JP5328816B2 - アミロイドβの調節薬 - Google Patents

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Description

本発明は、式(I):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、−CR−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
Lが、NRである場合、
CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
Lが、C(O)である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
Arは、5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
Zは、CH、又はNであり;
X−Yは、N−CR=CR、CH−CR=N、CH−CR=CR、又はN−NHであり;そしてここで、RとRは、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−(CHと更なる環を形成してもよいが、但し、X−Yが、CH−CR=CR又はCH−CR=Nである場合、Zは、Nであり;
、Rは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるが、但し、Rは、ヒドロキシ又はNR であることもでき;
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、又は、RとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、
又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
式(I)の本化合物は、アミロイドβの調節薬であることが見出されており、したがって脳でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防のために有用であり得る。
アルツハイマー病(AD)は、老年期の認知症の最も一般的な病因である。病理学的に、ADは、脳内の細胞外斑中のアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は主に、一連のタンパク質分解的切断工程によりβアミロイド前駆体タンパク質(APP)から発生する、アミロイドペプチド(Aβペプチド)から構成される。APPのいくつかの形態が同定されており、そのうち最も大量にあるものは、695、751、および770個のアミノ酸長のタンパク質である。それらはすべて、単独遺伝子から、デファレンシャルスプライシングにより生じる。Aβペプチドは、APPの同じドメインに由来している。
Aβペプチドは、β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼと称される2種類のタンパク質分解酵素の一連の作用によりAPPから産生される。β−セクレターゼは、最初にAPPの細胞外ドメインを、膜貫通ドメイン(TM)のすぐ外側で切断して、TMドメイン及び細胞質ドメインを含有するAPPのC末端断片(CTFβ)を産生する。CTFβは、γ−セクレターゼの基質であり、γ−セクレターゼがTM内のいくつかの隣接位置を切断して、Aβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼが介在するさまざまなタンパク質切断は、例えば、Aβ38、Aβ40及びAβ42などの異なる鎖長を持つAβペプチドをもたらす。後者の一つは、神経毒凝集体を形成するその強い傾向のため、より病原性のアミロイドペプチドであるとみなされている。
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質からなるタンパク質分解活性であり、その正確な組成は完全には解明されていない。しかしながらプレセニリンは、この活性の必須成分であり、並びにそれらの基質をTM内で切断し、かつそれら自身ポリトピック膜タンパク質である、非定型アスパルチルプロテアーゼの新たな群を表し得る。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリン並びにaph−1及びpen−2遺伝子の産物であり得る。γ−セクレターゼの基質がAPPであり、及びNotch受容体ファミリーのタンパク質であることは証明されたが、しかし、γ−セクレターゼは、緩やかな基質特異性を有し、APP及びNotchとは無関係な更なる膜タンパク質を切断し得る。
γ−セクレターゼ活性は、Aβペプチドの産生にとって絶対に不可欠である。このことは、遺伝子的手段、つまりプレセニリン遺伝子の切除による、及び低分子量阻害化合物によることの両方で示された。ADに関するアミロイド仮説によれば、Aβの産生及び沈着は、該疾病の究極的な病因であるので、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤は、ADの予防及び治療にとって有用であると考えられる。
処置の代替法は、Aβ42産生の選択的減少をもたらす、γ−セクレターゼ活性の調節である。これは結果として、例えばAβ38、Aβ37又は他などのより短いAβアイソフォームを増加させるが、これらは減弱した凝集能およびプラーク形成能を有し、したがってより神経毒性が少ない。γ−セクレターゼ活性を調節するこの効果を示す化合物として、特定の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)及び関連する類似体(Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16)が挙げられる。
したがって、本発明の化合物は、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の治療又は予防に有用である。
多数の文献が、γ−セクレターゼの調節に関する最新の知識を記載しており、例えば下記の出版物である:
Figure 0005328816
式(I)の化合物に関して下記の定義が使用される:
本明細書において使用されるように、用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、2−ブチル、t−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する基である。
本明細書において使用されるように、用語「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を含有する飽和炭素環基系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
本明細書において使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも1個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている上記と同義のアルキル基を意味し、ここで、用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「フルオロで置換されている低級アルキル」は、少なくとも1個の水素原子がフルオロで置き換えられている上記と同義のアルキル基、例えばCF、CHF、CHF、CHCF、CHCHCF、CHCFCF、CHCFCFCF、CHCHCFCF等を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「5員ヘテロアリール基」は、N、S又はOからなる群より選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、例えばオキサゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−3−イル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−3−イル,ピラゾール−1−イル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、又は[1,2,4]チアジアゾール−5−イルを意味する。好ましいのは、イミダゾール−1−イル、ピラゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、又はオキサゾール−5−イル基である。
用語「6員ヘテロアリール基」は、N、S又はOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する基、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルを意味する。
用語「アリール」は、芳香族単環式又は二環式の炭素環系、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、S又はOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、非芳香族炭素環系、例えばテトラヒドロ−ピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリニル、1,1−ジオキソ−6−チオモルホリン−4−イル、オキセタン−3−イル、又はピペラジン−1−イルを意味する。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
本発明の目的は、式(I)の化合物それ自体、アミロイドβの調節薬に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式(I)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、同様にアルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症候群などの他の疾患の制御又は予防における式(I)の化合物の使用である。
本発明の更なる目的は、式(I)の化合物に関する光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物の全ての形態である。
本発明の一実施態様は、式(I−1):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルキル、ハロゲンでもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシであり;
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義の場合、
低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルキルであるか、又はアリール、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であり、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲンであり、或いは
Lが、結合又は−CR−である場合、
ヒドロキシ、C(O)O−低級アルキル、又はC(O)NHであり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシであるか、又は5員ヘテロアリール基であり;
Arは、5員ヘテロアリール基であり;
Zは、CH又はNであり;
X−Yは、N−CR=CR、N−CR=N、CH−CR=N、CH−CR=CR又はN−NHであるが;但し、X−Yが、CH−CR=CR又はCH−CR=Nであれば、Zは、Nであり;
、Rは、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルキルであるか、又は、シアノ、フェニル、ベンジルであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であり;、
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり; R、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成し;
は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
好ましいのは、式(I−A):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、−CR−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、NRである場合、
CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
Lが、C(O)である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はNR であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
Arは、5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
、Rは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるが、但し、Rは、ヒドロキシ又はNR であることもでき、
そしてここで、RとRは、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−(CHと更なる環を形成してもよく;
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
式(I−A)からの好ましい化合物は、式(I−A−1):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、−CR−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
Lが、NRである場合、
CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
Lが、C(O)である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
、Rは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるが、但し、Rは、ヒドロキシ又はNR であることもでき;
そしてここで、RとRは、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−(CHと更なる環を形成してもよく;
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
この群からの好ましい化合物は、下記化合物:
(4−ベンジル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[5−メチル−4−(1−フェニル−エチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(4−エトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
N4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−ブチル)−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
[4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メトキシ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4−イソプロポキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
2−{6−エトキシ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
N4−(3−クロロ−フェニル)−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(4−クロロ−フェニル)−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4,N4−ジエチル−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−オール、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
2−({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−エタノール、
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
[4−ブチル−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
5−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル、
5−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル、
[5−エチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(4−クロロ−フェニル)−5−プロピル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(5−メトキシ−4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
4−ベンジル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−ペンタ−3−エニル)−5−フェニル−ピリミジン−2−イル]−アミン、
6−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
[4−(2−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(4−イソブチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(4,6−ジエチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(4,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(4−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(4,6−ジイソプロピル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
[4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
6−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
6−シクロプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
6−(4−クロロ−ベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{6−エチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{6−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{6−シクロプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{6−tert−ブチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{6−(4−クロロ−ベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
1−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−エタノン、
3−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ペンタン−3−オール、
2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
2−{6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{6−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{6−(2−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−{2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−イソプロピル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
2−[2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
2−{6−ジメチルアミノ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
1−{6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−4−メチル−ピペリジン−4−オール、
1−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−シクロペンタノール、
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル、又は
2−[2−[3−メチル−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オールである。
式(I−A)の好ましい化合物は、R−Arが、2−メチル−イミダゾール−1−イル、3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、2−メチル−オキサゾール−5−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、4−ピリジン−4−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、又はオキサゾール−5−イルである、更なる化合物であり、例えば下記化合物:
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−アミン、
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−アミン、
2−[2−[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミン、又は
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミンである。
好ましくは、式(I−B):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、−CR−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
Lが、NRである場合、
CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
Lが、C(O)である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
Arは、5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるか、又はヒドロキシもしくはNR であり;
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、RとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
は、水素又は低級アルキルである]で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
式(I−B)からの好ましい化合物は、例えば下記化合物:
(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、又は
{6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンである。
好ましいのは、式(I−C):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、−CR−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
Lが、NRである場合、
CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
Lが、C(O)である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
Arは、5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるか、又はヒドロキシもしくはNR であり;
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、又は、RとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
は、水素又は低級アルキルである]で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩、例えば化合物:
(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンである。
好ましいのは、式(I−D):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、−CR−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
Lが、NRである場合、
CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
Lが、C(O)である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
Arは、5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
、Rは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるが、但し、Rは、ヒドロキシ又はNR であることもでき、
そしてここで、RとRは、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−(CHと更なる環を形成してもよく;
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることができ;
は、水素又は低級アルキルである]で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
この群からの好ましい化合物は、例えば下記化合物:
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−フェニル−ピリジン−2,6−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン、
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、又は
[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノールである。
好ましいのは、式(I−E):
Figure 0005328816

[式中、
は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり;
は、
Lが、任意の定義である場合、
低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、ヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
Lが、結合である場合、
ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、−CR−である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
Lが、NRである場合、
CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
Lが、C(O)である場合、
低級アルコキシ、ヒドロキシ又はNR であり;
R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
Arは、5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
は、水素又は低級アルキルである]で示される更なる化合物、
又は薬学的に活性な酸付加塩である。
この群からの好ましい化合物は、下記化合物:
[5−(4−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、又は
[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンである。
式(I)の本化合物及び薬学的に許容しうる塩は、当該技術で公知の方法、例えば下記の方法により調製することができ、該方法は:
a) 式(II):
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(III):
Figure 0005328816

で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式(IV):
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(V)もしくは式(VI):
Figure 0005328816

で示される化合物と反応させて、式(I−A):
Figure 0005328816

[式中、置換基は、上に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、又は、代替的に、式(IV)
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(VII):
Figure 0005328816

[式中、Rは、C1−4−アルキルである]で示される化合物と反応させて、式(XXVI):
Figure 0005328816

で示される化合物とすること、これは更に変換して、式(I−A)で示される化合物としてもよく、或いは
b) 式(II):
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(VIII):
Figure 0005328816

で示される化合物と反応させて、式(I−B):
Figure 0005328816

[式中、置換基は、上に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、或いは
c) 式(II):
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(IX):
Figure 0005328816

で示される化合物と反応させて、式(I−C):
Figure 0005328816

[式中、置換基は、上に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、或いは
d) 式(II):
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(X):
Figure 0005328816

で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式(XI):
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(XII):
Figure 0005328816

で示される化合物と反応させて、式(I−D):
Figure 0005328816

[式中、置換基は、上に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、或いは
e) 式(XIII):
Figure 0005328816

で示される化合物を、式(XIV):
Figure 0005328816

で示される化合物と反応させて、式(I−E):
Figure 0005328816

[式中、置換基は、上に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
詳細な説明は、下記及び実施例1〜238に見出すことができる。
本発明の式(I)の化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、下記スキーム1〜7に示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り本明細書で先に記載の意味を有する。
より詳細には、式(I)の化合物は、下記で示される方法により、実施例に記載の方法により、または同等の方法により製造することができる。個別の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに示されたものに限定されないが、しかし、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、或いは下記に示されている方法と同様の方法により、実施例に記載されている方法により、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。
アニリンII、グアニジンIV、又はチオウレアXIIIは、スキーム1に記載されているように調製することができる。無溶媒又は極性溶媒(例えば、THF又はDMSO等のような)中、中性条件下又は塩基(例えば、炭酸カリウムのような)の存在下、室温又は高温(例えば、マイクロ波オーブンを使用して還流又は圧力下)で、置換4−ニトロ−フェニルハライドXVI(hal=F、Cl、Br、I)の化合物RArH(4−メチル−イミダゾールのような)での求核置換により、ニトロ誘導体XVを得る。ニトロ誘導体XVは、極性又は無極性溶媒中、塩基の存在下、パラジウム(0)触媒下、周囲温度又は高温で、4−ニトロ−フェニルハライドXVI(hal=Cl、Br、I)と、対応するアリールボロン酸又はアリールスズ誘導体RArMの、鈴木カップリング又はスティル(Stille)カップリングにより、或いは、4−ニトロ−フェニルボロン酸XVIIIのハライドRArhal(hal=Cl、Br、I)との鈴木カップリングにより得ることができる。代替的には、ニトロ誘導体XVは、例えば、カルボニル誘導体XVIII(R=H、NH、アルコキシ又はC1−4−アルキル)などの適切な前駆体から、置換基ArRの形成のため標準的反応シーケンスを用いることにより、調製することができる。ニトロ化合物XVは、一般的な公知の手順を使用する、例えば溶媒(例えば、エタノール又は酢酸エチルのような)中、触媒(例えば、10%パラジウム担持炭のような)の存在下での水素化により、或いは、極性溶媒(例えば、酢酸又はテトラヒドロフランのような)中、金属(例えば、鉄のような)又は金属塩(例えば、塩化第一スズのような)を使用することにより、アニリンIIに還元することができる。代替的には、アニリンIIは、一般的に公知の手順、例えば、触媒条件(例えば、パラジウム(0)又は銅(II)触媒のような)下での置換反応を使用して、置換基ArRをN−保護アニリン誘導体XIX(PG=保護基)に導入することにより、或いは、N−保護カルボニル誘導体XX中で基ArRを形成することにより、そしてそれぞれ続く保護基の切断により調製することができる。アニリン誘導体IIはまた、極性又は無極性溶媒中、塩基の存在下、パラジウム(0)触媒下、周囲温度又は高温で、ボロン酸誘導体XXIと対応するアリールハライドRArhal(hal=Cl、Br、I)との鈴木反応において直接調製することができる。グアニジンIVは、アニリンIIから、プロトン性溶媒(エタノールのような)中、酸性条件(例えば、塩酸又は硝酸)下、シアナミドとの反応によるか、或いは、極性又は無極性溶媒中、場合により塩基の存在下で、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−カルボキシアミジン、2−メチル−イソチオウレア、又はスルフホグアニジンのようなカルボキシアミジン誘導体での処理により、調製することができる。チオウレアXIIIは、アニリンIIをチオホスゲン誘導体(例えば、1,1’−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドンのような)と反応させ、続くアンモニアとのアミノリシスによるか、或いは、IIのアシルイソチオシアナート(例えば、ベンゾイルイソチオシアナート)での処理、そしてその後、形成された中間体の加水分解により調製することができる。
Figure 0005328816
オキサジアゾール誘導体IIaのような複素環アニリンII(スキーム2)は、対応するエステルXVIIIaから、アシル化カルボン酸ヒドラジドへの変換、そしてその後のオキサジアゾールXVaへの環化、続いて上に記載されているような一般的に公知の方法を使用する、後者(オキサジアゾールXVa)の還元により調製し得る。アルデヒドXVIIIbのTosMIC(トシルメチルイソシアニド)での処理により、オキサゾールXVbを得る。ケトンXIIIcは、二酢酸ヨードベンゼン、トリフルオロメタンスルホン酸及びニトリルRCNでの処理により、置換オキサゾールXVcに変換することができる。チアジアゾールXVdは、チオアミドXXIIから、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール及びヒドロキシル−アミン−O−スルホン酸の存在下で、調製することができる。チオアミドXXIIは、公知の方法に従って、対応するアミドXVIIIdのローソン試薬での処理により得ることができる。ニトロ誘導体XVa〜dの還元により、それぞれのアニリンIIa〜dを得る。
Figure 0005328816
ピリジン誘導体IIeのような複素環アニリン(スキーム3)は、ボロン酸XXIとハライドXXIIIとの鈴木カップリングにより、或いは,ハライドXVI(hal=Cl、Br、I)のピリジンボロン酸又はエステル(例えば、ピナコールエステルのような)XXIVとの鈴木カップリングと、そしてその後のニトロ化合物XVeの還元により、調製し得る。出発物質として使用するアリールボロン酸及びエステルXXIVは、市販されているか、又は有機合成の当業者に公知の方法、例えば、パラジウム触媒の存在下、対応するアリールブロミドRArBrのビス(ピナコラト)ジボロンでの処理により容易に調製する。
ピラゾール誘導体IIfのような複素環アニリンは、極性又は無極性媒体中、塩基の存在下、パラジウム(II)触媒下、加熱下、4−ニトロ−フェニル−ボロン酸XVIIと、又はそのエステル(例えば、2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン)と、ハライドXXV(例えば、1−メチル−4−ヨード−1H−ピラゾールのような)との鈴木カップリングにより、調製することができる。
チアゾール誘導体IIgのような複素環アニリンは、ハライドXVI(hal=Cl、Br、I)から、極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルアセトアミドのような)中、塩基(例えば、酢酸カリウムのような)の存在下、加熱下(例えば、還流下又はマイクロ波オーブン中で)、アルキル置換チアゾールXXVIを用いる、パラジウム(0)(例えば、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンのような)触媒化ヘック(Heck)反応と、そしてその後のニトロ基の還元により、調製し得る。
Figure 0005328816
式(I−A)で示される化合物(スキーム4)は、ケトンXXIXを、それぞれエナミンV又はジケトンVIにまず変換し、続いてこれらの中間体をグアニジンIV(スキーム2)で縮合することにより調製することができる。ケトンXXVIIIは、一般的に公知の方法、例えば、不活性溶媒(トルエンのような)中、20〜100℃の温度で、グリニャール(Grignard)試薬(テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドのような)の溶液で、ニトリルXXVIIを処理することにより調製することができる。エナミンVの調製は、XXVIIIとDMFのアミナール(N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はブレデレック(Bredereck)試薬(tert.−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン)のような)との反応により達成できる。ジケトンVIは、ケトンXXVIIIから、公知の方法、例えば、極性又は無極性溶媒(エタノール、テトラヒドロフラン又はトルエンのような)中、強塩基(水素化ナトリウム、カリウムtert.−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドのような)の存在下、カルボン酸エステルとの反応により調製することができる。極性又は無極性溶媒中、場合により塩基(トリエチルアミンのような)の存在下、20〜150℃の温度で、場合によりマイクロ波オーブンを100〜250℃で使用して、グアニジンIVのエナミンV又はケトンVIとの縮合により、ピリミジンI−Aを得る。代替的に、構造(I−A)で示される化合物は、ケト−エステルVIIをグアニジンIVと反応させ、そしてその後、得られたピリミジンXXIXを、化合物(I−A)に変換すること(ピリミジン環のヒドロキシ置換基に対する更なる反応、例えば、特定の基Rを有する化合物(I−A)に変換することができる、対応するクロロ-ピリミジンを調製することによる反応)により調製することができる。ケト−エステルVIIは、ケトンXXVIIIから、公知の方法、例えば、非プロトン性溶媒(テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドのような)中、強塩基(水素化ナトリウムのような)の存在下、ジアルキルカルボナート(ジエチルカルボナートのような)との反応により調製することができる。
Figure 0005328816
式(I−A)で示される化合物の調製のための更なる経路は、2−クロロ−ピリミジンIIIをアニリンIIと反応させることにある(スキーム5)。同様の方法により、式(I−B)及び(I−C)で示される化合物を、アニリンIIと、クロロ−ピリジンVIII又はIXとをそれぞれ反応させることにより調製することができる。中間体III、VIII及びIXは、一般的に公知の方法により調製することができる。トリクロロ−ピリミジンXXXを、まずジクロロ−誘導体XXXIに還元する(例えば、アンモニア水中の亜鉛を用いた0℃で処理による)ことができ、そしてその後、XXXIの4−クロロ置換基を、求核置換反応(例えば、−80〜+20℃でテトラヒドロフラン中のベンジルマグネシウムクロリドなどのグリニャール(Grignard)試薬を用いた反応のような)を使用する、基HL−Rで置換する、或いは、金属触媒支援置換反応(例えば、酢酸パラジウム、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル、テトラヒドロフラン、マイクロ波オーブン、30分、200℃を使用する)により置換する。代替的に、XXXの反応性クロロ原子の1個を、まず基Q−Rで置き換え、続いて中間体XXXII中の2個目のクロロ−置換基を基Rで置換して、IIIを得る。IIIの調製について記載されたのと同様にして、クロロ−ピリミジンVIIIは、クロロ原子1個の基HL−Rでの置換により調製する。同様の方法で、クロロ−ピリミジンIXは、化合物XXXIVのクロロ原子1個の基Rでの置換により調製する。中間体III、VIII、及びIXそれぞれと、アニリンIIとのカップリングを、金属触媒支援置換反応(例えば、酢酸パラジウム、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル、炭酸カリウム、ジオキサン、マイクロ波オーブン、30分、200℃)を用いて実施する。
Figure 0005328816
式(I−D)で示される化合物の調製(スキーム6)は、1,6−ジクロロ−ピリジンXXXを化合物HL−R(XII)と反応させ、続いて、得られた中間体XとアニリンIIとのカップリングにより達成することができる。代替的に、化合物XXXを、まずアニリンIIにカップリングし、次に得られたクロロ−ピリジンXIをXIIと反応させる。これらの合成で使用するクロロ置換反応は、熱求核置換反応により、好ましくは適切な触媒(Pd(0)化合物のような)の存在下で達成することができる。
Figure 0005328816
(I−E)で示される化合物の調製(スキーム7)に関しては、チオウレアXIIIを、チオ−アミジノエーテルヨウ化水素酸塩XXXVI(これは、XIIIの、アセトン中のヨウ化メチルでの20℃での処理により得ることができる)などの反応性誘導体に変換する。XXXVIとカルボン酸ヒドラジドXIVとの縮合(例えば、2つの成分を極性溶媒(エタノールのような)中で加熱することによる)により、化合物(I−E)を得る。
Figure 0005328816
下記に示した試験に従って、化合物を検討した。
細胞アッセイ
ヒトAPPを過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、10% FCS、0.2mg/LハイグロマイシンBを含有するIMDM培地で、96−穴プレートに30,000細胞/穴/200μLを播種して、試験化合物を加える前に、5% CO、37℃で2時間インキュベートした。
試験用の化合物を100% MeSOに溶解し、10mM 原液を得た。典型的には、これらの溶液の12μLを、IMDM培地(FCS含まず)1000μL中で更に希釈した。1:1の準段階希釈により、10ポイント用量反応曲線を得た。各希釈液100μLを、96穴プレートの細胞に加えた。溶剤のみを使用する適切な対照及び参照化合物を、このアッセイに適用した。MeSOの最終濃度は、0.4%であった。
5% CO、37℃で22時間インキュベーションした後、Aβ42の検出のために、上清50μLを、丸底96穴ポリプロピレンプレートに移した。アッセイ緩衝液50μL(50mM トリス/Cl、pH7.4、60mM NaCl、0.5% BSA、1% Tween 20)を穴に加え、続いて検出抗体(アッセイ緩衝液中のルテニル化Aβ42−特異抗体 BAP15 0.0625μg/ml)100μLを加えた。予め混合した捕捉抗体(ビオチン化6E10抗体、1μg/ml)50μL及びストレプトアビジン(Steptavidin)でコートした磁気ビーズ(Dynal M-280、0.125mg/ml)を、室温で1時間プレインキュベートした後、アッセイプレートに加えた。アッセイプレートを室温で3時間、シェイカー上でインキュベートし、そして最後に製造者(Bioveris)の指示書に従ってBioveris M8 分析器を読み取った。
化合物の毒性を、製造業者の指示書に従って比色分析(CellTiter 96TM AQ分析、Promega)を使用する化合物処置細胞の細胞生存率試験によってモニタした。簡潔に述べれば、Aβ42の検出のために、細胞培養上清50μLを除去した後、1×MTS/PES溶液20μLを細胞に加え、5% CO、37℃で30分間インキュベートした。次に光学密度を490nmで記録した。
Aβ42分泌の阻害に関するIC50値を、XLfit 4.0ソフトウェア(IDBS)を使用して非線形回帰適合解析により計算した。
好ましい化合物は、IC50<0.5(nM)を示す。γ−セクレターゼ阻害に関する幾つかのデータを下記リストに記載している:
Figure 0005328816

