KR20170113603A - 신규 시클로프로파벤조푸라닐 피리도피라진디온 - Google Patents

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KR20170113603A
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더글라스 스캇 존슨
그레고리 웨인 카우프만
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Abstract

화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이 개시되고, 여기서 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00052

여기서 X, R1, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R10, R11, 및 y는 명세서에 정의된 바와 같다. 상응하는 제약 조성물, 치료 방법, 합성 방법, 및 중간체가 또한 개시된다.

Description

신규 시클로프로파벤조푸라닐 피리도피라진디온
본 발명은 신경변성 및/또는 신경계 장애의 치료, 예컨대 알츠하이머병 등의 치료에 유용한 화학식 I의 신규 시클로프로파벤조푸라닐 피리도피라진디온 화합물에 관한 것이다.
치매는 매우 다양한 독특한 병리학적 과정으로부터 유래한다. 치매를 야기하는 가장 흔한 병리학적 과정은 알츠하이머병 (AD), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CM) 및 프리온-매개 질환이다 (예를 들어, 문헌 [Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28] 참조). AD는 85세가 지난 모든 사람들의 거의 절반에서 발병하고, 이는 미국 인구 중 가장 급속하게 성장하는 부분이다. 이에 따라, 미국에서 AD 환자의 수는 2050년까지 약 4백만명에서 약 1천4백만명까지 증가할 것으로 예상된다.
본 발명은 신경변성 및/또는 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 다운 증후군의 치료에 유용한 γ-세크레타제 조절제의 군에 관한 것이다. (문헌 [Ann. Rep. Med. Chem. 2007, Olsen et al., 42: 27-47] 참조).
본 발명은 화학식 I에 의해 기재된 바와 같이 γ-세크레타제 조절제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
X는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 14-원)헤테로아릴이고;
R1은, 화학적으로 허용되는 경우, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4a 및R4b 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 R6 및 R7이 둘 다 히드록시일 수는 없고;
R8은, 각 경우에, 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
y는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
고리 B는 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R10 치환기가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
고리 D는 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬; -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
단 화합물은 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온이 아니다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 실시예 2-22, C22, C33, C40 및 C44 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또한 제약 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상 및 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 γ-세크레타제 조절제이다. γ-세크레타제는 알츠하이머병과 연관된 아밀로이드 베타 단백질 (Aβ) 플라크의 생성에서 소정의 역할을 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 Aβ 생성과 관련된 다양한 신경변성 및/또는 신경계 장애를 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 본 발명을 기재하는 본 명세서 및 첨부 청구범위로부터 분명할 것이다.
본 문서 내의 표제는 독자에 의한 그의 재검토를 촉진하기 위해 단지 이용되고 있다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명 또는 청구범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
정의 및 예시
청구범위를 포함하여 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 하기 정의된 의미를 갖는다. 복수 및 단수는 수의 표시 이외에는 상호교환가능한 것으로 취급되어야 한다:
용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 (C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 모이어티는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 "할로(C1-C6)알킬"을 형성할 수 있다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지쇄 포화 히드로카르빌 치환기 (즉, 수소의 제거에 의해 탄화수소로부터 수득된 치환기)를 지칭한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸 및 프로필 (n-프로필 및 이소프로필 포함)을 포함한다.
용어 "(C2-C6)알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물이 (C2-C6)알케닐 기를 함유하는 경우에, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z (주잠멘) 형태 또는 그의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
용어 "임의로 치환된 (C2-C6)알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "임의로 치환된 (C2-C6)알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 플루오린 (이는 -F로 표시될 수 있음), 염소 (이는 -Cl로 표시될 수 있음), 브로민 (이는 -Br로 표시될 수 있음) 또는 아이오딘 (이는 -I로 표시될 수 있음)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기에서 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 지칭한다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 (C1-C6)알콕시"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)알콕시는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 "할로(C1-C6)알콕시"를 형성할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기에서, (C1-C6)알킬 기를 통해 모 모이어티에 부착된 것을 의미한다. 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티오(C1-C6)알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기에서, 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 추가된 것을 의미한다. 티오(C1-C6)알킬티오의 대표적인 예는 티오메틸, 티오에틸, 티오(tert-부틸), 및 티오헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 티오(C1-C6)알킬 기에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, R4 및 R5이 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. "(C3-C8)시클로알킬"은 모노시클릭 고리일 수 있으며, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 대안적으로, 시클로알킬은 1개 초과의 고리, 예컨대 (C4-C8)비시클로알킬을 함유할 수 있다. 용어 "(C4-C8)비시클로알킬"은 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 시스템을 지칭한다. 비시클로알킬은 비시클로[1.1.0]부탄, 비시클로[2.1.0]펜탄, 비시클로[2.2.0]헥산, 비시클로[3.1.0]헥산, 비시클로[3.2.0]헵탄 및 비시클로[3.3.0]옥탄과 같이 융합될 수 있다. 용어 "비시클로알킬"은 또한 가교 비시클로알킬 시스템, 예컨대 비제한적으로, 비시클로[2.2.1]헵탄 및 비시클로[1.1.1]펜탄을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C8)시클로알킬에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
용어 "(C6-C10)아릴"은 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리로 이루어진, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 치환기를 지칭한다. 이러한 아릴 치환기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (C6-C10)아릴은 또한 페닐 및 나프틸 치환기가 본원에 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 고리에 임의로 융합된 것 (예를 들어, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐) 또는 (5- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된 것 (예를 들어, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴 및 옥소이소인돌리닐)을 포함할 수 있으며, 여기서 치환기로서 이와 같은 융합된 아릴 기를 갖는 기는 아릴의 탄소 원자에 부착된다. 아릴이 페닐인 경우, 또한 본원에서 "임의로 치환된 페닐"을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된 (C6-C10)아릴"은 상기 정의된 바와 같은 (C6-C10)아릴에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬에서, 고리 탄소 원자 중 적어도 1개가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것을 지칭한다. "(4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬"은 총 4 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 고리 원자 중 적어도 1개가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자인, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 치환기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 10개 이하의 총 구성원을 갖는 단일 고리일 수 있다. 대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 1개의 이러한 고리는 고리 원자로서 헤테로원자 (즉, 질소, 산소, 또는 황)를 함유한다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 기에 부착되는 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)일 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)일 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 다시 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 결합될 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)에 결합될 수 있다.
(C6-C10)방향족 고리 또는 (5- 내지 10-원)헤테로방향족 고리에 융합된 헤테로시클로알킬이 또한 "헤테로시클로알킬"의 정의에 포함된다. 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우) 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 헤테로시클로알킬 고리의 예는 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 옥타히드로벤조티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 테트라히드로옥사졸릴, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로벤족사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 이소크로밀, 디히드로-1H-이소인돌릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타노닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬 고리의 추가의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-4-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디노닐, 2-옥소-피페리디닐 (예를 들면, 2-옥소-피페리딘-1-일) 등을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 헤테로시클로알킬" [예를 들어, 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬]은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬에서, 1개 이상의 수소 원자가, 화학적으로 허용되는 경우에, 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
용어 "(5- 내지 14-원)헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 고리 원자는 독립적으로 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5- 내지 6-원)헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개는 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 독립적으로 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(6-원)헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5-원)헤테로아릴"은 5개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어질 수 있다. 헤테로아릴의 예는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5-원 헤테로아릴, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 및 피라졸릴; 6/5-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티오푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸라노피리디닐, 퓨리닐, 이미다조피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 티에노피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리디닐 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일), 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 고리 치환기, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥소크로메닐, 및 1,4-벤족사지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)일 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 다시 기 또는 치환기로 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는, 적어도 1개의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 결합될 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자 (여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나, 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있음)에 결합될 수 있다.
"(5- 내지 14-원)헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 (C3-C8)시클로알킬 기 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 치환기로서 이러한 융합된 헤테로아릴 기를 갖는 기는 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 부착된다. 이러한 융합된 헤테로아릴 기가 4개 이하의 치환기로 치환되고, 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자 (헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우)에 결합된다.
용어 "임의로 치환된 (5- 내지 14-원)헤테로아릴", "임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴" 및 "임의로 치환된 (5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 (5- 내지 14-원)헤테로아릴, (5- 내지 6-원)헤테로아릴, 및 (5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴에서, 1개 이상의 수소 원자가, 화학적으로 허용되는 경우에, 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다. 치환기는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 헤테로아릴 모이어티에, 또는 헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우에 헤테로원자에 부착될 수 있다.
용어 "수소"는 수소 치환기를 지칭하며, -H로 표시될 수 있다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다. 또 다른 용어(들)와 조합하여 사용되는 경우에, 접두어 "히드록시"는 상기 접두어가 부착되어 있는 치환기가 1개 이상의 히드록시 치환기로 치환된 것을 나타낸다. 1개 이상의 히드록시 치환기가 부착되어 있는 탄소를 보유하는 화합물은, 예를 들어 알콜, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "시아노" (또한 "니트릴"을 지칭함)는 -CN을 의미하며, 또한
Figure pct00002
로 도시될 수 있다.
용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
치환기가 "치환된" 것으로 기재된 경우에, 비-수소 치환기가 치환기의 탄소 또는 질소 상에 수소 치환기 대신에 존재한다. 따라서, 예를 들어, 치환된 알킬 치환기는 알킬 치환기 상에 수소 치환기 대신에 적어도 1개의 비-수소 치환기가 존재하는 알킬 치환기이다. 예를 들자면, 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이고, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기 상에 1개 초과의 치환이 존재하는 경우에, (달리 언급되지 않는 한) 각각의 비-수소 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
치환기가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우에, 치환기는 (1) 치환되지 않을 수 있거나 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 탄소 상의 수소 중 1개 이상 (임의로 존재하는 정도로)은 개별적으로 및/또는 함께, 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 질소 상의 수소 중 1개 이상 (임의로 존재하는 정도로)은 각각 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 대체될 수 있다. 추가의 예로서, 존재할 수 있는 임의적인 치환기, 예를 들어 R10 또는 R11이 있는 경우에, 그 치환기는 본 명세서에 명시된 바와 같고, 존재하지 않는 경우에, 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 원자 (즉, C 또는 N)는 필수적인 수의 수소가 부착되도록 할 것이다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼", 및 "기"를 상호교환가능하게 사용한다.
치환기가 특정한 수 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 그 치환기는 (1) 치환되지 않을 수 있거나 또는 (2) 그 특정한 수 이하의 비-수소 치환기 또는 치환기 상의 최대 수 이하의 치환가능한 위치 중 보다 적은 것에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치환기가 3개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우에, 이때 3개 미만의 치환가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은 단지 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 수와 같은 수 이하의 비-수소 치환기로만 임의로 치환될 것이다. 예를 들자면, 테트라졸릴 (단지 1개의 치환가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다. 추가로 예를 들자면, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 이때 아미노 질소가 1급 질소인 경우에 질소는 2개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이고, 한편 아미노 질소가 2급 질소인 경우에 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 치환기로 임의로 치환될 것이다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된" 것으로 기재된 경우에, 각각의 치환기는 다른 것(들)과 관계없이 선택된다. 각각의 치환기는 따라서 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 치환기의 부착 지점은, 명시되지 않는 한, 치환기의 임의의 적합한 위치로부터의 것일 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이때 이러한 치환기는 그 고리 내의 치환가능한 고리-형성 원자 중 임의의 원자에 결합될 수 있다.
"환자"는 온혈 동물 예컨대, 예를 들어, 돼지, 소, 닭, 말, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지, 및 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"는, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"이성질체"는 하기 정의된 바와 같은 "입체이성질체" 및 "기하 이성질체"를 의미한다.
"입체이성질체"는 1개 이상의 키랄 중심을 보유하는 화합물을 지칭하며, 각각의 키랄 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 라세미체 및 그의 혼합물을 포함한다.
"기하 이성질체"는 시스, 트랜스, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 형태뿐만 아니라 그의 혼합물로 존재할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 II", 및 "화학식 III"은 이하에서 "본 발명의 화합물(들)"을 지칭할 수 있다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 및 대사물을 포함한, 화학식 I 내지 III의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 화학식 I 내지 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 형태 및 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로서 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물 및 숙주가 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-숙주 포접 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한 화학량론 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 개별 입체이성질체 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 개별 거울상이성질체는 분해, 키랄 크로마토그래피 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해, 또는 합성에서 관련 거울상이성질체 반응물 또는 시약을 사용하여 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure pct00003
), 쐐기형 실선 (
Figure pct00004
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure pct00005
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 구체적 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 점선 또는 실선의 사용은 제시된 입체이성질체가 존재함을 나타내는 것으로 의도된다. 쐐기형 점선 또는 실선이 라세미 화합물에 존재하는 경우에, 이는 절대 입체화학이 아닌 상대 입체화학을 정의하는데 사용된다. 이러한 나타낸 상대 입체화학을 보유하는 라세미 화합물은 (+/-)로 표시된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 회전장애이성질체, 및 그의 혼합물을 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 이성질현상의 1종 초과의 유형을 나타낼 수 있고, 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)로 이루어진다. 반대이온이 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성된 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명은 또한, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 화학식 I 내지 III에 제시된 것과 동일한, 모든 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl; 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F; 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I; 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O, 및 18O; 인의 동위원소, 예컨대 32P; 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구 (예를 들어, 검정)에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 유래된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자-방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어, D2O, 아세톤-d6 또는 DMSO-d6을 포함한다. 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 하기 기재된 실시예 1-22에 예시된 화합물은, 이들 화합물의 동위원소 표지된 버전, 예컨대 비제한적으로 중수소화 및 삼중수소화 동위원소 및 상기 논의된 모든 다른 동위원소를 포함한다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 1종 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 맥락에서 사용되는 것과 대조적으로) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물을 일반적으로 인간이 소비하기에 적합한 것으로 간주되는 음이온인 산 또는 양이온인 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다.
가능한 경우에 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, β-히드록시부티레이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민 (N-메틸글루카민), 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 자체로는 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때, 이는, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "전구-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물을 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 정제 또는 저장에 유용하며 환자에게의 투여 전에 제거될 수 있는 특정 보호기를 사용하여 본 발명의 화합물이 제조될 수도 있다는 것을 인지할 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하기 위해 필요한 화합물의 치료 유효 용량은 의약 기술분야에서 익숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료되는 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
화합물
상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온에 의해 나타내어지는 융합된 비시클릭 코어를 갖는다. 코어의 좌측에서, 피리디논 고리는 R6, R7, 및 X에 의해 나타내어지는 (5- 내지 14-원)헤테로아릴 모이어티 (여기서 X는 R1으로 추가로 치환됨)로 치환되고; 코어의 우측에서, 피라지논 고리는 R4a, R4b, R5a, R5b, 및 하기 구조에 의해 나타내어지는 펜던트 시클로프로파벤조푸라닐 모이어티로 치환된다.
