CN100577657C - 肉桂酰胺化合物的无定形物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形物，其由式(1)表示，并具有Aβ-生成抑制活性。该无定形物具有令人满意的性质，其具有优异的溶解性、稳定、不容易变成结晶型并具有低吸湿性。因此其适用于药物制品。

Description

肉桂酰胺化合物的无定形物
技术领域
本发明涉及具有减少淀粉状蛋白β生成作用的肉桂酰胺化合物的无定形物。更特别地，本发明涉及作为新型化合物的肉桂酰胺化合物的无定形物，其具有良好的物理性质，例如优异的溶解性、不容易转变成结晶型和低吸湿性。
背景技术
阿尔茨海默氏病是一种以神经细胞变性或脱落以及老年斑形成和神经原纤维变化为特征的疾病。目前阿尔茨海默氏病的治疗限于使用症状改善剂、例如乙酰胆碱酯酶抑制剂的对症治疗；尚未开发抑制疾病进展的基本治疗剂。为了发现阿尔茨海默氏病的对因治疗剂，需要开发出控制病症发病机理的方法。
Aβ蛋白质是一种淀粉状蛋白前体蛋白质(下文称为APP)的代谢产物，被认为显著涉及于神经细胞的变性和脱落以及进一步的痴呆症状的发作(参见例如非专利文献1和2)。Aβ蛋白质的主要成分是由40个氨基酸组成的Aβ40以及含有另外两个氨基酸的Aβ42。已知Aβ40和Aβ42具有高度的聚集能力(参见例如非专利文献3)，并且是老年斑的主要成分(参见例如非专利文献3、4和5)，此外，可见于家族性阿尔茨海默氏病中的APP和早老素(presenilin)基因的突变增加了Aβ40和Aβ42(参见例如非专利文献6、7和8)。因此，减少Aβ40和Aβ42生成的化合物有望作为抑制阿尔茨海默氏病发展或者预防该疾病活性剂。
非专利文献1：Klein WL和7名合作者，“受阿尔茨海默氏病影响的大脑：寡聚Aβ配体(ADDLs)的存在提示可逆性记忆丧失的分子基础”，Proceding National Academy of Science USA 2003年9月2日；100(18)，10417-10422页。
非专利文献2：Nitsch RM和16名合作者，“β-淀粉状蛋白抗体减慢阿尔茨海默氏病中的认知下降”，Neuron，2003年5月22日；38，547-554页。
非专利文献3：Jarrett JT和2名合作者，“β淀粉状蛋白的羧基末端对于淀粉状蛋白形成的开始非常关键：对于阿尔茨海默氏病发病机理的意义”，Biochemistry，1993，32(18)，4693-4697页。
非专利文献4：Glenner GG和1名合作者，“阿尔茨海默氏病：新脑血管淀粉状蛋白纯化和表征的初步报告”，Biochemical and biophysicalresearch communications，1984年5月16日，120(3)，885-890页。
非专利文献5：Masters CL和5名合作者，“阿尔茨海默氏病和Down综合征中的淀粉状蛋白斑块核蛋白”，Proceding National Academy ofScience USA，1984年6月，82(12)，4245-4249页。
非专利文献6：Gouras GK和11名合作者，“人脑中神经元内Aβ42聚集”，American Journal of Pathology，2000年1月，156(1)，15-20页。
非专利文献7：Scheuner D和20名合作者，“与家族性阿尔茨海默氏病相关联的早老素1和2和APP突变于体内增加类似于阿尔茨海默氏病老年斑块中的淀粉状蛋白β-蛋白分泌”，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，864-870页。
非专利文献8：Forman MS和4名合作者，“瑞典突变型淀粉状蛋白前体蛋白对神经元和非神经元细胞中β-淀粉状蛋白聚集和分泌的不同作用”，The Journal of Biological Chemistry，1997年12月19日，272(51)，32247-32253页。
发明公开
发明解决的问题
本发明人已经发现：由以下式(1)表示的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮：
[式1]
Figure C20058003688900051
为新化合物，该化合物是一种典型的肉桂酰胺化合物，其在减少淀粉状蛋白Aβ40和Aβ42的生成方面具有优异作用，并且有望作为用于神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病的治疗和预防剂。
另一方面，可用作药物的化合物和其盐以及其结晶和无定形物的物理性质对药物生物利用度、原料药的纯度、制剂处方等有巨大影响；因此，有必要研究该化合物的盐、结晶型、无定形物的哪一种作为药物是最佳的。为此，由于它们的物理性质依赖于单个化合物的性质，通常难以预测作为原料药使用的盐、结晶型或无定形物具有良好的物理性质；事实上，需要对每一种化合物进行各种研究。
解决问题的方法
本发明人已经分离了有望作为神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的治疗和预防剂的新化合物(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的各种盐、结晶型和无定形物，继而确定了它们的物理性质和形态学用于各种研究。结果，本发明人已经发现，新游离型的该化合物的无定形物具有良好的物理性质，如优异的溶解性、不容易转变成结晶型和低吸湿性，并且可用作原料药，从而完成了本发明。
发明效果
为此，本发明涉及(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形化合物。
优选地，本发明涉及(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形化合物，其不含有结晶型。
