WO2007135969A1 - ウレア系－シンナミド誘導体 - Google Patents

ウレア系－シンナミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2007135969A1
WO2007135969A1 PCT/JP2007/060187 JP2007060187W WO2007135969A1 WO 2007135969 A1 WO2007135969 A1 WO 2007135969A1 JP 2007060187 W JP2007060187 W JP 2007060187W WO 2007135969 A1 WO2007135969 A1 WO 2007135969A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
substituent
substituents
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/060187
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Teiji Kimura
Koki Kawano
Eriko Doi
Noritaka Kitazawa
Takehiko Miyagawa
Nobuaki Sato
Toshihiko Kaneko
Kogyoku Shin
Koichi Ito
Mamoru Takaishi
Takeo Sasaki
Hiroaki Hagiwara
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority to EP07743622A priority Critical patent/EP2019093A4/en
Priority to CA002651396A priority patent/CA2651396A1/en
Priority to AU2007252643A priority patent/AU2007252643A1/en
Priority to US12/301,428 priority patent/US20100105904A1/en
Priority to JP2008516643A priority patent/JPWO2007135969A1/ja
Publication of WO2007135969A1 publication Critical patent/WO2007135969A1/ja
Priority to IL195210A priority patent/IL195210A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an A
  • a ⁇ amyloid beta
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss.
  • the treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with symptom ameliorating agents represented by acetylcholinesterase inhibitors, and a fundamental therapeutic agent that suppresses the progression of the disease has been developed!
  • Development of a method for controlling the cause of the pathogenesis is necessary for the creation of a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • a ⁇ protein which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as APP), is thought to be greatly involved in the degeneration / dropout of neuronal cells and the development of dementia symptoms (for example, Non-Patent Document 1). 2).
  • the main components of 8 proteins are A ⁇ 40, which consists of 40 amino acids, and 42 ⁇ 42, which has 2 amino acids added to the C-terminal. These ⁇ ⁇ 40 and 42 are highly cohesive (see, for example, Non-Patent Document 3) and are the main constituents of the elderly group (for example, see Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • a j8 is produced by APP being cleaved by beta secretase and then cleaved by gamma secretase. For this reason, attempts have been made to create inhibitors of gamma secretase and beta secretase for the purpose of reducing A ⁇ production.
  • Many of these secretase inhibitors already known include peptides such as L-685, 458 (see, for example, Non-Patent Document 9) and LY-411575 (see, for example, Non-Patent Documents 10, 11, and 12). Or peptidomimetics.
  • Non-patent literature l Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Pre sence of oligomeric A ⁇ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Scien ce USA 2003, Sep 2; 100 (18), p. 10417— 10422.
  • ADDLs oligomeric A ⁇ ligands
  • Non-patent document 2 Nitsch RM, 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 3
  • Non-Patent Document 3 Jarrett JT, 2 others, The carboxy terminus of the ⁇ amyl oid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 199 3, 32 (18), p.4693-4697.
  • Patent Document 4 Glenner GG, 1 other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular a myloid protein, Biochemical and oiophysical research communication s, 1984, May 16, 120 (3), p.885— 890.
  • Non-Patent Document 5 Masters CL, 5 others, Amyloid plaque core protein in Alzh eimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of
  • Non-Patent Document 6 Gouras GK, 11 others, Intraneuronal ⁇ 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), p. 15-20.
  • Non-Patent Document 7 Scheuner D, 20 others, Secreted amyloid ⁇ -protein simila r to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased d in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine , 1996, Aug, 2 (8), p. 864-870.
  • Non-Patent Document 8 Forman MS, 4 others, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on ⁇ -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biolog ical Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51), p. 32247-32253.
  • Non-Patent Document 9 Shearman MS, 9 others, L— 685, 458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid ⁇ —Protein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39 ( 30), p. 8698-8704.
  • Non-Patent Document 10 Shearman MS, 6 others, Catalytic Site -Directed ⁇ — Seer etase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically be etweeen Notch S3 and ⁇ — APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42 (24), p. 7580-7586.
  • Patent Literature ll Lanz TA, 3 others, Studies of A j8 pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque ⁇ free) Tg 2576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [(2S) — 2— (3, 5— difluorophenyl) — 2— hydroxyethanoyl] — Nl— [(7S) —5— methyl— 6— ox o— 6, 7— dihydro— 5H— dibenzo [b, d] azepin— 7— yl] — L— alaninamide (LY— 411575), The journal of pharmacology and experimental therap eutics, 2004, Apr, 309 (1), p. 49— 55.
  • Non-Patent Document 12 Wong GT, 12 others, Chronic treatment with the ⁇ — seer etase inhibitor LY—411, 575 inhibits ⁇ -amyloid peptide productio n and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The j ournal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 (13), p. 12876— 12 882.
  • the compounds that suppress the production of APP power A j8 40 and 42 as described above are expected as therapeutic or preventive agents for diseases caused by A ⁇ typified by Alzheimer's disease, but have excellent medicinal effects.
  • 8 Non-peptidic compounds that inhibit the production of 40 and 42 are not yet known. Therefore, there is a need for new low molecular weight compounds that suppress the production of A
  • the present inventors have conducted extensive studies and found for the first time a non-peptidic cinnamidine compound that suppresses the production of A ⁇ 40 and 42 from APP.
  • the present invention was completed by finding a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by.
  • the present invention provides:
  • Ar represents an imidazolyl group or a triazolyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A1;
  • Ar may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A2.
  • X is a single bond, a C1-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A3 or 1 or 3 substituents selected from the following substituent group A3 Substituted with a C2-6 alkylene group,
  • R 1 and R 2 are identical
  • (1) is the same or different and represents a group selected from the following substituent group A4,
  • n and m represent a 5- to 11-membered heterocyclic group represented by the following formula: a b
  • Substituent group Al (1) hydrogen atom, (2) halogen atom and (3) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C16 alkoxy group, C3-8 1 or V, selected from the group consisting of a cycloalkyl group and a C16 alkyl carb group, and may be substituted with 3 substituents).
  • Substituent group A2 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) cyano group and (4) C1 6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is a halogen atom, cyano group, C1-6 alkoxy)
  • Group power consisting of the group, C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group and C3-8 cycloalkyl group is also selected 1 or 3 and may be substituted with 3 substituents).
  • Substituent group A3 (1) hydrogen atom and (2) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyano group, a C2-6 alkyl group) Group, C2-6 alkyl group, C3-8 cycloalkyl group, C1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfur group, C 1-6 alkylsulfol group, C16 alkyl carbonyl group, amino group (the amino group is a 1 to 5 halogen atom) Optionally substituted with a CI 6 alkyl group having a thiol group), 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A4, 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon rings Group, substituent group A4 force is also selected 1 or 3 substituents may be substituted, 5 or 14-membered aromatic bicyclic group,
  • a 14-membered non-aromatic heterocyclic group and one X—A (wherein X represents an imino group, O or one S, and A represents 1 to 3 selected from the substituent group A4) 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring groups or 5 or 14-membered aromatic heterocyclic groups. Substituted with a group Yoi).
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— 6 alkyl carbo groups, (13) C 1-6 alkylthio groups, (14) C 1-6 alkyl sulfier groups, (15) C 1-6 alkyl sulfol groups, (16) hydroxyimino groups, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be
  • ⁇ 6 to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group (25) 1 selected from substituent group A4, 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (26) C2 6 alkyloxy group, (27) C2-6 alkyloxy group, (28) C3 — 8 cycloalkylsulfier group, (29) C3—8 cycloalkylsulfol group, (30) —X— A (where X is an imino group, O or 1 S, and A is a substituent.
  • the C 1-6 alkoxy group is selected from the group forces consisting of C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group and C3-8 cycloalkyl group 1 or 3 and is substituted with 3 substituents.
  • a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (5) C2-6 alkyloxy group and (6) C2-6 alkyloxy group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 1) above;
  • a compound or pharmacologically acceptable salt as described in 5) above which is a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents which are selected as a group force which is also a xy group force;
  • X ⁇ ⁇ is a single bond, the 1) compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according; 12 1 and R 2 are the same or different, Oh a group Substituent Group A4 force is also selected Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 1) above;
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected 1 or 2 and a C1-6 alkoxy group, (20) an amino group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent group A
  • R 2 are the same or different and are a group selected from the following substituent group A5, or a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof described in 12) above;
  • Substituent group A5 (1) hydrogen atom, (2) C1-6 alkyl group (the C16 alkyl group is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloa Lucoxy group, formyl group, C1 6 alkyl group (The C1 6 alkyl group can be substituted by 1 or 2 on the same carbon atom on the C1-6 alkylene group, and the two C1 6 alkyl groups are bonded.
  • a cyclic group (the methylene group on the ring of the cyclic group may be substituted with 1 oxygen atom))), a C1-6 alkoxy group,
  • An amino group (the amino group may be substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), or 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A6 may be substituted! /, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, selected from substituent group A6 1 to 3 Substituted with substituents ⁇ 5 to 14-membered aromatic heterocycle, selected from Substituent Group A6 1!
  • Substituent group A6 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkyl group, (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 The 6 alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (where A 3 is a substituted group) 1 or V selected from the group A6, substituted with 3 or 3 substituents, 6 or 14 or 14-membered aromatic hydrocarbon group or 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group ), (12) Cl-6 alkoxy group (wherein the C1-6 alk
  • 1 ⁇ and R 2 are the same or different, and (1) a hydrogen atom or (2) a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a hydrogen atom, a C3-8 cycloalkyl group, a C3— 8Cycloalkoxy group, C1 6 alkyl group (The C1 6 alkyl group can be substituted with 1 or 2 carbon atoms on the C1 6 alkylene group, and the two C1 6 alkyl groups are bonded to each other.
  • a cyclic group (a methylene group on the ring of the cyclic group may be substituted with one oxygen atom)), a C1-6 alkoxy group, a substituent group A7
  • substituent group A7 Substituted with 1 or 3 substituents selected from: 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group; substituted with 1 or 3 substituents selected from substituent group A7
  • it is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group or —O—A 4 (where A 4 is selected from the substituent group A7 1 It may be substituted with 3 substituents, 6 or 14 selected from a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group or substituent group A7, and may be substituted with 3 or 3 substituents.
  • Substituent group A7 (l) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group also has a group force that includes both a halogen atom and a C1-6 alkyl group) (6) C1-6 alkoxy group (wherein the C16 alkoxy group is 1 !, and may be substituted with 5 halogen atoms or adjacent to each other) And a carbon group to which the 16 alkoxy group is bonded may form a cyclic group), (7) an amino group (the amino group is a 1 to 5 halo group).
  • the emissions atoms may be substituted with C 1-6 alkyl group having optionally), (8) Substituent Group A7
  • the force is also selected 1 or 3 and may be substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered non-aromatic heterocyclic groups, (9) —CO—A 3 (where A 3 is a substituent) (A 6- to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group A7), (10) Substituent 1 selected from group A7 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group and (11) Substituent group A7 may be substituted with 1 or 3 substituents! /, 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 selected C1-6 alkoxy group and (20) Substituent group A4 may be substituted with 1 or 3 substituents.
  • 1 ⁇ and R 2 together with the bonding nitrogen atom are (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) formyl group, (5) hydroxyimino group (6) C1-6 alkoxyimino group, (7) C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is selected from 1 to 3 hydroxyl groups, 1 to 3 selected from the following substituent group A6) Substituted by a substituent, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group and substituted by 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A6, 5 or 14-membered Substituted with 1 or 3 substituents selected from the group consisting of aromatic heterocyclic groups), (8) substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A6 6-membered 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, (9) 1 or 3 selected from the following substituent group A6, 5 or 14-membered An aromatic heterocyclic group, ( 1 0) — O— A 2 (wherein A
  • the group power of force is also selected and may be substituted with 1 or 3 substituents.
  • the described compounds or pharmacologically acceptable salts Substituent group A6: (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, ( 6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) C1-6 alkyl carbo group, (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1 6 alkyl sulfier group, (10) C1-6 a Killsulfol group, (11) C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a halogen atom, C1-6 alkyl group, 6 to 14 member
  • V 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group
  • 16 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A6 and (17) —CO—A 3 (where A 3 has the above-mentioned meaning).
  • V, 6, or 14 may be substituted with a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group)), (5) Selected from 1 to 3 substituents, 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring, (6) 1 to 3 selected from the following substituent group A8 It may be substituted with a substituent.
  • Substituent group A8 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), (4) Cl— 6 alkoxy group and (5) 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group.
  • X is 1) a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a hydrogen atom, halogen,
  • Substituent group A6 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) C1-6 alkylcarbole group, (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1 6 alkylsulfier group, (10) C1 — 6 alkylsulfol group, (11) C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a halogen atom, C1-6 alkyl group, 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, 5 to 14-membered aromatic group) A heterocyclic group and —O—A 3 (wherein A 3 is 1 selected from the substituent group A6);
  • V 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group
  • 16 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A6 and (17) —CO—A 3 (where A 3 has the above-mentioned meaning).
  • R 1 is X —X —Ar
  • X is a C16 alkylene group (the C16 alkylene group is a hydrogen atom, halogen
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group) The group may be substituted with a halogen atom and a 1 to 5 substituent group that is also selected as a group force that is also a C1-6 alkyl group force), (6) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 And may be substituted with 5 halogen atoms or may be combined with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bonded to form a cyclic group), (7) an amino group (the The amino group may be substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), (8) substituted with 1 or 3 substituents selected from the substituent group A7.
  • 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group (9) —CO—A 3 (wherein A 3 is selected from substituent group A7 1 to 3 represents a 6- to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group which may be substituted with 3 substituents), (10) 1 or 3 selected from substituent group A7, and may be substituted with 3 substituents
  • 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon ring group and (11) may be substituted with 1 or 3 substituents selected from substituent group A7! /, 5 or 14 members Aromatic heterocyclic group.
  • Substituent group A7 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group) The group may be substituted with a halogen atom and a 1 to 5 substituent group that is also selected as a group force that is also a C1-6 alkyl group force), (6) a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 And may be substituted with 5 halogen atoms or may be combined with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bonded to form a cyclic group), (7) an amino group (the The amino group has 1 to 5 Optionally substituted with a CI 6 alkyl group having a rogen atom), (8) substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A7, 5 or 14 members Aromatic heterocyclic group, (9) —CO—A 3 (wherein
  • R 1 is a compound of formula (III)
  • R ° to R 12 are the same or different, 1) single bond, 2) —CO—, 3) substituent group A4 force methylene optionally substituted with 1 or 2 substituents group, 4) - O-, 5) substituent group A4 Kakara selected is an optionally substituted imino group or 6) - indicates S, R 1 3 is selected from the following substituent group A9 Ar is a substituent group A4 shown below
  • V a 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group or a 5- or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1) above;
  • Substituent group A4 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitrile group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7) C2— 6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1— (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxy group Mino group, (17) CI-6 alkoxyimino group, (18) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 selected substituents ⁇ C 1-6 alkyl group, (19) Substituent 1 or 2 selected from group A4, substituted with 3 substituents, C1-6 alkoxy group, (20) substituted with 1 or 2 substituents selected from substituent
  • 14-membered aromatic heterocyclic group (24) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A4!
  • a 6 ⁇ 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group (25) selected from substituent group A4 Substituted with 1 or 3 substituents, 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (26) C2 6 alkyloxy group, (27) C2-6 alkyloxy group (28) C3-8 cycloalkylsulfier group, (29) C3-8 cycloalkylsulfol group, (30) —X—A (wherein X represents an imino group, O or 1 S; A is selected from Substituent Group A4 and is substituted with 1 or 3 substituents, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring or 5- to 14-membered aromatic heterocycle Group), (31) —CO—A (wherein A has the meaning described above) and (32) ⁇ CH—A (wherein A has the meaning described
  • Substituent group A9 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3-8 cycloalkyl group, (6) C2-6 alkyl group, ( 7) C2-6 alkyl group, (8) C2-6 alkyloxy group, (9) C2-6 alkyloxy group, (10) C3-8 cycloalkoxy group, (11) C3-8 cycloalkylthio Group, (12) C1-6 alkylcarbole group, (1 3) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfier group, (15) C3-8 cycloalkylsulfier group, (16 ) C1-6 alkyl sulfonyl group, (17) C3-8 cycloalkyl sulfonyl group, (18) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 may be substituted with 3 substituents 1-6 alkyl group, (19) substituent group A4 force is also selected
  • a 1 is selected from (22) Substituent Group A4 V, then substituted with 3 substituents, 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, (23) Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and substituted with 3 substituents However, 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group, (24) Substituent group A4 force may be substituted with 1 to 3 substituents selected 6 6 or 14-membered non-aromatic carbonization A 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen ring group and (25) substituent group A4.
  • Atom and C1-6 alkyl group force may be substituted with 1 to 3 substituents selected), C1-6 alkoxy group (wherein the C1-6 alkoxy group is 1 !, 3) An amino group (the amino group may be optionally substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), and a substituent group A6. 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon group, 1 selected from substituent group A6, or 1 or 3 substituents.
  • Substituent group A6 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) C1-6 alkyl carbo group, (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1 6 alkyl sulfier group, (10) C1-6 alkyl sulfonyl group, (11) C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl groups are halogen atoms, C1-6 alkyl groups, 6-14 membered aromatic hydrocarbon ring groups, 5-14 membered aromatic heterocyclic groups, and —O—A 3 (where A 3 is a substituted group) 1 selected from group A6
  • V 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group
  • 16 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent Group A6 and (17) —CO—A 3 (where A 3 has the above-mentioned meaning).
  • Substituent group A6 (l) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3 8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy group, (7) (1) C1-6 alkylthio group (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1-6 alkylsulfur group, (10) C1-6 alkylsulfol group, (11) C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl groups are halogen atoms, C1-6 alkyl groups, 6-14 membered aromatic hydrocarbon ring groups, 5-14 membered aromatic heterocyclic groups, and —O—A 3 (where A 3 is a substituted group) 1 selected from group A6
  • 1 ⁇ is (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) cyano group, (4) C3-8 cycloalkyl group, (5) C3-8 cycloalkoxy group, (6) C1-6 alkyl Group (the C1 6 alkyl group is
  • 1 to 3 may be substituted with a halogen atom or a C16 alkyl group), (7) C 1-6 alkoxy group (the C16 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) (8) amino group (the amino group may be optionally substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms) and (9) 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic ring Indanyl, azaindanyl, tetrahydronaphthyl, azatetrahydronaphthyl, chromanyl, azachromal, tetrahydrobenzo, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to 24) above, which is a fuller group or a tetrahydrobenzozo group;
  • R 3 is (1) a hydrogen atom or (2) C1-6 alkyl (the C1-6 alkyl group is also selected by the substituent group A4 force 1 or 3 However, it may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 V, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group
  • a pharmaceutical comprising as an active ingredient the compound or pharmacologically acceptable salt of any one of 1) to 28) above;
  • a preventive or therapeutic agent for diseases caused by amyloid beta comprising as an active ingredient the compound according to any one of 1) to 28) above or a pharmacologically acceptable salt;
  • the present invention relates to the preventive or therapeutic agent according to 30) above, which is Arno, Imah's disease, dementia, Down's syndrome or amyloidosis.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and its A ⁇ is a novel invention not yet published in the literature.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention is not limited to all geometric isomers generated in the structure of the compound, optical isomerism based on asymmetric carbon. Isomers such as isomers, stereoisomers and tautomers, and mixtures of isomers, and are not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture. Accordingly, there may be an optically active substance and a racemate having an asymmetric carbon atom in the molecule. However, the present invention is not limited and both are included. Further, polymorphs may exist but are not limited as well, and may be any single crystal form or a mixture thereof, and may be a hydrate other than an anhydride.
  • Alzheimer's disease eg, Klein WL, 7 others, Alzheimer's disease— affected brain: Presence oi oligomeric A ⁇ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (18), p. 10417-10422; Nitsch RM, 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003 , May 2 2, 38 (4), p.
  • ADDLs Presence oi oligomeric A ⁇ ligands
  • Jarrett JT 2 others, The carboxy terminus of the beta ⁇ amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formati on: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease , Bioche mistry, 1993, May 11, 32 (18), p. 4693- 4697; Glenner GG, 1 other, Al zheimer's disease; initial report of thepurification and characterizati on of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and bio physical research communications, 1984, May 16, 120 (3), p. 885— 8 90; Masters CL, 6 others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer di sease and Down syndrome, Proceding National Academy of Scienc e USA, 1985, June, 82 (12), p.
  • Plasma levels of amyloid ⁇ proteins ⁇ ⁇ 1—40 and ⁇ ⁇ 1-42 (43) are elevated in Down 's syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41 (2), p. 271—273), lunar g blood vessel angiopathy (eg, Hayashi Y, 9 others, Evidence for presenilin-1 involvement m amyloid angiopathy m the Alzheimer's disease— affe cted brain , Brain Research, 1998, Apr 13, 789 (2), p.
  • amyloidosis cerebral ischemia (eg Laws SM, 7 others, Association oetween the presenilm— 1 mutation Giu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Ja n— Feb, 23 (1), p. 55— 58; Koistinaho M, 10 others, —amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse A ⁇ deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of i nflammation, Proceding National Academy of Science USA, 2002, F eb 5, 99 (3), p. 1610— 1615; Zhang F, 4 others, Increased susceptibility to ischemic brain damag
  • multiple sclerosis eg, Gehrmann J, 4 others, Amyloid precursor proteiruAPP expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct, 15 (2), p. 141— 51; Reynolds WF, 6 others, Myel operoxidase polymorpmsm is associated with gender specific risk f or Alzheimer 's disease, Experimental Neurology, 1999, Jan, 155 (1 p. 31—41), head trauma, skull injury (eg Smith DH, etc. 4 patients, see Protein ac cumulation in traumatic brain injury, NeuroMolecular Medicine, 200 3, 4 (1-2), p. 59—72), apraxia (eg, Matsubara- Tsutsui M, et al.
  • apraxia eg, Matsubara- Tsutsui M, et al.
  • Parkinsoniz Dementia complex eg, Schmidt ML, 6 others, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral scierosisz parkinsonism ⁇ dementia comple x contain species of A j8 similar to those found in the amyloid pi aques of Alzheimer's disease and pathological aging, Acta Neuropa thologica (Berl), 1998, Feb, 95 (2), p. 117—122; Ito H, 3 others, Demonstration of ⁇ amyloid protein ⁇ containing neuronbrillary tangles in parkinsonism ⁇ dementia complex on Guam, Neuropathology and app lied neurobiology, 1991, Oct, 17 (5), p.
  • Parkinsoniz Dementia complex eg, Schmidt ML, 6 others, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral scierosisz parkinsonism ⁇ dementia comple x contain species of A j8 similar to those found in the amyloid pi aques of Alzheimer's disease and pathological aging, Act
  • frontotemporal dementia linked to chromosome 17 ⁇ Parkinsonism eg, Rosso SM, 3 others, Coexis tent tau and amyloid pathology in hereditary frontotemporal dement ia with tau mutations, Annals of the New York academy of scien ces, 2000, 920, p. 115—119
  • addictive grain-type dementia eg Tolnay M, 4 others, Low amyloid (A j8) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzhe imer's disease, Neuropathology and applied neurobiology, 1999, Aug. 25 (4), p.
  • Niemann-Pick disease eg, Jin LW, 3 others
  • Intra cellular accumulation of amyloiaogenic iragments of amyloid— ⁇ pr ecursor protein in neurons with Niemann—Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Pathology, 2004, Mar, 164 (3), p. 975—985)
  • Amyotrophic lateral sclerosis Acta Neuropathologica (Berl), 1999, May, 97 (5), p.
  • amyotrophic lateral sclerosis eg, Sasaki S, 1 other, Immunoreactivity of ⁇ -amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis ; Tamaoka A, 4 others, Increased amyloid ⁇ protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of neurology, 2000, Aug, 247 (8), p. 633-635; Hamilton RL, 1 other, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, A cta Neuropathologica, 20 04, Jun, 107 (6), p.
  • amyotrophic lateral sclerosis eg, Sasaki S, 1 other, Immunoreactivity of ⁇ -amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis ; Tamaoka A, 4 others, Increased amyloid ⁇ protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of neurology, 2000, Aug, 247 (8), p. 633-6
  • progressive supranuclear palsy eg Barrachi na M, 6 others, Amyloid— j8 deposition in the cerebral cortex in Dem entia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in A ⁇ PP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, N eurochemistry International, 2005, Feb, 46 (3 ), P. 253- 260; Primavera J, 4 others, Brain accumulation of amyloid— ⁇ in Non- Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer's Disease, 1999, Oct, 1 (3), p.
  • convulsions For example, Singleton AB, 13 others, Pathology of early -onset Alz heimer's disease cases be aring the Thrl l3— 114ins presenilin— 1 m utation, Brain, 2000, Dec, 123 (Ptl2), p. 2467— 2474), mild cognitive impairment (eg Gattaz WF, 4 others, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, Journal of Neur al Transmission, 2004, May, 111 (5), p.
  • mild cognitive impairment eg Gattaz WF, 4 others, Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment, Journal of Neur al Transmission, 2004, May, 111 (5), p.
  • arteriosclerosis eg, De Meyer GR, 8 others, Platelet phagocytosis and processing of ⁇ - amyioid precursor protein as a mechanis m of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Reserach, 2002, Jim 14, 90 (11), p. 1197—1204
  • “Ring group”, “6- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group” and “5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group” have the following meanings.
  • the "6- to 14-membered cyclic aromatic hydrocarbon ring group” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, which is preferable in the group.
  • Examples of the group include a phenyl group, an indur group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptalyl group, a biphenyl group, a fluorine group, a phenol group, a phenanthryl group, and an anthracene group.
  • the “5 or 14-membered aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group having 5 and 14 carbon atoms, and is preferable in the group.
  • the group include (1) pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, birazinyl group, virazolyl group, imidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indolizyl group, pryl group.
  • the "6- to 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group” refers to a 6- to 14-cyclic aliphatic hydrocarbon group, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group.
  • a cyclic aliphatic hydrocarbon group consisting of 4 carbon atoms is meant.
  • the "5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group” is 1) the number of atoms constituting the ring is 5 to 14, and 2) 1 to 5 atoms constituting the ring, for example, A nitrogen atom, O or S containing a heteroatom such as 3) and 3) one or more carbonyl groups, double bonds or triple bonds in the ring, which may be 5 or Not only a 14-membered non-aromatic heteromonocyclic group, but also a saturated heterocyclic group condensed with an aromatic hydrocarbon ring group, or a saturated hydrocarbon ring group or a saturated heterocyclic group fused with an aromatic heterocyclic group .
  • 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group examples include azetidyl ring, pyrrolidyl ring, piberidyl ring, azepar ring, azo-ring ring, tetrahydrofuranyl ring, tetrahydrovillar.
  • Substituent group Al, substituent group A2, substituent group A3, substituent group A4, substituent group A5, substituent group A6, substituent group A7, substituent group A8 and substituent group A9 are as follows: The group of is shown.
  • Substituent group A1 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom or (3) a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-6 alkoxy group) Or a group selected from the group consisting of a C3-8 cycloalkyl group and a C16 alkyl group, which may be substituted with 3 or 3 substituents.
  • Substituent group A2 consists of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom or (3) a cyan group and (4) C1 6 alkoxy group (the CI 6 alkoxy group is a halogen atom, cyano group, C1-6 alkoxy group, C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group and C3-8 cycloalkyl group) It is substituted with 1 or 3 selected substituents.
  • Substituent group A3 includes (1) a hydrogen atom or (2) a C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyano group, C2- 6 alkyl group, C2-6 alkyl group, C3-8 cycloalkyl group, C1-6 alkoxy group, C1-6 alkylthio group, C1-6 alkylsulfier group, C1-6 alkylsulfol group, C1 6 alkyl carbo ol group, amino group (the amino group may be substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms as appropriate), or substituent group A4.
  • the C1 6 alkyl group is a formyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a protecting group, a cyano group, C2- 6 alkyl group,
  • substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and may be substituted with 3 substituents, 5 14-membered aromatic bicyclic group, substituent group A4 force is also selected 1 or 3 may be substituted with 3 substituents, 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group, substituent group A4 force 5 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group and one X—A (
  • X represents an imino group, O or 1 S, and A may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A4, 6 or 14 members.
  • An aromatic hydrocarbon ring group or a 5-membered or 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group.
  • Substituent group A4 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) nitro group, (6) C3-8 cycloalkyl group, (7 ) C2-6 alkyl group, (8) C2-6 alkyl group, (9) C3-8 cycloalkoxy group, (10) C3-8 cycloalkylthio group, (11) formyl group, (12) C 1-6 alkylcarbole group, (13) C 1-6 alkylthio group, (14) C1 6 alkylsulfur group, (15) C1-6 alkylsulfol group, (16) hydroxyimino group, ( 17) C1-6 alkoxyimino group, (18) substituted with 1 or 3 substituents selected from substituent group A4 ⁇ C1-6 alkyl group, (19) from substituent group A4 May be substituted with 1 or 3 substituents selected !, C1-6 alkoxy group, (20) amino optionally substituted with 1
  • Substituent group A5 includes (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 alkyl group).
  • An alkoxy group, a formyl group, a C1 6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group can be substituted with 1 or 2 carbon atoms on the C 1-6 alkylene group,
  • the alkyl group can form a cyclic group (which can be substituted with an oxygen atom of the methylene group S1 on the ring of the cyclic group) together with the carbon atom to be bonded)), C1— 6 an alkoxy group, an amino group (the amino group may be optionally substituted with a C1 6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), and 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A6 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, 1 selected from substituent group A6 Substituted with 3 substituents ⁇ 5 to 14 membered aromatic heterocycle, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A6 5 to 14 membered non-aromatic A heterocyclic group and —X—
  • a group force which is also a force is selected 1 or 3 and may be substituted with a substituent of 3).
  • a 1 or 3 substituent selected from the substituent group A6 Is replaced with , 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, (4) substituted with 1 or 3 substituents selected from Substituent group A6, 5 or 14-membered aromatic heterocyclic ring A group or (5) -XA 2 , wherein X and A 2 have the meanings given above.
  • Substituent group A6 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3-8 cycloalkyl group, (6) C3-8 cycloalkoxy Group, (7) C1-6 alkyl carbonyl group, (8) C1-6 alkylthio group, (9) C1 6 alkyl sulfier group, (10) C 16 alkyl sulfol group, (11) 16-alkyl group (the 16-alkyl group includes a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a 6- to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, and —O—A 3 (Wherein A 3 is 1!
  • Substituent group A7 consists of (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C3-8 cycloalkyl group, (4) C3-8 cycloalkoxy group, (5) C1-6 alkyl group ( The C1 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom and a substituent of 1 to 5 selected from the group force of C1 6 alkyl group, and (6) C1-6 alkoxy group (the C1- 6 alkoxy groups may be substituted with 1 and 5 halogen atoms, or may form a cyclic group together with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bound), ( 7) an amino group (the amino group may be optionally substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 atoms or a rogen atom), (8) 1 selected from the substituent group A 7; Substituted with 3 substituents, 5 or 14 membered non-aromatic hetero A cyclic group, (9) —CO—A
  • the substituent group A8 includes (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, and (3) a C1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms). ), (4) C1-6 alkoxy group or (5) 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group.
  • Substituent group A9 includes (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) cyano group, (5) C3-8 cycloalkyl group, (6) C2-6 alkke- (7) C2-6 alkyl group, (8) C 2-6 alkyloxy group, (9) C2-6 alkyloxy group, (10) C3-8 cycloalkoxy group, (11) C3-8 cycloalkylthio group, (12) C1-6 alkylcarbole group, (13) C1-6 alkylthio group, (14) C1-6 alkylsulfier group, (15) C3-8 cycloalkylsulfur group Fier group, (16) C1-6 alkylsulfol group, (17) C3-8 cycloalkylsulfol group, (18) Substituent group A4 force selected 1 or 3 substituents C 1-6 alkyl group, (19) Substituent group A4 force is also selected 1 or 2 and C1-6 alk
  • Substituent group A4 force is also selected 1 or 3 and substituted with 3 substituents 14-membered aromatic heterocyclic group, (24) Substituent group A4 selected from 1 to 3 substituents selected from group A4 6-membered 14-membered A non-aromatic hydrocarbon ring group or (25) a substituent selected from 1 to 3 substituents selected from the substituent group A4, a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group;
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • C1-6 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an i propyl group, and an n butyl group.
  • C16 alkoxy group refers to a group in which a hydrogen atom of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an oxygen atom.
  • Preferred groups include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, n Propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec butoxy group, tertiary butoxy group, n-pentoxy group, i-pentoxy group, sec pentoxy group, tertiary pentoxy group, n— Hexoxy, i-hexoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, 1-methyl-2-ethylpropoxy, 1-ethyl-2-methylpropoxy, 1, 1,2- Trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropyloxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,3 dimethylbutoxy group, 2-methylpen
  • C 1-6 alkylsulfonyl group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfonyl group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups include, for example, methanesulfo- Group, ethanesulfol group and the like.
  • amino group optionally substituted with a C1 6 alkyl group refers to an amino group that may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups include, for example, an amino group, methyl group, and the like. Examples include a mino group, an ethylamino group, a propylamino group, and a dimethylamino group.
  • the "C2-6 alkenyl group” refers to a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and preferred groups include, for example, a bur group, a allyl group, a 1 probe group, an isopropyl group.
  • Base group 1-butene-1-yl group, 1-butene-2-yl group, 1-butene-3-yl group, 2-butene-1-yl group, 2-butene-2-yl group And straight-chain or branched alkenyl groups such as groups.
  • the "C2-6 alkyl group” refers to an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups include, for example, an ethur group, a 1 propyl group, and a 2-propyl group.
  • linear or molecular chain alkyl groups such as a group, butynyl group, pentynyl group and hexyl group.
  • C3-8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Preferred examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Group, cycloheptyl group, cyclooctyl group and the like.
  • C16 alkylthio group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfur atom in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups include, for example, a methylthio group, an ethylthio group, n -Propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, tertiary butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, neopentylthio group, n-hexylthio group, 1-methylpropylthio group, etc. It is done.
  • C16 alkyl sulfiel group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfiel group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred examples of the group include a methyl sulfiel group.
  • Ethylmethylsulfuryl group n-propylsulfiel group, i-propylsulfiel group, n-butylsulfiel group, i-butylsulfiel group, tertiary-butylsulfiel group, n-pentylsulfur
  • examples thereof include a ferro group, an i-pentyl sulfyl group, a neopentyl sulfiel group, an n-hexyl sulfiel group, and a 1-methylpropyl sulfiel group.
  • C 1-6 alkyl carbo group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a carbo yl group in an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include a acetyl group, propionyl group, and petityl group.
  • C3-8 cycloalkoxy group refers to a cyclic alkyl group having 3 or 8 carbon atoms, in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom
  • Preferable groups include, for example, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctoxy group, and the like.
  • the "C3-8 cycloalkylthio group” is a cyclic alkyl group having 3 or 8 carbon atoms! Represents a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfur atom, and preferred groups in the group include, for example, a cyclopropylthio group, a cycloptylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, and a cycloheptylthio group. And cyclooctylthio group.
  • C1 6 alkoxyimino group refers to a group in which a hydrogen atom of an imino group is substituted with a C1 6 alkoxy group, and preferred groups include, for example, a methoxyimino group, an ethoxyimino group, and the like.
  • C2-6 alkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • C2-6 alkyloxy group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with an oxygen atom in an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Preferred groups in the group include Examples thereof include straight-chain or branched alkynyloxy groups such as an ethuroxy group, a 1-propyloxy group, a 2-propyloxy group, a butyroxy group, a pentynyloxy group, and a hexynyloxy group.
  • C3-8 cycloalkyl sulfier group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfinyl group in a cyclic alkyl group having 3 and 8 carbon atoms
  • Preferable groups include, for example, cyclopropylsulfuryl group, cycloptylsulfuryl group, cyclopentylsulfuryl group, cyclohexylsulfuryl group, cycloheptylsulfuryl group, cyclooctylsulfuryl group and the like.
  • C3-8 cycloalkylsulfol group refers to a group in which one hydrogen atom is substituted with a sulfonyl group in a cyclic alkyl group having 3 and 8 carbon atoms.
  • Preferred examples of the group include, for example, a cyclopropylsulfol group, a cycloptylsulfol group, a cyclopentylsulfol group, a cyclohexylsulfol group, a cycloheptylsulfol group, and a cyclooctylsulfol group.
  • Preferred groups in the "hydroxyl group having a protecting group” include, for example, methoxymethyl ether group, tetrahydrovinyl ether group, tertiary butyl ether group, aryl ether group, benzoate group, acetate group, formate group, crotonate group.
  • C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, or together with the carbon atom to which the adjacent 16 alkoxy group is bonded, a cyclic group
  • Preferred examples of the C1-6 alkoxy group in the above-mentioned may include 1 to 5 halogen atoms” or a group together with the carbon atom to which the adjacent 1-6 alkoxy group is bonded.
  • the adjacent 1-6 alkoxy group S may be combined with a carbon atom to be bonded to form a cyclic group” means, for example, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, etc.
  • the formula 1 the formula
  • a compound that is an imidazolyl group or a triazolyl group or a pharmacologically acceptable salt that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Ar 1S substituent group A1 is preferred.
  • Ar ⁇ ⁇ may be substituted with a methyl group!
  • a compound that is an imidazolyl group or a pharmacologically acceptable salt power is most preferred.
  • Ar force Ar may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A2.
  • a compound having a pyridyl group or a phenol group or a pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • the xy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C2-6 alkyl group, C2-6 alkyl group, and C3-8 cycloalkyl group.
  • Alkyloxy group and C2-6 alkyloxy group Power group power that is substituted with 1 to 3 selected substituents, but more than a compound or pharmacologically acceptable salt that is a phenyl group Favor
  • Ar force A compound or drug that is a phenyl group optionally substituted with a C16 alkoxy group
  • Physiologically acceptable salt is more preferred
  • Ar 1S A compound that is a phenyl group that may be substituted with a methoxy group or a pharmacologically acceptable compound.
  • X force C1-6 alkylene group, C2-6 alkylene group or a compound having a single bond or a pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are groups selected from the substituent group A4 is preferred.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a group selected from the substituent group A5 Or a pharmacologically acceptable salt is more preferable,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C1-6 alkyl group is a hydrogen atom, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkoxy group, C 1 6
  • An alkyl group (the C 16 alkyl group can be substituted by 1 or 2 on the same carbon atom on the C 16 alkylene group, and the two C 1-6 alkyl groups are bonded together with a carbon atom to which the cyclic group (the cyclic A methylene group on the ring of the group may be substituted with one oxygen atom, may form)), a C1-6 alkoxy group, or a substituent group selected from A7 1 It may be substituted with 3 substituents, 6 or 14 membered aromatic hydrocarbon ring group, 1 selected from substituent group A7, or may be substituted with 3 substituents , 5 or 14-membered aromatic heterocyclic group or —O—A 4 (wherein
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt in which R 1 and R 2 are a 5- to 11-membered heterocyclic group represented by the formula ( ⁇ ) together with a nitrogen atom to which they are bonded is preferable.
  • R 1 and R 2 are formed together with the nitrogen atom to be bonded.
  • the substituent group A4 force is also selected 1 and 4 substituents are preferred.
  • the substituent of the 5- or 11-membered heterocyclic group represented by the formula ( ⁇ ) formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to be bonded includes a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, formyl Group, hydroxyimino group, C 1-6 alkoxyimino group, C1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is selected from 1 to 3 hydroxyl groups and 1 to 3 groups selected from substituent group A6) Substituted with a substituent, selected from 6-, 14-membered aromatic hydrocarbon ring group and substituent group A6 1 N !!, substituted with 3 substituents, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 5, 14 and 14-membered aromatic heterocyclic groups), substituents Substituent substituted with 1 or 3 substituents selected from group A6 ⁇ 6 or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, 1 or 3 substituents selected from substituent group A6 5- or 14-
  • Substituents for the 5- or 11-membered heterocyclic group represented by the formula (R) formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to be bonded include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C1 — 6-alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group is substituted with 1 or 3 substituents selected from 1 to 3, hydroxyl group or substituent group A8, 6 or May be substituted with a 14-membered aromatic hydrocarbon ring group), may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A8 V, 6, or 14-membered aromatic hydrocarbon ring group
  • R 1 is -X -X Ar
  • X is 1) a C1 6 alkylene group (the C1 6 alkylene group is a hydrogen atom, halogen,
  • R 1 is -X -X Ar
  • X is a C16 alkylene group (the C16 alkylene group is a hydrogen atom, halogen
  • a C1-6 alkoxy group an amino group (the amino group may be optionally substituted with a C16 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms) and a substituent group A7 It may be substituted with 1 or 3 substituents selected. 5 or 14 or a group force that is also a 14-membered non-aromatic heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • X represents a single bond or an oxygen atom
  • Ar represents a substituent group A7
  • a pharmacologically acceptable salt thereof is more preferably a 5- or 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • R 1 is represented by —X —X —Ar
  • Ar force may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A6 6 to
  • R 1 is represented by -X -X -Ar
  • Ar force may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A7 6
  • a 14-membered aromatic hydrocarbon group or a compound which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A7 or pharmacologically acceptable More salt is preferred
  • R 1 is represented by -X -X -Ar
  • R 1 is 6 or 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group or 5 or 14-membered non-aromatic heterocyclic group represented by formula (III),
  • Ar force Substituent group A4 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 to 6
  • a compound which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from A4 or pharmacologically acceptable Salt is preferred
  • a C1-6 alkyl group force which may be substituted with 1 to 3 selected substituents
  • a C1-6 alkoxy group (the C1-6 alkoxy group is 1 !, and 3 halogen atoms)
  • An amino group (the amino group may be optionally substituted with a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 halogen atoms), or a group selected from the substituent group A6.
  • R 1 is a 6-, 14-membered non-aromatic hydrocarbon ring group or 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group represented by the formula (III): Salt is preferred
  • R 1 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkyloxy group, a C1 6 alkyl group (the C1 6 alkyl group is a 1 to 3 halogen atom or a C1 6 alkyl group).
  • a C1 6 alkoxy group (the C1 6 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), an amino group (the amino group is 1 to 5 halogen atoms).
  • the compound of the general formula (1-1) can be prepared by reacting the amine compound (la) with the isocyanate compound (2) according to [Step 1-1].
  • [Step 1-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and known methods described in many documents can be used (for example, Japan Chemistry Society New Experiments Chemistry Course (Part 14) Organic Synthesis [ ⁇ ], Maruzen Co., Ltd., August 2005, pp. 428-429 Listed).
  • LO 0 equivalents of isocyanate compound (2) are usually stirred in an inert solvent.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but both inorganic bases and organic bases are effective.
  • inorganic salts include alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, hydrides, carbonates, bicarbonates, etc., among which potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, hydroxide Preferred are potassium, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like.
  • the organic base is preferably a tertiary amine such as triethylamine.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Solvents, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic solvents such as toluene, chloroform, and xylene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide, water Etc. can be used alone or as a mixture thereof. Of these, toluene, acetonitrile, dichloromethane, chloroform and the like are preferable.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, -20 ° C to 200 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • L represents a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group