Figure pct00006
특정 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I에서, R1, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, R10, R11 및 y는 상기 정의된 바와 같고; X는 하기에 의해 나타내어진다:
Xi) 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 6-원)헤테로아릴;
Xii) 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (6-원)헤테로아릴 ; 또는
Xiii) 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5-원)헤테로아릴.
특정의 다른 실시양태에서, (5- 내지 6-원)헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, (6-원)헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, (5-원)헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴이다.
특정의 다른 실시양태에서, X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 트리아졸릴이다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I에서, X는 바로 위에 기재된 바와 같은 실시양태 중 하나에 의해 나타내어진다:
여기서
R1은, 화학적으로 허용되는 경우, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 및 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R5a 및 R5b는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 R6 및 R7이 둘 다 히드록시일 수는 없고;
R8은, 각 경우에, 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
y는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
고리 B는 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R10 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
고리 D는 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬; -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
단 화합물은 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온이 아니다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기에 도시된 화학식 I에서, X는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 (5-원)헤테로아릴이다:
여기서
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -SF5, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
y는 1이고;
고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -SF5, -N(R4)(R5), 니트로, 및 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
단 화합물은 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온이 아니다.
특정 실시양태에서, 바로 위에 기재된 화학식 I에서:
R1은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로
i) 수소; 또는
ii) 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)이다.
특정의 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고; R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이다.
특정의 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고; R2a, R2b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이고; R4a 및 R4b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이고; R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이고; R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명의 화합물을 추가로 설명하기 위해, 여기서 X는 (5-원)헤테로아릴 고리이고 (5-원)헤테로아릴 고리는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고, 하기 아속은 아래 기재된다:
하기 도시된 바와 같은 화학식 II는 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 하위세트이고, 여기서 X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고, R6 및 R7은 각각 수소이고, y는 1이고, 시클로파라벤조푸라닐 모이어티는 시클로파라벤조푸라닐 모이어티의 벤질 위치를 통해 부착된다.
<화학식 II>
Figure pct00007
특정 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 II, 또는 그의 제약상 허용되는 염에서:
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
단 화합물은 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온이 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 II는 바로 위에 기재된 바와 같다:
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)
로부터 선택되고;
고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐;
ii) 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고 메틸은 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환됨 (예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸));
iii) 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시이고 메톡시는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환됨 (예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시))
로부터 선택된다.
화학식 II의 임의의 상기 언급된 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬이고 여기서 알킬은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1이 메틸인 경우에, 화학식 I의 R1-X 모이어티는 4-메틸-1H-이미다졸-1-일이다.
하기 도시된 바와 같은 화학식 III은 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 하위세트이고, 여기서 X는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 트리아졸릴이고, R1은 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고, R6 및 R7은 각각 수소이고, y는 1이고, 시클로프로파벤조푸라닐 모이어티는 시클로프로파벤조푸라닐 모이어티의 벤질 위치를 통해 부착된다.
<화학식 III>
Figure pct00008
특정 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 III, 또는 그의 제약상 허용되는 염에서:
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 III는 바로 위에 기재된 바와 같다:
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)
로부터 선택되고;
고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은
i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐;
ii) 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고 메틸은 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환됨 (예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸));
iii) 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 (여기서 (C1-C6)알콕시는 메톡시이고 메톡시는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환됨 (예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시))
로부터 선택된다.
화학식 III의 임의의 상기 언급된 실시양태에서, R1은 (C1-C6)알킬이고 여기서 알킬은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R1이 메틸인 경우에, R1-X 모이어티는 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일이다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aS,6bS)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aR,6bR)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aR,6bR)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aR,6bR)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aS,6bS)-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aR,6bR)-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
2-{[(1aS,6bS)-3-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온; 및
2-{[(1aR,6bR)-3-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온; 또는
그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 알츠하이머병 또는 C형 니만-픽병을 비롯한 신경변성 및 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질 생성의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질 생성을 감소시키는데 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 환자에서 알츠하이머병 또는 C형 니만-픽병을 치료하는데 유용할 수 있고, 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질 생성의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질 생성을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 방법은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 대상체 에게 투여하는 것을 포함한다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질 생성의 감소를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
약리학
알츠하이머병 (AD) 연구는 그 병이 뇌에서 다양한 형상 및 크기의 플라크의 축적과 연관되어 있다는 것을 나타낸다. AD와 연관된 주요 플라크는 아밀로이드 베타 단백질 (Aβ)로 구성된다. Aβ는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)가 아스파르틸 프로테아제 β- 및 γ-세크레타제에 의해 연속 단백질분해를 겪을 때 생성된다 (Haas et al., "Trafficking and proteolytic processing of APP." Cold Spring Harbor Perspect. Med., 2011). γ-세크레타제는 적어도 4개의 상이한 내재성 단백질로 이루어지는 큰 복합체이며, 그 중 하나가 프레세닐린이고, 촉매 아스파르테이트를 보유하는 촉매 성분으로서 확인된 바 있다 (De Strooper, Bart et al., "Presenilins and γ-Secretase: Structure, Function, and Role in Alzheimer's Disease. "Cold Spring Harbor Perspect. Med. 2012;2:a006304). 프레세닐린 1 및 2는 조기 발생 알츠하이머병의 원인이 되는 미스센스 돌연변이의 부위로서 처음 발견되었다. 이후, 코딩된 다중통과 막 단백질은 아밀로이드 전구체 단백질로부터 아밀로이드 베타 단백질의 카르복실 말단의 생성을 담당하는 막-포매된 아스파르틸 프로테아제 복합체인 γ-세크레타제의 촉매 성분인 것으로 밝혀졌다. (De Strooper, Bart et al.; 2012). 따라서, 약물 발견을 위해 γ-세크레타제 복합체를 표적화하는 것이 알츠하이머병 연구의 주요 초점이 되었다.
본 발명의 화합물은 장쇄의 병원성 Aβ 펩티드 (즉, Aβ42)가 감소되고 단쇄의 Aβ 종 (즉, Aβ37 및/또는 Aβ38)이 증가되도록 γ-세크레타제 복합체를 조절하는 γ-세크레타제 조절제인 것으로 여겨진다. γ-세크레타제 조절제는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 γ-세크레타제 복합체를 수반하는 중추 신경계의 상태 또는 질환, 예컨대 C형 니만-픽병; 신경계 장애 (예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 및 뇌 저산소증-허혈 포함)); 인지 장애 (기억상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 근간대성경련, 이상긴장증, 섬망, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 질환, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 및 경도 인지 장애 포함); 지연성 이상운동증; 근육 연축 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애 (진전 포함); 정신 박약 (경직, 다운 증후군 및 유약 X 증후군 포함); 수면 장애 (과다수면, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면 및 수면 박탈 포함) 및 정신 장애, 예컨대 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 광장공포증, 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PDD), 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형, 및 망상 장애 포함); 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군 포함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 비만, 강박 섭식 장애 및 냉식증 포함); 성 기능장애 장애; 요실금; 뉴런 손상 장애 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 손실; 및 뇌 부종 포함) 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증 포함)를 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 신경계 장애 (예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; C형 니만 픽병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환; 인지 장애; 수면 장애) 또는 정신 장애 (예컨대 불안; 인위성 장애; 충동 조절 장애; 기분 장애; 정신운동 장애; 정신병적 장애; 약물 의존; 섭식 장애; 및 소아 정신 장애)를 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기억 (단기 및 장기 둘 다) 및 학습 능력을 개선시키는데 유용할 수 있다.
문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.)]의 제4판 개정본은 본원에 기재된 많은 장애를 확인하기 위한 진단 도구를 제공한다. 통상의 기술자는 DMS-IV에 기재된 것을 비롯하여, 본원에 기재된 장애에 대한 대안적 명명법, 질병분류학 및 분류 체계가 존재한다는 것, 및 용어 및 분류 체계가 의학 과학 진전과 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다.
제제
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 함으로써 이용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 이용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한 다양한 인자를 기준으로 한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, kg 체중당 본 발명의 화합물 mg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 다수의 경우에, 화합물의 투여는 1일에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일당 다중 용량은 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 조성물은 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 언급된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 그의 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 용도에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 이산 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (즉, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대, 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 - 예를 들어 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로; 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서; 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 함유하거나 함유하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 효과적인 제제화 및 투여 절차와 같은 임의의 널리 공지된 제약 기술에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는, 예를 들어 대사성 글루타메이트 수용체 효능제일 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합"하여 투여하는 것은, 1종의 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변경시키는 시간 내에 2종의 화합물을 충분히 밀접하게 투여하는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합되어 투여됨을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)에 의해 제공된 바와 같은 γ-세크레타제 조절제 화합물의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다양한 제약 활성제는 치료될 질환, 장애 또는 상태에 따라 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 제약 활성제는 하기를 비제한적으로 포함한다:
(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트, 메막), 피소스티그민 살리실레이트 (안틸리리움), 피소스티그민 술페이트 (에세린), 메트리포네이트, 네오스티그민, 간스티그민, 피리도스티그민 (메스티논), 암베노늄 (미텔라세), 데마르카리움, 데비오 9902(또한 ZT-1; 데비오팜으로서 공지됨), 리바스티그민 (엑셀론), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 히드로브로마이드 (라자다인, 리미닐, 니발린), 타크린 (코그넥스), 톨세린, 벨나크린 말레에이트, 메모퀸, 후페르진 A (HUP-A; 뉴로하이테크), 펜세린, 에드로포늄 (엔론, 텐실론), 및 INM-176;
(ii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프 (PADRE)에 접합된 Aβ1 -15, ACC-001 (엘란(Elan)/와이어쓰(Wyeth)), ACI-01, ACI-24, AN-1792, 아피토프 AD-01, CAD106, 및 V-950;
(iii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로서 공지됨), AAB-002 (와이어쓰/엘란), ACI-01-Ab7, BAN-2401, 정맥내 Ig (감마가드), LY2062430 (인간화 m266; 릴리(Lilly)), R1450 (로슈(Roche)), ACU-5A5, huC091, 및 국제 특허 공개 번호 WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959에서, 미국 특허 공개 번호 US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328에서, 유럽 특허 공개 번호 EP0994728 및 1257584에서, 및 미국 특허 번호 5,750,349에 개시된 것;
