KR20130028048A - 감마 세크레타제 조절제로서의 신규 치환된 트리아졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 치환된 트리아졸 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서,
Het1, R1, R2, A1, A2, A3, A4, L1 및 L2는 청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
Het1, R1, R2, A1, A2, A3, A4, L1 및 L2는 청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 감마 세크레타제 조절제(Gamma Secretase Modulator)로 유용한 신규 치환된 트리아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 기억, 인지 및 행동 안정성의 소실이 특징인 진행성 신경변성 질환이다. 65세 이상의 인구 집단에서 6 내지 10%가 AD로 고통받고 있으며, 85세 이상의 집단에서는 50% 까지 고통받고 있다. AD는 치매의 주된 원인이며 심혈관 질환 및 암에 이어 사망의 세번째 주 요인이다. 현재까지 AD에 대한 효과적인 치료법은 없다. 미국에서 AD와 관련된 년간 총 순비용은 1000억 달러가 넘는다.
AD의 병인(etiology)은 단순하지 않지만, (1) 연령, (2) 가족력 및 (3) 두부 외상을 비롯한 특정 위험 인자와 연관이 있으며; 기타 인자로는 환경 유해물질 및 낮은 교육 수준을 들 수 있다. 변연 피질 및 대뇌 피질에서의 특이적인 신경병리학적 병변으로는 과인산화 타우 단백질로 이루어진 세포내 신경섬유다발 및 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유상 응집체의 세포외 침착(아밀로이드 플라크)이 포함된다. 아밀로이드 플라크의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타(A-베타, Abeta 또는 Aβ) 펩티드이다. 이의 변이체인 Aβ1-42-펩티드(Abeta-42)가 아밀로이드 형성의 주요 원인 물질인 것으로 생각된다. 다른 변이체는 Aβ1-40-펩티드(Abeta-40)이다. 아밀로이드 베타는 전구 단백질인, 베타 아밀로이드 전구 단백질(베타-APP 또는 APP)의 단백질분해 산물이다.
가족성 조발성 상염색체 우성 형태의 AD는 β-아밀로이드 전구 단백질(β-APP 또는 APP) 및 프레세닐린 단백질 1 및 2에서의 과오 돌연변이(missense mutations)와 연관이 있다. 일부 환자의 경우, 후기 발병 형태의 AD는 아포지단백 E(ApoE) 유전자의 특정 대립유전자와 상관이 있으며, 최근들어, 알파2-마크로글로불린에서의 돌연변이가 AD 집단의 적어도 30%와 관련될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이런 이종원성에도 불구하고, 모든 형태의 AD는 유사한 병리학적 소견을 나타낸다. 유전적 분석은 AD의 논리적인 치료 접근법에 최적의 실마리를 제공하였다. 지금까지 밝혀진 모든 돌연변이는 Abeta-펩티드(Aβ), 특히 Aβ42로 공지된 아밀로이드형성 펩티드의 정량적 또는 정성적 생산에 영향을 미치며, AD의 "아밀로이드 캐스케이드 가설"을 강력하게 뒷받침 한다(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩티드 발생과 AD 병리학 간의 연관 가능성은 Aβ 생산 메카니즘을 더 잘 이해할 필요성이 있음을 강조하며 Aβ 수준을 조절하는 치료적 접근법이 상당히 근거가 있음을 제시한다.
Aβ 펩티드 방출은 각각, Aβ 펩티드의 N-말단(Met-Asp 결합) 및 C-말단(37번-42번 잔기)에서 β- 및 γ-세크레타제 절단으로 불리우는 적어도 두 단백질분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에서, β-세크레타제가 먼저 절단하여, s-APPβ(sβ)를 분비하고 11 kDa 막-결합 카복시말단 단편(CTF)은 남아 있도록 하는 것으로 판명되었다. 후자는 γ-세크레타제에 의한 절단에 이어 Aβ 펩티드를 생성시키는 것으로 판단된다. 더 긴 동형의 Aβ42의 양은 특정 단백질(프레세닐린)에 특정 돌연변이를 가지는 환자에서 선택적으로 증가되며, 이들 돌연변이는 조발성 가족성 알츠하이머병과 연관성이 있다. 따라서, 많은 연구원들은 Aβ42가 알츠하이머병을 발병시키는데 주원인일 것으로 생각하고 있다.
이제, γ-세크레타제 활성이 단일 단백질에서 기인하는 것이 아니라 실제로는 상이한 단백질의 조립체와 관련되어 있음이 명확해 졌다.
감마(γ)-세크레타제 활성은 적어도 4개의 성분, 즉 프레세닐린(PS) 헤테로다이머, 니카스트린, aph-1 및 pen-2를 함유하는 다중단백질 복합체내에 있다. PS 헤테로다이머는 전구 단백질의 세포내 단백질분해(endoproteolysis)에 의해 발생되는 아미노- 및 카복시말단 PS 단편으로 이루어져 있다. 촉매 부위의 두 아스파테이트는 상기 헤테로다이머의 경계면에 존재한다. 최근, 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체로 작용한다고 제시되었다. 감마-세크레타제의 다른 일원의 기능은 알려지지 않았으나, 이들은 모두 활성을 위해 필요하다(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
따라서, 제2 절단-단계의 분자 메카니즘은 현재까지 정의하기 어려운 상태라고 하더라도, γ-세크레타제-복합체는 알츠하이머병의 치료를 위한 화합물을 연구한는데 가장 중요한 표적중 하나가 되고 있다.
촉매 부위를 직접 표적화시키는 것부터 기질-특이적 억제제 및 감마-세크레타제 활성 조절제를 개발하는 것에 이르기까지, 알츠하이머병에 있어서 감마-세크레타제를 표적화하는데 다양한 전략이 제안되었다(Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1,1-6). 이에 따라서, 세크레타제를 표적으로 한 각종 화합물이 개시되었다(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).
사실, 이같은 발견은 γ-세크레타제에 대해 특정 NSAID가 효과를 나타낸다는 생화학적 연구에 의해 최근에 지지되었다(Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 및 WO 01/78721 및 US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). AD를 예방 또는 치료하기 위해 NSAID를 사용하는데 나타날 수 있는 제한은 이들의 COX 효소 저해 활성으로, 이는 원치않는 부작용 및 이들의 낮은 CNS 침투를 불러올 수 있다(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). 보다 최근에, 환자의 1일 활성을 위약 환자보다 유의적으로 향상시키지 못한 것으로 판단되었기 때문에, NSAID R-플루르비프로펜, Cox-저해 활성이 결여된 에난티오머 및 관련 위장 독성이 대규모 III 상 임상실험에서 실패하였다.
WO-2009/103652호는 Αβ 조절제로서의 1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 유도체에 관한 것이다.
WO-2009/032277호는 γ-세크레타제 조절제로 유용한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
WO-2009/050227호는 베타 아밀로이드 펩티드 환원을 억제하기 위한 피리다진 유도체에 관한 것이다.
WO-2004/110350호는 티아졸릴 유도체 및 아밀로이드 베타를 조절하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
WO-2010/010188호는 퇴행성 관절 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 [1,2,4]트리아졸로-[l,5-a]피리딘 화합물에 관한 것이다.
WO-2010/098495호는 AD 치료제로서의 이미다졸릴피라진 유도체에 관한 것이다.
WO-2010/083141호는 β-아밀로이드 생산을 감소시키기 위한 비사이클릭 화합물에 관한 것이다.
γ-세크레타제 활성을 조절하여 AD를 치료하는데 새로운 장을 열어줄 새로운 화합물을 강력히 필요로 하고 있다. 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 해결 또는 개선하거나, 유용한 대안을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 일부는 선행기술에 개시된 화합물에 비해 개선된 대사 안정성, 개선된 중앙뇌 이용성, 개선된 용해도 또는 감소된 CYP 억제를 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규 화합물을 제공하는데 있다.
발명의 개요
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물이 γ-세크레타제 조절제로 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 AD를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Het1은 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)
의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R7a는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O 또는 S이고;
A1은 CR9 또는 N이며; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
L1은 O, 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 할로, 시아노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이고;
p는 1 또는 2이며;
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 옥소, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11cR12c, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐이고;
각 R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R13a, R13b 및 R13c는 독립적으로 수소, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내에서 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, AD, 외상성 뇌손상(TBI), 경도 인지장애(MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 AD 또는 베타-아밀로이드 병리를 지닌 기타 질환(예, 녹내장)을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
상기 언급된 화학식 (I)의 화합물의 약리학적 관점에서, 이들은 약제로서 사용하기에 적합할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 AD, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운증후군을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물을 γ-세크레타제 활성을 조절하는데 사용하게 되면, 생산되는 Aβ42-펩티드의 상대적인 양이 감소되어 바람직하다. 본 발명의 화합물 또는 그의 일부의 한가지 이점은 CNS-침투성 증가일 수 있다.
이하에 본 발명을 추가로 기재하도록 하겠다. 이후, 본 발명의 상이한 측면이 더욱 상세하게 정의된다. 정의된 각 측면은 달리 명확히 표시되지 않으면, 임의의 다른 측면(들)과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 제시된 다른 특징(들)과 조합될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 용어는 문맥에서 달리 언급이 없으면, 다음 정의에 따르는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명에 사용된 용어 "치환된"은 달리 언급이 없거나 문맥상 명확하지 않으면, "치환된"을 사용한 표현에서의 원자 또는 래디칼상에서 하나 이상, 특히 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개의 수소가 제시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하나, 단 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 하며, 또한 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 치료제로 제형화될 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물이어야 함을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로"는 달리 표시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도의 총칭이다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 수이다. C1-6 알킬 그룹은 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 특히 바람직하게는 1 내지 3개, 더더욱 특히 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 이 아래 첨자는 언급된 그룹이 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸); 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬"은 식 CnH2n+1 의 하이드로카빌 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 1 내지 4 범위의 수이다. C1-4 알킬 그룹은 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1-4 알킬은 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹이며, 따라서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알킬"은 식 CnH2n+1의 하이드로카빌 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 n은 2 내지 6 범위의 수이다. C2-6 알킬 그룹은 바람직하게는 2 내지 6개, 특히 바람직하게는 2 내지 4개, 더욱 특히 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 그룹은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 원에 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 경우, 이 아래 첨자는 언급된 그룹이 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예를 들어, C2-6 알킬은 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 예를 들어 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸에틸, 부틸 및 이의 이성체(예, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸); 펜틸 및 이의 이성체, 헥실 및 이의 이성체 등을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-6 알킬옥시"는 식 ORb의 래디칼을 가리키는 것으로, 여기서 Rb는 C1-6 알킬이다. 적합한 알킬옥시의 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-4 알킬옥시"는 식 ORc의 래디칼을 언급하는 것으로, 여기서 Rc는 C1-4 알킬이다. 적합한 C1-4 알킬옥시의 예로는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
본 출원에서, C2-6알케닐은 이중결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 래디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등이다.
용어 "사이클로C3-7 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 탄소원자수 3 내지 7의 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다. 적합한 사이클로C3-7 알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C1-3알칸디일"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸렌 또는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일 등을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알칸디일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등을 의미한다.
특정 구체예에 있어서, C1-3알칸디일 및 C2-6알칸디일은 이가의 직쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C2-6알켄디일"은 하나의 이중 결합과 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 이가의 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 1,2-에텐디일, 2-프로펜디일, 3-부텐디일, 2-펜텐디일, 3-펜텐디일, 3-메틸-2-부텐디일 등을 의미한다.
특정 구체예에 있어서, C2-6알켄디일은 이가의 직쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다.
용어 "티오페닐"은 "티에닐"과 동일한 의미이다.
L1은 예를 들어 NH-(C=0)로서 정의되며, 이는 질소가 A1, A2, A3 및 A4를 가지는 6-원 환 구조에 결합하고, 카보닐 그룹이 트리아졸 부분에 결합함을 의미한다.
L1은 예를 들어 (C=0)-NH로서 정의되며, 이는 카보닐 그룹이 A1, A2, A3 및 A4를 가지는 6-원 환 구조에 결합하고, 질소가 트리아졸 부분에 결합함을 의미한다
L2는 예를 들어 NR13b-C1-3알칸디일로서 정의되며, 이는 NR13b의 질소가 트리아졸 부분에 결합하고, C1-3알칸디일이 R2 그룹에 결합함을 의미한다.
L2는 예를 들어 NC1-3알칸디일-NR13c로서 정의되며, 이는 C1-3알칸디일이 트리아졸 부분에 결합하고, NR13b가 R2 그룹에 결합함을 의미한다.
기호 "--"는 나머지 분자에 대한 부착점을 나타낸다.