  • R 3 represents It means a group selected from the substituent group A4.
  • the amine compound (la) can also be prepared according to [Step 2-1] in compound (3) strength.
  • [Step 2-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same reaction-like condition, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • a method of converting compound (3) (wherein L represents a hydroxyl group or a halogen atom) into an amine compound by a known technique ii) compound (3) (where is a -tro group, A method of converting from a nitrile group, an oxime group, an azide group or an amide group by a known reduction reaction; iii) a known reductive reaction from the compound (3) (wherein L represents a carboxylic group)
  • Examples include a method of conversion by an amination reaction.
  • an imide compound such as phthalimide
  • the desired amine compound (la) can be efficiently obtained by a two-step reaction or the like in which treatment is performed with 0 to 3.0 equivalents of hydrazine.
  • the reaction temperature should be sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesired byproducts, and the condensation with the first stage imido compound is preferably, for example, ice-cold to 100
  • the second stage hydrazine treatment is preferably at 50 to 100 ° C., for example.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and the condensing agent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methanol, ethanol and the like are preferable for the second-stage reaction in which tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the corresponding halogenated alkyl compound (3) is condensed with an imide compound by techniques known to those skilled in the art and then treated with, for example, 1.0 to 3.0 equivalents of hydrazine.
  • the desired amine compound (la) can be obtained efficiently.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and the condensation with the first stage imido compound is preferably, for example, from ice-cold to 100
  • the second stage hydrazine treatment is preferably, for example, 50 to: LOO ° C.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and the condensing agent used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but the first stage reaction is, for example, jetyl ether.
  • the second stage reaction in which tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like are preferable, methanol, ethanol and the like are preferable.
  • the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the reduction reactions described in many known literatures can be used (for example, “Chemical Society of the Chemical Society of Japan (Section 14) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [111]”), Maruzen Co., Ltd., February 1978, p. 1333-1341).
  • the desired amine compound can be efficiently obtained by, for example, a catalytic reduction method using a metal catalyst or a reduction method using a metal hydride. can get.
  • the catalytic reduction method is preferably performed, for example, in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 100 atm.
  • the metal catalyst used in this reaction is preferably, for example, platinum, acid platinum, platinum black, Raney nickel, palladium-carbon or the like.
  • the metal catalyst is, for example, in the range of 1 to 100%, preferably in the range of 1 to 50%, for example, by weight with respect to the compound (3).
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • methanol, ethanol, jetyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride , Black mouth form, ethyl acetate and the like are preferable.
  • acidic substances such as acetic acid or hydrochloric acid may be added as appropriate!
  • the reaction temperature is favorable! / Reverse without promoting the formation of by-products
  • the temperature should be sufficient to complete the reaction, and is preferably, for example, room temperature to 100 ° C, more preferably, for example, room temperature to 50 ° C. Under preferred reaction conditions, the reduction reaction is completed in 1 to 24 hours.
  • the desired amine compound (la) can be efficiently obtained preferably by using lithium aluminum hydride or diborane.
  • the metal hydride is preferably used in an amount of, for example, 1.0 to 100.0 equivalents, more preferably, for example, 1.0 to 10.0 equivalents with respect to the compound (3). be able to.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • jetyl ether, tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • the reduction reaction temperature of the reduction method using metal hydride should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably ice-cold to 100 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • a reductive amination reaction known to those skilled in the art (for example, “New Experimental Chemistry Course edited by the Chemical Society of Japan (VIII): Synthesis and reaction of organic compounds [111]”, Maruzen Co., Ltd., 1978 2 Mon., p. 1380-1384) can be used, and the acid (preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid such as acetic acid, etc.) between the corresponding carbo-louis compound (3) and the amine compound.
  • the acid preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid such as acetic acid, etc.
  • Organic acid such as methane sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, camphor sulfonic acid or organic acid salts such as pyridinium p-toluene sulfonate, Lewis acid such as titanium (IV) isopropoxide, etc.
  • the imine compound obtained in (1) is reduced with a metal hydride such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • a palladium catalyst such as Pd—C or platinum oxide is preferred.
  • the amine compound is preferably used in an amount of, for example, 0.5 to 50.0 equivalents, more preferably 1.0 to LO. 0 equivalents relative to the carbonyl compound (3).
  • the acid catalyst is a carbon compound. For example, 0.01 to 10.0 equivalents, more preferably 0.1 to 5.0 equivalents can be used relative to product (3).
  • the intermediate imine compound is an aminic compound and a carbo-louie compound (3), preferably an aromatic hydrocarbon such as toluene, xylene or benzene, or an ether such as jetyl ether.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc., more preferably in a solvent such as benzene, toluene, etc., preferably from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., more preferably from room temperature to 100, for example.
  • ° C it can be obtained, for example, by reacting, for example, for 1 to 24 hours, more preferably, for example, 1 to: L0 hours.
  • the obtained imine compound can be subjected to a reduction reaction without purification or by once distilling off the solvent and substituting with a solvent suitable for the reducing agent.
  • a metal hydride used as the reducing agent, for example, 1.0 to 10.0 equivalents can be preferably used with respect to the carbonyl compound (3).
  • a metal catalyst it is preferably used in a weight ratio of, for example, 1 to L00%, more preferably 1 to 10% with respect to the carbo-louis compound (3). it can.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably used when a metal hydride is used as a reducing agent.
  • a metal hydride for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol or the like can be used. More preferably, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran can be used.
  • diethyl ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol or the like can be used, and more preferably, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or the like can be used. .
  • the reduction reaction is preferably, for example, 20 to 100 ° C., more preferably, for example, 0 to 60 ° C., and preferably, for example, 1 to 24 hours.
  • the amine compound (la) can be obtained, for example, by reacting for 1 to L0 hours.
  • an amine compound (la) in the case of hydrogenation using a metal catalyst, for example, room temperature to 100 ° C, more preferably, for example, room temperature to 50 ° C, preferably, for example, 1 to 24 hours, more preferably, for example, by reacting for 1 to 10 hours, an amine compound (la) can be obtained.
  • a metal catalyst for example, room temperature to 100 ° C, more preferably, for example, room temperature to 50 ° C, preferably, for example, 1 to 24 hours, more preferably, for example, by reacting for 1 to 10 hours, an amine compound (la) can be obtained. Togashi.
  • the progress of the reductive amination reaction of iii) can be monitored by a known chromatographic technique. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the compound (3) can be prepared, for example, as shown above, but the compound (3) is not limited to this, and the preparation methods differ depending on the meanings of X and L.
  • compound (3) (herein, L represents a hydroxyl group or an oxime group) can be prepared from compound (5a) according to the above-mentioned [Step 3-3].
  • compound (3) (here, L represents a halogen atom, an azide group or a nitrile group) can be prepared from ii) compound (6a) according to [Step 3-4].
  • [Step 3-3] indicates a reduction reaction or an oximation reaction.
  • [Step 3-3] varies depending on the starting materials, but the conditions of this reaction may be used. Especially limited Well-known methods described in many literatures (for example, New Experimental Chemistry Course edited by The Chemical Society of Japan (Part 14) Organic Synthesis [ ⁇ ], Maruzen Co., Ltd., August 2005, pages 1-49) Can be used! /.
  • [Step 3-3] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as the conditions are the same as in this reaction, and is a known method described in many literatures (for example, New Experimental Chemistry Course edited by The Chemical Society of Japan (XIV) Organic Synthesis [11], Maruzen Co., Ltd., August 2005, pp. 417-419) can be used.
  • carbonyl compound (4) or (5a) preferably, for example, 1.0 to: in the presence of L00 equivalent of a base or in the presence of an acid, preferably, for example, 1.0 to: L00 equivalent Of hydroxylamine (or its monohydrochloride) in a solvent.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, inorganic bases such as sodium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate , Organic bases such as triethylamine, pyridine and aqueous ammonia.
  • the acid to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, for example, acetic acid and the like are preferable.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent.
  • alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, and ethylene glycol are used.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting the formation of a preferable! /! By-product, and is preferably 20 ° C to 100 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization. In the case of ii), [Step 3-4] indicates a halogenation reaction and an azidation reaction.
  • [Step 3-4] varies depending on the starting material, but the reaction-like conditions are particularly important.
  • Known methods described in many literatures without limitation for example, New Experimental Chemistry Course edited by The Chemical Society of Japan (No. 19) Organic Synthesis [1], Maruzen Co., Ltd., June 1992, 438-446) Page).
  • [Step 3-4] is used as a starting material. Therefore, it is not particularly limited as long as the conditions are different for this reaction-like condition, and it is described in many literatures! Maruzen Co., Ltd., August 2005, pp. 480-487) can be used.
  • Compound (6a) can be prepared, for example, by subjecting compound (5a) to a reduction reaction or subsequent conversion to a leaving group according to [Step 3-2].
  • [Step 3-2] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition, and is known in many literatures (for example, edited by the Chemical Society of Japan). Laboratory Chemistry Course (No. 14) Organic Synthesis [ ⁇ ], Maruzen Co., Ltd., August 2005, 1 page 49, Bailey, W., Org. Synt h. 81 page, 204, page 121. ) Can be used.
  • the carbonyl compound (5a) can be prepared from the carbonyl compound (4) according to [Step 3-1].
  • [Step 3-1] includes different preparation methods depending on the meaning of X, and can be prepared from the carbonyl compound (4) using methods known to those skilled in the art.
  • Ar represents an imidazolyl group
  • L represents an aldehyde group
  • a sulfonic acid ester group such as sulfonic acid ester, trialkyltin group, boronic acid or boronic acid ester group or -tro group, L is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, bromine;
  • a halogen atom such as an atom or iodine atom, a sulfonate group such as trifluoromethanesulfonate, a leaving group such as a trialkyltin group or a boronic acid or boronic ester group, L is a fluorine atom, a chlorine atom , Bromine atom or iodine atom
  • the carbonyl compound (4) can be prepared according to [Step 44] using, for example, the compound (10) as a starting material. That is, [Step 4 4] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and methods known to those skilled in the art can be used. For example, 1.0 to 5.0 equivalents of compound (9) with respect to compound (10) and 1.0 to 5.0 equivalents of base with respect to compound (10). Stir in a solvent in the presence or absence (see, for example, DD Davey et al., “J. Med. Chem.”, 1991, 39 ⁇ , p. 267 1-267).
  • the base used preferably includes, for example, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate and the like.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N dimethylform are used.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • the reaction is complete in 1 to 24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the carbonyl compound (4) can be prepared according to [Step 45] using, for example, the compound (7) as a starting material. That is, [Step 4-5] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and a method known to those skilled in the art can be used. it can.
  • compound (7) (where L is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom)
  • a sulfonic acid ester group such as trifluoromethanesulfonic acid ester group
  • a Bülstin compound after being converted to a vinyl compound by a Stille coupling reaction, followed by an ozone acid reaction.
  • Techniques see, eg, SS Chandran et al., “Bioorg. Med. Chem. Lett.”, 2001, 11 p. 1493-1496
  • carbon monoxide insertion reactions using transition metal catalysts see, for example, T. Okano et al., “Bull. Chem. Soc. Jpn.”, 1994, 67 ⁇ , p. 2329-2332)! You can also.
  • Compound (10) used in this step can be obtained by commercially available force or a technique known to those skilled in the art. If not commercially available, preferred compound (10) (where L is
  • Compound (7) can be obtained by techniques known to those skilled in the art.
  • the compound (8) is prepared as a starting material via [Step 4-4], or ii) the amine compound (6) is used as a starting material according to [Step 4-2]. It can also be prepared.
  • the compound (7) can be obtained according to the above-mentioned [Step 4-4].
  • the first step is preferably performed in a mixed solvent of, for example, 2.0 to 10.0 equivalents of acetic anhydride and 10.0 to 20.0 equivalents of formic acid with respect to the compound (6).
  • the treatment is preferably performed at an ice-cold temperature to 50 ° C.
  • the base used in the second step is preferably used in an amount of, for example, 1.0 to 5.0 equivalents, preferably, for example, sodium hydride, relative to compound (6).
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • potassium iodide, sodium iodide or the like may be added. These additives are preferably used in an amount of, for example, 0.1 to 10.0 equivalents relative to compound (6).
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example.
  • the third step is preferably relative to compound (6), for example, in a mixture of 5.0 to 10.0 equivalents of ammonium acetate and 10.0 to 20.0 equivalents of acetic acid. Is preferably treated at a temperature of 50 to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • compound (11) can be obtained by commercially available force or by techniques known to those skilled in the art.
  • the preferred compound (11) can also be obtained the corresponding carbo-Louis compound by a halogenation reaction known to those skilled in the art (for example, New Experimental Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 19)).
  • the amine compound (6) can be obtained by commercially available force or by techniques known to those skilled in the art.
  • -tro compound (5) (wherein L is an alkoxycarbo
  • a preferred amine compound (6) is commercially available or a compound (8) obtained by a technique known to those skilled in the art as a starting material, [Step 4-3] coupling reaction In It can also be prepared accordingly. That is, the coupling reaction in [Step 4-3] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same as the reaction, and methods known to those skilled in the art can be used.
  • a known two-step method of debenzophenone reaction after a coupling reaction of benzophenone imine using a transition metal catalyst can be used (for example, SL Buchwald et al., “Tetrahedron Lett.”, 1997 Year, 38 ⁇ , p. 6367-6370 or ⁇ . F. Hartwig et al., “J. Am. Chem. Soc.”, 199 8, 120 ⁇ , p. 827—828).
  • the benzophenone imine coupling reaction is preferably carried out, for example, in the amount of 1.0 to 10.0 equivalents relative to compound (8) and compound (8) under a catalyst of 0.01 to 0.2 equivalents. Stir benzophenone in solvent.
  • the catalyst used is preferably, for example, palladium (II) acetate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( Known palladium complexes such as 0) or known nickel catalysts such as (1,5 cyclooctagen) nickel (0) can be used.
  • triphenylphosphine preferably, for example, triphenylphosphine, tri-trilphosphine, tritertiarybutylphosphine, 2- (ditertiarybutylphosphino) biphenyl, 2, Phosphorus ligands such as 1,2-bis (diphenylphosphino) 1,1,1, binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane or 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol May be added as appropriate.
  • a preferable result may be obtained in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is used in a coupling reaction like this reaction.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the transition metal catalyst to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the coupling reaction, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example.
  • This reaction is inert gas More preferably, it is performed in a nitrogen atmosphere, for example, in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the post-treatment in the second stage can be performed using a method known to those skilled in the art (for example, ⁇
  • the preferred amine compound (6) can be modified with L by a method known to those skilled in the art.
  • L can be converted from a hydrogen atom to a halogen substituent
  • the nitro compound (5) can be obtained by commercially available forces or techniques known to those skilled in the art.
  • preferred compound (5) (wherein L is a fluorine atom,
  • Chlorine atom, bromine atom or iodine can be efficiently obtained by the corresponding atomization reaction known to those skilled in the art (for example, “New Experimental Chemistry Course edited by the Japanese Society of Chemistry (No. 14 ) Synthesis and Reaction of Organic Compounds [ ⁇ ] ", described in Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.
  • Ar represents a triazolyl group
  • L represents an aldehyde group
  • 2 1 2 Is a carbon group such as a acetyl group, an alkoxycarbo group such as a methyl ester group, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a sulfonate group such as a trifluoromethane sulfonate ester.
  • a carbon group such as a acetyl group, an alkoxycarbo group such as a methyl ester group, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a sulfonate group such as a trifluoromethane sulfonate ester.
  • Trialkyltin group, boronic acid, boronic acid ester group or -tro group, L is a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine
  • a halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom, triflate Ruo b sulfonic acid ester group such as methanesulfonic acid ester le, a leaving group such as trialkyltin group or a boronic acid or boronic Sane ester group
  • R 4 is the In the group selected from the substituent group A3, R 7 and R 8 each represent a group selected from the substituent group A1, and R 9 represents a C 1-6 alkyl group.
  • Carbonyl compound (4) can be prepared according to the above-mentioned [Step 4 4] and [Step 45].
  • Compound (7) can be obtained by techniques known to those skilled in the art.
  • the compound (8) is prepared as a starting material through [Step 4-4], or ii) the amine compound (6) is used as a starting material in [Step 5-1]. Therefore, it can also be prepared.
  • the compound (7) can be obtained according to the above-mentioned [Step 4-4].
  • compound (7) can be obtained by techniques known to those skilled in the art.
  • the amine compound (6) can be prepared as a starting material according to [Step 5-1].
  • [Step 5-1] is: i) In the case of Ar force 2, 4] triazole, the diazonium salt generated with sodium nitrite in the first step is treated with stannic chloride to hydrazine. After that, it can be efficiently converted to the compound (7) by condensation with thioimidate in the second stage and ring closure with orthoester in the presence of the base in the third stage.
  • the first stage is preferably, for example, in a hydrochloric acid solvent, preferably at ⁇ 20 ° C. to 0 ° C., for example, with respect to compound (6), preferably 1.0 to 1.1 equivalents.
  • the compound (6) is preferably treated with, for example, 3.5 to 4.0 equivalents of salt and tin at the same temperature. It is preferable.
  • the thioimidate used in the second step is a reaction of the corresponding thioamide compound in an ether solvent with compound (6), for example, preferably 1.0 to 10.0 equivalents of methyl iodide at room temperature. Can be easily obtained.
  • Thioimidate is preferably for compound (6), for example from 1.0 to 1.1.
  • an alcohol-based solvent such as methanol or ethanol preferably has an ice-cooling power room temperature.
  • 5 to 15 equivalents of orthoester are preferably used with respect to compound (6), and preferably 1.0 to 3.0 equivalents with respect to compound (6).
  • the base used for example, potassium carbonate, triethylamine, pyridine and the like can be used, but pyridine is more preferable.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to the reflux temperature of the solvent, for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable byproducts can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • Isocyanate (2) is a commercially available force, a method known to those skilled in the art (for example, New Experimental Chemistry Course edited by Japan Chemical Society (No. 14) Organic Synthesis [11], Maruzen Co., Ltd., August 2005, 537-page 542).
  • a method of converting from a corresponding carboxylic acid compound or acid chloride by a known method for example, i) a method of converting from a corresponding amin compound by a known method, and ii) a method of converting from a corresponding amin compound by a known method.
  • the azidating agent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is preferably a diCC alkylphosphoryl azide such as dimethyl phosphoryl azide, jetyl phosphoryl azide, dibutyl phosphoryl azide, diphf.
  • Di-C C arylenophosphophosphorinoles such as enninophosphorinoleazide and ditrinophosphophosphonoreazide
  • Alkali metal azides such as azide, azide hydrogen, azide sodium, and azide potassium
  • tri-C-C alkylsilyl azides such as trimethylsilyl azide, triethylsilyl azide, tritertiary butylsilyl azide, and more preferably di-C— C aryllhos
  • Di-C-C alkyl phosphoryl azide or di-C-C aryl phosphoryl azide is
  • acid salts e.g., acid chloride, acid promide or acid iodide, preferably acid chloride
  • carboxylic acid compound and a halogenoic acid C—C alkyl ester for example,
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate.
  • alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as potassium tertiary-butoxide, or triethylamine, diisopropylethylamine, N— Organic amines such as methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5 diazabicyclo [4. 3. 0] -5 nonene, 1,8 diazabicyclo [5.
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and the base to be used, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, hexane, cyclohexane Hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and hexane, acetone , Ketones such as 2-butanone, -tolyls such as acetonitrile, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, amides such as N-methyl-2-pyrrolidinone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or the like Is preferable when the phosphoryl azide is reacted.
  • hydrocarbons For example, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers.
  • azide hydrogen or alkali metal azide is reacted, for example, halogenated hydrocarbons, ethers or amides are preferable.
  • alkylsilyl azides are reacted, they are preferably hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers, more preferably hydrocarbons or ethers.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, 10 ° C to 100 ° C. Also, under preferred reaction conditions, this reaction is preferably completed, for example, in 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction of heating the obtained acid azide compound is preferably performed in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as the above-mentioned solvent, and more preferably, for example, aromatic carbonization Hydrogens, amides, and ethers are preferable, and aromatic hydrocarbons and ethers are more preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent, but is preferably room temperature to 150 ° C., for example.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Preferably, for example, the reaction is completed within 30 minutes to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • an inert solvent is preferably used, and it varies depending on the starting material and the base used, and is not particularly limited as long as it dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • Hydrocarbons such as petroleum ether, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide, Ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, -tolyls such as acetonitrile and isobutyric-tolyl, ethyl formate, ethyl acetate , Propyl acetate, butyl acetate , Esters such as
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate, an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate, or N —Methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, disop oral pyrethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pi oral lysinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine 2, 6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.
  • reaction temperature is Depending on the starting material, the inert solvent used, etc., the temperature should be sufficient to complete the reaction without accelerating the formation of undesired by-products, preferably from 20 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, the inert solvent used, the reaction temperature, and the like, it is preferably completed in, for example, 0.5 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • the compound of the general formula (I 2) can be prepared by reacting the isocyanate compound (lb) with the amine compound (12) according to the above-mentioned [Step 11].
  • the amine compound (12) can be obtained by commercially available force or by techniques known to those skilled in the art. If not commercially available, the amine compound (12) may be, for example, the corresponding alcohol compound, halogenated alkyl compound, nitro compound, nitrile compound, oxime compound, azide compound, amid compound, etc. Method known to those skilled in the art according to the above [Step 2-1] Can be used.
  • R 1 and X have the same meaning as described above, and represents the meaning of a hydrogen atom.
  • An isocyanato toy compound (lb) can be obtained, for example, by a method described in the above-mentioned [Preparation of isocyanato toy compound (2)] using a method known to many persons skilled in the art. .
  • the reaction shown above is an example.
  • an isocyanato-toy compound (lb) can be prepared from a carboxylated compound (13) according to [Step 6-1]. That is, [Step 6-1] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition, and known methods described in many documents can be used. (For example, described in K.
  • Ninomiya et al., Tetra hedron, 30 1, 1974, page 2151) Preferably, for example, in the presence of 1.0 to 100.0 equivalents of a base with respect to the carboxylic acid compound (13), Alternatively, it is reacted with 1.0 to 100. 0 equivalents of an azidating agent in the absence, and then the acid azide compound obtained in (1) is heated in a solvent to prepare an isocyanato compound (lb). Can be obtained. Examples of the base, solvent, reaction temperature, reaction time, and purification method used in this reaction are the same as those described in i) of [Preparation of isocyanate (2)].
  • the isocyanate compound (lb) can be prepared from the amine compound (la) according to [Step 6-2]. That is, [Step 6-2] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is the same as in the present reaction, and known methods described in many documents can be used. For example, the same method as ii) of the above [Preparation of Isocyanate (2)] can be mentioned. Preferably, it can be prepared, for example, by subjecting the amine compound (la) and triphosgene to a condensation reaction. (For example, described in HANESSIAN, S.
  • 1.0 to 10.0 equivalents of base with respect to the amine compound (la) In the presence or absence, 1.0 to: L00. 0 equivalents of triphosgene can be obtained in a solvent to obtain an isocyanato toy compound (lb).
  • Examples of the base, solvent, reaction temperature, reaction time, and purification method used in this reaction include the same methods as in ii) of [Preparation of isocyanate (2)].
  • X has the same meaning as above, L is an alkoxy group such as methyl ester 1 2
  • Bonyl group, R 4 and R 1Q are a group selected from the substituent group A3, and V is a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, an aryl group, a trifluoromethyl group, a tertiary butyl group or a tertiary butyl group.
  • a protective group for a carboxyl group such as a butyl dimethyl silyl group, Z is a phosphorous group such as a jet phosphor group, a diphenyl phosphor group or a bis (2,2,2-trifluoroethyl) phosphor group.
  • An acid ester group, or a phospho-um salt such as triphenyl phospho-mu-bromide, or a silyl group such as a trimethylsilyl group]
  • Carboxylic acid compound (13) is prepared by hydrolyzing ester compound (14) according to [Step 7-3]. That is, [Step 7-3] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a reaction-like condition, and is a known method described in many literatures (eg, New Experimental Chemistry edited by The Chemical Society of Japan). (Section 22: Organic Synthesis [IV] ”, Maruzen Co., Ltd., November 1992, p. 6-11) can be used.
  • esthetic For Louis compound (14) 1.0-: LOO. Stir in a solvent in the presence of 0 equivalents of base or acid.
  • the base to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • the acid to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, an organic acid such as trifluoroacetic acid or paratoluenesulfonic acid, or trisalt boron Lewis acids such as
  • the solvent to be used varies depending on the starting material and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, ethylene glycol or the like is used.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably room temperature to 100 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is complete in 1-24 hours and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by conventional chromatographic techniques or techniques known to those skilled in the art such as Z and crystallization.
  • the carboxylic acid compound (13) has a carbonyl compound (4) (where R 4 represents a hydrogen atom).
  • the force is also in accordance with [Step 7-1]. It can be prepared by carrying out an acid reaction. That is, although [Step 7-1] varies depending on the starting material, it is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and known methods described in many literatures (for example, New Experimental Chemistry Course edited by Chemical Society of Japan) (No. 22) Organic Synthesis [IV] ”, Maruzen Co., Ltd., November 1992, described on pages 1-5) can be used.
  • Compound (7) (where L is methyl)
  • the ester compound (14) can be prepared from the carbonyl compound (5a) and the compound (15) according to [Step 7-2]. That is, the coupling reaction in [Step 7-2] varies depending on the starting materials, but is not particularly limited as long as it is a condition similar to this reaction, and is known to those skilled in the art. Methods such as Wittig reaction, Horner-Emmons reaction, Peterson reaction (for example, “New Chemical Chemistry Course of the Chemical Society of Japan (No. 19) Organic Synthesis [1]”, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 57—85) Isometric force! / ⁇ .
  • compound (15) (where Z is a phospho-um salt) is present in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents of base relative to compound (15).
  • the compound (15) is stirred with 0.5 to 2.0 equivalents of the carbonyl compound (5a) in a solvent.
  • the compound (15) and base are first treated to form a phosphorus ylide, and then the carbo-Louis compound (5a) is calored, or the compound (15) and the carbonyl compound are mixed.
  • the solvent used depends on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • polar solvents such as nitromethane, acetonitrile, 1-methyl 2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1, 2 —
  • Ether solvents such as dimethoxyethane
  • nonpolar solvents such as benzene, toluene, xylene
  • alcohol solvents such as ethanol and methanol
  • halogen solvents such as chloroform, methyl chloride, water, etc. or a mixed solvent thereof It is.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, potassium Examples include alkali metal salts of alcohols such as tersialibroxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride. It is done.
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 78 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Although it is not particularly limited as long as it is, for example, polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy are preferable.
  • Ether solvents such as ethane, nonpolar solvents such as benzene, toluene and xylene, alcohol solvents such as ethanol and methanol, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide, Alkali metal salts of alcohols such as potassium tersalibutoxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride Or an alkali metal ammonia salt such as sodium amide.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium methoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as potassium tersalibutoxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene
  • organic metals such as butyl lithium and lithium diisobut
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably, for example, ⁇ 78 to 150 ° C. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Desirably, by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art, such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the Peterson reaction preferably comprises, for example, compound (15) (where W is a silyl group), preferably compound (15) in the presence of, for example, 1.0-5.0 equivalents of a base.
  • a base Preferably, for example, 0.5 to 2.0 equivalents of carbo-Louis compound (5a) is stirred in a solvent with respect to (15).
  • compound (15) and a base are first treated to form a carbanion, and then a carbo isomer (5a) is formed, or a compound (15) and a carbo-louie compound.
  • the solvent used varies depending on the starting material and the base used, and does not inhibit the reaction. Although it is not particularly limited as long as it dissolves, preferably, for example, polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2—
  • polar solvents such as 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2—
  • An ether solvent such as dimethoxyethane, a nonpolar solvent such as benzene, toluene and xylene, an alcohol solvent such as ethanol and methanol or water, or a mixed solvent thereof.
  • the base to be used varies depending on the starting material and the solvent, but preferably, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide, Alkali metal salts of alcohols such as potassium teriyaboxide, organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene, organic metals such as butyl lithium and lithium diisobutyramide, alkali metal hydrides such as sodium hydride or Alkali metal ammonia salts such as sodium amide.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium methoxide
  • Alkali metal salts of alcohols such as potassium teriyaboxide
  • organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicyclononene
  • organic metals such as butyl lithium and lithium
  • the reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 78 to 150 ° C., for example.
  • the reaction is preferably completed, for example in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques.
  • by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • the compound of the general formula (I 3) can be prepared by reacting the force rubamate compound (16) with the amine compound (12) according to [Step 8-1]. That is, [Step 8-2] varies depending on the starting material, but is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and known methods described in many literatures can be used. (For example, Thavonekham, B. et al., Synthesis, 10 ⁇ , 1997, described on pages 1189-1194, Raju, B. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8 ⁇ , 3043-3048) This reaction is preferably carried out in the presence of 1.0 to 100.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably, for example, pentane, hexane, octane, petroleum ether, rig in, etc.
  • Hydrocarbons formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; -tolyls such as acetonitrile and isobutyric-tolyl; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and jetyl carbonate Esters such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexanone and other ketones, nitro
  • the base used is preferably, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate, lithium hydride, Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium-tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium-tert-butoxide, lithium methoxide, alkali metals such as sodium trimethylsiloxide, potassium trimethylsiloxide, lithium trimethylsiloxide Trialkylsiloxides, methines, N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicycl
  • Organic bases such as 7-ene (DBU), or organometallic bases such as lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide, more preferably, for example, triethylamine.
  • the reaction temperature is sufficient to complete the reaction without promoting the formation of undesirable by-products, and varies depending on the starting materials, the inert solvent used, etc. ⁇ 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, for example, under preferable reaction conditions, and the progress of the reaction can be monitored by a known chromatography technique. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the compound of strong rubamate compound (16) can be prepared by reacting amine compound (la) with chloroformate or para-trophenyl chloroformate according to [Step 8-1]. .
  • [Step 8-1] has different forces depending on the starting materials. If matter not particularly limited, and can be force s using a known method described in many documents. (For example, described in Atwal, KS et al., J. Med. Chem., 39 ⁇ , 1996, 304-3 13). This reaction is preferably carried out in an inert solvent in an amine compound (la).
  • 1.0 to 10.0 equivalents of base preferably 1.0 to 10.0 equivalents of chloroformate or chloroformate para-trope is used. This is done by reacting.
  • the inert solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • carbonization such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, and rig-in.
  • Amides such as hydrogen, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphoric triamide, jetyl ether, diisopropyl Ethers, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, -tolyls such as acetonitrile and isobutyric-tolyl, ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate , Butyl acetate, carbonic acid jetty Esters such as acetone, methyl ethyl ketone, 4-methyl-2-pentanone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexanone and other ketones,
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate, lithium hydride, Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, Alkaline gold such as sodium-t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, alkali metal alkoxides such as potassium-t-butoxide, lithium methoxide, sodium trimethylsiloxide, potassium trimethylsiloxide, lithium trimethylsiloxide Trialkyl siloxides such as sodium methyl mercaptan, Echirumeru Mercaptan alkali metals such as sodium captan, N-methylmorpholine, triethylamine, tripropy
  • reaction time is, for example, 0.5 to 24 hours under preferable reaction conditions, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatography techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • Y represents the meaning of a hydrogen atom or a nitro group.
  • Compound (1-3) has a mixture of amine compound (la) and force rubamate compound (17).
  • the strong rubamate compound (17) can be prepared from the amine compound (12) according to the above-mentioned [Step 8-1] by a method known to those skilled in the art.
  • a and B are halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom, methanesulfonic acid ester group, paratoluenesulfonic acid ester group, trifluoro
  • n represents an integer of 0-3.
  • the compound of the general formula (I 4) can be prepared by subjecting the urea compound (19) or (21) to an intramolecular cyclization reaction according to [Step 91]. That is, although [Step 9-1] varies depending on the starting material, it is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and known methods described in many literatures (Santilli. A., J. Org. Chem., 31 ⁇ , 1966, 426, p. 8) can be used. Preferable examples include a method of stirring in a solvent in the presence of 1.0 to 10.0 equivalents of a base with respect to the urea compound (19) or (21). The base used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride or lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate
  • alkali metal salts such as cesium carbonate, metal alkoxides such as sodium methoxide, and tertiary butyl potassium.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • reaction temperature should be a temperature sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 0 ° C. to 200 ° C., for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction operations or Z and crystallization.
  • the compound of the general formula (I 4) can be prepared by reacting the urea compound (22) with the compound (23) according to [Step 92].
  • [Step 9-2] Although it varies depending on the starting material, it is not particularly limited as long as it is a condition like this reaction, and known methods (Santilli (A., J. Org. Chem., 31 ⁇ , 1966, 426) described in many literatures. (Described on page 8).
  • a method in which 1.0 to L0.0 equivalents of compound (23) is stirred in a solvent in the presence of 1.0 to L0.0 equivalents of base relative to urea compound (22). Can be mentioned.
  • the base used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited, but preferably, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride or lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, carbonate And alkali metal salts such as cesium, metal alkoxides such as sodium methoxide, and tertiary butyl potassium.
  • the solvent used in this reaction varies depending on the starting material and is not particularly limited. However, the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • tetrahydrofuran 1 , 4 Ether solvents such as dioxane or jetyl ether, halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloromouth ethane and black mouthform, polar solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, toluene, benzene, etc.
  • a nonpolar solvent or a mixture thereof The reaction temperature should be a temperature that is sufficient to complete the reaction without promoting formation of undesirable by-products, and is preferably 0 ° C to 200 ° C, for example. Under preferred reaction conditions, the reaction is preferably completed, for example, in 1 to 24 hours, and the progress of the reaction can be monitored by known chromatographic techniques. Undesirable by-products can be removed by techniques known to those skilled in the art such as conventional chromatographic techniques, extraction procedures or Z and crystallization.
  • Amine compound (18) can be prepared from compound (3) by a method known to those skilled in the art according to the above-mentioned [Step 2-1].
  • Amine compound (20) is on the market!
  • the corresponding starting material strength can be prepared by a method known to those skilled in the art in the same manner as in [Step 2-1] described above.
  • Test Example 1 [ ⁇
  • Embryonic cerebral cortex was isolated from 18-day-old Wistar rats (Charles River Japan, Yokohama, Japan) and subjected to culture. Specifically, fetuses were aseptically removed from pregnant rats under ether anesthesia. The brain was removed from the fetus and ice-cold L-15 medium (Invitrogen Corp. Cat # 11415— 064, Carlsbad, CA USA! / ⁇ ⁇ or SIGMA L1518, etc.). Cerebral cortex was collected from the isolated brain under a stereomicroscope. The collected cerebral cortex fragments were converted into an enzyme solution containing 0.25% trypsin (Invitrogen Corp.
  • the cells were dispersed by enzyme treatment at 37 ° C for 30 minutes. At this time, the enzyme reaction was stopped by adding inactivated horse serum. This enzyme-treated solution was centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes, and the supernatant was removed. The medium was added to the obtained cell mass 5 ⁇ : LOml.
  • the medium is Neurobasal medium (Invitrogen Corp. Cat # 21103— 049, Carlsbad, CA USA), 2% B27 supplement (Invitrogen Corp.
  • This cell dispersion is filtered through a 40 ⁇ m nylon mesh (Cell Strainer, Cat #. 35 — 2340, Becton Dickinson Laboratories Franklin Lakes, NJ, USA) to remove the cell mass and thereby suspend the nerve cell suspension. A liquid was obtained.
  • This neuronal cell suspension was diluted with a medium and pre-coated with poly-L or D-lysine.
  • a 96-well polystyrene incubator (Falcon Cat #. 35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA with poly- L-lysine coat in the following way, there is ⁇ ⁇ BIOCOAT cell environments Poly— D— lysine cell ware 96— w ell plate, Cat #.
  • Poly-L-lysine coating was performed as follows. A 100 / z gZml poly-L-lysine (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) solution was aseptically prepared using 0.1M Borate buffer (pH 8.5). The solution was added to a 96-well polystyrene incubator at 100 / z gZwell and incubated at room temperature for 1 hour or longer, or at 4 ° C or higher.
  • the coated 96-well polystyrene incubator was washed 4 times or more with sterilized water, then dried, or rinsed with sterile PBS or medium, and used for cell seeding. Seeded cells are 3% under 5% CO 95% air.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells were cultured for 3 days, and the whole medium was collected.
  • the obtained medium was an ELISA sample.
  • a ⁇ ⁇ -42 measurement was not diluted, but ⁇ ⁇ ⁇ -40 measurement was diluted 5-fold with the diluent supplied with the ELISA kit and used for each ELISA.
  • MTT assay was evaluated by MTT assay in the following manner. After recovering the medium, add 100 ml of the well-warmed medium and further dissolve it in D-PBS (-) (DULBECCO 'S PHOSPHA TE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA). (SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) solution was added at 81 / well. This 96-well polystyrene incubator is placed under 5% CO—95% air, 3 Incubated for 20 minutes in a 7 ° C incubator. Add 100 lZwell of MTT lysis buffer to the MTT buffer in a 37 ° C incubator under 5% CO — 95% air.
  • MTT lysis buffer was prepared as follows. Add lOOgSDS (sodium dodecyl sulfate (sodium lauryl sulfate), WAKO 191—07145, Osaka, Japan) to a solution of 250 mL each of N, N, -dimethylformamide (WAKO 0 45— 02916, Osaka, Japan) and distilled water. Dissolved. Furthermore, 350 1 each of concentrated hydrochloric acid and acetic acid was added to this solution to bring the final pH of the solution to about 4.7.
  • a well containing only the medium and the MTT solution was set as a background (bkg) without seeding the cells.
  • bkg was subtracted according to the following formula, the ratio (% of CTRL) to the control group (group not treated with drug, CTRL) was calculated, and the cell viability was compared and evaluated.
  • % of CTRL (A550— sample— A550— bkg) Z (A550— CTRL— bkg) X 1 00
  • A550 sample: 550 nm absorbance of sample well
  • ⁇ ⁇ ELISA is a human / rat j8 amyloid (42) ELISA kit from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (# 290-62601), and human Z rat ⁇ amyloid (40) ELISA. Kit ⁇ (# 294-62501), Human Amyloid beta (1-42) Assay Kit (# 27711), and Human Amyloid beta (1-40) Assay Kit (IBL Co., Ltd.) # 27713). The method was performed according to the manufacturer's recommended protocol (the method described in the package insert). However, the amount of A j8 ⁇ was determined using beta-amyloid peptide 1-42, rat and beta-amyloid pepti de 1-40, rat (Calbiochem. # 171596 [A j8], 171593 [A j8];)
  • the compound of the present invention had an effect of reducing the production of ⁇
  • salt refers to a pharmacologically acceptable salt, and a pharmacologically acceptable compound with a compound of general formula (I) that serves as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by A.
  • the salt is not particularly limited as long as it forms a salt.
  • halogen hydrohydrochloride for example, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • inorganic acid salt for example, sulfate, nitrate, peroxide, etc.
  • Chlorate phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.
  • organic carboxylate eg acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, kenate, etc.
  • organic sulfonic acid Salts eg methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfone Acid salts
  • amino acid salts eg aspartate, glutamate, etc.
  • quaternary amine salts alkali metal salts (eg sodium salts, potassium salts etc.), alkaline earth metal salts (eg magnesium salt
  • the preventive agent for diseases caused by A according to the present invention can be formulated by a conventional method.
  • Preferred dosage forms include, for example, tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules.
  • ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations can be used, and it can be formulated by conventional methods by incorporating ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; Higher alcohols such as stearyl alcohol and behelic alcohol; silicone oil; eg silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene Surfactant such as polyoxypropylene block copolymer; for example, hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polybutylpyrrolidone
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like
  • binders include, for example, polybulal alcohol, polybull ether, methylcellulose, ethylcellulose, Gum arabic, tragacanth, gelatin, Sierrac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, meglumine
  • disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, and carboxymethylcellulose.
  • Acidic acid, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. which are allowed to be added to pharmaceuticals as coloring agents
  • Powerful as flavoring agents are cocoa powder, heart force brain, aroma powder, heart force Oil, dragonfly, cinnamon powder, etc. are used.
  • oral preparations are compounds that are active ingredients or salts thereof, or hydrates and excipients thereof, and further, for example, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. Then, for example, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like are prepared by conventional methods. In the case of tablets and granules, for example, sugar coating or other appropriate coating may be used as needed.
  • injectable preparations for example, a pH preparation agent, a solubilizer, an isotonic agent, etc., and a solubilizing agent, a stabilizer, etc., if necessary, are added to prepare a conventional preparation.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by a conventional method.
  • the base material to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. can be used. For example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids.
  • the dosage of the therapeutic agent 'prophylactic agent according to the present invention varies depending on, for example, the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form' salt type, specific type of disease, etc.
  • Methyl iodide (463 g) was added dropwise at room temperature to a DMF (1 L) mixture of 3 hydroxy 4-trobenzoic acid (199 g) and potassium carbonate (450 g). The reaction solution was stirred at room temperature overnight, methyl iodide (230 g) was added to the reaction solution, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was added to ice water, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dried at 50 ° C. overnight to obtain 178 g of the title compound. The physical properties agreed with the reported values (CAS # 5081—37—8).
  • the obtained solid was air-dried overnight to obtain 7.10 g of the title compound. Furthermore, the crystallization mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: heptane acetate ethyl 2-propyl The title compound (2.65 g) was obtained.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an A

