JP2018508494A - 新規シクロプロパベンゾフラニルピリドピラジンジオン - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、1〜3個のヘテロ原子を含有する(5〜14員)ヘテロアリールであり、
R1は、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から選択され、
R2aおよびR2bは、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から各々独立して選択されるか、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R5aおよびR5bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、シアノ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4および−OR9からなる群から各々独立して選択され、但し、R6およびR7は、両方ともヒドロキシになることはなく、
R8は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、水素および置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
yは、1、2、3または4から選択される整数であり、
環Bは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、2個のR10置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、
環Dは、1〜4個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよい(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択され、
R4およびR5は、各出現において、水素または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
但し、化合物は、7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンではない)。
請求項を包含する本願全体を通して使用されているように、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
上記で示されているような式Iの化合物は、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンによって表される縮合二環式コアを有する。コアの左側では、ピリジノン環が、R6、R7、およびXによって表される(5〜14員)ヘテロアリール部分で置換されており、ここで、Xは、R1でさらに置換されており、コアの右側では、ピラジノン環が、R4a、R4b、R5a、R5bおよび以下の構造:
Xi)1〜3個のヘテロ原子を含有する(5〜6員)ヘテロアリール、
Xii)1〜3個のヘテロ原子を含有する(6員)ヘテロアリール、または
Xiii)1〜3個のヘテロ原子を含有する(5員)ヘテロアリール
によって表される。
R1は、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から選択され、
R2aおよびR2bは、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルおよび(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から各々独立して選択されるか、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、(C3〜C8)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R5aおよびR5bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、前記(C3〜C6)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、シアノ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4および−OR9からなる群から各々独立して選択され、但し、R6およびR7は、両方ともヒドロキシになることはなく、
R8は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、水素および置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
yは、1、2、3または4から選択される整数であり、
環Bは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、2個のR10置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、
環Dは、1〜4個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよい(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択され、
R4およびR5は、各出現において、水素または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
但し、化合物は、7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンではない)。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6およびR7は、水素、シアノ、ハロゲン、−SF5、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
yは、1であり、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシから独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
環Dは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、−SF5、−N(R4)(R5)、ニトロおよび置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C6)シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5および置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R4およびR5は、水素または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
但し、化合物は、7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンではない)。
R1は、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されている]であり、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、各々独立して、
i)水素、または
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されている]
である。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Dは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシから独立して選択され、
但し、化合物は、7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンではない。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
環Dは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、
i)フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、メチルは、1〜3個のフルオロ(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)で置換されていてもよい]、および
iii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシであり、メトキシは、1〜3個のフルオロ(例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ)で置換されていてもよい]
から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Dは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
環Dは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、
i)フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル[ここで、(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、メチルは、1〜3個のフルオロ(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)で置換されていてもよい]、および
iii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ[ここで、(C1〜C6)アルコキシは、メトキシであり、メトキシは、1〜3個のフルオロ(例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ)で置換されていてもよい]
から選択される。
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aS,6bS)−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aR,6bR)−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−5−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−1a−メチル−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−5−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−1a−メチル−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aS,6bS)−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aR,6bR)−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−3−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;および
2−{[(1aR,6bR)−3−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
からなる群から選択されるか、または薬学的に許容できるその塩である。
アルツハイマー病(AD)研究は、疾患が脳内における可変形状およびサイズでのプラークの構築に関連していることを示している。ADに関連している主なプラークは、アミロイドベータペプチド(Aβ)からなる。Aβは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)がアスパルチルプロテアーゼβ−およびγ−セクレターゼによる連続的なタンパク質分解を受ける際に産生される(Haasら、「Trafficking and proteolytic processing of APP.」Cold Spring Harbor Perspect.Med.、2011)。γ−セクレターゼは、少なくとも4つの異なる内在性タンパク質からなる巨大複合体であり、4つのうちの1つが、プレセニリンであり、触媒アスパルテートを担持する触媒成分として同定されている(De Strooper、Bartら、「Presenilins and γ−Secretase:Structure,Function,and Role in Alzheimer’s Disease.」Cold Spring Harbor Perspect.Med.2012;2:a006304)。プレセニリン1および2は、早期発症型のアルツハイマー病を司るミスセンス変異の部位として最初に発見された。コードされたマルチパス膜タンパク質は、その後、アミロイドタンパク質前駆体からアミロイドベータタンパク質のカルボキシル末端を生成することを司る、γ−セクレターゼの触媒成分、膜に埋め込まれたアスパルチルプロテアーゼ複合体であることが分かった(De Strooper、Bartら、2012)。したがって、創薬のためにγ−セクレターゼ複合体を標的化することは、アルツハイマー病研究の主な焦点となった。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられてもよい。
(i)塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM)、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、メトリホナート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン(MESTINON)、アンベノニウム(MYTELASE)、デマルカリウム(demarcarium)、Debio 9902(ZT−1としても知られている;Debiopharm)、リバスチグミン(EXELON)、ラドスチギル、NP−0361、臭化水素酸ガランタミン(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、タクリン(COGNEX)、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン(memoquin)、ヒューペルジンA(HUP−A;NeuroHitech)、フェンセリン、エドロホニウム(ENLON、TENSILON)、およびINM−176などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
(ii)汎HLA DR結合エピトープとコンジュゲートしているAβ1〜15(PADRE)、ACC−001(Elan/Wyeth)、ACI−01、ACI−24、AN−1792、Affitope AD−01、CAD106、およびV−950などのアミロイド−β(または、そのフラグメント);
(iii)ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ(AAB−001としても知られている)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ACI−01−Ab7、BAN−2401、静脈内Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(ヒト化m266;Lilly)、R1450(Roche)、ACU−5A5、huC091、および国際特許公開第WO04/032868号、第WO05/025616号、第WO06/036291号、第WO06/069081号、第WO06/118959号に、米国特許公開第US2003/0073655号、第US2004/0192898号、第US2005/0048049号、第US2005/0019328号に、欧州特許公開第EP0994728号および1257584号に、ならびに米国特許第5,750,349号に開示されているものなどのアミロイド−βに対する抗体(または、それらのフラグメント);
(iv)ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、SK−PC−B70M、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス(anapsos)、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られている)、NIC5−15(Humanetics)、E−2012(Eisai)、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても知られている)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID、FROBEN)およびそのR−エナンチオマータレンフルルビル(FLURIZAN)、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON)、イブプロフェン(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN)、インドメタシン(INDOCIN)、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN)、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL)、スリンダクスルフィド、ジフルニサル(DOLOBID)、ナプロキセン(NAPROSYN)、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD−106(Cytos)、LY450139(Lilly)、インスリン分解酵素(インスリシン(insulysin)としても知られている)、イチョウ葉エキスEGb−761(ROKAN、TEBONIN)、トラミプロセート(CEREBRIL、ALZHEMED)、エプロジセート(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W(3,5−ビス(4−ニトロフェノキシ)安息香酸)、NGX−96992、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても知られている)、シロ−イノシトール(シリトールとしても知られている)、アトルバスタチン(LIPITOR)、シンバスタチン(ZOCOR)、KLVFF−(EEX)3、SKF−74652、メシル酸イブタモレン、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、E2609およびTTP−854などのBACE阻害薬;ELND−007などのガンマセクレターゼモジュレーター;ならびにTTP488(Transtech)とTTP4000(Transtech)、およびPTI−777を包含する米国特許第7,285,293号に開示されているものなどのRAGE(最終糖化産物受容体)阻害薬などのアミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤(アミロイド産生、蓄積および線維化を低減するものを包含する);