优选地，本发明还涉及(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形化合物，其通过粉末X-射线衍射检测不具有衍射峰。
此外，本发明还涉及方法，其中(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮被制成无定形物的形式，以增加该化合物的溶解性。
进一步，本发明还涉及方法，其中(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮被制成无定形物的形式，以减小该化合物的荷电能力。
本发明已经使得获得(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形物成为可能。该化合物的无定形物具有良好的物理性质，如优异的溶解性和稳定性、不容易转变成结晶型和低吸湿性，并且适合用于制剂配制。
附图简要说明
图1是参比实施例1的(5)中获得的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的结晶物的X-射线衍射图谱。横轴表示衍射角(2θ)，纵轴表示峰强度；
图2是实施例1中获得的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形物的X-射线衍射图谱。横轴表示衍射角(2θ)，纵轴表示峰强度；和
图3是实施例1中获得的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形物的吸湿性图谱。横轴表示相对湿度(％)，纵轴表示重量变化(％)。
以下更详细地描述制备本发明新化合物肉桂酰胺化合物的方法以及制备和干燥其无定形物的方法。
本发明的新化合物(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮(下文有时简称为化合物(1))可以使用例如参比实施例1和2详细描述的方法制备。即，本发明的新化合物可以例如如下制备：使用参比实施例1的(1)中的5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯为起始化合物，使该起始化合物与参比实施例2中获得的化合物反应，合成参比实施例1的(2)中的(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸叔丁酯，然后从中除去保护基团，合成参比实施例1的(3)中的(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸三氟乙酸盐，然后制备参比实施例1的(4)中的(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]酰胺，继之以使该化合物进行环闭合反应，如参比实施例1的(5)中所述。
制备和干燥本发明无定形物的方法详细描述如下。
制备无定形物的方法
为制备本发明化合物(1)的无定形物，采用通用的制备无定形物的方法。具体而言，该无定形物可以例如通过在甲醇等中溶解根据参比实施例1所述合成方法制备的化合物(1)、继而在减压下蒸馏出溶剂而制备。
所用化合物(1)可以是水合物或无水物，或者可以是无定形物或包含具有一种晶型的结晶物质或具有多种晶型的结晶物质，或者可以是它们的混合物。
所用溶剂的实例可以包括烷基酮溶剂如丙酮和2-丁酮；乙酸乙酯；己烷；乙腈；醇性溶剂如乙醇、1-丙醇和异丙醇；有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺；水；以及它们的两种或更多种的混合溶剂。更优选的实例包括乙酸乙酯、乙腈、甲醇和乙醇。
溶剂的用量可以适当地选自相当于或超过使化合物(1)经加热溶解的量所确定的下限的量，但是优选地，例如，其为相当于溶剂体积与化合物(1)重量的比值为5至50(v/w)的量。所用溶剂的量优选地是例如相当于5至30(v/w)的量，并且当甲醇用作溶剂时，更优选的量相当于比值为约10(v/w)。
通过加热溶解化合物(1)的温度可以是化合物(1)溶解的温度，其根据溶剂适当选择，但是优选例如15℃至溶剂回流温度，更优选例如30℃至60℃。
这样，化合物(1)可以溶解在溶剂中，继而在减压下蒸馏出溶剂，以制备化合物(1)的无定形物。
以相似的方法，例如，也可以使用一种选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水的溶剂或者两种或多种溶剂的混合溶剂，用于冷冻干燥或喷雾干燥，以提供化合物(1)的无定形物。
或者，如参比实施例1的(5)所述，化合物(1)的无定形物也可如下制备：使(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]酰胺进行环闭合反应，然后进行后处理，继而使用硅胶色谱纯化，然后蒸馏出洗脱溶剂，得到固体物质。
如上述获得的化合物(1)的无定形物具有良好的物理性质，如优异的溶解性和稳定性、不容易转变成结晶型和低吸湿性，并且适合用于制剂配制。因此，由此获得的化合物(1)的无定形物可以就此供制剂配制，或者可以在通过下述干燥方法干燥后供制剂配制。
无定形物的干燥方法
无定形物可以根据需要通过使其放置在空气中或者加热而干燥。
干燥时间可以是残留溶剂下降到预定量之前的时间，根据生产量、干燥装置、干燥温度等适当选择。该干燥可以在通风处或在减压下进行。减压程度可以根据生产量、干燥装置、干燥温度等适当选择。如果需要，所得无定形物还可以在干燥后放置在空气中。
通过上述干燥方法获得的化合物(1)的无定形物具有良好的物理性质，如优异的稳定性、不容易转变成结晶型和低吸湿性，并且还适用于制剂配制。
本发明化合物(1)的无定形物优选不含有任何结晶型，但是可以部分地含有结晶型；无定形物优选的含量为至少80％重量，更优选至少90％重量。