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ウレァ系—シンナミド誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下 A βという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な A |8産生低下剤に関する。 背景技術
[0002] アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経 原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、ァセチルコ リンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、 病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されて!、な 、。アルツハイマー病の根本 療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、 APPという。）の代謝産物である A βタンパクは、神 経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（ 例えば、非特許文献 1、 2参照)。 Α |8タンパクの主成分は、アミノ酸 40個からなる A β 40と C末が 2アミノ酸増えた Α β 42である。これらの Α β 40および 42は、凝集性が 高く（例えば、非特許文献 3参照)、老人班の主要構成成分であり (例えば、非特許 文献 3、 4、 5参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られる ΑΡΡおよびプレセネ リン遺伝子の変異は、これらの Α |8 40および 42を増加させることが知られている（例 えば、非特許文献 6、 7、 8参照)。したがって、 A |8 40および 42の産生を低下させる 化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されて 、る。
A j8は、 APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼによ り切り出されることにより産生する。このことより、 A β産生低下を目的として、ガンマセ クレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られ ているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えば L— 685, 458 (例えば、非特許 文献 9参照）、 LY— 411575 (例えば、非特許文献 10、 11、 12参照）等、ペプチドま たはペプチドミメティックである。
非特許文献 l :Klein WL,外 7名， Alzheimer' s disease— affected brain： Pre sence of oligomeric A β ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Scien ce USA 2003, Sep 2;100(18), p. 10417— 10422.
非特許文献 2:Nitsch RM,外 16名， Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22 ;3
8, p. 547-554.
非特許文献 3： Jarrett JT,外 2名， The carboxy terminus of the β amyl oid protein is critical for the seeding of amyloid formation： Implica tions for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 199 3, 32(18), p.4693-4697.
特許文献 4 : Glenner GG,外 1名， Alzheimer's disease： initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular a myloid protein, Biochemical and oiophysical research communication s, 1984, May 16, 120(3), p.885— 890.
非特許文献 5 : Masters CL,外 5名， Amyloid plaque core protein in Alzh eimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of
Science USA, 1985, Jun, 82(12), p.4245—4249.
非特許文献 6:Gouras GK,外 11名， Intraneuronal Αβ42 accumulation i n human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p . 15-20.
非特許文献 7:Scheuner D,外 20名， Secreted amyloid β—protein simila r to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increase d in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8) , p. 864-870.
非特許文献 8:Forman MS,外 4名， Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β― amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biolog ical Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51) , p. 32247- 32253.
非特許文献 9 : Shearman MS,外 9名， L— 685, 458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β— Prot ein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39 (30) , p. 8698-8704.
非特許文献 10 : Shearman MS,外 6名， Catalytic Site -Directed γ— Seer etase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically b etweeen Notch S3 and β— APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42 (24) , p. 7580- 7586.
特許文献 ll :Lanz TA,外 3名， Studies of A j8 pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque― free) Tg 2576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [ (2S)— 2— (3, 5— difluorophenyl)— 2— hydroxyethanoyl]— Nl— [ (7S)—5— methyl— 6— ox o— 6, 7― dihydro― 5H― dibenzo [b, d] azepin— 7— yl]— L— alaninamide (L Y— 411575) , The journal of pharmacology and experimental therap eutics, 2004, Apr, 309 (1) , p. 49— 55.
非特許文献 12 : Wong GT,外 12名， Chronic treatment with the γ— seer etase inhibitor LY— 411, 575 inhibits β― amyloid peptide productio n and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The j ournal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279 (13) , p. 12876— 12 882.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
上述の如ぐ APP力 A j8 40および 42の産生を抑制する化合物は、アルッハイマ 一病に代表される A βに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている が、優れた薬効を有する Α |8 40および 42の産生を抑制する非ペプチド性ィ匕合物は 未だ知られていない。したがって、 A |8 40および 42の産生を抑制する新規な低分子 化合物が求められている。 課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討を行 、、 APPから A β 40および 42の産生を抑制する非 ペプチド性のシンナミドィ匕合物を初めて見出し、アルッノヽイマ一病に代表される Α β に起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
[0005] すなわち、本発明は、
1) 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、
Arは、下記置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ィ ミダゾリル基またはトリァゾリル基を示し、
Arは、下記置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ピ
2
リジニル基またはフ 二ル基を示し、
Xは、単結合、下記置換基群 A3から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても よい C1— 6アルキレン基または下記置換基群 A3から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもょ 、C2— 6ァルケ-レン基、
R1および R2は、
(1)同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される基を示すか、
(2)結合する窒素原子と一緒になつて、置換基群 A4力も選択される 1ないし 4の置換 基で置換されてもよい式 (II)
[化 2] (Π)
Figure imgf000007_0001
[式中、 Yは、 (1)—ΝΗ—、 (2)— Ο—、 (3)— S—、 (4)—SO—、 (5)—SO —、 (
1 2
6)— CH 一、 (7) -CO- , (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示す)、（11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13 および R14は、同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す) を示し、
mおよび mは、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5ないし 11員複素環基を示し、 a b
R3は、
下記置換基群 A4から選択される基を示すか、
—N— CO— N—R2と一緒になつて 5ないし 8員環基を示す]で表される化合物また は薬理学的に許容される塩；
置換基群 Al : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子および（3) C1— 6アルキル基 (該 C 1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1 6アルコキシ基、 C3— 8 シクロアルキル基および C1 6アルキルカルボ-ル基からなる群から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、)。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) C1 6ァ ルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルコキシ 基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキル基から なる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、)。
置換基群 A3： (1)水素原子および（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァ ルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルチオ基、 C 1— 6アルキルスルフィエル基、 C 1— 6アルキルスルホ- ル基、 C1 6アルキルカルボ-ル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原 子を適宜有する CI 6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基、置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および一 X— A (ここにお 、て、 Xは、 イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員 芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて ちょい)。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
2) Ar力 （1)水素原子および（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1 な!、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、)力もなる群力も選択される 1もしくは 2の 置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基もしくはトリァゾリル基である、上記 1)記載 の化合物または薬理学的に許容される塩；
3) Ar力 C1— 6アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基である、上記 2)記載 の化合物または薬理学的に許容される塩；
4) Ar力 メチル基で置換されてもよいイミダゾリル基である、上記 3)記載の化合物 または薬理学的に許容される塩；
5) Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4) C1 6アルコキシ基
2
(該 C 1—6アルコキシ基は、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキル基力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、） 、（5) C2— 6ァルケ-ルォキシ基および（6) C2— 6アルキ-ルォキシ基からなる群か ら選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフ ニル基である、上記 1)記載 の化合物または薬理学的に許容される塩；
6) Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) C1 6アルコ
2
キシ基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフ ニル基で ある、上記 5)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
7) Ar力 C1 6アルコキシ基で置換されてもよいフエ-ル基である、上記 6)記載
2
の化合物または薬理学的に許容される塩；
8) Ar力 メトキシ基で置換されてもよいフ -ル基である、上記 7)記載の化合物ま
2
たは薬理学的に許容される塩；
9) X力 C1 6アルキレン基である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容 される塩；
10) X力 C2— 6ァルケ-レン基である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に 許容される塩；
11)X ^\単結合である、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩； 12 1および R2が、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択される基であ る、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、 （27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、 （28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基）、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
13 1および R2が、同一または異なって、下記置換基群 A5から選択される基であ る、上記 12)記載の化合物または薬理学的に許容される塩； 置換基群 A5 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキ レン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキ ル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子 で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基 で置換されてもよい）、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の 置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A6から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A6か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基または置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよい）、（3)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A6から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基および (5) X— A2 (ここにお いて、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）。
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、（8) C1— 6アルキルチオ基、（9) C1 6アルキルスルフィエル基、（10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
14)1^および R2が、同一または異なって、（1)水素原子または（2) C1— 6アルキル 基（該 C 1—6アルキル基は、水素原子、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアル コキシ基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1 6アルキレン基上の同 一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合す る炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されて もよい)を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化 水素環基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な ヽ し 14員芳香族複素環基または— O—A4 (ここにおいて、 A4は、置換基群 A7から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基ま たは置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員 芳香族複素環基を示す)である、 13)記載の化合物または薬理学的に許容される塩 置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、 （5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A7 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す)、（10)置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基および（11)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換され てもよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基。
15)1^および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、下記置換基群 A4力も選択 される 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (Π)
[化 3]
Figure imgf000013_0001
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
1 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す）、 (11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13および R14は、同一また は異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 mおよび mは a b
、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5ないし 11員複素環基で ある、上記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、 （ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、 （ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
16) 5ないし 11員複素環基力 ピペリジニル基、ピロリジニル基、ァゼピニル基、ァ ゾ力-ル基、ピペラジ-ル基、 4 ジァゼパ-ル基、モルホリニル基もしくはチォモ ルホリニル基である、上記 15)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
17) 1^および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲ ン原子、（3)水酸基、（4)ホルミル基、（5)ヒドロキシィミノ基、（6) C1— 6アルコキシィ ミノ基、（7) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基、下記置 換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香 族炭化水素環基および下記置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基からなる群から選択される 1な 、し 3の置 換基で置換されてもよい）、 (8)下記置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、 (9)下記置換基群 A6から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、 ( 1 0)— O— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群 A6か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を 示す）、（ 11) CO— A2 (ここにお 、て、 A2は、前記の意味を有する）および（12) = CH— A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）力 なる群力も選択される 1な いし 3の置換基で置換されてもよい、ピベリジ-ル基、ピロリジ -ル基、ァゼピ-ル基、 ァゾ力-ル基、ピペラジ-ル基、丄， 4 ジァゼパ-ル基、モルホリニル基もしくはチォ モルホリニル基を形成する、上記 16)記載の化合物または薬理学的に許容される塩 置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、（8) C1— 6アルキルチオ基、（9) C1 6アルキルスルフィエル基、（10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
18)1^および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲ ン原子、（3)水酸基、（4) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の、 水酸基または下記置換基群 A8から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもよ
V、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基で置換されてもょ 、）、（5)下記置換基群 A8か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（6)下記置換基群 A8から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ ヽ 5な いし 14員芳香族複素環基、（7)— O— A6 (ここにおいて、 A6は、下記置換基群 A8か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基を示す)および (8) =CH— A6 (ここにおいて、 A6は、前記の意味を有する）からな る群力 選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、ピベリジ-ル基、ピロリジ -ル基、ァゼピ-ル基、ァゾ力-ル基、ピペラジ-ル基、 1, 4 ジァゼパ-ル基、モ ルホリニル基もしくはチオモルホリニル基を形成する、上記 17)記載の化合物または 薬理学的に許容される塩；
置換基群 A8 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C1— 6アルキル基 (該 C1 6 アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（4) Cl— 6アルコキ シ基および (5) 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基。
19) が、 -X -X Ar
21 22 3
[式中、 X は、 1) C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲ
21
ン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホ ルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同 一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合す る炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されて もよい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基（ 該ァミノ基は、 C1— 6アルキル基で置換されてもよい）および置換基群 A6から選択さ れる 1な！、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる 群力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）または 2)単結合を示し、 X
2 は、単結合、置換基群 A6から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、 O
2
—または一 S を示し、 Arは、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置
3
換されてもよい 6ないし 14員環芳香族炭化水素または置換基群 A6から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である 、上記 12)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
20) R1が、 X —X —Ar
21a 22a 3a
[式中、 X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン
21a
原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホル ミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）および置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員非芳香族複素環基力もなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ ヽ）を示し、 X は、単結合または酸素原子を示し、 Ar は、置換基群 A7か
22a 3a ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員環芳香族炭化水素 基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である、上記 19)記載の化合物または薬理学的に 許容される塩；
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A7 から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す)、（10)置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基および（11)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換され てもよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基。
21) Ar 力 置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、
3a
フエ-ル基、ナフチル基およびフルォレニル基からなる群から選択される 6な!、し 14 員芳香族炭化水素基またはチェニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ィ ンドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基およびフリル基力 なる群から 選択される 5ないし 14員芳香族複素環基である、上記 20)記載の化合物または薬理 学的に許容される塩。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する CI 6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A7 から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す)、（10)置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基および（11)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換され てもよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基。
22) R1が、式（III)
[化 4]
Figure imgf000019_0001
[式中、 R°ないし R12は、同一または異なって、 1)単結合、 2)— CO—、 3)置換基群 A4力 選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよいメチレン基、 4)— O—、 5) 置換基群 A4カゝら選択される置換基を有してもよいイミノ基または 6)— S を示し、 R1 3は、下記置換基群 A9から選択される置換基を示し、 Arは、下記置換基群 A4から
4
選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基 または下記置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示し、 X は、 C1 6アルキレン基を示す]で表される 6な
21b
V、し 14員非芳香族炭化水素環基もしくは 5な 、し 14員非芳香族複素環基である、上 記 1)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) CI— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 —8シクロアルキル基、（6) C2— 6ァルケ-ル基、（7) C2— 6アルキ-ル基、 (8) C2 —6ァルケ-ルォキシ基、（9) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（10) C3— 8シクロアルコ キシ基、（11) C3— 8シクロアルキルチオ基、（ 12) C1— 6アルキルカルボ-ル基、 (1 3) C1— 6アルキルチオ基、（ 14) C 1—6アルキルスルフィエル基、（15) C3— 8シクロ アルキルスルフィエル基、（ 16) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（17) C3— 8シクロア ルキルスルホ -ル基、（18)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換さ れてもよ 、C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4カゝら選択される 1または 2 の置換基で置換されてもよ!ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、 (23)置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基、（24)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6 な!ヽし 14員非芳香族炭化水素環基および (25)置換基群 A4カゝら選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な 、し 14員非芳香族複素環基。
23) Ar力 ハロゲン原子、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン
4
原子および C1— 6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ 、）、 C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 3のハロゲン原 子で置換されてもよい）、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有 する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A6から選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員環芳香族炭化水素基、置換基群 A6から 選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基、 置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非 芳香族複素環基および— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A6から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は下記置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 1 4員芳香族複素環基を示す)からなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよいフエ-ル基またはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、チェ-ル基、 ォキサゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジニル基およびフリル基力 なる群力 選択さ れる 5ないし 14員芳香族複素環基である、上記 22)記載の化合物または薬理学的に 許容される塩。
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、（8) C1— 6アルキルチオ基、（9) C1 6アルキルスルフィエル基、（10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
24)R13が、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フ ェニル基もしくはピリジ-ル基である、上記 23)記載の化合物または薬理学的に許容 される塩；
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
25) 1^が、 （1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキル 基、（5) C3— 8シクロアルコキシ基、（6) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は
、 1ないし 3の、ハロゲン原子または C1 6のアルキル基で置換されてもよい）、 (7) C 1—6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換され てもよい）、（8)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6 アルキル基で置換されてもょ 、)および (9) 5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる 群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、インダニル基、ァザイン ダニル基、テトラヒドロナフチル基、ァザテトラヒドロナフチル基、クロマニル基、ァザク ロマ-ル基、テトラヒドロベンゾフラ -ル基もしくはテトラヒドロべンゾチェ-ル基である 、上記 24)記載の化合物または薬理学的に許容される塩；
26) R3が、置換基群 A4から選択される置換基である、上記 1)記載の化合物または 薬理学的に許容される塩；
27) R3が、（1)水素原子もしくは（2) C1— 6アルキル (該 C1— 6アルキル基は、置 換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香 族炭化水素環基、置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよ V、5な 、し 14員芳香族複素環基で置換されてもょ 、）である、上記 26)記載の化合 物または薬理学的に許容される塩。
28) R3が、（1)水素原子もしくは（2) C1— 6アルキルである、上記 27)の化合物また は薬理学的に許容される塩；
29)上記 1)から 28)のいずれか記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有 効成分とする、医薬；
30)上記 1)から 28)のいずれか記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有 効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤；
31)アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノ、イマ一病、認知症、ダウン症また はアミロイド一シス症である、上記 30)記載の予防剤または治療剤に関する。
本発明の一般式 (I)の化合物または薬理学的に許容される塩およびその A βに起 因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。
[0007] 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳 細に説明する。
[0008] 本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことが あるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光 学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜 上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよ い。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在す ることがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶 多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれ らの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよ 、。
[0009] 「Α βに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、 Klein WL,外 7名， Alz heimer s disease― affected brain： Presence oi oligomeric A β ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Pro ceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (18) , p . 10417- 10422 ;Nitsch RM,外 16名， Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003, May 2 2, 38 (4) , p. 547- 554 :Jarrett JT,外 2名， The carboxy terminus of th e β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formati on： Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Bioche mistry, 1993, May 11, 32 (18) , p. 4693— 4697 ; Glenner GG,外 1名， Al zheimer' s disease ; initial report of thepurification and characterizati on of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and bio physical research communications, 1984, May 16, 120 (3) , p. 885— 8 90 ; Masters CL,外 6名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer di sease and Down syndrome, Proceding National Academy of Scienc e USA, 1985, June, 82 (12) , p. 4245— 4249 ; Gouras GK,外 11名， Intra neuronal Α β 42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156 (1) , p. 15 - 20 ; Scheuner D，外 20名， Secret ed amyloid β—protein similar to that in the senile plaques of Al zheimer s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer' s disease, Nature Medicine, 1996， Aug, 2 (8) , p. 864— 870 ;Forman MS,外 4名， Differenti al effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β ― amyioid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19， 272 (51) , p. 32247— 32253参照）、老年†¾痴呆（例えば、 Blass JP, Brain metabolism and brain disease： Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia？ Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1， 66 (5)， p. 851— 856参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、 Evin G,他 11名， Alt ernative transcripts of presenilin— 1 associated with irontotempora丄 dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16， 13 (5) , p. 719— 723参照）、ピック ^丙 (ί列えば、、 Yasuhara O,外 3名， Accumulation of amyloid precursor pr otein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994， Apr 25, 171 (1— 2)， p. 63— 66参照）、ダウン症（例えば、 Tell er JK,外 10名， Presence of soluble amyloid β—peptide precedes am yloid plaque formation in Down s syndrome, Nature Medicine, 1996 ， Jan, 2 (1)， p. 93— 95 ;Tokuda T，他 6名， Plasma levels of amyloid β proteins Α β 1—40 and Α β 1—42 (43) are elevated in Down' s syndr ome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41 (2) , p. 271— 273参照）、月 g血 管アンギオパチー（例えば、 Hayashi Y，他 9名， Evidence for presenilin- 1 involvement m amyloid angiopathy m the Alzheimer s disease― affe cted brain, Brain Research, 1998， Apr 13， 789 (2) , p. 307- 314 ; Barel li H，外 15名， Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid— long amyioid β peptides : their use to examine the cell biology of presenilins and the immunomstochemis try of sporadic Alzheimer， s disease and cerebral amyioid angiopath y cases, Molecular Medicine, 1997, Oct, 3 (10) , p. 695 - 707 ; Calhoun
ME,外 10名， Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid ， Proceding National Academy of Science USA, 1999， Nov 23, 96 ( 24) , p. 14088 - 14093； Dermaut B，外 10名， Cerebral amyloid angiopat hy is a pathogenic lesion in Alzheimer' s Disease due to a novel presenilin- 1 mutation, Brain, 2001, Dec, 124 (12) , p. 2383— 2392参照 )、遺伝性アミロイド性脳出血 (オランダ型）（例えば、 Cras P,他 9名， Presenile A lzheimer dementia cnaracterized by amyloid angiopathy and large a myloid core type senile plaques in the APP 692Ala >Gly muta tion, Acta Neuropathologica (Berl) , 1998， Sep, 96 (3) , p. 253— 260 ;He rzig MC,外 14名， A β is targeted to the vasculature in a mouse m odel of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature N euroscience, 2004, Sep, 7 (9) , p. 954- 960 ;van Duinen SG，外 5名， He reditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients oi Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceding National Academ y of Science USA, 1987, Aug, 84 (16) , p. 5991 - 5994 ;Levy E，外 8名 ， Mutation of the Alzheimer' s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type, Science, 1990, Jun 1， 248 (4959) , p . 1124— 1126参照）、認知障害（例えば、 Laws SM，他 7名， Association bet ween tne presenilin— 1 mutation Glu318 y and complaints of me mory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan— Feb, 23 (1 p. 5 5— 58参照）、記憶障害 ·学習障害（例えば、 Vaucher E，他 5名， Object recog mtion memory ana cholinergic parameters in mice expressing hum an presenilin 1 transgenes, Experimental Neurology, 2002 Jun, 175 ( 2) , p. 398— 406； Morgan D，外 14名， Α β peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer' s disease, Nature, 2000 Dec 21 - 28, 408 (6815) , p. 982- 985 ;Moran PM，外 3名， Age- related learning deficits in transgenic mice expressing the 751— a mino acid isoform of human β― amyloid precursor protein, Procedi ng National Academy of Science USA, 1995, June 6， 92 (12) , p. 53 41— 5345参照）、類澱粉症（アミロイド—シス）、脳虚血（例えば、 Laws SM,他 7 名， Association oetween the presenilm— 1 mutation Giu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Ja n— Feb, 23 (1) , p. 55— 58 ;Koistinaho M,外 10名， —amyloid precurso r protein transgenic mice that harbor diffuse A β deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability： Role of i nflammation, Proceding National Academy of Science USA, 2002, F eb 5, 99 (3) , p. 1610— 1615 ;Zhang F，外 4名， Increased susceptibility to ischemic brain damag
e in transgenic mice o ver expr e s sing the amyloid precursor protein ， The journal of neuroscience, 1997, Oct 15， 17 (20) , p. 7655— 7661 参照）、脳血管性痴呆（例えば、 Sadowski M，外 6名， Links between the pa thology of Alzheimer s disease and vascular dementia, Neurochemic al Research, 2004, Jun, 29 (6) , p. 1257— 1266参照）、眼筋麻痺（f列えば、 O Riordan ，他 名， Presenilm— 1 mutation (E280G) , spastic paraparesi s， and cranial MRI white— matter abnormalities, Neurology, 2002, Oc t 8， 59 (7) , p. 1108— 1110参照）、多発性硬化症（例えば、 Gehrmann J,他 4 名， Amyloid precursor proteiruAPP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995， Oct, 15 (2) , p. 141— 51 ;Reynolds WF,外 6名， Myel operoxidase polymorpmsm is associated with gender specific risk f or Alzheimer' s disease, Experimental Neurology, 1999, Jan, 155 (1 p . 31— 41参照）、頭部外傷、頭蓋損傷 (例えば、 Smith DH，他 4名， Protein ac cumulation in traumatic brain injury, NeuroMolecular Medicine, 200 3， 4 (1 - 2) , p. 59— 72参照）、失行症（例えば、 Matsubara— Tsutsui M,他 7 名， Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early o nset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8， 114 (3)， p. 292— 298参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチ一、トリプ レットリピート病（例えば、 Kirkitadze MD，他 2名， Paradigm shifts in Alzhei mer s disease and other neurodegenerative disorders： the emerging role of oligomeric assemblies, Journal of Neuroscience Research, 20 02, Sep 1， 69 (5) , p. 567- 577 ;Evert BO,他 8名， Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin— 3― expressing cell lines and s pinocerebellar ataxia type 3 brains, The Journal of Neuroscience, 2 001， Aug 1, 21 (15) , p. 5389 - 5396 ; Mann DM，他 1名， Deposition of amyloid (A4) protein witnm the brains of persons with dementing d isorders other than Alzheimer' s disease and Down' s syndrome, Ne uroscience Letters, 1990， Feb 5， 109 (1— 2)， p. 68— 75参照）、ノ ーキン ソン病 (f列えば、、 Primavera J，外 4名， Brain accumulation of amyloid— β in Non― Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer' s Diseas e， 1999， Oct, 1 (3)， p. 183— 193参照）、レビー小体型痴呆（例えば、 Giasson
BI,他 2名， Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular Medicine, 2003, 4 (1— 2)， p. 49— 58 ; Masliah E，外 6名， β -amyloid pe ptides enhance ― synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer， s disease and Parian son' s disease, Proceding National Academy of Science USA, 2001, Oct 9, 98 (21) , p. 12245 - 12250 ; Barrachina M，外 6名， Amyloid— j8 d eposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in Α β PP mRNA isoforms co ntaining the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International ， 2005, Feb, 46 (3) , p. 253— 260 ; Prima vera J,外 4名， Brain accumulati on of amyloid— β in Non― Alzheimer Neurodegeneration, Jornal of Alzheimer' s Disease, 1999， Oct, 1 (3)， p. 183— 193参照）、パーキンソニズ ム'痴呆コンプレックス（例えば、 Schmidt ML，外 6名， Amyloid plaques in G uam amyotrophic lateral scierosisz parkinsonism― dementia comple x contain species of A j8 similar to those found in the amyloid pi aques of Alzheimer' s disease and pathological aging, Acta Neuropa thologica (Berl) , 1998， Feb, 95 (2) , p. 117— 122 ;Ito H，外 3名， Demonst ration of β amyloid protein― containing neuronbrillary tangles in parkinsonism― dementia complex on Guam, Neuropathology and app lied neurobiology, 1991， Oct, 17 (5) , p. 365— 373参照）、第 17番目染色体 に連鎖する前側頭型痴呆 ·パーキンソニズム（例えば、 Rosso SM,外 3名， Coexis tent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporal dement ia with tau mutations, Annals of the New York academy of scien ces, 2000, 920, p. 115— 119参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、 Tolnay M，外 4名， Low amyloid (A j8 ) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzhe imer' s disease, Neuropathology and applied neurobiology, 1999， Aug ， 25 (4) , p. 295— 305参照）、ニーマン ·ピック病（例えば、 Jin LW,他 3名， Intra cellular accumulation of amyloiaogenic iragments of amyloid— β pr ecursor protein in neurons with Niemann― Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities, American Journal of Patho logy, 2004, Mar, 164 (3)， p. 975— 985参照）、筋萎縮性側策硬化症 (例えば、 Sasaki S，他 1名， Immunoreactivity of β—amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica (Berl) , 1999， May, 97 (5) , p. 463-468 ;Tamaoka A，他 4名， Increased amyloid β pr otein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Jo urnal of neurology, 2000, Aug, 247 (8) , p. 633-635 ;Hamilton RL，他 1名， Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, A cta Neuropathologica, 2004, Jun, 107 (6) , p. 515— 522 ;Turner BJ，他 6 名， Brain j8—amyloidaccumulation in transgenic mice expressing m utant superoxide dismutase 1， Neurochemical Research, 2004, Dec, 29 (12) , p. 2281— 2286参照）、水頭症（例えば、 Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS： Significance fo r Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998， Oct, 57 (10) , p. 885— 894 ; ^ilverberg GD，外 4名， Alzheimer' s disease, normal— press ure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physi ology： a hypothesis, Lancet neurology, 2003, Aug, 2 (8) , p. 506— 511 ; Weller RO,外 3名， Cerebral amyloid angiopathy： Accumulation oi A β in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer' s disease, Ann als of the New York academy of sciences, 2000, Apr, 903， p. 110— 117 ;Yow HY,外 1名， A role for cerebrovascular disease in determin ing the pattern of β― amyloid deposition in Alzheimer' s disease, Neurology and applied neurobiology, 2002, 28, p. 149 ; Weller RO,外 4名， Cerebrovasculardisease is a major
