TWI473807B - 作為γ分泌酶調節劑之新穎經取代的雙環三唑衍生物 - Google Patents

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Description

作為γ分泌酶調節劑之新穎經取代的雙環三唑衍生物
本發明係關於可用作γ分泌酶調節劑之新穎經取代的雙環三唑衍生物。本發明進一步係關於製備此等新穎的化合物之方法、包含該等化合物作為活性之醫藥組成物，以及該等化合物作為醫藥品之用途。
阿茲海默症(AD)為一漸進式神經退化性病症，其特徵為記憶、認知和行為穩定性喪失。有6-10%超過65歲的人及高達50%超過85歲的人患有AD。其為失智症之主要原因且為心血管疾病和癌症之後的第三大死亡原因。目前對AD並無有效的治療。在美國與AD相關的總花費每年超過$1000億。
AD的病因並不單純，然而卻與特定的風險因素有關，包括(1)年齡，(2)家族史及(3)頭部創傷；其他的因素包括環境毒素和教育程度低。大腦邊緣及大腦皮層中的特定神經病變病灶包括由過度磷酸化的tau蛋白組成的胞內神經元纖維纏結以及類澱粉β胜肽的纖維狀聚合物之胞外沉積(類澱粉斑塊)。類澱粉斑塊的主要組份為各種長度的類澱粉β(A-β、Aβ或Aβ)胜肽。其變體，Aβ1-42-胜肽(Aβ-42)，咸信為形成類澱粉之主要的致病體。另一個變體為Aβ1-40-胜肽(Aβ-40)。Aβ為前驅蛋白，β類澱粉前驅蛋白(β-APP或APP)之蛋白質分解產物。
AD之家族性、早發性的體染色體顯性遺傳形式係與β-類澱粉前驅蛋白(β-APP或APP)及老化素(presenilin)蛋白1和2中之錯義突變有關。在某些病患中，AD之晚發性形式係與脂蛋白元E(apolipoprotein E)(ApoE)基因之特異性對偶基因相關聯，且最近，發現α2-巨球蛋白中的突變，可能與至少30%的AD人口有關。除了此異質性，所有的AD形式具有類似的病理發現。基因分析已提供了AD合理治療方法之最佳線索。目前所有已發現的突變，影響著已知為Aβ胜肽(Aβ)之類澱粉胜肽，特別是Aβ42產生之量和質，並對AD之「澱粉樣蛋白集聯假說」提供強力的支持(Tanzi和Bertram,2005,Cell 120,545)。Aβ胜肽產生和AD病理間可能的關聯更強化了需要更了解Aβ產生之機制以及調節Aβ量治療法之強力保證。
Aβ胜肽之釋放係受至少二種分別在β胜肽的N-端(Met-Asp鍵)和C-端(殘基37-42)裂解，被稱為β-及γ-分泌酶之蛋白質分解活性所調節。在此分泌途徑，已證明，β-分泌酶先裂解，使得s-APPβ(sβ)分泌並保留11 kDa膜結合的羧基端片段(CTF)。咸信，後者能導致Aβ胜肽隨後被γ-分泌酶裂解。在特定蛋白(老化素)上帶有特定突變的病患中，較長鏈的異構型Aβ42之量選擇性增加，且這些突變係與早發性家族性的AD有關。因此，許多的研究人員咸信，Aβ42為AD疾病發生之主要的罪魁禍首。
目前已清楚得知γ-分泌酶活性不能歸咎於單一的蛋白，但事實上係與一連串不同的蛋白有關。
γ-分泌酶活性係存在於含有至少四種組份之多蛋白複合物中：老化素(PS)異質二聚體、呆蛋白(nicastrin)、α-1及pen-2。PS異質二聚體係由前驅蛋白內切蛋白分解所產生之胺基-和羧基端的PS片段所組成。這二個催化位置之天門冬胺酸係位於此異質二聚體之介面。最近已顯示，呆蛋白係作為γ-分泌酶-基質受體。其他γ-分泌酶成員之功能仍未知，但皆為活性所需(Steiner,2004. Curr. Alzheimer Research 1(3)：175-181)。
因此，雖然第二裂解步驟之分子機制到目前仍難以捉摸，但γ-分泌酶-複合物已然成為找尋治療AD化合物之主要目標。
已有以AD中之γ-分泌酶為目標之各種方法提出，範圍從直接以催化位置目標、開發基質專一性抑制劑至γ-分泌酶活性之調節劑(Marjaux等人,2004. Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies,第1冊,1-6)。據此，以分泌酶為目標之各種化合物已有描述(Larner,2004. Secretases as therapeutics targets in AD：patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14,1403-1420)。
事實上，此發現已受到生化研究之支持，其中特定的非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)已對γ-分泌酶顯現效應(US 2002/0128319；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。對使用NSAID預防或治療AD之潛在上的限制為其環氧化酶(COX)酵素的抑制活性，以及其低CNS滲透性(Peretto等人,2005,J. Med. Chem. 48,5705-5720)。新近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一種無Cox-抑制活性及與胃毒性有關之鏡像異構物在大量的第三期試驗中失敗，因為相較於使用安慰劑之病患，該藥物無法顯著地改善思考能力或病患進行每天活動之能力。
WO-2009/103652係關於1H-1,2,4-三唑-3-胺衍生物作為Aβ之調節劑；WO-2009/032277係關於用作γ-分泌酶調節劑之雜環化合物；WO-2009/050227係關於用於抑制β類澱粉胜肽降低之嗒衍生物；WO-2004/110350係關於噻唑基衍生物及其於Aβ調節之用途；WO-2010/010188係關於[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶化合物，包括可用於治療退化性關節疾病和發炎疾病之5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-唑唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺及5-(4-甲氧基苯基)-N -[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]-吡啶-2-胺；WO-2010/098495係關於作為AD治療劑之咪唑基吡衍生物；以及WO-2010/083141係關於用於降低β類澱粉產生之雙環化合物。
對於調節γ-分泌酶活性藉此開闢治療AD的新路徑之新穎的化合物有強烈的需求。克服或改善至少一種先前技術之缺點，或提供有用的替代方案為本發明之目的。因此本發明之目的係提供此等新穎的化合物。
已發現本發明化合物可用作γ-分泌酶調節劑。本發明化合物及其醫藥上可接受的組成物可用於治療或預防AD。
本發明係關於新穎的式(I)化合物：
及其立體異構形式，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之雜環，
R3 為C1-4 烷基；R4 、R5 、R6 和R8 各自獨立地為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R7a 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-4 烷基氧基、環C3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Xa 為CH或N；Xb 為O或S；A1 為CR9 或N；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；A2 、A3 和A4 各自獨立地為CH或N；其限制條件為最多有二個A1 、A2 、A3 和A4 為N；L1 為O、羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和-L2 -R2 係共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基-R1 -R2 -L2 ─--(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n --　(b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n --　(b-2)；--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；--CH=N-CH=CH--　(b-5)；--(CH2 )q-r -Y-(CH2 )r -1,2-苯二基--　(b-6)；--(CH2 )r -Y-(CH2 )q-r -1,2-苯二基--　(b-7)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中該1-哌啶基、1-吡咯啶基或4-嗎福啉基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中(b-6)或(b-7)在一或多個CH2 基團上可經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13e -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-基團上經一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11d R12d 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Y代表一直接鍵、NR14 或O；其中R14 為氫、芳基1 、(C=O)-芳基1 、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；m代表3或4；n代表1；q代表3、4、5或6；r代表0、1、2或3；其中各芳基1 係獨立地代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；或由下列組成之群中選出之5-或6-員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基，其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11f R12f 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；各R11d 、R11e 和R11f 獨立地為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；各R12d 、R12e 和R12f 獨立地為氫或C1-4 烷基；各R13d 、R13e 和R13f 獨立地為氫或C1-4 烷基，該C1-4 烷基係視需要經一或多個各自獨立地由鹵基和環C3-7 烷基組成之群中選出之取代基取代；和醫藥上可接受之加成鹽及其溶劑化物；其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N -[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]-吡啶-2-胺。
本發明亦關於製備式(I)化合物及包含彼等之醫藥組成物之方法。
已發現本發明化合物在體外及在體內可調節γ-分泌酶活性，且因此可用於治療或預防AD、創傷性腦損傷(TBI)、輕度認知障礙(MCI)、衰老、失智症、路易氏體失智症、類澱粉腦血管病變、多發腦梗死性失智症、唐氏症、與帕金森氏症有關的失智症和與β-類澱粉有關的失智症，較佳地AD，以及與β-類澱粉病理有關的病症(例如青光眼)。
有鑑於前述之式(I)化合物之藥理，隨之其可適合用作為醫藥品。
更特言之，此等化合物可適合用於治療或預防AD、類澱粉腦血管病變、多發腦梗死性失智症、拳擊手失智症或唐氏症。
本發明亦關於通式(I)化合物、其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽及其溶劑化物用於製造醫藥品供調節γ-分泌酶活性之用途。
式(I)化合物用於調節γ-分泌酶活性使得所產生的Aβ42胜肽之相對量減少之用途為較佳的。本發明化合物或一部分的本發明化合物之優點係在於其增高的CNS-滲透性。
現在將進一步描述本發明。在下列段落中，將更詳細地定義本發明之不同方面。除非有清楚地指出不同，否則所定義之各個方面可與任何其他方面結合。特言之，任何被指為較佳或有利之內容可與任何其他被指為較佳或有利之內容結合。
詳細說明
在描述本發明化合物時，除非內文中另有指出，否則所用的術語係依照下列定義來解釋。
除非另有指出或從內文可看出，否則無論何時「經取代」用於本發明中係指，在使用「經取代」所表示的原子或基上，一或多個氫，特別是1至4個氫，較佳地1至3個氫，更佳地1個氫係被所指的基團中選出之基取代，其限制條件為不能超過正常的價數，且該取代作用產生了化學上穩定的化合物，亦即化合物為夠穩健足以由反應混合物中分離出有用的純度，及調配成治療劑。
除非另有指出或從內文中可看出，否則術語「鹵基」作為基團或基團的一部分一般係為氟、氯、溴、碘。
術語「C1-6 烷基」作為基團或基團的一部分係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n為範圍從1至6之數字。C1-6 烷基基團包括1至6個碳原子，較佳地1至4個碳原子，更佳地1至3個碳原子，又更佳地1至2個碳原子。烷基基團可為直鏈或支鏈且可如文中所示經取代。當用於文中之下標係跟隨碳原子之後，則該下標係指所稱的基團可含有之碳原子數目。因此，例如C1-6 烷基包括所有具有介於1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團，且因而包括例如甲基、乙基、正 丙基、異 丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正 丁基、異 丁基及第 三丁基)、戊基及其異構物和己基及其異構物，以及其類似基。
術語「C1-4 烷基」作為基團或基團的一部分係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n為範圍從1至4之數字。C1-4 烷基基團包括1至4個碳原子，較佳地1至3個碳原子，更佳地1至2個碳原子。C1-4 烷基包括所有具有介於1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團，且因而包括例如甲基、乙基、正 丙基、異 丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正 丁基、異 丁基及第 三丁基)，以及其類似基。
術語「C2-6 烷基」作為基團或基團的一部分係指式Cn H2n+1 之烴基，其中n為範圍從2至6之數字。C2-6 烷基基團包括2至6個碳原子，較佳地2至4個碳原子，更佳地2至3個碳原子。烷基基團可為直鏈或支鏈且可如文中所示經取代。當用於文中之下標係跟隨碳原子之後，則該下標係指所稱的基團可含有之碳原子數目。因此，例如C2-6 烷基包括所有具有介於2至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團，且因而包括例如乙基、正 丙基、異 丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例如正 丁基、異 丁基及第三 丁基)、戊基及其異構物和己基及其異構物，以及其類似基。
術語「C1-6 烷基氧基」作為基團或基團的一部分係指具有式ORb 之基，其中Rb 為C1-6 烷基。適合的烷基氧基之非限定實例包括甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、第二 丁基氧基、第三 丁基氧基、戊基氧基及己基氧基。
術語「C1-4 烷基氧基」作為基團或基團的一部分係指具有式ORc 之基，其中Rc 為C1-4 烷基。適合的烷基氧基之非限定實例包括甲基氧基(亦為甲氧基)、乙基氧基(亦為乙氧基)、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、第二 丁基氧基及第三 丁基氧基。
在本申請書之架構中，C2-6 烯基為具有2至6個碳原子、含有一個雙鍵之直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基及其類似基。
術語「環C3-7 烷基」單獨或組合，係指具有3至7個碳原子之環狀飽和烴基。適合的環C3-7 烷基之非限定實例包括丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「C1-3 烷二基」作為基團或基團的一部分係定義為具有1至3個碳原子之二價直鏈或支鏈飽和烴基，例如亞甲基(methylene或methyldiyl)、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基及其類似基。
術語「C2-6 烷二基」作為基團或基團的一部分係定義為具有2至6個碳原子之二價直鏈或支鏈的飽和烴基，例如乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、戊-1,5-二基、己-1,6-二基、2-甲基丁-1,4-二基、3-甲基戊-1,5-二基及其類似基。
在一特定的實施例中，C1-3 烷二基和C2-6 烷二基係定義為二價直鏈的飽和烴基。
術語「C2-6 烯二基」作為基團或基團的一部分係定義為含有一個雙鍵及具有2至6個碳原子之二價直鏈或支鏈的烴基，例如1,2-亞乙烯基、2-亞丙烯基、3-亞丁烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基、3-甲基-2-亞丁烯基及其類似基。
在一特定的實施例中，C2-6 烯二基係定義為二價直鏈的烴基。
術語「噻吩基(thiophenyl)」係等同「噻吩基(thienyl)」。
當L1 定義為，例如NH-(C=O)，此係指氮與含有A1 、A2 、A3 和A4 之6-員環結構相連接且羰基基團係與三唑基團相連結。
當L1 定義為，例如(C=O)-NH，此係指羰基與含有A1 、A2 、A3 和A4 之6-員環結構相連接且氮係與三唑基團相連結。
符號「--」係指與分子其餘部分相連接之點。
本發明化合物之化學名稱係根據化學文摘社所認定的命名規則使用先進化學開發公司之命名軟體(ACD/Name product version 10.01；Build 15494,2006年12月1日)所產生。
就互變異構形式之案例，請明瞭，其他未描繪出的互變異形式亦包括在本發明的範圍內。
當任何的變數以任何的組成中出現一次以上時，各個定義係為獨立的。
請了解，某些式(I)化合物及其醫藥上可接受的加成鹽和立體異構形式可含有一或多個對掌中心並可以立體異構形式存在。
如前文所用，術語「立體異構形式」係定義為式(I)化合物可具有之所有可能的異構形式。除非另有提及或指出，否則化合物之化學名稱係指所有可能的立體化學異構物形式之混合物。更特言之，立體中心可具有R-或S-組態；二價環狀(部分)飽和基上的組成可具有順式或反式組態。包含雙鍵的化合物在該雙鍵可具有E或Z-立體化學。式(I)化合物之立體異構形式係涵蓋在本發明之範圍內。
當指出一特定的立體異構形式時，此係指該形式為實質上無，亦即結合低於50%，較佳地低於20%，更佳地低於10%，甚佳的低於5%，更佳地低於2%及最佳的低於1%的其他異構物。
當指出一特定的位置異構形式時，此係指該形式為實質上無，亦即結合低於50%，較佳地低於20%，更佳地低於10%，甚佳的低於5%，更佳地低於2%及最佳的低於1%的其他異構物。
就治療用途，式(I)化合物之鹽類為該等其中反離子為醫藥上可接受之化合物。然而，非醫藥上可接受的酸和鹼之鹽類亦可適用，例如用於製備或純化醫藥上接受化合物。所有的鹽類，無論是否為醫藥上可接受，皆包括在本發明之範圍內。
如前文或下文所提之醫藥上可接受的酸和鹼加成鹽係包括式(I)化合物能夠形成之治療上有效、無毒的酸和鹼加成鹽形式。醫藥上可接受的酸加成鹽方便地可藉由將鹼形式以此等適合的酸處理來製得。適合的酸包括，例如無機酸例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、柳酸、對胺基柳酸、帕莫酸及類似酸。反之，該等鹽形式可藉由以適合的鹼處理，轉變為游離的鹼形式。
含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉由以適合的有機和無機鹼處理，轉變成無毒的金屬或胺加成鹽形式。適合的鹼鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬和鹼土金屬鹽類，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及其類似物，帶有有機鹼之鹽類例如一級、二級和三級脂系和芳香系胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四丁基胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二-正丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎福啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、啶、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)鹽類及帶有胺基酸例如精胺酸、離胺酸之鹽類及其類似物。反之，該等鹽形式可藉由以適合的酸處理，轉變為游離的酸形式。
術語溶劑化物包括式(I)化合物能夠形成之水合物和溶劑加成形式，以及其鹽類。此等形式之實例有，例如水合物、醇合物及其類似物。
如下述方法所製備之式(I)化合物可合成鏡像異構物之外消旋混合物形式，而鏡像異構物可依照技術中已知之解晰製程將彼此分離。分離式(I)化合物之鏡像異構物形式之方法包括使用對掌固定相之液相層析。該純立體化學異構形式亦可衍生自適當起始物之對應的純立體化學異構形式，其限制條件為反應之發生需為立體專一性。較佳地，若特定的立體異構物為所欲的，則該化合物應以立體專一性的製備方法來合成。這些方法有利地係應用鏡像異構上純的起始物質。
相較於先前技術中所揭示的化合物，式(I)化合物或部分的本發明化合物，可具有較高的溶解度。
在本申請書之架構中，本發明化合物本質上希望包括其化學元素的所有同位素組合。在本申請書之架構中，化學元素，特別是所提係與式(I)化合物相關時，係包括此元素之所有的同位素及同位素混合物。例如，當所提的為氫時，請了解，係指1 H、2 H、3 H及其混合物。
本發明化合物因此本質上係包括帶有一或多個元素之一或多個同位素，及其混合物之化合物，包括放射活性化合物，亦稱為放射性標定化合物，其中一或多個非放射性原子係經其放射性同位素所置換。術語「放射性標定化合物」係指任何式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，含有至少一個放射活性原子。例如，化合物可經正電子或經γ發射放射活性之同位素標定。就放射配體結合技術，3 H-原子或125 I-原子為選擇用於置換之原子。就顯影，最常用的正電子發射(PET)放射活性同位素有11 C、18 F、15 O和13 N，其所有的同位素為加速所產生並分別具有20、100、2和10分鐘(min)的半衰期。因為這些放射活性同位素之半衰期如此之短，所以僅可將其用在具有定位加速器供產生同位素之機構中，因而限制其用途。這些中最廣泛使用的有18 F、99m Tc、201 Tl和123 I。處理這些放射活性同位素、其製造、分離和併入分子中已為熟習技術者所知。
特言之，放射活性原子係由下列組成之群中選出：氫、碳、氮、硫、氧及鹵素。特言之，放射活性同位素係由下列組成之群中選出：3 H、11 C、18 F、122 I、123 I、125 I、131 I、75 Br、76 Br、77 Br及82 Br。
如所說明書及所附的申請專利範圍中所用，除非文中清楚地另有指出，否則單數形「一」亦包括多數個所指之事物。例如「一個化合物」係指1個化合物或多於1個化合物。
用於說明書中之上述及其他術語已為本項技術者所熟知。
現在係列出本發明化合物之較佳的特性。
在一實施例中，本發明係關於新穎的式(I)化合物：
及其立體異構形式，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之雜環，
