CN101448793A - 脲型肉桂酰胺衍生物 - Google Patents

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CN101448793A CNA2007800180905A CN200780018090A CN101448793A CN 101448793 A CN101448793 A CN 101448793A CN A2007800180905 A CNA2007800180905 A CN A2007800180905A CN 200780018090 A CN200780018090 A CN 200780018090A CN 101448793 A CN101448793 A CN 101448793A
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Abstract

本发明公开了以右式(I)表示的化合物或其药理学可接受的盐。还公开了所述化合物或盐作为药物产品的用途。(在该式中，Ar1表示可以被C1－6烷基取代的咪唑基；Ar2表示可以被C1－6烷氧基取代的苯基；X1表示单键；R1和R2分别表示可以被取代基如5－至14－元芳族杂环基团取代的C1－6烷基等；R3表示氢原子等)。

Description

脲型肉桂酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及药物，更具体而言，涉及淀粉样蛋白-β(下文称为Aβ)生成抑制剂，其可有效治疗由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征。
背景技术
阿尔茨海默病是一种以神经元变性和损失以及老年斑形成和神经元纤维变性为特征的疾病。目前，阿尔茨海默病仅使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为典型代表的症状改善药来进行对症治疗，尚未开发出抑制该疾病进展的基础疗法。为了创建阿尔茨海默病的基础疗法，必须开发控制病状发病原因的方法。
据信，作为淀粉样前体蛋白(下文称为APP)代谢物的Aβ-蛋白在很大程度上参与神经元的变性和损失以及痴呆的症状发作(例如参见非专利文献1和2)。Aβ-蛋白具有作为主要组分的包含40个氨基酸的Aβ40和在C-末端增加两个氨基酸的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高凝聚性(例如参见非专利文献3)，并且是老年斑的主要组分(例如参见非专利文献3、4和5)。此外，已知Aβ40和Aβ42由于APP和早老素基因的突变而增多，这在家族性阿尔茨海默病中可观察到(例如参见非专利文献6、7和8)。因此，预计减少Aβ40和Aβ42生成的化合物可作为阿尔茨海默病的进展抑制剂或预防剂。
Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶依次裂解APP而产生的。因此，已经进行了获得γ-分泌酶和β-分泌酶抑制剂以减少Aβ生成的尝试。一些已知的这些分泌酶的抑制剂有例如肽类和肽拟似物如L-685，458(例如参见非专利文献9)和LY-411575(例如参见非专利文献10、11和12)。
非专利文献1：Klein WL及其他七人，受阿尔茨海默病影响的脑：存在寡聚Aβ配体(ADDL)提示了可逆性的记忆丧失的分子基础(Alzheimer’sdisease-affected brain：Presence of oligomeric Aβ Ligands(ADDLs)suggests a molecular basis for reversible memory Loss)，Proceding NationalAcademy of Science USA，2003年9月2日；100(18)，第10417-10422页。
非专利文献2：Nitsch RM及其他十六人，抗β淀粉样蛋白的抗体减缓了阿尔茨海默病中的认知减退(Antibodies against β-amyloid slow cognitivedecline in Alzheimer’s disease)，Neuron，2003年5月22日；38，第547-554页。
非专利文献3：Jarrett JT及其他二人，β淀粉样蛋白的羧基末端对于淀粉样蛋白形成的开始很关键：对于阿尔茨海默病发病机理的暗示(Thecarboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation：Implications for the pathogenesis of Alzheimer’sdisease)，Biochemistry，1993，32(18)，第4693-4697页。
非专利文献4：Glennerg GG及其他一人，阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和鉴定的最初报道(Alzheimer’s disease：initial report ofthe purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein)，Biochemical and biophysical research communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890页。
非专利文献5：Masters CL及其他五人，阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑块核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome)，Proceding National Academy of Science USA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页。
非专利文献6：Gouras GK及其他十一人，人脑的神经元内Aβ42蓄积(Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain)，American Journal ofPathology，2000年1月，156(1)，第15-20页。
非专利文献7：Scheuner D及其他二十人，与家族性阿尔茨海默病相关的早老素1和2及APP的突变在体内增加类似于阿尔茨海默病的老年斑中的分泌性的淀粉样β蛋白(Secreted amyloid β-protein similar to that in thesenile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease)，NatureMedicine，1996年8月，2(8)，第864-870页。
非专利文献8：Forman MS及其他四人，瑞典突变淀粉样前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β淀粉样蛋白蓄积和分泌的差异作用(Differentialeffects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloidaccumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells)，The Journalof Biological Chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页。
非专利文献9：Shearman MS及其他九人，L-685，458(一种天冬氨酰蛋白酶过渡态拟似物)是淀粉样β蛋白前体γ-分泌酶活性的有效抑制剂(L-685，458，an Aspartyl Protease Transition State Mimic，Is a PotentInhibitor of Amyloid β-Protein Precursor γ-Secretase Activity)，Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页。
非专利文献10：Shearman MS及其他六人，催化位点定向的γ-分泌酶复合物抑制剂不能在药理学上区分Notch S3和β-APP裂解(CatalyticSite-Directed γ-Secretase Complex Inhibitors Do Not DiscriminatePharmacologically betweeen Notch S3 and β-APP Clevages)，Biochemistry，2003年6月24日，42(24)，第7580-7586页。
非专利文献11：Lanz TA及其他三人，使用γ-分泌酶抑制剂N2-[(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-羟基乙酰基]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂
Figure A200780018090D0018152503QIETU
-7-基]-L-丙氨酰胺(LY-411575)进行的在年轻(无斑块的)Tg2576小鼠的脑、脑脊液和血浆中的Aβ药效学研究(Studies of Aβpharmacodynamics in the brain，cerebrospinal fluid，and plasma in young(plaque-free)Tg 2576 mice using the γ-secretase inhibitorN2-[(2S)-2-(3，5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6，7-dihydro-5H-dibenzo[b，d]azepin-7-yl]-L-alaninamide(LY-411575))，The journal of pharmacology and experimental therapeutics，2004年4月，309(1)，第49-55页。
非专利文献12：Wong GT及其他十二人，用γ-分泌酶抑制剂LY-411，575进行的慢性治疗抑制β-淀粉样肽生成并改变淋巴细胞生成和肠细胞分化(Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411，575 inhibitsβ-amyloid peptide production and alters Lymphopoiesis and intestinal celldifferentiation)，The journal of biological chemistry，2004年3月26日，279(13)，第12876-12882页。
发明内容
如上所述，已经预计抑制由APP生成Aβ40和Aβ42的化合物可作为以阿尔茨海默病为典型代表的由Aβ引起的疾病的治疗剂或预防剂。然而，尚未发现抑制Aβ40和Aβ42生成的高效的非肽类化合物。因此，需要新的抑制Aβ40和Aβ42生成的低分子量化合物。
经过广泛研究，本发明的发明人已经首次发现了抑制由APP生成Aβ40和Aβ42的非肽类肉桂酰胺化合物，并由此发现了以阿尔茨海默病为典型代表的由Aβ引起的疾病的预防剂和治疗剂。这一发现导致了本发明的完成。
具体而言，本发明涉及：
1)由式(I)表示的化合物：
[式1]
Figure A200780018090D00191
或其药理学可接受的盐，
其中Ar1表示咪唑基或三唑基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A1的取代基取代；
Ar2表示吡啶基或苯基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A2的取代基取代；
X1表示单键、可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的C1-6亚烷基或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的C2-6亚链烯基；
(1)R1和R2相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的基团；或者
(2)R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成可以被1至4个选自取代基组A4的取代基取代且由式(II)表示的5-至11-元杂环基：
[式2]
Figure A200780018090D00201
其中Y1表示(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR5＝CR6-(其中R5和R6相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(11)单键，或(12)>C＝CR13R14(其中R13和R14相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)；和
ma和mb各自表示0至4的整数；和
R3表示选自下面所示的取代基组A4的基团，或者
与-N-CO-N-R2一起表示5-至8-元环基团
[取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素原子和(3)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代)；
取代基组A2：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)；
取代基组A3：(1)氢原子和(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：甲酰基、卤素原子、羟基、具有保护基的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))；
取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)]；
2)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar1是咪唑基或三唑基，其可以被1或2个选自下组的取代基取代：(1)氢原子和(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个卤素原子取代)；
3)根据以上2)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar1是可以被C1-6烷基取代的咪唑基；
4)根据以上3)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar1是可以被甲基取代的咪唑基；
5)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被1至3个选自下组的取代基取代的苯基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)，(5)C2-6链烯氧基和(6)C2-6炔氧基；
6)根据以上5)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被1至3个选自下组的取代基取代的苯基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基；
7)根据以上6)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被C1-6烷氧基取代的苯基；
8)根据以上7)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被甲氧基取代的苯基；
9)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X1是C1-6亚烷基；
10)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X1是C2-6亚链烯基；
11)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X1是单键；
12)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的基团
[取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)]；
13)根据以上12)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A5的基团
[取代基组A5：(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A2(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A2表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))，(3)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(4)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团和(5)-X-A2(其中X和A2如上文所定义)。
取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)]；
14)根据以上13)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且各自表示(1)氢原子或(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基是氢原子、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团或-O-A4(其中A4表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))
[取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(9)-CO-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和(11)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团]；
15)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起是可以被1至4个选自下面所示的取代基组A4的取代基取代的并且由式(II)表示的5-至11-元杂环基团：
[式3]
Figure A200780018090D00251
其中Y1表示(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR5＝CR6-(其中R5和R6各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(11)单键或(12)>C＝CR13R14(其中R13和R14相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)；ma和mb相同或不同并且各自表示0至4的整数
[取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)]；
16)根据以上15)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述5-至11-元杂环基团是哌啶基、吡咯烷基、氮杂革基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基；
17)根据以上16)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂
Figure A200780018090D0018152503QIETU
基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)甲酰基，(5)羟基亚氨基，(6)C1-6烷氧基亚氨基，(7)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代：可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，(8)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(9)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(10)-O-A2(其中A2表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，(11)-CO-A2(其中A2如上文所定义)和(12)＝CH-A2(其中A2如上文所定义)[取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)]；
18)根据以上17)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂
Figure A200780018090D0018152503QIETU
基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其可以被1至4个选自下组的取代基取代：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代：可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(5)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(6)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(7)-O-A6(其中A6表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)和(8)＝CH-A6(其中A6如上文所定义)
[取代基组A8：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个卤素原子取代)，(4)C1-6烷氧基和(5)6-至14-元芳族烃环基团]；
19)根据以上12)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是-X21-X22-Ar3
(其中X21表示1)C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)或2)单键；X22表示单键、可以被选自取代基组A6的取代基取代的亚氨基、-O-或-S-；Ar3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)
[取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)]；
20)根据以上19)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是-X21a-X22a-Ar3a
(其中X21a表示C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)；X22a表示单键或氧原子；Ar3a表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)
[取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(9)-CO-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和(11)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团]；
21)根据以上20)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar3a是选自苯基、萘基和芴基的6-至14-元芳族烃环基团或选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代
[取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(9)-CO-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和(11)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团]；
22)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是由式(III)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳族杂环基团：
[式4]
Figure A200780018090D00291
其中R8至R12相同或不同并且各自表示1)单键，2)-CO-，3)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的亚甲基，4)-O-，5)可以被选自取代基组A4的取代基取代的亚氨基或6)-S-；R13表示选自下面所示的取代基组A9的取代基；Ar4表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团；X21b表示C1-6亚烷基