Figure 0005328816
式(I)の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式(I)の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式(I)の化合物及び/又は薬学的に許容しうる酸付加塩の1種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の1種以上とを、治療上不活性な担体の1種以上と共に、製剤学的投与形態にすることを含むそれらの製造方法と同様に、本発明の目的である。
本発明によると、式(I)の化合物及び薬学的に許容しうる塩は、γ−セクレターゼの阻害に基づく疾病の、例えばアルツハイマー病の制御又は予防において有用である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式(I)の化合物1日当たり約0.01mg〜約1000mg、又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。1日量を、1回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方(湿式造粒)
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
製造手順
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式(I)の化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
製造手順
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
実施例1
(4−ベンジル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール
DMSO(0.86mL)中の2−クロロ−5−ニトロアニソール(187mg、1mmol)、4−メチル−1H−イミダゾール(335mg、4mmol)及び水酸化カリウム(99mg、1.5mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。20℃に冷却した後、反応物を氷水に注いだ。沈殿物を形成し、懸濁液を15分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製して、標記化合物(106mg、45%)を淡黄色の固体として得た。あるいは、生成物はまた、粗物質からジエチルエーテルにより結晶化することもできる。
MS ISP(m/e):234.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
b) 3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン
エタノール(110mL)で溶解した1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(2.52g、10.8mmol)を、10%パラジウム担持炭(0.25g)の存在下、水素の雰囲気下で20℃にて3.5時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルで精製した。生成物を含有する画分をジエチルエーテルに懸濁し、15分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物(1.72g、78%)を黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):204.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
c) 6−ベンジル−2,4−ジクロロ−ピリミジン
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(936mg、5.0mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の1M塩化ベンジルマグネシウム溶液(5mL、5.0mmol)を窒素雰囲気下、−78℃で撹拌しながら滴下した。反応物を20℃に16時間かけて温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶離剤としてヘプタン、次にヘプタン/酢酸エチル(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(778mg、65%)を淡黄色の粘性油状物として得た。
MS ISP(m/e):238.9/241.0(100/70)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 4.12 (s, 2H)。
d) 4−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン
25%アンモニア水溶液(1mL)中の6−ベンジル−2,4−ジクロロ−ピリミジン(239mg、1mmol)のエマルションに、10分間撹拌した後、亜鉛粉末(82mg、1.25mmol)を0℃で加えた。反応物を20℃で16時間撹拌した。黄色の懸濁液を酢酸エチルで希釈し、不溶性物質を濾別した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物(210mg、92%)を黄色の油状物として得た。
MS EI(m/e):203.1/204.2(100/50)[M]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 4.11 (s, 2H)。
e) (4−ベンジル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
酢酸パラジウム(2.7mg、0.012mmol)と2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−ビフェニル(8.7mg、0.024mmol)を、窒素雰囲気下でジオキサン(1mL)に溶解し、20℃で10分間撹拌した。この溶液を、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)、4−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン(68mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(829mg、6.0mmol)を含有するマイクロ波用のフラスコに窒素雰囲気下で20℃にて加えた。混合物をジオキサン(1.7mL)で希釈し、マイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(50mg、45%)を黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):372.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18-7.39 (m, 7H), 7.02 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例2
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2,4−ジクロロ−6−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピリミジン
ジエチルエーテル(15mL)中のマグネシウム(0.24g、10.0mmol)の懸濁液に、3,4,5−トリフルオロベンジルブロミド(1.69g、9.0mmol)を滴下した。反応が少量のヨウ素により開始し、2時間加熱還流した。テトラヒドロフラン(90mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(2.32g、10.0mmol)の溶液に、上記の調製したグリニャール溶液を窒素雰囲気下、−78℃で加えた。反応を実施例1d)に記載のように続けて、標記化合物(0.39g、15%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.14 (s, 2H)。
b) 2−クロロ−4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピリミジン
標記化合物を、実施例1d)に記載された同様の方法で、2,4−ジクロロ−6−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピリミジンから調製した。それを黄色の油状物として収率54%で得た。
MS ISN (m/e):257.0/258.9(100/30)[(M−H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.69 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.14 (s, 2H)。
c) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−2−クロロ−ピリミジンから調製した。それを淡褐色の固体として収率54%で得た。
MS ISP(m/e):426.2(100)[(m+h)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例3
[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2,4−ジクロロ−6−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジン
標記化合物を、実施例2a)に記載された同様の方法で、3−クロロ−ベンジルブロミド及び2,4,6−トリクロロピリミジンから調製した。それを淡黄色の油状物として収率26%で得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 7.27-7.43 (m, 4H), 4.14 (s, 2H)。
b) 2−クロロ−4−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジン
標記化合物は、実施例1d)に記載された同様の方法で、2,4−ジクロロ−6−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジンから調製した。それを黄色の油状物として収率31%で得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.68 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.26-7.42 (m, 4 H), 4.14 (s, 2H)。
c) [4−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジンから調製した。それを黄色の固体として収率55%で得た。
MS ISP(m/e):406.3/408.3(100/29)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.78 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例4
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 3−ジメチルアミノ−1−(1−フェニル−シクロヘキシル)−プロペノン
1−アセチル−1−フェニルシクロヘキサン(101mg、0.5mmol)を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.8mL)中で窒素雰囲気下、110℃に16時間加熱した。反応物を減圧下で蒸発乾固し、トルエンで2回蒸発させて、粗標記化合物(126mg、98%)を黄色の半固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
MS ISP(m/e):331.4(79)[(M+H)]、275.1(100)[(M−イソブテン +H)]。
b) N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン
エタノール(25mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(5.08g、25.0mmol)の溶液に、水(3.2mL)に溶解したシアナミド(3.15g、75mmol)を20℃で加え、次に37%塩酸水溶液(4.9g、50mmol)を加えた。溶液を3時間加熱還流した。水(2.1mL)及び37%塩酸水溶液(2.8mL)中のさらなるシアナミド(2.1g)を加え、混合物をさらに2時間加熱還流した。65%硝酸水溶液(3.5mL、50mmol)を20℃で加えた。反応物を20℃で30分間撹拌し、形成した沈殿物を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。(注意:濾液は硝酸のエチルエステルを含有してもよい)。固体を減圧下、20℃で乾燥させて、標記化合物(5.42g、58%)を白色の固体として得た。
MS ISP(m/e):246.1(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.17 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.67 (br s, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
c) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(1−フェニル−シクロヘキシル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
エタノール(2mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(74mg、0.20mmol)、粗3−ジメチルアミノ−1−(1−フェニル−シクロヘキシル)−プロペノン(124mg、0.48mmol)及びトリエチルアミン(41mg、0.40mmol)を、窒素雰囲気下で16時間加熱還流した。反応物を、1−メチル−2−ピロリドン(3mL)と共にマイクロ波用の管に移し、さらなるトリエチルアミン(41mg)を加えた。反応物を200℃に30分間加熱して、わずか微量の生成物を得た。そこで、反応物をマイクロ波オーブンで250℃に加熱したが、出発物質の分解が起こった。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(6mg、7%)を淡褐色の固体として得た。
MS ISP(m/e):440.3[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15-7.39 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.20-1.70 (m, 6H)。
実施例5
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[5−メチル−4−(1−フェニル−エチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−ジメチルアミノ−2−メチル−4−フェニル−ペンタ−1−エン−3−オン
2−フェニル−3−ペンタノン(106mg、0.54mmol)とtert.−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(146mg、0.75mmol、90%)の混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、トルエンで2回処理し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物(138mg、97%)を暗褐色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.15-7.31 (m, 6H), 4.21 (q, 1H), 3.00 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.41 (d, 3H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[5−メチル−4−(1−フェニル−エチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例4c)に記載された同様の方法で、溶媒として1−メチル−2−ピロリジノンを使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン、1−ジメチルアミノ−2−メチル−4−フェニル−ペンタ−1−エン−3−オン及びトリエチルアミンから調製した。反応をマイクロ波中で200℃にて30分間行った。標記化合物を淡黄色の固体として収率39%で単離した。
MS ISP(m/e):400.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 4.38 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (d, 3H)。
実施例6
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
Figure 0005328816
a) 1−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ペンタ−1−エン−3−オン
実施例5a)に記載された同様の方法で、3−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オンから、標記化合物を黄色の粘性油状物として収率99%で調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS ISP(m/e):248.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.54 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50-3.15 (br s, 6H), 1.48 (s, 3H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
標記化合物を、実施例4c)に記載された同様の方法で、溶媒として1−メチル−ピロリジノンを使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン、1−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ペンタ−1−エン−3−オン及びトリエチルアミンから調製した。反応をマイクロ波中で200℃にて2.5時間行った。標記化合物を褐色の粘性油状物として収率44%で単離した。
MS ISP(m/e):430.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80-6.82 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。
実施例7
{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−エタノン
トルエン(5mL)中の1−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロパンカルボニトリル(181mg、1.0mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの3M溶液(0.5mL、1.5mmol)を20℃で滴下した。反応物を80℃に16時間加熱した。氷浴中で6N塩酸水溶液(1.08mL)を注意深く加え、反応物を2時間加熱還流した。反応物をトルエンで希釈し、水で1回、ブラインで1回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(67mg、34%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.31 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.61 (q, 2H), 1.15 (q, 2H)。
b) 1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−3−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例5a)に記載された同様の方法で、1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−エタノンから、淡黄色の粘性油状物として収率99%で標記化合物を調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.52 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.00 (br s, 3H), 2.65 (br s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)。
c) {4−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例4c)に記載された同様の方法で、溶媒として1−メチル−2−ピロリジンを使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン、1−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−3−ジメチルアミノ−プロペノン及びトリエチルアミンから調製した。反応をマイクロ波中で200℃にて2.5時間行った。標記化合物を、褐色の粘性油状物として収率22%で単離した。
MS ISP(m/e):432.3/434.3(100/39)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.38 (m, 1H)。
実施例8
(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−オール
メタノール(60mL)中のナトリウムエトキシド(724mg、13mmol)の溶液に、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(2.10g、5.7mmol)及びアセト酢酸エチル(2.43g、18.7mmol)を窒素雰囲気下で20℃にて加えた。反応物を40時間加熱還流した。冷却した後、それを水に注ぎ、1N塩酸水溶液でpH7に設定した。沈殿物を濾別し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下、45℃で16時間乾燥させて、標記化合物(146g、83%)を白色の固体として得た。
MS ISP(m/e):312.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.83 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
b)(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
オキシ塩化リン(4.7mL)中の2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−オール(1.45g(46.6mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。過剰量のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、残留物を氷で注意深く処理し、次に氷冷却しながら、25%アンモニア水で処理した。形成した沈殿物を濾別し、水で、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(1.53g、100%)を淡褐色の固体として得た。
MS ISP(m/e):330.1/332.2(100/25)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例9
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
1−メチル−2−ピロリドン(2mL)中の3,4,5−トリフルオロフェノール(33mg、0.22mmol)の溶液に、油(10mg、0.22mmol)中の水素化ナトリウムの55%分散液を窒素雰囲気下、20℃で加えた。反応物を30分間撹拌し、次に、(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(66mg、0.2mmol)を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱し、次に1N水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を15分間撹拌し、形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(72mg、8%)を淡褐色の固体として得た。
MS ISP(m/e):442.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例10
[4−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−クロロ−6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン
4,6−ジクロロピリミジン(149mg、1.0mmol)、2,6−ジクロロフェノール(179mg、1.1mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)、及びヨウ化ナトリウム(7.5mg、0.05mmol)を、アセトニトリル(3mL)中で窒素雰囲気下、20℃で64時間撹拌した。反応物を1N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物(195mg、71%)を白色の固体として得た。
MS EI(m/e):274.9/276.9/278.9(100/95/50)[M]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H)。
b) [4−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び4−クロロ−6−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジンから調製した。それを黄色の固体として収率29%で得た。
MS ISP(m/e):442.1/444.1(100/60)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例11
[4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例9)に記載された同様の方法で、3,4−ジフルオロフェノール及び(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率81%で得た。
MS ISP(m/e):424.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例12
[4−(4−クロロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例9)に記載された同様の方法で、4−クロロフェノール及び(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率73%で得た。
MS ISP(m/e):422.1/424.2(100/35)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例13
[4−(4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリミジンから調製した。それを黄色の固体として収率58%で得た。
MS ISP(m/e):408.3/410.2(100/34)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例14
3−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例9)に記載された同様の方法で、3−ヒドロキシ−ベンゾニトリル及び(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率75%で得た。MS ISP(m/e):413.4(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.17 (br d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例15
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例9に記載された同様の方法で、3−ヒドロキシ−ピリジン及び(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。それを、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、淡黄色の固体として収率53%で得た。
MS ISP(m/e):389.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.17 (br d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例16
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例9に記載された同様の方法で、2−トリフルオロメチル−フェノール及び(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に3.5時間加熱した。フェノール(全体で4.4当量)及びさらなる水素化ナトリウムを数回、完全な変換を達成するために加えなければならなかった。溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物を白色の固体として収率15%で得た。
MS ISP(m/e):456.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.75 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.12 (br d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例17
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例9に記載された同様の方法で、3−トリフルオロメトキシ−フェノール及び(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。それを淡褐色の固体として収率95%で得た。MS ISP(m/e):472.0(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 751-7.63 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.18 (br d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
実施例18
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例9に記載された同様の方法で、3−トリフルオロメチル−フェノール及び(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。それを淡黄色の粘性油状物として収率62%で得た。
MS ISP(m/e):456.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.74 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.58 (d,1H), 7.51 (br s, 1H), 7.13 (br d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例19
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
ナトリウム(6.9mg、0.3mmol)を、撹拌及び加熱しながら、かつアルゴン雰囲気下で3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタン−1−オール(676mg、4.0mmol)に溶解した。この溶液に、(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(66mg、0.20mmol)を加え、反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次に100℃に4時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸水溶液で酸性化した。それをジエチルエーテルで2回抽出した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性pHに設定し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(59mg、64%)を淡黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):458.1(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.80 (tt, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例20
{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ペンタノン
ベンゼン(1.4mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロピオニトリル(243mg、1.4mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、50℃で、撹拌しながら、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムクロリドの2.8M溶液(1.45ml、4.1mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を2時間加熱還流した後、冷却し、10%塩化アンモニウム水溶液(4mL)に注いだ。有機層を分離し、2N塩酸水溶液(1mL)で処理した。反応物を1時間加熱還流した、冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ベンゼンで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(64mg、20%)を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.41 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 2.25 (q, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.83 (t, 3H)。
b) 4−(4−クロロ−フェニル)−1−ジメチルアミノ−2,4−ジメチル−ペンタ−1−エン−3−オン
実施例5a)に記載された同様の方法で、3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ペンタノンから、褐色の粘性油状物として収率97%で標記化合物を調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.27 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.83 (s, 6H), 1.79 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。
c) {4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例4c)に記載された同様の方法で、溶媒として1−メチル−2−ピロリドンを使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン、4−(4−クロロ−フェニル)−1−ジメチルアミノ−2,4−ジメチル−ペンタ−1−エン−3−オン及びトリエチルアミンから調製した。反応を、マイクロ波オーブン中で200℃にて2.5時間行った。標記化合物を黄色の固体として収率52%で単離した。
MS ISP(m/e):448.1/450.1(100/34)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)。
実施例21
{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−(4−クロロ−フェニル)−1−ジメチルアミノ−4−メチル−ペンタ−1−エン−3−オン
実施例5a)に記載された同様の方法で、3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ブタノンから、標記化合物を淡黄色の固体として収率73%で調製し、更に精製しないで次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.55 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 4.70 (d, 1H), 3.00 (br s, 3H), 2.70 (br s, 3H), 1.47 (s, 6H)。
b) {4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例4c)に記載された同様の方法で、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン及び4−(4−クロロ−フェニル)−1−ジメチルアミノ−4−メチル−ペンタ−1−エン−3−オン、及びトリエチルアミンから、溶媒として1−メチル−2−ピロリドンを使用して調製した。反応をマイクロ波オーブン中で200℃にて2時間行った。標記化合物を褐色の固体として収率20%で単離した。
MS ISP(m/e):434.3/436.1(100/40)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。
実施例22
{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール
3,4−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(7.97g(50mmol)、4−メチル−1H−イミダゾール(4.51g(55mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.16g(125mmol)をアセトニトリル(80mL)に溶解し、反応物を窒素雰囲気下で24時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化して、標記化合物(4.66g、42%)を淡黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):222.1(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)。
b) 3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(4.66g、21.1mmol)を、メタノール(25mL)とテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に溶解した。溶液を窒素雰囲気下、0℃に冷却した。ギ酸アンモニウム(6.64g、105mmol)及び10%パラジウム担持炭(0.24g)を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと10%重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物(3.89g、97%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.41-6.51 (m, 2H), 5.64 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
c) N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−硝酸グアニジン
エタノール(2.6mL)中の3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(500mg、2.62mmol)、50%シアナミド水溶液(249mg、2.96mmol)及び65%硝酸水溶液(253mg、2.62mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で5日間加熱還流した。同量のシアナミド及び硝酸を、2回、2日及び4日後に反応混合物にそれぞれ加えた。混合物を冷却し、20℃で1日放置した。沈殿した固体を濾別し(注意:濾液は硝酸のエチルエステルを含有してもよい)、エタノールで洗浄して、標記化合物(280mg、36%)をオフホワイトの固体として得た。
MS ISP(m/e):234.1(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.82 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.56 (s, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.18 (s, 1H)。
d) {4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例4c)に記載された同様の方法で、溶媒として1−メチル−2−ピロリドンを使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン、4−(4−クロロ−フェニル)−1−ジメチルアミノ−4−メチル−ペンタ−1−エン−3−オン、及びトリエチルアミンから調製した。反応を、マイクロ波中で200℃にて2.5時間行った。標記化合物を黄色の固体として収率52%で単離した。
MS ISP(m/e):448.1/450.1(100/34)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)。
実施例23
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
Figure 0005328816
a) 2−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−プロピオニトリル
カリウムtert.−ブトキシド(3.44g、30mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した(3,4,5−トリフルオロフェニル)−アセトニトリル(2.12g、12mmol)を、0℃で滴下した。溶液が橙色に変化し、熱が発生した。テトラヒドロフラン(10mL)に溶解したヨウ化メチル(1.88mL、30mmol)を滴下した。溶液が淡褐色に変化し、20℃で4時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物(2.30g、96%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.26 (m, 2H), 1.71 (s, 6H)。
b) 3−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−2−オン
実施例20a)に記載された同様の方法で、2−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−プロピオニトリル及びテトラヒドロフラン中の3Mメチルマグネシウムクロリド溶液から、標記化合物を淡黄色の油状物として収率42%で調製した。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.24 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
c) 1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ペンタ−1−エン−3−オン
実施例5a)に記載された同様の方法で、3−メチル−3−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−2−オンから、黄色の油状物として標記化合物を調製して、粗物質として次の工程に使用した。
MS ISP(m/e):272.2 (100)[(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (d, 1H), .6.93 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 3.04 (br s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
d) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
実施例4c)に記載された同様の方法で、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン及び1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ペンタ−1−エン−3−オンから、標記化合物を淡褐色の固体として収率21%で調製した。
MS ISP(m/e):454.2 (100)[(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。
実施例24
{4−クロロ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチル
炭酸ジエチル(1.32g、11mmol)中の3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2−ブタノン(197mg、1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散)(91mg、2.1mmol)を、窒素雰囲気下、20℃で滴下した。反応物が黄色に変化し、50℃に加熱した。ガスの発生が停止した後、反応物を85℃で30分間撹拌した。反応物を20℃に冷却した後、氷水(2mL)に注ぎ、次に酢酸(0.14mL)を加えた。反応物をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプテン/酢酸エチル(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の油状物(79mg、29%)として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.43 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.13 (t, 3H)。
b) 6−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−オール
ナトリウムエトキシド(288mg、5.18mmol)を、メタノール(20mL)に溶解した。窒素雰囲気下、20℃で、メタノール(2.5mL)に溶解したN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(835mg、2.25mmol)及び4−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチル(700mg、2,48mmol)を加えた。反応物を48時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、1N塩酸水溶液でpH6に酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、固体の残留物を得た。濃縮した水層を沸騰しているテトラヒドロフランで更に抽出した。有機層を濃縮し、最初の残留物と合わせた。粗物質を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分をジエチルエーテルで15分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物をオフホワイトの固体(180mg、18%)として得た。
MS ISP(m/e):450.1/452.0(100/35)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65-7.69 (m, 2H), 7.33 (dd, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。
c) {4−クロロ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例8b)に記載された同様の方法で、6−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−オールを用いて出発して調製した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の泡状物(92mg、49%)を得た。
MS ISP(m/e):368.0/470.1 (100/59)[(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.26 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。
実施例25
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジンから調製した。反応物を16時間還流した。標記化合物を、淡黄色の固体として収率43%で得た。
MS ISP(m/e):350.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.41 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例26
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルから調製した。反応物を16時間加熱還流した。標記化合物を淡黄色の固体として収率20%で得た。
MS ISP(m/e):408.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.92 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例27
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルから調製した。反応物を16時間加熱還流した。標記化合物を、淡褐色の固体として収率18%で得た。
MS ISP(m/e):354.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.19 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例28
4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
a) 3−ジメチルアミノ−2−(4−クロロメチル−ベンゾイル)−アクリル酸エチル
3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチル(227mg、1.0mmol)とtert.−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(271mg、1.4mmol、90%)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、トルエンで2回処理し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物(292mg、99%)を褐色の油状物として得、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):282.3[(M+H)]。
b) 4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
エタノール(2mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(185mg、0.5mmol)、粗3−ジメチルアミノ−2−(4−クロロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチル(292mg、1.0mmol)、及びトリエチルアミン(0.66mL、4.7mmol)の混合物を、15時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜20%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(157mg、68%)を淡黄色の固体として得た。融点216〜218℃。
MS ISP(m/e):464.1[(M+H)]。
実施例29
[4−(4−クロロ−フェニル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
エタノール(0.5mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(50mg、0.2mmol)、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(74mg、0.2mmol)、及びトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)の混合物を、78℃に18時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤として酢酸エチル/0〜10%エタノールを使用するシリカゲル(5g)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(10mg、11%)を明黄色の固体として得た。融点202〜204℃。
MS ISP(m/e):460.0[(M+H)]。
実施例30
[4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例29)に記載の手順と同様の方法を使用し、4,4,4−トリフルオロ−1−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(137mg、0.49mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(180mg、0.49mmol)から調製した。淡黄色の固体(19mg、8%)として得た。融点248〜250℃。
MS ISP(m/e):492.1[(M+H)]。
実施例31