본 발명 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc.의 명명 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 이용하여 CAS(Chemical Abstracts Service) 지침에 따른 명명 규칙에 따라 생성된 것이다.
호변이성체의 경우, 달리 표시되지 않은 호변이성체도 본 발명의 범주내에 포함됨이 명백하다.
임의 구성에 있어서 임의 변수가 복수로 일어날 경우, 각 정의는 독립적이다.
화학식 (I)와 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체이성체 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며 입체이성체로 존재할 수 있음이 이해될 것이다.
상기 사용된 용어 "입체이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 의미한다. 달리 언급하거나 표시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타낸다. 더욱 상세하게, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분) 포화 래디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체는 본 발명의 범주내에 포함된다.
특정 입체이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체(들)를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다.
특정 위치이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체(들)를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체(들)를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다.
치료상의 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대 이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하거나, 정제하는데 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되거나 그렇지 않은 염 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하도록 정의된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적으로 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 수득할 수 있다. 적절한 산으로는 예를 들어, 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 유기산, 예로서, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등이 있다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 무독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염, 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민(예, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4종의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린)과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)과의 염이 있다. 반대로, 상기 염 형태를 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태뿐만 아니라 이들의 염도 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이다.
후술하는 방법으로 제조되는 화학식 (I)의 화합물은 업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 방법은 키랄 정지 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 이때의 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 수순한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 출원에서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 화학 원소의 모든 동위원소 조합을 포함하도록 의도된다. 본 출원에서, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 화학 원소는 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급되는 경우, 이는 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 가리키는 것으로 이해하여야 한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 방사성표지 화합물로도 불리는 방사성 화합물을 비롯하여, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동원원소 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 동위원소중 하나로 대체되어 있다. 용어 "방사성표지 화합물"은 방사성 원자를 적어도 하나 함유하는, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물을 양전자 또는 감마선 방출 방사성 동위원소로 표지할 수 있다. 방사성리간드-결합 기술의 경우, 3H-원자 또는 125I-원자가 대체될 원자로 선택된다. 영상화의 경우, 가장 일반적으로 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들은 모두 가속화제로 생산된 것이며 반감기는 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소는 반감기가 짧기 때문에, 이들 생산 장소에 가속화제가 있는 곳에서만 이들의 이용이 가능하며, 따라서 이들의 사용이 제한된다. 이들 중에서 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이들의 생산, 분리 및 분자로의 도입은 당업자들에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐 그룹으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹으로부터 선택된다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용되는 단수는 또한 달리 명확히 표시되지 않으면 복수도 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나의 화합물 또는 복수개의 화합물을 의미한다.
상술된 용어 및 명세서에 사용된 그밖의 다른 용어는 당업자들에 주지의 것이다.
이하, 본 발명 화합물의 바람직한 특징이 기술된다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Het1은 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)
의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R7a는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O 또는 S이고;
A1은 CR9 또는 N이며; 여기에서 R9는 수소, 할로, 또는 C1-4알킬옥시이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
L1은 O, 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 할로, 시아노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이고;
p는 1 또는 2이며;
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 옥소, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11cR12c, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐이고;
각 R12a, R13b 및 R13c는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R13a, R13b 및 R13c는 독립적으로 수소, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Het1은 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)
의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R7a는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O 또는 S이고;
A1은 CR9 또는 N이며; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이고:
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
L1은 O, 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 사이클로C3-7알킬; 또는 할로, 시아노, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이고;
p는 1 또는 2이며;
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고,
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11cR12c, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐이고;
각 R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R13a, R13b 및 R13c는 독립적으로 수소, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
일 구체예로, 본 발명은
Het1이 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)
의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R7a는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O 또는 S이고;
A1은 CR9 또는 N이며; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이고:
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
L1은 O, 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 사이클로C3-7알킬; 또는 할로, 시아노, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일이거나; 또는 상기 C1-3알칸디일의 탄소 원자에 결합된 두 제미널 수소 원자는 C2-6알칸디일로 대체될 수 있고;
p는 1 또는 2이며;
R2는 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고
여기서, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11cR12c, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐이고;
각 R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 수소, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인
화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) Het1은 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클이다;
(ii) R3은 C1-4알킬이다;
(iii) R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다;
(iv) R7a는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이고;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다;
(v) R1은 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 할로, 시아노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이다;
(vi) L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일이고; 여기서 p는 1 또는 2이다;
(vii) R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)1(2H)-피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다;
(viii) 각 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐이다;
(ix) 각 R12a 및 R12b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다;
(x) 각 R13a, R13b 및 R13c는 독립적으로 수소 또는 할로로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
일 구체예로, 본 발명은
Het1이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬; 특히 메틸이며;
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이며;
R6은 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이고;
R7a는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이며;
R7b는 수소, C1-4알킬옥시, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 특히 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고;
R7c는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이며;
Xa는 CH 또는 N이고;
Xb는 O이며;
A1은 CR9이고; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시; 특히 R9는 수소, 플루오로 또는 메톡시이며;
A2는 CH 또는 N이고;
A3 및 A4는 CH이며;
L1은 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬; 특히 R10은 수소 또는 메틸이며;
R1은 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 NR11aR12a, 1-피롤리디닐 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 사이클로프로필; 1-프로펜-3-일; 또는 1-피롤리디닐, NR11aR12a; 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
L2는 직접 결합; O; NR13a; 또는 C1-3알칸디일; 특히 직접 결합; O; NR13a; 또는 메틸렌이며;
R2는 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리디닐; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일은 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며; 특히 여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일은 사이클로프로필, 아세틸, 하이드록실, 플루오로, 이소프로필옥시, 메톡시메틸, tert-부톡시카보닐, Ar, 및 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
각 Ar은 독립적으로 할로, 모르폴리닐, C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 특히 각 Ar은 독립적으로 클로로, 플루오로, 모르폴리닐, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
각 R11a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐; 특히 수소, 이소프로필, 메틸 또는 메틸카보닐이고;
각 R12a는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이며;
R13a는 수소인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은
Het1이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬; 특히 메틸이며;
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이며;
R6은 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이고;
R7a는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이며;
R7b는 수소, C1-4알킬옥시, 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, 특히 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고;
R7c는 수소 또는 C1-4알킬이며;
특히 수소 또는 메틸이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O이고;
A1은 CR9이며; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시; 특히 여기에서 R9는 수소, 플루오로 또는 메톡시이고;
A2는 CH 또는 N이며;
A3 및 A4는 CH이고;
L1은 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이며; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬; 특히 R10은 수소 또는 메틸이고;
R1은 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 NR11aR12a, 1-피롤리디닐 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 R1은 사이클로프로필; 1-프로펜-3-일; 또는 1-피롤리디닐, NR11aR12a 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이며;
L2는 직접 결합; O; NR13a; 또는 C1-3알칸디일; 특히 L2는 직접 결합; O; NR13a; 또는 메틸렌이고;
R2는 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리디닐; 또는 Ar이며;
여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일은 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 특히 여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일은 사이클로프로필, 아세틸, 하이드록실, 플루오로, 이소프로필옥시, 메톡시메틸, tert-부톡시카보닐, Ar, 및 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, 모르폴리닐, C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 특히 각 Ar은 독립적으로 클로로, 플루오로, 모르폴리닐, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
각 R11a는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소, 이소프로필 또는 메틸이며;
각 R12a는 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소 또는 메틸이고;
R13a는 수소인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 본 발명은
Het1이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3a)의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R7a는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O이고;
A1은 CR9이며; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
L1은 NR10, 카보닐 또는 (C=0)-NH이며; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R1은 C1-6알킬 또는 하나 이상의 NH2 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬이며;
L2는 직접 결합; O; NH; 또는 C1-3알칸디일이고;
R2는 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 또는 Ar이며; 여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐은 Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(a) Het1은 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클; 특히 Het1은 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3a)의 헤테로사이클이다;
(b) R3은 C1-4알킬이다;
(c) R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다;
(d) R7a는 수소 또는 C1-4알킬이다;
(e) R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다;
(f) Xb는 O이다;
(g) A1은 CR9이고; 여기에서 R9는 수소, 할로, 또는 C1-4알킬옥시이다;
(h) A2는 CH 또는 N이고; A3 및 A4는 CH이다;
(i) L1은 NR10, 카보닐 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이다;
(j) R1은 C1-6알킬 또는 하나 이상의 NH2 치환체에 의해 치환된 C2-6알킬이다;
(k) L2는 직접 결합; O; NH; 또는 C1-3알칸디일이다;
(l) R2는 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐은 Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(a) Het1은 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3a)의 헤테로사이클이다;
(b) R3은 메틸이다;
(c) R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다;
(d) R7a는 수소 또는 메틸이다;
(e) R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다;
(f) Xb는 O이다;
(g) A1은 CR9이고; 여기에서 R9는 수소, 플루오로 또는 메톡시이다;
(h) A2는 CH 또는 N이고; A3 및 A4는 CH이다;
(i) L1은 NR10, 카보닐 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 메틸이다;
j) R1은 C1-4알킬 또는 2-아미노에틸; 특히 R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2-아미노에틸이다;
(k) L2는 직접 결합; O; NH; 또는 C1-3알칸디일이다;
(1) R2는 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐은 Ar 및 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 클로로, 메톡시 및 하나 이상의 플루오로 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 일 구체예는 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
(i) Het1은 화학식 (a-1) 또는 (a-3a); 특히 (a-1)의 헤테로사이클이다;
(ii) R3은 C1-4알킬; 특히 메틸이다;
(iii) R4는 수소이다;
(iv) R7a 및 R7b는 수소이고; R7c는 C1-4알킬; 특히 R7c는 메틸이다;
(v) Xa는 N이다;
(vi) A1은 CR9이고; 여기에서 R9는 C1-4알킬옥시; 특히 R9는 메톡시이며; A2, A3 및 A4는 CH이다;
(vii) L1은 NH이다;
(viii) R1은 C1-6알킬; 특히 C1-4알킬; 더욱 특히 이소프로필이다;
(ix) L2는 직접 결합이다;
(x) R2는 하나 이상의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 피페리디닐이고, 여기서 C1-4알킬은 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환되며; 특히 R2는 1개의 트리플루오로메틸 부분에 의해 치환된 피페리디닐; 더욱 특히 R2는 1개의 트리플루오로메틸 부분에 의해 치환된 1-피페리디닐; 보다 더 특히 R2는 메타 위치에서 1개의 트리플루오로메틸 부분에 의해 치환된 1-피페리디닐이다.