此外，通过粉末X-射线衍射检测，本发明化合物(1)的无定形物优选不具有衍射峰。
由以上描述清楚可知，化合物(1)的增加的溶解度可以通过使用上述制备和干燥无定形物的方法将化合物制成无定形物的形式而获得。如此处使用的化合物(1)的溶解度指的是其在例如以下溶剂中的溶解度：水；卤素有机溶剂如四氯化碳、二氯甲烷和氯仿；醚类有机溶剂如1，4-二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚和二氯戊基醚；酰胺类有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；芳族烃有机溶剂如苯、甲苯和二甲苯；脂族烃有机溶剂如庚烷和己烷；醇类有机溶剂如甲醇、乙醇和丙醇；酯类有机溶剂如乙酸甲酯和乙酸乙酯；或者腈类有机溶剂如乙腈。
化合物(1)的减小的荷电能力也可以通过使用上述制备和干燥无定形物的方法将化合物制成无定形物的形式而获得。
化合物(1)具有减少Aβ生成的作用，并且可用作治疗剂的活性成分，用于因Aβ所致的神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病和唐氏病(Down’sdisease)。因此，当化合物(I)的无定形物用作药物时，其作为治疗剂口服或胃肠外施用，例如用于因Aβ所致的神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病和唐氏病。其剂量根据例如症状程度、患者的年龄、性别和体重、敏感性差异、施用的方法、期间和间隔、药物制剂的性质、制剂和类型以及活性成分的种类而异，并且不受特别的限制，但是通常例如每天每成人10至6000mg、优选约50至4000mg、更优选约100至3000mg，其通常分成1至3份给予。
当制备口服固体剂型时，将赋形剂以及必要的添加剂如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂加至基料中，然后使用常规方法制成例如片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂或胶囊剂的形式。例如，乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素或二氧化硅用作赋形剂；聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素为粘合剂；硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅为润滑剂；着色剂为经批准添加到药品中的着色剂；粉状可可、薄荷醇、芳族酸、薄荷油、冰片和粉状肉桂皮为矫味剂。当然，必要时，片剂和颗粒剂可用糖、明胶和其它包衣料进行适当的包衣。当制备注射剂时，必要时加入添加剂，例如pH调节剂、缓冲剂、混悬剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂和防腐剂，以使用常规方法制成例如静脉内、皮下或肌内注射剂。在这种情况下，必要时注射剂可以制成冷冻干燥产品的形式。混悬剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉状西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
实施本发明的最佳方式
以下参照参比实施例、实施例和试验实施例对本发明进行详细描述。然而本发明并非打算限于这些实施例。
以下缩写用于以下参比实施例和实施例。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺氢氯化物
HOBT：1-羟基苯并三唑
IPEA：二异丙基乙胺
参比实施例1
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚 甲基]哌啶-2-酮的合成
[式2]
(1)5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯的合成
将氢化钠(含有40％矿物油，17.4g)用己烷(100mL)洗涤3次，以除去油性物质。在0℃历经30分钟将二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(100g)的THF(100mL)溶液滴加至氢化钠的THF(500mL)混悬液中。随后，将反应液加热至室温，并再搅拌1小时。将1-溴-3-氯丙烷(125g)的THF(100mL)溶液历经30分钟滴加至反应溶液中。滴加完毕后，将反应液加热回流达15小时。将该反应溶液静置以冷却至室温，然后向其中加入乙酸乙酯(1L)和饱和氯化铵水溶液(1L)以分离有机层。将所得有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到113.4g标题化合物。该化合物的物理性质数值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31-1.48(m，6H)，1.48(s，9H)，1.79-2.14(m，4H)，2.73-2.91(m，1H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，4.10-4.19(m，4H).
(2)(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸叔丁酯的 合成