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4,4,4−トリフルオロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
メタノール(3.0mL、16.2mmol)中のナトリウムメトキシドの5.4N溶液を、2−エトキシ−2−メチル−プロパン(20mL)中のトリフルオロ−酢酸エチル(1.81mL、15.2mmol)の溶液に20℃で10分間かけて滴下し、続いて2−エトキシ−2−メチル−プロパン(10mL)中の1−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−エタノン(2.57g、13.8mmol)の懸濁液を加えた。反応混合物を20℃で22時間撹拌し、次に氷水(50mL)に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化して、標記化合物(2.47g、63%)をオフホワイトの固体として得た。融点96℃。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例29)に記載の手順と同様の方法を使用し、4,4,4−トリフルオロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(137mg、0.0.49mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(180mg、0.49mmol)から調製した。淡黄色の固体(25mg、10%)として得た。融点252〜254℃。
MS ISP(m/e):492.0[(M+H)]。
実施例32
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
a) 3−ジメチルアミノ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アクリル酸エチル
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−オキソ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸エチル(130mg、0.5mmol)を、tert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(151mg)を赤色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):316.3[(M+H)]。
b) 2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−ジメチルアミノ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アクリル酸エチル(151mg、0.48mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(133mg、0.36mmol)から調製した。淡黄色の固体(14mg、6%)として得た。
MS ISP(m/e):498.0[(M+H)]。
実施例33
4−(3−シアノ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
a) 3−ジメチルアミノ−2−(3−シアノ−ベンゾイル)−アクリル酸エチル
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−オキソ−3−(3−シアノ−フェニル)−プロピオン酸エチル(109mg、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(85mg)を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
b) 4−(3−シアノ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−ジメチルアミノ−2−(3−シアノ−ベンゾイル)−アクリル酸エチル(85mg、0.31mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(116mg、0.31mmol)から調製した。淡黄色の固体(41mg、29%)として得た。融点195〜197℃。
MS ISP(m/e):455.1[(M+H)]。
実施例34
{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5−フェニル−ピリミジン−4−イル}−フェニル−酢酸エチル
Figure 0005328816
a) エチル−5−ジメチルアミノ−3−オキソ−2,4−ジフェニル−ペンタ−4−エノアート
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−オキソ−2,4−ジフェニル−酪酸エチル(76mg、0.3mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(102mg)を赤色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):338.4[(M+H)]。
b) {2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5−フェニル−ピリミジン−4−イル}−フェニル−酢酸エチル
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、エチル−5−ジメチルアミノ−3−オキソ−2,4−ジフェニル−ペンタ−4−エノアート(102mg、0.3mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(83mg、0.22mmol)から調製した。明褐色の固体(5mg、3%)として得た。融点84〜86℃。
MS ISP(m/e):520.0[(M+H)]。
実施例35
4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗3−ジメチルアミノ−2−(4−クロロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチル(89mg、0.3mmol)及びN−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(80mg、0.22mmol)から調製した。淡黄色の固体(28mg、28%)として得た。融点232〜234℃。
MS ISP(m/e):452.1[(M+H)]。
実施例36
4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗2−(4−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル(50mg、0.14mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(43mg、0.12mmol)から調製した。黄色の固体(50mg)として収率28%で得た。
MS ISP(m/e):544.1/542.1/546.0/545.1/543.1(100/85/39/30/26)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)。
実施例37
[4−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン(49mg、0.3mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(87mg)を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):210.1[(M+H)]。
b) [4−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(87mg、0.3mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(83mg、0.22mmol)から調製した。淡黄色の固体(29mg、33%)として得た。融点202〜204℃。
MS ISP(m/e):392.1[(M+H)]。
実施例38
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、4−(トリフルオロメチル)−アセトフェノン(58mg、0.3mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(81mg)を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):244.4[(M+H)]。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(81mg、0.3mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(83mg、0.22mmol)から調製した。淡黄色の固体(25mg、27%)として得た。
MS ISP(m/e):426.1[(M+H)]。
実施例39
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
a) 3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−3−イル−プロペノン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−ピリジン−3−イル−エタノン(62mg、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(90mg)を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):177.1[(M+H)]。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
エタノール(1mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(185mg、0.37mmol)、粗3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−3−イル−プロペノン(90mg、0.5mmol)及びトリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で160℃に0.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜20%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(62mg、47%)を淡黄色の固体として得た。融点204〜206℃。
MS ISP(m/e):359.4[(M+H)]。
実施例40
[4−(4−クロロ−フェニル)−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル]−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例29)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−(4−クロロ−フェニル)−4,4,4−トリフルオロ−ブタン−1,3−ジオン(125mg、0.5mmol)及びN−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(180mg、0.5mmol)から調製した。淡黄色の固体(18mg、8%)として得た。融点248〜250℃。
MS ISP(m/e):447.6[(M+H)]。
実施例41
2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗3−ジメチルアミノ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アクリル酸エチル(142mg、0.45mmol)及びN−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(121mg、0.34mmol)から調製した。淡黄色の固体(128mg、78%)として得た。融点219〜221℃。
MS ISP(m/e):486.4[(M+H)]。
実施例42
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例39b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(114mg、0.47mmol)及びN−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(126mg、0.35mmol)から調製した。淡黄色の固体(99mg、68%)として得た。融点196〜197℃。
MS ISP(m/e):414.1[(M+H)]。
実施例43
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン
4−ベンジル−2,6−ジクロロ−ピリミジン(2.5g、10.5mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)に窒素雰囲気下で溶解し、その後、ジメチル亜鉛(トルエン中の2M、5.76mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(245mg)で処理した。周囲温度で18時間撹拌した後、酢酸エチル及び水を加え、相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル 9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物(1.89g、83%)を無色の油状物として得た。
NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.35-7.24 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。MS ISP(m/e):219.3 (100)[(M+H)+]。
b) (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
酢酸パラジウム(II)(3.3mg)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−ビフェニル(11mg)をジオキサン(1.5mL)中で撹拌し、その間溶液に窒素を泡立て入れた。第2のフラスコ中で、ジオキサン(2mL)中の4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(80mg)、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(75mg)、及び炭酸カリウム(1.03g)の混合物を窒素で脱ガスし、その後、上述の触媒溶液を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中で200℃にて30分間加熱した。懸濁液を濾過し、不溶性物質を酢酸エチルで洗浄し、合わせた溶液を減圧下で濃縮した。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール 19:1 v/v)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(93mg、66%)を無色のロウ状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS ISP(m/e):386.4 (100)[(M+H)+]。
実施例44
[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−メチル−1−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例5b)に記載された同様の方法で、N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(81mg、0.30mmol)及び1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ペンタ−1−エン−3−オン(98mg、0.36mmol)から調製した。明黄色の固体(74mg)として収率56%で得た。
MS ISP(m/e):442.2(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.0 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。
実施例45
[4−(4−クロロ−フェニル)−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−プロペノン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン(116mg、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(165mg)を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。MS ISP(m/e):287.0[(M+H)]。
b) [4−(4−クロロ−フェニル)−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例39b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−プロペノン(165mg、約0.5mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(138mg、0.37mmol)から調製した。黄色の固体(9mg、5%)として得た。
MS ISP(m/e):469.4[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.58 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 and 7.30 (2 d, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, 2 H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例46
(4−エトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
エタノール(3ml)中の(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(165mg、0.5mmol)とナトリウムエトキシド(54mg、0.75mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中で160℃に30分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで30分間撹拌して、標記化合物を褐色の固体(139mg、82%)として得た。
MS ISP(m/e):340.1[(M+H)];
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, 2 H), 6.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
実施例47
N−4−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ−ブチル)−N−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 0005328816
1−メチル−2−ピロリドン(2mL)中の(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(66mg、0.20mmol)と1H,1H−ヘプタフルオロブチルアミン(119mg、0.60mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中で200℃に1時間加熱した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体(15mg、13%)として得た。
MS ISP(m/e):493.1[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.96 (s, 1 H), 6.87 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.79 (br t, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。
実施例48
(4−ベンジル−ピリミジン−2−イル)−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載の手順と同様の方法で、3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(94mg、0.49mmol)及び4−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン(100mg、0.49mmol)から調製した。淡黄色の固体(50mg、29%)として得た。
MS ISP(m/e):360.3[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28(m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.025 (s, 2H), 2.30(s, 3H)。
実施例49
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−フルオロ−4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載の手順と同様の方法で、3−フルオロ−4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(87mg、0.46mmol)及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(100mg、0.46mmol)から調製した。明黄色の油状物(140mg、82%)として得た。
MS ISP(m/e):374.4[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (dd, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例50
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載の手順と同様の方法で、3−フルオロ−4−イミダゾール−1−イル−フェニルアミン(81mg、0.46mmol)及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(100mg、0.46mmol)から調製した。明黄色のロウ状物(40mg、24%)として得た。
MS ISP(m/e):360.4[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.01 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (m, 10H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例51
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載の手順と同様の方法で、3−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミン(81.4mg、0.46mmol)及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(100mg、0.46mmol)から調製した。明黄色のロウ状物(98mg、60%)として得た。
MS ISP(m/e):361.0[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.57 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.31 (m,5H), 7.20 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例52
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−(3−メトキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニル)−アミン
Figure 0005328816
a) 5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−チアゾール
マイクロ波用のバイアル中で、ジメチルアセトアミド4ml中の2−ブロモ−5−ニトロアニソール(300mg、1.27mmol)、酢酸カリウム(188mg、1.90mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74mg、0.634mmol)の混合物を、アルゴンでフラッシュした。チアゾール(459uL、6.34mmol)を加え、管を密閉し、混合物をマイクロ波オーブン中で160℃に1時間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(7:3)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の固体(177mg、59%)として得た。融点125〜128℃。
MS ISP(m/e):237.1[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), %)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) = 155.5, 154.7, 148.0, 143.1, 132.0, 128.7, 126.9, 116.42, 106.7, 56.3.
b) 3−メトキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニルアミン
エタノール(10mL)中の5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−チアゾール(160mg、0.68mmol)及び塩化スズ(II)(655mg、3.39mmol)の懸濁液を、還流温度で75分間撹拌した。黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質をジクロロメタンで粉砕し、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物(128mg、92%)を橙色の油状物として得た。
MS ISP(m/e):206.9[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.31-6.36 (m, 2H), 3.89 (s,b, 5H)。
c)(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−(3−メトキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニル)−アミン
標記化合物を、実施例1e)に記載の手順と同様の方法で、3−メトキシ−4−チアゾール−5−イル−フェニルアミン(118mg、0.57mmol)及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(125mg、0.57mmol)から調製した。無色のロウ状物(70mg、32%)として得た。
MS ISP(m/e):389.4[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
実施例53
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−アミン
Figure 0005328816
a) 4−(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−安息香酸メチル
標記化合物を、実施例1e)に関する記載のように同様の方法で、4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸メチル(480mg、2.84mmol)及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(620mg、2.84mmol)から調製した。白色の固体(840mg、84%)として得た。融点148〜151℃。
MS ISP(m/e):352.4[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
b) 4−(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−安息香酸ヒドラジド
エタノール(9mL)中の4−(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−安息香酸メチル(420mg、1.20mmol)及びヒドラジン一水和物(1.4mL、28.8mmol)の混合物を、90℃で6時間撹拌した。20℃に冷却した後、白色の沈殿物を形成し、それを濾過により単離して、標記化合物(345mg、82%)を白色の固体として得た。融点191〜193℃。
MS ISP(m/e):352.4[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.0 (s, 1H), 9.25 (s broad, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.33 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
c)(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−アミン
オルトギ酸トリメチル(2.0ml、17.9mmol)中の4−(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−安息香酸ヒドラジド(98mg、0.28mmol)の懸濁液を、マイクロ波オーブン中で200℃に2時間加熱し、続いて230℃で5.5時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(60mg、60%)を明黄色の固体として得た。融点153〜156℃。
MS ISP(m/e):362.3[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.48 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.29 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
実施例54
4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
a) 1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチル(42mg、0.17mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(51mg)を白色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。融点100〜101℃。
b) 4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗2−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル(50mg、0.17mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(51mg、0.14mmol)から調製した。黄色の固体(14mg、21%)として得た。
MS ISP(m/e):482.2/484.2/483.1(100/39/27)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
実施例55
4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例28b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗2−(4−クロロ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(50mg、0.21mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(66mg、0.18mmol)から調製した。淡黄色の固体(10mg、14%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.75 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);
実施例56
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−ジメチルアミノ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタ−3−エン−2−オン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロパン−2−オン(224mg、1.6mmol)を、tert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(313mg)を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):196.1[(M+H)]。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
標記化合物を、実施例39b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗4−ジメチルアミノ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタ−3−エン−2−オン(313mg、1.6mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(297mg、0.8mmol)から調製した。淡黄色の固体(142mg、47%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.08 (s,1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS ISP(m/e):378.5[(M+H)]。
実施例57
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
Figure 0005328816
a) 1−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−エタノン
アセトン(5mL)中の1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロパン−2−オン(312mg、2.2mmol)、1,2−ジブロモ−エタン(0.25mL、2.85mmol)、及び炭酸カリウム(770mg、5.6mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチル(30mL)で希釈した。溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン/0〜100%酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(75mg、20%)を淡黄色の油状物として得た。
MS ISP(m/e):167.3[(M+H)]。
b) 3−ジメチルアミノ−1−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−プロペノン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−エタノン75mg、0.45mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(118mg)を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):222.3[(M+H)]。
c) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
標記化合物を、実施例39b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗3−ジメチルアミノ−1−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−プロペノン(118mg、約0.45mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(149mg、0.4mmol)から調製した。淡黄色の固体(31mg、17%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); MS ISP(m/e):404.5[(M+H)]。
実施例58
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
Figure 0005328816
a) 3−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタン−2−オン
ヨウ化メチル(0.375ml、6mmol)を、アセトニトリル(8mL)中の1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロパン−2−オン(0.84g、6mmol)と炭酸カリウム(4.15g、30mmol)の混合物に加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液をジクロロメタンで希釈した。溶液を1N塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘプタン/0〜20%酢酸エチルを連続的に溶離して、下記を得た:
標記化合物 3−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタン−2−オン(181mg、18%): 無色の油状物、Rf値0.4(SiO、酢酸エチル/ヘプタン 1:1)、MS ISP(m/e):169.1[(M+H)];
3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタン−2−オン(296mg、32%): 無色の油状物、Rf値0.2(SiO、酢酸エチル/ヘプタン 1:1)、MS ISP(m/e): 155.1[(M+H)];及び
3−ヒドロキシ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタン−2−オン(204mg、20%): 無色の油状物、Rf値0.1(SiO、酢酸エチル/ヘプタン 1:1)、MS ISP(m/e):171.1[(M+H)]。
b) 1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ペンタ−1−エン−3−オン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−メチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタン−2−オン(101mg、0.6mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(140mg)を黄色の油状物として得、次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):224.4[(M+H)+]。
c) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−{4−[1−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−ピリミジン−2−イル}−アミン
標記化合物を、実施例39b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ペンタ−1−エン−3−オン(140mg、0.6mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(186mg、0.5mmol)から調製した。淡黄色の固体(31mg、13%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); MS ISP(m/e):406.1[(M+H)]。
副生成物として、2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−イソブチルアミド(20mg、9%)を得た(実施例60を参照)
実施例59
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エタノール
Figure 0005328816
a) 1−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ペンタ−1−エン−3−オン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、3−ヒドロキシ−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブタン−2−オン(実施例58aを参照)(102mg、0.6mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(138mg)を黄色の油状物として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):226.3[(M+H)]。
b) 1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エタノール
標記化合物を、実施例39b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ペンタ−1−エン−3−オン(138mg、0.6mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(185mg、0.5mmol)から調製した。淡黄色の固体(32mg、16%)として得た;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); MS ISP(m/e):408.1[(M+H)+]。
実施例60
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−イソブチルアミド
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例58の調製で副生成物として単離した(実施例58c)を参照)。淡黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):367.1[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.16 and 5.44 (2 br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)。
実施例61
[4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メトキシ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−プロペノン
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オン(137mg、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させて、粗標記化合物(172mg)を黄色の固体として得、それを次の工程に直接使用した。
MS ISP(m/e):330.4[(M+H)]。
b) 4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メトキシ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例39b)に記載の手順と同様の方法を使用し、粗1−(4−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−プロペノン(172mg、0.5mmol)及びN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(137mg、0.37mmol)から調製した。オフホワイトの固体(38mg、20%)として得た。
MS ISP(m/e):512.3[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 and 7.41 (2 d, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例62
(6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
酢酸パラジウム(2.7mg、0.012mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−ビフェニル(8.5mg、0.024mmol)を、窒素雰囲気下で撹拌しながら、ジオキサン(1mL)に溶解した。10分撹拌した後、この溶液をジオキサン(1.7mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)、4−ベンジル−2,6−ジクロロピリミジン(71.7mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(829mg、6mmol)の懸濁液に加えた。反応物を16時間加熱還流した。20℃に冷却した後、反応物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(9.0mg、24%)を黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):406.3/408.3(100/50)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例63
[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン
4,6−ジクロロピリミジン(149mg、1mmol)、4−クロロフェノール(135mg、1.05mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(7.5mg、0.05mmol)を、アセトニトリル(3mL)中で窒素雰囲気下、20℃で16時間撹拌した。反応物を1N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物(224mg、93%)を淡黄色の固体として得た。
MS EI(m/e):240.1/242.0(100/55)[M]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H)。
b) [6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例62に記載された同様の方法で、4−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン及び3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミンから、反応混合物をマイクロ波オーブン中で200℃にて2.5時間加熱させることにより、調製した。黄色の固体として収率18%で得た。
MS ISP(m/e):408.3/410.2(100/34)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例64
{6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−3−オキソプロピオン酸メチル
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散、1.86g、46.5mmol)を、ジオキサン(20mL)中の1−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]エタノン(4.18g、20.0mmol)及び炭酸ジメチル(8.4mL、99.6mmol)の溶液に加えた。反応混合物を4時間還流した後、それを氷水浴中で冷やし、1M硫酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を滴下して処理した。ここで、次に高粘度の沈殿物を含有する混合物を、ジエチルエーテルと水に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン/0〜10%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.45g、79%)を淡黄色の油状物として得た。
b) 6−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−2−メチルピリミジン−4−オール
メタノール(10mL)中のアセトアミジン塩酸塩(0.617g、6.53mmol)の溶液に、カリウムtert.−ブトキシド(0.80g、6.54mmol)を加え、続いて3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−3−オキソプロピオン酸メチル(1.34g、5.02mmol)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌し、次に2時間還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、10%水酸化ナトリウム水溶液10mLを加えてアルカリ性にし、次にジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸で酸性化し、次にジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(1.04g、75%)を中実泡状物として得た。融点130〜140℃。
MS ISP(m/e):275[(M+H)]。
c) 4−クロロ−6−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−2−メチルピリミジン
6−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−2−メチルピリミジン−4−オール(1.00g、3.65mmol)に、オキシ塩化リン(10mL)を加え、混合物を1.5時間還流した。20℃に冷却した後、反応混合物を氷/水(55mL)に注いだ。ジクロロメタンを添加した後、混合物を32%水酸化ナトリウム水溶液で中和した。層を分離し、有機層を0.1N水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95:5 v/v)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.91g、85%)をオフホワイトの固体として得た。融点96〜98℃。
MS ISP(m/e):293[(M+H)]。
d) {6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例62に記載された同様の方法で、4−クロロ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−2−メチル−ピリミジン及び3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミンから調製した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、淡黄色の固体として収率81%で得た。
MS ISP(m/e):460.3/462.2(100/44)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO- D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78-2.99 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.79-1.99 (m, 2H)。
実施例65
(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例62に記載された同様の方法で、2−ベンジル−4,6−ジクロロ−ピリミジン及び3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミンから調製した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(98:2、次に95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、黄色の固体として収率48%で得た。
MS ISP(m/e):406.3/408.4(100/26)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, 4H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例66
2−クロロ−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−イソニコチン酸メチル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、メチル−2,6−ジクロロイソニコチナート(64mg、0.3mmol)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)から調製した。反応混合物を16時間加熱還流した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、黄色の固体(40mg、36%)として得た。
MS ISP(m/e):373.2/375.2(100/42)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例67
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、2−クロロ−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(59mg、0.3mmol)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)から調製した。反応物を16時間加熱還流した。粗反応生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、淡黄色の固体(75mg 69%)として得た。
MS ISP(m/e):363.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.63 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例68