[取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)；
取代基组A9：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C2-6链烯氧基，(9)C2-6炔氧基，(10)C3-8环烷氧基，(11)C3-8环烷硫基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C3-8环烷基亚磺酰基，(16)C1-6烷基磺酰基，(17)C3-8环烷基磺酰基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团和(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团]；
23)根据以上22)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar4是苯基或选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、吡咯基、噻唑基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子取代)、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-CO-A2(其中A2表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)
[取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)]；
24)根据以上23)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R13是苯基或吡啶基，其可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代
[取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)]；
25)根据以上24)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、色满基、氮杂色满基、四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：(1)卤素原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个卤素原子或C1-6烷基取代)，(7)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子取代)，(8)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)和(9)5-至14-元非芳族杂环基团；
26)根据以上1)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是选自取代基组A4的取代基；
27)根据以上26)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是(1)氢原子或(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被以下基团取代：可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团；
28)根据以上27)所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是(1)氢原子或(2)C1-6烷基；
29)包含以上1)至28)中任意一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分的药物；
30)用于由淀粉样蛋白-β引起的疾病的预防剂或治疗剂，其包含以上1)至28)中任意一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分；和
31)根据以上30)所述的预防剂或治疗剂，其中由淀粉样蛋白-β引起的疾病是阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合征或淀粉样变。
本发明的通式(I)化合物或其药理学可接受的盐和本发明的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂是在任何文献中均未曾描述的新发明。
在下文中将对本说明书中所用的符号、术语等的含义进行解释并且将详细描述本发明。
在本发明的说明书中，为了方便，化合物的结构式可表示某种异构体。然而，本发明包括所有异构体和异构体混合物，如可以从化合物的结构产生的几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变异构体。本发明不限于为了方便而进行的化学式的描述，可以包括任何一种异构体或其混合物。因此，本发明的化合物可以在分子中具有不对称碳原子，并且可以以旋光活性化合物或外消旋物的形式存在，并且本发明不受限制地包括每个旋光活性化合物和外消旋物。虽然所述化合物可以存在多晶形物，但化合物不限于此，其可以以单晶形式或单晶形式的混合物存在。所述化合物可以是无水物或水合物。
“由Aβ引起的疾病”指多种疾病，如阿尔茨海默病(例如参见Klein WL及其他七人，受阿尔茨海默病影响的脑：存在寡聚Aβ配体(ADDL)提示了可逆性的记忆丧失的分子基础，Proceding National Academy of Science USA，2003年9月2日，100(18)，第10417-10422页；Nitsch RM及其他十六人，抗β淀粉样蛋白的抗体减缓了阿尔茨海默病中的认知减退，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554页；Jarrett JT及其他二人，β淀粉样蛋白的羧基末端对于淀粉样蛋白形成的开始很关键：对于阿尔茨海默病发病机理的暗示，Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，第4693-4697页；Glenner GG及其他一人，阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉样蛋白的纯化和鉴定的最初报道，Biochemical and biophysical research communications，1984年5月16日，120(3)，第885-890页；Masters CL及其他六人，阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑块核心蛋白，Proceding National Academy of ScienceUSA，1985年6月，82(12)，第4245-4249页；Gouras GK及其他十一人，人脑的神经元内Aβ42蓄积，American journal of pathology，2000年1月，156(1)，第15-20页；Scheuner D及其他二十人，与家族性阿尔茨海默病相关的早老素1和2及APP的突变在体内增加类似于阿尔茨海默病的老年斑中的分泌性的淀粉样β蛋白，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页；FormanMS及其他四人，瑞典突变淀粉样前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β淀粉样蛋白蓄积和分泌的差异作用，The journal of biological chemistry，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页)、老年性痴呆(例如参见Blass JP，脑代谢和脑疾病：代谢不足是阿尔茨海默痴呆的直接原因吗？(Brainmetabolism and brain disease：Is metabolic deficiency the proximate causeof Alzheimer dementia？)Journal of Neuroscience Research，2001年12月1日，66(5)，第851-856页)、额颞叶痴呆(例如参见Evin G及其他十一人，与额颞叶痴呆相关的早老素-1的替代转录物(Alternative transcripts ofpresenilin-1 associated with frontotemporal dementia)，Neuroreport，2002年4月16日，13(5)，第719-723页)、尼克病(例如参见Yasuhara O及其他三人，尼克病患者脑损伤中淀粉样前体蛋白的蓄积(Accumulation of amyloidprecursor protein in brain lesions of patients with Pick disease)，Neuroscience Letters，1994年4月25日，171(1-2)，第63-66页)、唐氏综合征(例如参见Teller JK及其他十人，在唐氏综合征中淀粉样斑块形成之前存在可溶性淀粉样β-肽(Presence of soluble amyloid β-peptide precedes amyloidplaque formation in Down’s symdrome)，Nature Medicine，1996年1月，2(1)，第93-95页；Tokuda T及其他六人，在唐氏综合征中淀粉样β-蛋白Aβ1-40和Aβ1-42(43)的血浆水平升高(Plasma levels of amyloid β proteins Aβ1-40and Aβ1-42(43)are elevated in Down’s symdrome)，Annals of Neurology，1997年2月，41(2)，第271-273页)、脑血管病(参见例如Hayashi Y及其他九人，在受阿尔茨海默病影响的脑中早老素-1参与淀粉样血管病的证据(Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in theAlzheimer’s disease-affected brain)，Brain Research，1998年4月13日，789(2)，第307-314页；Barelli H及其他十五人，对40和42个氨基酸长度的淀粉样β肽具有特异性的新多克隆抗体的表征：它们用于检查早老素细胞生物学以及散发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病病例的免疫组织化学的用途(Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42amino acid-long amyloid β peptides：their use to examine the cell biology ofpresenilins and the immunohistochemistry of sporadic Alzheimer’s diseaseand cerebral amyloid angiopathy cases)，Molecular Medicine，1997年10月，3(10)，第695-707页；Calhoun ME及其他十人，突变型淀粉样前体蛋白的神经元过表达导致显著的脑血管淀粉样蛋白沉积(Neuronal overexpressionof mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition ofcerebrovascular amyloid)，Proceeding National Academy of Science USA，1999年11月23日，96(24)，第14088-14093页；Dermaut B及其他十人，脑淀粉样血管病是由新的早老素-1突变造成的阿尔茨海默病血管损伤(Cerebralamyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer’s disease due to anovel presenilin-1 mutation)，Brain，2001年12月，124(12)，第2383-2392页)、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)(例如参见Cras P及其他九人，APP692Ala-->Gly突变中以淀粉样血管病和大淀粉样核型老年斑为特征的早老性阿尔茨海默痴呆(Presenile Alzheimer dementia characterized byamyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP692Ala-->Gly mutation)，Acta Neuropathologica(Berl)，1998年9月，96(3)，第253-260页；Herzig MC及其他十四人，在遗传性脑出血伴淀粉样变小鼠模型中Aβ靶向于血管系统(Aβis targeted to the vasculature in a mousemodel of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)，NatureNeuroscience，2004年9月，7(9)，第954-960页；van Duinen SG及其他五人，荷兰起源的患者的遗传性脑出血伴淀粉样变与阿尔茨海默病有关(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutchorigin is related to Alzheimer disease)，Proceeding National Academy ofScience USA，1987年8月，84(16)，第5991-5994页；Levy E及其他八人，荷兰型遗传性脑出血中阿尔茨海默病淀粉样蛋白基因的突变(Mutation of theAlzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage，Dutch type)，Science，1990年6月1日，248(4959)，第1124-1126页)、认知功能损害(例如参见Laws SM及其他七人，早老素-1突变Glu318Gly与记忆力损害疾病之间的联系(Association between the presenilin-1 mutationGlu318Gly and complaints of memory impairment)，Neurobiology of Aging，2002年1月-2月，23(1)，第55-58页)、记忆障碍和学习能力缺失(例如参见Vaucher E及其他五人，表达人早老素-1转基因的小鼠的物体认知记忆和胆碱能参数(Object recognition memory and cholinergic parameters inmice expressing human presenilin 1 transgenes)，Experimental Neurology，2002年6月，175(2)，第398-406页；Morgan D及其他十四人，Aβ肽疫苗接种在阿尔茨海默病动物模型中预防记忆丧失(Aβ peptide vaccinationprevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease)，Nature，2000年12月21-28日，408(6815)，第982-985页；Moran PM及其他三人，表达751个氨基酸的人β-淀粉样前体蛋白同工型的转基因小鼠的与年龄有关的学习能力缺失(Age-related learning deficits in transgenic miceexpressing the 751-amino acid isoform of human β-amyloid precursorprotein)，Proceeding National Academy of Science USA，1995年6月6日，92(12)，第5341-5345页)、淀粉样变、脑缺血(例如参见Laws SM及其他七人，早老素-1突变Glu318Gly与记忆力损害疾病之间的联系，Neurobiology ofAging，2002年1月-2月，23(1)，第55-58页；Koistinaho M及其他十人，隐含弥漫性Aβ沉积物但不形成斑块的β-淀粉样前体蛋白转基因小鼠表现出增加的局部缺血易发性：炎症的作用(β-amyloid precursor protein transgenicmice that harbor diffuse Aβ deposits but do not form plaques showincreased ischemic vulnerability：Role of inflammation)，ProceedingNational Academy of Science USA，2002年2月5日，99(3)，第1610-1615页；Zhang F及其他四人，在过表达淀粉样前体蛋白的转基因小鼠中局部缺血性脑损害的易发性增加(Increased susceptibility to ischemic brain damagein transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein)，Thejournal of neuroscience，1997年10月15日，17(20)，第7655-7661页)、血管性痴呆(例如参见Sadowski M及其他六人，阿尔茨海默病病理学和血管性痴呆之间的关联(Links between the pathology of Alzheimer’s disease andvascular dementia)，Neurochemical Research，2004年6月，29(6)，第1257-1266页)、眼肌麻痹(例如参见O′Riordan S及其他七人，早老素-1突变(E280G)、痉挛性轻截瘫和脑MRI白质异常(Presenilin-1 mutation(E280G)，spastic paraparesis，and cranial MRI white-matter abnormalities)，Neurology，2002年10月8日，59(7)，第1108-1110页)、多发性硬化(例如参见Gehrmann J及其他四人，多发性硬化损伤中的淀粉样前体蛋白(APP)表达(Amyloid precursor protein(APP)expression in multiple sclerosis lesions)，Glia，1995年10月，15(2)，第141-51页；Reynolds WF及其他六人，髓过氧化物酶多态现象与阿尔茨海默病的性别特异性风险相关(Myeloperoxidasepolymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer’sdisease)，Experimental Neurology，1999年1月，155(1)，第31-41页)、头部损伤、颅脑损伤(例如参见Smith DH及其他四人，创伤性脑损伤中的蛋白质蓄积(Protein accumulation in traumatic brain injury)，NeuroMolecularMedicine，2003，4(1-2)，第59-72页)、失用症(例如参见Matsubara-Tsutsui M及其他七人，家族性早发痴呆中早老素1突变的分子证据(Molecularevidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia)，American journal of Medical Genetics，2002年4月8日，114(3)，第292-298页)、朊病毒病、家族性淀粉样变神经病、三核苷酸重复病(例如参见Kirkitadze MD及其他二人，阿尔茨海默病和其他神经变性疾病的更替：寡聚装配物的新作用(Paradigm shifts in Alzheimer’s disease and otherneurodegenerative disorders：the emerging role of oligomeric assemblies)，Journal of Neuroscience Research，2002年9月1日，69(5)，第567-577页；Evert BO及其他八人，在表达扩展的ataxin-3的细胞系和脊髓小脑共济失调型3脑中炎性基因被上调(Inflammatory genes are upreglulated inexpanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3brains)，The Journal of Neuroscience，2001年8月1日，21(15)，第5389-5396页；Mann DM及其他一人，淀粉样(A4)蛋白在患有阿尔茨海默病和唐氏综合征以外的痴呆性障碍的人脑中的沉积(Deposition of amyloid(A4)protein within the brains of persons with dementing disorders other thanAlzheimer’s disease and Down’s symdrome)，Neuroscience Letters，1990年2月5日，109(1-2)，第68-75页)、帕金森病(例如参见Primavera J及其他四人，在非阿尔茨海默神经变性中淀粉样蛋白-β的脑蓄积(Brain accumulation ofamyloid-βin Non-Alzheimer Neurodegeneration)，Jornal of Alzheimer’sdisease，1999年10月，1(3)，第183-193页)、卢伊体痴呆(例如参见Giasson BI及其他二人，致淀粉样变蛋白的相互作用(Interactions of amyloidogenicproteins).NeuroMolecular Medicine，2003，4(1-2)，第49-58页；Masliah E及其他六人，在联系阿尔茨海默病和帕金森病的转基因小鼠模型中β-淀粉样肽促进α-突触核蛋白蓄积和神经元缺乏(β-amyloid peptides enhanceα-synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mousemodel linking Alzheimer’s disease and Parkinson′s disease)，ProceedingNational Academy of Science USA，2001年10月9日，98(21)，第12245-12250页；Barrachina M及其他六人，具有卢伊体的痴呆中淀粉样蛋白-β在大脑皮层中的沉积伴有含有Kunitz蛋白酶抑制剂的AβPP mRNA同工型相对增加(Amyloid-β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewybodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoformscontaining the Kunitz protease inhibitor)，Neurochemistry International，2005年2月，46(3)，第253-260页；Primavera J及其他四人，在非阿尔茨海默神经变性中淀粉样蛋白-β的脑蓄积，Jornal of Alzheimer’s disease，1999年10月，1(3)，第183-193页)、帕金森病-痴呆综合征(例如参见Schmidt ML及其他六人，Guam肌萎缩性侧索硬化/帕金森病-痴呆综合征的淀粉样斑块含有与阿尔茨海默病和病理性衰老的淀粉样斑块中所发现的类似的Aβ种类(Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex contain species of Aβ similar to thosefound in the amyloid plaques of Alzheimer’s disease and pathologicalaging)，Acta Neuropathologica(Berl)，1998年2月，95(2)，第117-122页；Ito H及其他三人，在Guam帕金森病-痴呆综合征中证明了含有β淀粉样蛋白的神经原纤维缠结(Demonstration of β amyloid protein-containingneurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam)，Neuropathology and applied neurobiology，1991年10月，17(5)，第365-373页)、与17号染色体有关的额颞叶痴呆和帕金森病(例如参见Rosso SM及其他三人，具有τ突变的遗传性额颞叶痴呆中共存的τ和淀粉样病变(Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporaldementia with tau mutations)，Annals of the New York academy of sciences，2000，920，第115-119页)、嗜银颗粒性痴呆(例如参见Tolnay M及其他四人，低淀粉样(Aβ)斑块荷载和弥散性斑块的相对优势可区分嗜银性颗粒疾病和阿尔茨海默病(Low