(v)グアンファシン(INTUNIV、TENEX)、クロニジン(CATAPRES)、メタラミノール(ARAMINE)、メチルドパ(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、チザニジン(ZANAFLEX)、フェニレフリン(ネオシネフリンとしても知られている)、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン(INTUNIV)、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル(PROVIGIL)、アドラフィニル、およびアルモダフィニル(NUVIGIL)などのアルファ−アドレナリン受容体作動薬;
(vi)カルテオロール、エスモロール(BREVIBLOC)、ラベタロール(NORMODYNE、TRANDATE)、オクスプレノロール(LARACOR、TRASACOR)、ピンドロール(VISKEN)、プロプラノロール(propanolol)(INDERAL)、ソタロール(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、チモロール(BLOCADREN、TIMOPTIC)、アセブトロール(SECTRAL、PRENT)、ナドロール(CORGARD)、酒石酸メトプロロール(LOPRESSOR)、コハク酸メトプロロール(TOPROL−XL)、アテノロール(TENORMIN)、ブトキサミン、およびSR 59230A(Sanofi)などのベータ−アドレナリン受容体遮断剤(ベータ遮断薬);
(vii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、臭化メチルスコポラミン(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、臭化ペンチエネート、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、塩酸イミプラミン(TOFRANIL)、マレイン酸イミプラミン(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロレート(ROBINUL)などの抗コリン薬;
(viii)カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)、オクスカルバゼピン(TRILEPTAL)、フェニトインナトリウム(PHENYTEK)、フォスフェニトイン(CEREBYX、PRODILANTIN)、ジバルプロエクスナトリウム(DEPAKOTE)、ガバペンチン(NEURONTIN)、プレガバリン(LYRICA)、トピラマート(topirimate)(TOPAMAX)、バルプロ酸(DEPAKENE)、バルプロ酸ナトリウム(DEPACON)、1−ベンジル−5−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP−465022、レチガバイン、タランパネル、およびプリミドン(MYSOLINE)などの抗痙攣薬;
(ix)ルラシドン(LATUDA、SM−13496としても知られている;Dainippon Sumitomo)、アリピプラゾール(ABILIFY)、クロルプロマジン(THORAZINE)、ハロペリドール(HALDOL)、イロペリドン(FANAPTA)、デカン酸フルペンチキソール(DEPIXOL、FLUANXOL)、レセルピン(SERPLAN)、ピモジド(ORAP)、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン(COMPRO)、アセナピン(SAPHRIS)、ロキサピン(LOXITANE)、モリンドン(MOBAN)、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン(thiothixine)、トリフルオペラジン(STELAZINE)、ラメルテオン、クロザピン(CLOZARIL)、ノルクロザピン(ACP−104)、リスペリドン(RISPERDAL)、パリペリドン(INVEGA)、メルペロン、オランザピン(ZYPREXA)、クエチアピン(SEROQUEL)、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン(GEODON)、ブロナンセリン(LONASEN)、およびACP−103(Acadia Pharmaceuticals)などの抗精神病薬;
(x)ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン(ESCOR、NIVADIL)、ジペルジピン、アムロジピン(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、フェロジピン(PLENDIL)、ニカルジピン(CARDENE)、ニフェジピン(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003およびその親化合物ニモジピン(NIMOTOP)、ニソルジピン(SULAR)、ニトレンジピン、ラシジピン(LACIPIL、MOTENS)、レルカニジピン(ZANIDIP)、リファリジン、ジルチアゼム(CARDIZEM)、ベラパミル(CALAN、VERELAN)、AR−R 18565(AstraZeneca)、ならびにエネカジンなどのカルシウムチャネル遮断薬;
(xi)ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロンなどのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(xii)アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、フェネチリン(CAPTAGON)、ピプラドール(MERETRAN)、デアノール(ジメチルアミノエタノールとしても知られている)、メチルフェニデート(DAYTRANA)、塩酸メチルフェニデート(RITALIN)、デクスメチルフェニデート(FOCALIN)、アンフェタミン(単独で、または他のCNS刺激薬、例えば、ADDERALL(アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン)と組み合わせて)、硫酸デキストロアンフェタミン(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、メタンフェタミン(DESOXYN)、リスデクスアンフェタミン(VYVANSE)、およびベンズフェタミン(DIDREX)などの中枢神経系刺激薬;
(xiii)プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)、プレドニゾロン(PRELONE)、酢酸プレドニゾロン(predisolone)(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(ORAPRED ODT)、メチルプレドニゾロン(MEDROL);酢酸メチルプレドニゾロン(DEPO−MEDROL)、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(A−METHAPRED、SOLU−MEDROL)などのコルチコステロイド;
(xiv)アポモルヒネ(APOKYN)、ブロモクリプチン(PARLODEL)、カベルゴリン(DOSTINEX)、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム(CORLOPAM)、リスリド(DOPERGIN)、テルグリド ペルゴリド(spergolide)(PERMAX)、ピリベジル(TRIVASTAL、TRASTAL)、プラミペキソール(MIRAPEX)、キンピロール、ロピニロール(REQUIP)、ロチゴチン(NEUPRO)、SKF−82958(GlaxoSmithKline)、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタンなどのドーパミン受容体作動薬;
(xv)クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE)、7−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、ドンペリドン(MOTILIUM)、L−741742、L−745870、ラクロプリド、SB−277011A、SCH−23390、エコピパム、SKF−83566、およびメトクロプラミド(REGLAN)などのドーパミン受容体拮抗薬;
(xvi)ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)、バノキセリン(GBR−12909としても知られている)およびそのデカン酸エステルDBL−583、ならびにアミネプチンなどのドーパミン再取り込み阻害薬;
(xvii)バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)、サクロフェン(siclofen)、ペントバルビタール(NEMBUTAL)、プロガビド(GABRENE)、およびクロメチアゾールなどのガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体作動薬;
(xviii)シプロキシファン、チプロリサント(tiprolisant)、S−38093、イルダビサント、ピトリサント、GSK−239512、GSK−207040、JNJ−5207852、JNJ−17216498、HPP−404、SAR−110894、トランス−N−エチル−3−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−シクロブタンカルボキサミド(PF−3654746および米国特許公開第US2005−0043354号、第US2005−0267095号、第US2005−0256135号、第US2008−0096955号、第2007−1079175号、および第US2008−0176925号;国際特許公開第WO2006/136924号、第WO2007/063385号、第WO2007/069053号、第WO2007/088450号、第WO2007/099423号、第WO2007/105053号、第WO2007/138431号、および第WO2007/088462号;ならびに米国特許第7,115,600号に記載されているもの)などのヒスタミン3(H3)拮抗薬;
(xix)酢酸グラチラマー(コポリマー−1としても知られている;COPAXONE)、MBP−8298(合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド)、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド(FTY720としても知られている)、ロキニメクス(LINOMIDE)、ラキニモド(ABR−215062およびSAIK−MSとしても知られている)、ABT−874(ヒト抗−IL−12抗体;Abbott)、リツキシマブ(RITUXAN)、アレムツズマブ(CAMPATH)、ダクリズマブ(ZENAPAX)、およびナタリズマブ(TYSABRI)などの免疫調節薬;
(xx)メトトレキサート(TREXALL、RHEUMATREX)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、ミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT)、ミコフェノール酸ナトリウム(MYFORTIC)、アザチオプリン(AZASAN、IMURAN)、メルカプトプリン(PURI−NETHOL)、シクロホスファミド(NEOSAR、CYTOXAN)、クロラムブシル(LEUKERAN)、クラドリビン(LEUSTATIN、MYLINAX)、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト(ENBREL)、および4−(ベンジルオキシ)−5−[(5−ウンデシル−2H−ピロール−2−イリデン)メチル]−1H,1'H−2,2’−ビピロール(PNU−156804としても知られている)などの免疫抑制薬;
(xxi)インターフェロンベータ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンベータ−1b(BETASERON、BETAFERON)を包含するインターフェロン;
(xxii)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドーパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)と組み合わせたレボドパ(または、そのメチルもしくはエチルエステル);
(xxiii)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロセート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン(himantane)、インダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、LY−233536およびLY−235959(共にLilly)、メタドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても知られている)、EAB−318(Wyeth)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERES0TAT)、ガベスチネル、ならびにレマセミド(remacimide)などのN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬;
(xxiv)セレギリン(EMSAM)、塩酸セレギリン(L−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、デスメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF−3381(Chiesi Farmaceutici)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デソキシペガニン(desoxypeganine)、ハルミン(テレパシンまたはバナステリン(banasterine)としても知られている)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、およびパージリン(EUDATIN、SUPIRDYL)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(xxv)セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)、イタメリン、ピロカルピン(SALAGEN)、NGX267、アレコリン、L−687306(Merck)、L−689660(Merck)、ヨウ化フルトレトニウム(FURAMON、FURANOL)、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、p−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、McN−A−343、オキソトレモリン、サブコメリン、AC−90222(Acadia Pharmaceuticals)、およびカルバコール(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)などのムスカリン様受容体(特に、M1サブタイプ)作動薬;
(xxvi)ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモール(airmoclomol)、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム(minaprime)、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドNAP(例えば、AL−108およびAL−208;共にAllon Therapeutics)、ニューロストロール(neurostrol)、ペランパネル(perampenel)、イスプロニクリン、ビス(4−β−D−グルコピラノシルオキシベンジル)−2−β−D−グルコピラノシル−2−イソブチルタルトレート(ダクチロリン(dactylorhin)BまたはDHBとしても知られている)、ホルモバクチン、キサリプロデン(XAPRILA)、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン(dimeboline)(DIMEBON)、ジスフェントン(CEROVIVE)、アルンジン酸(ONO−2506、PROGLIA、CEREACT)、シチコリン(シチジン5’−ジホスホコリンとしても知られている)、エダラボン(RADICUT)、AEOL−10113およびAEOL−10150(共にAeolus Pharmaceuticals)、AGY−94806(SA−450およびMsc−1としても知られている)、顆粒球コロニー刺激因子(AX−200としても知られている)、BAY−38−7271(KN−387271としても知られている;Bayer AG)、アンクロド(VIPRINEX、ARWIN)、DP−b99(D−Pharm Ltd)、HF−0220(17−β−ヒドロキシエピアンドロステロン;Newron Pharmaceuticals)、HF−0420(オリゴトロピン(oligotropin)としても知られている)、ピリドキサール5’−リン酸(MC−1としても知られている)、マイクロプラスミン、S−18986、ピクロゾタン、NP031112、タクロリムス、L−セリル−L−メチオニル−L−アラニル−L−リシル−L−グルタミル−グリシル−L−バリン、AC−184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF−14(National Institutes of Health)、スチルバズレニル(stilbazulenyl)ニトロン、SUN−N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)、ならびにゾナンパネル(zonampanel)などの神経保護薬;