R3 為C1-4 烷基；R4 、R5 、R6 和R8 各自獨立地為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R7a 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-4 烷基氧基、環C3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Xa 為CH或N；Xb 為O或S；A1 為CR9 或N；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；A2 、A3 和A4 各自獨立地為CH或N；其限制條件為最多有二個A1 、A2 、A3 和A4 為N；L1 為O、羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和-L2 -R2 係共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基-R1 -R2 -L2 ─--(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n --　(b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n --　(b-2)；--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；--CH=N-CH=CH--　(b-5)；--(CH2 )q-r -Y-(CH2 )r -1,2-苯二基--　(b-6)；--(CH2 )r -Y-(CH2 )q-r -1,2-苯二基--　(b-7)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中該1-哌啶基、1-吡咯啶基或4-嗎福啉基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中(b-6)或(b-7)在一或多個CH2 基團上可經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13e -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-基團上經一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11d R12d 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Y代表一直接鍵、NR14 或O；其中R14 為氫、芳基1 、(C=O)-芳基1 、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；m代表3或4；n代表1；q代表3、4、5或6；r代表0、1、2或3；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；或由下列組成之群中選出之5-或6-員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基，其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11f R12f 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；各R11d 、R11e 和R11f 獨立地為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；各R12d 、R12e 和R12f 獨立地為氫或C1-4 烷基；各R13d 、R13e 和R13f 獨立地為氫或C1-4 烷基，該C1-4 烷基係視需要經一或多個各自獨立地由鹵基和環C3-7 烷基組成之群中選出之取代基取代；和醫藥上可接受之加成鹽及其溶劑化物；其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N -[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]-吡啶-2-胺。
在一實施例中，本發明係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式，其中：Het1 為具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之雜環，
R3 為C1-4 烷基；R4 、R5 、R6 和R8 各自獨立地為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R7a 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-4 烷基氧基、環C3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Xa 為CH或N；Xb 為O或S；A1 為CR9 或N；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；A2 、A3 和A4 各自獨立地為CH或N；其限制條件為最多有二個A1 、A2 、A3 和A4 為N；L1 為O、羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和-L2 -R2 係共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基-R1 -R2 -L2 －--(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n --　(b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n --　(b-2)；--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；--CH=N-CH=CH--　(b-5)；--(CH2 )q-r -Y-(CH2 )r -1,2-苯二基--　(b-6)；--(CH2 )r -Y-(CH2 )q-r -1,2-苯二基--　(b-7)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-6)或(b-7)在一或多個CH2 基團上可經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13e -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-基團上經一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11d R12d 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Y代表一直接鍵、NR14 或O；其中R14 為氫、芳基1 、(C=O)-芳基1 、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；m代表3或4；n代表1；q代表3、4、5或6；r代表0、1、2或3；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；或由下列組成之群中選出之5-或6-員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基，其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11f R12f 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；各R11d 、R11e 和R11f 獨立地為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；各R12d 、R12e 和R12f 獨立地為氫或C1-4 烷基；各R13d 、R13e 和R13f 獨立地為氫或C1-4 烷基，該C1-4 烷基係視需要經一或多個各自獨立地由鹵基和環C3-7 烷基組成之群中選出之取代基取代；和其醫藥上可接受之加成鹽及其溶劑化物；其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N -[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]-吡啶-2-胺。
在一實施例中，本發明係關於新穎的式(I)化合物及其立體異構形式，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之雜環，
R3 為C1-4 烷基；R4 、R5 、R6 和R8 各自獨立地為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R7a 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-4 烷基氧基、環C3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Xa 為CH或N；Xb 為O或S；A1 為CR9 或N；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；A2 、A3 和A4 各自獨立地為CH或N；其限制條件為最多有二個A1 、A2 、A3 和A4 為N；L1 為O、羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和-L2 -R2 係共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基-R1 -R2 -L2 ─--(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n --　(b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n --　(b-2)；--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；--CH=N-CH=CH--　(b-5)；--(CH2 )q-r -Y-(CH2 )r -1,2-苯二基--　(b-6)；--(CH2 )r -Y-(CH2 )q-r -1,2-苯二基--　(b-7)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、芳基1 -羰基、芳基1 -O、芳基1 -NR13d 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、芳基1 -羰基、芳基1 -O、芳基1 -NR13f 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-6)或(b-7)在一或多個CH2 基團上可經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、芳基1 -羰基、芳基1 -O、芳基1 -NR13e 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-基團上經一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11d R12d 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Y代表一直接鍵、NR14 或O；其中R14 為氫、芳基1 、芳基1 -羰基、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；m代表3或4；n代表1；q代表3、4、5或6；r代表0、1、2或3；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；或由下列組成之群中選出之5-或6-員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、嗎福啉基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、嗒基和吡基，其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11f R12f 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；各R11d 、R11e 和R11f 獨立地為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；各R12d 、R12e 和R12f 獨立地為氫或C1-4 烷基；各R13d 、R13e 和R13f 獨立地為氫或C1-4 烷基，該C1-4 烷基係視需要經一或多個各自獨立地由鹵基和環C3-7 烷基組成之群中選出之取代基取代；和醫藥上可接受之加成鹽及其溶劑化物；其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或自任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中係適用一或多個下列之限制：
(i)Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)之雜環；
(ii)R3 為C1-4 烷基；
(iii)R4 、R5 和R6 各自獨立地為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；
(iv)R7a 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-4 烷基氧基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；
(v)R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)；更特別是(b-1)、(b-2)或(b-3)；其中(b-1)或(b-2)係於一個碳原子上經一個芳基1 基團取代，且視需要，(b-1)或(b-2)進一步於一或多個其他的碳原子上經總計一或二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；特言之，其中(b-1)或(b-2)係於一個碳原子上經一個芳基1 基團取代，且視需要，(b-1)或(b-2)係進一步於一個其他的碳原子上經一個C1-4 烷基取代基取代；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)係經一個芳基1 取代基取代；
(vi)Y代表一直接鍵、NR14 或O；特言之NR14 或O；其中R14 為氫、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；
(vii)m代表3或4；
(viii)n代表1；
(ix)芳基1 代表苯基，視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；
(x)各R11e 獨立地為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；
(xi)各R12e 獨立地為氫或C1-4 烷基。
在一實施例中，本發明係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式，其中：Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)之雜環；R3 為C1-4 烷基；特別是甲基；R4 為氫；R5 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；R6 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；R7a 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；R7b 為氫、C1-4 烷基氧基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；特別是氫、甲基、三氟甲基或甲氧基；R7c 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；Xa 為CH或N；Xb 為O；A1 為CR9 ；其中R9 為氫、鹵基，或C1-4 烷基氧基；特言之，其中R9 為氫、氟或甲氧基；A2 為CH或N；A3 和A4 為CH；L1 為羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；特別是其中R10 為氫或甲基；R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 ─係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)─及--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；Y代表NR14 或O；其中R14 為氫、C1-4 烷基羰基，或C1-4 烷基；特言之，R14 代表氫、甲基羰基或甲基；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、NR11e R12e 及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；特言之，芳基1 代表苯基，其視需要經一、二或三個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：氟、氯、甲氧基、N(CH3 )2 及視需要經一或多個氟取代基取代之甲基；R11e 為氫或C1-4 烷基；特別是氫、異丙基或甲基；各R12e 獨立地為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；及醫藥上可接受加成鹽和其溶劑化物，其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺。
在一實施例中，本發明係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)之雜環；R3 為C1-4 烷基；特別是甲基；R4 為氫；R5 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；R6 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；R7a 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；R7b 為氫、C1-4 烷基氧基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基，特別是氫、甲基、三氟甲基或甲氧基；R7c 為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；Xa 為CH或N；Xb 為O；A1 為CR9 ；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；特別是其中R9 為氫、氟或甲氧基；A2 為CH或N；A3 和A4 為CH；L1 為羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；特別是其中R10 為氫或甲基；R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 ─係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)─和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 為氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基；特別是R14 代表氫、甲基羰基，或甲基；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、NR11e R12e 及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；特別是芳基1 代表苯基，其視需要經一、二或三個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：氟、氯、甲氧基、N(CH3 )2 及視需要經一或多個氟取代基取代之甲基；R11e 為氫或C1-4 烷基；特別是氫、異丙基或甲基；各R12e 獨立地為氫或C1-4 烷基；特別是氫或甲基；及醫藥上可接受加成鹽和其溶劑化物，其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺。
在一實施例中，本發明係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)之雜環R3 為C1-4 烷基；R4 、R5 和R6 各自獨立地為氫或C1-4 烷基；R7a 為氫，或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫或C1-4 烷基；Xa 為CH或N；Xb 為O；A1 為CR9 ；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；A2 、A3 和A4 各自獨立地為CH或N；其限制條件為最多二個A1 、A2 、A3 和A4 為N；L1 為NR10 、羰基或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)之二價基--R1 -R2 -L2 ----(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n --　(b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n --　(b-2)；--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；其中(b-1)或(b-2)係於一個碳原子上經一個芳基1 取代基取代；其中(b-3)或(b-4)可經(當可能時)一個芳基1 取代基取代；Y代表一直接鍵、O或NR14 ；其中R14 為氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基；m代表3或4；n代表1；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；及醫藥上可接受的加成鹽和其溶劑化物，其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺。
在一實施例中，本發明係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)之雜環；R3 為C1-4 烷基；R4 、R5 、R6 和R8 各自獨立地為氫或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R7a 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-4 烷基氧基、環C3-7 烷基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Xa 為CH或N；Xb 為O或S；A1 為CR9 或N；其中R9 為氫、鹵基，或C1-4 烷基氧基；A2 、A3 和A4 各自獨立地為CH或N；其限制條件為最多二個A1 、A2 、A3 和A4 為N；L1 為O、羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)之二價基--R1 -R2 -L2 --，--(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n --　(b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n --　(b-2)；--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；--CH=N-CH=CH--　(b-5)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中該1-哌啶基、1-吡咯啶基或4-嗎福啉基可經一或多個三氟甲基基團取代；且其中Y代表NR14 或O；其中R14 為氫、芳基1 、(C=O)-芳基1 、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；m代表3或4；特別是m代表3；n代表1；其中各芳基1 獨立地代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；或由下列組成之群中選出之5-或6-員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基，其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11f R12f 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；各R11d 、R11e 和R11f 獨立地為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；各R12d 、R12e 和R12f 獨立地為氫或C1-4 烷基；各R13d 和R13f 獨立地為氫或C1-4 烷基，該C1-4 烷基係視需要經一或多個各自獨立地由鹵基和環C3-7 烷基組成之群中選出之取代基取代；及醫藥上可接受的加成鹽和其溶劑化物；其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(5-唑基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺或5-(4-甲氧基苯基)-N -[6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]-吡啶-2-胺。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或在任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中係適用一或多個下列之限制：