본 발명의 일 구체예는 Het1이 화학식 (a-1) 또는 (a-3); 특히 (a-1) 또는 (a-3a)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 Het1이 화학식 (a-3), 특히 (a-3a)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 Het1이 화학식 (a-2) 또는 (a-3); 특히 (a-2) 또는 (a-3a)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 Het1이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 Het1이 화학식 (a-1), (a-2), (a-3a) 또는 (a-4)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 Het1이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클이고; 특히 (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 R9가 수소 또는 C1-4알킬옥시; 특히 C1-4알킬옥시인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 A1, A2, A3 및 A4의 적어도 하나가 CH 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 A1, A2, A3 및 A4의 적어도 하나가 N; 바람직하게는 A1, A2, A3 및 A4의 단 하나만이 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 A3 및 A4가 CH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 A1, A2, A3 및 A4의 최대 하나가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 피롤리디닐이 1-피롤리디닐이고, 피페리디닐이 1-피페리디닐이며, 모르폴리닐이 4-모르폴리닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 R4, R5, R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 L2가 O 또는 공유결합; 특히 O인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 L2가 C2-6알켄디일; S; S(=0)p; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-3알칸디일인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 L2가 O 또는 공유결합, 특히 O이고; R2는 Ar 또는 1개의 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 피페리디닐; 특히 R2는 Ar 또는 1개의 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 1-피페리디닐; 더욱 특히 R2는 Ar인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 R2는 적용가능한 경우 그의 질소 원자 또는 그의 질소 원자중 하나와 함께 L2에 결합하지 않으며, 이 경우 L2는 NR13a, S, S(=0)p, O 또는 C1-3알칸디일-NR13c이고; 특히 R2는 적용가능한 경우 그의 질소 원자 또는 그의 질소 원자중 하나와 함께 L2에 결합하지 않으며, 이 경우 L2는 NR13a 또는 C1-3알칸디일-NR13c인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 L2가 S, S(=0)p, O, NR13a 또는 C1-3알칸디일-NR13c를 나타내지 않고, 이 경우 R2는 질소 원자와 함께 L2에 결합하며; 특히 L2는 NR13a 또는 C1-3알칸디일-NR13c를 나타내지 않고, 이 경우 R2는 질소 원자와 함께 L2에 결합하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 피롤리디닐이 1-피롤리디닐이고, 피페리디닐이 1-피페리디닐이며, 모르폴리닐이 4-모르폴리닐이고, 피페라지닐이 1-피페라지닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 L2가 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 L2가 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13b-C1-3알칸디일; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이고; 피롤리디닐이 1-피롤리디닐이며, 피페리디닐이 1-피페리디닐이고, 모르폴리닐이 4-모르폴리닐이며, 피페라지닐이 1-피페라지닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 L1이 O, 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 C1-4알킬인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 R2가 Ar; 특히 R2가 할로 또는 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 더욱 특히 R2가 할로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택되는 1개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 바람직하게는 R2가 1개의 클로로 원자에 의해 치환된 페닐; 가장 바람직하게는 R2가 오르토 위치에서 1개의 클로로 원자에 의해 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 L2가 직접 결합 또는 O; 특히 직접 결합이고; R2는 각각 오르토 또는 메타 위치에서 할로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 1개의 치환체에 치환된 페닐 또는 피페리디닐; 특히 R2는 각각 오르토 또는 메타 위치에서 1개의 트리플루오로메틸에 치환된 페닐 또는 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 각 Ar이 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 R1이 C1-6알킬; 바람직하게는 C1-4알킬; 더욱 바람직하게는 이소프로필인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 또는 1,3-벤조디옥솔릴이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬; 특히 C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는
R1이 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 할로, 시아노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이고;
p는 1 또는 2이며;
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로3-7알킬, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11cR12c, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 L2가 직접 결합인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 Het2이 화학식 (a-1)의 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 R4, R5, R6 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 L1이 NH인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 L2가 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일이고; 여기서 p는 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 헤테로사이클 (a-3)이 하기 (a-3a)로 한정되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다:
본 발명의 다른 구체예는 "하나 이상의 CH2 그룹상에"라는 표현이 "1 또는 2개의 CH2 그룹상에"로 한정되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 임의의 다른 구체예에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-(3-페닐-1-피페리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[2-(3-메틸페닐)-4-모르폴리닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-5-[3-(3-메톡시페닐)-1-피롤리디닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
3-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄아민,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N5-(2-클로로페닐)-N3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민,
2-피리딘아민, 6-메톡시-N-[1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
1-메틸-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐][1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-메타논,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2.2HC1 .2.7H2O,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .2.7H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .1.5H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.6HC1 .2H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
1-메틸-N-[4-(4-피리디닐)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-플루오로-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-플루오로-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H20,
5-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1,
5-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1 .2H20,
N3-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-메틸-N5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-피페라지닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.6HC1 .2.1H20,
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.8HC1 .2.2H20,
N-[3-플루오로-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2.2HC1 .2.3H20,
5-(2,5-디클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
4-[3-[[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]아미노]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1-피페라진카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르,
5-(3-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .1.5H20,
5-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H20,
5-(2-클로로-5-플루오로페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(3-메톡시프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1,
5-(2-클로로페녹시)-1-(2-메톡시에틸)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1,
5-(2-클로로-6-메틸페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-3-[[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]아미노]-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄아민 .2HC1,
1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)-4-모르폴리닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1 .2H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-플루오로-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(3-클로로-2-메틸페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-1-(2,2-디메톡시에틸)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(4-모르폴리닐)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(3,3-디메틸-1-피페리디닐)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1 .2.5H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[1-피페리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-플루오로-6-메틸페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-5-[3-(1-메틸에톡시)-1-피페리디닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-[3-(메톡시메틸)-1-피페리디닐]-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1,
5-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시]-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.2HC1 1.3H20,
1-[3-[[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]아미노]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-5-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피리디논,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-(3-프로필-1-피페리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.8HC1 .2H20,
5-(3-사이클로프로필-1-피페리디닐)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.5HC1 .1.3H20,
5-(2-클로로-6-메틸페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 HC1 .1.5H20,
5-(2-클로로페녹시)-3-[[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]아미노]-N-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄아민,
5-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-[헥사하이드로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,4-디아제핀-1-일]-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1 .2.6H20,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(2프로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-1-사이클로프로필-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.4HC1 .H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[[3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2.4HC1 .1.6H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[[3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .1.7HC1 .2.4H20,
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
3-사이클로프로필-1-[3-[[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]아미노]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-3-피페리디놀 .HC1 .H20,
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-[4-(2-메톡시-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(1-메틸에틸)-N-[4-(4-피리디닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
1-아세틸헥사하이드로-4-[3-[[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]아미노]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-1,4-디아제핀,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2HC1,
5-(2-클로로페녹시)-3-[[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]아미노]-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄아민 .2HC1,
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-[4-(6-메톡시-3-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[2-[3-[[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-5-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]에틸]-아세트아미드,
N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 0.4HC1 1.5H20,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 2.3HC1 3.3H20,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H20,
5-(3-클로로-2-메틸페녹시)-N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드,
5-(4-플루오로페닐)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
이들의 입체이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 유리 염기 및 용매화물을 포함하는 그룹중에서 선택된다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물은
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2.2HC1 .2.7H2O,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .2.7H20,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H20,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .1.5H20,
이들의 입체이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 유리 염기 및 용매화물을 포함하는 그룹중에서 선택된다.
상술된 유용한 구체예의 모든 가능한 조합이 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 간주된다.
화합물의 제조
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 이들 하위 그룹의 제조 방법을 포함한다. 기술되는 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노 또는 카복시 그룹은 최종 생성물에 존재하는 것이 요구되는 경우, 원치않는 반응 참여를 피하기 위하여 보호될 필요가 있다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in 유기Chemistry", John Wiley and Sons, 1999]를 참조 바란다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 하위 그룹은 후술하는 바와 같이 일련의 단계들로 제조될 수 있다. 이들은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 당업자들에게 주지된 표준 수단으로 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기화학 분야의 숙련가들이 통상적으로 사용하는 표준 합성 방법을 이용하여 제조될 수도 있다.
이하, 일부 대표적인 예의 일반적인 제조 방법을 나타낸다. 모든 변수는 달리 언급이 없으면, 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
실험 방법 1
일반적으로, L1이 NH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-a)의 화합물로 칭해짐]은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 할로는 Cl, Br 또는 I로서 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다:
반응식 1
화학식 (I-a)의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이, 화학식 (II) 및 (III)의 중간체 간의 커플링 반응, 또는 화학식 (IV)의 중간체 및 화학식 (V)의 중간체 간의 커플링 반응을 통하여 제조될 수 있다(반응식 1). 이 반응은 적합한 염기, 예를 들면, Cs2CO3 또는 소듐 tert-부톡사이드 등의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 톨루엔, DMF, tert-부탄올(t-BuOH) 또는 디옥산 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 팔라듐(II)아세테이트 (Pd(OAc)2) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3)과 같은 적합한 촉매 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀] (크산트포스 (Xantphos)), [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀](BINAP) 또는 디사이클로헥실 [2',4',6'-트리스-(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]포스핀(X-phos)과 같은 리간드를 포함하는 촉매 시스템의 존재하에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 불활성 분위기, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 분위기하에서 수행된다. 마이크로파 보조 가열로 반응 속도 및 수율이 향상될 수 있다.
실험 방법 2
L1이 (C=0)-NH인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-b)의 화합물로 칭해짐]은 아민 공급원으로 화학식 (V)의 중간체 및 카복실산 공급원으로 화학식 (VI)의 중간체를 사용하여 표준 아미드 결합 형성 반응으로 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (IV)의 중간체 및 화학식 (V)의 중간체의 Pd-촉매화 CO-삽입 반응으로 제조될 수 있다. 양 합성 프로토콜은 반응식 2에 예시되었고, 여기서, 할로는 Br, Cl 또는 I로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 상승된 온도 (예를 들어 150 ℃) 및/또는 압력에서의 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응에 CO 가스가 도입될 수 있고, 이는 전형적으로 유기 용매, 예를 들어 THF 등중에서 수행될 수 있다. 반응은 Pd 공급원, 예를 들어, ㅌ테트라키스(트리페닐소프핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 등으로 촉매화되며, 필요에 따라 적절한 리간드와 결합된다.
반응식 2
실험 방법 3
L1이 NH-(C=0)인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-c)의 화합물로 칭해짐]은 반응식 3에 따라, 화학식 (III)의 중간체 및 화학식 (II)의 중간체의 Pd-촉매화 CO-삽입 반응으로 제조될 수 있고, 여기서, 할로는 Br, Cl 또는 I로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 상승된 온도 (예를 들어 150 ℃) 및/또는 압력에서의 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응에 CO 가스가 도입될 수 있고, 이는 전형적으로 유기 용매, 예를 들어 THF 등중에서 수행될 수 있다. 반응은 Pd 공급원, 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 Pd(PPh3)4 등으로 촉매화될 수 있다. 적절한 리간드가 반응에 첨가될 수 있다.
반응식 3
다른 한편으로, 화학식 (I-c)의 화합물은 화학식 (II)의 아민 공급원 및 화학식 (III)의 카복실산 유도체를 사용하여 표준 아미드 결합 형성 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 실험 방법 2에 기술된 조건과 유사하게 전형적인 반응 조건에서 수행될 수 있다.
실험 방법 4
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (IV)의 중간체는 화학식 (II)의 중간체에 있는 아미노-부분을 샌드메이어(Sandmeyer) 반응으로 알려진 바와 같이 할로-그룹으로 전환시켜 제조될 수 있다(반응식 4). 반응식 4에서, 할로는 I, Br 또는 CI로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 중간체 (II)를 먼저 산성 조건하에서 니트라이트 공급원, 예컨대 NaN02로 처리하여 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킨 후, 할라이드 공급원, 예를 들어, KI, CuBr 또는 CuCl 등으로 처리한다. 당업자들에 알려진 전형적인 반응 조건이 이용될 수 있다.
반응식 4
실험 방법 5
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (II)의 중간체는 반응식 5에 따라, 화학식 (VII)의 중간체를 환원시켜 제조될 수 있다. 화학식 (VII)의 중간체를 화학식 (II)의 중간체로 환원시키는 것은 통상적인 방법, 예를 들어, 환원적 수소화 또는 금속 또는 금속 염 및 산 [예를 들어 Fe와 같은 금속, 또는 SnCl2와 같은 금속 염, 및 산, 예컨대 무기산 (HCl, H2SO4 등) 또는 유기산 (아세트산 등)]을 이용한 환원으로 수행될 수 있다. 다른 한편으로, 니트로-그룹을 그의 상응하는 아민으로 전환시키는 것으로 익히 알려진 다른 방법도 이용될 수 있다
반응식 5
실험 방법 6
Het1이 화학식 (a-1)의 헤테로사이클로 한정되고, Ra는 O2 또는 NH2로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (VII) 또는 (II)의 중간체[본 원에서 화학식 (X)의 중간체로 칭해짐]는 반응식 6에 따라, 화학식 (IX) 중간체와 화학식 (VIII)의 중간체의 친핵성 방향족 치환으로 제조될 수 있다[여기서, LG는 이탈 그룹, 예를 들어, F, Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트, 특히 F, Cl, Br 또는 I, 더욱 특히 Cl, Br 또는 I로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다]. 반응은 불활성 분위기, 예컨대, N2 분위기하에 수행될 수 있다. 상승된 온도 (예를 들어 70 내지 170 ℃) 및/또는 압력에서의 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를 들어, DMSO, DMF, 또는 NMP(N-메틸피롤리디논) 등중에서 염기, 예를 들어 K2CO3, Cs2CO3 또는 Et3N 등의 존재하에 수행된다.
반응은 구리 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 구리 염, 예를 들어, CU2O, Cul 또는 CuBr은 촉매량 또는 화학량론적 양으로 사용될 수 있다.
