28 %. CLEM m/z 505,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,22 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 7,13 (s a, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,26 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 6 , 5 Hz, 1H), 4,20 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 8 , 4 Hz, 1H), 3,56 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6 , 5 Hz, 1H), 3,46 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 8 , 5 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 0,68 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H).
El compuesto 7 fue el primer enantiómero que eluyó. Rendimiento: 180 mg, 0,357 mmol, 31 %. CLEM m/z 505,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,22 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 7,13 (s a, 1 H), 6 , 6 8 (d, J = 1 0 , 0 Hz, 1 h ), 5 , 0 6 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,26 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14,5, 6 , 5 Hz, 1H), 4,20 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14,3, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 3,56 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6 , 4,5 Hz, 1H), 3,46 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 8 , 5 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 0,68 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H).
Ejemplos 8 y 9
2-{¡(1aS,6bS)-4-Fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 8 ) y 2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin- 1,6-diona ( 9 )
Figure imgf000051_0001
Etapa 1. Síntesis del ácido 5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico ( C41 ).
Se añadió gota a gota bromo (115 g, 720 mmol) a una suspensión del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (25 g, 180 mmol) en ácido acético (400 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 16 horas, tras lo cual se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se trituró con terc-butil metil éter (200 ml) y se filtró; la torta del filtro se lavó con terc-butil metil éter (3 x 100 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color gris. Rendimiento: 39,0 g, 179 mmol, 99 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 7-bromo-3,4-dihidropirido[2,1-c][1,4joxazin-1,6-diona ( C42 ).
Esta transformación se llevó a cabo en cuatro lotes idénticos. Se añadió 1,2-dibromoetano (9,48 g, 50,5 mmol) a una suspensión de C41 (10,0 g, 45,9 mmol) y carbonato de cesio (37,4 g, 115 mmol) en N,N-d/metilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 horas, tras lo cual se enfrió hasta aproximadamente 30 °C y se combinó con los otros tres lotes. Este material se vertió en diclorometano (600 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se filtró. La torta de filtro se lavó con diclorometano (200 ml) y los filtrados combinados se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se mezcló con diclorometano (100 ml), se agitó a 25 °C durante 20 minutos y a continuación se filtró. El sólido recogido se disolvió en una mezcla de diclorometano (500 ml) y metanol (30 ml) y se filtró a través de gel de sílice (10 g). Este filtrado se concentró a vacío y se trituró con una mezcla de diclorometano (50 ml) y terc-butil metil éter (50 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 13 g, 53 mmol, 29 %. ClEm m/z 245,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 5,3, 5,1 Hz, 2H), 4,36 (dd, J = 5,3, 5,1 Hz, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 7-bromo-2-{[4-fluom-1a-metil-5-(trífíuommetoxi)-1,1a-dihidm-6bH-ddopmpa[b][1]benzofuran-6bil]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( C43 ).
Se añadió 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (97%, 932 mg, 6,49 mmol) a una mezcla de C39 (1,20 g, 4,33 mmol) y C42 (1,37 g, 5,61 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se trató con trifluoroacetato de etilo (1,3 ml, 10,9 mmol). Después de 1 hora, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 10 ml) y se continuó la agitación durante 15 minutos. La mezcla se extrajo a continuación con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 30% al 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 1,76 g, 3,50 mmol, 81 %. CLEM m/z 503,3, 505,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,0, 5,8 Hz, 2H), 3,52 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,42 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6, 6 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Etapa 4. Síntesis de 2-{[4-fluoro-1a-metil-5-(trífluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( C44 ).