(a)Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)之雜環；特別是Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)之雜環；
(b)R3 為C1-4 烷基；
(c)R4 、R5 和R6 各自獨立地為氫或C1-4 烷基；
(d)R7a 為氫或C1-4 烷基；
(e)R7b 和R7c 各自獨立地為氫或C1-4 烷基；
(f)Xb 為O；
(g)A1 為CR9 ；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；
(h)A2 為CH或N；而A3 和A4 為CH；
(i)L1 為NR10 、羰基或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；
(j)R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-1)或(b-2)；
(k)(b-1)或(b-2)可在一個碳原子上經一個芳基1 基團取代；
(l)(b-3)或(b-4)可經(當可能時)一個芳基1 取代基取代；
(m)Y代表一直接鍵、O或NR14 ；
(n)R14 為氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基；
(o)芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或如任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中係適用一或多個下列之限制：
(a)Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3a)之雜環；
(b)R3 為甲基；
(c)R4 、R5 和R6 各自獨立地為氫或甲基；
(d)R7a 為氫或甲基；
(e)R7b 和R7c 各自獨立地為氫或甲基；
(f)Xb 為O；
(g)A1 為CR9 ；其中R9 為氫、氟，或甲氧基；
(h)A2 為CH或N；而A3 和A4 為CH；
(i)L1 為NR10 、羰基或(C=O)-NH；其中R10 為氫或甲基；
(j)R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)之二價基--R1 -R2 -L2 --；
(k)(b-1)或(b-2)可在一個碳原子上經一個芳基1 基團取代；
(l)(b-3)或(b-4)可經(當可能時)一個芳基1 取代基取代；
(m)Y代表一直接鍵、O或NR14 ；
(n)R14 為氫、甲基羰基或甲基；
(o)芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：氟、甲氧基及視需要經一或多個氟取代基取代之甲基。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或在任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中係適用一或多個下列之限制：
(i)Het1 為具有式(a-1)或(a-3a)之雜環；特別是(a-1)
(ii)R3 為C1-4 烷基；特別是甲基；
(iii)R4 為氫；
(iv)R7a 和R7b 為氫；R7c 為C1-4 烷基；特言之，R7c 為甲基；
(v)Xa 為N；
(vi)A1 為CR9 其中R9 為C1-4 烷基氧基；特別是R9 為甲氧基；A2 、A3 和A4 為CH；
(vii)L1 為NH。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)；更特別是(b-1)或(b-2)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可經任何其他實施例中所列之取代基取代；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)；更特別是(b-1)或(b-2)；其中(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)可經任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-3)、(b-4)或(b-5)之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-4)或(b-5)；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)或(b-2)之二價基--R1 -R2 -L2 --，其中(b-1)和(b-2)可經任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個由下列組成之群中選出二價基--R1 -R2 -L2 --：--(CH2 )4 --、--(CH2 )2 -NH-CH2 --、--(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 --、--(CH2 )2 -N(COCH3)-CH2 --、--(CH2 )2 -O-CH2 --、--CH=CH-CH=CH─和--CH=CH-N=CH--；其中這些基團各可經一個芳基1 取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個由下列組成之群中選出二價基--R1 -R2 -L2 --：--(CH2 )3 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NH-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -N(CH3 )-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -N(COCH3 )-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-CH=C(芳基1 )--和--CH=CH-N=C(芳基1 )--。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--及--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2--；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中Y代表NR14 或O。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 代表氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1 -4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--、--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 ─和--CH(芳基1 )-(CH2 )3 --；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 代表氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)─和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --，其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 代表氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --，其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 代表氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--，其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 代表氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 ─為--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--或--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --為--(CH2 )2 -CH-C(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --，特別是--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，(b-3)係限制為--CH=CH-CH=C(芳基1 )--，其中(b-4)係限制為--CH=CH-N=C(芳基1 )--，且其中(b-5)為--CH=N-CH=C(芳基1 )--。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --、(b-3)、(b-4)和(b-5)，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可根據任何其他實例進一步經取代；特言之，-R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --、(b-3)、(b-4)和(b-5)，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可根據任何其他實例進一步經取代；甚至更特言之，--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、(b-3)、(b-4)和(b-5)，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可根據任何其他實例進一步經取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)或--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)或--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --，其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中該1-哌啶基、1-吡咯啶基，或4-嗎福啉基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中(b-6)或(b-7)可在一或多個CH2 基團上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13e -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中(b-6)或(b-7)可於1,2-苯二基-基團上經一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11d R12d 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Y代表NR14 或O；其中R14 為氫、芳基1 、(C=O)-芳基1 、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1 -4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH─和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；更特言之--R1 -R2 -L2 ─為--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或如任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH─和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；更特言之--R1 -R2 -L2 --為--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--；其中Y代表NR14 或O。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH─和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中R14 代表氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或如任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--，其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中(b-1)或(b-2)僅含有飽和鍵，且其中(b-1)或(b-2)可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-3)或(b-4)之二價基--R1 -R2 -L2 --；更特言之R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-3)、(b-4)或(b-1)之二價基--R1 -R2 -L2 --，其中(b-1)為--(CH2 )4 --、--(CH2 )2 -NH-CH2 --、--(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 --、--(CH2 )2 -N(COCH3 )-CH2 --或--(CH2 )2 -O-CH2 --，其中該二價基可經任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)或(b-2)之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-1)；更特別是--(CH2 )4 --、--(CH2 )2 -NH-CH2 --、--(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 --、--(CH2 )2 -N(COCH3 )-CH2 --或--(CH2 )2 -O-CH2 --；甚至更特別是--(CH2 )4 --；其中該二價基可經如任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中，其他的二價基--R1 -R2 -L2 --可經如任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)或(b-2)之二價基--R1 -R2 -L2 --，其中(b-1)或(b-2)可經如任何其他實施例中所列之取代基取代；且其中Het1 為具有式(a-3)之雜環；特言之Het1 為具有式(a-3a)之雜環。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Het1 為具有式(a-1)或(a-3)之雜環；特別是(a-1)或(a-3a)。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Het1 為具有式(a-3)之雜環，特別是(a-3a)。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Het1 為具有式(a-2)或(a-3)之雜環；特別是(a-2)或(a-3a)。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)之雜環。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Het1 為具有式(a-1)、(a-2)或(a-3)之雜環。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Y代表NR14 或O。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R14 為氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R9 為氫或C1-4 烷基氧基；特別是C1-4 烷基氧基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Y代表一直接鍵。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中至少一個A1 、A2 、A3 和A4 不為CH。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中至少一個A1 、A2 、A3 和A4 為N；較佳地，其中確定有一個A1 、A2 、A3 和A4 為N。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中A3 和A4 為CH。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中最多一個A1 、A2 、A3 和A4 為N。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R4 、R5 、R6 和R8 各自獨立地為氫或C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中各芳基1 獨立地代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；特言之各芳基1 獨立地代表於鄰位經三氟甲基或鹵基取代之苯基；更特言之，各芳基1 獨立地代表於鄰位經三氟甲基或氯取代之苯基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基--R1 -R2 -L2 --；特別是(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；特言之，其中(b-1)或(b-2)僅含有飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或，若適當，含有一個不飽和鍵之基係於一或多個碳原子上經一個芳基1 取代基取代；且其中視需要(b-1)、(b-2)或，若適當，含有一個不飽和鍵之基係進一步於其他的碳原子上經一個C1-4 烷基基團取代；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)係經一個由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 和1-哌啶基；且其中視需要(b-3)、(b-4)或(b-5)進一步經一個C1-4 烷基基團取代；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；特言之，其中(b-3)、(b-4)或(b-5)係經一個芳基1 取代基取代，且其中視需要(b-3)、(b-4)或(b-5)係進一步經一個C1-4 烷基基團取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；特言之，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中Y代表NR14 或O；特言之，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -Y-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中Y代表NR14 或O。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 --，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --和--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 代表H、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基；特言之，其中--R1 -R2 -L2 --係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中R14 代表H、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中Het1 為具有式(a-1)之雜環。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或如任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)之二價基--R1 -R2 -L2 --，--(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n --　(b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n --　(b-2)；--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；--CH=N-CH=CH--　(b-5)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基和視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中該1-哌啶基、1-吡咯啶基或4-嗎福啉基可經一或多個三氟甲基基團取代；及其中Y代表NR14 或O。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-3)、(b-4)或(b-5)之二價基--R1 -R2 -L2 --，--CH=CH-CH=CH--　(b-3)；--CH=CH-N=CH--　(b-4)；--CH=N-CH=CH--　(b-5)；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中該1-哌啶基、1-吡咯啶基或4-嗎福啉基可經一或多個三氟甲基基團取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中係適用一或多個下列限制(i)m代表3或4；特別是3；或特言之m代表4；(ii)q代表3、4、5或6；特別是3、4或5；更特別是3或4；甚至更特別是3；(iii)r代表0、1、2或3；特別是0、1或2；更特別是0或1；甚至更特別是0；或甚至更特言之r代表1.本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物或任何其他實施例中所提及之其任何子群，中R4 、R5 、R6 和R8 各自獨立地為氫或C1-4 烷基。
本發明一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中L1 為NH。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；或由下列組成之群中選出之5-或6-員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基，其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11f R12f 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物及其立體異構形式或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中雜環(a-3)之結構係限於(a-3a)