(iv) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제 (아밀로이드 생성, 축적 및 원섬유화를 감소시키는 것 포함), 예컨대 디메본, 다부네티드, 에프로디세이트, 류프롤리드, SK-PC-B70M, 셀레콕시브, 로바스타틴, 아나프소스, 옥시라세탐, 프라미라세탐, 바레니클린, 니세르골린, 콜로스트리닌, 비스노르심세린 (또한 BNC로서 공지됨), NIC5-15 (휴마네틱스(Humanetics)), E-2012 (에이사이(Eisai)), 피오글리타존, 클리오퀴놀 (또한 PBT1로서 공지됨), PBT2 (프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)), 플루르비프로펜 (안사이드, 프로벤) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌 (플루리잔), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜 (페노프론, 날폰), 이부프로펜 (애드빌, 모트린, 뉴로펜), 이부프로펜 리시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐 (메클로멘), 인도메타신 (인도신), 디클로페낙 소듐 (볼타렌), 디클로페낙 포타슘, 술린닥 (클리노릴), 술린닥 술피드, 디플루니살 (돌로비드), 나프록센 (나프로신), 나프록센 소듐 (아나프록스, 알레브), ARC031 (아쳐 파마슈티칼스(Archer Pharmaceuticals)), CAD-106 (시토스(Cytos)), LY450139 (릴리), 인슐린-분해 효소 (또한 인슐리신으로서 공지됨), 징코 빌로바 추출물 EGb-761 (로칸, 테보닌), 트라미노프로세이트 (세레브릴, 알츠히메드), 에프로디세이트 (피브릴렉스, 키악타), 화합물 W (3,5-비스(4-니트로페녹시)벤조산), NGX-96992, 네프릴리신 (또한 중성 엔도펩티다제 (NEP)로서 공지됨), 실로-이노시톨 (또한 실리톨로서 공지됨), 아토르바스타틴 (리피토르), 심바스타틴 (조코르), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 및 TTP-854; 감마 세크레타제 조절제, 예컨대 ELND-007; 및 RAGE (진행성 당화 최종-생성물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488 (트랜스테크(Transtech)) 및 TTP4000 (트랜스테크), 및 PTI-777을 비롯한 US7,285,293에 개시된 것;
(v) 알파-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 구안파신 (인튜니브, 테넥스), 클로니딘 (카타프레스), 메타라미놀 (아라민), 메틸도파 (알도메트, 도파메트, 노보메도파), 티자니딘 (자나플렉스), 페닐에프린 (또한 네오시네프린으로서 공지됨), 메톡사민, 시라졸린, 구안파신 (인튜니브), 로펙시딘, 크실라진, 모다피닐 (프로비길), 아드라피닐, 및 아르모다피닐 (뉴비길);
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제), 예컨대 카르테올롤, 에스몰롤 (브레비블록), 라베탈롤 (노르모딘, 트란데이트), 옥스프레놀롤 (라라코르, 트라사코르), 핀돌롤 (비스켄), 프로파놀롤 (인데랄), 소탈롤 (베타페이스, 소탈렉스, 소타코르), 티몰롤 (블로카드렌, 티몹틱), 아세부톨롤 (섹트랄, 프렌트), 나돌롤 (코가드), 메토프롤롤 타르트레이트 (로프레소르), 메토프롤롤 숙시네이트 (토프롤-엑스엘), 아테놀롤 (테노르민), 부톡사민, 및 SR 59230A (사노피(Sanofi));
(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌, 엔뎁), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴), 트리헥시페니딜 (아르탄), 디펜히드라민 (베나드릴), 오르페나드린 (노르플렉스), 히오시아민, 아트로핀 (아트로펜), 스코폴라민 (트랜스덤-스코프), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민), 디시클로베린 (벤틸, 바이클로민, 디벤트, 딜로민), 톨테로딘 (데트롤), 옥시부티닌 (디트로판, 라이리넬 엑스엘, 옥시트롤), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴), 시클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민), 독세핀 (시네콴, 조나론), 트리미프라민 (수르몬틸), 및 글리코피롤레이트 (로비눌);
(viii) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨, 카르바트롤), 옥스카르바제핀 (트리렙탈), 페니토인 소듐 (페니텍), 포스페니토인 (세레빅스, 프로딜란틴), 디발프로엑스 소듐 (데파코트), 가바펜틴 (뉴론틴), 프레가발린 (리리카), 토피라메이트 (토파맥스), 발프로산 (데파켄), 발프로에이트 소듐 (데파콘), 1-벤질-5-브로모우라실, 프로가비드, 베클라미드, 조니사미드 (트레리프, 엑세그란), CP-465022, 레티가빈, 탈람파넬, 및 프리미돈 (미솔린);
(ix) 항정신병제, 예컨대 루라시돈 (라투다, 또한 SM-13496으로서 공지됨; 다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo)), 아리피프라졸 (아빌리파이), 클로르프로마진 (토라진), 할로페리돌 (할돌), 일로페리돈 (파나프타), 플루펜틱솔 데카노에이트 (데픽솔, 플루안솔), 레세르핀 (세르플란), 피모지드 (오랍), 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 (콤프로), 아세나핀 (사프리스), 록사핀 (록시탄), 몰린돈 (모반), 페르페나진, 티오리다진, 티오틱신, 트리플루오페라진 (스텔라진), 라멜테온, 클로자핀 (클로자릴), 노르클로자핀 (ACP-104), 리스페리돈 (리스페르달), 팔리페리돈 (인베가), 멜페론, 올란자핀 (지프렉사), 퀘티아핀 (세로쿠엘), 탈네탄트, 아미술프리드, 지프라시돈 (게오돈), 블로난세린 (로나센), 및 ACP-103 (아카디아 파마슈티칼스(Acadia Pharmaceuticals));
(x) 칼슘 채널 차단제 예컨대 로메리진, 지코노티드, 닐바디핀 (에스코르, 니바딜), 디페르디핀, 암로디핀 (노바스크, 이스틴, 암로딘), 펠로디핀 (플렌딜), 니카르디핀 (카르덴), 니페디핀 (아달라트, 프로카르디아), MEM 1003 및 그의 모 화합물 니모디핀 (니모톱), 니솔디핀 (술라르), 니트렌디핀, 라시디핀 (라시필, 모텐스), 레르카니디핀 (자니딥), 리파리진, 딜티아젬 (카르디젬), 베라파밀 (칼란, 베렐란), AR-R 18565 (아스트라제네카 (AstraZeneca)), 및 에네카딘;
(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 니테카폰, 톨카폰 (타스마르), 엔타카폰 (콤탄),및 트로폴론;
(xii) 중추 신경계 자극제, 예컨대 아토목세틴, 레복세틴, 요힘빈, 카페인, 펜메트라진, 펜디메트라진, 페몰린, 펜캄파민 (글루코에네르간, 레악티반), 페네틸린 (캅타곤), 피프라돌 (메레트란), 데아놀 (또한 디메틸아미노에탄올로서 공지됨), 메틸페니데이트 (데이트라나), 메틸페니데이트 히드로클로라이드 (리탈린), 덱스메틸페니데이트 (포칼린), 암페타민 (단독 또는 다른 CNS 자극제, 예를 들어, 아데랄 (암페타민 아스파르테이트, 암페타민 술페이트, 덱스트로암페타민 사카레이트, 및 덱스트로암페타민 술페이트)과의 조합), 덱스트로암페타민 술페이트 (덱세드린, 덱스트로스타트), 메탐페타민 (데속신), 리스덱삼페타민 (비반세), 및 벤즈페타민 (디드렉스);
(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 (스테라프레드, 델타손), 프레드니솔론 (프렐론), 프레드니솔론 아세테이트 (옴니프레드, 프레드 마일드, 프레드 포르테), 프레드니솔론 소듐 포스페이트 (오라프레드 오디티), 메틸프레드니솔론 (메드롤); 메틸프레드니솔론 아세테이트 (데포-메드롤), 및 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트 (에이-메타프레드, 솔루-메드롤);
(xiv) 도파민 수용체 효능제, 예컨대 아포모르핀 (아포킨), 브로모크립틴 (팔로델), 카베르골린 (도스티넥스), 디히드렉시딘, 디히드로에르고크립틴, 페놀도팜 (콜로팜), 리수리드 (도페르진), 테르구리드 스페르골리드 (페르맥스), 피리베딜 (트리바스탈, 트라스탈), 프라미펙솔 (미라펙스), 퀸피롤, 로피니롤 (레큅), 로티고틴 (뉴프로), SKF-82958 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 카리프라진, 파르도프루녹스 및 사리조탄;
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 리스페리돈, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 테트라베나진 (니토만, 제나진), 7-히드록시아목사핀, 드로페리돌 (이납신, 드리돌, 드로플레탄), 돔페리돈 (모틸리움), L-741742, L-745870, 라클로프리드, SB-277011A, SCH-23390, 에코피팜, SKF-83566, 및 메토클로프라미드 (레글란);
(xvi) 도파민 재흡수 억제제 예컨대 부프로피온, 사피나미드, 노미펜신 말레에이트 (메리탈), 바녹세린 (또한 GBR-12909로서 공지됨) 및 그의 데카노에이트 에스테르 DBL-583, 및 아미넵틴;
(xvii) 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜 (리오레살, 켐스트로), 시클로펜, 펜토바르비탈 (넴부탈), 프로가비드 (가브렌), 및 클로메티아졸;
(xviii) 히스타민 3 (H3) 길항제 예컨대 시프록시판, 티프롤리산트, S-38093, 이르다비산트, 피톨리산트, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]시클로부탄카르복스아미드 (PF-3654746 및 미국 특허 공개 번호 US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175, 및 US2008-0176925; 국제 특허 공개 번호 WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431, 및 WO2007/088462; 및 미국 특허 번호 US7,115,600에 개시된 것);
(xix) 면역조절제 예컨대 글라티라머 아세테이트 (또한 공중합체-1로서 공지됨; 코팍손), MBP-8298 (합성 미엘린 염기성 단백질 펩티드), 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드 (또한 FTY720으로서 공지됨), 로퀴니멕스 (리노미드), 라퀴니모드 (또한 ABR-215062및 SAIK-MS로서 공지됨), ABT-874 (인간 항-IL-12 항체; 애보트(Abbott)), 리툭시맙 (리툭산), 알렘투주맙 (캄파트), 다클리주맙 (제나팍스), 및 나탈리주맙 (티사브리);
(xx) 면역억제제 예컨대 메토트렉세이트 (트렉살, 류마트렉스), 미톡산트론 (노반트론), 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트), 미코페놀레이트 소듐 (마이포르틱), 아자티오프린 (아자산, 이뮤란), 메르캅토퓨린 (퓨리-네톨), 시클로포스파미드 (네오사르, 시톡산), 클로람부실 (류케란), 클라드리빈 (류스타틴, 밀리낙스), 알파-태아단백질, 에타네르셉트 (엔브렐), 및 4-(벤질옥시)-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H,1'H-2,2'-비피롤 (또한 PNU-156804로서 공지됨);
(xxi) 인터페론 베타-1a (아보넥스, 레비프) 및 인터페론 베타-1b (베타세론, 베타페론)을 포함한 인터페론;
(xxii) 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르) 단독 또는 이와 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트, 카르빌레브, 파르코파), 벤세라지드 (마도파르), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-히드록시벤질히드라진);
(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다, 악수라, 에빅사), 아만타딘 (시메트렐), 아캄프로세이트 (캄프랄), 베손프로딜, 케타민 (케탈라), 델루세민, 덱사나비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹사존, L-701252 (머크(Merck)), 란시세민, 레보르파놀 (드로모란), LY-233536 및 LY-235959 (둘 다 릴리), 메타돈, (돌로핀), 네라멕산, 페르진포텔, 펜시클리딘, 티아넵틴 (스타블론), 디조실핀 (또한 MK-801로서 공지됨), EAB-318 (와이어쓰), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸 (릴루텍), 압티가넬 (세레스타트), 가베스티넬, 및 레마시미드;
(xxiv) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼), 셀레길린 히드로클로라이드 (L-데프레닐, 엘데프릴, 젤라파르), 데스메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜), 트라닐시프로민 (파르네이트), 모클로베미드 (오로릭스, 마네릭스), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란), 니알아미드 (니아미드), 라사길린 (아질렉트), 이프로니아지드 (마르실리드, 이프로지드, 이프로니드), CHF-3381 (키에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴, 페레눔), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민(또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로서 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스, 지복시드), 및 파르길린 (유다틴, 수피르딜);
(xxv) 무스카린성 수용체 (특히 M1 하위유형) 효능제, 예컨대 세비멜린, 레베티라세탐, 베타네콜 클로라이드 (두보이드, 우레콜린), 이타멜린, 필로카르핀 (살라겐), NGX267, 아레콜린, L-687306 (머크), L-689660 (머크), 푸르트레토늄 아이오다이드 (푸라몬, 푸라놀), 푸르트레토늄 벤젠술포네이트, 푸르트레토늄 p-톨루엔술포네이트, McN-A-343, 옥소트레모린, 사브코멜린, AC-90222 (아카디아 파마슈티칼스), 및 카르바콜 (카르바스타트, 미오스타트, 카르봅틱);
(xxvi) 신경보호 약물 예컨대 보수티닙, 콘돌리아세, 에어모클로몰, 라모트리진, 페람파넬, 아니라세탐, 미나프림, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-온 옥심, 데스모테플라제, 아나티반트, 아스타크산틴, 뉴로펩티드 NAP (예를 들어, AL-108 및 AL-208; 둘 다 알론 테라퓨틱스(Allon Therapeutics)), 뉴로스트롤, 페람파넬, 이스프로니클린, 비스(4-β-D-글루코피라노실옥시벤질)-2-β-D-글루코피라노실-2- 이소부틸타르트레이트 (또한 닥틸로린 B 또는 DHB로서 공지됨), 포르모박틴, 크살리프로덴 (크사프릴라), 락타시스틴, 디메볼린 히드로클로라이드 (디메본), 디수펜톤 (세로비브), 아룬드산 (ONO-2506, 프로글리아, 세레악트), 시티콜린(또한 시티딘 5'-다이포스포콜린으로서 공지됨), 에다라본 (라디컷), AEOL-10113 및 AEOL-10150 (둘 다 아에올루스 파마슈티칼스(Aeolus Pharmaceuticals)), AGY-94806 (또한 SA-450 및 Msc-1로서 공지됨), 과립구-콜로니(또한 AX-200으로서 공지됨), BAY-387271 (또한 KN-387271; 바이엘 아게(Bayer AG)로서 공지됨), 안크로드 (비프리넥스, 아르윈), DP-b99 (디-팜 리미티드(D-Pharm Ltd)), HF-0220 (17-β-히드록시에피안드로스테론; 뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)), HF-0420 (또한 올리고트로핀으로서 공지됨), 피리독살 5'-포스페이트 (또한 MC-1로서 공지됨), 마이크로플라스민, S-18986, 피클로조탄, NP031112, 타크롤리무스, L-세릴-L-메티오닐-L-알라닐-L-리실-L-글루타밀-글리실-L-발린, AC-184897 (아카디아 파마슈티칼스), ADNF-14 (국립 보건원), 스틸바줄레닐 니트론, , SUN-N8075 (다이이치 산토리 바이오메디칼 리서치((Daiichi Suntory Biomedical Research)), 및 조남파넬;
(xxvii) 니코틴성 수용체 효능제, 예컨대 에피바티딘, 부프로피온, CP-601927, 바레니클린, ABT-089 (애보트), ABT-594, AZD-0328 (아스트라제네카), EVP-6124, R3487 (또한 MEM3454로서 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티칼스(Memory Pharmaceuticals)), (또한 MEM63908로서 공지됨; 로슈/ 메모리 파마슈티칼스), R4996, TC-4959 및 TC-5619 (둘 다 타르가셉트(Targacept)), 및 RJR-2403;
(xxviii) 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴 (스트라테라), 독세핀 (아포날, 아다핀, 시네콴), 노르트립틸린 (아벤틸, 파멜로르, 노르트릴렌), 아목사핀 (아센딘, 데몰록스, 목시딜), 레복세틴 (에드로낙스, 베스트라), 빌록사진 (비발란), 마프로틸린 (데프릴렙트, 루디오밀, 사이미온), 부프로피온 (웰부트린), 및 라닥사핀;
(xxix) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 비제한적으로 (a) PDE1 억제제 (예를 들어, 빈포세틴 (카빈톤, 세락틴, 인텔렉톨) 및 미국 특허 번호 6,235,742에 개시된 것); (b) PDE2 억제제 (예를 들어, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA), BAY 60-7550, 및 미국 특허 번호 6,174,884에 기재된 것); (c) PDE3 억제제 (예를 들어, 아나그렐리드, 실로스타졸, 밀리논, 올프리논, 파로그렐릴, 및 피모벤단); (d) PDE4 억제제 (예를 들어, 아프레밀라스트, 이부딜라스트, 로플루밀라스트, 롤리프람, Ro 20-1724, 이부딜라스트 (케타스), 피클라밀라스트 (또한 RP73401로서 공지됨), CDP840, 실로밀라스트 (아리플로), 로플루밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트 (또한 GRC 3886으로서 공지됨), 테토밀라스트 (또한 OPC-6535로서 공지됨), 리리미파스트, 테오필린 (유니필, 테오레어), 아로필린 (또한 LAS-31025로서 공지됨), 독소필린, RPR-122818 또는 메셈브린); (e) PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필 (비아그라, 레바티오), 타달라필 (시알리스), 바르데나필 (레비트라, 비반자), 우데나필, 아바나필, 디피리다몰 (페르산틴), E-4010, E-4021, E-8010, 자프리나스트, 아이오데나필, 미로데나필, DA-8159, 및 국제 특허 출원 번호 WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083, 및 WO2007/122466에 개시된 것); (f) PDE7 억제제; (g) PDE8 억제제; (h) PDE9 억제제 (예를 들어, BAY 73-6691 (바이엘 아게), 및 미국 특허 공개 번호 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035, 및 USSN 12/118,062 (2008년 5월 9일에 출원됨)에 개시된 것); (i) PDE10 억제제, 예컨대 2-({4-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페녹시}메틸)퀴놀린 (PF-2545920), 및 SCH-1518291; 및 (j) PDE11 억제제;
(xxx) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌 (그의 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트 및 글루코네이트 염을 을 포함함), 클로로퀸, 손토퀸, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐), 메플로퀸 (라리암), 및 아모디아퀸 (카모퀸, 플라보퀸);
(xxxi)β-세크레타제 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, (+)-펜세린 타르트레이트 (포시펜), LSN-2434074 (또한 LY-2434074로서 공지됨), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-아세틸-D-아르기닐-L-아르기닌), 록시스타틴(또한 E64d로서 공지됨), 및 CA074Me;
(xxxii)γ-세크레타제 억제제 및 조절제, 예컨대 BMS-708163 (아바가세스타트(Avagacest)), WO20060430064 (머크), DSP8658 (다이니폰), ITI-009, L-685458 (머크), 엘란-G, 엘란-Z, 4-클로로-N-[2-에틸-1(S)-(히드록시메틸)부틸]벤젠술폰아미드;
(xxxiii) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, 레코조탄;
(xxxiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 2C (5-HT2c) 수용체 효능제, 예컨대 바비카세린, 및 지크로나핀;
(xxxv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 효능제, 예컨대 PRX-03140 (에픽스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 A-964324, AVI-101, AVN-211, 미안세린 (토르볼, 볼비돈, 노르발), 메티오테핀 (또한 메티테핀으로서 공지됨), 리탄세린, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (또한 SGS518 로서 공지됨; 릴리(Lilly)), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), Lu AE58054 (룬드벡(Lundbeck) A/S)과 PRX-07034 (에픽스);
(xxxvii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사, 시프라밀), 에스시탈로프람 (렉사프로, 시프랄렉스), 클로미프라민 (아나프라닐), 둘록세틴 (심발타), 페목세틴 (말렉실), 펜플루라민 (폰디민), 노르펜플루라민, 플루옥세틴 (프로작), 플루복사민 (루복스), 인달핀, 밀나시프란 (익셀), 파록세틴 (팍실, 세록사트), 세르트랄린 (졸로프트, 루스트랄), 트라조돈 (데시렐, 몰리팍신), 벤라팍신 (에펙소르), 지멜리딘 (노르무드, 젤미드), 비시파딘, 데스벤라팍신 (프리스티크), 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진, 뉴랄스템 및 테소펜신;
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF; 에르소페르민), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 신경교-유래 신경영양 인자 (GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 작용제, 예컨대 프로펜토필린, 이데베논, PYM50028 (코간; 피토팜), 및 AIT-082 (네오트로핀)의 생산을 자극한 작용제;
(xxxix) 글리신 수송체-1 억제제 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935, JNJ-17305600, 및 ORG-26041;
(xl) AMPA-유형 글루타메이트 수용체 조절제 예컨대 페람파넬, 미밤파토르, 셀루람파넬, GSK-729327 및 N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페녹시]테트라히드로푸란-3-일}프로판-2-술폰아미드;
및 기타 등등.