amyloid(Aβ)plaque load and relative predominance ofdiffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer′sdisease)，Neuropathology and applied neurobiology，1999年8月，25(4)，第295-305页)、尼-皮病(例如参见Jin LW及其他三人，淀粉样-β前体蛋白的致淀粉样变片段在具有尼-皮型C缺陷的神经元中的胞内蓄积与核内体异常有关(Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-βprecursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects isassociated with endosomal abnormalities)，American Journal of Pathology，2004年3月，164(3)，第975-985页)、肌萎缩性侧索硬化(例如参见Sasaki S及其他一人，肌萎缩性侧索硬化中β-淀粉样前体蛋白的免疫反应性(Immunoreactivity of β-amyloid precursor protein in amyotrophic lateralsclerosis)，Acta Neuropathologica(Berl)，1999年5月，97(5)，第463-468页；Tamaoka A及其他四人，肌萎缩性侧索硬化患者的皮肤中β-淀粉样蛋白增加(Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophiclateral sclerosis)，Journal of neurology，2000年8月，247(8)，第633-635页；Hamilton RL及其他一人，肌萎缩性侧索硬化中阿尔茨海默病病状(Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis)，ActaNeuropathologica，2004年6月，107(6)，第515-522页；Turner BJ及其他六人，表达突变型超氧化物歧化酶1的转基因小鼠中的β-淀粉样蛋白的脑蓄积(Brain β-amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutantsuperoxide dismutase 1)，Neurochemical Research，2004年12月，29(12)，第2281-2286页)、脑积水(例如参见Weller RO，脑脊髓液和CNS间隙液的病理学：对阿尔茨海默病、朊病毒病和多发性硬化而言的重要性(Pathology ofcerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS：Significance forAlzheimer disease，prion disorders and multiple sclerosis)，Journal ofNeuropathology and Experimental Neurology，1998年10月，57(10)，第885-894页；Silverberg GD及其他四人，阿尔茨海默病、正常压脑积水和CSF循环生理学中的衰老变化：一种假说(Alzheimer′s disease，normal-pressure hydrocephalus，and senescent changes in CSF circulatoryphysiology：a hypothesis)，Lancet neurology，2003年8月，2(8)，第506-511页；Weller RO及其他三人，脑淀粉样血管病：阿尔茨海默病中Aβ在间隙液排除通路中的蓄积(Cerebral amyloid angiopathy：Accumulation of Aβ ininterstitial fluid drainage pathways in Alzheimer′s disease)，Annals of theNew York academy of sciences，2000年4月，903，第110-117页；Yow HY及其他一人，就脑血管疾病而言在确定阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白沉积模式中的作用(A role for cerebrovascular disease in determining the pattern ofβ-amyloid deposition in Alzheimer′s disease)，Neurology and appliedneurobiology，2002，28，第149页；Weller RO及其他四人，脑血管疾病是不能从衰老的人脑中消除Aβ的主要因素(Cerebrovasculardisease is a majorfactor in the failure of elimination of Aβ from the aging human brain)，Annals of the New York academy of sciences，2002年11月，977，第162-168页)、轻截瘫(例如参见O′Riordan S及其他七人，早老素-1突变(E280G)、痉挛性轻截瘫和脑MRI白质异常，Neurology，2002年10月8日，59(7)，第1108-1110页；Matsubara-Tsutsui M及其他七人，家族性早发痴呆中早老素1突变的分子证据，American journal of Medical Genetics，2002年4月8日，114(3)，第292-298页；Smith MJ及其他十一人，具有痉挛性轻截瘫的阿尔茨海默病的不同表型(Variable phenotype of Alzheimer′s disease withspastic paraparesis)，Annals of Neurology，2001，49(1)，第125-129页；CrookR及其他十七人，具有归因于早老素-1缺乏外显子9的不寻常斑和痉挛性轻截瘫的阿尔茨海默病变体(A variant of Alzheimer’s disease with spasticpararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1)，Nature Medicine，1998年4月；4(4)，第452-455页)、进行性核上性麻痹(例如参见Barrachina M及其他六人，具有卢伊体的痴呆中淀粉样蛋白-β在大脑皮层中的沉积伴有含有Kunitz蛋白酶抑制剂的AβPP mRNA同工型相对增加，Neurochemistry International，2005年2月，46(3)，第253-260页；Primavera J及其他四人，在非阿尔茨海默神经变性中淀粉样蛋白-β的脑蓄积，Jornal of Alzheimer′s Disease，1999年10月，1(3)，第183-193页)、脑内出血(例如参见Atwood CS及其他三人，可维持血管完整性和血液供应的封闭剂、抗凝剂和重塑分子的脑血管要求(Cerebrovascular requirement forsealant，anti-coagulant and remodeling molecules that allow for themaintenance of vascular integrityand blood supply)，Brain ResearchReviews，2003年9月，43(1)，第164-78页；Lowenson JD及其他二人，蛋白质老化：胞外淀粉样蛋白形成和细胞内修复(Protein aging：Extracellularamyloid formation and intracellular repair)，Trends in cardiovascularmedicine，1994，4(1)，第3-8页)、惊厥(例如参见Singleton AB及其他十三人，带有Thr113-114ins早老素-1突变的早发阿尔茨海默病的病理学(Pathologyof early-onset Alzheimer′s disease cases bearing the Thr 113-114inspresenilin-1 mutation)，Brain，2000年12月，123(Pt12)，第2467-2474页)、轻度认知功能损害(例如参见Gattaz WF及其他四人，阿尔茨海默病和轻度认知功能损害中的血小板磷脂酶A2活性(Platelet phospholipase A2 activity inAlzheimer′s disease and mild cognitive impairment)，Journal of NeuralTransmission，2004年5月，111(5)，第591-601页；Assini A及其他十四人，在患有轻度认知功能损害的女性中β-淀粉样蛋白42的血浆水平增加(Plasmalevels of amyloid β-protein 42 are increased in women with mild cognitiveimpariment)，Neurology，2004年9月14日，63(5)，第828-831页)、动脉硬化(例如参见De Meyer GR及其他八人，作为动脉粥样硬化中巨噬细胞活化机理的β-淀粉样前体蛋白的血小板吞噬和加工(Platelet phagocytosis andprocessing of β-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophageactivation in atherosclerosis)，Circulation Research，2002年6月14日，90(11)，第1197-1204页)。
包含在本发明的用于由Aβ引起的疾病的治疗剂或预防剂中的式(I)中的“6-至14-元环状芳族烃环基团”、“5-至14-元芳族杂环基团”、“6-至14-元非芳族烃环基团”和“5-至14-元非芳族杂环基团”具有下列含义。
“6-至14-元环状芳族烃环基团”是指具有6至14个碳原子的单环、二环或三环的芳族烃基团。该基团的优选实例包括6-至14-元单环、二环或三环的芳族烃基团如苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基和蒽基。
“5-至14-元芳族杂环基团”是指具有5至14个碳原子的单环、二环或三环的芳族杂环基团。该基团的优选实例包括：(1)含氮的芳族杂环基团，如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、
Figure A200780018090D0043160207QIETU
啶基、菲咯啉基和苯甲酰甲基，(2)含硫的芳族杂环基团，如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧的芳族杂环基团，如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基，和(4)含有两个或更多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳族杂环基团，如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并噁嗪基。
“6-至14-元非芳族烃环基团”是指具有6至14个碳原子的环状脂肪族烃基团。该基团的实例包括具有6至14个碳原子的环状脂肪族烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、螺[3.4]辛基、癸基、茚满基、1-苊基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基、茚基、四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基和1，4-二氢萘基。
“5-至14-元非芳族杂环基团”1)具有5至14个成环原子，2)在成环原子中含有1至5个杂原子如氮原子、-O-或-S-，和3)在环中可以含有一个或多个羰基、双键或三键，该基团不仅指5-至14-元非芳族单环杂环基团，而且还指与芳族烃环基团或饱和烃环基团稠合的饱和杂环基团或者与芳族杂环基团稠合的饱和杂环基团。5-至14元-非芳族杂环基团的具体实例包括氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环、哌啶基环、氮杂环庚基环、氮杂环辛基环、四氢呋喃基环、四氢吡喃基环、吗啉基环、硫代吗啉基环、哌嗪基环、噻唑烷基环、二噁烷基环、咪唑啉基环、噻唑啉基环、1，2-苯并吡喃基环、异色满基环、色满基环、二氢吲哚基环、异二氢吲哚基环、氮杂茚满基、氮杂四氢萘基、氮杂色满基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并噻吩基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A200780018090D0043160232QIETU
基、茚满-1-酮基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-2H-萘-1-酮基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]氧杂
Figure A200780018090D0043160232QIETU
基。
取代基组A1、取代基组A2、取代基组A3、取代基组A4、取代基组A5、取代基组A6、取代基组A7、取代基组A8和取代基组A9是指下列基团。
取代基组A1是指(1)氢原子，(2)卤素原子和(3)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代)。
取代基组A2是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)。
取代基组A3是指(1)氢原子和(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：甲酰基、卤素原子、羟基、具有保护基的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))。
取代基组A4是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1至2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1至2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。
取代基组A5是指(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A2(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A2表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))，(3)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(4)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团和(5)-X-A2(其中X和A2如上文所定义)。
取代基组A6是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)。
取代基组A7是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(9)-CO-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和(11)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团。
取代基组A8是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个卤素原子取代)，(4)C1-6烷氧基和(5)6-至14-元芳族烃环基团。
取代基组A9是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C2-6链烯氧基，(9)C2-6炔氧基，(10)C3-8环烷氧基，(11)C3-8环烷硫基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C3-8环烷基亚磺酰基，(16)C1-6烷基磺酰基，(17)C3-8环烷基磺酰基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团和(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选是氟原子、氯原子或溴原子。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。
“C1-6烷氧基”是指其中氢原子被氧原子代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。
“C1-6烷基磺酰基”是指其中一个氢原子被磺酰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。
“可以被C1-6烷基取代的氨基”是指可以被具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。该基团的优选实例包括氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和二甲基氨基。
“C2-6链烯基”是指具有2至6个碳原子的链烯基。该基团的优选实例包括直链或支链链烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。
“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括直链或支链炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“C1-6烷硫基”是指其中一个氢原子被硫原子代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基和1-甲基丙硫基。
“C1-6烷基亚磺酰基”是指其中一个氢原子被亚磺酰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括甲基亚磺酰基、乙基甲基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基和1-甲基丙基亚磺酰基。
“C1-6烷基羰基”是指其中一个氢原子被羰基代替的具有1至6个碳原子的烷基。该基团的优选实例包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。
“C3-8环烷氧基”是指其中一个氢原子被氧原子代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
“C3-8环烷硫基”是指其中一个氢原子被硫原子代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基和环辛基硫基。
“C1-6烷氧基亚氨基”是指其中氢原子被C1-6烷氧基代替的亚氨基。该基团的优选实例包括甲氧基亚氨基和乙氧基亚氨基。
“C2-6链烯氧基”是指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳原子的链烯基。该基团的优选实例包括直链或支链链烯氧基，如乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、1-丁烯-1-基氧基、1-丁烯-2-基氧基、1-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。
“C2-6炔氧基”是指其中一个氢原子被氧原子代替的具有2至6个碳原子的炔基。该基团的优选实例包括直链或支链炔氧基，如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基。
“C3-8环烷基亚磺酰基”是指其中一个氢原子被亚磺酰基代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基。
“C3-8环烷基磺酰基”是指其中一个氢原子被磺酰基代替的具有3至8个碳原子的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。
“具有保护基的羟基”的优选实例包括甲氧基甲基醚基团、四氢吡喃基醚基团、叔丁基醚基团、烯丙基醚基团、苯甲酸酯基团、乙酸酯基团、甲酸酯基团、巴豆酸酯基团、对苯基苯甲酸酯基团、新戊酸酯基团、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基和苄基。
“C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)”中的C1-6烷氧基的优选实例可以被1至5个卤素原子取代；或者，毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团。措词“毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团”是指例如亚甲二氧基或亚乙二氧基。这类基团特别是由下式表示。
[式5]
接下来，将描述本发明的式(I)化合物。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
Ar1优选是咪唑基或三唑基，其可以被1至3个选自取代基组A1的取代基取代，
Ar1更优选是咪唑基或三唑基，其可以被1或2个选自下组的取代基取代：氢原子和C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个卤素原子取代)，
Ar1还更优选是可以被C1-6烷基取代的咪唑基，
Ar1最优选是可以被甲基取代的咪唑基。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
Ar2优选是嘧啶基或苯基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A2的取代基取代，
Ar2更优选是苯基，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)、C2-6链烯氧基和C2-6炔氧基，
Ar2还更优选是可以被1至3个选自氢原子、卤素原子、氰基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，
Ar2又更优选是可以被C1-6烷氧基取代的苯基，
Ar2最优选是可以被甲氧基取代的苯基。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
X1优选是C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或单键，
X1更优选是单键。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
优选地，R1和R2相同或不同并且各自表示选自取代基组A4的基团，
更优选地，R1和R2相同或不同并且各自表示选自取代基组A5的基团，
最优选地，R1和R2相同或不同并且各自表示氢原子或C1-6烷基(其中该C1-6烷基是氢原子、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团和-O-A4(其中A4表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
优选地，R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成式(II)表示的5-至11-元杂环基团，
更优选地，该5-至11-元杂环基团是哌啶基、吡咯烷基、氮杂革基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基。
在式(I)化合物中，
由R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成的由式(II)表示的5-至11-元杂环基团的取代基优选是1至4个选自取代基组A4的取代基，
由R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成的由式(II)表示的5-至11-元杂环基团的取代基更优选是1至4个选自下组的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羟基亚氨基、C1-6烷氧基亚氨基、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代：可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、-O-A2(其中A2表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)、-CO-A2(其中A2如上文所定义)和＝CH-A2(其中A2如上文所定义)，