向参比实施例2中所获得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(50g)在THF(600mL)和乙醇(200mL)中的溶液中，依次加入5-氯-2-(二乙氧基磷酰基)戊酸叔丁酯(83.5g)和氢氧化锂一水合物(29.1g)，将反应液在室温搅拌过夜。在确认原料消失后，将水和乙酸乙酯加至反应液中，以分离有机层。将所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，继而从乙酸乙酯和己烷的混合溶液中重结晶所得固体物质，得到54.9g标题化合物。该化合物的物理性质数值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.55(s，9H)，1.99-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.63-2.71(m，2H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.93(m，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.72(m，1H).
(3)(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸三氟乙酸 盐的合成
将三氟乙酸(10mL)加至(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸叔丁酯(5g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将反应液在室温搅拌2小时。在确认原料消失后，将反应液在减压下浓缩，过滤收集所得固体，进一步用乙酸乙酯洗涤，得到5.7g标题化合物。该化合物的物理性质数值如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.93-2.03(m，2H)，2.35(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，7.24(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4，1H)，7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，9.36(m，1H).
(4)(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸[(S)-1-(4- 氟苯基)乙基]酰胺的合成
将IPEA(12.4mL)、EDC(6.82g)和HOBT(4.81g)依次加至所得5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸三氟乙酸盐(8.00g)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(2.60g)的DMF(50mL)溶液中，将反应液在室温搅拌过夜。在确认原料消失后，将溶剂在减压下浓缩，继之以加入水和乙酸乙酯至残余物中，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将所得残余物用硅胶色谱法(洗脱溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3→1∶1→乙酸乙酯)纯化，得到3.90g标题化合物。该化合物的物理性质数值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95-2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，2.70-2.74(m，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，5.17-5.24(m，1H)，6.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.92-6.96(m，3H)，7.02-7.07(m，2H)，7.17(s，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.70-7.71(s，1H).
(5)(3E)-1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯 亚甲基]哌啶-2-酮的合成
在0℃将氢化钠(含有40％矿物油，410mg)加至(3E)-5-氯-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]戊酸[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]酰胺(3.90g)的DMF(30mL)溶液中，将反应液加热至室温，然后搅拌过夜。在确认原料消失后，将反应液冷却至0℃，然后向其中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。将所得有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇10∶1)纯化。将所得固体物质用二乙基醚洗涤，进一步从乙酸乙酯中重结晶，得到2.60g标题化合物。该化合物的物理性质数值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.30(s，3H)，2.71-2.85(m，2H)，2.91-2.97(m，1H)，3.24(ddd，J＝3.6，8.8，12.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.00-7.06(m，4H)，7.24-7.26(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H).