{2−クロロ−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリジン−4−イル}−メタノール
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、2,6−ジクロロピリジン−4−メタノール(53mg、0.3mmol)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)から調製した。反応物を16時間加熱還流した。溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、淡黄色の固体(25mg、24%)として得た。
MS ISP(m/e):345.2/347.1(100/39)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例69
[6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン
標記化合物を、実施例10a)に記載された同様の方法で、4,6−ジクロロピリミジン(149mg、1.0mmol)及び4−クロロフェノール(129mg、1.05mmol)から調製した。淡黄色の固体(224mg、93%)として得た。
MS EI(m/e):240.1/242.0(100/55)[M]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, 2H)。
b) [6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例1e)に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)及び4−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン(90mg、0.3mmol)から調製した。反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に1時間加熱した。粗反応生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1 v/v)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、黄色の固体(48mg、39%)として得た。
MS ISP(m/e):407.2/409.3(100/31)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.37 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例70
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−フェニル−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
a)(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−フェニル−アミン
トルエン(10mL)中の酢酸パラジウム(II)(303mg;1.35mmol)とrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(842mg;1.35mmol)の混合物を、アルゴン下、20℃で10分間撹拌し、次にトルエン140ml中の2,6−ジクロロアニリン(2.0g;13.5mmol)、アニリン(1.51g;16.2mmol)、及び炭酸カリウム(37.4g;270mmol)の混合物に加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。得られた懸濁液を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(4:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物(1.5g、54%)を橙色の油状物として得た。
MS ISP(m/e):205.1(100)/207.1(30)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.50-7.25 (m, 5H), 7.13 (t, 1H), 6.74 (dd, 2H), 6.58 (s broad, 1H)。
b) N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−フェニル−ピリジン−2,6−ジアミン
ジオキサン(5mL)中の酢酸パラジウム(II)(4mg;0.02mmol)と(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(14mg;0.04mmol)の混合物を、アルゴン下、20℃で10分間撹拌した。(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−フェニル−アミン(100mg;0.5mmol)、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(99mg;0.5mmol)、及び炭酸カリウム(1.35g;10mmol)を加え、混合物をアルゴン下で3時間還流した。水を加えて反応物をクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜20%メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(42mg、23%)を明黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):372.2(100)[(M+H)]。
NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.06 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.27 (dd, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例71
(5−ベンジル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(4−イソチオシアナト−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール
ジクロロメタン(10mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(203mg、1mmol)及び1,1’−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドン(263mg、1.1mmol)の溶液を、20℃で16時間撹拌して、橙色の溶液を得た。溶液を減圧下でその1/4の容量に濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物(230mg、94%)を黄色の油状物として得、それを放置して凝固させた。
MS ISP(m/e):246.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア
1−(4−イソチオシアナト−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(227mg、0.93mmol)をテトラヒドロフラン(2.3mL)に溶解した。0℃で撹拌しながら、溶液にアンモニアガスを5分間泡立て入れた。固体が沈殿した。懸濁液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで30分間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物(170mg、70%)を淡黄色の固体として得た。
MS ISP(m/e):263.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.84 (s, 1H), 7.90-7.20 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
c)(5−ベンジル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
アセトン(25ml)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(400mg、1.52mmol)の溶液を、ヨードメタン(0.14ml、2.29mmol)で処理し、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗S−メチル−イソチオウレアをエタノール(25ml)に再溶解した。フェニル酢酸ヒドラジド(252mg、1.52mmol)を加え、混合物をアルゴン下で16時間還流した。20℃に冷却した後、2N水酸化ナトリウム溶液(5ml)を加え、混合物を2時間還流した。20℃に冷却した後、混合物を、1N塩酸水溶液を注意深く加えてpH 7にし、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粘着性の半固体を得、それをジエチルエーテル(3mL)で粉砕した。濾過して、標記化合物(146mg、27%)を灰色を帯びた固体として得た。
MS ISP(m/e):361.5(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.5 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.12 (qa, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例72
[5−(4−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例71c)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(150mg、0.57mmol)及び(4−クロロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(116mg、0.57mmol)で出発して調製した。粗反応生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用するアミノ修飾シリカゲル(Merck HPTLCシリカゲル60 NH2F254S)のクロマトグラフィーに付して、褐色を帯びた固体(36mg、16%)として得た。
MS ISN(m/e):393.3(100)[(M−H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.2 (very br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.30 (qa, 4H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例73
[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例71c)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(200mg、0.76mmol)及び(4−フルオロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(141mg、0.76mmol)で出発して調製した。灰色を帯びた固体(21mg、7%)として得た。
MS ISP(m/e):379.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.1 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例74
[5−(4−フルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例71c)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−チオウレア(250mg、0.95mmol)及び4−フルオロ−ベンゾヒドラジド(162mg、0.95mmol)で出発して調製した。褐色を帯びた固体(41mg、12%)として得た。
MS ISP(m/e):365.1(100)[(M+H)]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 13.85 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.50-7.25 (m, 2H), 7.19 (br s, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例75
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン」
Figure 0005328816
メタノール(3mL)中の(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(99mg、0.3mmol)及びナトリウムメトキシド(25mg、0.45mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中で160℃に30分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆分取HPLCにより精製して、標記化合物を黄色の固体(30mg、31%)として得た。MS ISP(m/e):326.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例76
(4−イソプロポキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
ナトリウム(10mg、0.45mmol)を、加熱及び撹拌しながら、窒素雰囲気下でイソプロパノール(1mL)に溶解した。(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(99mg、0.3mmol)を加え、懸濁液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆分取HPLCにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(25mg、24%)として得た。MS ISP(m/e):354.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.36 (sept, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
実施例77
[4−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
ナトリウム(10mg、0.45mmol)を、窒素雰囲気下で2−メトキシエタノール(0.95mL)に溶解した。(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(99mg、0.3mmol)を加え、懸濁液を100℃に2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(41mg、37%)として得た。MS ISP(m/e):370.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例78
[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
ナトリウム(10mg、0.45mmol)を、窒素雰囲気下で2−ジメチルアミノエタノール(0.92mL)に溶解した。(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(99mg、0.3mmol)を加え、懸濁液を100℃に2時間に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/飽和アンモニア水溶液(19:1:0.2 v/v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の粘性油状物(37mg、33%)として得た。MS ISP(m/e):383.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。
実施例79
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
ナトリウム(10mg、0.45mmol)を、撹拌及び加熱(100℃、3時間)しながら、窒素雰囲気下でテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オール(0.99mL)に溶解した。(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(99mg、0.3mmol)を加え、懸濁液を100℃に2時間に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆分取HPLCにより精製して、標記化合物を白色の固体(13mg、11%)として得た。MS ISP(m/e):396.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H)。
実施例80
(4−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリミジン及び4−クロロ−2−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリミジン
テトラヒドロフラン(6mL)中のシクロペンタノール(86mg、1.0mmol)の溶液に、カリウム tert.−ブチレート(126mg、1.1mmol)を窒素雰囲気下で加えた。2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(166mg、1.0mmol)をこの溶液に加え、反応物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を位置異性体(116mg、55%)の1:1混合物として無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):213.1/215.5(14/3)[(M+H)]、145.0/147.0(100/41)[(M−シクロペンテン+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.58-2.04 (m, 16H)。
b) (4−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
酢酸パラジウム(7.1mg、0.03mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(23.1mg、0.64mmol)をジオキサン(3.6mL)に溶解し、10分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート(59mg、0.6mmol)、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(81mg、0.4mmol)及び2−クロロ−4−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリミジンと4−クロロ−2−シクロペンチルオキシ−6−メチル−ピリミジン(94mg、0.44mmol)の1:1混合物を加え、反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてメチレンクロリド/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(56mg、37%)として得た。MS ISP(m/e):380.1(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75-2.00 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 2H)。
実施例81
[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン
4−フルオロフェノール(103mg、0.92mmol)及びカリウム−tert−ブチレート(113mg、1.0mmol)を、テトラヒドロフラン7mLに溶解した。2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(150mg、0.92mmol)を加え、混合物を20℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。粗反応生成物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物(150mg、68%)を僅かに黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)。
b) [4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
酢酸パラジウム(7mg、0.03mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(22mg、0.06mmol)をジオキサン2.5mLに溶解し、アルゴン下、20℃で10分間撹拌した。ナトリウムtert−ブチレート(57mg、0.59mmol)を加え、続いて3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(80mg、0.39mmol)及び2−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン(115mg、0.48mmol)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波オーブンで200℃にて20分間加熱した。ジクロロメタンを加え、不溶性物質を濾別し、得られた溶液を溶媒として酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色の固体(50mg、31%)として単離した。MS ISP(m/e):406.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (dxd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例82
[4−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン
実施例81a)と同様にして、4−t−ブチルフェノール及び2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジンから、51%の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
b) [4−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例81b)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び4−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−2−クロロ−6−メチル−ピリミジンから、39%の収率で調製した。MS ISP(m/e):444.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 d, 1H), 7.55 (d, 1H, 7.42 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dxd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
実施例83
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−メチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン
実施例81a)と同様にして、4−トリフルオロメチルフェノール及び2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジンから、56%の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
実施例81b)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−メチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジンから、29%の収率で調製した。MS ISP(m/e):456.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (s broad, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.05 (s broad, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.37 (dxd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例84
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−メチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン
実施例81a)と同様にして、4−トリフルオロメトキシフェノール及び2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジンから、60%の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
実施例81b)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−メチル−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジンから、13%の収率で調製した。MS ISP(m/e):472.1(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.44 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 7.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例85
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
実施例81b)と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジンから調製した。標記化合物を、52%の収率で単離した。MS ISP(m/e):342.1(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70-7.55 (m broad, 2H), 7.35-7.20 (m broad, 3H), 7.04 (s broad, 1H), 3.92 (s broad, 6H), 3.81 (s broad, 3H), 2,14 (s broad, 3H)。
実施例86
[4−(4−ペンタフルオロチオ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−メチル−6−(4−ペンタフルオロチオ−フェノキシ)−ピリミジン
実施例81a)と同様にして、4−ペンタフルオロチオフェノール及び2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジンから、55%の収率で調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.83 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)。
b) [4−(4−ペンタフルオロチオ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例81b)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−メチル−6−(4−ペンタフルオロチオ−フェノキシ)−ピリミジンから、23%の収率で調製した。MS ISP(m/e):514.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dxd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例87
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−メチル−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジン
テトラヒドロフラン5mL中のオキセタン−3−オール(173mg、2.34mmol)の溶液を、カリウム tert−ブチレート(288mg、2.57mmol)で処理し、20℃で10分間撹拌した。2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(381mg、2.34mmol)を加え、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、続いて溶媒としてヘプタン/酢酸エチル 7:3 v/vを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色を帯びた泡状物(206mg、44%)として得た。MS ISP(m/e):201.2(33)[(M+H)]。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン
実施例81b)と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4−メチル−6−(オキセタン−3−イルオキシ)−ピリミジンから調製した。標記化合物を27%の収率で単離した。MS ISP(m/e):368.1(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.62 (s broad, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (dxd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例88
2−{6−エトキシ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
エタノール(50mL)中の2,4−ジクロロピリミジン−6−カルボン酸メチル(2.07g、10.0mmol)とカリウムtert.−ブトキシド(1.12g、10.0mmol)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。混合物を冷却し、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。油性の残留物を酢酸エチルとブラインに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物(0.98g、43%)を無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):231.1[(M+H)]。
b) 2−(2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(460mg、2.0mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチル−マグネシウムクロリドの3M溶液(1.67mL、5.0mmol)を0℃で2分かけて加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて20℃で1.5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン/0〜15%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(223mg、53%)を無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):217.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.72 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.35 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.43 (t, 3H)。
c) 2−{6−エトキシ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
エタノール(0.8mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(102mg、0.5mmol)、2−(2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール(108mg、0.5mmol)及び1N塩酸水溶液(0.025mL)の溶液を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で170℃に45分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、次に水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜10%エタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(20mg、10%)を黄色の泡状物として得た。MS ISP(m/e):384.3[(M+H)].)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
実施例89
N4−シクロヘキシル−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 0005328816
N−メチルピロリドン(2mL)中の(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(66mg、0.2mmol)及びシクロヘキシルアミン(60mg、0.6mmol)の溶液を、マイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。さらなるシクロヘキシルアミン(60mg、0.6mmol)を加え、反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を明褐色の固体(64mg、82%)として得た。MS ISP(m/e):393.4(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (br s, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.92 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (br d, 2H), 1.60-1.82 (m, 4H), 1.18-1.45 (m, 4H)。
実施例90
N4−(3−クロロ−フェニル)−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 0005328816
酢酸パラジウム(5.4mg、0.024mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(17.0mg、0.048mmol)をジオキサン(2.7mL)に溶解し、20℃で10分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート(44mg、0.45mmol)、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(99mg、0.3mmol)及び3−クロロアニリン(43mg、0.33mmol)を加え、反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてメチレンクロリド/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(34mg、27%)として得た。MS ISP(m/e):421.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.47 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.18-7.68 (m, 10 H), 7.02 (m ,2H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例91
N4−(4−クロロ−フェニル)−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(99mg、0.3mmol)及び4−クロロアニリン(43mg、0.33mmol)から調製した。それを明黄色の固体として収率30%で得た。MS ISP(m/e):421.1/423.2(100/30)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.43 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.74 (m ,3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例92
N4,N4−ジエチル−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 0005328816
a)(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−ジエチル−アミン
テトラヒドロフラン(5mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(166mg、1.0mmol)の溶液に、ジエチルアミン(88mg、1.2mmol)を20℃で撹拌しながら加え、反応物を20℃で3時間撹拌した。さらなるジエチルアミン(44mg、0.6mmol)を加え、反応物を20℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1〜7:3 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(90mg、45%)を黄色の粘性物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.11 (s, 1H), 3.49 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (t, 6H)。
b) N4,N4−ジエチル−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(67mg、0.33mmol)及び(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−ジエチル−アミン(67mg、0.33mmol)から調製した。それを明黄色の粘性油状物として収率65%で得た。MS ISP(m/e):367.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (br q, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (t, 6H)。
実施例93
N4−イソブチル−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 0005328816
a)(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−イソブチル−アミン
テトラヒドロフラン(30mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(998mg、6.0mmol)の溶液に、0℃で撹拌しながらイソブチルアミン(895mg、12.0mmol)を加え、反応物を0℃で6時間、そして20℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1〜7:3 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(655mg、55%)を白色の結晶として得た。MS ISP(m/e):200.2/202.2(100/32)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz, 回転異性体): δ (ppm) = 7.75 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 2.90-3.12 (br m, 2H), 2.12-2.22 (br s, 3H), 1.79 (sept, 1H), 0.88 (d, 6H)。
b) N4−イソブチル−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol)及び(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−イソブチル−アミン(66mg、0.33mmol)から調製した。それを黄色の固体として収率89%で得た。MS ISP(m/e):367.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.74 (sept, 1H), 0.91 (d, 6H)。
実施例94
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−オール
Figure 0005328816
a) 1−(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−オール
テトラヒドロフラン(30mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(998mg、6.0mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(853mg、6.6mmol)及び4−ヒドロキシピペリジン(681mg、6.6mmol)を撹拌しながら加え、反応物を20℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(1:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(779mg、57%)を白色の結晶として得た。MS ISP(m/e):228.2/230.2(100/35)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.73 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.95 (br m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (m, 2H)。
b) 1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−オール
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(41mg、0.20mmol)及び1−(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−オール(50mg、0.22mmol)から調製した。それを明褐色の固体として収率82%で得た。MS ISP(m/e):395.2(100)[(M+H)];1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.03 (br m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.32 (m, 2H)。
実施例95
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−メチル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン
テトラヒドロフラン(30mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(998mg、6.0mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(853mg、6.6mmol)及びピロリジン(469mg、6.6mmol)を撹拌しながら加え、反応物を20℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1〜7:3 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(694mg、58%)を白色の結晶として得た。MS ISP(m/e):198.1/200.1(100/40)[(m+h)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.35 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (m, 4H)。
さらに、4−クロロ−2−メチル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン(89mg、8%)を無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):198.1/200.1(100/39)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.58 (s, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (m, 4H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol)及び2−クロロ−4−メチル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン(65mg、0.33mmol)から調製した。それを明褐色の固体として収率91%で得た。MS ISP(m/e):365.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (br m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (br m, 4H)。
実施例96
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
a) 4−(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
テトラヒドロフラン(30mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(998mg、6.0mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(853mg、6.6mmol)及びモルホリン(627mg、6.6mmol)を0℃で撹拌しながら加え、反応物を20℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(7:3 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(893mg、70%)を白色の結晶として得た。MS ISP(m/e):214.1/216.2(100/34)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.73 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。
さらに、4−(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(304mg、24%)を白色の結晶として得た。MS ISP(m/e):214.2/216.2 (100/39)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.68 (s, 1H), 3.65 (m, 8H), 2.28 (s, 3H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol)及び4−(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(71mg、0.33mmol)から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルでの撹拌により精製した。それを明褐色の固体として収率87%で得た。MS ISP(m/e):381.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例97
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−4−メチル−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン
テトラヒドロフラン(30mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(998mg、6.0mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(853mg、6.6mmol)及びピペリジン(613mg、6.6mmol)を撹拌しながら加え、反応物を20℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(9:1〜7:3 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(678mg、53%)を明黄色の結晶として得た。MS ISP(m/e):212.1/214.3(100/40)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.70 (s, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 4H)。
さらに、4−クロロ−2−メチル−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン(220mg、17%)を無色の油状物として得た。MS ISP(m/e):212.1/214.1(100/73)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.57 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 4H)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol)及び2−クロロ−4−メチル−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン(70mg、0.33mmol)から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルでの撹拌により精製した。それを明褐色の固体として収率78%で得た。MS ISP(m/e):379.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 4H)。
実施例98
[4−(1,1−ジオキソ−6−チオモルホリン−4−イル)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−チオモルホリン 1,1−ジオキシド
イソプロパノール7mL中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(579mg、3.55mmol)、チオモルホリン−1,1−ジオキシド(480mg、3.55mmol)とトリエチルアミン(0.99mL、7.10mmol)の混合物を、一晩還流した。水を加え、位置異性体の混合物を酢酸エチルで抽出した。シクロ−ヘキサン/酢酸エチル(勾配 30〜60%酢酸エチル)を使用するSi−NH2ゲル(Isolute)のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色の固体(364mg、39%)として得た。MS ISP(m/e):201.2(33)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.39 (s, 1H), 4.20 (t broad, 4H), 3.08 (t broad, 4H), 2.41 (s, 3H)。
b) [4−(1,1−ジオキソ−6−チオモルホリン−4−イル)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例81b)と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び4−(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−チオモルホリン 1,1−ジオキシドから調製した。標記化合物を、僅かに黄色の固体として82%の収率で単離した。MS ISP(m/e):429.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (dxd, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.18 (t broad, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (t broad, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例99
({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 0005328816
a) [(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−酢酸 tert−ブチルエステル
実施例98a)と同様にして、2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン及びサルコシン tert−ブチルエステル塩酸塩を使用して調製した。標記化合物を、僅かに黄色の油状物として52%の収率で単離した。MS ISP(m/e):272.2及び274.0(25及び10)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.23 (s broad, 1H), 4.21 (s broad, 2H), 3.10 (s broad, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
b)({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル
実施例81b)と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び[(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−酢酸 tert−ブチルエステルから調製した。標記化合物を、僅かに黄色の泡状物として79%の収率で単離した。MS ISP(m/e):439.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (s broad, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (s broad, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