Una mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (98%, 94,7 mg, 0,101 mmol) y di-terc-butil[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano (95 %, 103 mg, 0,203 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, a continuación se calentó a 125 °C durante 3 minutos. En un matraz aparte, se desgasificó una mezcla de C43 (1,70 g, 3,38 mmol), 3-metil-1H-1,2,4-triazol (561 mg, 6,75 mmol) y fosfato potásico (1,48 g, 6,97 mmol) en tolueno (10 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) con nitrógeno durante 10 minutos. La solución del catalizador se transfirió al matraz de reacción a través de una jeringa, y la mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 2 horas, tras lo cual se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío; la cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 50% al 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 1,3 g, 2,6 mmol, 77 %. CLEM m/z 506,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCta), picos característicos: 89,52 (s a, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 6,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,20-4,32 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,14 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Etapa 5. Aislamiento de 2-{[(1aS,6bS)-4-fluom-1a-metil-5-(trífíuommetoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 8 ) y 2-{[(1aR,6bR)-4-fíuoro-1a-metil-5-(trífíuorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 9 ).
El Compuesto C44 (1,3 g, 2,6 mmol) se separó en sus enantiómeros componentes a través de una cromatografía de fluidos supercríticos [columna: Phenomenex Lux Cellulose-4, 5 pm; Fase móvil: 30% (1:1 de acetonitrilo / metanol) en dióxido de carbono]. Los enantiómeros individuales de la separación se disolvieron en acetato de etilo (10 ml), se pasaron a través de un filtro de jeringa, se concentraron a vacío y a continuación se precipitaron con dietil éter; ambos enantiómeros se obtuvieron en forma de sólidos. El Ejemplo 8 fue el segundo enantiómero que eluyó.
Rendimiento: 415 mg, 0,821 mmol, 32 %. CLEM m/z 506,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 59,53 (s a, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (dq, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,20-4,32 (m, 2H), 3,57 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13,2, 6,0, 4,9 Hz, 1H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,14 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 0,69 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H).
El primer enantiómero que eluyó fue el compuesto 9. Rendimiento: 412 mg, 0,815 mmol, 31 %. CLEM m/z 506,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla 59,52 (s a, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (dq, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,20-4,32 (m, 2H), 3,57 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13,2, 6,0, 4,9 Hz, 1H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,14 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,00 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
Ejemplos 10 y 11
2-{[(1aS,6bS)-4-Clom-1a-metil-5-(trifluommetil)-1,1a-dihidm-6bH-ddopmpa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metillH-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirído[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 10 ) y 2-{[(1aR,6bR)-4-doro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofumn-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidm-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 11 )
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Etapa 1. Síntesis de 5-cloro-2-yodo-4-(trifluorometil)fenol ( C45 ).
Se agitó una mezcla de 3-cloro-4-(trifluorometil)fenol (3,00 g, 15,3 mmol) y W-yodosuccinimida (95%, 3,61 g, 15,2 mmol) en ácido acético (10 ml) durante 5 minutos, tras lo cual se añadió ácido sulfúrico (18 M, 0,25 ml, 4,5 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 2 días, se particionó entre dietil éter y agua. La capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa de tiosulfato sódico 2 M, a continuación se trató con carbón activado y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y gel de sílice, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar un aceite (4,9 g) que contiene producto, ácido acético y disolvente. Este material se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. CGEM m/z 322,0 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh), únicamente picos de producto: 87,95 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).
Etapa 2. Síntesis de (2E)-3-[5-doro-2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]but-2-enoato de etilo ( C46 ).
