CN109790149B - 苯氧基三唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，HetAr是选自以下的五元或六元杂芳基，其中R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基，并且如果出现两个R1，则可以是相同或不同的；R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2‑环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2‑杂环烷基；R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2‑低级烷基；n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；或涉及其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

Description

苯氧基三唑类化合物
本发明涉及式I的化合物，
Figure BDA0002010630550000011
其中
HetAr是五元或六元杂芳基，所述五元或六元杂芳基选自
Figure BDA0002010630550000012
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基，并且如果出现两个R1，则可以是相同或不同的；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或者涉及其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，因此它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，以及其他疾病比如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695，751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域，从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM-和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在
Figure BDA0002010630550000021
分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.h。W.Scheres，Y.Shi，Nature 2015，525，第212-217页)。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)，10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)，11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)，16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，49(2006)7588-91
Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86
Oehlich，Gijsen等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，54(2011)，669-698
Li等，Biochemistry(生物化学杂志)，52(2013)，3197-3216
Hall等，Progress in Med.Chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145
Bursavich等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，59(2016)7389-7409。
对于式I的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语″被卤素取代的低级烷基″表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。优选的基团是CF3。
术语“低级烷氧基”表示如上所述的低级烷基，该基团经由O原子连接。
术语″卤素″表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”表示如上所述的环烷基基团，其中至少一个碳环原子被选自O、N或S的杂原子替代。优选的杂环烷基基团是氧杂环丁基或氧杂环戊基。
术语“低级烷基的单或多氘代衍生物”表示如上所述的低级烷基基团，其中至少一个氢原子被氘替代，例如CH(CD3)2、CD(CD3)2、CD3或CH(D2)CD3。
术语“低级烯基”表示具有2至4个碳原子的碳链，其中至少一个单键被双键替代。
术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明进一步的目标是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个目标是式I-a的化合物
Figure BDA0002010630550000051
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
本发明的另一个目标是式I-b的化合物，
Figure BDA0002010630550000052
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
本发明的一个目标是式I-c的化合物，
Figure BDA0002010630550000071
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000072
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000073
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000074
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000075
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000076
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000077
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000078
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000079
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000081
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000082
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000083
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000084
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000085
二唑-5-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000086
二唑-5-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000087
二唑-5-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000088
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000089
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00020106305500000810
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00020106305500000811
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00020106305500000812
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00020106305500000813
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000091
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000092
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000093
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000094
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000095
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000096
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000097
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000098
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
本发明的一个目标是式I-d的化合物，
Figure BDA0002010630550000099
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000101
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000102
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000103
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000104
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000105
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000106
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000107
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000108
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000109
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00020106305500001010
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00020106305500001011
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000111
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000112
二唑-2-基)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000113
二唑-2-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000114
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000115
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000116
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000117
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000118
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000119
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00020106305500001110
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00020106305500001111
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00020106305500001112
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
本发明的一个目标是式I-e的化合物，
Figure BDA00020106305500001113
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基，并且可以是相同或不同的；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-[三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
本发明的一个目标是式I-f的化合物，
Figure BDA0002010630550000151
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
((1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000161
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-环丙基-5-(3，4-二氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3，2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3，2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1S，5R.8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1S，5R.8s)-N-[5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1S，5R.8s)-N-[5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[2-甲氧基丙基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3，2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
本发明的一个目标是式I-g的化合物，
Figure BDA0002010630550000221
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物、被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代或被卤素取代的低级烯基、未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基、未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
或其药用酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将式II的化合物
Figure BDA0002010630550000251
与式III的化合物反应，
Figure BDA0002010630550000252
得到式I的化合物，
Figure BDA0002010630550000253
其中取代基具有如上所述的含义，并且X是卤素，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或
b)将式VI的化合物
Figure BDA0002010630550000254
与下式的化合物反应，
HetAr-X
得到式I的化合物，
Figure BDA0002010630550000255
其中所示基团具有如上所述的含义，并且X是卤素，或
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
更详细地，式I的化合物及其中间体可以通过方案1-7并且通过239个具体实施例的描述制备。
方案1
Figure BDA0002010630550000261
将式II的中间体(其中杂芳环HetAr如上所定义)与式III的化合物反应，其中n、R2和R3如上所定义，并且X是卤素，优选溴，所述反应如方案1中所示。所述反应可以在催化或化学计量量的合适过渡金属配合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，任选地做为溶剂加合物，或氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9])，以及分别地，催化或化学计量量的合适膦配体，例如4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(“xantphos”，CAS[161265-03-8])，1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3])，2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8])或二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8])的存在下，并且此外，在合适碱，例如碱金属叔丁醇盐，碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，例如叔丁醇钠的存在下进行。所述反应可以在极性、非质子溶剂，例如1，4-二
Figure BDA0002010630550000262
烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在100℃至170℃，优选110℃至140℃的温度下，任选地在封闭小瓶中在微波照射下进行。
方案2
Figure BDA0002010630550000271
备选地，式I的化合物(其中HetAr、n、R2和R3如上所定义)可以如方案2中概述获得。类似于方案1中所示的反应，在催化或化学计量量的合适过渡金属配合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，任选地做为溶剂加合物，或氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9])，以及分别地，催化或化学计量量的合适膦配体，例如4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(“Xantphos”，CAS[161265-03-8])，1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3])，2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8])或二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8])的存在下，并且此外，在合适碱，例如碱金属叔丁醇盐，碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，例如叔丁醇钠的存在下，式III的中间体(其中n、R2、R3如上所定义并且X是卤素，优选溴)可以与式IV的化合物反应，其中PG是合适保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)。所述反应可以在极性、非质子溶剂，例如1，4-二
Figure BDA0002010630550000272
烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，在100℃至170℃，优选110℃至140℃的温度下，任选地在封闭小瓶中在微波照射下进行。
接下来，保护基PG可以利用本领域已知的方法断裂。在PG是Boc的情况下，在强酸，如三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)，例如如作为在二
Figure BDA0002010630550000273
烷、甲醇或水中的溶液的存在下，任选地在合适溶剂，例如二氯甲烷的存在下，通过搅拌式V的中间体，可以实现脱保护。在合适碱，如三烷基胺，例如三乙胺的存在下，在恰当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，在50℃至130℃，优选70℃至100℃的温度下，所得的式VI的中间体通过与杂芳基卤化物HetAr-Y反应可以转化为式I的化合物，其中HetAr如上所定义并且Y是卤素，优选氯或溴。
式I-c的化合物(其中R1、R2、R3和n如上所定义)代表如上所定义的式I的化合物的亚组。此化合物亚组可以利用方案3中所示的顺序合成。
方案3
Figure BDA0002010630550000281
在合适碱，例如碳酸氢钠的存在下，在恰当溶剂，如二氯甲烷或乙醇中，任选地在水的存在下，式VI的化合物(其中R2、R3和n如上所定义)可以与溴化氰反应。所述反应可以在0℃至70℃，优选20℃至30℃的温度下进行。接下来，在催化或化学计量量的强酸，如对甲苯磺酸，和催化或化学计量量的路易斯酸(Lewis acid)，例如氯化锌(II)的存在下，在合适溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，在50℃至100℃，优选70℃至90℃的升高温度下，所得的式VII的化合物可以以[3+2]偶极环化加成与恰当的羟基烷基脒(hydroxyalkanimidamide)，例如羟基乙脒(R1＝Me)反应。
方案4
Figure BDA0002010630550000291
式III的结构单元可以依照方案4中所示的路线合成。在第一步骤中，在合适碱，例如氢化钠或碳酸钾中，在极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，将式IX的中间体(其中X各自独立地选自卤素，优选溴)与式R2-Y的化合物(其中R2如上所定义，并且Y选自芳烃磺酰基，例如对甲苯磺酰基、烷基磺酰基，例如甲磺酰基或三氟甲磺酰基，或卤素，例如溴或碘)反应。
为了获得式X和III的中间体(含有单或多氘代取代基R2)，式IX的三唑化合物可以在如上所述的类似条件下与相应的结构单元R2-Y(其中R2是单或多氘代低级烷基，并且Y选自对甲苯磺酰基、烷基磺酰基，例如甲磺酰基或三氟甲磺酰基，或卤素，例如溴或碘)反应。结构单元R2-Y是商购可得的或者可以通过本领域已知的方法制备。
备选地，在Cu(I)或Cu(II)盐，例如乙酸铜(II)，以及合适配体，如2，2’-联吡啶的存在下，此外在恰当碱，例如碳酸钠的存在下，在合适溶剂，例如1，2-二氯乙烷或二
Figure BDA0002010630550000292
烷中，在20℃至100℃，优选50℃至80℃的温度下，式IX的中间体可以以Chan-Lam偶联与式R2-Y的含硼化合物(其中R2如上所定义，并且Y是B(OH)2、B(pin)或BF4K，优选B(OH)2)反应。
第二步，中间体X与式XI的苯酚化合物的反应，可以在合适碱，例如碳酸钾或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”)的存在下，在恰当极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，在80℃至150℃，优选90℃至130℃的升高温度下，任选地在封闭小瓶中在微波照射下进行。
方案5
Figure BDA0002010630550000301
式II的中间体(其中HetAr如上所定义)是商购可得的，或者可以通过本领域已知的方法(例如如在WO2012116965中描述的)合成。备选地，它们可以根据方案5中所示的通用路线获得。在合适碱，如三烷基胺，例如三乙胺的存在下，在恰当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，在50℃至130℃，优选70℃至100℃的温度下，式XII的化合物(其中PG是合适保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)，并且其可以根据在WO2012116965中描述的程序合成(对于PG＝Boc))可以与式HetAr-X的试剂(其中HetAr如上所定义并且X是卤素，优选氯或溴)反应。
备选地，在催化或化学计量量的合适过渡金属配合物，例如二(二亚苄基丙酮)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)，以及分别地，催化或化学计量量的合适膦配体，例如二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基1]膦(“X-Phos”)或2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(“BINAP”)的存在下，并且，此外，在合适碱，例如碱金属碳酸盐，碱金属叔丁醇盐或碱金属磷酸盐，例如碳酸铯或叔丁醇钠的存在下，式XII的化合物可以与式HetAr-X的杂芳基卤化物(其中HetAr如上所定义并且X是卤素，优选氯或溴)反应。所述反应可以在非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮、1，4-二
Figure BDA0002010630550000302
烷或甲苯中，在80℃至130℃，优选90℃至120℃的温度下，任选地在封闭小瓶中在微波照射下进行。
接下来，利用本领域已知的方法，保护基可以裂解而得到所需的式II的化合物。在PG是Boc的情况下，在合适溶剂，例如二氯甲烷、乙醇或水，或其混合物中，通过与过量的强酸，例如三氟乙酸(TFA)或盐酸反应，可以实现此转化。
式HetAr-X的杂芳基卤化物是商购可得的、文献中已知的，因而它们可以通过本领域已知的方法制备。
方案6
Figure BDA0002010630550000311
备选地，某些式II的化合物可以经由方案6中所示的中间体合成。同样，在合适极性溶剂，如N-甲基吡咯烷酮或醇，优选ROH(其中R与试剂MOR中的相同)中，在50℃至120℃，优选80℃至90℃的升高温度下，式XIV的化合物(其中PG是合适保护基，例如Boc，并且Z是N或CH，其是式XIII的化合物的一种特殊情形并且可以根据方案5中所示的反应制备)可以与式MOR的醇盐(其中M是碱金属，例如钠，并且R是低级烷基，例如甲基)反应。所得的式XV的中间体同样是式XIII的中间体的一种特殊情形，并且如方案5中概述的，可以脱保护而得到式II的化合物。
方案7
Figure BDA0002010630550000312
备选地，某些式II的化合物可以经由方案7中所示的中间体合成。同样，在合适碱，例如碳酸氢钠的存在下，在恰当溶剂，如二氯甲烷或乙醇中，任选地在水的存在下，式XII的化合物(其中PG是合适保护基，例如Boc)可以与溴化氰反应。所述反应可以在0℃至70℃，优选20℃至30℃的温度下进行。接下来，在催化或化学计量量的强酸，如对甲苯磺酸，和催化或化学计量量的路易斯酸，例如氯化锌(II)的存在下，在合适溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，在50℃至100℃，优选70℃至90℃的升高温度下，所得的式XVI的化合物可以可以以[3+2]偶极环化加成与合适的羟基烷基脒，例如羟基乙脒(对于R1＝Me)反应。所得的式XVII的中间体是式XIII的中间体的一种特殊情形，并且如方案5中概述的，可以脱保护而得到式II的化合物。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中，在包含10％FCS、0.2mg/1潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并且在37℃、5％CO2中温育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清液进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清液转移至测定板。然后加入10μl的AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min而没有暴露于直接光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在Paradigm AlphaLisa Reader上读数。
然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于Aβ42分泌抑制的IC50值。
下表中示出了所有化合物抑制Aβ42分泌(nM)的数据：
Figure BDA0002010630550000321
Figure BDA0002010630550000331
Figure BDA0002010630550000341
Figure BDA0002010630550000351
Figure BDA0002010630550000361
Figure BDA0002010630550000371
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式。
可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
Figure BDA0002010630550000381
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
Figure BDA0002010630550000382
Figure BDA0002010630550000391
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
实验部分
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅视为其代表。
一般
分析方法
HPLC(LCMS_快速梯度法)
柱子：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1×30mm，1.8μm，Part.no.959731-902
溶剂A：0.01％甲酸的水；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
时间[min] 流量[ml/min] ％A ％B
起始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
1H NMR
1H NMR数据以以下形式给出：单位为ppm的化学位移(多重态，耦合常数(如果适用的话)，积分)。用于多重态的缩写：s，单线态；d，双线态；t，三线态；q，四线态；hept，七线态；m，多线态。化学位移参照相应的氘代溶剂CDCl3(7.27ppm)或d6-DMSO(2.50ppm)。
缩写
在实验部分中使用以下缩写：
THF＝四氢呋喃；
MTBE＝甲基-叔丁基醚；
DMF＝二甲基甲酰胺；
TLC＝薄层色谱；
rt＝室温，20-25℃。
起始物料
购买基础化学品和溶剂并在未经进一步纯化下使用。中间体Int-1、Int-17、Int-94是商购可得的，或者它们可以例如如在Synthesis 2012，44，第3055-3058页(Int-1)、WO2010114958(Int-17)或WO2012116965(Int-94)中所述合成。Int-132可以利用在WO2012116965中公布的程序合成。
中间体
Int-3：
3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000401
步骤1：3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2)
在0℃在氩气氛下，向3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，5.0g，22.0mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入氢化钠(793mg，33.1mmol)。在完全添加之后，使反应在25℃搅拌30min。然后加入2-碘丙烷(2.6mL，26.4mmol)接着在40℃搅拌4h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入冰水中接着用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到标题化合物，为黄色液体(5.4g，粗制品)其纯度足以用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，4.64-4.71(m，1H)。MS(ES+)m/z 270.0[M+H]。
步骤2：3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3)
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，300mg，1.1mmol)和3-氟苯酚(125mg，1.1mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(308mg，2.2mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(120mg，36％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，4.62(p，J＝6.4Hz，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.37(dt，J＝10.0，2.3Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)。MS(ES+)m/z302.0[M+H]。
Int-4：
3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000411
在8mL微波瓶中，将3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，300mg，1.12mmol)溶解在DMF(4.5mL)并加入2-氯苯酚(143mg，1.12mmol)，接着加入碳酸钾(308mg，2.23mmol)。将反应混合物在微波照射下在160℃加热45min。在冷却之后，将混合物倒到水(20mL)上，并用MTBE(3x20mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。将所得的粗产物用MTBE/正庚烷的混合物(约1∶1 v/v，约10mL))研磨。将剩余的固体在真空中干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(210mg，59％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.35min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56(d，J＝6.7Hz，6H)，4.70(hept，J＝6.8Hz，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.45(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 318.1[M+H]。
Int-5：
3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000421
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，400mg，1.5mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(267.9mg，1.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(411mg，2.9mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 3∶97 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(320mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，4.63(p，J＝6.6Hz，1H)，7.65(t，J＝9.7Hz，1H)，7.84(dt，J＝7.1，3.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 370.0[M+H]。
Int-6：
3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000422
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，400mg，1.5mmol)和2-(三氟甲氧基)苯酚(264.9mg，1.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(411mg，2.9mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(480mg，88％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，4.63(p，J＝6.7Hz，1H)，7.47(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.53(td，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)。MS(ES+)m/z 368.0[M+H]。
Int-7：
3-溴-5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000431
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，400mg，1.5mmol)和2-氟苯酚(0.1mL，1.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(411mg，2.9mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(320mg，72％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，4.66(p，J＝6.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.57(td，J＝8.1，1.5Hz，1H)。MS(ES+)m/z 302.2[M+H]。
Int-8：
3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000432
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，400mg，1.5mmol)和4-(三氟甲氧基)苯酚(0.2mL，1.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(411mg，2.9mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(325mg，60％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，4.63(p，J＝6.6Hz，1H)，7.50(q，J＝9.1Hz，4H)。MS(ES+)m/z 365.8[M+H]。
Int-9：
3-溴-5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000441
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，400mg，1.5mmol)和4-氟苯酚(166.7mg，1.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(411mg，2.9mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(220mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.40(d，J＝6.7Hz，6H)，4.58-4.66(m，1H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，7.36-7.48(m，2H)。MS(ES+)m/z 302.1[M+H]。
Int-10：
3-溴-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000442
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-氟-5-(三氟甲基)苯酚(334.8mg，1.9mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(513.8mg，3.7mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(400mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，4.64(p，J＝6.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.83(d，J＝1.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z 368.0[M+H]。
Int-11：
3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000451
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-(三氟甲基)苯酚(0.4mL，3.2mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”，0.6mL，3.7mmol)。在微波中在100℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 3∶97 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(220mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，4.65(hept，J＝6.7，6.0Hz，1H)，7.71-7.72(m，3H)，7.87(s，1H)。MS(ES+)m/z 352.1[M+H]。
Int-13：
3-溴-5-(2-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000452
步骤1：3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12)
在250mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，2.00g，8.82mmol)溶解在DMF(60mL)中并加入碳酸钾(2.72g，19.5mmol)。在室温搅拌20min之后，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(2.32g，1.36mL，9.70mmol)并将反应混合物在室温搅拌20h。之后，将其在真空中浓缩，与冰水(200mL)合并并用MTBE(3x200mL)萃取。合并的有机层用水(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色液体(2.71g，99％)，将其未经进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：5.31(q，J＝8.8Hz，2H)。MS(ES+)m/z 307.9，309.9，311.9[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-13)
在5mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，265mg，858μmol)溶解在DMF(1mL)中并加入碳酸钾(182mg，1.32mmol)，接着加入2-氟苯酚(75.5mg，660μmol)。将反应混合物在100℃搅拌20h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，将剩余物溶解在二氯甲烷(10mL)和碳酸钠的饱和水溶液(10mL)中。相分离，将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至25∶75 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(215mg，96％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.19min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.70(q，J＝8.0Hz，2H)，7.18-7.34(m，3H)，7.39-7.46(m，1H)。MS(ES+)m/z 340.0，342.0[M+H，Br同位素]。
Int-14：
3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000461
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)中并加入3，5-二氟苯酚(242mg，1.9mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”，0.6mL，3.7mmol)。在微波中在100℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 3∶97 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(400mg，68％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，4.55-4.66(m，1H)，7.21-7.35(m，3H)。MS(ES+)m/z 320.2[M+H]。
Int-15：
3-溴-5-(4-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000471
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和4-甲磺酰基苯酚(0.4mL，3.2mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”，0.5mL，3.7mmol)。在微波中在100℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(420mg，63％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，3.26(s，3H)，4.59-4.71(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(ES+)m/z 362.1[M+H]。
Int-16：
3-溴-5-(3-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000472
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-甲磺酰基苯酚(320mg，1.9mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”，0.5mL，3.7mmol)。在微波中在100℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(508mg，76％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，3.29(s，3H)，4.65(p，J＝6.5Hz，1H)，7.76-7.77(m，2H)，7.86-7.88(m，1H)，7.99(s，1H)。
Int-20：
(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002010630550000481
步骤1：(1R，5S，8r)-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3- 甲酸叔丁酯(Int-18)
在干燥的250mL圆底烧瓶中，将(1R，5S，8r)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-17，2.283g，10.0mmol)溶解在二氯甲烷(70mL)中并加入吡啶(7.15g，7.27mL，90.4mmol)。将溶液冷却至-78℃至-74℃(干冰/丙酮浴)并逐滴加入三氟甲磺酸酐(6.36g，3.74mL，22.1mmol)。将反应混合物在0-5℃(冰浴)搅拌1h。然后，将其导入碳酸氢钠的饱和水溶液(50mL)中，在室温搅拌5min。水相用二氯甲烷(2x30mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至32∶68 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色粘性油状物(3.44g，95％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：1.48(s，9H)，1.64-1.83(m，4H)，2.29-2.44(m，2H)，3.16-3.37(m，2H)，3.66-3.91(m，2H)，5.04(t，J＝5.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 304.0，345.0。
步骤2：(1R，5S，8s)-8-叠氮基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-19)
在100mL圆底烧瓶中，将(1R，5S，8r)-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-18，3.37g，9.38mmol)溶解在干燥N，N-二甲基甲酰胺(20mL)并加入叠氮化钠(1.23g，18.8mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。然后，在冷却至室温之后，将混合物倒入水(25mL)中，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，将合并的有机物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至10∶90 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.417g，60％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.48(s，9H)，1.51-1.64(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，2.16-2.33(m，2H)，2.76-2.97(m，2H)，3.69(s，1H)，3.79-4.07(m，2H)。MS(ES+)m/z 197.1，238.1。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20)
向(1R，5S，8s)-8-叠氮基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-19，1.425g，5.65mmol)在甲醇(25mL)中的悬浮液中加入炭载钯(10％w/w，134mg，126μmol)。将混合物在室温在氢气氛(气球)下搅拌5h。之后，将混合物通过硅藻土塞过滤，并用甲醇充分洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，得到标题化合物，为浅黄色粘性油状物(1.10g，86％)。MS(ES+)m/z 227.2[M+H]。
Int-23：
(1R，5S，8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑- 3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000501
步骤1：(1R，5S，8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-21)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，400mg，1.8mmol)和3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-5，976mg，2.7mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000502
烷(3mL)中的溶液中加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，165mg，0.3mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，282.3mg，0.3mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(678.6mg，7.0mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(450mg，50％)。MS(ES+)m/z 514.1[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-22)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-21，170mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL，3.3mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体(160mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-23)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-22，150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(1.5mL)中的NaHCO3(91.4mg，1.1mmol)。向其中加入BrCN(48.2mg，0.5mmol)并使其达到25℃，接着在该温度下搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(170mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 439.3。
Int-26：
(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3- 基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000511
步骤1：1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-24)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-6，485mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000512
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 5∶95 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(210mg，46％)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-25)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-24，240mg，0.5mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL，4.8mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体(150mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 412.2[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-26)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-25，150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，加入NaHCO3(92mg，1.1mmol)在H2O(1.5mL)中的溶液。向其中加入BrCN(46mg，0.4mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(170mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 437.3[M+H]。
Int-27：
3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000521
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-(三氟甲氧基)苯酚(330.9mg，1.9mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中，加入K2CO3(513.1mg，3.7mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷 2∶98 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(550mg，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.23-1.32(m，2H)，1.38(s，6H)，1.40-1.45(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，2.45-2.52(m，2H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，3.13-3.18(m，2H)，3.62(s，2H)，4.02(d，J＝5.4Hz，1H)，4.05-4.13(m，1H)，4.56(br s，1H)，4.71(br s，1H)，7.02(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.59-7.66(m，2H)。MS(ES+)m/z 397.3[M+H]。
Int-30：
(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3- 基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000531
步骤1：(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-28)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-27，485mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000532
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷 5∶95 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(270mg，60％)。MS(ES+)m/z 512.3[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-29)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-28，240mg，0.5mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL，4.8mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体(150mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 411.8[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-30)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-29，150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(1.5mL)中的NaHCO3(92mg，1.1mmol)。向其中加入BrCN(46mg，0.4mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(170mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 437.4[M+H]。
Int-33：
(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3- 基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000551