実施例100
1−({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) [(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−酢酸ベンジルエステル
実施例98a)と同様にして、2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン及びサルコシン−ベンジルエステル塩酸塩を使用して調製した。標記化合物を、僅かに黄色の油状物として62%の収率で単離した。MS ISP(m/e):306.1及び308.2(100及び38)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.40-7.35 (m, 5H), 6.23 (s broad, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.39 (s broad, 2H), 3.11 (s broad, 3H), 2.36 (s, 3H)。
b)({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−酢酸ベンジルエステル
実施例81b)と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び[(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−酢酸ベンジルエステルから調製した。標記化合物を、無色の固体として56%の収率で単離した。MS ISP(m/e):473.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.54 (s broad, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (s broad, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (s broad, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
c) 1−({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール
テトラヒドロフラン2mL中の({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−酢酸ベンジルエステル(32mg、0.07mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン(0.15mL、1.5mmol)中のメチルマグネシウムクロリドの3モル溶液で処理した。混合物を氷浴中で10分間撹拌し、20℃でさらに2時間撹拌した。加水分解し、酢酸エチルで抽出して、標記化合物を黄色を帯びた粘性のガム状物(27mg、100%)として得た。MS ISP(m/e):397.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.834 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。
実施例101
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−エタノール
Figure 0005328816
a) 2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール
実施例98a)と同様にして、2,4−ジクロロ−ピリミジン及びエタノールアミンを使用して調製した。標記化合物を、無色の固体として16%の収率で単離した。MS ISP(m/e):174.3及び172.1(100及び40)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s broad, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.52 (qa, 2H), 3.26 (qa broad, 2H)。
b) 2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−エタノール
実施例81b)と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノールから調製した。標記化合物を、僅かに橙色の固体として23%の収率で単離した。MS ISP(m/e):341.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.14 (s, 1H), 7.91 (s broad, 1H), 7.82 (d broad, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d broad, 1H), 7.25 (s broad, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (qa, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
実施例102
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−1−オール
Figure 0005328816
a) 2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール
実施例98a)と同様にして、2,4−ジクロロ−ピリミジン及び2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールを使用して調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体として19%の収率で単離した。MS ISP(m/e):200.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.53 (d, 2H), 1.29 (s, 6H)。
b) 2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−1−オール
実施例81b)と同様にして、塩基として炭酸カリウムを使用し、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オールから調製した。標記化合物を、僅かに橙色の固体として62%の収率で単離した。MS ISP(m/e):369.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。
実施例103
[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−ピリミジン
実施例98a)と同様にして、2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン及び1−メタンスルホニル−ピペラジンを使用して調製した。標記化合物を、黄色の固体として41%の収率で単離した。MS ISP(m/e):291.1(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 6.81 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
b) [4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例81b)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び4−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−ピリミジンから調製した。標記化合物を、黄色を帯びた固体として4%の収率で単離した。MS ISP(m/e):458.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.32 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.19 (t, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例104
2−({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−エタノール
Figure 0005328816
a) 2−[(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール
実施例98a)と同様にして、2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン及び2−(メチルアミノ)エタノールを使用して調製した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として61%の収率で単離した。MS ISP(m/e):202.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.22 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s very broad, 1H), 2.34 (s, 3H)。
b) 2−({2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−エタノール
実施例81b)と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2−[(2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノールから調製した。標記化合物を、無色の固体として57%の収率で単離した。MS ISP(m/e):369.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H)。
実施例105
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2−(2−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール
実施例88b)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを2−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(511mg、2.0mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(144mg、26%)として得た。MS ISP(m/e):256.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.47 (s, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 1.63 (m, 6H), 1.50 (s, 6H)。
b) 2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
実施例88c)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−(2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オールを2−(2−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール(26mg、0.1mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の泡状物(5mg、12%)として得た。MS ISP(m/e):423.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.10 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.42 (t, 3H)。
実施例106
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル
メタノール(8mL)中の2,4−ジクロロピリミジン−6−カルボン酸メチル(1.66g、8.0mmol)、ピロリジン(0.66mL、8mmol)及び炭酸ナトリウム(1.54g、14.0mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、その後有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物(0.78g、40%)を明黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):242.2[(M+H)]。
b) 2−(2−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール
実施例88b)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを2−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(773mg、3.2mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(584mg、76%)として得た。MS ISP(m/e):242.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 6.24 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.50 (s, 6H)。
c) 2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
実施例88c)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−(2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オールを2−(2−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール(120mg、0.5mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の泡状物(16mg、8%)として得た。MS ISP(m/e):409.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.3-3.8 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.57 (s, 6H)。
実施例107
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−オール
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例43b)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−ピペリジノール(120mg、0.534mmol)及び3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(109mg、0534mmol)から調製した。ジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)で粉砕した後、白色の固体(117mg、57%)として得た。MS ISP(m/e):381.1[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.24 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d,1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (dd,1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.07 (m broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.25 (m broad, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.78 (m broad, 2H), 1.36 (m broad, 2H)。融点197〜200℃。
実施例108
[4−ブチル−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
アセトニトリル(2.0mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(153mg、0.41mmol)、1−(4−クロロ−フェニル)−ヘプタ−2−イン−1−オン(100mg、0.45mmol、CAS 105363-17-5)及びナトリウムメタノラート(120mg、1.24mmol)の懸濁液を、マイクロ波オーブン中で120℃に30分間2回加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(30mg、16%)として得た。MS ISP(m/e):448.3/450.1(100/37)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.31 (, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。
実施例109
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
エタノール(4mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(249mg、0.67mmol)、3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−2−プロペン−1−オン(141mg、0.80mmol、CAS 1131-80-2)及びトリエチルアミン(187uL、1.34mmol)の溶液を、マイクロ波オーブン中で160℃に1時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン及びジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(67mg、28%)として得た。MS ISP(m/e):358.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例110
[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a)(E/Z)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−ブタ−3−エン−2−オン
1−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−2−オン(1.0g、4.93mmol)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.64mL、12.3mmol)の混合物を、130℃で一晩加熱した。得られた溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、濾過して、粗標記生成物を褐色を帯びた固体として得た。MS ISP(m/e):258.0及び260.1(100及び68)[(M+H)]。
b) [5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
エタノール5mL中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(100mg、0.27mmol;実施例4b)を参照)、(E/Z)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−ブタ−3−エン−2−オン(156mg、0.60mmol)及びトリエチルアミン(0.19mL、1.34mmol)の溶液を、28時間還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を、溶媒として酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を黄色の固体(3mg、3%)として単離した。MS ISP(m/e):440.1(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.65 (s very broad, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50-6.90 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
実施例111
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−チアゾール−2−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
a)(E/Z)−3−ジメチルアミノ−1−チアゾール−2−イル−プロペノン
2−アセチルチアゾール(145mg、1,14mmol)とtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(0.33mL、1.59mmol)の混合物を、130℃で2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗標記化合物(160mg;93%)を褐色を帯びたガム状物として得た。MS ISP(m/e):183.0(100)。
b) [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−チアゾール−2−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
エタノール5mL中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(75mg、0.22mmol;実施例4b)を参照)、(E/Z)−3−ジメチルアミノ−1−チアゾール−2−イル−プロペノン(160mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.87mmol)の溶液を、マイクロ波オーブンで100℃にて1.5時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を溶媒としてヘプタン/酢酸エチル 2:8 v/vの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を黄色の固体(10mg、12%)として単離した。MS ISP(m/e):365.1(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.59 (d; 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dxd; 1H), 6.91 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例112
5−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
Figure 0005328816
a) 5−ブロモ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
US2006/0004013に記載のように、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル及び4−メチルイミダゾールから、本化合物を調製した。
b) 5−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
ジオキサン5mL中の5−ブロモ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(200mg、0.76mmol)、2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリミジン(141mg、1.14mmol)、ナトリウムフェノキシド(266mg、2.29mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(21mg、0.02mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン=キサントホス(26mg、0.04mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃に2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、生成物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール 9:1 v/vを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色の固体(144mg、62%)として得た。MS ISP(m/e):305.1(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.18 (s, 3H)。
実施例113
5−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
Figure 0005328816
実施例112b)と同様にして、5−ブロモ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル及び4−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミンから調製した。標記化合物を無色の固体(収率=35%)として得た。MS ISP(m/e):387.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.20 (s, 3H)。
実施例114〜138
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブタン−1−オン、1−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−エタノン、1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−エタノン、1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エタノン、1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エタノン、1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−エタノン、1−(4−クロロ−フェニル)−ペンタン−1−オン、1−(4−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−エタノン、1−(3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル)−エタノン、3−メチル−ブタン−2−オン、3,3−ジメチル−ブタン−2−オン、1−メトキシ−プロパン−2−オン、酢酸 2−オキソ−プロピルエステル、3−ヒドロキシ−ブタン−2−オン、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン、1−シクロペンチル−プロパン−2−オン、1−シクロプロピル−エタノン、1−シクロペンチル−エタノン、1−シクロヘキシル−プロパン−1−オン、3−オキソ−4−フェニル−酪酸エチル、エチル 7−メチル−3−オキソ−オクタ−6−エノアート、6−メチル−1−フェニル−ヘプタ−5−エン−2−オン、2−オキソ−プロピオン酸エチル、及び6−アセチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンのそれぞれを、tert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させ、その後、得られた生成物を実施例39b)に記載された同様の方法で操作して、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジンと反応させて、下記の化合物を得た:
実施例114
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[5−メチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率42%で得た。MS ISP(m/e):440.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.40 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例115
[5−エチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率53%で得た。MS ISP(m/e):454.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.75 and 7.70 (2 d, 2 x 2H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (t, 3H)。
実施例116
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
黄色の固体として収率7%で得た。MS ISP(m/e):412.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例117
[4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率36%で得た。MS ISP(m/e):426.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例118
[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率18%で得た。MS ISP(m/e):426.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例119
[4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率24%で得た。MS ISP(m/e):426.0[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例120
[4−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率15%で得た。MS ISP(m/e):406.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例121
[4−(4−クロロ−フェニル)−5−プロピル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
オフホワイトの固体として収率25%で得た。MS ISP(m/e):434.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 and 7.46 (2 d, 2 x 2H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
実施例122
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(5−メトキシ−4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率23%で得た。MS ISP(m/e):388.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例123
[4−(3,5−ジメチル−ピラジン−2−イル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率22%で得た。MS ISP(m/e):388.3[(M+H)].)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.61 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例124
(4−イソプロピル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
黄色の油状物として収率42%で得た。MS ISP(m/e):324.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (d, 6H)。
実施例125
(4−tert−ブチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率30%で得た。MS ISP(m/e):338.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.38 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
実施例126
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メトキシメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率29%で得た。MS ISP(m/e):326.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例127
酢酸 2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル
Figure 0005328816
オフホワイトの固体として収率11%で得た。MS ISP(m/e):354.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
実施例128
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−エタノール
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率22%で得た。MS ISP(m/e):326.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.78 (q, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, 3H)。
実施例129
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
オフホワイトの固体として収率23%で得た。MS ISP(m/e):340.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。
実施例130
(4−シクロペンチルメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
黄色の油状物として収率15%で得た。MS ISP(m/e):364.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.32 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.67 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H)。
実施例131
(4−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率44%で得た。MS ISP(m/e):322.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)。
実施例132
(4−シクロペンチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率13%で得た。MS ISP(m/e):350.4[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00-2.28 (m, 2H), 1.65-1.92 (m, 6H)。
実施例133
(4−シクロヘキシル−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率38%で得た。MS ISP(m/e):378.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60-1.95 (m, 8H), 1.3-1.5 (m, 2H)。
実施例134
4−ベンジル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率10%で得た。MS ISP(m/e):444.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
実施例135
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(4−メチル−ペンタ−3−エニル)−ピリミジン−5−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率8%で得た。MS ISP(m/e):436.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.68 and 1.59 (2 s, 2 x 3H)。
実施例136
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−ペンタ−3−エニル)−5−フェニル−ピリミジン−2−イル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率17%で得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15-7.50 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.06 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63 and 1.49 (2 s, 2 x 3H)。
実施例137
6−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
Figure 0005328816
白色の固体として収率20%で得た。MS ISP(m/e):429.2[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.96 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
実施例138
シクロプロピル−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−アセトニトリル
Figure 0005328816
a) 2−シクロプロピル−4−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチロニトリル
水(1mL)中のシアン化カリウム(313mg、4.8mmol)の溶液を、エタノール(8mL)及び酢酸(0.26mL)中の(E)−3−シクロプロピル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロペノン(961mg、4.0mmol)の溶液に加えた。反応混合物を20℃で6日間撹拌し、次に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留油状物を、ヘプタン/0〜15% 酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色の固体(620mg、58%)として得た。融点91〜93℃。
b) シクロプロピル−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−アセトニトリル
実施例28a)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−シクロプロピル−4−オキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ブチロニトリル(170mg、0.5mmol)をtert.−ブトキシ−ビス−(ジメチルアミノ)−メタンと反応させ、その後、実施例39b)に記載された同様の方法で操作し、得られた生成物をN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジンと反応させて、標記化合物(46mg、24%)を得た。MS ISP(m/e):505.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.81 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.55-0.90 (m, 4H)。
実施例139
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
エタノール(2mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(298mg、0.80mmol)、エチル 4−ジメチルアミノ−2−オキソ−ブタ−3−エノアート(171mg、1.0mmol)及び炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で170℃に0.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜20%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(96mg、34%)を淡黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):354.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.67 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
実施例140
[4−(2−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例139に記載の手順と同様の方法を使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(149mg、0.4mmol)及び1−(2−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(105mg、0.5mmol)から調製した。白色の固体(49mg、31%)として得た。MS ISP(m/e):392.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例141
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例139に記載の手順と同様の方法を使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(298mg、0.8mmol)及びエチル 4−ジメチルアミノ−3−メチル−2−オキソ−ブタ−3−エノアート(185mg、1.0mmol)から調製した。白色の固体(30mg、8%)として得た。MS ISP(m/e):368.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
実施例142
(4,5−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例139に記載の手順と同様の方法を使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(149mg、0.4mmol)及び1−(2−クロロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(64mg、0.5mmol)から調製した。白色の固体(12mg、10%)として得た。MS ISP(m/e):310.2[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
実施例143
(4−エチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例139に記載の手順と同様の方法を使用し、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(149mg、0.4mmol)及び1−ジメチルアミノ−ペンタ−1−エン−3−オン(64mg、0.5mmol)から調製した。白色の固体(18mg、16%)として得た。MS ISP(m/e):310.2[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.33 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。
実施例144
(4−tert−ブチル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
エタノール(1.5mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(224mg、0.60mmol)、粗3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−3−イル−プロペノン(118mg、0.60mmol)及びトリエチルアミン(0.50mL、3.60mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で170℃に0.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜10%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(116mg、47%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):406.3[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
実施例145〜150
実施例144に記載の手順と同様の方法を使用し、ヘプタン−3,5−ジオン、6−メチル−ヘプタン−2,4−ジオン、1−フェニル−ブタン−1,3−ジオン、4,4,4−トリフルオロ−1−ピラジン−2−イル−ブタン−1,3−ジオン、4,4,4−トリフルオロ−1−フラン−2−イル−ブタン−1,3−ジオン、及び2−ベンゾイル−シクロヘキサノンをそれぞれ、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジンと反応させて、下記の化合物を得た:
実施例145
(4−イソブチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率12%で得た。MS ISP(m/e):352.3[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.96 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.49 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.97 (d, 6H)。
実施例146
(4,6−ジエチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率18%で得た。MS ISP(m/e):338.2[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
実施例147
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
オフホワイトの固体として収率11%で得た。MS ISP(m/e):372.2[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例148
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−ピラジン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率4%で得た。MS ISP(m/e):428.2[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.68 (s, 1H), 8.77 and 8.73 (2 d, 2 x1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例149
(4−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率3%で得た。MS ISP(m/e):416.3[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例150
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率61%で得た。MS ISP(m/e):412.3[(M+H)]。NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.88 and 2.70 (2 t, 2 x 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 and 1.76 (2 m, 2 x 2H)。
実施例151
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
エタノール(2mL)中のN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(371mg、1.0mmol)、2,4−ジオキソ−ペンタン酸エチル(158mg、1.0mmol)及び炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で170℃に0.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、次に水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜10%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(229mg、62%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):368.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (t, 3H)。
実施例152〜164
実施例151に記載の手順と同様の方法を使用し、ペンタン−2,4−ジオン、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−ペンタン−2,4−ジオン、2,6−ジメチル−ヘプタン−3,5−ジオン、1−(2−クロロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン、2,4−ジオキソ−4−チオフェン−2−イル−酪酸エチル、2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチル、エチル 5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサノアート、5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチル、4−シクロプロピル−2,4−ジオキソ−酪酸エチル、2,4−ジオキソ−4−ピリジン−2−イル−酪酸エチル、2,4−ジオキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸エチル、及び5−(4−クロロ−フェニル)−2,4−ジオキソ−ペンタン酸エチルをそれぞれ、N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジンと反応させて、下記の化合物を得た:
実施例152
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
オフホワイトの固体として収率20%で得た。MS ISP(m/e):310.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.89 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。
実施例153
(4,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
黄色の固体として収率46%で得た。MS ISP(m/e):418.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.93 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例154
(4−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率52%で得た。MS ISP(m/e):392.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.00(d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)。
実施例155
(4,6−ジイソプロピル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
オフホワイトの固体として収率12%で得た。MS ISP(m/e):366.2[(M+H)]。)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10(d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (d, 12H)。
実施例156
[4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率8%で得た。MS ISP(m/e):406.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.99 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例157
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率15%で得た。MS ISP(m/e):436.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)。
実施例158
6−エチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率38%で得た。MS ISP(m/e):382.4[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.06 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.37 (t, 3H)。
実施例159
