ES2512840T3 - Derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa - Google Patents

Derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4) R3 es alquilo C1-4; R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Xa es CH o N; Xb es O o S; A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C>=O) o (C>=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2-- que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n-- (b-2); --CH>=CH-CH>=CH-- (b-3); --CH>=CH-N>=CH-- (b-4); --CH>=N-CH>=CH-- (b-5); --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil-- (b-6); --(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil-- (b-7); en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;

Description

E11700171
07-10-2014
DESCRIPCIÓN
Derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos útiles como moduladores de gamma-secretasa. La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de
15 memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE.UU. supera los 100.000 millones de dólares al año.
La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen
(1) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefálico;
otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau
25 hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40). Aβ es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).
Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la proteína precursora de β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE), y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede
35 relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aβ), específicamente Aβ42, y han dado un fuerte apoyo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La posible relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.
La liberación de péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por β
45 y γ-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (residuos 37-42) del péptido Aβ, respectivamente. En la ruta secretora, existen evidencias de que β-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se cree que esto último da lugar a péptidos Aβ tras la escisión por γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y se han correlacionado estas mutaciones con EA familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que Aβ42 es la principal culpable de la patogenia de EA.
Actualmente se ha aclarado que la actividad γ-secretasa no puede atribuirse a una única proteína, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.
55 La actividad gamma (γ)-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, 65 el complejo de γ-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el
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tratamiento de EA.
Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana gamma-secretasa en la EA, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores 5 de la actividad γ-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6). Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 -2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). De hecho, este hallazgo se apoyó por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sobre γ-secretasa (documento US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. 10 Invest. 112, 440). Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas ciclooxigenasas (COX), que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Más recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibidora de Cox y toxicidad gástrica relacionada, ha fracasado en un gran ensayo de fase III puesto que el fármaco no mejoró la capacidad para pensar o la capacidad de los pacientes para
15 llevar a cabo las actividades diarias significativamente más que en aquellos pacientes con placebo.
El documento WO 2009/103652 se refiere a derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-amina como moduladores para Aβ; el documento WO 2009/032277 se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como moduladores de γ-secretasa; el documento WO 2009/050227 se refiere a derivados de piridazina para inhibir la reducción de péptido beta amiloide; 20 el documento WO 2004/110350 se refiere a derivados de tiazolilo y a su uso en la modulación de Aβ; el documento WO 2010/010188 se refiere a compuestos de [1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridina, incluyendo 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(3-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina y 5-(4-metoxifenil)-N-[6-(1H-pirazol-4-il)-3-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-amina, útiles para el tratamiento de enfermedades articulares degenerativas y enfermedades inflamatorias; el documento WO
25 2010/098495 se refiere a derivados de imidazolilpirazina como agentes terapéuticos para EA; y el documento WO 2010/083141 se refiere a compuestos bicíclicos para la reducción de la producción de beta-amiloide.
Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad γ-secretasa abriendo de ese modo nuevos caminos para el tratamiento de EA. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una
30 de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos novedosos.
Sumario de la invención
35 Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de γ-secretasa. Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I): 40
imagen1
y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que 45 Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4)
imagen2
R3 es alquilo C1-4;
R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
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R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4
5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Xa es CH o N; Xb es 0 o S; A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
15 L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n--(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n --(b-2); --CH=CH-CH=CH--(b-3);
25 --CH=CH-N=CH--(b-4); --CH=N-CH=CH--(b-5); --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil--(b-6); --(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil--(b-7); en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
35 en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en las que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos
45 trifluorometilo; en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=O)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o 55 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; m representa 3 ó 4; n representa 1; q representa 3, 4, 5 ó 6; r representa 0, 1, 2 ó 3; 65 en la que cada arilo1 representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e ,
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morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho
5 heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
cada R12d, R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R13d, R13e y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
15 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos; siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(3-piridinil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina o 5-(4-metoxifenil)-N-[6-(1H-pirazol-4-il)-3-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2amina.
La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Se encontró sorprendentemente que los presentes compuestos modulaban la actividad γ-secretasa in vitro e in vivo,
25 y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA, lesión cerebral traumática (LCT), deterioro cognitivo leve (DCL), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente EA y otros trastornos con patología de beta-amiloide (por ejemplo, glaucoma).
En vista de la farmacología mencionada anteriormente de los compuestos de fórmula (I), se deduce que pueden ser adecuados para su uso como medicamento.
Más especialmente los compuestos pueden ser adecuados en el tratamiento o la prevención de EA, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, demencia pugilística o síndrome de Down.
35 La presente invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad γ-secretasa.
Se prefiere el uso de un compuesto de fórmula (I) para la modulación de la actividad γ-secretasa que da como resultado una disminución en la cantidad relativa de péptidos Aβ42 producidos. Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede residir en su penetración potenciada en el SNC.
La presente invención se describirá a continuación adicionalmente. En los siguientes apartados, se definen
45 diferentes aspectos de la invención en más detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como que es preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como que son preferidas o ventajosas.
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados han de interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que el contexto dicte lo contrario.
55 Siempre que se use el término “sustituido” en la presente invención, pretende indicar, a menos que se indique de otro modo o quede claro a partir del contexto, que uno o más hidrógenos, en particular desde 1 hasta 4 hidrógenos, preferiblemente desde 1 hasta 3 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que usa “sustituido” se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación para dar un agente terapéutico.
El término “halo” como grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo a menos que se indique de otro modo o quede claro a partir del contexto.
65 El término “alquilo C1-6” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en el
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que n es un número que oscila entre 1 y 6. Los grupos alquilo C1-6 comprenden desde 1 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente
5 documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C1-6 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 1 y 6 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
El término “alquilo C1-4” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en el que n es un número que oscila entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 1 y 4 átomos de carbono, y por tanto incluye tales
15 como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo); y similares.
El término “alquilo C2-6” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en el que n es un número que oscila entre 2 y 6. Los grupos alquilo C2-6 comprenden desde 2 hasta 6 átomos de carbono, en particular desde 2 hasta 4 átomos de carbono, más en particular desde 2 hasta 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa un subíndice en el presente documento tras un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. Por tanto, por ejemplo, alquilo C2-6 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados, con entre 2 y 6 átomos de carbono, y por tanto incluye tales como por ejemplo
25 etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, isobutilo y terc-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
El término “alquiloxilo C1-6” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula ORb en la que Rb
es alquilo C1-6. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo adecuado incluyen metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxilo.
El término “alquiloxilo C1-4” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula ORc en la que Rc
es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitativos de alquiloxilo C1-4 adecuado incluyen metiloxilo (también metoxilo), etiloxilo (también etoxilo), propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo y terc-butiloxilo.
35 En el marco de esta solicitud, alquenilo C2-6 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
El término “cicloalquilo C3-7” solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término “alcanodiilo C1-3” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena
45 lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno o metanodiilo, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, y similares.
El término “alcanodiilo C2-6” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etano-1,2diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo, hexano-1,6-diilo, 2-metilbutano-1,4-diilo, 3-metilpentano-1,5-diilo y similares.
En una realización particular, alcanodiilo C1-3 y alcanodiilo C2-6 definen radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal bivalentes.
55 El término “alquenodiilo C2-6” como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada bivalentes que contienen un doble enlace y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etenodiilo, 2-propenodiilo, 3-butenodiilo, 2-pentenodiilo, 3-pentenodiilo, 3-metil-2-butenodiilo, y similares.
En una realización particular, alquenodiilo C2-6 definen radicales hidrocarbonados de cadena lineal bivalentes.
El término “tiofenilo” es equivalente a “tienilo”.
65 Cuando se define L1 como por ejemplo como NH-(C=O), esto significa que el nitrógeno está unido a la estructura de anillo de 6 miembros que contiene A1, A2, A3 y A4, y que el grupo carbonilo está unido al resto de triazol.
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Cuando se define L1 como por ejemplo como (C=O)-NH, esto significa que el grupo carbonilo está unido a la estructura de anillo de 6 miembros que contiene A1, A2, A3 y A4, y que el nitrógeno está unido al resto de triazol.
5 El símbolo “--“ indica el punto de unión a la parte restante de la molécula.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service, usando el software de nomenclatura de Advanced Chemical Development, Inc. (versión de producto ACD/Name 10.01; Build 15494, 1 de diciembre de 2006).
En caso de formas tautoméricas, debe estar claro que la otra forma tautomérica no representada también está incluida dentro del alcance de la presente invención.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
15 Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.
El término “formas estereoisoméricas” tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden presentar. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener una configuración o bien cis
25 o bien trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir está asociada como menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, preferiblemente aún menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s).
Cuando se indica una forma regioisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es
35 decir está asociada como menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, preferiblemente aún menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% del/de los otro(s) isómero(s).
Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en la que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
45 Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y base terapéuticamente activas, no tóxicas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico; salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una
55 base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina,
65 hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. De manera inversa la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
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El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) pueden formar, así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
5 Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse el uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar la formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
10 isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, se sintetizará dicho compuesto mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
15 Los compuestos de fórmula (I), o parte de los compuestos de la presente invención, pueden tener solubilidad mejorada en comparación con compuestos dados a conocer en la técnica anterior.
En el marco de esta solicitud, se pretende inherentemente que un compuesto según la invención comprenda todas
20 las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.
25 Por tanto, un compuesto según la invención comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos se han sustituido por uno de sus isótopos radiactivos. Mediante el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un
30 compuesto puede marcarse con isótopos radiactivos que emiten positrones o radiación gamma. Para las técnicas de unión de radioligando, el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección que va a sustituirse. Para las técnicas de obtención de imágenes, los isótopos radiactivos que emiten positrones (PET) más usados comúnmente son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuáles se producen mediante acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos (min) respectivamente. Puesto que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es viable usarlos en
35 instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. El experto en la técnica conoce el manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y
40 halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.
Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el”, “la” también incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, “un
45 compuesto” significa 1 compuesto o más de 1 compuesto.
Los expertos en la técnica entienden bien los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva.
50 A continuación se exponen características preferidas de los compuestos de esta invención.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula
imagen3
y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
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R3 es alquilo C1-4;
5 R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
10 R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
Xa es CH o N;
15 XbesOoS;
A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 20 L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7) 25 --(CH2)m-n-Y-(CH2)n--(b-1);
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n -- (b-2);
30 --CH=CH-CH=CH--(b-3);
--CH=CH-N=CH-- (b-4);
--CH=N-CH=CH--(b-5); 35 --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil--(b-6);
--(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil--(b-7);
40 en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4
45 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4morfolinilo, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o
50 más sustituyentes halo;
en las que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
55 en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes
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seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=O)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o 5 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
m representa 3 ó 4;
n representa 1; 10 q representa 3, 4, 5 ó 6;
r representa 0, 1, 2 ó 3;
15 arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido
20 con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
25 cada R12d, R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R13d, R13e y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
30 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos; siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina o 5-(4-metoxifenil)-N-[6-(1H-pirazol-4il)-3-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-amina.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas 35 de los mismos en los que
Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
imagen5
40 R3 es alquilo C1-4;
R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; 45 R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; 50 Xa es CH o N;
Xb es O o S;
55 A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
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L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), 5 (b-5), (b-6) o (b-7)
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1);
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n --(b-2); 10 --CH=CH-CH=CH--(b-3);
--CH=CH-N=CH-- (b-4);
15 --CH=N-CH=CH--(b-5);
--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil--(b-6);
--(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil--(b-7); 20 en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo 25 que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, 30 alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
35 halo;
y en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
40 Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=O)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
m representa 3 ó 4; 45 n representa 1;
q representa 3, 4, 5 ó 6;
50 r representa 0, 1, 2 ó 3;
arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del
55 grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
60 cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
cada R12d, R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R13d, R13e y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más 65 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
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y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos; siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina o 5-(4-metoxifenil)-N-[6-(1H-pirazol-4il)-3-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-amina.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, en los que
Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
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R3 es alquilo C1-4;
R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes halo;
R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
Xa es CH o N;
Xb es O o S; 25 A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
30 L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7)
35 --(CH2)m-n-Y-(CH2)n--(b-1);
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n --(b-2);
--CH=CH-CH=CH--(b-3); 40 --CH=CH-N=CH--(b-4);
--CH=N-CH=CH--(b-5);
45 --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil--(b-6);
--(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil--(b-7);
en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
50 en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, arilo1-carbonilo, arilo1-O, arilo1-NR13d , alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
55 en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, arilo1-carbonilo, arilo1-O, arilo1-NR13f ,
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alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, arilo1-carbonilo, arilo1-O, arilo1-NR13e, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y en las que (b-6) o (b
5 7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, arilo1-carbonilo, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
m representa 3 ó 4;
n representa 1;
15 q representa 3, 4, 5 ó 6;
r representa 0, 1, 2 ó 3;
arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionados del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, morfolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede
25 estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
cada R12d R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R13d, R13e y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
35 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos;
siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3); 45
(ii) R3 es alquilo C1-4;
(iii) R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
(iv) R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R7b
y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; 55
(v) R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7); en particular (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5); más en particular (b-1), (b-2) o (b-3);
en los que (b-1) o (b-2) está sustituida en un átomo de carbono con un grupo arilo1, y
opcionalmente (b-1) o (b-2) está sustituida adicionalmente en uno o más de los otros átomos de carbono con, en total, uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
65 en particular en las que (b-1) o (b-2) está sustituida en un átomo de carbono con un grupo arilo1 y opcionalmente (b1) o (b-2) está sustituida adicionalmente en uno de los otros átomos de carbono con un sustituyente alquilo C1-4;
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en los que (b-3), (b-4) o (b-5) están sustituidas con un sustituyente arilo1;
(vi) Y representa un enlace directo, NR14 u O; en particular NR14 u O;
5 en los que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
(vii) m representa 3 ó 4;
(viii) n representa 1;
(ix) arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
(x)
cada R11e es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
(xi)
cada R12e es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3);
25 R3 es alquilo C1-4; en particular metilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo; R7a es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo; 35
R7b
es hidrógeno, alquiloxilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, en particular hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxilo; R7c es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo; Xa es CH o N; Xb es O; 45 A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; en particular en el que R9 es hidrógeno, fluoro o metoxilo; A2 es CH oN;
A3 y A4 sonCH; L1 es carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular en el que R10 es hidrógeno o metilo;
55 R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, --CH=CHC(arilo1)=CH--, --CH=CHCH=C(1-piperidinil)--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
Y representa NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4; en particular R14 representa hidrógeno, metilcarbonilo o metilo; arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno
NR11eR12e
65 independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno,
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dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metoxilo, N(CH3)2 y metilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro;
R11e es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno, isopropilo o metilo;
5 cada R12e es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina.
10 En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3);
R3 es alquilo C1-4; en particular metilo;
15 R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo; 20 R7a es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo;
R7b
es hidrógeno, alquiloxilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, en particular hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxilo; 25 R7c es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo;
Xa es CH o N;
30 XbesO;
A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; en particular en el que R9 es hidrógeno, fluoro o metoxilo;
35 A2esCHoN;
A3 y A4 sonCH;
L1 es carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular en el que R10 40 es hidrógeno o metilo;
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-O-CH(aril1)--, --CH=CH45 C(aril1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en los que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4; en particular R14 representa hidrógeno, metilcarbonilo o metilo; arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, NR11eR12e y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular arilo1 representa
50 fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metoxilo, N(CH3)2 y metilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro;
R11e es hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno, isopropilo o metilo;
55 cada R12e es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno o metilo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina.
60 En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos en los que
Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a)
65 R3 es alquilo C1-4;
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R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R7a es hidrógeno o alquilo C1-4;
5 R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; Xa es CH o N; Xb es O; A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
15 L1 es NR10, carbonilo o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2 -L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3) o (b4) --(CH2)m-n-Y-(CH2)n--(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n --(b-2); --CH=CH-CH=CH--(b-3);
25 --CH=CH-N=CH--(b-4); en las que (b-1) o (b-2) puede estar sustituida en un átomo de carbono con un sustituyente arilo1; en las que (b-3) o (b-4) puede estar sustituida, cuando sea posible, con un sustituyente arilo1; Y representa un enlace directo, O o NR14; en el que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4; m representa 3 ó 4; 35
n representa 1; arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina. 45 En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4);
R3 es alquilo C1-4; R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
55 R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Xa es CH o N; Xb es O o S; A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
65 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
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L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) 5 o (b-5),
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1);
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n --(b-2); 10 --CH=CH-CH=CH--(b-3);
--CH=CH-N=CH-- (b-4);
15 --CH=N-CH=CH--(b-5);
en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos
20 de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes
25 seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4morfolinilo, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en los que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; y en los que Y representa NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=O)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
30 m representa 3 ó 4; en particular m representa 3;
n representa 1;
35 en los que cada arilo1 representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6
40 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; 45 cada R12d, R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R13f
cada R13d y es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
50 y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos; siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(3-piridinil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina o 5-(4-metoxifenil)-N-[6-(1H-pirazol-4-il)-3-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2amina.