factor in the i allure of elimination of A j8 from the aging human brain, Annals of the New York academy of sciences, 2002, Nov, 9 77, p. 162— 168参照）、対不全麻痺（例えば、 O ' Riordan S,他 7名， Presenili n— 1 mutation (E280Lr)， spastic paraparesis, and cranial MRI white― matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8， 59 (7) , p. 1108— 1110 ; Matsubara― Tsutsui M,他 7名， Molecular evidence of presenilin 1 m utation in familial early onset dementia, American journal of Medi cal Genetics, 2002, Apr 8， 114 (3) , p. 292- 298 ; Smith MJ,他 11名， V ariable phenotype of Alzheimer' s disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49 (1) , p. 125— 129 ; Crook R，外 17名， A variant of Alzheimer' s disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1， Nature Medicin e， 1998， Apr ;4 (4) , p. 452— 455参照）、進行性核上性麻痺（例えば、 Barrachi na M，外 6名， Amyloid— j8 deposition in the cerebral cortex in Dem entia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in A β PP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, N eurochemistry International, 2005, Feb, 46 (3)， p. 253— 260 ; Primavera J，外 4名， Brain accumulation of amyloid— β in Non― Alzheimer Ne urodegeneration, Jornal of Alzheimer' s Disease, 1999， Oct, 1 (3)， p. 1 83— 193参照）、月 g出血 列えば、 Atwood CS，他 3名， Cerebrovascular requ irement for sealant, anti― coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply ， Brain Research Reviews, 2003, Sep, 43 (1) , p. 164— 78 ; Lowenson J D，外 2名， Protein aging： Extracellular amyloid formation and intracell ular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994， 4 (1; , p. 3— 8参 照）、痙攣（例えば、 Singleton AB，他 13名， Pathology of early -onset Alz heimer' s disease cases bearing the Thrl l3— 114ins presenilin— 1 m utation, Brain, 2000, Dec, 123 (Ptl2) , p. 2467— 2474参照）、軽度認知障 害（例えば、 Gattaz WF，他 4名， Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer s disease and mild cognitive impairment, Journal of Neur al Transmission, 2004, May, 111 (5) , p. 591— 601 ;Assini A,外 14名， PI asma levels of amyloid β—protein 42 are increased in women wit h mild cognitive impariment, Neurology, 2004, Sep 14， 63 (5) , p. 828 831参照）、動脈硬化（例えば、 De Meyer GR，外 8名， Platelet phagocyto sis and processing of β― amyioid precursor protein as a mechanis m of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Reserach ， 2002， Jim 14， 90 (11) , p. 1197— 1204参照）等多岐に渡る。
本発明にかかる A j8に起因する疾患の治療剤または予防剤に含有される前記式 (I )における、「6ないし 14員環式芳香族炭化水素環基」、「5ないし 14員芳香族複素 環基」、「6ないし 14員非芳香族炭化水素環基」、「5ないし 14員非芳香族複素環基」 とは以下の意味を有する。 [0011] 「6ないし 14員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数 6ないし 14の単環式、二環 式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、 例えばフエ-ル基、インデュル基、ナフチル基、ァズレニル基、ヘプタレ-ル基、ビフ ェ-ル基、フルォレ -ル基、フエナレ -ル基、フエナントレ-ル基、アントラセ-ル基等 の単環式、二環式または三環式の 6な 、し 14員環式芳香族炭化水素環基が挙げら れる
[0012] 「5な 、し 14員芳香族複素環基」とは、炭素数 5な 、し 14の単環式、二環式または 三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（1)ピロ リル基、ピリジル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、ビラゾリ-ル基、 イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジ-ル基、プリ-ル基、インダ ゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジ -ル基、フタラジニル基、ナフチリジ- ル基、キノキサリニル基、キナゾリ-ル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾト リアジ-ル基、ビラジノピリダジ-ル基、アタリジ-ル基、フエナントリジ-ル基、力ルバ ゾリル基、ペリミジニル基、フエナント口リニル基、フエナシル基等の含窒素芳香族複 素環基、（2)チェ-ル基、ベンゾチェ-ル基等の含硫黄芳香族複素環基、（3)フリル 基、ビラ-ル基、シクロペンタビラ-ル基、ベンゾフラ-ル基、イソベンゾフラ -ル基等 の含酸素芳香族複素環基、（4)チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル 基、ベンズチアジアゾリル基、フ ノチアジ-ル基、イソキサゾリル基、フラザ-ル基、 フ ノキサジニル基、ビラゾロォキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、 フロピロリル基、ピリドォキサジ -ル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子 力 なる群力 選ばれる 2個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げら れる。
[0013] 「6ないし 14員非芳香族炭化水素環基」とは、 6ないしは 14個の環状の脂肪族炭化 水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、スピロ [3. 4]ォクタ-ル基、デカ ン-ル基、インダニル基、 1ーァセナフテュル基、シクロペンタシクロオタテュル基、ベ ンゾシクロオタテニル基、インデュル基、テトラヒドロナフチル基、 6, 7, 8, 9ーテトラヒ ドロー 5H—べンゾシクロヘプテュル基、 1, 4ージヒドロナフタレ-ル基等、 6ないし 1 4個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。
[0014] 「5ないし 14員非芳香族複素環基」とは、 1)環を構成する原子の数が 5ないし 14で あり、 2)環を構成する原子中に 1ないし 5個の、例えば窒素原子、 O または S 一等のへテロ原子を含有し、 3)環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重 結合または三重結合を含んで 、てもよく、 5な 、し 14員非芳香族複素単環基のみな らず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮 合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。 5ないし 14員非芳香族複素 環基として具体的には例えばァゼチジュル環、ピロリジ -ル環、ピベリジ-ル環、ァゼ パ-ル環、ァゾ力-ル環、テトラヒドロフラ-ル環、テトラヒドロビラ-ル環、モルホリニ ル環、チオモルホリニル環、ピペラジ-ル環、チアゾリジ-ル環、ジォキサ-ル環、ィ ミダゾリ-ル環、チアゾリ-ル環、 1, 2—べンゾビラ-ル環、イソクロマ-ル環、クロマ ニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、ァザインダニル基、ァザテトラヒドロナフ チル基、ァザクロマ-ル基、テトラヒドロべンゾフラ-ル基、テトラヒドロべンゾチェ-ル 基、 2, 3, 4, 5—テトラヒドローべンゾ [b]チェ-ル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—ベンゾ[ b] [l, 4]ジォキセピ-ル基、インダン 1 オンィル基、 6, 7 ジヒドロー 5H シク 口ペンタビラジ-ル基、 6, 7 ジヒドロー 5H—[1]ピリジ-ル基、 6, 7 ジヒドロー 5H — [1]ピリジ-ル基、 5, 6 ジヒドロ一 4H シクロペンタ [b]チェ-ル基、 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドローべンゾ [b]チェ-ル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—ナフタレー 1 オンィ ル基、 2, 3 ジヒドローイソインドールー 1 オンィル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—イソ キノリン 1 オンィル基、 3, 4 ジヒドロー 2H べンゾ [1, 4]ォキサピ-ル基等を 意味する。
[0015] 置換基群 Al、置換基群 A2、置換基群 A3、置換基群 A4、置換基群 A5、置換基 群 A6、置換基群 A7、置換基群 A8および置換基群 A9とは以下の基を示す。
[0016] 置換基群 A1は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子または（3) C1— 6アルキル基 (該 C1— 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および C1 6アルキルカルボ-ル基からなる群から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、）を示す。
[0017] 置換基群 A2は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子または（3)シァノ基および (4) C1 6アルコキシ基（該 CI 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルコ キシ基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキル基 力もなる群力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）を示す。
[0018] 置換基群 A3は、 （1)水素原子または（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基 は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2-6 ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ基 、 C1— 6アルキルチオ基、 C1— 6アルキルスルフィエル基、 C1— 6アルキルスルホ- ル基、 C1 6アルキルカルボ-ル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原 子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基、置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および一 X— A (ここにお 、て、 Xは、 イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員 芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよい)を示す。
[0019] 置換基群 A4は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) ニトロ基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ -ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホ ルミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 (14) C1 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（16)ヒドロキ シィミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4から選択される 1ない し 3の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ!、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4か ら選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から 選択される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A 4から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基、（23)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5 な!ヽし 14員芳香族複素環基、 (24)置換基群 A4カゝら選択される 1な ヽし 3の置換基 で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（2 6) C2— 6ァルケ-ルォキシ基、 （27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、 （28) C3— 8シク 口アルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基 または 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、 前記の意味を有する）または（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有 する）を示す。
置換基群 A5は、（1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シク 口アルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、 C1— 6ァ ルキレン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1— 6ァ ルキル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基力 S1の酸素 原子で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコ キシ基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキ ル基で置換されてもよい）、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A6から選択さ れる 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A 6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水 素環基または置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ ヽ 5な V、し 14員芳香族複素環基を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置 換されてもょ 、）、 （3)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されても 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3 の置換基で置換されてもょ ヽ 5な 、し 14員芳香族複素環基または（5) -X-A2 (ここ において、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）を示す。
[0021] 置換基群 A6は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3— 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカル ボ-ル基、（8) C1— 6アルキルチオ基、（9) C1 6アルキルスルフィエル基、（10) C 1 6アルキルスルホ-ル基、 （11)じ1 6ァルキル基（該じ1 6ァルキル基は、ハロ ゲン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳 香族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な V、し 14員芳香族複素環基を示す)力もなる群力も選択される 1な 、し 5の置換基で置 換されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハ ロゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素 原子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換 基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族 炭化水素環基、（15)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても ょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員非芳香族複素環基または（ 17)— CO—A3 (こ こにおいて、 A3は、前記の意味を有する）を示す。
[0022] 置換基群 A7は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（ 4) C3— 8シクロアルコキシ基、 （5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロ ゲン原子および C1 6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置 換されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 - 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5の ノ、ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A 7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素 環基、（9)—CO— A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよい、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す)、（10)置換 基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族 炭化水素環基または（ 11)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換さ れてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す。
[0023] 置換基群 A8は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C1— 6アルキル基 (該 C1 —6アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（4) C1— 6アルコ キシ基または（5) 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基を示す。
[0024] 置換基群 A9は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3— 8シクロアルキル基、 （6) C2— 6ァルケ-ル基、 （7) C2— 6アルキ-ル基、 (8) C 2— 6ァルケ-ルォキシ基、（9) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（10) C3— 8シクロア ルコキシ基、 （ 11) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （ 12) C1— 6アルキルカルボ-ル基 、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（ 14) C 1—6アルキルスルフィエル基、（15) C3— 8 シクロアルキルスルフィエル基、 （ 16) C1— 6アルキルスルホ-ル基、 （17) C3— 8シ クロアルキルスルホ-ル基、（18)置換基群 A4力 選択される 1な!、し 3の置換基で 置換されてもょ 、C 1— 6アルキル基、 ( 19)置換基群 A4力も選択される 1な!、し 3の 置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選択される 1 または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択される 1ま たは 2の置換基で置換されてもよ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、 (23) 置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳 香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換されても ょ ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基または (25)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基を示す。
[0025] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ま しくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
[0026] 「C1— 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基を示し、好ましい基と しては、例えばメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピル基、 n ブチル基、 i ブチル基、ターシャリーブチル基、 n ペンチル基、 i ペンチル基、ネオペンチル 基、 n—へキシル基、 1 メチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 1 ェチル プロピル基、 1ーメチルー 2—ェチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基 、 1, 1, 2—卜リメチノレプロピノレ基、 1—メチノレブチノレ基、 2—メチノレブチノレ基、 1, 1 - ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 3 ジメチル ブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アル キル基が挙げられる。
[0027] 「C1 6アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基の、水素原子が酸 素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 ターシャリーブトキシ基、 n—ペントキシ基、 i—ペントキシ基、 sec ペントキシ基、タ ーシャリーペントキシ基、 n—へキソキシ基、 i一へキソキシ基、 1, 2—ジメチルプロボ キシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1ーメチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1 ェチル —2—メチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 1, 2—トリメチルプ 口ポキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2—ェチルブトキ シ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。
[0028] 「C 1—6アルキルスルホ-ル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において 一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えば メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基等が挙げられる。
[0029] 「C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数 1ないしは 6個のアルキ ル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルァ ミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基等が挙げられる。
[0030] 「C2— 6ァルケ-ル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のァルケ-ル基を示し、好ましい 基としては、例えばビュル基、ァリル基、 1 プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 1ーブ テン— 1—ィル基、 1—ブテン— 2—ィル基、 1—ブテン— 3—ィル基、 2 ブテン— 1 ーィル基、 2—ブテン 2—ィル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙 げられる。 [0031] 「C2— 6アルキ-ル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルキ-ル基を示し、好ましい 基としては、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、ブチニル基、 ペンチニル基、へキシュル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキ-ル基が挙げら れる。
[0032] 「C3— 8シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基を示し、当該 基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべ ンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。
[0033] 「C1 6アルキルチオ基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、 1つの 水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ 基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 i ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、 n ペンチルチオ基、 i ペンチルチオ 基、ネオペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 1 メチルプロピルチオ基等が挙げ られる。
[0034] 「C1 6アルキルスルフィエル基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、 1つの水素原子がスルフィエル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例え ばメチルスルフィエル基、ェチルメチルスルフィ-ル基、 n—プロピルスルフィエル基、 i—プロピルスルフィエル基、 n—ブチルスルフィエル基、 iーブチルスルフィエル基、タ ーシャリーブチルスルフィエル基、 n—ペンチルスルフィエル基、 i—ペンチルスルフィ -ル基、ネオペンチルスルフィエル基、 n—へキシルスルフィエル基、 1 メチルプロ ピルスルフィエル基等が挙げられる。
[0035] 「C 1—6アルキルカルボ-ル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において 一つの水素原子がカルボ-ル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えば ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基等が挙げられる。
[0036] 「C3 - 8シクロアルコキシ基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基にお!、て、一 つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基として は、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロへキソキ シ基、シクロへプチロキシ基、シクロォクチ口キシ基等が挙げられる。
[0037] 「C3— 8シクロアルキルチオ基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基にお!、て 、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基と しては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、シクロへプチルチオ基、シクロォクチルチオ基等が挙げられ る。
[0038] 「C1 6アルコキシィミノ基」とは、ィミノ基の水素原子が C1 6アルコキシ基で置換 された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシィミノ基、エトキシィミノ基等が挙 げられる。
[0039] 「C2— 6ァルケ-ルォキシ基」とは、炭素数が 2ないし 6個のァルケ-ル基において 、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビ -ルォキシ基、ァリルォキシ基、 1 プロべ-ルォキシ基、イソプロべ-ルォキシ基、 1 —ブテン— 1—ィルォキシ基、 1—ブテン— 2—ィルォキシ基、 1—ブテン— 3—ィル ォキシ基、 2—ブテン 1 ィルォキシ基、 2—ブテン 2—ィルォキシ基等の直鎖状 または分枝鎖状のアルケニルォキシ基が挙げられる。
[0040] 「C2— 6アルキ-ルォキシ基」とは、炭素数 2ないし 6のアルキ-ル基において、一 つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基として は、ェチュルォキシ基、 1 プロピ-ルォキシ基、 2—プロピ-ルォキシ基、ブチュル ォキシ基、ペンチニルォキシ基、へキシニルォキシ基等の直鎖状または分岐状アル キニルォキシ基等が挙げられる。
[0041] 「C3— 8シクロアルキルスルフィエル基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基に おいて、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における 好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィエル基、シクロプチルスルフィエル 基、シクロペンチルスルフィ-ル基、シクロへキシルスルフィ-ル基、シクロへプチル スルフィエル基、シクロォクチルスルフィ -ル基等が挙げられる。
[0042] 「C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基」とは、炭素数 3な!、し 8の環状アルキル基に おいて、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好 ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホ-ル基、シクロプチルスルホ -ル基、 シクロペンチルスルホ -ル基、シクロへキシルスルホ -ル基、シクロへプチルスルホ- ル基、シクロォクチルスルホ -ル基等が挙げられる。 [0043] 「保護基を有する水酸基」における好ま 、基としては、例えばメトキシメチルエーテ ル基、テトラヒドロビラ-ルエーテル基、ターシャリーブチルエーテル基、ァリルエーテ ル基、ベンゾエート基、アセテート基、ホルメート基、クロトネート基、 p フエ-ルペン ゾエート基、ピバロエート基、ターシャリーブチルジメチルシリル基、ターシャリーブチ ルジフヱ-ルシリル基、トリチル基、ベンジル基等が挙げられる。
[0044] 「C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロゲン原子で置換さ れてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子と一緒になつて 環状基を形成してもよい）」における、 C1— 6アルコキシ基の好ましい例としては、 1な いし 5のハロゲン原子が挙げられ、または隣接する該 1—6アルコキシ基が結合する 炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよい。「隣接する該 1—6アルコキシ基力 S 結合する炭素原子と一緒になつて環状基を形成してもよい」とは、例えばメチレンジ ォキシ基、エチレンジォキシ基等を意味し、具体的に図示すると、例えば式
[0045] [化 5]
0
Figure imgf000041_0001
'0 等で表される。
[0046] 次に、本発明の式 (I)の化合物について説明する。
式 (I)の化合物においては、
Ar 1S 置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、イミダ ゾリル基またはトリァゾリル基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましく
Ar力 水素原子および C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の ノ、ロゲン原子で置換されてもょ 、)力もなる群力も選択される 1もしくは 2の置換基で 置換されてもょ 、、イミダゾリル基もしくはトリァゾリル基である化合物または薬理学的 に許容される塩がより好ましく、
Ar力 C 1—6アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基である化合物または薬 理学的に許容される塩が更に好ましぐ
Ar^\メチル基で置換されてもよ!、イミダゾリル基である化合物または薬理学的に 許容される塩力 最も好ましい。
[0047] 式 (I)の化合物においては、
Ar力 Arは、下記置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても
2 2
よ 、、ピリジ-ル基またはフエ-ル基である化合物または薬理学的に許容される塩が 好ましぐ
Ar力 水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコ
2
キシ基は、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキル 基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 C2— 6ァルケ -ルォキシ基および C2— 6アルキ-ルォキシ基力 なる群力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ 、フエ-ル基である化合物または薬理学的に許容される 塩がより好ましぐ
Ar力 水素原子、ハロゲン原子、シァノ基および C1 6アルコキシ基力 なる群か
2
ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、フ ニル基である化合物または 薬理学的に許容される塩がより一層好ましぐ
Ar力 C1 6アルコキシ基で置換されてもよいフエ-ル基である化合物または薬
2
理学的に許容される塩が更に好ましぐ
Ar 1S メトキシ基で置換されてもよいフエ-ル基である化合物または薬理学的に許
2
容される塩が最も好ましい。
[0048] 式 (I)の化合物においては、
X力 C1— 6アルキレン基、 C2— 6ァルケ-レン基または単結合である化合物また は薬理学的に許容される塩が好ましぐ
X 1S 単結合である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0049] 式 (I)の化合物においては、
R1および R2が、同一または異なって、置換基群 A4から選択される基である化合物 または薬理学的に許容される塩が好ましぐ
R1および R2が、同一または異なって、置換基群 A5から選択される基である化合物 または薬理学的に許容される塩がより好ましく、
R1および R2が、同一または異なって、水素原子または C 1—6アルキル基 (該 C1— 6アルキル基は、水素原子、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、 C 1 6アルキル基 (該 C 1 6アルキル基は、 C1 6アルキレン基上の同一炭素原子 に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1—6アルキル基は結合する炭素原子 と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されてもょ 、)を形 成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、置換基群 A7から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置 換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香 族複素環基または— O—A4 (ここにおいて、 A4は、置換基群 A7から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基を示す)である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。
[0050] 式 (I)の化合物においては、
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、式 (Π)で表される 5ないし 11員 複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましぐ
当該 5ないし 11員複素環基力 ピペリジニル基、ピロリジニル基、ァゼピニル基、ァ ゾ力-ル基、ピペラジ-ル基、 4 ジァゼパ-ル基、モルホリニル基もしくはチォモ ルホリニル基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好ましい。
[0051] 式 (I)の化合物においては、
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する、式 (Π)で表される 5な
V、し 11員複素環基の置換基としては、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 4の置換 基が好ましぐ
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する、式 (Π)で表される 5な いし 11員複素環基の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基 、ヒドロキシィミノ基、 C 1—6アルコキシィミノ基、 C1— 6アルキル基（該 C 1—6アルキ ル基は、 1ないし 3の水酸基、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基および置換基群 A6から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基からなる群から選 択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、置換基群 A6から選択される 1ない し 3の置換基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A6か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、 — O— A2 (ここにおいて、 A2は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基または置換基群 A6から選択され る 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基を示す)、― CO— A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）および =CH—A2 (ここにおい て、 A2は、前記の意味を有する）からなる群から選択される、 1ないし 4の置換基がよ り好ましぐ
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて形成する、式 (Π)で表される 5な いし 11員複素環基の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C1— 6ァ ルキル基 (該 C 1—6アルキル基は、 1ないし 3の、水酸基または置換基群 A8から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基で 置換されてもよい）、置換基群 A8から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよ V、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A8から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、 O— A6 (ここにおいて、 A6は 、置換基群 A8から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳 香族炭化水素環基を示す)および =CH—A6 (ここにおいて、 A6は、前記の意味を 有する）力もなる群力も選択される 1な 、し 4の置換基が最も好ま 、。
式 (I)の化合物においては、
R1が、 -X -X Ar
21 22 3
[式中、 X は、 1) C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲ
21
ン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホ ルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同 一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合す る炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されて もよい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基（ 該ァミノ基は、 CI— 6アルキル基で置換されてもよい）および置換基群 A6から選択さ れる 1な！、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる 群力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）または 2)単結合を示し、 X
2 は、単結合、置換基群 A6から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、 O
2
—または一 S を示し、 Arは、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置
3
換されてもよい 6ないし 14員環芳香族炭化水素または置換基群 A6から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である 化合物または薬理学的に許容される塩が好ましぐ
R1が、 -X -X Ar
21a 22a 3a
[式中、 X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン
21a
原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホル ミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）および置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員非芳香族複素環基力もなる群力も選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ ヽ）を示し、 X は、単結合または酸素原子を示し、 Ar は、置換基群 A7か
22a 3a ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員環芳香族炭化水素 基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である化合物または薬理学的に許容される塩がより 好ましい。
式 (I)の化合物においては、
R1が、—X -X —Arで表される場合において、
21 22 3
Ar力 置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし
3
14員環芳香族炭化水素または置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもよい 5ないし 14員環芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容 される塩が好ましぐ
R1が、 -X -X -Ar で表される場合において、
21a 22a 3a
Ar 力 置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ない
3a
し 14員環芳香族炭化水素基または置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基 で置換されてもよい 5ないし 14員環芳香族複素環基である化合物または薬理学的に 許容される塩がより好ましぐ
R1が、 -X -X -Ar で表される場合において、
21a 22a 3a
Ar 力 置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ二
3a
ル基、ナフチル基およびフルォレニル基カもなる群力も選択される 6な 、し 14員芳香 族炭化水素基またはチェニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基およびフリル基力 なる群力 選択さ れる 5ないし 14員芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が 最も好ましい。
式 (I)の化合物においては、
R1が、式 (III)で表される 6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基もしくは 5な 、し 14 員非芳香族複素環基である場合にぉ 、て、
Ar力 置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6ないし
4
14員芳香族炭化水素環基または置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容 される塩が好ましぐ
Ar力 ハロゲン原子、 C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、ハロゲン原子
4
および C1— 6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ 、）、 C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 3のハロゲン原子で 置換されてもよい）、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C 1 - 6アルキル基で置換されてもょ 、）、置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員環芳香族炭化水素基、置換基群 A6から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基、置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族 複素環基および— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A6から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または下 記置換基群 A6から選択される 1な ヽし3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員 芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよいフエニル基またはピリジル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、チェニル基、ォキ サゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジ-ル基およびフリル基力 なる群力 選択される 5ないし 14員芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩がより好 ましい。
[0055] 式 (I)の化合物においては、
R1が、式 (III)で表されるで表される 6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基もしくは 5 ないし 14員非芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ま しぐ
R1が、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の、ハロゲン原子 または C1 6のアルキル基で置換されてもよい）、 C1 6アルコキシ基 (該 C1 6ァ ルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい）、アミノ基 (該ァミノ基は 、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）およ び 5ないし 14員非芳香族複素環基力もなる群力も選択される、 1ないし 3の置換基で 置換されてもよい、インダニル基、ァザインダニル基、テトラヒドロナフチル基、ァザテ トラヒドロナフチル基、クロマ-ル基、ァザクロマ-ル基、テトラヒドロベンゾフラ -ル基 もしくはテトラヒドロべンゾチェ-ル基である化合物または薬理学的に許容される塩が より好まし 、。
[0056] 以下に本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。
一般式 (I)
[0057] [化 6]
Figure imgf000048_0001
[式中、 Ar、 Ar、 R1, R2、 R3および Xは前記と同じ意味を示す]で表される化合物
1 2 1
は、例えば以下の一般的製造法 1ないし一般的製造法 4等の方法に従って合成され る。
[0058] [一般的製造法 1]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法—1]について以下に 説明する。
[0059] [化 7]
Figure imgf000048_0002
[式中、 Ar、 Ar、 R1および Xは、前記と同じ意味を有し、 R3は、前記置換基群 A4
1 2 1
から選択される基を示す]
[0060] 上記 [一般的製造法 1]は、アミンィ匕合物（la)とイソシアナ一トイ匕合物（2)とを、 [ェ 程 1 1]で付加反応させることにより、一般式 (I 1)の化合物を製造する方法の一 例である。
[0061] [一般式 (I 1)の化合物の調製]
一般式 (1—1)の化合物は、アミンィ匕合物（la)を [工程 1 - 1]に従 、、イソシアナ一 ト化合物（2)と反応させることにより調整することができる。すなわち、 [工程 1— 1]は 、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文 献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、 日本化学会編新実験 化学講座 (第 14卷)有機合成 [Π]、丸善株式会社、 2005年 8月、 428— 429頁に記 載)。好ましくは、例えば、アミンィ匕合物（la)に対して、 1. 0〜100. 0当量の塩基存 在下もしくは非存在下、アミンィ匕合物（la)に対して、 1. 0〜： LO. 0当量のイソシアナ ート化合物 (2)を通常不活性溶媒中で攪拌する。使用する塩基としては、出発原料 によって異なり、特に限定されないが無機塩基、有機塩基ともに有効である。好ましく は、例えば無機塩としてはアルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸ィ匕物、水素化物、 炭酸塩、炭酸水素塩などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ トリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが好ましい。有機 塩基としてはトリエチルァミンなどの 3級ァミン類が好ましい。使用する溶媒としては、 反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好 ましくは、例えば、ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシェタン、テトラ ヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ 口ホルムなどのハロゲン系溶媒、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレンなどの芳香族系 溶媒、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルェチルケトン、ジ メチルスルホキシド、水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中 でもトルエン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどが好ましい。反応温度 は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度と すべきであり、好ましくは、例えば、— 20°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では 、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技 術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作ま たは Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0062] [ァミン化合物（la)の調製]
[0063] [化 8]
Figure imgf000049_0001
[式中、 Ar、 Ar、 Xは前記の意味を有し、 Lは水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、二
1 2 1 1
トリル基、ォキシム基、アジド基、アミド基またはカルボ-ル基を意味し、 R3は、前記置 換基群 A4から選択される基を意味する。 ]
[0064] アミンィ匕合物（la)は、化合物（3)力も [工程 2— 1]に従って調製することもできる。
すなわち、 [工程 2— 1]は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特 に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、 i)化合物（3) ( ここでは、 Lは水酸基、ハロゲン原子を示す)から公知の技術でアミンィ匕合物に変換 する方法、 ii)化合物（3) (ここでは、 は-トロ基、二トリル基、ォキシム基、アジド基 またはアミド基を示す)から公知の還元反応で変換する方法、 iii)化合物（3) (ここで は、 Lはカルボ-ル基を示す)から公知の還元的ァミノ化反応で変換する方法等が 挙げられる。
[0065] i)の場合、多くの公知の文献に記載されて!、る方法で変換でき、例えば、対応する アルコール化合物（3)からは光延法（例えば O. Mitsunobu、「Synthesis」、 1981 年、 P. 1を参照）またはハロゲン化アルキル化合物（3)からは Gabriel法（例えば M. M. S. Gibsonら、「Angew. Chem.」、 1968年、 80卷、 p. 986を参照）でアミンィ匕 合物（la)を得る方法が好ましい。光延法の場合、アルコールィ匕合物（3)に対して、 好ましくは、例えば 1. 0〜3. 0当量のトリフエ-ルホスフィンおよび 1. 0〜3. 0当量の ジアルキルァゾジカルボキシラートの共存下、アルコール化合物（3)に対して、好ま しくは、例えば 1. 0〜3. 0当量のフタルイミド等のイミドィ匕合物をィ匕合物（3)と縮合し た後、 1. 0〜3. 0当量のヒドラジンで処理する二段階の反応等で所望のァミン化合 物（la)を効率よく得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進 することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、第一段階のイミドィ匕合 物との縮合は、好ましくは、例えば氷冷〜 100°C、第二段階のヒドラジン処理は、好ま しくは、例えば 50〜100°Cである。本反応に用いる溶媒は、出発原料、使用する縮 合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定されないが、第一段階の反応は、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ン等が好ましぐ第二段階の反応は、例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好 ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマト グラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術 または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 Gabriel法の場合 、好ましくは対応するハロゲンィ匕アルキルィ匕合物（3)を当業者に公知の技術でイミド 化合物と縮合後、好ましくは、例えば 1. 0〜3. 0当量のヒドラジンで処理する二段階 の反応で所望のァミン化合物（la)を効率よく得ることができる。反応温度は好ましく ない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきで あり、第一段階のイミドィ匕合物との縮合は、好ましくは、例えば氷冷〜 100°C、第二段 階のヒドラジン処理は、好ましくは、例えば 50〜： LOO°Cである。本反応に用いる溶媒 は、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定されないが、第一段階の反応は、例えばジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が好ましぐ第二段階の 反応は、例えばメタノール、エタノール等が好ましい。好ましい反応条件では、この反 応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる 。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当 業者に公知の技術で除くことができる。
ii)の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例え ば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善 株式会社、 1978年 2月、 p. 1333— 1341に記載）、好ましくは、例えば金属触媒を 使用した接触還元法、金属水素化物を用いた還元法等で効率よく所望のアミンィ匕合 物が得られる。
接触還元法は、例えば常圧〜 100気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本 反応で使用する金属触媒は、好ましくは、例えば白金、酸ィ匕白金、白金黒、ラネ一二 ッケル、パラジウム—炭素等である。金属触媒は、化合物（3)に対して、重量比で例 えば 1〜100%の範囲、好ましくは、例えば 1〜50%の範囲であり、適宜増減して使 用することができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、ェタノ ール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチ ル等が好ましい。効率よく反応を進行させるのに、酢酸または塩酸等の酸性物質を 適宜添加してもよ!/ヽ。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反 応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜 100°Cであ り、より好ましくは、例えば室温〜 50°Cである。好ましい反応条件では、当該還元反 応は 1〜24時間で完了する。
金属水素化物を使用する還元法は、好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたは ジボランを用いると効率よく所望のアミンィ匕合物（la)が得られる。金属水素化物は、 化合物（3)に対して、好ましくは、例えば 1. 0〜100. 0当量、より好ましくは、例えば 1. 0〜10. 0当量用いることができ、適宜増減して使用することができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されな 、が、例えばジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン等が好ましい。金属水素化物を使用する還元法の還元反応温度 は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度 とすべきであり、好ましくは氷冷〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望 ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者 に公知の技術で除くことができる。
iii)の場合、当業者に公知の還元的ァミノ化反応 (例えば「日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1380— 1384に記載）を用いることができ、対応するカルボ-ルイ匕合物（3)とァミン 化合物との、酸 (好適には例えば塩酸もしくは硫酸等の無機酸、例えば酢酸、メタン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸または例えば ピリジ-ゥム p—トルエンスルホネート等の有機酸塩類、チタン (IV)イソプロポキシド 等のルイス酸等)触媒による脱水反応で得られるイミンィ匕合物を、好ましくは、例えば 水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ほう素ナト リウム、シァノ水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物等で還元する方法、あるいは ィミン化合物をパラジウム触媒、例えば Pd— C、酸化白金などの金属触媒存在下、 水素添加する方法により、所望のアミンィ匕合物（la)を得る手法が好ましい。
アミンィ匕合物は、カルボ二ルイ匕合物（3)に対して、好ましくは例えば 0. 5〜50. 0当 量、より好ましくは 1. 0〜： LO. 0当量用いることができる。酸触媒は、カルボ-ル化合 物（3)に対して、好ましくは例えば 0. 01-10. 0当量、より好ましくは 0. 1〜5. 0当 量用 、ることができる。
中間体であるイミンィ匕合物は、アミンィ匕合物と、カルボ-ルイ匕合物（3)とを、好ましく は例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル等 のエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、より好ましく は、例えばベンゼン、トルエンなどの溶媒中、好ましくは、例えば— 78°C〜150°C、よ り好ましくは、例えば室温〜 100°Cにおいて、好ましくは、例えば 1〜24時間、より好 ましくは、例えば 1〜： L0時間反応させることにより得ることができる。
得られたイミンィ匕合物は、精製することなくそのまま、あるいは一旦溶媒を留去し、 還元剤に適した溶媒に置換することにより、還元反応を行うことができる。
金属水素化物を還元剤として使用する場合は、カルボ二ルイ匕合物（3)に対して、好 ましくは、例えば 1. 0〜10. 0当量用いることができる。また金属触媒を使用する場合 は、重量比で、カルボ-ルイ匕合物（3)に対して、好ましくは例えば 1〜： L00%、より好 ましくは 1〜10%の範囲で用いることができる。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物 質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、金属水素化物を還元剤と して使用する場合は、好ましくは、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、 エタノール等を、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系の溶媒を 使用することができる。また、金属触媒を用いた水素添加の場合には、好ましくは、ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を、より好ましくは、例え ば、メタノール、エタノール等のアルコール系の溶媒を使用することができる。