6−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率49%で得た。MS ISP(m/e):396.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.35 (d, 6H)。
実施例160
6−tert−ブチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率24%で得た。MS ISP(m/e):410.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.40 (s, 9H)。
実施例161
6−シクロプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率23%で得た。MS ISP(m/e):394.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.98 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (m, 2H)。
実施例162
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率14%で得た。MS ISP(m/e):431.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.78 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)。
実施例163
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率26%で得た。MS ISP(m/e):498.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.26 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)。
実施例164
6−(4−クロロ−ベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率33%で得た。MS ISP(m/e):478.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)。
実施例165
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(184mg、0.5mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの3M溶液(0.55mL、1.65mmol)を0℃で2分間かけて加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて20℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質をジクロロメタン/ヘプタンから結晶化して、標記化合物(105mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。MS ISP(m/e):354.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。
実施例166〜173
実施例165に記載の手順と同様の方法を使用し、実施例158、159、161、160、157、141、162、及び164の生成物をそれぞれ、メチルマグネシウム−クロリドと反応させ、粗生成物をジクロロメタン/ヘプタンから結晶化し、または溶離剤としてジクロロ−メタン/0〜10%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、下記の化合物を得た:
実施例166
2−{6−エチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率35%で得た。MS ISP(m/e):368.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.34 (t, 3H)。
実施例167
2−{6−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率49%で得た。MS ISP(m/e):382.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.91 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.33 (d, 6H)。
実施例168
2−{6−シクロプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
明白色の固体として収率31%で得た。MS ISP(m/e):380.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (m, 2H)。
実施例169
2−{6−tert−ブチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率17%で得た。MS ISP(m/e):396.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.94 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)。
実施例170
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率62%で得た。MS ISP(m/e):422.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。
実施例171
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率54%で得た。MS ISP(m/e):354.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
実施例172
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
明黄色の固体として収率82%で得た。MS ISP(m/e):417.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.75 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。
実施例173
2−{6−(4−クロロ−ベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
オフホワイトの固体として収率47%で得た。MS ISP(m/e):464.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
実施例174
2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
テトラヒドロ−フラン(25mL)中の2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(597mg、1.2mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの3M溶液(1.68mL、5.04mmol)を0℃で2分間かけて加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて20℃で1.5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(80mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜10%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。より親油性の副生成物(54mg、実施例175)に続いて、標記化合物を溶離し、ジクロロメタン/ジエチルエーテルから結晶化して、白色の固体(314mg、54%)を得た。MS ISP(m/e):484.4[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
実施例175
1−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−エタノン
Figure 0005328816
実施例174の調製で副生成物として、明黄色の固体として収率10%で得た。MS ISP(m/e):468.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.26 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
実施例176
3−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ペンタン−3−オール
Figure 0005328816
テトラヒドロフラン(2.5mL)中の2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(46mg、0.13mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミドの1M溶液(0.43mL、0.43mmol)を0℃で1分間かけて加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて20℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜10%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4mg、9%)を黄色の油状物として得た。MS ISP(m/e):368.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.42 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 0.76 (t, 6H)。
実施例177
1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル
Figure 0005328816
実施例177の調製で副生成物として、収率3%で白色の固体として得た。MS ISP(m/e):340.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.60 (br t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)。
実施例178
ジシクロプロピル−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メタノール
Figure 0005328816
テトラヒドロフラン(2.5mL)中の2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(46mg、0.13mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの0.5M溶液(1.02mL、0.51mmol)を0℃で1分間かけて加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて20℃で1.5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜10%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の泡状物(44mg、88%)として得た。MS ISP(m/e):392.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (m, 2H), 0.70, 0.50, 0.35, 0.25 (4 m, 4 x 2H)。
実施例179
2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2,4−ジオキソ−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−酪酸エチル
カリウムtert.−ブトキシド(1.12g、10.0mmol)を、ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−エタノン(1.74g、10.0mmol)及びジエチルオキサラート(1.49mL、11.0mmol)の0℃に冷却した溶液に加えた。異質性の混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて20℃で15時間撹拌した。混合物を3N塩酸(20mL)とジエチルエーテル(50mL)に分配した。有機層をブライン(20mL)洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留油状物をジエチルエーテル/ヘプタンから結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た。
a) 2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
実施例139に記載された同様の方法で、2,4−ジオキソ−4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−酪酸エチル(274mg、1.0mmol)をN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(298mg、0.80mmol)と反応させ、得られた生成物を実施例165に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の固体(35mg、9%)として得た。MS ISP(m/e):470.4[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.81 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (br s,1H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
実施例180
2−{6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチル(145mg、0.5mmol)を、実施例179b)に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物(42mg、22%)として得た。MS ISP(m/e):484.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d,1H), 7.36 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。
実施例181
2−{6−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチル(127mg、0.5mmol)を、実施例179b)に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物(42mg、13%)として得た。MS ISP(m/e):450.2[(M+H)].)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.05 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
実施例182
2−{6−(2−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
3−(2−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチル(127mg、0.5mmol)を、実施例179b)に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物(33mg、18%)として得た。MS ISP(m/e):450.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.88 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。
実施例183
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
オキソ−(2−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸エチル(198mg、1.0mmol)を、実施例179b)に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の泡状物(15mg、5%)として得た。MS ISP(m/e):394.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.58 (s, 6H)。
実施例184
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例43b)に記載の手順と同様の方法を使用し、4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(100mg、0.46mmol)及び3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(88mg、0.57mmol)から調製した。カラムクロマトグラフィー(15gシリカ、ジクロロメタン+3.7%メタノール v/v)に付して、標記化合物(148mg、86%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):374.4[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.98 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.38 8s, 3H), 2.31 (s, 3H)。融点155〜158℃。
実施例185
(6−エトキシ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
エタノール中の(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン(63mg、0.2mmol)の溶液及び21%ナトリウムエタノラートの溶液(112uL、0.3mmol)を、マイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。同量のナトリウムエタノラート溶液を加え、再び、反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体(25mg、39%)として得た。MS ISP(m/e):325.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
実施例186
N−(4−フルオロ−フェニル)−N’−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
a)(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例62と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2,6−ジクロロピリジンから調製した。標記化合物を黄色の固体(収率=60%)として得た。MS ISP(m/e):315.1及び317.1(100及び37)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
b) N−(4−フルオロ−フェニル)−N’−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−ピリジン−2,6−ジアミン
実施例62と同様にして、4−フルオロアニリン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を無色の泡状物(収率=17%)として得た。MS ISP(m/e):390.4(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.24 (dxd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.24 (qa, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例187
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、4−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体(収率=10%)として得た。MS ISP(m/e):456.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.94 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.34 (dxd, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例188
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、3−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体(収率=3%)として得た。MS ISP(m/e):456.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.96 (dxd, 1H), 6.90-6.80 (m 2H), 6.43 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35 (dxd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例189
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、4−アミノサルファーペンタフルオリド及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を無色の固体(収率=44%)として得た。MS ISP(m/e):498.3(100)[(M+H)]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.70-7.60 (m, 3H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例190
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル)]−N’−(3−サルファーペンタフルオリド−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、3−アミノサルファーペンタフルオリド及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を僅かに橙色の固体(収率=30%)として得た。MS ISP(m/e):498.1(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。
実施例191
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体(収率=48%)として得た。MS ISP(m/e):440.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.32 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
実施例192
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、4−トリフルオロメチルアニリン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体(収率=18%)として得た。MS ISN(m/e):438.4(100)[(M−H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.95 (dxd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6.39 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例193
N−(3−フルオロ−フェニル)−N’−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、3−フルオロアニリン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体(収率=24%)として得た。MS ISP(m/e):390.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.10 (s very broad, 2H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.63 (t broad, 1H), 6.30 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.14 (s broad, 3H)。
実施例194
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−メチル−N’−フェニル−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、N−メチルアニリン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びた固体(収率=16%)として得た。MS ISP(m/e):386.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.06 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.09 (, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例195
N−ベンジル−N’−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、ベンジルアミン及び(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色の固体(収率=11%)として得た。MS ISP(m/e):386.2(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.88 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.35-7.10 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例196
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
a) (6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例62と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=30%)として得た。MS ISP(m/e):383.1(39)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.965-6.85 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
b) N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン
実施例62と同様にして、4−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=33%)として得た。MS ISP(m/e):524.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例197
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、3−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=63%)として得た。MS ISP(m/e):524.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.42 (s broad, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例198
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、4−トリフルオロメチルアニリン及び(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=61%)として得た。MS ISP(m/e):508.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.65 (d, 1H), 7.65-7.45 (AA'BB'-system, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (dxd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例199
N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−N’−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、3−トリフルオロメチルアニリン及び(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=60%)として得た。MS ISP(m/e):508.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (dxd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.44 (s, 1H9, 3.70 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
実施例200
N−(4−サルファーペンタフルオリド−フェニル)−N’−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、4−アミノサルファーペンタフルオリド及び(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=43%)として得た。MS ISP(m/e):566.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (dxd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6. 87 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6. 51 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例201
N,N’−ビス−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=18%)として得た。MS ISP(m/e):550.4(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.30 (, 6H)。
実施例202
[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール
Figure 0005328816
a) 4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2,6−ジクロロ−ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド1mL中の2,6−ジクロロピリジン−4−メタノール(150mg、0.84mmol)、tert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(152mg、1.01mmol)及びイミダゾール(143mg、2.01mmol)の溶液を、20℃で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮し、水を加え、スラリーを酢酸エチルで抽出した。ヘプタン/酢酸エチル(勾配 0〜50%酢酸エチル)を使用するアミノ修飾シリカゲル(Merck HPTLCシリカゲル60 NH2F254S)のクロマトグラフィーに付して、純粋な標記化合物を無色の固体(160mg、65%)として得た。MS ISP(m/e):292.1及び294.0(100及び97)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.21 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (6H)。
b) [4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−6−クロロ−ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
実施例62と同様にして、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン及び4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2,6−ジクロロ−ピリジンから調製した。標記化合物を黄色を帯びた固体(収率=31%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (s broad, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
c) 4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン
実施例62と同様にして、4−(トリフルオロメトキシ)アニリン及び[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−6−クロロ−ピリジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。標記化合物を褐色を帯びたガム状物として得た(収率=56%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.96 (dxd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.35-6.25 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
d) [2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノール
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン(50mg、0.083mmol)をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(44mg、0.17mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、ロータリーエバポレーター中で濃縮して、水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル/メタノール(勾配 0〜2%メタノール)を使用するアミノ修飾シリカゲル(Merck HPTLCシリカゲル60 NH2F254S)のクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色を帯びた固体(5mg、10%)として得た。MS ISP(m/e):486.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.97 (dxd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s broad, 1H), 6.67 (s broad, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例203
{1−[4−(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル}−メタノール
Figure 0005328816
ジオキサン(4mL)及びN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中の4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(86mg、0.39mmol)、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノール(75mg、0.39mmol、Europ. J. Med. Chem. 19(3), 285-7(1984), CAS 94128-93-5)及び炭酸カリウム(1.10g、7.86mmol)の混合物を、窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(3.6mg、0.016mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(12mg、0.031mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で200℃で25分間照射した。[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノール(43mg、0.19mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で200℃でさらに25分間照射した。反応混合物を濾過し;濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(14:1 v/v)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物(19mg、13%)として得た。MS ISP(m/e):372.2[(M+H)+]。
実施例204
{1−[4−(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−1H−イミダゾール−2−イル}−メタノール
Figure 0005328816
ジオキサン(4mL)及びN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中の4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(104mg、0.48mmol)、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−メタノール(90mg、0.48mmol)及び炭酸カリウム(1.33g、9.5mmol)の混合物を、窒素で脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(4.3mg、0.019mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ)ビ−フェニル(13.6mg、0.038mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で200℃で30分間照射した。[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノール(43mg、0.19mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で200℃でさらに25分間照射した。反応混合物を濾過し;濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(14:1 v/v)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体(93mg、52%)として得た。MS ISP(m/e):372.2[(M+H)+]。融点95〜98℃。
実施例205
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール
ジメチルスルホキシド(5ML)中の2−クロロ−5−ニトロアニソール(1.0g、5.2mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1.74g、20.9mmol)及び水酸化カリウム(0.44g、7.8mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、80℃に2日間加熱した。水及び1M塩化水素水溶液を加え、反応物を45分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)を使用する逆分取HPLCにより精製して、標記化合物を黄色の固体(77mg、6%)として得た。MS ISP(m/e):235.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
b) 3−メトキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン
1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(77mg、0.33mmol)をメタノール(5mL)に溶解した。フラスコを排気し、窒素でフラッシュした。この手順を2回繰り返した。10%パラジウム担持炭(8mg)を加えた。反応物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物を褐色の固体(67mg、約100%)として得た。MS ISP(m/e):205.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.32-6.35 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
c) (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
酢酸パラジウム(II)(5.9mg、0.026mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(19mg、0.052mmol)を、窒素雰囲気下でジオキサン(2mL)に溶解した。反応物を20℃で25分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート(48mg、0.49mmol)、3−メトキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン(67mg、0.33mmol)をジオキサン(1.5mL)に溶解し、4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(79mg、0.36mmol)を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間3回加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色のガム状物(38mg、30%)として得た。MS ISP(m/e):387.3(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
実施例206
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−フルオロ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール
ジメチルスルホキシド(5.mL)中の3,4−ジフルオロニトロベンゼン(514mg、3.23mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(325mg、3.72mmol)及びリン酸水素二カリウム三水和物(1.49g、6.46mmol)を、70℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し;残留物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で4回洗浄し、ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(30gシリカ、ヘプタン/酢酸エチル 1:1 v/v)に付して、標記化合物(261mg、36%)を白色の結晶として得た。MS ISP(m/e):223.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.72 (d, 1H), 8.20 (m, 3H), 2.52 (s, 3H)。融点105〜107℃。
b) 3−フルオロ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(250mg、1.13mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)及びトリエチルアミン(5mL)に溶解し、水素1.5bar下、10%パラジウム担持炭(55mg)で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(159mg、73%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):193.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.94 (s broad, 2H), 2.48 (s, 3H)。融点122〜125℃。
c) (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−フルオロ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
酢酸パラジウム(II)(5mg、0.022mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(16mg、0.08mmol)を、ジオキサン(1.5mL)中で撹拌し、その時、溶液に窒素を泡立て入れた。ジオキサン(5mL)中の4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(120mg、0.55mmol)、3−フルオロ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン(105mg、0.55mmol)及び炭酸カリウム(1.53g、10.9mmol)及びN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)の混合物を、窒素で脱ガスし、上記で調製した触媒溶液を加え、反応混合物をマイクロ波オーブン中で200℃で20分間照射した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し;水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を水で3回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。明褐色の固体を、ヘプタン/酢酸エチル(9:1 v/v、6mL)中での粉砕により精製して、標記化合物をベージュ色の固体(140mg、68%)として得た。MS ISP(m/e):375.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.43 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。融点183〜185℃。
実施例207
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−フルオロ−4−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール
ジメチルスルホキシド(1.5.mL)中の3,4−ジフルオロニトロベンゼン(514mg、3.23mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(325mg、3.72mmol)及びリン酸水素二カリウム三水和物(1.49g、6.46mmol)を、70℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し;残留物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で4回洗浄し、ブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(30gシリカ、ヘプタン/酢酸エチル 1:1 v/v)に付して、標記化合物(160mg、22%)を白色の結晶として得た。MS ISP(m/e):223.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.22 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 2.48 (d, 3H)。融点56〜58℃。
b) 3−フルオロ−4−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(120mg、0.54mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)及びトリエチルアミン(10mL)に溶解し、水素3bar下、10%パラジウム担持炭(50mg)と共に4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(78mg、75%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):193.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.93 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.03 (s broad, 2H), 2.38 (s, 3H)。融点106〜108℃。
c) (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−フルオロ−4−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例206c)に記載の手順と同様の方法を使用し、4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(86mg、0.54mmol)及び3−フルオロ−4−(5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン(75mg、0.39mmol)から調製した。カラムクロマトグラフィー(15gシリカ、ジクロロメタン+3.5%メタノール v/v)に付して、標記化合物を明黄色のロウ状の固体(100mg、68%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.07 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.27 (m, 7H), 6.56 (s,1H), 4.00 (s, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.39 (s, 3H)。MS ISP(m/e):375.2[(M+H)]。
実施例208
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
酢酸パラジウム(II)(9.3mg、0.041mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(30mg、0.083mmol)を、ジオキサン(1.5mL)中で窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。ジオキサン(0.7mL)に溶解したナトリウムtert.−ブチレート(76mg、0.78mmol)、4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)フェニルアミン(90mg、0.52mmol、CAS 89260-50-4)及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(124mg、0.57mmol)を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、次に塩化メチレン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(112mg、61%)として得た。MS ISP(m/e):357.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.11-7.12 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
実施例209
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール
マイクロ波用のバイアル中で、N,N−ジメチルアセトアミド(12mL)中の2−ブロモ−5−ニトロアニソール(800mg、3.38mmol)、酢酸カリウム(503mg、5.07mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(197mg、0.17mmol)の混合物を、2−メチルチアゾール(1.71g、16.9mmol)を加えながら、アルゴンでフラッシュした。管を密閉し、混合物を160℃で30分間2回照射した。赤褐色の混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水で3回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(70gシリカ、ヘプタン/酢酸エチル 7:3 v/v)に付して、標記化合物(360mg、42%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):251.1[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.15 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)。融点114〜117℃。
b) 3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミン
エタノール(21mL)中の5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール(330mg、1.32mmol)と無水塩化第一スズ(1.28g、6.6mmol)の懸濁液を、還流下で1時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液で2回、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物(266mg、91%)を橙色の固体として得た。MS ISP(m/e):221.2[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.81 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。融点 125〜129℃。