55 Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
60 (a) Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3); en particular Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a);
(b) R3 es alquilo C1-4; 65 (c) R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
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(d) R7a es hidrógeno o alquilo C1-4;
(e) R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; 5 (f) Xb es O;
(g)
A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
(h)
A2 es CH o N; y A3 y A4son CH;
(i)
L1 es NR10, carbonilo o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
(j)
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3) o
(b-4); en particular (b-1) o (b-2); 15
(k)
(b-1) o (b-2) puede estar sustituida en un átomo de carbono con un sustituyente arilo1;
(l)
(b-3) o (b-4) puede estar sustituida, cuando sea posible, con un sustituyente arilo1;
(m)
Y representa un enlace directo, O o NR14;
(n)
R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4;
(o)
arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno
25 independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(a) Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a);
(b)
R3 es metilo; 35
(c)
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
(d)
R7a es hidrógeno o metilo;
(e)
R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
(f)
Xb es O;
(g)
A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, fluoro, o metoxilo; 45
(h)
A2 es CH o N; y A3 y A4son CH;
(i)
L1 es NR10, carbonilo o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o metilo;
(j)
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R 2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3) o (b-4);
(k)
(b-1) o (b-2) puede estar sustituida en un átomo de carbono con un sustituyente arilo1; 55 (l) (b-3) o (b-4) puede estar sustituida, cuando sea posible, con un sustituyente arilo1;
(m)
Y representa un enlace directo, O o NR14;
(n)
R14 es hidrógeno, metilcarbonilo o metilo;
(o)
arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, metoxilo y metilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
65 Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones,
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en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1) o (a-3a); en particular (a-1); 5 (ii) R3 es alquilo C1-4; en particular metilo;
(iii) R4 es hidrógeno;
(iv)
R7a y R7b son hidrógeno; R7c es alquilo C1-4; en particular R7c es metilo;
(v)
Xa es N;
(vi)
A1 es CR9 en el que R9 es alquiloxilo C1-4; en particular R9 es metoxilo; A2, A3 y A4 son CH;
15 (vii) L1 es NH.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5); en particular (b-1), (b-2), (b-3) o (b-4); más en particular (b-1) o (b-2);
en los que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
en los que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido con sustituyentes 25 enumerados en cualquiera de las otras realizaciones;
en los que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5); en particular (b-1), (b-2), (b-3) o (b-4); más en particular (b-1) o (b-2);
35 en los que (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-3), (b-4) o (b5); en particular (b-4) o (b-5);
en los que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
45 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1) o (b-2), en los que (b-1) y (b-2) puede estar sustituida con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--seleccionado del grupo que consiste en --(CH2)4--, --(CH2)2-NH-CH2--, --(CH2)2-N(CH3)-CH2--, --(CH2)2-N(COCH3)-CH2--, -(CH2)2-O-CH2-, --CH=CH
55 CH=CH--y --CH=CH-N=CH--;
en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con un sustituyente arilo1.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--seleccionado del grupo que consiste en --(CH2)3-CH(aril1)--, -(CH2)2-NHCH(arilo1)-, -(CH2)2-N(CH3)-CH(aril1)-, --(CH2)2-N(COCH3)-CH(aril1)--, --(CH2)2-OCH(aril1)--, --CH=CH-CH=C(aril1)--y --CH=CH-N=C(aril1)--.
65 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones,
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en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2-, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, -(CH2)2CH2-CH(aril1)-, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1piperidinil)--y -(CH2)2-CH(aril1)-CH2-;
5 en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, -(CH2)2CH2-CH(aril1)--, -(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)-, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1piperidinil)--y -(CH2)2-CH(aril1)-CH2-;
15 en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en los que Y representa NR14 u
O.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, -(CH2)2-NR14-CH(aril1)-, --(CH2)2-O-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--;
25 en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en los que R14 representa hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-O-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--, --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--y --CH(aril1)-(CH2)3--; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en los que R14 representa hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4
35 o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-O-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, --CH=CHCH=C(1-piperidinil)--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--,
en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en los que R14 representa 45 hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-OCH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--,
en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en los que R14 representa 55 hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-OCH(arilo1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--y --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--, en los que 1piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
en los que R14 representa hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4.
65 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas
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de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente -R1’-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--es --(CH2)2NR14-CH(aril1)--o --(CH2)2-O-CH(aril1)--.
5 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente -R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--es --(CH2)2CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--o --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--, en particular --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que (b-3) se restringe a --CH=CH-CH=C(aril1)--, en los que (b-4) se restringe a --CH=CH-N=C(aril1)--y en los que (b-5) se restringe a --CH=N-CH=C(aril1)--.
15 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-O-CH(aril1)--, -(CH2)2-CH(aril1)-CH2--, (b-3), (b-4) y (b-5), en los que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida adicionalmente según cualquiera de las otras realizaciones; en particular --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2NR14-CH(aril1)-, -(CH2)2-O-CH(aril1)-, --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--, (b-3), (b-4) y (b-5), en los que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida adicionalmente según cualquiera de las otras realizaciones;
incluso más en particular --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, -(CH2)2
25 OCH(arilo1)-, (b-3), (b-4) y (b-5), en los que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida adicionalmente según cualquiera de las otras realizaciones.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) o --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--; en particular (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) o -(CH2)2CH(aril1)-CH2--en los que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
en los que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos
35 de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en los que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4morfolinilo, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en los que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos 45 trifluorometilo;
en los que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y en los que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
Y representa NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=O)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 55 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--y -(CH2)2-CH(aril1)-CH2-; más en particular --R1-R2-L2--es -(CH2)2-CH2-CH(aril1)-.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas
65 de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona
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del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)-, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--y -(CH2)2-CH(aril1)-CH2-; más en particular --R1-R2-L2--es -(CH2)2-CH2-CH(aril1)-;
5 en los que Y representa NR14 u O.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-O-CH(aril1)--, --CH=CHC(aril1)=CH--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--; en los que R14 representa hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas
15 de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, -CH=CH-C(aril1)=CH--y --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--, en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que (b-1) o (b-2) sólo contiene enlaces saturados, y en los que (b-1) o (b-2) puede estar sustituida en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno
25 independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-3) o (b4); más en particular R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-3), (b-4) o (b-1) en los que (b-1) es --(CH2)4--, --(CH2)2-NHCH2--, -(CH2)2-N(CH3)-CH2-, -(CH2)2-N(COCH3)-CH2-o (CH2)2-O-CH2-,
35 en los que dichos radicales bivalentes pueden estar sustituidos con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1) o (b-2); en particular (b-1); más en particular --(CH2)4--, --(CH2)2-NH-CH2--, --(CH2)2-N(CH3)-CH2--, --(CH2)2-N(COCH3)-CH2--o (CH2)2-O-CH2-; incluso más en particular --(CH2)4--; en los que dichos radicales bivalentes pueden estar sustituidos con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
45 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
y en los que los otros radicales bivalentes --R1-R2-L2--pueden estar sustituidos con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas
55 de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1) o (b-2) en los que (b-1) o (b-2) puede estar sustituida con sustituyentes enumerados en cualquiera de las otras realizaciones;
y en los que Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a-3); en particular Het1 es un heterociclo que tiene la fórmula (a-3a).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1) o (a-3); en particular (a-1) o (a-3a).
65 Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas
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de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-3), en particular (a-3a).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas 5 de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-2) o (a-3); en particular (a-2) o (a-3a).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).
15 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que Y representa NR14 u O.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R9 es hidrógeno o alquiloxilo C1-4;
25 en particular alquiloxilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que Y representa un enlace directo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 es distinto de CH.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los
35 mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 es N; preferiblemente en los que exactamente uno de A1, A2, A3 y A4 es N.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que A3 y A4 son CH.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que como máximo uno de A1, A2, A3 y A4 es N.
45 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada arilo1 representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en particular cada arilo1 representa independientemente fenilo sustituido con trifluorometilo o halo en la posición orto; más en particular cada
55 arilo1 representa independientemente fenilo sustituido con trifluorometilo o cloro en la posición orto.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7); en particular (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5); en los que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado; en particular en los que (b-1) o (b-2) sólo contiene enlaces saturados; en los que (b-1), (b-2) o, cuando sea aplicable, el radical que contiene un enlace insaturado, está sustituido en un átomo de carbono con un 65 sustituyente arilo1; y en los que opcionalmente (b-1), (b-2) o, cuando sea aplicable, el radical que contiene un enlace insaturado, está sustituido adicionalmente en uno de los otros átomos de carbono con un resto alquilo C1-4; en los
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que (b-3), (b-4) o (b-5) está sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en arilo1 y 1piperidinilo; y en los que opcionalmente (b-3), (b-4) o (b-5) está sustituida adicionalmente con un resto alquilo C1-4; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en particular en los que (b-3), (b-4) o (b-5) está sustituida con un sustituyente arilo1 y en los que opcionalmente (b-3), (b-4) o (b-5) está sustituida
5 adicionalmente con un resto alquilo C1-4.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, -CH=CH-C(arilo1)=CH-, --(CH2)2-CH(aril1)CH2--y --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos
15 trifluorometilo; en particular en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, -CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CHC(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2-CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, -(CH2)2-Y-CH(arilo1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)-, --(CH2)2-CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, -(CH2)2-CH(aril1)-CH2--y --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o
25 más grupos trifluorometilo; en los que Y representa NR14 u O; en particular en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-Y-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--; en los que Y representa NR14 u O.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)-, --(CH2)2-CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, -(CH2)2-O-CH(aril1)--, -
35 CH=CH-C(aril1)=CH--, --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--y --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en los que R14 representa H, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4; en particular en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CHN=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2-CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2NR14-CH(aril1)--, -(CH2)2-O-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--y -(CH2)2-CH(aril1)-CH2-;
en los que R14 representa H, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que Het1 es un heterociclo que tiene la
45 fórmula (a-1).
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5),
--(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1);
--(CH2)n-Y-(CH2)m-n-- (b-2);
55 --CH=CH-CH=CH--(b-3);
--CH=CH-N=CH-- (b-4);
--CH=N-CH=CH-- (b-5);
en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos
65 de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4
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opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 45 morfolinilo, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
en los que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; y en los que Y representa NR14 u O.
10 Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-3), (b-4)
o (b-5),
15 --CH=CH-CH=CH--(b-3);
--CH=CH-N=CH-- (b-4);
20 --CH=N-CH=CH--(b-5);
en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4morfolinilo, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o
25 más sustituyentes halo;
en los que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo.
30 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones
(i) m representa 3 ó 4; en particular 3; o en particular m representa 4; 35
(ii) q representa 3, 4, 5 ó 6; en particular 3, 4 ó 5; más en particular 3 ó 4; incluso más en particular 3;
(iii) r representa 0, 1, 2 ó 3; en particular 0, 1 ó 2; más en particular 0 ó 1; incluso más en particular 0; o incluso más en particular r representa 1.
40 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
45 Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que L1 es NH.
Una realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y formas estereoisoméricas
50 de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
55 o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
60 Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que la estructura del heterociclo (a-3) se restringe a (a-3a)
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imagen7
Debe entenderse que cualquier radical bivalente, en particular el radical bivalente --R1-R2-L2--, en cualquiera de las realizaciones anteriormente en el presente documento puede estar sustituido con sustituyentes enumerados en 5 cualquiera de las otras realizaciones.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones en los que la expresión “en uno o más grupos CH2” se restringe a “en uno o dos grupos CH2”.
10 En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende:
N-[8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-benzamida,
15 8-((2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
8-((4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 20 8-((2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
8-((4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-amina,
25 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina,
8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[11,5-a]piridin-2-amina,
30 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin35 2-amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-7-metil-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-2-amina,
40 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina,
7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirazin-2-amina,
45 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
N-[3-metoxi-4-(4-metil-5-oxazolil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
N-[4-(4-metil-5-oxazolil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 50 N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[3-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
8-((4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina, 55 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
60 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
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amina, 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[3-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina,
5 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-5-oxazolil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-N-metil-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5
a]piridin-2-amina.HCl,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-5-oxazolil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
15 5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(4-metil-5-oxazolil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((2-clorofenil)-N-[3-fluoro-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((2-clorofenil)-N-[4-(2,6-dimetil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[3-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina,
25 (8R)-8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
amina, (8S)-8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina,
8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina .2HC.H2O,
35 N-[4-(2,5-dimetil-4-piridinil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(2-metoxi-2’-metil[3,4’-bipiridin]-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina, 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-N-(2-metoxi-2’-metil[3,4’-bipiridin]-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina, 8-((3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
45 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina.1,8 HCl.0,9 H2O, 8-((3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-7-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-7-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
amina.HCl,
55 8-((2-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida, 5,6-dihidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina, 8-((2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina.HCl, 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-N-(2-metoxi-2’-metil[3,4’-bipiridin]-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-amina.HCl,
65 8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
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amina,
8-((2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
5 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[4-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-[3-(dimetilamino)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
10
8-((2,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((2-fluoro-5-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina.1,7HCl,
15 8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((2-fluoro-5-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
20 8-((3-fluoro-5-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina, 8-((3-fluoro-5-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
25 5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(4-piridinil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, (8S)-8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
30 (8R)-8-(4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((4-fluoro-2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
35 5,6,7,8-tetrahidro-8-(3-metoxifenil)-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((4-fluorofenil)-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((3-fluoro-4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
40 amina.1,6HCl.2,4H2O, 8-((3-fluoro-4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina.1,3HCl.2,3H2O,
45 8-((2-fluoro-5-metoxifenil)-N-[3-fluoro-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, N-[3-fluoro-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-(3-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-((4-fluoro-3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
50 8-((4-fluoro-3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina,
N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
55 amina.1,5HCl.1,7H2O, 5,6-dihidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina, N-[3-fluoro-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-5,6-dihidro-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina,
60 8-((2-clorofenil)-5,6-dihidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina, 8-((2-clorofenil)-5,6-dihidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina,
65 8-((2-clorofenil)-N-[3-fluoro-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina,
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8-((4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
8-((2-cloro-6-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
5 8-((2-cloro-6-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
amina,
8-((4-fluoro-2-metilfenil)-5,6-dihidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2
amina,
15 8-((2,4-difluorofenil)-5,6-dihidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5
a]piridin-2-amina,
8-((2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[6-metoxi-5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(3-piridinil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
25 5,6-dihidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-8H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2amina,
8-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5
a]piridin-2-amina,
8-((2-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-l-il)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-8-[4-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
amina,
35 5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-7-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2amina,
5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
1,8 HCl 3 H2O, formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las bases libres y los solvatos de los mismos.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende: 5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2
45 metil-4-piridinil)fenil]-8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2metil-4-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina,
formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las bases libres y los solvatos de los mismos.
Se considera que todas las posibles combinaciones de las realizaciones interesantes indicadas anteriormente están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
55 Preparación de los compuestos
La presente invención también engloba procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino o carboxilo, cuando se desean éstos en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales según la práctica habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999.
65 Los compuestos de fórmula (I) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesión de etapas tal como se describe a continuación en el presente documento. Se preparan generalmente a partir de materiales de
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partida que o bien están disponibles comercialmente o bien se preparan mediante medios habituales obvios para los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse usando procedimientos de síntesis habituales usados comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica.
5 Se muestra a continuación la preparación general de algunos ejemplos típicos. Todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento a menos que se indique de otro modo.
Procedimiento experimental 1
10 En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L1 representa NH, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-a), tal como se expone a continuación en el esquema 1 en el que halo se define como Br, Cl o I, y en el que todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento:
imagen8
Esquema 1
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) mediante una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (II) y un producto intermedio de fórmula (III) o alternativamente mediante una reacción de acoplamiento 20 entre un producto intermedio de fórmula (IV) y un producto intermedio de fórmula (V) (esquema 1). Esta reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o terc-butóxido de sodio. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, tolueno, DMF, terc-butanol (t-BuOH) o dioxano. La reacción se realiza normalmente en presencia de un sistema de catalizador que comprende un catalizador adecuado tal como acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3)
25 y un ligando tal como (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (Xantphos), [1,1’-binaftalen]-2,2’diilbis[difenilfosfina] (BINAP) o diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-fosfina (X-phos). Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno o una de argón. La velocidad de reacción y el rendimiento pueden potenciarse mediante calentamiento asistido por microondas.
30 Procedimiento experimental 2
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L1 representa (C=O)-NH, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-b), mediante la reacción habitual de formación de enlace amida, usando un producto intermedio de fórmula (V) como fuente de amina y un producto intermedio de fórmula (VI) como fuente de 35 ácido carboxílico. Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-b) mediante una reacción de inserción de Co catalizada por Pd entre un producto intermedio de fórmula (IV) y un producto intermedio de fórmula (V). Ambos protocolos de síntesis se ilustran en el esquema 2, en el que Halo se define como Cl, Br o I, y en el que todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente. La agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo 150ºC) y/o presión puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción puede cargarse con gas CO y
40 puede realizarse normalmente en un disolvente orgánico tal como THF. La reacción puede estar catalizada por una fuente de Pd tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4), Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3, junto con un ligando apropiado.
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Esquema 2
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Procedimiento experimental 3
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en los que L1 representa NH-(C=O), denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-c), mediante una reacción de inserción de CO catalizada por Pd entre un producto intermedio de fórmula (III) y un producto intermedio de fórmula (II), según el esquema 3, en el que Halo se define como Cl, Br o I, y en los que todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente. La agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo 150ºC) y/o presión puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se carga con gas CO y se realiza normalmente en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo THF. La reacción puede estar catalizada por una fuente de Pd tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 o (Pd(PPh3)4). También puede añadirse a la reacción un ligando apropiado.
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Esquema 3
15 Alternativamente, un compuesto de fórmula (I-c) también puede prepararse mediante una reacción habitual de formación de enlace amida, usando una fuente de amina de fórmula (II) y el derivado de ácido carboxílico correspondiente del producto intermedio de fórmula (III). Esta reacción puede realizarse en condiciones de reacción típicas, de manera similar a las condiciones descritas en el procedimiento experimental 2.
Procedimiento experimental 4
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (IV), en el que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante la conversión del resto amino en un producto intermedio de fórmula (II) para dar un grupo halo, conocida como la reacción de Sandmeyer (esquema 4). En el esquema 4, Halo se define como I, Br o
25 Cl, y todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. El producto intermedio (II) se convierte en primer lugar en la sal de diazonio correspondiente mediante tratamiento con una fuente de nitrito, tal como NaNO2 en condiciones ácidas, luego se trata con una fuente de haluro tal como, por ejemplo, KI, CuBr o CuCl. Pueden usarse condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica.
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Esquema 4
Procedimiento experimental 5
35 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (II), en el que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante reducción de un producto intermedio de fórmula (VII), según el esquema 5. La reducción de un producto intermedio de fórmula (VII) para dar un producto intermedio de fórmula (II) puede realizarse mediante un método convencional tal como hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo un metal tal como Fe, o una sal de metal tal como SnCl2 y un ácido tal como un ácido inorgánico (HCl, H2SO4 o similar) o un ácido orgánico (ácido acético o similar)]. Alternativamente, pueden usarse otros métodos bien conocidos para convertir un grupo nitro en su amina correspondiente.
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Esquema 5
Procedimiento experimental 6
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) o (II), en los que Het1 se restringe a heterociclos que tienen la fórmula (a-1), en los que Ra se define como NO2 o NH2, y en los que otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente, denominados en el presente documento un producto intermedio de fórmula (X), mediante una sustitución nucleófila aromática de un producto intermedio de fórmula (IX) con un producto intermedio de
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fórmula (VIII), según el esquema 6, en el que LG se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, F, Cl, Br, I, tosilato, mesilato o triflato, en particular F, Cl, Br o I, más en particular Cl, Br o I; y en el que todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. La reacción puede realizarse bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, N2. La agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-170ºC) y/o
5 presión puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se realiza normalmente en un disolvente orgánico tal como DMSO, DMF o NMP (N-metilpirrolidinona) en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3 o Et3N.
La reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de cobre. Pueden usarse sales de cobre tales como, por ejemplo, Cu2O, CuI o CuBr en cantidades catalíticas o estequiométricas.
10
imagen13
Esquema 6
Procedimiento experimental 7
15 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (VII) en el que Het1 se restringe a oxazol sustituido con R6, denominado en el presente documento el producto intermedio de fórmula (XIII), mediante una reacción de condensación de un producto intermedio de fórmula (XI) con un producto intermedio de fórmula (XII) tal como se ilustra en el esquema 7. El producto intermedio (XI) puede estar disponible comercialmente o puede prepararse
20 según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Esta reacción de condensación se realiza en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3 o etóxido de sodio (NaOEt). La reacción puede realizarse en un disolvente prótico tal como, por ejemplo, metanol (MeOH) o etanol (EtOH). La agitación y/o las temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-110ºC) pueden potenciar la velocidad de la reacción. En el esquema 7, todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente
25 documento.
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Esquema 7
30 Procedimiento experimental 8
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (VII) en el que Het1 se restringe a oxazol sustituido con R5 en la posición 2 y CH3 en la posición 4, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (XIV), mediante una reacción de condensación de un producto intermedio de fórmula (XI) con un producto intermedio de
35 fórmula (XV) según el esquema 8 en el que todas las variables se definen como anteriormente en el presente documento. Ambos productos intermedios pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Esta reacción de condensación puede realizarse normalmente en un disolvente tal como piridina. La agitación y/o las temperaturas elevadas (por ejemplo entre 70-110ºC) pueden potenciar la velocidad de la reacción.
40
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Esquema 8
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Procedimiento experimental 9
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) o (II) en los que Het1 se restringe a los heterociclos (a-2), (a-3) o (a-4), denominados en el presente documento un producto intermedio de fórmula (XVII), mediante una 5 reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura entre un producto intermedio de fórmula (XVI), en el que Het1 se restringe a un heterociclo según la fórmula (a-2), (a-3) o (a-4), y un producto intermedio de fórmula (IX) en el que Ra puede ser NO2 o NH2, según el esquema 9. En la fórmula (IX), LGa se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, tosilato, mesilato o triflato, en particular Cl, Br o I; y en la fórmula (XVI) B(OR)2 se refiere al ácido borónico B(OH)2 o su éster boronato correspondiente, tal como un éster de pinacol. Esta reacción está 10 catalizada por un catalizador de Pd, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 o [1,1’-bis(difenilfosfinoκP)ferroceno]dicloropaladio (PdCl2(dppf)). La reacción se realiza en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo K2CO3 o K3PO4 y en un disolvente inerte para la reacción tal como tolueno, DMF, MeCN y también puede incluir H2O. La agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo, entre 50-120ºC) y/o presión puede potenciar la velocidad de la reacción, lo que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas, o mediante calentamiento
15 convencional.
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Esquema 9
20 Procedimiento experimental 10
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (IV) en el que al menos uno de A1 o A3 representa N, y, en el que Het1 se restringe a la fórmula (a-1), y en el que todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (XIX), mediante una
25 sustitución nucleófila aromática de un producto intermedio de fórmula (XVIII), en el que al menos uno de A1 o A3 representa N, con un imidazol o triazol opcionalmente sustituido de fórmula (VIII) según el esquema 10, en el que LG se define tal como se mencionó anteriormente, en el que Halo se define como Br, Cl o I, y en el que todos los otros sustituyentes se definen tal como se mencionó anteriormente. La reacción puede realizarse en condiciones de reacción similares a las descritas para el procedimiento experimental 4.
30
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Esquema 10
Procedimiento experimental 11
35 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (IV) en el que Het1 representa el grupo de fórmula (a-1) en el que Xa se restringe a CH, y en el que todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente, denominado en el presente documento un producto intermedio de fórmula (XXIV), mediante acilación del producto intermedio (XX) para proporcionar el producto intermedio (XXI) en presencia de un disolvente inerte para la reacción,
40 tal como, por ejemplo, THF, y opcionalmente una base adecuada, tal como Et3N, según el esquema 11. Puede prepararse posteriormente un producto intermedio de fórmula (XXIII) mediante alquilación de un producto intermedio de fórmula (XXI) con un producto intermedio de fórmula (XXII), en presencia de un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, DMF, y una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o K2CO3, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una sal de yoduro tal como, por ejemplo, KI o NaI. Finalmente, una reacción
45 de condensación del producto intermedio (XXIII) con una fuente de amoniaco tal como, por ejemplo, acetato de amonio (NH4OAc) proporciona un compuesto de fórmula (XXIV). En el esquema 11, Halo se define como Cl, Br o I, Haloa se define como Cl o Br, y todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento.
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Esquema 11
Procedimiento experimental 12
5 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (III), en el que todas las variables se definen tal como se mencionó anteriormente, mediante la conversión del resto amino en el producto intermedio (V) para dar un grupo halo mediante una reacción de Sandmeyer (esquema 12). En el esquema 12, Halo se define como I, Br o Cl, y todas las otras variables se definen tal como se mencionó anteriormente en el presente documento. El producto intermedio
10 (V) se convierte en primer lugar en la sal de diazonio correspondiente mediante tratamiento con una fuente de nitrito, tal como NaNO2 en condiciones ácidas o nitrito de isoamilo o nitrito de t-butilo en un disolvente orgánico tal como CH3CN, luego se trata con una fuente de haluro tal como KI, CuBr o CuCl. Pueden usarse condiciones de reacción típicas conocidas por los expertos en la técnica.
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Esquema 12
Procedimiento experimental 13
20 Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (V), en el que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente tal como se muestra en el esquema 13, siendo t 0 ó 1, y en el que todas las otras variables se definen como en los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (V-b1), mediante una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (XXXI) y una especie de amino-guanidina (XXXII) según el esquema 13. La agitación a temperaturas elevadas (por ejemplo 40
25 160ºC) y/o presión puede potenciar la velocidad de la reacción, lo que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o mediante calentamiento convencional. Normalmente, puede usarse un disolvente alcohólico tal como 2-propanol.
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30 Esquema 13
Procedimiento experimental 14
Alternativamente, puede prepararse un producto intermedio de fórmula (V-b1), a través del producto intermedio de
35 fórmula (XXXII-a) que resulta de la reacción de sustitución con hidrazina (etapa a) seguido por una reacción de condensación con una amidina que porta un grupo saliente LGb tal como un benzotriazol (etapa b). La reacción de sustitución se realiza en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo NaH, y en un disolvente inerte para la reacción tal como DMF. Esta reacción se realiza normalmente a baja temperatura o a t.a., sin embargo las temperaturas elevadas (por ejemplo 40-160ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción, lo que
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puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o calentamiento convencional. Este tipo de reacción puede realizarse normalmente en un disolvente alcohólico tal como 2-propanol.
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5 Esquema 14
Procedimiento experimental 15
Puede prepararse un producto intermedio de fórmula (V), en el que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un
10 radical bivalente de fórmula --CH=CH-CH=CH--o --CH=CH-N=CH--, denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (V-b2) (representando Za N, CH o C-alquilo C1-4 (por ejemplo C-CH3)), partiendo de una reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula (XXXV) y una especie de isotiocianato de fórmula (XXXVI) en un disolvente inerte para la reacción tal como dioxano a t.a., según el esquema 15. Esta reacción se realiza normalmente a baja temperatura o a t.a., sin embargo las temperaturas elevadas (por ejemplo
15 40-160ºC) y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción lo que puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o calentamiento convencional. La reacción de condensación entre un producto intermedio de fórmula
(XXXVII) y una fuente de amina tal como hidroxilamina para dar el producto intermedio (V-b2) puede realizarse normalmente en un disolvente alcohólico apropiado tal como EtOH o MeOH a t.a., sin embargo las temperaturas elevadas (por ejemplo 40-160ºC) en microondas y/o presión pueden potenciar la velocidad de la reacción.
20
imagen22
Esquema 15
Puede seguirse un procedimiento de reacción análogo para preparar productos intermedios de fórmula (V-b2) en los
25 que el radical bivalente -R1-R2-L2-de fórmula --CH=CH-CH=CH--o --CH=CH-N=CH--está sustituido adicionalmente con sustituyentes tal como se define para los compuestos de fórmula (I). En este caso, se realiza normalmente un acoplamiento mediado por Pd de un producto intermedio de fórmula (XXXIV) con, por ejemplo, la especie de amina, fenol, ácido borónico o éster correspondiente para obtener un producto intermedio de fórmula (XXXV-a) que puede hacerse reaccionar adicionalmente en el esquema 15. Halo se define como Br, Cl o I; Za se define tal como se
30 mencionó anteriormente en el presente documento. Esto se ilustra a continuación en el esquema 15a.
imagen23
Esquema 15a
35 Alternativamente, pueden obtenerse productos intermedios de fórmula (V-b2) en los que el radical bivalente --R1-R2L2--de fórmula --CH=CH-CH=CH--o --CH=CH-N=CH--está sustituido adicionalmente con sustituyentes tal como se define para los compuestos de fórmula (I), denominados en el presente documento productos intermedios de fórmula (V-b4), mediante la conversión de un producto intermedio tal como, por ejemplo, un producto intermedio de fórmula (XXXIV) para dar un producto intermedio de fórmula (V-b3) siguiendo el protocolo de reacción descrito en el
40 esquema 15. Posteriormente, el producto intermedio de fórmula (V-b3) puede convertirse en un producto intermedio de fórmula (V-b4) en un acoplamiento mediado por Pd con, por ejemplo, la especie de amina, fenol o ácido borónico
o éster correspondiente. Esto se ilustra a continuación en el esquema 15b. Todas las variables se definen tal como se menciona en el esquema 15a.
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Esquema 15b
En el caso en el que el sustituyente en la fórmula (XXXV-a) o (V-b4) es arilo1, el producto intermedio de fórmula
5 (XXXIV) o (V-b3) respectivamente, puede hacerse reaccionar con un ácido borónico (aril1-B(OH)2) o derivado de éster (aril1-B(OR)2). Esta reacción de acoplamiento puede realizarse en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano, en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4, y una base tal como NaHCO3 en presencia de H2O. La reacción puede llevarse a cabo usando irradiación de microondas o calentamiento convencional (por ejemplo 150ºC).
10 En el caso en el que el sustituyente en la fórmula (XXXV-a) o (V-b4) es NR13f-arilo1, el producto intermedio de fórmula (XXXIV) o (Vb3) respectivamente, puede hacerse reaccionar normalmente con un derivado de amina (H2Narilo1) del arilo1. Esta reacción de acoplamiento puede realizarse en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, t-BuOH, en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd2(dba)3, y una base tal como Cs2CO3. La reacción puede
15 llevarse a cabo en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, X-Phos. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo usando calentamiento convencional (por ejemplo 100ºC).
En el caso en el que el sustituyente en la fórmula (XXXV-a) o (V-b4) es O-arilo1, el producto intermedio de fórmula
(XXXIV) o (V-b3) respectivamente, puede hacerse reaccionar normalmente con un derivado de fenol (HO-arilo1) del
20 arilo1. Esta reacción de acoplamiento puede realizarse en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilacetamida (DMA), en presencia de un catalizador de cobre. Se usan sales de cobre tales como, por ejemplo, Cu2O, CuI o CuBr. Habitualmente se añade una base tal como K2CO3 a la mezcla de reacción. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo usando calentamiento convencional (por ejemplo 150-175ºC).
25 En el caso en el que el sustituyente en la fórmula (XXXV-a) o (V-b4) es (C=O)-arilo1 o alquilcarbonilo C1-4, el producto intermedio de fórmula (XXXIV) o (V-b3) respectivamente, puede hacerse reaccionar normalmente con el aldehído correspondiente del arilo1 (aril1-(C=O)H) o alquilo C1-4 (alquil C1-4-(C=O)H). Esta reacción de acoplamiento puede realizarse normalmente en presencia de un compuesto organometálico, en particular un reactivo de organolitio tal como n-butil-litio. Habitualmente la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal
30 como, por ejemplo, THF. En una etapa final, el grupo hidroxilo puede oxidarse para dar la cetona correspondiente, usando condiciones de reacción conocidas por expertos en la técnica.
En el caso en el que el sustituyente en la fórmula (XXXV-a) o (V-b4) es alquilo C1-4, el producto intermedio de fórmula (XXXIV) o (Vb3) respectivamente, puede hacerse reaccionar normalmente con el aldehído correspondiente. 35 Esta reacción de acoplamiento puede realizarse normalmente en presencia de un compuesto organometálico, en particular un reactivo de organolitio tal como n-butil-litio. Habitualmente la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF. Posteriormente, el grupo hidroxilo puede convertirse en el tosilato mediante reacción con un cloruro de tosilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, Et3N, en un disolvente adecuado tal como normalmente DCM. En la etapa final, el grupo tosilato puede eliminarse con un agente reductor
40 tal como, por ejemplo, NaBH4, en presencia de un disolvente alcohólico tal como MeOH. La reacción puede realizarse a t.a. o a temperaturas elevadas.
Procedimiento experimental 16
45 Los productos intermedios aromáticos de fórmula (V-b2), (V-b3) y (V-b4) pueden reducirse para dar las formas reducidas correspondientes mediante métodos convencionales tales como, por ejemplo, hidrogenación reductora o reducción con un metal o una sal de metal y un ácido [por ejemplo un metal tal como Fe, o una sal de metal tal como SnCl2 y un ácido tal como un ácido inorgánico (HCl, H2SO4 o similar) o un ácido orgánico (ácido acético o similar)]. Alternativamente, pueden usarse otros métodos bien conocidos para convertir una forma aromática en su forma
50 reducida correspondiente.
Puede usarse un protocolo de reacción análogo para convertir compuestos de fórmula (I) en los que R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula --CH=CH-CH=CH--o --CH=CH-N=CH--para dar sus formas reducidas correspondientes.
55 Los materiales de partida en los esquemas descritos anteriormente están disponibles comercialmente o pueden prepararse por los expertos en la técnica.
Cuando sea necesario o se desee, puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en 60 cualquier orden:
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Los compuestos de fórmula (I), cualquier subgrupo de los mismos, sales de adición, solvatos, y formas isoméricas estereoquímicas de los mismos pueden convertirse en compuestos adicionales según la invención usando procedimientos conocidos en la técnica.
5 Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores. En el caso en el que se bloquearon los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores, pueden desprotegerse tras una etapa de reacción.
Farmacología
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención modulan la actividad γ-secretasa. Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía
15 amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente EA.
Los compuestos según la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado del grupo que consiste en EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modulación de la actividad γ-secretasa” se refiere a un efecto
25 sobre el procesamiento de APP por el complejo de γ-secretasa. Preferiblemente. se refiere a un efecto en el que la tasa global de procesamiento de APP sigue siendo esencialmente como sin la aplicación de dichos compuestos, pero en el que las cantidades relativas de los productos procesados se cambian, más preferiblemente de tal manera que la cantidad del péptido Aβ42 producido se reduce. Por ejemplo puede producirse una especie de Abeta diferente (por ejemplo Abeta-38 u otras especies de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en vez de Abeta42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo la razón de Abeta-40 con respecto a Abeta-42 se cambia, preferiblemente se aumenta).
Se ha mostrado previamente que el complejo de γ-secretasa también participa en el procesamiento de la proteína Notch. Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en procesos de desarrollo (por
35 ejemplo revisados en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de γsecretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad γ-secretasa con el fin de evitar supuestos efectos secundarios no deseados. Mientras que los inhibidores de γ-secretasa muestran efectos secundarios debido a la inhibición concomitante del procesamiento de Notch, los moduladores de γ-secretasa pueden tener la ventaja de disminuir selectivamente la producción de formas altamente agregables y neurotóxicas de Aβ, es decir Aβ42, sin disminuir la producción de formas menos agregables, más pequeñas de Aβ, es decir Aβ38 y sin la inhibición concomitante del procesamiento de Notch. Por tanto, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de γ-secretasa.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “tratamiento” se refiera a todos los procesos,
45 en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
La invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso como medicamento.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en la modulación de la actividad γ-secretasa.
55 La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados seleccionados de EA, LCT, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
En una realización, dicha enfermedad o estado es preferiblemente EA.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del 65 mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso
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en el tratamiento de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el 5 tratamiento o la prevención de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevención, en particular tratamiento de enfermedades o estados mediados por γ-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento.
15 La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad γ-secretasa.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas
25 del mismo y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en el presente documento.
En la invención, se da preferencia particular a compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos con un valor de CI50 para la inhibición de la producción de péptido Aβ42 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, incluso más preferiblemente menos de 20 nM tal como se determina mediante un ensayo adecuado, tal como el ensayo usado en los ejemplos a continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos para
35 el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I), se da a conocer un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de o un método de prevención para animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, de padecer una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma estereoisomérica del mismo y
45 una sal de adición farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades pueden determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en el presente documento. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de desde aproximadamente 0,005 mg/kg hasta 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular desde 0,01 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente desde aproximadamente
55 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominado en el presente documento principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico por supuesto variará en base a cada caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que está tratándose.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en el presente documento, se preparan formulaciones farmacéuticas adecuadas mediante procedimientos conocidos usando componentes bien conocidos y fácilmente disponibles.
65 Los compuestos de la presente invención, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de
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Alzheimer o los síntomas de la misma, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica individual que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de
5 dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral individual tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Mientras sea posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición 10 farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I).
15 El portador o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma.
Para facilidad de administración, los compuestos objeto deben formularse en diversas formas farmacéuticas para
20 fines de administración. Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), una sal de adición ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente.
25 Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de
30 dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes,
35 lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por
40 ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden formularse disoluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón,
45 aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de potenciación de
50 la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para aplicación en la piel, como una pomada. Las sales de adición de ácido o base
55 de compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la forma de base o ácido correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria 60 tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos
65 segregados de los mismos.
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Puesto que los compuestos según la invención son compuestos potentes administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para la administración por vía oral son especialmente ventajosas.
5 Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear α-, β-o γ-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o sulfobutil-β-ciclodextrina. Además, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos según la invención en composiciones farmacéuticas.