步骤1：(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-31)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-8，485mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000552
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(260mg，58％)。MS(ES+)m/z 511.7[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-32)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-31，240mg，0.5mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL，4.8mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体(150mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 411.6[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-33)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-32，150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(1.5mL)中的NaHCO3(92mg，1.1mmol)。向其中加入BrCN(46mg，0.4mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(170mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 437.0[M+H]。
Int-36：
(1R，5S，8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000561
步骤1：(1R，5S，8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨 基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-34)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3，397.6mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000562
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(133mg，34％)。MS(ES+)m/z 446.3[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3- 氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-35)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-34，130mg，0.3mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.2mL，3.0mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体(90mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 346.0[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨 基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-36)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-35，90mg，0.3mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(1.0mL)中的NaHCO3(66mg，0.8mmol)。向其中加入BrCN(33mg，0.3mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(85mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 371.1[M+H]。
Int-39：
(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基] 氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000581
步骤1：(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-37)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-11，463.9mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000582
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在110℃搅拌8h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(370mg，85％)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑- 3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-38)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-37，240mg，0.5mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.4mL，4.8mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体(150mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 395.9[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三 唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-39)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-38，150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(1.5mL)中的NaHCO3(95.6mg，1.1mmol)。向其中加入BrCN(48.2mg，0.5mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(150mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 421.2[M+H]。
Int-40：
3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000591
在10mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，700mg，2.27mmol)溶解在DMF(3mL)中并加入碳酸钾(626mg，4.53mmol)，接着加入3-氟苯酚(262mg，210μL，2.27mmol)。将反应混合物在100℃搅拌20h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，将剩余物溶解在二氯甲烷(10mL)和碳酸钠的饱和水溶液(10mL)。相分离，将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至25∶75v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(498mg，65％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.22min。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ5.21(q，J＝8.9Hz，2H)，7.18-7.29(m，2H)，7.39(ddd，J＝2.4，2.4，9.9Hz，1H)，7.54(ddd，J＝6.7，8.3，8.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 340.0，342.0[M+H，Br同位素]。
Int-42：
3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000601
步骤1：3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41)
在250mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，8.00g，35.3mmol)溶解在DMF(80mL)中并将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。分部分地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，1.69g，42.3mmol)，并将所得的混合物在0-5℃搅拌45min并且在室温搅拌15min。之后，在0-5℃(冰浴)逐滴加入碘甲烷(10.0g，4.41mL，70.5mmol)。将所得的混合物在室温搅拌18h。之后，将其在真空中浓缩，剩余物用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(8.15g，96％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.89(3H)。MS(ES+)m/z 240.0，242.0，244.0[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-42)
在25mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，442mg，1.84mmol)溶解在DMF(4mL)中并加入碳酸钾(483mg，3.5mmol)，接着加入3-氟苯酚(200mg，1.75mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(397mg，83％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.05min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.78(s，3H)，6.94-7.02(m，1H)，7.06-7.14(2H)，7.34-7.43(m，1H)。MS(ES+)m/z272.1，274.1[M+H，Br同位素]。
Int-43：
3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000611
在25mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，536mg，2.23mmol)溶解在DMF(4mL)中并加入碳酸钾(615mg，4.45mmol)，接着加入4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(401mg，350μL，2.23mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，将剩余物溶解在二氯甲烷(15mL)和碳酸钠的饱和水溶液(15mL)。相分离，水层用二氯甲烷(2x15mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(737mg，97％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.28min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.80(s，3H)，7.23-7.31(m，1H)，7.53-7.61(m，2H)。MS(ES+)m/z 340.0，342.0[M+H，Br同位素]。
Int-44：
3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000612
在50mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，2.42g，7.84mmol)溶解在DMF(14mL)中并加入碳酸钾(1.67g，12.1mmol)，接着加入4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1.12g，978μL，6.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌20h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，将剩余物溶解在二氯甲烷(30mL)和碳酸钠的饱和水溶液(30mL)。相分离，水层用二氯甲烷(2x30mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.46g，定量)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.34min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.68(q，J＝8.0Hz，2H)，7.26-7.34(m，1H)，7.54-7.61(m，2H)。MS(ES+)m/z408.0，410.0[M+H，Br同位素]。
Int-45：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000621
在25mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，1.19g，3.84mmol)溶解在DMF(6mL)中并加入碳酸钾(817mg，5.91mmol)，接着加入3-氯苯酚(384mg，308μL，2.96mmol)。将反应混合物在100℃搅拌20h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至1∶6v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.02g，97％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.35min。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ5.20(q，J＝9.0Hz，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝2.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 356.0，357.9，360.0[M+H，Br，Cl同位素]。
Int-46：
3-溴-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000622
在10mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，421mg，1.36mmol)溶解在DMF(1.9mL)中并加入碳酸钾(290mg，2.1mmol)，接着加入4-(三氟甲基)苯酚(170mg，1.05mmol)。将反应混合物在100℃搅拌15h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，将剩余物溶解在二氯甲烷(15mL)和碳酸钠的饱和水溶液(15mL)。相分离，水层用二氯甲烷(3x15mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至33∶67v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(310mg，76％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.33min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.70(q，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(ES+)m/z 390.1，392.1[M+H，Br同位素]。
Int-47：
3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000631
在5mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，225mg，730μmol)溶解在DMF(1mL)中并加入碳酸钾(155mg，1.12mmol)，接着加入3-(三氟甲氧基)苯酚(100mg，72.5μL，561μmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，将剩余物溶解在二氯甲烷(10mL)和碳酸钠的饱和水溶液(10mL)。相分离，将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至33∶67v/v)纯化，得到标题化合物，为无色粘性油状物(138mg，60％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.36min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.68(q，J＝8.0Hz，2H)，7.15-7.21(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.48(t，J＝8.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 406.1，408.1[M+H，Br同位素]。
Int-48：
3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000641
在10mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，421mg，1.36mmol)溶解在DMF(1.9mL)中并加入碳酸钾(290mg，2.1mmol)，接着加入3-(三氟甲基)苯酚(170mg，1.05mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，将剩余物溶解在二氯甲烷(15mL)和碳酸钠的饱和水溶液(15mL)。相分离，水层用二氯甲烷(3x15mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至33∶67v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(350mg，86％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.38min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.69(q，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.60(m，4H)。MS(ES+)m/z 390.1，392.1[M+H，Br同位素]。
Int-49：
3-溴-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000642
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和2-氟-3-(三氟甲基)苯酚(334.8mg，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入K2CO3(513.8mg，3.7mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为无色液体(375mg，55％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.44(d，J＝6.6Hz，6H)，4.68(p，J＝6.4Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝6.8Hz，1H)，8.00(t，J＝7.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z367.8[M+H]。
Int-52：
(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑- 3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000651
步骤1：(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-50)在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-49，487.9mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000652
烷(3mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(450mg，99％)。MS(ES+)m/z 514.0[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-51)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-50，450mg，0.9mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.7mL，8.7mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为白色固体(360mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 413.9[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-52)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-51，360mg，0.9mmol)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(2.5mL)中的NaHCO3(219.5mg，2.6mmol)。向其中加入BrCN(110.6mg，1.0mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(380mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 439.4[M+H]。
Iht-53：
3-溴-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000661
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，1.0g，3.7mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(670mg，3.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”，1.1mL，7.4mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(450mg，33％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.44(d，J＝6.6Hz，6H)，4.67(p，J＝6.6Hz，1H)，7.73(t，J＝9.5Hz，1H)，7.78-7.87(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)。MS(ES+)m/z 370.0[M+H]。
Int-56：
(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑- 3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000671
步骤1：(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-54)在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-53，487.9mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000672
烷(3mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为粘性黄色液体(250mg，55％)。MS(ES+)m/z 513.8[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4- 三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-55)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-54，250mg，0.5mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.4mL，5.0mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为粘性固体(200mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-56)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-55，200mg，0.5mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(1.5mL)中的NaHCO3(122mg，1.5mmol)。向其中加入BrCN(61.5mg，0.5mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(210mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 439.3[M+H]。
Int-57：
3-溴-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000681
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚(364.6mg，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中，加入K2CO3(513.8mg，3.7mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(500mg，70％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，4.62(hept，J＝6.4Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.66-7.80(m，2H)。MS(ES+)m/z 384.0[M+H]。
Int-60：
(1R，5S，8s)-8-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000691
步骤1：(1R，5S，8s)-8-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-58)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，200mg，0.9mmol)和3-溴-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-57，509.2mg，1.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000692
烷(3mL)中的溶液中加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，82.5mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，141.2mg，0.2mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(339.3mg，3.5mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为粘性黄色液体(400mg，85％)。MS(ES+)m/z 529.9[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-59)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-58，400mg，0.8mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.6mL，8.0mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为粘性固体(330mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 429.8。
步骤3：(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-60)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-59，300mg，0.7mmol)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液中加入溶解在H2O(2.5mL)中的NaHCO3(183mg，2.1mmol)。向其中加入BrCN(92.2mg，0.9mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(320mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 454.9[M+H]。
Int-61：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000701
在25mL压力瓶中，将3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，424mg，1.76mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入碳酸钾(375mg，2.71mmol)，接着加入3-氯苯酚(176mg，141μL，1.36mmol)。将该瓶密封，将反应混合物在100℃搅拌15h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至30∶70v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(388mg，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.78(s，3H)，7.21-7.28(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)。MS(ES+)m/z 288.0，290.0，292.0[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-62：
3-溴-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000711
在10mL压力瓶中，将3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，181mg，752μmol)溶解在DMF(2mL)中并加入碳酸钾(160mg，1.16mmol)，接着加入3-(三氟甲氧基)苯酚(103mg，74.7μL，578μmol)。将该瓶密封，将反应混合物在100℃搅拌18h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为无色液体(187mg，95％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.28min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.79(s，3H)，7.11-7.16(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 338.1，340.1[M+H，Br同位素]。
Int-63：
3-溴-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000712
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(327.2mg，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(1211.5mg，3.7mmol)。在微波中在110℃继续搅拌40min。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(436mg，64％)。MS(ES+)m/z 364.0[M+H]。
Int-66：
(1R，5S，8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三 唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000721
步骤1：(1R，5S，8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-64)在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，150mg，0.6mmol)和3-溴-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-63，362mg，0.9mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000722
烷(3mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，62mg，0.1mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，105.8mg，0.1mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(254.5mg，2.6mmol)。将反应混合物在130℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(280mg，83％)。MS(ES+)m/z 509.8[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2， 4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-65)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-64，280mg，0.6mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.4mL，5.6mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到标题化合物，为灰白色固体(200mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 410.0[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1， 2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-66)
在冰冷条件下，向(1R，5S，8s)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-65，200mg，0.5mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中，加入溶解在H2O(1.5mL)中的NaHCO3(123.1mg，1.4mmol)。向其中加入BrCN(62.1mg，0.6mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(170mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 434.8[M+H]。
Int-68：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000731
步骤1：3，5-二溴-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-67)
在50mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，500mg，2.2mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入碳酸钾(680mg，4.87mmol)。在室温搅拌20min之后，加入三氟甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙酯(705mg，414μL，2.42mmol)并将反应混合物在室温搅拌20h。之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度20∶80至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(409mg，52％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.11min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ4.78(t，J＝13.4Hz，2H)。MS(ES+)m/z 357.9，359.9，361.9[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑(Int- 68)
在25mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-67，374mg，1.04mmol)溶解在DMF(4mL)中并加入碳酸钾(234mg，1.69mmol)，接着加入3-氯苯酚(110mg，847μmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(159mg，46％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.46min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.70(t，J＝13.4Hz，2H)，7.22-7.42(m，4H)。MS(ES+)m/z 406.0，408.0，410.0[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-69：
3-溴-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000741
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，1.0g，3.7mmol)和3-氯-5-羟基三氟甲苯(731mg，3.7mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入K2CO3(1.0g，7.4mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(600mg，42％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，4.63(p，J＝6.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.93(s，1H)，8.01(s，1H)。MS(ES+)m/z 385.8[M+H]。
Int-70：
3-溴-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000751
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和4-甲基-3-(三氟甲基)苯酚(327.2mg，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1211.5mg，3.7mmol)。在微波中在150℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(400mg，59％)。MS(ES+)m/z 363.8[M+H]。
Int-71：
3-溴-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000752
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和2-氯-5-羟基三氟甲苯(365.4mg，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(1211.5mg，3.7mmol)。在微波中在150℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(350mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.42(d，J＝6.3Hz，6H)，4.62-4.65(m，1H)，7.79-7.86(m，2H)，8.02(s，1H)。
Int-72：
3-溴-5-(4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-丙-2-基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000761
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，1.0g，3.7mmol)和2-氟-5-羟基-3-甲基三氟甲苯(722mg，3.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”，1.1mL，7.4mmol)。在微波中在100℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(450mg，32％)。MS(ES+)m/z 384.0[M+H]。
Iht-73：
5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000762
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3，5-二(三氟甲基)苯酚(0.5mL，3.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”，0.6mL，3.7mmol)。在微波中在100℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(350mg，45％)。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]。
Int-74：
3-溴-1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000771
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯酚(457.3mg，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入K2CO3(513.1mg，3.7mmol)。在微波中在145℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷3∶97v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(280mg，46％)。MS(ES+)m/z 435.8[M+H]。
Int-75：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000772
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-氯苯酚(237.9mg，1.9mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入K2CO3(513.7mg，3.7mmol)。在微波中在140℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(300mg，51％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，4.58-4.64(m，1H)，7.38(t，J＝9.1Hz，2H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)。MS(ES+)m/z 317.9[M+H]。
Int-76：
3-溴-5-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000781
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-氯-4-甲基-苯酚(264.1mg，1.9mmol)在DMSO(5.0mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(1211.3mg，3.7mmol)。在微波中在120℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(280mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.41(d，J＝6.8Hz，6H)，2.34(s，3H)，4.61(p，J＝6.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 332.3[M+H]。
Int-77：
3-溴-5-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000782
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-氯-2-甲基苯酚(291.5mg，2.0mmol)在DMSO(2.0mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(1211.3mg，3.7mmol)。在微波中在120℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(350mg，57％)。MS(ES+)m/z 330.0[M+H]。
Int-78：
3-溴-5-(3-氯-5-甲基-苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000791
向3，5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-2，500mg，1.9mmol)和3-氯-5-甲基-苯酚(290.5mg，2.0mmol)在DMSO(5.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1211.3mg，3.7mmol)。在微波中在120℃继续搅拌1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷2∶98v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(280mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，2.34(s，3H)，4.60(hept，J＝6.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.24(s，1H)，7.36(s，1H)。MS(ES+)m/z 332.2[M+H]。
Int-79：
3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000792
在50mL压力瓶中，将3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，1.42g，5.89mmol)溶解在DMF(12mL)中并加入碳酸钾(1.36mg，9.82mmol)，接着加入3-氯-5-甲基苯酚(700mg，4.91mmol)。将该瓶密封，将反应混合物在100℃搅拌15h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至25∶75v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.37g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.37(s，3H)，3.77(s，3H)，6.99-7.02(m，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)。MS(ES+)m/z 302.0，304.0，306.0[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-81：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000801
步骤1：3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-80)
在100mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，2.50g，11mmol)溶解在DMF(32mL)中并将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。将氢化钠(在矿物油中的55％分散体，577mg，13.2mmol)分部分地加入并将所得的混合物在0-5℃搅拌5min并且在室温搅拌15min。之后，在室温逐滴加入甲磺酸乙酯(2.74g，2.27mL，22mmol)。将所得的混合物在100℃搅拌1.5h，并在室温搅拌16h。之后，将其在真空中浓缩，剩余物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至22∶78v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.98g，70％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.88min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49(t，J＝7.2Hz，3H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)。MS(ES+)m/z 253.9，255.9，258.0[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81)
在100mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-80，1.98g，7.77mmol)溶解在DMF(30mL)中并加入碳酸钾(1.65g，12mmol)，接着加入3-氯苯酚(776mg，5.98mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至26∶74v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.61g，89％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.30min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49(t，J＝7.3Hz，3H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)。MS(ES+)m/z 302.0，304.0，306.0[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-83：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000811
步骤1：3，5-二溴-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-82)
在50mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，1.00g，4.41mmol)溶解在DMF(13mL)并将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。将氢化钠(在矿物油中的55％分散体，231mg，5.29mmol)分部分地加入并将所得的混合物在0-5℃搅拌5min并且在室温搅拌15min。之后，在室温逐滴加入甲磺酸丙酯(1.24g，1.08mL，8.82mmol)。将所得的混合物在室温搅拌15h，接着在100℃搅拌1h。之后，将其在真空中浓缩，剩余物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至28∶72v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(672mg，57％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.85-1.98(m，2H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)。MS(ES+)m/z 267.9，270.0，271.9[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83)
在100mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-82，668mg，2.48mmol)溶解在DMF(11mL)中并加入碳酸钾(528mg，3.82mmol)，接着加入3-氯苯酚(248mg，1.91mmol)。将反应混合物在100℃搅拌14h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，100g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至22∶78v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(496mg，82％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.37min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.84-1.97(m，2H)，4.03(t，J＝7.0Hz，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.31-7.39(m，2H)。MS(ES+)m/z 316.0，318.0，320.0[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-84：
3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000821
在50mL压力瓶中，将3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，1.47g，6.1mmol)溶解在DMF(13mL)中并加入碳酸钾(1.53mg，11.1mmol)，接着加入3-氟-5-甲基苯酚(700mg，5.55mmol)。将该瓶密封，将反应混合物在100℃搅拌15h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至25∶75v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.23g，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.38(s，3H)，3.77(s，3H)，6.76-6.82(m，1H)，6.84-6.91(m，2H)。MS(ES+)m/z 286.0，288.0[M+H，Br同位素]。
Int-86：
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二 环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000822
步骤1：(1R，5S，8s)-8-[[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨 基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-85)
在密封管中，向(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，800mg，3.5mmol)和3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-75，1.1g，3.1mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000832
烷(12mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，329.4mg，0.7mmol)。将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，940.2mg，1.1mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(678.5mg，7.0mmol)。将反应混合物在120℃搅拌4h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(硅胶，20g，用EtOAc/正己烷20∶80v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色半固体(400mg，25％)。MS(ES+)m/z 461.8[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3- 氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-86)
在0℃，向(1R，5S，8s)-8-[[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-85，450mg，0.4mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL，0.4mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用MeOH/2氯甲烷5∶90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(60mg，40％)。MS(ES+)m/z 361.9[M+H]。
Int-88：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000831
步骤1：3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87)
在250mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，2.00g，8.82mmol)溶解在DMF(60mL)中并加入碳酸钾(2.72g，19.5mmol)。将所得的悬浮液在室温搅拌20min。然后，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(2.08g，1.29mL，9.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌6h。之后，将其在真空中浓缩，剩余物用MTBE(100mL)和冰水(100mL)稀释，水相用MTBE(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(2x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将所得的粗产物(白色固体)未经进一步纯化下用于下一步骤(2.402g，94％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.88min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.52(dt，J＝4.2，12.6Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.2，54.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 289.9，291.9，293.9[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-88)
在25mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87，582mg，2.00mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入碳酸钾(426mg，3.08mmol)，接着加入3-氯苯酚(200mg，161μL，1.54mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至1∶6v/v)纯化，得到标题化合物，为无色粘性油状物(516mg，99％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.30min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.43(dt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，6.17(tt，J＝4.2，55.0Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)。MS(ES+)m/z 338.0，340.0，342.0[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-90：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000841