應了解，任何二價基，特別是二價基--R1 -R2 -L2 --，在任何上述的實施例中可經任何其他實施例中所列之取代基取代。
本發明另一實施例係關於該等式(I)化合物或任何其他實施例中所提及之其任何子群，其中「於一或多個CH2 基團上」一詞係限於「於一或二個CH2 基團上」。
在一實施例中，式(I)化合物係由下列組成之群中選出：N -[8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲醯胺，8-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺，8-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7-甲基-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺，8-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺，7-乙醯基-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺，8-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N -甲基-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.HCl，5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-5-唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[4-(4-甲基-5-唑基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-N -[4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺，(8R)-8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，(8S)-8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.2HCl.H2 O，N -[4-(2,5-二甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6,7,8-四氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -(2-甲氧基-2’-甲基[3,4’-二吡啶]-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺，8-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡-2-胺，8-(4-氟-2-甲基苯基)-N -(2-甲氧基-2’-甲基[3,4’-二吡啶]-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡-2-胺，8-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.8 HCl.0.9H2 O，8-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.HCl，8-(2-氯苯基)-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺,5,6-二氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺,8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,8-(4-氟-2-甲基苯基)-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1-,5-a]吡-2-胺.HCl，8-(4-氟-2-甲基苯基)-N -(2-甲氧基-2'-甲基[3,4'-二吡啶]-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-胺.HCl，8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-[3-(二甲基胺基)苯基]-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2,4-di氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2,4-di氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.7HCl，8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[4-(4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，(8S)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,(8R)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-8-(3-甲氧基苯基)-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟苯基)-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.6HCl.2.4H2 O，8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.3HCl.2.3H2 O，8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6,7,8-四氫-8-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺.1.5HCl.1.7H2 O，5,6-二氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6-二氫-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，8-(2-氯苯基)-5,6-二氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，8-(2-氯苯基)-N -[3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯-6-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，8-(2,4-di氟苯基)-5,6-二氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[4-(3-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6-二氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]-2-胺，8-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-8-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-7-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺1.8HCl 3H2 O，其立體異構形式，和其醫藥上可接受的加成鹽，游離鹼及其溶劑化物。
在一實施例中，式(I)化合物係由下列組成之群中選出：5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺,8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，其立體異構形式，和其醫藥上可接受的加成鹽，游離鹼及其溶劑化物。
上述有利的實施例之所有可能的組合應視為包含在本發明之範圍內。
化合物之製備
本發明亦涵蓋製備式(I)化合物及其子群之方法。在所述的反應中，可能需要保護反應性功能基團，例如羥基、胺基或羧基基團，以避免其參與不欲的反應，其中在最終的產物中這些功能基係為所欲的。可根據標準施行，使用習用的保護基團，例如參見T. W. Greene和P. G. M. Wuts之“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1999。
式(I)化合物及其子群可藉由下文所述之連續步驟來製備。其一般係由市售或由熟習本項技術者已知之標準方法所製備的起始物來製備。本發明化合物亦可使用熟習有機化學技術者常用的標準合成方法來製備。
一些典型的實例之通用製備係如下所示。除非另有說明，否則所有的變數係如上文所述來定義。
實驗製程1
其中L1 代表NH之式(I)化合物，由此稱為式(I-a)化合物，一般可如下文之流程1中所述來製備，其中鹵基係定義為Cl、Br或I，且其中所有其他的變數係如上文所述來定義：
式(I-a)化合物可經由式(II)中間物和式(III)中間物之間的偶合反應來製備，或另一種選擇經由式(IV)中間物和式(V)中間物之間的偶合反應來製備(流程1)。此反應可在適合的鹼，例如CS2 CO3 或第三丁醇鈉之存在下進行。此反應可在反應-惰性溶劑，例如甲苯、DMF、第三丁醇(t -BuOH)或二烷中進行。此反應典型地係在包含適合的催化劑，例如乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 )或叁(二苯二基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )，及配體例如(9,9-二甲基-9H-　-4,5-二基)雙[聯苯膦](Xantphos)、[1,1’-聯萘]-2,2’-二基雙[聯苯膦](BINAP)或二環己基[2’,4’,6’-叁(1-甲基乙基)[1,1’-聯苯]-2-基]-膦(X-phos)之催化系統的存在下進行。較佳地，此反應係在惰性氣壓，例如氮氣或氬氣下進行。可藉由微波輔助加熱增進反應速率和產率。
實驗製程2
其中L1 代表(C=O)-NH之式(I)化合物，由此稱為式(I-b)化合物，可由標準的醯胺鍵形成反應，使用式(V)中間物作為胺來源及式(VI)中間物作為羧酸來源來製備。另一種選擇，式(I-b)化合物可藉由式(IV)中間物和式(V)中間物之間的Pd-催化的CO-插入反應來製備。二種合成方法係說明於流程2中，其中鹵基係定義為Cl、Br或I，且其中所有其他的變數係如上文所述來定義。於升高的溫度(例如150℃)及/或壓力下攪拌可增進反應速率。反應可加入CO氣體且典型地可在有機溶劑例如THF中進行。反應可以Pd來源，例如肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )、Pd(OAc)2 或Pd2 (dba)3 ，結合適合的配體來製備。
實驗製程3
其中L1 代表NH-(C=O)之式(I)通用化合物，由此稱為式(I-c)化合物，根據流程3，可由式(III)中間物和式(II)中間物之間的Pd-催化的CO-插入反應來製備，其中鹵基係定義為Cl、Br或I，且其中所有其他的變數係如上文所述來定義。於升高的溫度(例如150℃)及/或壓力下攪拌可增進反應速率。反應可加入CO氣體且典型地可在有機溶劑例如THF中進行。反應可以Pd來源，例如Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 或Pd(PPh3 )4 來製備。反應中可加入適合的配體。
另一種選擇，式(I-c)化合物可由標準的醯胺鍵形成反應，使用式(II)之胺來源及式(III)中間物之對應的羧酸衍生物來製備。此反應可在典型的反應條件，類似實驗製程2中所述的條件來進行。
實驗製程4
式(IV)中間物，其中所有的變數係如前面所述來定義，可藉由稱為散德邁爾反應(Sandmeyer reaction)將式(II)中間物的胺基-基團轉變為鹵基-基團來製備(流程4)。在流程4中，鹵基係定義為Cl、Br或I，且所有其他的變數係如上文所述來定義。先將中間物(II)以亞硝酸鹽來源，例如NaNO2 於酸性條件下處理，轉變為對應的重氮鹽，然後以鹵化物來源例如KI、CuBr或CuCl處理。可使用熟習本項技術者已知的典型反應條件。
實驗製程5
式(II)中間物，其中所有的變數係如前面所述來定義，可根據流程5藉由式(VII)中間物之還原作用來製備。式(VII)中間物還原成式(II)中間物可藉由習用的方法，例如以金屬或金屬鹽和酸還原之還原性氫化作用[例如，金屬如Fe，或金屬鹽例如SnCl2 ，及酸例如無機酸(HCl、H2 SO4 或其類似物)或有機酸(乙酸或其類似物)]來進行。另一種選擇，可使用其他將硝基基團轉變為對應的胺之熟知的方法。
實驗製程6
式(VII)或(II)中間物，其中Het1 係限定為具有式(a-1)之雜環，其中Ra 係定義為NO2 或NH2 ，且其中其他的變數係如前面所述來定義，由此稱為式(X)中間物，可根據流程6，經由式(IX)中間物與式(VIII)中間物之親核性芳香取代作用來製備，其中LG係定義為離去基團，例如F、Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，特別是F、Cl、Br或I，更特別是Cl、Br或I；且其中所有其他的變數係如上文所述來定義。反應可在惰性氣壓，例如N2 下進行。於升高的溫度(例如介於70-170℃)及/或壓力下攪拌可增進反應速率。反應典型地係在有機溶劑例如DMSO、DMF或NMP(N -甲基吡咯酮)中，在鹼例如K2 CO3 、CS2 CO3 或Et3 N的存在下進行。
反應可在銅催化劑之存在下進行。可使用催化量或化學計量之銅鹽例如Cu2 O、CuI或CuBr。
實驗製程7
式(VII)中間物，其中Het1 係限定為經R6 取代之唑基，由此稱為式(XIII)中間物，可如流程7所示，藉由式(XI)中間物與式(XII)中間物之縮合反應來製備。中間物(XI)可從市面上購得或可根據本項技術中一般已知的習用反應製程來製備。此縮合反應係在適合的鹼，例如K2 CO3 或乙醇鈉(NaOEt)之存在下進行。此反應可在極性溶劑，例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中進行。攪拌及/或升高的溫度(例如介於70-110℃)可增進反應速率。在流程7中，所有的變數係如上文所述來定義。
實驗製程8
式(VII)中間物，其中Het1 限定為在2-位置經R5 取代及在4-位置經CH3 取代之唑，由此稱為式(XIV)中間物，可根據流程8，藉由式(XI)中間物與式(XV)中間物之縮合反應來製備，其中所有的變數係如前文所定義。二個中間物可從市面上購得或可根據本項技術中一般已知的習用反應製程來製備。此反應典型地係在溶劑例如吡啶中進行。攪拌及/或升高的溫度(例如介於70-110℃)可增進反應速率。
實驗製程9
式(VII)或(II)中間物，其中Het1 限定為(a-2)、(a-3)或(a-4)之雜環，由此稱為式(XVII)中間物，可根據流程9，由式(XVI)中間物(其中Het1 係限定為式(a-2)、(a-3)或(a-4)之雜環)及式(IX)中間物(其中Ra可為NO2 或NH2 )之鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)交鏈偶合反應來製備。在式(IX)中，LGa係定義為離去基，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，特別是Cl、Br或I，更特別是Cl、Br或I；且在式(XVI)中，B(OR)2 係指硼酸B(OH)2 或其對應的硼酸酯，例如酉品(pinacol)酯。此反應係以Pd催化劑，例如Pd(PPh3 )4 或[1,1' -雙(聯苯膦基-κP)二茂鐵]二氯鈀(PdCl2 (dppf))來催化。此反應係在適合的鹼例如K2 CO3 或K3 PO4 之存在下以及反應惰性的溶劑例如甲苯、DMF、MeCN(並可包括H2 O)中進行。於升高的溫度(例如50-120℃)及/或壓力下攪拌可增進反應速率，其可使用微波照射或藉由習用的加熱來進行。
實驗製程10
式(IV)中間物，其中至少一個A1 或A3 代表N，且其中Het1 係限定為式(a-1)，且其中所有其他的變數係如前面所述來定義，由此稱為式(XIX)中間物，可根據流程10由式(XVIII)中間物，其中至少一個A1 或A3 代表N，與視需要經取代的式(VIII)之咪唑或三唑之親核性芳香取代作用來製備，其中LG係如前面所述來定義，其中鹵基係定義為Cl、Br或I，且其中所有其他的取代基係如前面所述來定義。反應可在類似實驗製程4所述的反應條件下進行。
實驗製程11
式(IV)中間物，其中Het1 代表式(a-1)之基團，其中Xa 係限制為CH，其中所有其他的變數係如前面所述來定義，由此稱為式(XXIV)中間物，可根據流程11，經由中間物(XX)之醯化作用，在反應惰性的溶劑例如THF，及視需要在適合的鹼例如Et3 N之存在下來製備。式(XXIII)中間物可隨後經由式(XXI)中間物與式(XXII)中間物之烷化作用，在反應惰性的溶劑例如DMF中，及適合的鹼例如CS2 CO3 或K2 CO3 之存在下，及視需要在催化量的碘鹽例如KI或NaI之存在下製備。最後，進行中間物(XXIII)與氨來源例如乙酸銨(NH4 OAc)之縮合反應，產生式(XXIV)化合物。在流程11中，鹵基係定義為Cl、Br或I，且所有其他的變數係如前文所提來定義。
實驗製程12
式(III)中間物，其中所有的變數係如前面所述來定義，可經由散德邁爾反應(Sandmeyer reaction)將式(V)中間物的胺基-基團轉變為鹵基-基團來製備(流程12)。在流程12中，鹵基係定義為I、Br或Cl，且所有其他的變數係如上文所述來定義。先將中間物(V)以亞硝酸鹽來源，例如NaNO2 於酸性條件下或亞硝酸異戊酯或亞硝酸第三丁酯於有機溶劑例如CH3 CN中處理，轉變為對應的重氮鹽，然後以鹵化物來源例如KI、CuBr或CuCl處理。可使用熟習本項技術者已知的典型反應條件。
實驗製程13
式(V)中間物，如流程13所示，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個二價基，其中t為0或1，且其中所有其他的變數係如式(I)化合物中所定義，由此稱為式(V-b1)中間物，可根據流程13所示，藉由式(XXXI)中間物與式(XXXII)中間物之縮合反應來製備。於升高的溫度(例如40-160℃)及/或壓力下攪拌可增進反應速率，其可使用微波照射或藉由習用的加熱來進行。典型地可使用醇溶劑例如2-丙醇。
實驗製程14
另一種選擇，式(V-b1)中間物，可經由與肼之取代反應(步驟a)所產生式(XXXII-a)中間物，接著與帶有LGb 離去基之脒，例如苯并三唑之縮合反應(步驟b)來製備。取代反應係在適合的鹼例如NaH之存在下，並於反應惰性的溶劑例如DMF中進行。此反應典型地係在低溫或室溫(r.t)下進行，然而升高的溫度(例如介於40-160℃)及/或壓力可增進反應速率，其可使用微波照射或藉由習用的加熱來進行。此類反應典型地係在醇溶劑例如2-丙醇中進行。
實驗製程15
式(V)中間物，其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH--之二價基，由此稱為式(V-b2)中間物(Za 代表N、CH或C-C1-4 烷基(例如C-CH3 ))，可根據流程15，由式(XXXV)中間物與式(XXXVI)之異硫氰酸酯類的縮合反應開始，在反應惰性的溶劑例如二烷中於r.t.下來製備。此反應典型地係在低溫或室溫(r.t)下進行，然而升高的溫度(例如介於40-160℃)及/或壓力可增進反應速率，其可使用微波照射或藉由習用的加熱來進行。此式(XXXVII)中間物與胺來源例如羥基胺之縮合反應得到中間物(V-b2)，典型地係在醇溶劑例如EtOH或MeOH中於r.t.下進行，然而在微波升高的溫度(例如介於40-160℃)及/或壓力可增進反應速率。
可依照類似的反應製程，製備式(V-b2)中間物，其中式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH--之二價基－R1 -R2 -L2 －係進一步經如式(I)化合物所定義之取代基取代。在此案例中，典型地係進行Pd媒介的式(XXXIV)中間物與對應的胺、酚、硼酸或酯類之偶合，得到式(XXXV-a)中間物，其可在流程15中進一步反應。鹵基係定義為Br、Cl或I；Za 係如上文所述來定義。此反應係於流程15a中說明如下。
另一種選擇，式(V-b2)中間物，其中式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH─之二價基--R1 -R2 -L2 --係進一步經如式(I)化合物所定義之取代基取代，由此稱為式(V-b4)中間物，可依照流程15中所述的反應方法，藉由將中間物，例如式(XXXIV)中間物轉變為式(V-b3)中間物來製備。隨後，在例如與胺、酚或硼酸或酯類之Pd媒介的偶合中，可將式(V-b3)中間物轉變為式(V-b4)中間物。此反應係於流程15b中說明如下。所有的變數係如流程15a中所提來定義。
若在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基為芳基1 ，則式(XXXIV)或(V-b3)中間物分別可與硼酸(芳基1 -B(OH)2 )或酯衍生物(芳基1 -B(OR)2 )反應。此偶合反應可在適合的溶劑例如二烷中，在Pd催化劑例如Pd(PPh3 )4 及鹼例如NaHCO3 之存在下，在H2 O的存在下進行。反應可使用微波照射或習用的加熱(例如150℃)來進行。
若在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基為NR13f -芳基1 ，則典型地式(XXXIV)或(V-b3)中間物分別可與芳基1 之胺衍生物(H2 N-芳基1 )反應。此偶合反應可在適合的溶劑例如t -BuOH中，在Pd催化劑例如Pd2 (dba)3 及鹼例如CS2 CO3 之存在下進行。此反應可在配體例如X-Phos之存在下進行。典型地，反應可使用習用的加熱(例如100℃)來進行。
若在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基為O-芳基1 ，則典型地式(XXXIV)或(V-b3)中間物分別可與芳基1 之酚衍生物(HO-芳基1 )反應。此偶合反應可在適合的溶劑例如N ,N -二甲基乙醯胺(DMA)中，在銅催化劑之存在下進行。使用銅鹽例如Cu2 O、CuI,或CuBr。通常係於反應混合物中加入鹼例如K2 CO3 。典型地，反應可使用習用的加熱(例如150-175℃)來進行。
若在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基為(C=O)-芳基1 或C1-4 烷基-羰基，則典型地式(XXXIV)或(V-b3)中間物分別可與芳基1 之對應的醛(芳基1 -(C=O)H)或C1-4 烷基(C1-4 烷基-(C=O)H)反應。此偶合反應典型地可在有機金屬化合物，特別是有機鋰試劑例如正丁基鋰之存在下進行。通常反應可在適合的溶劑例如THF中進行。在最後步驟，羥基基團可使用熟習本項技術者已知之反應條件，氧化成對應的酮。
若在式(XXXV-a)或(V-b4)中的取代基為C1-4 烷基，則典型地式(XXXIV)或(V-b3)中間物分別可與對應的醛反應。此偶合反應典型地可在有機金屬化合物，特別是有機鋰試劑例如正丁基鋰之存在下進行。通常反應可在適合的溶劑例如THF中進行。隨後，羥基基團可與甲苯磺醯氯在鹼例如Et3 N之存在下，於適合的溶劑例如典型地DCM中反應，轉變為甲苯磺酸酯。在最後的步驟，甲苯磺酸酯可以還原劑例如NaBH4 ，在醇性溶劑例如MeOH之存在下移除。反應可在r.t.或升高的溫度下進行。
實驗製程16
式(V-b2)、(V-b3)和(V-b4)之芳香系中間物可以習用的方法，例如還原性氫化作用或以金屬或金屬鹽和酸[例如，金屬如Fe，或金屬鹽例如SnCl2 ，及酸例如無機酸(HCl、H2 SO4 或其類似物)或有機酸(乙酸或其類似物)]還原成對應的還原形式。另一種選擇，可使用將芳香系轉變成其對應的還原性形式之其他熟知的方法。
可使用類似的反應方法將其中R1 和--L2 -R2 共同形成一個式--CH=CH-CH=CH--或--CH=CH-N=CH--二價基之式(I)化合物轉變成其對應的還原形式。
上述流程中的起始物質係從市面上購得或可由熟習本項技術者來製備。
若需要或為所欲的，可以任何順序進行一或多個下列另外的步驟：式(I)化合物、其任何的子群、加成鹽、溶劑化物及其立體化學異構物形式可使用本項技術中已知的方法轉變為另外的本發明化合物。
熟習本項技術者應了解，在上述方法中，中間化合物之功能基團可能需要以保護基團來阻斷。若中間化合物之功能基團係以保護基團來阻斷，則其在反應步驟後可去保護。
藥理學