10 Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso, incluso más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 50% en peso del compuesto de fórmula (I), y, desde el 1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, incluso más preferiblemente desde el 50 hasta el 99,9% en
15 peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
20 Ejemplos
A continuación en el presente documento, el término “THF” significa tetrahidrofurano; “DCM” significa diclorometano; “MeOH” significa metanol; “EtOH” significa etanol; “HPLC” significa cromatografía de líquidos de alta resolución; “sat.” significa saturado; “disol.” significa disolución; “ac.” significa acuoso; “EtOAc” significa acetato de etilo; “t.a.”
25 significa temperatura ambiente; “m.r.” significa mezcla de reacción; “HOAc” significa ácido acético; “Et3N” significa trietilamina; “FI” significa fase inversa; “o.1.” significa fase orgánica; “min” significa minuto(s); “conc.” significa concentrado; “h” significa hora(s); “c.s.” significa cantidad suficiente; “D.I.” significa diámetro interno; “Et2O” significa dietil éter; “CFS” significa cromatografía de fluidos supercríticos; “DCE” significa 1,2-dicloroetano; “DIPEA” significa diisopropiletilamina; “eq.” significa equivalente; “DIPE” significa diisopropil éter; “DME” significa 1,2-dimetoxietano;
30 “DMF” significa N,N-dimetilformamida; “Pd(PPh3)4” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; “Pd(OAc)2” significa acetato de paladio (II); “catalizador de Grubbs de segunda generación” significa dicloruro de (1,3dimesitilimidazolidin-2-iliden)(triciclohexilfosfina)benciliden-rutenio; “Pd2(dba)3” significa tris(dibencilidenacetona)dipaladio; “X-Phos” significa diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-fosfina; “Xantphos” significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina]; “reactivo de Tebbes” significa µ-clorobis(η5
35 2,4-ciclopentadien-1-il)(dimetilaluminio)-µ-metilen-titanio; “peryodinano de Dess-Martin” significa 1,1,1-tris(acetiloxi)1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona; “rac” significa mezcla racémica; e “iPrOH” significa 2-propanol.
Se determinó la configuración estereoquímica absoluta para algunos de los compuestos usando dicroísmo circular vibracional (DCV). Puede encontrarse una descripción del uso de DCV para la determinación de la configuración
40 absoluta en Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002).
A. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS
Ejemplo A1
45 a) Preparación del producto intermedio 1
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50 Se añadieron ácido 4-fluorofenilbóronico (1,21 g, 8,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,42 g, 0,36 mmol) a una disolución de 2amino-3-bromopiridina (1,25 g, 7,20 mmol) en DMF (10 ml), agua (4 ml) y K2CO3 (3,00 g, 21,70 mmol). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 160ºC durante 30 min con irradiación de microondas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
55 DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,20 g del producto intermedio 1 (88%).
b) Preparación del producto intermedio 2
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Se añadió gota a gota isotiocianato de etoxicarbonilo (1,92 g, 15 mmol) a t.a. a una mezcla del producto intermedio 1 (2,4 g, 13 mmol) en dioxano (125 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 6 h. Entonces se evaporaron los disolventes a presión reducida. Se trituró el sólido resultante en DIPE, se filtró y se secó a vacío, proporcionando 2,9 g del producto intermedio 2 (71%).
c) Preparación del producto intermedio 3
imagen27
Se añadió gota a gota DIPEA (3,4 g, 26 mmol) a t.a. a una mezcla con agitación de clorhidrato de hidroxilamina (3,05 g, 44 mmol) en MeOH (100 ml) y EtOH (10 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Posteriormente, se añadió en porciones el producto intermedio 2 (2,80 g, 8,8 mmol) y se agitó a reflujo la m.r. durante 16 h. Se enfrió la
15 m.r. hasta t.a. y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó la disolución con salmuera. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,4 g del producto intermedio 3 (70%).
20 d) Preparación del producto intermedio 4
imagen28
25 Se añadió MeOH (100 ml) a Pt/C al 5% (200 mg) bajo atmósfera de N2. Se añadió una mezcla del producto intermedio 3 (1,20 g, 5,26 mmol) en HCl/iPrOH (6 N; c.s.). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se suspendió el residuo en DIPE, se filtró y se secó, proporcionando 1,1 g del producto intermedio 4 (78%).
30 e) Preparación del producto intermedio 5
imagen29
Se añadió una disolución del producto intermedio 4 (830 mg, 3,57 mmol) en HOAc (7,2 ml) a una mezcla de NaNO2
35 (277 mg, 4,13 mmol) en H2SO4 conc. (5,5 ml) a 10ºC. Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Posteriormente, se añadió gota a gota la m.r. a una disolución de CuBr (1,05 g, 7,34 mmol) en HBr al 48% (7,2 ml). Se agitó esta mezcla a t.a. durante 1 h y entonces se añadió cuidadosamente a una disolución ac. sat. con agitación de NaHCO3 y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
40 en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 570 mg del producto intermedio 5 (54%).
Ejemplo A2
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a) Preparación de los productos intermedios 6, 7 y 8
imagen30
5 Producto intermedio 6 Producto intermedio 7 Producto intermedio 8
Se prepararon los productos intermedios 6, 7 y 8 de manera análoga a los procedimientos de reacción descritos en los ejemplos A1.a, A.1.b y A1.c.
10 b) Preparación del producto intermedio 9
imagen31
15 Se añadió una disolución del producto intermedio 8 (1 g, 4,09 mmol) en HOAc (8 ml) a una mezcla de NaNO2 (315 mg, 5,57 mmol) en H2SO4 conc. (6,7 ml) a 10ºC. Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min y entonces se añadió gota a gota a una disolución de CuBr (1,17 g, 8,18 mmol) en HBr al 48% (8 ml). Se agitó la m.r. durante 1 h a t.a. y entonces se añadió cuidadosamente a una disolución ac. sat. con agitación de NaHCO3 en DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante
20 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,6 g del producto intermedio 9 (48%).
Ejemplo A3
25 a) Preparación del producto intermedio 10
imagen32
30 Se preparó el producto intermedio 10 partiendo de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico y 2-amino-3-bromopiridina según la preparación en 3 etapas descrita en los ejemplos A1.a, A1.b y A1.c.
b) Preparación del producto intermedio 11
imagen33
Se añadieron nitrito de isoamilo (379 mg, 3,24 mmol) y CuI (616 mg, 3,24 mmol) a una mezcla del producto intermedio 10 (450 mg, 1,62 mmol) en CH3CN (10 ml) a t.a. Se agitó a reflujo la m.r. durante 1 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se filtró sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se disolvió el residuo en DCM. Se lavó esta
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disolución con una disolución de NH4OH al 37%. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,36 g del producto intermedio 11 (57%).
Ejemplo A4
a) Preparación del producto intermedio 12
imagen34
10 Se preparó el producto intermedio 12 partiendo de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico y 2-amino-3-cloropirazina según la preparación en 3 etapas descrita en los ejemplos A1.a, A1.b y A1.c. 15 Ejemplo A5 a) Preparación del producto intermedio 13
imagen35
20
Se preparó el producto intermedio 13 partiendo de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)fenilborónico y 2-amino-3-bromopiridina según la preparación en 3 etapas descrita en los ejemplos A1.a, A1.b y A1.c.
25
b) Preparación del producto intermedio 14
imagen36
Se añadió una disolución del producto intermedio 13 (498 mg, 1,68 mmol) en HOAc (3,3 ml) a una mezcla de NaNO2 (130 mg, 1,88 mmol) en H2SO4 conc. (2,8 ml) a 10ºC. Se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min y entonces se añadió
30 gota a gota a una disolución de CuBr (500 mg, 3,49 mmol) en HBr al 48% (3,3 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h y entonces se añadió cuidadosamente a una mezcla con agitación de una disolución ac. sat. de NaHCO3 y DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron, proporcionando 50 mg del producto intermedio 14 (8%).
35 Ejemplo A6
a) Preparación del producto intermedio 15
imagen37
Se preparó el producto intermedio 15 partiendo de 2-amino-3-bromopiridina según el protocolo de síntesis descrito
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en los ejemplos A1.b y A1.c. b) Preparación del producto intermedio 16
imagen38
5 Se preparó el producto intermedio 16 partiendo del producto intermedio 15 y ácido 2-fluoro-5(trifluorometil)fenilborónico según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A1.a. 10 c) Preparación del producto intermedio 17
imagen39
Se preparó el producto intermedio 17 partiendo del producto intermedio 15 y ácido 3-metoxifenilborónico según el 15 protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A1.a.
d) Preparación del producto intermedio 18
imagen40
20
Se preparó el producto intermedio 18 partiendo del producto intermedio 15 y ácido 3-fluorofenilborónico según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A1.a.
25
e) Preparación del producto intermedio 19
imagen41
Se preparó el producto intermedio 19 partiendo del producto intermedio 15 y ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A1.a.
f) Preparación del producto intermedio 20
imagen42
35 Se preparó el producto intermedio 20 partiendo del producto intermedio 15 y ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A1.a.
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g) Preparación del producto intermedio 21
imagen43
5 Se preparó el producto intermedio 21 partiendo de 2-amino-4-bromopiridina y ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico según la preparación de 2 etapas descrita en los ejemplos A6.a y A6.b.
Ejemplo A7 10 a) Preparación del producto intermedio 22
imagen44
15 Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral; 2,0 g, 49 mmol) a una disolución de 2-clorofenilacetato de metilo (8,3 g, 45 mmol) en DMF (120 ml) a 0ºC. Se agitó la m.r. a 0ºC durante 10 min y durante 30 min a t.a. Entonces se enfrió la m.r. de nuevo hasta 0ºC y se añadió gota a gota 1-cloro-3-yodopropano (5,1 ml, 48,1 mmol) con agitación. Se agitó la m.r. a t.a. durante 20 h. Entonces se añadió cuidadosamente H2O seguido por Et2O, y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, se secó (MgSO4) y entonces se evaporó a
20 presión reducida para proporcionar el producto intermedio 22 (8,75 g, 75%) que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del producto intermedio 23
imagen45
25
Se añadió bicarbonato de aminoguanidina (15,4 g, 113 mmol) a una disolución del producto intermedio 22 (7,4 g, 28,3 mmol) en 2-propanol (130 ml). Se calentó la m.r. en un recipiente sellado durante 48 h a 145ºC. Entonces se enfrió la m.r. hasta t.a., se retiró el sólido por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el
30 residuo en DCM, se lavó con una disolución ac. de NaHCO3 y salmuera. Se secó (MgSO4) la fase orgánica y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 1,5 g del producto intermedio 23 (21%).
35 Ejemplo A8
a) Preparación del producto intermedio 24
imagen46
40 Se añadió en porciones metóxido de sodio (176,2 g, 3,26 mol) a una disol. de 3-amino-2,6-dibromopiridina (100 g, 939 mmol) en 1,4-dioxano (1 l) y se agitó a reflujo la m.r. durante 3 h. Tras enfriar, se vertió la m.r. sobre una disol. ac. de NH4Cl ac. sat. (1 l). Se añadieron NH4Cl adicional (150 g) y H2O (1 l) y se agitó la m.r. a t.a. durante 30 min. Se añadió Et2O (2 l) y se agitó la m.r. durante 30 min. Se separaron las fases y se diluyó la fase ac. con H2O (1,5 l) y
45 se extrajo adicionalmente con Et2O (6 x 0,5 l). Se trataron las o.1. combinadas con salmuera (2 x 0,5 l), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar un residuo negro. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (filtro de vidrio, eluyente DCM). Se combinaron las fracciones de producto y se concentraron a presión reducida para producir un residuo sólido de color naranja parduzco. Rendimiento: 67,2 g del producto intermedio 24 (78,3%).
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b) Preparación del producto intermedio 25
imagen47
5 Se añadió gota a gota anhídrido acético (110 ml, 1,16 mol) a t.a. a ácido fórmico (170 ml) y se agitó esta disol. a t.a. durante 30 min. Entonces se añadió gota a gota una disol. del producto intermedio 24 (67,2 g, 308 mmol) en THF (300 ml) y se agitó la m.r. a 60ºC durante 16 h. Tras enfriar, se vertió la m.r. sobre hielo/H2O (1,5 l) y se agitó esta suspensión resultante durante 30 min, y entonces se retiró por filtración. Se obtuvo producto adicional mediante
10 cristalización en el filtrado. Rendimiento: 65 g del producto intermedio 25 (91,3%).
c) Preparación del producto intermedio 26
imagen48
15 Se añadió gota a gota cloroacetona (55,9 ml, 701 mmol) a una suspensión con agitación mecánica del producto intermedio 25 (65 g, 281 mmol), K2CO3 (135,6 g, 981 mmol) y KI (4,65 g, 28 mmol) en DMF (542 ml). Se agitó la m.r. durante 16 h a t.a. entonces se vertió sobre hielo/H2O (2 l) y se recogió mediante filtración el sólido blanquecino resultante y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 77,6 g del producto intermedio 26 (96,1%).
20 d) Preparación del producto intermedio 27
imagen49
25 Se añadió en porciones el producto intermedio 26 (77,6 g, 270 mmol) a una disol. de NH4OAc con agitación mecánica (105 g, 1,362 mol) en HOAc (500 ml). Se sometió a reflujo la m.r. durante 1 h, se enfrió y se vertió sobre hielo/H2O (1 l), entonces se diluyó con tolueno (1 l). Se neutralizó esta mezcla mediante la adición de una disol. ac. de NaOH al 50% (590 ml). Se separaron las fases y se extrajo adicionalmente la fase ac. con tolueno (4 x 0,3 l) y EtOAc (2x 0,5 l). Se secaron las o.1. combinadas, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el
30 residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo de color blanco parduzco en DIPE para proporcionar un sólido blanquecino que se filtró, se lavó con DIPE y se secó a vacío a 60ºC. Rendimiento: 40 g del producto intermedio 27 (55,2%).
35 Ejemplo A9
Preparación del producto intermedio 28
imagen50
40 Se añadió MeOH (100 ml) a Pd/C al 10% (0,5 g) bajo atmósfera de N2. Se añadieron el producto intermedio 21 (0,65 g, 2,34 mmol) y una disolución de HCl/iPrOH (6 N; 0,78 ml). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se repartió el residuo entre DCM y una disolución ac. de NH4OH. Se lavaron las o.1. combinadas con
45 salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida, proporcionando 0,5 g del producto intermedio 28 (76%).
Ejemplo A10
50 a) Preparación del producto intermedio 29
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Se preparó el producto intermedio 29 partiendo de 2-amino-6-bromopiridina según el protocolo de síntesis descrito en los ejemplos A1.b y A1.c.
b) Preparación del producto intermedio 30
imagen52
10 Se preparó el producto intermedio 30 partiendo del producto intermedio 29 y ácido 2-(trifluorometil)-fenilborónico según el protocolo de síntesis descrito en el ejemplo A1.a.
c) Preparación del producto intermedio 31
imagen53
Se añadió MeOH (100 ml) a Pd/C al 10% (1 g) bajo atmósfera de N2. Se añadieron el producto intermedio 30 (2,11 g, 7,58 mmol) y una disolución de HCl/iPrOH (6 N; 1,27 ml). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el
20 filtrado. Se cristalizó el residuo en DIPE, y se secó el producto resultante a vacío, proporcionando 2,05 g del producto intermedio 31 (96%).
Ejemplo A11
25 a) Preparación del producto intermedio 37 y el producto intermedio 38
imagen54
Se agitó una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (821 mg, 4,80 mmol), 5-metil-1H-1,2,4-triazol (800 mg,
30 9,63 mmol), K2CO3 (4,80 mmol) y DMSO (8 ml) a 120ºC durante 1 h. Tras enfriar, se vertió la m.r. en hielo/agua. Se retiró el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC. Rendimiento: 0,55 g del producto intermedio 37 (49%). Se saturó la fase ac. con NaCl, se extrajo con DCM y se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,15 g del producto intermedio 38 (13%).
35 b) Preparación del producto intermedio 39
imagen55
40 Se añadió MeOH (50 ml) a Pd/C al 10% (150 mg) bajo atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y el producto intermedio 37 (550 mg, 2,35 mmol). Se agitó la m.r. a
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25ºC bajo atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado y se suspendió el residuo en DIPE, se retiró por filtración y se secó a vacío. Rendimiento: 0,35 g del producto intermedio 39 (73%).
Ejemplo A12
a) Preparación del producto intermedio 40
imagen56
10 Se añadió 2-fluoro-5-nitroanisol (50 g, 0,29 mol) a una disolución de 4-metil-1H-imidazol (36,0 g, 0,44 mol) y K2CO3 (40,38 g, 0,29 mol) en DMSO (150 ml) en un autoclave de acero inoxidable bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se calentó la m.r. a 125ºC durante 16 h. Posteriormente, se enfrió la mezcla y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió H2O (c.s.) al residuo y se recogió mediante filtración el producto precipitado. Entonces
15 se trituró este sólido con DIPE y se recogió mediante filtración para proporcionar un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 53,8 g del producto intermedio 40 (79%).
b) Preparación del producto intermedio 41
imagen57
20
Se añadió el producto intermedio 40 (215 g, 0,92 mol) a una mezcla con agitación de Pd/C al 10% (10 g) en una disolución de tiofeno al 4% en MeOH (700 ml). Se calentó la m.r. a 50ºC a una atmósfera de H2. Tras absorberse 3 eq. de H2, se retiró el catalizador mediante filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión
25 reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: MeOH/DCM 10/90). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron para proporcionar un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 180 g del producto intermedio 41 (96%).
c) Preparación del producto intermedio 42 30
imagen58
Se enfrió una disolución con agitación de NaNO2 (7,47 g, 108 mmol) en H2SO4 conc. (160 ml) hasta 10ºC. Se añadió una disolución del producto intermedio 41 (20,0 g, 98,4 mmol) en HOAc (200 ml) a una velocidad tal que se mantuvo
35 la temperatura de la m.r. por debajo de 10ºC. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla a t.a. durante 30 min. Se añadió gota a gota esta disolución, a una disolución con agitación de CuBr (28,2 g, 197 mmol) en HBr al 48% (200 ml) a t.a. Se agitó esta mezcla durante 1 h y entonces se diluyó con hielo/agua (1 l). Se recogió mediante filtración el precipitado blanco resultante y se lavó con H2O, proporcionando un sólido (a) y las aguas madre (b).