步骤1：3，5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-89)
在50mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，1.50g，6.61mmol)溶解在DMF(15mL)并将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。将氢化钠(在矿物油中的55％分散体，317mg，7.93mmol)分部分地加入并将所得的混合物在0-5℃搅拌30min并且在室温搅拌15min。之后，在室温逐滴加入1-氟-2-碘乙烷(1.15g，537μL，6.61mmol)。将所得的混合物在室温搅拌18h。之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.51g，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.46(td，J＝4.7，24.2Hz，2H)，4.80(td，J＝4.7，46.3Hz，2H)。MS(ES+)m/z271.9，273.9，275.9[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-90)
在50mL压力瓶中，将3，5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-89，1.51g，5.53mmol)溶解在DMF(12mL)中并加入碳酸钾(1.53g，11.1mmol)，接着加入3-氯苯酚(719mg，579μL，5.53mmol)。将管密封，将黄色反应混合物在100℃搅拌15h。在冷却之后，将其在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至30∶70v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(719mg，39％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.37(td，J＝4.8，24.8Hz，2H)，4.80(td，J＝4.8，46.5Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)。MS(ES+)m/z 319.9，321.9，323.9[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-92：
3-溴-1-环丙基-5-(3，4-二氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550000851
步骤1：3，5-二溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-91)
在500mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，3.00g，13.2mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(100mL)中，并加入环丙基硼酸(2.84g，33.1mmol)、碳酸钠(3.50g，33.1mmol)、乙酸铜(II)(2.94g，15.9mmol)和2，2’-联吡啶(2.50g，15.9mmol)。将反应混合物在75℃搅拌3h。之后，将其用二氯甲烷(100mL)稀释并用氯化铵的饱和水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(660mg，13％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.00min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.12-1.31(m，4H)，3.45-3.54(m，1H)。MS(ES+)m/z 265.8，267.7，269.8[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-1-环丙基-5-(3，4-二氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-92)
在10mL压力瓶中，将3，5-二溴-1-环丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-91，215mg，807μmol)溶解在DMF(2mL)中并加入碳酸钾(212mg，1.54mmol)，接着加入3，4-二氟苯酚(100mg，769μmol)。将管密封，将反应混合物在100℃搅拌16h。在冷却之后，将其用MTBE(50mL)稀释，用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(188mg，77％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.29min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.07-1.28(m，4H)，3.39-3.47(m，1H)，7.04-7.12(m，1H)，7.16-7.27(m，2H)。MS(ES+)m/z 315.9，317.9[M+H，Br同位素]。
Int-96：
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000861
步骤1：((1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基 甲酸叔丁酯(Int-95)
将4-甲基-6-硫代基(sulfanylidene)-3，6-二氢-2H-1，3-噻嗪-2-酮(Int-93，500mg，3.1mmol)、(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基氨基甲酸叔丁酯(Int-94，754.7mg，3.1mmol)、4-甲基吗啉(1.0mL，9.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.8mg，0.03mmol)在1，4-二
Figure BDA0002010630550000871
烷(17mL)中的溶液合并，得到浅褐色溶液。将此反应混合物在搅拌下在80℃加热16h的时间。在冷却之后，加入DIPEA(2.1mL，4.0mmol)并将反应混合物在冰浴中冷却。然后加入在1，4-二
Figure BDA0002010630550000872
烷(2mL)中的碘(1.5g，6.3mmol)并在过热冰浴中继续反应16h的时间。将粗制反应混合物在减压下浓缩并通过柱色谱(氨基改性硅胶，用乙酸乙酯/正己烷30∶70v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(550mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(s，9H)，1.44(s，2H)，1.83-1.87(m，2H)，2.19(s，3H)，2.24(s，2H)，3.07(d，J＝11.0Hz，2H)，3.18(d，J＝9.6Hz，2H)，3.53(s，1H)，6.07(s，1H)，6.82(s，1H)。MS(ES+)m/z 324.1[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 96)
在0℃，向((1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-95，550mg，1.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.9mL，11.9mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度持续6h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸。将此粗制品通过柱色谱(氨基改性硅胶，用MeOH/二氯甲烷10∶90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(265mg，70％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(d，J＝7.6Hz，2H)，1.52(s，2H)，1.88-1.93(m，2H)，1.99(s，2H)，2.18(s，3H)，3.00-3.02(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，6.04(s，1H)。MS(ES+)m/z 224.4[M+H]。
Int-99：
(1R，5S，8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000881
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8- 基]氨基甲酸叔丁酯(Int-98)
向4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(Int-97，1.0g，3.7mmol)和N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，1.1g，4.8mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(7mL)中的溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.9mL，5.1mmol)。将反应混合物用氩气脱气，然后在150℃搅拌6h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，接着通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正己烷20∶80v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(900mg，66％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.40(s，9H)，1.75-1.93(m，2H)，2.31(s，2H)，2.97(d，J＝11.5Hz，2H)，3.52-3.58(m，1H)，3.71(d，J＝9.5Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.93(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.24(d，J＝5.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z 371.8[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺 (Int-99)
在0℃，向N-[(1R，5S，8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-98，900mg，2.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(1.9mL，24.2mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度继续搅拌2h。将所得的粗制品在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸。将此粗制品进一步通过柱色谱(氨基改性硅胶，用MeOH/二氯甲烷10∶90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(600mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(d，J＝7.8Hz，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.24(s，2H)，2.97(d，J＝11.4Hz，2H)，3.26(s，1H)，3.73(d，J＝9.8Hz，2H)，5.17-5.22(br s，2H)，6.93(d，J＝3.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 271.7[M+H]。
Int-102：
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000892
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000891
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯 (Int-100)
在冰冷条件下，向(N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，2.0g，8.0mmol)在二氯甲烷(28mL)中的溶液中，加入在H2O(8mL)的NaHCO3(2.2g，26.5mmol)。向其中加入BrCN(1.1g，10.6mmol)并使其达到25℃，接着在该温度搅拌5h的时间。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，接着在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(2.0g，粗制品)。MS(ES+)m/z 252.0[M+H]。
步骤2：N-[(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000893
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛- 8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-101)
向N-[(1R，5S，8s)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-100，2.0g，8.0mmol)和N-羟基乙脒(590mg，8.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(303mg，1.6mmol)和固体ZnCl2(217mg，1.6mmol)。将反应混合物在80℃加热5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷60∶40v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.5g，61％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36-1.38(m，2H)，1.39(s，9H)，1.80-1.87(m，2H)，2.08(s，3H)，2.23(s，2H)，3.25(d，J＝12.2Hz，2H)，3.55(d，J＝3.3Hz，1H)，3.66(d，J＝9.9Hz，2H)，6.83(d，J＝5.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 309.3[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000907
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8- 胺(Int-102)
在0℃，向N-[(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550000902
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-101，1.5g，4.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(3.7mL，48.6mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用MeOH/二氯甲烷5∶95v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(700mg，69％)。MS(ES+)m/z 209.1[M+H]。
Int-105：
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000908
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000901
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000903
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛- 8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-104)
在密封管中，向N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，50mg，0.2mmol)在MeOH(1.3mL)中的溶液中，加入2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000904
二唑(Int-103，72mg，0.4mmol)和三乙胺(0.1mL，0.8mmol)。将反应在130℃搅拌16h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物在真空中浓缩，接着通过柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷60∶40v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg，73％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(s，10H)，1.79-1.87(m，2H)，2.22(s，2H)，2.31(s，3H)，3.14(d，J＝11.5Hz，2H)，3.47-3.52(m，3H)，6.81(br s，1H)。MS(ES+)m/z 309.0[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000905
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8- 胺(Int-105)
在0℃，向N-[(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550000906
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-104，500mg，1.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.2mL，16.2mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用MeOH/二氯甲烷10∶90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(250mg，73％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.89(m，2H)，1.97(s，2H)，2.30(s，3H)，2.99(s，1H)，3.07(d，J＝11.5Hz，2H)，3.47(d，J＝11.5Hz，2H)。MS(ES+)m/z 209.1[M+H]。
Int-108：
(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000911
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲 酸叔丁酯(Int-107)
向4，6-二氯嘧啶(Int-106，329.6g，3.7mmol)和N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，500.0g，2.2mmol)在干燥乙醇(81mL)中的溶液中加入三乙胺(1.5mL，11.0mmol)。将反应混合物用氩气脱气，然后在130℃搅拌6h。在反应完成之后，如通过薄层色谱监测的，将溶剂在减压下蒸发，获得粗制品将其通过combi-急骤色谱(硅胶，10g，用乙酸乙酯/正己烷40∶60v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(400mg，53％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.28(d，J＝7.7Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.78-1.80(m，2H)，2.25(br s，2H)，2.97-3.00(m，2H)，3.57(s，1H)，6.79(br s，1H)，6.85(s，1H)，8.30(s，1H)。MS(ES+)m/z 339.1[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108)
在0℃，向N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-107，400mg，1.2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.9mL，11.0mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度继续搅拌4h。将所得的粗制品在减压下浓缩，接着与甲苯(3x5mL)共沸。将此粗制品进一步通过柱色谱(氨基改性硅胶，用MeOH/二氯甲烷10∶90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(240mg，85％)。1H(DMSO-d6，400MHz)：1.23-1.26(m，2H)，1.55(br s，2H)，1.84-1.86(m，2H)，2.00(s，2H)，2.93(br s，2H)，3.06(s，1H)，6.83(s，1H)，8.29(s，1H)。MS(ES+)m/z 239.2[M+H]。
Int-111：
(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000921
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基 甲酸叔丁酯(Int-110)
在密封管中，将N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，50mg，0.2mmol)和4-溴-2-甲氧基吡啶(Int-109，41mg，0.2mmol)在干燥甲苯(2.5mL))中的溶液用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入叔丁醇钠(63.7mg，0.7mmol)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xanthene)(“Xantphos”，CAS[161265-03-8]，1.3mg，2.2μmol)。将反应混合物再次用氩气脱气5min，接着加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(“Pd2(dba)3”，CAS[51364-51-3]，4.0mg，4.4μmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷10∶90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(30mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(s，9H)，1.81(s，2H)，2.26(br s，2H)，2.84(d，J＝11.2Hz，2H)，3.48(br s，1H)，3.56(d，J＝10.4Hz，2H)，3.74(s，3H)，5.97(s，1H)，6.45(d，J＝4.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.74(d，J＝5.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 334.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 111)
在0℃，向N-[(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-110，100mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.2mL，3.0mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在该温度下继续搅拌4h。将所得的混合物在减压下浓缩，接着用饱和碳酸钾溶液(10mL)稀释并且用在二氯甲烷中的10％MeOH(6x20mL)萃取。在干燥分离的有机部分之后，将溶剂蒸发得到标题化合物，为黄色半固体(50mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 234.3[M+H]。
Int-114：
(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000931
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基 甲酸叔丁酯(Int-113)
在密封管中，将N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，500mg，2.21mmol)溶解在EtOH(10mL)中并加入4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)，接着加入三乙胺(894mg，1.23mL，8.84mmol)。将反应混合物在130℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。剩余物用20mL的CH2Cl2和20mL的稀释。有机相用CH2Cl2(3x20mL)萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(496mg，71％收率)。MS(ES+)m/z：319.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 114)
向N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-113，260mg，817μmol)在CH2Cl2(8mL)中的浅黄色溶液中加入TFA(931mg，629μL，8.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。粗制物料通过离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并用MeOH(NH32M)释放)纯化，得到标题化合物(195mg，804μmol，98.5％收率)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。MS(ES+)m/z：219.2[M+H]。
Int-117：
(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000941
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8- 基]氨基甲酸叔丁酯(Int-116)
在5mL压力瓶中，将N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，50mg，221μmol)溶解在NMP(1mL)中，加入二异丙基乙基胺(57.1mg，442μmol)和4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(Int-115，63mg，331μmol)。将该瓶在氩气下封闭并将反应混合物在150℃搅拌18h。之后，将混合物用水(15mL)稀释并用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用EtOAc/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至80∶20v/v)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(39mg，53％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.82min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.47(s，9H)，1.74-1.82(m，4H)，2.28-2.35(m，2H)，2.43(s，3H)，2.97-3.04(m，2H)，3.50-3.59(m，2H)，3.67-3.75(m，1H)，4.41-4.50(m，1H)，6.50(d，J＝7.7Hz，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 336.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺 (Int-117)
在50mL烧瓶中，将N-[(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-116，126mg，376μmol)溶解在二氯甲烷(1.8mL)中，并加入浓盐酸(37％m/m，222mg，185μL，2.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，将混合物用二氯甲烷(6x15mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩，得到标题化合物(81mg，92％)，为白色粉末，将其未经进一步纯化下用于下一步骤。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.13min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.65-1.76(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，2.06-2.14(m，2H)，2.42(d，J＝0.6Hz，3H)，2.90-2.97(m，2H)，3.06(s，1H)，3.52-3.59(m，2H)，6.50(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z236.2[M+H]。
Int-120：
(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000951
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨 基甲酸叔丁酯(Int-119)
类似于中间体Int-113的制备，由N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，250mg，1.1mmol)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(Int-118，391mg，1.66mmol)，在密封管中在100℃，使用DMF作为溶剂，在K2CO3(458mg，3.31mmol)的存在下，获得标题化合物(315mg，85％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 120)
类似于中间体Int-114的制备，由N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-119，330mg，987μmol)，在CH2Cl2中，在TFA(1.13g，760μL，9.87mmol)的存在下，获得标题化合物(222mg，96％收率)，为白色固体并且在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]。
Int-123：
(1R，5S，8s)-3-(2-氯-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000961
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(2-氯-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸 叔丁酯(Int-122)
类似于中间体Int-113的制备，由N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，120mg，0.53mmol)和2-氯-4-氟-吡啶(Int-121，76mg，0.58mmol)，在密封管中在150℃，使用NMP作为溶剂，在DIPEA(137mg，0.185mL，1.06mmol)的存在下，获得标题化合物(150mg，82％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：338.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(2-氯-4-吡啶)-3-氮杂二环[32.1]辛-8-胺(Int-123)
类似于中间体Int-114的制备，由N-[(1R，5S，8s)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-122，147mg，435μmol)，在CH2Cl2中，在HCl37％(257mg，214μL，2.61mmol)的存在下，获得标题化合物(90mg，87％收率)，为白色固体并且在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：238.1[M+H]。
Int-126：
(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000962
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲 酸叔丁酯(Int-125)
类似于中间体Int-113的制备，由N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-94，2.00g，8.84mmol)和3，5-二氯哒嗪(Int-124，2.0g，13.4mmol)，在密封管中在90℃，使用EtOH作为溶剂，在Et3N(3.63g，5.0mL，35.9mmol)的存在下，获得标题化合物(1.71g，54％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126)
类似于中间体Int-114的制备，由N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-125，0.93g，2.72mmol)，在CH2Cl2中，在HCl 37％(1.61g，1.34mL，16.3mmol)的存在下，获得标题化合物(0.65g，100％)，为白色固体并且在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：239.1[M+H]。
Int-128：
(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550000971
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨 基甲酸叔丁酯(Int-127)
在密封管中，向N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-125，963mg，2.70mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中，加入NaOMe在甲醇中的溶液(25％，1.9mL，8.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物吸附在Isolute HM-N上并且经柱色谱得到标题化合物(362mg，38％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 128)
类似于中间体Int-114的制备，由N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-127，0.93g，2.72mmol)，在CH2Cl2中，在TFA(1.12g，0.76mL，9.86mmol)的存在下，获得标题化合物(225mg，96％)，为白色固体，并且在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]。
Int-131：
(1R，5S，8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基) 氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0002010630550000981
步骤1：(1R，5S，8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑- 3-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-129)
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-20，75mg，331μmol)溶解在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550000982
烷(4mL)，并加入3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-40，124mg，365μmol)、叔丁醇钠(127mg，1.33mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，32.6mg，66.3μmol)和氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，52.9mg，66.3μmol)。将反应混合物用氩气脱气10min，将该瓶盖上盖并将混合物在120℃搅拌18h。然后，将其在减压下浓缩并将所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至67∶33v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(36mg，22％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.38min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(s，9H)，1.51-1.61(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，2.24-2.33(m，2H)，2.87-3.07(m，2H)，3.60(d，J＝6.1Hz，1H)，3.77-4.02(m，2H)，3.95(d，J＝6.1Hz，1H)，4.51(q，J＝8.2Hz，2H)，6.94-7.02(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.33-7.43(m，1H)。MS(ES+)m/z430.3[M+H-CH2＝CMe2]。
步骤2：(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑- 3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-130)
在5mL圆底烧瓶中，将(1R，5S，8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(Int-129，36mg，74.2μmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并加入三氟乙酸(84.6mg，57μL，742μmol)。将混合物在室温搅拌17h。之后，将其在真空中浓缩，将剩余物再溶解在二氯甲烷(1mL)和碳酸氢钠的饱和水溶液(2mL)中。水层用二氯甲烷(3x10mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到粗产物，为浅黄色固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤(28.5mg，99％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.88min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，2.19-2.27(m，2H)，2.78(dd，J＝3.2，12.9Hz，2H)，2.91(d，J＝12.5Hz，2H)，3.59(d，J＝6.3Hz，1H)，3.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.51(q，J＝8.1Hz，2H)，6.94-7.02(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.33-7.43(m，1H)。MS(ES+)m/z386.2[M+H]。
步骤3：(1R，5S，8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑- 3-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-131)
在10mL圆底烧瓶中，将(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-130，28mg，73μmol)溶解在乙醇(1mL)并加入碳酸氢钠(6.7mg，80μmol)，接着加入溴化氰(8.7mg，80μmol)。将反应混合物在室温搅拌42h。之后，加入另外的碳酸氢钠(2.4mg，22μmol)和溴化氰(1.8mg，21μmol)，将混合物在室温搅拌1h，并在50℃搅拌4.5h。然后，将其在真空中浓缩，所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(22mg，75％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.14min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79-1.94(m，4H)，2.33-2.39(m，2H)，3.23(dd，J＝3.2，12.1Hz，2H)，3.38(d，J＝11.9Hz，2H)，3.56(d，J＝6.1Hz，1H)，3.95(d，J＝6.1Hz，1H)，4.51(q，J＝8.1Hz，2H)，6.95-7.03(m，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.33-7.43(m，1H)。MS(ES+)m/z 411.2[M+H]。
Int-132：
3-溴-5-(3，4-二氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001001
将3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，1.06g，3.94mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入3，4-二氟苯酚(769mg，5.91mmol)，接着加入碳酸钾(1.36g，9.85mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(30mL)中并用MTBE(2x150mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，其足够纯，为灰白色固体(1.21g，96％)。无进一步纯化。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.32min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，4.61(hept，J＝6.6Hz，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.50-7.62(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)。MS(ES+)m/z 318.3，320.3[M+H，Br同位素]。
Int-133：
3-溴-5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001002
将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，1.00g，3.24mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入3，4-二氟苯酚(632mg，4.86mmol)，接着加入碳酸钾(1.12g，8.09mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(30mL)中并用MTBE(2x150mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(440mg，38％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.29min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.67(q，J＝8.0Hz，2H)，7.06-7.13(m，1H)，7.19-7.29(m，2H)。MS(ES+)m/z 358.3，360.3[M+H，Br同位素]。
Int-134：
3-溴-5-(2，3-二氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001011
将3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，1.14g，4.26mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入2，3-二氟苯酚(831mg，6.39mmol)，接着加入碳酸钾(1.47g，10.6mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(30mL)并用MTBE(2x150mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，其足够纯，为浅褐色固体(1.31g，97％)。无进一步纯化。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.54(d，J＝6.6Hz，6H)，4.66(hept，J＝6.7Hz，1H)，7.05-7.18(m，2H)，7.21-7.28(m，1H)。MS(ES+)m/z 318.3，320.3[M+H，Br同位素]。
Int-135：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001021
将3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，903mg，3.36mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入3-氯-4-氟苯酚(738mg，5.04mmol)，接着加入碳酸钾(1.16g，8.39mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，其足够纯，为浅褐色固体(1.16g，93％)。无进一步纯化。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.38min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，4.60(hept，J＝6.6Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)。MS(ES+)m/z334.3，336.3，338.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-136：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001022
将3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，1.13g，4.2mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入3-氯-5-氟苯酚(924mg，6.3mmol)，接着加入碳酸钾(1.45g，10.5mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，其足够纯，为浅褐色固体(1.55g，99％)。无进一步纯化。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.47min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，4.59(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.13-7.16(m，1H)。MS(ES+)m/z334.3，336.3，338.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-137：
3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001031
将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，1.42g，4.6mmol)溶解在DMF(6mL)中并加入3，5-二氟苯酚(897mg，6.9mmol)，接着加入碳酸钾(1.59g，11.5mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(833mg，51％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.36min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.67(q，J＝8.0Hz，2H)，6.73-6.83(m，1H)，6.93-7.00(m，2H)。MS(ES+)m/z 358.3，360.3[M+H，Br同位素]。
Int-138：
3-溴-5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001032
在氩气氛下，向3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，800.0mg，3.0mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，加入5-氯-2-氟-苯酚(436.0mg，3.0mmol)，接着加入DBU(0.9mL，5.9mmol)。在完全添加之后，使反应在微波中在145℃照射1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，10g，用乙酸乙酯/正己烷30∶70v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(370mg，37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.52(d，J＝6.7Hz，6H)，4.62(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，7.13(t，J＝9.3Hz，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.45(dd，J＝6.7，2.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 336.2[M+H]。
Int-139：
3-溴-5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001041
将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，1.38g，4.47mmol)溶解在DMF(6mL)中并加入2，3-二氟苯酚(872mg，6.7mmol)，接着加入碳酸钾(1.54g，11.2mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(880mg，55％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.71(q，J＝8.0Hz，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)。MS(ES+)m/z 358.3，360.3[M+H，Br同位素]。
Int-140：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001042
将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，1.31g，4.24mmol)溶解在DMF(6mL)中并加入3-氯-4-氟苯酚(932mg，6.36mmol)，接着加入碳酸钾(1.47g，10.6mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-ActusTriart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(530mg，33％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.40min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：4.67(q，J＝8.0Hz，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)。MS(ES+)m/z 374.3，376.3，378.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-141：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001051
将3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87，523mg，1.8mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入3-氯-4-氟苯酚(343mg，2.34mmol)，接着加入碳酸钾(621mg，4.49mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(520mg，81％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.43(dt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.2，55.0Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)。
Int-142：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001061
将3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87，474mg，1.63mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入3-氯-5-氟苯酚(310mg，2.12mmol)，接着加入碳酸钾(563mg，4.07mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(480mg，83％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.35min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.43(dt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.2，55.0Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)。MS(ES+)m/z 356.3，358.3，360.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-143：
3-溴-1-(2，2-二氟乙基)-5-(3，5-二氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001062
将3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87，461mg，1.58mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入3，5-二氟苯酚(268mg，2.06mmol)，接着加入碳酸钾(548mg，3.96mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入盐水(50mL)并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(492mg，91％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.43(dt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.2，55.0Hz，1H)，6.77(tt，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.91-7.00(m，2H)。MS(ES+)m/z 339.8，341.8[M+H，Br同位素]。
Int-144：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001071
将3，5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-89，700mg，2.57mmol)溶解在DMF(8mL)中，并加入3-氯-4-氟苯酚(489mg，3.33mmol)，接着加入碳酸钾(886mg，6.41mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(405mg，44％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.37(td，J＝4.8，25.0Hz，2H)，4.80(td，J＝4.7，46.7Hz，2H)，7.15-7.26(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)。MS(ES+)m/z338.0，340.0，342.0[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-145：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001081
将3，5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-89，771mg，2.83mmol)溶解在DMF(8mL)中，并加入3-氯-5-氟苯酚(538mg，3.67mmol)，接着加入碳酸钾(976mg，7.06mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(662mg，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.36(td，J＝4.7，25.0Hz，2H)，4.79(td，J＝4.7，46.5Hz，2H)，7.00-7.08(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)。MS(ES+)m/z 338.0，340.0，341.9[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-147：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001082
步骤1：3，5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-三唑(Int-146)
在100mL圆底烧瓶中，将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，500.0mg，2.2mmol)溶解在DMF(32mL)中，并将溶液冷却至0-5℃(冰浴)。将氢化钠(在矿物油中的55％分散体，106mg，2.64mmol)分部分地加入，并将所得的混合物在0-5℃搅拌5min并且在室温搅拌15min。之后，在室温逐滴加入甲磺酸2-甲氧基乙酯(815.5mg，5.29mmol)。将所得的混合物在室温搅拌15h。之后，将其用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，剩余物通过柱色谱(硅胶，30g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(362mg，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：3.33(s，3H)，3.76(t，J＝5.3Hz，2H)，4.29(t，J＝5.3Hz，2H)。MS(ES+)m/z 285.8.