当該還元反応は、金属水素化物を還元剤として使用する場合は、好ましくは、例え ば 20〜100°C、より好ましくは、例えば 0〜60°Cにおいて、好ましくは、例えば 1〜 24時間、より好ましくは、例えば 1〜： L0時間反応させることにより、ァミン化合物（la) を得ることができる。
当該還元反応において、金属触媒を用いた水素添加の場合には、例えば室温〜 1 00°C、より好ましくは、例えば室温〜 50°Cにおいて、好ましくは、例えば 1〜24時間 、より好ましくは、例えば 1〜10時間反応させることにより、アミンィ匕合物（la)を得るこ とがでさる。
iii)の還元的ァミノ化反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望 ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者 に公知の技術で除くことができる。
[0068] [化合物 (3)の調製]
[0069] [化 9]
Figure imgf000054_0001
(3)
[式中 [[Ar 、 Ar 、 Xは前記と同じ意味を、 Lは水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、二
1 2 1 1
トリル基、ォキシム基、アジド基、アミド基またはカルボ-ル基を、 R4は前記置換基群 A3から選択される基を、 Wは水酸基、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスル ホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等 のハロゲン原子を示す]
[0070] 化合物（3)は例えば、上記に示すように調製できるが、これに限定されるものでは なぐ化合物（3)は、 X 、 Lの示す意味によりぞれぞれ異なった調製法が挙げられる 。例えば化合物（3) (ここでは、 Xが前記置換基群 A3から 1ないし 2の置換基で置換 されてもよい、 C = lのアルキレン基を、 Lは水酸基、ォキシム基を示す。 )は、 i)カル ボニルイ匕合物 (4)から [工程 3— 3]に従い調製することができる。または、化合物（3) (ここでは Lは水酸基、ォキシム基を示す。）は前述の [工程 3— 3]に従い、化合物（ 5a)から調製することができる。あるいは、化合物（3) (ここでは、 Lはハロゲン原子、 アジド基、二トリル基を示す)は、 ii)化合物 (6a)から [工程 3— 4]に従い調製すること ができる。
[0071] i)の場合、 [工程 3— 3]は還元反応もしくはォキシム化反応を示し、還元反応の場 合、 [工程 3— 3]は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定 されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば、 日本化学会編新実験化 学講座 (第 14卷)有機合成 [Π]、丸善株式会社、 2005年 8月、 1—49頁に記載)を 用!/、ることができる。
また、ォキシム化反応の場合、 [工程 3— 3]は、出発原料によって異なるが、本反応 様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例え ば、 日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機合成 [11]、丸善株式会社、 2005 年 8月、 417— 419頁に記載)を用いることができる。カルボ二ルイ匕合物 (4)もしくは（ 5a)に対し、好ましくは、例えば、 1. 0〜： L00当量の塩基存在下、もしくは酸存在下、 好ましくは、例えば、 1. 0〜： L00当量のヒドロキシルァミン (もしくはその一塩酸塩）を 溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるもの ではないが、好ましくは、例えば、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等での無機塩基類、トリェチルアミ ン、ピリジン、アンモニア水などの有機塩基類である。使用する酸としては、出発原料 により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸などである。使 用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、ェ タノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等 のハロゲン炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトンのようなケトン類、水、またはこ れらの混合溶媒でる。反応温度は好ましくな!/ヽ副生成物の形成を促進することなく反 応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 20°C〜100°C である。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公 知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグ ラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 ii)の場合、 [工程 3— 4]はハロゲン化反応、アジド化反応を示し、ハロゲン化反応 の場合、 [工程 3— 4]は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に 限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば、 日本化学会編新実 験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]、丸善株式会社、 1992年 6月、 438— 446頁に 記載)を用いることができる。また、アジド化反応の場合、 [工程 3— 4]は出発原料に よって異なる力 本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載され て!ヽる公知の手法 (例えば、 日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機合成 [II] 、丸善株式会社、 2005年 8月、 480— 487頁に記載)を用いることができる。
[0073] [化合物（6a)の合成]
化合物（6a)は、例えば [工程 3— 2]に従って、化合物（5a)の還元反応、もしくはそ れに続く脱離基への変換を経て調製することができる。すなわち、 [工程 3— 2]は出 発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に 記載されて!ヽる公知の手法 (例えば、 日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機 合成 [Π]、丸善株式会社、 2005年 8月、 1 49頁に記載、 Bailey, W. 、 Org. Synt h. 81卷、 204年、 121頁に記載。）を用いることができる。
[0074] [カルボニル化合物（5a)の調製]
カルボニル化合物（5a)はカルボニル化合物 (4)から [工程 3— 1]に従って調製す ることができる。 [工程 3— 1]は Xの示す意味により異なった調製法が挙げられるが、 カルボ二ルイ匕合物 (4)から当業者に公知の手法を用いて調製することができる。
[0075] [カルボニル化合物 (4)の調製 (Ar力 ミダゾリル基の場合) ]
[0076] [化 10] 理兀反応
Figure imgf000056_0001
(7) (4)
[式中 Arは前記と同じ意味を、 Arは、イミダゾリル基を、 Lは、アルデヒド基ないし
2 1 2
はァセチル基等のカルボ-ル基、メチルエステル基等のアルコキシカルボ-ル基、フ ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルォロメタンス ルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくは ボロン酸エステル基または-トロ基を、 Lは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素
3
原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホン酸エステル等 のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基またはボロン酸もしくはボロン酸エステ ル基等の脱離基を、 Lは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等の
4
ハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を、 R 4は、前記置換基群 A3から選択される基を、 R5、 R6は、それぞれ前記置換基群 A1か ら選択される基を示す。 ]
[0077] カルボニル化合物 (4)は、例えばィ匕合物（10)を出発原料として、 [工程 4 4]に従 い、調製することができる。すなわち、 [工程 4 4]は、出発原料によって異なるが、 本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることがで きる。例えば、化合物（10)と、化合物（10)に対して、 1. 0〜5. 0当量の化合物（9) とを、化合物（10)に対して、 1. 0〜5. 0当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒 中攪拌する（例えば D. D. Daveyら、「J. Med. Chem.」、 1991年、 39卷、 p. 267 1— 2677を参照)。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バ リウム等がある。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例え ば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホルム アミド、 N メチルピロリジン等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促 進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反 応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣 用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[0078] また、カルボニル化合物 (4)は、例えば化合物（7)を出発原料とし、 [工程 4 5]に 従い、調製することができる。すなわち、 [工程 4— 5]は、出発原料によって異なるが 、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることが できる。例えば、化合物（7) (ここにおいて、 Lは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
2
またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）と ビュルすずィ匕合物の Stilleカップリング反応でビニルイ匕合物へと変換後、オゾン酸ィ匕 反応に付する二段階の手法（例えば S. S. Chandranら、「Bioorg. Med. Chem. Lett.」、 2001年、 11卷、 p. 1493— 1496を参照）を用いることもできる。あるいは 遷移金属触媒を用いた一酸化炭素挿入反応 (例えば T. Okanoら、「Bull. Chem. Soc. Jpn.」、 1994年、 67卷、 p. 2329— 2332を参照）も用!ヽることもできる。
[0079] [化合物（10)の調製]
本工程で用いる化合物（10)は、市販されている力または当業者に公知の技術で 得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（10) (ここにおいて、 Lが
3 フッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す)は、対応するアルコール体を当業者 に公知の酸ィ匕反応で得ることもできるし (例えば、日本化学会編新実験化学講座 (第 21卷）有機合成 [111]、丸善株式会社、 1991年 2月、 2— 23頁、 196— 240頁に記 載）、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。（例 えば、 日本化学会編新実験化学講座 (第 21卷)有機合成 [111]、丸善株式会社、 19 91年 2月、 83— 85頁、 289— 298頁に記載）
[0080] [化合物（7)の調製 (Ar力イミダゾリル基の場合) ]
化合物（7)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、 i)化 合物（8)を出発原料として [工程 4— 4]を経て調製するか、または ii)アミンィ匕合物（6 )を出発原料として [工程 4— 2]に従い調製することもできる。
[0081] i)の場合、前述の [工程 4— 4]に従い、化合物（7)を得ることができる。
ii)の場合、例えば [工程 4 2]は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理 後、第二段階で塩基性条件下、化合物（11)と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニ ゥムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物（7)に変換できる。
第一段階は、化合物（6)に対して、好ましくは、例えば 2. 0〜10. 0当量の無水酢 酸および 10. 0〜20. 0当量のギ酸の混合溶媒中にて、好ましくは、例えば氷冷〜 5 0°Cの温度で処理することが好ましい。第二段階で使用する塩基は、化合物（6)に対 して、好ましくは、例えば 1. 0〜5. 0当量を用い、好ましくは、例えば水素化ナトリウ ム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、 n—ブチノレリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル)アミ ドナトリウム等である。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻 害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、 例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチ ルホルムアミド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、ヨウ 化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を添加する場合もある。これらの添加剤は、化合物（6) に対して、好ましくは、例えば 0. 1〜10. 0当量用いる。反応温度は好ましくない副 生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好 ましくは、例えば、室温〜 100°Cである。
第三段階は、化合物（6)に対して、好ましくは、例えば、 5. 0〜10. 0当量の酢酸ァ ンモ -ゥムおよび 10. 0〜20. 0当量の酢酸の混合物中で、好ましくは、例えば 50〜 100°Cの温度で処理することが好ましい。好ましい反応条件では、この反応は、好ま しくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で 監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結 晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0082] 本工程の第二段階で使用するは、化合物（11)は、市販されている力または当業者 に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（11)は、 対応するカルボ-ルイ匕合物を当業者に公知のハロゲンィ匕反応で得ることもできる（例 えば、 日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 199 2年 6月、 p. 363— 482に記載)。
[0083] [ァミン化合物 (6)の調製]
アミンィ匕合物（6)は、市販されている力または当業者に公知の技術で得ることがで きる。好ましくは、例えば-トロ化合物（5) (ここでは Lは、アルコキシカルボ-ル基を
2
示す)を出発原料として、 [工程 4—1]に従い調製することができる。すなわち、 [工程 4 1]の還元反応は、前述の [工程 2— 1]の ii)と同様の方法が挙げられる。
[0084] また、好ましいアミンィ匕合物（6)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術 で得ることができる化合物（8)を出発原料として、 [工程 4— 3]のカップリング反応に 従い調製することもできる。すなわち、 [工程 4— 3]のカップリング反応は、出発原料 によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手 法を用いることができる。好ましくは、例えば、遷移金属触媒を用いたベンゾフエノン ィミンのカップリング反応後、公知の脱べンゾフエノン反応処理をする二段階の手法 を用いることができる（例えば S. L. Buchwaldら、「Tetrahedron Lett.」、 1997 年、 38卷、 p. 6367— 6370また ίお. F. Hartwigら、「J. Am. Chem. Soc. 」、 199 8年、 120卷、 p. 827— 828を参照）。
ベンゾフエノンィミンのカップリング反応は、好ましくは、例えば 0. 01〜0. 2当量の 触媒下、化合物（8)と、化合物（8)に対して、 1. 0から 10. 0当量のベンゾフ ノンィ ミンを溶媒中攪拌する。使用する触媒としては、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ II)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム（0)もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公 知のパラジウム錯体または（1, 5 シクロォクタジェン）ニッケル（0)等の公知の-ッ ケル触媒等を用いることができる。また、効率よく反応を進行させるために、好ましく は、例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリー o トリールホスフィン、トリ一ターシャリーブ チルホスフィン、 2— (ジ一ターシャリーブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2, 2，一ビス（ジ フエ-ルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル、 1, 2—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン または 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン等の燐配位子を適宜添加するこ ともある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基として は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好 ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムターシャリー ブトキシド等である。使用する溶媒は、出発原料、使用する遷移金属触媒により異な り、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 —ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ージメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足り る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 100°Cである。本反応は不活性ガ ス雰囲気下で行うことが好ましぐより好ましくは、例えば窒素またはアルゴン雰囲気 下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる (例えば τ
. W. Green. [Protective Groups m Organic synthesisj、 John Wiley & Sons. Inc. 、 1981年を参照）。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィ 技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0085] また、好ましいアミンィ匕合物（6)は、当業者に公知の手法で、 Lの修飾を行うことが
2
でき、好ましくは、例えば Lが水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である（
2
例えば「日本ィ匕学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [1]」、丸 善株式会社、 1977年 11月、 p. 354— 360に記載)。
[0086] トロ化合物（5)の調製]
ニトロ化合物（5)は市販されている力または当業者に公知の技術で得ることができ る。市販されていない場合、好ましい化合物（5) (ここにおいて、 Lは、フッ素原子、
2
塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す)は、対応する前駆体を当業者に公知の-ト 口化反応で効率よく得ることができる (例えば「日本ィ匕学会編新実験化学講座 (第 14 卷)有機化合物の合成と反応 [ΠΙ]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1261 - 130 0に記載)。
[0087] [カルボニル化合物 (4)の調製 (Arがトリァゾリル基の場合) ]
[0088] [化 11] 元反応
H _ _L2 [工程 4一 5 ]
Figure imgf000061_0001
+ (7)
(9)
[式中 Arは、前記と同じ意味を、 Arは、トリァゾリル基を、 Lは、アルデヒド基もしく
2 1 2 はァセチル基等のカルボ-ル基、メチルエステル基等のアルコキシカルボ-ル基、フ ッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルォロメ タンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基、ボロン酸も しくはボロン酸エステル基または-トロ基を、 Lは、水素原子、フッ素原子、塩素原子
3
、臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホン酸エステ ル等のスルホン酸エステル基、トリアルキルすず基またはボロン酸もしくはボロン酸ェ ステル基等の脱離基を、 R4は、前記置換基群 A3から選択される基を、 R7、 R8は、そ れぞれ前記置換基群 A1から選択される基を、 R9は、 C 1—6のアルキル基を示す。 ]
[0089] カルボ二ルイ匕合物 (4)は、前述の [工程 4 4]および [工程 4 5]に従い、調製す ることがでさる。
[0090] [化合物（7)の調製 (Arがトリァゾリル基の場合) ]
化合物（7)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、 i)化 合物（8)を出発原料として [工程 4— 4]を経て調製するか、または ii)アミンィ匕合物（6 )を出発原料として [工程 5— 1]に従 、調製することもできる。
[0091] i)の場合、前述の [工程 4— 4]に従い、化合物（7)を得ることができる。
ii)の場合、例えば [工程 5— 1]は、 化合物（7)は、当業者に公知の技術で得るこ とができる。好ましくは、例えばァミン化合物（6)を出発原料として [工程 5— 1]に従 い調製することもできる。すなわち [工程 5— 1]は、 i)Ar力 2, 4]トリァゾールの 場合、第一段階で亜硝酸ナトリウムを用いて発生させたジァゾ二ゥム塩を、塩化第 2 錫でヒドラジンへと処理した後、第二段階でチォイミデートと縮合させ、第三段階では 塩基存在下に、オルトエステルで閉環することで効率よくィ匕合物（7)に変換できる。 第一段階は、好ましくは、例えば塩酸溶媒中で、好ましくは、例えば—20°C〜0°C下 に、化合物（6)に対して、好ましくは、例えば 1. 0〜1. 1当量の亜硝酸ナトリウムを反 応させジァゾ -ゥム塩とした後、同温度にて、化合物（6)に対して、好ましくは、例え ば 3. 5〜4. 0当量の塩ィ匕錫で処理することが好ましい。第二段階で使用するチオイ ミデートは、エーテル系溶媒中で対応するチオアミド化合物を、化合物（6)に対して、 好ましくは、例えば、 1. 0〜10. 0当量の沃化メチルを室温で反応させることで容易 に得られる。チォイミデートは、化合物（6)に対して、好ましくは、例えば、 1. 0〜1. 1 当量を用いることが好ましぐ反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール等のアルコ ール系溶媒が好ましぐ反応温度は氷冷力 室温が好ましい。第三段階では、化合 物（6)に対して、好ましくは、例えば 5〜15等量のオルトエステルを、化合物（6)に対 して、好ましくは、例えば 1. 0〜3. 0等量の塩基存在下に反応させることが好ましい 。用いられる塩基としては、好ましくは、例えば炭酸カリウム、トリェチルァミン、ピリジ ン等を用いる事ができるが、ピリジンがより好ましい。本反応に用いる溶媒は、出発原 料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジォキサン等が好ましい。反応 温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる 温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。好ましい反 応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1〜24時間で完了し、反応の進行は公 知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグ ラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 ii) A r力 2, 3]トリァゾールの場合、公知の方法で（例えば K. Sakaiら、「Bull. Che m. Soc. Jpn.」、 1986年、 59卷、 p. 179— 183を参照）、 p トルエンスルホ -ルヒ ドラジンと α、 aージクロロケトンから得られるトシルヒドラゾンを、アルコール系溶媒中 で化合物（6)と処理することで、得ることができる。
[0092] [イソシアナ一ト（2)の調製]
イソシアナ一ト（2)は市販されている力、当業者に公知の手法 (例えば、 日本化学 会編新実験化学講座 (第 14卷)有機合成 [11]、丸善株式会社、 2005年 8月、 537— 542頁に記載）により調製することができる。例えば i)対応するカルボン酸化合物や 酸塩化物類から公知の手法により変換する方法、 ii)対応するァミン化合物から公知 の手法により変換する方法等が挙げられる。
[0093] i)の場合、多くの公知の文献に記載されて!、る方法で変換でき、例えば対応する力 ルボン酸化合物や酸塩化物、またはその酸とハロゲノギ酸 C1 6アルキルエステル から得られる混合酸無水物を塩基存在下もしくは非存在下、アジド化剤と反応させ、 次いで得られた酸アジドィ匕合物を溶媒中で加熱することでイソシアナ一トイ匕合物を得 る Curtius転位（例えば、 K. Ninomiyaら、 Tetrahedron、 30卷、 1974年、 2151 頁に記載)が好ましい。使用されるアジド化剤は、出発原料により異なり、特に限定さ れるものではないが、好ましくは、例えば、ジメチルホスホリルアジド、ジェチルホスホ リルアジド、ジブチルホスホリルアジドなどのジ C Cアルキルホスホリルアジド、ジフ
1 4
ェニノレホスホリノレアジド、ジトリノレホスホリノレアジドなどのジ C C ァリーノレホスホリノレ
6 10
アジド、アジィ匕水素、アジィ匕ナトリウム、アジィ匕カリウムなどのアルカリ金属アジド、トリメ チルシリルアジド、トリェチルシリルアジド、トリターシャリ ブチルシリルアジドなど のトリ C— Cアルキルシリルアジドであり、さらに好ましくは、ジ C— C ァリールホス
1 4 6 10 ホリルアジドもしくはアルカリ金属アジドであり、特に好ましくは、ジフヱ-ルホスホリル アジドもしくはアジ化ナトリウムである。
[0094] ジ C—Cアルキルホスホリルアジドもしくはジ C—C ァリールホスホリルアジドは、
1 4 6 10
塩基の存在下、カルボン酸化合物と反応することができ、アジ化水素は、塩基の存在 下、酸塩ィ匕物類 (例えば、酸クロリド、酸プロミド又は酸ョーダイド、好ましくは、酸クロ リド)もしくはカルボン酸ィ匕合物とハロゲノギ酸 C—Cアルキルエステル (例えば、クロ
1 6
ルギ酸メチル、クロルギ酸ェチル、ブロムギ酸ェチル、クロルギ酸プロピル、クロルギ 酸ブチル、クロルギ酸イソブチル、ブロムギ酸イソブチル又はクロルギ酸へキシル、好 適には、クロルギ酸ェチル又はクロルギ酸イソブチル)から得られる混合酸無水物と 反応することができ、アルカリ金属アジドもしくはトリ C— Cアルキルシリルアジドは、
1 4
酸塩化物類又はカルボン酸化合物とハロゲノギ酸 C Cアルキルエステルから得ら
1 6
れる混合酸無水物と反応することができる。
[0095] 使用される塩基は、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな どのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭 酸塩、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリ 一—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキド、又はトリェチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 1, 5 ジ ァザビシクロ [4. 3. 0]—5 ノネン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]—7 ゥンデセ ンなどの有機アミン類であり、ホスホリルアジド類を反応させる場合は、好ましくは、例 えば有機アミン類であり、アジィ匕水素を反応させる場合は、好ましくは、例えばアル力 リ金属水酸ィ匕物又はアルカリ金属炭酸塩であり、さらに好ましくは、水酸ィ匕ナトリウム 又は水酸化カリウムである。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基によつ て異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限 定されないが、好ましくは、例えば、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、 キシレンなどの炭化水素類、ジクロルメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ ルェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サンなどのエーテル類、アセトン、 2—ブタノンなどのケトン類、ァセトニトリルなどの- トリル類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2 ピロリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、又はこれ らの混合溶媒であり、ホスホリルアジド類を反応させる場合は、好ましくは、例えば炭 化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、アジィヒ水素又はアルカリ 金属アジドを反応させる場合は、好ましくは、例えばハロゲンィ匕炭化水素類、エーテ ル類又はアミド類であり、トリアルキルシリルアジド類を反応させる場合は、好適には、 炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、さらに好ましくは、炭化 水素類又はエーテル類である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進す ることなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば 10 °C〜100°Cである。また、好ましい反応条件ではこの反応は、好ましくは、例えば 30 分間〜 24時間で完了する。
[0096] 得られた酸アジド化合物を加熱する反応は、好ましくは、不活性溶剤中で行われ、 使用される不活性溶媒は、上記の溶媒と同様であり、より好ましくは、例えば芳香族 炭化水素類、アミド類、エーテル類であり、更に好ましくは、例えば芳香族炭化水素 類、エーテル類である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、好ましくは、例え ば室温〜 150°Cである。反応時間は、反応温度等により異なる力 好ましくは、例え ば 30分間〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視で きる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよ び結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0097] ii)の場合、多くの公知の文献に記載されて 、る方法で変換でき、例えば対応する ァミン化合物とトリホスゲンやクロロギ酸トリクロロメチル、ジ一ターシャリーブチルジ力 ルボナート等を塩基存在下、もしくは非存在下、縮合させイソシアナ一トイヒ合物へと 変換する方法（例えば、 HANESSIAN、 S.ら、 Tetrahedron Letters, 41卷、 20 00年、 4999— 5003頁に記載、 K. Kuritaら、 Org. Synth.、 VI、 1988年、 715頁 【こ記載、 Knoelker, H. -J.ら、 Synlett, 8卷、 1997年、 925— 928頁【こ記載）等 が好ましい。
本反応では、好ましくは不活性溶媒を使用し、出発原料、使用する塩基により異な り、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いが、好ましくは、例えば石油エーテルのような炭化水素類、ホルムアミド、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メ チルピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレング リコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、スルホランなど のスルホキシド類、ァセトニトリル、イソブチ口-トリルなどの-トリル類、蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルなどのエステル類、アセトン 、メチルェチルケトン、 4ーメチルー 2—ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロ ン、シクロへキサノンなどのケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンなどの-トロ化合物 類、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭 素などのハロゲンィ匕炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水 素類、又は、これらの混合溶媒である。使用される塩基は、好ましくは、例えば、炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類、又は、 N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジィソプ 口ピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4ーピ 口リジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6—ジ（t—ブチル )—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン 、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェン（DB U)などの有機塩基類であり、より好ましくは、例えば有機塩基類である。反応温度は 、出発原料、使用される不活性溶媒等により異なるが、好ましくない副生成物の形成 を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例え ば 20°C〜150°Cである。反応時間は、出発原料、使用される不活性溶媒、反応温 度等により異なるが、好ましくは、例えば 0. 5時間〜 24時間で完了し、反応の進行は 公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマト グラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くこと ができる。
[0099] [一般的製造法 2]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 2]につ 、て以下に 説明する。
[0100] [化 12]
Figure imgf000067_0001
[式中、 Ar、 Ar、 R\ R2および Xは前記と同じ意味を示す。 ]
1 2 1
上記 [一般的製造法 2]は、イソシアナ一トイ匕合物（lb)とアミンィ匕合物（12)を前述 の [工程 1 1]で付加反応させることにより、一般式 (I 2)の化合物を製造する方法 の一例である。
[0101] [一般式 (I 2)の化合物の調製]
一般式 (I 2)の化合物は、イソシアナ一トイ匕合物（lb)を前述の [工程 1 1]に従 い、アミンィ匕合物（12)と反応させることにより調整することができる。
[0102] [ァミン化合物（12)の調製]
アミンィ匕合物（12)は市販されている力または当業者に公知の技術で得ることがで きる。市販されていない場合は、アミンィ匕合物（12)は、例えば対応するアルコールィ匕 合物、ハロゲン化アルキル化合物、ニトロ化合物、二トリル化合物、ォキシム化合物、 アジドィ匕合物、アミドィ匕合物等力 前述の [工程 2— 1]に従って当業者に公知の手法 を用いて得ることができる。
[0103] [イソシアナ一トイ匕合物（lb)の調製]
[0104] [化 13]
Figure imgf000068_0001
[式中、 Ar
1、 Ar
2、 R1, Xは前記と同じ意味を、 は水素原子の意味を示す。 ] 1
[0105] イソシアナ一トイ匕合物（lb)は例えば前述の [イソシアナ一トイ匕合物（2)の調製]に記 載の方法で多くの当業者に公知の手法を用いて得ることができる。上記に示す反応 はその一例であるが、好ましくは例えばイソシアナ一トイ匕合物（lb)はカルボン酸化合 物（13)から [工程 6— 1]に従って調製することができる。すなわち、 [工程 6— 1]は出 発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に 記載されている公知の手法を用いることができる。（例えば、 K. Ninomiyaら、 Tetra hedron、 30卷、 1974年、 2151頁に記載)好ましくは、例えば、カルボン酸化合物（ 13)に対して、 1. 0-100. 0当量の塩基存在下、もしくは非存在下、 1. 0-100. 0 当量のアジド化剤と反応させ、次 、で得られた酸アジドィ匕合物を溶媒中で加熱するこ とでイソシアナ一トイ匕合物（lb)を得ることができる。本反応で使用する塩基、溶媒、 反応温度、反応時間、精製方法は前述の [イソシアナ一ト (2)の調製]の i)と同様の 方法が挙げられる。
[0106] また、イソシアナ一トイ匕合物（lb)はアミンィ匕合物（la)から [工程 6— 2]に従って調 製することができる。すなわち、 [工程 6— 2]は出発原料によって異なるが、本反応様 の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いる ことができる。例えば前述の [イソシアナ一ト（2)の調製]の ii)と同様の方法が挙げら れ、好ましくは例えばアミンィ匕合物（la)とトリホスゲンを縮合反応させることで調製す ることができる。（例えば、 HANESSIAN、 S.ら、 Tetrahedron Letters, 41卷、 2 000年、 4999— 5003頁に記載)好ましくは例えば、アミンィ匕合物（la)に対して 1. 0 〜100. 0当量の塩基存在下もしくは非存在下、 1. 0〜： L00. 0当量のトリホスゲンを 溶媒中攪拌することでイソシアナ一トイ匕合物（lb)を得ることができる。本反応で使用 する塩基、溶媒、反応温度、反応時間、精製方法は前述の [イソシアナ一ト (2)の調 製]の ii)と同様の方法が挙げられる。
[0107] [カルボン酸化合物（13)の調製]
[0108] [化 14]
Figure imgf000069_0001
[式中 Ar
1、 Ar
2、 Xは前記と同じ意味を、 Lは、メチルエステル等のアルコキシカル 1 2
ボニル基を、 R4および R1Qは、前記置換基群 A3から選択される基を、 Vは、メチル基 、ェチル基、ベンジル基、ァリル基、トリフエ-ルメチル基、ターシャリーブチル基また はターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、 Zは、ジェ チルホスホ-ル基、ジフエ-ルホスホ-ル基またはビス（2, 2, 2—トリフルォロェチル )ホスホ-ル基等のリン酸エステル基、ある 、はトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド等の ホスホ-ゥム塩、あるいはトリメチルシリル基等のシリル基を示す]
[0109] カルボン酸ィ匕合物（13)は [工程 7— 3]に従い、エステル化合物（14)を加水分解 すること〖こより調整される。すなわち、 [工程 7— 3]は、出発原料によって異なるが、本 反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（ 例えば、 日本化学会編新実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [IV]」、丸善株式会社、 1992年 11月、 p. 6— 11に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、エステ ルイ匕合物（14)に対し、 1. 0〜： LOO. 0当量の塩基あるいは酸存在下、溶媒中で撹拌 する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、 好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等である。使用する酸としては、出発 原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等 の無機酸、トリフルォロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸または三塩ィ匕ホウ 素等のルイス酸等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反 応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ま しくは、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等である。また、酸加水分解の場合、酢酸、ギ 酸等の有機酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の 形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、 例えば、室温〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完 了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成 物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で 除くことができる。
[0110] また、カルボン酸ィ匕合物（13)は Xが単結合の場合、カルボニル化合物（4) (ここで は R4は水素原子の意味を示す。 )力も [工程 7— 1]に従って酸ィ匕反応を行うことで調 製することができる。すなわち、 [工程 7—1]は出発原料によって異なるが、本反応様 の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば 、 日本化学会編新実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [IV]」、丸善株式会社、 1992 年 11月、 1—5頁に記載)を用いることができる。また化合物（7) (ここでは Lはメチル
2 エステル基等のエステル基を示す。）から前述の [工程 7— 3]に従って、エステルの 加水分解を行 ヽ調製することができる。
[0111] [エステルイ匕合物（14)の調製]
エステル化合物（14)は、 [工程 7— 2]に従い、カルボニル化合物（5a)と化合物（1 5)から調製することができる。すなわち、 [工程 7— 2]のカップリング反応は、出発原 料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の 手法を用いることができ、 Wittig反応、 Horner— Emmons反応、 Peterson反応（ 例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載）等力好まし!/ヽ。
[0112] Wittig反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（15) (ここでは、 Zはホスホ-ゥム 塩)を、化合物（15)に対して、 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、、化合物（15)に対し て、 0. 5- 2. 0当量のカルボ二ルイ匕合物（5a)と溶媒中攪拌する。本反応では、化合 物（15)と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、カルボ-ルイ匕合物（5a)をカロ える方法、あるいは、化合物（15)とカルボ二ルイ匕合物（5a)の共存下、塩基を加える 方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点力も溶媒の存在下に行うことが好ま しぐ使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害 せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、 例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサ ン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の 無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチ レン等のハロゲン系溶媒もしくは水等またはこれらの混合溶媒である。使用する塩基 としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水 酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、ト リエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウ ムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が 挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を 完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78〜150°Cである。 好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時間で完了 し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物 は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知 の技術で除くことができる。
[0113] Horner— Emmons反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（15) (ここにおいて 、Wは亜リン酸エステル基）を、化合物（15)に対して、 1. 0- 5. 0当量の塩基存在 下、化合物（15)に対して、 0. 5 - 2. 0当量のカルボニル化合物（5a)を溶媒中攪拌 する。本反応では、化合物（15)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、 カルボニル体（5a)を加える方法、あるいは、化合物（15)とカルボ二ルイ匕合物（5a) の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から溶媒 の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により 異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、好ましくは、例えば、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極 性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒もしくは水等またはこれらの混 合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、 例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸ナトリウ ム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のァ ルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有 機塩基、プチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム 等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等であ る。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させる のに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、— 78〜150°Cである。好ましい反 応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、反応の進 行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は慣用のクロ マトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除く ことができる。
Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（15) (ここでは、 Wはシリル基）を、 化合物（15)に対して、好ましくは、例えば 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、化合物（1 5)に対して、好ましくは、例えば 0. 5 - 2. 0当量のカルボ-ルイ匕合物（5a)を溶媒中 攪拌する。本反応では、化合物（15)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させ た後、カルボ-ル体（5a)をカ卩える方法、あるいは、化合物（15)とカルボ-ルイ匕合物 (5a)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から 溶媒の存在下に行うことが好ましぐ使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩 基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、好ましくは、例えば、 1—メチル—2—ピロリドン、 N, N ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等 の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒もしくは水等またはこ れらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ま しくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物、炭酸 ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド 等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン 等の有機塩基、プチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナ トリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩 等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完 結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78〜150°Cである。好 ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば 1時間から 24時間で完了し、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は 慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の 技術で除くことができる。
[0115] [一般的製造法 3]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 3]につ 、て以下に 説明する。
[0116] [化 15]
Figure imgf000073_0001
[式中、 Ar、 Ar、 R1, R2および Xは前記と同じ意味を、 R3は、前記置換基群 A4か ら選択される基を、 Yは、水素原子、ニトロ基を示す]
[0117] 上記 [一般的製造法 3]は、アミンィ匕合物（la)とクロ口ギ酸フヱニルもしくはクロロギ 酸パラ-トロフエ-ルを [工程 8— 1]に従い力ルバメートィ匕合物（16)へ変換後、 [ェ 程 8— 2]に従い、アミンィ匕合物（12)との求核置換反応を行うことにより一般式 (I 3) の化合物を製造する方法の一例である。
[0118] [一般式 (I 3)の化合物の調製]
一般式 (I 3)の化合物は、力ルバメート化合物（16)を [工程 8— 2]に従 、、ァミン 化合物（12)と反応させることにより調製することができる。すなわち、 [工程 8— 2]は 出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献 に記載されている公知の手法を用いることができる。 （例えば、 Thavonekham, B. ら、 Synthesis, 10卷、 1997年、 1189— 1194頁に記載、 Raju、 B.ら、 Bioorg. M ed. Chem. Lett.、 8卷、 3043— 3048頁に記載）本反応は、好ましくは不活性溶 媒中、力ルバメートィ匕合物（16)に対して、 1. 0-100. 0当量の塩基存在下、もしく は非存在下、力ルバメートィ匕合物（16)に対して、 1. 0〜10. 0当量のアミンィ匕合物（ 12)を反応させることにより行われる。使用する不活性溶媒としては、反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好ましくは、例え ば、ペンタン、へキサン、オクタン、石油エーテル、リグ口インなどの炭化水素類、ホル ムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2 —ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシ ェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキ シド、スルホランなどのスルホキシド類、ァセトニトリル、イソブチ口-トリルなどの-トリ ル類、蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルなどのェ ステル類、アセトン、メチルェチルケトン、 4ーメチルー 2 ペンタノン、メチルイソブチ ルケトン、イソホロン、シクロへキサノンなどのケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンな どの-トロ化合物類、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ口 ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなど の芳香族炭化水素類、又は、これらの混合溶媒であり、より好ましくは、例えば N, N —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランである。使用される塩基は、好ましくは例え ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水 素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類 、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金 属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、 カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム—tーブトキシド、リチウムメトキシドなど のアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロ キシド、リチウムトリメチルシロキシドなどのアルカリ金属トリアルキルシロキシド類、メチ 属類、 N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 4 —ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6—ジ（t—ブ チル）—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァ 二リン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェン（DBN)、 1, 4—ジァザビシク 口 [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェ ン (DBU)などの有機塩基類、又は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリ メチルシリル)アミドなどの有機金属塩基類であり、より好ましくは、例えばトリェチルァ ミンである。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完 結させるに足る温度であり、出発原料、使用される不活性溶媒等により異なるが、好 ましくは、例えば 0°C〜100°Cである。反応時間は、好ましい反応条件では、好ましく は、例えば 0. 5時間〜 24時間であり、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で 監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[力ルバメートィ匕合物（16)の調製]
力ルバメートィ匕合物（16)の化合物は、アミンィ匕合物（la)を [工程 8— 1]に従い、ク ロロギ酸フエ-ルまたはクロロギ酸パラ-トロフエニルと反応させることにより調製する ことができる。すなわち、 [工程 8— 1]は出発原料によって異なる力 本反応様の条 件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いること 力 sできる。（ί列えば、、 Atwal, K. S.ら、 J. Med. Chem.、 39卷、 1996年、 304— 3 13頁に記載)本反応は、好ましくは不活性溶媒中、アミンィ匕合物（la)に対して、好ま しくは、例えば 1. 0-100. 0当量の塩基存在下、好ましくは、例えば 1. 0-10. 0当 量のクロロギ酸フエ-ルまたはクロロギ酸パラ-トロフエ-ルを反応させることにより行 われる。使用する不活性溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、好ましくは、例えばペンタン、へキサン、オクタン 、石油エーテル、リグ口インなどの炭化水素類、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルム アミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン， N—メチルピロリジノ ン、へキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチ ルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド 類、ァセトニトリル、イソブチ口-トリルなどの-トリル類、蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢 酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルなどのエステル類、アセトン、メチルェチルケ トン、 4ーメチルー 2—ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノ ンなどのケトン類、ニトロェタン、ニトロベンゼンなどの-トロ化合物類、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化 炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、又は、これら の混合溶媒であり、より好ましくは、例えば N, N—ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフ ランである。使用される塩基は、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭 酸水素リチウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩類、水素化リチウム、水素化ナトリウム 、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕物、ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、 カリウム— t—ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリ ゥムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドな どのアルカリ金属トリアルキルシロキシド類、メチルメルカプタンナトリウム、ェチルメル カプタンナトリウムなどのメルカプタンアルカリ金属類、 N—メチルモルホリン、トリェチ ルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロ へキシルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4 (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル）—4—メチルピリジン、キノリ ン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3 . 0]ノナー5—ェン（0 ? 、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェン（DBU)のような有機塩基類、又は 、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル)アミドなどの有機金属 塩基類であり、より好ましくは、例えばトリェチルァミンなどである。反応温度は、好ま しくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるに足る温度であり、出 発原料、使用される不活性溶媒等により異なるが、好ましくは、例えば— 20°C〜100 °Cである。反応時間は、好ましい反応条件では、例えば 0. 5時間〜 24時間であり、 反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくな 、副生成物は 慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の 技術で除くことができる。
[0120] [一般的製造法 4]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 4]について以下に 説明する。
[0121] [化 16]
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
[式中、 Ar、 Ar、 R1, R2および Xは前記と同じ意味を、 R3は、前記置換基群 A4か
1 2 1
ら選択される基の意味を、 Yは、水素原子、ニトロ基の意味を示す。 ]
[0122] 上記 [一般的製造法 4]は、アミンィ匕合物（12)とクロロギ酸フエニルもしくはクロロギ 酸パラ-トロフエ-ルを前述の [工程 8— 1]に従い力ルバメートィ匕合物（17)へ変換後
、前述の [工程 8— 2]に従い、アミンィ匕合物（12)との求核置換反応を行うことにより 一般式 (I 3)の化合物を製造する方法の一例である。
[0123] [化合物 (I 3)の調製]
化合物 (1— 3)はアミンィ匕合物（la)と力ルバメートィ匕合物（17)力も前述の [工程 8—
2]に従い、当業者に公知の手法で調製することができる。
[0124] [力ルバメートィ匕合物（17)の調製]
力ルバメート化合物（17)はアミンィ匕合物（12)から前述の [工程 8— 1]に従 、、当 業者に公知の手法で調製することができる。
[0125] [一般的製造法 5]