参比实施例2
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成
(1)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛和3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-咪 唑-1-基)苯甲醛的合成
将碳酸钾(4.05g)加至4-氟-3-甲氧基苯甲醛(3.00g)和4-甲基咪唑(3.307g)的DMF(50mL)溶液中，将反应液在100℃搅拌过夜。在减压下浓缩所得反应混合物，继而向残余物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷-乙酸乙酯系统)纯化，得到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(856mg)和3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(44mg)。
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的物理性质数值如下。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.97(s，3H)，7.02(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(brs，1H)，10.00(s，1H)。
3-甲氧基-4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的物理性质数值如下。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.10(s，3H)，3.90(s，3H)，6.91(brs，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.2Hz，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.84(s，1H)，10.05(s，1H)。
或者，3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛还可通过以下方法合成。
(2)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温将碘甲烷(463g)滴加至3-羟基-4-硝基苯甲酸(199g)和碳酸钾(450g)的DMF(1L)混合物中。将反应液在室温搅拌过夜，向其中再加入碘甲烷(230g)，继而在室温再搅拌反应液6小时。将反应液加至冰水中，继而过滤收集沉淀的固体。将所得固体在50℃干燥过夜，得到178g标题化合物。其物理性质数值与报道值相符(CAS#5081-37-8)。
(3)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)在甲醇(600mL)和THF(300mL)中的溶液中加入10％钯-碳(50％含水物，15g)，将反应液在50℃至64℃、氢气压力0.9Mpa下搅拌6.5小时。将反应液静置冷却至室温，然后用硅藻土过滤，继而在减压下浓缩所得滤液，得到134g标题化合物。其物理性质数值与报道值相符(CAS#41608-64-4)。
(4)4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在室温将乙酸酐(268mL)滴加至甲酸(401mL)，将反应液在室温搅拌40小时。在室温将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(134g)的THF(600mL)溶液滴加至反应液中，将所得反应液搅拌1小时。向反应液中加入3.8L冰水，过滤收集沉淀的固体，再用水(2L)洗涤。将所得固体在50℃干燥过夜，得111g标题化合物。其物理性质数值与报道值相符(CAS#700834-18-0)。
(5)4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在室温将氯丙酮(84.5mL)滴加至4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(111g)、碳酸铯(346g)和碘化钾(8.78g)的DMF(497mL)混合物中，将反应液搅拌3小时。再向反应液中加入碳酸铯(173g)和氯丙酮(42.0mL)，然后在室温搅拌2小时。将冰水和乙酸乙酯加至反应液中，分离有机层。将乙酸乙酯加至水层，分离有机层。合并有机层，然后用水和饱和盐水按顺序洗涤，继而用无水硫酸镁干燥所得有机层，然后在减压下浓缩有机层。将残余物用甲苯稀释，继而在减压下浓缩该溶液。向所得残余物中加入叔丁基甲基醚和庚烷，过滤收集沉淀的固体，并用50％叔丁基甲基醚的庚烷溶液洗涤。将所得固体风干过夜，得到118g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H).
(6)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
在140℃将4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸铵(172g)的乙酸(255mL)溶液加热搅拌1小时。反应完全后，将反应液在冰冷却下用氨水中和。向反应液中加入乙酸乙酯，分离有机层。将所得有机层用无水硫酸镁干燥，并通过硅胶垫过滤，继而在减压下浓缩滤液。向残余物中加入叔丁基甲基醚和庚烷，继而过滤收集沉淀的固体，然后用50％叔丁基甲基醚的庚烷溶液洗涤。将所得固体风干过夜，得到68.4g标题化合物。此外，在减压下将结晶母液浓缩，继而使用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯系统)纯化残余物，得到22.3g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H).