由R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成的由式(II)表示的5-至11-元杂环基团的取代基最优选是1至4个选自下组的取代基：氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代：可以被1至3个选自取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)、可以被1至3个选自取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A8的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、-O-A6(其中A6表示可以被1至3个选自取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)和＝CH-A6(其中A6如上文所定义)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，R1优选是-X21-X22-Ar3
(其中X21表示1)C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)或2)单键；X22表示单键、可以被选自取代基组A6的取代基取代的亚氨基、-O-或-S-；Ar3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，R1更优选是-X21a-X22a-Ar3a
(其中X21a表示C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)；X22a表示单键或氧原子；Ar3a表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
优选地，当R1表示-X21-X22-Ar3时，
Ar3是可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃基团或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，
优选地，当R1表示-X21a-X22a-Ar3a时，
Ar3a是可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃基团或可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，
最优选地，当R1表示-X21a-X22a-Ar3a时，
Ar3a是选自苯基、萘基和芴基的6-至14-元芳族烃环基团或选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
当R1表示由式(III)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳族杂环基团时，
Ar4优选是可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，
Ar4更优选是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、吡咯基、噻唑烷基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子取代)、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-CO-A2(其中A2表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)。
在式(I)化合物或其药理学可接受的盐中，
R1优选是由式(III)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳族杂环基团，
R1更优选是茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、色满基、氮杂色满基、四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个卤素原子或C1-6烷基取代)、C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子取代)、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)和5-至14-元非芳族杂环基团。
下面将描述制备本发明的通式(I)化合物的方法。
由其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3和X1如上文所定义的通式(I)表示的化合物
[式6]
例如按照诸如下面的通用制备方法1至通用制备方法4等方法来合成。
[通用制备方法1]
下面将描述制备本发明的通式(I)化合物通常所用的通用制备方法1。
[式7]
Figure A200780018090D00542
在该式中，Ar1、Ar2、R1和X1如上文所定义；R3表示选自上文所示的取代基组A4的基团。
上面的通用制备方法1是用于制备通式(I-1)化合物的方法的一个实例，其包括在步骤1-1中使胺化合物(1a)与异氰酸酯化合物(2)通过加成反应进行反应。
[通式(I-1)化合物的制备]
通式(I-1)化合物可通过使胺化合物(1a)与异氰酸酯化合物(2)按照步骤1-1进行反应来制备。具体而言，步骤1-1因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，2005年8月，第428-429页)。优选地，例如，将相对于胺化合物(1a)而言1.0至10.0当量的异氰酸酯化合物(2)通常在惰性溶剂中在存在或不存在相对于胺化合物(1a)而言1.0至100.0当量的碱的情况下进行搅拌。所用的碱因起始材料而异，对其没有特别限制。无论是使用无机碱还是使用有机碱均可奏效。无机盐的优选实例包括碱金属和碱土金属的氢氧化物、氢化物、碳酸盐和碳酸氢盐。特别优选的是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。有机碱优选是叔胺如三乙胺。对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括醚溶剂如乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷；卤化溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；芳族溶剂如甲苯、氯苯和二甲苯；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮、二甲基亚砜和水。这些溶剂可以单独使用或以混合物的形式使用。特别优选的是甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿等。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-20℃至200℃。在优选的反应条件下，该反应在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
[胺化合物(1a)的制备]
[式8]
Figure A200780018090D00561
在该式中，Ar1、Ar2和X1如上文所定义；L1表示羟基、卤素原子、硝基、腈基、肟基、叠氮基、酰胺基或羰基；R3表示选自上文所示的取代基组A4的基团。
胺化合物(1a)可以按照步骤2-1由化合物(3)制备。具体而言，步骤2-1因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。该反应可使用本领域技术人员已知的方法。所述方法的实例包括i)通过已知技术将其中L1表示羟基或卤素原子的化合物(3)转化为胺化合物的方法，ii)通过已知的还原反应将其中L1表示硝基、腈基、肟基、叠氮基或酰胺基的化合物(3)进行转化的方法，和iii)通过已知的还原氨基化反应将其中L1表示羰基的化合物(3)进行转化的方法。
在方法i)中，该转化可以用许多已知文献中所述的方法进行。例如，胺化合物(1a)优选通过Mitsunobu方法由相应的醇化合物(3)获得(例如参见O.Mitsunobu，＂Synthesis＂，1981，第1页)或通过Gabriel方法由烷基卤化合物(3)获得(例如参见M.M.S.Gibson等人，＂Angew.Chem.＂，1968，第80卷，第986页)。在Mitsunobu方法中，所需的胺化合物(1a)可通过一种两阶段的反应被有效地获得，在所述反应中，化合物(3)例如与相对于醇化合物(3)而言优选为1.0至3.0当量的酰亚胺化合物如苯邻二甲酰亚胺在存在相对于醇化合物(3)而言优选为1.0至3.0当量的三苯基膦和1.0至3.0当量的偶氮二甲酸二烷基酯的情况下缩合，然后例如用1.0至3.0当量的肼处理。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度。优选地，对于第一个阶段的与酰亚胺化合物的缩合而言，温度是例如冰冷的温度至100℃，对于第二个阶段的肼处理而言，温度是例如50℃至100℃。该反应中所用的溶剂因起始材料和所用的缩合剂而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。对于第一个阶段的反应而言，优选的是例如乙醚或四氢呋喃，对于第二个阶段的反应而言，优选的是例如甲醇或乙醇。在优选的反应条件下，该反应在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。在Gabriel方法中，优选地，所需的胺化合物(1a)可通过一种两阶段的反应被有效地获得，在所述反应中，相应的烷基卤化合物(3)通过本领域技术人员已知的技术与酰亚胺化合物缩合，然后优选用例如1.0至3.0当量的肼处理。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度。优选地，对于第一个阶段的与酰亚胺化合物的缩合而言，温度是例如冰冷的温度至100℃，对于第二个阶段的肼处理而言，温度是例如50℃至100℃。该反应中所用的溶剂因起始材料和所用的缩合剂而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。对于第一个阶段的反应而言，优选的是例如乙醚、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，对于第二个阶段的反应而言，优选的是例如甲醇或乙醇。在优选的反应条件下，该反应在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
在方法ii)中，可以使用许多已知文献中所述的还原反应(例如参见ShinJikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki Kagobutsu NoGosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[III]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，第1333-1341页)。优选地，所需的胺化合物可例如通过使用金属催化剂的催化还原方法或使用金属氢化物的还原方法来获得。
催化还原方法优选例如在正常压力至100atm的氢气氛中进行。该反应中所用的金属催化剂的优选实例包括铂、氧化铂、铂黑、阮内镍和披钯碳。金属催化剂与化合物(3)的重量比是例如1至100％，优选例如1至50％。所用的金属催化剂的量可以酌情增加或减少。
该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。可酌情加入酸性物质如乙酸或盐酸以便使反应有效地进行。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度。该温度优选是例如室温至100℃，更优选是例如室温至50℃。在优选的反应条件下，该还原反应在1至24小时内完成。
在使用金属氢化物的还原方法中，优选地，所需的胺化合物(1a)可使用氢化锂铝或二硼烷来有效地获得。相对于化合物(3)而言，所用的金属氢化物的量优选是例如1.0至100.0当量，更优选是1.0至10.0当量，可以酌情增加或减少。
该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂优选是例如乙醚或四氢呋喃。在使用金属氢化物的还原方法中，还原反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是冰冷的温度至100℃。在优选的反应条件下，该反应在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
在方法iii)中，可以使用本领域技术人员已知的还原氨基化反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki KagobutsuNo Gosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[III]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，第1380-1384页)。所需的胺化合物(1a)优选通过以下方法获得：利用酸催化剂(如优选无机酸如盐酸或硫酸；有机酸如乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸或樟脑磺酸；有机酸盐如对-甲苯磺酸吡啶鎓；或路易斯酸如异丙醇钛(IV))催化的脱氢反应使相应的羰基化合物(3)与胺化合物反应；用金属氢化物等如氢化锂铝、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠将所得的亚胺化合物还原，或者将亚胺化合物在存在金属催化剂如钯催化剂例如Pd-C或氧化铂的情况下氢化。
相对于羰基化合物(3)而言，可使用优选例如0.5至50.0当量、更优选例如1.0至10.0当量的胺化合物。相对于羰基化合物(3)而言，可使用优选例如0.01至10.0当量、更优选例如0.1至5.0当量的酸催化剂。
作为中间体的亚胺化合物可通过使胺化合物与羰基化合物(3)在溶剂(如优选芳族烃如甲苯、二甲苯或苯；醚如乙醚；或卤化烃如氯仿或二氯甲烷、更优选苯或甲苯)中优选例如在-78℃至150℃下、更优选例如在室温至100℃下反应优选例如1至24小时、更优选例如1至10小时来获得。
可将所得的亚胺化合物不经纯化直接还原或者在蒸发一次溶剂并将其用适合于还原剂的溶剂代替后再还原。
当用金属氢化物作为还原剂时，可使用例如相对于羰基化合物(3)而言优选1.0至10.0当量的金属氢化物。当使用金属催化剂时，可以以相对于羰基化合物(3)而言优选例如1至100％、更优选例如1至10％的重量比使用催化剂。
该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。当使用金属氢化物作为还原剂时，可能使用溶剂如优选乙醚、四氢呋喃、甲醇或乙醇，更优选醚溶剂如四氢呋喃。当用金属催化剂进行氢化时，可能使用溶剂如优选乙醚、四氢呋喃、甲醇或乙醇，更优选醇溶剂如甲醇或乙醇。
当在还原反应中使用金属氢化物作为还原剂时，胺化合物(1a)可通过优选例如在-20至100℃下、更优选例如在0至60℃下反应优选例如1至24小时、更优选例如1至10小时来获得。
当在还原反应中使用金属催化剂进行氢化时，胺化合物(1a)可通过优选例如在室温至100℃下、更优选例如在室温至50℃下反应优选例如1至24小时、更优选例如1至10小时来获得。
可通过已知的色谱技术监测方法iii)中还原氨基化反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
[化合物(3)的制备]
[式9]
在该式中，Ar1、Ar2和X1如上文所定义；L1表示羟基、卤素原子、硝基、腈基、肟基、叠氮基、酰胺基或羰基；R4表示选自下面所示的取代基组A3的基团；W表示羟基、磺酸酯基如甲磺酸酯基或对-甲苯磺酸酯基或者卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子。
化合物(3)例如可如上所示进行制备；但是，制备化合物(3)的方法并不局限于此，其根据X1或L1的定义而变化。例如，其中X1表示可以被1至2个选自上文所示的取代基组A3的取代基取代的C1亚烷基并且L1表示羟基或肟基的化合物(3)i)可按照步骤3-3由羰基化合物(4)来制备。或者，其中L1表示羟基或肟基的化合物(3)可按照以上的步骤3-3由化合物(5a)来制备。或者，其中L1表示卤素原子、叠氮基或腈基的化合物(3)ii)可按照以上的步骤3-4由化合物(6a)来制备。
在方法i)中，步骤3-3表示还原反应或肟化反应。步骤3-3中的还原反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，2005年8月，第1-49页)。
步骤3-3中的肟化反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，YukiGosei(有机合成)[II]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，2005年8月，第417-419页)。将相对于羰基化合物(4)或(5a)而言优选例如1.0至100当量的羟胺(或其单盐酸盐)在溶剂中在存在相对于该化合物而言优选例如1.0至100当量碱或酸的情况下进行搅拌。所用的碱因起始材料而异，对其没有特别限制。碱的优选实例包括无机碱如乙酸钠、氢氧化钠。氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠；和有机碱如三乙胺、吡啶和氨水。所用的酸因起始材料而异，对其没有特别限制。酸优选是例如乙酸。所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇和乙二醇；卤化烃如二氯甲烷和氯仿；酮类如丙酮和甲基乙基酮；水；和其混合溶剂。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-20℃至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
在方法ii)中，步骤3-4表示卤化反应或叠氮化反应。步骤3-4中的卤化反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见ShinJikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，第438-446页)。步骤3-4中的叠氮化反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，2005年8月，第480-487页)。
[化合物(6a)的合成]
化合物(6a)可例如通过化合物(5a)的还原反应或随后按照步骤3-2转化成离去基团来制备。具体而言，步骤3-2因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki Gosei(有机合成)[II]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，2005年8月，第1-49页；和Bailey，W.，Org.Synth.，第81卷，204，第121页)。[羰基化合物(5a)的制备]
羰基化合物(5a)可按照步骤3-1由羰基化合物(4)来制备。步骤3-1中的制备方法根据X1的定义而变化，并且羰基化合物(5a)可通过本领域技术人员已知的方法由羰基化合物(4)来制备。
[羰基化合物(4)(Ar1＝咪唑基)的制备]
[式10]
Figure A200780018090D00621
在该式中，Ar2如上文所定义；Ar1表示咪唑基；L2表示羰基如醛基或乙酰基、烷氧基羰基如甲基醚基团、卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基、烃基代硼酸(boronicacid)或烃基代硼酸酯(boronate)基团或硝基；L3表示氢原子或离去基团如卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基或烃基代硼酸或烃基代硼酸酯基团；L4表示卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基；R4表示选自上文所示的取代基组A3的基团；R5和R6各自表示选自上文所示的取代基组A1的基团。
羰基化合物(4)可例如按照步骤4-4用化合物(10)作为起始材料来制备。具体而言，步骤4-4因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。该反应可使用本领域技术人员已知的方法。例如，将化合物(10)和相对于化合物(10)而言1.0至5.0当量的化合物(9)在溶剂中在存在或不存在相对于化合物(10)而言1.0至5.0当量的碱的情况下进行搅拌。(例如参见D.D.Davey等人，＂J.Med.Chem.＂，1991，第39卷，第2671-2677页)。所用的碱的实例包括例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸钡。该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如室温至150℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
羰基化合物(4)也可例如按照步骤4-5用化合物(7)作为起始材料来制备。具体而言，步骤4-5因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。该反应可使用本领域技术人员已知的方法。例如，可使用一种两阶段的方法：通过与乙烯基锡化合物进行Stille偶联反应将其中L2表示氯原子、溴原子、碘原子或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基的化合物(7)转化为乙烯基化合物；然后通过臭氧氧化反应氧化所得的化合物(例如参见S.S.Chandran等人，＂Bioorg.Med.Chem.Lett.＂，2001，第11卷，第1493-1496页)。也可以利用使用过渡金属催化剂进行的一氧化碳插入反应(例如参见T.Okano等人，＂Bull.Chem.Soc.Jpn.＂，1994，第67卷，第2329-2332页)。
[化合物(10)的制备]
该步骤中所用的化合物(10)是可商购获得的或者可通过本领域技术人员已知的技术获得。如果不能商购获得，则其中L3表示氟原子、氯原子或溴原子的优选的化合物(10)可通过用本领域技术人员已知的氧化反应氧化相应的醇化合物来获得(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第21卷，Yuki Gosei(有机合成)[III]，日本化学会编辑，MaruzenCo.，Ltd.，1991年2月，第2-23和196-240页)；或者羰基化合物可通过用已知的还原反应还原酯化合物来获得(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第21卷，Yuki Gosei(有机合成)[III]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1991年2月，第83-85和289-298页)。
[化合物(7)(Ar1＝咪唑基)的制备]
化合物(7)可通过本领域技术人员已知的技术来获得。优选地，化合物(7)可例如i)按照步骤4-4用化合物(8)作为起始材料来制备或者ii)按照步骤4-2用胺化合物(6)作为起始材料来制备。
在方法i)中，化合物(7)可按照以上的步骤4-4来获得。
在方法ii)中，在步骤4-2中可例如通过以下方法将胺化合物(6)有效地转化成化合物(7)：在第一个阶段中，用乙酸酐和甲酸的混合溶剂处理化合物(6)；在第二个阶段中，在碱性条件下将该化合物与化合物(11)缩合；和在第三个阶段中，将缩合物与乙酸铵和乙酸一起加热。
在第一个阶段中，优选将化合物(6)在例如相对于化合物(6)而言优选2.0至10.0当量乙酸酐和10.0至20.0当量甲酸的混合溶剂中优选例如在冰冷的温度至50℃下进行处理。在第二个阶段中，优选使用例如相对于化合物(6)而言1.0至5.0当量的碱。碱的优选实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钠。本反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。优选地，可加入例如碘化钾或碘化钠，以使反应有效地进行。优选使用例如相对于化合物(6)而言0.1至10.0当量的这类添加剂。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如室温至100℃。
在第三个阶段中，优选将缩合物在优选例如相对于化合物(6)而言5.0至10.0当量乙酸铵和10.0至20.0当量乙酸的混合物中优选例如在50至100℃下进行处理。在优选的反应条件下，反应优选在例如1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
该步骤的第二个阶段中所用的化合物(11)是可商购获得的或者可通过本领域技术人员已知的技术获得。如果不能商购获得，则优选的化合物(11)可通过本领域技术人员已知的卤化反应由相应的羰基化合物制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第19卷，Yuki Gosei(有机合成)[I]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，第363-482页)。