c)(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例206c)に記載の手順と同様の方法を使用し、4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(130mg、0.59mmol)及び3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミン(131mg、0.59mmol)から調製した。カラムクロマトグラフィー(20gシリカ、ヘプタン/酢酸エチル 1:1 v/v)に付して、標記化合物をオフホワイトの固体(165mg、69%)として得た。MS ISP(m/e):403.2[(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37(s, 3H)。融点138〜141℃。
実施例210
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−2,4−ジメチル−チアゾール
マイクロ波用のバイアル中で、N,N−ジメチルアセトアミド(8mL)中の2−ブロモ−5−ニトロアニソール(600mg、2.53mmol)、酢酸カリウム(377mg、3.80mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(148mg、0.13mmol)の混合物を、2,4−ジメチルチアゾール(1.47g、12.6mmol)を加えながら、窒素でフラッシュした。管を密閉し、混合物を170℃で30分間照射した。赤褐色の混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘプタン/酢酸エチル 7/3)に付して、標記化合物(415mg、62%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):265.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。融点123〜125℃。
b) 4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニルアミン
エタノール(25mL)中の5−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−2,4−ジメチル−チアゾール(415mg,1.57mmol)と無水塩化第一スズ(1.52g、7.85mmol)の懸濁液を、還流下で3時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液で、水で2回、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(50gシリカ、ヘプタン/酢酸エチル30〜60% v/v)に付して、標記化合物(276mg、75%)を淡黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):235.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.04 (d, 1H), 6.31 (m, 2H), 3.80 (s broad, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。融点112〜115℃。
c) (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例206c)に記載の手順と同様の方法を使用し、4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(130mg、0.59mmol)及び4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−3−メトキシ−フェニルアミン(139mg、0.49mmol)から調製した。カラムクロマトグラフィー(20gシリカ、ジクロロメタン/酢酸エチル 1/1 v/v)に付して、標記化合物(193mg、78%)を明黄色のロウ状の固体として得た。MS ISP(m/e):417.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
実施例211
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
ジオキサン(75mL)中の4−ブロモ−5−ニトロアニソール(5.0g、21.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.21g、31.7mmol)及び酢酸カリウム(6.28g、63.3mmol、高真空で100℃にて乾燥)の混合物を、窒素で5分間パージした。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.48g、2.11mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、100℃に18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(330gシリカ、ヘプタン/酢酸エチル5〜60%)に付して、標記化合物(3.46g、58%)を明褐色の固体として得た。MS EI(m/e):279[(M)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。融点75〜78℃。
b) 4−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
エタノール(11mL)及びトルエン(26mL)中の2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(635mg、1.79mmol)及び1−メチル−4−ヨード−1H−ピラゾール(745mg、3.58mmol)の溶液を、アルゴンで5分間パージした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)(73.0mg、0.89mmol)を加え、混合物を80℃に加熱し、次に2M炭酸ナトリウム水溶液(14mL)を加え、撹拌を80℃でさらに24時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(20gシリカ、ジクロロメタン)に付して、標記化合物(245mg、58%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):234.0[(M+H)]。1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ (ppm) = 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。融点132〜134℃。
c) 3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルアミン
メタノール(15mL)中の4−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(240mg、1.03mmol)と10%パラジウム担持炭(55mg、0.052mmol)の混合物を、水素雰囲気で2時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物(210mg、100%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):204.3.0[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.76 (s, 1H), 7.70 (s,1H), 7.28 (d, 1H), 6.32 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s broad, 2H)。融点129〜131℃。
d) (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例206c)に記載の手順と同様の方法を使用し、4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(119mg、0.54mmol)及び3−メトキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルアミン(100mg、0.49mmol)から調製した。カラムクロマトグラフィー(25gシリカ、ジクロロメタン/酢酸エチル0〜25% v/v)に付して、標記化合物(42mg、22%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS ISP(m/e):386.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 ( s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例212
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−アミン
Figure 0005328816
実施例62と同様にして、4−(ピリジン−4−イル)アニリン及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(実施例43a)から調製した。標記化合物を褐色を帯びた油状物(収率=31%)として得た。MS ISP(m/e):353.1(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
実施例213
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(6−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol)及び4−クロロ−6−メチル−2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン(65mg、0.33mmol、実施例95a)から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルとの撹拌により精製した。それを収率58%で明褐色の固体として得た。MS ISP(m/e):365.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (br m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (br m, 4H)。
実施例214
[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(6−メチル−2−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例90に記載された同様の方法で、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol)及び4−クロロ−6−メチル−2−ピペリジン−1−イル−ピリミジン(70mg、0.33mmol、実施例97a)から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルとの撹拌により精製した。それを収率79%で灰色の固体として得た。MS ISP(m/e):379.3(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 4H)。
実施例215
2−{5−エチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(0.68mL)中の2−オキソ−ペンタン酸エチル(144mg、1.0mmol)の溶液を、100℃に2時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、実施例139に記載された同様の方法で、残留粗3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−2−オキソ−ヘキサン酸エチルをN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジン(298mg、0.80mmol)と反応させた。得られた5−エチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを、実施例165に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の固体(12mg、3%)として得た。MS ISP(m/e):368.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.30 (t, 3H)。
実施例216
2−{5−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
実施例139に記載された同様の方法で、3−[1−ジメチルアミノ−メチリデン]−4−メチル−2−オキソ−ペンタン酸エチル(170mg、0.80mmol)をN−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−二硝酸グアニジンと反応させ、得られた5−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを、実施例165に記載の手順と同様の方法に付して、標記化合物を明黄色の固体(10mg、4%)として得た。MS ISP(m/e):382.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.28 (d, 6H)。
実施例217
2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−イソプロピル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
エタノール(5mL)中のN−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−硝酸グアニジン(719mg、2.0mmol)、5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチル(372mg、2.0mmol)及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中の密閉管中で170℃に0.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、次に水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてジクロロメタン/0〜10%メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(153mg、20%)を明黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):384.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.11 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.30 (2H), 6.94 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.36 (d, 6H)。
実施例218
2−{2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−イソプロピル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
実施例165に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(115mg、0.3mmol)をメチルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物(66mg、59%)を明黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):370.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.99 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25-7.35 (2H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.33 (d, 6H)。
実施例219
2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
Figure 0005328816
実施例217に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、5−メチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルを2,4−ジオキソ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸エチルエステル(576mg、2.0mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(128mg、13%)として得た。MS ISP(m/e):486.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30-7.35 (2H), 6.96 (s, 1H), 4.54 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (t, 3H)。
実施例220
2−[2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
実施例165に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(87mg、0.18mmol)をメチルマグネシウムクロリドと反応させて、標記化合物(47mg、55%)を明黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):472.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.19 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.28-7.32 (2H), 6.98 (s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。
実施例221
2−{6−ジメチルアミノ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2−(2−クロロ−6−ジメチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール
実施例88b)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを2−クロロ−6−ジメチルアミノ−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(645mg、3.0mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(504mg、78%)として得た。MS ISP(m/e):216.2[(M+H)]。
b) 2−{6−ジメチルアミノ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−(2−クロロ−6−ジメチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール(65mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物(24mg、21%)として得た。MS ISP(m/e):383.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.38(br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
実施例222
2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール
実施例88b)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(900mg、3.5mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(769mg、85%)として得た。MS ISP(m/e):258.1[(M+H)]。
b) 2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール(77mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物(62mg、49%)として得た。MS ISP(m/e):425.2[(M+H)]。)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.15(br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 and 3.65 (2 m, 2 x 4H), 3.16 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。
実施例223
1−{6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−4−メチル−ピペリジン−4−オール
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−6−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチル
メタノール(8mL)中の2,4−ジクロロピリミジン−6−カルボン酸メチル(1.66g、8.0mmol)、4−メチル−ピペリジン−4−オール(1.21g、8mmol)及び炭酸ナトリウム(1.74g、16.0mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物(1.70g、72%)を明黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):286.1[(M+H)]。
b) 1−[2−クロロ−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール
実施例88b)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−クロロ−6−エトキシ−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを2−クロロ−6−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボン酸メチル(1.71g、6.0mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(0.38g、22%)として得た。MS ISP(m/e):286.1[(M+H)]。
c) 2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−プロパン−2−オール(77mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物(70mg、52%)として得た。MS ISP(m/e):453.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (s, 1), 6.92 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.32 (s, 3H)。
実施例224
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸
Pd(dppf)Cl(0.214g、0.02mmol)を、DME(100mL)及び飽和NaHCO水溶液(20mL)中の2,4−ジクロロピリミジン−6−カルボン酸メチル(2.07g、10mmol)と4−(トリフルオロメチル)フェニル−ボロン酸(1.90g、10mmol)の混合物に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却し、氷水(100mL)に加えた。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)で抽出した。合わせた水層を、25% HCl(100mL)を加えて酸性化し、その後酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残留固体を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化して、標記化合物(1.82g、60%)を明赤色の固体として得た。MS ISN(m/e):301.2[(M−H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51 (s, 1H), 8.33 and 7.84 (2 d, 2 x 2H)。
b) 2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
塩化オキサリル(0.38mL、4.5mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.03mL)を、ジクロロメタン(20mL)中の2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸(303mg、1.0mmol)の懸濁液に加えた。混合物を20℃で3時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロ−メタン(25mL)に溶解し、溶液を60%ジメチルアミン水溶液(1.2mL、13.3mmol)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8mL)と一緒に1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン/0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(215mg、65%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):330.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.24 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.80 d, 2H), 3.17 (s, 6H)。
c) 2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(99mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を黄色の固体(76mg、51%)として得た。MS ISP(m/e):497.4[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 and 3.15 (2 s, 2 x 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例225
[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
Figure 0005328816
a) [2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
塩化オキサリル(0.38mL、4.5mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.03mL)を、ジクロロメタン(20mL)中の2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸(303mg、1.0mmol)の懸濁液に加えた。混合物を20℃で3時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロ−メタン(25mL)に溶解し、溶液をモルホリン(0.174mL、2.0mmol)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8mL)と一緒に20℃で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン/0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(260mg、66%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):372.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.80 d, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.74 (m, 4H)。
b) 2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸ジメチルアミド(112mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を黄色の固体(42mg、27%)として得た。MS ISP(m/e):539.3[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.2-7.3 (2H), 6.91 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 and 3.69 (2 m, 2 x 4H), 2.31 (s, 3H)。
実施例226
1−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−シクロペンタノール
Figure 0005328816
テトラヒドロフラン(2mL)中の2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(99mg、0.2mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン中のブタン−1,4−ビス(マグネシウムブロミド)の0.3M溶液(1.6mL、0.49mmol)に0℃で1分間かけて加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、続いて20℃で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(10mg、10%)を明黄色の泡状物として得た。MS ISP(m/e):510.4[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85-2.25 (m, 4H)。
実施例227
2−[2−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニルアミン
エタノール(19mL)中の3−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−[1,2,4]チアジアゾール(422mg、1.9mmol、CAS 800408−77−9、Wilkins, D. J.; Bradley, P. A. Science of Synthesis(2004), 13, 277-295.)の懸濁液に、塩化スズ(II)(1.86g、9.54mmol)を撹拌しながら加え、70℃に4時間加熱した。混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。懸濁液を30分間撹拌し、固体を濾別して、水で洗浄した。残留物をテトラヒドロフランと2〜3回加熱し、濾過した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと撹拌し、固体を濾別し、ジエチルエーテル/ヘプタンで洗浄して、標記化合物を黄色の固体(355mg、97%)として得た。MS ISP(m/e):192.2(100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.64 (d, 2H), 6.63 (d, 3H), 6.01 (BR s, 2H, NH2), 2.54 (s, 3H)。
b) 2−[2−[4−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
酢酸パラジウム(II)(3.6mg、0.016mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(11mg、0.032mmol)を、ジオキサン(1mL)中で窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。ジオキサン(1mL)に溶解したナトリウムtert.−ブチレート(29mg、0.3mmol)、4−(3−メチル−[1,2,4−]チアジアゾール−5−イル)−フェニルアミン(38mg、0.20mmol)及び)2−[2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール(70mg、0.22mmol)を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で130℃に30分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(1:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(26mg、28%)として得た。MS ISP(m/e):472.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.45 (br s, 1H, NH), 7.39 (s, 1H), 3.72 (s, 1H, OH), 2.73 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
実施例228
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
酢酸パラジウム(II)(5.4mg、0.024mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(17mg、0.048mmol)を、ジオキサン(3mL)中で窒素雰囲気下で20分間撹拌した。ナトリウムtert.−ブチレート(44mg、0.45mmol)、3−メトキシ−4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol、CAS 568556−28−5;E. J. Iwanowicz et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(12), 2059-2063; 2003)及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(72mg、0.33mmol)を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で130℃に30分間加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、次に塩化メチレン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(31mg、27%)として得た。MS ISP(m/e):387.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.15 (br s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
実施例229
2−{6−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸
実施例224a)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸(1.04g、5mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(0.78g、58%)として得た。MS ISN(m/e):267.2[(M−H)]。
b) 2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
エタノール(50mL)中の2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸(1.35g、5.0mmol)の溶液に、予め塩酸ガスで飽和しているジエチルエーテル(10mL)を加えた。反応混合物を20℃で24時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留油状物を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して、標記化合物(1.17g、78%)を明黄色の固体として得た。MS ISN(m/e):297.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (s, 1H), 8.13 and 7.53 (2 d, 2 x 2H), 4.53 (q, 2H), 1.47 (t, 3H)。
c) 2−[2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
テトラヒドロフラン(6mL)中の2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(297mg、1.0mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの3M溶液(0.80mL、2.4mmol)を−70℃で2分間かけて加えた。反応混合物を−70℃で30分間、続いて0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物質を、溶離剤としてヘプタン/0〜50%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、その後酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して、標記化合物(185mg、65%)を白色の固体として得た。MS ISP(m/e):283.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.07 (d, 2H),7.80 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 3.16(s, 1H), 1.62 (s, 6H)。
d) 2−{6−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール(112mg、0.3mmol)を4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミン(61mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の固体(28mg、22%)として得た。MS ISP(m/e):421.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04, 7.74, 7.63 and 7.50 (4 d, 4 x 2H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
実施例230
2−{6−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
実施例229d)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミンを4−(2−エチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミン(57mg、0.2mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(12mg、14%)として得た。MS ISP(m/e):435.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04, 7.74, 7.64 and 7.50 (4 d, 4 x 2H), 7.17 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.86 (q, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.40 (t, 3H)。
実施例231
2−[2−[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル
実施例229b)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸を2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸(1.89g、6.0mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(1.83g、87%)として得た。MS ISP(m/e):331.0[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.34 (s, 1H), 8.30 and 7.82 (2 d, 2 x 2H), 4.55 (q, 2H), 1.48 (t, 3H)。
b) 2−[2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
実施例229c)に記載の手順と同様の方法を使用し、但し、2−クロロ−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルを2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル(661mg、2.0mmol)に代えて、標記化合物を明黄色の固体(486mg、77%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.23 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 3.12 (s, 1H), 1.64 (s, 6H)。
c) 2−[2−[4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール(95mg、0.3mmol)を4−(2−メチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミン(52mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の固体(29mg、21%)として得た。MS ISP(m/e):455.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
実施例232
2−[2−[4−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール(95mg、0.3mmol)を4−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)−フェニルアミン(56mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の固体(72mg、51%)として得た。MS ISP(m/e):469.2[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20, 7.78, 7.75 and 7.63 (4 d, 4 x 2H), 7.31 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
実施例233
2−[2−[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール(95mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミン(66mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の固体(36mg、24%)として得た。MS ISP(m/e):501.1[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.21 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (2 s, 2 x 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
実施例234
5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
Figure 0005328816
a) 2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−ニトロ−ベンゾニトリル
アセトニトリル(10mL)中の3−シアノ−4−フルオロニトロベンゼン831mg(5mmol)、4−メチルイミダゾール0.82g(10mmol)及び炭酸カリウム1.38g(10mmol)の懸濁液を、20℃で60時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をエタノール/水から結晶化して、標記化合物(0.65g、57%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
b) 5−アミノ−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
酢酸エチル(10mL)で溶解した2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−ニトロ−ベンゾニトリル0.65g(2.84mmol)を、10%パラジウム担持炭150mgの存在下で水素雰囲気下、20℃で5時間水素化した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させて、標記化合物(0.45g、80%)を黄色の固体として得た。MS ISP(m/e):199.1 (100)[(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 250 MHz): δ (ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。
c) 5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール(95mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミン(59mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の固体(91mg、63%)として得た。MS ISP(m/e):479.1[(M+H)]。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.31 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.17 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
実施例235
2−[2−[3−メチル−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
Figure 0005328816
a) 4−メチル−1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール
アセトニトリル(20mL)中の2−クロロ−5−ニトロ−トルエン(2.0g、12mmol)、4−メチルイミダゾール(1.0g、12mmol)及び炭酸セシウム(5.7g、17.5mmol)の混合物を、15時間還流した。反応混合物を冷却し、水を加えてクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.27g、50%)を僅かに褐色を帯びた固体として得た。MS ISP(m/e):218.3(100)[(M+H)]。
b) 3−メチル−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン
酢酸エチル(40mL)及びエタノール(20mL)中の4−メチル−1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール(1.26g、5.8mmol)と塩化第一スズ二水和物(6.81g、30.2mmol)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水を加えてクエンチし、炭酸水素ナトリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物(1.08g、99%)を黄色を帯びたガム状物として得た。MS ISP(m/e):188.4(100)[(M+H)]。
c) 2−[2−[3−メチル−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール
実施例1e)に記載の手順と同様の方法を使用し、2−[2−クロロ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール(95mg、0.3mmol)を3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミン(56mg、0.3mmol)と反応させて、標記化合物を明黄色の固体(38mg、27%)として得た。MS ISP(m/e):468.2[(M+H)]。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.88 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
実施例236
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
a) 4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニルアミン
標記化合物を、Organic Letters 8, 3421 (2006)に記載の方法により、4−ブロモ−2−メチルピリジン及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから調製した。褐色を帯びた固体(収率=18%)として得た。MS ISP(m/e):185.1(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.74 8.34 (d, 1H), 7.51 (dxd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (dxd, 1H), 6.65 (dxd, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。
b)(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミン
標記化合物を、実施例62と同様にして、4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニルアミン及び2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジンから調製した。黄色を帯びた固体(収率=33%)として得た。MS ISP(m/e):291.1(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.73 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (s, 1H); 7.47 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.50 (s, 3H hidden in DMSO-peak), 2.34 (s, 6H)。
実施例237
(4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミン
Figure 0005328816
標記化合物を、実施例62と同様にして、4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニルアミン及び4−ベンジル−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン(実施例43a)から調製した。黄色を帯びた固体(収率=48%)として得た。MS ISP(m/e):367.1(100)[(M+H)]。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
実施例238
N4−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
Figure 0005328816
酢酸パラジウム(II)(5.4mg、0.024mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(17mg、0.048mmol)を、窒素雰囲気下、20℃で10分間ジオキサン(2.7mL)中で撹拌した。ナトリウムtert.−ブトキシド(44mg、0.45mmol)、3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン(61mg、0.30mmol)及び(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(94mg、0.33mmol、WO2008099210)を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間加熱した。酢酸パラジウム(II)(5.4mg、0.024mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−ビフェニル(17mg、0.048mmol)、炭酸ナトリウム(48mg、0.45mmol)、(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(85mg、0.3mmol)及びジオキサン(1mL)を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中で200℃に30分間再び加熱した。水を冷却した反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、次にジクロロメタン/メタノール(19:1 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(41mg、30%)として得た。MS ISP(m/e):451.2(100)[(M+H)]。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.45 (br s, 1H, NH), 6.11 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。