반응식 6
실험 방법 7
Het1이 R6으로 치환된 옥사졸로 한정되는 화학식 (VII)의 중간체[본 원에서 화학식 (XIII)의 중간체로 칭해짐]는 화학식 (XI)의 중간체를 화학식 (XII)의 중간체와 반응식 7에 예시된 바와 같이 축합 반응시켜 제조될 수 있다. 중간체 (XI)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다. 상기 축합 반응은 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3 또는 소듐 에톡사이드(NaOEt)의 존재하에 수행된다. 반응은 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올 (MeOH) 또는 에탄올 (EtOH) 중에서 수행될 수 있다. 교반 및/또는 승온(예를 들면 70 내지 110 ℃)이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응식 7에서, 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 7
실험 방법 8
Het1이 2-위치에서 R5 및 4-위치에서 CH3로 치환된 옥사졸로 한정되는 화학식 (VII)의 중간체[본 원에서 화학식 (XIV)의 중간체로 칭해짐]는 화학식 (XI)의 중간체를 화학식 (XV)의 중간체와 반응식 8에 예시된 바와 같이 축합 반응시켜 제조될 수 있고, 여기서 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 양 중간체는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다. 상기 축합 반응은 피리딘과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 교반 및/또는 승온(예를 들면 70 내지 110 ℃)이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
반응식 8
실험 방법 9
Het1이 헤테로사이클 (a-2), (a-3) 또는 (a-4)로 한정되는 화학식 (VII) 또는 (II)의 중간체[본 원에서 화학식 (XVII)의 중간체로 칭해짐]은 Het1이 헤테로사이클 (a-2), (a-3) 또는 (a-4)로 한정되는 화학식 (XVI)의 중간체 및 Ra가 NO2 또는 NH2일 수 있는 화학식 (IX)의 중간체를 반응식 9에 따라 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 (IX)에서, LG는 이탈 그룹, 예를 들어, Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트, 특히 Cl, Br 또는 I로 정의되고, 화학식 (XVI)에서 B(OR)2는 보론산 B(OH)2 또는 그의 상응하는 보로네이트 에스테르, 예컨대 피나콜 에스테르를 가리킨다. 반응은 Pd(PPh3)4 또는 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노-κP)페로센]디클로로팔라듐(PdCl2(dppf))와 같은 Pd 촉매로 촉매화될 수 있다. 반응은 적절한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 K3PO4의 존재하에 및 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔, DMF 또는 MeCN 중에서 수행되며, H2O를 포함할 수 있다. 상승된 온도(예를 들면, 50 내지 120 ℃) 및/또는 압력에서의 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브 조사나 통상적인 가열로 행해질 수 있다.
반응식 9
실험 방법 10
적어도 하나의 A1 또는 A3이 N이고, Het1이 화학식 (a-1)의 헤테로사이클로 한정되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (IV)의 중간체[본 원에서 화학식 (XIX)의 중간체로 칭해짐]는 반응식 10에 따라, 화학식 (XVIII) 중간체와 화학식 (VIII)의 임의로 치환된 이미다졸 또는 티아졸의 친핵성 방향족 치환으로 제조될 수 있다[여기서, LG는 상기 언급된 바와 같고, 할로는 Br, Cl 또는 I이며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다]. 반응은 실험 방법 4와 유사한 반응 조건에서 수행될 수 있다.
반응식 10
실험 방법 11
Het1이 화학식 (a-1)의 그룹이고, Xa는 CH로 한정되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (IV)의 중간체[본 원에서 화학식 (XXIV)의 중간체로 칭해짐]는 반응식 11에 따라, 중간체 (XX)를 반응 불활성 용매, 예를 들어, THF 등의 존재하, 및 임의로 적합한 염기, 예컨대 Et3N 중에서 아실화하여 중간체 (XXI)를 제공함으로써 제조될 수 있다. 이어, 화학식 (XXI)의 중간체를, 반응 불활성 용매, 예를 들어, DMF 등 및 적합한 염기, 예를 들어, CS2CO3 또는 K2CO3의 존재하, 및 임의로 촉매량의 요오다이드 염, 예를 들어, KI 또는 NaI 등의 존재하에서 화학식 (XXI)의 중간체로 알킬화하여 화학식 (XXIII)의 중간체를 제조할 수 있다. 마지막으로, 중간체 (XXIII)과 암모니아 공급원, 예컨대, 암모늄 아세테이트(NH4(0Ac))의 축합반응으로 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공한다. 반응식 11에서, 할로는 C1, Br 또는 I로 정의되고, 할로a는 Cl 또는 Br로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
반응식 11
실험 방법 12
모든 변수가 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (III)의 중간체는 중간체 (V)에 있는 아미노-부분을 샌드메이어 반응에 의해 할로-그룹으로 전환시켜 제조될 수 있다(반응식 12). 반응식 12에서, 할로는 I, Br 또는 CI로 정의되며, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의된다. 중간체 (V)를 먼저 유기 용매, 예컨대 CH3CN 중에 산성 조건 또는 이소아밀 니트라이트 또는 i-부틸 니트라이트하에서 니트라이트 공급원, 예컨대 NaN02로 처리하여 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킨 후, 할라이드 공급원, 예를 들어, KI, CuBr 또는 CuCl 등으로 처리한다. 당업자들에 알려진 전형적인 반응 조건이 이용될 수 있다.
반응식 12
실험 방법 13
L2가 L2a로 한정되고, L2a는 NR13a, O 또는 직접 결합이며; R2는 R2a로 한정되고, R2a는 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐이며; 할로는 Br, I 또는 Cl이고; 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (III)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-a1)의 중간체로 칭해짐]는 반응식 13에 따라, 화학식 (XXV)의 중간체를 예를 들어 알킬할라이드로 알킬화하여 R1으로 치환한 다음, 수득한 화학식 (XXVI)의 중간체 및 아민 또는 알콜 종 (XXVII)을 위치선택적 치환 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 13에서, 할로는 I, Br 또는 Cl로 정의되고, H-L2a-R2a는 아민 또는 알콜 유도체를 나타낸다. 치환 반응은 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재하에 반응-불활성 용매, 예컨대 DMF, CH3CN 중에서 수행될 수 있으며, H2O도 포함할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 실온(r.t)에서 수행되나, 마이크로웨이브에서 상승된 온도 (예를 들어, 40 내지 160 ℃) 및/또는 압력이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
반응식 13
실험 방법 14
L2가 L2b로 한정되고, L2b는 직접 결합이며; 할로는 I, Br 또는 Cl로 정의되고, 다른 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의되는 화학식 (III)의 중간체[본 원에서 화학식 (III-a2)의 중간체로 칭해짐]는 반응식 14에 따라, 화학식 (XXVI) 및 화학식 (XXVII-a)의 중간체의 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응으로 제조될 수 있다. 화학식 (XXVII)에서, B(OR)2는 보론산 B(OH)2 또는 그의 상응하는 보로네이트 에스테르, 예컨대 피나콜 에스테르를 가리킨다. 반응은 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(dppf)와 같은 Pd 촉매로 촉매화될 수 있다. 반응은 염기, 예컨대 K2CO3 또는 K3PO4의 존재하 및 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔, DMF 또는 MeCN 중에서 수행되며, H2O를 포함할 수 있다. 교반, 상승된 온도(예를 들면, 50 내지 120 ℃) 및/또는 압력에서의 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브 조사나 통상적인 가열로 행해질 수 있다.
반응식 14
실험 방법 15
L2가 L2c로 한정되고, L2c는 NR13a인 화학식 (V)의 중간체[본 원에서 화학식 (V-a1)의 중간체로 칭해짐]는 시아노카보이미데이트, 예를 들어, 디페닐 시아노카본이미데이트(반응식 1에 예시됨)를 적합한 염기, 예컨대 LiHMDS의 존재하에 반응 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 r.t.에서 화학식 (XXIX)의 아민으로 치환하여 제조될 수 있다. 이어, 중간체 (XXX)를 알콜 용매, 예컨대 프로판-2-올중에서 화학식 (XXVIII)의 관련 히드라진 R1-NHNH2와 주로 위치선택적 방식으로 축합시킬 수 있다. 상승된 온도(예를 들면, 40 내지 160 ℃) 및/또는 압력에서의 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있으며, 이는 마이크로웨이브 조사나 통상적인 가열로 행해질 수 있다.
반응식 15
상기 반응식에서의 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자들에 의해 제조될 수 있다.
필요하거나 요구되는 경우, 하기 추가의 단계 중 임의의 하나 이상이 어떤 순서로도 수행될 수 있다:
화학식 (I)의 화합물, 그의 하위 그룹, 이들의 부가염, 용매화물 및 입체화학적 이성체를 당업계에 공지된 절차를 사용하여 본 발명에 따른 추가의 화합물로 전환시킬 수 있다.
당업자들이라면 상술된 방법에 있어서 중간체 화합물의 작용기가 보호기로 봉쇄될 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기로 봉쇄된 경우, 이들은 반응 단계후 탈보호될 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 AD, TBI, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 권투선수 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매, 바람직하게는 AD를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 AD, TBI, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로 구성된 그룹중에서 선택된 질환이나 병태를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 원에서 사용되는 용어 "γ-세크레타제 활성의 조절"은 γ-세크레타제-복합체에 의한 APP 처리 영향을 의미한다. 바람직하게, 이는 APP의 전체 처리 속도를 본질적으로 상기 화합물을 적용하지 않은 경우와 마찬가지로 유지시키지만, 처리된 생성물의 상대적인 양을 변화시키도록 작용하고, 더욱 바람직하게는, 생산된 Aβ42-펩티드의 양을 감소시키는 방식으로 영향을 미침을 의미한다. 예를 들어, 상이한 Aβ 종을 생산할 수 있거나(예, Aβ-42 대신 Aβ-38 또는 아미노산 서열이 더 짧은 기타 Aβ 펩티드 종), 생성물의 상대적인 양이 상이하다(예, Aβ-40 대 Aβ-42의 비가 변화되며, 바람직하게는 증가된다).
γ-세크레타제-복합체가 노치-단백질(Notch-protein)의 처리에도 연루된 것이 이미 밝혀졌다. 노치(Notch)는 발달 과정에서 중요한 역할을 하는 시그널링 단백질이다(예를 들어 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129] 참조). 치료시 γ-세크레타제 조절제를 사용하는 것과 관련하여, 추정되는 원치않는 부작용을 피하기 위하여 γ-세크레타제 활성의 노치-처리 활성을 방해하지 않는 것이 특히 유리할 것으로 판단된다. 노치 처리에 수반되는 억제로 인해 γ-세크레타제 저해제는 부작용을 나타내는 반면에, γ-세크레타제 조절제는 보다 작고 덜 응집성인 Aβ 형태, 즉 Aβ38의 생산은 감소시키지 않으면서 고도로 응집성이며 신경독성인 Aβ 형태, 즉 Aβ42의 생산을 선택적으로 감소시키는 이점을 가질 수 있다. 따라서, γ-세크레타제-복합체의 노치-처리 활성에 영향을 미치지 않는 화합물이 바람직하다.
본 원에서 사용되는 용어 "치료"는 질환의 진행을 둔화, 방해, 정지 또는 중단시킬 수 있으나, 반드시 모든 증상을 완전히 제거할 필요는 없는 모든 과정을 언급하고자 한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AD, TBI, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예로, 상기 질환 또는 병태는 바람직하게는 AD이다.
본 발명은 또한 상기 질환을 치료하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성 조절용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서는, Aβ42-펩티드의 생산 억제를 위한 IC50 값이 이후 실시예에서 이용되는 검정법과 같은 적합한 검정법으로 측정된 경우, 1000 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더욱 바람직하게는 50 nM 미만, 더더욱 바람직하게는 20 nM 미만인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 질환 중 어느 하나를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성 면에서, 상기 언급한 질환 중 임의의 것으로 고통받는, 사람을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 사람을 포함한 온혈동물이 상기 언급한 질환 중 임의의 것으로 고통받지 않도록 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물의 유효량을 사람을 포함한 온혈동물에 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
상기 질환 치료시, 숙련가들은 이후 제시되는 시험 결과로부터 유효한 일일 치료량을 결정할 수 있다. 유효한 일일 치료량은 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 특히 0.1 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/체중 ㎏, 더욱 특히 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 25 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 15 ㎎/체중 ㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏, 더더욱 바람직하게는 약 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏, 가장 바람직하게는 약 0.05 ㎎/체중 ㎏ 내지 약 1 ㎎/체중 ㎏이다. 치료적 효과를 성취하는데 필요한 본 발명에 따른 화합물(본 원에서 활성 성분으로 언급됨)의 양은 물론 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 장애 또는 질환에 따라 변화될 것이다.
치료 방법은 또한 일일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함하다. 이들 치료 방법에서는 본 발명에 따른 화합물을 투여전에 제형화시키는 것이 바람직하다. 이후 기재되는 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 숙지되어 있으며 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 공정으로 제조된다.
알츠하이머병 또는 이들 증상을 치료하거나 예방하는데 적합한 본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있거나, 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여할 수 있다. 병용 치료는 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 제형의 투여뿐 아니라 화학식 (I)의 화합물과 각 추가의 치료제를 이들 각각의 별도의 약제학적 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 치료제는 환자에게 정제 또는 캡슐제와 같이 단일 경구 투여 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 또는 각각의 약제를 별개의 경구 투여형으로 투여할 수 있다.