已發現本發明化合物可調節γ-分泌酶活性。本發明化合物及其醫藥上可接受的組成物因此可用於治療或預防AD、TBI、MCI、衰老、失智症、路易氏體失智症、類澱粉腦血管病變、多發腦梗死性失智症、唐氏症、與帕金森氏症有關的失智症和與β-類澱粉有關的失智症，較佳地AD。
本發明化合物及其醫藥上可接受的組成物可用於治療或預防由下列組成之群中選出之疾病或症狀：AD、TBI、MCI、衰老、失智症、路易氏體失智症、類澱粉腦血管病變、多發腦梗死性失智症、拳擊手失智症、唐氏症、與帕金森氏症有關的失智症和與β-類澱粉有關的失智症。
如文中所用，術語「調節γ-分泌酶活性」係指以γ-分泌酶複合物處理APP之效應。較佳地，該效應係指其中處理APP之總速率基本上與無施用該化合物時相同，但其中處理產物之量改變了，更佳地以此方式所產生的Aβ42-胜肽量降低了。例如，可產生不同的Aβ種類(例如β-38或其他較短胺基酸序列之Aβ胜肽類取代Aβ-42)，或產物的相對量不同(例如Aβ-40與Aβ-42之比例改變，較佳地增加)。
先前已指出，γ-分泌酶複合物亦涉及缺口蛋白(Notch-protein)之處理。缺口蛋白為一訊號傳遞蛋白，其在發育的過程中扮演重要的角色(理如參看Schweisguth F(2004) Curr. Biol. 14,R129)。有關γ-分泌酶調節劑於治療上的用途，不去干擾γ-分泌酶活性之缺口蛋白作用活性，以避免推定的不欲副作用，似乎特別有利。當γ-分泌酶抑制劑因伴隨的缺口蛋白處理之抑制作用，顯現副作用時，γ-分泌酶調節劑，在無減少較小、較低聚集性型之Aβ，亦即Aβ38產生以及無伴隨缺口蛋白處理之抑制作用下，可有利的選擇性減少高聚集性和神經毒性型之Aβ，亦即Aβ42產生。因此，化合物最好不會對γ-分泌酶複合物之蛋白處理活性顯現任何效應。
如文中所用，術語「治療」希望係指所有的處理，其中可能是減緩、中斷、阻止或停止疾病的進程，但並不一定是指消除所有的癥狀。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物，係用作為醫藥品。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物，係用於調節γ-分泌酶活性。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物，係用於治療或預防由下列組成之群中選出之疾病或症狀：AD、TBI、MCI、衰老、失智症、路易氏體失智症、類澱粉腦血管病變、多發腦梗死性失智症、唐氏症、與帕金森氏症有關的失智症和與β-類澱粉有關的失智症。
在一實施例中，該疾病或症狀較佳地為AD。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物，係用於治療該等疾病。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物，係用於治療或預防該等疾病。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物，係用於治療或預防，特別是治療γ-分泌酶媒介的疾病或症狀。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物用於製造醫藥品之用途。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物，用於製造醫藥品供調節γ-分泌酶活性之用途。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物用於製造醫藥品供治療或預防任一種前文所提及之疾病症狀之用途。
本發明亦關於通式(I)之化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽和其溶劑化物用於製造醫藥品供治療任一種前文所提及之疾病症狀之用途。
在本發明中，特佳的係給予式(I)化合物或其任何子群，其以適當的分析測定例如下文實例中所用之分析，對抑制Aβ42-胜肽產生具有低於1000 nM之IC50 值，較佳地低於100 nM，更佳地低於50 nM，甚佳地低於20 nM。
本發明化合物可投予動物，較佳地人類，供治療或預防任一種前文所提及之疾病。
就式(I)化合物之利用，係提供治療患有任一種前文所提及之疾病的溫血動物，包括人類，或患有任一種前文所提及之疾病的預防溫血動物，包括人類之方法。
該方法包括投予，亦即全身性或局部投予，較佳地口服投予一有效量之式(I)化合物，其立體異構形式及醫藥上可接受的加成鹽或其溶劑化物至溫血動物，包括人類中。
治療此等疾病之技術可由下文所示之試驗結果決定每日的有效治療量。每日有效治療量可約0.005毫克/公斤至50毫克/公斤，特別是0.01毫克/公斤至50毫克/每公斤體重，更特別是從0.01毫克/公斤至25毫克/每公斤體重，較佳地從約0.01毫克/公斤至約15毫克/公斤，更佳地從約0.01毫克/公斤至約毫克/公斤，甚佳地從約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤，最佳地從約0.05毫克/公斤至約1毫克/每公斤體重。達到治療效果所需的本發明化合物(本處亦指活性成份)之量，當然將以各案例為基準而變，例如依特定的化合物、給藥路徑、病患的年齡和狀況以及所欲治療之特定的病症或疾病而變。
治療方法亦包括以每天一至四次攝取量之療法投予活性成份。在這些治療方法中，本發明化合物較佳地係在給藥前先經調配。如下文所述，適合的醫藥調配物可由已知的製程使用熟知以及可容易取得的成份來製備。
可適合治療或預防阿茲海默症或其癥狀之本發明化合物，可單獨給藥或與一或多種另外的治療劑組合。組合治療包括投予含有式(I)化合物及一或種另外的治療劑之單一醫藥劑量調配物，以及投予式(I)化合物和各治療劑各自分開的醫藥劑量調配物。例如，式(I)化合物和治療劑可以單一的口服劑量組成物，例如錠劑或膠囊共同投予病患，或各藥劑可以分開的口服劑量調配物來投予。
當活性成份可能單獨給藥時，較佳地係以醫藥組成物來呈現。
因此，本發明進一步係提供醫藥組成物，其包含醫藥上可接受載劑及作為活性成份之治療上有效量的式(I)化合物。
在與其他組成物之成份為相容的觀念下，載劑或稀釋劑必須為「可接受的」且對其病患不能有危害。
就給藥之容易性，標的化合物可調配成供給藥目的之各種醫藥形式。本發明化合物，特別是式(I)化合物、其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽、其立體化學異構物形式或任何子群或其組合物，可調配成供給藥目的之各種醫藥形式。就適合的組成物，可引用所有常用於全身性給藥之組成物。
製備本發明之醫藥組成物，有效量之特定的化合物，視需要以加成鹽的形式作為活性成份係與醫藥上可接受載劑組合於緊密的混合物中，依照所欲投予之製備物的形式，載劑可採用廣泛的各種形式。這些醫藥組成物所欲的係為適合，特別是口服、直腸、經皮、以非經腸注射或以吸入給藥之單一劑型。例如，製備口服劑型之組成物，可使用任何常用的醫藥媒劑，例如就口服液體製備物例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液之情況，可使用如水、甘油、油、醇類及其類似物；或就散劑、片劑、膠囊及錠劑之情況下，可使用固體載劑例如澱粉、糖、高領土、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑及其類似物。因為給藥容易，錠劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，在此情況下，顯然係使用固體醫藥載劑。就非經腸組成物，雖然可包括例如幫助溶解之其他的成份，但載劑通常包括無菌水，至少大部分。可製備可注射溶液，例如，其中該載劑包括食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液之混合物。含有式(I)化合物之可注射溶液可調配於油中供延長作用。適合此目的之油有，例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸之合成的甘油酯以及這些油和其他油之混合物。亦可製備可注射懸浮液，就此情況，可使用適合的液體載劑、懸浮劑及其類似物。亦包括其在使用前即刻希望轉變為液體形式製備物之固體製備物。在適合經皮給藥的組成物中，載劑視需要包括促穿透劑及/或適合的濕潤劑，視需要與適合的任何天然較小比例之添加劑組合，其中該添加劑對皮膚不會引起顯著的有害效應。該添加劑可幫助投藥至皮膚及/或有助於製備所欲的組成物。這些組成物可以各種方式來投予，例如為透皮貼片、點劑、軟膏。式(I)化合物之酸或鹼加成鹽，因為其較高的水溶性優於對應的鹼或酸形式，而更適合用於製備水性組成物。
將前述的醫藥組成物調配成容易給藥和一致劑量之單位劑型，為特別有利的。如文中所用，單位劑型係指適合用作單一劑量之物理上離散單位，各單位含有經計算產生所欲的治療效果之預定量的活性成份結合所需的醫藥載劑。此單位劑型之實例有錠劑(包括刻痕或膜衣錠)、膠囊、丸劑、散袋劑、片劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液及其類似物，及其分開多層劑。
因為本發明化合物為有效的可經口投予之化合物，包含該化合物之醫藥組成物用於經口給藥為特別有利。
為了增加醫藥組成物中式(I)化合物之溶解度及/或安定性，其有利的係使用α-、β-或γ-環狀糊精或其衍生物，特別是經羥基烷基取代的環狀糊精，例如2-羥基丙基-β-環狀糊精或磺丁基-β-環狀糊精。又共溶劑，例如醇類可增進醫藥組成物中本發明化合物的溶解度及/或安定性。
依照給藥的模式，醫藥組成物較佳地將包括從0.05至99%重量比，更佳地從0.1至70%重量比，甚佳地從0.1至50%重量比之式(I)化合物，及從1至99.95%重量比，更佳地從30至99.9%重量比，甚佳地從50至99.9%重量比之醫藥上可接受載劑，所有的百分比率係以組成物的總重量為基準。
下列實例係說明本發明。
實例
下文中術語「THF」係指四氫呋喃；「DCM」係指二氯甲烷；「MeOH」係指甲醇；「EtOH」係指乙醇；「HPLC」係指高效液相層析；「sat.」係指飽和；「sol.」係指溶液；「aq.」係指水性；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「r.t.」係指室溫；「r.m.」係指反應混合物；「HOAc」係指乙酸；「Et3 N」係指三乙胺；「RP」係指逆相；「o.l.」係指有機層；「min」係指分鐘；「conc.」係指濃；「h」係指小時；「q.s.」係指適量；「I.D.」係指內徑；「Et2 O」係指二乙醚；「SFC」係指超臨界流體層析；「DCE」係指1,2-二氯乙烷；「DIPEA」係指二異丙基乙基胺；「eq.」係指當量；「DIPE」係指二異丙醚；「DME」係指1,2-二甲氧基乙烷；「DMF」係指N,N -二甲基甲醯胺；「Pd(PPh3 )4 」係指肆(三苯基膦)鈀；「Pd(OAc)2 」係指乙酸鈀(II)；「Grubbs第二代催化劑」係指(1,3-二基咪唑啶-2-亞基)(三環己基膦)苯二基二氯化釕；「Pd2 (dba)3 」係指叁(二苯二基丙酮)二鈀；「X-Phos」係指二環己基[2’,4’,6’-叁(1-甲基乙基)[1,1’-聯苯]-2-基]-膦；「Xantphos」係指(9,9-二甲基-9H--4,5-二基)雙[聯苯膦]；「Tebbes試劑」係指μ-氯雙(η5-2,4-環戊二烯-1-基)(二甲基鋁)-μ-亞甲基-鈦；「戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)」係指1,1,1-叁(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮；「rac」係指外消旋混合物；及「iPrOH」係指2-丙醇。
某些化合物之絕對立體化學組態係使用震動圓偏光雙色性譜(VCD)來測定。使用VCD測定絕對組態之說明可參見Dyatkin A.B.等人,Chirality ,14：215-219(2002)。
A.製備中間物 實例A1 a)製備中間物1
將4-氟苯基硼酸(1.21克,8.7毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (0.42克,0.36毫莫耳)加到2-胺基-3-溴吡啶(1.25克,7.20毫莫耳)於DMF(10毫升)、水(4毫升)和K2 CO3 (3.00克,21.70毫莫耳)中之溶液中。將生成的混合物於微波照射下以160℃加熱30。將r.m.冷卻至r.t.並置於水和DCM間分溶。將有機相分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空蒸發溶劑。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到1.20克的中間物1 (88%)。
b)製備中間物2
將乙氧基羰基異硫氰酸酯(1.92克,15毫莫耳)於r.t.逐滴加到中間物1(2.4克,13毫莫耳)於二烷(125毫升)中之混合物中。將r.m.於r.t.攪拌6 h。然後於減壓下蒸發溶劑。將生成的固體置於DIPE中濕磨，過濾並於真空乾燥，得到2.9克的中間物2 (71%)。
c)製備中間物3
將DIPEA(3.4克,26毫莫耳)於r.t.逐滴加到攪拌中的羥基胺鹽酸鹽(3.05克,44毫莫耳)於MeOH(100毫升)和EtOH(10毫升)中之混合物中。將r.m.於r.t.攪拌30 min。隨後分次加入中間物2(2.80克,8.8毫莫耳)並將r.m.回流攪拌16 h。將r.m.冷卻至r.t.並於減壓下蒸發。將殘餘物溶於DCM並以鹽水清洗溶液。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到1.4克的中間物3 (70%)。
d)製備中間物4
於N2 氣壓下將MeOH(100毫升)加到Pt/C 5%(200毫克)中。加入中間物3(1.20克,5.26毫莫耳)於HCl/iPrOH(6 N；q.s.)中之混合物。將r.m.於25℃、H2 氣壓下攪拌，直到2 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物懸浮於DIPE中，過濾並乾燥，得到1.1克的中間物4 (78%)。
e)製備中間物5
將中間物4(830毫克,3.57毫莫耳)於HOAc(7.2毫升)中之溶液在10℃加到NaNO2 (277毫克,4.13毫莫耳)於conc. H2 SO4 (5.5毫升)中之混合物中。將r.m.於r.t.攪拌30 min。隨後，逐滴加入CuBr(1.05克,7.34毫莫耳)於48% HBr(7.2毫升)中之溶液。將此混合物於r.t.攪拌1 h，然後小心地加到經攪拌的sat. aq. NaHCO3 溶液和DCM中。將有機相分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空蒸發溶劑。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到570毫克的中間物5 (54%)。
實例A2 a)製備中間物6、7和8
中間物6、7和8係以類似實例A1.a、A.1.b和A1.c中所描述的反應製程來製備。
b)製備中間物9
將中間物8(1克,4.09毫莫耳)於HOAc(8毫升)中之溶液在10℃加到NaNO2 (315毫克,5.57毫莫耳)於conc H2 SO4 (6.7毫升)中之混合物中。將r.m.於r.t.攪拌30 min及然後逐滴加到CuBr(1.17克,8.18毫莫耳)於48% HBr(8毫升)中之溶液。將r.m.於r.t.攪拌1 h，及然後小心地加到經攪拌的sat. aq. NaHCO3 溶液和DCM中。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到0.6克的中間物9 (48%)。
實例A3 a)製備中間物10
中間物10 係以2-(三氟甲基)苯基硼酸和2-胺基-3-溴吡啶為起始物，根據實例A1.a、A1.b和A1.c中所描述的3-步驟製備來製備。
b)製備中間物11
將亞硝酸異戊酯(379毫克,3.24毫莫耳)和CuI(616毫克,3.24毫莫耳)於r.t.加到中間物10(450毫克,1.62毫莫耳)於CH3 CN(10毫升)中之混合物中。將r.m.回流攪拌1 h。將r.m.冷卻至r.t.並以矽藻土過濾。蒸發濾液並將殘餘物溶於DCM。以37%的NH4 OH溶液清洗此溶液。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到0.36克的中間物11 (57%)。
實例A4 a)製備中間物12
中間物12 係以2-(三氟甲基)苯基硼酸和2-胺基-3-氯吡為起始物，根據實例A1.a、A1.b和A1.c中所描述的3-步驟製備來製備。
實例A5 a)製備中間物13
中間物13 係以4-氟-2-(三氟甲基)苯基硼酸和2-胺基-3-溴-吡啶為起始物，根據實例A1.a、A1.b和A1.c中所描述的3-步驟製備來製備。
b)製備中間物14
將中間物13(498毫克,1.68毫莫耳)於HOAc(3.3毫升)中之溶液在10℃加到NaNO2 (130毫克,1.88毫莫耳)於conc. H2 SO4 (2.8毫升)中之混合物中。將r.m.於r.t.攪拌30 min及然後逐滴加到CuBr(500毫克,3.49毫莫耳)於48% HBr(3.3毫升)中之溶液中。將r.m.於r.t.攪拌1 h，然後小心地加到經攪拌的sat. aq. NaHCO3 溶液和DCM之混合物中。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並於真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到50毫克的中間物14 (8%)。
實例A6 a)製備中間物15
中間物15 係以2-胺基-3-溴吡啶為起始物，根據實例A1.b和A1.c中所描述的合成方法來製備。
b)製備中間物16
中間物16 係以中間物15和2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸為起始物，根據實例A1.a中所描述的合成方法來製備。
c)製備中間物17
中間物17 係以中間物15和3-甲氧基苯基硼酸為起始物，根據實例A1.a中所描述的合成方法來製備。
d)製備中間物18
中間物18 係以中間物15和3-氟-苯基硼酸為起始物，根據實例A1.a中所描述的合成方法來製備。
e)製備中間物19
中間物19 係以中間物15和3-(三氟甲基)苯基硼酸為起始物，根據實例A1.a中所描述的合成方法來製備。
f)製備中間物20
中間物20 係以中間物15和4-氟-2-甲基苯基硼酸為起始物，根據實例A1.a中所描述的合成方法來製備。
g)製備中間物21
中間物21 係以2-胺基-4-溴吡啶和2-(三氟甲基)苯基硼酸為起始物，根據實例A6.a和A6.b中所描述的2步驟製備來製備。
實例A7 a)製備中間物22
將NaH(60%礦物油中之分散液；2.0克,49毫莫耳)在0℃加到甲基-2-氯苯基乙酸酯(8.3克,45毫莫耳)於DMF(120毫升)中之溶液中。將r.m.於0℃攪拌10 min及於r.t.攪拌30 min，然後再次冷卻至0℃並於攪拌下逐滴加入1-氯-3-碘丙烷(5.1毫升,48.1毫莫耳)。將r.m.於r.t.攪拌20 h。然後小心的加入H2 O，接著加入Et2 O，並進行分層。將有機層以H2 O和鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )及然後於減壓下蒸發，得到中間物22 (8.75克,75%)，將其直接用於下個反應步驟。
b)製備中間物23
將胺基胍二碳酸鹽(15.4克,113毫莫耳)加到中間物22(7.4克,28.3毫莫耳)於2-丙醇(130毫升)中之溶液中。將r.m.置於密封的容器中於145℃加熱48 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，濾出固體並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM，以aq.NaHCO3 溶液和鹽水清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )並於真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到1.5克的中間物23 (21%)。
實例A8 a)製備中間物24
將甲醇鈉(176.2克,3.26莫耳)分次加到3-胺基-2,6-二溴吡啶(100克,939毫莫耳)於1,4-二烷(1公升)中之溶液中並將r.m.回流攪拌3 h。冷卻後，將r.m.倒入sat. aq. NH4 Cl aq. sol(1公升)。另再加入NH4 Cl(150克)和H2 O(1公升)並將r.m.於r.t.攪拌30 min。加入Et2 O(2公升)並將r.m.於r.t.攪拌30 min。進行分層並以H2 O(1.5公升)稀釋水層及進一步以Et2 O(6 x 0.5公升)萃取。將組合的o.1.以鹽水(2 x 0.5公升)處理，乾燥(MgSO4 )並於減壓下濃縮，得到黑色的殘餘物。將殘餘物以快速層析於矽膠上純化(玻璃過濾器，溶離劑DCM)。將產物溶離份組合並於減壓下濃縮，得到橙棕色的固體殘餘物。產率：67.2克的中間物24 (78.3%).
b)製備中間物25
將乙酸酐(110毫升,1.16莫耳)於r.t.逐滴加到甲酸(170毫升)中並將此sol.於r.t.攪拌30 min。然後逐滴加入中間物24(67.2克,308毫莫耳)於THF(300毫升)中之溶液並將r.m.於60℃攪拌16 h。冷卻後，將r.m.倒入冰/H2 O(1.5公升)並將生成的懸浮液攪拌30 min，及然後過濾。將濾液結晶得到額外的產物。產率：65克的中間物25 (91.3%)。
c)製備中間物26
將氯丙酮(55.9毫升,701毫莫耳)逐滴加到經機器攪拌的中間物25(65克,281毫莫耳)、K2 CO3 (135.6克,981毫莫耳)和KI(4.65克,28毫莫耳)於DMF(542毫升)中之懸浮液中。將r.m.於r.t.攪拌16 h，然後倒入冰/H2 O(2公升)並以過濾收集所生成的灰白色固體及於60℃真空乾燥。產率：77.6克的中間物26 (96.1%).
d)製備中間物27
將中間物26(77.6克,270毫莫耳)逐滴加到經機器攪拌的NH4 OAc(105克,1.362莫耳)於HOAc(500毫升)中之溶液中。將r.m.回流1 h，冷卻及倒入冰/H2 O(1公升)，然後以甲苯(1公升)稀釋。加入50% NaOH aq.sol.(590毫升)將此混合物中和。進行分層，並進一步以甲苯(4 x 0.3公升)和EtOAc(2x0.5公升)萃取水層。將組合的o.l.乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH 99/1)。收集產物溶離份並於減壓下移除溶劑。將生成的白-棕色殘餘物置於DIPE中濕磨，得到灰白色的固體，將其濾出，以DIPE清洗並於60℃真空乾燥。產率：40克的中間物27 (55.2%)。
實例A9 製備中間物28
於N2 氣壓下將MeOH(100毫升)加到Pd/C 10%(0.5克)中。加入中間物21(0.65克,2.34毫莫耳)及HCl/iPrOH溶液(6 N；0.78毫升)。將r.m.於50℃、H2 氣壓下攪拌，直到2 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物置於DCM及aq. NH4 OH溶液間分溶。將組合的有機層以鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並於減壓下濃縮，得到0.5克的中間物28 (76%)。
實例A10 a)製備中間物29
中間物29 係以2-胺基-6-溴吡啶為起始物，根據實例A1.b和A1.c中所描述的合成方法來製備。
b)製備中間物30
中間物30 係以中間物29和2-(三氟甲基)-苯基硼酸為起始物，根據實例A1.a中所描述的合成方法來製備。
c)製備中間物31
於N2 氣壓下將MeOH(100毫升)加到Pd/C 10%(1克)中。加入中間物30(2.11克,7.58毫莫耳)和HCl/iPrOH溶液(6N；1.27毫升)。將r.m.於50℃、H2 氣壓下攪拌，直到2 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物以DIPE結晶並將生成的產物真空乾燥，得到2.05克的中間物31 (96%)。
實例A11 a)製備中間物37和中間物38
將1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(821毫克,4.80毫莫耳)、5-甲基-1H -1,2,4-三唑(800毫克,9.63毫莫耳)、K2 CO3 (4.80毫莫耳)和DMSO(8毫升)之混合物於120℃攪拌1 h。冷卻後，將r.m.倒入冰水。將固體濾出，以水清洗並於50℃真空乾燥。產率：0.55克的中間物37 (49%)。將水層以NaCl使其飽和，以DCM萃取並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM)。收集所欲的溶離份並蒸發溶劑。產率：0.15克的中間物38 (13%).