(xxvii)エピバチジン、ブプロピオン、CP−601927、バレニクリン、ABT−089(Abbott)、ABT−594、AZD−0328(AstraZeneca)、EVP−6124、R3487(MEM3454としても知られている;Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(MEM63908としても知られている;Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC−4959およびTC−5619(共にTargacept)、ならびにRJR−2403などのニコチン様受容体作動薬;
(xxviii)アトモキセチン(STRATTERA)、ドキセピン(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、ノルトリプチリン(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、アモキサピン(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、レボキセチン(EDRONAX、VESTRA)、ビロキサジン(VIVALAN)、マプロチリン(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、ブプロピオン(WELLBUTRIN)、およびラダキサフィン(radaxafine)などのノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;
(xxix)(a)PDE1阻害薬(例えば、ビンポセチン(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)および米国特許第6,235,742号に開示されているもの)、(b)PDE2阻害薬(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA)、BAY 60−7550、および米国特許第6,174,884号に開示されているもの)、(c)PDE3阻害薬(例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン)、(d)PDE4阻害薬(例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ro20−1724、イブジラスト(KETAS)、ピクラミラスト(RP73401としても知られている)、CDP840、シロミラスト(ARIFLO)、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト(GRC3886としても知られている)、テトミラスト(OPC−6535としても知られている)、リリミラスト(lirimifast)、テオフィリン(UNIPHYL、THEOLAIR)、アロフィリン(LAS−31025としても知られている)、ドキソフィリン、RPR−122818、またはメセンブリン)、および(e)PDE5阻害薬(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO)、タダラフィル(CIALIS)、バルデナフィル(LEVITRA、VIVANZA)、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール(PERSANTINE)、E−4010、E−4021、E−8010、ザプリナスト、ロデナフィル(iodenafil)、ミロデナフィル、DA−8159、ならびに国際特許出願WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083、およびWO2007/122466に開示されているもの)、(f)PDE7阻害薬;(g)PDE8阻害薬;(h)PDE9阻害薬(例えば、BAY 73−6691(Bayer AG)ならびに米国特許公開第US2003/0195205号、第US2004/0220186号、第US2006/0111372号、第US2006/0106035号、およびUSSN 12/118,062(2008年5月9日出願)に開示されているもの)、(i)2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920)、およびSCH−1518291などのPDE10阻害薬、ならびに(j)PDE11阻害薬を包含するが、それらに限定されるものではないホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬;
(xxx)キニーネ(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する)、クロロキン、ソントキン(sontoquine)、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL)、メフロキン(LARIAM)、およびアモジアキン(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)などのキノリン;
(xxxi)ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、LY−2886721、E−2609、HPP−854、(+)−酒石酸フェンセリン(POSIPHEN)、LSN−2434074(LY−2434074としても知られている)、KMI−574、SCH−745966、Ac−rER(N2−アセチル−D−アルギニル−L−アルギニン)、アロキシスタチン(loxistatin)(E64dとしても知られている)、およびCA074Meなどのβ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxii)BMS−708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI−009、L−685458(Merck)、ELAN−G、ELAN−Z、4−クロロ−N−[2−エチル−1(S)−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミドなどのγ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター;
(xxxiii)スピペロン、レボ−ピンドロール、BMY 7378、NAD−299、S(−)−UH−301、NAN190、レコゾタンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体拮抗薬;
(xxxiv)バビカセリン、およびジクロナピンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体作動薬;
(xxxv)PRX−03140(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体作動薬;
(xxxvi)A−964324、AVI−101、AVN−211、ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても知られている)、リタンセリン、ALX−1161、ALX−1175、MS−245、LY−483518(SGS518としても知られている;Lilly)、MS−245、Ro 04−6790、Ro 43−68544、Ro 63−0563、Ro 65−7199、Ro 65−7674、SB−399885、SB−214111、SB−258510、SB−271046、SB−357134、SB−699929、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、およびPRX−07034(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体拮抗薬;
(xxxvii)アラプロクレート(alaproclate)、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム(neuralstem)およびテソフェンシンなどのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xxxviii)神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルディオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン(neublastin)、メテオリン(meteorin)、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)などの栄養因子ならびにプロペントフィリン、イデベノン、PYM50028(COGANE;Phytopharm)、およびAIT−082(NEOTROFIN)などの栄養因子の産生を刺激する薬剤;
(xxxix)パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、JNJ−17305600、およびORG−26041などのグリシン輸送体−1阻害薬;
(xl)ペランパネル、ミバンパトル(mibampator)、セルランパネル(selurampanel)、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドなどのAMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター;
などを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の化合物を合成するために使用される中間体が、塩基性中心を組み入れている場合、それらの適当な酸付加塩を、合成経路において用いることができる。そのような適当な付加塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、硝酸、炭酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
下記は、本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1)
(実施例1の化合物は、2014年4月1日に出願された米国仮特許出願第61/973,436号において実施例19として先に開示された。この化合物は、本出願の特許請求の範囲によって包含されないが、追加の合成法を提供するために本明細書において例示されている)。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.2mL、42mmol)を、テトラヒドロフラン(80mL)中の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(5.5g、42mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.9g、42mmol)の0℃溶液に、滴下方式でゆっくり加えた。2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)フェノール(8.0g、28mmol)を、0℃反応混合物にゆっくり加え、次いで、これを、6時間にわたって室温において撹拌させた。真空での溶媒の除去後、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10%酢酸エチル)により、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 6.5 g, 16 mmol, 57%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H),
4.48-4.56 (m, 1H), 4.23 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, ABXパターンの半分, J=9.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
酢酸(3.2mL、56mmol)および水(0.29mL、16mmol)中のC1(6.5g、16mmol)の溶液を、18時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを減圧下で濃縮した。残渣を、ペンタンで洗浄し、得られた固体を、さらなる精製なしに後続のステップに持ち込んだ。収量: 5.25 g, 14.5 mmol, 91%. GCMS m/z 362 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.04 (m, 1H),
7.60 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 3.83-3.97
(m, 2H), 2.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6.2, 6.0 Hz, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のC2(5.25g、14.5mmol)の溶液に、イミダゾール(1.1g、16mmol)を加え、続いて、tert−ブチル(ジメチル)シリルクロリド(2.4g、16mmol)をゆっくり添加した。室温において6時間後、反応混合物を、氷水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中5%酢酸エチル)により、薄い黄色の液体として生成物が得られた。収量: 4.12 g, 8.65 mmol, 60%.NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.03 (m, 1H), 7.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz,
1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.84-3.92 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.8 Hz, 1H), 0.91 (s,
9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
デス・マーチンペルヨージナン[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン、11.0g、25.9mmol]を、ジクロロメタン(40mL)中のC3(4.12g、8.65mmol)の0℃溶液に加え、反応混合物を、14時間にわたって撹拌した。過剰なオキシダントを、珪藻土のパッドに通す濾過を介して除去し、濾液を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮し、粗製の生成物を、追加の精製なしに後続のステップにおいて使用した。収量: 3.7 g, 7.8 mmol, 90%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.05-8.07 (m, 1H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.70
(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
メチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M溶液、9.2mL、15mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中のC4(3.5g、7.4mmol)の−78℃溶液にゆっくり加え、反応混合物を、5時間にわたってこの温度において撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、粗製の生成物(2.1g)が得られ、これを、次のステップにおいて直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.62-7.65 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H),
6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.84 (AB 四重線, JAB=9.8
Hz, ΔνAB=11.3 Hz,
2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
p−トルエンスルホン酸の水溶液(10%、11mL)を、アセトン(20mL)中のC5(前ステップから、2.1g、6.0mmol以下)の溶液にゆっくり加え、反応混合物を、14時間にわたって室温において撹拌させた。アセトンを、真空での濃縮を介して除去し、水性残渣を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中5%酢酸エチル)により、薄い黄色の液体として生成物(435mg)が得られた。C6のtert−ブチル(ジメチル)シリル−保護誘導体も単離され、これを、同様の方式でp−トルエンスルホン酸に供すると、追加で150mgの生成物が得られた。全収量: 585 mg, 2.71 mmol, 2ステップで37%. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br s, 1H), 7.73
(br s, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 4.90 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 1.68 (t, J=5.6 Hz,
1H).
ジクロロメタン(10mL)中のC6(100mg、0.46mmol)の0℃溶液に、ジヨードメタン(744mg、2.78mmol)を加え、続いて、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M溶液、1.39mL、1.39mmol)を同じ温度においてゆっくり添加した。反応混合物を、室温までゆっくり温めたら直ぐに、それを3時間にわたって撹拌した。次いで、それを、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中0%〜30%酢酸エチル)により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 50 mg, 0.22 mmol, 48%. GCMS m/z 230 [M+].1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.78 (m, 1H),
7.47 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=5.9, 5.4 Hz,
1H), 4.93 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, ABXパターンの半分, J=11.9, 5.3
Hz, 1H), 1.26 (dd, J=6.2, 5.8 Hz, 1H), 0.40 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 1H).