Una mezcla de C45 (de la etapa previa; 4,9 g, <15,3 mmol) y carbonato potásico (10,5 g, 76,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó durante 10 minutos. Se añadió but-2-inoato de etilo (2,0 ml, 17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta el día siguiente; El análisis de CGEM indicó una conversión parcial en el producto. La mezcla de reacción se particionó entre ácido clorhídrico acuoso 1 M y una mezcla 1:1 de dietil éter y heptano. La capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, a continuación se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 25 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó C45 recuperado (2,84 g) y una mezcla de producto y el análogo desyodado (0,88 g). El C45 recuperado se sometió de nuevo las condiciones de reacción y se trató de la misma forma, proporcionando el producto (1,2 g) en forma de un aceite espeso que solidificó lentamente y recuperó C45 (1,6 g). Se disolvió una porción de este C45 (1,2 g, 3,7 mmol) en tolueno (10 ml) y se trató con 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (411 mg, 3,66 mmol), seguido por but-2-inoato de etilo (1 ml, 9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 horas, a continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente y se combinó con los 0,88 g del material aislado anteriormente. Esta mezcla se particionó entre dietil éter y ácido clorhídrico acuoso 1 M; la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con agua, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó producto adicional (2,0 g) en forma de un aceite. Rendimiento combinado: 3,2 g, 7,4 mmol, 48 % a lo largo de 2 etapas. CGEM m/z 434,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,14 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 4,80­ 4,82 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 6-doro-2-metil-5-(trifíuorometil)-1-benzofuran-3-carboxilato de etilo ( C47 ).
Se purgó una solución de C46 (3,10 g, 7,13 mmol) en acetonitrilo (20 ml) con nitrógeno durante 10 minutos, a continuación se trató con trietilamina (5,0 ml, 36 mmol), seguido por bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (184 mg, 0,360 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 hora, tras lo cual se particionó entre dietil éter y ácido clorhídrico acuoso 1 M. La capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanquecino/tostado. Rendimiento: 1,00 g, 3,26 mmol, 46%. CGEM m/z 306,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,33 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis del ácido 4-doro-1a-metil-5-(trifíuorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6bcarboxílico ( C48 ).
Una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (98 %, 820 mg, 3,7 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se trató con terc-butóxido de potasio (solución 1 M en tetrahidrofurano; 3,59 ml, 3,59 mmol) y se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una solución de C47 (1,00 g, 3,26 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y se continuó la agitación durante 1,5 horas. En este punto, se introdujeron yoduro de trimetilsulfoxonio (98%, 125 mg, 0,557 mmol) y terc-butóxido de potasio (solución 1 M en tetrahidrofurano; 0,5 ml, 0,5 mmol) adicionales, y la reacción se dejó continuar durante 1,5 horas. Se añadieron pellas de hidróxido de potasio (85 %, 540 mg, 8,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas; a continuación se ajustó a un pH de 4-5 a través de la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido pastoso (1,16 g); este material era impuro mediante un análisis por RMN 1H y se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), únicamente picos de producto: 813,2-13,4 (v s a, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 1,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Etapa 5. Síntesis de 4-doro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-carboxamida ( C49 ).
La conversión de C48 (de la etapa previa; 1,10 g, <3,1 mmol) en el producto se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de C38 a partir de C37 en los Ejemplos 6 y 7. El producto se aisló en forma de un aceite espeso (1,1 g), que era impuro mediante un análisis por RMN 1H; este material se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. CGEM m/z 291,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), únicamente picos de producto: 87,76 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 2,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Etapa 6. Síntesis de 1-[4-doro-1a-metil-5-(trifíuorometil)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b- il]metanamina ( C50 ).
Se añadió hidruro sódico de bis(2-metoxietoxi)aluminio (solución 3,3 M en tolueno; 4,2 ml, 13,9 mmol) a una solución de C49 (de la etapa previa; 1,0 g, <2,8 mmol) en tolueno (25 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). Después de 2 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se inactivó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 25 ml, 25 mmol) y se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el producto en forma de una goma gruesa (865 mg). Según el análisis mediante RMN 1H, este material era impuro; se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh), únicamente picos de producto: 87,66 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,39 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Etapa 7. Síntesis de 2-{[(1aS,6bS)-4-doro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6bil]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 10 ) y 2-{[(1aR,6bR)-4-doro-1a-metil-5-(trifluommetil)-1,1a-dihidro-6bH-ddopmpajb][1]benzofumn-6b-il]metíl}-7-(4-metíl-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 11 ).