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int- 147)
将3，5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-三唑(Int-146，579mg，2.03mmol)溶解在DMF(8mL)中，并加入3-氯-5-氟苯酚(387mg，2.64mmol)，接着加入碳酸钾(702mg，5.08mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(523mg，73％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.33min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：3.34(s，3H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，6.97-7.05(m，2H)，7.13-7.16(m，1H)。MS(ES+)m/z 350.3，352.3，354.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-148：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001091
将3，5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-三唑(Int-146，446mg，1.57mmol)溶解在DMF(8mL)中，并加入3-氯-4-氟苯酚(298mg，2.03mmol)，接着加入碳酸钾(541mg，3.91mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物，其在冷库中凝固(414mg，75％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.29min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：3.36(s，3H)，3.76(t，J＝5.2Hz，2H)，4.23(t，J＝5.2Hz，2H)，7.14-7.24(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)。MS(ES+)m/z350.3，352.3，354.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-149：
3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001101
将3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87，439mg，1.51mmol)溶解在DMF(5mL)中，并加入3-氯苯酚(152mg，1.96mmol)，接着加入碳酸钾(521mg，3.77mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(340mg，66％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.30min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.43(dt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.2，55.0Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)。MS(ES+)m/z338.3，340.3，342.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-150：
3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001111
将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，705mg，2.28mmol)溶解在DMF(5mL)中并加入2-氯苯酚(381mg，2.97mmol)，接着加入碳酸钾(789mg，5.71mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌16h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(610mg，75％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.34min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.72(q，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.31(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.44-7.52(m，2H)。MS(ES+)m/z 356.3，358.3，360.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-151：
3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001112
将3，5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-89，310mg，1.14mmol)溶解在DMF(3.2mL)中并加入3，5-二氟苯酚(192mg，1.48mmol)，接着加入碳酸钾(392mg，2.84mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物，其在冰箱中凝固(228mg，62％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.37(td，J＝4.7，25.0Hz，2H)，4.79(td，J＝4.7，46.5Hz，2H)，6.74(tt，J＝2.3，8.8Hz，1H)，6.89-6.98(m，2H)。MS(ES+)m/z 322.3，324.3[M+H，Br同位素]。
Int-152：
3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001121
将3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87，559mg，1.92mmol)溶解在DMF(7mL)中并加入2-氯苯酚(321mg，2.5mmol)，接着加入碳酸钾(664ng，4.8mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(575mg，80％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.25min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.49(dt，J＝4.2，12.9Hz，2H)，6.21(tt，J＝4.3，55.0Hz，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.44-7.51(m，2H)。MS(ES+)m/z338.3，340.3，342.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-154：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001122
步骤1：3，5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-153)
将3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，834mg，3.68mmol)溶解在DMF(15mL)中，小心地一次加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，221mg，5.51mmol)(气体逸出)，并将反应混合物在室温搅拌30min。然后，逐滴加入氯(甲氧基)甲烷(355mg，4.41mmol)并将反应混合物在室温搅拌6h。之后，将反应混合物倒入水(40mL)并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至30∶70 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(798mg，80％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.85min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：3.46(s，3H)，5.43(s，2H)。MS(ES+)m/z270.2，272.2，274.2[M+H，2Br同位素]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-154)
将3，5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-153，399mg，1.47mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入3-氯-5-氟苯酚(281mg，1.91mmol)，接着加入碳酸钾(509g，3.68mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(283mg，57％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：3.50(s，3H)，5.36(s，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.18-7.22(m，1H)。MS(ES+)m/z 336.3，338.3，340.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-155：
3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001141
将3，5-二溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-87，539mg，1.85mmol)溶解在DMF(7mL)中并加入3-氯-2-氟苯酚(353mg，2.41mmol)，接着加入碳酸钾(640mg，4.63mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(588mg，89％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.30min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.46(dt，J＝4.2，12.9Hz，2H)，6.18(tt，J＝4.3，54.9Hz，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)。MS(ES+)m/z 356.3，358.3，360.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-156：
3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001142
将3，5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-89，525mg，1.92mmol)溶解在DMF(7mL)中并加入2-氯苯酚(322mg，2.5mmol)，接着加入碳酸钾(665mg，4.81mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(293mg，47％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.20min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.43(td，J＝4.9，24.4Hz，2H)，4.84(td，J＝4.8，46.5Hz，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.44-7.50(m，2H)。MS(ES+)m/z 320.3，322.3，324.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-157：
3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001151
将3，5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-89，507mg，1.86mmol)溶解在DMF(7mL)中并加入3-氯-2-氟苯酚(354mg，2.42mmol)，接着加入碳酸钾(642mg，4.64mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(505mg，80％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.41(td，J＝4.8，24.6Hz，2H)，4.82(td，J＝4.8，46.5Hz，2H)，7.10-7.19(m，1H)，7.30-7.41(m，2H)。MS(ES+)m/z 338.3，340.3，342.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-158：
3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001152
在氩气氛下，向3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，600.0mg，2.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入3-氯-2-氟苯酚(436.0mg，3.0mmol)，接着加入K2CO3(308.0mg，2.2mmol)。在完全添加之后，使反应在微波中在145℃照射1h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶(10gm)，用乙酸乙酯/正己烷 35∶65 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(350.0mg，35％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.14min。1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.52(d，J＝6.7Hz，6H)，4.64(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 336.2[M+H]。
Int-159：
3-溴-5-(2-氯-3-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001161
将3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，841mg，3.13mmol)溶解在DMF(6mL)中并加入2-氯-3-氟苯酚(596mg，4.07mmol)，接着加入碳酸钾(1.08g，7.82mmol)。在密封管中，将反应混合物搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(653mg，62％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.41min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.56(d，J＝6.6Hz，6H)，4.69(hept，J＝6.6Hz，1H)，7.06-7.16(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)。MS(ES+)m/z 334.3，336.3，338.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-160：
3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001171
向3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑(Int-12，150mg，0.5mmol)中并加入3-氯-2-氟苯酚(71mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(67mg，0.5mmol)。在常规加热中在100℃继续搅拌16h。在起始物料完全消耗之后(如通过TLC监测的)，将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶(8gm)，用乙酸乙酯/正己烷 35∶65 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(70.0mg，37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.68(q，J＝7.9Hz，2H)，7.14(t，J＝8.2Hz，1H)，7.34(t，J＝7.2Hz，2H)。MS(ES+)m/z 376.0[M+H]。
Int-161：
3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001172
类似于Int-84，由3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，400mg，1.66mmol)和3，5-二氟苯酚(324mg，2.49mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中在100℃加热15h来制备标题化合物。分离标题化合物，为白色固体(408mg，84.7％收率)。MS(ES+)m/z：290.0[(M+H)+]。
Int-162：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001181
类似于Int-84，由3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，270mg，1.12mmol)和3-氯-5-氟苯酚(246mg，1.68mmol)，与碳酸钾在DMF中在密封瓶中在100℃加热15h来制备标题化合物。分离标题化合物，为灰白色固体(318mg，93％收率)。MS(ES+)m/z：305.6[(M+H)+]。
Int-163：
3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001182
类似于Int-84，由3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，250mg，1.04mmol)和4-氯苯酚(200mg，1.56mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中在100℃加热15h来制备标题化合物。分离所需的化合物，为白色固体(242mg，80.8％收率)。MS(ES+)m/z：289.9[(M+H)+]。
Int-164：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001183
类似于Int-84，由3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，400mg，1.66mmol)和3-氯-4-氟苯酚(365mg，2.49mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于100℃加热15h来制备标题化合物。分离所需的化合物，为浅红色固体(499.7mg，98.2％收率)。MS(ES+)m/z：307.9[(M+H)+]。
Int-165：
3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001191
类似于Int-84，由3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，250mg，1.04mmol)和3-氯-2-氟苯酚(228mg，1.56mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于100℃加热15h来制备标题化合物。分离标题化合物，为白色固体(288.6mg，90.7％收率)。MS(ES+)m/z：307.9[(M+H)+]。
Int-166：
3-溴-5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001192
类似于Int-84，由3，5-二溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-41，250mg，1.04mmol)和2-氯-3-氟苯酚(228mg，1.56mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于100℃加热15h来制备标题化合物。分离化合物，为浅黄色固体(291.4mg，91.6％收率)。MS(ES+)m/z：308.0[(M+H)+]。
Int-167：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001193
类似于Int-81，由3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-80，250mg，0.981mmol)和3-氯-5-氟苯酚(216mg，1.47mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于100℃加热15h来制备标题化合物。分离标题化合物，为浅红色固体(283.7mg，90.2％收率)。MS(ES+)m/z：321.9[(M+H)+]。
Int-168：
3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001201
类似于Int-81，由3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-80，250mg，0.981mmol)和3，5-二氟苯酚(191mg，1.47mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于100℃加热15h来制备标题化合物。分离标题化合物，为浅红色固体(222mg，74.4％收率)。MS(ES+)m/z：304.0[(M+H)+]。
Int-169：
3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001202
类似于Int-81，由3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-80，100mg，0.392mmol)和2-氯苯酚(75.6mg，0.588mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于100℃加热15h来制备标题化合物。分离标题化合物，为灰白色固体(104mg，87.6％收率)。MS(ES+)m/z：303.9[(M+H)+]。
Int-170：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001211
类似于Iht-81，由3，5-二溴-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-80，250mg，0.981mmol)和3-氯-4-氟苯酚(216mg，1.47mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于100℃加热15h来制备标题化合物。分离化合物，为浅红色固体(254.3mg，80.9％收率)。MS(ES+)m/z：321.9[(M+H)+]。
Int-171：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001212
类似于Int-83，由3，5-二溴-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-82，250mg，0.930mmol)和3-氯-5-氟苯酚(204mg，1.39mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离化合物，为浅黄色油状物(279.5mg，89.9％收率)。MS(ES+)m/z：335.9[(M+H)+]。
Int-172：
3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001213
类似于Int-83，由3，5-二溴-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-82，250mg，0.930mmol)和3，5-二氟苯酚(181mg，1.39mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离所需的化合物，为浅褐色液体(235.2mg，79.5％收率)。MS(ES+)m/z：320.0[(M+H)+]。
Int-173：
3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001221
类似于Int-83，由3，5-二溴-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-82，100mg，0.372mmol)和2-氯苯酚(71.7mg，0.558mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离标题化合物，为浅黄色液体(112mg，95.1％收率)。MS(ES+)m/z：317.9[(M+H)+]。
Int-174：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001222
类似于Int-83，由3，5-二溴-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-82，250mg，0.930mmol)和3-氯-4-氟苯酚(204mg，1.39mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离标题化合物，为浅褐色液体(268.5mg，86.3％收率)。MS(ES+)m/z：336.0[(M+H)+]。
Int-176：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001231
步骤1：3，5-二溴-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-175)
在250mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(264mg，6.61mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，1g，4.41mmol)在DMF(22ml)中的无色溶液中。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入1-碘-2-甲基丙烷(973mg，5.29mmol)并将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅红色液体(1.033g，82.8％收率)。MS(ES+)m/z：283.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-176)
向3，5-二溴-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-175，250mg，884μmol)和3-氯-5-氟苯酚(194mg，1.33mmol)在DMF(3ml)中的浅黄色溶液中，加入碳酸钾(305mg，2.21mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在110℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅红色液体(288mg，93.5％收率)。MS(ES+)m/z：350.0[(M+H)+]。
Int-177：
3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001232
类似于Int-176，由3，5-二溴-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-175，100mg，353μmol)和2-氯苯酚(68.1mg，530μmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中在110℃加热过夜来制备标题化合物。分离标题化合物，为橙色油状物(111mg，95％收率)。MS(ES+)m/z：332.0[(M+H)+]。
Int-178：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001241
类似于Int-176，由3，5-二溴-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-175，250mg，884μmol)和3-氯-4-氟苯酚(194mg，1.33mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中在110℃加热过夜来制备标题化合物。分离标题化合物，为浅褐色液体(291mg，94.5％收率)。MS(ES+)m/z：350.3[(M+H)+]。
Int-180：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001242
步骤1：3，5-二溴-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑(Int-179)
在250mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(264mg，6.61mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，1g，4.41mmol)在DMF(22ml)中的无色溶液中。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(873mg，5.29mmol)并且将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为无色液体(1.35g，98.5％收率)。MS(ES+)m/z：311.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三 唑(Int-180)
向3，5-二溴-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-179，300mg，965μmol)和3-氯-5-氟苯酚(212mg，1.45mmol)在DMF(3ml)中的浅褐色溶液中，加入碳酸钾(333mg，2.41mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅褐色液体(316.7mg，87.2％收率)。MS(ES+)m/z：378.0[(M+H)+]。
Int-181：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001251
类似于Int-180，由3，5-二溴-1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-179，400mg，1.29mmol)和3-氯-4-氟苯酚(283mg，1.93mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离化合物，为浅红色油状物(441.8mg，91.2％收率)。MS(ES+)m/z：378.0[(M+H)+]。
Int-183：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001252
步骤1：3，5-二溴-1-(2-甲氧基丙基)-1，2，4-三唑(Int-182)
在250mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(264mg，6.61mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，1g，4.41mmol)在DMF(22ml)中的无色溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入1-溴-2-甲氧基丙烷(809mg，5.29mmol)并且将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为红色液体(383mg，14.5％收率)。MS(ES+)m/z：299.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基丙基)-1，2，4-三唑(Int-183)
向3，5-二溴-1-(2-甲氧基丙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-182，120mg，401μmol)和3-氯-5-氟苯酚(88.2mg，602μmol)在DMF(1.5ml)中的浅黄色溶液中，加入碳酸钾(139mg，1mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在110℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用MTBE萃取。将有机层分离并用MgSO4干燥。将溶剂在减压下蒸发并通过combi-急骤柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50)。分离标题化合物，为黄色液体(30.2mg，20.6％收率)。MS(ES+)m/z：365.9[(M+H)+]。
Int-185：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001261
步骤1：3，5-二溴-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑(Int-184)
在50mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(132mg，3.31mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，500mg，2.2mmol)在DMF(7ml)中的无色溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并且加入溶解在DMF(3ml)中的4-甲基苯磺酸3，3，3-三氟丙酯(591mg，2.2mmol)并且将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅黄色液体(288mg，40.5％收率)。MS(ES+)m/z：323.8[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑(Int-185)
向3，5-二溴-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑(Int-184，120mg，401μmol)和3-氯-5-氟苯酚(68.1mg，465μmol)在DMF(1.5ml)中的浅黄色溶液中，加入碳酸钾(107mg，774μmol)。将该瓶在氩气下封闭并在110℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅红色液体(93.2mg，77.5％收率)。MS(ES+)m/z：390.0[(M+H)+]。
Int-187：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001271
步骤1前体的制备：三氟甲磺酸(3，3-二氟环丁基)甲酯
在-15℃，向(3，3-二氟环丁基)甲醇(500mg，4.09mmol)和吡啶(324mg，4.09mmol)在DCM(5.5ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.21g，4.3mmol)。将所得的悬浮液在室温搅拌2h。将反应混合物用50ml冰冷的0.1M HCl猝灭并用DCM(2x50ml)萃取。有机层用0.1M HCl(1x50ml)反萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅黄色液体(1.04g，99.9％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.33-2.54(m，2H)，2.57-2.92(m，3H)，4.49-4.63(m，2H)。
步骤1：3，5-二溴-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-186)
在50mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(204mg，5.09mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，770mg，3.39mmol)在DMF(15ml)中的无色溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入三氟甲磺酸(3，3-二氟环丁基)甲酯(591mg，2.2mmol)，并且将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为橙色液体(1g，89％收率)。MS(ES+)m/z：333.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑 (Int-187)
向3，5-二溴-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-186，200mg，604μmol)和3-氯-5-氟苯酚(133mg，906μmol)在DMF(2.4ml)中的浅黄色溶液中加入碳酸钾(209mg，1.51mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在110℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为褐色油状物(220mg，91.8％收率)。MS(ES+)m/z：398.0[(M+H)+]。
Int-188：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001281
类似于Int-187，由3，5-二溴-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-186，200mg，604μmol)和3-氯-4-氟苯酚(133mg，906μmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离所需的化合物，为褐色油状物(223mg，93％收率)。MS(ES+)m/z：398.0[(M+H)+]。
Int-190：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001291
步骤1：3，5-二溴-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑(Int-189)
向3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，250mg，1.1mmol，Eq：1)和3-碘氧杂环丁烷(243mg，1.32mmol)在DMF(3ml)中的无色溶液中，加入K2CO3(305mg，2.2mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在120℃搅拌过夜。反应混合物用25mL H2O稀释并用EtOAc(2x25mL)萃取并且有机层用饱和NaCl(3x25mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为白色固体(198mg，63.5％收率)。MS(ES+)m/z：283.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑(Int-190)
向3，5-二溴-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑(Int-189，90mg，318μmol)和3-氯-5-氟苯酚(69.9mg，477μmol)在DMF(1.5ml)中的浅褐色溶液中，加入碳酸钾(110mg，795μmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用25mL H2O稀释并用tBuOMe(2x25mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x25mL)和饱和NaCl(3x25mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为白色固体(68mg，61.3％收率)。MS(ES+)m/z：350.0[(M+H)+]。
Int-191：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001292
类似于Int-190，由3，5-二溴-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑(Int-189，90mg，318μmol)和3-氯-4-氟苯酚(69.9mg，477μmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离所需的化合物，为白色固体(83mg，74.9％收率)。MS(ES+)m/z：350.0[(M+H)+]。
Int-193：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001301
步骤1：3，5-二溴-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑(Int-192)
向3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，500mg，2.2mmol)和3-碘四氢呋喃(524mg，2.64mmol)在DMF(3ml)中的无色溶液中，加入K2CO3(305mg，2.2mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在120℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为白色固体(619mg，2.08mmol，94.6％收率)。MS(ES+)m/z：297.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑(Int-193)
向3，5-二溴-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑(Int-192，150mg，505μmol)和3-氯-5-氟苯酚(111mg，758μmol)在DMF(2.5ml)中的浅褐色溶液中，加入碳酸钾(175mg，1.26mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为白色固体(182mg，99.4％收率)。MS(ES+)m/z：364.0[(M+H)+]。
Int-194：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001311
类似于Int-193，由3，5-二溴-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑(Int-192，150mg，505μmol)和3-氯-4-氟苯酚(111mg，758μmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离标题化合物，为白色固体(177mg，96.6％收率)。MS(ES+)m/z：364.0[(M+H)+]。
Int-196：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001312
步骤1：3，5-二溴-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-195)
向3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，250mg，1.1mmol，Eq：1)和溴环丁烷(179mg，1.32mmol)在DMF(3ml)中的无色溶液中，加入K2CO3(305mg，2.2mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在120℃搅拌过夜。反应混合物用25mL H2O稀释并用EtOAc(2x25mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x25mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为黄色液体(288mg，93％收率)。MS(ES+)m/z：281.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-196)
向3，5-二溴-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-195，130mg，463μmol)和3-氯-5-氟苯酚(102mg，694μmol)在DMF(1.5ml)中的浅褐色溶液中，加入碳酸钾(160mg，1.16mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为灰白色固体(156mg，97.3％收率)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
Int-197：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001321
类似于Int-196，由3，5-二溴-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-195，130mg，463μmol)和3-氯-4-氟苯酚(102mg，694μmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离化合物，为灰白色固体(149mg，92.9％收率)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
Int-199：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001322
步骤1：3，5-二溴-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-198)
在250mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(264mg，6.61mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，1g，4.41mmol)在DMF(22ml)中的无色溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入1，1，1，3，3，3-六氘代-2-溴丙烷(683mg，5.29mmol)并且将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为无色液体(644mg，2.34mmol，53.1％收率)。MS(ES+)m/z：275.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三 唑(Int-199)
向3，5-二溴-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-198，120mg，436μmol)和3-氯-5-氟苯酚(95.9mg，655μmol)在DMF(1.5ml)中的浅褐色溶液中加入碳酸钾(151mg，1.09mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用25mL H2O稀释并用tBuOMe(2x25mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x25mL)和饱和NaCl(3x25mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅红色液体(124mg，83.4％收率)。MS(ES+)m/z：341.9[(M+H)+]。
Int-201：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001331
步骤1：3，5-二溴-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-200)
在250mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(264mg，6.61mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，1g，4.41mmol)在DMF(22ml)中的无色溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入1，1，1，2，3，3，3-七氘代-2-碘丙烷(936mg，5.29mmol)并且将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅黄色液体(1.35g，111％收率)。MS(ES+)m/z：276.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4- 三唑(Int-201)
向3，5-二溴-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-200，250mg，906μmol)和3-氯-5-氟苯酚(199mg，1.36mmol)在DMF(3ml)中的浅褐色溶液中，加入碳酸钾(313mg，2.26mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为浅黄色液体(284.6mg，92％收率)。MS(ES+)m/z：343.0[(M+H)+]。
Int-202：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001341
类似于Int-201，由3，5-二溴-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-200，250mg，906μmol)和3-氯-4-氟苯酚(199mg，1.36mmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中在110℃加热过夜来制备标题化合物。分离标题化合物，为灰白色固体(259.3mg，83.8％收率)。MS(ES+)m/z：343.1[(M+H)+]。
Int-204：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001342
步骤1：3，5-二溴-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-203)
在250mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(132mg，3.31mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，500mg，2.2mmol)在DMF(10ml)中的无色溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入三氘代(碘)甲烷(319mg，2.2mmol)并且将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为灰白色固体(456mg，84.8％收率)。MS(ES+)m/z：244.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-204)
向3，5-二溴-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-203，150mg，615μmol)和3-氯-5-氟苯酚(135mg，922μmol)在DMF(1.8ml)中的浅褐色溶液中，加入碳酸钾(212mg，1.54mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为灰白色固体(178.7mg，93.9％收率)。MS(ES+)m/2：311.0[(M+H)+]。
Int-205：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001351
类似于Int-204，由3，5-二溴-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-203，150mg，615μmol)和3-氯-4-氟苯酚(135mg，922μmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离化合物，为灰白色固体(176.2mg，92.6％收率)。MS(ES+)m/z：311.0[(M+H)+]。
Int-207：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001352
步骤1：3，5-二溴-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑(Int-206)
在250mL圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(132mg，3.31mmol)加入至3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(Int-1，500mg，2.2mmol)在DMF(10ml)中的无色溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌30min并加入1，1，1，2，2-五氘代-2-碘乙烷(355mg，2.2mmol)并且将反应在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入50mL H2O中并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机层用饱和NaCl(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为无色液体(465mg，81.2％收率)。MS(ES+)m/z：260.9[(M+H)+]。
步骤2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑 (Int-207)
向3，5-二溴-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑(Int-206，150mg，577μmol)和3-氯-5-氟苯酚(127mg，866μmol)在DMF(1.8ml)中的浅褐色溶液中加入碳酸钾(199mg，1.44mmol)。将该瓶在氩气下封闭并在100℃搅拌过夜。反应混合物用50mL H2O稀释并用tBuOMe(2x50mL)萃取。有机层用1M NaOH(2x50mL)和饱和NaCl(3x50mL)反萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。分离标题化合物，为灰白色固体(173.6mg，92.4％收率)。MS(ES+)m/z：327.0[(M+H)+]。
Int-208：
3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001361
类似于Int-207，由3，5-二溴-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑(Int-206，150mg，577μmol)中并加入3-氯-4-氟苯酚(127mg，866μmol)与碳酸钾在DMF中在密封瓶中于110℃加热过夜来制备标题化合物。分离化合物，为灰白色固体(173.9mg，92.6％收率)。MS(ES+)m/z：327.0[(M+H)+]。
Int-209：
3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001371
将3，5-二溴-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-2，400mg，1.5mmol)溶解在DMF(8mL)中并加入4-氯苯酚(249mg，1.93mmol)，接着加入碳酸钾(514mg，3.72mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(479mg，92％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.42min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，4.61(hept，J＝6.6Hz，1H)，7.24(d，J＝9.3Hz，2H)，7.38(d，J＝9.1Hz，2H)。MS(ES+)m/z316.3，318.3，320.3[M+H，Br&Cl同位素]。
Int-210：
3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑
Figure BDA0002010630550001372
将3，5-二溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-12，1.26g，4.08mmol)溶解在DMF(10mL)中并加入3-氯-5-氟苯酚(861mg，5.9mmol)，接着加入碳酸钾(1.36g，9.84mmol)。在密封管中，将反应混合物在110℃搅拌20h。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用MTBE(2x100mL)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(890mg，58％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.43min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.67(q，J＝8.2Hz，2H)，7.01-7.10(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)。MS(ES+)m/z 374.3，376.3，378.3[M+H，Br&Cl同位素]。
实施例1
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001381
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-4，50mg，158μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001382
烷(1.75mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-132，35.4mg，158μmol)、叔丁醇钠(31.1mg，324μmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(“xantphos”，CAS[161265-03-8]，14.6mg，25.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(13.1mg，12.6μmol)。将该瓶用氩气脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在145℃加热30分钟。之后，加入水(5mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷20∶80 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色非结晶粉末(20mg，27％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.37min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.48(d，J＝6.9Hz，6H)，1.54-1.65(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.41(s，3H)，2.40-2.48(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，4.55(hept，J＝6.6Hz，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.27-7.36(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)。MS(ES+)m/z 460.3，462.3[M+H，Cl同位素]。
实施例2
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001391
在2mL微波瓶中，将3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-4，50mg，158μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001393
烷(1.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，20.0mg，89.6μmol)、叔丁醇钠(17.6mg，184μmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(“xantphos”，CAS[161265-03-8]，8.3mg，14μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(7.4mg，7.2μmol)。将该瓶用氩气脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在145℃加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷 20∶80v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物(4.5mg，11％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49(d，J＝6.7Hz，6H)，1.60-1.69(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.32(s，3H)，2.39-2.45(m，2H)，3.22-3.26(m，2H)，3.51-3.64(m，1H)，3.72(d，J＝6.1Hz，1H)，3.87(d，J＝6.1Hz，1H)，4.54(hept，J＝6.7Hz，1H)，5.90(s，1H)，7.19(ddd，J＝1.6，7.7，7.7Hz，1H)，7.31(ddd，J＝1.6，8.1，8.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)。
实施例3
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001392
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，40mg，0.2mmol)和3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3，80.6mg，0.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001402
烷(1mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，16.7mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，28.6mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(68.8mg，0.7mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，5g，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(35mg，44％)。HPLC纯度97.97％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.43(d，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.19(s，3H)，2.37(s，2H)，3.10(d，J＝10.9Hz，2H)，3.21(d，J＝9.0Hz，2H)，3.51(d，J＝4.1Hz，1H)，4.41(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，6.00(d，J＝4.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.11(dd，J＝21.9，8.3Hz，2H)，7.07-7.15(m，1H)，7.47(q，J＝8.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 442.7[M+H]。
实施例4
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001401
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，40mg，0.2mmol)和3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-5，98.9mg，0.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001403
烷(1mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，16.7mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，28.6mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(68.8mg，0.7mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，5g，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(17mg，19％)。HPLC纯度98.69％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.84-1.91(m，2H)，2.19(s，3H)，2.37(s，2H)，3.09(d，J＝10.9Hz，2H)，3.20(d，J＝8.7Hz，2H)，3.49(d，J＝4.1Hz，1H)，4.39-4.50(m，1H)，6.01(d，J＝4.3Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.61(t，J＝9.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.3，4.4Hz，1H)，7.86-7.94(m，1H)。MS(ES+)m/z 511.2[M+H]。
实施例5
(1R，5S，8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001411
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，70mg，0.3mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-6，229.6mg，0.6mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001412
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，29.2mg，0.06mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，50mg，0.06mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(120.4mg，1.2mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(17mg，19％)。HPLC纯度97.49％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，1.82-1.89(m，3H)，2.19(s，3H)，2.34(s，2H)，3.08(d，J＝10.8Hz，2H)，3.20(d，J＝11.2Hz，2H)，3.48(d，J＝4.2Hz，1H)，4.41(p，J＝6.6Hz，1H)，5.97(d，J＝4.5Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.39(t，J＝7.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56-7.64(m，1H)。MS(ES+)m/z 508.9[M+H]。
实施例6
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001421
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，70mg，0.3mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-(2-氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-7，147.5mg，0.6mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001422
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，29.2mg，0.06mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，50mg，0.06mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(120.4mg，1.2mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(86.6mg，62％)。HPLC纯度97.59％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝6.6Hz，7H)，1.83-1.87(m，2H)，2.19(s，3H)，2.34(s，2H)，3.08(d，J＝10.8Hz，2H)，3.19(d，J＝8.8Hz，2H)，3.48(d，J＝4.2Hz，1H)，4.45(p，J＝6.5Hz，1H)，5.95(d，J＝4.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.49(t，J＝7.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z442.8[M+H]。
实施例7
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001431
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，60mg，0.2mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-8，196.8mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001432
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，25mg，0.05mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，42.9mg，0.05mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(103.2mg，1.0mmol)。将反应混合物在110℃搅拌14h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为无色粘性固体(88.5mg，65％)。HPLC纯度95.85％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41-1.43(d，J＝7.6Hz，2H)，1.87(d，J＝9.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.36(s，2H)，3.09(d，J＝10.9Hz，2H)，3.20(d，J＝9.4Hz，2H)，3.51(d，J＝3.7Hz，1H)，4.42(dt，J＝10.8，5.4Hz，1H)，5.98(d，J＝3.9Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.44(s，4H)。MS(ES+)m/z509.2[M+H]。
实施例8
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001441
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，60mg，0.2mmol)和3-溴-5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-8，161.3mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001442
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，25mg，0.05mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，42.9mg，0.05mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(103.2mg，1.0mmol)。将反应混合物在110℃搅拌14h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(30mg，25％)。HPLC纯度96.42％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41-1.43(d，J＝7.8Hz，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.19(s，3H)，2.36(s，2H)，3.09(d，J＝11.3Hz，2H)，3.20(d，J＝9.6Hz，2H)，3.50(d，J＝3.5Hz，1H)，4.42(dt，J＝13.1，5.9Hz，1H)，5.94(d，J＝4.3Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.25(t，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.38(m，2H)。MS(ES+)m/z 443.2[M+H]。
实施例9
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001451
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，60mg，0.2mmol)和3-溴-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-10，197.9mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001452
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，25mg，0.05mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，42.9mg，0.05mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(103.2mg，1.0mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(80mg，58％)。HPLC纯度93.48％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.43-1.45(d，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.19(s，3H)，2.38(s，2H)，3.10(d，J＝10.7Hz，2H)，3.21(dd，J＝11.3，2.8Hz，2H)，3.52(d，J＝4.3Hz，1H)，4.45(p，J＝6.7Hz，1H)，6.04(d，J＝4.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝10.8Hz，2H)。MS(ES+)m/z 510.8[M+H]。
实施例10
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001461
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，60mg，0.2mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-11，188.2mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001462
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，25mg，0.05mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，42.9mg，0.05mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(103.2mg，1.0mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为无色粘性固体(50mg，38％)。HPLC纯度98.25％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.42-1.44(d，J＝7.7Hz，2H)，1.84-1.92(m，2H)，2.19(s，3H)，2.37(s，2H)，3.09(d，J＝11.0Hz，2H)，3.21(d，J＝8.8Hz，2H)，3.51(d，J＝4.1Hz，1H)，4.45(dt，J＝12.9，6.3Hz，1H)，5.99(d，J＝4.3Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.60-7.71(m，3H)，7.79(s，1H)。MS(ES+)m/z 492.8[M+H]。
实施例11
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001471
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，60mg，0.2mmol)和3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-14，171mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001472
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，25mg，0.05mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，42.9mg，0.05mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(103.2mg，1.0mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(80mg，65％)。HPLC纯度96.62％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.43-1.45(d，J＝7.6Hz，2H)，1.89(d，J＝9.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.38(s，2H)，3.10(d，J＝11.0Hz，2H)，3.21(d，J＝9.4Hz，2H)，3.52(d，J＝4.3Hz，1H)，4.41(dt，J＝13.1，6.3Hz，1H)，6.02(d，J＝4.3Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.18(dd，J＝26.0，8.1Hz，3H)。MS(ES+)m/z 460.8[M+H]。
实施例12
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001481
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，50mg，0.2mmol)和3-溴-5-(4-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-15，161.3mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001482
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，20mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35.7mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(103.2mg，1.0mmol)。将反应混合物在110℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(40mg，36％)。HPLC纯度99.30％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.43(d，J＝7.6Hz，2H)，1.89(d，J＝10.4Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.37(s，2H)，3.10(d，J＝10.5Hz，2H)，3.19-3.23(m，5H)，4.43(dt，J＝13.0，6.3Hz，1H)，6.03-6.08(m，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)。MS(ES+)m/z 502.9[M+H]。
实施例13
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001491
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-96，50mg，0.2mmol)和3-溴-5-(3-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-16，161.3mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001492
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，20mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(103.2mg，1.0mmol)。将反应混合物在1]0℃搅拌12h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(35mg，31％)。HPLC纯度98.35％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.43(d，J＝7.5Hz，2H)，1.88(d，J＝10.7Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.38(s，2H)，3.10(d，J＝10.8Hz，2H)，3.20(d，J＝11.4Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.51(d，J＝3.9Hz，1H)，4.45(dt，J＝11.8，6.1Hz，1H)，6.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.93(s，1H)。MS(ES+)m/z 502.9[M+H]。
实施例14
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001501
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-99，60mg，0.3mmol)和3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-5，122.1mg，0.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001502