トリエチルアミン(0.27mL、1.9mmol)および塩化メタンスルホニル(61μL、0.79mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のC7(150mg、0.65mmol)の0℃溶液に加え、反応混合物を、室温までゆっくり温めさせた。それを6時間にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、生成物(120mg)が得られた。この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。
メタノール(1mL)中のC8(前ステップから、120mg、0.39mmol以下)の0℃溶液に、メタノール性アンモニア(5mL)を加え、反応混合物を、密封管中、16時間にわたって70℃において加熱した。次いで、それを、蒸発乾固させ、残渣を、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中10%メタノール)により、薄い黄色のガムとして生成物が得られた。収量: 50 mg, 0.22 mmol, 2ステップで34%.
テトラヒドロフラン(1L)中のC9(115mg、0.502mmol)の溶液に、ビス(トリメチルアルミニウム)−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物(270mg、1.05mmol)を加えた。反応混合物を、45分にわたって40℃まで加熱したら直ぐに、それを7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−1,6−ジオン(C10、C.W.amEndeら、PCT国際出願第WO2012131539号、2012年10月4日の方法によって調製され得る)(120mg、0.49mmol)で処理し、5時間にわたって65℃まで加熱した。反応物を、1M水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、得られたスラリーを、水で希釈し、ジクロロメタン中5%メタノールで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルによるトリチュレーションにより、オフホワイトの固体(100mg)として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 475.0 [M+H]+.
ジクロロメタン(10mL)中のC11(前ステップから、100mg、0.21mmol以下)の−10℃溶液に、トリエチルアミン(90μL、0.65mmol)を加え、続いて、塩化メタンスルホニル(70mg、0.61mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を、室温まで温めさせ、2時間にわたって撹拌させたら直ぐに、それをジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。粘着性の褐色の固体(100mg)として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに次のステップにおいて使用した。
テトラヒドロフラン(10mL)中のC12(前ステップから、100mg、0.20mmol以下)の溶液に、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(99mg、0.71mmol)を加え、反応混合物を、16時間にわたって室温において撹拌させた。氷水を加え、混合物を、減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。逆相HPLC(カラム:YMC−Actus Triart C18、5μm;移動相A:水中20mM重炭酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;グラジエント:10%〜55%B)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 18 mg, 39μmol, 3ステップで8%. LCMS m/z 457.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H),
7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.24-7.3 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.91
(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.26-4.35 (m,
1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.28 (s,
3H), 1.25 (dd, J=6.7, 5.8 Hz, 1H), 0.62 (dd, J=7, 2 Hz, 1H).
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aS,6bS)−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(2)および7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aR,6bR)−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(3)
4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(4.0mL、31mmol)を、酢酸(2.0mL、35mmol)中のN−ヨードスクシンイミド(95%、6.95g、29.3mmol)の懸濁液に加え、混合物を、5分にわたって撹拌した。硫酸(98%、0.5mL、9mmol)を導入し、撹拌を、48時間にわたって室温において続けたら直ぐに、反応混合物を、水(100mL)中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、脱色炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を、珪藻土およびシリカゲルのパッドに通して濾過した後、濾液を、真空で濃縮すると、油(13.2g)として生成物が得られた。1H NMR分析により、この生成物は、有意な分量の酢酸エチルを含有していた。収量, 酢酸エチルに対して補正: 8.5 g, 28 mmol, 96%.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (br d, J=2.6 Hz,
1H), 7.15 (br dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 1H).
アセトニトリル(100mL)中のC13(9.30g、30.6mmol)の溶液を、炭酸カリウム(8.46g、61.2mmol)、続いて、ベンジルクロロメチルエーテル(6.38mL、45.9mmol)で処理した。反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌させたら直ぐに、それを水とジエチルエーテルとの間で分配した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)を介して精製すると、油として生成物が得られた。収量: 10.8 g, 25.5 mmol, 83%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.67 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.19
(br dd, ABXパターンの半分, J=9, 2 Hz, 1H), 7.14 (d, AB四重線の半分, J=9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
トリエチルアミン(20mL)中の、C14(2.80g、6.60mmol)、ヨウ化銅(I)(254mg、1.33mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(99%、468mg、0.660mmol)の混合物を、5分にわたって撹拌したら直ぐに、トリメチル(プロパ−2−イン−1−イル)シラン(80%、1.85mL、9.9mmol)を加え、反応混合物を、50℃まで加熱した。5時間後、それを室温まで冷却し、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。有機層を、1M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。濃厚な油として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに使用した。収量: 2.69 g, 6.58 mmol, 定量的. GCMS m/z 408.2 [M+].
フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液、10mL、10mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)中のC15(2.60g、6.36mmol)の溶液に加え、反応混合物を、室温において撹拌した。2時間後、それを水とジエチルエーテルとの間で分配し、有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、油として生成物が得られた。収量: 1.99 g, 5.92 mmol, 93%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.29-7.40 (m, 5H), 7.24-7.27 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.17 (d, AB四重線の半分, J=9.0 Hz, 1H), 7.08 (br d, AB四重線の半分, J=9
Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
化合物C16(1.99g、5.92mmol)およびジ−mu−クロロ−ジクロロビス(エチレン)二白金(II)(ツァイゼ塩の二量体、190mg、0.32mmol)を、トルエン(20mL)中で合わせ、3時間にわたって35℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、固体として生成物が得られた。収量: 1.50 g, 4.46 mmol, 75%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.29-7.42 (m, 7H), 7.09 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.61
(s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
エタノール(25mL)中のC17(1.80g、5.35mmol)の溶液を、水酸化パラジウム炭素(20%、1.0g)で処理した。シクロヘキセン(6mL、60mmol)を加え、反応混合物を、5時間にわたって還流状態で加熱したら直ぐに、それを冷却し、追加の水酸化パラジウム炭素(1.0g)およびシクロヘキセン(6mL、60mmol)で処理した。一晩にわたって還流状態で加熱した後、反応混合物を、珪藻土に通して濾過し、濾液を、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)により、白色固体として生成物が得られた。収量: 787 mg, 3.20 mmol, 60%. GCMS m/z 246.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br s, 1H), 7.38
(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M溶液、10.4mL、10.4mmol)を、氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2mL)中のジヨードメタン(1.67mL、20.7mmol)の溶液で処理した。5分後、ジクロロメタン(10mL)中のC18(510mg、2.07mmol)の溶液を加え、撹拌を、5分にわたって0℃において続けた。次いで、反応混合物を、室温まで温めさせ、4時間にわたって撹拌させたら直ぐに、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中5%〜30%酢酸エチル)を介して精製した。固体として生成物が得られた。収量: 500 mg, 1.9 mmol, 92%. GCMS m/z 260.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.30 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより大きく不明確), 6.98 (br d, J=8.8 Hz,
1H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.0 Hz, 1H),
1.76 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.62 (d, J=6.2 Hz, 1H).
1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.64g、11.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.89g、11.0mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中のC19(2.40g、9.22mmol)の溶液に加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(95%、2.07mL、10.2mmol)を滴加し、反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌させた。次いで、それをジエチルエーテルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中5%〜50%酢酸エチル)により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.6 g, 4.1 mmol, 44%. LCMS m/z 389.8 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.90 (m, 2H),
7.73-7.77 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 6.94 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.7
Hz, 1H), 4.24 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.12
(d, J=6.3 Hz, 1H), 0.52 (d, J=6.3 Hz, 1H).
ヒドラジン一水和物(2.0mL、41mmol)を、ジクロロメタン(10mL)およびメタノール(10mL)中のC20(1.6g、4.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを1M水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。水層を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.0 g, 3.9 mmol, 95%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.20-7.24 (m, 1H), 6.97 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.78
(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.75 (s,
3H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.55 (d, J=6.2 Hz, 1H).
1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(97%、830mg、5.78mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中のC21(1.00g、3.86mmol)およびC10(1.26g、5.14mmol)の溶液に加えた。室温において3時間後、反応混合物を、トリフルオロ酢酸エチル(1.1mL、9.2mmol)で処理し、一晩にわたって撹拌させた。水酸化ナトリウム水溶液(1M、6mL、6mmol)を加え、混合物を、15分にわたって室温において撹拌した。固体を、濾過を介して集め、水でおよびジエチルエーテルですすぎ、トルエンと3回共沸させると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 1.68 g, 3.45 mmol, 89%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 8.21 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.98 (br
d, J=9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.23 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=14, 8, 4 Hz, 1H), 4.15 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 7, 4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 7, 4 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 8, 4
Hz, 1H), 3.18 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.5
Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.4 Hz, 1H).
0.894 mmol, 26%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.28 (br s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.83 (d,
J=8.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=13, 6,
5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.23 (d,
J=0.9 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.5 Hz, 1H).