Claims (21)

  1. 式(I−A−1):
    Figure 0005328816

    [式中、
    は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり;
    は、
    Lが、任意の定義である場合、
    低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
    Lが、結合である場合、
    ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
    Lが、−CR−である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
    Lが、NRである場合、
    CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
    Lが、C(O)である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
    R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
    、Rは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるが、但し、Rは、ヒドロキシ又はNR であることもでき;
    そしてここで、RとRは、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−(CHと更なる環を形成してもよく;
    Lは、結合、−CR−、−O−、又は−C(O)−であり;
    、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき、
    は、水素又は低級アルキルである。
    で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩[但し、2−ピリミジンアミン,N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(3−ピリジニル)−を除く]。
  2. 化合物が、下記:
    (4−ベンジル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    [4−(3−クロロ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[5−メチル−4−(1−フェニル−エチル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    [4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(4−クロロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−メチル−6−(3,3,4,4,4−ペンタフルオロ−ブトキシ)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    {4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    {4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    {4−[1−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ピリミジン−2−イル}−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    4−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    (4−エトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン
    [4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−メトキシ−ベンジル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メトキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (4−イソプロポキシ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    2−{6−エトキシ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール
    1−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−オール、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
    2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    [4−ブチル−6−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    5−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル、
    5−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル、
    [5−エチル−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    [4−(2,5−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(4−クロロ−フェニル)−5−プロピル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(5−メトキシ−4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (4−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    4−ベンジル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸エチル、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−[4−(4−メチル−ペンタ−3−エニル)−5−フェニル−ピリミジン−2−イル]−アミン、
    6−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
    [4−(2−クロロ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    (4−イソブチル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    (4,6−ジエチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−メチル−6−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (4−フラン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
    (4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    (4,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    (4−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    (4,6−ジイソプロピル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    [4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−2−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
    6−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
    6−シクロプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
    2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
    2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
    6−(4−クロロ−ベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸エチル、
    2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{6−エチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{6−イソプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{6−シクロプロピル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{6−tert−ブチル−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−チオフェン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{6−(4−クロロ−ベンジル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
    1−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−エタノン、
    3−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ペンタン−3−オール、
    2−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
    2−{6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{6−(4−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{6−(2−クロロ−フェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−{2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−イソプロピル−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    2−[2−[3−フルオロ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
    2−{6−ジメチルアミノ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−プロパン−2−オール、
    1−{6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−4−メチル−ピペリジン−4−オール、
    1−[2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−シクロペンタノール、
    5−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル、又は
    2−[2−[3−メチル−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オールである、
    請求項記載の式(I−A−1)で示される化合物。
  3. 式(I−A):
    Figure 0005328816

    [式中、
    −Arは、2−メチル−イミダゾール−1−イル、3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、チアゾール−5−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、4−ピリジン−4−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、又はオキサゾール−5−イルであり;
    は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり;
    は、
    Lが、任意の定義である場合、
    低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CH O−低級アルキル、(CH NR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O) −低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH 0,1 −アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
    Lが、結合である場合、
    ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NH であるか、或いは
    Lが、−CR −である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NH であるか、或いは
    Lが、NR である場合、
    CH −C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
    Lが、C(O)である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ又はNR であり;
    R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SF であるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
    、R は、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるが、但し、R は、ヒドロキシ又はNR であることができ、
    そしてここで、R とR は、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−(CH と更なる環を形成してもよく;
    Lは、結合、−CR −、−O−、又は−C(O)−であり;
    、R は、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはR とR は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C 3−6 −シクロアルキル基を形成するが、但し、R は、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき、
    は、水素又は低級アルキルである。
    で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩
  4. 化合物が、下記:
    (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、
    (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニル]−アミン、
    2−[2−[3−メトキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−プロパン−2−オール、
    (4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミン、又は
    (4−ベンジル−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミンである、
    請求項記載の式(I−A)で示される化合物。
  5. 式(I−B):
    Figure 0005328816

    [式中、
    は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
    は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり;
    は、
    Lが、任意の定義である場合、
    低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
    Lが、結合である場合、
    ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
    Lが、−CR−である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
    Lが、NRである場合、
    CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
    Lが、C(O)である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
    R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
    Arは、オキサゾリル基以外の5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
    は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるか、又はヒドロキシもしくはNR であり;
    Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
    、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、RとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
    は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
  6. 化合物が、
    (6−ベンジル−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、又は
    {6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−2−メチル−ピリミジン−4−イル}−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンである、
    請求項記載の式(I−B)で示される化合物。
  7. 式(I−C):
    Figure 0005328816

    [式中、
    は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
    は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり;
    は、
    Lが、任意の定義である場合、
    低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
    Lが、結合である場合、
    ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
    Lが、−CR−である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
    Lが、NRである場合、
    CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
    Lが、C(O)である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
    R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
    Arは、オキサゾリル基以外の5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
    は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるか、又はヒドロキシもしくはNR であり;
    Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
    、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いは、RとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
    は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
  8. 化合物が、(2−ベンジル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンである、請求項記載の式(I−C)で示される化合物。
  9. 式(I−D):
    Figure 0005328816

    [式中、
    は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
    は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ、又はハロゲンであり;
    は、
    Lが、任意の定義である場合、
    低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
    Lが、結合である場合、
    ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
    Lが、−CR−である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHあるか、或いは
    Lが、NRである場合、
    CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
    Lが、C(O)である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はNR であり;
    R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
    Arは、オキサゾリル基以外の5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
    、Rは、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)O−低級アルキル、低級アルキル(フルオロ、ヒドロキシ、シアノ又はシクロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)であるか、又はシアノ、フェニル、ベンジル、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、又はシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル(これらは、場合により、低級アルキル及びヒドロキシで置換されている)であるが、但し、Rは、ヒドロキシ又はNR であることもでき、
    そしてここで、RとRは、それらが結合している対応する炭素原子と一緒になって、−(CHと更なる環を形成してもよく;
    Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
    、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることができ;
    は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
  10. 化合物が、下記:
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−フェニル−ピリジン−2,6−ジアミン、
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−ペンタフルオロスルファニル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン、
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−N’−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2,6−ジアミン、
    N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−N’−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2,6−ジアミン、又は
    [2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メタノールである、
    請求項記載の式(I−D)で示される化合物。
  11. 式(I−E):
    Figure 0005328816

    [式中、
    は、水素、低級アルキル、又はヒドロキシで置換されている低級アルキルであり;
    は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノ又はハロゲンであり;
    は、
    Lが、任意の定義である場合、
    低級アルキル、低級アルケニル、フルオロで置換されている低級アルキル、(CHO−低級アルキル、(CHNR であるか、又は4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、場合によりヒドロキシで置換されているシクロアルキルであるか、又はヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ又はS(O)−低級アルキルで置換されている)であるか、又は(CH0,1−アリールであるか、又は5員もしくは6員ヘテロアリール基(これらの環は、場合により、1個以上のR’で置換されている)であるか、或いは
    Lが、結合である場合、
    ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
    Lが、−CR−である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、−C(O)O−低級アルキル、OC(O)−低級アルキル、又はC(O)NHであるか、或いは
    Lが、NRである場合、
    CH−C(O)O−低級アルキルであるか、或いは
    Lが、C(O)である場合、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ又はNR であり;
    R’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フルオロで置換されている低級アルキル、フルオロで置換されている低級アルコキシ、SFであるか、又は5員ヘテロアリール基(これは、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい)であり;
    Arは、オキサゾリル基以外の5員ヘテロアリール基であるか、又はピリジニルであり;
    Lは、結合、−CR−、−O−、−NR−又は−C(O)−であり;
    、Rは、互いに独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニルであるか、或いはRとRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−6−シクロアルキル基を形成するが、但し、Rは、ヒドロキシ又は低級アルコキシであることもでき;
    は、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
  12. 化合物が、下記:
    [5−(4−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミン、又は
    [5−(4−フルオロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミンである、
    請求項11記載の式(I−E)で示される化合物。
  13. 請求項に定義されている式(I−A)で示される化合物の製造方法であって、
    a) 式(II):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(III):
    Figure 0005328816

    で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式(IV):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(V)もしくは式(VI):
    Figure 0005328816

    で示される化合物と反応させて、式(I−A):
    Figure 0005328816

    [式中、置換基は、請求項に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、又は、代替的に、式(IV):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(VII):
    Figure 0005328816

    [式中、Rは、C1−4−アルキルである]で示される化合物と反応させて、式(XXVI):
    Figure 0005328816

    で示される化合物とすること、これは更に変換して、式(I−A)で示される化合物とすること、
    そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  14. 請求項に定義されている式(I−B)で示される化合物の製造方法であって、
    b) 式(II):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(VIII):
    Figure 0005328816

    で示される化合物と反応させて、式(I−B):
    Figure 0005328816

    [式中、置換基は、請求項に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、
    そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  15. 請求項に定義されている式(I−C)で示される化合物の製造方法であって、

    c) 式(II):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(IX):
    Figure 0005328816

    で示される化合物と反応させて、式(I−C):
    Figure 0005328816

    [式中、置換基は、請求項に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、
    そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  16. 請求項に定義されている式(I−D)で示される化合物の製造方法であって、
    d) 式(II):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(X):
    Figure 0005328816

    で示される化合物と反応させること、又は、代替的に、式(XI):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(XII):
    Figure 0005328816

    で示される化合物と反応させて、式(I−D):
    Figure 0005328816

    [式中、置換基は、請求項に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、
    そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  17. 請求項11に定義されている式(I−E)で示される化合物の製造方法であって、
    e) 式(XIII):
    Figure 0005328816

    で示される化合物を、式(XIV):
    Figure 0005328816

    で示される化合物と反応させて、式(I−E):
    Figure 0005328816

    [式中、置換基は、請求項11に記載されている意味を有する]で示される化合物とすること、
    そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  18. 請求項13〜17のいずれか一項記載の方法により又は同等の方法により製造される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
  19. 請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の1種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
  20. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置のための、請求項19記載の医薬。
  21. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症候群の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の使用。
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