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，20mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35.3mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(84.9mg，0.9mmol)。将反应混合物在120℃搅拌8h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 50∶50 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(68mg，55％)。HPLC纯度98.69％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41(s，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.44(s，2H)，3.00(d，J＝11.3Hz，2H)，3.52(d，J＝3.6Hz，1H)，3.74(d，J＝11.5Hz，2H)，4.45(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，6.01(d，J＝4.2Hz，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.09(s，1H)，7.61(t，J＝9.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.3，2.7Hz，1H)，8.24(d，J＝5.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z559.2[M+H]。
实施例15
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001511
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-99，60mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-14，105.5mg，0.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001512
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，20mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35.3mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(84.9mg，0.9mmol)。将反应混合物在120℃搅拌8h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(66mg，59％)。HPLC纯度96.42％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.26-1.39(m，6H)，1.41(d，J＝7.8Hz，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.45(s，2H)，3.01(d，J＝11.3Hz，2H)，3.54(d，J＝3.0Hz，1H)，3.74(d，J＝9.8Hz，2H)，4.39-4.45(m，1H)，6.04(d，J＝3.8Hz，1H)，6.94(d，J＝4.0Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.12-7.25(m，3H)，8.23(d，J＝5.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 509.1[M+H]。
实施例16
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-[三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001521
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(2-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-13，113mg，332μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001523
烷(2.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-99，60mg，221μmol)、叔丁醇钠(85mg，885μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，21.7mg，44.2μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35.3mg，44.2μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在120℃加热16h。之后，加入二氯甲烷(10mL)并将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至90∶10 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(55mg，47％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.31min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.57-1.64(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，2.49-2.57(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.66(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.73(d，J＝5.7Hz，1H)，4.01(d，J＝5.8Hz，1H)，4.55(q，J＝8.2Hz，2H)，6.70(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16-7.30(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)，8.33(d，J＝6.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 531.3[M+H]。
实施例17
(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001522
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-99，60mg，0.3mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-11，116.2mg，0.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001532
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，20.6mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35.3mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(84.9mg，0.9mmol)。将反应混合物在120℃搅拌8h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(47.5mg，40％)。HPLC纯度98.19％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41(s，1H)，1.87(dd，J＝8.8，4.2Hz，2H)，2.42-2.48(m，2H)，3.00(d，J＝11.5Hz，2H)，3.53(d，J＝3.6Hz，1H)，3.74(d，J＝12.7Hz，2H)，4.46(dt，J＝13.3，6.5Hz，1H)，6.02(d，J＝3.8Hz，1H)，6.94(d，J＝6.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.65(q，J＝9.8，7.5Hz，3H)，7.79(s，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 541.2[M+H]。
实施例18
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001531
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-99，60mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3，99.5mg，0.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001533
烷(2mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，35.3mg，0.04mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，20.6mg，0.04mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(84.9mg，0.9mmol)。将反应混合物在120℃搅拌8h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 40∶60 v/v洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(24mg，22％)。HPLC纯度95.31％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.40(d，J＝7.9Hz，2H)，1.87-1.89(m，2H)，2.45(s，2H)，3.00(d，J＝11.1Hz，2H)，3.54(d，J＝4.2Hz，1H)，3.74(d，J＝9.3Hz，2H)，4.42(p，J＝6.8Hz，1H)，5.99(d，J＝4.3Hz，1H)，6.94(d，J＝6.2Hz，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.28(d，J＝10.2Hz，1H)，7.47(q，J＝8.3Hz，1H)，8.23(d，J＝5.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z491.1[M+H]。
实施例19
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001542
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001541
向(1R，5S，8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-23，250mg，0.6mmol)和N-羟基乙脒(42.2mg，0.6mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(32.5mg，0.2mmol)和固体ZnCl2(23mg，0.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 30∶70 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg，35％)。HPLC纯度98.39％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝5.7Hz，6H)，1.85(dd，J＝9.2，3.1Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.31-2.37(m，2H)，2.41-2.47(m，1H)，3.23-3.31(m，2H)，3.52(d，J＝3.7Hz，1H)，3.65-3.73(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，5.97-6.03(m，1H)，7.56-7.66(m，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.90(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
实施例20
(1R，5S，8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001552
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001551
向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-26，150mg，0.3mmol)和N-羟基乙脒(25.5mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(19.6mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(14mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 30∶70 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg，30％)。HPLC纯度99.59％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.23-1.32(m，2H)，1.36(dd，J＝19.5，6.8Hz，6H)，1.80-1.89(m，2H)，2.32(s，3H)，3.26(d，J＝12.4Hz，2H)，3.50(d，J＝3.9Hz，1H)，3.65-3.73(m，2H)，4.37-4.46(m，1H)，5.96(d，J＝4.2Hz，1H)，7.39(t，J＝6.9Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 494.2[M+H]。
实施例21
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001563
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001561
向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-30，150mg，0.3mmol)和N-羟基乙脒(25.5mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(19.6mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(14mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 30∶70 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色粘性固体(50mg，30％)。HPLC纯度9670％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36(d，J＝6.0Hz，6H)，1.84-1.91(m，1H)，2.09(s，3H)，2.34(s，2H)，3.21-3.28(m，4H)，3.53(s，1H)，3.69(d，J＝10.8Hz，2H)，4.39-4.47(m，1H)，5.99(d，J＝4.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 494.2[M+H]。
实施例22
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001564
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001562
向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-33，150mg，0.3mmol)和N-羟基乙脒(25.5mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(19.6mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(14mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 30∶70 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色粘性固体(100mg，59％)。HPLC纯度98.56％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36(d，J＝6.5Hz，6H)，1.80-1.90(m，2H)，2.09(s，3H)，2.33(s，2H)，3.25-3.28(m，3H)，3.52(s，1H)，3.69(d，J＝11.5Hz，2H)，4.39-4.45(m，1H)，5.98(d，J＝4.4Hz，1H)，7.44(s，4H)。MS(ES+)m/z 494.2[M+H]。
实施例23
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001572
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001571
向(1R，5S，8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-36，100mg，0.3mmol)和N-羟基乙脒(20mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(15.4mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(11mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷30∶70 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg，43％)。HPLC纯度99.85％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.83-1.91(m，2H)，2.09(s，3H)，2.35(s，2H)，3.26-3.29(m，3H)，3.54(d，J＝4.8Hz，1H)，3.70(d，J＝9.8Hz，2H)，4.41(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，5.98(d，J＝4.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.28(dt，J＝10.1，2.3Hz，1H)，7.47(q，J＝8.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z428.3[M+H]。
实施例24
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001582
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001581
向(1R，5S，8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-39，150mg，0.4mmol)和N-羟基乙脒(26.4mg，0.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(20.4mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(14mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷 30∶70 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(70mg，41％)。HPLC纯度95.14％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38(d，J＝6.5Hz，6H)，1.86(d，J＝10.6Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.35(s，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.53(d，J＝3.6Hz，1H)，3.65-3.74(m，2H)，4.42-4.48(m，1H)，6.00(d，J＝4.4Hz，1H)，7.58-7.71(m，3H)，7.79(s，1H)。MS(ES+)m/z 478.2[M+H]。
实施例25
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001591
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-40，113mg，332μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001593
烷(2.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-99，60mg，221μmol)、叔丁醇钠(85mg，885μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，21.7mg，44.2μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35.3mg，44.2μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在120℃加热22h。之后，加入二氯甲烷(10mL)并将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至2∶1 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(58mg，49％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.34min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.58-1.67(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.67(dd，J＝3.1，11.8Hz，2H)，3.75(d，J＝6.1Hz，1H)，4.04(d，J＝5.8Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.70(dd，J＝2.6，6.0Hz，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.33-7.44(m，1H)，8.33(d，J＝6.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 531.2[M+H]。
实施例26
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001594
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001592
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-40，98mg，288μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001602
烷(2.5mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001603
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，50mg，240μmol)、叔丁醇钠(92.3mg，960μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，23.6mg，48μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，38.4mg，48μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在130℃加热24h。之后，加入二氯甲烷(10mL)并将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至1∶1 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mmx 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(20.8mg，18％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.12min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.61-1.70(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，2.40-2.45(m，2H)，3.24-3.31(m，2H)，3.69(d，J＝5.8Hz，1H)，3.70-3.77(m，2H)，4.00(d，J＝6.1Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.99(dddd，J＝0.9，2.3，5.8，8.3Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.34-7.43(m，1H)。MS(ES+)m/z468.3[M+H]。
实施例27
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001601
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-42，90.3mg，332μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001604
烷(2.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-99，60mg，221μmol)、叔丁醇钠(85mg，885μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，21.7mg，44.2μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，35.3mg，44.2μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在120℃加热16h。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至2∶1v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(65.2mg，64％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.28min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.58-1.66(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，3.13-3.20(m，2H)，3.64(s，3H)，3.67(dd，J＝2.8，11.7Hz，2H)，3.75(d，J＝6.3Hz，1H)，3.96(d，J＝6.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.32-7.41(m，1H)，8.33(d，J＝6.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 463.3[M+H]。
实施例28
(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001611
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-43，42.9mg，126μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001612
烷(2.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-123，20mg，84.1μmol)、叔丁醇钠(32.3mg，337μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，8.3mg，17μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，13.4mg，17μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在120℃加热18h。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至80∶20 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(21mg，49％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.23min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.65(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，3.60(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.71(d，J＝6.1Hz，1H)，3.93(d，J＝6.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，6.1Hz，1H)，6.58-6.62(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，8.01(d，J＝6.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 497.2[M+H]。
实施例29
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001622
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001621
在2mL烧瓶中，将(1R，5S，8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-131，21.2mg，51.7μmol)溶解在乙醇(0.5mL)中并加入N-羟基乙酰胺(4.7mg，62μmol)，接着加入仔细干燥的氯化锌(8.6mg，62μmol)在乙醇(250μL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。然后，加入浓盐酸(12.9μL)并将混合物在65℃搅拌5h。在冷却之后，将其在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至1∶1 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(18.1mg，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.57-1.67(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.22(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，3.72(d，J＝6.1Hz，1H)，3.89(dd，J＝3.4，12.9Hz，2H)，3.99(d，J＝5.8Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.95-7.03(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.34-7.43(m，1H)。MS(ES+)m/z 468.3[M+H]。
实施例30
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001632
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001631
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-44，130mg，319μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001633
烷(4.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001634
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，50mg，240μmol)、叔丁醇钠(92.3mg，960μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，23.6mg，48μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，38.4mg，48μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在130℃加热20h。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，20g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至80∶20v/v)纯化，得到标题化合物，为无色非结晶固体(4mg，3％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.24min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.62-1.71(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，2.39-2.45(m，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.68(d，J＝5.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝3.2，12.5Hz，2H)，3.99(d，J＝6.1Hz，1H)，4.53(q，J＝8.2Hz，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.58-7.62(m，1H)。MS(ES+)m/z 536.3[M+H]。
实施例31
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001642
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001641
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-44，50.9mg，125μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001643
烷(2mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001644
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，20mg，96μmol)、叔丁醇钠(19.4mg，192μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，11.5mg，15.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(8.2mg，7.7μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，将冻干粉末从碳酸氢钠的饱和水溶液(1mL)用二氯甲烷(4x5mL)萃取，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫(16mg，31％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.31min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.58-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.22(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，3.71(d，J＝5.8Hz，1H)，3.89(dd，J＝3.4，12.9Hz，2H)，3.97(d，J＝5.8Hz，1H)，4.53(q，J＝8.1Hz，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.60(dd，J＝3.0，5.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 536.3[M+H]。
实施例32
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001651
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-43，105mg，309μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001653
烷(5.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，45mg，206μmol)、叔丁醇钠(105mg，825μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，20.3mg，41.2μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，32.9mg，41.2μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在145℃加热18h。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至80∶20v/v)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(25mg，25％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.48-1.60(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.65(s，3H)，3.74(d，J＝6.1Hz，1H)，3.93(d，J＝6.3Hz，1H)，4.04-4.21(m，2H)，6.34(s，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.59(dd，J＝2.9，5.5Hz，1H)，8.50(s，1H)。MS(ES+)m/z 478.3[M+H]。
实施例33
(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001652
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-40，46.5mg，137μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001662
烷(3mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-123，25mg，105μmol)、叔丁醇钠(21.3mg，210μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，12.6mg，16.8μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9mg，8.4μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(硅胶，50g，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，梯度为100∶0至2∶1v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(20.2mg，39％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.65(m，2H)，1.84-1.93(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，3.60(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.73(d，J＝5.8Hz，1H)，4.03(d，J＝5.8Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.53(dd，J＝2.4，6.1Hz，1H)，6.61(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95-7.03(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.34-7.44(m，1H)，8.01(d，J＝6.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 497.3，499.3[M+H，Cl同位素]。
实施例34
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001661
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-44，72.9mg，179μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001663
烷(3.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，30mg，137μmol)、叔丁醇钠(27.8mg，275μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，16.4mg，22μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.7mg，11μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至1∶2v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus TriartC18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(13.8mg，18％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.07min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.64(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.05-3.12(m，2H)，3.74(d，J＝6.1Hz，1H)，4.00(d，J＝6.1Hz，1H)，4.06-4.20(m，2H)，4.53(q，J＝8.2Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，8.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 546.7[M+H]。
实施例35
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001672
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001671
在8mL微波瓶中，将3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-43，63.7mg，187μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001673
烷(3.0mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001674
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，30mg，144μmol)、叔丁醇钠(29.1mg，288μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，17.2mg，23μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(12.3mg，11.5μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物通过硅胶塞过滤(用二氯甲烷/甲醇1∶1v/v洗脱)并且通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，接着冷冻干燥，得到标题化合物，为褐色固体(12mg，18％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.18min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.68(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)，2.22(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，3.65(s，3H)，3.70(d，J＝6.1Hz，1H)，3.85-3.93(m，3H)，7.22(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.58(dd，J＝3.1，5.5Hz，1H)。MS(ES+)m/z 468.3[M+H]。
实施例36
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001682
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001681
在20mL微波瓶中，将3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-45，282mg，792μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001683
烷(8mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001684
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，150mg，720μmol)、叔丁醇钠(146mg，1.44mmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，86.2mg，115μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(61.5mg，57.6μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物通过硅胶塞过滤(首先用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v以除去杂质，然后用二氯甲烷/甲醇9∶1v/v洗脱)，然后通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(78mg，22％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60-1.70(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.39(s，3H)，2.39-2.45(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.69(d，J＝6.2Hz，1H)，3.73(dd，J＝3.4，12.5Hz，2H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，7.20(ddd，J＝1.2，2.4，8.2Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)。MS(ES+)m/z 484.2，486.1[M+H，Cl同位素]。
实施例37
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001692
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001691
在8mL微波瓶中，将3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-46，112mg，288μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001693
烷(2.5mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001694
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，50mg，240μmol)、叔丁醇钠(92.3mg，960μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，23.6mg，48μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，38.4mg，48μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在130℃加热15h。之后，将混合物在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至2∶1v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(9mg，7％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.27min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60-1.70(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.69(d，J＝6.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝3.2，12.5Hz，2H)，4.01(d，J＝6.1Hz，1H)，4.54(q，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(ES+)m/z 518.3[M+H]。
实施例38
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001702
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001701
在8mL微波瓶中，将3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-47，117mg，288μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001703
烷(2.5mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001704
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，50mg，240μmol)、叔丁醇钠(92.3mg，960μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，23.6mg，48μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，38.4mg，48μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在130℃加热15h。之后，将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至2∶1v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(10mg，8％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.25min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60-1.70(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)，2.39(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.69(d，J＝6.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝3.2，12.5Hz，2H)，4.02(d，J＝5.8Hz，1H)，4.53(q，J＝8.2Hz，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.45(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 534.3[M+H]。
实施例39
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001712
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001711
在8mL微波瓶中，将3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-48，112mg，288μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001713
烷(2.5mL)中，并依次加入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001714
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，50mg，240μmol)、叔丁醇钠(92.3mg，960μmol)、[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，23.6mg，48μmol)和(SP-4-4)-[2-[2-(氨基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二环己基[3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]膦-κP]钯(“Brettphos-环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，38.4mg，48μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在油浴中在130℃加热15h。之后，将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，在真空中浓缩。将所得的粗产物直接通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至2∶1v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(13mg，11％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.22min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60-1.70(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，2.39-2.45(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.69(d，J＝6.2Hz，1H)，3.73(dd，J＝3.2，12.5Hz，2H)，4.02(d，J＝6.1Hz，1H)，4.54(q，J＝8.2Hz，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.59-7.62(m，1H)。MS(ES+)m/z518.3[M+H]。
实施例40
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001715
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001721
向(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-52，350mg，0.8mmol)和N-羟基乙脒(59.1mg，0.8mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(45.6mg，0.2mmol)和固体ZnCl2(32.6mg，0.2mmol)。将反应混合物在80℃加热5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷30∶70v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(220mg，56％)。HPLC纯度97.40％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.23-1.34(m，2H)，1.40(d，J＝6.5Hz，6H)，1.84(d，J＝10.6Hz，2H)，2.08(s，3H)，2.32(s，2H)，3.26(d，J＝12.0Hz，2H)，3.50(d，J＝3.7Hz，1H)，3.68(d，J＝10.5Hz，2H)，4.47(dt，J＝12.0，6.1Hz，1H)，6.01(d，J＝4.1Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝6.6Hz，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 495.8[M+H]。
实施例41
(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001723
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001722
向(1R，5S，8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-56，200mg，0.5mmol)和N-羟基乙脒(33.8mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(26mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(18.6mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃加热5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷30∶70v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(80mg，35％)。HPLC纯度99.26％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.23-1.34(m，2H)，1.40(d，J＝6.5Hz，6H)，1.80-1.87(m，1H)，2.08(s，3H)，2.32(s，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.50(d，J＝4.5Hz，1H)，3.63-3.72(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，6.01(d，J＝4.1Hz，1H)，7.63-7.72(m，1H)，7.74(ddd，J＝6.6，5.2，3.7Hz，1H)，8.08-8.15(m，1H)。MS(ES+)m/z 496.0[M+H]。
实施例42
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001732
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001731
向(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-60，250mg，0.6mmol)和N-羟基乙脒(42.2mg，0.6mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(32.5mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(23.2mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃加热5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用EtOAc/正己烷30∶70v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(100mg，34％)。HPLC纯度95.06％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝6.3Hz，6H)，1.86(s，2H)，2.09(s，3H)，2.35(s，2H)，3.14-3.29(m，2H)，3.53(d，J＝3.0Hz，1H)，3.70(d，J＝11.0Hz，2H)，4.41(dd，J＝13.5，6.5Hz，1H)，6.02(d，J＝4.2Hz，1H)，7.30(d，J＝10.5Hz，1H)，7.61-7.72(m，2H)。MS(ES+)m/z 511.8[M+H]。
实施例43
((1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001741
在20mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，60mg，275μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001742
烷(6mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-40，122mg，357μmol)、叔丁醇钠(55.6mg，550μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，32.9mg，44μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(23.5mg，22μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至2∶1v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(10mg，8％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60-1.70(m，2H)，1.74-1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.75(d，J＝6.1Hz，1H)，4.03(d，J＝6.1Hz，1H)，4.06-4.20(m，2H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.34(s，1H)，6.95-7.02(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.34-7.43(m，1H)，8.50(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 478.3[M+H]。
实施例44
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001752
二唑-5-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001751
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001753
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，50mg，240μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001754
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-48，122mg，312μmol)、叔丁醇钠(48.6mg，480μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，28.7mg，38.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(20.5mg，19.2μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-ActusTriart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(24mg，19％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.29min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.57-1.68(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，2.22(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.29-3.38(m，2H)，3.68-3.74(m，1H)，3.89(dd，J＝2.6，12.9Hz，2H)，4.00(d，J＝5.6Hz，1H)，4.54(q，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.58(m，3H)，7.59-7.63(m，1H)。MS(ES+)m/z518.3[M+H]。
实施例45
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001755
二唑-5-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001761
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001762
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，50mg，240μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001763
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-46，122mg，312μmol)、叔丁醇钠(48.6mg，480μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，28.7mg，38.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(20.5mg，19.2μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(10mg，8％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.30min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.58-1.67(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.22(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，3.72(d，J＝6.1Hz，1H)，3.89(dd，J＝3.4，12.9Hz，2H)，3.99(d，J＝5.8Hz，1H)，4.54(q，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(ES+)m/z 518.3[M+H]。
实施例46
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001771
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，60mg，275μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001773
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，103mg，357μmol)、叔丁醇钠(55.6mg，550μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，32.9mg，44μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(23.5mg，22μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(43mg，37％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.90min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.60(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.06-3.13(m，2H)，3.64(s，3H)，3.75(d，J＝6.1Hz，1H)，3.94(d，J＝6.3Hz，1H)，4.05-4.21(m，2H)，6.34(s，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 426.2，428.2[M+H，Cl同位素]。
实施例47
(1R，5S，8s)-N-(1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001772
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，60mg，275μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001782
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-62，102mg，302μmol)、叔丁醇钠(55.6mg，550μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，32.9mg，44μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(23.5mg，22μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(39mg，30％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.94min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.59(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43-2.51(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.65(s，3H)，3.75(d，J＝6.3Hz，1H)，3.94(d，J＝6.3Hz，1H)，4.05-4.21(m，2H)，6.34(s，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.43(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，8.51(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 476.3[M+H]。
实施例48
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001783
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001781
在螺口瓶中，向(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-32，90mg，0.2mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.1mL，0.9mmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001792
二唑(71mg，0.4mmol)，并将此混合物在130℃搅拌6h。在起始物料完全消耗之后，如通过TLC监测的，将溶剂蒸发得到粗制品，将其通过柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷70∶30v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为无色液体(90mg，83％)。HPLC纯度98.20％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.35-1.41(m，8H)，1.84-1.87(m，2H)，2.30(s，3H)，2.33(br s，2H)，3.15(d，J＝11.6Hz，2H)，3.48-3.54(m，3H)，4.40-4.43(m，1H)，5.95(d，J＝4.6Hz，1H)，7.43(s，4H)。MS(ES+)m/z 493.9[M+H]。
实施例49
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001793
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001791
在螺口瓶中，向(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-38，170mg，0.4mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.2mL，1.7mmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001794
二唑(140.1mg，0.9mmol)，并将此混合物在130℃搅拌6h。在起始物料完全消耗之后，如通过TLC监测的，将溶剂蒸发得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷65∶35v/v洗脱)纯化，得到标题化合物末，为白色固体(175mg，85％)。HPLC纯度98.17％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.36-1.40(m，7H)，1.85(br s，2H)，2.30(s，3H)，2.34(br s，2H)，3.15(d，J＝11.5Hz，2H)，3.50-3.53(m，3H)，4.43-4.46(m，3H)，5.99(s，1H)，7.62-7.68(m，3H)，7.79(s，1H)。MS(ES+)m/z 477.8[M+H]。
实施例50
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001795
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001801
在螺口瓶中，向(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-22，90mg，0.2mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中，加入Et3N(0.1mL，0.9mmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001803
二唑(71mg，0.4mmol)，并将此混合物在130℃搅拌6h。在起始物料完全消耗之后，如通过TLC监测的，将溶剂蒸发得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷70∶30v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(75mg，70％)。HPLC纯度97.39％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.38-1.40(m，2H)，1.84-1.86(m，2H)，2.30-2.34(m，5H)，3.15(d，J＝11.5Hz，2H)，3.47-3.54(m，3H)，4.42-4.46(m，1H)，5.98(d，J＝4.3Hz，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.74-7.77(m，1H)，7.88-7.91(m，1H)。MS(ES+)m/z 495.9[M+H]。
实施例51
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001804
二唑-5-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001802
向(1R，5S，8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-66，150mg，0.3mmol)和N-羟基乙脒(25mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸(19.7mg，0.1mmol)和固体ZnCl2(14.1mg，0.1mmol)。将反应混合物在80℃加热5h的时间。然后，加入冰水并将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩，得到粗制品，将粗制品通过柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷30∶70v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(48mg，28％)。HPLC纯度94.10％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝6.5Hz，6H)，1.83-1.90(m，1H)，2.09(s，3H)，2.35(s，2H)，2.41(s，3H)，3.27(m，2H)，3.52(d，J＝3.1Hz，1H)，3.65-3.73(m，2H)，4.44(dt，J＝13.5，7.2Hz，1H)，6.00(d，J＝4.3Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.48(s，1H)，7.56(s，1H)。MS(ES+)m/z 491.8[M+H]。
实施例52
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001812
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001811
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001814
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，72mg，346μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001813
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-68，155mg，380μmol)、叔丁醇钠(69.9mg，691μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，41.4mg，55.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(29.5mg，27.7μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯洗脱以除去杂质，然后用二氯甲烷/甲醇9∶1v/v洗脱)纯化，接着通过另一个柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(9mg，5％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.61-1.70(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.39(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，3.68(d，J＝6.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝3.3，12.4Hz，2H)，4.00(d，J＝6.1Hz，1H)，4.56(t，J＝13.5Hz，2H)，7.17-7.28(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)。MS(ES+)m/z 534.2，536.2[M+H，Cl同位素]。
实施例53
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001822
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001821
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001823
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，60mg，0.3mmol)和3-溴-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-53，137.9mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001824
烷(1.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，33mg，0.04mmol)。将反应混合物用氩气脱气。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，24mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(55mg，0.5mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过combi-急骤柱色谱(氨基改性硅胶，用EtOAc/正己烷30∶70v/v洗脱)纯化两次，接着通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(20mg，14％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.47(d，J＝6.7Hz，6H)，1.57(d，J＝8.2Hz，2H)，1.90-1.97(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42(s，2H)，3.26(s，1H)，3.34(s，1H)，3.64(s，2H)，3.67(d，J＝2.9Hz，1H)，4.51-4.58(m，1H)，7.49(t，J＝9.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.89(dd，J＝7.1，1.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
实施例54
(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001832
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001831
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001833
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，70mg，0.3mmol)和3-溴-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-49，160mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001834