(7)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成
在-5℃或更低温度、历经15分钟，将吡咯烷(18mL)的THF(45mL)溶液滴加至氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠(65％甲苯溶液，56mL)的THF(60mL)溶液中。将反应液在室温搅拌1小时，然后在室温向其中滴加叔丁醇化物(2.10g)的THF(15mL)混悬液，继而将反应液搅拌15分钟。在冰冷却下历经30分钟，将反应液滴加至3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20g)的THF(50mL)溶液中。将反应液在室温搅拌2小时，然后向其中滴加5N氢氧化钠水溶液(150mL)。将乙酸乙酯加至反应液中，分离有机层。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水按顺序洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并通过硅胶垫过滤，继而在减压下浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯稀释，继而过滤收集沉淀的固体。将所得固体风干过夜，得到7.10g标题化合物。此外，在减压下浓缩结晶母液，继而使用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇系统)纯化残余物，得到2.65g标题化合物。
试验实施例1
结晶物质的粉末X-射线衍射
将参比实施例1的(5)中获得的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的结晶物质样品置于粉末X-射线衍射仪的样品台上，在以下表1所述条件下进行X-射线衍射分析。
结晶物质的粉末X-射线衍射图谱见图1。
[表1]
测定条件
样品架 玻璃
靶 铜
检测器 闪烁计数器
管电压 40KV
管电流 200mA
狭缝 DS1/2°，RS0.3mm，SS1/2°
扫描速度 5°/min
采样间隔 0.02°
扫描范围 5至40°
测角计 垂直测角计
实施例1
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚 甲基]哌啶-2-酮的无定形物的制备
在50℃，在甲醇(3mL)中溶解(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮(30mg)，然后在减压下使用蒸发器从该溶液中蒸馏出溶剂，继而使用真空泵在减压下进一步干燥，得到300mg标题化合物。该化合物的物理性质数值如下。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.74(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，2.30(s，3H)，2.71-2.85(m，2H)，2.91-2.97(m，1H)，3.24(ddd，J＝3.6，8.8，12.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝1.2Hz，1H)，7.00-7.06(m，4H)，7.24-7.26(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(s，1H).
试验实施例2
无定形物的粉末X-射线衍射
将通过实施例1的制备方法获得的无定形物样品置于粉末X-射线衍射仪的样品台上，在以下表2所述条件下进行X-射线衍射分析。
无定形物的粉末X-射线衍射图谱见图2。
[表2]
测定条件
样品架 玻璃
靶 铜
检测器 闪烁计数器
管电压 40KV
管电流 200mA
狭缝 DS1/2°，RS0.3mm，SS1/2°
扫描速度 5°/min
采样间隔 0.02°
扫描范围 5至40°
测角计 垂直测角计
试验实施例3
结晶化合物(1)和无定形化合物(1)的溶解度试验
将过量各样品加至0.5mL以下各试验溶液中，然后通过超声操作数分钟(约3分钟)将其分散和溶解。在室温静置30分钟后，通过离心操作分离上清液；通过HPLC法测定的上清液中的样品浓度定义为各试验溶液中的表观溶解度。
pH5：稀Mcllvaine缓冲溶液(KANTO Chemical Co.Inc.)
pH7：GIBCOTM(Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水，Invitrogen Corporation)
无定形化合物(1)在上述缓冲溶液中的溶解度见下表3。
[表3]
溶解度测定结果
缓冲溶液 试验样品   表观溶解度(mg/mL)
  pH5缓冲溶液 无定形化合物(1)     0.225
  pH5缓冲溶液 结晶化合物(1)     0.077
  pH7缓冲溶液 无定形化合物(1)     0.011
  pH7缓冲溶液 结晶化合物(1)     0.003
表3中的结果证明，与结晶化合物(1)相比，无定形化合物(1)具有良好的溶解度。
试验实施例4
无定形化合物(1)的吸湿性试验
使用微量天平(MB300W，WTI公司，USA)评价无定形物的吸湿性。将置于玻璃架上的样品悬挂在调节于25℃的装置中，并在相对湿度5％至95％之间跟踪样品重量的变化。在各测定点(相对湿度)以2分钟间隔测定样品的重量；变化量达到0.2％以内的时间点的重量定义为最终值。
无定形化合物(1)的吸湿性图谱见图3。图3中的吸湿性图表明无定形化合物(1)具有低吸湿性
工业适用性
根据本发明，提供了适用于药物制备的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形物。

Claims (3)

1、(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的无定形化合物。
2、根据权利要求1的无定形化合物，其不含有结晶型。
3、根据权利要求1的无定形化合物，其通过粉末X-射线衍射检测不具有衍射峰。
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