b)製備中間物39
於N2 氣壓下將MeOH(50毫升)加到Pd/C 10%(150毫克)中。隨後加入0.4%噻吩之DIPE(1毫升)溶液及中間物37(550毫克，2.35毫莫耳)。將r.m.於25℃、H2 氣壓下攪拌，直到3 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出。蒸發濾液並將殘餘物懸浮於DIPE中，過濾並真空乾燥。產率：0.35克的中間物39 (73%)。
實例A12 a)製備中間物40
在不鏽鋼高壓釜中於N2 氣壓下將2-氟-5-硝基苯甲醚(50克,0.29莫耳)加到4-甲基-1H -咪唑(36.0克,0.44莫耳)及K2 CO3 (40.38克,0.29莫耳)於DMSO(150毫升)中之溶液中。將容器密封並將r.m.於125℃加熱16 h。隨後，將混合物冷卻並於減壓下蒸發溶劑。將H2 O(q.s.)加到殘餘物中並以過濾收集沉澱的產物。然過將固體以DIPE濕磨並以過濾收集，得到淡棕色的固體。產率：53.8克的中間物40 (79%)。
b)製備中間物41
將中間物40(215克,0.92莫耳)加到攪拌中10% Pd/C(10克)於4%噻吩MeOH(700毫升)溶液中之混合物中。將r.m.於50℃、H2 氣壓下攪拌，直到3 eq.的H2 被吸收。以矽藻土過濾將催化劑移除。於減壓下蒸發濾液並將粗產物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：MeOH/DCM 10/90)。將產物溶離份組合並蒸發，得到淡棕色固體。產率：180克的中間物41 (96%)。
c)製備中間物42
將經攪拌的NaNO2 (7.47克,108毫莫耳)於onc. H2 SO4 (160毫升)中之溶液冷卻至10℃。以讓r.m.的溫度維持在10℃以下的速度，加入中間物41(20.0克,98.4毫莫耳)於HOAc(200毫升)中之溶液。添加完成後，將混合物於r.t.攪拌30 min。於r.t.將此溶液逐滴加到攪拌中的CuBr(28.2克,197毫莫耳)於48% HBr(200毫升)中之溶液中。將此混合物攪拌1 h及然後以冰水(1公升)稀釋。以過濾收集所生成的沉澱並以H2 O清洗，得到固體(a)及母液(b)。
將固體(a)懸浮於DCM和sat. aq. Na2 CO3 溶液之混合物中。將生成的漿液以矽藻土過濾。以稀NH4 OH溶液清洗濾液之有機層，直到藍色消失。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發，得到棕色固體。
將母液(b)以固體Na2 CO3 鹼化，及然後以DCM萃取。將組合的有機萃取液以稀NH4 OH溶液清洗直到藍色消失。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及蒸發，得到棕色固體。將二批棕色固體組合，得到24.0克的中間物42 (91%)。
d)製備中間物65
於N2 氣壓下，在不鏽鋼高壓釜中於中間物42(24.0克,89.8毫莫耳)在THF/H2 O(300毫升/3毫升)中之溶液中加入Pd(OAc)2 (403毫克,1.80毫莫耳)和1,3-雙(聯苯膦基)丙烷(1.48克,3.59毫莫耳)。將容器密封並加壓至20 bar CO(氣體)，並於150℃加熱24 h。將冷卻的反應混合物於減壓下蒸發，及然後以30% aq. HOAc溶液酸化。加入Et2 O並將生成的混合物蒸發，直到結晶生成。以過濾收集淡棕色的晶體。產率：18.1克的中間物65 (87%)。
e)製備中間物43
將中間物65(3.24克,13.95毫莫耳)、草醯氯(1.68克,13毫莫耳)及DMF(5毫升)於DCM(300毫升)中之混合物攪拌並回流加熱1 h。然後將r.m.濃縮，並與甲苯共蒸發。將此殘餘物直接用於下個步驟。產率：3.5克(定量)的中間物43 。
實例A13 a)製備中間物44
將K2 CO3 (9.6克,69.5毫莫耳)和1-甲基-1-甲苯基甲基異氰(8克,38.2毫莫耳)加到2-甲醯基-5-硝基苯甲醚(6.29克,34.7毫莫耳)於MeOH(150毫升)中之溶液中，並將r.m.回流4 h。將r.m.於減壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM並將有機層以H2 O清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及真空下蒸發溶劑。將殘餘物以快速層析於矽膠上純化(溶離劑：正庚烷/EtOAc從100/0至50/50)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。產率：6.24克的中間物44 (77%)。
b)製備中間物45
於N2 氣壓下將MeOH(150毫升)加到Pd/C 10%(1克)中。隨後加入0.4%噻吩之DIPE(1毫升)溶液及中間物44(6.24克，26.6毫莫耳)。將r.m.於25℃、H2 氣壓下攪拌，直到3 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出並蒸發濾液。產率：5.4克的中間物45 (99%)。
實例A14 a)製備中間物46
於N2 氣壓下將碘苯二乙酸酯(5.49克,18.44毫莫耳)及三氟甲磺酸(6.08毫升,69.17毫莫耳)於CH3 CN(100毫升)中在r.t.下攪拌1 h。將2’-甲氧基-4’-硝基-苯乙酮(3.0克,15.37毫莫耳)於r.t.一次全部加到溶液中，及然後將r.m.回流2 h，然後冷卻至r.t.並小心地加到經攪拌的Na2 CO3 飽和水溶液(500毫升)中。以DCM萃取產物並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下蒸發溶劑。將生成的深棕色油狀物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH 95/5)。收集產物溶離份並於減壓下蒸發溶劑。產率：3.0克的中間物46 (75%)。
b)製備中間物47
於N2 氣壓下將MeOH(50毫升)加到Pd/C 10%(0.250克)中。隨後加入0.4%噻吩之DIPE(2毫升)溶液及中間物46(0.946克,4.04毫莫耳)。將r.m.於25℃、H2 氣壓下攪拌，直到3 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出並蒸發濾液。將產物以DIPE濕磨，過濾並真空乾燥。產率：0.66克的中間物47 (80%)。
實例A15 a)製備中間物48
將2-甲基吡啶-4-硼酸　酯(3.18克,14.5毫莫耳)和Pd(PPh3 )4 (1.22克,1.06毫莫耳)加到2-溴-5-硝基苯甲醚(3.06克,13.2毫莫耳)和Cs2 CO3 (1.33克,40.9毫莫耳)於DME(40毫升)和H2 O(16毫升)中之溶液中。將r.m.攪拌並加熱回流加熱16 h。將r.m.冷卻至r.t.並置於H2 O和DCM間分溶。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾及蒸發溶劑。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到2.04克的中間物48 (63%)。
b)製備中間物49
將中間物48(2.04克,9.50毫莫耳)加到經攪拌的10%Pd/C(500毫克)及0.4%噻吩之MeOH(1毫升)溶液之混合中。將r.m.於50℃、H2 氣壓下加熱。待3 eq.的H2 被吸收後，以矽藻土過濾移除催化劑。於減壓下蒸發濾液並將粗產物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：MeOH/DCM 10/90)。將產物溶離份組合並蒸發，得到淡棕色固體。產率：1.70克的中間物49 (95%)。
實例A16 a)製備中間物50
將2-甲基吡啶-4-硼酸　酯(5.54克,25毫莫耳)和Pd(PPh3 )4 (1.95克,1.68毫莫耳)加到4-溴-3-氟苯胺(4.0克,21毫莫耳)和Cs2 CO3 (21.3克,65.3毫莫耳)於DME(40毫升)和H2 O(25毫升)中之溶液中。將生成的混合物於95℃攪拌並加熱16 h。將r.m.冷卻至r.t.並置於水和DCM間分溶。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到4.1克的中間物50 (96%)。
實例A17 b)製備中間物51
將2,6-二甲基吡啶-4-硼酸　酯(5.96克,26毫莫耳)和Pd(PPh3 )4 (2150毫克,1.86毫莫耳)加到4-溴苯胺(4克,23毫莫耳)和Cs2 CO3 (21.3克,65.3毫莫耳)於DME(40毫升)和H2 O(25毫升)中之溶液中。將生成的混合物於95℃攪拌並加熱16 h。將r.m.冷卻至r.t.並置於H2 O和DCM間分溶。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到2.50克的中間物51 (54%)。
實例A18 a)製備中間物52
將2-甲基吡啶-4-硼酸頻哪醇(pinacol)酯(5克,22.8毫莫耳)和Pd(PPh3 )4 (1.92克,1.66毫莫耳)加到1-碘-4-硝基苯(5.17克,20.7毫莫耳)和Cs2 CO3 (21克,64.3毫莫耳)於DME(40毫升)和水(25毫升)中之溶液中。將生成的混合物攪拌並回流加熱16 h。將r.m.冷卻至r.t.並置於水和DCM間分溶。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾及真空蒸發溶劑。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到3.1克的中間物52 (70%)。
b)製備中間物53
將中間物52(2.0克,9.34毫莫耳)加到經攪拌的10% Pd/C(1克)和0.4%噻吩之MeOH(2毫升)溶液之混合物中。將r.m.於25℃、H2 氣壓下加熱。待3 eq.的H2 被吸收後，以矽藻土過濾將催化劑移除。於減壓下蒸發濾液並將粗產直接用於下個步驟。產率：1.5克的中間物53 (87%)。
實例A19 a)製備中間物54
將經攪拌的NaNO2 (5.63克,81.7毫莫耳)於conc.HCl(6.2毫升)中之溶液冷卻至10℃。以讓r.m.的溫度維持在10℃以下的速度，加入4-溴-2-甲氧基-苯基胺(15克,74毫莫耳)於HOAc(100毫升)中之溶液。添加完成後，將混合物於r.t.攪拌30 min。於r.t.將此溶液逐滴加到攪拌中的KI(37克,223毫莫耳)於48% HBr(200毫升)中之溶液中。將此混合物攪拌1 h及然後以冰水(1000毫升)稀釋。以過濾收集所生成的沉澱並以H2 O清洗，得到固體(a)及母液(b)。
將固體(a)懸浮於DCM和Sat. aq. Na2 CO3 溶液之混合物中。將生成的漿液以矽藻土過濾。以稀NH4 OH溶液清洗濾液之有機層，直到藍色消失。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發，得到棕色固體。
將母液(b)加入固體Na2 CO3 鹼化，及然後以DCM萃取。將組合的有機萃取液以稀NH4 OH溶液清洗直到藍色消失。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及蒸發，得到棕色固體。將二批棕色固體組合，得到24.0克的中間物54 (91%)。
b)製備中間物55
2-甲基吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(5.49克,25.1毫莫耳)和Pd(PPh3 )4 (3.62克,3.1毫莫耳)加到中間物54(9.8克,31.3毫莫耳)於二烷(200毫升)、H2 O(50毫升)和K2 CO3 (13克,94毫莫耳)中之溶液中。將生成的混合物混攪拌並於100℃加熱18 h。將r.m.冷卻至r.t.並置於H2 O和DCM間分溶。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/4)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到4.5克的中間物55 (52%)。
實例A20 a)製備中間物56
在3,5-二溴-1H -1,2,4-三唑(5.00克,22.04毫莫耳)於CH3 CN(50毫升)中之溶液中加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H -哌喃(5.07克,24.24毫莫耳)和DIPEA(4.00毫升,24.24毫莫耳)。將生成的溶液於90℃加熱3 h。隨後，將混合物冷卻並以EtOAc(100毫升)稀釋。然後以sat. aq. NaHCO3 溶液和鹽水清洗所生成的溶液。將有機層乾燥(MgSO4 )及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到6.00克的中間物56 (77%)。
b)製備中間物57
在中間物56(4.30克,12.1毫莫耳)於THF(215毫升)中之溶液中在-78℃加入正丁基鋰(4.85毫升,12.1毫莫耳,2.5 M之己烷溶液)。將生成的溶液於-78℃攪拌20 min.，之後加入2-(三氟甲基)苯甲醛(2.10克,12.1毫莫耳)之THF(43毫升)溶液。然後將溶液於-78℃攪拌20 min.並加入sat. aq. NH4 Cl溶液(5毫升)進行驟冷。然後讓反應升至r.t.，以EtOAc(200毫升)稀釋並以H2 O(2 x 100毫升)清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至99/1)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到5.00克的中間物57 (92%)。
c)製備中間物58
在中間物57(3.00克,6.63毫莫耳)於甲醇(300毫升)中之溶液中於室溫下加入對甲苯磺酸(230毫克,1.33毫莫耳)。將生成的溶液攪拌2 h。然後將r.m.真空濃縮並將殘餘物溶於DCM(100毫升)，以sat. aq.NaHCO3 溶液清洗，乾燥(MgSO4 )及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到2.3克的中間物58 (94%)。
d)製備中間物59
在中間物58(750毫克,2.04毫莫耳)於甲苯(100毫升)中之溶液中加入對甲苯磺酸(389.00毫克,2.04毫莫耳)。然後將生成的溶液使用迪安史塔克(Dean-Stark)裝置回流25 h。然後將此溶液以aq.1M NaOH溶液和鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至90/10)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到350毫克的中間物59 (49%)。
實例A21
另一種製備中間物5之方法
a)製備中間物60
在3,5-二溴-1H -1,2,4-三唑(5.00克,22毫莫耳)於CH3 CN(50毫升)中之溶液中加入4-溴-1-丁烯(3.27克,24毫莫耳)和DIPEA(4.00毫升,24毫莫耳)，將生成的溶液於90℃加熱3 h。然後將r.m.冷卻並以EtOAc(100毫升)稀釋，以aq.sat.NaHCO3 溶液清洗，接著以鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：庚烷/DCM從100/0至0/100)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到5.55克的中間物60 (89%)。
b)製備中間物61
在中間物60(4.50克,16毫莫耳)於THF(285毫升)中之溶液中於-78℃加入正丁基鋰(6.41毫升,16毫莫耳m2.5 M之己烷溶液)。將r.m.於-78℃攪拌20 min.。隨後加入4-氟苯甲醛(1.99克,16毫莫耳)之THF(56毫升)溶液，及然後將溶液於-78℃攪拌20 min。加入sat. aq.NH4 Cl溶液(5毫升)讓r.m.驟冷。讓反應升溫至r.t.，及然後加入EtOAc(200毫升)稀釋並以H2 O(2 x 100毫升)清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到4.20克的中間物61 (80%)。
c)製備中間物62
在中間物61(2.00克,6.13毫莫耳)於DCM(200毫升)中之溶液中於0℃加入吡啶(0.74毫升,9.20毫莫耳)和戴斯-馬丁過碘烷(2.73克,6.44毫莫耳)。將r.m.於0℃攪拌1 h。然後，將r.m.以DCM(200毫升)稀釋，並以sat. aq. NaHCO3 溶液清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到1.65克的中間物62 (83%).