0.919 mmol, 27%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.28 (br s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.83 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=13, 6,
5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.23 (d,
J=0.8 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.4 Hz, 1H).化合物2を、X線構造解析(以下を参照)に供し、これにより、その絶対立体化学を確立した。化合物2は、そのエナンチオマー3よりも強力であり(表7を参照)、この強度差は、これらの実施例における分離されたエナンチオマーのすべてについて観察され、2および3との直接類推で、すべての事例において絶対立体化学を割り当てるために使用した。
データ収集は、Bruker APEX回折計で室温において実施した。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものであった。
SHELXTL、バージョン5.1、Bruker AXS、1997。
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2−{[(1aS,6bS)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(4)および2−{[(1aR,6bR)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(5)
トリプロパン−2−イルボレート(43.6g、232mmol)を、トルエン(400mL)およびテトラヒドロフラン(100mL)中の4−ブロモ−3−フルオロフェニルトリフルオロメチルエーテル(50.0g、193mmol)の溶液に加え、混合物を、−78℃まで冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(2.5M溶液、92.7mL、232mmol)を、反応温度を−60℃未満に維持する速度で滴加し、反応混合物を、4時間にわたって−70℃において撹拌した。反応混合物を−20℃まで温めた後、それを塩酸水溶液(2M、200mL)の添加によってクエンチし、次いで、40分にわたって室温(20℃)において撹拌した。水層を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、白色固体として生成物(43g)が得られ、これを、次のステップに直接持ち込んだ。
ジクロロメタン(300mL)中のC23(前ステップから、43g、193mmol以下)の20℃溶液に、過酸化水素(30%溶液、99mL、1.0mol)を加え、反応混合物を、2時間にわたって20℃において撹拌した。次いで、それを水(200mL)とジクロロメタン(200mL)との間で分配し、水層を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中10%酢酸エチル)により、黄色の油として生成物(30g、これは、1H NMR分析により、1:0.3モル比の生成物および酢酸エチルからなるものであった)が得られた。補正された収量: 26 g, 130 mol, 2ステップで67%. LCMS m/z 195.0
[M-H+].1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 6.98-7.05 (m, 2H), 6.94 (br d, AB四重線の半分, J=9 Hz, 1H) 5.54 (br d, J=3.3 Hz, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のC24(9.5g、48mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(12g、53mmol)の混合物を、4時間にわたって25℃において撹拌したら直ぐに、それを水(300mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 12.0 g, 37.3 mmol, 78%. LCMS m/z 320.9 [M-H+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (br s, 1H), 7.06
(dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H).
ベンジルクロロメチルエーテル(7.66g、48.9mmol)を、アセトニトリル(100mL)中のC25(10.5g、32.6mmol)および炭酸カリウム(9.01g、65.2mmol)の混合物に加え、得られた懸濁液を、2時間にわたって25℃において撹拌した。次いで、反応混合物を、水(400mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により、無色油として生成物が得られた。収量: 12.3 g, 27.8 mmol, 85%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.46-7.51 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.06 (ddq,
J=10.9, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.93 (s, 2H).
トルエン(200mL)中の、C26(12.0g、27.1mmol)、ブタ−2−イン酸(4.56g、54.2mmol)および炭酸セシウム(13.3g、40.8mmol)の混合物を、アリルパラジウムクロリド二量体(497mg、1.36mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(785mg、1.36mmol)で処理した。反応混合物を、窒素で2回脱気したら直ぐに、それを16時間にわたって80℃まで加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過した。濾液を、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)によって精製すると、黄色の油として生成物が得られた。収量: 9.2 g, 26 mmol, 96%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.96 (br dd, J=10.7, 2.6 Hz,
1H), 5.35 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
ジ−mu−クロロ−ジクロロビス(エチレン)二白金(II)(840mg、1.43mmol)を、トルエン(200mL)中のC27(9.2g、26mmol)の溶液に加え、反応混合物を、16時間にわたって35℃において撹拌し、次いで、2日間にわたって25℃において静置させた。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)を介して精製すると、黄色の油として生成物が得られた。収量: 6.5 g, 18 mmol, 69%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.41 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.91 (br d, J=10.5 Hz, 1H),
4.59 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
エタノール(150mL)中のC28(3.0g、8.5mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(300mg)を加え、反応混合物を、水素で3回脱気した。得られた黒色の懸濁液を、50psiの水素下、16時間にわたって60℃において撹拌したら直ぐに、それを珪藻土に通して濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残渣を、第二の反応からの材料(3.0gのC28に対して行った、8.5mmol)と合わせ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:石油エーテル中0%〜50%酢酸エチル)に供すると、白色固体として生成物が得られた。収量: 3.60 g, 13.6 mmol, 80%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.28-7.31 (m, 1H), 6.92 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 4.77
(br s, 2H), 2.52 (s, 3H).
ジヨードメタン(43.8g、164mmol)およびジエチル亜鉛(トルエン中1M溶液、81.8mmol、81.8mL)を、トルエン(200mL)中のC29(2.70g、10.2mmol)の溶液に加え、反応混合物を、16時間にわたって30℃において撹拌した。次いで、それを0℃において水(200mL)に滴加し、得られた混合物を、10分にわたって撹拌したら直ぐに、それを珪藻土に通して濾過した。水層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)により、黄色の油として生成物が得られた。収量: 2.0 g, 7.2 mmol, 71%. LCMS m/z 261.0 [M-OH]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.12 (m, 1H),
6.85 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.0 Hz, 1H),
1.80 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 1H), 0.70 (d, J=6.5 Hz, 1H).
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(640mg、3.16mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)中の、C30(800mg、2.88mmol)、1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(465mg、3.16mmol)およびトリフェニルホスフィン(830mg、3.16mmol)の混合物に滴加した。反応混合物を、20時間にわたって25℃において撹拌したら直ぐに、それを真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により、無色油として生成物が得られた。収量: 880 mg, 2.16 mmol, 75%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.86-7.91 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.46-7.49 (m,
1H), 6.81 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=15.3 Hz,
1H), 1.96 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.61 (d, J=6.8 Hz, 1H).
メタノール(30mL)中のC31(500mg、1.2mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(50%水溶液、5mL、50mmol)を加え、反応混合物を、16時間にわたって25℃において撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、無色油として生成物が得られた。収量: 300 mg, 1.1 mmol, 92%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.39-7.43 (m, 1H), 7.21 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.15
(d, J=13.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3 Hz,
1H), 0.50 (d, J=6.3 Hz, 1H).
1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(191mg、1.37mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のC10(252mg、1.03mmol)およびC32(190mg、0.685mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を、30分にわたって25℃において撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル(386mg、2.72mmol)を、25℃において5分かけて滴加したら直ぐに、反応混合物を、1時間にわたって60℃において撹拌し、冷却し、第二の反応に由来する同様の材料(42.2mgのC32に対して行った、0.152mmol)と合わせた。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、5mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)を介して精製すると、黄色のガムとしてラセミ生成物が得られた。収量: 180 mg, 0.357 mmol, 43%. LCMS m/z 505.2 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 7.45
(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H),
6.85 (br d, J=10 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=5.9, 5.6 Hz,
2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.48
(ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.16 (d, J=15.2
Hz, 1H), 2.28 (d, J=1 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d,
J=6.6 Hz, 1H).
ラセメートC33(160mg、0.32mmol)を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD、10μm;移動相:二酸化炭素中30%(0.1%水酸化アンモニウムを含有するメタノール)]を使用して、その成分エナンチオマーに分離した。第二溶離エナンチオマーは、4であり、白色固体として単離された。収量: 71 mg, 0.14μmol, 44%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+.
保持時間:7.68分(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−H、4.6×250mm、5μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するメタノール;グラジエント:5%〜40%B;流速:2.5mL/分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.12 (br s, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2
Hz, 1H), 4.23 (dd, J=6.2, 5.5 Hz, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.17 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.28 (br s, 3H), 1.89
(s, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 1H).
保持時間:4について上記で報告されているものと同じ分析条件を使用して、6.42分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (br
s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H),
7.04-7.08 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.23
(dd, J=6.0, 5.6 Hz, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13,
5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6
Hz, 1H), 3.16 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07
(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 1H).
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(6)および2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(7)
酢酸(10mL)中の3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(7.0g、36mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(95%、8.45g、35.7mmol)の混合物を、5分にわたって室温において撹拌し、次いで、濃硫酸(18M、0.58mL、10.4mmol)で処理した。反応混合物を一晩にわたって撹拌した後、それを水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を、水でおよび2Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、活性炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を、珪藻土およびシリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を、真空で濃縮すると、油(11.0g)として生成物が得られ、これは、1H NMR分析により、2モル当量の酢酸を含有していた。収量, 酢酸に対して補正: 8.0 g, 25 mmol, 70%. GCMS m/z
322.0 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=10.9 Hz, 1H).
アセトニトリル(100mL)中の、C34[前ステップから、11.0g(酢酸に対して補正、8.0g、25mmol)]、エチルブタ−2−イノエート(4.0mL、34mmol)および炭酸カリウム(18.0g、130mmol)の混合物を、6時間にわたって還流状態で加熱し、次いで、一晩にわたって室温において撹拌させた。反応混合物を水とジエチルエーテルとの間で分配した後、有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、油として生成物が得られた。収量: 8.60 g, 19.8 mmol, 79%. GCMS m/z 434.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.0 Hz,
1H), 6.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.53 (s,
3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
窒素流を、10分にわたってアセトニトリル(5mL)中のC35(250mg、0.576mmol)の溶液に吹き込んで発泡させたら直ぐに、トリエチルアミン(0.40mL、2.9mmol)、続いて、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(14.9mg、29.2μmol)を溶液に加えた。反応混合物を、20時間にわたって90℃まで加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、白色固体として生成物が得られた。収量: 148 mg, 0.483 mmol, 84%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.91 (dq, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.3 Hz, 1H),
4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ジメチルスルホキシド(10mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(98%、1.35g、6.01mmol)の懸濁液を、カリウムtert−ブトキシド(645mg、5.75mmol)で処理し、30分にわたって室温において撹拌した。ジメチルスルホキシド(5mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中のC36(1.60g、5.22mmol)の溶液を加え、反応混合物を、2時間にわたって撹拌したら直ぐに、それを追加のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(98%、300mg、1.3mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(130mg、1.16mmol)で処理した。30分後、水酸化カリウム(85%、700mg、11mmol)を加え、撹拌を2時間にわたって続けた。水(10mL)を反応混合物に加え、次いで、これを、1M塩酸水溶液の添加によって4〜5のpHに調整した。混合物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた濃厚な油を、ヘプタン(100mL)で処理し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルに溶解し、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。固体として生成物が得られた。収量: 1.40 g, 4.79 mmol, 92%.1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.57 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=10.4 Hz, 1H),
1.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 1H).