활성 성분을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 약제학적 조성물로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 화합성인 의미로 "허용가능"하여야하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
투여의 용이함을 위하여, 해당 화합물은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체, 또는 하위그룹 또는 배합물을 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신적으로 투여하는데 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태를 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데, 이때 상기 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 각종 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피, 비경구 주사 또는 흡입 투여에 적절한 단위 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액제와 같은 경구 액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예컨대, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 임의의 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로, 정제 및 캡슐이 가장 유익한 경구 복용 단위형인데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 일반적으로, 예컨대 용해를 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 멸균수를 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사가능한 용액은 장기 작용을 위하여 오일중에 제제화될 수 있다. 이러한 목적으로 적절한 오일로는 예를 들어, 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량으로 특정의 특성을 갖는 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나, 소정 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들면, 경피용 패치제, 스폿-온제(spot-on), 연고로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염이 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 수용해도가 높아, 수성 조성물을 제조하는데 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에 사용된 단위 제형이란 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액제 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효능있는 경구 투여형 화합물이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물중의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 (I)의 화합물과 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 비율은 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
이하, 실시예로 본 발명을 설명하고자 한다.
실시예
이후, 용어 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하며; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며; "sat."는 포화를 의미하고; "aq."는 수성을 의미하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "r.t."는 실온을 의미하며; "r.m."은 반응 혼합물을 의미하고; "HOAc"는 아세트산을 의미하며; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하며; "min"은 분을 의미하고; "conc."는 농축을 의미하며; "h"는 시간을 의미하고; "q.s."는 충분량을 의미하며; "NaBH(OAc)3은 소듐 트리아세토시보로하이드라이드를 의미하고; "I.D."는 내경을 의미하며; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하며; "eq"는 당량을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하며; DME"는 디메톡시에탄을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하며; "HBTU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-륨 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하며; "Pd(OAc)"는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하고; "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하고; "X-Phos"는 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]포스핀을 의미하며; "데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)"은 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 의미하고; "rac"는 라세미 혼합물을 의미하며; "iPrOH"는 2-프로판올을 의미한다.
A. 중간체 제조
a) 중간체 1 제조
에톡시카보닐 이소티오시아네이트 (2.91 g, 22.2 mmol)를 r.t.에서 디옥산 (80 ml) 중의 3-클로로-피라진-2-일아민 (2.5 g, 19.3 mmol)의 혼합물에 적가하였다. r.m.을 r.t.에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 DIPE에서 연마하고, 여과한 뒤, 진공하에 건조시켜 2.9 g의 중간체 1(58%)를 수득하였다.
b) 중간체 2 제조
DIPEA (3.57 g, 27.6 mmol)를 r.t.에서 MeOH (100 ml) 및 EtOH (100 ml) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.2 g, 46 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 중간체 1(2.4 g, 9.2 mmol)을 조금씩 첨가하고, r.m.을 70 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1 g의 중간체 2 (64%)를 수득하였다.
c) 중간체 3 제조
DME (8 ml) 및 물 (4 ml) 중의 3-트리플루오로메틸페닐보론산(1.34 g, 7 mmol), 중간체 2 (0.8 g, 4.7 mmol) 및 Cs2C03 (4.77 g, 14.6 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.436 g, 0.377 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하였다. 생성된 혼합물을 95 ℃에서 18 시간동안 교반 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기상을 분리한 다음, 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 1.30 g의 중간체 3을 수득하였다.
d) 중간체 4 제조
중간체 42 (1.41 g, 4.66 mmol), Pd2(dba)3 (426 mg, 0.466 mmol), X-Phos (444 mg, 0.93 mmol) 및 CS2CO3 (6.07 g, 18.6 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (50 ml) 중의 중간체 3 (1.3 g, 4.66 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 20 시간동안 가열하였다.이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DIPE에서 연마하여 0.95 g의 중간체 4 (44%)를 수득하였다.
실시예 A2
a) 중간체 5 제조
2-클로로-아닐린 (5 g, 39.2 mmol) 및 디페닐 시아노카본-이미데이트 (8.89 g, 37.3 mmol)의 혼합물을 2-프로판올 (35 ml) 중에서 20 시간동안 가열 환류시켰다. 이어, r.m.을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르에서 연마하고, 생성된 고체를 여과한 뒤, 진공중에 건조시켜 1.6 g의 중간체 5를 LC-MS 분석에 따라 93% 순도 (수율 15%)로 수득하였다.
b) 중간체 6 제조
메틸히드라진 (0.31 ml, 5.9 mmol)을 2-프로판올중의 중간체 5 (1.6 g, 5.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 2 시간동안 가열환류시켰다. 이어, r.m.을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르에서 연마하고, 여과한 뒤, 진공하에 건조시켜 493 mg의 중간체 6 (37%)를 수득하였다.
실시예 A3
a) 중간체 7 제조
중간체 24 및 RS-2-(트리플루오로메틸)피페라진으로부터 출발하여 실시예 A8.c에 기술된 제조과정에 따라 상기 중간체 7을 제조하였다.
b) 중간체 8 제조
DCM (10 ml) 중의 중간체 7 (500 mg, 1.46 mmol)의 용액에 포름알데하이드 수용액 (37%, 2.2 ml, 29 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.86 g, 8.77 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. Na2SO4 (6.2 g)를 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. r.m.을 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기 추출물을 합해 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 조 중간체 8 (570 mg)을 LC-MS 분석에 따라 83% 순도 (91% 수율)로 수득하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A4
a) 중간체 9 제조
DMF (20 ml) 중의 4-플루오로-2-메틸페놀 (2.35 g, 18.6 mmol), 중간체 24 (5.0 g, 18.6 mmol) 및 K2C03 (5.14 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. r.m.을 냉각시킨 뒤, H20에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 70/30). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 3.52 g의 중간체 9 (60%)를 수득하였다.
b) 중간체 10 제조
THF/MeOH (30 ml/10 mL) 중의 중간체 9 (3.52 g, 11.2 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0.224 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (185 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 스테인레스강 오토클레이브에서 N2 분위기하에 준비하였다. 용기를 밀폐하고, 20 bar CO (g)로 압축한 후, 반응 혼합물을 125 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 생성된 침전을 여과한 후, 진공중에 건조시켜 2.25 g의 중간체 10 (68%)를 수득하였다.
c) 중간체 11 제조
THF (10 ml) 중의 중간체 10 (587 mg, 2.0 mmol)의 용액에 1N NaOH 수용액 (10 mL, 10 mmol)을 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 1N HCl 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 543 mg의 중간체 11(97%)를 수득하였다.
실시예 A5
a) 중간체 12 제조
아세톤 (70 ml) 중의 4-플루오로벤조일 클로라이드 (1.5 g, 9.5 mmol)의 용액에 암모늄 티오시아네이트 (864 mg, 11.4 mmol)를 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 1.5 시간동안 교반하였다. 그 다음에, 아세톤 (20 mL) 중의 중간체 41(2.12 g, 10.4 mmol)의 용액을 적가한 뒤, 생성된 r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기 추출물을 합해 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH3CN에서 연마하고, 생성된 침전을 진공중에 건조시켜 2.8 g의 중간체 12 (77%)를 수득하였다.
b) 중간체 13 제조
아세톤 (200 ml) 중의 중간체 12 (2.88 g, 7.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.04 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 그 다음에, 메틸 요오다이드 (1.06 g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 2.8 g의 조 중간체 13 (94%)을 수득하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A8
a) 중간체 24 제조
NaH (광유중 60% 분산물; 5.29 g, 132 mmol)를 DMF 중의 3,5-디브로모트리아졸 (20.0 g, 88.2 mmol)의 교반 용액에 N2 분위기하에 r.t.에서 첨가하였다. 30 분 후, 2-요오도프로판 (10.6 ml, 106 mmol)을 천천히 첨가하고, r.m.을 40 ℃에서 2-3 시간동안 가열하였다. 내용물을 얼음/H20 (1 ℓ)에 주의하여 붓고, 혼합물을 DIPE로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 H20 (4 x 200 ml)에 이어 염수로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2S04). 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 수율: 16.50 g의 중간체 24 (70%).
b) 중간체 25 제조
DMF (20 ml) 중의 2-클로로페놀 (0.72 g, 5.6 mmol), 중간체 24 (1.5 g, 5.6 mmol) 및 K2C03 (1.54 g, 11 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 45 분동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 가열하였다. r.m.을 냉각시킨 뒤, H20에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 잔사를 DIPE/n-헵탄의 용액에서 연마하였다. 생성된 고체를 여과한 뒤, 50 ℃에서 진공중에 건조시켜 1 g의 중간체 25 (56%)를 수득하였다.
c) 중간체 26 제조
DMF (20 ml) 중의 중간체 24 (2.2 g, 7.4 mmol), 2-m-톨릴-모르폴린 (2.0 g, 7.4 mmol) 및 K2C03 (4.1 g, 30 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 45 분동안 마이크로웨이브를 사용하여 가열하였다. r.m.을 냉각시킨 뒤, H20에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 0.25 g의 중간체 26 (9%)를 수득하였다.
d) 중간체 27 제조
중간체 24 및 1,2,3,4-테트라하이드이소퀴놀린으로부터 출발하여 실시예 A8.c에 기술된 제조과정에 따라 상기 중간체 27을 제조하였다.
e) 중간체 28 제조
중간체 24 및 3-(3-메톡시페닐)피롤리딘으로부터 출발하여 실시예 A8.c에 기술된 제조과정에 따라 상기 중간체 28을 제조하였다.
f) 중간체 29 제조
중간체 24 및 DL-3-(트리플루오로메틸)피페리딘으로부터 출발하여 실시예 A8.c에 기술된 제조과정에 따라 상기 중간체 29를 제조하였다.
g) 중간체 30 제조
중간체 24 및 3-페닐피페리딘으로부터 출발하여 실시예 A8.c에 기술된 제조과정에 따라 상기 중간체 30을 제조하였다.
h) 중간체 31 제조
중간체 24 및 시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 출발하여 실시예 A8.c에 기술된 제조과정에 따라 상기 중간체 31을 제조하였다.
실시예 A9
a) 중간체 32 제조
3,5-디브로모트리아졸 및 메틸 요오다이드로부터 출발하여 실시예 A8.a에 기술된 제조과정에 따라 상기 중간체 중간체 32를 제조하였다.
b) 중간체 33 제조
DMF (20 ml) 중의 1,2,3,4-테트라하이드이소퀴놀린 (1.1 g, 8.3 mmol), 중간체 32 (0.2 g, 8.3 mmol), K2C03 (2.3 g, 16.6 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 45 분동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 가열하였다. r.m.을 냉각시킨 뒤, H20에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 900 mg의 중간체 33 (40%)를 수득하였다.
c) 중간체 34 제조
중간체 32 및 2-클로로페놀로부터 출발하여 실시예 A8b에 기술된 합성 프로토콜에 따라 상기 중간체 34를 제조하였다.
실시예 A10
a) 중간체 35 제조
3-아미노벤조트리플루오라이드 (15 g, 93 mmol) 및 디페닐 시아노카본-이미데이트 (22.2 g, 93 mmol)의 혼합물을 THF (100 ml) 중에서 20 시간동안 가열 환류시켰다. 이어, r.m.을 감압하에 농축하였다. H20를 첨가하고, 생성된 고체를 여과한 뒤, 진공중에 건조시켜 20.7 g의 중간체 35 (72%)를 수득하였다.
b) 중간체 36 제조
메틸히드라진 (2.1 ml, 39 mmol)을 2-프로판올 (250 ml)중의 중간체 35 (10 g, 33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 20 시간동안 가열 환류시켰다. 이어, r.m.을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 97/3). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 6.70 g의 중간체 36 (75%)를 수득하였다.
실시예 A11
a) 중간체 37 및 중간체 38 제조
1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (821 mg, 4.80 mmol), 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (800 mg, 9.63 mmol), K2C03 (4.80 mmol) 및 DMSO (8 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각 후, r.m.을 빙수에 부었다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 50 ℃에서 진공중에 건조시켰다. 수율: 0.55 g의 중간체 37 (49%). 수성층을 NaCl로 포화시키고, DCM으로 추출한 뒤, 유기층을 건조시키고 (MgS04), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM). 목적 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.15 g의 중간체 38 (13%).
b) 중간체 39 제조
MeOH (50 ml)를 Pd/C 10% (150 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어, DIPE (1 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 37 (550 mg, 2.35 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 DIPE에 현탁시킨 다음, 여과하고, 진공중에 건조시켰다. 수율: 0.35 g의 중간체 39 (73%).