本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 5]につ 、て以下に 説明する。
[0126] [化 17]
Figure imgf000079_0001
[式中、 A Ar2、 R1および ェは、前記と同じ意味を、 Aおよび Bは塩素原子、臭素 原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンス ルホン酸エステル基、トリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステ ル基を、 nは 0— 3の整数の意味を示す。 ]
上記 [一般的製造法 5]は、アミンィ匕合物（18)とイソシアナ一トイ匕合物（2)を、または イソシアナ一トイ匕合物（lb)とアミンィ匕合物（20)をそれぞれ前述の [工程 1 1]に従 い、ゥレア化合物（19)または（21)へ変換後、 [工程 9 1]に従い分子内環化反応 により、またウレァ化合物（22)と化合物（23)を [工程 9 2]に従 、反応させることに より一般式 (I 4)の化合物を製造する方法の一例である。
[0128] [一般式 (I 4)の化合物の調製]
一般式 (I 4)の化合物は、ゥレア化合物（19)または（21)を [工程 9 1]に従い、 分子内環化反応を行うことにより調製することができる。すなわち、 [工程 9— 1]は出 発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に 記載されている公知の手法（Santilliゝ A. 、J. Org. Chem. 、 31卷、 1966年、 426 8頁に記載)を用いることができる。好ましくは、例えば、ゥレア化合物（19)または（21 )に対して、 1. 0〜10. 0当量の塩基存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。 本反応で使用される塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではな いが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金 属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、ナトリウムメトキ シド、ターシヤリブチルカリウム等の金属アルコキシド等である。本反応で使用する溶 媒としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば 、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩 化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルム アミド、 N—メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の非極性溶媒また はそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進すること なく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 0°Cから 200 °Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、 1時間から 24時 間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない 副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業 者に公知の技術で除くことができる。
[0129] または、一般式 (I 4)の化合物は、ゥレア化合物（22)を [工程 9 2]に従い、化 合物（23)と反応させることにより調製することができる。すなわち、 [工程 9— 2]は出 発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に 記載されている公知の手法（Santilliゝ A. 、J. Org. Chem. 、 31卷、 1966年、 426 8頁に記載)を用いることができる。好ましくは、例えば、ゥレア化合物（22)に対して、 1. 0〜： L0. 0当量の塩基存在下、 1. 0〜： L0. 0当量の化合物（23)を溶媒中で攪拌 する方法が挙げられる。本反応で使用される塩基としては、出発原料により異なり特 に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム 等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ 金属塩、ナトリウムメトキシド、ターシヤリブチルカリウム等の金属アルコキシド等である 。本反応で使用する溶媒としては、出発原料により異なり特に限定されるものではな いが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されない 力 好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンまたはジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ホルム等のハロ ゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベ ンゼン等の非極性溶媒またはそれらの混合物である。反応温度は、好ましくない副生 成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好まし くは、例えば、 0°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は、好ましく は、例えば、 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技 術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作ま たは Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
[0130] [ァミン化合物（18)の調整]
アミンィ匕合物（18)は前述の [工程 2— 1]に従 、化合物（3)から、当業者に公知の 手法で調製することができる。
[0131] [ァミン化合物（20)の調整]
[0132] アミンィ匕合物（20)は市販されて！、るか、前述の [工程 2— 1]と同様の方法で対応 する出発原料力 当業者に公知の手法で調製することができる。
発明の効果
[0133] 本発明者らは、本発明の一般式 (I)の化合物の有用性を示すために、以下の試験 を行った。 試験例 1 [ラット胎仔脳由来神経細胞培養における Α |8ペプチド定量]
(1)ラット ¾1代神 糸田 焙着
胎生 18日齢の Wistar系ラット（Charles River Japan, Yokohama, Japan)より 大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌 的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷 L— 15 medium (Invitrogen Co rp. Cat # 11415— 064, Carlsbad, CA USAある!/ヽ ίま SIGMA L1518等）【こ 浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質 断片を、 0. 25%trypsin (Invitrogen Corp. Cat # 15050— 065, Carlsbad, CA USA)および 0. 01 % DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, USA) を含有した酵素溶液中、 37 °C下 30分間の酵素処理することにより、細胞を分散さ せた。この際、酵素反応は非働化済みゥマ血清を加えることで停止させた。この酵素 処理溶液を 1500rpmにて 5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培 地を 5〜： LOmlカ卩えた。培地には Neurobasal medium (Invitrogen Corp. Cat # 21103— 049, Carlsbad, CA USA)に、 2% B27 supplement (Invitroge n Corp. Cat # 17504— 044, Carlsbad, CA USA)と 25 2— mercapto ethanol (2— ME、 WAKO Cat # 139— 06861、 Osaka、 Japan)と 0. 5mM L -glutamine (Invitrogen Corp. Cat # 25030-081, Carlsbad, CA USA) および Antibiotics— Antimycotics (Invitrogen Corp. Cat # 15240— 062, Carlsbad, CA USA)を添カ卩したもの（NeurobasalZB27Z2— ME)を用いた。 但し、アツセィの際は、 2— MEのみを添カ卩しない培地（NeurobasalZB27)を用い た。培地が加えられた細胞塊を、緩や力なピペッティング操作により細胞を再分散さ せた。この細胞分散液を、 40 μ mナイロンメッシュ（セルストレーナ一、 Cat # . 35 — 2340、Becton Dickinson Lab wareゝ Franklin Lakes, NJ、 USA)でろ過し 、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて 希釈し、予め poly— Lあるいは D— lysineにてコーティングされた 96well ポリスチレ ン製培養器（Falcon Cat # . 35— 3075, Becton Dickinson Lab ware, Fra nklin Lakes, NJ, USAを以下の方法で poly— L— lysineコートを施したもの、ある ヽ ίま BIOCOAT cell environments Poly— D— lysine cell ware 96— w ell plate、 Cat # . 35— 6461、 Becton Dickinson Lab ware ^ Franklin Lak es, NJ, USA)に初期細胞密度が 5x 105cellsZcm2になるように 100 lZwellに て播種した。 Poly—L—lysineコーティングは以下のように行った。 0. 15M Borat e buffer (pH8. 5)を用いて 100 /z gZmlの poly— L— lysine (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を 100 /z gZwellにて 96wellポリスチレン製培養器に添カ卩し、室温 1時間以上、あるいは 4°Cー晚以上、ィ ンキュペートした。その後、コーティングした 96wellポリスチレン製培養器は、滅菌水 を用いて 4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌 PBSあるいは培地等を用 いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、 5%CO 95%air下、 3
2
7°Cインキュベータ一中にて一日培養した後、培地全量を新鮮な NeurobasalZB2 7Z2 ME培地と交換し、引き続き 3日間培養した。
[0135] 化 )
培養 4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、 2— MEを含 まない、 2% B— 27を含有する Neurobasal medium (NeurobasalZB27)を 18 0 lZwellカ卩えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下 DMSOと略す)溶液を NeurobasalZB27にて最終濃度の 10倍になるように希釈した。この希釈液を 20 1 Zwell添加し、よく混和した。最終 DMSO濃度は 1%以下とした。また対照群には D MSOのみを添カ卩した。
[0136] サンプリング
化合物添加後 3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、 ELISAサン プルとした。 A β χ— 42測定には希釈せずに、 Α β χ— 40測定には ELISAキット付 属の希釈液にて 5倍希釈して各 ELISAに供した。
[0137] 細朐牛.存の評価
細胞生存は以下の方法で MTTアツセィにより評価した。培地回収後の wellに温め た培地を 100 lZwellカ卩え、さらに D— PBS (―) (DULBECCO' S PHOSPHA TE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537、 St. Louis, MO、 USA)に溶 解した8mgZmlのMTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO、 USA)溶液を 8 1 /wellにて添カ卩した。この 96wellポリスチレン製培養器を、 5%CO— 95%air下、 3 7°Cインキュベーター中にて 20分間インキュベートした。そこへ MTT溶解バッファー を 100 lZwell加え、 5%CO — 95%air下、 37°Cインキュベータ一中にて MTTフ
2
オルマザン結晶をよく溶解させた後、各 Wellの 550nmの吸光度を測定した。 MTT 溶解バッファ一は以下の通りに調製した。 N, N，—ジメチルホルムアミド (WAKO 0 45— 02916、 Osaka、Japan)と蒸留水を 250mLずつ混合した溶液に、 lOOgSDS (ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、 WAKO 191— 07145、 Osaka, Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各 350 1添加すること により、溶液の最終 pHを 4. 7程度にした。
測定の際、細胞を播種しな ヽ wellに培地と MTT溶液のみをカ卩えたものをバックグ ラウンド (bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、 bkgを差し引き、対 照群 (薬物処理しなかった群、 CTRL)に対する比率（％ of CTRL)を算出し、細 胞生存活性を比較 ·評価した。
% of CTRL= (A550— sample— A550— bkg) Z(A550— CTRL— bkg) X 1 00
(A550— sample：サンプル wellの 550nm吸光度、 A550— bkg：ノックグラウンド w ellの 550nm吸光度、 A550— CTRL：対照群 wellの 550nm吸光度）
A B ELISA
Α β ELISAは、和光純薬工業株式会社 (Wako Pure Chemical Industries , Ltd. )のヒト/ラット j8アミロイド（42) ELISAキットヮコー（# 290— 62601)、およ びヒト Zラット βアミロイド（40) ELISAキットヮコー（ # 294— 62501)、または免疫生 物研究所（IBL Co. , Ltd. )の Human Amyloid beta (1 -42) Assay Kit ( # 27711)、および Human Amyloid beta (1 -40) Assay Kit ( # 27713)を用い た。方法はメーカー推奨のプロトコール (添付文書に記載の方法）にて行った。但し A j8恢量 は、 beta— amyloid peptide 1—42, ratおよび beta— amyloid pepti de 1—40, rat (Calbiochem. # 171596 [A j8 ] , 171593 [A j8 ] ；)を用いて
42 40
作製した。結果は、対照群の培地中 A |8濃度に対する百分率（％ of CTRL)にて ¾klに した。
(2)その結果、本発明化合物は、 Α |8 42産生低下作用が確認された。 [0139] したがって、一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 A |8 42産 生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルッノ、イマ一病、ダウン症等の A ι8が原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
[0140] [表 1]
Figure imgf000085_0001
[0141] なお、「塩」とは、薬理学的に許容される塩を示し、 A に起因する疾患の予防剤ま たは治療剤となる一般式 (I)の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであ れば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲンィ匕水素酸塩 (例えば フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩 (例えば硫 酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)、有機カルボン酸塩（ 例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、 有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン 酸塩等）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級ァミン塩、ァ ルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (例えばマグ ネシゥム塩、カルシウム塩等)等が挙げられる。
本発明にかかる A に起因する疾患の予防剤は、慣用される方法により製剤化す ることが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠 剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、 眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、 通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要によ り安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を 使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法 により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライ ド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素； 例えばミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例え ばセトステアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シリコン榭脂 ；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ エチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等 の界面活性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ- ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース等の水 溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセ リン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコー ル;グルコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば 乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セルロース、 二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビュルエーテ ル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シエラ ック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニノレ ピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メグルミン 等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル シゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシ メチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシゥ ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品 に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、 芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
[0143] 例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と 賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤 等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル 剤等とする。錠剤 ·顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティ ングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば p H調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて 、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法によ り製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品 等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、ェ ステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン 脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水 等の原料が挙げられ、必要に応じ、 pH調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤 、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有 する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、 保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤'予防 剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、疾患 の具体的な種類等に応じて異なる力 通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 30 μ gないし 10g、好ましくは 100 μ gないし 5g、さらに好ましくは 100 μ gないし 100 mgを、注射投与で約 30 gないし lg、好ましくは 100 gないし 500mg、さらに好ま しくは 100 gな 、し 30mgをそれぞれ 1回または数回に分けて投与する。
発明を実施するための最良の形態
[0144] 以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なもの であって、本発明にかかる A |8に起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場 合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施 例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を 最大限に実施することができ、力かる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に 含まれるものである。
[0145] 以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF：ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
IPEA：ジイソプロピルェチルァミン
DPPA：ジフヱ-ル燐酸アジド
[0146] 実施例 1
1一べンゾ「1. 3Ίジォキソ—ルー 5—ィルー 3—「3—フルォロー4ー（111ーィミダゾ 一ルー 1 ィル）フエ-ル Ίゥレアの合成
[0147] [化 18]
Figure imgf000088_0001
1一（2 フルオロー 4一二トロフエニル） 1H—イミダゾールの合成
3, 4ージフルォ口-トロベンゼン（1. OOmL)の DMF (15mL)溶液にイミダゾール（ 613mg)および炭酸カリウム（1. 90g)を加え反応液を 80°Cで 5時間攪拌した。反応 液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗イミダゾール体を 1. 8 Og得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 7. 29 (s, 1H) , 7. 36— 7. 38 (m, 1H) , 7. 61—
3
7. 66 (m, 1H) , 8. 01 (d, J = 9. 6Hz, 2H) , 8. 21— 8. 24 (m, 1H) .
[0148] 3 フルォロ 4一（ 1H イミダゾール 1 ィル）フエニルァミンの合成
1— (2 フルオロー 4 -トロフエ-ル）— 1H—イミダゾール（698mg)と塩化-ッ ケル六水和物（40. Omg)のジクロロメタン メタノール（1:1, 10mL)溶液に氷冷下 、水素化ホウ素ナトリウム（255mg)をゆっくりと加え反応液を 2時間半攪拌した。反応 液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマト レックス NH；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル)で精製することによ り表題ィ匕合物を 377mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.95 (brs, 2H), 6.48— 6.54 (m, 2H), 7.10
3
-7. 17(m, 3H), 7.68 (s, 1H) .
[0149] 1一べンゾ「1.3Ίジォキソ—ルー 5—ィルー 3—「3—フルォロー4ー（111ーィミダゾ 一ルー 1 ィル）フエ-ル Ίゥレアの合成
3 フルォロ— 4— (1H— 4—イミダゾール— 1—ィル）フエ-ルァミン（62. Omg)の トルエン（7. OmL)溶液に 3, 4—メチレンジォキシフエニル イソシアナ一ト（57. Om g)を加え反応液を 4時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出した固 体を濾取し表題ィ匕合物を 107mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(DMSO— d6) δ (ppm) :5.98 (s, 2H), 6.79(dd, J = 2.0, 8.4Hz , 1H), 6.85(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10— 7. ll(m, 1H), 7.19— 7.20 (m, 1 H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.49(t, J=l.2Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.70(dd, J = 2.0, 14Hz, 1H), 7.95(d, J=l.2Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H) .
[0150] 実施例 2
1 -ベンジル 3—「 3 フルォロ 4— ( 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ίウレ ァの合成
[0151] [化 19]
Figure imgf000089_0001
実施例 1と同様の方法で 3 フルォロ 4一（ 1H—イミダゾール 1 ィル）フエ-ル ァミン（62. Omg)とべンジル イソシアナ一ト（48.0 L)から表題化合物を 93. Om g得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :4.40(d, J=4.8Hz, 2H), 6.08(brs, 1H), 7.
3
09-7.10 (m, 1H), 7.17— 7.18 (m, 1H), 7.20— 7.31 (m, 7H), 7.53 (d d, J = 2.0, 14Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30(brs, 1H) .
[0152] 実施例 3
1— (9H フルオレン— 9—ィル） -3-Γ4- (1H—イミダゾール— 1—ィル）—3— メトキシフエニル Ίゥレアの合成
[0153] [化 20]
Figure imgf000090_0001
4一（1H—イミダゾールー 1 ィル） 3 メトキシベンズアルデヒドの合成
4 フルオロー 3—メトキシベンズアルデヒド（lOOmg)の DMF(2. OmL)溶液に、 1 H—イミダゾール (42. Omg)、炭酸カリウム（180mg)をカ卩え、 80°Cでー晚攪拌した 。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル系→酢酸ェチ ル一メタノール系）で精製し、表題ィ匕合物を 36.2mg得た。このものの物性値は以下 の通りである。
一 NMR(CDCl) δ (ppm) :3.98 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7
3
.48(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.56— 7.60 (m, 2H), 7.92(s, 1H), 10.0(s, 1H ).
[0154] 4一（1H—イミダゾールー 1 ィル） 3 メトキシ安息呑酸の合成
4— (1H—イミダゾールー 1—ィル）—3—メトキシベンズアルデヒド（2g)を含む、水 (10mL)、ターシャリーブタノール（30mL)溶液に 2—メチルー 2 ブテン（5. OmL) 、リン酸二水素ナトリウム · 2水和物（1.55g)、亜塩素酸ナトリウム（3. 14g)を加え、 2 時間撹拌した。生じた固体を濾取し、表題ィ匕合物（745mg)を得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(DMSO— d6) δ (ppm) :3.89 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.54 (m, 2 H), 7.63(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.69(d, J=l.6Hz, 1H), 8.05 (s, 1 H).
[0155] 1— (9H フルオレン— 9—ィル） -3-Γ4- (1H—イミダゾール— 1—ィル）—3— メトキシフエニル Ίゥレアの合成
4一（1H—イミダゾールー 1 ィル）ー3—メトキシ安息香酸（51mg)を含む THF(2 mL)懸濁液にトリェチルァミン（34 μ L)ジフエ-ルホスホリルアジド（50 μ L)を加え、 その反応液を溶液になるまで加熱還流した。更に反応液を 30分加熱還流し、加熱 還流下、反応液に 9ーァミノフルオレン塩酸塩（5 lmg)をカ卩え、更に反応液を 20時 間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を LC MSで 精製後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、表題ィ匕合物（30mg)を得た。この ものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :3.88 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.99(dd, J = 8
3
.4, 2.0Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.43— 7.25 (m, 6H), 7.64— 7.62 (m, 3 H), 7.77 (m, 2H), 7.82 (s, 1H) .
ESI - MS;m/z 397[M++H].
[0156] 実施例 4
1一べンゾ「1.3Ίジォキソールー 5—ィルー 3—「4一（1H イミダゾールー 1 ィル） 3ーメトキシフエニル Ίゥレアの合成
[0157] [化 21]
Figure imgf000091_0001
実施例 3と同様にして、 4一（1H—イミダゾールー 1 ィル）ー3—メトキシ安息香酸（ 51. mg)と 3, 4—メチレンジ才キシァニリン（28. Omg)力ら、表題ィ匕合物（20. Omg )を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :3.86 (s, 3H), 5.92(s, 2H), 6.75 (m, 2H),
3
6.99-6.95 (m, 1H), 7.06(dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=l.6, 1.2Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.55(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.81(dd, J =0.8, 0.8Hz, 1H).
ESI - MS;m/z 353[M++H].
[0158] 実施例 5
1一（ 1.2 ジフエニルェチル） 3—「4一（ 1H—イミダゾールー 1 ィル） 3 メト キシフエ-ル 1ゥレアの合成
[0159] [化 22]
Figure imgf000092_0001
実施例 3と同様にして、 4— (1H—イミダゾール一 1—ィル） 3—メトキシ安息香酸（ 38. Omg)と 1, 2 ジフエニノレエチノレアミン（40.0 L)力ら、表題ィ匕合物（13. Omg )を得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :3.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.08 (m, 1H)
3
, 6.80 (m, 1H), 7.03(dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H), 7.25— 7.13 (m, 8H), 7 .31— 7.28 (m, 4H), 7.42(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J = 0.8, 0.8Hz , 1H).
[0160] 実施例 6
1— (9H フルオレン— 9—ィルメチル）—3—「4— (1H—イミダゾールー 1—ィル） — 3—メトキシフエ-ル Iゥレアの合成
[0161] [化 23]
Figure imgf000093_0001
「4一 （1H—イミダゾールー 1一ィル）一 3 メトキシフエニル Ί力ルバミン酸 ターシャリ 一ブチルエステルの合成
4一（1H—イミダゾールー 1 ィル）ー3—メトキシ安息香酸（6331118)を含むトルェ ン（15mL)、ターシャリーブチルアルコール（15mL)溶液にトリェチルァミン（0. 31 mL)、ジフヱ-ルホスホリルアジド（0. 66mL)を加え、 20時間加熱還流した。反応液 を室温に戻し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機 層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン 酢酸ェチル系）にて精 製し、表題ィ匕合物（136mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
一 NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 54 (s, 9H) , 3. 85 (s, 3H) , 6. 60 (s, 1H) , 6
3
. 77 (m, 1H) , 7. 17— 7. 14 (m, 3H) , 7. 44 (s, 1H) , 7. 74 (s, 1H) .
[0162] 4一（1H—イミダゾールー 1 ィル）ー3 メトキシーフエ-ルァミンの合成
[4一（1H—イミダゾールー 1 ィル） 3—メトキシフエ-ル]力ルバミン酸ターシャリ 一ブチルエステル（135mg)をジクロロメタン（5. OmL)に溶解させ、反応液にトリフ ルォロ酢酸（5. OmL)を加え 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に 1規定水 酸ィ匕ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（担体:クロマトレックス NH、溶出溶媒:へキサン—酢酸ェチル系）にて精製し、 表題化合物（82. Omg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR (CD OD) δ (ppm) : 3. 76 (s, 3H) , 6. 32 (dd, J = 8. 0, 2. OHz, 1H
3
) , 6. 49 (d, J = 2. OHz, 1H) , 7. 02— 7. 00 (m, 2H) , 7. 16 (dd, J= l . 2, 1. 2 Hz, 1H) , 7. 68 (dd, J= l. 2, 1. 2Hz, 1H) .
[0163] 1— (9H—フルオレン一 9—ィ 2レメチル) _ 3—丄4— (1H—イミダゾールー 1—ィル） 3ーメトキシフエニル Ίゥレアの合成
実施例 3と同様にして、 9 フルオレン酢酸 (40. Omg)と 4—(1Η—イミダゾールー 1ーィル）ー3—メトキシ—フエ-ルァミン（30. Omg)力ら、表題化合物（10. Omg)を 得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CD OD) δ (ppm) :3.77 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.17(t, J = 5.
3
6Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 7.04(d, J = 0.8Hz, 1H), 7. 16(dd, J = 8.0, 1. 6Hz, 1H), 7.23(d, J=l.2Hz, 1H), 7.42— 7.30 (m, 5H), 7.65— 7.59 ( m, 2H), 7.81-7.76 (m, 3H) .
[0164] 実施例 7
1 -ベンジル 3 ί (E)— 2—「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フ ニル Ίビニル }ゥレアの合成
[0165] [化 24]
Figure imgf000094_0001
3—メトキシ— 4—ニトロ安息呑酸 メチルエステルの合成
3 ヒドロキシ 4 -トロ安息香酸（ 199g)と炭酸カリウム（450g)の DMF ( 1L)混 合物に、ヨウ化メチル (463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した 後、反応液にヨウ化メチル（230g)を追加し、さらに、反応液を 6時間室温で撹拌した 。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を 50°Cで終夜乾燥 することにより、表題ィ匕合物を 178g得た。物性値は報告値 (CAS# 5081— 37— 8) と一致した。
[0166] 4 アミノー 3 メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
3 メトキシ 4 -トロ安息香酸 メチルエステル（ 150g)のメタノール (600mL)と THF(300mL)の溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%含水品 15g)をカ卩え、その 反応液を 0.9MPaの水素圧力下 50°C〜64°Cで 6.5時間攪拌した。反応液を室温 まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮すること により、表題ィ匕合物を 134g得た。物性値は報告値 (CAS # 41608— 64—4)と一致 した。
[0167] 4 ホルミルアミノー 3ーメトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
ギ酸 (401mL)に無水酢酸（268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で 40分 間撹拌した。この反応液に、 4 ァミノ一 3—メトキシ安息香酸 メチルエステル（134 g)の THF (600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を 1時間撹拌した。反応液に氷水
3. 8Lを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（2L)で洗浄した。得られた固体を 50 °Cで終夜乾燥することにより、表題ィ匕合物を 11 lg得た。物性値は報告値 (CAS # 7 00834- 18-0)と一致した。
[0168] 4 「ホルミル一（2 ォキソプロピル）ァミノ Ί 3 メトキシ安息呑酸 メチルエステル の合成
4 -ホルミルアミノ 3 メトキシ安息香酸 メチルエステル（ 11 lg)と炭酸セシウム（ 346g)およびヨウ化カリウム（8. 78g)の DMF (497mL)混合物に、クロ口アセトン（8
4. 5mL)を室温で滴下し、その反応液を 3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（1 73g)およびクロ口アセトン (42mL)を追カ卩し、その反応液を室温で 2時間撹拌した。 反応液に氷水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸ェチルをカロ え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得 られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を トルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチル メチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチル メチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより 、表題ィ匕合物を 118g得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 19 (s, 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 4
3
. 49 (s, 2H) , 7. 31 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 63 (d, J = 2. 0Hz, 1H) , 7. 69 (dd , J = 8. 0, 2. 0Hz, 1H) , 8. 33 (s, 1H) .
[0169] 3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）安息香酸 メチルエス テルの合成 4— [ホルミル—（2—ォキソプロピル)ァミノ]— 3—メトキシ安息香酸 メチルエステ ル（118g)と酢酸アンモ-ゥム（172g)の酢酸（255mL)溶液を 140°Cで 1時間加熱 撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチ ルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチ ルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することによ り、表題ィ匕合物を 68. 4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合 物 22. 3gを得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 2. 30 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 3. 96 (s, 3H) , 6
3
. 98 (brs, 1H) , 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H) , 7. 71— 7. 73 (m, 2H) , 7. 79 (brs , 1H) .
3 メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒドの合 成
ナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウム（65% トルエン溶液、 56m L)の THF (60mL)溶液に、 5°C以下でピロリジン（18mL)の THF (45mL)溶液 を 15分間で滴下した。反応液を室温で 1時間撹拌後、反応液にカリウムターシャリー ブトキシド（2. 10g)の THF (15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を 15分間 撹拌した。 3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル)安息香酸メ チルエステル（20. Og)の THF (50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で 30分間 かけて滴下した。その反応液を室温で 2時間撹拌した後、反応液に 5N水酸化ナトリ ゥム水溶液（150mL)を滴下した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。 有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮 した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風 乾することにより、表題化合物 7. 10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル 2—プロ ノ V—ル系）で精製し、表題化合物 2.65gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :2.31 (s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.02(brs, 1H),
3
7.44(d, J = 8. OHz, 1H), 7.55(dd, J=l.6Hz, 8. OHz, 1H), 7.58(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 10.00 (s, 1H) .
[0171] (E)— 3—「 3 メトキシー4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ί アクリル酸の合成
3 メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（ 5 .00g)の THF(20mL)とエタノール（5. OmL)混合溶液に、ジェチルホスホノ酢酸 ェチルエステル（5.70g)および水酸化リチウム一水和物（1.30g)を順次加え、反 応液を室温で 9時間攪拌した。その反応液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (20mL) を加え、その反応液を室温で 12時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、反応液に 2 規定塩酸を（20mL)を加え、その結果析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物 を水および酢酸ェチルで洗浄し、表題ィ匕合物を 5.10g得た。このものの物性値は以 下の通りである。
— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J=16Hz, 1H), 7
6
.56 (s, 1H), 7.39(d, J = 8. OHz, 1H), 7.35(d, J = 8. OHz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66(d, J=16Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) .
[0172] 1 -ベンジル 3 ί (E)— 2—「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H イミダゾール
1 ィル）フ ニル Ίビニル }ゥレアの合成
(E)—3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル ]アクリル酸（450mg)と IPEA(0.61mL)の THF(5. OmL)溶液に、 DPPA(0.57 mL)を加え、その反応液を室温で 3時間攪拌し、さらに 4時間加熱還流した。反応液 を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の THF(2. OmL)溶液に、ベンジル ァミン (0.13mL)を加え、その反応液を室温で 17時間攪拌した。反応液に、酢酸ェ チルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロ マトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 10： 1)で精製する ことにより、標題ィ匕合物を 14. Omg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 363[M++H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.27(s, 3H)
3
, 3.83 (s, 3H), 4.46(d, J = 5.6Hz, 2H), 5.21(d, J = 5.6Hz, 1H), 5.83 ( d, J=14.4Hz, 1H), 6.85(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, J=l.6Hz, 1H), 7. ll(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28— 7.38 (m, 6H), 7.5 l(dd, J=14.4, 10.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 0.8Hz, 1H) .
[0173] 実施例 8
1— (3.4 ジクロロベンジル） 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエニル Ίゥレアの合成
[0174] [化 25]
Figure imgf000098_0001
1 （2 メトキシー 4 -トロフエ-ル）ー4ーメチルー 1H—イミダゾールの合成
2 ブロモ 5 -トロア-ソール（3.00g)および 4—メチル 1H—イミダゾール（ 1.27g)の DMF(20mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（743mg)をカ卩ぇ反応液 を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に水および酢酸ェ チルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し 、表題ィ匕合物を 477. Omg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.31 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99— 7.00 (m
3
, 1H), 7.42(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.84(d, J=l.2Hz, 1H), 7.93— 7.98 ( m, 2H) .
[0175] 3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエニルァミンの合成
1— (2—メトキシ一 4 -トロフエ-ル） 4—メチル 1H—イミダゾール（477mg) 、鉄（458mg)、塩化アンモ-ゥム（877mg)のエタノール一水（2:1, 30mL)溶液を 1時間半加熱還流した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH ；溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル：メタノール系）で精製することに より表題ィ匕合物を 397mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.29 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.28 (dd, J = 2.
3
4, 8.4Hz, 1H), 6.32(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H).
[0176] 1— (3.4 ジクロロベンジル） 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエ-ル Ίゥレアの合成
実施例 1と同様の方法で 3—メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィ ル）フエ-ルァミン（39. Omg)と 3, 4—ジクロロべンジル イソシアナ一ト（33.8 L) 力も表題ィ匕合物を 46. lmg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.27 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.41(d, J = 6.0
3
Hz, 2H), 6.02(t, J=6. OHz, 1H), 6.65(dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.04(d, J = 8. OHz, 1H), 7. 15 (dd, 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 8. OHz, 1H), 7.40(d, J = 2. OHz, 1H), 7.61(d, J=l.2Hz, 1H), 7.94 (brs, 1H).
[0177] 実施例 9
1— (3.4 ジクロロベンジル） 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエニル Ίテトラヒドロピリミジン一 2—オンの合成
[0178] [化 26]
Figure imgf000099_0001
実施例 8記載の 1— (3, 4 ジクロロベンジル） 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]ゥレア（37. Omg)の THF(3. OmL)溶液 に氷冷下、 1, 3 ジブロモプロパン（11.2/zL)をカ卩え、 1時間半加熱還流した。原 料を消失させるため、さらに 1, 3 ジブロモプロパン (0.5mL)を加え、 1時間加熱還 流した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：へ ブタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル)で精製することにより表題ィ匕合物を 5.6mg得 た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.12— 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.35—
3
3.38 (m, 2H), 3.74— 3.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.86 —6.92 (m, 2H), 7.09(d, J=l.6Hz, 1H), 7.18— 7.24 (m, 2H), 7.39— 7.43 (m, 2H), 7.67(s, 1H) .
[0179] 実施例 10
1一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチル，一 3—「3 メトキシ一 4一（4一メチル - 1H—イ ダゾール一 1 ィル）フエニル Ίゥレアの合成
[0180] [化 27]
Figure imgf000100_0001
Ν-Γ3-メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル Ί N— (フエノキシカルボニル）力ルバミン酸 フエニルエステルの合成
実施例 8記載の 3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ -ルァミン（220mg)の THF— DMF(100:1, 20. lmL)溶液に氷冷下、トリェチル ァミン（602 μ L)、クロロギ酸フエ-ル (406 μ L)を加えた。反応液を室温でー晚攪 拌した後、反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル系→ 酢酸ェチル一メタノール系）で精製し、表題ィ匕合物を 86. Omg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.30 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7
3
. 12-7.18 (m, 6H), 7.23— 7.28 (m, 2H), 7.34— 7.41 (m, 5H), 7.73 ( s, 1H).
[0181] 1一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（4一メチル
- 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ-ル Ίゥレアの合成
(S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチルァミン（31.5mg)および N— [3—メトキシ —4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル] N— (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミン酸 フエ-ルエステル（43. Omg)の DMF(1. OmL)溶液にトリエ チルァミン (0.3mL)加え、室温で 5時間半攪拌した。反応液に水および酢酸ェチル を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、表 題ィ匕合物を 24.9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44— 1.45 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.74 (s
3
, 3H), 4.95— 5.02 (m, 1H), 6.07(brs, 1H), 6.57— 6.60 (m, 1H), 6.8 5(s, 1H), 6.87-7.04 (m, 3H), 7.26— 7.29 (m, 2H), 7.52— 7.58 (m, 2H), 8. ll(brs, 1H) .
[0182] 実施例 11
1-Γ2- (3.4 ジクロロフエ二ノレ）ェチノレ Ί—3—「3 メトキシ一 4— (4 メチノレ一 1 H イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίゥレアの合成
[0183] [化 28]
Figure imgf000101_0001
実施例 10と同様の方法で、 3, 4 ジクロロフエネチルァミン（36.9mg)および N— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ-ル]— N— (フ エノキシカルボ-ル）力ルバミン酸 フエ-ルエステル（43. Omg)力 表題化合物を 2 9.8mg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.23 (s, 3H), 2.79— 2.86 (m, 2H), 3.46—
3
3.56 (m, 2H), 3.79(d, J=l.2Hz, 3H), 5.80(brs, 1H), 6.62— 6.64 (m , 1H), 6.86 (s, 1H), 7.02(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.26— 7.34 (m, 2H), 7.5 3-7.55 (m, 2H), 8.24(brs, 1H).
[0184] 実施例 12
1一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチル Ί一 3—「3 メトキシ一 4一（4一メチル - 1H—イ ダゾーノレ一 1 ィル）ベンジノレ 1ゥレアの合成
[0185] [化 29]
Figure imgf000102_0001
3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジルァミンの合成 実施例 7記載の 3—メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベン ズアルデヒド（300mg)およびヒドロキシルァミン一塩酸塩（145mg)のエタノール（5. OmL)溶液を 2時間加熱還流した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を 分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下濃縮し粗ォキシム体を得た。得られた粗ォキシム体のメタノール（20mL)溶 液に 10%パラジウム 炭素（50%含水品， lOOmg)を加え、その反応液を 0.4MPa の水素圧力下、室温にて 4時間半攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、得られた 濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツ タス NH、溶出溶媒：ヘプタン 酢酸ェチル系→酢酸ェチル メタノール系 )で精製 し、表題ィ匕合物を llOmg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6 .90 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.04— 7.08 (m, 2H), 7.66(d, J=l. 2Hz, 1H).
[0186] 「（S)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチル Ί力ルバミン酸 フエニルエステルの合成
(S) 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチルァミン（ lOOmg)の THF - DMF (100:1 , 10. lmL)溶液を 0°Cに冷却し、反応液にトリェチルァミン (401 L)、クロ口ギ酸フ ェニル（271 μ L)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、反応液に水および酢 酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタノール系）で 精製し、表題ィ匕合物を 225mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.55(d, J = 7.2Hz, 3H), 4.90(qd, J = 7.2, 1
3
4Hz, 1H), 5.31(brs, 1H), 7.01— 7.08 (m, 2H), 7.08— 7.14 (m, 2H), 7. 15-7.20 (m, 1H), 7.30— 7.37 (m, 4H) .
[0187] 1一「（S)—l—(4 フルオロフェニル）ェチル，一 3—「3 メトキシ一 4一（4一メチル
- 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジル Ίゥレアの合成
3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジルァミン（ 90. Omg)および [ (S)— 1一（4 フルオロフェ -ル）ェチル]力ルバミン酸フエ-ルエステ ル（158mg)の DMF(2. OmL)溶液にトリェチルァミン（0.5mL)を加え反応液を室 温で一晩攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェ チル系→酢酸ェチル—メタノール系）で精製し、表題化合物を 89. Omg得た。このも のの物性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.75
3
(d, J = 3.6Hz, 3H), 4.28—4.42 (m, 2H), 4.82—4.92 (m, 1H), 5.10— 5.36 (m, 2H), 6.81(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.87(d, J=18Hz, 2H), 6.97— 7.02 (m, 2H), 7.05— 7. 10 (m, 1H), 7.25— 7.32 (m, 2H), 7.38— 7.44 (m, 1H). [0188] 実施例 13
1一「 2—（4一フルオロフェニル）一1. 1 ジメチル一ェチル Ί一 3—「 3 メトキシ一 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίウレァ 一トリフルォロ酢酸 塩の合成
[0189] [化 30]
Figure imgf000104_0001
「3 メトキシ一 4— (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ί力ルバミン 酸 フ ニルエステルの合成