烷(1.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，38mg，0.05mmol)。将反应混合物用氩气脱气。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，28mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(64.5mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至100∶0)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(24.1mg，14％)。HPLC纯度99.38％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，1.81-1.86(m，1H)，2.30-2.31(m，5H)，3.14(d，J＝11.7Hz，2H)，3.45-3.53(m，3H)，4.47(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，6.00(d，J＝4.6Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71(t，J＝6.9Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
实施例55
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001835
二唑-2-基)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001841
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001843
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，60mg，0.3mmol)和3-溴-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-70，136.4mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001844
烷(1.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，33mg，0.05mmol)。将反应混合物用氩气脱气。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，24mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(55.5mg，0.6mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(40.1mg，28％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.38-1.40(m，2H)，1.86(dd，J＝7.6，3.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.34(s，2H)，2.43(s，3H)，3.15(d，J＝11.4Hz，2H)，3.50(dd，J＝16.3，6.7Hz，3H)，4.40-4.47(m，1H)，5.96(d，J＝4.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.7Hz，2H)，7.68(s，1H)。MS(ES+)m/z 492.1[M+H]。
实施例56
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001845
二唑-2-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001842
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001852
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，60mg，0.3mmol)和3-溴-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-63，136.4mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001853
烷(1.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，33mg，0.05mmol)。将反应混合物用氩气脱气。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，24mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(55.5mg，0.6mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(11.8mg，8％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.44(d，J＝6.7Hz，6H)，1.58(d，J＝8.1Hz，2H)，1.93-1.98(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44(s，5H)，3.30(s，2H)，3.64-3.67(m，3H)，4.51(p，J＝6.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.37(s，1H)，7.39(s，1H)。
实施例57
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001854
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001851
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001855
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，40mg，0.2mmol)和3-溴-5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-72，95.4mg，0.3mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001856
烷(1.0mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，21.8mg，0.03mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，16mg，0.01mmol)和叔丁醇钠(36.8mg，0.4mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(YMC TriartC18 5μ100x30mm，流量30mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至100∶0)方法纯化，得到褐色固体(6.2mg，6％)。1H NMR(MeOD，300MHz)：1.45(d，J＝6.7Hz，6H)，1.53(d，J＝8.2Hz，2H)，1.92-1.97(m，2H)，2.16(s，3H)，2.34(d，J＝2.1Hz，3H)，2.43(s，2H)，3.34(s，1H)，3.37(s，1H)，3.67(s，1H)，3.82(dd，J＝12.8，3.1Hz，2H)，4.52(p，J＝6.7Hz，1H)，7.49(d，J＝5.5Hz，2H)。MS(ES+)m/z 510.1[M+H]。
实施例58
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001862
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001861
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001863
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，60mg，0.3mmol)和3-溴-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-69，144mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001864
烷(2.0mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，32.7mg，0.04mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，23.8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(55.3mg，0.6mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(YMC TriartC18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至100∶0)方法纯化，得到标题化合物，为褐色固体(9mg，6％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.45(d，J＝6.7Hz，6H)，1.53(d，J＝8.2Hz，2H)，1.94-1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，2.45(s，2H)，3.36(d，J＝12.0Hz，2H)，3.69(s，1H)，3.82(dd，J＝12.8，3.0Hz，2H)，4.53(p，J＝6.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)，7.72(s，1H)。MS(ES+)m/z 512.3[M+H]。
实施例59
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001872
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001871
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001873
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，24mg，115μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001874
烷(2mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-45，41.1mg，115μmol)、叔丁醇钠(23.3mg，230μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，13.8mg，18.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.8mg，9.2μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至1∶2v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(14mg，25％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.31min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.58-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.22(s，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.72(d，J＝6.0Hz，1H)，3.89(dd，J＝3.4，12.9Hz，2H)，3.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)。MS(ES+)m/z 484.2，486.2[M+H，Cl同位素]。
实施例60
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001882
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001881
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001883
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，80mg，0.4mmol)和3-溴-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-70，182mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001884
烷(2.0mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，43.7mg，0.06mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，31.8mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(73.7mg，0.8mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(YMC TriartC18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至100∶0)方法纯化，得到褐色固体(4mg，4％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.44(d，J＝6.7Hz，6H)，1.53(d，J＝8.2Hz，2H)，1.94(dd，J＝8.4，2.7Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.43(s，2H)，2.47(s，3H)，3.34(s，1H)，3.37(s，1H)，3.68(s，1H)，3.80(d，J＝2.9Hz，1H)，3.83(d，J＝2.9Hz，1H)，4.51(p，J＝6.7Hz，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 492.2[M+H]。
实施例61
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001885
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001891
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001893
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，80mg，0.4mmol)和3-溴-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-71，192mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001894
烷(2.0mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，43.7mg，0.06mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，31.8mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(73.7mg，0.8mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将其通过反相制备型HPLC(Xbridge C18 5μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为40∶60至100∶0)方法纯化，得到褐色固体(25mg，12％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.44(d，J＝6.7Hz，6H)，1.53(d，J＝8.2Hz，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.15(s，3H)，2.44(s，2H)，3.35(d，J＝12.3Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.81(dd，J＝12.7，2.9Hz，2H)，4.52(p，J＝6.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 512.1[M+H]。
实施例62
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001895
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001892
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001902
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，100mg，0.5mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-74，270.8mg，0.6mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001903
烷(2.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS312959-24-3，54.6mg，0.07mmol)。将反应混合物用氩气脱气。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，40mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(92mg，0.9mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色固体(37.6mg，14％)。HPLC纯度98.96％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.45(d，J＝6.7Hz，6H)，1.58(d，J＝8.1Hz，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44(s，2H)，3.27(s，1H)，3.34(s，1H)，3.64-3.68(m，3H)，4.53(p，J＝6.8Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，l H)，7.68(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 562.1[M+H]。
实施例63
(1R，5S，8s)-N-{5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001904
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001901
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550001905
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，80mg，0.4mmol)和5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-73，208.8mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001906
烷(2.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，43.7mg，0.06mmol)。将反应混合物用氩气脱气。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，31.8mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(73.8mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(Sunfire C18 10μ150x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色固体(25mg，12％)。HPLC纯度94.62％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.46(d，J＝6.7Hz，6H)，1.58(d，J＝8.1Hz，2H)，1.94-1.98(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45(s，2H)，3.27(s，1H)，3.66(dd，J＝7.7，4.1Hz，3H)，4.57(p，J＝6.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.04(s，2H)。MS(ES+)m/z 546.1[M+H]。
实施例64
(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001912
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001911
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001913
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，80mg，0.4mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1，2，4-三唑(Int-74，216.7mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001914
烷(2.0mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，43.6mg，0.06mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，31.8mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(73.7mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将其通过反相制备型HPLC(XterraRP18 10μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为40∶60至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色固体(25mg，12％)。HPLC纯度93.01％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.45(d，J＝6.6Hz，6H)，1.48-1.55(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.15(s，3H)，2.43(br s，2H)，3.35(d，J＝12.4Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.81(dd，J＝2.9，12.6Hz，2H)，4.50-4.56(m，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.67(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 562.1[M+H]。
实施例65
(1R，5S，8s)(1R，5S，8s)-N-[5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001922
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001921
在微波管中，向(1R，5S，8s)(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001923
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，80mg，0.4mmol)和5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-73，208.7mg，0.5mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001924
烷(2.0mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，43.6mg，0.06mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，31.8mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(73.7mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将其通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为40∶60至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(13.3mg，6％)。HPLC纯度92.79％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.46(d，J＝6.6Hz，6H)，1.54(d，J＝5.8Hz，2H)，1.95-1.97(m，2H)，2.15(s，3H)，2.45(br s，2H)，3.35(d，J＝12.3Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.81(dd，J＝2.9，12.6Hz，2H)，4.53-4.59(m，1H)，7.86(s，1H)，8.03(s，1H)。MS(ES+)m/z 546.2[M+H]。
实施例66
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001932
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001931
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，50mg，209μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001933
烷(2mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，60.4mg，209μmol)、叔丁醇钠(42.3mg，440μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，23.8mg，33.5μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(17.3mg，16.8μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至60∶40v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(12.5mg，13％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.29min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.48-1.57(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.44-2.52(m，2H)，3.08-3.19(m，2H)，3.64(s，3H)，3.76(d，J＝6.0Hz，1H)，3.86-4.36(m，2H)，3.94(d，J＝6.2Hz，1H)，6.48(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，8.37(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 446.2，448.2[M+H，Cl同位素]。
实施例67
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001941
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-117，73.7mg，313μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001943
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，90.4mg，313μmol)、叔丁醇钠(63.4mg，626μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，37.5mg，50μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(26.7mg，25μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(68mg，49％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.97min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.70-1.90(m，4H)，2.40-2.45(m，2H)，2.45(s，3H)，3.03-3.09(m，2H)，3.57(dd，J＝3.8，12.1Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.66(d，J＝6.6Hz，1H)，3.95(d，J＝6.4Hz，1H)，6.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 443.2，445.2[M+H，Cl同位素]。
实施例68
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001942
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，74mg，317μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001952
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，91.5mg，317μmol)、叔丁醇钠(64.2mg，634μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，38mg，51μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(27mg，25μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热20min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，70g，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(61mg，44％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.93min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.57-1.65(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.44-2.52(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，3.59(dd，J＝3.4，11.9Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.70(d，J＝6.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.94(d，J＝6.2Hz，1H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.2，6.0Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 441.2，443.2[M+H，Cl同位素]。
实施例69
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001953
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001951
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001954
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，70mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-75，138mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001955
烷(0.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，38.2mg，0.05mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，27.8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(64.5mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将其通过反相制备型HPLC(Xterra RP18 10μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色粘性固体(21.5mg，14％)。HPLC纯度99.06％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.44(d，J＝6.7Hz，6H)，1.53(d，J＝8.2Hz，2H)，1.95(dd，J＝8.0，3.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.44(s，2H)，3.35(s，1H)，3.38(s，1H)，3.69(s，1H)，3.82(dd，J＝12.9，3.2Hz，2H)，4.49(p，J＝6.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.34(t，J＝2.1Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 444.1[M+H]。
实施例70
(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001961
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，140mg，0.6mmol)和3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑(Int-11，308.8mg，0.9mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001962
烷(5mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，94mg，0.1mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，54.8mg，0.1mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(225.8mg，2.3mmol)。将反应混合物在120℃搅拌5h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。所得的粗产物通过反相制备型HPLC(Xterra RP18 10μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化两次，得到标题化合物，为白色固体(18.9mg，6％)。HPLC纯度93.60％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.44-1.46(m，8H)，1.90-1.92(m，2H)，2.46(s，2H)，3.10(d，J＝11.7Hz，2H)，3.71(s，1H)，4.49-4.56(m，1H)，6.77(s，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.60-7.62(m，2H)，8.25(s，1H)。MS(ES+)m/z 508.2[M+H]。
实施例71
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001971
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-123，65mg，273μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001972
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，78.9mg，273μmol)、叔丁醇钠(55.3mg，547μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，32.7mg，43.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(23.3mg，21.9μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，70g，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至42∶58v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(38mg，31％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.23min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，3.60(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.72(d，J＝6.2Hz，1H)，3.95(d，J＝6.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 445.2，447.2[M+H，Cl同位素]。
实施例72
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001981
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-120，72mg，307μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550001982
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，88.7mg，307μmol)、叔丁醇钠(62.2mg，615μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，36.8mg，49.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(26.2mg，24.6μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至28∶72v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(59mg，43％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.21min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.61(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，3.64(s，3H)，3.73(d，J＝6.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.94(d，J＝6.4Hz，1H)，4.00-4.11(m，2H)，5.78(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，8.32(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 442.2，444.2[M+H，Cl同位素]。
实施例73
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001993
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001991
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001994
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，70mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-76，144mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550001995
烷(1.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，38.2mg，0.05mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，27.8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(64.5mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在70℃照射10min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(Xterra RP1810μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色粘性固体(25mg，16％)。HPLC纯度99.35％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.43(d，J＝6.7Hz，6H)，1.53(d，J＝8.2Hz，2H)，1.93-1.98(m，3H)，2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.44(s，2H)，3.34(s，1H)，3.37(d，J＝12.4Hz，2H)，3.69(s，1H)，3.82(dd，J＝12.7，3.0Hz，2H)，4.48(p，J＝6.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)。MS(ES+)m/z458.2[M+H]。
实施例74
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001996
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550001992
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550001997
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，70mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-77，144mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550002002
烷(1.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，38.2mg，0.05mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，27.8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(64.5mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在70℃照射10min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将其通过反相制备型HPLC(Xterra RP18 10μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(25.5mg，17％)。HPLC纯度98.69％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.47(d，J＝6.7Hz，6H)，1.52(d，J＝8.2Hz，2H)，1.90-1.94(m，2H)，2.15(s，3H)，2.31(s，3H)，2.41(s，2H)，3.35(d，J＝12.4Hz，2H)，3.66(s，1H)，3.81(dd，J＝12.8，3.2Hz，2H)，4.52(p，J＝6.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 458.2[M+H]。
实施例75
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550002003
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002001
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550002004
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，70mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-78，144mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550002005
烷(1.5mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，38.2mg，0.05mmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，27.8mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(64.5mg，0.7mmol)。将反应混合物在微波中在70℃照射10min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将其通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色粘性固体(16.3mg，11％)。HPLC纯度99.53％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.43(d，J＝6.7Hz，6H)，1.50-1.56(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.43(s，2H)，3.36(d，J＝12.4Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.81(dd，J＝12.7，3.0Hz，2H)，4.48(p，J＝6.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.31-7.33(m，2H)。MS(ES+)m/z 458.2[M+H]。
实施例76
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002011
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，57.9mg，243μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002012
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，70mg，243μmol)、叔丁醇钠(49.1mg，485μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，29mg，39μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(20.7mg，19.4μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至86∶14)，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至63∶37v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(47mg，43％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.14min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.64(s，3H)，3.76(d，J＝5.8Hz，1H)，3.95(d，J＝5.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 446.2，448.2[M+H，Cl同位素]。
实施例77
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002021
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，45mg，189μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002022
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-79，57mg，189μmol)、叔丁醇钠(38.1mg，377μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，22.6mg，30.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(16.1mg，15.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇90∶10v/v洗脱)，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(40mg，46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.36(d，J＝0.6Hz，3H)，2.53-2.60(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.62(s，3H)，3.76(d，J＝5.8Hz，1H)，3.95(d，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 460.2，462.1[M+H，Cl同位素]。
实施例78
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002031
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，70mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-75，139.4mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550002032
烷(1.5mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，27.4mg，0.06mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，47mg，0.06mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(112.9mg，1.2mmol)。将反应混合物在120℃搅拌5h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，12g，用MeOH/二氯甲烷5∶95v/v洗脱)纯化，接着通过反相制备型HPLC(Xterra RP18 10μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色粘性固体(6.9mg，5％)。HPLC纯度98.31％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.43-1.49(m，8H)，1.90-1.92(m，2H)，2.46(s，2H)，3.11(d，J＝11.7Hz，2H)，3.71(s，1H)，3.77(s，1H)，4.46-4.52(m，1H)，6.78(s，1H)，7.16-7.41(m，4H)，8.25(s，1H)。MS(ES+)m/z 474.2[M+H]。
实施例79
(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002041
在密封管中，向(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，70mg，0.3mmol)和3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3，132.3mg，0.4mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550002042
烷(1.5mL)中的溶液中，加入2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，27.4mg，0.06mmol)。在密封管中，将反应混合物用氩气脱气15min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“Brettphos环钯配合物”，CAS[1148148-01-9]，47mg，0.06mmol)。将反应混合物再次用氩气脱气10min，接着加入叔丁醇钠(1]2.9mg，1.2mmol)。将反应混合物在120℃搅拌5h。然后将反应混合物通过硅藻土塞过滤并用EtOAc(10mL)和二氯甲烷(10mL)洗涤。将合并的有机滤液在减压下浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，用MeOH/二氯甲烷5∶95v/v洗脱)纯化，接着通过反相制备型HPLC(Xterra RP18 10μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色粘性固体(12.8mg，10％)。HPLC纯度98.26％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.42-1.49(m，8H)，1.89-1.92(m，2H)，2.46(s，2H)，3.11(d，J＝12.0Hz，2H)，3.72(s，1H)，3.77(s，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.77(s，1H)，6.96-7.44(m，4H)，8.25(s，1H)。MS(ES+)m/z 458.2[M+H]。
实施例80
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002043
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002051
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002052
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，45mg，216μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002053
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-79，65.4mg，216μmol)、叔丁醇钠(43.7mg，432μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.9mg，34.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18.4mg，17.3μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇90∶10v/v洗脱)，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/三乙胺97.2∶2.5v/v洗脱)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(18mg，19％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.59-1.69(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.40-2.46(m，2H)，3.24-3.32(m，2H)，3.62(s，3H)，3.69(d，J＝6.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝3.2，12.3Hz，2H)，3.93(d，J＝6.2Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.08-7.11(m，1H)。MS(ES+)m/z 430.3，432.3[M+H，Cl同位素]。
实施例81
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002061
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，50mg，213μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002063
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81，80.7mg，213μmol)、叔丁醇钠(43.2mg，427μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.5mg，34.1μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18.2mg，17.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至39∶61v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，20g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至96.5∶3.5v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(47mg，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，2.48-2.56(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.62(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，3.94(d，J＝6.0Hz，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(s，3H)，6.02(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 456.3，458.2[M+H，Cl同位素]。
实施例82
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002062
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，50mg，213μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002072
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83，84.4mg，213μmol)、叔丁醇钠(43.2mg，427μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.5mg，34.1μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18.2mg，17.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，20g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至96.5∶3.5v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(39mg，39％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.79-1.96(m，2H)，2.48-2.55(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.61(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.74(d，J＝6.2Hz，1H)，3.84-3.95(m，3H)，4.08(s，3H)，6.02(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 470.3，472.3[M+H，Cl同位素]。
实施例83
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002071
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，50mg，209μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002073
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83，82.9mg，209μmol)、叔丁醇钠(42.4mg，419μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.1mg，33.5μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(17.9mg，16.8μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，20g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至96.5∶3.5v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(35mg，35％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.29min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.55-1.64(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，3.19-3.26(m，2H)，3.65(dd，J＝3.0，12.1Hz，2H)，3.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.94(d，J＝5.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 474.2，476.2[M+H，Cl同位素]。
实施例84
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002081
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，40mg，171μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002082
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-79，51.7mg，171μmol)、叔丁醇钠(34.5mg，341μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，20.4mg，27.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(14.6mg，13.7μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热25min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-ActusTriart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(9mg，12％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.64(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.35(d，J＝0.6Hz，3H)，2.49-2.55(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，3.61(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.72(d，J＝6.0Hz，1H)，3.95(d，J＝6.2Hz，1H)，4.08(s，3H)，6.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 456.2，458.2[M+H，Cl同位素]。
实施例85
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002091
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，40mg，171μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002092
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-61，49.3mg，171μmol)、叔丁醇钠(34.5mg，341μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，20.4mg，27.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(14.6mg，13.7μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热25min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为固体(7mg，9％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.48-2.55(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)，3.56-3.65(m，2H)，3.63(s，3H)，3.72(d，J＝6.0Hz，1H)，3.94(d，J＝6.0Hz，1H)，4.07(s，3H)，6.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.56(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 442.2，444.2[M+H，Cl同位素]。
实施例86
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002101
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，50mg，229μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002102
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81，86.6mg，229μmol)、叔丁醇钠(46.3mg，458μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，27.4mg，36.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(19.6mg，18.3μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至86∶14v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至34∶66v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(39mg，39％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.60(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.77(d，J＝6.2Hz，1H)，3.90-4.02(m，3H)，4.05-4.20(m，2H)，6.34(s，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 440.3，442.3[M+H，Cl同位素]。
实施例87
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002111
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，60mg，251μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002113
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81，95.1mg，251μmol)、叔丁醇钠(50.9mg，503μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.1mg，40.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.5mg，20.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至44∶56v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，20g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至96.5∶3.5v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(42mg，36％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.22min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.64(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，3.65(dd，J＝3.1，12.0Hz，2H)，3.78(d，J＝5.8Hz，1H)，3.95(d，J＝5.6Hz，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，8.72(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 460.2，462.1[M+H，Cl同位素]。
实施例88
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002112
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，60mg，251μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002122
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81，95.1mg，251μmol)、叔丁醇钠(50.9mg，503μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.1mg，40.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.5mg，20.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷90∶10v/v洗脱)，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至28∶72v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(34mg，30％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48-1.57(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.45-2.52(m，2H)，3.10-3.19(m，2H)，3.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.90-4.42(m，5H)，6.49(d，J＝0.6Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.38(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 460.2，462.2[M+H，Cl同位素]。
实施例89
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002123
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002121
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002124
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，60mg，288μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002125
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81，109mg，288μmol)、叔丁醇钠(58.3mg，576μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，34.5mg，46.1μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(24.6mg，23μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至97.7∶2.3v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至66∶34v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(20mg，16％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.60-1.69(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.39(s，3H)，2.40-2.45(m，2H)，3.25-3.32(m，2H)，3.68-3.77(m，3H)，3.91(d，J＝6.4Hz，1H)，3.97(d，J＝7.2Hz，2H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)。MS(ES+)m/z 430.4，432.3[M+H，Cl同位素]。
实施例90
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002131
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，50mg，214μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002132
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81，81mg，214μmol)、叔丁醇钠(43.4mg，429μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.7mg，34.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18.3mg，17.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至30∶70v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，20g，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，梯度为100∶0至40∶60v/v)纯化，得到标题化合物，为浅红色泡沫(38mg，39％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.44-2.50(m，2H)，3.03-3.10(m，2H)，3.59(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.72(d，J＝6.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.93(d，J＝6.0Hz，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 455.3，457.2[M+H，Cl同位素]。
实施例91
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002141
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，50mg，229μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002142
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83，90.6mg，229μmol)、叔丁醇钠(46.3mg，458μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，27.4mg，36.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(19.6mg，18.3μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至33∶67v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(43mg，41％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.50-1.59(m，2H)，1.79-1.93(m，4H)，2.36(s，3H)，2.43-2.49(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.77(d，J＝6.2Hz，1H)，3.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.92(t，J＝6.6Hz，1H)，4.04-4.20(m，2H)，6.34(s，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 454.4，456.3[M+H，Cl同位素]。
实施例92
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002151
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，60mg，251μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002153
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-45，89.6mg，251μmol)、叔丁醇钠(50.9mg，503μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.1mg，40.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.5mg，20.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至57∶43v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(52mg，40％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.28min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.65(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，3.17-3.26(m，2H)，3.65(dd，J＝3.0，12.1Hz，2H)，3.76(d，J＝5.6Hz，1H)，4.04(d，J＝5.6Hz，1H)，4.52(q，J＝8.1Hz，2H)，6.64(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17-7.29(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 514.2，516.1[M+H，Cl同位素]。
实施例93
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002152
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，60mg，275μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002162
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-45，98mg，275μmol)、叔丁醇钠(55.6mg，550μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，32.9mg，44μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(23.5mg，22μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至85∶15v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至38∶62v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(44mg，32％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.61(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，4.02(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06-4.20(m，2H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 494.2，496.2[M+H，Cl同位素]。
实施例94
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002161
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，60mg，251μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002163
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83，99.5mg，251μmol)、叔丁醇钠(50.9mg，503μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.1mg，40.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.5mg，20.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯洗脱)，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至28∶72v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(32mg，27％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.46min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.48-1.57(m，2H)，1.80-1.93(m，4H)，2.45-2.51(m，2H)，3.09-3.19(m，2H)，3.78(d，J＝6.2Hz，1H)，3.84-3.94(m，3H)，3.85-4.39(m，2H)，6.48(d，J＝0.6Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.38(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z474.2，476.2[M+H，Cl同位素]。