실시예 A12
a) 중간체 40 제조
스테인레스강 오토클레이브에서 N2 분위기하에 DMSO (150 ml) 중의 4-메틸-1H-이미다졸 (36.0 g, 0.44 mol) 및 K2CO3 (40.38 g, 0.29 mol)의 용액에 2-플루오로-5-니트로아니솔 (50 g, 0.29 mol)을 첨가하였다. 용기를 밀폐하고, r.m.을 125 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. H2O (충분량)를 잔사에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하여 수집하였다. 이어, 고체를 DIPE에서 연마하고, 여과로 수집하여 담갈색 고체를 수득하였다. 수율: 53.8 g의 중간체 40 (79%).
b) 중간체 41 제조
중간체 40 (215 g, 0.92 mol)을 MeOH (700 ml) 중 4% 티오펜 용액의 10% Pd/C (10 g) 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 후, r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 가열하였다. 3 eq.의 H2 흡수후, 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: MeOH/DCM 10/90). 생성물 분획을 합하고 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 수율: 180 g의 중간체 41(96%).
c) 중간체 42 제조
진한 H2SO4 (160 ml) 중의 NaNO2 (7.47 g, 108 mmol)의 교반 용액을 10 ℃로 냉각하였다. HOAc (200 ml) 중의 중간체 41 (20.0 g, 98.4 mmol)의 용액을 r.m. 온도가 10 ℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 이 용액을 r.t.에서 48% HBr (200 ml) 중 CuBr (28.2 g, 196.8 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 그 후, r.m.을 1 시간동안 교반하고, 빙수 1 ℓ로 희석하였다. 생성된 백색 침전을 여과하여 수집하고 H2O로 세척하여 고체 (a) 및 모액 (b)을 수득하였다.
이어, 고체를 DCM 및 포화 Na2CO3 수용액의 혼합물에 현탁시켰다. 생성된 슬러리를 규조토를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 묽은 NH4OH로 푸른색이 사라질 때까지 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 모액 (b)을 고체 Na2CO3로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 묽은 NH4OH로 푸른색이 사라질 때까지 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 고체를 얻었다.
두 갈색 고체를 합해 24.0 g의 중간체 42 (91%)를 수득하였다.
d) 중간체 65 제조
스테인레스강 오토클레이브에서 N2 분위기하에 THF/H2O (300 ml/3 ml) 중의 중간체 42 (24.0 g, 89.8 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (403 mg, 1.80 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.48 g, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀폐하고, 20 바 CO (가스)로 가압한 후, 150 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 냉각된 r.m.을 감압하에 증발시킨 후, 30% HOAc 수용액으로 산성화시켰다. Et2O를 첨가하고, 생성된 혼합물을 결정화될 때까지 증발시켰다. 담갈색 결정을 여과하여 수집하였다. 수율: 18.1 g의 중간체 65 (87%).
e) 중간체 43 제조
DCM (300 ml) 중의 중간체 65 (3.24 g, 13.95 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.68 g, 13 mmol) 및 DMF (5 ml)의 혼합물을 교반하고, 1 시간동안 가열 환류시켰다. 이어, r.m.을 농축한 다음, 톨루엔과 공증발시켰다. 잔사를 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다. 수율: 3.5 g (정량적)의 중간체 43.
실시예 A13
a) 중간체 44 제조
K2CO3 (9.6 g, 69.5 mmol) 및 1-메틸-1-토실메틸이소시아나이드 (8 g, 38.2 mmol)를 MeOH (150 ml) 중의 2-포르밀-5-니트로아니솔 (6.29 g, 34.7 mmol)의 용액에 첨가하고, r.m.을 4 시간동안 환류시켰다. r.m.을 감압하에 농축하고, 잔사를 DCM에 용해시킨 다음, 유기상을 H20로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 6.24 g의 중간체 44 (77%).
b) 중간체 45 제조
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (1 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어, DIPE (1 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 44 (6.24 g, 26.6 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 수율: 5.4 g의 중간체 45 (99%).
실시예 A14
a) 중간체 46 제조
요오도벤젠 디아세테이트 (5.49 g, 18.44 mmoll) 및 트리플루오로메탄설폰산 (6.08 ml, 69.17 mmol)을 CH3CN (100 ml) 중에서 1 시간동안 r.t.에서 N2 하에 교반하였다. 용액에 2'-메톡시-4'-니트로아세토페논 (3.0 g, 15.37 mmol)을 r.t.에서 한번에 모두 첨가하고, r.m.을 2 시간동안 환류시킨 후, r.t.로 냉각하고, Na2C03 (500 ml)의 교반 포화 수용액에 주의하여 첨가하였다. 생성물을 DCM으로 추출한 뒤, 유기상을 건조시키고 (MgS04), 여과한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 암갈색 오일을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 95/5). 생성물 분획을 모으고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수율: 3.0 g의 중간체 46 (75%).
b) 중간체 47 제조
MeOH (50 ml)를 Pd/C 10% (0.250 g)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 이어, DIPE (2 ml) 중의 0.4% 티오펜 용액 및 중간체 46 (0.946 g, 4.04 mmol)을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 3 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 생성물을 DIPE에서 연마하고, 여과한 후, 진공하에 건조시켰다. 수율: 0.66 g의 중간체 47 (80%).
실시예 A15
a) 중간체 48 제조
2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (3.18 g, 14.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.22 g, 1.06 mmol)를 DME (40 ml) 및 H20 (16 ml) 중의 2-브로모-5-니트로아니솔(3.06 g, 13.2 mmol) 및 Cs2C03 (1.33 g, 40.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 교반하고, 16 시간동안 가열 환류시켰다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, H20 및 DCM으로 분배하였다. 유기상을 분리한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 2.04 g의 중간체 48 (63%)를 수득하였다.
b) 중간체 49 제조
중간체 48 (2.04 g, 9.50 mmol)을 10% Pd/C (500 mg) 및 MeOH (1 ml) 중의 4% 티오펜 용액의 교반 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 50 ℃에서 H2 분위기하에 교반하였다. 3 eq.의 H2 흡수 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: MeOH/DCM 10/90). 생성물 분획을 합하고 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 수율: 1.70 g의 중간체 49 (95%).
실시예 A16
a) 중간체 50 제조
2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (5.54 g, 25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.95 g, 1.68 mmol)를 DME (40 ml) 및 H20 (25 ml) 중의 4-브로모-3-플루오로아닐린 (4.0 g, 21 mmol) 및 Cs2C03 (21.3 g, 65.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 95 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 4.1 g의 중간체 50 (96%)를 수득하였다.
실시예 A17
b) 중간체 51 제조
2,6-디메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (5.96 g, 26 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2150 mg, 1.86 mmol)를 DME (40 ml) 및 H20 (25 ml) 중의 4-브로모아닐린 (4 g, 23 mmol) 및 Cs2C03 (21.3 g, 65.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 95 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, H20 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 2.50 g의 중간체 51(54%)를 수득하였다.
실시예 A18
a) 중간체 52 제조
2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (5 g, 22.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.92 g, 1.66 mmol)를 DME (40 ml) 및 물 (25 ml) 중의 1-요오도-4-니트로벤젠 (5.17 g, 20.7 mmol) 및 Cs2C03 (21 g, 64.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 16 시간동안 가열 환류시켰다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기상을 분리한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에 증발시켰다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 3.1 g의 중간체 52 (70%)를 수득하였다.
b) 중간체 53 제조
중간체 52 (2.0 g, 9.34 mmol)를 10% Pd/C (1 g) 및 MeOH (2 ml) 중의 4% 티오펜 용액의 교반 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 교반하였다. 3 eq.의 H2 흡수 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. 수율: 1.5 g의 중간체 53 (87%).
실시예 A19
a) 중간체 54 제조
진한 HCl (6.2 ml) 중의 NaNO2 (5.63 g, 81.7 mmol)의 교반 용액을 10 ℃로 냉각하였다. HOAc (100 ml) 중의 4-브로모-2-메톡시페닐아민 (15 g, 74 mmol)을 r.m.의 온도가 10 ℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 이 용액을 r.t.에서 48% HBr (200 ml) 중 KI (37 g, 223 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 빙수 1000 ml로 희석하였다. 생성된 백색 침전을 여과하여 수집하고 H2O로 세척하여 고체 (a) 및 모액 (b)을 수득하였다.
이어, 고체를 DCM 및 포화 Na2CO3 수용액의 혼합물에 현탁시켰다. 생성된 슬러리를 규조토를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 묽은 NH4OH로 푸른색이 사라질 때까지 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 모액 (b)을 고체 Na2CO3로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 묽은 NH4OH로 푸른색이 사라질 때까지 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 증발시켜 갈색 고체를 얻었다.
두 갈색 고체를 합해 24.0 g의 중간체 54 (91%)를 수득하였다.
b) 중간체 55 제조
2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (5.49 g, 25.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.62 g, 3.1 mmol)를 디옥산 (200 ml) 중의 중간체 54 (9.8 g, 31.3 mmol), H20 (50 ml) 및 K2CO3 (13 g, 94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 100 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. r.m.을 r.t.로 냉각하고, H20 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 98/4). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 4.5 g의 중간체 55 (52%)를 수득하였다.
실시예 A22
중간체 66 제조
중간체 32 및 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 A1.a에 기술된 합성 프로토콜에 따라 상기 중간체 66을 제조하였다.
실시예 A23
a) 중간체 67 제조
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드및 4-메틸이미다졸로부터 출발하여 실시예 A12.a에 기술된 합성 프로토콜에 따라 상기 중간체 67을 제조하였다.
b) 중간체 68 제조
THF (1 ml) 중의 중간체 66 (500 mg, 1.63 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (0.65 ml, 1.63 mmol, 헥산중 2.5 M)을 -75 ℃에서 첨가하였다. r.m.을 -75 ℃에서 1 분동안 교반한 후, THF (1 ml) 중의 중간체 67 (283 mg, 1.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어, r.m.을 -75 ℃에서 60 분동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액 (5 ml)을 첨가하여 퀀칭하였다. 반응물을 r.t.로 가온하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 150 mg의 중간체 68 (21%)를 수득하였다.
실시예 A24
중간체 69 및 70 제조
2,2'-비피리딘 (3.12, 20 mmol), 아세트산구리 (3.63 g, 20 mmol) 및 탄산나트륨 (4.24 g, 40 mmol)을 DCE (150 ml) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (4.54 g, 20 mmol) 및 사이클로프로필 보론산(3.44 g, 40 mol)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 70 ℃에서 16 시간동안 가열한 후, r.t.로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 뒤, 건조시켰다 (MgS04). 여과하고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻은 후, 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 중간체 69 및 중간체 70의 70/30 혼합물 1 g (21%)을 수득하고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
B. 화합물 제조
실시예 B1
화합물 64 제조
r.t.에서 DCM (50 ml) 중의 중간체 68 (120 mg, 0.27 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (172 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 이어, r.m.을 1 시간동안 교반하였다. r.m.을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 21 g의 화합물 64 (18%)를 수득하였다.
실시예 B2
화합물 69 제조
중간체 49 (237 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (145 mg, 0.16 mmol), X-Phos (151 mg, 0.32 mmol) 및 CS2CO3 (1.54 g, 4.7 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (20 ml) 중의 중간체 25 (500 mg, 1.58 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DIPE에 용해시키고, 2-프로판올중의 6N HCl 용액을 교반 용액에 적가하였다. 이어, HCl 염을 여과하여 수집하고, 생성물을 진공중에 건조시켜 172 mg의 화합물 69 (.HCl .2.7 H20; 21%)를 수득하였다.
실시예 B3
화합물 59, 108, 109 제조
화합물 59 번: 라세메이트
화합물 108 번: 에난티오머 A
화합물 109 번: 에난티오머 B
중간체 39 (2.7 g, 13.2 mmol), Pd2(dba)3 (1.2 g, 1.3 mmol), X-Phos (1.3 g, 2.6 mmol) 및 CS2CO3 (12.9 g, 40 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (100 ml) 중의 중간체 29 (4.5 g, 13.2 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 20 시간동안 가열하였다.이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5) 4.4 g의 화합물 59 (72%; 라세메이트)를 수득하였다. 화합물 58을 분취용 SFC (Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm, 이동상 (CO2, MeOH + 0.2% 2-프로필아민)에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 각각의 에난티오머를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전을 여과한 후, 60 ℃에서 진공중에 건조시켰다. 수율: 1.38 g의 화합물 108 (23%; 칼럼으로부터 제1 분획; 에난티오머 A) 및 1.25 g의 화합물 109 (20%; 칼럼으로부터 제2 분획; 에난티오머 B).