1,1’−カルボニルジイミダゾール(266mg、1.64mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中のC37(400mg、1.37mmol)の溶液に加え、反応混合物を、30分にわたって室温において撹拌した。濃水酸化アンモニウム溶液(0.7mL)を加え、撹拌を1時間にわたって続けたら直ぐに、反応混合物を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、ペースト状の固体として生成物が得られた。収量: 390 mg, 1.34 mmol, 98%. GCMS m/z 291.2 [M+].1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (br d, J=7.9
Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.15 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.96 (d,
J=6.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.75 (d, J=6.6 Hz, 1H).
ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエン中3.3M溶液、7.0mL、23mmol)を、トルエン(30mL)中のC38(1.70g、5.84mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌したら直ぐに、それを氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、30mL)でクエンチした。得られた混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜5%メタノール)により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.2 g, 4.3 mmol, 74%. GCMS m/z 260.2 [M-NH3]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.66 (d, J=10.2 Hz, 1H),
3.34 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.3
Hz, 1H), 0.56 (d, J=6.3 Hz, 1H).
C39から生成物への変換は、実施例2および3におけるC21からのC22の合成について記載された方法を使用して行った。白色固体として生成物が得られた。収量: 560 mg, 1.11 mmol, 97%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=1.2 Hz,
1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.1 Hz,
1H), 4.26 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.2, 6.3, 4.7 Hz, 1H),
4.20 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.56
(ddd, ABXYパターンの半分, J=13.2, 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=13.2, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.2
Hz, 1H), 2.29 (br s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6
Hz, 1H).
C40(560mg、1.1mmol)の、その成分エナンチオマーへの分離は、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−H、5μm;移動相:二酸化炭素中30%(メタノール中0.2%水酸化アンモニウム)]を介して行った。次いで、各エナンチオマーを、酢酸エチル(15mL)に溶解し、濾過し、真空で濃縮し、ジエチルエーテルへの懸濁、続いて、濾過により、いずれも固体として生成物が得られた。化合物6は、第二溶離エナンチオマーであった。収量: 160 mg, 0.317 mg, 28%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz,
1H), 4.26 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 6, 5 Hz, 1H), 4.20
(ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 8, 4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00
(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.45
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz,
1H), 4.26 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14.5, 6, 5 Hz, 1H), 4.20
(ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=13, 6, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84
(s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 1H).
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(8)および2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(9)
臭素(115g、720mmol)を、酢酸(400mL)中の6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(25g、180mmol)の懸濁液に滴加した。反応混合物を、16時間にわたって80℃まで加熱したら直ぐに、それを減圧下で濃縮乾固した。残渣を、tert−ブチルメチルエーテル(200mL)でトリチュレートし、濾過し、濾過ケーキを、tert−ブチルメチルエーテル(3×100mL)で洗浄すると、灰色の固体として生成物が得られた。収量: 39.0 g, 179 mmol, 99%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H).
この変換は、4つの同一のバッチで行った。1,2−ジブロモエタン(9.48g、50.5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のC41(10.0g、45.9mmol)および炭酸セシウム(37.4g、115mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、2時間にわたって95℃において撹拌したら直ぐに、それを約30℃まで冷却し、他3つのバッチと合わせた。この材料を、ジクロロメタン(600mL)中に注ぎ、10分にわたって室温において撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを、ジクロロメタン(200mL)で洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン(100mL)と混合し、20分にわたって25℃において撹拌し、次いで、濾過した。集めた固体を、ジクロロメタン(500mL)およびメタノール(30mL)の混合物に溶解し、シリカゲル(10g)に通して濾過した。この濾液を、真空で濃縮し、ジクロロメタン(50mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(50mL)の混合物でトリチュレートすると、淡い黄色の固体として生成物が得られた。収量: 13 g, 53 mmol, 29%. LCMS m/z 245.8 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=7.5 Hz,
1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 4.36 (dd, J=5.3, 5.1
Hz, 2H).
1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(97%、932mg、6.49mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のC39(1.20g、4.33mmol)およびC42(1.37g、5.61mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル(1.3mL、10.9mmol)で処理した。1時間後、水酸化ナトリウム水溶液(1M、10mL)を加え、撹拌を、15分にわたって続けた。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中30%〜100%酢酸エチル)により、油として生成物が得られた。収量: 1.76 g, 3.50 mmol, 81%. LCMS m/z 503.3, 505.3 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.24-7.28 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J=15.2
Hz, 1H), 4.18 (dd, J=6.0, 5.8 Hz, 2H), 3.52 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.42 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.11 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.98
(d, J=6.6 Hz, 1H), 0.67 (d, J=6.6 Hz, 1H).
トルエン(10mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(98%、94.7mg、0.101mmol)およびジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(95%、103mg、0.203mmol)の混合物を、5分にわたって窒素で脱気し、次いで、3分にわたって125℃において加熱した。別個のフラスコ内、トルエン(10mL)および1,4−ジオキサン(10mL)中の、C43(1.70g、3.38mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(561mg、6.75mmol)およびリン酸カリウム(1.48g、6.97mmol)の混合物を、10分にわたって窒素で脱気した。触媒溶液を、シリンジによって反応フラスコに移し、反応混合物を、2時間にわたって125℃において加熱したら直ぐに、それを水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中50%〜100%酢酸エチル)により、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 1.3 g, 2.6 mmol, 77%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 9.52 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.25-7.31 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m,
2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (s, 3H),
1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.5 Hz, 1H).
化合物C44(1.3g、2.6mmol)を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex Lux Cellulose−4、5μm;移動相:二酸化炭素中30%(1:1 アセトニトリル/メタノール)]を介して、その成分エナンチオマーに分離した。分離からの個々のエナンチオマーを、酢酸エチル(10mL)に溶解し、シリンジフィルターに通過させ、真空で濃縮し、次いで、ジエチルエーテルで沈殿させ、いずれのエナンチオマーも固体として得られた。実施例8は、第二溶離エナンチオマーであった。収量: 415 mg, 0.821 mmol, 32%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+.1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br s, 1H), 8.21
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (dq, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68
(d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.2, 6.0, 4.9 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz,
1H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.6 Hz,
1H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br s, 1H), 8.21
(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (dq, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.68
(d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.57 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13.2, 6.0, 4.9 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz,
1H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.7 Hz,
1H).
2−{[(1aS,6bS)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(10)および2−{[(1aR,6bR)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(11)
酢酸(10mL)中の3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノール(3.00g、15.3mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(95%、3.61g、15.2mmol)の混合物を、5分にわたって撹拌したら直ぐに、硫酸(18M、0.25mL、4.5mmol)を加えた。反応混合物を2日間にわたって室温において撹拌した後、それをジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を、水でおよび2Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、活性炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を、珪藻土およびシリカゲルのパッドに通して濾過し、濾液を、真空で濃縮すると、生成物、酢酸および溶媒を含有する油(4.9g)が得られた。この材料を、追加の精製なしに後続のステップに持ち込んだ。GCMS m/z 322.0 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ: δ 7.95 (s, 1H), 7.12
(s, 1H).