实施例95
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002171
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，45mg，189μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002172
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-84，53.9mg，189μmol)、叔丁醇钠(38.1mg，377μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，22.6mg，30.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(16.1mg，15.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇90∶10v/v洗脱)，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(34mg，41％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.14min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，2.37(s，3H)，2.53-2.60(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.63(s，3H)，3.64-3.70(m，2H)，3.76(d，J＝5.8Hz，1H)，3.96(d，J＝5.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，6.67-6.79(m，1H)，6.81-6.87(m，2H)，8.71(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z444.1，446.1[M+H，Cl同位素]。
实施例96
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002181
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，50mg，214μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002182
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-45，76.4mg，214μmol)、叔丁醇钠(43.4mg，429μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.7mg，34.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18.3mg，17.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至73∶27v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至43∶57v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(45mg，41％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.01min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.57-1.66(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.59(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.70(d，J＝6.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.02(d，J＝5.8Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.4，6.2Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 509.2，511.2[M+H，Cl同位素]。
实施例97
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002191
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，60mg，251μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002192
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-45，89.6mg，251μmol)、叔丁醇钠(50.9mg，503μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.1mg，40.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.5mg，20.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至68∶32v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至30∶70v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(38mg，29％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.43min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.63(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.76(d，J＝5.8Hz，1H)，3.82-4.44(m，2H)，4.02(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.49(d，J＝0.8Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，8.38(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 514.2，516.2[M+H，Cl同位素]。
实施例98
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002201
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-108，45mg，189μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002202
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-84，53.9mg，189μmol)、叔丁醇钠(38.1mg，377μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，22.6mg，30.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(16.1mg，15.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至40∶60v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至25∶75v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-ActusTriart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(13mg，15％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.30min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.48-1.60(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44-2.52(m，2H)，3.09-3.19(m，2H)，3.63(s，3H)，3.76(d，J＝6.0Hz，1H)，3.80-4.34(m，2H)，3.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.48(d，J＝0.6Hz，1H)，6.72-6.79(m，1H)，6.80-6.88(m，2H)，8.38(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 444.2，446.2[M+H，Cl同位素]。
实施例99
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002211
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，45mg，206μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002212
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-79，62.4mg，206μmol)、叔丁醇钠(41.7mg，412μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，24.7mg，33μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(17.6mg，16.5μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇90∶10v/v洗脱)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(39mg，43％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.59(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.35(d，J＝0.6Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.63(s，3H)，3.75(d，J＝6.2Hz，1H)，3.94(d，J＝6.2Hz，1H)，4.05-4.21(m，2H)，6.34(s，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z440.3，442.3[M+H，Cl同位素]。
实施例100
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002221
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，45mg，206μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002223
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-84，59mg，206μmol)、叔丁醇钠(41.7mg，412μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，24.7mg，33μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(17.6mg，16.5μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0v/v，然后用二氯甲烷/甲醇90∶10v/v洗脱)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(51mg，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.58(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.36(2s，6H)，2.44-2.50(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.63(s，3H)，3.75(d，J＝6.2Hz，1H)，3.94(d，J＝6.2Hz，1H)，4.06-4.21(m，2H)，6.34(s，1H)，6.73-6.79(m，1H)，6.81-6.88(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 434.3[M+H]。
实施例101
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002222
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-123，50mg，210μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002232
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-81，79.5mg，210μmol)、叔丁醇钠(42.6mg，421μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.2mg，33.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18mg，16.8μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/二氯甲烷45∶55v/v洗脱)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为灰白色泡沫(44mg，45％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.21min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，3.09-3.16(m，2H)，3.60(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，3.94(d，J＝6.0Hz，1H)，3.97(q，J＝7.2Hz，2H)，6.53(dd，J＝2.4，6.2Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 459.2，461.2[M+H，Cl同位素]。
实施例102
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002231
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，50mg，214μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002233
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83，84.8mg，214μmol)、叔丁醇钠(43.4mg，429μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，25.7mg，34.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18.3mg，17.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至28∶72v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，70g，用正庚烷/乙酸乙酯18∶82v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(35mg，35％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.01min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.79-1.93(m，4H)，2.43-2.50(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.58(dd，J＝3.3，11.8Hz，2H)，3.71(d，J＝6.2Hz，1H)，3.84-3.95(m，3H)，3.90(s，3H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.4，6.2Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.87(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z469.3，471.2[M+H，Cl同位素]。
实施例103
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002241
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-123，40mg，168μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002242
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83，66.6mg，168μmol)、叔丁醇钠(34mg，337μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，20.1mg，26.9μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(14.4mg，13.5μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷90∶10 v/v洗脱)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至41∶59 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(35mg，44％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.55-1.64(m，2H)，1.79-1.95(m，4H)，2.47-2.54(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.59(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.74(d，J＝6.2Hz，1H)，3.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.93(d，J＝6.2Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 473.4，475.3[M+H，Cl同位素]。
实施例104
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002252
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002251
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002253
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，48mg，230μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002254
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-83，91.2mg，230μmol)、叔丁醇钠(46.6mg，461μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，27.6mg，36.9μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(19.7mg，18.4μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0 v/v，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至84∶16 v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至35∶65 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(17mg，17％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.60-1.68(m，2H)，1.79-1.93(m，4H)，2.39(s，3H)，2.39-2.45(m，2H)，3.25-3.32(m，2H)，3.68-3.76(m，3H)，3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，3.90(d，J＝6.2Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)。MS(ES+)m/z 444.4，446.3[M+H，Cl同位素]。
实施例105
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002261
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-123，45mg，189μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002262
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-79，57.3mg，189μmol)、叔丁醇钠(38.3mg，379μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，22.7mg，30.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(16.2mg，15.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(36mg，41％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.36(d，J＝0.6Hz，3H)，2.48-2.54(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，3.59(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.72(d，J＝6.0Hz，1H)，3.95(d，J＝6.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 459.3，461.3[M+H，Cl同位素]。
实施例106
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002271
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-123，45mg，189μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002272
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-84，54.2mg，189μmol)、叔丁醇钠(38.3mg，379μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，22.7mg，30.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(16.2mg，15.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在120℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(25mg，30％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.64(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，2.37(s，3H)，2.47-2.55(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.59(dd，J＝3.0，11.7Hz，2H)，3.73(d，J＝6.2Hz，1H)，3.95(d，J＝6.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，6.73-6.79(m，1H)，6.81-6.88(m，2H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 443.3，445.3[M+H，Cl同位素]。
实施例107
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002281
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，60mg，251μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002283
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-88，88.8mg，251μmol)、叔丁醇钠(50.9mg，503μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.1mg，40.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.5mg，20.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至45∶55 v/v)纯化，接着通过柱色谱(硅胶，50g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至96.5∶3.5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(46mg，37％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.22min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.65(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，3.17-3.26(m，2H)，3.65(dd，J＝3.0，12.1Hz，2H)，3.75(d，J＝5.8Hz，1H)，4.03(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28(dt，J＝4.4，13.1Hz，2H)，6.15(tt，J＝4.4，55.5Hz，1H)，6.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 496.1，498.1[M+H，Cl同位素]。
实施例108
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002282
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-126，45mg，189μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002292
烷(3mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-90，60.4mg，189μmol)、叔丁醇钠(38.1mg，377μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，22.6mg，30.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(16.1mg，15.1μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至100∶0 v/v，然后用二氯甲烷/甲醇9∶1 v/v洗脱)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(21mg，23％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.17min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.65(m，2H)，1.89-2.00(m，2H)，2.52-2.61(m，2H)，3.17-3.26(m，2H)，3.65(dd，J＝3.0，12.1Hz，2H)，3.77(d，J＝5.6Hz，1H)，4.00(d，J＝5.8Hz，1H)，4.23(dt，J＝4.8，25.0Hz，2H)，4.77(dt，J＝4.8，46.7Hz，2H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，8.72(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 478.2，480.1[M+H，Cl同位素]。
实施例109
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002293
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002291
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002294
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，200mg，1.0mmol)和3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-75，304mg，1.0mmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550002295
烷(6.0mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，109mg，0.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，80mg，0.1mmol)和叔丁醇钠(184mg，1.9mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(Sunfire C18 10μ150x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为30∶70至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为褐色半固体(17.4mg，4％)。1HNMR(MeOD，400MHz)：1.42-1.45(m，6H)，1.57(d，J＝8.1Hz，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43(br s，2H)，3.27-3.30(m，2H)，3.64-3.67(m，3H)，4.45-4.51(m，1H)，7.17(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H).MS(ES+)m/z 444.2[M+H]。
实施例110
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002301
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，60mg，256μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002302
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-88，90.5mg，256μmol)、叔丁醇钠(51.8mg，512μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.7mg，41μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.9mg，20.5μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至87∶13 v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至64∶36 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(56mg，44％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.02min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.65(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.47-2.56(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.62(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.71(d，J＝5.8Hz，1H)，4.02(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.28(dt，J＝4.3，13.0Hz，2H)，6.02(d，J＝2.6Hz，1H)，6.15(tt，J＝4.3，55.5Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 492.3，494.3[M+H，Cl同位素]。
实施例111
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002311
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，60mg，256μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002312
烷(4mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-90，82.1mg，256μmol)、叔丁醇钠(51.8mg，512μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，30.7mg，41μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(21.9mg，20.5μmol)。将该瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，70g，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至85.5∶14.5 v/v)纯化，接着通过柱色谱(氨基改性硅胶，50g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至65∶35 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(11mg，9％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.65(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，2.48-2.56(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)，3.62(dd，J＝3.1，11.8Hz，2H)，3.73(d，J＝6.0Hz，1H)，3.99(d，J＝5.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.23(dt，J＝4.8，25.0Hz，2H)，4.76(dt，J＝4.8，46.7Hz，2H)，6.02(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 474.3，476.3[M+H，Cl同位素]。
实施例112
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002321
在50mL烧瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，215mg，986μmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(9mL)中，并依次加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-75，300mg，948μmol)、叔丁醇钠(270mg，2.81mmol)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，24mg，56.5μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(30mg，29μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(10mL)并且将混合物用乙酸乙酯(2x90mL)萃取。有机萃取物单独地用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(343mg，80％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.6Hz，6H)，1.50-1.59(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.91(d，J＝6.2Hz，1H)，4.02-4.20(m，2H)，4.46(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.29-7.35(m，2H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 454.4，456.4[M+H，Cl同位素]。
实施例113
(1R，5S，8s)-N-(1-环丙基-5-(3，4-二氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002331
在10mL烧瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，135mg，619μmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(6mL)中，并依次加入3-溴-1-环丙基-5-(3，4-二氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑(Int-92，188mg，595μmol)、叔丁醇钠(169mg，1.76mmol)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，15.1mg，35.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(18.8mg，18.2μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌2.5h，接着在室温搅拌18h。之后，加入水(3mL)并且将混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机萃取物单独地用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(149mg，55％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.00-1.05(m，2H)，1.13-1.17(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，2.38(s，3H)，2.42-2.46(m，2H)，3.07-3.13(m，2H)，3.24-3.28(m，1H)，3.75(d，J＝6.2Hz，1H)，3.90(d，J＝6.2Hz，1H)，4.04-4.20(m，2H)，6.34(s，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.16-7.22(m，2H)，8.50(s，1H)。MS(ES+)m/z 454.2[M+H]。
实施例114
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002332
向(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，110mg，0.5mmol)在2-甲基四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中，加入3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-75，150mg，0.5mmol)并用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入叔丁醇钠(68.3mg，0.7mmol)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，12mg，28.1μmol)。将反应混合物再次用氩气脱气5min，接着加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(“Pd2(dba)3”，CAS[51364-51-3]，13mg，14.2μmol)。将反应混合物在搅拌下在50℃加热15min的时间。然后将反应混合物浓缩，接着用乙酸乙酯(50mL)稀释并将此有机部分用水(2x25mL)和盐水(1x25mL)洗涤。在干燥之后，在减压下将此蒸发至干，得到粗制品，将粗制品通过反相制备型HPLC(Xbridge C18 5μ250x19mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为40∶60至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(13.3mg，6％)。HPLC纯度98.67％。1H NMR(MeOD，400MHz)：1.43(d，J＝6.6Hz，6H)，1.56(d，J＝7.8Hz，2H)，1.92-1.94(m，2H)，2.47(s，2H)，3.01(d，J＝11.5Hz，2H)，3.65-3.67(m，3H)，3.81(s，3H)，4.45-4.52(m，1H)，6.05(s，1H)，6.47(d，J＝4.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝7.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 468.9[M+H]。
实施例115
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002341
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，83.2mg，377μmol)和3-溴-5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-132，100mg，314μmol)以及叔丁醇钠(90.6mg，0.94mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.8mg，9.4μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(5mL)并且将混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅褐色油状物(116mg，81％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.93min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.24-1.33(m，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.76-1.89(m，2H)，2.24(s，3H)，2.34-2.40(m，2H)，2.94(d，J＝12.3Hz，2H)，3.53(d，J＝4.4Hz，1H)，3.98-4.18(m，2H)，4.42(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.95(d，J＝4.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.51(ddd，J＝9.3，9.3，10.5Hz，1H)，7.61(ddd，J＝3.0，4.6，6.8Hz，1H)，8.34(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 456.7[M+H]。
实施例116
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002351
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，88mg，377μmol)和3-溴-5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-132，100mg，314μmol)以及叔丁醇钠(90.6mg，0.94mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.8mg，9.4μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(5mL)并且将混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，4g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(22mg，15％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.98min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.8Hz，6H)，1.57-1.65(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，3.58(dd，J＝3.0，11.7Hz，2H)，3.72(d，J＝6.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.45(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.2，6.3Hz，1H)，6.98-7.05(m，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.87(d，J＝6.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 471.7[M+H]。
实施例117
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002361
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，81mg，346μmol)和3-溴-5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-132，100mg，314μmol)，以及叔丁醇钠(90.6mg，0.94mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.8mg，9.4μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(10mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(99mg，67％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.35-1.43(m，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.80-1.91(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，2.91-3.00(m，2H)，3.50(d，J＝4.0Hz，1H)，3.69(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.41(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.98(d，J＝4.2Hz，1H)，6.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.51(ddd，J＝9.2，9.2，10.5Hz，1H)，7.61(ddd，J＝3.0，4.6，6.8Hz，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z472.7[M+H]。
实施例118
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002371
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，114mg，523μmol)、3-溴-5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-133，156mg，436μmol)以及叔丁醇钠(83.7mg，871μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002372
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，49.5mg，69.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(36.1mg，34.9μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(10mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(61mg，28％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.23-1.34(m，2H)，1.75-1.87(m，2H)，2.24(s，3H)，2.34-2.41(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，3.52(d，J＝4.6Hz，1H)，4.01-4.20(m，2H)，4.91(q，J＝9.1Hz，2H)，6.26(d，J＝4.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.55(ddd，J＝9.2，9.2，10.5Hz，1H)，4.65(ddd，J＝3.2，4.4，7.0Hz，1H)，8.34(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z496.6[M+H]。
实施例119
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002381
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，122mg，523μmol)、3-溴-5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-133，156mg，436μmol)以及叔丁醇钠(83.7mg，871μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002382
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，49.5mg，69.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(36.1mg，34.9μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(10mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(19mg，8％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.33-1.44(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.81-2.90(m，2H)，3.45(d，J＝4.0Hz，1H)，3.54-3.64(m，2H)，3.75(s，3H)，4.90(q，J＝9.0Hz，2H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.26(d，J＝4.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.54(ddd，J＝9.2，9.2，10.5Hz，1H)，7.65(ddd，J＝3.0，4.4，6.8Hz，1H)，7.75(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
实施例120
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002391
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，83.2mg，381μmol)和3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-14，101mg，317μmol)以及叔丁醇钠(91.5mg，0.95mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.9mg，9.5μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(78mg，54％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.97min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.24-1.35(m，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.78-1.89(m，2H)，2.24(s，3H)，2.34-2.42(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.55(d，J＝4.6Hz，1H)，4.00-4.18(m，2H)，4.41(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.00(d，J＝4.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.11-7.27(m，3H)，8.34(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 456.7[M+H]。
实施例121
(1R，5S，8s)-N-[5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002401
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，95.5mg，438μmol)和3-溴-5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-134，116mg，365μmol)以及叔丁醇钠(105mg，1.09mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9.3mg，21.9μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.3mg，10.9μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(117mg，70％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49(d，J＝6.6Hz，6H)，1.49-1.57(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.41-2.48(m，2H)，3.09(d，J＝12.9Hz，2H)，3.76(d，J＝6.0Hz，1H)，3.87(d，J＝6.0Hz，1H)，4.04-4.16(m，2H)，4.51(hept，J＝6.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.01-7.15(m，2H)，7.17-7.24(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z456.7[M+H]。
实施例122
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002411
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，80mg，366μmol)和3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-135，102mg，305μmol)以及叔丁醇钠(87.9mg，0.91mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，7.8mg，18μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.5mg，9.1μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus TriartC18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(66mg，46％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.03min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.8Hz，6H)，1.49-1.59(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.43-2.49(m，2H)，3.10(d，J＝12.7Hz，2H)，3.77(d，J＝6.0Hz，1H)，3.90(d，J＝6.4Hz，1H)，4.02-4.21(m，2H)，4.45(hept，J＝6.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 472.6，474.6[M+H，Cl同位素]。
实施例123
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002421
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，92.5mg，424μmol)和3-溴-5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-9，106mg，353μmol)以及叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9mg，21μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11mg，10.6μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(78mg，50％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.47(d，J＝6.6Hz，6H)，1.49-1.58(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.48(m，2H)，3.10(d，J＝13.1Hz，2H)，3.77(d，J＝6.2Hz，1H)，3.88(d，J＝6.2Hz，1H)，4.04-4.17(m，2H)，4.47(hept，J＝6.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.03-7.12(m，2H)，7.18-7.25(m，2H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 438.7[M+H]。
实施例124
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002422
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，89mg，408μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3，102mg，340μmol)以及叔丁醇钠(98mg，1.02mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8.7mg，20.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(10.6mg，10.2μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(81mg，54％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.90min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.6Hz，6H)，1.50-1.59(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.79(d，J＝6.2Hz，1H)，3.91(d，J＝6.2Hz，1H)，4.05-4.19(m，2H)，4.46(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.88-6.96(m，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.30-7.39(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z438.4[M+H]。
实施例125
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002431
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，100mg，428μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3，107mg，357μmol)以及叔丁醇钠(103mg，1.07mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9.1mg，21μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.1mg，10.7μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(102mg，63％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.6Hz，6H)，1.55-1.64(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.49-2.56(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.64(dd，J＝2.7，11.8Hz，1H)，3.78(d，J＝5.4Hz，1H)，3.95(d，J＝5.8Hz，1H)，4.02(s，3H)，4.46(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 453.6[M+H]。
实施例126
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002441
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，99.3mg，424μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-3，106mg，353μmol)以及叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9mg，21μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11mg，10.6μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(128mg，80％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.98min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.35-1.43(m，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.81-1.93(m，2H)，2.38-2.46(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.51(d，J＝4.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝3.0，12.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.41(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.98(d，J＝4.4Hz，1H)，6.18(d，J＝2.6Hz，1H)，7.05-7.18(m，2H)，7.28(dt，J＝10.1，2.3Hz，1H)，7.47(dt，J＝6.8，8.3Hz，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 454.6[M+H]。
实施例127
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002451
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，94.7mg，434μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-136，121mg，362μmol)以及叔丁醇钠(104mg，1.08mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9.2mg，22μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.2mg，10.8μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(57mg，33％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.00min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.24-1.34(m，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.78-1.88(m，2H)，2.24(s，3H)，2.34-2.42(m，2H)，2.91-2.99(m，2H)，3.55(d，J＝4.6Hz，1H)，4.00-4.18(m，2H)，4.42(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.01(d，J＝4.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.32-7.44(m，3H)，8.34(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 472.2，474.0[M+H，Cl同位素]。
实施例128
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002461
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，102mg，438μmol)、3-溴-5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-134，116mg，365μmol)以及叔丁醇钠(105mg，1.09mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9.3mg，22μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.3mg，10.9μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(107mg，62％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.98min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.34-1.40(m，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，1.78-1.88(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，3.45(d，J＝4.2Hz，1H)，3.58(dd，J＝3.0，12.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.45(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.94-6.01(m，2H)，6.46(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，7.23-7.44(m，3H)，7.74(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 471.4[M+H]。
实施例129
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002471
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，87.5mg，373μmol)、3-溴-5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-134，99mg，311μmol)以及叔丁醇钠(89.7mg，0.93mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，7.9mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.7mg，9.3μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(98mg，67％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.33-1.41(m，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，1.79-1.90(m，2H)，2.35-2.43(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.48(d，J＝4.0Hz，1H)，3.67(d，J＝2.8Hz，1H)，3.71(d，J＝2.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.45(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.99(d，J＝4.4Hz，1H)，6.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23-7.44(m，3H)，8.65(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 472.4[M+H]。
实施例130
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002481
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，115mg，526μmol)、3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-137，157mg，438μmol)以及叔丁醇钠(105mg，1.1mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002482
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，49.9mg，70.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(36.3mg，35.1μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(26mg，12％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.63(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.76(d，J＝6.2Hz，1H)，4.04(d，J＝5.8Hz，1H)，4.07-4.21(m，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.35(s，1H)，6.74(tt，J＝2.3，8.8Hz，1H)，6.89-6.99(m，2H)，8.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 496.3[M+H]。
实施例131
(1R，5S)-N-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002491
向(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，65.7mg，0.3mmol)在2-甲基四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中，加入3-溴-5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-138，100.0mg，0.3mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(“tBuXPhos，”，CAS[564483-19-8]，7.6mg，0.06mmol)并用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(“Pd2(dba)3”，CAS[51364-51-3]，8.2mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(86.0mg，0.9mmol)。将反应混合物在搅拌下在80℃加热3h的时间。然后将反应混合物浓缩，接着将粗制品通过combi-急骤柱色谱(硅胶15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80∶20 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(89.0mg，63％)。HPLC纯度99.40％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.27(d，J＝7.7Hz，3H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)，1.80(d，J＝11.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.35(s，2H)，2.93(d，J＝12.0Hz，2H)，3.51(s，1H)，3.96-4.17(m，2H)，4.38-4.50(m，1H)，5.97(s，1H)，6.61(s，1H)，7.41(s，1H)，7.48(t，J＝9.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.7Hz，1H)，8.33(s，1H)。MS(ES+)m/z 471.9[M+H]。
实施例132
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002492
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，99.4mg，426μmol)和3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-14，113mg，355μmol)以及叔丁醇钠(102mg，1.07mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9mg，21μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11mg，10.7μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(117mg，70％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.00min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.36-1.43(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)，2.36-2.45(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)，3.48(d，J＝4.2Hz，1H)，3.58(d，J＝3.0Hz，1H)，3.62(d，J＝3.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.41(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，6.47(dd，J＝2.1，6.1Hz，1H)，7.11-7.26(m，3H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 471.6[M+H]。
实施例133
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002501
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，76mg，324μmol)和3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-14，86mg，270μmol)以及叔丁醇钠(78mg，0.81mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，6.9mg，16μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(8.4mg，8.1μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(84mg，64％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.01min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.36-1.44(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，2.38-2.46(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.51(d，J＝4.0Hz，1H)，3.68(d，J＝2.8Hz，1H)，3.72(d，J＝2.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.41(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.03(d，J＝4.4Hz，1H)，6.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11-7.26(m，3H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 472.6[M+H]。
实施例134
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002511
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，90mg，384μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-135，107mg，320μmol)以及叔丁醇钠(92.2mg，0.96mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8.2mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.9mg，9.6μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus TriartC18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(64mg，40％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.06min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.6Hz，6H)，1.56-1.64(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.47-2.55(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.61(dd，J＝3.2，11.8Hz，1H)，3.75(d，J＝5.8Hz，1H)，3.90(d，J＝5.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.45(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 488.2，490.1[M+H，Cl同位素]。
实施例135
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002521
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，80.3mg，344μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-135，96mg，287μmol)以及叔丁醇钠(82.7mg，0.86mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，7.3mg，17μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(8.9mg，8.6μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus TriartC18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(65mg，46％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.02min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.6Hz，6H)，1.57-1.65(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，3.01-3.10(m，2H)，3.58(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.72(d，J＝6.2Hz，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.90(s，3H)，4.45(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.4，6.2Hz，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z487.6，489.6[M+H，Cl同位素]。
实施例136
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002531