[胺化合物(6)的制备]
胺化合物(6)是可商购获得的或者可通过本领域技术人员已知的技术获得。优选地，该化合物可例如按照步骤4-1用其中L2表示烷氧基羰基的硝基化合物(5)作为起始材料来制备。具体而言，步骤4-1中的还原反应通过与上文步骤2-1中方法ii)中的方法相同的方法来进行。
优选的胺化合物(6)也可按照步骤4-3中的偶联反应用化合物(8)作为起始材料来制备，化合物(8)是可商购获得的或者可用本领域技术人员已知的技术获得。具体而言，步骤4-3中的偶联反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。该反应可使用本领域技术人员已知的方法。优选地，例如，可使用一种两阶段的方法：使用过渡金属催化剂进行二苯酮亚胺的偶联反应，然后进行已知的二苯酮除去反应处理(例如参见S.L.Buchwald等人，＂Tetrahedron Lett.＂，1997，第38卷，第6367-6370页；或J.F.Hartwig等人，＂J.Am.Chem.Soc.＂，1998，第120卷，第827-828页)。
在二苯酮亚胺的偶联反应中，将化合物(8)和相对于化合物(8)而言1.0至10.0当量的二苯酮亚胺在溶剂中在存在优选例如0.01至0.2当量催化剂的情况下进行搅拌。可使用的催化剂的优选实例包括已知的钯复合物如乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；和已知的镍催化剂如(1，5-环辛二烯)镍(0)。优选地，例如，可酌情加入磷配体如三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、1，2-双(二苯基膦基)乙烷或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁，以使反应有效地进行。在存在碱的情况下可达到优选的结果。对所用的碱没有特别限制，只要其用在与该反应类似的偶联反应中即可。碱的优选实例包括氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和叔丁醇钠。所用的溶剂因起始材料和所用的过渡金属催化剂而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。反应温度必须是能使偶联反应完全的温度，优选是例如室温至100℃。该反应优选在惰性气体气氛中进行，更优选例如在氮或氩气氛中进行。第二个阶段之后的处理可以使用本领域技术人员已知的方法(例如参见T.W.Green，＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，JohnWiley & Sons，Inc.，1981)。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
在优选的胺化合物(6)中，可通过本领域技术人员已知的方法对L2进行修饰，L2中的氢原子可优选例如被转变成卤素取代基(例如参见Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei ToHannou(有机化合物的合成和反应)[I]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1977年11月，第354-360页)。
[硝基化合物(5)的制备]
硝基化合物(5)是可商购获得的或者可通过本领域技术人员已知的技术获得。如果不能商购获得，其中L2表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子的优选的化合物(5)可通过本领域技术人员已知的硝化反应由相应的前体有效地获得(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有机化合物的合成和反应)[III]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1978年2月，第1261-1300页)。
[羰基化合物(4)(Ar1＝三唑基)的制备]
[式11]
Figure A200780018090D00671
在该式中，Ar2如上文所定义；Ar1表示三唑基；L2表示羰基如醛基或乙酰基、烷氧基羰基如甲酯基、卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基、烃基代硼酸或烃基代硼酸酯基团或者硝基；L3表示氢原子或离去基团如卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、磺酸酯基如三氟甲磺酸酯基、三烷基锡基或者烃基代硼酸或烃基代硼酸酯基团；R4表示选自上文所示的取代基组A3的基团；R7和R8各自表示选自上文所示的取代基组A1的基团；R9表示C1-6烷基。
羰基化合物(4)可按照以上的步骤4-4和步骤4-5来制备。[化合物(7)(Ar1＝三唑基)的制备]
化合物(7)可用本领域技术人员已知的技术获得。优选地，化合物(7)可例如i)按照步骤4-4用化合物(8)作为起始材料来制备或者ii)按照步骤5-1用胺化合物(6)作为起始材料来制备。
在方法i)中，化合物(7)可按照以上的步骤4-4来获得。
在方法ii)中，化合物(7)可例如在步骤5-1中用本领域技术人员已知的技术来获得。优选地，所述化合物可例如按照步骤5-1用胺化合物(6)作为起始材料来制备。具体而言，在步骤5-1中，i)当Ar1是[1，2，4]三唑时，可通过以下方法将胺化合物(6)有效地转化成化合物(7)：在第一个阶段中，用亚硝酸钠产生重氮盐，用氯化锡处理重氮盐，制得肼；在第二个阶段中，将肼与硫代亚胺酸酯(thioimidate)缩合；在第三个阶段中，在存在碱的情况下用原酸酯环化缩合物。优选地，在第一个阶段中，使化合物(6)与相对于化合物(6)而言优选例如1.0至1.1当量的亚硝酸钠优选例如在盐酸溶剂中优选例如在-20℃至0℃下反应，制得重氮盐，然后在相同温度下用相对于化合物(6)而言优选例如3.5至4.0当量的氯化锡处理该重氮盐。第二个阶段中所用的硫代亚胺酸酯可通过使相应的硫代酰胺化合物与相对于化合物(6)而言优选例如1.0至10.0当量的碘甲烷在醚溶剂中于室温下进行反应而容易地获得。优选使用相对于化合物(6)而言例如1.0至1.1当量的硫代亚胺酸酯。反应溶剂优选是醇溶剂如甲醇或乙醇。反应温度优选是冰冷的温度至室温。在第三个阶段中，优选使相对于化合物(6)而言优选例如5至15当量的原酸酯在存在相对于化合物(6)而言优选例如1.0至3.0当量碱的情况下进行反应。所用的碱优选是例如碳酸钾、三乙胺或吡啶，更优选是吡啶。本反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂优选是例如甲苯、四氢呋喃或二噁烷。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如室温至溶剂回流温度。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。ii)当Ar1是[1，2，3]三唑时，可通过按照已知方法(例如参见K.Sakai等人，＂Bull.Chem.Soc.Jpn.＂，1986，第59卷，第179-183页)在醇溶剂中用化合物(6)处理由对甲苯磺酰肼和α，α-二氯甲酮获得的甲苯磺酰基腙来获得化合物(7)。
[异氰酸酯(2)的制备]
异氰酸酯(2)是可商购获得的或者能用本领域技术人员已知的方法制备(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第14卷，YukiGosei(有机合成)[II]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，2005年8月，第537-542页)。所述方法的实例包括i)将相应的羧酸化合物或酰氯用已知方法进行转化的方法和ii)将相应的胺化合物用已知方法进行转化的方法。
在方法i)中，可用许多已知文献中描述的方法进行转化。例如，所述方法优选是Curtius重排，其中通过以下方法获得异氰酸酯化合物：使相应的羧酸化合物或酰氯或由酸和卤代甲酸C1-6烷基酯获得的混合酸酐与叠氮化剂在存在或不存在碱的情况下进行反应，然后将所得的酸性叠氮化物化合物在溶剂中加热(例如参见K.Ninomiya等人，Tetrahedron，第30卷，1974，第2151页)。所用的叠氮化剂因起始材料而异，对其没有特别限制。叠氮化剂的优选实例包括叠氮基磷酸二-C1-C4烷基酯如叠氮基磷酸二甲酯、叠氮基磷酸二乙酯和叠氮基磷酸二丁酯；叠氮基磷酸二-C6-C10芳基酯如叠氮基磷酸二苯酯和叠氮基磷酸二甲苯基酯；叠氮化氢；碱金属叠氮化物如叠氮化钠和叠氮化钾；和叠氮基三-C1-C4烷基硅烷如叠氮基三甲基硅烷、叠氮基三乙基硅烷和叠氮基三叔丁基硅烷。更优选的是叠氮基磷酸二-C6-C10芳基酯或碱金属叠氮化物，特别优选的是叠氮基磷酸二苯酯或叠氮化钠。
叠氮基磷酸二-C1-C4烷基酯或叠氮基磷酸二-C6-C10芳基酯能与羧酸化合物在存在碱的情况下反应。叠氮化氢能与由酰氯类(如酰氯、酰溴或酰碘，优选酰氯)或羧酸化合物和卤代甲酸C1-C6烷基酯(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、溴甲酸异丁酯或氯甲酸己酯，优选氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)获得的混合酸酐在存在碱的情况下反应。碱金属叠氮化物或叠氮基三-C1-C4烷基硅烷能与由酰氯或羧酸化合物和卤代甲酸C1-C6烷基酯获得的混合酸酐反应。
所用的碱的优选实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属醇盐如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；和有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯。当磷酰基叠氮化物进行反应时，碱优选是例如有机胺。当叠氮化氢进行反应时，碱优选是例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，更优选是氢氧化钠或氢氧化钾。所用的溶剂因起始材料和所用的碱而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括烃如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；酮如丙酮和2-丁酮；腈如乙腈；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜如二甲基亚砜；和其混合溶剂。当磷酰基叠氮化物进行反应时，溶剂优选是例如烃、卤化烃或醚。当叠氮化氢或碱金属叠氮化物进行反应时，溶剂优选是例如卤化烃、醚或酰胺。当叠氮基三烷基硅烷进行反应时，溶剂优选是烃、卤化烃或醚，更优选是烃或醚。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-10℃至100℃。在优选的反应条件下，反应在例如30分钟至24小时内完成。
加热所得的酸性叠氮化物化合物的反应优选在惰性溶剂中进行。所用的惰性溶剂与以上溶剂相同，更优选是芳族烃、酰胺或醚，还更优选是芳族烃或醚。反应温度因溶剂的类型等而异，优选是例如室温至150℃。反应时间因反应温度等而异，反应优选在例如30分钟至24小时内完成。可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
在方法ii)中，可用许多已知文献中所述的方法进行转化。例如，所述方法优选是通过与三光气、氯甲酸三氯甲酯、二碳酸二叔丁酯等在存在或不存在碱的情况下进行缩合而将相应的胺化合物转化成异氰酸酯化合物的方法(例如参见HANESSIAN，S.等人，Tetrahedron Letters，第41卷，2000，第4999-5003页；K.Kurita等人，Org.Synth.，VI，1988，第715页；和Knoelker，H.-J.等人，Synlett，第8卷，1997，第925-928页)。
在所述反应中，优选使用惰性溶剂。惰性溶剂因起始材料和所用的碱而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。惰性溶剂的优选实例包括烃如石油醚；酰胺如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚；亚砜如二甲基亚砜和环丁砜；腈如乙腈和异丁腈；酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；酮如丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮；硝基化合物如硝基乙烷和硝基苯；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氯苯、氯仿和四氯化碳；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；和其混合溶剂。所用的碱的优选实例包括碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂；和有机碱如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷子基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。碱更优选是例如有机碱。反应温度因起始材料、所用的惰性溶剂等而异；但是，反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-20至150℃。反应时间因起始材料、所用的惰性溶剂、反应温度等而异，反应优选在例如0.5至24小时内完成。可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
[通用制备方法2]
下面将描述通常使用的制备本发明的通式(I)化合物的通用制备方法2。
[式12]
Figure A200780018090D00721
在该式中，Ar1、Ar2、R1、R2和X1如上文所定义。
以上的通用制备方法2是制备通式(I-2)化合物的方法的一个实例，其包括使异氰酸酯化合物(1b)与胺化合物(12)通过以上步骤1-1中的加成反应进行反应。
[通式(I-2)化合物的制备]
通式(I-2)化合物可通过使异氰酸酯化合物(1b)与胺化合物(12)按照以上的步骤1-1进行反应来制备。
[胺化合物(12)的制备]
胺化合物(12)是可商购获得的或者可通过本领域技术人员已知的技术获得。如果不能商购获得，胺化合物(12)可例如按照以上的步骤2-1用本领域技术人员已知的方法由相应的醇化合物、烷基卤化合物、硝基化合物、腈化合物、肟化合物、叠氮化物化合物或酰胺化合物获得。
[异氰酸酯化合物(1b)的制备]
[式13]
在该式中，Ar1、Ar2、R1和X1如上文所定义；R3表示氢原子。
异氰酸酯化合物(1b)可例如通过上文[异氰酸酯化合物(2)的制备]中所述的方法利用本领域技术人员已知的方法获得。上文所示的反应是该类方法的一个实例。优选地，异氰酸酯化合物(1b)可例如按照步骤6-1由羧酸化合物(13)制备。具体而言，步骤6-1因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见K.Ninomiya等人，Tetrahedron，第30卷，1974，第2151页)。优选地，异氰酸酯化合物(1b)可例如通过以下方法获得：使羧酸化合物(13)与相对于羧酸化合物(13)而言1.0至100.0当量的叠氮化剂在存在或不存在相对于羧酸化合物(13)而言1.0至100.0当量的碱的情况下进行反应；然后将所得的酸性叠氮化物化合物在溶剂中加热。该反应中所用的碱、溶剂、反应温度、反应时间和纯化方法与以上[异氰酸酯(2)的制备]的方法i)中所述的相同。
异氰酸酯化合物(1b)也可按照步骤6-2由胺化合物(1a)获得。具体而言，步骤6-2因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。许多文献中所述的已知方法均可用于该反应。例如，所述方法与以上[异氰酸酯(2)的制备]的方法ii)中所述的相同。优选地，异氰酸酯化合物(1b)可通过例如将胺化合物(1a)与三光气缩合来制备(例如参见HANESSIAN，S.等人，Tetrahedron Letters，第41卷，2000，第4999-5003页)。优选地，异氰酸酯化合物(1b)可通过例如将相对于胺化合物(1a)而言1.0至100.0当量的三光气在溶剂中在存在或不存在相对于胺化合物(1a)而言1.0至100.0当量碱的情况下进行搅拌来获得。该反应中所用的碱、溶剂、反应温度、反应时间和纯化方法与以上[异氰酸酯(2)的制备]的方法ii)中所述的相同。
[羧酸化合物(13)的制备]
[式14]
在该式中，Ar1、Ar2和X1如上文所定义；L2表示烷氧基羰基如甲酯基；R4和R10各自表示选自上文所示的取代基组A3的基团；V1表示羧基的保护基如甲基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、叔-丁基或叔-丁基二甲基硅烷基；Z表示磷酸酯基如二乙基膦酰基、二苯基膦酰基或双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基、鏻盐如三苯基溴化鏻或硅烷基如三甲基硅烷基。
羧酸化合物(13)通过按照步骤7-3水解酯化合物(14)来制备。具体而言，步骤7-3因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见ShinJikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年11月，第6-11页)。优选地，例如，将酯化合物(14)在溶剂中在存在相对于酯化合物(14)而言1.0至100.0当量碱或酸的情况下进行搅拌。所用的碱因起始材料而异，对其没有特别限制。碱的优选实例包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸钡。所用的酸因起始材料而异，对其没有特别限制。酸的优选实例包括无机酸如盐酸和硫酸；有机酸如三氟乙酸和对-甲苯磺酸；和路易斯酸如三氯化硼。所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇和乙二醇；和醚溶剂如四氢呋喃。在酸水解的情况下，可用有机酸如乙酸或甲酸作为溶剂。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如室温至100℃。在优选的反应条件下，反应在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术或/和结晶法除去。
当X1是单键时，羧酸化合物(13)可按照步骤7-1通过氧化反应由其中R4表示氢原子的羰基化合物(4)制备。具体而言，步骤7-1因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，第22卷，Yuki Gosei(有机合成)[IV]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年11月，第1-5页)。羧酸化合物(13)也可按照以上的步骤7-3通过酯水解由其中L2表示酯基如甲酯基的化合物(7)制备。
[酯化合物(14)的制备]
酯化合物(14)可按照步骤7-2由羰基化合物(5a)和化合物(15)制备。具体而言，步骤7-2中的偶联反应因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。该反应可使用本领域技术人员已知的方法。所述方法的优选实例包括Wittig反应、Horner-Emmons反应和Peterson反应(例如参见Shin Jikken Kagaku Koza(实验化学讲座)，第19卷，YukiGosei(有机合成)[I]，日本化学会编辑，Maruzen Co.，Ltd.，1992年6月，第57-85页)。
在Wittig反应中，优选地，例如，将其中Z表示鏻盐的化合物(15)与相对于化合物(15)而言0.5至2.0当量的羰基化合物(5a)在溶剂中在存在相对于化合物(15)而言1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应可以是这样的方法：首先处理化合物(15)和碱，形成磷叶立德，然后向磷叶立德中加入羰基化合物(5a)；或者是这样的方法：在存在化合物(15)和羰基化合物(5a)的情况下加入碱。从可操作性和搅拌效率的观点看，该反应优选在存在溶剂的情况下进行。所用的溶剂因起始材料和所用的碱而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。所用溶剂的优选实例包括极性溶剂如硝基甲烷、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂如乙醇和甲醇；卤化溶剂如氯仿和二氯甲烷；和水；以及其混合溶剂。所用的碱因起始材料和溶剂而异。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠；醇的碱金属盐如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱如三乙胺、吡啶和二氮杂二环壬烯；有机金属如丁基锂和二异丁基氨基锂；和碱金属氢化物如氢化钠。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-78至150℃。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
在Horner-Emmons反应中，优选地，例如，将其中W是的亚磷酸酯基的化合物(15)与相对于化合物(15)而言0.5至2.0当量的羰基化合物(5a)一起在溶剂中在存在相对于化合物(15)而言1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应可以是这样的方法：首先处理化合物(15)和碱，形成负碳离子，然后向负碳离子中加入羰基化合物(5a)；或者是这样的方法：在存在化合物(15)和羰基化合物(5a)的情况下加入碱。从可操作性和搅拌效率的观点看，该反应优选在存在溶剂的情况下进行。所用的溶剂因起始材料和所用的碱而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂如乙醇和甲醇；和水；以及其混合溶剂。所用的碱因起始材料和溶剂而异。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠；醇的碱金属盐如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱如三乙胺、吡啶和二氮杂二环壬烯；有机金属如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物如氢化钠；和碱金属氨盐如氨基钠。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-78至150℃。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
在Peterson反应中，例如，将其中W是硅烷基的化合物(15)与相对于化合物(15)而言优选例如0.5至2.0当量的羰基化合物(5a)一起在溶剂中在存在相对于化合物(15)而言优选例如1.0至5.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应可以是这样的方法：首先处理化合物(15)和碱，形成负碳离子，然后向负碳离子中加入羰基化合物(5a)；或者是这样的方法：在存在化合物(15)和羰基化合物(5a)的情况下加入碱。从可操作性和搅拌效率的观点看，该反应优选在存在溶剂的情况下进行。所用的溶剂因起始材料和所用的碱而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括极性溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非极性溶剂如苯、甲苯和二甲苯；醇溶剂如乙醇和甲醇；和水；以及其混合溶剂。所用的碱因起始材料和溶剂而异。碱的优选实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠；醇的碱金属盐如甲醇钠和叔丁醇钾；有机碱如三乙胺、吡啶和二氮杂二环壬烯；有机金属如丁基锂和二异丁基氨基锂；碱金属氢化物如氢化钠；和碱金属氨盐如氨基钠。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如-78至150℃。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
[通用制备方法3]
下面将描述通常使用的制备本发明的通式(I)化合物的通用制备方法3。
[式15]
在该式中，Ar1、Ar2、R1、R2和X1如上文所定义；R3表示选自上文所示的取代基组A4的基团；Y表示氢原子或硝基。
以上的通用制备方法3是制备通式(I-3)化合物的方法的一个实例，其包括按照步骤8-1将胺化合物(1a)和氯甲酸苯酯或氯甲酸对-硝基苯酯转化成氨基甲酸酯化合物(16)；然后使氨基甲酸酯化合物(16)与胺化合物(12)按照步骤8-2通过亲核取代反应进行反应。