Se añadió 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (97 %, 671 mg, 4,68 mmol) a una mezcla de C50 (de la etapa previa; 865 mg, <2,8 mmol) y C10 (993 mg, 4,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Después de 2 horas, se añadió trifluoroacetato de etilo (0,93 ml, 7,8 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 10 ml, 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, tras lo cual se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Después de purificar el residuo a través de una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % a 10 % de metanol en acetato de etilo), se trituró con dietil éter y el sólido resultante (470 mg) se separó en sus enantiómeros componentes a través de una cromatografía de fluidos supercríticos [columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvil: 20 % (1:1 de acetonitrilo / metanol) en dióxido de carbono]. Cada enantiómero se disolvió a continuación en acetato de etilo (10 ml) y se pasó a través de un filtro de jeringa. Los eluyentes se concentraron a vacío y se trituraron con dietil éter, para proporcionar cada producto en forma de un sólido.
El compuesto 10 fue el segundo enantiómero que eluyó. Rendimiento: 114 mg, 0,226 mmol, 8% a lo largo de 4 etapas. CLEM m/z 505,4, 507,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,31 (s a, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,85 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,33 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 6, 4 Hz, 1H), 4,19 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 9, 4 Hz, 1H), 3,73 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6, 4 Hz, 1H), 3,5-3,58 (m, 1H), 3,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,23 (s a, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,63 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
El primer enantiómero que eluyó fue 11. Rendimiento: 122 mg, 0,242 mmol, 9 % a lo largo de 4 etapas. CLEM m/z 505,4, 507,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,30 (s a, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,85 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,33 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 6, 4 Hz, 1H), 4,19 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 9, 4 Hz, 1H), 3,73 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 6, 4 Hz, 1H), 3,54 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 13, 9, 4 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Ejemplos 12 y 13
2-{[(1aS,6bS)-5-(Difluorometoxi)-4-fluoro-1a-metil-1,1a-dihidro-6bH-cidopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 12 ) y 2-{[(1aR,6bR)-5-(difluorometoxi)-4-fluoro-1ametil-1,1a-dihidro-6bH-ddopmpa[b][1]benzofumn-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidm-2H-pirido[1, 2-a]pirazin-1,6-diona ( 13 )
Figure imgf000056_0001
Se añadió 4-bromo-2-fluorofenol (2,78 ml, 25,4 mmol) a una mezcla de carbonato de cesio (97%, 12,8 g, 38,1 mmol), N,N-d/metilformamida (100 ml) y agua (10 ml) a 70 °C. A continuación se introdujo cloro(difluoro)acetato sódico (9,69 g, 63,6 mmol) en porciones, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 70 °C hasta el día siguiente, tras lo cual se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 20 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 1,50 g, 6,22 mmol, 24 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,36 (dd, J = 9,7, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,7, 2,2, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd a, J = 8,6, 8,4 Hz, 1H), 6,54 (t, J hf = 73,0 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntesis de 4-(d/fluorometox/)-3-fluorofenol ( C52 ).
Se purgó con nitrógeno una mezcla de agua (3 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) durante 15 minutos, tras lo cual se añadieron hidróxido de potasio (85%, 1,64 g, 24,8 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (57 mg, 62 mmol) y di-tercbutil[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano (97 %, 123 mg, 0,248 mmol). Después de la adición de C51 (1,50 g, 6,22 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora, a continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 100 ml). La mezcla resultante se lavó con dietil éter (50 ml), se ajustó a pH ácido a través de la adición de ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con dietil éter (2 x 150 ml). Estos extractos se combinaron, se trataron con carbono decolorante, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto (1,36 g) en forma de un aceite. Este material contenía bastante disolvente por un análisis de RMN 1H y se llevó a la siguiente etapa sin ninguna manipulación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh), únicamente picos de producto: 57,08 (dd a, J = 8,9, 8,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 11,6, 2,9 Hz, 1H), 6,56 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 6,45 (t, J hf = 73,9 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 2-bromo-4-(difluorometoxi)-5-fluorofenol ( C53 ).