40 Se suspendió el sólido (a) en una mezcla de DCM y una disolución ac. sat. de Na2CO3. Se filtró la suspensión espesa resultante sobre tierra de diatomeas. Se lavó la fase orgánica del filtrado con una disolución diluida de NH4OH hasta la desaparición del color azul. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido marrón.
45 Se basificaron las aguas madre (b) con Na2CO3 sólido y se extrajeron entonces con DCM. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una disolución diluida de NH4OH hasta la desaparición del color azul. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón.
Se combinaron los 2 sólidos de color marrón, proporcionando 24,0 g del producto intermedio 42 (91%).
50 d) Preparación del producto intermedio 65
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imagen59
A una disolución del producto intermedio 42 (24,0 g, 89,8 mmol), en THF/H2O (300 ml/3 ml) en un autoclave de acero inoxidable se le añadió Pd(OAc)2 (403 mg, 1,80 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,48 g, 3,59 mmol)
5 bajo una atmósfera de N2. Se cerró el recipiente y se presurizó hasta 20 bar de CO (gas), y se calentó a 150ºC durante 24 h. Se evaporó la mezcla de reacción enfriada a presión reducida y entonces se acidificó con una disolución ac. de HOAc al 30%. Se añadió Et2O y se evaporó la mezcla resultante hasta que se produjo la cristalización. Se recogieron mediante filtración los cristales de color marrón claro. Rendimiento: 18,1 g del producto intermedio 65 (87%).
10 e) Preparación del producto intermedio 43
imagen60
15 Se agitó una mezcla del producto intermedio 65 (3,24 g, 13,95 mmol), cloruro de oxalilo (1,68 g, 13 mmol) y DMF (5 ml) en DCM (300 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Entonces se concentró la m.r., y se evaporó conjuntamente con tolueno. Se usó el residuo tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 3,5 g (cuantitativo) del producto intermedio 43.
20 Ejemplo A13
a) Preparación del producto intermedio 44
imagen61
25 Se añadieron K2CO3 (9,6 g, 69,5 mmol) y isocianuro de 1-metil-1-tosilmetilo (8 g, 38,2 mmol) a una disolución de 2formil-5-nitroanisol (6,29 g, 34,7 mmol) en MeOH (150 ml) y se sometió a reflujo la m.r. durante 4 h. Se concentró la
m.r. a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM y se lavó la fase orgánica con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
30 (eluyente: n-heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,24 g del producto intermedio 44 (77%).
b) Preparación del producto intermedio 45
imagen62
35
Se añadió MeOH (150 ml) a Pd/C al 10% (1 g) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (1 ml) y el producto intermedio 44 (6,24 g, 26,6 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de
40 diatomeas y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 5,4 g del producto intermedio 45 (99%).
Ejemplo A14
a) Preparación del producto intermedio 46 45
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imagen63
Se agitaron diacetato de yodobenceno (5,49 g, 18,44 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (6,08 ml, 69,17 mmol) en CH3CN (100 ml) a t.a. durante 1 h bajo N2. Se añadió 2’-metoxi-4’-nitro-acetofenona (3,0 g, 15,37 mmol) de una 5 vez a t.a. a la disolución, y entonces se sometió a reflujo la m.r. durante 2 h, luego se enfrió hasta t.a. y se añadió cuidadosamente a una disolución acuosa saturada con agitación de Na2CO3 (500 ml). Se extrajo el producto con DCM y se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el aceite de color marrón oscuro resultante mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente a presión reducida.
10 Rendimiento: 3,0 g del producto intermedio 46 (75%).
b) Preparación del producto intermedio 47
imagen64
15 Se añadió MeOH (50 ml) a Pd/C al 10% (0,250 g) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadieron una disolución de tiofeno al 0,4% en DIPE (2 ml) y el producto intermedio 46 (0,946 g, 4,04 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 3 eq de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se trituró el producto en DIPE, se retiró por filtración y se secó a vacío.
20 Rendimiento: 0,66 g del producto intermedio 47 (80%).
Ejemplo A5
a) Preparación del producto intermedio 48 25
imagen65
Se añadieron éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (3,18 g, 14,5 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,22 g, 1,06 mmol) a una disolución de 2-bromo-5-nitroanisol (3,06 g, 13,2 mmol) y Cs2CO3 (1,33 g, 40,9 mmol) en DME 30 (40 ml) y H2O (16 ml). Se agitó la m.r. y se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre H2O y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,04 g del producto intermedio 48
35 (63%).
b) Preparación del producto intermedio 49
imagen66
40 Se añadió el producto intermedio 48 (2,04g, 9,50 mmol) a una mezcla con agitación de Pd/C al 10% (500 mg) y una disolución de tiofeno al 4% en MeOH (1 ml). Se calentó la m.r. a 50ºC bajo una atmósfera de H2. Tras absorberse 3 eq. de H2, se retiró el catalizador mediante filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
45 MeOH/DCM 10/90). Se combinaron las fracciones de producto y se evaporaron para proporcionar un sólido de color marrón claro. Rendimiento: 1,70 g del producto intermedio 49 (95%).
Ejemplo A16
50 a) Preparación del producto intermedio 50
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imagen67
Se añadieron éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (5,54 g, 25 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,95 g, 1,68 mmol) a una disolución de 4-bromo-3-fluoroanilina (4,0 g, 21 mmol) y Cs2CO3 (21,3 g, 65,3 mmol) en DME (40 ml) y H2O
5 (25 ml). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 95ºC durante 16 horas. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre agua y DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 4,1 g del producto intermedio 50 (96%).
10 Ejemplo A17
b) Preparación del producto intermedio 51
imagen68
15
Se añadieron éster de pinacol del ácido 2,6-dimetilpiridin-4-borónico (5,96 g, 26 mmol) y Pd(PPh3)4 (2150 mg, 1,86 mmol) a una disolución de 4-bromoanilina (4 g, 23 mmol) y Cs2CO3 (21,3 g, 65,3 mmol) en DME (40 ml) y H2O (25 ml). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 95ºC durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre
20 H2O y DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,50 g del producto intermedio 51 (54%).
25 Ejemplo A18
a) Preparación del producto intermedio 52
imagen69
30 Se añadieron éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (5 g, 22,8 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,92 g, 1,66 mmol) a una disolución de 1-yodo-4-nitrobenceno (5,17 g, 20,7 mmol) y Cs2CO3 (21 g, 64,3 mmol) en DME (40 ml) y agua (25 ml). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a reflujo durante 16 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió entre agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se
35 secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 3,1 g del producto intermedio 52 (70%).
40 b) Preparación del producto intermedio 53
imagen70
Se añadió el producto intermedio 52 (2,0 g, 9,34 mmol) a una mezcla con agitación de Pd/C al 10% (1 g) y una
45 disolución de tiofeno al 4% en MeOH (2 ml). Se calentó la m.r. a 25ºC bajo una atmósfera de H2. Tras absorberse 3 eq. de H2, se retiró el catalizador mediante filtración sobre tierra de diatomeas. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se usó el producto bruto tal cual en la siguiente etapa. Rendimiento: 1,5 g del producto intermedio 53 (87%).
50 Ejemplo A19
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a) Preparación del producto intermedio 54
imagen71
5 Se enfrió una disolución con agitación de NaNO2 (5,63 g, 81,7 mmol) en HCl conc. (6,2 ml) hasta 10ºC. Se añadió 4bromo-2-metoxifenilamina (15 g, 74 mmol) en HOAc (100 ml) a una velocidad tal que se mantuvo la temperatura de la m.r. por debajo de 10ºC. Tras completarse la adición, se agitó la mezcla a t.a. durante 30 min. Se añadió gota a gota esta disolución, a una disolución con agitación de KI (37 g, 223 mmol) en HBr al 48% (200 ml) a t.a. Se agitó esta mezcla durante 1 h y entonces se diluyó con hielo/agua (1000 ml). Se recogió mediante filtración el precipitado
10 blanco resultante y se lavó con H2O, proporcionando un sólido (a) y las aguas madres (b).
Se suspendió el sólido (a) en una mezcla de DCM y una disolución ac. sat. de Na2CO3. Se filtró la suspensión espesa resultante sobre tierra de diatomeas. Se lavó la fase orgánica del filtrado con una disolución diluida de NH4OH hasta la desaparición del color azul. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, filtró y se evaporó para proporcionar
15 un sólido marrón.
Se basificaron las aguas madre (b) mediante la adición de Na2CO3 sólido y entonces se extrajeron con DCM. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una disolución diluida de NH4OH hasta la desaparición del color azul. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón.
20 Se combinaron los 2 sólidos de color marrón, proporcionando 24,0 g del producto intermedio 54 (91%).
b) Preparación del producto intermedio 55
imagen72
25
Se añadió éster de pinacol del ácido 2-metilpiridin-4-borónico (5,49 g, 25,1 mmol) y Pd(PPh3)4 (3,62 g, 3,1 mmol) a una disolución del producto intermedio 54 (9,8 g, 31,3 mmol) en dioxano (200 ml), H2O (50 ml) y K2CO3 (13 g, 94 mmol). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 100ºC durante 18 h. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se repartió
30 entre H2O y DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/4). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 4,5 g del producto intermedio 55 (52%).
35 Ejemplo A20
a) Preparación del producto intermedio 56
imagen73
40 A una disolución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (5,00 g, 22,04 mmol) en CH3CN (50 ml) se le añadió 2-(2bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (5,07 g, 24,24 mmol) y DIPEA (4,00 ml, 24,24 mmol). Se calentó la disolución resultante a 90ºC durante 3 h. Posteriormente, se enfrió la mezcla y se diluyó con EtOAc (100 ml). Entonces se lavó la disolución resultante con una disolución ac. sat. de NaHCO3 y salmuera. Se secó (MgSO4) la fase orgánica y se
45 concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/Me-OH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 6,00 g del producto intermedio 56 (77%).
b) Preparación del producto intermedio 57 50
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imagen74
A una disolución del producto intermedio 56 (4,30 g, 12,1 mmol) en THF (215 ml) a -78ºC se le añadió n-butil-litio
(4,85 ml, 12,1 mmol, 2,5 M en hexanos). Se agitó la disolución resultante durante 20 min a -78ºC tras lo cual se
5 añadió una disolución de 2-(trifluorometil)benzaldehído (2,10 g, 12,1 mmol) en THF (43 ml). Entonces se agitó la
disolución a -78ºC durante 20 min y se extinguió mediante la adición de una disolución ac. sat. de NH4Cl (5 ml).
Entonces se permitió que se calentara la reacción hasta t.a., se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con H2O (2 x
100 ml). Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 10 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 5,00 g del producto
intermedio 57 (92%).
c) Preparación del producto intermedio 58
imagen75
A una disolución del producto intermedio 57 (3,00 g, 6,63 mmol) en metanol (300 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido p-toluenosulfónico (230 mg, 1,33 mmol). Se agitó la disolución resultante durante 2 h. Entonces se concentró la m.r. a vacío y se disolvió el residuo en DCM (100 ml), se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3,
20 se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 2,3 g del producto intermedio 58 (94%).
d) Preparación del producto intermedio 59 25
imagen76
A una disolución del producto intermedio 58 (750 mg, 2,04 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió ácido ptoluenosulfónico (389,00 mg, 2,04 mmol). Entonces se sometió a reflujo la disolución resultante usando un aparato
30 Dean-Stark durante 25 h. Entonces se lavó la disolución con una disolución ac. de NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 350 mg del producto intermedio 59 (49%).
35 Ejemplo A21
Método alternativo para la preparación del producto intermedio 5.
a) Preparación del producto intermedio 60 40
imagen77
A una disolución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (5,00 g, 22 mmol) en CH3CN (50 ml) se le añadió 4-bromo-1-buteno (3,27 g, 24 mmol) y DIPEA (4,00 ml, 24 mmol), entonces se calentó la disolución resultante a 90ºC durante 3 h.
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Entonces se enfrió la m.r. y se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3 seguido por salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM desde 100/0 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 5,55 g del producto intermedio 60 (89%).
b) Preparación del producto intermedio 61
imagen78
10 A una disolución del producto intermedio 60 (4,50 g, 16 mmol) en THF (285 ml) a -78ºC se le añadió n-butil-litio (6,41 ml, 16 mmol, 2,5 M en hexanos). Se agitó la m.r. durante 20 min. a -78ºC. Posteriormente, se añadió 4fluorobenzaldehído (1,99 g, 16 mmol) en THF (56 ml), y entonces se agitó la disolución a -78ºC durante 20 min. Se extinguió la m.r. mediante la adición de una disolución ac. sat. de NH4Cl (5 ml). Se permitió que se calentara la
15 reacción hasta t.a. y entonces se diluyó mediante la adición de EtOAc (200 ml), se lavó con H2O (2 x 100 ml). Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 4,20 g del producto intermedio 61 (80%).
20 c) Preparación del producto intermedio 62
imagen79
25 A una disolución del producto intermedio 61 (2,00 g, 6,13 mmol) en DCM (200 ml) a 0ºC se le añadieron piridina (0,74 ml, 9,20 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (2,73 g, 6,44 mmol). Se agitó la m.r. durante 1 h a 0ºC. Entonces se diluyó la m.r. con DCM (200 ml) y se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3. Se secó (MgSO4) la fase orgánica y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/Me-OH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y
30 se concentraron a vacío, proporcionando 1,65 g del producto intermedio 62 (83%).
d) Preparación del producto intermedio 63
imagen80
35 A una disolución del producto intermedio 62 (1,00 g, 3,09 mmol) en THF (50 ml) a t.a. se le añadió reactivo de Tebbes (6,17 ml, 3,085 mmol). Entonces se agitó la m.r. durante 18 h. Se diluyó la m.r. mediante la adición de Et2O (400 ml) y se extinguió mediante la adición de una disolución ac. de NaOH (30,8 ml, 0,5 M). Se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
40 cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 660 mg del producto intermedio 63 (66%).
e) Preparación del producto intermedio 64 45
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A una disolución del producto intermedio 63 (550 mg, 1,71 mmol) en DCE (55 ml) se le añadió catalizador de Grubbs de segunda generación (145 mg, 0,17 mmol). Entonces se calentó la m.r. a 60ºC durante 2 h y se concentró a
5 presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 350 mg del producto intermedio 64 (69%).
f) Preparación del producto intermedio 5 10
imagen82
A una disolución del producto intermedio 64 (250 mg, 0,85 mmol) en MeOH (55 ml) se le añadió borohidruro de sodio (322 mg, 8,50 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 2 h. Se concentró la m.r. a presión reducida. Entonces se
15 disolvió el residuo en DCM y se lavó con una disolución ac. de HCl (0,5 M), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 220 mg del producto intermedio 5 (87%).
20 B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1 25
imagen83
Se añadieron el producto intermedio 49 (176 mg, 0,825 mmol), Pd2(dba)3 (75 mg, 0,0825 mmol), X-Phos (86 mg,
0,182 mmol) y Cs2CO3 (806 mg, 2,47 mmol) a una disolución del producto intermedio 5 (280 mg, 0,908 mmol) en 230 metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces se enfrió la m.r.
hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se
filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydac Denali C 18
10 µm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en agua)/MeOH + CH3CN]. Se
recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 115 mg del compuesto 1 35 (20%).
Ejemplo B2
Preparación del compuesto 2 40
imagen84
Se añadieron el producto intermedio 49 (200 mg, 0,933 mmol), Pd2(dba)3 (85 mg, 0,0933 mmol), X-Phos (98 mg,
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0,205 mmol) y Cs2CO3 (912 mg, 2,8 mmol) a una disolución del producto intermedio 9 (300 mg, 0,933 mmol) en 2metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
5 de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 0,160 g del compuesto 2 (39%).
Ejemplo B3
10 Preparación del compuesto 3
imagen85
Se añadieron el producto intermedio 39 (360 mg, 0,925 mmol), Pd2(dba)3 (85 mg, 0,0925 mmol), X-Phos (88 mg,
15 0,185 mmol) y Cs2CO3 (904 mg, 2,78 mmol) a una disolución del producto intermedio 11 (189 mg, 0,925 mmol) en 2metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/2), proporcionando 0,175 g del compuesto 3 (41%).
20 Ejemplo B4
Preparación del compuesto 4
imagen86
25
Se añadieron el producto intermedio 39 (50 mg, 0,139 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,18 mmol), X-Phos (7 mg, 0,014 mmol) y Cs2CO3 (135 mg, 0,417 mmol) a una disolución del producto intermedio 14 (28 mg, 0,139 mmol) en 2metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r.
30 hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydac Denali C18 – 10 µm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH+CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 10 mg del compuesto 4 (15%).
35 Ejemplo B5
Preparación del compuesto 5
imagen87
Se añadieron el producto intermedio 42 (120 mg, 0,52 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0,052 mmol), X-Phos (49 mg, 0,10 mmol) y Cs2CO3 (673 mg, 2,07 mmol) a una disolución del producto intermedio 4 (157 mg, 0,52 mmol) en 2metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r.
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hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo en DIPE, proporcionando 0,038 g del compuesto 5 (18%).
Ejemplo B6
Preparación del compuesto 6
imagen88
10
Se añadieron el producto intermedio 42 (100 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,034 mmol), X-Phos (32 mg, 0,068 mmol) y Cs2CO3 (440 mg, 1,35 mmol) a una disolución del producto intermedio 13 (102 mg, 0,34 mmol) en 2metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r.
15 hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo en DIPE, proporcionando 0,027 g del compuesto 6 (17%).
20 Ejemplo B7
Preparación del compuesto 7
imagen89
25 Se añadieron el producto intermedio 42 (176 mg, 0,72 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol), X-Phos (69 mg, 0,14 mmol) y Cs2CO3 (937 mg, 2,88 mmol) a una disolución del producto intermedio 8 (218 mg, 0,72 mmol) en 2metil-2-propanol (10 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la
m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas
30 combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo en DIPE, proporcionando 0,140 g del compuesto 7 (45%).