[通式(I-3)化合物的制备]
通式(I-3)化合物可通过使氨基甲酸酯化合物(16)与胺化合物(12)按照步骤8-2进行反应来制备。具体而言，步骤8-2因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Thavonekham，B.等人，Synthesis，第10卷，1997，第1189-1194页；和Raju，B.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，第8卷，第3043-3048页)。在该反应中，氨基甲酸酯化合物(16)优选与相对于氨基甲酸酯化合物(16)而言1.0至10.0当量的胺化合物(12)在惰性溶剂中在存在或不存在相对于氨基甲酸酯化合物(16)而言1.0至100.0当量碱的情况下进行反应。对所用的惰性溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。惰性溶剂的优选实例包括烃如戊烷、己烷、辛烷、石油醚和挥发油；酰胺如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚；亚砜如二甲基亚砜和环丁砜；腈如乙腈和异丁腈；酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；酮如丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮；硝基化合物如硝基乙烷和硝基苯；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氯苯、氯仿和四氯化碳；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；和其混合溶剂。惰性溶剂更优选是例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。所用的碱的优选实例包括碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂；碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化锂；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和甲醇锂；碱金属三烷基硅氧化物(alkali metal trialkylsiloxides)如三甲基硅氧化钠、三甲基硅氧化钾和三甲基硅氧化锂；碱金属硫醇盐如甲硫醇钠和乙硫醇钠；有机胺如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷子基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；和有机金属碱如二异丙基氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂。碱更优选是例如三乙胺。反应温度是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，其因起始材料、所用的惰性溶剂等而异。反应温度优选是例如0℃至100℃。在优选的反应条件下，反应时间优选是例如0.5至24小时，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
[氨基甲酸酯化合物(16)的制备]
氨基甲酸酯化合物(16)可通过使胺化合物(1a)与氯甲酸苯酯或氯甲酸对-硝基苯酯按照步骤8-1进行反应来制备。具体而言，步骤8-1因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(例如参见Atwal，K.S.等人，J.Med.Chem.，第39卷，1996，第304-313页)。在该反应中，胺化合物(1a)优选与相对于胺化合物(1a)而言优选例如1.0至10.0当量的氯甲酸苯酯或氯甲酸对-硝基苯酯在惰性溶剂中在存在相对于胺化合物(1a)而言优选例如1.0至100.0当量碱的情况下进行反应。对所用的惰性溶剂没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。惰性溶剂的优选实例包括烃如戊烷、己烷、辛烷、石油醚和挥发油；酰胺如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚；亚砜如二甲基亚砜和环丁砜；腈如乙腈和异丁腈；酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；酮如丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮；硝基化合物如硝基乙烷和硝基苯；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氯苯、氯仿和四氯化碳；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；和其混合溶剂。惰性溶剂更优选是例如N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。所用的碱的优选实例包括碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂；碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化锂；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和甲醇锂；碱金属三烷基硅氧化物如三甲基硅氧化钠、三甲基硅氧化钾和三甲基硅氧化锂；碱金属硫醇盐如甲硫醇钠和乙硫醇钠；有机碱如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷子基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；和有机金属碱如二异丙基氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂。碱更优选是例如三乙胺。反应温度是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，其因起始材料、所用的惰性溶剂等而异。反应温度优选是例如-20℃至100℃。在优选的反应条件下，反应时间是例如0.5至24小时，可以用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
[通用制备方法4]
下面将描述通常使用的制备本发明的通式(I)化合物的通用制备方法4。
[式16]
在该式中，Ar1、Ar2、R1、R2和X1如上文所定义；R3表示选自上文所示的取代基组A4的基团；Y表示氢原子或硝基。
以上的通用制备方法4是制备通式(I-3)化合物的方法的一个实例，其包括：按照以上的步骤8-1将胺化合物(12)和氯甲酸苯酯或氯甲酸对-硝基苯酯转化成氨基甲酸酯化合物(17)；和然后使氨基甲酸酯化合物(17)与胺化合物(12)按照以上的步骤8-2通过亲核取代反应进行反应。
[化合物(I-3)的制备]
化合物(I-3)可通过本领域技术人员已知的方法按照以上的步骤8-2由胺化合物(1a)和氨基甲酸酯化合物(17)制备。
[氨基甲酸酯化合物(17)的制备]
氨基甲酸酯化合物(17)可通过本领域技术人员已知的方法按照以上的步骤8-1由胺化合物(12)制备。
[通用制备方法5]
下面将描述通常使用的制备本发明的通式(I)化合物的通用制备方法5。
[式17]
Figure A200780018090D00821
在该式中，Ar1、Ar2、R1和X1如上文所定义；A和B各自表示卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子或者磺酸酯基如甲磺酸酯基、对-甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基；n表示0至3的整数。
以上的通用制备方法5是制备通式(I-4)化合物的方法的一个实例，其包括：按照以上的步骤1-1分别将胺化合物(18)和异氰酸酯化合物(2)转化成脲化合物(19)或将异氰酸酯化合物(1b)和胺化合物(20)转化成脲化合物(21)；然后按照步骤9-1将脲化合物(19)或(21)进行分子内环化反应，或者按照步骤9-2使脲化合物(22)与化合物(23)反应。
[通式(I-4)化合物的制备]
通式(I-4)化合物可按照步骤9-1通过分子内环化反应由脲化合物(19)或(21)来制备。具体而言，步骤9-1因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(参见Santilli，A.，J.Org.Chem.，第31卷，1966，第4268页)。所述方法优选是这样的方法：将脲化合物(19)或(21)在溶剂中在存在例如相对于脲化合物(19)或(21)而言1.0至10.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应中所用的碱因起始材料而异，对其没有特别限制。所用的碱的优选实例包括碱金属氢化物如氢化钠和氢化锂；碱金属盐如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯；和金属醇盐如甲醇钠和叔丁基钾。该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂如甲苯和苯；和其混合物。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如0℃至200℃。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
通式(I-4)化合物也可通过使脲化合物(22)与化合物(23)按照步骤9-2进行反应来制备。具体而言，步骤9-2因起始材料而异，对其没有特别限制，只要条件与该反应中的条件类似即可。在许多文献中描述的已知方法均可用于该反应(参见Santilli，A.，J.Org.Chem.，第31卷，1966，第4268页)。所述方法优选是例如这样的方法：将相对于脲化合物(22)而言1.0至10.0当量的化合物(23)在溶剂中在存在相对于脲化合物(22)而言1.0至10.0当量碱的情况下进行搅拌。该反应中所用的碱因起始材料而异，对其没有特别限制。所用的碱的优选实例包括碱金属氢化物如氢化钠和氢化锂；碱金属盐如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯；和金属醇盐如甲醇钠和叔丁基钾。该反应中所用的溶剂因起始材料而异，对其没有特别限制，只要其不抑制该反应并且使起始材料在一定程度上溶解于其中即可。溶剂的优选实例包括醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷和乙醚；卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；极性溶剂如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；非极性溶剂如甲苯和苯；和其混合物。反应温度必须是能使反应完全并且不促进不希望的副产物形成的温度，优选是例如0℃至200℃。在优选的反应条件下，反应优选例如在1至24小时内完成，可用已知的色谱技术监测反应的进展。不希望的副产物可以用本领域技术人员已知的技术如常规色谱技术、萃取或/和结晶法除去。
[胺化合物(18)的制备]
胺化合物(18)可通过本领域技术人员已知的方法按照以上的步骤2-1由化合物(3)来制备。
[胺化合物(20)的制备]
胺化合物(20)是可商购获得的或者可利用本领域技术人员已知的方法通过与以上步骤2-1中所述的相同方法由相应的起始材料来制备。
本发明的发明人进行了以下试验以证明本发明的通式(I)化合物的功效。
试验实施例1[在来自大鼠胎儿脑的神经元培养物中定量Aβ肽]
(1)大鼠原代神经元培养物
由第18天胚胎Wistar大鼠(查理士河日本公司(Charles River Japan)，横滨，日本)的大脑皮层制得原代神经元培养物。具体而言，在无菌条件下从乙醚麻醉下的妊娠大鼠中取出胚胎。从胚胎中分离出脑，浸入冰冷的L-15培养基(如英杰公司(Invitrogen Corp.)，目录号11415-064，Carlsbad，CA，美国，或西格玛公司(SIGMA)L1518)中。在立体显微镜下从分离的脑中收集大脑皮层。将收集的大脑皮层碎片在含有0.25％胰蛋白酶(英杰公司，目录号15050-065，Carlsbad，CA，美国)和0.01％脱氧核糖核酸酶(西格玛公司D5025，圣路易斯，MO，美国)的酶溶液中于37℃下酶处理30分钟以使细胞分散。此时，通过向溶液中加入灭活的马血清停止酶反应。于1,500rpm下将酶处理的溶液离心5分钟，取出上清液。向所得的细胞团块中加入5至10ml培养基。用补充有2％ B27补充剂(英杰公司，目录号17504-044，Carlsbad，CA，美国)、25μM 2-巯基乙醇(2-ME，和光公司(WAKO)，目录号139-06861，大阪，日本)、0.5mM L-谷氨酰胺(英杰公司，目录号25030-081，Carlsbad，CA，美国)和抗生素-抗真菌药(英杰公司，目录号15240-062，Carlsbad，CA，美国)的Neurobasal培养基(英杰公司，目录号21103-049，Carlsbad，CA，美国)作为培养基(Neurobasal/B27/2-ME)。但是，使用未补充2-ME的以上Neurobasal培养基(Neurobasal/B27)进行所述测定。通过温和吸动加入了培养基的细胞团块而使细胞重新分散。通过40-μm尼龙过滤网(Cell Strainer，目录号35-2340，贝克顿迪金逊实验室器皿(Becton Dickinson Labware)，Franklin Lakes，NJ，美国)将细胞分散液过滤以除去剩余的细胞团块，从而得到神经元细胞混悬液。将神经元细胞混悬液用培养基稀释，然后以100μl/孔的体积、以5×105个细胞/cm2的初始细胞密度接种在预先涂有聚-L或D-赖氨酸的96孔聚苯乙烯培养板(Falcon目录号35-3075，贝克顿迪金逊实验室器皿，Franklin Lakes，NJ，美国，使用以下所示的方法用聚-L-赖氨酸进行涂层，或BIOCOATTM细胞环境聚-D-赖氨酸细胞物品96孔板，目录号35-6461，贝克顿迪金逊实验室器皿，Franklin Lakes，NJ，美国)中。如下进行聚-L-赖氨酸涂层。在无菌条件下用0.15M硼酸盐缓冲液(pH8.5)制得100μg/ml聚-L-赖氨酸(西格玛公司P2636，圣路易斯，MO，美国)溶液。以100μl/孔将该溶液加入到96孔聚苯乙烯培养板中，于室温孵育1小时或更长时间或者于4℃孵育过夜或更长时间。将涂层的96孔聚苯乙烯培养板用无菌水洗涤4次或更多次，然后干燥或者用例如无菌PBS或培养基冲洗，将其用于细胞接种。将接种的细胞在培养板中于37℃在5％ CO2-95％空气中培养1天。然后，将全部培养基用新鲜的NeurobasalTM/B27/2-ME培养基替换，然后将细胞另外培养3天。
化合物的加入
在培养的第4天如下将药物加入到培养板中。从孔中取出全部培养基，以180μl/孔向其中加入不含2-ME而含有2％ B-27的Neurobasal培养基(Neurobasal/B27)。将受试化合物在二甲基亚砜(下文缩写为DMSO)中的溶液用Neurobasal/B27稀释至比终浓度高10倍。将稀释液以20μl/孔加入到培养基中并与培养基充分混合。DMSO的终浓度为1％或更低。在对照组中仅加入DMSO。
取样
在加入化合物后将细胞培养3天，收集全部培养基。用所得的培养基作为ELISA样品。将样品不经稀释即用于Aβx-42的ELISA测定，用ELISA试剂盒提供的稀释液将样品稀释至5倍用于Aβx-40的ELISA测定。
细胞存活的评价
按照以下操作用MTT测定法对细胞存活进行了评价。收集培养基后，将预先温热的培养基以100μl/孔加入到孔中。进一步，将MTT(西格玛公司M2128，圣路易斯，MO，美国)在D-PBS(-)(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，西格玛公司D8537，圣路易斯，MO，美国)中的8mg/ml溶液以8μl/孔加入到孔中。于37℃在5％ CO2-95％空气中在培养箱中将96孔聚苯乙烯培养板孵育20分钟。以100μl/孔向其中加入MTT裂解缓冲液，于37℃在5％ CO2-95％空气中在培养箱中将MTT甲结晶充分溶解在缓冲液中。然后测定各孔在550nm处的吸光度。如下制得MTT裂解缓冲液。将100g SDS(十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)，和光公司191-07145，大阪，日本)溶解在250mL N，N-二甲基甲酰胺(和光公司045-02916，大阪，日本)和250mL蒸馏水的混合溶液中。将浓盐酸和乙酸各350μl进一步加入到该溶液中以使该溶液的最终pH为约4.7。
在测定时，将没有接种细胞而仅含有培养基和MTT溶液的孔设为本底(bkg)。将测定值各自应用于包括从其中减去bkg值的下式。由此计算了相对于对照组(未经药物处理的组，CTRL)的比例(％CTRL)以比较和评价细胞存活活性。
％CTRL＝(A550_样品-A550_bkg)/(A550_CTRL-bkg)×100
(A550_样品：样品孔在550nm处的吸光度，A550_bkg：本底孔在550nm处的吸光度，A550_CTRL：对照组孔在550nm处的吸光度)
AβELISA
AβELISA使用了来自和光纯药工业株式会社(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)的和光人/大鼠β淀粉样蛋白(42)ELISA试剂盒(#290-62601)和和光人/大鼠β淀粉样蛋白(40)ELISA试剂盒(#294-62501)或者来自免疫-生物学实验室有限公司(Immuno-Biological Laboratories，Co.，Ltd.，IBL有限公司)的人β淀粉样蛋白(1-42)测定试剂盒(#27711)和人β淀粉样蛋白(1-40)测定试剂盒(#27713)。按照制造商推荐的方案(在所附文件中描述的方法)进行AβELISA。但是，使用大鼠β-淀粉样蛋白肽1-42和大鼠β-淀粉样蛋白肽1-40(卡尔生物化学公司(Calbiochem)，#171596[Aβ42]，#171593[Aβ40])建立Aβ校正曲线。表1中给出了以相对于对照组培养基中Aβ浓度的百分数(％CTRL)表示的结果。
(2)相应地，证明了本发明的化合物具有减少Aβ42生成的作用。
因此，由于通式(I)化合物或其可药用的盐具有减少Aβ42生成的作用，所以本发明特别是能提供由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病和唐氏综合征的预防剂或治疗剂。
[表1]
 
供试化合物 减少Aβ42生成的作用IC50(μM)
实施例6 5.2
实施例8 1.71
实施例10 1.22
实施例11 0.97
 
实施例14 0.86
实施例15 0.16
实施例16 1.42
实施例17 0.56
实施例18 0.86
实施例19 2.07
实施例20 1.61
实施例21 1.66
实施例23 1.05
实施例24 0.22
实施例25 0.19
实施例26 0.23
实施例27 0.54
实施例29 3.84
“盐”是指可药用的盐，对其没有特别限制，只要其与作为由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂的通式(I)化合物形成可药用的盐即可。盐的优选的具体实例包括氢卤酸盐(如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、无机酸盐(如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐)、有机羧酸盐(如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、氨基酸盐(如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
本发明的用于由Aβ引起的疾病的治疗剂可通过常规方法制备。剂型的优选实例包括片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼用溶液剂、眼用软膏剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥罨剂和洗剂。预防剂或治疗剂可以通过使用通常使用的成分如赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和矫味剂以及在必要时使用的成分如稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂来制备，并且可以通过将一般用作用于药物制剂的材料的成分混合来制备。这类成分的实例包括：动物油和植物油，如豆油、牛油和合成甘油酯；烃，如液体石蜡、角鲨烷和固态石蜡；酯油，如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和肉豆蔻酸异丙酯；高级醇，如十八醇十六醇混合物和山萮醇；硅酮树脂；硅油；表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇，如乙醇和异丙醇；多元醇，如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇和山梨醇；糖，如葡萄糖和蔗糖；无机粉末，如硅酸酐、硅酸镁铝和硅酸铝；以及纯化水。所用的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅。所用的粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。所用的崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。所用的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅石和氢化植物油。所用的着色剂的实例包括被允许加入到药物中的那些。所用的矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、芳香散(empasm)、薄荷油、冰片和肉桂粉。
例如，口服制剂通过以下方法来制备：加入活性成分化合物或其盐或者所述化合物或盐的水合物、赋形剂，并且必要时加入例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，然后例如通过常规方法使该混合物形成散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂或胶囊剂。显而易见，必要时可以适宜地对片剂或颗粒剂进行包衣，例如包糖衣。糖浆剂或注射制剂通过以常规方法加入例如pH调节剂、增溶剂和等张剂以及必要时加入助溶剂、稳定剂等来制备。外用制剂可以通过任何常规方法没有具体限制地来制备。作为基质材料，可以使用通常用于药物、准药物、化妆品等的各种材料中的任何一种。基质材料的实例包括诸如以下的材料：动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯化水。必要时可以加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂和杀真菌剂、着色剂、矫味剂等。此外，必要时可以混入具有诱导分化作用的成分如血流促进剂、杀细菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、保湿剂或角质层分离剂。本发明的治疗剂或预防剂的剂量例如因症状的程度、年龄、性别、体重、施用方式、盐的类型和疾病的具体类型而异。通常，所述治疗剂或预防剂分别以单剂量或多剂量以约30μg至10g、优选100μg至5g、更优选100μg至100mg/天的剂量口服施用于成年人或者以约30μg至1g、优选100μg至500mg、更优选100μg至30mg/天的剂量通过注射施用于成年人。
本发明的最佳实施方式
现在将参考实施例来详细描述本发明。但是，提供实施例仅用于举例说明的目的。本发明的用于由Aβ引起的疾病的预防剂或治疗剂在任何情况下不限于以下具体实施例。本领域技术人员完全能够通过不仅对以下参考例和实施例而且对本说明书的权利要求进行各种变通来实施本发明，这类变通均在本说明书的权利要求的范围内。
在以下的实施例中使用了下列缩写。
DMF：    二甲基甲酰胺
THF：    四氢呋喃
IPEA：   二异丙基乙基胺
DPPA：   叠氮基磷酸二苯酯
实施例1
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合成
[式18]
1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑的合成
将咪唑(613mg)和碳酸钾(1.90g)加入到3，4-二氟硝基苯(1.00mL)在DMF(15mL)中的溶液中，将该反应液在80℃下搅拌5小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到1.80g咪唑化合物粗品。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.29(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，2H)，8.21-8.24(m，1H).