본 발명은 추가로 상기 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께, 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 시판되거나, 관련 기술분야에 공지된 통상적인 방법 [예컨대 표준 참고 교재, 예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 방법]에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들의 수단에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원 하기에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 갖는 화학자에게 공지되어 있는 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
반응식
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 중간체가 염기성 중심을 포함하는 경우에, 그의 적합한 산 부가염이 합성 경로에 사용될 수 있다. 이러한 적합한 부가염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 아이오딘화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 질산, 탄산, 및 황산, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 에탄술폰산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 아디페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 3-페닐프로피오네이트, 피발레이트 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 중간체가 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 염이 합성에 사용될 수 있다. 이러한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드, 예컨대 아민 또는 4급 암모늄 양이온으로 형성된 염을 포함한다. 이러한 산성 중간체의 유기 염은 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민 또는 트리메틸아민으로부터 제조될 수 있다. 4급 아민은 3급 아민과 작용제, 예컨대 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00009
반응식 1은 화학식 I에 의해 도시된 화합물의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 예시한다. 합성의 초기 단계에서, 도시된 바와 같이, 화학식 1.1의 화합물의 적절한 에스테르 (여기서 R1은 전형적으로 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 등임)를 수성 산, 예컨대 염산의 존재 하에 가열하여 화학식 1.2의 상응하는 피리디논 산을 수득한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 1.1의 R1-X, R6 및 R7 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 실시예 1의 최종 생성물은 반응식 1을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 화학식 1.1의 R1은 메틸로 나타내어지고, X는 이미다졸릴로 나타내어지고, R6 및 R7은 각각 수소로 나타내어진다.
다음에, 화학식 1.2의 산 중간체를 적절한 아미드 커플링 시약, 예컨대 HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트]를 사용하여 화학식 1.3의 아미노 알콜과 아미드 커플링 및 계내 고리화 반응시킨다. 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행된다. 이 단계 동안, 화학식 1.3의 y는 최종 생성물에서 목적되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 하고, A, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 실시예 1의 최종 생성물은 반응식 1을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 수소이고, y는 1이고, A는 5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일을 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00010
반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 많은 환원성 아미노화 프로토콜 중 하나를 사용하여 화학식 2.1의 클로로알데하이드 및 화학식 2.2의 아민을 반응시켜 화합물 2.3의 클로로알킬아민을 수득한다. 예를 들어, 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 2.2의 아민의 y는 최종 생성물에서 목적되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 한다. 화학식 2.1의 R5a 및 R5b 치환기, 및 화학식 2.2의 아민의 A, R2a 및 R2b 치환기는 또한 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
정제 후에, 생성된 화학식 2.3의 클로로알킬아민을 단리시키고, 그의 히드로클로라이드 염으로서 저장할 수 있다. 이어서, 화학식 2.3의 클로로알킬아민, 화학식 1.2의 산 (반응식 1) 및 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 아미드 커플링 시약, 예컨대 BOP-Cl [비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드], T3P [2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드] 또는 HATU (바람직하게는 HATU)로 처리함으로써 화학식 I의 최종 화합물을 제조할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 1.2의 R1-X, R6 및 R7 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
반응식 3
Figure pct00011
반응식 3은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 계획되고 개발될 수 있는 화학식 1.3의 아미노알콜의 제조를 위한 여러 합성 순서를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 1.3의 아미노알콜은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 많은 절차 중 하나를 사용하여 화학식 2.2의 아민에 의한 화학식 3.1의 케톤의 환원성 아미노화를 수행함으로써 제조할 수 있다.
또 다른 방법은 화학식 2.2의 아민에 의한 화학식 3.2의 알데히드의 환원성 아미노화에 이어서, 메탄올성 염화수소 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 처리를 포함하는 적합한 절차를 사용하여 tert-부틸(디메틸)실릴 (TBS) 보호기를 제거하는 것을 수반한다.
화학식 1.3의 아미노알콜의 합성을 위한 또 다른 방법은 화학식 3.4의 할라이드 또는 메실레이트에 의한 화학식 3.3의 아민의 알킬화를 수반한다.
또 다른 방법은 화학식 3.5의 브로모알콜에 의한 화학식 2.2의 아민의 알킬화를 수반한다. 화학식 2.2의 다양한 아민에 대한 합성 방법, 뿐만 아니라 화학식 1.3의 아미노알콜의 대안적 제조 방법은 실험 섹션에 예시된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 이들 개시내용을 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 것과 조합하여 이용함으로써, 화학식 2.2의 매우 다양한 아민 및 화학식 1.3의 아미노알콜에 대해 접근하도록 한 이들 합성 (y는 최종 생성물에서 목적되는 것과 같은 정수로 나타내어지고, A, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, 및 R5b 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다는 변형을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 추가로 일반화시킬 수 있다.
반응식 4
Figure pct00012
반응식 4는 화학식 1.1의 화합물 (여기서 R1-X = 4-메틸이미다졸-1-일 또는 3-메틸트리아졸-1-일)의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 예시한다. 화학식 4.1의 3-아미노피리딘 화합물을 용매, 예컨대 DMSO 및 물의 혼합물 중에서 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 사용하여 브로민화한다. 이 초기 단계 동안, R6 및 R7 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 이어서, 생성된 화학식 4.2의 중간체를 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 나트륨 메톡시드와 함께 가열하여 화학식 4.3의 메톡시 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 4.3의 중간체를 아세트산 무수물 및 포름산의 혼합물로 처리하여 화학식 4.4의 포름아미드를 수득하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 아이오딘화칼륨 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 클로로아세톤으로 알킬화한다. 이어서, 생성된 화학식 4.5의 중간체를 아세트산 중에서 NH4OAc의 존재 하에 가열하여 화학식 4.6의 이미다졸 유도체를 수득한다. 최종적으로, 화학식 1.1의 화합물은 화학식 4.6의 중간체를 카르보닐화/에스테르화 반응시켜 제조할 수 있다. 이 변환은 CO의 분위기 하에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·디클로로메탄 {[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물}의 존재 하에, 적절한 알콜 용매 ("ROH") (여기서 R은 전형적으로 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸임) 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 화학식 4.6의 브로모 화합물의 용액을 가열시킴으로써 수행하여 화학식 1.1의 에스테르를 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00013
반응식 5는 화학식 1.1의 화합물의 제조를 위한 대안적 합성 순서를 도시한다. 제1 단계에서, 화학식 5.1의 피리딜 유도체를 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 중에서 산화제, 예컨대 mCPBA [3-클로로퍼옥시벤조산]로 산화시켜 화학식 5.2의 상응하는 N-옥시드를 수득한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 5.1의 R6 및 R7 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 이어서, 화학식 5.2의 N-옥시드를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 TMSCN [트리메틸실릴 시아나이드] 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 가열하여 화학식 5.3의 니트릴 중간체를 수득한다. 이어서, 상응하는 에스테르는 화학식 5.3을 용매, 예컨대 THF 중에서 나트륨 메톡시드에 적용하고, 이어서 적절한 알콜 용매 ("ROH") (여기서 R은 전형적으로 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸 등임) 및 산, 예컨대 염산으로 처리함으로써 화학식 5.3으로부터 2 단계로 제조할 수 있다. 화학식 5.5의 에스테르는 다양한 헤테로사이클 R1-X가 도입되도록 하는 다용도 중간체이다. 예를 들어, 화학식 5.5는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 헤테로아릴보론산과 스즈키 커플링시킬 수 있다 [문헌 [Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695] 참조]. 대안적으로, 화학식 5.5의 화합물은 직접 아릴화 접근법을 사용하여 헤테로사이클 X에 커플링시킬 수 있다 [문헌 [D. Lapointe et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 749-759] 및 그 안의 참고문헌 참조]. 예를 들어, 화학식 5.5의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 가열함으로써 2-메틸-1,3-옥사졸 [화학식 5.7, 여기서 R1 = Me]에 커플링시켜 화학식 1.1의 중간체 (여기서 R1-X = 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 화학식 5.5의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 아세트산칼륨 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2 ·디클로로메탄의 존재 하에 디보론 시약, 예컨대 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보리난과의 팔라듐-촉매화 교차 커플링을 사용하여 화학식 5.6의 상응하는 보로네이트로 전환시킬 수 있다. 생성된 화학식 5.6의 보로네이트 중간체를 다시 헤테로아릴 할라이드와 스즈키 커플링시켜 화학식 1.1의 최종 화합물을 수득할 수 있다. 헤테로사이클 X의 도입을 위한 또 다른 방법은 찬-람 커플링의 사용을 수반한다 [문헌 [Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865, 및 Synthesis 2008, 5, 795-799] 참조]. 예를 들어, 화학식 5.6의 보로네이트는 공기의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 구리 공급원, 예컨대 산화구리(I) 또는 아세트산구리(II)와 함께 가열하여 화학식 5.8의 치환된 이미다졸에 또는 화학식 5.9의 치환된 트리아졸에 커플링시킴으로써 화학식 1.1의 중간체 (여기서 X = 이미다졸-1-일 또는 트리아졸-1-일)를 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00014
상기 반응식 6은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 순서의 또 다른 세트를 예시한다. 산 예컨대 염산에서 화학식 6.1의 중간체를 가열시켜 화학식 6.2의 피리디논 산 중간체를 수득한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 6.1의 R6 및 R7 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 다음에, 화학식 6.2의 산을 반응식 1에 기재된 화학을 사용하여 화학식 1.3의 아미노알콜 (반응식 1)과 커플링/고리화 반응시킴으로써 화학식 6.3의 중간체를 수득할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 1.3의 y는 최종 생성물에서 목적되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 하고, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b R10 및 R11 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
화학식 6.3의 중간체의 대안적 합성은 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 화학식 6.2의 중간체, 디브로모에탄, 및 염기 예컨대 탄산세슘의 혼합물의 가열을 수반하여 화학식 6.4의 락톤을 수득한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 6.1의 R6 및 R7 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 이어서, 생성된 화학식 6.3의 중간체를 화학식 2.2 (반응식 2)의 아민과 아미드화 반응시킬 수 있다. 이 변형은 수많은 다양한 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 6.2의 락톤 및 화학식 2.2의 아민은 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기 예컨대 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (TBD)의 존재 하에 가열되고, 이어서 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가함으로써 화학식 6.3의 락탐 (여기서 R4a = R4b = R5a = R5b = H)을 수득할 수 있다. 아미드화 단계 동안, 화학식 2.2의 y는 최종 생성물에서 목적되는 정수로 나타내어져야 한다.
이어서, 화학식 I의 최종 화합물은 화학식 6.3으로부터 직접적으로 형성하거나, 또는 반응식 5에서 논의된 전략을 사용하여 화학식 6.5의 보로네이트를 통해 형성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 (여기서 헤테로사이클 X는 C-N 결합을 통해 피리디논 고리에 연결됨)은 팔라듐-촉매화 교차 커플링에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 6.6의 트리아졸은 용매 예컨대 톨루엔 중에서 팔라듐 촉매 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 적합한 리간드 예컨대 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 및 염기 예컨대 인산칼륨의 존재 하에 가열함으로써 화학식 6.3에 결합되어 화학식 I의 최종 화합물 (여기서 X = 1,2,4-트리아졸-1-일)을 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00015
반응식 7은 화학식 I의 화합물 (여기서 R4a = R4b = R5a = R5b = H)의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 예시한다. 방법은 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 화학식 1.2의 화합물 (반응식 1), 디브로모에탄 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 혼합물을 가열하여 화학식 7.1의 락톤 중간체를 수득하는 것을 수반한다. 이 초기 단계 동안, 화학식 1.2의 R1-X, R6 및 R7 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어진다. 이어서, 화학식 7.1의 락톤을 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 DIBAL (디이소부틸알루미늄 히드라이드) 또는 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물의 존재 하에 화학식 2.2의 아민 (반응식 2로부터임)과 반응시켜 화학식 7.2의 아미드 알콜을 수득할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 2.2의 y는 최종 생성물에서 목적되는 것과 같은 정수로 나타내어져야 하고, R2a, R2b R10 및 R11 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 이 화학식 7.2의 중간체를 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 염기, 예컨대 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (TBD)으로 처리하여 화학식 I의 화합물 (여기서 R4a = R4b = R5a = R5b = H)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 먼저 화학식 7.2의 알콜을 티오닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 클로라이드로 전환시키고, 이어서 아미드 NH를 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 탈양성자화하여, 폐환을 단계적 방식으로 수행함으로써 화학식 I의 최종 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, N,N-디메틸포름아미드 중 락탐 7.1 및 아민 2.2의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 중 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (TBD)으로 처리하여 중간체 7.2를 형성할 수 있으며, 이어서 동일한 포트 내에 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가하여 화학식 I로 직접 전환시킬 수 있다.