d)製備中間物63
在中間物62(1.00克,3.09毫莫耳)於THF(50毫升)中之溶液中於r.t.下加入特伯(Tebbes)試劑(6.17毫升,3.085毫莫耳)。然後將r.m.攪拌18 h。加入Et2 O(400毫升)稀釋r.m.並加入aq.NaOH(30.8毫升,0.5 M)溶液進行驟冷。將混合物經由矽藻土墊過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到660毫克的中間物63 (66%)。
e)製備中間物64
在中間物63(550毫克,1.71毫莫耳)於DCE(55毫升)中之溶液中加入Grubbs第二代催化劑(145毫克,0.17毫莫耳)。然後將r.m.於60℃加熱2 h並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到350毫克的中間物64 (69%)。
f)製備中間物5
在中間物64(250毫克,0.85毫莫耳)於MeOH(55毫升)中之溶液中加入硼氫化鈉(322毫克,8.50毫莫耳)。將r.m.於r.t.攪拌2 h。將r.m.於減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM並以aq.HCl(0.5 M)溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到220毫克的中間物5 (87%)。
B.化合物之製備 實例B1 製備化合物1
於N2 氣壓下將中間物49(176毫克,0.825毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (75毫克,0.0825毫莫耳)、X-Phos(86毫克,0.182毫莫耳)和Cs2 CO3 (806毫克,2.47毫莫耳)加到中間物5(280毫克,0.908毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以RP製備式HPLC純化[RP Vydac Denali C18-10 μm,250克,I.D.5 cm)；移動相：梯度(0.25%NH4 HCO3 水中溶液)/MeOH+CH3 CN]。收集產物溶離份並進行後續處理。產率：115毫克的化合物1 (20%)。
實例B2 製備化合物2
於N2 氣壓下將中間物49(200毫克,0.933毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (85毫克，0.0933毫莫耳)、X-PhoS(98毫克,0.205毫莫耳)和CS2 CO3 (912毫克,2.8毫莫耳)加到中間物9(300毫克,0.933毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到0.160克的化合物2 (39%)。
實例B3 製備化合物3
於N2 氣壓下將中間物39(360毫克,0.925毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (85毫克,0.0925毫莫耳)、X-PhoS(88毫克,0.185毫莫耳)和CS2 CO3 (904毫克,2.78毫莫耳)加到中間物11(189毫克,0.925毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)，得到0.175克的化合物3 (41%)。
實例B4 製備化合物4
於N2 氣壓下將中間物39(50毫克,0.139毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (24毫克,0.18毫莫耳)、X-Phos(7毫克,0.014毫莫耳)和Cs2 CO3 (135毫克,0.417毫莫耳)加到中間物14(28毫克,0.139毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以RP製備式HPLC純化[RP Vydac Denali C18-10 μm,250克,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25% NH4 HCO3 於H2 O中之溶液)/MeOH+CH3 CN]。收集產物溶離份並進行後續楚後。產率：10毫克的化合物4 (15%)。
實例B5 製備化合物5
於N2 氣壓下將中間物42(120毫克,0.52毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (47毫克,0.052毫莫耳)、X-Phos(49毫克,0.10毫莫耳)和Cs2 CO3 (673毫克,2.07毫莫耳)加到中間物4(157毫克,0.52毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮。將殘餘物置於DIPE中濕磨，得到0.038克的化合物5 (18%)。
實例B6 製備化合物6
於N2 氣壓下將中間物42(100毫克,0.34毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (31毫克,0.034毫莫耳)、X-PhoS(32毫克,0.068毫莫耳)和Cs2 CO3 (440毫克,1.35毫莫耳)加到中間物13(102毫克,0.34毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮。將殘餘物置於DIPE中濕磨，得到0.027克的化合物6 (17%)。
實例B7 製備化合物7
於N2 氣壓下將中間物42(176毫克,0.72毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (66毫克,0.072毫莫耳)、X-Phos(69毫克,0.14毫莫耳)和Cs2 CO3 (937毫克,2.88毫莫耳)加到中間物8(218毫克,0.72毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮。將殘餘物置於DIPE中濕磨，得到0.140克的化合物7 (45%)。
實例B8 a)製備化合物8
於N2 氣壓下將中間物42(502毫克,1.8毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (165毫克,0.18毫莫耳)、X-Phos(172毫克,0.36毫莫耳)和Cs2 CO3 (2.35克,7.2毫莫耳)加到中間物12(546毫克,1.3毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(20毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入H2 O並以DCM萃取混合物。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到403毫克的化合物8 (48%)。
b)製備化合物9
於N2 氣壓下將MeOH(40毫升)加到Pt/C 5%(50毫克)中。隨後，加入化合物8(350毫克,0.75毫莫耳)於混合物HCl/異丙醇(6 N)(0.376毫升,2.26毫莫耳)中之溶液。將r.m.於25℃、H2 氣壓下攪拌，直到2 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出並蒸發濾液。將殘餘物懸浮於DIPE中，過濾並乾燥，得到200毫克的化合物9 (57%)。
c)製備化合物13
將化合物9(75毫克,0.16毫莫耳)和甲醛(37% w/w aq.溶液；155毫克,0.19毫莫耳)溶於MeOH(2毫升)。將r.m.於r.t.下攪拌45 min。隨後，將一滴的乙酸加到r.m.中，接著加入氰基硼氫化鈉(15毫克，0.224毫莫耳)。將r.m.於r.t.下攪拌20 h。加入1滴水及然後將r.m.於減壓下蒸發。將殘餘物置於DCM/H2 O間分溶。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物由DIPE和CH3 CN之混合物中沉澱出。將生成的固體過濾並於真空下乾燥，得到51毫克的化合物13 (66%)。
d)製備化合物14
於r.t.將乙醯氯(25毫克,0.32毫莫耳)加到化合物9(75毫克,0.16毫莫耳)和Et3 N(0.066毫升,0.48毫莫耳)於DCM(3毫升)中之混合物中。將r.m.於r.t.下攪拌20 h。然後將37% NH4 OH溶液(1毫升)加到r.m.。將r.m.置於DCM和H2 O間分溶。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )及於減壓下蒸發。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至99/1)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到35毫克的化合物14 (43%)。
實例B9 製備化合物36
在中間物4(60毫克,0.26毫莫耳)於吡啶(0.06毫升,0.78毫莫耳)和DCM(5毫升)中之混合物中，於0℃逐滴加入中間物43(87毫克,0.35毫莫耳)。將r.m.於r.t.下攪拌1 h。將r.m.以aq.NaOH sol.(1M)清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下蒸發。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至98/2)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到15毫克的化合物36 (13%)。
實例B10 製備化合物72
於高壓釜中於氮氣壓下將中間物9(127毫克,41毫莫耳)、中間物41(99毫克,0.41毫莫耳)、(Pd(OAc)2 (2毫克,0.01毫莫耳)、XantPhoS(5毫克,0.01毫莫耳)和Et3 N(125毫克,1.20毫莫耳)於甲苯(40毫升)中之混合物加壓至20 bar CO，並將混合於110℃反應18 h。將r.m.冷卻至r.t.並於減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM，以水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下蒸發。將殘餘物以RP製備式HPLC純化[RP Vydac Denali C18-10 μm,250克,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25% NH4 HCO3 於H2 O中之溶液)/MeOH]。收集產物溶離份並進行後續處理。得到9毫克的化合物72 (5%)。
實例B11 製備化合物65
於N2 氣壓下將中間物59(135毫克,0.39毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (36毫克,0.039毫莫耳)、X-Phos(37毫克,0.078毫莫耳)和Cs2 CO3 (379毫克,1.16毫莫耳)加到中間物49(79毫克,0.37毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入H2 O並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮。將殘餘物進一步以RP製備式HPLC純化[RP Vydac Denali C18-10 μm,250克,I.D. 5 cm)；移動相：梯度(0.25% NH4 HCO3 於H2 O中之溶液)/CH3 CN]。收集產物溶離份並進行後續處理。產率：30毫克的化合物65 (16%)。
實例B12 製備化合物27
於N2 氣壓下將中間物42(350毫克,1.40毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (128毫克,0.14毫莫耳)、X-Phos(134毫克,0.28毫莫耳)和Cs2 CO3 (1.37克,4.22毫莫耳)加到中間物23(478毫克,1.41毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(5毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮。將殘餘物置於DIPE中濕磨，得到0.400克的化合物27 (62%)。
a)製備化合物28和29
以製備式SFC(Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm)將化合物27(330 mg)分離為其鏡像異構物。移動相(CO2 ，MeOH含0.2% 2-丙基胺)，得到化合物28 (80毫克,R -鏡像異構物)和化合物29 (70毫克,S -異構物)。
實例B14 製備化合物34
於N2 氣壓下將MeOH(30毫升)加到Pt/C5%(100毫克)中。隨後，加入化合物20(165毫克,0.36毫莫耳)於混合物HCl/異丙醇(6N)(0.178毫升,1.1毫莫耳)中之溶液。將r.m.於50℃、H2 氣壓下攪拌，直到2 eq.的H2 被吸收。以矽藻土將催化劑濾出並蒸發濾液。然後將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH 從100/0至99/1)。收集產物溶離份並真空濃縮，得到21毫克的化合物34 (56%)。
實例B15 製備化合物33
在化合物31(110毫克，0.24毫莫耳)於DMF(5毫升)中之溶液中於0℃加入NaH(60%礦物油中之溶液；9.4毫克,0.24毫莫耳)。將r.m.於0℃下攪拌10 min。然後將碘甲烷(33.3毫克,0.24毫莫耳)加到r.m.中，及然後讓r.m.升溫至r.t.。然後將r.m.以水稀釋並以EtOAc萃取，以Na2 SO4 乾燥及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮。將殘餘物溶於二乙醚(5毫升)中並將6N HCl於2-丙醇(1毫升)中之溶液逐滴加入攪拌中的溶液中。然後以過濾收集HCl鹽，並將產物真空乾燥，得到75毫克的化合物33 (.HCl；66%)。
實例B17 製備化合物66、77和78
於N2 氣壓下將中間物55(2.477克,7.9毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (687毫克,0.75毫莫耳)、X-Phos(715毫克,1.5毫莫耳)和Cs2 CO3 (7.33克,22.5毫莫耳)加到中間物23(2.06克,8.3毫莫耳)於2-甲基-2-丙醇(100毫升)中之溶液中。將r.m.於110℃加熱20 h。然後將r.m.冷卻至r.t.，加入水並以DCM萃取混合物。將組合的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及真空濃縮。將殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：DCM/MeOH(NH3 )從100/0至97/3)。收集產物溶離份並真空濃縮。將殘餘物置於DIPE中濕磨，過濾並乾燥，得到3.00克的化合物66 (rac)。以製備式SFC(Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm)將化合物66分離為其鏡像異構物；移動相：CO2 ,MeOH含0.2%2-丙基胺)，得到1.00克的化合物78 和1.01克的化合物77 。
表1a、1b、1c和1d係列出類似上述實例之一所製備的化合物。「Pr.」係指實例編號，根據該實例之方法合成化合物。「Co.No.」係指化合物編號。
若未指出化合物立體中心之特定的立體化學，係表示所得到的該化合物為R和S型(RS)之混合物。
若未指出鹽形式，所得到的化合物為游離鹼。游離鹼之鹽形式，例如HC1鹽形式，可使用熟習本項技術者已知的典型製程容易地製得。轉變HC1鹽形式之典型的製程，例如將游離鹼溶於溶劑，例如DIPE或Et2 O中，及隨後逐滴加入HC1於溶劑例如2-丙醇或Et2 O中之溶液。攪拌一段特定的時間，典型地10min，可增進反應速率。
分析部分
LCMS(液相層析/質譜)
通用製程A
LC測量係使用Acquity UPLC(超效液相層析)(Waters)系統來進行，該系統包含：二元泵、樣本組織器、管柱加熱器(設定在55℃)、光二極體陣列偵測器(DAD)及下列個別方法中所述之管柱。來自管柱的液流係分散到MS質譜儀中。MS偵測器係依電噴霧離子化來源來配置。質譜係使用0.02秒的駐留時間，於0.18秒(sec)內從100掃描至1000所獲得。毛細管針電壓為3.5 kV而熱源溫度係維持在140℃。使用N2 作為霧化氣體。數據的取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
通用製程B
HPLC測量係使用Alliance HT 2790(Waters)系統來進行，該系統包含：帶有脫氣器之四元泵、自動取樣器，管柱烘箱(除非另有說明，否則係設定在45℃)、DAD及下列個別方法中所述之管柱。來自管柱的液流係分散到MS質譜儀中。MS偵測器係依電噴霧離子化來源來配置。質譜係使用0.1秒的駐留時間，於1秒(sec)內從100掃描至1000所獲得。毛細管針電壓為3 kV而熱源溫度係維持在140℃。使用N2 作為霧化氣體。數據的取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
通用製程C
HPLC測量係使用Agilent 1100模組來進行，該模組包括泵、DAD(波長220 nm)、管柱加熱器及下列個別方法中所述之管柱。來自管柱的液流係分散到Agilent MSD系列G1946C和G1956A MS中。MS偵測器係依API-ES(大氣壓電噴霧離子化)來配置。質譜係由100掃描至1000所獲得。毛細管針電壓為2500 V之正離子化模式及負離子化模式。乾燥氣體溫度係維持在350℃，流速10公升/分鐘。
LCMS方法1
除了通用製程 A：於橋聯的乙基矽氧烷/矽石混成(BEH)的C18管柱上(1.7 μm,2.1 x 50 mm；Waters Acquity)，以0..8毫升/分鐘(min)之流速來進行逆相UPLC。使用2個移動相(25 mM乙酸鋁(NH4 OAc)/CH3 CN 95/5；移動相B：CH3 CN)來施行梯度條件：從95% A和5% B至5% A和95% B於1.3 min內，並保持0.3 min。使用0.5微升注射體積。錐孔電壓為30 V正離子化模式，及30 V負離子化模式。
LCMS方法2
除了通用製程 B：管柱加熱器係設定在40℃。於Xterra MS C18管柱上(3.5 μm,4.6 x 100 mm)，以1.6毫升/分鐘之流速來進行逆相HPLC。使用3個移動相(移動相A：95% 25 mM NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)來施行梯度條件：從100% A至1% A，49% B和50% C於6.5 min內，至1% A和99% B於1 min內並保持這些條件1分鐘，及以100%A平衡1.5 min。使用10微升注射體積。錐孔電壓為10 V正離子化模式，及20 V負離子化模式。
LCMS方法3
除了通用製程 B：管柱加熱器係設定在40℃。於Xterra MS C18管柱上(3.5 μm,4.6 x 100 mm)，以1.6毫升/分鐘之流速來進行逆相HPLC。使用3個移動相(移動相A：95% 25 mM NH4 OAc+5% CH3 CN；移動相B：CH3 CN；移動相C：MeOH)來施行梯度條件：從100% A至1% A，49% B和50% C於6.5 min內，至1% A，99% B於0.5 min並保持這些條件1 min。使用10微升注射體積。錐孔電壓為30 V正離子化模式，及20 V負離子化模式。
LCMS方法4
除了通用製程B：管柱加熱器係設定在45℃。於Atlantis C18管柱上(3.5 μm,4.6 x 100 mm)，以1.6毫升/分鐘之流速來進行逆相HPLC。使用2個移動相(移動相A：70% MeOH+30% H2 O；移動相B：0.1%甲酸溶於H2 O/MeOH 95/5)來施行梯度條件：從100% B至5% B+95% A於9 min內並保持這些條件3 min。使用10微升注射體積。錐孔電壓為10 V正離子化模式，及20 V負離子化模式。
LCMS方法5
除了通用製程 A：於BEH C18管柱上(1.7 μm,2.1 x 50 mm；Waters Acquity)，以0.8毫升/分鐘之流速來進行逆相UPLC。使用2個移動相s(移動相A：0.1%甲酸溶於H2 O/MeOH 95/5；移動相B：MeOH)來施行梯度條件：從95% A和5% B至5% A和95% B於1.3 min內並保持0.2 min。使用0.5微升注射體積。錐孔電壓為10 V正離子化模式，及20 V負離子化模式。
熔點
除非另有提出，否則熔點(m.p.)係以DSC823e(Mettler-Toledo)所測定。熔點係以30℃/min的溫度梯度來測量。最高溫度為400℃。數值為高峰值。
分析測量之結果係如表2a所示。
就Co. No. 66，偵測[M-H]- 波峰：Rt 1.10；[M-H]- 444；LCMS方法1；熔點：176.6℃。
旋光度(OR)
旋光度係使用Perkin Elmer 341旋光儀來測定。[α]D 20 係指以365nm或589nm波長(λ)之光，於20℃的溫度下所測量的旋光度。槽程長度為1 dm。在實際值之下所提及的為用於測量旋光度之波長(λ)(以nm表示)，濃度(Conc.)及溶液的溶劑。
SFC-MS
就SFC-MS，係使用Berger Instruments公司(Newark,DE,USA)之分析式SFC系統，該系統包括用於遞送CO2 之雙泵控制模組(FCM-1200)及調節器、溫度控制範圍在1-150℃用於管柱加熱之熱控制模組(TCM2100)及供選擇6種不同管柱之管柱選擇閥(Valco,VICI,Houston,TX,USA)。光二極體陣列偵測器(Agilent 1100,Waldbronn,德國)配有高壓流通槽(至高400 bar)及配置一CTC LC Mini PAL自動取樣器(Leap Technologies,Carrboro,NC,USA)。帶有一正交Z-電噴霧介面之ZQ質譜儀(Waters,Milford,MA,USA)係與SFC-系統相連接。儀器控制、數據收集和處理係以由SFC ProNTo軟體和Masslynx軟體所組成的整合平台來進行。