アセトニトリル(100mL)中のC45(前ステップから、4.9g、15.3mmol以下)および炭酸カリウム(10.5g、76.0mmol)の混合物を、10分にわたって撹拌した。エチルブタ−2−イノエート(2.0mL、17mmol)を加え、反応混合物を、一晩にわたって還流状態で加熱し、GCMS分析は、生成物への部分的変換を示した。反応混合物を、1M塩酸水溶液とジエチルエーテルおよびヘプタンの1:1混合物との間で分配した。有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜25%酢酸エチル)により、回収されたC45(2.84g)ならびに生成物およびデス−ヨード類似体の混合物(0.88g)が得られた。回収されたC45を、反応条件に再度供し、同じ方式でワークアップすると、濃厚な油として生成物(1.2g)が得られ、これを、ゆっくり固化し、C45(1.6g)を回収した。このC45の一部(1.2g、3.7mmol)を、トルエン(10mL)に溶解し、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(411mg、3.66mmol)、続いて、エチルブタ−2−イノエート(1mL、9mmol)で処理した。反応混合物を、18時間にわたって100℃において加熱し、次いで、室温まで冷却し、0.88gの上記で単離された材料と合わせた。この混合物を、ジエチルエーテルと1M塩酸水溶液との間で分配し、有機層を、1M塩酸水溶液でおよび水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、油として追加の生成物(2.0g)が得られた。合わせた収量: 3.2 g, 7.4 mmol, 2ステップで48%. GCMS m/z 434.1
[M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.1
Hz, 2H), 2.54 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
アセトニトリル(20mL)中のC46(3.10g、7.13mmol)の溶液を、10分にわたって窒素でパージし、次いで、トリエチルアミン(5.0mL、36mmol)、続いて、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(184mg、0.360mmol)で処理した。反応混合物を、1時間にわたって90℃において加熱したら直ぐに、それをジエチルエーテルと1M塩酸水溶液との間で分配した。有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭で処理した。混合物を、珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、オフホワイト/黄褐色の固体として生成物が得られた。収量: 1.00 g, 3.26 mmol, 46%. GCMS m/z 306.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.60
(s, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ジメチルスルホキシド(5mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(98%、820mg、3.7mmol)の懸濁液を、カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M溶液、3.59mL、3.59mmol)で処理し、20分にわたって室温において撹拌させた。ジメチルスルホキシド(5mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)中のC47(1.00g、3.26mmol)の溶液を加え、撹拌を、1.5時間にわたって続けた。この時点で、追加のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(98%、125mg、0.557mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M溶液、0.5mL、0.5mmol)を導入し、反応を、1.5時間にわたって進行させた。砕いた水酸化カリウムペレット(85%、540mg、8.2mmol)を加え、反応混合物を、2時間にわたって撹拌し、次いで、それを、1M塩酸水溶液の添加によって4〜5のpHに調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、ペースト状の固体(1.16g)として生成物が得られ、この材料は、1H NMR分析によると純粋ではなく、さらなる精製なしに後続のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ 13.2-13.4 (v br s, 1H), 7.94 (s, 1H),
7.35 (s, 1H), 1.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 1H).
C48(前ステップから、1.10g、3.1mmol以下)から生成物への変換は、実施例6および7におけるC37からのC38の合成について記載された方法に従って行った。濃厚な油(1.1g)として生成物が単離され、これは、1H NMR分析によると純粋ではなかった。この材料を、追加の精製なしに次のステップに持ち込んだ。GCMS m/z 291.1 [M+].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
生成物のピークのみ: δ 7.76 (s, 1H), 7.33
(s, 1H), 2.03 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 1H).
ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエン中3.3M溶液、4.2mL、13.9mmol)を、トルエン(25mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)中のC49(前ステップから、1.0g、2.8mmol以下)の溶液に加えた。室温において2時間後、反応混合物を、氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、25mL、25mmol)でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚なガム(865mg)として生成物が得られた。この材料は1H NMR分析によると純粋ではなかった。これを、追加の精製なしに後続のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.66 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.39 (d,
J=14.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 1H),
0.54 (d, J=6.3 Hz, 1H).
1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(97%、671mg、4.68mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のC50(前ステップから、865mg、2.8mmol以下)およびC10(993mg、4.05mmol)の混合物に加えた。2時間後、トリフルオロ酢酸エチル(0.93mL、7.8mmol)を反応混合物に加え、撹拌を、1時間にわたって続けた。水酸化ナトリウム水溶液(1M、10mL、10mmol)を加え、混合物を、15分にわたって撹拌したら直ぐに、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:酢酸エチル中0%〜10%メタノール)を介して精製した後、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体(470mg)を、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−H、5μm;移動相:二酸化炭素中20%(1:1 アセトニトリル/メタノール)]を介して、その成分エナンチオマーに分離した。次いで、各エナンチオマーを、酢酸エチル(10mL)に溶解し、シリンジフィルターに通過させた。溶離液を、真空で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、固体として各生成物が得られた。
505.4, 507.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (br s,
1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.33 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=14, 6, 4 Hz, 1H), 4.19 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 9, 4 Hz, 1H), 3.73 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 6, 4 Hz, 1H), 3.5-3.58 (m, 1H), 3.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.23 (br s, 3H),
1.87 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.63 (d, J=6.7 Hz, 1H).
505.4, 507.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (br s,
1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.33 (ddd,
ABXYパターンの半分, J=14, 6, 4 Hz, 1H), 4.19 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 9, 4 Hz, 1H), 3.73 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=13, 6, 4 Hz, 1H), 3.54 (ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 9, 4
Hz, 1H), 3.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.23
(d, J=6.8 Hz, 1H), 0.63 (d, J=6.6 Hz, 1H).
2−{[(1aS,6bS)−5−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−1a−メチル−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(12)および2−{[(1aR,6bR)−5−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−1a−メチル−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(13)
4−ブロモ−2−フルオロフェノール(2.78mL、25.4mmol)を、炭酸セシウム(97%、12.8g、38.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)および水(10mL)の混合物に、70℃において加えた。次いで、クロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム(9.69g、63.6mmol)を、30分かけて小分けにして導入した。反応混合物を、一晩にわたって70℃において撹拌させたら直ぐに、それを室温まで冷却し、水中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を、1M水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜20%酢酸エチル)により、無色油として生成物が得られた。収量: 1.50 g, 6.22 mmol, 24%.1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.36 (dd, J=9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J=8.7, 2.2,
1.6 Hz, 1H), 7.14 (br dd, J=8.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (t, JHF=73.0 Hz,
1H).
水(3mL)および1,4−ジオキサン(3mL)の混合物を、15分にわたって窒素でパージしたら直ぐに、水酸化カリウム(85%、1.64g、24.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(57mg、62mmol)およびジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(97%、123mg、0.248mmol)を加えた。C51(1.50g、6.22mmol)の添加後、反応混合物を、1時間にわたって100℃において加熱し、次いで、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、100mL)で処理した。得られた混合物を、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、濃塩酸の添加によって酸性pHに調整し、ジエチルエーテル(2×150mL)で抽出した。これらの抽出物を合わせ、脱色炭で処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、油として生成物(1.36g)が得られた。この材料は、1H NMR分析により、有意な溶媒を含有しており、追加の操作なしに後続のステップに持ち込んだ。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.08 (br dd, J=8.9, 8.9 Hz, 1H), 6.65
(dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J=8.9, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (t, JHF=73.9
Hz, 1H).
ジクロロメタン(23mL)中のC52(前ステップから、1.36g、6.22mmol以下、1H NMRスペクトルの分析から、約4.6mmolのC52を含有すると推測される)の溶液を、氷浴中で冷却し、臭素(0.24mL、4.6mmol)により滴下方式で処理した。反応混合物を、一晩にわたって室温までゆっくり温めさせたら直ぐに、それをチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。油(1.4g)として生成物が得られ、これは、1H NMR分析によって判断されるように、溶媒を含有しており、この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。GCMS m/z 256.0 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ: δ 7.40 (br d, J=7.9
Hz, 1H), 6.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.47 (t, JHF =73.2 Hz, 1H),
5.67-5.78 (br s, 1H).
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(589mg、5.25mmol)を、トルエン(13mL)中のC53(前ステップから、1.4g、1H NMRスペクトルの分析から、約4.3mmolのC53を含有すると推測される)およびエチルブタ−2−イノエート(0.90mL、7.7mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、6時間にわたって90℃において加熱したら直ぐに、それを室温まで冷却し、1M塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を、1M塩酸水溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液でおよび水で連続的に洗浄した。次いで、それを、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン中0%〜5%酢酸エチル)により、濃厚な油として生成物が得られた。収量: 1.23 g, 3.33 mmol, 3ステップで54%. GCMS m/z
323, 325 [M-(OEt)]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.56 (t, JHF=72.5
Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz,
3H).
アセトニトリル(10mL)中のC54(1.23g、3.33mmol)およびトリエチルアミン(2.0mL、14mmol)の溶液を、15分にわたって窒素でパージした。ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(170mg、0.33mmol)を導入し、反応混合物を、2時間にわたって90℃において加熱したら直ぐに、それを室温まで冷却し、ヘプタンと1M塩酸水溶液との間で分配した。有機層を、1M塩酸水溶液でおよび水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体を、メタノール(30mL)に溶解し、脱色炭で処理し、10分にわたって撹拌し、珪藻土に通して濾過した。減圧下で溶媒を除去すると、オフホワイトの固体として生成物が得られた。収量: 510 mg, 1.77 mmol, 53%. GCMS m/z 288.1 [M+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.57 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 4.42 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H).
カリウムtert−ブトキシド(1.0M溶液、2.1mL、2.1mmol)を、ジメチルスルホキシド(4.5mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(98%、0.477g、2.12mmol)の懸濁液に加え、混合物を、30分にわたって室温において撹拌させた。次いで、テトラヒドロフラン(2.5mL)中のC55(510mg、1.77mmol)の溶液を、15分かけて滴下方式で導入し、反応混合物を、1時間にわたって室温において撹拌した。砕いた水酸化カリウムペレット(85%、0.292g、4.42mmol)を加え、撹拌を、1時間にわたって続けたら直ぐに、反応混合物を、氷浴中で冷却し、水(25mL)で希釈し、ヘプタン(50mL)で洗浄した。水層を、氷浴中で冷却し、濃塩酸の添加によって4〜5のpHに調整した。混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、水でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。濃厚な油として生成物が得られ、これを静置すると固化して黄色〜橙色の固体となった。収量: 214 mg, 0.780 mmol, 44%. LCMS m/z 273.4 [M-H+].1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J=7.9 Hz,
1H), 6.68 (d, J=10 Hz, 1H), 6.48 (t, JHF=73.9 Hz, 1H), 2.04 (d,
J=6.2 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 1H).