반응식 8
Figure pct00016
화학식 I의 화합물 (여기서 X는 이미다졸릴이고 R1이 히드록시메틸임)을 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서 X는 이미다졸릴이고 R1이 메틸임)로부터 1 단계에서 제조할 수 있다. 이 변형은 적합한 완충제 예컨대 인산칼륨 (pH 7.4)에서 염화마그네슘 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH)의 존재 하에 적절한 종 예컨대 원숭이로부터 마이크로솜을 갖는 인큐베이션을 통해 수행될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00017
화학식 2.2의 중간체 (여기서 R2a = R2b = H, R10 = 메틸, y = 1, R10은 벤조푸란 산소 원자에 인접한 4급 탄소 원자에 연결되고, 아미노메틸 치환기는 벤질 위치에 연결됨)에 접근하기 위한 수많은 경로를 계획할 수 있다. 하나의 접근법은 적합한 할로겐화 시약 예컨대 N-브로모숙신아미드 (NBS) 또는 N-아이오도숙신아미드 (NIS)를 사용하여 화학식 9.1의 페놀의 브로민화 또는 아이오딘화에 의해 개시한다. 이 단계 동안, R11 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 이어서, 생성된 화학식 9.2의 페놀 중간체를 용매 예컨대 아세토니트릴 중에서 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 벤질 클로로메틸 에테르와 반응시켜 화학식 9.3의 중간체를 수득한다. 이어서, 이 화합물을 트리에틸아민 중에서 구리 공급원 예컨대 구리(I) 아이오다이드 및 팔라듐 촉매 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 사용하여 트리메틸(프로프-2-인-1-일)실란과 소노가시라 커플링시킨다. 트리메틸실릴 보호기를 후속적으로 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 플루오라이드 공급원 예컨대 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)를 사용하여 제거하여 화학식 9.5의 중간체를 수득한다. 이어서, 이 화합물을 용매 예컨대 톨루엔 중에서 백금 촉매 예컨대 디-μ-클로로-디클로로비스(에틸렌)디플라티눔(III)의 존재 하에 가열하여 벤조푸란 중간체 9.6을 수득할 수 있다. 이어서, 벤질 보호기를 시클로헥센 중에서 탄소 상 수산화팔라듐을 사용하여 가수소분해를 통해 제거한다. 벤조푸란 2,3-이중 결합의 시클로프로판화를 수많은 조건 예컨대 시몬스-스미스 반응 하에 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 9.7의 중간체를 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서 디에틸아연 및 디아이오도메탄으로 처리하여 화학식 9.8의 시클로프로필 벤조푸란 알콜 중간체를 수득한다. 이어서, 화학식 9.8의 중간체에서 1급 알콜을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수많은 절차를 사용하여 상응하는 1급 아민으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 이 관능기 상호전환은 용매 예컨대 디클로로메탄 및 메탄올 중에서 프탈이미드에 의한 미츠노부 반응을 통해, 이어서 시약 예컨대 히드라진 1수화물을 사용한 탈보호에 의해 달성하여, 목적되는 화학식 2.2의 아민을 수득할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00018
반응식 10은 화학식 2.2의 중간체 (여기서 R2a = R2b = H, y = 1, R10은 벤조푸란 산소 원자에 인접한 4급 탄소 원자에 연결되고, 아미노메틸 치환기는 벤질 위치에 연결됨)에 대한 대안적 합성 경로를 나타낸다. 이러한 접근법에서, 화학식 9.2의 페놀은 용매 예컨대 아세토니트릴 중에서 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 10.1의 알킨 유도체에 대해 1,4-부가를 겪는다. 이 단계 동안, R10 및 R11 치환기는 최종 생성물, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 이어서, 생성된 화학식 10.2의 화합물은 용매 예컨대 아세토니트릴 중에서 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매 예컨대 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 분자내 헤크 반응시킨다. 이어서, 생성된 화학식 10.3의 벤조푸란 중간체는 염기 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 디메틸 술폭시드 중에서 트리메틸술폭소늄 아이오다이드를 사용하여 시클로프로판화시킨다. 에스테르는 즉시 적합한 염기 예컨대 수산화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 화학식 10.4의 상응하는 산으로 가수분해된다. 순서의 최종 단계는 화학식 10.4의 카르복실산의 화학식 2.2의 아민으로의 전환을 수반한다. 이 관능기 상호전환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수많은 다양한 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 수산화암모늄 및 커플링 시약 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸에 의한 산 10.4의 아미드 커플링은 화학식 10.5의 1차 아미드를 전달하며, 이는 용매 예컨대 톨루엔 중에서 적합한 환원제 예컨대 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드를 사용하여 후속적으로 환원된다.
실험 절차 및 작업 실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 이용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적절한 경우에, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 이용하였다. 다른 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준에 달성할 때까지, 상업용 용매를 4Å 분자체로 패킹된 칼럼을 통해 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란에 대해 <100 ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 및 디이소프로필아민에 대해 <180 ppm. 매우 감수성인 반응에 대해, 용매를 추가로 금속 나트륨, 수소화칼슘 또는 분자체로 처리하고, 사용 직전에 증류하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 이용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참고하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 일부 실시예에서, 키랄 분리를 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위해 수행하였다 (일부 실시예에서, 분리된 거울상이성질체는 그의 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로서 지정됨). 일부 실시예에서, 거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정하였다. 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 특정 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (+)-거울상이성질체로서 지정되고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (-)-거울상이성질체로서 지정되었다. 라세미 화합물은 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 나타내어지고; 이들의 경우에서, 나타내어진 입체화학은 화합물의 치환기 대해 (절대적이기보다) 상대적인 구성을 나타낸다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS가 후속되고, 후속 시약의 첨가 전에 완전한 전환이 진행되도록 하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 관련 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 속도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법이 후속되고, 적절한 경우에 후처리에 적용하였다. 정제는 실험마다 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매비는 적절한 Rf 또는 체류 시간이 제공되도록 선택되었다.
실시예 1
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (1) (실시예 1의 화합물은 2014년 4월 1일자에 제출된 미국 특허 가출원 번호 61/973,436에 실시예 19로서 이미 개시되어 있다. 이 화합물은 본 출원의 청구범위에 의해 포괄되지 않지만, 본원에 추가의 합성 방법론을 제공하기 위해 예시된다.)
Figure pct00019
단계 1. 4-{[2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (C1)의 합성.
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (8.2 mL, 42 mmol)를, 적가 방식으로, 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (5.5 g, 42 mmol) 및 트리페닐포스핀 (10.9 g, 42 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페놀 (8.0 g, 28 mmol)을 0℃ 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 이어서 실온에서 6 시간 동안 교반되도록 하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 담황색 액체로서 수득하였다. 수율: 6.5 g, 16 mmol, 57%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.23 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
단계 2. 3-[2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-1,2-디올 (C2)의 합성.
아세트산 (3.2 mL, 56 mmol) 및 물 (0.29 mL, 16 mmol) 중 C1 (6.5 g, 16 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 세척하고, 생성된 고체를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 5.25 g, 14.5 mmol, 91%. GCMS m/z 362 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.04 (m, 1H), 7.60 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 3.83-3.97 (m, 2H), 2.71 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6.2, 6.0 Hz, 1H).
단계 3. 1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-[2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-올 (C3)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 C2 (5.25 g, 14.5 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.1 g, 16 mmol)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (2.4 g, 16 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 6 시간 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 담황색 액체로서 수득하였다. 수율: 4.12 g, 8.65 mmol, 60%. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.03 (m, 1H), 7.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.84-3.92 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.8 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
단계 4. 1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-[2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-온 (C4)의 합성.
데스-마르틴 퍼아이오디난 [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온; 11.0 g, 25.9 mmol]을 디클로로메탄 (40 mL) 중 C3 (4.12 g, 8.65 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 과량의 산화제를 규조토 패드를 통해 여과에 의해 제거하고; 여과물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 3.7 g, 7.8 mmol, 90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.07 (m, 1H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
단계 5. 3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-올 (C5)의 합성.
메틸리튬 (디에틸 에테르 중 1.6 M 용액, 9.2 mL, 15 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 C4 (3.5 g, 7.4 mmol)의 -78℃ 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 염화암모늄 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (2.1 g)을 수득하였으며, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 7.62-7.65 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.84 (AB 사중선, JAB=9.8 Hz, ΔνAB=11.3 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
단계 6. [5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메탄올 (C6)의 합성.
p-톨루엔술폰산의 수용액 (10%, 11 mL)을 아세톤 (20 mL) 중 C5 (이전 단계로부터임; 2.1 g, ≤6.0 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반되도록 하였다. 아세톤을 진공 하에 농축에 의해 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고; 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)하여 담황색 액체로서 생성물 (435 mg)을 수득하였다. C6의 tert-부틸(디메틸)실릴-보호된 유도체를 또한 단리하고; 이를 유사한 방식으로 p-톨루엔술폰산에 적용하여, 추가의 생성물 150 mg을 수득하였다. 총 수율: 두 단계에 걸쳐 585 mg, 2.71 mmol, 37%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 4.90 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 1.68 (t, J=5.6 Hz, 1H).
단계 7. [5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄올 (C7)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C6 (100 mg, 0.46 mmol)의 0℃ 용액에 디아이오도메탄 (744 mg, 2.78 mmol)을 첨가하고, 이어서 동일한 온도에서 디에틸아연 (헥산 중 1 M 용액, 1.39 mL, 1.39 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 가온 내지 실온으로 한 다음, 이를 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 티오황산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헥산 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 50 mg, 0.22 mmol, 48%. GCMS m/z 230 [M+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.78 (m, 1H), 7.47 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J=5.9, 5.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, ABX 패턴의 절반, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.26 (dd, J=6.2, 5.8 Hz, 1H), 0.40 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 1H).
단계 8. [5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸 메탄술포네이트 (C8)의 합성.
트리에틸아민 (0.27 mL, 1.9 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (61 μL, 0.79 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 C7 (150 mg, 0.65 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 이를 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (120 mg)을 수득하였다. 이 물질을 바로 하기 단계에 사용하였다.
단계 9. 1-[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄아민 (C9)의 합성.
메탄올 (1 mL) 중 C8 (이전 단계로부터임; 120 mg, ≤0.39 mmol)의 0℃ 용액에 메탄올성 암모니아 (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 증발 건조시키고; 잔류물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)하여 생성물을 담황색 검으로서 수득하였다. 수율: 두 단계에 걸쳐 50 mg, 0.22 mmol, 34%.
단계 10. 1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C11)의 합성.
테트라히드로푸란 (1 L) 중 C9 (115 mg, 0.502 mmol)의 용액에 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 부가물 (270 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 45 분 동안 가열한 다음, 이를 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-1,6-디온 (C10, 문헌 [C. W. amEnde et al., PCT Int. Appl., WO 2012131539, October 4, 2012]의 방법에 의해 제조될 수 있음)(120 mg, 0.49 mmol)으로 처리하고, 65℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 1 M 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 슬러리를 물로 희석하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 연화처리하여 생성물을 회백색 고체 (100 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 475.0 [M+H]+.
단계 11. 1-(2-클로로에틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-옥소-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (C12)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C11 (이전 단계로부터임; 100 mg, ≤0.21 mmol)의 -10℃ 용액에 트리에틸아민 (90 μL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (70 mg, 0.61 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 점착성 갈색 고체 (100 mg)로서 수득하고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 12. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (1)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C12 (이전 단계로부터임; 100 mg, ≤0.20 mmol)의 용액에 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (99 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 건조하고; 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 20 mM 중탄산암모늄); 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 10%에서 55% B)를 하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3 단계에 걸쳐 18 mg, 39 μmol, 8%. LCMS m/z 457.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.24-7.3 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.43 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (dd, J=6.7, 5.8 Hz, 1H), 0.62 (dd, J=7, 2 Hz, 1H).
실시예 2 및 3
7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aS,6bS)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (2) 및 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aR,6bR)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (3)
Figure pct00020
단계 1. 2-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (C13)의 합성.
4-(트리플루오로메톡시)페놀 (4.0 mL, 31 mmol)을 아세트산 (2.0 mL, 35 mmol) 중 N-아이오도숙신이미드 (95%, 6.95 g, 29.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 황산 (98%, 0.5 mL, 9 mmol)을 도입하고, 실온에서 48시간 동안 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 1 M 수성 티오황산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 탈색용 탄소로 처리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 규조토 및 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 오일 (13.2 g)로서 수득하였다.
1H NMR 분석에 의해, 이 생성물은 유의한 양의 에틸 아세테이트를 함유하였다. 에틸 아세테이트에 대해 보정된 수율: 8.5 g, 28 mmol, 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 1H).
단계 2. 1-[(벤질옥시)메톡시]-2-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (C14)의 합성.
아세토니트릴 (100 mL) 중 C13 (9.30 g, 30.6 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (8.46 g, 61.2 mmol)으로 처리하고, 이어서 벤질 클로로메틸 에테르 (6.38 mL, 45.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 이를 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 10.8 g, 25.5 mmol, 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.19 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=9, 2 Hz, 1H), 7.14 (d, AB 사중선의 절반, J=9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.76 (s, 2H).
단계 3. (3-{2-[(벤질옥시)메톡시]-5-(트리플루오로메톡시)페닐}프로프-2-인-1-일)(트리메틸)실란 (C15)의 합성.
트리에틸아민 (20 mL) 중 C14 (2.80 g, 6.60 mmol), 아이오딘화구리(I) (254 mg, 1.33 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (99%, 468 mg, 0.660 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 트리메틸(프로프-2-인-1-일)실란 (80%, 1.85 mL, 9.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 5 시간 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르와 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 M 수성 염산으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 농후한 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.69 g, 6.58 mmol, 정량적. GCMS m/z 408.2 [M+].
단계 4. 1-[(벤질옥시)메톡시]-2-(프로프-1-인-1-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (C16)의 합성.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액; 10 mL, 10 mmol)를 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 C15 (2.60 g, 6.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 이를 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하고; 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 1.99 g, 5.92 mmol, 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 5H), 7.24-7.27 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.17 (d, AB 사중선의 절반, J=9.0 Hz, 1H), 7.08 (br d, AB 사중선의 절반, J=9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 5. 3-[(벤질옥시)메틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란 (C17)의 합성.