3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基胺的合成
在冰冷却下，将硼氢化钠(255mg)缓慢加入到1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑(698mg)和氯化镍六水合物(40.0mg)在二氯甲烷-甲醇(1:1，10mL)中的溶液中，将该反应液搅拌2.5小时。在减压下浓缩反应液。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯)，得到377mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.95(brs，2H)，6.48-6.54(m，2H)，7.10-7.17(m，3H)，7.68(s，1H).
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合成
将异氰酸3，4-亚甲二氧基苯基酯(57.0mg)加入到3-氟-4-(1H-4-咪唑-1-基)苯基胺(62.0mg)在甲苯(7.0mL)中的溶液中，将该反应液在回流下加热4小时。使反应液冷却至室温，然后通过过滤收集沉淀的固体，得到107mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：5.98(s，2H)，6.79(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.11(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.25(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.49(t，J＝1.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.0，14Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，9.05(s，1H).
实施例2
1-苄基-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合成
[式19]
Figure A200780018090D00921
通过与实施例1相同的方法由3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基胺(62.0mg)和异氰酸苄基酯(48.0μL)获得了93.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，6.08(brs，1H)，7.09-7.10(m，1H)，7.17-7.18(m，1H)，7.20-7.31(m，7H)，7.53(dd，J＝2.0，14Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.30(brs，1H).
实施例3
1-(9H-芴-9-基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]脲的合成
[式20]
4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛的合成
将1H-咪唑(42.0mg)和碳酸钾(180mg)加入到4-氟-3-甲氧基苯甲醛(100mg)在DMF(2.0mL)中的溶液中，将该反应液在80℃下搅拌过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到36.2mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.98(s，3H)，7.21(s，1H)，7.30(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.92(s，1H)，10.0(s，1H).
4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
将2-甲基-2-丁烯(5.0mL)、磷酸二氢钠二水合物(1.55g)和氯化钠(3.14g)加入到在水(10mL)和叔丁醇(30mL)中含有4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲醛(2g)的溶液中，将该反应液搅拌2小时。通过过滤收集生成的固体，得到标题化合物(745mg)。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.89(s，3H)，7.09(s，1H)，7.54(m，2H)，7.63(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(s，1H).
1-(9H-芴-9-基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]脲的合成
将三乙胺(34μL)和叠氮基磷酸二苯酯(50μL)加入到在THF(2mL)中含有4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸(51mg)的混悬液中，将该反应液在回流下加热至其转变成溶液。将反应液在回流下再加热30分钟，在回流下、在进行搅拌的同时向反应液中加入盐酸9-氨基芴(51mg)。将反应液在回流下再加热20小时。使反应液恢复至室温。加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物用LC-MS纯化，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到标题化合物(30mg)。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：3.88(s，3H)，6.00(s，1H)，6.99(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.43-7.25(m，6H)，7.64-7.62(m，3H)，7.77(m，2H)，7.82(s，1H).
ESI-MS；m/z 397[M++H].
实施例4
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]脲的 合成
[式21]
Figure A200780018090D00931
用与实施例3相同的方法由4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸(51.mg)和3，4-亚甲二氧基苯胺(28.0mg)获得了标题化合物(20.0mg)。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：3.86(s，3H)，5.92(s，2H)，6.75(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，7.06(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.6，1.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝0.8，0.8Hz，1H).
ESI-MS；m/z 353[M++H].
实施例5
1-(1，2-二苯基乙基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]脲的合成
[式22]
Figure A200780018090D00941
用与实施例3相同的方法由4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸(38.0mg)和1，2-二苯基乙基胺(40.0μL)获得了标题化合物(13.0mg)。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：3.08(m，2H)，3.78(s，3H)，5.08(m，1H)，6.80(m，1H)，7.03(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.25-7.13(m，8H)，7.31-7.28(m，4H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.8，0.8Hz，1H).
实施例6
1-(9H-芴-9-基甲基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]脲的合成
[式23]
Figure A200780018090D00942
[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将三乙胺(0.31mL)和叠氮基磷酸二苯酯(0.66mL)加入到在甲苯(15mL)和叔丁醇(15mL)中含有4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸(633mg)的溶液中，将该反应液在回流下加热20小时。使反应液恢复至室温。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，分离出有机层。将有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到标题化合物(136mg)。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.54(s，9H)，3.85(s，3H)，6.60(s，1H)，6.77(m，1H)，7.17-7.14(m，3H)，7.44(s，1H)，7.74(s，1H).
4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基胺的合成
将[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁酯(135mg)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中。向反应液中加入三氟乙酸(5.0mL)，将反应液搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入1N氢氧化钠溶液和二氯甲烷，分离出有机层。将有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯系统)，得到标题化合物(82.0mg)。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：3.76(s，3H)，6.32(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02-7.00(m，2H)，7.16(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H).
1-(9H-芴-9-基甲基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基]脲的合成
用与实施例3相同的方法由9-芴乙酸(40.0mg)和4-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基-苯基胺(30.0mg)获得了标题化合物(10.0mg)。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：3.77(m，2H)，3.79(s，3H)，4.17(t，J＝5.6Hz，1H)，6.08(m，1H)，7.04(d，J＝0.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.65-7.59(m，2H)，7.81-7.76(m，3H).
实施例7
1-苄基-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}脲的合成
[式24]
3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下，将碘甲烷(463g)滴加到3-羟基-4-硝基苯甲酸(199g)和碳酸钾(450g)在DMF(1L)中的混合物中。将该反应液在室温下搅拌过夜，然后向反应液中加入碘甲烷(230g)。将反应液在室温下再搅拌6小时。将反应液加入冰水中，通过过滤收集沉淀的固体。将所得的固体在50℃下干燥过夜，得到178g标题化合物。其特征值与报道的值一致(CAS#5081-37-8)。
4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将10％披钯碳(50％水分，15g)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)在甲醇(600mL)和THF(300mL)中的溶液中，将该反应液在0.9MPa的氢气压力下于50℃至64℃搅拌6.5小时。使反应液冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。在减压下浓缩所得的滤液，得到134g标题化合物。其特征值与报道的值一致(CAS#41608-64-4)。
4-甲酰基氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在室温下，将乙酸酐(268mL)滴加到甲酸(401mL)中，将该反应液在室温下搅拌40分钟。在室温下，将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(134g)在THF(600mL)中的溶液滴加到反应液中，将反应液搅拌1小时。向反应液中加入3.8L冰水，过滤沉淀的固体，将其进一步用水(2L)洗涤。将所得的固体在50℃下干燥过夜，得到111g标题化合物。其特征值与报道的值一致(CAS#700834-18-0)。
4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在室温下，将氯丙酮(84.5mL)滴加到4-甲酰基氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(111g)、碳酸铯(346g)和碘化钾(8.78g)在DMF(497mL)中的混合物中，将该反应液搅拌3小时。向反应液中加入碳酸铯(173g)和氯丙酮(42mL)，将反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入冰水和乙酸乙酯，分离出有机层。向水层中加入乙酸乙酯，分离出有机层。合并有机层，用水和盐水依次洗涤。将所得的有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。用甲苯稀释残余物，在减压下浓缩溶液。向所得的残余物中加入叔丁基甲基醚和庚烷。通过过滤收集沉淀的固体，用50％叔丁基甲基醚的庚烷溶液洗涤。将所得的固体风干过夜，得到118g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H).
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸铵(172g)在乙酸(255mL)中的溶液在140℃下加热和搅拌1小时。反应完全后，在冰冷却下用氨水中和反应液。向反应液中加入乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用无水硫酸镁干燥，然后通过硅胶垫过滤。在减压下浓缩滤液。向残余物中加入叔丁基甲基醚和庚烷。通过过滤收集沉淀的固体，用50％叔丁基甲基醚的庚烷溶液洗涤。将所得的固体风干过夜，得到68.4g标题化合物。此外，在减压下浓缩结晶母液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)，得到22.3g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H).
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成
在-5℃或更低的温度下，历经15分钟向双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65％的甲苯溶液，56mL)在THF(60mL)中的溶液中滴加吡咯烷(18mL)在THF(45mL)中的溶液。将该反应液在室温下搅拌1小时。然后，在室温下向反应液中滴加叔丁醇钾(2.10g)在THF(15mL)中的混悬液，将反应液搅拌15分钟。在冰冷却下，历经30分钟将以上反应液滴加到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20.0g)在THF(50mL)中的溶液中。将反应液在室温下搅拌2小时，然后向反应液中滴加5N氢氧化钠溶液(150mL)。向反应液中加入乙酸乙酯，分离出有机层。用饱和氯化铵溶液和盐水依次洗涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，在硅胶垫上过滤。然后在减压下浓缩滤液。用乙酸乙酯稀释残余物，通过过滤收集沉淀的固体。将所得的固体风干过夜，得到7.10g标题化合物。此外，在减压下浓缩结晶母液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇系统)，得到2.65g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(brs，1H)，10.00(s，1H).
(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸的合成
二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.70g)和氢氧化锂一水合物(1.30g)相继加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(5.00g)在THF(20mL)和乙醇(5.0mL)中的混合溶液中，将该反应液在室温下搅拌9小时。向反应液中加入2N氢氧化钠溶液(20mL)，将反应液在室温下搅拌12小时。将反应液冷却至0℃，向反应液中加入2N盐酸(20mL)。通过过滤收集所得的沉淀。将所得的沉淀用水和乙酸乙酯洗涤，得到5.10g标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.81(s，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.66(d，J＝16Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.15(s，3H).
1-苄基-3-{(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基}脲的合成
将DPPA(0.57mL)加入到(E)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酸(450mg)和IPEA(0.61mL)在THF(5.0mL)中的溶液中。将该反应液在室温下搅拌3小时，在回流下加热4小时。使反应液冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残余物在THF(2.0mL)中的溶液中加入苄胺(0.13mL)，将反应液在室温下搅拌17小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层。将所得的有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：乙酸乙酯->乙酸乙酯:甲醇＝10:1)，得到14.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
ESI-MS；m/z 363[M++H].1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.27(s，3H)，3.83(s，3H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，5.21(d，J＝5.6Hz，1H)，5.83(d，J＝14.4Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.38(m，6H)，7.51(dd，J＝14.4，10.8Hz，1H)，7.63(d，J＝0.8Hz，1H).
实施例8
1-(3，4-二氯苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合成
[式25]
Figure A200780018090D00991
1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑的合成
在冰冷却下，将氢化钠(743mg)加入到2-溴-5-硝基苯甲醚(3.00g)和4-甲基-1H-咪唑(1.27g)在DMF(20mL)中的溶液中，将该反应液在70℃下搅拌3小时。使反应液冷却至室温。然后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到477.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.00(s，3H)，6.99-7.00(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93-7.98(m，2H).
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基胺的合成
将1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(477mg)、铁(458mg)和氯化铵(877mg)在乙醇-水(2:1，30mL)中的溶液在回流下加热1.5小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到397mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.77(s，3H)，6.28(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H).
1-(3，4-二氯苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合成
用与实施例1相同的方法由3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基胺(39.0mg)和异氰酸3，4-二氯苄基酯(33.8μL)获得了46.1mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.27(s，3H)，3.79(s，3H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，6.02(t，J＝6.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，2.0，8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(brs，1H).
实施例9
1-(3，4-二氯苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]四氢嘧啶-2-酮 的合成
[式26]
Figure A200780018090D01001
在冰冷却下，将1，3-二溴丙烷(11.2μL)加入到实施例8中所述的1-(3，4-二氯苄基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲(37.0mg)在THF(3.0mL)中的溶液中，将该反应液在回流下加热1.5小时。为了消除原材料，进一步加入1，3-二溴丙烷(0.5mL)，将反应液在回流下加热1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH；洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯)，得到5.6mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12-2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，3.35-3.38(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.85(s，3H)，4.57(s，2H)，6.86-6.92(m，2H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.67(s，1H).
实施例10
1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合 成
[式27]
Figure A200780018090D01011
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯 的合成
在冰冷却下，将三乙胺(602μL)和氯甲酸苯酯(406μL)加入到实施例8中所述的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基胺(220mg)在THF-DMF(100:1，20.1mL)中的溶液中。将反应液在室温下搅拌过夜。然后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到86.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.91(s，3H)，6.94(s，1H)，7.12-7.18(m，6H)，7.23-7.28(m，2H)，7.34-7.41(m，5H)，7.73(s，1H).
1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合 成
将三乙胺(0.3mL)加入到(S)-1-(4-氟苯基)乙基胺(31.5mg)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(43.0mg)在DMF(1.0mL)中的溶液中，将反应液在室温下搅拌5.5小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到24.9mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44-1.45(m，3H)，2.26(s，3H)，3.74(s，3H)，4.95-5.02(m，1H)，6.07(brs，1H)，6.57-6.60(m，1H)，6.85(s，1H)，6.87-7.04(m，3H)，7.26-7.29(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，8.11(brs，1H).
实施例11
1-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合 成
[式28]
Figure A200780018090D01021
用与实施例10相同的方法由3，4-二氯苯乙基胺(36.9mg)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(43.0mg)获得了29.8mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.23(s，3H)，2.79-2.86(m，2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.79(d，J＝1.2Hz，3H)，5.80(brs，1H)，6.62-6.64(m，1H)，6.86(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，8.24(brs，1H).
实施例12
1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基]脲的合 成
[式29]
Figure A200780018090D01031
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基胺的合成
将实施例7中所述的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(300mg)和羟胺单盐酸盐(145mg)在乙醇(5.0mL)中的溶液在回流下加热2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到肟化合物粗品。向所得的肟化合物粗品在甲醇(20mL)中的溶液中加入10％披钯碳(50％水分，100mg)，将反应液在0.4MPa的氢气压力下于室温下搅拌4.5小时。将反应液通过硅藻土过滤，在减压下浓缩所得的滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(载体：Chromatorex NH，洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到110mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.86(s，3H)，3.93(s，2H)，6.90(s，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H).
[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸苯酯的合成
将(S)-1-(4-氟苯基)乙基胺(100mg)在THF-DMF(100:1，10.1mL)中的溶液冷却至0℃，向反应液中加入三乙胺(401μL)和氯甲酸苯酯(271μL)。将反应液在室温下搅拌过夜。然后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到225mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，4.90(qd，J＝7.2，14Hz，1H)，5.31(brs，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.30-7.37(m，4H).
1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基]脲的合 成
向3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基胺(90.0mg)和[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸苯酯(158mg)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5mL)，将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到89.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，2.26(s，3H)，3.75(d，J＝3.6Hz，3H)，4.28-4.42(m，2H)，4.82-4.92(m，1H)，5.10-5.36(m，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝18Hz，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.38-7.44(m，1H).
实施例13
1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯 基]脲单三氟乙酸盐的合成
[式30]
Figure A200780018090D01041
[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯的合成
在冰冷却下，向实施例8中所述的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基胺(397mg)在THF-DMF(100:1，20.11mL)中的溶液中加入三乙胺(544μL)和氯甲酸苯酯(245μL)。将反应液在室温下搅拌过夜。然后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到531mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.84(s，3H)6.86-6.88(m，2H)，7.16-7.24(m，4H)，7.26-7.30(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.58(brs，1H)，7.69(s，1H).
1-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯 基]脲单三氟乙酸盐的合成
向2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基胺(7.8mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)在THF(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.2mL)，将反应液在室温下搅拌5小时。为了消除起始材料，向反应液中加入DMF(0.2mL)，将反应液在50℃下搅拌2.5小时。用LC-MS对反应液进行分离，得到4.7mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.32(s，6H)，2.42(s，3H)，3.06(s，2H)，3.83(s，3H)，6.72-6.78(m，1H)，6.86-6.94(m，3H)，6.98(s，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.73(s，1H)，8.25(brs，1H)，8.38(brs，1H).