Ejemplo B8 35 a) Preparación del compuesto 8
imagen90
40 Se añadieron el producto intermedio 42 (502 mg, 1,8 mmol), Pd2(dba)3 (165 mg, 0,18 mmol), X-Phos (172 mg, 0,36 mmol) y Cs2CO3 (2,35 g, 7,2 mmol) a una disolución del producto intermedio 12 (546 mg, 1,8 mmol) en 2-metil2-propanol (20 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h y entonces se enfrió hasta t.a. Se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
45 (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 403 mg del compuesto 8 (48%).
b) Preparación del compuesto 9
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imagen91
Se añadió MeOH (40 ml) a Pt/C al 5% (50 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió el compuesto 8 (350 mg, 0,75 mmol) en una mezcla de HCl/isopropanol (6 N) (0,376 ml, 2,26 mmol). Se agitó la m.r. a 25ºC bajo
5 atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Se suspendió el residuo en DIPE, se filtró y se secó, proporcionando 200 mg del compuesto 9 (57%).
c) Preparación del compuesto 13 10
imagen92
Se disolvieron el compuesto 9 (75 mg, 0,16 mmol) y formaldehído (disolución ac. al 37% p/p; 155 mg, 0,19 mmol) en MeOH (2 ml). Se agitó la m.r. a t.a. durante 45 min. Posteriormente, se añadió 1 gota de ácido acético a la m.r.
15 seguid por cianoborohidruro de sodio (15 mg, 0,224 mmol). Se agitó la m.r. a t.a. durante 20 h. Se añadió 1 gota de agua y entonces se evaporó la m.r. a presión reducida. Se repartió el residuo entre DCM/H2O. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se precipitó el residuo a partir de una mezcla de DIPE y CH3CN. Se filtró el sólido resultante y se secó a vacío para proporcionar 51 mg del compuesto 13 (66%).
20 d) Preparación del compuesto 14
imagen93
Se añadió cloruro de acetilo (25 mg, 0,32 mmol) a una mezcla del compuesto 9 (75 mg, 0,16 mmol) y Et3N (0,066 ml,
25 0,48 mmol) en DCM (3 ml) a t.a. Entonces se agitó la m.r. a t.a. durante 20 h. Entonces se añadió una disolución de NH4OH al 37% (1 ml) a la m.r. Se repartió la m.r. entre DCM y H2O. Se separaron las fases orgánicas, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 35 mg del compuesto 14 (43%).
30 Ejemplo B9
Preparación del compuesto 36
imagen94
35
A una mezcla del producto intermedio 4 (60 mg, 0,26 mmol) en piridina (0,06 ml, 0,78 mmol) y DCM (5 ml) se le añadió el producto intermedio 43 (87 mg, 0,35 mmol) gota a gota a 0ºC. Se agitó la m.r. a t.a. durante 1 h. Se lavó la
m.r. con una disol. ac. de NaOH (1 M). Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron a
40 presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 98/1). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío, proporcionando 15 mg del compuesto 36 (13%).
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07-10-2014
Ejemplo B10 Preparación del compuesto 72
imagen95
Se presurizó una mezcla del producto intermedio 9 (127 mg, 41 mmol), el producto intermedio 41 (99 mg,
0,41 mmol), (Pd(OAc)2 (2 mg, 0,01 mmol), XantPhos (5 mg, 0,01 mmol) y Et3N (125 mg, 1,20 mmol) en tolueno 10 (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno hasta 20 bar de CO en un autoclave, y se hizo reaccionar la mezcla durante
18 h a 110ºC. Se enfrió la m.r. hasta t.a. y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM, se lavó
con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa de FI [RP Vydac Denali C18 -10 µm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de
NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/MeOH]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. 15 Rendimiento: 9 mg del compuesto 72 (5%).
Ejemplo B11
Preparación del compuesto 65 20
imagen96
Se añadieron el producto intermedio 59 (135 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 0,039 mmol), X-Phos (37 mg, 0,078 mmol) y Cs2CO3 (379 mg, 1,16 mmol) a una disolución del producto intermedio 49 (79 mg, 0,37 mmol) en 225 metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió H2O y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo adicionalmente mediante HPLC preparativa de FI [RP Vydac Denali C18
30 -10 µm, 250 g, D.I. 5 cm); fase móvil: un gradiente de (disolución de NH4HCO3 al 0,25% en H2O)/CH3CN]. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 30 mg del compuesto 65 (16%).
Ejemplo B12
35 a) Preparación del compuesto 27
imagen97
40 Se añadieron el producto intermedio 42 (350 mg, 1,40 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,14 mmol), X-Phos (134 mg, 0,28 mmol) y Cs2CO3 (1,37 g, 4,22 mmol) a una disolución del producto intermedio 23 (478 mg, 1,41 mmol) en 2metil-2-propanol (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r. hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
45 de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo en DIPE, proporcionando 0,400 g del compuesto 27 (62%).
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07-10-2014
b) Preparación de los compuestos 28 y 29
imagen98
5 Se separó el compuesto 27 (330 mg) en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm). Fase móvil (CO2, MeOH con el 0,2% de 2-propilamina), para dar el compuesto 28 (80 mg, enantiómero R) y el compuesto 29 (70 mg, enantiómero S).
Ejemplo B14
10 Preparación del compuesto 34
imagen99
15 Se añadió MeOH (30 ml) a Pt/C al 5% (100 mg) bajo una atmósfera de N2. Posteriormente, se añadió el compuesto 20 (165 mg, 0,36 mmol) en una mezcla de HCl/isopropanol (6 N) (0,178 ml, 1,1 mmol). Se agitó la m.r. a 50ºC bajo una atmósfera de H2 hasta que se absorbieron 2 eq. de H2. Se retiró el catalizador por filtración sobre tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. Entonces se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se
20 concentraron a vacío, proporcionando 21 mg del compuesto 34 (56%).
Ejemplo B15
Preparación del compuesto 33 25
imagen100
Al compuesto 31 (110 mg, 0,24 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC se le añadió NaH (al 60% en aceite mineral; 9,4 mg,
0,24 mmol). Entonces se agitó la m.r. a 0ºC durante 10 min. Entonces se añadió yoduro de metilo (33,3 mg, 30 0,24 mmol) a la m.r., y entonces se permitió que se calentara la m.r. hasta t.a. Entonces se diluyó la m.r. con agua y
se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las
fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en dietil éter (5 ml) y se añadió gota a gota
una disol. de HCl 6 N en 2-propanol (1 ml) a la disolución con agitación. Entonces se recogió mediante filtración la 35 sal de HCl y se secó el producto a vacío para proporcionar 75 mg del compuesto 33 (.HCl; 66%).
Ejemplo B17
Preparación de los compuestos 66, 77 y 78 40
imagen101
N.º comp. 78 RO: +19,43º, 589 nm, 20ºC, 0,211% p/v, MeOH N.º comp. 77 RO: -20,33º, 589 nm, 20ºC, 0,231% p/v, MeOH
Se añadieron el producto intermedio 55 (2,477 g, 7,9 mmol), Pd2(dba)3 (687 mg, 0,75 mmol), X-Phos (715 mg, 1,5 mmol) y Cs2CO3 (7,33 g, 22,5 mmol) a una disolución del producto intermedio 23 (2,06 g, 8,3 mmol) en 2-metil-2propanol (100 ml) bajo una atmósfera de N2. Se calentó la m.r. a 110ºC durante 20 h. Entonces, se enfrió la m.r.
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hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secaron (MgSO4) las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH(NH3) desde 100/0 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se concentraron a vacío. Se trituró el residuo en DIPE, se filtró y se secó, proporcionando 3,00 g del compuesto 66
5 (rac). Se separó el compuesto 66 en sus enantiómeros mediante CFS preparativa (Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm; fase móvil: CO2, MeOH con el 0,2% de 2-propilamina), para dar 1,00 g del compuesto 78 y 1,01 g del compuesto 77.
Las tablas 1a, 1b, 1c y 1d enumeran los compuestos que se prepararon de manera análoga a uno de los ejemplos
10 anteriores. ‘Pr.’ se refiere al número de ejemplo según mediante qué protocolo se sintetizó el compuesto. ‘N.º comp.’ significa número del compuesto.
En el caso de que no se indique estereoquímica específica para un centro estereogénico de un compuesto, significa que el compuesto se obtuvo como mezcla de las formas R y S (RS).
15 En el caso de que no se indique forma de sal, se obtuvo el compuesto como base libre. Pueden obtenerse fácilmente las formas de sal de las bases libres tales como, por ejemplo, formas de sal de HCl, usando procedimientos típicos conocidos por los expertos en la técnica. En un procedimiento típico para la conversión en una forma de sal de HCl, por ejemplo, se disolvió la base libre en un disolvente tal como, por ejemplo, DIPE o Et2O,
20 y posteriormente se añadió gota a gota una disolución de HCl en un disolvente tal como 2-propanol o Et2O. La agitación durante un periodo de tiempo determinado, normalmente de aproximadamente 10 min, podría potenciar la velocidad de las reacciones.
Tabla 1a
N.º comp.
Pr. Het1 A1 A2 Za Rx Ry Rz Formas de sal
7
B7 imagen102 COCH3 CH CH Cl H H
19
B7 imagen102 COCH3 CH CH CH3 H F
6
B6 imagen102 COCH3 CH CH CF3 H F
10
B3 imagen102 COCH3 CH N CH3 H F
20
B7 imagen102 COCH3 CH CH H CF3 H
8
B3 imagen102 COCH3 CH N CF3 H H
22
B8.a imagen102 COCH3 CH N H CF3 H
11
B3 imagen102 COCH3 N N CH3 H F
186
B3 imagen102 COCH3 N N CH3 H F .HCl
23
B7 imagen102 COCH3 CH CH CF3 H H
24
B3 imagen102 CH CH CH CF3 H H
3
B3 imagen102 COCH3 CH CH CF3 H H
4
B4 imagen102 COCH3 CH CH CF3 H F
2
B2 imagen102 COCH3 CH CH Cl H H
12
B2 imagen102 COCH3 N N CH3 H F
187
B2 imagen102 COCH3 N N CH3 H F .HCl
74
B2 imagen102 COCH3 CH C-CH3 H H F
25
B2 imagen102 CF CH CH Cl H H
26
B2 imagen103 CH CH CH Cl H H
Tabla 1b (RO significa rotación óptica)
N.º comp.
Pr. Het1 A1 A2 L1 Zb Rx Ry Rz Formas de sal / Estereoquímica / RO
5
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H H F
27
B12.a imagen102 CONCH3 CH NH CH2 Cl H H
28
B12.b imagen102 COCH3 CH NH CH2 Cl H H (R)
29
B12.b imagen102 COCH3 CH NH CH2 Cl H H (S)
30
B1 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H F H
49
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 F H H
31
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 CF3 H H
17
B5 imagen102 COCH3 N NH CH2 CF3 H H
18
B5 imagen102 COCH3 N NH CH2 Cl H H
32
B14 imagen102 COCH3 CH NH CH2 CH3 H F
33
B15 imagen102 COCH3 CH NCH3 CH2 CF3 H H .HCl
9
B8.b imagen102 COCH3 CH NH NH CF3 H H
13
B8.c imagen102 COCH3 CH NH N-CH3 CF3 H H
14
B8.d imagen102 COCH3 CH NH N-C(=O)CH3 CF3 H H
47
B11 imagen102 COCH3 CH NH O CF3 H H
34
B14 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H CF3 H
35
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H OCH3 H .2HCl .H2O
50
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H H CF3
36
B9 imagen102 COCH3 CH (C=O)NH CH2 H H F
37
B5 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H
38
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 CF3 H H
39
B5 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H
15
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 CF3 H H
75
B1 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H
46
B1 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H
40
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H OCH3 H .1,8HCl .0,9 H2O
76
B11 imagen102 CH CH NH O Cl H H
66
B12.a o B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 Cl H H
77
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 Cl H H RO: -20,33º
78
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 Cl H H RO: +19,43º
87
B11 imagen102 COCH3 CH NH O Cl H H
79
B11 imagen102 COCH3 CH NH O Cl H H Enantiómero B
80
B11 imagen102 COCH3 CH NH O Cl H H Enantiómero A
81
B17 imagen102 CH CH NH CH2 F H F
86
B11 imagen102 CF CH NH O CF3 H H
65
B11 imagen102 COCH3 CH NH O CF3 H H
83
B11 imagen102 COCH3 CH NH O CF3 H H Enantiómero B
84
B11 imagen102 COCH3 CH NH O CF3 H H Enantiómero A
85
B11 imagen102 CH CH NH O CF3 H H
41
B5 imagen102 CH CH NH CH2 Cl H H
68
B12.b imagen102 CH CH NH CH2 Cl H H RO: +23,74º
73
B12.b imagen102 CH CH NH CH2 Cl H H RO: -18,39º
88
B11 imagen102 CF CH NH O Cl H H
43
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 CF3 H H
44
B5 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H F H
89
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H H CF3
91
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 CH3 H F
92
B11 imagen102 COCH3 CH NH O CH3 H F
90
B17 imagen102 CH CH NH CH2 CH3 H F
93
B17 imagen102 CH CH NH CH2 CH3 H F (R)
94
B17 imagen102 CH CH NH CH2 CH3 H F (S)
82
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 F H F
95
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 F H F Enantiómero B
96
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 F H F Enantiómero A
42
B5 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H
97
B17 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H RO: -42,07º
98
B17 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H RO: +40,65º
99
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 F H H
100
B11 imagen102 COCH3 CH NH O F H F
1
B1 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H H F
16
B1 imagen102 COCH3 N NH CH2 H H F
101
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH-CH3 H H F CIS (rac)
102
B17 imagen102 CF CH NH CH2 H OCH3 H
103
B17 imagen102 CH CH NH CH2 H OCH3 H
104
B17 imagen102 CaCH3 CH NH CH2 H F OCH3 1,3 HCl 2,3 H2O
105
B6 imagen102 CH CH NH CH2 H F OCH3 1,6 HCl 2,4 H2O
106
B17 imagen102 CH CH NH CH2 H OCH3 F
107
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H OCH3 F
111
B17 imagen102 COCH3 CH NH CH2 H imagen102 H
45
B1 imagen102 CH CH NH CH2 CF3 H H
Tabla 1c
N.º comp.
Pr. Estructura Forma de sal
21
B7 imagen104
181
B2 imagen105 1,5 HCl 1,7 H2O
62
BB1 imagen106 .HCl
63
B7 imagen107
72
B10 imagen108
48
B5 imagen109
51
B5 imagen110
1,8 HCl
52
B17
3 H2O
Tabla 1d
N.º comp.
Pr. A1 Zb Rx Ry Rq Rr Formas de sal/ estereoquímica
184
B17 CF CH2 F H H OCH3
185
B17 CH CH2 H F H OCH3
110
B17 COCH3 CH2 Cl H F H
116
B17 CH CH2 Cl H F H
144
B17 CH CH2 CH3 H H CF3
151
B17 COCH3 CH2 CH3 H H CF3
183
B17 CH CH2 F H H OCH3
172
B17 COCH3 CH2 F H H OCH3 1,7 HCl
182
B17 COCH3 CH2 F H H CF3
114
B17 CH CH2 F H H CF3
115
B17 COCH3 CH2 H OCR3 H F
PARTE ANALÍTICA 5 CL-EM (cromatografía de líquidos/espectrometría de masas)
Procedimiento general A
10 Se realizó la medición de CL usando un sistema Acquity UPLC (cromatografía de líquidos de resolución ultra-alta) (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55ºC), un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100
15 hasta 1000 en 0,18 segundos (s) usando un tiempo de permanencia de 0,02 s. El voltaje de la aguja capilar era de 3,5 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó N2 como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B
20 Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna (fijado a 40ºC, a menos que se indique lo contrario), un DAD y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un espectrómetro EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por
25 electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 1 s usando un tiempo de permanencia de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de fuente a 140ºC. Se usó N2 como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general C
Se realizó la medición de HPLC usando un módulo 1100 de Agilent que comprende una bomba, un DAD (longitud de onda de 220 nm), un calentador de columna y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación. Se fraccionó el flujo de la columna a un aparato MSD serie G1946C y G1956A de Agilent. Se configuró el detector de EM con API-ES (ionización por electropulverización a presión atmosférica). Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000. El voltaje de la aguja capilar era de 2500 V para el modo de ionización positiva y de 3000 V para el modo de ionización negativa. El voltaje de fragmentación era de 50
V. Se mantuvo la temperatura del gas de secado a 350ºC a un flujo de 10 l/min.
Método de CL-EM 1
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC de fase inversa en una columna C18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/minuto (min). Se usaron 2 fases móviles (acetato de amonio (NH4OAc) 25 mM CH3CN 95/5; fase móvil B: CH3CN) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,3 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl. El voltaje de cono era de 30 V para el modo de ionización positiva y de 30 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 2
Además del procedimiento general B: Se fijó el calentador de columna a 40ºC. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 1% de A y el 99% de B en 1 min y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 3
Además del procedimiento general B: Se fijó el calentador de columna a 40ºC. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: el 95% de NH4OAc 25 mM + el 5% de CH3CN; fase móvil B: CH3CN; fase móvil C: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 min, hasta el 1% de A y el 99% de B en 0,5 min y se mantuvieron estas condiciones durante 1 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa
Método de CL-EM 4
Además del procedimiento general B: Se fijó el calentador de columna a 45ºC. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon 2 fases móviles (fase móvil A: el 70% de MeOH + el 30% de H2O; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 9 min y se mantuvieron estas condiciones durante 3 min. Se usó un volumen de inyección de 10 µl. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método de CL-EM 5
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo UPLC de fase inversa en una columna BEH C18 (1,7 µm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron 2 fases móviles (ácido fórmico al 0,1% en H2O/MeOH 95/5; fase móvil B: MeOH) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 min y se mantuvo durante 0,2 min. Se usó un volumen de inyección de 0,5 µl.
El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Puntos de fusión
A menos que se mencione de otro modo, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un instrumento DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. La temperatura máxima fue de 400ºC. Los valores son valores máximos.
Se muestran los resultados de las mediciones analíticas en la tabla 2a.
Tabla 2a: Tiempo de retención (Rt) en min, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de CL-EM y p.f. (punto de fusión en ºC). (n.d. significa no determinado)
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
1
1,16 430 1 207,1
2
1,25 442 1 186,7
3
5,81 466 2 195,5
4
1,32 484 1 n.d.
0,97
419 1 n.d.
6
1,07 483 1 238,4
7
1,04 431 1 235,0
8
1,32 466 1 206,9
9
5,28 470 2 248,0
0,99
430 1 n.d.
11
1,01 431 1 278,9
12
1,12 442 1 268,2
13
1,05 484 1 n.d.
14
0,86 512 1 n.d.
1,02
470 1 233,2
16
1,06 431 1 n.d.
17
1,08 470 1 n.d.
18
1,04 436 1 n.d.
19
6,20 429 2 n.d.