화합물 C16 (1.99 g, 5.92 mmol) 및 디-μ-클로로-디클로로비스(에틸렌)디플라티눔(II) (차이제 이량체; 190 mg, 0.32 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중에서 합하고, 35℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 1.50 g, 4.46 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.42 (m, 7H), 7.09 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
단계 6. [2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]메탄올 (C18)의 합성.
에탄올 (25 mL) 중 C17 (1.80 g, 5.35 mmol)의 용액을 탄소 상 수산화팔라듐 (20%, 1.0 g)로 처리하였다. 시클로헥센 (6 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5 시간 가열한 다음, 이를 냉각시키고, 추가의 탄소 상 수산화팔라듐 (1.0 g) 및 시클로헥센 (6 mL, 60 mmol)으로 처리하였다. 환류 하에 밤새 가열한 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 787 mg, 3.20 mmol, 60%. GCMS m/z 246.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br s, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
단계 7. [1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄올 (C19)의 합성.
디에틸아연 (헥산 중 1.0 M 용액; 10.4 mL, 10.4 mmol)을 빙조에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 디아이오도메탄 (1.67 mL, 20.7 mmol)의 용액으로 처리하였다. 5 분 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중 C18 (510 mg, 2.07 mmol)의 용액을 첨가한 후, 0℃에서 5 분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4 시간 동안 교반한 다음, 이를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 5%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 500 mg, 1.9 mmol, 92%. GCMS m/z 260.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.30 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 크게 가려짐), 6.98 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.62 (d, J=6.2 Hz, 1H).
단계 8. 2-{[1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (C20)의 합성.
1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.64 g, 11.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.89 g, 11.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 C19 (2.40 g, 9.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (95%, 2.07 mL, 10.2 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이를 디에틸 에테르와 포화 수성 염화나트륨 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 5%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 1.6 g, 4.1 mmol, 44%. LCMS m/z 389.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.90 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 6.94 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 1H), 0.52 (d, J=6.3 Hz, 1H).
단계 9. 1-[1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄아민 (C21)의 합성.
히드라진 1수화물 (2.0 mL, 41 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 C20 (1.6 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 1 M 수성 수산화나트륨 용액과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 1.0 g, 3.9 mmol, 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.24 (m, 1H), 6.97 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.55 (d, J=6.2 Hz, 1H).
단계 10. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (C22)의 합성
1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (97%, 830 mg, 5.78 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 C21 (1.00 g, 3.86 mmol) 및 C10 (1.26 g, 5.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 트리플루오로아세테이트 (1.1 mL, 9.2 mmol)로 처리하고, 밤새 교반되도록 하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 6 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고 톨루엔으로 3회 공비혼합시켜, 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.68 g, 3.45 mmol, 89%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 8.21 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.98 (br d, J=9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.23 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 8, 4 Hz, 1H), 4.15 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 7, 4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 7, 4 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 8, 4 Hz, 1H), 3.18 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.4 Hz, 1H).
단계 11. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aS,6bS)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (2) 및 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aR,6bR)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (3)의 단리.
화합물 C22 (1.68 g, 3.45 mmol)를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 30% [메탄올 중 수산화암모늄 0.2%]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 이어서, 각각의 거울상이성질체를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 제1-용리 거울상이성질체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 3을 고체로서 수득하였다. 제2-용리 거울상이성질체를 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 재결정화하여 2를 고체로서 수득하였다.
3: 수율: 435 mg, 0.894 mmol, 26%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (br s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.5 Hz, 1H).
2: 수율: 447 mg, 0.919 mmol, 27%. LCMS m/z 487.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (br s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.4 Hz, 1H). 화합물 2를 X선 구조 분석 (하기 참조)에 적용하고, 그의 절대 입체화학을 확립하였다. 화합물 2는 그의 거울상이성질체 3보다 더 강력했고 (표 7 참조); 이 효력 차이를 이들 실시예의 모든 분리된 거울상이성질체에 대해 관찰하고, 2 및 3과 직접적으로 유사하게, 모든 경우에 절대적 입체화학을 배정하는데 사용되었다.
화합물 2의 단결정 X-선 분석
데이터 수집은 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조는 공간군 P1에서 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하는 직접 방법에 의해 해석되었다. 구조는 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 후속적으로 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자가 이방성 변위 파라미터를 사용하여 밝혀지고 정밀화되었다.
비대칭 유닛에서 2개 분자의 입체형태는 서로 다소 상이하다. 분자 둘 다는 동일한 입체화학을 갖는다.
모든 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 그의 담체 원자에 달려 있도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
최우법 (likelihood mehtod, 호프트(Hooft) 2008)을 사용하는 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek 2010)]을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 배정되었음을 나타낸다. 방법은 구조가 정확할 확률이 100.0%인 것으로 계산한다. 호프트 파라미터는 0.07로서 기록되고, esd는 0.06이다
최종 R-지수는 5%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도를 보이지 않았다.
적절한 결정, 데이터 수집, 및 정밀화 정보는 표 1에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합각, 및 변위 파라미터는 표 2 내지 5에 열거된다.
소프트웨어 및 참조
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
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R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
표 1. 2에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
Figure pct00021
표 2. 2에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U (eq)는 직교된 Uij 텐서의 트레이스의 3분의 1로서 정의됨.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
표 3. 2에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°]
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
등가의 원자를 생성하기 위해 대칭 변환을 사용함.
표 4. 2에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 형태: -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12]를 취함.
Figure pct00029
Figure pct00031
표 5. 2에 대한 수소 좌표 (x 104) 및 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103)
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 4 및 5
2-{[(1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (4) 및 2-{[(1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (5)
Figure pct00034
단계 1. [2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (C23)의 합성.
트리프로판-2-일 보레이트 (43.6 g, 232 mmol)를 톨루엔 (400 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-브로모-3-플루오로페닐 트리플루오로메틸 에테르 (50.0 g, 193 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-부틸리튬 (2.5 M 용액; 92.7 mL, 232 mmol)을 -60℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 비율로 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃으로 가온한 후, 이를 수성 염산 (2 M, 200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온 (20℃)에서 40 분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (43 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계로 바로 전달하였다.
단계 2. 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (C24)의 합성.
디클로로메탄 (300 mL) 중 C23 (이전 단계로부터임; 43 g, ≤193 mmol)의 20℃ 용액에 과산화수소 (30% 용액, 99 mL, 1.0 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물 (200 mL)과 디클로로메탄 (200 mL) 사이에 분배하고; 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)하여 생성물 (30 g, 이는 1H NMR 분석에 의해 생성물 및 에틸 아세테이트의 1:0.3 몰비로 이루어짐)을 황색 오일로서 수득하였다. 보정된 수율: 2 단계에 걸쳐 26 g, 130 mol, 67%. LCMS m/z 195.0 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 6.98-7.05 (m, 2H), 6.94 (br d, AB 사중선의 절반, J=9 Hz, 1H) 5.54 (br d, J=3.3 Hz, 1H).
단계 3. 2-플루오로-6-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (C25)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 C24 (9.5 g, 48 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (12 g, 53 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 이를 물 (300 mL)로 희석하고 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 아황산수소나트륨 용액 (50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 12.0 g, 37.3 mmol, 78%. LCMS m/z 320.9 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (br s, 1H), 7.06 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H).
단계 4. 2-[(벤질옥시)메톡시]-1-플루오로-3-아이오도-5-(트리플루오로메톡시)벤젠 (C26)의 합성.
벤질 클로로메틸 에테르 (7.66 g, 48.9 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 C25 (10.5 g, 32.6 mmol) 및 탄산칼륨 (9.01 g, 65.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 12.3 g, 27.8 mmol, 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.51 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.06 (ddq, J=10.9, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.93 (s, 2H).
단계 5. 2-[(벤질옥시)메톡시]-1-플루오로-3-(프로프-1-인-1-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠 (C27)의 합성.
톨루엔 (200 mL) 중 C26 (12.0 g, 27.1 mmol), 부트-2-인산 (4.56 g, 54.2 mmol), 및 탄산세슘 (13.3 g, 40.8 mmol)의 혼합물을 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (497 mg, 1.36 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (785 mg, 1.36 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 2회 탈기한 다음, 이를 80℃로 16 시간 동안 가열하고, 이어서 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 9.2 g, 26 mmol, 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.96 (br dd, J=10.7, 2.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
단계 6. 3-[(벤질옥시)메틸]-7-플루오로-2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란 (C28)의 합성.
디-μ-클로로-디클로로비스(에틸렌)디플라티눔(II) (840 mg, 1.43 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 중 C27 (9.2 g, 26 mmol)의 용액에 첨가하고; 반응 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 25℃에서 2일 동안 정치되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 6.5 g, 18 mmol, 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.41 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.91 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 7. [7-플루오로-2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]메탄올 (C29)의 합성.
에탄올 (150 mL) 중 C28 (3.0 g, 8.5 mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (300 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 생성된 흑색 현탁액을 수소의 50 psi 하에서 60℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 이를 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 제2 반응 (C28의 3.0 g 상에서 수행됨, 8.5 mmol)으로부터의 물질과 합하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)를 적용하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.60 g, 13.6 mmol, 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.31 (m, 1H), 6.92 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 2.52 (s, 3H).
단계 8. [3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄올 (C30)의 합성.
디아이오도메탄 (43.8 g, 164 mmol) 및 디에틸아연 (톨루엔 중 1 M 용액, 81.8 mmol, 81.8 mL)을 톨루엔 (200 mL) 중 C29 (2.70 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃에서 물 (200 mL)에 적가하고; 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 이를 규조토를 통해 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.0 g, 7.2 mmol, 71%. LCMS m/z 261.0 [M-OH]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.12 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 1H), 0.70 (d, J=6.5 Hz, 1H).
단계 9. 2-{[3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (C31)의 합성.
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (640 mg, 3.16 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 C30 (800 mg, 2.88 mmol), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (465 mg, 3.16 mmol), 및 트리페닐포스핀 (830 mg, 3.16 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 880 mg, 2.16 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.91 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 6.81 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.61 (d, J=6.8 Hz, 1H).
단계 10. 1-[3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄아민 (C32)의 합성.
메탄올 (30 mL) 중 C31 (500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (50% 수용액, 5 mL, 50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 여과하고; 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 1.1 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.43 (m, 1H), 7.21 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 1H), 0.50 (d, J=6.3 Hz, 1H).
단계 11. 2-{[3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (C33)의 합성.
1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (191 mg, 1.37 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 C10 (252 mg, 1.03 mmol) 및 C32 (190 mg, 0.685 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 트리플루오로아세테이트 (386 mg, 2.72 mmol)를 25℃에서 5 분에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 제2 반응 (C32의 42.2 mg 상에서 수행됨, 0.152 mmol)으로부터 유도된 유사한 물질과 합하였다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 5 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 180 mg, 0.357 mmol, 43%. LCMS m/z 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=5.9, 5.6 Hz, 2H), 3.57 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.16 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J=1 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 1H).
단계 12. 2-{[(1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (4) 및 2-{[(1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (5)의 단리.
라세미체 C33 (160 mg, 0.32 mmol)를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동상: 이산화탄소 중 30% (0.1% 수산화암모늄을 함유한 메탄올)]을 사용하여 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제2-용리 거울상이성질체는 백색 고체로서 단리된 4였다. 수율: 71 mg, 0.14 μmol, 44%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+. 체류 시간: 7.68 분 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 디에틸아민 함유 메탄올; 구배: 5%에서 40% B; 유량: 2.5 mL/분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=6.2, 5.5 Hz, 2H), 3.57 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.17 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.28 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 1H).
또한 제1-용리 거울상이성질체 5를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 73 mg, 0.14 μmol, 44%. LCMS m/z 505.2 [M+H]+. 체류 시간: 6.42 분, 상기 4에 대해 기록된 것과 동일한 분석 조건을 사용함. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (br s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.85 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=6.0, 5.6 Hz, 2H), 3.57 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.16 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 1H).
실시예 6 및 7
2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (6) 및 2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (7)
Figure pct00035
단계 1. 5-플루오로-2-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (C34)의 합성.
아세트산 (10 mL) 중 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (7.0 g, 36 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (95%, 8.45 g, 35.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 진한 황산 (18 M, 0.58 mL, 10.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 이를 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 2 M 수성 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 활성탄으로 처리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 규조토 및 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 생성물을 오일 (11.0 g)로서 수득하고, 이는 1H NMR 분석에 의해 2 몰 당량의 아세트산을 함유하였다. 아세트산에 대해 보정된 수율: 8.0 g, 25 mmol, 70%. GCMS m/z 322.0 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=10.9 Hz, 1H).
단계 2. 에틸 (2E)-3-[5-플루오로-2-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]부트-2-에노에이트 (C35)의 합성.
아세토니트릴 (100 mL) 중 C34 [이전 단계로부터임; 11.0 g (아세트산에 대해 보정됨: 8.0 g, 25 mmol)], 에틸 부트-2-이노에이트 (4.0 mL, 34 mmol), 및 탄산칼륨 (18.0 g, 130 mmol)의 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 8.60 g, 19.8 mmol, 79%. GCMS m/z 434.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 6-플루오로-2-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (C36)의 합성.
질소의 스트림을 아세토니트릴 (5 mL) 중 C35 (250 mg, 0.576 mmol) 용액을 통해 10 분 동안 버블링한 다음, 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.9 mmol)을 용액에 첨가하고, 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (14.9 mg, 29.2 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 148 mg, 0.483 mmol, 84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dq, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4. 4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-카르복실산 (C37)의 합성.
디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (98%, 1.35 g, 6.01 mmol)의 현탁액을 칼륨 tert-부톡시드 (645 mg, 5.75 mmol)로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 디메틸 술폭시드 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 C36 (1.60 g, 5.22 mmol)의 용액을 첨가하고; 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 추가의 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (98%, 300 mg, 1.3 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (130 mg, 1.16 mmol)로 처리하였다. 30 분 후, 수산화칼륨 (85%, 700 mg, 11 mmol)을 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 1 M 수성 염산의 첨가에 의해 4 - 5의 pH로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 농후한 오일을 헵탄 (100 mL)으로 처리하고, 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 1.40 g, 4.79 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.98 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 1H).
단계 5. 4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-카르복스아미드 (C38)의 합성.