实施例14
1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)脲 单三氟乙酸盐的合成
[式31]
Figure A200780018090D01051
用与实施例13相同的方法由1，2，3，4-四氢-1-萘-甲烷胺(7.5mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了10.8mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.90(m，3H)，2.42(s，3H)，2.71-2.80(m，3H)，2.98-3.06(m，1H)，3.32-3.37(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，3.79(s，3H)，6.74-6.76(m，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.04-7.16(m，4H)，7.73(s，1H)，8.25(s，1H)，8.70(brs，1H).
实施例15
1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(2-苯基-茚满-2-基甲基)脲单 三氟乙酸盐的合成
[式32]
Figure A200780018090D01061
用与实施例13相同的方法由C-(2-苯基-茚满-2-基)-甲基胺(10.0mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了11.3mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.38(s，3H)，3.32(s，4H)，3.45(s，2H)，3.71(s，3H)，5.47(brs，1H)，6.34(brd，J＝9.6Hz，1H)，6.85(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.20-7.29(m，3H)，7.30-7.40(m，4H)，7.48(s，1H)，8.10(brs，1H)，8.17(s，1H).
实施例16
2-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-1-甲酸[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基] 酰胺单三氟乙酸盐的合成
[式33]
Figure A200780018090D01062
用与实施例13相同的方法由2-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶(9.6mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了11.1mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.60(m，1H)，1.62-1.80(m，5H)，1.88-2.00(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.44(s，3H)，2.60-2.76(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，3.86(s，3H)，4.01(brd，J＝12.8Hz，1H)，4.24(brs，1H)，6.71(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.00-7.12(m，4H)，7.16-7.26(m，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(brs，1H).
实施例17
1-(1，2-二苯基-乙基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲单三氟乙酸 盐的合成
[式34]
Figure A200780018090D01071
用与实施例13相同的方法由1，2-二苯基-乙基胺(9.2mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了8.90mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.33(s，3H)，3.03-3.05(m，2H)，3.51(s，3H)，5.05-5.09(m，1H)，6.49-6.53(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.11-7.24(m，8H)，7.24-7.32(m，2H)，7.53(s，1H)，8.17(brs，J＝1H)，8.74(brs，1H).
实施例18
1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(3-苯基丙基)脲单三氟乙酸盐 的合成
[式35]
Figure A200780018090D01081
用与实施例13相同的方法由3-苯基-丙基胺(6.0mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了8.9mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.90(m，2H)，2.40(s，3H)，2.65-2.69(m，2H)，3.26-3.29(m，2H)，3.77(s，3H)，6.74(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.86(brd，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.14-7.20(m，3H)，7.22-7.30(m，2H)，7.74(brs，1H)，8.22(brs，1H)，8.71(brs，1H).
实施例19
1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(3，4，5-三氟苄基)脲单三氟乙 酸盐的合成
[式36]
用与实施例13相同的方法由3，4，5-三氟苄基胺(7.5mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了9.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.43(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36(s，2H)，6.77-6.80(m，1H)，6.87-6.89(m，1H)，6.93-6.96(m，2H)，7.02(s，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，9.04(s，1H).
实施例20
4-苯基-哌啶-1-甲酸[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]酰胺单三氟乙 酸盐的合成
[式37]
Figure A200780018090D01091
用与实施例13相同的方法由4-苯基-哌啶(7.5mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了8.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.71-1.80(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.45(s，3H)，2.74-2.80(m，1H)，3.02-3.09(m，2H)，3.88(s，3H)，4.27(brd，J＝12.8Hz，2H)，6.90(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.99-7.04(m，2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.30-7.36(m，2H)，7.67(brs，1H)，8.47(brs，1H).
实施例21
3-苯基-哌啶-1-甲酸[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]酰胺单三氟乙 酸盐的合成
[式38]
用与实施例13相同的方法由3-苯基-哌啶(7.5mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了38.5mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.80(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，2.44(s，3H)，2.76-2.86(m，1H)，2.74-3.03(m，2H)，3.86(s，3H)，4.18(brd，J＝13.6Hz，2H)，6.87(brd，J＝8.4Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.32-7.38(m，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(brs，1H).
实施例22
1-((S)-1-羟甲基-2-苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲 的合成
[式39]
Figure A200780018090D01101
向L-苯丙氨醇(14.0mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(20.0mg)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5mL)，将反应液在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统->乙酸乙酯-甲醇系统)，得到11.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19(brs，1H)，2.23-2.27(m，3H)，2.87-2.88(m，2H)，3.59(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.71-3.78(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，5.91(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.79(brs，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.28(m，5H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(brs，1H)，8.17(s，1H).
实施例23
1-((R)-1-羟甲基-2-苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲 的合成
[式40]
Figure A200780018090D01111
用与实施例22相同的方法由D-苯丙氨醇(14.0mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(20.0mg)获得了13.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19(brs，1H)，2.23-2.27(m，3H)，2.87-2.88(m，2H)，3.59(dd，J＝5.6，13.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.71-3.78(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，5.91(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.79(brs，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.28(m，5H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(brs，1H)，8.17(s，1H).
实施例24
1-(3，3-二苯基丙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲单三氟乙 酸盐的合成
[式41]
Figure A200780018090D01112
用与实施例13相同的方法由3，3-二苯基-丙基胺(9.8mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了8.1mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.27-2.33(m，2H)，2.39(s，3H)，3.17-3.20(m，2H)，3.75(s，3H)，3.98-4.03(m，1H)，6.68(brd，J＝7.2Hz，1H)，6.81(brd，J＝6.4，1H)，6.93(s，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.20-7.30(m，8H)，7.72(s，1H)，8.17(brs，1H)，8.66(brs，1H).
实施例25
1-(2，2-二苯基乙基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲单三氟乙 酸盐的合成
[式42]
Figure A200780018090D01121
用与实施例13相同的方法由2，2-二苯基-乙基胺(9.2mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了7.2mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.36(s，3H)，3.74(s，3H)，3.88(d，J＝7.6Hz，2H)，4.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.61(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.79(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.24-7.32(m，8H)，7.64(s，1H)，8.18(brs，1H)，8.35(brs，1H).
实施例26
1-[3-(4-环己基-苯基)丙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲单 三氟乙酸盐的合成
[式43]
Figure A200780018090D01122
用与实施例13相同的方法由2-(4-环己基-苯基)丙基胺单三氟乙酸盐(15.0mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了5.0mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.45(m，4H)，1.70-1.90(m，6H)，2.41(s，3H)，2.41-2.50(m，1H)，2.62-2.66(m，2H)，3.26-3.29(m，2H)，3.78(s，3H)，6.70(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.84(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.08-7.15(m，4H)，7.77(s，1H)，8.21(brs，1H)，8.60(brs，1H).
实施例27
1-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-(2-甲基-2-苯基丙基)脲单三氟 乙酸盐的合成
[式44]
Figure A200780018090D01131
用与实施例13相同的方法由2-甲基-2-苯基-丙基胺(6.9mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了5.2mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.37(s，6H)，2.39(s，3H)，3.46(s，2H)，3.76(s，3H)，5.59(brs，3H)，6.66(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.84(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.67(s，1H)，8.18(brs，1H)，8.37(brs，1H).
实施例28
1-(S)-2-羟基-2-苯基乙基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合 成
[式45]
Figure A200780018090D01132
用与实施例22相同的方法由(S)-2-氨基-1-苯基-乙醇(6.4mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了3.2mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.77(s，3H)，4.89(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.01(brs，1H)，6.80(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(brs，1H)，8.03(brs，1H).
实施例29
1-(R)-2-羟基-2-苯基乙基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]脲的合 成
[式46]
Figure A200780018090D01141
用与实施例22相同的方法由(R)-2-氨基-1-苯基-乙醇(6.4mg)和[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基甲酸苯酯(10.0mg)获得了1.8mg标题化合物。该化合物的特征值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.77(s，3H)，4.89(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.01(brs，1H)，6.80(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(brs，1H)，8.03(brs，1H).
工业应用性
本发明的通式(I)化合物或其药学可接受的盐具有减少Aβ42生成的作用。因此，本发明特别是能提供用于由Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征的预防剂或治疗剂。

Claims (31)

1.式(I)表示的化合物：
[式1]
Figure A200780018090C00021
或其药理学可接受的盐，
其中Ar1表示咪唑基或三唑基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A1的取代基取代；
Ar2表示吡啶基或苯基，其可以被1至3个选自下面所示的取代基组A2的取代基取代；
X1表示单键、可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的C1-6亚烷基或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A3的取代基取代的C2-6亚链烯基；
(1)R1和R2相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的基团；
或者
(2)R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成可以被1至4个选自取代基组A4的取代基取代且由式(II)表示的5-至11-元杂环基团：
[式2]
其中Y1表示(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR5＝CR6-(其中R5和R6相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(11)单键或(12)>C＝CR13R14(其中R13和R14相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)；和
ma和mb各自表示0至4的整数；和
R3表示选自下面所示的取代基组A4的基团，或者
与-N-CO-N-R2一起表示5-至8-元环基团；
取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素原子和(3)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代)；
取代基组A2：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自卤素原子、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)；
取代基组A3：(1)氢原子和(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：甲酰基、卤素原子、羟基、具有保护基的羟基、氰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))；
取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar1是咪唑基或三唑基，其可以被1或2个选自下组的取代基取代：(1)氢原子和(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个卤素原子取代)。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar1是可以被C1-6烷基取代的咪唑基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar1是可以被甲基取代的咪唑基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被1至3个选自下组的取代基取代的苯基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个选自C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基的取代基取代)，(5)C2-6链烯氧基和(6)C2-6炔氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被1至3个选自下组的取代基取代的苯基：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基和(4)C1-6烷氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被C1-6烷氧基取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar2是可以被甲氧基取代的苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X1是C1-6亚烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X1是C2-6亚链烯基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中X1是单键。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的基团，取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A5的基团，取代基组A5：(1)氢原子，(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-X-A2(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A2表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))，(3)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(4)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团和(5)-X-A2(其中X和A2如上文所定义)；
取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且各自表示(1)氢原子或(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基是氢原子、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团或-O-A4(其中A4表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团))；
取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(9)-CO-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和(11)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起是可以被1至4个选自下面所示的取代基组A4的取代基取代的并且由式(II)表示的5-至11-元杂环基团：
[式3]
Figure A200780018090C00071
其中Y1表示(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR5＝CR6-(其中R5和R6各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)，(11)单键或(12)>C＝CR13R14(其中R13和R14相同或不同并且各自表示选自下面所示的取代基组A4的取代基)；ma和mb相同或不同并且各自表示0至4的整数，
取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述5-至11-元杂环基团是哌啶基、吡咯烷基、氮杂革基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂革基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)甲酰基，(5)羟基亚氨基，(6)C1-6烷氧基亚氨基，(7)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代：可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，(8)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(9)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(10)-O-A2(其中A2表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，(11)-CO-A2(其中A2如上文所定义)和(12)＝CH-A2(其中A2如上文所定义)；取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、氮杂
Figure A200780018090C0009160940QIETU
基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其可以被1至4个选自下组的取代基取代：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个羟基或1至3个选自下组的取代基取代：可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(5)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(6)可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(7)-O-A6(其中A6表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A8的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)和(8)＝CH-A6(其中A6如上文所定义)，
取代基组A8：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个卤素原子取代)，(4)C1-6烷氧基和(5)6-至14-元芳族烃环基团。
19.根据权利要求12所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是-X21-X22-Ar3
(其中X21表示1)C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)或2)单键；X22表示单键、可以被选自取代基组A6的取代基取代的亚氨基、-O-或-S-；Ar3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃或可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，
取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是-X21a-X22a-Ar3a
(其中X21a表示C1-6亚烷基(其中该C1-6亚烷基可以被1至3个选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、甲酰基、C1-6烷基(其中一个或两个C1-6烷基可以取代C1-6亚烷基中的同一个碳原子并且两个C1-6烷基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团(其中构成环的环状基团中的亚甲基可以被一个氧原子代替))、C1-6烷氧基、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)和可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团)；X22a表示单键或氧原子；Ar3a表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，
取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(9)-CO-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和(11)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar3a是选自苯基、萘基和芴基的6-至14-元芳族烃环基团或选自噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代，
取代基组A7：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷氧基，(5)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)，(6)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(7)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(9)-CO-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团)，(10)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团和(11)可以被1至3个选自取代基组A7的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是由式(III)表示的6-至14-元非芳族烃环基团或5-至14-元非芳族杂环基团：
[式4]
Figure A200780018090C00121
其中R8至R12相同或不同并且各自表示1)单键，2)-CO-，3)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的亚甲基，4)-O-，5)可以被选自取代基组A4的取代基取代的亚氨基或6)-S-；R13表示选自下面所示的取代基组A9的取代基；Ar4表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团；X21b表示C1-6亚烷基，
取代基组A4：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)羟基亚氨基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团，(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基、-O-或-S-，A表示可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上文所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上文所定义)，
取代基组A9：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C2-6链烯基，(7)C2-6炔基，(8)C2-6链烯氧基，(9)C2-6炔氧基，(10)C3-8环烷氧基，(11)C3-8环烷硫基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C3-8环烷基亚磺酰基，(16)C1-6烷基磺酰基，(17)C3-8环烷基磺酰基，(18)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1或2个选自取代基组A4的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(23)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(24)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元非芳族烃环基团和(25)可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar4是苯基或选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、吡咯基、噻唑基和呋喃基的5-至14-元芳族杂环基团，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代)、C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子取代)、氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团、可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和-CO-A2(其中A2表示可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自下面所示的取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团)，
取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R13是苯基或吡啶基，其可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代，
取代基组A6：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)C3-8环烷基，(6)C3-8环烷氧基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷硫基，(9)C1-6烷基亚磺酰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至5个选自下组的取代基取代：卤素原子、C1-6烷基、6-至14-元芳族烃环基团、5-至14-元芳族杂环基团和-O-A3(其中A3表示可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或5-至14-元芳族杂环基团))，(12)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至5个卤素原子取代或者毗邻的C1-6烷氧基与它们所键合的碳原子一起可以形成环状基团)，(13)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)，(14)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团，(15)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团，(16)可以被1至3个选自取代基组A6的取代基取代的5-至14-元非芳族杂环基团和(17)-CO-A3(其中A3如上文所定义)。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1是茚满基、氮杂茚满基、四氢萘基、氮杂四氢萘基、色满基、氮杂色满基、四氢苯并呋喃基或四氢苯并噻吩基，其可以被1至3个选自下组的取代基取代：(1)卤素原子，(2)羟基，(3)氰基，(4)C3-8环烷基，(5)C3-8环烷氧基，(6)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被1至3个卤素原子或C1-6烷基取代)，(7)C1-6烷氧基(其中该C1-6烷氧基可以被1至3个卤素原子取代)，(8)氨基(其中该氨基可以被任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基取代)和(9)5-至14-元非芳族杂环基团。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是选自取代基组A4的取代基。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是(1)氢原子或(2)C1-6烷基(其中该C1-6烷基可以被以下基团取代：可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的6-至14-元芳族烃环基团或可以被1至3个选自取代基组A4的取代基取代的5-至14-元芳族杂环基团。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3是(1)氢原子或(2)C1-6烷基。
29.包含权利要求1至28中任意一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分的药物。
30.用于由淀粉样蛋白-β引起的疾病的预防剂或治疗剂，其包含权利要求1至28中任意一项所述的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
31.根据权利要求30所述的预防剂或治疗剂，其中由淀粉样蛋白-β引起的疾病是阿尔茨海默病、痴呆、唐氏综合征或淀粉样变。
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