Una solución de C52 (de la etapa previa; 1,36 g, <6,22 mmol; que se estima que contiene ~4,6 mmol de C52 a partir del análisis del espectro de r Mn 1H) en diclorometano (23 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con bromo (0,24 ml, 4,6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente hasta el día siguiente, tras lo cual se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El producto se obtuvo en forma de un aceite (1,4 g), que contenía disolvente según se valoró por un análisis de RMN 1H; este material se usó directamente en la siguiente etapa. CGEM m/z 256,0 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCla), únicamente picos de producto: 87,40 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,47 (t, Jhf = 73,2 Hz, 1H), 5,67-5,78 (s a, 1H).
Etapa 4. Síntesis de (2E)-3-[2-bromo-4-(difluorometoxi)-5-fluorofenoxi]but-2-enoato de etilo ( C54 ).
Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (589 mg, 5,25 mmol) a una solución de C53 (de la etapa previa; 1,4 g, se estima que contiene -4,3 mmol de C53 a partir de un análisis del espectro de RMN 1H ) y but-2-inoato de etilo (0,90 ml, 7,7 mmol) en tolueno (13 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 6 horas, tras lo cual se enfrió hasta la temperatura ambiente y se particionó entre ácido clorhídrico acuoso 1 M y dietil éter. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 M, una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y con agua. A continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 5 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 1,23 g, 3,33 mmol, 54 % a lo largo de 3 etapas. CGEM m/z 323, 325 [M-(OEt)]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,55 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,56 (t, Jhf= 72,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 5-(difluorometoxi)-6-fluoro-2-metil-1-benzofuran-3-carboxilato de etilo ( C55 ).
Una solución de C54 (1,23 g, 3,33 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se introdujo bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (170 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas, tras lo cual se enfrió hasta la temperatura ambiente y se particionó entre heptano y ácido clorhídrico acuoso 1 M. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con agua, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se disolvió en metanol (30 ml), se trató con carbono decolorante, se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de tierra de diatomeas. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 510 mg, 1,77 mmol, 53 %. CGEM m/z 288,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,57 (t, Jhf= 73,8 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 6. Síntesis del ácido 5-(difluorometoxi)-4-fluoro-1a-metil-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6bcarboxílico ( C56 ).
Se añadió terc-butóxido de potasio (solución 1,0 M, 2,1 ml, 2,1 mmol) a una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (98%, 0,477 g, 2,12 mmol) en dimetilsulfóxido (4,5 ml) y la mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se introdujo una solución de C55 (510 mg, 1,77 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) gota a gota durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron pellas trituradas de hidróxido de potasio (85 %, 0,292 g, 4,42 mmol) y se continuó la agitación durante 1 hora, tras lo cual la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se diluyó con agua (25 ml) y se lavó con heptano (50 ml). La capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se ajustó a un pH de 4-5 a través de la adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con dietil éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto se obtuvo en forma de un aceite espeso, que después de reposar solidificó en un sólido de color amarillo-naranja. Rendimiento: 214 mg, 0,780 mmol, 44 %. CLEM m/z 273,4 [M-H+], RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,48 (t, Jhf= 73,9 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Etapa 7. Síntesis de 5-(difluorometoxi)-4-fluoro-1a-metil-1, 1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6bcarboxamida ( C57 ).
El compuesto C56 (214 mg, 0,780 mmol) se convirtió en el producto usando el procedimiento descrito para la síntesis de C38 a partir de C37 en los Ejemplos 6 y 7. El producto se obtuvo en forma de un aceite espeso (200 mg) que contenía bastante disolvente a través del análisis por RMN 1H; este material se llevó directamente a la siguiente etapa. CGEM m/z 273,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh), únicamente picos de producto: 87,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,49 (t, Jhf= 73,5 Hz, 1H), 5,77-5,99 (m a, 2H), 2,11 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H), 0,77 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Etapa 8. Síntesis de 1-[5-(difluorometoxi)-4-fluoro-1a-metil-1,1a-dihidro-6bH-ciclopropa[b][1]benzofuran-6bil]metanamina ( C58 ).