1,1'-카르보닐디이미다졸 (266 mg, 1.64 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C37 (400 mg, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 진한 수산화암모늄 용액 (0.7 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 페이스트상 고체로서 수득하였다. 수율: 390 mg, 1.34 mmol, 98%. GCMS m/z 291.2 [M+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.15 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.96 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.75 (d, J=6.6 Hz, 1H).
단계 6. 1-[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄아민 (C39)의 합성.
나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 3.3 M 용액; 7.0 mL, 23 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중 C38 (1.70 g, 5.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 빙조에서 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)하여 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 4.3 mmol, 74%. GCMS m/z 260.2 [M-NH3]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.66 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 1H), 0.56 (d, J=6.3 Hz, 1H).
단계 7. 2-{[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (C40)의 합성.
C39의 생성물로의 전환을 실시예 2 및 3에서의 C21로부터의 C22의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 560 mg, 1.11 mmol, 97%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.26 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.2, 6.3, 4.7 Hz, 1H), 4.20 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.3, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.2, 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.2, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29 (br s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 1H).
단계 8. 2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (6) 및 2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (7)의 단리.
C40 (560 mg, 1.1 mmol)의 그의 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 30% (메탄올 중 0.2% 수산화암모늄)]에 의해 수행하였다. 이어서, 각각의 거울상이성질체를 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하고; 이어서 디에틸 에테르 중 현탁액을 여과하여, 생성물을 둘 다 고체로서 수득하였다. 화합물 6은 제2-용리 거울상이성질체였다. 수율: 160 mg, 0.317 mg, 28%. LCMS m/z 505.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.26 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 6, 5 Hz, 1H), 4.20 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 8, 4 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 1H).
화합물 7은 제1-용리 거울상이성질체였다. 수율: 180 mg, 0.357 mmol, 31%. LCMS m/z 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.26 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.5, 6, 5 Hz, 1H), 4.20 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14.3, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 8, 5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J=6.6 Hz, 1H).
실시예 8 및 9
2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (8) 및 2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (9)
Figure pct00036
단계 1. 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (C41)의 합성.
브로민 (115 g, 720 mmol)을 아세트산 (400 mL) 중 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (25 g, 180 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열한 다음, 이를 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (200 mL)로 연화처리 및 여과하고; 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 100 mL)로 세척하여 생성물을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 39.0 g, 179 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H).
단계 2. 7-브로모-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-1,6-디온 (C42)의 합성.
이 변환을 4개의 동일한 배치에서 수행하였다. 1,2-디브로모에탄 (9.48 g, 50.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 C41 (10.0 g, 45.9 mmol) 및 탄산세슘 (37.4 g, 115 mmol)의 현탁액에 첨가하고. 반응 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 약 30℃로 냉각시키고, 다른 3개 배치와 합하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (600 mL)에 붓고, 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (200 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)과 혼합하고, 25℃에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 수집된 고체를 디클로로메탄 (500 mL) 및 메탄올 (30 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하였다 (10 g). 이 여과물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (50 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)의 혼합물로 연화처리하여, 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 13 g, 53 mmol, 29%. LCMS m/z 245.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 4.36 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H).
단계 3. 7-브로모-2-{[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (C43)의 합성.
1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (97%, 932 mg, 6.49 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 C39 (1.20 g, 4.33 mmol) 및 C42 (1.37 g, 5.61 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 트리플루오로아세테이트 (1.3 mL, 10.9 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 10 mL)을 첨가하고, 교반을 15 분 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 30%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수율: 1.76 g, 3.50 mmol, 81%. LCMS m/z 503.3, 505.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=6.0, 5.8 Hz, 2H), 3.52 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.42 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 6 Hz, 1H), 3.11 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.67 (d, J=6.6 Hz, 1H).
단계 4. 2-{[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (C44)의 합성.
톨루엔 (10 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (98%, 94.7 mg, 0.101 mmol) 및 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (95%, 103 mg, 0.203 mmol)의 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기하고, 이어서 125℃에서 3 분 동안 가열하였다. 분리형 플라스크에서, 톨루엔 (10 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 중 C43 (1.70 g, 3.38 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (561 mg, 6.75 mmol), 및 인산칼륨 (1.48 g, 6.97 mmol)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기하였다. 촉매 용액을 시린지에 의해 반응 플라스크에 옮기고, 반응 혼합물을 125℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.3 g, 2.6 mmol, 77%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 9.52 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.5 Hz, 1H).
단계 5. 2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (8) 및 2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (9)의 단리.
화합물 C44 (1.3 g, 2.6 mmol)를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-4, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 30% (1:1 아세토니트릴 / 메탄올)]에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 분리물로부터의 개별 거울상이성질체를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시키고, 이어서 디에틸 에테르로 침전시키고; 거울상이성질체의 둘 다를 고체로서 수득하였다. 실시예 8은 제2-용리 거울상이성질체였다. 수율: 415 mg, 0.821 mmol, 32%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (dq, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.57 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.2, 6.0, 4.9 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.6 Hz, 1H).
제1-용리 거울상이성질체는 화합물 9였다. 수율: 412 mg, 0.815 mmol, 31%. LCMS m/z 506.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (dq, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.57 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13.2, 6.0, 4.9 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.14 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J=6.7 Hz, 1H).
실시예 10 및 11
2-{[(1aS,6bS)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (10) 및 2-{[(1aR,6bR)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (11)
Figure pct00037
단계 1. 5-클로로-2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페놀 (C45)의 합성.
아세트산 (10 mL) 중 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (3.00 g, 15.3 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (95%, 3.61 g, 15.2 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 황산 (18 M, 0.25 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이를 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 및 2 M 수성 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 활성탄으로 처리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 규조토 및 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물, 아세트산, 및 용매를 함유하는 오일 (4.9 g)을 수득하였다. 이 물질을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. GCMS m/z 322.0 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 7.95 (s, 1H), 7.12 (s, 1H).
단계 2. 에틸 (2E)-3-[5-클로로-2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페녹시]부트-2-에노에이트 (C46)의 합성.
아세토니트릴 (100 mL) 중 C45 (이전 단계로부터임; 4.9 g, ≤15.3 mmol) 및 탄산칼륨 (10.5 g, 76.0 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 에틸 부트-2-이노에이트 (2.0 mL, 17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고; GCMS 분석은 생성물로의 부분 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 M 수성 염산과 디에틸 에테르 및 헵탄의 1:1 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트)하여 C45 (2.84 g) 및 생성물과 데스-아이오도 유사체 (0.88 g)의 혼합물을 수득하였다. 회수된 C45를 반응 조건에 재적용하고 동일한 방식으로 후처리하여, 생성물 (1.2 g)을 천천히 고체화되는 농후한 오일로서 수득하고, C45 (1.6 g)를 회수하였다. 이 C45의 부분 (1.2 g, 3.7 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (411 mg, 3.66 mmol)으로 처리하고, 이어서 에틸 부트-2-이노에이트 (1 mL, 9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 상기에서 단리된 물질 0.88 g과 합했다. 이 혼합물을 디에틸 에테르와 1 M 수성 염산 사이에 분배하고; 유기 층을 1 M 수성 염산으로 및 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 추가의 생성물 (2.0 g)을 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 2 단계에 걸쳐 3.2 g, 7.4 mmol, 48%. GCMS m/z 434.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.54 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 6-클로로-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (C47)의 합성.
아세토니트릴 (20 mL) 중 C46 (3.10 g, 7.13 mmol)의 용액을 질소로 10 분 동안 퍼징하고, 이어서 트리에틸아민 (5.0 mL, 36 mmol)로 처리하고, 이어서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (184 mg, 0.360 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 이를 디에틸 에테르 및 1 M 수성 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 회백색 / 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.00 g, 3.26 mmol, 46%. GCMS m/z 306.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4. 4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-카르복실산 (C48)의 합성.
디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (98%, 820 mg, 3.7 mmol)의 현탁액을 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액; 3.59 mL, 3.59 mmol)로 처리하고, 실온에서 20 분 동안 교반되도록 하였다. 디메틸 술폭시드 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 C47 (1.00 g, 3.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 1.5 시간 동안 계속하였다. 이 때, 추가의 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (98%, 125 mg, 0.557 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액; 0.5 mL, 0.5 mmol)을 도입하고, 반응을 1.5 시간 동안 진행되도록 하였다. 분쇄된 수산화칼륨 펠릿 (85%, 540 mg, 8.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고; 이어서 1 M 수성 염산의 첨가에 의해 4 - 5의 pH로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 페이스트상 고체 (1.16 g)로서 수득하고; 이 물질은 1H NMR 분석에 의해 불순이며, 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 생성물 피크만: δ 13.2-13.4 (v br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 1.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 1H).
단계 5. 4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-카르복스아미드 (C49)의 합성.
C48 (이전 단계로부터임; 1.10 g, ≤3.1 mmol)의 생성물로의 전환을 실시예 6 및 7에서 C37로부터의 C38의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 수행하였다. 생성물을 농후한 오일 (1.1 g)로서 단리하고, 이는 1H NMR 분석에 의해 불순이며; 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. GCMS m/z 291.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 생성물 피크만: δ 7.76 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.03 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 1H).
단계 6. 1-[4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄아민 (C50)의 합성.
나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 3.3 M 용액; 4.2 mL, 13.9 mmol)을 톨루엔 (25 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 C49 (이전 단계로부터임; 1.0 g, ≤2.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 25 mL, 25 mmol)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 농후한 검 (865 mg)으로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 불순이며; 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 7.66 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.39 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.54 (d, J=6.3 Hz, 1H).
단계 7. 2-{[(1aS,6bS)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (10) 및 2-{[(1aR,6bR)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (11)의 합성.
1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (97%, 671 mg, 4.68 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 C50 (이전 단계로부터임; 865 mg, ≤2.8 mmol) 및 C10 (993 mg, 4.05 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 후, 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.93 mL, 7.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 10 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 에틸 아세테이트 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 정제한 후, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체 (470 mg)를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 20% (1:1 아세토니트릴 / 메탄올)]에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 이어서, 각각의 거울상이성질체를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 통과시켰다. 용리액을 진공 하에 농축시키고 디에틸 에테르로 연화처리하여, 각각의 생성물을 고체로서 수득하였다.
화합물 10은 제2-용리 거울상이성질체였다. 수율: 4 단계에 걸쳐 114 mg, 0.226 mmol, 8%. LCMS m/z 505.4, 507.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.33 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 6, 4 Hz, 1H), 4.19 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 9, 4 Hz, 1H), 3.73 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 4 Hz, 1H), 3.5-3.58 (m, 1H), 3.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.63 (d, J=6.7 Hz, 1H).
제1-용리 거울상이성질체는 11이었다. 수율: 4 단계에 걸쳐 122 mg, 0.242 mmol, 9%. LCMS m/z 505.4, 507.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.85 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.33 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 6, 4 Hz, 1H), 4.19 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 9, 4 Hz, 1H), 3.73 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 6, 4 Hz, 1H), 3.54 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=13, 9, 4 Hz, 1H), 3.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 0.63 (d, J=6.6 Hz, 1H).
실시예 12 및 13
2-{[(1aS,6bS)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (12) 및 2-{[(1aR,6bR)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (13)
Figure pct00038
단계 1. 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠 (C51)의 합성.
4-브로모-2-플루오로페놀 (2.78 mL, 25.4 mmol)을 70℃에서 탄산세슘 (97%, 12.8 g, 38.1 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (100 mL), 및 물의 혼합물 (10 mL)에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 클로로(디플루오로)아세테이트 (9.69 g, 63.6 mmol)를 30 분에 걸쳐 조금씩 도입하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반되도록 한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 합한 유기 층을 1 M 수성 수산화나트륨 용액, 물, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.50 g, 6.22 mmol, 24%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J=9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J=8.7, 2.2, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (br dd, J=8.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (t, JHF=73.0 Hz, 1H).
단계 2. 4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페놀 (C52)의 합성.
물 (3 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL)의 혼합물을 15 분 동안 질소로 퍼징한 다음, 수산화칼륨 (85%, 1.64 g, 24.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (57 mg, 62 mmol), 및 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판 (97%, 123 mg, 0.248 mmol)을 첨가하였다. C51 (1.50 g, 6.22 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 100 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 진한 염산의 첨가에 의해 산성 pH로 조정하고, 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 이들 추출물을 합하고, 탈색용 탄소로 처리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (1.36 g)을 오일로서 수득하였다. 이 물질은 1H NMR 분석에 의해 상당한 용매를 함유하고, 추가 조작 없이 하기 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 7.08 (br dd, J=8.9, 8.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J=8.9, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (t, JHF=73.9 Hz, 1H).
단계 3. 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페놀 (C53)의 합성.
디클로로메탄 (23 mL) 중 C52의 용액 (이전 단계로부터임; 1.36 g, ≤6.22 mmol; 1H NMR 스펙트럼의 분석으로부터 ~4.6 mmol의 C52를 함유하는 것으로 추정됨)을 빙조에서 냉각시키고 적가 방식으로 브로민 (0.24 mL, 4.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 천천히 가온되도록 한 다음, 이를 수성 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 오일 (1.4 g)로서 수득하였으며, 이는 1H NMR 분석에 의해 판단된 용매를 함유하고; 이 물질을 하기 단계에 바로 사용하였다. GCMS m/z 256.0 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 7.40 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.47 (t, JHF =73.2 Hz, 1H), 5.67-5.78 (br s, 1H).
단계 4. 에틸 (2E)-3-[2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페녹시]부트-2-에노에이트 (C54)의 합성.
1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (589 mg, 5.25 mmol)을 톨루엔 (13 mL) 중 C53 (이전 단계로부터임; 1.4 g, 1H NMR 스펙트럼의 분석으로부터 ~4.3 mmol의 C53을 함유하는 것으로 추정됨) 및 에틸 부트-2-이노에이트 (0.90 mL, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 염산 및 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 M 수성 염산, 1 M 수성 수산화나트륨 용액, 및 물로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 농후한 오일로서 수득하였다. 수율: 3 단계에 걸쳐 1.23 g, 3.33 mmol, 54%. GCMS m/z 323, 325 [M-(OEt)]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.56 (t, JHF=72.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 5. 에틸 5-(디플루오로메톡시)-6-플루오로-2-메틸-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (C55)의 합성.
아세토니트릴 (10 mL) 중 C54 (1.23 g, 3.33 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 mL, 14 mmol)의 용액을 질소로 15 분 동안 퍼징하였다. 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (170 mg, 0.33 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 헵탄과 1 M 수성 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 M 수성 염산으로 및 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 탈색용 탄소로 처리하고, 10 분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 510 mg, 1.77 mmol, 53%. GCMS m/z 288.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.57 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 6. 5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-카르복실산 (C56)의 합성.