実施例 8記載の 3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ -ルァミン（397mg)の THF— DMF (100 : 1, 20. l lmL)溶液に氷冷下、トリェチ ルァミン（544 μ L)、クロロギ酸フエニル (245 μ L)を加えた。反応液を室温でー晚攪 拌した後、反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル系→ 酢酸ェチル—メタノール系）で精製し、表題ィ匕合物を 53 lmg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 2. 31 (s, 3H) , 3. 84 (s, 3H) 6. 86— 6. 88 (m, 2
3
H) , 7. 16- 7. 24 (m, 4H) , 7. 26— 7. 30 (m, 1H) , 7. 38— 7. 44 (m, 2H) , 7 . 58 (brs, 1H) , 7. 69 (s, 1H) .
[0190] 1一「 2—（4一フルオロフェニル）一1. 1 ジメチル一ェチル Ί一 3—「 3 メトキシ一 4
- (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル Ίウレァ 一トリフルォロ酢酸 の^^
2—（4 フルオロフェ-ル）ー1, 1 ジメチルーェチルァミン（7. 8mg)および [3— メトキシ 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸フエ -ルエステル（10. Omg)の THF (0. 5mL)溶液にトリェチルァミン（0. 2mL)を加え 反応液を室温で 5時間攪拌した。原料を消失させるため反応液に DMF(0.2mL)を 加え反応液を 50°Cで 2時間半攪拌した。反応液を LC— MSにて分取し表題化合物 を 4.7mg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
一 NMR(CDCl) δ (ppm) :1.32 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3
3
.83 (s, 3H), 6.72-6.78 (m, IH), 6.86— 6.94 (m, 3H), 6.98 (s, IH), 7. 12-7.16 (m, 2H), 7.73 (s, IH), 8.25(brs, IH), 8.38(brs, IH) .
[0191] 実施例 14
1ー「 3 メトキシー4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ί一 3—（ 1.2.3.4ーテトラヒドロナフタレン 2 ィルメチル）ゥレア 一トリフルォロ酢酸塩の
[0192] [化 31]
Figure imgf000105_0001
実施例 13と同様の方法で、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—ナフタレン一メタンァミン (7.5mg)および [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ -ル]力ルバミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)力 表題化合物を 10.8mg得た。 このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.70— 1.90 (m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.71—
3
2.80 (m, 3H), 2.98— 3.06 (m, IH), 3.32— 3.37 (m, IH), 3.58— 3.62 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 6.74— 6.76 (m, IH), 6.87(d, J = 8.8Hz, IH), 6.98 (s, IH), 7.04— 7.16 (m, 4H), 7.73 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.70 (b rs, IH).
[0193] 実施例 15
1ー「 3 メトキシー4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ί一 3—（ 2—フエニル一インダン一 2—ィルメチル）ゥレア 一トリフルォロ [0194] [化 32]
Figure imgf000106_0001
実施例 13と同様の方法で、 C— (2—フエ-ルーインダン— 2—ィル）—メチルァミン (10. Omg)および [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フ ェ -ル]カルノ ミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)力 表題化合物を 11.3mg得た 。このものの物'性値は以下の通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.38 (s, 3H), 3.32(s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3
3
.71 (s, 3H), 5.47(brs, IH), 6.34(brd, J = 9.6Hz, IH), 6.85(brd, J = 7 .6Hz, IH), 6.92(s, IH), 7. 12— 7.18 (m, 2H), 7.20— 7.29 (m, 3H), 7 .30— 7.40 (m, 4H), 7.48 (s, IH), 8.10(brs, IH), 8.17(s, IH) .
[0195] 実施例 16
2— [2 ί 2 フルオロフェ -ル）ェチル 1ピぺ JJジン 1 カルボン酸 「3 メトキシ 4一（4ーメチルー IH イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアミド 一トリフルォロ酢 酸塩の合成
[0196] [化 33]
Figure imgf000106_0002
実施例 13と同様の方法で、 2— [2—（2 フルオロフェ -ル）ェチル]ピぺリジン（9 .6mg)および [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ- ル]力ルバミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)から表題化合物を 11. Img得た。こ のものの物'性値は以下の通りである。 H— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42— 1.60 (m, 1H), 1.62—1.80 (m, 5H),
3
1.88-2.00 (m, 1H), 2.04— 2.16 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.60— 2.76 ( m, 2H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.01(brd, J=12.8Hz, 1H) , 4.24(brs, 1H), 6.71(brd, J = 7.6Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00— 7. 12 (m, 4H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.59(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.49(brs, 1H)
[0197] 実施例 17
2 ジフエ二ルーェチル）一「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエニル Ίゥレア 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0198] [化 34]
Figure imgf000107_0001
実施例 13と同様の方法で、 1, 2 ジフエ-ルーェチルァミン（9.2mg)および [3 ーメトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)力も表題化合物を 8.90mg得た。このものの物性値は 以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.33 (s, 3H), 3.03— 3.05 (m, 2H), 3.51 (s
3
, 3H), 5.05— 5.09 (m, 1H), 6.49— 6.53 (m, 1H), 6.63(d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.87(s, 1H), 7.11— 7.24 (m, 8H), 7.24— 7.32 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.17(brs, J=1H), 8.74(brs, 1H) .
[0199] 実施例 18
1一「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル Ί 3—（ 3—フエ-ルプロピル) J2レア 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0200] [化 35]
Figure imgf000108_0001
実施例 13と同様の方法で、 3 フエ-ループロピルアミン（6. Omg)および [3—メト キシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ -ルエステル（10. Omg)から表題化合物を 8.9mg得た。このものの物性値は以下 の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.82— 1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.65—
3
2.69 (m, 2H), 3.26— 3.29 (m, 2H), 3.77(s, 3H), 6.74 (brd, J = 8. OHz , IH), 6.86 (brd, J = 8.4Hz, IH), 6.96 (s, IH), 7.14— 7.20 (m, 3H), 7 .22-7.30 (m, 2H), 7.74(brs, IH), 8.22(brs, IH), 8.71(brs, IH) .
[0201] 実施例 19
1—「3 メトキシ一 4— (4 メチル IH—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル Ί— 3— (
3.4.5—トリフルォロベンジル）ゥレア 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0202] [化 36]
Figure imgf000108_0002
実施例 13と同様の方法で、 3, 4, 5 トリフルォロベンジルァミン（7.5mg)および [ 3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)力も表題化合物を 9. Omg得た。このものの物性値は以 下の通りである。
一 NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.43 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6
3
.77-6.80 (m, IH), 6.87— 6.89 (m, IH), 6.93— 6.96 (m, 2H), 7.02 ( s, IH), 7.75(d, J = 2. OHz, IH), 8. 19(s, IH), 9.04 (s, IH) .
[0203] 実施例 20
4 フエ-ル一ピペリジン一 1—カルボン酸 「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアミド 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0204] [化 37]
Figure imgf000109_0001
実施例 13と同様の方法で、 4 フエ-ルーピペリジン（7.5mg)および [3—メトキシ —4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ-ル エステル（10. Omg)から表題ィ匕合物を 8. Omg得た。このものの物性値は以下の通 りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.71— 1.80 (m, 2H), 1.96— 2.00 (m, 2H),
3
2.45 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, IH), 3.02— 3.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H) , 4.27(brd, J=12.8Hz, 2H), 6.90(brd, J = 7.6Hz, IH), 6.99— 7.04 ( m, 2H), 7.14-7.16 (m, IH), 7.20— 7.28 (m, 3H), 7.30— 7.36 (m, 2 H), 7.67(brs, IH), 8.47(brs, IH) .
[0205] 実施例 21
3—フエニル -ピぺリジン 1 カルボン酸 「 3 メトキシ一 4— (4 メチル 1 H— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアミド 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0206] [化 38]
Figure imgf000109_0002
実施例 13と同様の方法で、 3 フエ-ルーピペリジン（7.5mg)および [3—メトキシ —4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ-ル エステル（10. Omg)から表題ィ匕合物を 8.5mg得た。このものの物性値は以下の通 りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.68— 1.80 (m, 1H), 1.86— 1.96 (m, 1H),
3
2.06— 2.16 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.76— 2.86 (m, 1H), 2.74— 3.03 ( m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.18(brd, J=13.6Hz, 2H), 6.87(brd, J = 8.4Hz , 1H), 6.93— 7.02 (m, 2H), 7.14(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.24— 7.30 (m, 3 H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.60(d, J = 2. OHz, 1H), 8.50(brs, 1H) .
[0207] 実施例 22
1— ((S)—1—ヒドロキシメチル一 2 フエ-ルェチル） 3—「3 メトキシ一 4— (4 ーメチノレー 1H—イ ダゾール一 1—ィル)フエ-ル Ίゥレアの合成
[0208] [化 39]
Figure imgf000110_0001
L—フエ-ルァラ-ノール（14. Omg)および [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ-ルエステル（20. Omg)の DM F(2. OmL)溶液にトリェチルァミン (0.5mL)を加え室温で 40分間攪拌した。反応 液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル系→酢酸ェチルーメタ ノール系）で精製し、表題ィ匕合物を 11. Omg得た。このものの物性値は以下の通りで ある。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.19(brs, 1H), 2.23— 2.27 (m, 3H), 2.87
3
-2.88 (m, 2H), 3.59(dd, J = 5.6, 13.2Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.71— 3.78 (m, 1H), 4.08—4. 16 (m, 1H), 5.91(brd, J = 7.6Hz, 1H), 6.61 (d d, J = 2. 0, 8.4Hz, IH), 6. 79(brs, IH), 6. 90(d, J = 8.4Hz, IH), 7. 14 -7. 28 (m, 5H), 7. 36(d, J = 2. OHz, IH), 7. 51(brs, IH), 8. 17(s, IH)
[0209] 実施例 23
1— ((R)—1—ヒドロキシメチル一 2 フエニルェチル） 3—「3 メトキシ一 4— (4 —メチノレ一 1H—イ ダゾーノレ一 1—ィル)フエニル 1ゥレアの合成
[0210] [化 40]
Figure imgf000111_0001
実施例 22と同様の方法で D フエ-ルァラ-ノール（14. Omg)および [3—メトキ シー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ- ルエステル（20. Omg)力も表題化合物を 13. Omg得た。このものの物性値は以下の 通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 19(brs, IH), 2. 23— 2. 27 (m, 3H), 2. 87
3
-2. 88 (m, 2H), 3. 59(dd, J = 5. 6, 13. 2Hz, IH), 3. 68 (s, 3H), 3. 71— 3. 78 (m, IH), 4. 08—4. 16 (m, IH), 5. 91(brd, J = 7. 6Hz, IH), 6. 61 (d d, J = 2. 0, 8.4Hz, IH), 6. 79(brs, IH), 6. 90(d, J = 8.4Hz, IH), 7. 14 -7. 28 (m, 5H), 7. 36(d, J = 2. OHz, IH), 7. 51(brs, IH), 8. 17(s, IH)
[0211] 実施例 24
1— (3. 3 ジフエニルプロピル）ー3—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダ ゾールー 1 ィル）フエニル Ίゥレア 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0212] [化 41]
Figure imgf000112_0001
実施例 13と同様の方法で、 3, 3 ジフエ-ループロピルァミン（9.8mg)および [3 ーメトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)力も表題化合物を 8. Img得た。このものの物性値は以 下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.27— 2.33 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3. 17—
3
3.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98—4.03 (m, IH), 6.68(brd, J = 7.2Hz , IH), 6.81(brd, J = 6.4, IH), 6.93 (s, IH), 7.14— 7.17(m, 2H), 7.2 0— 7.30 (m, 8H), 7.72(s, IH), 8. 17(brs, IH), 8.66(brs, IH) .
[0213] 実施例 25
1— (2.2 ジフエ-ルェチル） 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル)フエニル Ίゥレア 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0214] [化 42]
Figure imgf000112_0002
実施例 13と同様の方法で、 2, 2 ジフエ-ルーェチルァミン（9.2mg)および [3 ーメトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル） フエ-ル]力ルバミン 酸フエ-ルエステル（10. Omg)力 表題化合物を 7.2mg得た。このものの物性値は 以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :2.36 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.88(d, J = 7.6
3
Hz, 2H), 4.25(t, J=7.6Hz, IH), 6.61(brd, J = 7.6Hz, IH), 6.79 (brd , J = 7.6Hz, IH), 6.92(s, IH), 7.17— 7.24 (m, 2H), 7.24— 7.32 (m, 8 H), 7.64 (s, IH), 8.18(brs, IH), 8.35(brs, IH) .
[0215] 実施例 26
1—「 3— (4 シクロへキシル -フエニル）プロピル Ί 3—「3 メトキシ一 4— (4 メ チルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίゥレア 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0216] [化 43]
Figure imgf000113_0001
実施例 13と同様の方法で、 2—（4ーシクロへキシルーフエ-ル）プロピルアミンート リフルォロ酢酸塩（15. Omg)および [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル）フエ-ル]力ルバミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)から表題化合 物を 5. Omg得た。このものの物'性値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.20— 1.45 (m, 4H), 1.70—1.90 (m, 6H),
3
2.41 (s, 3H), 2.41— 2.50 (m, IH), 2.62— 2.66 (m, 2H), 3.26— 3.29 ( m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.70(brd, J = 7.6Hz, IH), 6.84(brd, J = 7.6Hz, IH), 6.95 (s, IH), 7.08— 7. 15(m, 4H), 7.77(s, IH), 8.21(brs, IH), 8.60(brs, IH).
[0217] 実施例 27
1ー「 3 メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ί 3—（ 2—メチルー 2—フエニルプロピル）ゥレア 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[0218] [化 44]
Figure imgf000113_0002
実施例 13と同様の方法で、 2—メチル—2 フエ-ループロピルアミン（6.9mg)お よび [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエ-ル]力ルバ ミン酸フエ-ルエステル（10. Omg)から表題化合物を 5.2mg得た。このものの物性 値は以下の通りである。
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.37 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3
3
.76 (s, 3H), 5.59(brs, 3H), 6.66(brd, J = 7.6Hz, IH), 6.84(brd, J = 7 .6Hz, IH), 6.93 (s, IH), 7. 18— 7.23 (m, IH), 7.30— 7.35 (m, 2H), 7 .38— 7.42 (m, 2H), 7.67(s, IH), 8.18(brs, IH), 8.37(brs, IH) .
[0219] 実施例 28
1— (S)—2 ヒドロキシ一 2 フエ-ルェチルー 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル - 1H—イ ダゾール一 1 ィル）フエニル Ίゥレアの合成
[0220] [化 45]
Figure imgf000114_0001
実施例 22と同様の方法で、（S)— 2 アミノー 1 フエ-ルーエタノール（6.4mg) および [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）一フエ-ル]力 ルノ ミン酸 フエ-ルエステル（10. Omg)から表題化合物を 3.2mg得た。このもの の物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H), 3.34— 3.42 (m, IH), 3.60—
3
3.68 (m, IH), 3.77(s, 3H), 4.89(dd, J = 2.8, 8.8Hz, IH), 6.01(brs, IH), 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, IH), 6.88 (s, IH), 7.02(d, J = 8.4Hz, IH), 7.30— 7.42 (m, 5H), 7.48(d, J = 2. OHz, IH), 7.85(brs, IH), 8. 03 (brs, IH).
[0221] 実施例 29
1— (R)— 2 ヒドロキシ一 2 フエ-ルェチル 3—「3 メトキシ一 4— (4 メチル - 1H—イ ダゾール一 1 ィル）フエニル Ίゥレアの合成 [0222] [化 46]
Figure imgf000115_0001
実施例 22と同様の方法で、（R)— 2 ァミノ— 1—フエ-ル—エタノール（6.4mg) および [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）一フエ-ル]力 ルバミン酸フエ-ルエステル（10. Omg)力も表題化合物を 1.8mg得た。このものの 物性値は以下の通りである。
— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H), 3.34— 3.42 (m, 1H), 3.60—
3
3.68 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.89(dd, J = 2.8, 8.8Hz, 1H), 6.01(brs, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.30— 7.42 (m, 5H), 7.48(d, J = 2. OHz, 1H), 7.85(brs, 1H), 8. 03 (brs, 1H).
産業上の利用可能性
[0223] 本発明の一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 A |842産生 低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルッノヽイマ一病、ダウン症等の Α |8 が原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000116_0001
[式中、
Αι^は、下記置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ィ ミダゾリル基またはトリァゾリル基を示し、
Arは、下記置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、ピ
2
リジニル基またはフ 二ル基を示し、
Xは、単結合、下記置換基群 A3から選択される 1ないし 3の置換基で置換されても よい C1— 6アルキレン基または下記置換基群 A3から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもょ 、C2— 6ァルケ-レン基、
R1および R2は、
(1)同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される基を示すか、
(2)結合する窒素原子と一緒になつて、置換基群 A4力も選択される 1ないし 4の置換 基で置換されてもよい式 (II)
[化 2]
Figure imgf000116_0002
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
1 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択 される置換基を示す)、（11)単結合または（12) >C = CR13RM (ここにおいて、 R13 および R14は、同一または異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す) を示し、
mおよび mは、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5ないし 11員複素環基を示し、 a b
R3は、
下記置換基群 A4から選択される基を示すか、
—N— CO— N—R2と一緒になつて 5ないし 8員環基を示す]で表される化合物また は薬理学的に許容される塩。
置換基群 Al : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子および（3) C1— 6アルキル基 (該 C 1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1 6アルコキシ基、 C3— 8 シクロアルキル基および C1 6アルキルカルボ-ル基からなる群から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、)。
置換基群 A2 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) C1 6ァ ルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルコキシ 基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8シクロアルキル基から なる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、)。
置換基群 A3： (1)水素原子および（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は 、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァ ルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルチオ基、 C 1— 6アルキルスルフィエル基、 C 1— 6アルキルスルホ- ル基、 C1 6アルキルカルボ-ル基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原 子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基、置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、6な 、し 14員非芳香族炭化水素環基、置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および一 X— A (ここにお 、て、 Xは、 イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な 、し 14員 芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて ちょい)。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァルケ-ル基、（8) C2— 6アルキ- ル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホル ミル基、（ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、（ 13) C 1—6アルキルチオ基、（14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
Ar力 （1)水素原子および（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1な V、し 3のハロゲン原子で置換されてもょ 、)力もなる群力も選択される 1もしくは 2の置 換基で置換されてもよい、イミダゾリル基もしくはトリァゾリル基である、請求項 1記載 の化合物または薬理学的に許容される塩。
[3] Ar^\ C1 - 6アルキル基で置換されてもょ 、イミダゾリル基である、請求項 2記載 の化合物または薬理学的に許容される塩。
[4] Ar力 メチル基で置換されてもょ 、イミダゾリル基である、請求項 3記載の化合物 または薬理学的に許容される塩。
[5] Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4) C1 6アルコキシ基（
2
該 C 1—6アルコキシ基は、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基および C3— 8 シクロアルキル基力もなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 (5) C2— 6ァルケ-ルォキシ基および（6) C2— 6アルキ-ルォキシ基からなる群から 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよいフエニル基である、請求項 1記載の 化合物または薬理学的に許容される塩。
[6] Ar力 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) C1 6アルコキシ
2
基力もなる群力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、フエ-ル基である 、請求項 5記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[7] Ar ί CI— 6アルコキシ基で置換されてもよいフ -ル基である、請求項 6記載の
2
化合物または薬理学的に許容される塩。
[8] Ar 1S メトキシ基で置換されてもよ!、フ -ル基である、請求項 7記載の化合物ま
2
たは薬理学的に許容される塩。
[9] X力 C1 6アルキレン基である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容 される塩。
[10] X力 C2— 6ァルケ-レン基である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許 容される塩。
[11] X力 単結合である、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[12] R1および R2が、同一または異なって、下記置換基群 A4力も選択される基である、 請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （12) CI— 6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、 （ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、 （ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基）、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
R1および R2が、同一または異なって、下記置換基群 A5から選択される基である、 請求項 12記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A5 : (1)水素原子、（2) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、水 素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロア ルコキシ基、ホルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキ レン基上の同一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキ ル基は結合する炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子 で置換されてもょ 、）を形成することができる）を形成してもよ 、）、 C1— 6アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基 で置換されてもよい）、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ!/、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の 置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員芳香族複素環、置換基群 A6から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基および— X— A2 (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 A2は、置換基群 A6か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基または置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよい）、（3)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A6から選択される 1な ヽし 3の置 換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基および (5) X— A2 (ここにお いて、 Xおよび A2は、前記の意味を有する）。
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
[14] R1および R2が、同一または異なって、（1)水素原子または（2) Cl— 6アルキル基（ 該 C 1—6アルキル基は、水素原子、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキ シ基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1 6アルキレン基上の同一炭 素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する炭 素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されてもよ い）を形成することができる）を形成してもよい）、 C 1—6アルコキシ基、置換基群 A7 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素 環基、置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14 員芳香族複素環基または— O—A4 (ここにおいて、 A4は、置換基群 A7から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または置 換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香 族複素環基を示す)である、請求項 13記載の化合物または薬理学的に許容される 塩。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A7 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す)、（10)置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基および（11)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換され てもよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基。
[15] R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、下記置換基群 A4から選択され る 1な 、し 4の置換基で置換されてもょ 、式 (Π)
[化 3]
Figure imgf000123_0001
[式中、 Yは、 (1) NH—、 (2)— O—、 (3) S—、（4)—SO—、 (5) SO —、 (
1 2
6)— CH 一、 (7)—CO—、 (8)— CONH—、 (9) NHCO—、 (10)— CR5=CR6
2
- (ここにおいて、 R5および R6は、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す）、 (11)単結合または（12) >C = CR13R14 (ここにおいて、 R13および R14は、同一また は異なって、下記置換基群 A4から選択される置換基を示す)を示し、 mおよび mは a b
、同一または異なって、 0ないし 4の整数を示す]で表される 5ないし 11員複素環基で ある、請求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
[16] 5な 、し 11員複素環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ァゼピニル基、ァゾカ -ル基、ピペラジ-ル基、 1, 4 ジァゼパ-ル基、モルホリ -ル基もしくはチオモルホ リニル基である、請求項 15記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[17] R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲン原 子、（3)水酸基、（4)ホルミル基、（5)ヒドロキシィミノ基、（6) C1— 6アルコキシィミノ 基、（7) C1— 6アルキル基 (該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の水酸基、下記置換 基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族 炭化水素環基および下記置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換され てもよ!/ヽ 5な 、し 14員芳香族複素環基からなる群から選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもよ!ヽ）、 (8)下記置換基群 A6から選択される 1な ヽし 3の置換基で置 換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員芳香族炭化水素環基、 (9)下記置換基群 A6から選択さ れる 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、（10)—O —A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置 換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または下記置換基群 A6から選択 される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複素環基を示す)、 (11)— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）および（12) =CH— A 2 (ここにおいて、 A2は、前記の意味を有する）力もなる群力も選択される 1ないし 3の 置換基で置換されてもよい、ピベリジ-ル基、ピロリジ -ル基、ァゼピ-ル基、ァゾカ -ル基、ピペラジ-ル基、 1, 4 ジァゼパ-ル基、モルホリ -ル基もしくはチオモルホ リニル基を形成する、請求項 16記載の化合物または薬理学的に許容される塩。 置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
R1および R2が、結合する窒素原子と一緒になつて、（1)水素原子、（2)ハロゲン原 子、（3)水酸基、（4) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3の、水酸 基または下記置換基群 A8から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6な Vヽし 14員芳香族炭化水素環基で置換されてもよ 1ゝ）、 （5)下記置換基群 A8から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、 (6)下記置換基群 A8から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な 、し 14員芳香族複素環基、 (7)— O— A6 (ここにおいて、 A6は、下記置換基群 A8から選 択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基を 示す)および (8) =CH— A6 (ここにおいて、 A6は、前記の意味を有する）力もなる群 力も選択される 1ないし 4の置換基で置換されてもよい、ピペリジニル基、ピロリジ-ル 基、ァゼピ-ル基、ァゾ力-ル基、ピペラジ-ル基、 1, 4 ジァゼパ-ル基、モルホリ -ル基もしくはチオモルホリニル基を形成する、請求項 17記載の化合物または薬理 学的に許容される塩。
置換基群 A8 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C1— 6アルキル基 (該 C1 6 アルキル基は、 1ないし 5のハロゲン原子で置換されてもよい）、（4) Cl— 6アルコキ シ基および (5) 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基。
R1が、 -X -X Ar
21 22 3
[式中、 X は、 1) C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲ
21
ン原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホ ルミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同 一炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合す る炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されて もよい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基（ 該ァミノ基は、 C1— 6アルキル基で置換されてもよい）および置換基群 A6から選択さ れる 1な！、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる 群力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ）または 2)単結合を示し、 X
2 は、単結合、置換基群 A6から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基、 O
2
—または一 S を示し、 Arは、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置
3
換されてもよい 6ないし 14員環芳香族炭化水素または置換基群 A6から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である 、請求項 12記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
R1が、 -X -X Ar
21a 22a 3a
[式中、 X は、 C1 6アルキレン基 (該 C1 6アルキレン基は、水素原子、ハロゲン
21a
原子、水酸基、シァノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルコキシ基、ホル ミル基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 C1— 6アルキレン基上の同一 炭素原子に 1または 2個置換することができ、 2つの該 C1 6アルキル基は結合する 炭素原子と共に環状基 (該環状基の環上メチレン基が 1の酸素原子で置換されても よい）を形成することができる）を形成してもよい）、 C1— 6アルコキシ基、アミノ基 (該 アミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されても ょ ヽ）および置換基群 A7から選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な いし 14員非芳香族複素環基力もなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換さ れてもよ ヽ）を示し、 X は、単結合または酸素原子を示し、 Ar は、置換基群 A7か
22a 3a ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員環芳香族炭化水素 基または置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基を示す]である、請求項 19記載の化合物または薬理学的に 許容される塩。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A7 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す)、（10)置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基および（11)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換され てもよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基。
[21] Ar 力 置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ-
3a
ル基、ナフチル基およびフルォレニル基カもなる群力も選択される 6な 、し 14員芳香 族炭化水素基またはチェニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル 基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基およびフリル基力 なる群力 選択さ れる 5ないし 14員芳香族複素環基である、請求項 20記載の化合物または薬理学的 に許容される塩。
置換基群 A7 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、（4) C3— 8シクロアルコキシ基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子および C1— 6アルキル基力もなる群力も選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもょ 、）、（6) C1— 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は 1な!、し 5のハロゲ ン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原子 と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（7)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハ ロゲン原子を適宜有する C 1—6アルキル基で置換されてもよい）、（8)置換基群 A7 力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環 基、（9)— CO— A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A7から選択される 1ないし 3の置 換基で置換されてもよい、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基を示す)、（10)置換基 群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基および（11)置換基群 A7から選択される 1な 、し 3の置換基で置換され てもよ!/、5な 、し 14員芳香族複素環基。
[22] R1が、式 (III) [化 4]
Figure imgf000129_0001
[式中、 R8ないし R12は、同一または異なって、 1)単結合、 2)— CO—、 3)置換基群 A4力 選択される 1もしくは 2の置換基で置換されてもよいメチレン基、 4)— O—、 5) 置換基群 A4カゝら選択される置換基を有してもよいイミノ基または 6)— S を示し、 R1 3は、下記置換基群 A9から選択される置換基を示し、 Arは、下記置換基群 A4から
4
選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基 または下記置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示し、 X は、 C1 6アルキレン基を示す]で表される 6な
21b
V、し 14員非芳香族炭化水素環基もしくは 5な 、し 14員非芳香族複素環基である、請 求項 1記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト 口基、 （6) C3— 8シクロアルキル基、 （7) C2— 6ァルケ-ル基、 （8) C2— 6アルキ- ル基、 （9) C3— 8シクロアルコキシ基、 （ 10) C3— 8シクロアルキルチオ基、 （11)ホル ミル基、 （ 12) C 1—6アルキルカルボ-ル基、 （ 13) C 1—6アルキルチオ基、 （14) C1 - 6アルキルスルフィエル基、（ 15) C 1— 6アルキルスルホ-ル基、（ 16)ヒドロキシィ ミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょ ヽ C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4から選択される 1 な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4から選 択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4から選択 される 1または 2の置換基で置換されてもょ ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4か ら選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環 基、（23)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ 、5な 、し 14員芳香族複素環基、（24)置換基群 A4カゝら選択される 1ないし 3の置換基で置換 されてもよ!ヽ 6な ヽし 14員非芳香族炭化水素環基、 (25)置換基群 A4から選択され る 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族複素環基、（26) C2 6ァルケ-ルォキシ基、（27) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（28) C3— 8シクロアル キルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホ-ル基、（30)—X— A (ここ において、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A4から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基また は 5ないし 14員芳香族複素環基を示す）、 (31)—CO— A (ここにおいて、 Aは、前 記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有す る)。
置換基群 A9 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 —8シクロアルキル基、（6) C2— 6ァルケ-ル基、（7) C2— 6アルキ-ル基、 (8) C2 —6ァルケ-ルォキシ基、（9) C2— 6アルキ-ルォキシ基、（10) C3— 8シクロアルコ キシ基、（11) C3— 8シクロアルキルチオ基、（ 12) C1— 6アルキルカルボ-ル基、 (1 3) C1— 6アルキルチオ基、（ 14) C 1—6アルキルスルフィエル基、（15) C3— 8シクロ アルキルスルフィエル基、（ 16) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（17) C3— 8シクロア ルキルスルホ -ル基、（18)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換さ れてもよ 、C 1— 6アルキル基、（ 19)置換基群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基 で置換されてもょ 、C1— 6アルコキシ基、（20)置換基群 A4力 選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A4カゝら選択される 1または 2 の置換基で置換されてもよ!ヽカルバモイル基、（22)置換基群 A4から選択される 1な V、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基、 (23)置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員芳香族複 素環基、（24)置換基群 A4力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6 な!ヽし 14員非芳香族炭化水素環基および (25)置換基群 A4カゝら選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な 、し 14員非芳香族複素環基。
Ar力 ハロゲン原子、 C1 6アルキル基（該 C 1—6アルキル基は、ハロゲン原子
4
および C1— 6アルキル基力 なる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよ 、）、 C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1な!、し 3のハロゲン原子で 置換されてもよい）、アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C 1 - 6アルキル基で置換されてもょ 、）、置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもょ ヽ 6な ヽし 14員環芳香族炭化水素基、置換基群 A6から選択さ れる 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員環芳香族複素環基、置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、5な 、し 14員非芳香族 複素環基および— CO— A2 (ここにおいて、 A2は、下記置換基群 A6から選択される 1な!、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または下 記置換基群 A6から選択される 1な ヽし3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な ヽし 14員 芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 3の置換基で置換されて もよいフエニル基またはピリジル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、チェニル基、ォキ サゾリル基、ピロリニル基、チアゾリジ-ル基およびフリル基力 なる群力 選択される 5ないし 14員芳香族複素環基である、請求項 22記載の化合物または薬理学的に許 容される塩。
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
[24] R13が、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ二 ル基もしくはピリジニル基である、請求項 23記載の化合物または薬理学的に許容さ れる塩。
置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C3— 8シクロアルコキシ基、（7) C1— 6アルキルカルボ- ル基、 （8) C1— 6アルキルチオ基、 （9) C1 6アルキルスルフィエル基、 （10) C1— 6アルキルスルホ-ル基、（11) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲ ン原子、 C1— 6アルキル基、 6ないし 14員芳香族炭化水素環基、 5ないし 14員芳香 族複素環基および— O—A3 (ここにおいて、 A3は、置換基群 A6から選択される 1な
V、し 3の置換基で置換されてもょ 、、 6な 、し 14員芳香族炭化水素環基または 5な ヽ し 14員芳香族複素環基を示す)からなる群力 選択される 1ないし 5の置換基で置換 されてもよい）、（12) Cl— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は 1ないし 5のハロ ゲン原子で置換されてもよくまたは隣接する該 1 6アルコキシ基が結合する炭素原 子と一緒になつて環状基を形成してもよい）、（13)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5 のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、（14)置換基 群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、 ( 15)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもよ
V、5な 、し 14員芳香族複素環基、 (16)置換基群 A6から選択される 1な 、し 3の置換 基で置換されてもよい 5ないし 14員非芳香族複素環基および（17)— CO— A3 (ここ において、 A3は、前記の意味を有する）。
[25] R1が、 （1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C3— 8シクロアルキル基、
(5) C3— 8シクロアルコキシ基、 （6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1な いし 3の、ハロゲン原子または C 1—6のアルキル基で置換されてもよい）、 (7) Cl -6 アルコキシ基 (該 C1 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよ い）、（8)アミノ基 (該ァミノ基は、 1ないし 5のハロゲン原子を適宜有する C1 6アル キル基で置換されてもよ！、）および (9) 5な 、し 14員非芳香族複素環基力もなる群か ら選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、インダニル基、ァザインダニル 基、テトラヒドロナフチル基、ァザテトラヒドロナフチル基、クロマ-ル基、ァザクロマ- ル基、テトラヒドロベンゾフラ -ル基もしくはテトラヒドロべンゾチェニル基である、請求 項 24記載の化合物または薬理学的に許容される塩。
[26] R3が、置換基群 A4から選択される置換基である、請求項 1記載の化合物または薬 理学的に許容される塩。
[27] R3が、（1)水素原子もしくは（2) C1— 6アルキル (該 C1— 6アルキル基は、置換基 群 A4力も選択される 1な 、し 3の置換基で置換されてもょ 、6な 、し 14員芳香族炭 化水素環基、置換基群 A4力も選択される 1な ヽし 3の置換基で置換されてもょ ヽ 5な V、し 14員芳香族複素環基で置換されてもょ 、)である、請求項 26記載の化合物また は薬理学的に許容される塩。
[28] R3が、（1)水素原子もしくは（2) C1— 6アルキルである、請求項 27記載の化合物ま たは薬理学的に許容される塩。
[29] 請求項 1から 28のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有 効成分とする、医薬。
[30] 請求項 1から 28のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容される塩を有 効成分とする、アミロイドベータに起因する疾患の予防剤または治療剤。
[31] アミロイドベータに起因する疾患力 アルッノ、イマ一病、認知症、ダウン症またはァ ミロイド一シス症である、請求項 30記載の予防剤または治療剤。
PCT/JP2007/060187 2006-05-19 2007-05-18 ウレア系－シンナミド誘導体 WO2007135969A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07743622A EP2019093A4 (en) 2006-05-19 2007-05-18 CINEMA ACID AMID DERIVATIVE FROM THE UREA TYPE
CA002651396A CA2651396A1 (en) 2006-05-19 2007-05-18 Urea type cinnamide derivative
AU2007252643A AU2007252643A1 (en) 2006-05-19 2007-05-18 Urea type cinnamide derivative
US12/301,428 US20100105904A1 (en) 2006-05-19 2007-05-18 Urea type cinnamide derivative
JP2008516643A JPWO2007135969A1 (ja) 2006-05-19 2007-05-18 ウレア系−シンナミド誘導体
IL195210A IL195210A0 (en) 2006-05-19 2008-11-10 Urea type cinnamide derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006140479 2006-05-19
JP2006-140479 2006-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007135969A1 true WO2007135969A1 (ja) 2007-11-29