1,15
465 1 175,0
21
1,09 465 1 n.d.
22
1,16 466 1 199,0
23
1,12 466 1 220,3
24
1,14 436 1 n.d.
1,12
430 1 251,0
26
1,17 426 1 228,1
27
1,01 435 1 n.d.
28
1,01 435 1 195,0
29
1,02 435 1 193,2
0,98
419 1 200,6
31
1,06 469 1 187,9
32
1,01 433 1 249,0
33
1,12 483 1 n.d.
34
1,05 469 1 224,9
5,96
431 4 163,0
36
4,70 447 3 n.d.
37
6,07 440 2 207,4
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
38
1,12 470 1 258,5
39
1,12 440 1 162,0
40
1,04 442 1 n.d.
41
1,10 416 1 227,2
42
1,13 450 1 n.d.
43
1,13 480 1 n.d.
44
1,05 430 1 170,1
45
1,18 464 1 n.d.
46
1,12 436 1 n.d.
47
0,90 471 5 202,9
48
6,72 487 4 204,4
49
0,97 419 1 188,3
50
1,07 469 1 229,7
51
1,05 469 1 n.d.
52
1,03 480 5 n.d.
62
1,13 480 1 n.d.
63
7,15 483 4 n.d.
65
5,93 482 2 n.d.
68
1,10 416 1 n.d.
72
5,79 459 2 n.d.
73
1,10 416 1 n.d.
74
1,14 440 1 n.d.
75
1,10 436 1 240,4
76
1,00 418 1 216,1
77
1,09 446 1 167,9
78
1,09 446 1 169,0
79
1,01 448 1 n.d.
80
1,02 448 1 n.d.
81
1,05 418 1 193,7
82
1,06 448 1 192,7
83
1,07 482 1 139,5
84
1,07 482 1 89,6
85
1,05 452 1 n.d.
86
0,97 470 5 n.d.
87
0,87 448 5 181,3
88
1,05 436 1 n.d.
89
1,14 480 1 n.d.
90
1,08 414 1 153,9
91
1,09 444 1 161,4
92
1,03 446 1 201,9
N.º comp.
Rt [M+H]+ Método de CL-EM p.f. (ºC)
93
1,07 414 1 n.d.
94
1,07 414 1 n.d.
95
1,06 448 1 n.d.
96
1,06 448 1 n.d.
97
1,14 450 1 n.d.
98
1,14 450 1 157,1
99
1,04 430 1 214,9
100
0,98 450 1 217,2
101
0,98 444 5 122,1
102
1,07 430 1 148,4
103
1,01 412 1 221,6
104
1,03 460 1 n.d.
105
1,01 430 1 n.d.
106
1,03 430 1 150,6
107
1,03 460 1 147,4
110
1,09 464 1 174,0
111
n.d. n.d. - n.d.
114
1,14 468 1 194,4
115
6,61 460 1 n.d.
116
1,08 434 1 234,4
144
1,16 464 1 n.d.
151
1,16 494 1 146,8
172
1,05 460 1 n.d.
181
1,23 483 1 n.d.
182
1,14 496 1 173,1
183
6,22 430 4 204,6
184
1,09 448 1 221,5
185
1,05 430 1 175,1
186
1,02 431 1 n.d.
187
1,12 442 1 n.d.
Para el N.º comp. 66, se detectó el pico de [M-H]-: Rt 1,10; [M-H]-444; método de CL-EM 1; punto de fusión: 176,6ºC.
5 Rotación óptica (RO)
Se midió la rotación óptica usando un polarímetro 341 de Perkin Elmer. [α]D20 indica la rotación óptica medida con luz a la longitud de onda (λ) de 365 nm o 589 nm, a una temperatura de 20ºC. El camino óptico de la celda es de 1 dm. Detrás del valor real, se mencionan la longitud de onda (λ) en nm, la concentración (conc.) y el disolvente de
10 la disolución que se usó para medir la rotación óptica.
Tabla 2b: Rotación óptica CFS-EM
N.º comp.
[α]D 20 imagen111 Conc. disolvente
28
+45,94º 365 0,3004% p/v MeOH
N.º comp.
[α]D 20 imagen112 Conc. disolvente
29
-42,61º 365 0,3168% p/v MeOH
68
+23,74º 589 0,4296% p/v DMF
73
-18,39º 589 0,3806% p/v DMF
77
-20,33º 589 0,2312% p/v MeOH
78
+19,43º 589 0,2110% p/v MeOH
93
-33,53 589 0,3460% p/v MeOH
94
+33,46 589 0,3586% p/v MeOH
97
-42,07º 589 0,3518% p/v MeOH
98
+40,65º 589 0,3616% p/v MeOH
Para CFS-EM, se usó un sistema de CFS analítico de Berger Instruments (Newark, DE, EE.UU.) que comprende un
5 módulo de control de bomba dual (FCM-1200) para el suministro de CO2 y modificador, un módulo de control térmico para el calentamiento de columna (TCM2100) con control de temperatura en el intervalo de 1-150ºC y válvulas de selección de columna (Valco, VICI, Houston, TX, EE.UU.) para 6 columnas diferentes. El detector de red de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) está equipado con una celda de flujo de alta presión (hasta 400 bar) y configurado con un inyector automático CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EE.UU.). Un
10 espectrómetro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, EE.UU.) con una interfaz de electropulverización Z ortogonal está acoplado con el sistema de CFS. Se realizaron el control de instrumentos, la recogida y el procesamiento de datos con una plataforma integrada que consistía en el software Masslynx y el software ProNTo de CFS.
N.º comp. 83-84: Se llevó a cabo CFS-EM en una columna OD-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd)
15 con una velocidad de flujo de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH que contenía el 0,2 % de iPrNH2). En primer lugar se mantuvo el 25% de B durante 18 min. Luego se aplicó un gradiente desde el 25% de B hasta el 50% de B en 2,5 min y se mantuvo durante 4,1 min. Se fijó la temperatura de columna a 50ºC. En estas condiciones, el n.º comp. 84 (‘enantiómero A’) tenía un Rt más corto en la columna que el n.º comp. 83 (‘enantiómero B’). Se comparó la medición frente a la mezcla racémica.
20 N.º comp. 95-96: Se llevó a cabo CFS-EM en una columna OJ-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con una velocidad de flujo de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH que contenía el 0,2 % de iPrNH2). En primer lugar se mantuvo el 25% de B durante 18 min. Luego se aplicó un gradiente desde el 25% de B hasta el 50% de B en 2,5 min y se mantuvo durante 4,1 min. Se fijó la temperatura de columna a
25 50ºC. En estas condiciones, el n.º comp. 96 (‘enantiómero A’) tenía un Rt más corto en la columna que el n.º comp. 95 (‘enantiómero B’). Se comparó la medición frente a la mezcla racémica.
N.º comp. 79-80: Se llevó a cabo CFS-EM en una columna OJ-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con una velocidad de flujo de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH que
30 contenía el 0,2 % de iPrNH2). Se mantuvo el 35% de B durante 15 min. Se fijó la temperatura de columna a 50ºC. En estas condiciones, el n.º comp. 80 (‘enantiómero A’) tenía un Rt más corto en la columna que el n.º comp. 79 (‘enantiómero B’). Se comparó la medición frente a la mezcla racémica.
RMN
35 Para varios compuestos, se registraron los espectros de 1H-RMN en un espectrómetro Bruker DPX-360, en un espectrómetro Bruker DPX-400 o en un espectrómetro Bruker Avance 600 con secuencias de pulso convencionales, funcionando a 360 MHz, 400 MHz y 600 MHz respectivamente, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCl3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6-sulfóxido) como disolventes. Los desplazamientos químicos (δ) se
40 notifican en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno.
N.º comp.
Resultado de RMN
1
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,96-2,14 (m, 2 H) 2,17 -2,25 (m, 1 H) 2,29 -2,40 (m, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,12-4,27 (m, 3 H) 6,68 (s, 1 H) 6,94 (dd, J=8,23, 2,01 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,16 (dd, J=8,78, 5,12 Hz, 2 H) 7,21-7,35 (m, 4 H) 8,46 (d, J=5,12 Hz, 1 H)
2
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,48 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 7,15 (t, J=7,27, 6,86 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J=8,07, 1,61 Hz, 1 H) 7,28-7,39 (m, 3 H) 7,42-7,57 (m, 2 H) 7,60 (dd, J=7,27, 1,21 Hz, 1 H) 7,61-7,64 (m, 2 H) 7,66 (d, J=1,61 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=4,84 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=6,86, 1,21 Hz, 1 H) 9,96 (s, 1 H)
3
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 7,16 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J=8,60, 2,01 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=6,95 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,71 (t, J=7,68 Hz, 1 H) 7,80 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,87 (dd, J=6,59, 1,10 Hz, 1 H) 10,00 (s, 1 H)
4
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,49 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 6,96 (dd, J=8,60, 2,38 Hz, 1 H) 7,00 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,32-7,43 (m, 2 H) 7,48 -7,61 (m, 3 H) 7,65 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,51 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H)
5
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87-2,11 (m, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 2,17-2,27 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 4,13 (t, J=5,67 Hz, 2 H) 4,25 (dd, J=8,97, 5,67 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,07-7,22 (m, 4 H) 7,25-7,33 (m, 2 H) 7,38 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H)
6
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 3,75 (s, 3 H) 7,01 (s, 1 H) 7,14 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 7,19-7,26 (m, 2 H) 7,51 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,65-7,71 (m, 2 H) 7,83 (dd, J=8,96, 2,01 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=6,59, 0,73 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H)
7
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 7,01 (s, 1 H), 7,15 (t, J=7,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 2 H), 7,44-7,54 (m, 2 H), 7,60 (dd, J=7,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,61-7,64 (m, 3 H), 7,69 (s, 1 H), 8,86 (dd, J=6,7, 1,2 Hz, 1 H), 9,95 (s, 1 H)
8
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 7,04 (s, 1 H) 7,23 (dd, J=8,78, 1,83 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,74-7,89 (m, 3 H) 7,97 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 8,98 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 10,23 (s, 1 H)
9
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (s, 3 H) 3,22-3,32 (m, 1 H) 3,32-3,42 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 4,04 -4,13 (m, 1 H) 4,13-4,24 (m, 1 H) 5,33 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,07 (dd, J=8,48, 2,02 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,49-7,57 (m, 2 H) 7,61 (d, J=0,81 Hz, 1 H) 7,64 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 9,34 (s, 1 H)
10
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 6,87 (s, 1 H) 7,00-7,11 (m, 3 H) 7,17 (s, 1 H) 7,20 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,73 (dd, J=8,42, 5,85 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=4,39, 0,73 Hz, 1 H) 8,41 (dd, J=4,39, 0,73 Hz, 1 H)
11
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,30 (d, J=1,10 Hz, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,89 (t, J=1,10 Hz, 1 H) 7,027,13 (m, 2 H) 7,58 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=1,46 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,73 (dd, J=8,23, 6,04 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=4,39 Hz, 1 H)
12
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,43 (s, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 7,03-7,13 (m, 2 H) 7,33 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,71-7,76 (m, 2 H) 7,81 (d, 1 H) 8,23 (dd, J=4,39, 0,73 Hz, 1 H) 8,44 (dd, J=4,39, 0,73 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=5,12 Hz, 1 H)
13
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 (d, J=0,81 Hz, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 3,05 (td, J=12,11, 4,04 Hz, 1 H) 3,34 (dd, J=12,11, 4,04 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 4,17 (dd, J=12,11, 3,43 Hz, 1 H) 4,30 (td, J=12,11, 4,44 Hz, 1 H) 4,69 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,02 (dd, J=8,88, 2,22 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=8,88 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=2,22 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=7,47 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=1,21 Hz, 1 H) 7,59-7,72 (m, 2 H) 7,76 (d, J=7,67 Hz, 1 H) 9,42 (s, 1 H)
14
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,85-3,94 (m, 1 H), 4,22-4,35 (m, 2 H), 4,38 (d, J=14,9 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,07-7,13 (m, 2 H), 7,35 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,49-7,57 (m, 2 H), 7,60 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1 H)
15
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,84-2,00 (m, 1 H) 2,08-2,34 (m, 2 H) 2,39-2,47 (m, 1 H) 2,48 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,16-4,36 (m, 2 H) 4,57 (dd, J=9,51, 5,85 Hz, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,84 (dd, J=8,42, 1,83 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,47-7,53 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H)
16
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,87-2,47 (m, 4 H) 2,59 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 4,16-4,27 (m, 3 H) 7,04 (t, J=8,60 Hz, 2 H) 7,11-7,19 (m, 2 H) 7,29-7,34 (m, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,56 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,05 Hz, 1 H) 8,42 -8,53 (m, 1 H)
19
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 7,02 (s, 1 H) 7,07-7,18 (m, 2 H) 7,197,30 (m, 3 H) 7,43 (dd, J=8,4, 5,9 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=7,3, 1,1 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 8,84 (dd, J=6,6, 0,7 Hz, 1 H) 9,96 (s, 1 H)
28
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,99-2,25 (m, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 2,31-2,42 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,22 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 4,64 (t, J=6,6 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 6,90 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 6,95-7,04 (m, 1 H) 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,17-7,25 (m, 2 H) 7,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,38-7,46 (m, 1 H) 7,59 (s, 1 H)
31
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,85-2,00 (m, 1 H) 2,08 -2,23 (m, 1 H) 2,23-2,34 (m, 4 H) 2,39-2,51 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 4,15-4,33 (m, 2 H) 4,57 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 6,83 (t, J=1,1 Hz, 1 H) 6,87 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H) 7,06-7,15 (m, 2 H) 7,33 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,50 (t, J=7,1 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=1,1 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1 H)
41
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,97-2,25 (m, 3 H) 2,30-2,41 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 4,23 (t, J=5,85 Hz, 2 H) 4,65 (t, J=6,40 Hz, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 6,92-7,02 (m, 1 H) 7,17-7,25 (m, 2 H) 7,29 (dd, J=5,49, 1,46 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,38-7,46 (m, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,59 (m, 2 H) 8,49 (d, J=5,49 Hz, 1 H)
42
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,85-1,99 (m, 1 H) 2,08-2,22 (m, 1 H) 2,22-2,33 (m, 1 H) 2,38-2,50 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 4,18-4,36 (m, 2 H) 4,58 (dd, J=9,1, 5,9 Hz, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=5,1, 1,8 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,39 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,45-7,54 (m, 3 H) 7,55-7,63 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
43
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,86-2,00 (m, 1 H) 2,06-2,22 (m, 1 H) 2,22-2,35 (m, 1 H) 2,38-2,51 (m, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,16-4,36 (m, 2 H) 4,58 (dd, J=9,1, 5,9 Hz, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 6,92 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,26 -7,29 (m, 1 H) 7,29-7,33 (m, 2 H) 7,39 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,50 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
62
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01-2,19 (m, 1 H) 2,39-2,48 (m, 1 H) 2,74 (s, 3 H) 3,03 (dd, J=16,6, 4,9 Hz, 1 H) 3,14 (dd, J=16,6, 11,2 Hz, 1 H) 3,40-3,58 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 4,09-4,21 (m, 1 H) 4,22-4,31 (m, 1 H) 7,39 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,46-7,55 (m, 2 H) 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,69-7,80 (m, 2 H) 7,80-7,87 (m, 1 H) 8,05 (dd, J=6,4, 1,6 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 9,86 (s, 1 H)
65
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,58 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,14-4,31 (m, 2 H) 4,35-4,55 (m, 2 H) 6,14 (s, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,92 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 7,19-7,35 (m, 4 H) 7,40 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,45-7,64 (m, 2 H) 7,77 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
66
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,98-2,25 (m, 3 H) 2,27-2,45 (m, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,22 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 4,65 (t, J=6,6 Hz, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 6,95 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1 H) 6,98-7,04 (m, 1 H) 7,18-7,35 (m, 6 H) 7,36-7,46 (m, 1 H) 8,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
68
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,98-2,24 (m, 3 H) 2,28-2,42 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 4,23 (t, J=5,85 Hz, 2 H) 4,65 (t, J=6,40 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 6,92 -7,02 (m, 1 H) 7,18-7,25 (m, 2 H) 7,29 (dd, J=5,49, 1,46 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,38 -7,45 (m, 1 H) 7,51 (m, 2 H) 7,59 (m, 2 H) 8,48 (d, J=5,49 Hz, 1 H)
73
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,98-2,24 (m, 3 H) 2,28-2,45 (m, 1 H) 2,61 (s, 3 H) 4,23 (t, J=5,85 Hz, 2 H) 4,66 (t, J=6,40 Hz, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 6,93-7,04 (m, 1 H) 7,17-7,25 (m, 2 H) 7,29 (dd, J=5,49, 1,46 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,38-7,45 (m, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,59 (m, 2 H) 8,49 (d, J=5,49 Hz, 1 H)
75
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,83-2,00 (m, 1 H) 2,06-2,23 (m, 1 H) 2,23-2,35 (m, 1 H) 2,37-2,52 (m, 1 H) 4,174,36 (m, 2 H) 4,58 (dd, J=9,1, 5,9 Hz, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,35-7,42 (m, 1 H) 7,45-7,54 (m, 5 H) 7,57-7,65 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=5,5 Hz, 2 H)
78
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,99-2,26 (m, 3 H) 2,28-2,44 (m, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,22 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 4,65 (t, J=6,6 Hz, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,95 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 6,97-7,04 (m, 1 H) 7,19-7,25 (m, 3 H) 7,28 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1 H) 7,30-7,34 (m, 2 H) 7,36-7,46 (m, 1 H) 8,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
81
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,91-2,07 (m, 1 H) 2,08-2,27 (m, 2 H) 2,27-2,39 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 4,09-4,33 (m, 2 H) 4,41 (dd, J=8,2, 6,0 Hz, 1 H) 6,68 (s, 1 H) 6,79-6,90 (m, 2 H) 6,98-7,09 (m, 1 H) 7,29 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,45-7,55 (m, 2 H) 7,55-7,63 (m, 2 H) 8,49 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
82
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,94-2,07 (m, 1 H) 2,07-2,26 (m, 2 H) 2,27-2,39 (m, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,08-4,30 (m, 2 H) 4,41 (dd, J=8,4, 5,9 Hz, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 6,80-6,89 (m, 2 H) 6,95 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 6,98-7,11 (m, 1 H) 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,26-7,29 (m, 1 H) 7,29-7,33 (m, 2 H) 8,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
87
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 2,58 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,14-4,28 (m, 2 H) 4,33-4,46 (m, 2 H) 6,20 (s, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,94 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 7,22-7,39 (m, 7 H) 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
90
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,84-1,99 (m, 1 H) 2,00-2,15 (m, 1 H) 2,15-2,34 (m, 2 H) 2,38 (s, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 4,23 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 4,31-4,40 (m, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 6,81-6,88 (m, 2 H) 6,92 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=5,5, 1,1 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,46-7,55 (m, 2 H) 7,55-7,63 (m, 2 H) 8,49 (d, J=5,1 Hz, 1 H)
91
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,82-1,99 (m, 1 H) 1,99-2,16 (m, 1 H) 2,16-2,35 (m, 2 H) 2,38 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,22 (t, J=5,9 Hz, 2 H) 4,35 (dd, J=7,7, 5,9 Hz, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 6,83-6,88 (m, 2 H) 6,89-6,98 (m, 2 H) 7,19-7,34 (m, 4 H) 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1 H)
98
(360 MHz, CDCl3) δ ppm 1,80-2,02 (m, 1 H) 2,05-2,22 (m, 1 H) 2,22-2,34 (m, 1 H) 2,36-2,51 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 4,10-4,36 (m, 2 H) 4,58 (dd, J=8,8, 5,9 Hz, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J=5,1, 1,8 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,39 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,45 -7,53 (m, 3 H) 7,54-7,62 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1 H)
181
(360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42-1,60 (m, 1 H) 1,65-1,81 (m, 1 H) 1,81-1,91 (m, 1 H) 1,96-2,09 (m, 1 H) 2,61-2,73 (m, 1 H) 2,74 (s, 3 H) 2,76-2,87 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,14-4,23 (m, 1 H) 4,35-4,46 (m, 1 H) 6,897,01 (m, 2 H) 7,43 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=6,6, 1,8 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,39 (dd, J=5,9, 1,5 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 10,18 (s, 1 H)
FARMACOLOGÍA
A) Examen de los compuestos de la invención para determinar la actividad moduladora de γ-secretasa
5 Se llevó a cabo el examen usando células SKNBE2 que llevaban la APP 695 – silvestre, hechas crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (n.º de cat. 10371-029) que contenía suero al 5%/Fe complementado con el 1% de aminoácidos no esenciales, 1-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades/ml) en estreptomicina 50 µg/ml. Se
10 hicieron crecer las células hasta casi la confluencia.