칼륨 tert-부톡시드 (1.0 M 용액, 2.1 mL, 2.1 mmol)를 디메틸 술폭시드 (4.5 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (98%, 0.477 g, 2.12 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 이어서 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 C55 (510 mg, 1.77 mmol)의 용액을 적가 방식으로 15 분에 걸쳐 첨가하고 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분쇄된 수산화칼륨 펠릿 (85%, 0.292 g, 4.42 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, 헵탄 (50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 빙조에서 냉각시키고 진한 염산의 첨가에 의해 4 - 5의 pH로 조정하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 농후한 오일로서 수득하였으며, 정치 시 이는 황색빛-오렌지색으로 고체화되었다. 수율: 214 mg, 0.780 mmol, 44%. LCMS m/z 273.4 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=10 Hz, 1H), 6.48 (t, JHF=73.9 Hz, 1H), 2.04 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 1H).
단계 7. 5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-카르복스아미드 (C57)의 합성.
화합물 C56 (214 mg, 0.780 mmol)을 실시예 6 및 7에서 C37로부터의 C38의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 1H NMR 분석에 의해 상당한 용매를 함유한 농후한 오일 (200 mg)로서 수득하였으며, 이 물질을 하기 단계에 바로 사용하였다. GCMS m/z 273.1 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.49 (t, JHF=73.5 Hz, 1H), 5.77-5.99 (br m, 2H), 2.11 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 0.77 (d, J=6.3 Hz, 1H).
단계 8. 1-[5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메탄아민 (C58)의 합성.
톨루엔 (2 mL) 중 C57 (이전 단계로부터임; 200 mg, <0.73 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 3.3 M 용액, 0.56 mL, 1.8 mmol)로 처리하고, 내부 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 3.3 M 용액, 2.2 mL, 7.3 mmol)을 다시 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반을 계속한 다음, 추가의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 3.3 M 용액, 2.7 mL, 8.9 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 이를 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 추가로 빙조에서 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 50 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하며, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 이를 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 농후한 오일 (105 mg)로서 수득하였으며, 이는 1H NMR 분석에 의해 실질적으로 불순이다. 이 물질을 하기 단계에서 바로 사용하였다. GCMS m/z 242.1 [M-NH3]+.
단계 9. 2-{[(1aS,6bS)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (12) 및 2-{[(1aR,6bR)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (13)의 합성.
1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (97%, 94.7 mg, 0.660 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 C58 (이전 단계로부터임; 105 mg, <0.40 mmol) 및 C10 (129 mg, 0.526 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.12 mL, 1.01 mmol)를 첨가하고, 추가 1시간의 교반 후, 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 1.5 mL)으로 처리하고, 30분 동안 교반되도록 한 다음, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 3% 메탄올)에 적용하고, 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 30% (0.6% 수산화암모늄을 함유한 메탄올)]를 사용하여 정제하였다.
화합물 12은 제2-용리 거울상이성질체였다. 수율: 3 단계에 걸쳐 4.4 mg, 9.0 μmol, 1.2%. LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 체류 시간: 3.86 분 {초임계 유체 크로마토그래피에 의한 분석 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 40% (0.6% 수산화암모늄을 함유한 메탄올); 유량: 1.5 mL/분]}.
제1-용리 거울상이성질체는 13이었다. 수율: 3 단계에 걸쳐 4.4 mg, 9.0 μmol, 1.2%. LCMS m/z 487.3 [M+H]+. 체류 시간: 12에 이용된 것과 동일한 분석 시스템을 사용하여 2.81 분.
실시예 14
2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 (14)
Figure pct00039
화합물 6 (0.4 mg, 800 nmol)을 0.1 M 인산칼륨 완충제 (pH 7.4; 인큐베이션 용액의 총 부피, 40 mL) 중, 간 마이크로솜 (수컷 원숭이로부터임; 1.5 mg/mL), 염화마그네슘 (3.3 mM), 및 NADPH (1.3 mM)에 의해 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 수조 중 37℃에서 67 분 동안 진탕한 다음, 아세토니트릴 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 1700g에서 회전시켰다. 상청액을 대략 15 mL의 부피로 진공 원심분리에 적용하고, 포름산 (0.5 mL), 아세토니트릴 (0.5 mL), 및 물 (50 mL의 총 부피에 도달하기에 충분함)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 40000g에서 회전시켰다. 상청액을 역상 크로마토그래피 (칼럼: 애질런트 폴라리스(Agilent Polaris) C18, 5 μm; 이동상 A: 0.1% 수성 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 1%에서 90% B)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 17 μg, 32 nmol, 4%. LCMS m/z 521.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 특징적인 피크: δ 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 4.58 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.13 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=14, 8, 4 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.54 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=13, 8, 4 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 0.59 (d, J=6.4 Hz, 1H).
표 6. 실시예 15-22에 대한 합성 방법 및 물리화학적 데이터
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
1. 실시예 15 및 16을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 디에틸아민을 함유한 메탄올; 구배: 5%에서 40% B)에 의해 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 분석 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩 AD-3, 150 x 4.6 mm, 3 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.05% 디에틸아민을 함유한 메탄올; 구배: 5.5분에 걸쳐 5%에서 40% B, 이어서 2분 동안 40% B; 유량: 2.5 mL/분)은 실시예 15의 경우 5.69분의 체류 시간 및 실시예 16의 경우 5.42분의 체류 시간이 산출되었다.
2. 필수적인 5-플루오로-2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)페놀을 N-아이오도숙신이미드 및 황산을 포함하는 아세트산 중 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀 용액의 처리를 통해 합성하였다.
3. 실시예 17 및 18을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 프린스턴 PPU, 5 μm; 이동상: 이산화탄소 중 30% (에탄올 중 0.2% 수산화암모늄)]에 의해 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 17이 이 시스템에서 제2-용리 거울상이성질체이고, 실시예 18은 먼저 용리되었다.
4. 실시예 19 및 20을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동상: 이산화탄소 중 35% (0.1% 수산화암모늄을 함유한 메탄올)]를 사용하여 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 19가 이 시스템에서 제2-용리 거울상이성질체이고, 실시예 20은 먼저 용리되었다.
5. 이 경우에, 벤질 에테르의 절단을 수소화를 통해 수행하지 않고; 대신에 디클로로메탄 중 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논으로 처리하여 상응하는 알데히드를 수득하고, 수소화붕소나트륨을 사용하여 감소시켰다.
6. 실시예 21 및 22를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm, 이동상: 이산화탄소 중 40% (0.05% 디에틸아민을 함유한 메탄올)]에 의해 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 21이 이 시스템에서 제2-용리 거울상이성질체이고, 실시예 22는 먼저 용리되었다.
ELISA 판독을 사용한 세포-기반 γ-세크레타제 검정
아밀로이드 베타 단백질 Aβ(1-42)의 생성을 조절하는 화합물의 능력을, CHO 세포를 과다발현하는 인간 WT-APP를 사용하여 결정하였다. 세포를 DMEM/F12 기반 배지 내 96 웰의 조직 배양물 처리된 투명 플레이트 (팔콘(Falcon))에 22,000 세포/100 μL 웰로 플레이팅하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 시험을 위한 화합물을 100% DMSO 중에 희석하여, IC50 결정을 위한 11개 포인트의 하프 로그 용량 반응을 달성하였다. 화합물을 새로운 배지 내에 첨가하여 1% 최종 DMSO를 달성하였다. 적절한 비히클 또는 억제제 대조군을 대조군 웰 내에 개별적으로 첨가하여, 검정 신호 윈도우에 대해 각각 최소 또는 최대 억제 값을 얻은 후에, 플레이트를 37℃에서 ~24시간 동안 인큐베이션하였다. 이 절차에 의해 각 웰에 조건화 배지가 생성되고, 여기서 다음에 기재된 ELISA 검출 단계에서의 Aβ(1-42) 수준에 대해 시험한다. 각 웰에 남아있는 세포 배양물을 또한 하기 기재된 바와 같이 세포 독성에 대해 시험한다.
ELISA 검정 플레이트의 코팅은 흑색 384-웰 맥시소르프(Maxisorp)® 플레이트 (눈크(Nunc)) 내에 0.1 M NaHCO3 (pH 9.0) 중 사내 Aβ(1-42) 특이적 항체 (3 μg/mL)를 50 μL/웰의 첨가에 의해 개시하고; 4℃에서 밤새 인큐베이션을 수행하였다. 이어서, 포획 항체를 ELISA 검정 플레이트로부터 흡인하고, 플레이트를 세척 완충제 (둘베코 PBS, 0.05% 트윈 20)를 사용하여 매트리칼 스쿼트 플레이트 세척기에 의해 2 x 100 μL로, 또는 써모 콤비에 의해 3 x 90 μL로 세척하였다. 이어서, 90 μL/웰의 차단 완충제 (둘베코 PBS, 1.0% BSA (시그마 A7030))를 플레이트에 첨가하였다. 주위 온도 인큐베이션이 최소 2시간 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 차단 완충제를 제거한 다음, 20 μL/웰의 검정 완충제 (둘베코 PBS, 1.0% BSA (시그마 A7030), 0.05% 트윈 20)를 첨가하였다. 이 시점에서, 실험적 조건화 배지 (상기 기재됨) 35 μL (2012년 8월 이전에는 40 μL) (이중으로)를 포획 항체를 함유하는 차단된 ELISA 플레이트의 웰 내로 옮기고, 이어서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 또한, 세포 독성은 Aβ(1-42) 검정을 위한 조건화 배지의 제거 후에 상응하는 남아있는 세포에서 비색 세포 증식 검정 (셀타이터(CellTiter) 96® 수성 일 용액 세포 증식 검정, 프로메가(Promega))에 의해 제조업체의 지침에 따라 측정하였다.
ELISA 검정 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후에, 비결합 Aβ 펩티드를 세척 완충제를 사용하여 매트리칼 스쿼트 플레이트 세척기에 의한 2 x 100 μL 세척, 또는 써모 콤비에 의한 3 x 90 μL 세척을 통해 제거하였다. 유로퓸 (Eu) 표지된 (맞춤 표지됨, 퍼킨엘머(PerkinElmer)) Aβ(1-16) 6e10 모노클로날 항체 (코반스 #SIG-39320)를 검정 완충제 중에 첨가하였다 (50 μL/웰 Eu-6e10 @ 1:10,000, 20 uM EDTA). 주위 온도에서 최소 2시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 세척 완충제를 사용하여 매트리칼 스쿼트 플레이트 세척기에 의한 2 x 100 μL 세척, 또는 써모 콤비에 의한 3 x 90 μL 세척을 수행한 후에, 30 μL/웰의 델피아 증강 용액 (퍼킨엘머)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 내지 60분 인큐베이션한 후에, 플레이트를 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨엘머) 상에서 표준 델피아 TRF 세팅을 사용하여 판독하였다. 억제 IC50 결정을 포함하는 데이터 분석을 비선형 회귀 적합 분석 (사내 소프트웨어), 및 최대 및 최소 억제 대조군에 대한 적절한 플레이트 평균 값을 사용하여 수행하였다.
실시예 1-22 및 C22, C33, C40 및 C44의 화합물에 대한 생물학적 데이터는 하기 표 7에서 확인된다:
표 7.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
a. 보고된 IC50 값은 단일 결정치로부터의 것이다.
b. 보고된 IC50 값은 ≥5개 결정치의 기하 평균이다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00049

    여기서
    X는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 14-원)헤테로아릴이고;
    R1은, 화학적으로 허용되는 경우, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a 및 R2b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 및 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R5a 및 R5b는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 R6 및 R7이 둘 다 히드록시일 수는 없고;
    R8은, 각 경우에, 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    y는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
    고리 B는 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R10 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
    고리 D는 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬; -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    단 화합물은 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X는
    Xi) 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5- 내지 6-원)헤테로아릴;
    Xii) 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (6-원)헤테로아릴; 또는
    Xiii) 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 (5-원)헤테로아릴
    에 의해 나타내어지는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, X는 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 (5-원)헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, X는 이미다졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, X는 트리아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은, 화학적으로 허용되는 경우, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a 및 R2b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 (C3-C8)시클로알킬 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬 및 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는, 화학적으로 허용되는 경우, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R5a 및 R5b는, 각 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, 및 -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R8로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4, 및 -OR9로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 R6 및 R7이 둘 다 히드록시일 수는 없고;
    R8은, 각 경우에, 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    y는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
    고리 B는 1 내지 3개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R10 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
    고리 D는 1 내지 4개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 티오(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬; -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는, 각 경우에, 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 것인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -SF5, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -SF5, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    y는 1이고;
    고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -SF5, -N(R4)(R5), 니트로, 및 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬은 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 것인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로
    i) 수소; 또는
    ii) 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로부터 치환됨)
    로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1은 메틸이고; R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, R1은 메틸이고; R2a, R2b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이고; R4a 및 R4b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서, R1은 메틸이고; R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이고; R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00050

    여기서
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
    단 화합물은 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온이 아니다.
  13. 제12항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
    고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은
    i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
    ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬은 메틸임)
    로부터 선택되고;
    고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은
    i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐;
    ii) 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 및
    iii) 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 (여기서 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R1은 (C1-C6)알킬이고 여기서 알킬이 메틸인 화합물.
  15. 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00051

    여기서
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 또는 -SF5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되는 것인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
    R2a, R2b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 메틸이고;
    고리 B는 1 내지 2개의 R10으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R10은
    i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐, 또는
    ii) (C1-C6)알킬 (여기서 (C1-C6)알킬이 메틸임)
    로부터 선택되고;
    고리 D는 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11은
    i) 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐;
    ii) 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 및
    iii) 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 (여기서 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aS,6bS)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aR,6bR)-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-1a-메틸-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aS,6bS)-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1aR,6bR)-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aS,6bS)-3-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온;
    2-{[(1aR,6bR)-3-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 2-{[(1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 2-{[(1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 2-{[(1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 2-{[(1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 2-{[(1aS,6bS)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 2-{[(1aR,6bR)-4-클로로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b][1]벤조푸란-6b-일]메틸}-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 2-(((1aS,6bS)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b]벤조푸란-6b-일)메틸)-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 2-(((1aR,6bR)-4-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b]벤조푸란-6b-일)메틸)-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 2-(((1aS,6bS)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b]벤조푸란-6b-일)메틸)-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 2-(((1aR,6bR)-3-플루오로-1a-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,1a-디히드로-6bH-시클로프로파[b]벤조푸란-6b-일)메틸)-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질 생성의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질 생성을 감소시키기 위한, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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