Co. No. 83-84：SFC-MS係於OD-H管柱上(500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3毫升/分鐘之流速來進行。使用二個移動相(移動相A：CO2 ；移動相B：MeOH含0.2% iPrNH2 )。首先25% B保持18 min.。然後施用梯度從25% B至50% B於2.5 min內並保持4.1 min.。管柱溫度係設定在50℃。在這些條件下，Co. No. 84(「鏡像異構物A」)在管柱上比Co. No. 83(「鏡像異構物B」)具有較短的Rt 。此測量可與外消旋混合物相比較。
Co. No. 95-96：SFC-MS係於OJ-H管柱上(500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3毫升/分鐘之流速來進行。使用二個移動相(移動相A：CO2 ；移動相B：MeOH含0.2% iPrNH2 )。首先25% B保持18 min。然後施用梯度從25% B至50% B於2.5 min內並保持4.1 min。管柱溫度係設定在50℃。在這些條件下，Co. No. 96(「鏡像異構物A」)在管柱上比Co. No. 95(「鏡像異構物B」)具有較短的Rt 。此測量可與外消旋混合物相比較。
Co. No. 79-80：SFC-MS係於OJ-H管柱上(500 x 4.6 mm)(Daicel Chemical Industries Ltd)以3毫升/分鐘之流速來進行。使用二個移動相(移動相A：CO2 ；移動相B：MeOH含0.2% iPrNH2 )。35% B保持15 min。管柱溫度係設定在50℃。在這些條件下，Co. No. 80(「鏡像異構物A」)在管柱上比Co. No. 79(「鏡像異構物B」)具有較短的Rt 。此測量可與外消旋混合物相比較。
NMR
就許多的化合物，1 H NMR光譜係以標準的脈衝序列，分別於360 MHz、400 MHz和600 MHz操作下，使用氯仿-d (氘化氯仿,CDCl3 )或DMSO-d 6 (氘化DMSO,二甲基-d6亞碸)作為溶劑，記錄在Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600光譜儀上。化學位移(δ)係相對於四甲基矽烷(TMS)(作為內標)，以百萬分之一(ppm)所提出。
藥理學 A)篩選本發明化合物之γ-分泌酶-調節活性
使用含有APP 695-野生型之SKNBE2細胞來進行篩選，該細胞係生長於Invitrogen公司所供應，含5%血清/Fe添加1%非必須胺基酸、1-麩醯胺酸2 mM、Hepes 15 mM、青黴素50 U/ml(單位/毫升)及鏈黴素之杜氏改良伊格爾培養基/營養素混合物F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)(型號10371-029)中。讓細胞生長至近乎全滿。
使用如Citron等人(1997)於Nature Medicine 3：67中所述之改良的分析來進行篩選。簡言之，將細胞以104 細胞/孔植入添加1%麩醯胺酸(Invitrogen,25030-024)、1%非必須胺基酸(NEAA)、青黴素U/ml及鏈酶素50 μg/ml，存在不同濃度試驗化合物之384-孔盤的Ultraculture(Lonza,BE12-725F)中。將細胞/化合物混合物於37℃、5% CO2 培養至隔夜。隔天將培養基以二個三明治免疫分析，Aβ42和總Aβ來分析。
總Aβ和Aβ42濃度係於細胞上清液中使用Aphalisa技術(Perkin Elmer)來定量。Alphalisa為一種三明治分析，其係使用生物素化抗體黏附了塗覆供體微珠和與受體微珠相連結抗體之鏈黴親和素。在抗原的存在下微珠會緊密親近。供體微珠之激發引起單態氧分子之釋放，其觸發了受體微珠中一連串的能量轉移，使得光發射出。定量細胞上清液中Aβ42之量，係使用對Aβ42(JRF/cAβ42/26)之C-端具專一性的單株抗體與受體微珠結合及使用對Aβ(JRF/AβN/25)之N-端具專一性的生物素化抗體與供體微珠反應。定量細胞上清液中總Aβ之量，係使用對Aβ(JRF/AβN/25)之N-端具專一性的單株抗體與受體微株結合及使用對Aβ(生物素化4G8)之中間區域具專一性的生物素化抗體與供體微株反應。
計算數據作為在缺乏試驗化合物存在下所測量的類澱粉β42之最大量的百分率，得到表3中所記錄之值。使用非線性回歸分析，以對照組的百分率對化合物的對數(log)濃度作圖，分析S形劑量反應曲線。使用4-參數方程式來測定IC50 。
B)驗證活體內之效用
本發明之降Aβ42劑可用於治療哺乳動物(例如人類)之AD，或另外於動物模型，例如但不限於小鼠、大鼠或天竺鼠中驗證效用。該哺乳動物可能並未診斷出AD，或可能不具有易罹患AD之遺傳，但可為基因轉殖，以類似在患有AD的人類中所看到之方式使其過度產生和實際沉積Aβ。
降Aβ42劑可以任何標準的形式，使用任何標準的方法來投予。例如但不限於，降Aβ42劑可為口服或注射之液體、錠劑或膠囊形式。降Aβ42劑可以任何足以顯著降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或腦中Aβ42之量的劑量來給藥。
使用非基因轉殖囓齒類，例如小鼠或大鼠來測定急性投予降Aβ42劑是否可降低活體內Aβ42之量。檢測經降β42劑治療之動物並與未經治療或以媒劑治療之動物相比較，以及以標準的技術例如使用ELISA來定量腦中可溶性Aβ42和總Aβ之量。一旦起效的時程建立，治療期間係從數小時到數天並以Aβ42下降之結果來調整。
測量活體內Aβ42下降之典型的方法係如所示，但該方法僅為許多可用於將可偵測的Aβ量最適化之變化之一。例如將降Aβ42化合物調配於20%的Captisol(一種β-環狀糊精之磺丁基醚)之水溶液中或20%羥基丙基β環狀糊精中。降Aβ42劑係以單一口服劑量來給藥或以任何可接受的途徑投予禁食隔夜的動物。4 h後，將動物殺死並分析Aβ42之量。
以斬首和放血將血液收集到經EDTA-處理的收集試管中。將血液於4℃以1900 g離心10分鐘(min)並回收血漿及快速冷凍以供後續分析。從顱骨和後腦中移出腦。移出小腦並將左和右半球分開。將左半球儲存於-18℃進行試驗化合物量之定量分析。將右半球以磷酸緩衝食鹽水(PBS)緩衝液沖洗並立即置於乾冰上冷凍並儲存在-80℃直到生化分析之均質化。
將非基因轉殖的小鼠腦以每克組織懸浮於8倍體積的0.4% DEA(二乙基胺)/50 mM NaCl含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)，例如就0.158克的腦，係添加1.264毫升的0.4% DEA。所有的樣本係於FastPrep-24系統中(MP Biomedicals)使用解離基質D(MPBio #6913-100)以6 m/s均質20秒。將勻漿以221.300 x g離心50 min。然後將生成的高速上清液轉置於新的eppendorf試管中。將九個份量的上清液以1份量的0.5 M Tris-HCl pH 6.8中和並用於定量總Aβ和Aβ42。
使用酵素連結免疫吸附分析來定量腦勻漿可溶性部分之總Aβ和Aβ42之量。簡言之，於1.5毫升的Eppendorf試管中以Ultraculture製備最終濃度範圍從10000至0.3 pg/ml之標準液(合成的Aβ1-40和Aβ1-42之稀釋液,Bachem)。將樣本和標準液以供Aβ42偵測之HRPO-標定的N-端抗體和供總Aβ偵測之生物素化中域抗體4G8共同培養。然後將50 μl的結合物/樣本或結合物/標準液混合物加到塗覆抗體之測定盤中(捕捉抗體選擇性辨識Aβ42之C-端，抗體JRF/cAβ42/26，供Aβ42偵測；以及Aβ之N-端，抗體JRF/rAβ/2，供總Aβ偵測)。將測定盤於4℃培養至隔夜以便讓抗體-類澱粉複合物形成。在此培養及後續清洗步驟之後，根據製造商的說明(Pierce公司,Rockford,Il)加入Quanta Blu螢光過氧化酶基質完成ELISA之Aβ42定量。10至15 min後讀取讀數(激發光320 nm/發射光420 nm)。
就總Aβ偵測，係加入鏈黴親和素-過氧化酶-結合物，60 min後進行另一清洗步驟並根據製造商的說明(Pierce公司,Rockford,Il)加入Quanta Blu螢光過氧化酶基質。10至15 min後讀取讀數(激發光320 nm/發射光420 nm)。
此模型相較於未經治療的動物至少降低了20% Aβ42，應為有利的。
結果係如表4 所示(劑量30毫克/公斤口服給劑)(未經治療作為對照組(Ctrl)的動物設為100)：
組成物實例
如用於整個這些實例之「活性成份」(a.i.)係關於式(I)化合物，包括任何其立體化學異構形式、其醫藥上可接鹽或其溶劑化物；特別是任一例示之化合物。
本發明調配物之典型的配方實例係如下：
1.錠劑
活性成份　5至50毫克
磷酸二鈣　20毫克
乳糖　30毫克
滑石　10毫克
硬脂酸鎂　5毫克
馬鈴薯澱粉　加至200毫克
2.懸浮液
水性懸浮液係經製備供口服給藥，使其每毫升含1至5毫克的活性成份、50毫克的羧甲基纖維素鈉、1毫克的苯甲酸鈉、500毫克的山梨醇及水加至1毫升。
3.可注射
非經腸組成物係藉由將1.5%(重量/體積)的活性成份置於0.9%NaCl溶液或10%體積比之丙二醇水溶液中攪拌所製備。
4.軟膏
活性成份　5至1000毫克
硬脂醇　3克
羊脂　5克
白色凡士林　15克
水　加至100克
在此實例中，活性成份可以等量的任何本發明化合物替代，特別是以等量的任何例示的化合物來替代。
合理之變化不應視為悖離本發明範圍。顯然，就此所述之本發明可由熟習本項技術者在許多方面作變化。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構形式，其中Het1 為具有式(a-3)之雜環， R7a 為氫、鹵基或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-4 烷基氧基、環C3-7 烷基，或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；A1 為CR9 ；其中R9 為氫、鹵基或C1-4 烷基氧基；A2 為CH或N；及A3 和A4 為CH；L1 為O、羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和-L2 -R2 係共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基-R1 -R2 -L2 ---(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n -- (b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n -- (b-2)；--CH=CH-CH=CH-- (b-3)； --CH=CH-N=CH-- (b-4)；--CH=N-CH=CH-- (b-5)；--(CH2 )q-r -Y-(CH2 )r -1,2-苯二基-- (b-6)；--(CH2 )r -Y-(CH2 )q-r -1,2-苯二基-- (b-7)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、1-哌啶基、1-吡咯啶基、4-嗎福啉基、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中該1-哌啶基、1-吡咯啶基或4-嗎福啉基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中(b-6)或(b-7)在一或多個CH2 基團上可經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13e -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-基團上經一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11d R12d 、嗎福啉 基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；Y代表一直接鍵、NR14 或O；其中R14 為氫、芳基1 、(C=O)-芳基1 、C1-4 烷基羰基或視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；m代表3或4；n代表1；q代表3、4、5或6；r代表0、1、2或3；其中各芳基1 係獨立地代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11e R12e 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；或由下列組成之群中選出之5-或6-員雜芳基：呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基，其中該5-或6-員雜芳基可經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11f R12f 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；各R11d 、R11e 和R11f 獨立地為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基羰基；各R12d 、R12e 和R12f 獨立地為氫或C1-4 烷基；各R13d 、R13e 和R13f 獨立地為氫或C1-4 烷基，該C1-4 烷基係視需要經一或多個各自獨立地由鹵基和環C3-7 烷基組成 之群中選出之取代基取代；或其醫藥上可接受之加成鹽或溶劑化物；其限制條件為該化合物不為5-(4-甲氧基苯基)-N -[4-(3-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-2-胺。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中Het1 為具有式(a-3a)之雜環，
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中Het1 為具有式(a-3a)之雜環， R1 和-L2 -R2 係共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)或(b-7)之二價基-R1 -R2 -L2 ---(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n -- (b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2)m-n -- (b-2)；--CH=CH-CH=CH-- (b-3)；--CH=CH-N=CH-- (b-4)；--CH=N-CH=CH-- (b-5)； --(CH2 )q-r -Y-(CH2 )r -1,2-苯二基-- (b-6)；--(CH2 )r -Y-(CH2 )q-r -1,2-苯二基-- (b-7)；其中(b-1)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵之基可於一或多個碳原子上經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13d -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可經(當可能時)一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13f -芳基1 、C1-4 烷基羰基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；其中(b-6)或(b-7)在一或多個CH2 基團上可經一個或(當可能時)二個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：芳基1 、(C=O)-芳基1 、O-芳基1 、NR13e -芳基1 、C1-4 烷基羰基、鹵基、羥基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；且其中(b-6)或(b-7)可在1,2-苯二基-基團上經一個或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、氰基、NR11d R12d 、嗎福啉基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中Het1 為具有式(a-3)之雜環；R7a 為氫或C1-4 烷基；R7b 為氫、C1-4 烷基氧基或視需要經一或多個鹵基取代基取 代之C1-4 烷基；R7c 為氫或C1-4 烷基；L1 為羰基、NR10 、NH-(C=O)或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和--L2 -R2 係共同形成一個二價基--R1 -R2 -L2 -，其中--R1 -R2 -L2 -係由下列組成之群中選出：--CH=CH-CH=C(芳基1 )--、--CH=CH-N=C(芳基1 )--、--CH=CH-C(C1-4 烷基)=C(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH2 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -CH(C1-4 烷基)-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NR14 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-C(芳基1 )=CH--、--CH=CH-CH=C(1-哌啶基)--和--(CH2 )2 -CH(芳基1 )-CH2 --；其中1-哌啶基可經一或多個三氟甲基基團取代；其中R14 為氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基氧基、NR11e R12e 及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基；R11e 為氫或C1-4 烷基；各R12e 獨立地為氫或C1-4 烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中Het1 為具有式(a-3a)之雜環；R7a 為氫或C1-4 烷基；R7b 和R7c 各自獨立地為氫或C1-4 烷基； L1 為NR10 、羰基或(C=O)-NH；其中R10 為氫或C1-4 烷基；R1 和--L2 -R2 共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)之二價基--R1 -R2 -L2 --；--(CH2 )m-n -Y-(CH2 )n -- (b-1)；--(CH2 )n -Y-(CH2 )m-n -- (b-2)；--CH=CH-CH=CH-- (b-3)；--CH=CH-N=CH-- (b-4)；其中(b-1)或(b-2)可在一個碳原子上經一個芳基1 取代基取代；其中(b-3)或(b-4)可經(當可能時)一個芳基1 取代基取代；Y代表一直接鍵、O或NR14 ；其中R14 為氫、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷基；m表3或4；n代表1；芳基1 代表苯基，其視需要經一或多個各自獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵基、C1-4 烷氧基及視需要經一或多個鹵基取代基取代之C1-4 烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 和--L2 -R2 係共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)之二價基--R1 -R2 -L2 --。
  7. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 和--L2 -R2 係共同形成一個由下列組成之群中選出之二價基--R1 -R2 -L2 --：--(CH2 )3 -CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -NH-CH( 芳基1 )--、--(CH2 )2 -N(CH3 )-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -N(COCH3 )-CH(芳基1 )--、--(CH2 )2 -O-CH(芳基1 )--、--CH=CH-CH=C(芳基1 )--和--CH=CH-N=C(芳基1 )--。
  8. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中該化合物為5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8-[2-(三氟甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，或8-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-N -[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，其立體異構形式，或醫藥上可接受之加成鹽或其溶劑化物。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之式(I)化合物，其係作為醫藥品。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之式(I)化合物，其係用於治療或預防由下列選出之疾病和症狀：阿茲海默症、創傷性腦損傷、輕度認知障礙、衰老、失智症、路易氏體失智症、類澱粉腦血管病變、多發腦梗死性失智症、拳擊手失智症、唐氏症、與帕金森氏症有關的失智症和與β-類澱粉有關的失智症。
  11. 如申請專利範圍第10項之式(I)化合物，其中該疾病為阿茲海默症。
  12. 一種醫藥組成物，係包含醫藥上可接受載劑及作為活性成份、治療上有效量之如申請專利範圍第1至8項中任一 項之式(I)化合物。
  13. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之式(I)化合物用於製造供調節γ-分泌酶活性之醫藥品之用途。
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