Se realizó el examen usando una modificación del ensayo descrito en Citron et al. (1997) Nature Medicine 3: 67. En resumen, se sembraron en placa células en una placa de 384 pocillos a 104 células/pocillo en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) complementado con el 1% de glutamina (Invitrogen, 25030-024), el 1% de aminoácidos no esenciales
15 (NEAA), penicilina 50 U/ml en estreptomicina 50 µg/ml en presencia de compuesto de prueba a diferentes concentraciones de prueba. Se incubó la mezcla de células/compuesto durante la noche a 37ºC, el 5% de CO2. El siguiente día se sometieron a ensayo los medios mediante dos inmunoensayos de tipo sándwich, para determinar Aβ42y Aβ total.
20 Se cuantificaron las concentraciones de Aβ total y Aβ42 en el sobrenadante celular usando la tecnología Aphalisa (Perkin Elmer). Alphalisa es un ensayo de tipo sándwich que usa anticuerpo biotinilado unido a perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y anticuerpo conjugado con perlas aceptoras. En presencia de antígeno, las perlas entran en proximidad estrecha. La excitación de las perlas donadoras provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que desencadenan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado
25 emisión de luz. Para cuantificar la cantidad de Aβ42 en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico frente al extremo C-terminal de Aβ42 (JRF/cAβ42/26) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico frente al extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) para reaccionar con las perlas donadoras. Para cuantificar la cantidad de Aβ total en el sobrenadante celular, se acopló anticuerpo monoclonal específico frente al extremo N-terminal de Aβ (JRF/AβN/25) a las perlas receptoras y se usó anticuerpo biotinilado específico
30 frente a la región media de Aβ (4G8 biotinilado) para reaccionar con las perlas donadoras.
Para obtener los valores notificados en la tabla 3, se calcularon los datos como el porcentaje de la cantidad máxima de amiloide beta 42 medida en ausencia del compuesto de prueba. Se analizaron las curvas de dosis-respuesta sigmoideas usando análisis de regresión no lineal representándose gráficamente el porcentaje del control frente al
35 log de la concentración del compuesto. Se usó una ecuación de 4 parámetros para determinar la CI50.
Tabla 3
N.º comp.
CI50 de Aimagen11342 (imagen114M) CI50 de Aimagen115total (imagen116M)
1
0,016 7,762
2
0,007 > 10
3
0,019 > 10
4
0,022 > 10
5
0,018 > 10
6
0,007 7,41
7
0,007 > 10
8
0,032 7,59
9
0,065 > 10
10
0,009 > 10
N.º comp.
CI50 de Aimagen11742 (imagen118M) CI50 de Aimagen119total (imagen120M)
11
n.d. n.d.
12
n.d. n.d.
13
0,009 7,762
14
0,066 > 10
15
0,079 > 10
16
0,363 > 10
17
0,295 > 10
18
0,112 > 10
19
0,004 3,72
20
0,005 5,89
21
0,115 > 10
22
0,040 7,586
23
0,013 > 10
24
0,126 > 10
25
0,015 > 10
26
0,043 > 10
27
0,014 8,51
28
0,016 5,13
29
0,025 > 10
30
0,049 > 10
31
0,013 5,75
32
0,012 9,333
33
4,467 > 10
34
0,010 7,586
35
0,031 > 10
36
0,501 > 10
37
0,174 6,31
38
0,029 > 10
39
0,110 8,13
40
0,039 > 10
41
0,028 > 10
42
0,023 > 10
43
0,016 7,08
44
0,039 > 10
45
0,145 > 10
46
5,248 > 10
47
0,055 > 10
48
0,030 5,75
49
0,029 > 10
50
0,019 8,13
N.º comp.
CI50 de Aimagen12142 (imagen122M) CI50 de Aimagen123total (imagen124M)
51
0,062 > 10
52
0,182 10
62
0,123 > 10
63
0,019 8,13
65
0,052 > 10
66
0,035 9,12
68
0,043 > 10
72
0,023 4,571
73
0,044 > 10
74
0,015 7,41
75
0,257 > 10
76
0,046 > 10
77
0,040 > 10
78
0,032 > 10
79
0,071 > 10
80
0,036 > 10
81
0,069 > 10
82
0,039 > 10
83
0,095 > 10
84
0,042 > 10
85
0,044 > 10
86
0,048 > 10
87
0,035 > 10
88
0,036 9,33
89
0,032 9,12
90
0,056 > 10
91
0,025 8,51
92
0,021 > 10
93
0,043 > 10
94
0,056 > 10
95
0,045 > 10
96
0,022 > 10
97
0,046 > 10
98
0,047 > 10
99
0,050 > 10
100
0,036 > 10
101
0,044 > 10
102
0,029 > 10
103
0,059 > 10
104
0,056 > 10
N.º comp.
CI50 de Aimagen12542 (imagen126M) CI50 de Aimagen127total (imagen128M)
105
0,056 > 10
106
0,040 > 15
107
0,032 > 15
110
0,050 > 10
111
0,056 > 10
114
0,041 > 10
115
0,041 > 10
116
0,071 > 10
144
0,028 > 10
151
0,031 7,08
172
0,038 > 10
181
0,016 3,98
182
0,044 > 10
183
0,041 > 10
184
0,023 > 10
185
0,028 > 10
186
1,096 > 10
187
1,622 > 10
B) Demonstración de la eficacia in vivo
Pueden usarse agentes que reducen Aβ42 de la invención para tratar EA en mamíferos tales como seres humanos o
5 alternativamente que demuestran eficacia en modelos animales tales como, pero sin limitarse a, el ratón, la rata o la cobaya. Al mamífero puede no habérsele diagnosticado EA, o puede no tener una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico de manera que sobreproduce y finalmente deposita Aβ de una manera similar a la observada en seres humanos aquejados de EA.
10 Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 de cualquier forma convencional usando cualquier método convencional. Por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes que reducen Aβ42 pueden estar en forma de líquido, comprimidos o cápsulas que se toman por vía oral o mediante inyección. Pueden administrarse agentes que reducen Aβ42 a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Aβ42 en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.
15 Para determinar si la administración aguda de un agente que reduce Aβ42 reduciría los niveles de Aβ42 in vivo, se usaron roedores no transgénicos, por ejemplo ratones o ratas. Se examinaron los animales tratados con el agente que reduce Aβ42 y se compararon los no tratados o tratados con vehículo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Aβ42 soluble y Aβ total mediante técnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de
20 tratamiento variaron desde horas hasta días y se ajustaron basándose en los resultados de la reducción de Aβ42 una vez que pudo establecerse un transcurso de tiempo del comienzo del efecto.
Se muestra un protocolo típico para medir la reducción de Aβ42 in vivo pero es sólo una de las muchas variaciones que podrían usarse para optimizar los niveles de Aβ detectable. Por ejemplo, se formularon compuestos que
25 reducen Aβ42 en el 20% de Captisol® (un sulfobutil éter de β-ciclodextrina) en agua o hidroxipropil-β-ciclodextrina al 20%. Se administraron los agentes que reducen Aβ42 como una única dosis oral o por cualquier vía de administración aceptable a animales en ayuno durante la noche. Tras 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Aβ42.
30 Se recogió sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de recogida tratados con EDTA. Se centrifugó la sangre a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4ºC y se recuperó el plasma y se congeló instantáneamente para su análisis posterior. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. Se almacenó el hemisferio izquierdo a -18ºC para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de prueba. Se enjuagó el hemisferio derecho con tampón de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se congeló inmediatamente en nieve carbónica y se almacenó a -80ºC hasta su homogeneización para los ensayos bioquímicos.
Se resuspendieron los cerebros de ratón de animales no transgénicos en 8 volúmenes de DEA (dietilamina) al
5 0,4%/NaCl 50 mM que contenía inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo para 0,158 g de cerebro, se añaden 1,264 ml de DEA al 0,4%. Se homogeneizaron todas las muestras en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando matriz de lisis D (MPBio n.º 6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Se centrifugaron los homogeneizados a 221.300 x g durante 50 min. Entonces se transfirieron los sobrenadantes de alta velocidad resultantes a tubos Eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes del
10 sobrenadante con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usó para cuantificar Aβ total y Aβ42.
Para cuantificar la cantidad de Aβ total y Aβ42 en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se usaron kits de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas. En resumen, se prepararon los patrones (una dilución de Aβ140 y Aβ1-42 sintéticos, Bachem) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, oscilando las concentraciones
15 finales entre 10000 y 0,3 pg/ml. Se incubaron conjuntamente las muestras y los patrones con anticuerpo N-terminal marcado con HRPO para la detección de Aβ42 y con el anticuerpo frente a dominio central biotinilado 4G8 para la detección de Aβ total. Entonces se añadieron 50 µl de las mezclas de conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa recubierta con anticuerpo (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal de Aβ42, anticuerpo JRF/cAβ42/46, para la detección de Aβ42 y el extremo N-terminal de Aβ, anticuerpo JRF/rAβ/2, para la
20 detección de Aβ total). Se dejó incubar la placa durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo anticuerpo-amiloide. Tras esta incubación y etapas de lavado posteriores, se terminó el ELISA para la cuantificación de Aβ42 mediante la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura cinética después de 10 a 15 min (excitación 320 nm /emisión 420 nm).
25 Para la detección de Aβ total, se añadió un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 60 min después por una etapa de lavado adicional y la adición de sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu según las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizó una lectura cinética después de 10 a 15 min (excitación 320 nm /emisión 420 nm).
30 En este modelo, sería ventajosa al menos una reducción del 20% de Aβ42 en comparación con animales no tratados.
Se muestran los resultados en la tabla 4 (dosificación oral de dosis de 30 mg/kg) (valor para animales no tratados 35 como control (Ctrl) se fijó a 100):
N.º comp.
Media de Aimagen12942 (% frente al Ctrl) Media de Aimagen130total (% frente al Ctrl)
3
75 95
13
93 100
14
101 119
43
71 87
42
58 83
31
83 96
52
45 112
46
61 98
41
54 102
58
88 89
54
46 88
28
81 93
29
99 98
59
69 94
65
64 101
66
54 92
67
60 89
N.º comp.
Media de Aimagen13142 (% frente al Ctrl) Media de Aimagen132total (% frente al Ctrl)
68
51 90
73
55 99
69
63 97
82
47 89
81
41 84
140
83 86
141
78 98
185
52 96
90
38 83
91
51 92
105
51 99
160
77 83
133
67 94
87
48 89
108
70 94
109
85 117
78
46 103
C) Ejemplos de composición
“Principio activo (p.a.)” tal como se usa a lo largo de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), 5 incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
10 1. Comprimidos
Principio activo de 5 a 50 mg Fosfato de dicalcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de patata hasta 200 mg
2. Suspensión
15 Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio; 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Composición inyectable
20 Se prepara una composición parenteral agitando el 1,5% (peso/volumen) de principio activo en disolución de NaCl al 0,9% o en propilenglicol al 10% en volumen en agua.
4. Pomada
25 Principio activo de 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Vaselina blanca 15 g Agua hasta 100 g En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4)
    imagen2
    R3 es alquilo C1-4;
    15 R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
    20 R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Xa es CH o N; 25 XbesOoS; A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 30
    L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7)
    35 --(CH2)m-n-Y-(CH2)n--(b-1); --(CH2)n-Y-(CH2)m-n --(b-2); 40 --CH=CH-CH=CH--(b-3); --CH=CH-N=CH--(b-4); --CH=N-CH=CH--(b-5); 45 --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil--(b-6); --(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil--(b-7); 50 en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
    en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, (C=O)arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    en las que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;
    en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y
    en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=O)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    m representa 3 ó 4;
    n representa 1;
    q representa 3, 4, 5 ó 6;
    r representa 0, 1, 2 ó 3; en la que cada arilo1 representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno
    o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e , morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
    cada R12d, R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    cada R13d, R13e y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;
    o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;
    siempre que el compuesto no sea 5-(4-metoxifenil)-N-[4-(5-oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5-(4metoxifenil)-N-[4-(3-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina o 5-(4-metoxifenil)-N-[6-(1H-pirazol-4-il)-3piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-amina.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
    imagen3
    arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del
    5 grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
    10 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)
    imagen4
    15 R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
    20 R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    Xa es CH o N; 25 Xb es O o S;
    A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;
    30 A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;
    L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), 35 (b-5), (b-6) o (b-7)
    --(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1);
    --(CH2)n-Y-(CH2)m-n --(b-2); 40 --CH=CH-CH=CH--(b-3);
    --CH=CH-N=CH-- (b-4);
    45 --CH=N-CH=CH-- (b-5);
    --(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil--(b-6);
    --(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil--(b-7); 50 en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
    en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo 55 que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo C14, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=O)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    m representa 3 ó 4;
    n representa 1;
    q representa 3, 4, 5 ó 6;
    r representa 0, 1, 2 ó 3;
    arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4;
    cada R12d, R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
    cada R13d, R13e y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7.
  3. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3); R3 es alquilo C1-4; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7a es hidrógeno o alquilo C1-4; R7b es hidrógeno, alquiloxilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R7c es hidrógeno o alquilo C1-4; Xa es CH o N; Xb es O; A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2 es CH oN; A3 y A4 sonCH; L1 es carbonilo, NR10, NH-(C=O) o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--, en el que --R1-R2-L2--se selecciona del grupo que consiste en --CH=CH-CH=C(aril1)--, --CH=CH-N=C(aril1)--, --CH=CH-C(alquil C1-4)=C(aril1)--, --(CH2)2CH2-CH(aril1)--, --(CH2)2-CH(alquil C1-4)-CH(aril1)--, --(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, --(CH2)2-O-CH(aril1)--, --CH=CH-C(aril1)=CH--, --CH=CH-CH=C(1-piperidinil)--y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2--; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en el que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4;
    arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno
    NR11eR12e
    independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R11e es hidrógeno o alquilo C1-4; cada R12e es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
  4. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a) R3 es alquilo C1-4; R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R7a es hidrógeno o alquilo C1-4; R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; Xa es CH o N; Xb es O; A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A’, A2, A3 y A4 sean N; L1 es NR10, carbonilo o (C=O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3) o (b
    4)
    --(CH2)m-n-Y-(CH2)n -
    (b-1);
    --(CH2)n-Y-(CH2)m-n -
    (b-2);
    --CH=CH-CH=CH-
    (b-3);
    --CH=CH-N=CH-
    (b-4);
    en las que (b-1) o (b-2) puede estar sustituida en un átomo de carbono con un sustituyente arilo1; en las que (b-3) o (b-4) puede estar sustituida, cuando sea posible, con un sustituyente arilo1; Y representa un enlace directo, O o NR14; en el que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4; m representa 3 ó 4; n representa 1; arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno
    independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o
    más sustituyentes halo.
  5. 6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que: R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2--que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4)
    o (b-5); en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;
    en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo 5 que consiste en arilo1, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13d-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4
    10 morfolinilo, (C=O)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    en las que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo.
    15
  6. 7. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que:
    en el que R’ y --L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente --R1-R2-L2--seleccionado del grupo que consiste en --(CH2)3-CH(aril1)--, --(CH2)2-NH-CH(aril1)--, --(CH2)2-N(CH3)-CH(aril1)--, --(CH2)2-N(COCH3)-CH(aril1)--, --(CH2)220 O-CH(aril1)--, --CH=CH-CH=C(aril1)--y --CH=CH-N=C(aril1)--.
  7. 8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4) 25
    imagen5
  8. 9. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 5, en el que:
    30 A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; A2 es CH o N; y A3 y A4 son CH.
  9. 10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridinil)fenil]8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina u 8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[3-metoxi-4-(2-metil-4
    35 piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, una forma estereoisomérica de los mismos, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  10. 11. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo,
    una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 40
  11. 12.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.
  12. 13.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro
    45 cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por múltiples infartos, demencia pugilística, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.
  13. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. 50
  14. 15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad gamma-secretasa.
ES11700171.9T 2010-01-15 2011-01-12 Derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa Active ES2512840T3 (es)

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EP10150892 2010-01-15
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