실시예 B4
a) 화합물 48 제조
MeOH (150 ml)를 Pd/C 10% (200 mg)에 N2 분위기하에 첨가하였다. HCl/iPrOH (6 N; 0.97 ml) 중의 중간체 4 (0.9 g, 1.93 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. r.m.을 25 ℃에서 H2 분위기하에 2 eq의 H2가 흡수될 때까지 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DIPE에 현탁시키고, 여과한 뒤, 건조시켜 0.6 g의 화합물 48 (62%)를 수득하였다.
b) 화합물 1 제조
트리에틸아민 (0.028 ml, 0.2 mmol)을 DCM (1 ml) 중의 화합물 48 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. DCM (1 ml) 중의 아세틸 클로라이드 (0.012 mL, 0.17 mmol)의 용액을 r.t.에서 적가하고, r.m.을 r.t.에서 1 시간동안 교반하였다. 그 다음에, 물 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 Isolute HM-N 필터 (규조토)를 통해 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 DIPE 및 CH3CN에 현탁시키고, 여과한 뒤, 건조시켜 0.037 g의 화합물 1(42%)를 수득하였다.
실시예 B5
화합물 49 제조
중간체 42 (594 mg, 2.22 mmol), Pd2(dba)3 (203 mg, 0.222 mmol), X-Phos (233 mg, 0.489 mmol) 및 CS2CO3 (2.17 g, 6.67 mmol)를 2-메틸-2-프로판올 (20 ml) 중의 중간체 6 (700 mg, 2.22 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 110 ℃에서 주말간 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물 및 DCM을 첨가한 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 98/2). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하여 15 mg의 순수한 화합물 49 및 불순한 분획을 얻고, RP 분취용 HPLC [RP Vydac Denali C 18-10 μm, 250 g, 5 cm; 이동상: (H20중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH 구배]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 111 mg의 화합물 49 (합한 수율 14%).
실시예 B6
화합물 50 제조
DMF (2 ml) 중의 중간체 65 (75 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (64 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 HBTU (160 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 10 분동안 교반하였다. 이어, 중간체 36 (100 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH(NH3) 100/0 - 95/5). 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [RP Vydac Denali C 18-10 μm, 250 g, 5 cm; 이동상: (H20중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH 구배]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 수율: 11 mg의 화합물 50 (합한 수율 7%).
실시예 B7
화합물 3 제조
중간체 39 (260 mg, 1.27 mmol), Pd2(dba)3 (166 mg, 0.18 mmol), X-Phos (173 mg, 0.36 mmol) 및 CS2CO3 (1.78 g, 5.5 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (20 ml) 중의 중간체 25 (576 mg, 1.82 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 100 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 생성물 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 CH3CN에 용해시키고, 2-프로판올중의 6N HCl 용액을 교반 용액에 적가하였다. 이어, 침전을 여과하여 모으고, 생성물을 진공중에 건조시켜 225 mg의 화합물 3 (0.4.HC1 .1.5 H20; 26%)를 수득하였다.
실시예 B8
화합물 4 제조
중간체 39 (1.8 g, 8.81 mmol), Pd2(dba)3 (1.15 g, 1.26 mmol), X-Phos (1.2 g, 2.52 mmol) 및 CS2CO3 (12.3 g, 37.8 mmol)를 2-메틸-2-프로판올 (200 ml) 중의 중간체 25 (3.99 g, 12.6 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. r.m.을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이어, r.m.을 r.t.로 냉각하고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM MeOH 100/0 - 95/5). 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 생성물을 함유하는 분획을 모으고, RP 분취용 HPLC [RP Vydac Denali C 18-10 μm, 250 g, 5 cm; 이동상: (H20중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH 구배]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 수율: 1.31 g의 화합물 4 (수율 24%).
실시예 B9
화합물 9 제조
DMF (25 ml) 중의 중간체 11(540 mg, 1.93 mmol), 중간체 41(327 mg, 1.61 mmol) 및 DIPEA (1.39 ml, 8.06 mmol)의 혼합물에 HBTU (921 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgS04), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 RP 분취용 HPLC [RP Vydac Denali C 18-10 μm, 250 g, 5 cm; 이동상: (H20중 0.25% NH4HCO3 용액)/MeOH 구배]로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 후처리하였다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 수율: 229 mg의 화합물 9 (수율 31%).
실시예 B10
화합물 10 제조
n-부탄올 (충분량) 중의 중간체 13 (1.75 mg, 4.39 mmol) 및 메틸히드라진 (826 mg, 17.6 mmol)의 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시켰다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공중에 농축하였다. 잔사를 CH3CN에서 연마하고, 침전을 진공중에 건조시켰다. 수율: 740 mg의 화합물 10 (수율 45%).
표 1에 상기 실시예 중 하나와 유사하게 제조된 화합물을 예시하였다. 'Pr'은 화합물이 합성된 프로토콜에 따르는 실시예 번호를 나타낸다. 'Co. No.'는 화합물 번호를 나타낸다.
입체중심에 대해 특정 입체화학이 명시되지 않은 경우, 화합물은 R 및 S 형태의 혼합물(RS)로 수득된 것이다. 염 형태가 표기되지 않은 경우, 화합물은 자유 염기로서 수득된 것이다. 유리 염기의 염 형태, 예를 들어, HCl 염 형태는 당업자들에게 공지된 전형적인 방법을 이용하여 용이하게 수득할 수 있다. HCl 염 형태로 전환시키기 위한 전형적인 방법에서, 예를 들어, 유리 염기를 예를 들어, DIPE 또는 Et2O 등과 같은 용매에 용해시킨 다음, 2-프로판올 또는 Et2O와 같은 용매중의 HCl 용액을 적가한다. 일정 시간, 전형적으로 약 10 분동안 교반하여 반응 속도를 향상시킬 수 있다.
표 1
분석 파트
LCMS (액체 크로마토그래피/질량 분광법)
일반적인 방법 A
LC 측정은 하기 각 방법에 명시되어 있는 바와 같은 바이너리 펌프, 샘플 오가나이저, 칼럼 히터 (55 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3.5 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 B
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 탈기장치가 있는 쿼터너리 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐 (달리 표시되지 않는 한, 45 ℃로 설정), DAD 및 칼럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 C
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 명시되는 바와 같은 펌프, DAD(파장 220 nm), 칼럼 히터 및 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동은 Agilent MSD Series G1946C 및 G1956A로 분배하였다. MS 검출기는 API-ES (대기압 전자스프레이 이온화)이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 포지티브 모드의 경우 2500 V, 네가티브 모드의 경우 3000 V이었다. 단편 전압은 50V이었다. 건조 가스 온도는 10 l/분의 유량으로 350 ℃로 유지하였다.
LCMS 방법 1
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (25 mM 암모늄 아세테이트(NH4OAc)/CH3CN 95/5; 이동상 B: CH3CN)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 30V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이다.
LCMS 방법 2
일반적인 방법 B 외에: 칼럼 히터를 40 ℃로 설정한다. 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN; 이동상 B: CH3CN; 이동상 C: MeOH)을 사용하여 6.5분에 100% A 부터 1% A, 49% B 및 50% C, 1분에 1% A 및 99% B, 및 1분간 이들 조건 유지의 구배 조건을 사용하여 수행하고 1.5분간 100% A로 다시 평형화시킨다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 3
일반적인 방법 C 외에: 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ 5 x 2.0 mm 5 ㎛ 칼럼 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA); 이동상 B: CH3CN + 0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 90% A 및 10% B를 0.8 분 유지하였다. 이어, 구배를 20% A 및 80% B부로 3.7분 적용하고 3분간 유지한다. 전형적인 2 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 오븐 온도는 50 ℃이다 (MS 극성: 양성)
LCMS 방법 4
일반적인 방법 B 외에: 칼럼 히터를 45 ℃로 설정한다. 역상 HPLC는 Atlantis C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 70% MeOH + 30% H2O; 이동상 B: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5)을 사용하여 9분에 100% B 부터 5% B + 95% A의 구배 조건을 사용하여 진행하고 이들 조건을 3분간 유지한다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
LCMS 방법 5
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 BEH C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산/MeOH 95/5; 이동상 B: MeOH)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.2분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이다.
융점
달리 언급이 없으면, 융점 (m.p.)을 DSC823e (Mettler-Toledo)로 측정하였다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 400 ℃이다. 수치는 피크값이다. 화합물 112, 177, 179 및 180에 대한 m.p.는 Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd에서 구입한 WRS-2A 융점 장치에서 결정하였다. m.p.는 분당 0.2-5.0 ℃의 선형 가열 속도로 측정되었다. 보고된 값은 융점 범위이다. 최대 온도는 300 ℃이다.
분석 측정 결과를 표 2a에 나타내었다.
표 2a: 체류 시간 (Rt; 분), [M+H]+ 피크 (양자화된 분자), LCMS 방법 및 m.p. (융점, ℃). (n.d.는 측정되지 않았음을 의미한다)
SFC-MS
SFC-MS에서는, Berger Instruments (Newark, DE, USA) 제품인 CO2 및 모디파이어(modifier) 전달용 듀얼 펌프 제어 모듈 (FCM-1200), 온도 조절 범위가 1 내지 150 ℃인 칼럼 가열용 열 제어 모듈 (TCM2100) 및 6개의 상이한 칼럼을 위한 칼럼 선택 밸브 (Valco, VICl, Houston, TX, USA) 을 구비한 분석 SFC 시스템이 사용된다. 광다이오드 어레이 검출기 (Agilent 1100, Waldbronn, Germany)에 고압 유동 셀 (최대 400 bar)을 장치하고, CTC LC Mini PAL 오토샘플러 (Leap Technologies, Carrboro, NC , USA)를 장착하였다. 직교형 Z-전기스프레이 인터페이스를 갖춘 ZQ 질량 분광계 (Waters, Milford, MA, USA)에 SFC-시스템을 연결하였다. 장비 제어, 데이터 수집 및 처리는 SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 구성된 통괄 플랫폼으로 행하였다.
화합물 번호 108-109: SFC-MS를 OJ-H 칼럼 (500 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd)에서 3 ml/분의 유속으로 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A: C02; 이동상 B: 0.2% iPrNH2를 함유하는 iPrOH)을 사용하였다. 먼저, 25% B를 17분 유지하였다. 이어, 25% B에서 50% B로 2.5 분의 구배를 행하고, 4.1분 유지하였다. 칼럼 온도는 50 ℃로 설정하였다. 이 조건하에서, 화합물 번호 108 ('에난티오머 A')은 화합물 번호 109 ('에난티오머 B') 보다 Rt가 더 짧았다. 측정값을 라세미 혼합물과 비교하였다.
화합물 번호 126-127: SFC-MS를 AD-H 칼럼 (500 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd)에서 3 ml/분의 유속으로 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A: C02; 이동상 B: 0.2% iPrNH2를 함유하는 iPrOH)을 사용하였다. 25% B를 15분 유지하였다. 칼럼 온도는 50 ℃로 설정하였다. 이 조건하에서, 화합물 번호 126 ('에난티오머 A')은 화합물 번호 127 ('에난티오머 B') 보다 Rt가 더 짧았다. 측정값을 라세미 혼합물과 비교하였다.
NMR
다수 화합물에 대해서, 1H NMR 스펙트럼을, 각각 360 MHz 및 400 MHz로 작동하는 표준 펄스 시퀀스의 Bruker DPX-360 또는 Bruker DPX-400 분광계 상에서 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 용매로 사용하여 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 ppm으로 보고되었으며, 여기서 TMS는 내부 표준으로 사용된다.
약리학
A) γ-세크레타제 조절 활성에 대한 본 발명 화합물의 스크리닝
1% 비-필수 아미노산, 1-글루타민 2 mM, Hepes 15 mM, 페니실린 50 U/㎖ (단위/㎖) 엔 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보충된 5% 혈청/Fe를 함유하는 Invitrogen에 의해 공급되는 (cat.no. 10371-029) 듈베코 변형 이글 배지/영양제 혼합물 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)에서 증식시킨, APP 695-야생형을 보유한 SKNBE2 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 거의 컨플루언시에 이르도록 증식시켰다.
문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67]에 기재된 바와 같은 검정법을 개량하여 스크리닝을 수행한다. 간략하면, 세포를 1% 글루타민 (Invitrogen, 25030-024), 1% 비-필수 아미노산 (NEAA), 페니실린 50 U/㎖ 엔 스트렙토마이신 50 ㎍/㎖이 보충된 Ultraculture (Lonza, BE12-725F)에서 384-웰 플레이트에 약 104 세포/㎖로 상이한 시험 농도의 시험 화합물의 존재하에 플레이팅한다. 세포/화합물 혼합물을 37 ℃, 5% CO2에서 밤새 배양한다. 다음날, 배지를 두 샌드위치 면역검정법으로 Aβ42 및 Aβtotal에 대해 검정한다.