Una solución de C57 (de la etapa previa; 200 mg, <0,73 mmol) en tolueno (2 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató lentamente con hidruro sódico de bis(2-metoxietoxi)aluminio (solución 3,3 M en tolueno, 0,56 ml, 1,8mmol), mientras la temperatura interna de la reacción se mantenía por debajo de 15 °C. Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. Se añadió de nuevo hidruro sódico de bis(2-metoxietoxi)aluminio (solución 3,3 M en tolueno, 2,2 ml, 7.3 mmol) y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas, tras lo cual se introdujo hidruro sódico de bis(2-metoxietoxi)aluminio adicional (solución 3,3 M en tolueno, 2,7 ml, 8,9 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 24 horas, se calentó a 50 °C durante 24 horas. A continuación se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se enfrió adicionalmente en un baño de hielo y se inactivó a través de la lenta adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 50 ml), mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 30 °C. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos, tras lo cual se extrajo con dietil éter (3 x 20 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite espeso (105 mg), que era sustancialmente impuro a través de un análisis por r Mn 1H. Este material se usó directamente en la etapa siguiente. CGEM m/z 242,1 [M-NH3]+.
Etapa 9. Síntesis de 2-f[(1aS,6bS)-5-(difluommetoxi)-4-fluom-1a-metil-1,1a-dihidm-6bH-ddopmpa[b][1]benzofumn-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 12 ) y 2-{[(1aR,6bR)-5-(difluommetoxi)-4-fluom-1a-metil-1,1a-dihidm-6bH-ddopmpa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 13 ).
Se añadió 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (97 %, 94,7 mg, 0,660 mmol) a una mezcla de C58 (de la etapa previa; 105 mg, <0,40 mmol) y C10 (129 mg, 0,526 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió trifluoroacetato de etilo (0,12 ml, 1,01 mmol) y después de una hora adicional de agitación, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 1,5 ml) y se dejó en agitación durante 30 minutos, tras lo cual se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice (gradiente: del 0 % al 3 % de metanol en diclorometano), seguido por una purificación usando una cromatografía de fluidos supercríticos [columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvil: 30% (metanol que contiene un 0,6 % de hidróxido de amonio) en dióxido de carbono].
El compuesto 12 fue el segundo enantiómero que eluyó. Rendimiento: 4,4 mg, 9,0 pmol, 1,2 % a lo largo de tres etapas. CLEM m/z 487,3 [M+H]+. Tiempo de retención: 3,86 minutos {análisis a través de una cromatografía de fluidos supercríticos [columna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvil: 40 % (metanol que contiene un 0,6 % de hidróxido de amonio) en dióxido de carbono; Caudal: 1,5 ml/minuto]}.
El primer enantiómero que eluyó fue 13. Rendimiento: 4,4 mg, 9,0 pmol, 1,2 % a lo largo de tres etapas. CLEM m/z 487.3 [M+H]+. Tiempo de retención: 2,81 minutos usando un sistema analítico idéntico al empleado para 12.