化合物C56(214mg、0.780mmol)は、実施例6および7におけるC37からのC38の合成について記載された方法を使用して、生成物に変換した。濃厚な油(200mg)として生成物が得られ、これは、1H NMR分析により、有意な溶媒を含有しており、この材料を後続のステップに直接持ち込んだ。GCMS m/z 273.1 [M+].1H NMR (400 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ: δ 7.33 (d, J=7.6 Hz,
1H), 6.73 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.49 (t, JHF=73.5 Hz, 1H), 5.77-5.99
(br m, 2H), 2.11 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 0.77 (d, J=6.3 Hz, 1H).
トルエン(2mL)中のC57(前ステップから、200mg、0.73mmol未満)の溶液を、氷浴中で冷却し、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエン中3.3M溶液、0.56mL、1.8mmol)でゆっくり処理し、その間、内部反応温度を15℃未満に保った。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応混合物を、室温まで温めさせ、一晩にわたって撹拌させた。ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエン中3.3M溶液、2.2mL、7.3mmol)を再度加え、撹拌を、24時間にわたって室温において続けたら直ぐに、追加のナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエン中3.3M溶液、2.7mL、8.9mmol)を導入した。反応混合物を24時間にわたって室温において撹拌した後、それを24時間にわたって50℃において加熱した。次いで、それを、室温まで冷却させ、氷浴中でさらに冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、50mL)をゆっくり添加することによりクエンチし、その間、内部温度を30℃未満に維持した。この混合物を、15分にわたって撹拌したら直ぐに、それをジエチルエーテル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、濃厚な油(105mg)として生成物が得られ、これは、1H NMR分析によると実質的に純粋ではなかった。この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。GCMS m/z 242.1 [M-NH3]+.
1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(97%、94.7mg、0.660mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のC58(前ステップから、105mg、0.40mmol未満)およびC10(129mg、0.526mmol)の混合物に加え、反応混合物を、2時間にわたって室温において撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル(0.12mL、1.01mmol)を加え、もう1時間撹拌した後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、1.5mL)で処理し、30分にわたって撹拌させたら直ぐに、それを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント:ジクロロメタン中0%〜3%メタノール)、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD−H、5μm;移動相:二酸化炭素中30%(0.6%水酸化アンモニウムを含有するメタノール)]を使用する精製に供した。
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(14)
NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 4.58 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.16-4.22
(m, 1H), 4.13 (ddd, ABXYパターンの半分, J=14, 8, 4 Hz, 1H),
3.68-3.74 (m, 1H), 3.54 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 4 Hz, 1H), 1.80
(s, 3H), 0.59 (d, J=6.4 Hz, 1H).
アミロイドベータタンパク質Aβ(1〜42)の産生を調節する化合物の能力を、ヒトWT−APP過剰発現CHO細胞を使用して決定した。細胞を、DMEM/F12ベースの培地において96ウェルの組織培養処理した透明プレート(Falcon)中に22,000細胞/100μLウェルにてプレートし、37℃において24時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、100%DMSO中で希釈し、IC50決定のための11点半対数用量応答を達成した。化合物を、新鮮な培地に添加し、1%最終DMSOを達成した。適切なビヒクルまたは阻害薬対照を、アッセイシグナルウィンドウについて、それぞれ、最小阻害値または最大阻害値を得るために対照ウェル中に個別に添加した後、プレートを、37℃において約24時間にわたってインキュベートした。この手順は、次に記載されているELISA検出ステップにおいてAβ(1〜42)レベルについて試験される各ウェル中の馴化培地を生成する。各ウェル中の残りの細胞培養物も、下に記載されているように細胞毒性について試験される。
Claims (29)
- 式Iの構造を有する化合物:
Xは、1〜3個のヘテロ原子を含有する(5〜14員)ヘテロアリールであり、
R1は、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から選択され、
R2aおよびR2bは、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R2aおよびR2bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルおよび前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から各々独立して選択されるか、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bは、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R5aおよびR5bは、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R6およびR7は、水素、ハロゲン、シアノ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4および−OR9からなる群から各々独立して選択され、但し、R6およびR7は、両方ともヒドロキシになることはなく、
R8は、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、水素および置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
yは、1、2、3または4から選択される整数であり、
環Bは、1〜3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、2個のR10置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、
環Dは、1〜4個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよい(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択され、
R4およびR5は、各出現において、水素または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
但し、前記化合物は、7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンではない)。 - Xが、
Xi)1〜3個のヘテロ原子を含有する(5〜6員)ヘテロアリール、
Xii)1〜3個のヘテロ原子を含有する(6員)ヘテロアリール、または
Xiii)1〜3個のヘテロ原子を含有する(5員)ヘテロアリール
によって表される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - Xが、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される(5員)ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- Xが、イミダゾリルである、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- Xが、トリアゾリルである、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から選択され、
R2aおよびR2bが、化学的に容認できる場合、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R2aおよびR2bが、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(4〜10員)ヘテロシクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルおよび前記(4〜10員)ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bが、化学的に容認できる場合、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から各々独立して選択されるか、R4aおよびR4bが、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R5aおよびR5bが、各出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4および−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、R5aおよびR5bが、それらが結合している炭素原子と一緒に、(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、前記(C3〜C8)シクロアルキルは、1〜3個のR8で置換されていてもよく、
R6およびR7が、水素、ハロゲン、シアノ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4および−OR9からなる群から各々独立して選択され、但し、R6およびR7は、両方ともヒドロキシになることはなく、
R8が、各出現において、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9が、水素および置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
yが、1、2、3または4から選択される整数であり、
環Bが、1〜3個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択されるか、2個のR10置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキルを形成し、
環Dが、1〜4個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、置換されていてもよいチオ(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル、置換されていてもよい(4〜6員)ヘテロシクロアルキル、−N(R4)(R5)、−N(R4)(C=(O)R5)、−C(=O)N(R4)(R5)、−O−C(=O)N(R4)(R5)、−C(=O)−R4、−C(=O)−OR4からなる群から独立して選択され、
R4およびR5が、各出現において、水素または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択される、
請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - R1が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2aおよびR2bが、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
R4a、R4b、R5aおよびR5bが、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−SF5、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6およびR7が、水素、シアノ、ハロゲン、−SF5、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から各々独立して選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
yが、1であり、
環Bが、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシから独立して選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
環Dが、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、−SF5、−N(R4)(R5)、ニトロおよび置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C8)シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5および置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、R4およびR5は、水素または置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択される、
請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - R1が、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bが、各々独立して、
i)水素、または
ii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されている]
である、
請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - R1が、メチルであり、R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bが、各々独立して、水素である、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、メチルであり、R2a、R2b、R5aおよびR5bが、各々独立して、水素であり、R4aおよびR4bの一方が、水素であり、他方が、メチルである、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、メチルであり、R2aおよびR2bの一方が、水素であり、他方が、メチルであり、R4a、R4b、R5aおよびR5bが、各々独立して、水素である、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 式IIの構造を有する化合物:
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Dは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシから独立して選択され、
但し、前記化合物は、7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンではない)。 - R1が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bが、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、
環Bが、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
環Dが、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、
i)フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ii)フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ならびに
iii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ[ここで、前記置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から選択される]
から選択される、
請求項12に記載の化合物。 - R1が、(C1〜C6)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、メチルである、請求項12に記載の化合物。
- 式IIIの構造を有する化合物:
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたは−SF5から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、
環Bは、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、ハロゲンまたは置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
環Dは、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、ハロゲン、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される)。 - R1が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
R2a、R2b、R4a、R4b、R5aおよびR5bが、水素または(C1〜C6)アルキルから各々独立して選択され、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルであり、
環Bが、1〜2個のR10で置換されていてもよく、ここで、各R10は、
i)フルオロもしくはクロロから選択されるハロゲン、または
ii)(C1〜C6)アルキル[ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、メチルである]
から選択され、
環Dが、1〜3個のR11で置換されていてもよく、ここで、各R11は、
i)フルオロまたはクロロから選択されるハロゲン、
ii)フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ならびに
iii)置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ[ここで、前記置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される]
から選択される、
請求項15に記載の化合物。 - 7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aS,6bS)−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aR,6bR)−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−5−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−1a−メチル−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−5−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロ−1a−メチル−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aS,6bS)−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[(1aR,6bR)−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aS,6bS)−3−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
2−{[(1aR,6bR)−3−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 2−{[(1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−{[(1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−{[(1aS,6bS)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−{[(1aR,6bR)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−{[(1aS,6bS)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−{[(1aR,6bR)−4−クロロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b][1]ベンゾフラン−6b−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−(((1aS,6bS)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−6b−イル)メチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−(((1aR,6bR)−4−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−6b−イル)メチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−(((1aS,6bS)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−6b−イル)メチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- 2−(((1aR,6bR)−3−フルオロ−1a−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1,1a−ジヒドロ−6bH−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−6b−イル)メチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、または薬学的に許容できるその塩。
- それを必要とする対象におけるアミロイドベータ(Aβ)タンパク質の産生を低減させる際に使用するための、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
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