Aβtotal 및 Aβ42 농도를 세포 상등액에서 아팔리사 기술(Aphalisa technology) (Perkin Elmer)을 사용하여 정량한다. 아팔리사는 스트렙타비딘 코팅 도너 비드에 부착된 바이오티닐화된 항체 및 수용체 비드에 접합된 항체를 사용하는 샌드위치 검정법이다. 항원 존재시, 비드는 밀접해 진다. 도너 비드의 여기로 단독 산소 분자가 방출되게 되고 이에 따라서 수용체 비드에서 에너지 전달 캐스케이드 유발로 광 방출이 일어난다. 세포 상등액 중 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, Aβ42의 C-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/cAβ42/26)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 N-말단에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (JRF/AβN/25)를 사용하여 상기 수용체 비드와 반응시킨다. 세포 상등액 중 Aβtotal의 양을 정량하기 위하여, Aβ의 N-말단에 특이적인 모노클로날 항체 (JRF/AβN/25)를 수용체 비드에 커플링시키고 Aβ의 중간 영역에 특이적인 바이오티닐화된 항체 (바이오티닐화된 4G8)를 사용하여 상기 도너 비드와 반응시킨다.
표 3에 보고된 값을 얻기 위하여, 데이타를 시험 화합물 부재시 측정한 아밀로이드 베타 42의 최대량의 퍼센트로 계산한다. S자 모양의 용량 반응 곡선을 비-선형 회귀 분석법을 사용하여 분석하고, 대조군의 퍼센트를 화합물의 로그 농도에 대해 플로팅한다. 4-변수 방정식을 이용하여 IC50을 결정한다.
표 3:
B) 생체내 효과 입증
본 발명의 Aβ42 저하제는 인간과 같은 포유동물에서 AD를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 마우스, 래트 또는 기니피그가 예시되나 이들에만 한정되지 않는 동물 모델에서 효과를 입증하는데 사용될 수 있다. 포유동물은 AD로 진단되지 않았거나, AD에 대한 유전적 소질을 가지지 않았으나, AD에 걸린 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 유전자이식된 것일 수 있다.
Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 임의적 용량으로 투여될 수 있다.
Aβ42 저하제의 급성 투여가 생체내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 비-유전자이식 설치류, 예를 들면, 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ42 저하제로 처리된 동물을 비처리 또는 비히클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어, ELISA를 사용하여 정량할 수 있다. 처리 기간을 수시간 에서 수일로 변화시키고, 일단 효과 개시 기간이 확정되면, Aβ42 저하 결과에 기초해 조정한다.
생체내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜이 제시되지만, 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 수 많은 변형방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 수중 20%의 Captisol? (β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린에서 제제화한다. Aβ42 저하제를 밤새 굶긴 동물에 단일 경구 투여 또는 적합한 투여 경로로 투여한다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석한다.
단두하고 방혈시켜 혈액을 EDTA-처리된 수집관에 모은다. 혈액을 4 ℃에서 10 분간 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중 분석을 위하여 급냉동시킨다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거한다. 소뇌를 제거하여 좌 및 우측 반구로 분리한다. 좌측 반구는 시험 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18 ℃에서 보관한다. 우측 반구는 인산염-완충 염수 (PBS) 완충액으로 세정하여 드라이 아이스상에서 급냉동시켜 생화학적 분석을 위하여 균질화시킬 때까지 -80 ℃에서 보관한다.
비-유전자이식 동물 유래 마우스의 뇌를 예를 들어, 뇌 0.158 g에 대해 조직 1 그램 당 8 배 용적의 0.44% DEA (디에틸아민)/50 mM NaCl 함유 프로테아제 저해제 (Roche-11873580001 또는 0469315900)에 재현탁시키고, 0.4% DEA 1.264 ㎖를 가한다. 모든 샘플을 20 초동안 6 m/s로 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 FastPrep-24 시스템(MP Biomedicals)에서 균질화한다. 균질물을 221,300 x g으로 50 분간 원심분리시킨다. 이어서, 생성된 고속 상등물을 새로운 에펜도르프 시험관으로 옮긴다. 상등액의 9부를 1부 0.5M Tris-HCl(pH6.8)로 중성화시키고 Aβtotal 및 Aβ42를 정량하는데 사용한다.
뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβtotal 및 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 효소-결합-면역흡착측정법을 사용한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-40 및 Aβ1-42의 희석액, Bachem)을 최종 농도 범위 10000 내지 0.3 pg/㎖로, Ultraculture 중의 1.5 ㎖ 에펜도르프 시험관에 준비한다. 샘플 및 표준물질을 Aβ42 검출을 위해 HPRO-표지 N-말단 항체 및 Aβtotal 검출을 위해 비오티닐화 중-도메인 항체 4G8과 공배양한다. 이어, 접합체/샘플 또는 접합체/표준물 혼합물 50 ㎕를 항체-코팅 플레이트 (캡쳐 항체는 Aβ42 검출을 위해 Aβ42의 C-종결 말단, 항체 JRF/cAβ42/26 및 Aβtotal 검출을 위해 Aβ의 N-종결 말단, 항체 JRF/rAβ42/2을 선택적으로 인식한다)에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가해 Aβ42 정량화를 위한 ELISA를 마친다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
Aβtotal의 검출을 위해, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 첨가하고, 60 분후 추가 세척 단계 후, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가한다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
상기 모델에서는, 비처리 동물과 비교하여 Aβ42를 적어도 20% 저하시키는 것이 유리하다.
결과를 표 4에 나타낸다 (30 mg/kg 경구 투약 용량) (대조군으로서 비처리 동물에 대한 값 (Ctrl)을 100으로 정하였다):
표 4에 언급된 화합물 A는WO2009/103652호에 개시된 것에서 R1이 메틸 대신 수소인 본 발명의 화합물 10의 유도체이다:
화합물 A의 구조 (WO2009/103652)
화합물 3, 5, 10 및 A의 중앙 뇌 이용성에 대해서도 측정하였다: 결과를 표 5에 나타내었다 (30 mg/kg 경구 투약 용량; 4 시간):
C) 간 대사 안정성 검사
각 화합물을 조사 종으로부터 준비한 간 마이크로솜 현탁액에 1 μM의 최종 물질 농도 및 1 mg/ml의 단백질 농도로 섞고, 37 ℃에서 11 분동안 예비인큐베이션하였다. 인큐베이션은 또한 NADPH (환원된 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트) 재생 시스템을 함유한다. 예비인큐베이션 기간 후, NADP (β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트)를 활성 인큐베이션에 첨가하고, 인큐베이션을 37 ℃에서 15 분 유지하였는데, 이 동안 대사가 일어날 수 있다. 15 분 후, DMSO (디메틸설폭사이드) 2 부피를 각 활성 인큐베이션에 첨가하여 불활성화시키고, 단백질을 침전시켰다. 대조 인큐베이션은 37 ℃에서 예비인큐베이션하지 않는 대신, NADP를 첨가하기 전 DMSO를 가하여 퀀칭하였다. 원심분리 후, 각 인큐베이션으로부터의 상등액을 분리된 분석 플레이트로 옮기고, 모 화합물의 농도를 화합물-특이적 LC/MS/MS 방법 및 일반적인 HPLC 구배를 이용하여 LC/MS/MS로 분석하였다. 모 화합물의 감소율을 대조 인큐베이션의 것에 대한 분석 샘플의 농도 감소 %로 나타내었다. 각 인큐베이션을 삼중으로 수행하였다.
화합물 10 (본 발명) 및 화합물 A (WO2009/103652)의 결과를 표 6에 나타내었다:
C. 조성물 실시예
상기 실시예들에 사용된 "활성 성분 (a.i.)"은 입체화학적 이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한, 화학식 (I)의 화합물, 특히 예시된 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 제형 제법예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 ㎎
인산이칼슘 20 ㎎
락토스 30 ㎎
활석 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
감자 전분 200 ㎎이 되도록 첨가
2. 현탁제
각 밀리리터가 활성 성분 1 내지 5 ㎎, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 소듐 벤조에이트 1 ㎎, 소르비톨 500 ㎎ 및 1 ㎖가 되도록 첨가된 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁물을 제조한다.
3. 주사용 제제
활성 성분 1.5% (중량/부피)를 수중 10 부피% 프로필렌 글리콜 또는 0.9% NaCl 용액에서 교반하여 비경구용 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알콜 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤륨 15 g
물 100 g이 되도록 첨가
본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의 화합물로 대체될 수 있다.
적정한 변화는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 기술된 발명이 당업자들에 의해 다양한 방식으로 변화될 수 있음은 자명할 것이다.
Claims (14)
- 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물:
상기 식에서,
Het1은 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)
의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R7a는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O 또는 S이고;
A1은 CR9 또는 N이며; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이고;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이며;
L1은 O, 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (CO)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 할로, 시아노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이고;
p는 1 또는 2이며;
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 옥소, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11cR12c, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐이고;
각 R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R13a, R13b 및 R13c는 독립적으로 수소, 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
Het1이 화학식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)
의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R7a는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이며;
R7b 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, 사이클로C3-7알킬 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Xa는 CH 또는 N이며;
Xb는 O 또는 S이고;
A1은 CR9 또는 N이며; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이나;
단, A1, A2, A3 및 A4 중 최대 두개만이 N이고;
L1은 O, 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (CO)-NH이며; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R1은 사이클로C3-7알킬; 또는 할로, 시아노, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며; 여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이며;
p는 1 또는 2이고;
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 1,2-디하이드로피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이며,
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, C1-4알킬카보닐, 옥소, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
각 Ar은 독립적으로 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11bR12b, 모르폴리닐, 하나 이상의 할로 치환체에 의해 치환된 C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노, NR11cR12c, 모르폴리닐 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 R11a, R11b 및 R11c는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐이고;
각 R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R13a, R13b 및 R13c는 독립적으로 수소 또는 할로 및 사이클로C3-7알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
Het1이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클이고;
R3은 C1-4알킬이며;
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R6은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R7a는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R7b는 수소, C1-4알킬옥시 또는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R7c는 수소 또는 C1-4알킬이며;
Xa는 CH 또는 N이고;
Xb는 O이며;
A1은 CR9이고; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며;
A2는 CH 또는 N이고;
A3 및 A4는 CH이며;
L1은 카보닐, NR10, NH-(C=0) 또는 (C=0)-NH이고; 여기에서 R10은 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 NR11aR12a, 1-피롤리디닐 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
L2는 직접 결합; O; NR13a; 또는 C1-3알칸디일이며;
R2는 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리디닐; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일은 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
각 Ar은 독립적으로 할로, 모르폴리닐, C1-4알킬옥시 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
각 R11a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며;
각 R12a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R13a는 수소인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 사이클로C3-7알킬; C2-6알케닐; 또는 할로, 시아노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NR11aR12a, 사이클로C3-7알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 여기서 각 사이클로C3-7알킬은 할로, C1-4알킬옥시, 시아노 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며;
L2는 직접 결합; C2-6알켄디일; 카보닐; O; S; S(=0)p; NR13a; NR13b-C1-3알칸디일; C1-3알칸디일-NR13c; 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-3알칸디일; 또는 두 제미널 수소 원자가 C2-6알칸디일로 대체될 수 있는 C1-3알칸디일이고;
p는 1 또는 2이며;
R2는 피롤리디닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 모르폴리닐; 피페라지닐; 사이클로C3-7알킬; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일; 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일; 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐; 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐; 2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리디닐; 인다닐; 1,3-벤조디옥솔릴; 또는 Ar이고;
여기서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 사이클로C3-7알킬, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일, 1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 3,4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐, 인다닐 및 1,3-벤조디옥솔릴은 C2-6알케닐, 사이클로C3-7알킬, C1-4알킬카보닐, 하이드록실, 할로, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, Ar 및 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물. - 제 1 항에 있어서, Het1이 화학식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 헤테로사이클인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A1이 CR9이고; 여기에서 R9는 수소, 할로 또는 C1-4알킬옥시이며; A2는 CH 또는 N이고; A3 및 A4는 CH인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, L1이 NH인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Het1이 화학식 (a-1), (a-2), (a-3 a) 또는 (a-4)의 헤테로사이클인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .2.2HC1 .2.7H2O,
5-(2-클로로페녹시)-N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .2.7H20,
N-[3-메톡시-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민,
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .H2O 또는
N-[3-메톡시-4-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-1-(1-메틸에틸)-5-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 .HC1 .1.5H20인
화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물. - 약제학적으로 허용되는 담체 및, 제 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 경도 인지장애, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 권투선수 치매. 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매중에서 선택된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
- 제 12 항에 있어서, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
- 감마-세크레타제 활성 조절용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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