Ejemplo 14
2-{[(1aS,6bS)-4-Fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1a-dihidro-6bH-ddopropa[b][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-[4-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il]-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona ( 14 )
Figure imgf000058_0001
El compuesto 6 (0,4 mg, 800 nmol) se incubó con microsomas hepáticos (de monos macho; 1,5 mg/ml), cloruro de magnesio (3,3 mM) y NADPH (1,3 mM), en tampón de fosfato potásico 0,1 M (pH 7,4; volumen total de la solución de incubación, 40 ml). La mezcla de reacción se agitó a 37 °C en un baño de agua durante 67 minutos, tras lo cual se añadió acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se rotó a 1.700 g durante 5 minutos. El sobrenadante se sometió a una centrifugación a vacío hasta un volumen de aproximadamente 15 ml, a lo cual se añadió ácido fórmico (0,5 ml), acetonitrilo (0,5 ml) y agua (suficiente para alcanzar un volumen total de 50 ml). Esta mezcla se rotó a 40.000 g durante 30 minutos. El sobrenadante se purificó a través de una cromatografía en fase inversa (columna: Agilent Polaris C18, 5 pm; Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1%; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 1 % al 90% de B) para proporcionar el producto. Rendimiento: 17 pg, 32 nmol, 4%. CLEM m/z 521,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de), picos característicos: 88,25 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 4,58 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,16-4,22 (m, 1H), 4,13 (ddd, la mitad del patrón ABXY, J = 14, 8, 4 Hz, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,54 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 13, 8, 4 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 0,59 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
Tabla 6. Procedimiento de síntesis y datos fisicoquímicos de los ejemplos 15-22.
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
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Ensayo celular de la y-secretasa con lectura de ELISA
La capacidad de los compuestos para modular la producción de la proteína beta amiloide Ap(1-42) se determinó usando células CHO que sobreexpresan la WT-APP humana. Las células se colocaron en placas a 22.000 células/100 pl pocillo en un cultivo tisular de 96 pocillos tratado, en placas transparentes (Falcon) en medio basado en DMEM/F12, y se incubaron durante 24 h a 37 °C. Los compuestos de la prueba se diluyeron en DMSO al 100 % para conseguir una respuesta a la dosis semilogarítmica de once puntos para las determinaciones de la CI50. Los compuestos se añadieron en medio reciente para conseguir un 1 % final de DMSO. Se añadieron los apropiados controles de vehículo o de inhibidor a los pocillos de control individualmente para obtener los valores de inhibición mínima o máxima, respectivamente, para la ventana de señal del ensayo antes de incubar las placas durante -24 h a 37 °C. Este procedimiento produce medio condicionado en cada pocillo, en el cual se analizan los niveles de Ap(1-42) en la etapa de detección con ELISA que se describe a continuación. También se analizó la toxicidad celular de los demás cultivos celulares de cada pocillo, como se describe a continuación.
El recubrimiento de las placas de ELISA se inició mediante la adición de 50 pl/pocillo de un anticuerpo específico interno Ap(1-42) (3 pg/ml) en NaHCO30,1 M (pH 9,0) en placas Maxisorp® de color negro de 384 pocillos (Nunc); la incubación se llevó a cabo hasta el día siguiente a 4 °C. A continuación, el anticuerpo de captura se aspiró de las placas de ELISA y las placas se lavaron bien con 2 x 100 pl con un lavaplacas Matrical Squirt, o bien con 3 x 90 pl con un Thermo Combi, usando tampón de lavado (PBS de Dulbecco, Tween 20 0,05 %). A continuación se añadieron a las placas 90 pl/pocillo de tampón de bloqueo (PBS de Dulbecco, BSA al 1,0% (Sigma A7030). La incubación a la temperatura ambiente se dejó continuar durante un mínimo de 2 h. A continuación, se eliminó el tampón de bloqueo y a continuación se añadieron 20 pl/pocillo de tampón de ensayo (PBS de Dulbecco, BSA al 1,0 % (Sigma A7030), Tween 20 al 0,05 %). En este punto, se transfirieron 35 pl (40 pl antes de agosto de 2012) (por duplicado) de medio condicionado experimental (descrito anteriormente) a los pocillos de placas ELISA bloqueadas que contienen el anticuerpo de captura, seguido por una incubación hasta el día siguiente a 4 °C. También se midió la toxicidad celular en el resto de las células después de eliminar el medio condicionado para el ensayo Ap(1-42) mediante un ensayo colorimétrico de proliferación celular (CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Después de una incubación hasta el día siguiente de las placas de ensayo de ELISA a 4 °C, los péptidos Ap no unidos se eliminaron a través de 2 lavados con 100 pl con un lavaplacas Matrical Squirt o de 3 lavados con 90 pl con un Thermo Combi, usando tampón de lavado. Se añadió anticuerpo