Family

ID=38723280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/060187 WO2007135969A1 (ja) 2006-05-19 2007-05-18 ウレア系－シンナミド誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20100105904A1 (ja)
EP (1) EP2019093A4 (ja)
JP (1) JPWO2007135969A1 (ja)
KR (1) KR20090018963A (ja)
CN (1) CN101448793A (ja)
AU (1) AU2007252643A1 (ja)
CA (1) CA2651396A1 (ja)
IL (1) IL195210A0 (ja)
WO (1) WO2007135969A1 (ja)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009103652A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
WO2010052199A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
WO2010071741A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treatment of alzheimer's disease
WO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2011-01-20 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US7897627B2 (en) 2007-12-21 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US7923450B2 (en) 2008-01-11 2011-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
WO2011059048A1 (ja) * 2009-11-13 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 新規アミド誘導体
US8188101B2 (en) 2008-11-06 2012-05-29 Astrazeneca Ab Dihydropyridopyrimidines for the treatment of AB-related pathologies
US8242150B2 (en) 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
US8389717B2 (en) 2008-10-09 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2014195322A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
WO2014195323A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
JP2017503025A (ja) * 2014-01-20 2017-01-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 神経形成を刺激することができるｎ−フェニル−ラクタム誘導体及び神経障害の処置におけるそれらの使用
US9611254B2 (en) 2013-06-04 2017-04-04 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077810A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
AU2008214372A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic agents
JP2011506445A (ja) * 2007-12-13 2011-03-03 アムジエン・インコーポレーテツド γ−セクレターゼ調節剤
UY32622A (es) * 2009-05-12 2010-12-31 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de patologías relacionadas con ab(beta)
CA2830027C (en) 2011-03-31 2016-04-26 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
US9181261B2 (en) * 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
WO2015039334A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN107406445B (zh) 2015-02-03 2019-12-24 辉瑞公司 新颖环丙苯并呋喃基吡啶并吡嗪二酮类

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10510512A (ja) * 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
JP2005526807A (ja) * 2002-03-28 2005-09-08 グラクソ　グループ　リミテッド 炎症性症状の治療においてｃｃｒ−３アンタゴニストとして使用するための、アリールアルキルウレア基により２位が置換されたモルホリン誘導体
JP2006502247A (ja) * 2002-07-12 2006-01-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 複素環で置換されたベンゾイル尿素、その製造方法および医薬としてのその使用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1101156A (en) * 1965-09-22 1968-01-31 Hickson & Welch Ltd Triazole derivatives and their use as optical whitening agents
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
CZ251896A3 (en) * 1995-09-12 1997-04-16 Hoffmann Ka Roche Ag F Cephalosporin derivatives
US6710058B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
CA2458029A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
BR0215182A (pt) * 2001-12-20 2004-10-19 Bristol Myers Squibb Co Derivados de (alfa)- (n-sulfonamido) acetamida como inibidores de (beta)-amilóide
EP1509505A2 (en) * 2002-01-23 2005-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. SMALL MOLECULE MODULATORS OF THE 5−HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
BRPI0410348A (pt) * 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
EP1757591A4 (en) * 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
JP2008509982A (ja) * 2004-08-16 2008-04-03 プロシディオン・リミテッド アリール尿素誘導体
JPWO2006046575A1 (ja) * 2004-10-26 2008-05-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の非晶質体
US20090270623A1 (en) * 2005-11-18 2009-10-29 Naoyuki Shimomura Process for production of cinnamide derivative
JPWO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2009-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
NZ568050A (en) * 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
US7635201B2 (en) * 2006-08-28 2009-12-22 Deng Jia H Lamp bar having multiple LED light sources
WO2008137102A2 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Torreypines Therapeutics, Inc. Methods of modulating amyloid beta and compounds useful therefor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10510512A (ja) * 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
JP2005526807A (ja) * 2002-03-28 2005-09-08 グラクソ　グループ　リミテッド 炎症性症状の治療においてｃｃｒ−３アンタゴニストとして使用するための、アリールアルキルウレア基により２位が置換されたモルホリン誘導体
JP2006502247A (ja) * 2002-07-12 2006-01-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 複素環で置換されたベンゾイル尿素、その製造方法および医薬としてのその使用

Non-Patent Citations (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy cases", MOLECULAR MEDICINE, vol. 3, no. 10, October 1997 (1997-10-01), pages 695 - 707
"Organic Synthesis", vol. 22, November 1992, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 1 - 5
"Yuki Gosei (Organic Synthesis", vol. 14, August 2005, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 428 - 429
"Yuki Gosei (Organic Synthesis", vol. 21, February 1991, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry", pages: 83 - 85
"Yuki Gosei (Organic Synthesis", vol. 22, 1992, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry", pages: 6 - 11
"Yuki Gosei (Organic Synthesis) [III", February 1991, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry", pages: 2 - 23
"Yuki Gosei", vol. 14, August 2005, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 1 - 49
"Yuki Gosei", vol. 14, August 2005, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 417 - 419
"Yuki Gosei", vol. 14, August 2005, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 480 - 487
"Yuki Gosei", vol. 14, August 2005, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 537 - 542
"Yuki Gosei", vol. 19, June 1992, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 363 - 482
"Yuki Gosei", vol. 19, June 1992, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 438 - 446
"Yuki Gosei", vol. 19, June 1992, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 57 - 85
"Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds", vol. 14, February 1978, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry", pages: 1380 - 1384
"Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou", vol. 14, February 1978, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 1261 - 1300
"Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou", vol. 14, February 1978, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 1333 - 1341
"Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou", vol. 14, November 1977, MARUZEN CO., LTD., article "Shin Jikken Kagaku Koza", pages: 354 - 360
ASSINI A: "Plasma levels of amyloid 0-protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment", NEUROLOGY, vol. 63, no. 5, 14 September 2004 (2004-09-14), pages 828 - 831
ATWAL, K.S. ET AL., J. MED. CHEM., vol. 39, 1996, pages 304 - 313
ATWOOD CS: "Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply", BRAIN RESEARCH REVIEWS, vol. 43, no. 1, September 2003 (2003-09-01), pages 164 - 78
BAILEY, W., ORG. SYNTH., vol. 81, no. 204, pages 121
BARRACHINA M: "Amyloid-P deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in APPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor", NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL, vol. 46, no. 3, February 2005 (2005-02-01), pages 253 - 260
BARRACHINA M: "Amyloid-P deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AßPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor", NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL, vol. 46, no. 3, February 2005 (2005-02-01), pages 253 - 260
BLASS JP: "Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia?", JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, vol. 66, no. 5, 1 December 2001 (2001-12-01), pages 851 - 856
CALHOUN ME: "Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid", PROCEEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 96, no. 24, 23 November 1999 (1999-11-23), pages 14088 - 14093
CRAS P: "Presenile Alzheimer dementia characterized by amyloid angiopathy and large amyloid core type senile plaques in the APP 692Ala-->Gly mutation", ACTA NEUROPATHOLOGICA(BERL, vol. 96, no. 3, September 1998 (1998-09-01), pages 253 - 260
CROOK R: "A variant of Alzheimer's disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1", NATURE MEDICINE, vol. 4, no. 4, 1998, pages 452 - 455
D.D. DAVEY ET AL., J. MED. CHEM., vol. 39, 1991, pages 2671 - 2677
DE MEYER GR: "Platelet phagocytosis and processing of P-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis", CIRCULATION RESEARCH, vol. 90, no. 11, 14 June 2002 (2002-06-14), pages 1197 - 1204
DERMAUT B: "Cerebral amyloid angiopathy is a pathogenic lesion in Alzheimer's Disease due to a novel presenilin-1 mutation", BRAIN, vol. 4, no. 12, 12 December 2001 (2001-12-12), pages 2383 - 2392
EVERT BO: "Inflammatory genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains", THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 21, no. 15, 1 August 2001 (2001-08-01), pages 5389 - 5396
EVIN G: "Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia", NEUROREPORT, vol. 13, no. 5, 16 April 2002 (2002-04-16), pages 719 - 723
FORMAN MS: "Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on 0-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 272, no. 51, 19 December 1997 (1997-12-19), pages 32247 - 32253
FORMAN MS: "Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on P-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 272, no. 51, 19 December 1997 (1997-12-19), pages 32247 - 32253
GATTAZ WF: "Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment", JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION, vol. 111, no. 5, May 2004 (2004-05-01), pages 591 - 601
GEHRMANN J: "Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions", GLIA, vol. 15, no. 2, October 1995 (1995-10-01), pages 141 - 51
GIASSON BI: "Interactions of amyloidogenic proteins", NEUROMOLECULAR MEDICINE, vol. 4, no. 1-2, 2003, pages 49 - 58
GLENNER GG: "Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 120, no. 3, 16 May 1984 (1984-05-16), pages 885 - 890, XP008024193, DOI: doi:10.1016/S0006-291X(84)80190-4
GLENNER GG: "Alzheimer's disease; initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 120, no. 3, 16 May 1984 (1984-05-16), pages 885 - 890, XP008024193, DOI: doi:10.1016/S0006-291X(84)80190-4
GOURAS GK: "Intraneuronal Ap42 accumulation in human brain", AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, vol. 6, no. 1, 15 January 2000 (2000-01-15), pages 15 - 20, XP002258587
HAMILTON RL: "Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis", ACTA NEUROPATHOLOGICA, vol. 107, no. 6, June 2004 (2004-06-01), pages 515 - 522
HANESSIAN, S. ET AL., TETRAHEDRON LETTERS, vol. 41, 2000, pages 4999 - 5003
HAYASHI Y: "Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease-affected brain", BRAIN RESEARCH, vol. 789, no. 2, 13 April 1998 (1998-04-13), pages 307 - 314
HERZIG MC: "Ap is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis", NATURE NEUROSCIENCE, vol. 7, no. 9, September 2004 (2004-09-01), pages 954 - 960
ITO H: "Demonstration of ß amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam", NEUROPATHOLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY, vol. 17, no. 5, October 1991 (1991-10-01), pages 365 - 373
J.F. HARTWIG ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 120, 1998, pages 827 - 828
JARRETT JT: "The carboxy terminus of the P amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease", BIOCHEMISTRY, vol. 32, no. 18, 11 May 1993 (1993-05-11), pages 4693 - 4697, XP002179077, DOI: doi:10.1021/bi00069a001
JARRETT JT: "The carboxy terminus of the P amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease", BIOCHEMISTRY, vol. 32, no. 18, 1993, pages 4693 - 4697, XP002179077, DOI: doi:10.1021/bi00069a001
JIN LW: "Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid-P precursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities", AMERICAN JOURNAL-OF PATHOLOGY, vol. 164, no. 3, March 2004 (2004-03-01), pages 975 - 985, XP055182583, DOI: doi:10.1016/S0002-9440(10)63185-9
K. KURITA ET AL., ORG. SYNTH., vol. VI, 1988, pages 715
K. NINOMIYA ET AL., TETRAHEDRON, vol. 30, 1974, pages 2151
K. SAKAI ET AL., BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 59, 1986, pages 179 - 183
KAJBAF M. ET AL.: "Rapid and efficient purification of cimetropium bromide and mifentidine drug metabolite mixtures derived from microsomal incubates for analysis by mass spectrometry", J. CHROMATOGR. BIOMEDICAL APPLICATIONS, vol. 575, no. 1, 1992, pages 75 - 85, XP003019449 *
KIRKITADZE MD: "Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies", JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, vol. 69, no. 5, 1 September 2002 (2002-09-01), pages 567 - 577
KNOELKER, H.-J. ET AL., SYNLETT, vol. 8, 1997, pages 925 - 928
KOISTINAHO M: "P-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Ap deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation", PROCEEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 99, no. 3, 5 February 2002 (2002-02-05), pages 1610 - 1615
LANZ TA: "Studies of Ap pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the y-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-Nl-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575", THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 9, no. 1, 30 April 2004 (2004-04-30), pages 49 - 55
LAWS SM: "Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment", NEUROBIOLOGY OF AGING, vol. 23, no. 1, January 2002 (2002-01-01), pages 55 - 58
LEVY E: "Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage", DUTCH TYPE, SCIENCE, vol. 248, no. 4959, 1 June 1990 (1990-06-01), pages 1124 - 1126, XP002067115, DOI: doi:10.1126/science.2111584
LOWENSON JD: "Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair", TRENDS IN CARDIOVASCULAR MEDICINE, vol. 4, no. 1, 1994, pages 3 - 8, XP023117534, DOI: doi:10.1016/1050-1738(94)90019-1
M.M.S. GIBSON ET AL., ANGEW. CHEM., vol. 80, 1968, pages 986
MANN DM: "Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer's disease and Down's syndrome", NEUROSCIENCE LETTERS, vol. 109, no. 1-2, 5 February 1990 (1990-02-05), pages 68 - 75, XP024361543, DOI: doi:10.1016/0304-3940(90)90539-L
MARCUS S.L. ET AL.: "Stimulation of Rauscher leukemia virus DNA polymerase DNA-directed DNA synthesis by cationic trypanocides and polyamines", CANCER RES., vol. 45, no. 1, 1985, pages 112 - 115, XP008007340 *
MASLIAH E: "P-amyloid peptides enhance a-synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease", PROCEEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 98, no. 21, 9 October 2001 (2001-10-09), pages 12245 - 12250, XP002201752, DOI: doi:10.1073/pnas.211412398
MASTERS CL: "Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome", PROCEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 2, no. 12, 8 June 1985 (1985-06-08), pages 4245 - 4249, XP009012931, DOI: doi:10.1073/pnas.82.12.4245
MASTERS CL: "Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome", PROCEEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 2, no. 12, 8 June 1985 (1985-06-08), pages 4245 - 4249, XP009012931, DOI: doi:10.1073/pnas.82.12.4245
MATSUBARA-TSUTSUI M: "Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia", AMERICAN JOURNAL OF MEDICAL GENETICS, vol. 114, no. 3, 8 April 2002 (2002-04-08), pages 292 - 298
MORAN PM: "Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human amyloid precursor protein", PROCEEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 92, no. 12, 6 June 1995 (1995-06-06), pages 5341 - 5345
MORGAN D: "Ap peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease", NATURE, vol. 408, no. 6815, 21 December 2000 (2000-12-21), pages 982 - 985, XP002266055, DOI: doi:10.1038/35050116
NITSCH RM: "Antibodies against 0-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease", NEURON, vol. 38, 22 May 2003 (2003-05-22), pages 547 - 554
NITSCH RM: "Antibodies against P-amyloid slow cognitive decline", ALZHEIMER'S DISEASE, NEURON, vol. 38, no. 4, 22 May 2003 (2003-05-22), pages 547 - 554
O. MITSUNOBU, SYNTHESIS, 1981, pages L
O'RIORDAN S: "Presenilin-1 mutation(E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities", NEUROLOGY, vol. 59, no. 7, 8 October 2002 (2002-10-08), pages 1108 - 1110
PRIMAVERA J: "Brain accumulation of amyloid-O in Non-Alzheimer Neurodegeneration", JORNAL OF ALZHEIMER'S DISEASE, vol. 1, no. 3, October 1999 (1999-10-01), pages 183 - 193
PRIMAVERA J: "Brain accumulation of amyloid-P in Non-Alzheimer Neurodegeneration", JORNAL OF ALZHEIMER'S DISEASE, vol. 1, no. 3, October 1999 (1999-10-01), pages 183 - 193
PROCEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 100, no. 18, 2 September 2003 (2003-09-02), pages 10417 - 10422
PROCEEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 100, no. 18, 2 September 2003 (2003-09-02), pages 10417 - 10422
RAJU, B. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 8, pages 3043 - 3048
REYNOLDS WF: "Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer's disease", EXPERIMENTAL NEUROLOGY, vol. 5, no. 1, 15 January 1999 (1999-01-15), pages 31 - 41
ROSSO SM: "Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations", ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, vol. 920, 2000, pages 115 - 119
S.L. BUCHWALD ET AL., TETRAHEDRON LETT., vol. 38, 1997, pages 6367 - 6370
S.S. CHANDRAN ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 11, 2001, pages 1493 - 1496
SADOWSKI M: "Links between the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia", NEUROCHEMICAL RESEARCH, vol. 29, no. 6, June 2004 (2004-06-01), pages 1257 - 1266
SANTILLI, A., J. ORG. CHEM., vol. 31, 1966, pages 4268
SASAKI S: "Immunoreactivity of ß-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis", ACTA NEUROPATHOLOGICA(BERL, vol. 97, no. 5, May 1999 (1999-05-01), pages 463 - 468
SCHEUNER D: "Secreted amyloid P-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease", NATURE MEDICINE, vol. 2, no. 8, August 1996 (1996-08-01), pages 864 - 870, XP002069156, DOI: doi:10.1038/nm0896-864
SCHEUNER D: "Secreted amyloid protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease", NATURE MEDICINE, vol. 2, no. 8, August 1996 (1996-08-01), pages 864 - 870, XP002069156, DOI: doi:10.1038/nm0896-864
SCHMIDT ML: "Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/ parkinsonism-dementia complex contain species of Ap similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer's disease and pathological aging", ACTA NEUROPATHOLOGICA (BERL, vol. 95, no. 2, February 1998 (1998-02-01), pages 117 - 122
See also references of EP2019093A4
SHEARMAN MS: "Catalytic Site-Directed y-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and P-APP Clevages", BIOCHEMISTRY, vol. 42, no. 24, 24 June 2003 (2003-06-24), pages 7580 - 7586
SHEARMAN MS: "L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid P-Protein Precursor y-Secretase Activity", BIOCHEMISTRY, vol. 39, no. 30, 1 August 2000 (2000-08-01), pages 8698 - 8704, XP002164178, DOI: doi:10.1021/bi0005456
SILVERBERG GD: "Alzheimer's disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis", LANCET NEUROLOGY, vol. 2, no. 8, August 2003 (2003-08-01), pages 506 - 511, XP004810296, DOI: doi:10.1016/S1474-4422(03)00487-3
SINGLETON AB: "Pathology of early-onset Alzheimer's disease cases bearing the Thrll3-114ins presenilin-1 mutation", BRAIN, vol. 123, December 2000 (2000-12-01), pages 2467 - 2474
SMITH DH: "Protein accumulation in traumatic brain injury", NEUROMOLECULAR MEDICINE, vol. 4, no. 1-2, 2003, pages 59 - 72, XP008097564, DOI: doi:10.1385/NMM:4:1-2:59
SMITH MJ: "Variable phenotype of Alzheimer's disease with spastic paraparesis", ANNALS OF NEUROLOGY, vol. 49, no. 1, 2001, pages 125 - 129
STARK H. ET AL.: "Search for novel leads for histamine H3-receptor antagonists: amine derivatives", PHARMAZIE, vol. 52, no. 6, 1997, pages 419 - 423, XP001246875 *
T. OKANO ET AL., BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 67, 1994, pages 2329 - 2332
T.W. GREEN: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1981, JOHN WILEY & SONS, INC.
TAMAOKA A: "Increased amyloid protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis", JOURNAL OF NEUROLOGY, vol. 247, no. 8, August 2000 (2000-08-01), pages 633 - 635
TELLER JK: "Presence of soluble amyloid ß-peptide precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome", NATURE MEDICINE, vol. 2, no. 1, January 1996 (1996-01-01), pages 93 - 95
THAVONEKHAM, B. ET AL., SYNTHESIS, vol. 10, 1997, pages 1189 - 1194
TOKUDA T: "Plasma levels of amyloid P proteins Apl-40 and Aß1-42(43) are elevated in Down's syndrome", ANNALS OF NEUROLOGY, vol. 41, no. 2, February 1997 (1997-02-01), pages 271 - 273, XP001002135, DOI: doi:10.1002/ana.410410220
TOLNAY M: "Low amyloid(AP) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer's disease", NEUROPATHOLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY, vol. 25, no. 4, August 1999 (1999-08-01), pages 295 - 305
TURNER BJ: "Brain P-amyloidaccumulation in transgenic mice expressing mutant superoxide dismutase 1", NEUROCHEMICAL RESEARCH, vol. 29, no. 12, December 2004 (2004-12-01), pages 2281 - 2286, XP019289706
VAN DUINEN SG: "Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease", PROCEEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 84, no. 16, August 1987 (1987-08-01), pages 5991 - 5994, XP002685510, DOI: doi:10.1073/pnas.84.16.5991
VARNES J.G. ET AL.: "Discovery of N-propylurea 3-benzylpiperidines as selective CC chemokine receptor-3 (CCR3) antagonists", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 14, no. 7, 2004, pages 1645 - 1649, XP002332418 *
VAUCHER E: "Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes", EXPERIMENTAL NEUROLOGY, vol. 175, no. 2, June 2002 (2002-06-01), pages 398 - 406
WELLER RO: "Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Ap in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer's disease", ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, vol. 03, 9 April 2000 (2000-04-09), pages 110 - 117
WELLER RO: "Cerebrovasculardisease is a major factor in the failure of elimination of A|] from the aging human brain", ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, vol. 977, November 2002 (2002-11-01), pages 162 - 168
WELLER RO: "Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis", JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY, vol. 57, no. 10, October 1998 (1998-10-01), pages 885 - 894
WONG GT: "Chronic treatment with the y-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits ß-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 279, no. 13, 26 March 2004 (2004-03-26), pages 12876 - 12882, XP002422797, DOI: doi:10.1074/jbc.M311652200
YALE H.L. ET AL.: "Substituted s-triazoles and related compounds", J. MED. CHEM., vol. 9, no. 1, 1966, pages 42 - 46, XP003019450 *
YASUHARA 0: "Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease", NEUROSCIENCE LETTERS, vol. 171, no. 1-2, 25 April 1994 (1994-04-25), pages 63 - 66, XP024375434, DOI: doi:10.1016/0304-3940(94)90605-X
YOW HY: "A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of P-amyloid deposition in Alzheimer's disease", NEUROLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY, vol. 28, 2002, pages 149
ZHANG F: "Increased susceptibility to ischemic brain damage in transgenic mice overexpressing the amyloid precursor protein", THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 17, no. 20, 15 October 1997 (1997-10-15), pages 7655 - 7661, XP000978981

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8242150B2 (en) 2007-06-13 2012-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treating alzheimer'S disease and related conditions
US7897627B2 (en) 2007-12-21 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US7923450B2 (en) 2008-01-11 2011-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
US8962834B2 (en) 2008-02-22 2015-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators of amyloid beta
WO2009103652A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
JP2011512380A (ja) * 2008-02-22 2011-04-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβの調節薬
US8389717B2 (en) 2008-10-09 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
US8188101B2 (en) 2008-11-06 2012-05-29 Astrazeneca Ab Dihydropyridopyrimidines for the treatment of AB-related pathologies
US8288403B2 (en) 2008-11-10 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic gamma secretase modulators
WO2010052199A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
WO2010071741A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treatment of alzheimer's disease
WO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2011-01-20 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
JPWO2011007819A1 (ja) * 2009-07-17 2012-12-27 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
WO2011059048A1 (ja) * 2009-11-13 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 新規アミド誘導体
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2014195322A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
WO2014195323A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
US9439904B2 (en) 2013-06-04 2016-09-13 Acturum Life Science AB Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
US9611254B2 (en) 2013-06-04 2017-04-04 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
US9718805B2 (en) 2013-06-04 2017-08-01 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
JP2017503025A (ja) * 2014-01-20 2017-01-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 神経形成を刺激することができるｎ−フェニル−ラクタム誘導体及び神経障害の処置におけるそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2007135969A1 (ja) 2009-10-01
AU2007252643A1 (en) 2007-11-29
CA2651396A1 (en) 2007-11-29
EP2019093A1 (en) 2009-01-28
CN101448793A (zh) 2009-06-03
IL195210A0 (en) 2009-08-03
EP2019093A4 (en) 2011-02-23
US20100105904A1 (en) 2010-04-29
KR20090018963A (ko) 2009-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007135969A1 (ja) ウレア系－シンナミド誘導体
JP5210152B2 (ja) 多環式シンナミド誘導体
JP5433418B2 (ja) 多環式化合物
US8048878B2 (en) Two cyclic cinnamide compound
JP4101852B2 (ja) シンナミド化合物
US7618960B2 (en) Morpholine type cinnamide compound
US20090203697A1 (en) Heterocyclic type cinnamide derivative
US20070117839A1 (en) Two cyclic cinnamide compound
JP5244096B2 (ja) ２環式オキソモルホリン誘導体
WO2007139149A1 (ja) 生物学的試薬用化合物
JPWO2008013213A1 (ja) シンナミド化合物のプロドラッグ
EP1992618A1 (en) Polycyclic cinnamide derivative
JP2015520219A (ja) シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用
JP4827821B2 (ja) シンナミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780018090.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07743622

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008516643

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2651396

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007252643

Country of ref document: AU

Ref document number: 9423/DELNP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007743622

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007252643

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20070518

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087030805

Country of ref document: KR