monoclonal marcado con europio (Eu) (con marcaje adaptado, PerkinElmer) Ap(1-16) 6e10 (Covance #SIG-39320), (50 pl/pocillo de Eu-6e10 @ 1:10.000, e DtA 20 uM) en tampón de ensayo. La incubación a la temperatura ambiente durante un mínimo de 2 h estuvo seguida por 2 lavados con 100 |jl con un lavaplacas Matrical Squirt o 3 lavados con 90 |jl con un Thermo Combi, usando tampón de lavado, antes de añadir 30 jl/pocillo de Delfia Enhancement Solution (PerkinElmer). Después de entre 30 y 60 min de incubación a la temperatura ambiente, las placas se leyeron con un lector de placas EnVision (PerkinElmer) usando los ajustes convencionales DELFIA TRF. El análisis de los datos, incluyendo la determinación de la CI 50 inhibidora, se realizó usando un análisis de ajuste de regresión no lineal (programa informático interno), y los apropiados valores medios de la placa para los controles de inhibición máxima y mínima.
Los datos biológicos de los compuestos de los Ejemplos 1-22 y C22, C33, C40 y C44 se encuentran a continuación en la Tabla 7:
Tabla 7.
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ndo[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1aS,6bS)-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡dopropa[6][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1aR,6bR)-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡dopropa[6][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[3-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[;b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-3-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-dclopropa[6][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[;b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-4-cloro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-4-cloro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-5-(d¡fluorometox¡)-4-fluoro-1a-met¡l-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-5-(d¡fluorometox¡)-4-fluoro-1a-met¡l-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-[4-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1aS,6bS)-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1aR,6bR)-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[;b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[;b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aS,6bS)-3-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[;b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[;b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1 aS,6bS)-3-cloro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[;b][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona;
2-{[(1aR,6bR)-3-cloro-1a-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1,1a-d¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[£)][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona; o las
sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
2. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 que es 2-{[(1aS,6bS)-4-f¡uoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1ad¡h¡dro-6bH-ddopropa[6][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ndo[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
3. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 que es 2-{[(1aR,6bR)-4-fluoro-1a-met¡l-5-(trifluorometox¡)-1,1ad¡h¡dro-6bH-c¡dopropa[6][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6-d¡ona, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
4. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 que es 2-f[(1aS,6bS)-3-fluoro-1a-met¡l-5-(tr¡fluorometox¡)-1,1ad¡h¡dro-6bH-c¡clopropa[6][1]benzofuran-6b-¡l]met¡l}-7-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-1,6 diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-{[(1aR,6bR)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometoxi)-1,1adihidro-6bH-ciclopropa[6][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-{[(1aS,6bS)-4-cloro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1adihidro-6bH-ciclopropa[6][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-{[(1aR,6bR)-4-cloro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1adihidro-6bH-ciclopropa[6][1]benzofuran-6b-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-(((1aS,6bS)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1adihidro-6bH-ciclopropa[6]benzofuran-6b-il)metil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-(((1aR,6bR)-4-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1adihidro-6bH-ciclopropa[6]benzofuran-6b-il)metil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-(((1aS,6bS)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1adihidro-6bH-ciclopropa[6]benzofuran-6b-il)metil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-(((1aR,6bR)-3-fluoro-1a-metil-5-(trifluorometil)-1,1adihidro-6bH-ciclopropa[6]benzofuran-6b-il)metil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos relacionados con la protección de proteínas beta amiloides (Ap).
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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