向(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺、乙烷、4-甲基嘧啶(Int-114，200.0mg，0.8mmol)在2-甲基四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中，加入3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-158，200.0mg，0.8mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(“tBuXPhos，”，CAS[564483-19-8]，15.0mg，0.06mmol)并用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(“Pd2(dba)3”，CAS[51364-51-3]，16.4mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(172.0mg，1.8mmol)。将反应混合物在搅拌下在80℃加热3h的时间。然后将反应混合物浓缩，接着将粗制品通过combi-急骤柱色谱(硅胶15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80∶20 v/v洗脱)纯化并且接着将其通过反相制备型HPLC(YMC-ACTUS Triart C18 5μ250x20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(67.7mg，18％)。HPLC纯度99.22％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.27(d，J＝7.5Hz，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.35(s，2H)，2.93(d，J＝12.0Hz，2H)，3.51(s，1H)，3.96-4.22(m，2H)，4.43-4.47(m，1H)，5.97(d，J＝4.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，8.33(s，1H)。MS(ES+)m/z471.9[M+H]。
实施例137
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002541
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，90mg，384μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-136，100mg，299μmol)以及叔丁醇钠(87mg，0.90mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.3mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8.4mg，20μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(10.1mg，9.8μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(50mg，33％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.09min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.35-1.44(m，2H)，1.36(d，J＝6.6Hz，6H)，1.80-1.94(m，2H)，2.37-2.46(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，3.51(d，J＝4.0Hz，1H)，3.68(d，J＝2.6Hz，1H)，3.72(d，J＝3.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.42(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.04(d，J＝4.2Hz，1H)，6.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.44(m，3H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 488.6，490.6[M+H，Cl同位素]。
实施例138
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002551
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，140mg，600μmol)、3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-137，179mg，500μmol)以及叔丁醇钠(120mg，1.25mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002552
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，56.8mg，80μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(41.4mg，40μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(27mg，10％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.34-1.45(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.37-2.46(m，2H)，2.81-2.91(m，2H)，3.47(d，J＝4.0Hz，1H)，3.58(d，J＝2.8Hz，1H)，3.62(d，J＝2.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.91(q，J＝9.0Hz，2H)，5.75(s，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝4.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，7.17-7.32(m，3H)，7.75(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
实施例139
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002561
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，152mg，650μmol)、3-溴-5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-139，194mg，542μmol)以及叔丁醇钠(130mg，1.35mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002562
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，61.6mg，86.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(45mg，43μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(14mg，5％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.65(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，3.58(dd，J＝3.2，11.7Hz，2H)，3.68(d，J＝5.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，4.55(q，J＝8.2Hz，2H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，7.09-7.25(m，3H)，7.87(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
实施例140
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002571
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，136mg，623μmol)、3-溴-5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-139，186mg，519μmol)以及叔丁醇钠(125mg，1.3mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002572
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，59.1mg，83.1μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(43mg，41.6μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(28mg，11％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49-1.60(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，3.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.05-4.19(m，2H)，4.56(q，J＝8.2Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.09-7.24(m，3H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 496.3[M+H]。
实施例141
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002581
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，124mg，567μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-140，177mg，473μmol)以及叔丁醇钠(114mg，1.2mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002582
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，53.7mg，75.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(39.1mg，37.8μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(64mg，26％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.01min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.60(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，4.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.05-4.21(m，2H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，8.51(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 512.1，514.0[M+H，Cl同位素]。
实施例142
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002591
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，149mg，638μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-140，199mg，531μmol)以及叔丁醇钠(128mg，1.33mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002592
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，60.4mg，85μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(44mg，42.5μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(35mg，12％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.03min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.66(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.59(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.69(d，J＝6.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.01(d，J＝6.2Hz，1H)，4.51(q，J＝8.2Hz，2H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.4，6.2Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.87(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 527.1，529.0[M+H，Cl同位素]。
实施例143
(1R，5S，8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002601
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，92.7mg，425μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-4，112mg，354μmol)以及叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9.0mg，21μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.0mg，10.6μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(68mg，39％)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.21-1.32(m，2H)，1.40(d，J＝6.6Hz，6H)，1.74-1.86(m，2H)，2.23(s，3H)，2.31-2.40(m，2H)，2.88-2.99(m，2H)，3.51(d，J＝4.4Hz，1H)，3.98-4.18(m，2H)，4.46(hept，J＝6.6Hz，1H)，5.91(d，J＝4.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，7.30(ddd，J＝1.6，7.4，7.9Hz，1H)，7.42(ddd，J＝1.6，7.4，8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝1.6，7.9Hz，1H)，8.33(s，1H)。MS(ES+)m/z 454.1，456.1[M+H，Cl同位素]。
实施例144
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002611
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，99mg，424μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-136，110mg，329μmol)以及叔丁醇钠(95.6mg，995μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.8mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，9.2mg，22μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.1mg，10.8μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至50∶50 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(63mg，39％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.03min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.45(d，J＝6.6Hz，6H)，1.58-1.66(m，2H)，1.84-1.95(m，2H)，2.43-2.52(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，3.59(dd，J＝2.8，11.7Hz，2H)，3.73(d，J＝6.0Hz，1H)，3.87-3.96(m，4H)，4.43(hept，J＝6.7Hz，1H)，6.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.4，6.2Hz，1H)，6.91-7.03(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 487.6，489.6[M+H，Cl同位素]。
实施例145和实施例146
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(145)和(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(146，E/Z混合物)
Figure BDA0002010630550002621
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，138mg，633μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-141，188mg，527μmol)以及叔丁醇钠(127mg，1.32mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002622
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，60.0mg，84.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(43.7mg，42.2μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例145(24mg，9％)，为白色泡沫和实施例146(66mg，25％)，为白色泡沫。实施例145：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.62(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.72(d，J＝6.0Hz，1H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06-4.19(m，2H)，4.28(dt，J＝4.3，13.0Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.4，55.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 494.1，496.0[M+H，Cl同位素]。实施例146：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.61(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.44-2.52(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.80(d，J＝6.2Hz，1H)，4.08(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，6.13&6.23(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.38&6.63(2d，J＝4.2Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.41-7.46(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 474.6，476.6[M+H，Cl同位素]。
实施例147和实施例148
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(147)和(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(148，E/Z混合物)
Figure BDA0002010630550002631
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，144mg，660μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-142，196mg，550μmol)以及叔丁醇钠(95.1mg，0.99mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002632
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，62.5mg，88μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(45.5mg，44μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例147(64mg，23％)，为白色泡沫和实施例148(33mg，12％)，为白色泡沫。实施例147：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.98min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.52-1.61(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45-2.51(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，4.03(d，J＝5.8Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.27(dt，J＝4.4，13.0Hz，2H)，6.15(tt，J＝4.3，55.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.97-7.06(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 494.1，496.1[M+H，Cl同位素]。实施例148：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.98min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.52-1.62(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.36(s，3H)，2.45-2.53(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.81(d，J＝6.2Hz，1H)，4.09-4.20(m，2H)，4.11(d，J＝6.0Hz，1H)，6.12&6.22(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.39&6.64(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.98-7.09(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，8.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 474.1，476.0[M+H，Cl同位素]。
实施例149
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002641
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，148mg，635μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-40，180mg，529μmol)以及叔丁醇钠(127mg，1.32mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002642
烷(15mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，60.2mg，84.7μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(43.8mg，42.3μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至20∶80 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅红色泡沫(125mg，47％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.56-1.67(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.43-2.51(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.58(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.70(d，J＝6.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.03(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(q，J＝8.2Hz，2H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，6.95-7.03(m，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.34-7.43(m，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 493.4[M+H]。
实施例150
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002651
向(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，214.0mg，0.9mmol)在2-甲基四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中，加入3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑(Int-158，420.0mg，1.1mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(“tBuXPhos，”，CAS[564483-19-8]，30.5mg，0.1mmol)并用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(“Pd2(dba)3”，CAS[51364-51-3]，33.0mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(217.0mg，2.25mmol)。将反应混合物在搅拌下在110℃加热1h的时间。然后将反应混合物浓缩，接着将粗制品通过combi-急骤柱色谱(硅胶15gm)，用乙酸乙酯/正己烷45∶55 v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(82.0mg，17％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.23(s，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，7H)，1.81-1.85(m，2H)，2.37(s，2H)，2.86(d，J＝11.2Hz，2H)，3.45(d，J＝4.3Hz，1H)，3.58(d，J＝9.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.45(p，J＝6.6Hz，1H)，5.97(d，J＝4.5Hz，1H)，5.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝6.1，2.0Hz，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.74(d，J＝6.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 486.8[M+H]。
实施例151和实施例152
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(151)，和(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(152，E/Z混合物)
Figure BDA0002010630550002661
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，128mg，586μmol)、3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-143，166mg，488μmol)以及叔丁醇钠(93.8mg，0.98mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002662
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，55.5mg，78.1μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(40.4mg，39.1μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例151(92mg，39％)，为白色泡沫和实施例152(48mg，21％)，为白色泡沫。实施例151：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.92min。1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.25-1.35(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，2.24(s，3H)，2.34-2.44(m，2H)，2.88-2.99(m，2H)，3.54(d，J＝4.4Hz，1H)，4.00-4.21(m，2H)，4.40(td，J＝3.4，14.8Hz，2H)，6.20(d，J＝4.8Hz，1H)，6.36(tt，J＝3.6，54.7Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.15-7.29(m，3H)，8.34(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 478.6[M+H]。实施例152：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.91min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.52-1.61(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45-2.53(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.81(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08-4.21(m，2H)，4.11(d，J＝6.0Hz，1H)，6.13&6.23(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.35(s，3H)，6.39&6.64(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.73(tt，J＝2.3，8.8Hz，1H)，6.89-7.00(m，2H)，8.51(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z458.6[M+H]。
实施例153和实施例154
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(153)，和(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(154)
Figure BDA0002010630550002671
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，142mg，652μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-144，184mg，544μmol)以及叔丁醇钠(104mg，1.1mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002672
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，61.8mg，87μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(45.0mg，43.5μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例153(63mg，23％)，为白色泡沫和实施例154(12mg，4％)，为白色泡沫。实施例153：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.94min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.60(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，3.97(d，J＝6.0Hz，1H)，4.23(td，J＝4.8，25.2Hz，2H)，4.77(tt，J＝4.7，46.7Hz，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 476.2，478.2[M+H，Cl同位素]。实施例154：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.03min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.52-1.61(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.47-2.54(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，3.82(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08-4.21(m，2H)，4.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.50(d，J＝15.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.93(dd，J＝9.0，15.4Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z456.2，458.1[M+H，Cl同位素]。
实施例155
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002681
向(1R，5S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(1nt-128，200.0mg，0.9mmol)在2-甲基四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中，加入3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑(Int-158，372.6mg，1.1mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(“tBuXPhos，”，CAS[564483-19-8]，28.4mg，0.1mmol)，并用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(“Pd2(dba)3”，CAS[51364-51-3]，30.6mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(267.6mg，2.8mmol)。将反应混合物在搅拌下在80℃加热3h的时间。然后将反应混合物浓缩，接着将粗制品通过combi-急骤柱色谱(硅胶15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80∶20v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(41.3mg，10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(d，J＝6.6Hz，6H)，1.83(d，J＝9.1Hz，2H)，2.39(s，1H)，2.95(d，J＝11.6Hz，3H)，3.47(s，1H)，3.69(d，J＝9.6Hz，2H)，3.91(s，2H)，4.44-4.47(m，1H)，6.00(d，J＝3.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H)，8.65(s，1H)。MS(ES+)m/z 488.1[M+H]。
实施例156和实施例157
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(156)，和(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(157)
Figure BDA0002010630550002691
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，148mg，677μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-145，191mg，564μmol)以及叔丁醇钠(108mg，1.1mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002692
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，64.2mg，90.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(46.7mg，45.1μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例156(73mg，27％)，为白色泡沫和实施例157(12mg，5％)，为白色泡沫。实施例156：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.61(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.76(d，J＝6.2Hz，1H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，4.13-4.44(m，2H)，4.22(td，J＝4.8，25.2Hz，2H)，4.76(td，J＝4.8，46.7Hz，2H)，6.35(s，1H)，6.95-7.04(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 476.2，478.1[M+H，Cl同位素]。实施例157：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.11min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.53-1.62(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.38(s，3H)，2.49-2.56(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，1H)，4.10-4.22(m，2H)，4.11(d，J＝5.8Hz，1H)，4.84(d，J＝8.5Hz，1H)，5.51(dd，J＝0.4，15.4Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.91(dd，J＝9.0，15.4Hz，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，8.53(s，1H)。MS(ES+)m/z 456.2，458.2[M+H，Cl同位素]。
实施例158
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002701
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，60.5mg，277μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-147，81mg，231μmol)以及叔丁醇钠(66.6mg，693μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，5.9mg，14μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(7.2mg，6.9μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(56mg，49％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.91min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.60(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43-2.51(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.35(s，3H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，3.77(d，J＝6.4Hz，1H)，3.96(d，J＝6.2Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.08(t，J＝5.3Hz，2H)，6.34(s，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.12-7.15(m，1H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 488.2，490.2[M+H，Cl同位素]。
实施例159
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002711
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，74.7mg，342μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-148，100mg，285μmol)以及叔丁醇钠(82.2mg，856μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.8mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，7.3mg，17μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(8.9mg，8.6μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(72mg，51％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.90min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49-1.59(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.37(s，3H)，3.71-3.78(m，3H)，3.96(d，J＝6.2Hz，1H)，4.09-4.19(m，2H)，4.09(t，J＝5.3Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，8.51(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 488.6，490.6[M+H，Cl同位素]。
实施例160
(1R，5S，8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002721
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，88.4mg，379μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-4，100mg，316μmol)以及叔丁醇钠(91.1mg，948μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4.5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8.0mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.8mg，9.5μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌40min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至80∶20 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(80mg，54％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50(d，J＝6.6Hz，6H)，1.54-1.62(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.57(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.71(d，J＝6.2Hz，1H)，3.88(d，J＝6.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.54(hept，J＝6.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.3，6.1Hz，1H)，7.19(ddd，J＝1.6，7.4，7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 469.2，471.2[M+H，Cl同位素]。
实施例161和实施例162
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(161)，和
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(162，E/Z混合物)
Figure BDA0002010630550002731
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，139mg，634μmol)、3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-149，179mg，529μmol)以及叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002732
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，60.1mg，84.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(43.8mg，42.3μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例161(55mg，21％)，为白色泡沫和实施例162(66mg，27％)，为白色泡沫。实施例161：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.93min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.60(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.04-3.14(m，2H)，3.73(d，J＝6.0Hz，1H)，4.01(d，J＝6.2Hz，1H)，4.07-4.20(m，2H)，4.28(td，J＝4.4，13.0Hz，2H)，6.16(tt，J＝4.4，55.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 476.1，478.1[M+H，Cl同位素]。实施例162：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.92min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.60(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.45-2.52(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.81(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.09(d，J＝6.0Hz，1H)，6.14&6.24(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.37&6.62(2d，J＝4.2Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 456.2，458.2[M+H，Cl同位素]。
实施例163
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002741
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，141mg，606μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-150，180mg，505μmol)以及叔丁醇钠(97mg，1.01mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002742
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，57.4mg，81μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(41.8mg，40μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度为0∶100至80∶20 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(39mg，15％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：δ1.32-1.42(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.80-2.89(m，2H)，3.28-3.35(m，1H)，3.43(d，J＝4.2Hz，1H)，3.59(dd，J＝3.0，11.9Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.93(q，J＝8.9Hz，2H)，6.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.24(d，J＝4.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.2，6.2Hz，1H)，7.34(ddd，J＝1.8，7.5，7.9Hz，1H)，7.44(ddd，J＝1.8，7.5，8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 509.2，511.1[M+H，Cl同位素]。
实施例164和实施例165
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(164)，和
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(165)
Figure BDA0002010630550002751
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，129mg，589μmol)、3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-151，158mg，491μmol)以及叔丁醇钠(94mg，0.98mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002752
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，55.8mg，78.5μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(40.6mg，39.2μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例164(89mg，39％)，为白色泡沫和实施例165(46mg，21％)，为白色泡沫。实施例164：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.88min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.60(m，2H)，1.79-1.90(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.51(m，2H)，3.04-3.14(m，2H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，3.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.21(td，J＝4.8，25.0Hz，2H)，4.75(td，J＝4.7，46.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，6.65-6.73(m，1H)，6.84-6.94(m，2H)，8.50(d，J＝1.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 460.3[M+H]。实施例165：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.94min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.53-1.62(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.48-2.55(m，2H)，3.06-3.16(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，1H)，4.09-4.22(m，2H)，4.11(d，J＝6.0Hz，1H)，4.84(d，J＝8.5Hz，1H)，5.51(d，J＝15.3Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.68-6.78(m，1H)，6.86-6.99(m，3H)，8.52(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 440.3[M+H]。
实施例166
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002761
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，132mg，606μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-150，180mg，505μmol)以及叔丁醇钠(97mg，1.01mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002762
烷(5.4mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，57ng，81μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(42mg，40μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(YMC-ActusTriart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(60mg，24％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49-1.58(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，4.05-4.18(m，2H)，4.58(q，J＝8.2Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.35(ddd，J＝1.6，7.5，8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，8.50(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 494.6，496.6[M+H，Cl同位素]。
实施例167
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002771
向(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，30.0mg，0.1mmol)在1，4-二
Figure BDA0002010630550002772
烷(2.0mL)中的溶液中，加入3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑(Int-160，154.0mg，0.4mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos”，CAS[787618-22-8]，15.0mg，0.06mmol)并用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“BrettPhos Pd G1”，CAS[1148148-01-9]，50.0mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(33.0mg，0.3mmol)。将反应混合物在微波中在110℃照射1h的时间。然后将反应混合物浓缩，接着将粗制品通过combi-急骤柱色谱(硅胶15gm)，用乙酸乙酯/正己烷 80∶20 v/v洗脱)纯化，并且接着将其通过反相制备型HPLC Sunfire C18(19x150mm，10μ)，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(24.0mg，17％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.28(d，J＝7.5Hz，3H)，1.78(d，J＝4.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.36(s，2H)，2.92(d，J＝12.2Hz，2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.98-4.20(m，2H)，4.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.28(d，J＝3.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝14.7，6.9Hz，2H)，8.33(s，1H)。MS(ES+)m/z512.3[M+H]。
实施例168和实施例169
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(168)，和
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(169，E/Z混合物)
Figure BDA0002010630550002781
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，121mg，556μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-152，171mg，505μmol)以及叔丁醇钠(97mg，1.01mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002782
烷(5mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，57.4mg，81μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(41.8mg，40.4μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例168(29mg，11％)，为白色泡沫和实施例169(53mg，23％)，为白色泡沫。实施例168：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.93min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.48-1.58(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，2.36(s，3H)，2.40-2.48(m，2H)，3.03-3.13(m，2H)，3.72(d，J＝6.0Hz，1H)，3.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.03-4.21(m，2H)，4.34(dt，J＝4.3，13.0Hz，2H)，6.20(tt，J＝4.4，55.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.33(ddd，J＝1.6，7.5，8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 476.1，478.0[M+H，Cl同位素]。实施例169：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.92min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49-1.58(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，2.36(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.80(d，J＝6.2Hz，1H)，4.05-4.17(m，2H)，4.07(d，J＝6.0Hz，1H)，6.23&6.33(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.37&6.63(2d，J＝4.2Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.34(ddd，J＝1.8，7.5，8.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，8.50(d，J＝1.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 456.0，458.0[M+H，Cl同位素]。
实施例170
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002791
在8mL微波瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，74.2mg，340μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-154，104mg，309μmol)以及叔丁醇钠(89mg，927μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，7.9mg，18μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.6mg，9.3μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(77mg，49％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51-1.61(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.44-2.52(m，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.48(s，3H)，3.80(d，J＝6.2Hz，1H)，4.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.07-4.20(m，2H)，5.23(s，2H)，6.34(s，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 474.2，476.2[M+H，Cl同位素]。
实施例171
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002801
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，82.7mg，379μmol)、3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-209，100mg，316μmol)以及叔丁醇钠(91mg，0.95mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8.0mg，19μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.8ng，9.5μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(100mg，70％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.94min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(d，J＝6.6Hz，6H)，1.49-1.59(m，2H)，1.79-1.90(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.77(d，J＝6.2Hz，1H)，3.89(d，J＝6.2Hz，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.46(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35(d，J＝9.1Hz，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 454.7，456.1[M+H，Cl同位素]。
实施例172
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002802
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002811
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002813
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，85.2mg，409μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-136，114mg，341μmol)以及叔丁醇钠(98.2mg，1.02mmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(4mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，8.7mg，20μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(10.6mg，10.2μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(73mg，45％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.31min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44(d，J＝6.7Hz，6H)，1.61-1.70(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，2.39(s，3H)，2.40-2.46(m，2H)，3.25-3.32(m，2H)，3.69-3.77(m，3H)，3.91(d，J＝6.0Hz，1H)，4.43(hept，J＝6.7Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)。MS(ES+)m/z 462.1，464.0[M+H，Cl同位素]。
实施例173
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002812
向(1R，5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，60.0mg，0.3mmol)在1，4-二
Figure BDA0002010630550002822
烷(2.0mL)中的溶液中，加入3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑(Int-160，211.9mg，0.6mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(“Ruphos，”，CAS[787618-22-8]，9.0mg，0.06mmol)并用氩气脱气超过5min的时间。然后向其中加入氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(“BrettPhos Pd G1”，CAS[1148148-01-9]，10.0mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(72.0mg，0.75mmol)。将反应混合物在搅拌下于110℃在微波下照射30min的时间。然后将反应混合物浓缩，接着将粗制品通过combi-急骤柱色谱(硅胶15gm)，用乙酸乙酯/正己烷 80∶20 v/v洗脱)纯化并且接着将其通过反相制备型HPLC(YMC-ActusTriart C18(250x20mm，5μ)，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为20∶80至95∶5)方法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(8.7mg，6％)。MS(ES+)m/z 527.4[M+H]。
实施例174和实施例175
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(174)，和
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(175，E/Z混合物)
Figure BDA0002010630550002821
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，121mg，552μmol)、3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-155，179mg，502μmol)以及叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002823
烷(7mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，57.1mg，80.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(41.6mg，40.2μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下于110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例174(68mg，27％)，为白色泡沫，以及得到实施例175(13mg，5％)，为灰白色泡沫。实施例174：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49-1.58(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，2.36(s，3H)，2.41-2.48(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，3.71(d，J＝5.8Hz，1H)，3.98(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06-4.18(m，2H)，4.32(dt，J＝4.4，13.0Hz，2H)，6.18(tt，J＝4.4，55.5Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 494.6，496.6[M+H，C1同位素]。实施例175：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.96min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.59(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.36(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，3.04-3.13(rm，2H)，3.79(d，J＝5.8Hz，1H)，4.06(d，J＝5.8Hz，1H)，4.07-4.18(m，2H)，6.18&6.28(2d，J＝4.2Hz，1H)，6.34(s，3H)，6.39&6.64(2d，J＝4.2Hz，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.29-7.39(m，2H)，8.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 474.6，476.6[M+H，Cl同位素]。
实施例176
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002831
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，147mg，674μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-156，180mg，562μmol)以及叔丁醇钠(108mg，1.12mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002842
烷(5.4mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，63.9mg，89.8μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(46.5mg，44.9μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下于110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(97mg，37％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.87min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.48-1.58(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，3.96(d，J＝5.8Hz，1H)，4.05-4.19(m，2H)，4.30(td，J＝4.9，24.2Hz，2H)，4.81(td，J＝4.9，46.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.32(ddd，J＝1.6，7.4，8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，8.50(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 458.6，460.6[M+H，Cl同位素]。
实施例177和实施例178
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(177)，和
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(178)
Figure BDA0002010630550002841
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，139mg，638μmol)和3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-157，180mg，532μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002851
烷(5.4mL)。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，60.5mg，85.1μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(44.0mg，42.5μmol)以及叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下于110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到实施例177(70mg，28％)，为白色泡沫，以及得到实施例178(10mg，4％)，为灰白色泡沫。实施例177：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.90min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49-1.59(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.48(m，2H)，3.05-3.12(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，1H)，3.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.05-4.18(m，2H)，4.27(td，J＝4.9，24.6Hz，2H)，4.79(td，J＝4.9，46.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.27-7.36(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 476.6，478.6[M+H，Cl同位素]。实施例178：HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.01min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.61(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，2.38(s，3H)，2.47-2.53(m，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.81(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06(d，J＝6.0Hz，1H)，4.08-4.19(m，2H)，4.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.51(d，J＝15.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9，15.3Hz，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，8.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 456.1，458.0[M+H，Cl同位素]。
实施例179
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002861
在10mL烧瓶中，装入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，78.3mg，359μmol)、3-溴-5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-159，100mg，299μmol)以及叔丁醇钠(86.2mg，897μmol)。将烧瓶抽真空并用氩气回填，然后，依次加入2-甲基四氢呋喃(5mL)、二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(“tBuXPhos”，CAS[564483-19-8]，7.6mg，18μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.3mg，9.0μmol)。将烧瓶用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在80℃搅拌1h。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10 v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(65mg，46％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.00min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49-1.58(m，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)，1.79-1.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.42-2.49(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.76(d，J＝6.0Hz，1H)，3.88(d，J＝6.0Hz，1H)，4.03-4.17(m，2H)，4.54(hept，J＝6.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.23-7.33(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 472.6，474.6[M+H，Cl同位素]。
实施例180
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550002863
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002862
在微波管中，向(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550002872
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，134mg，646μmol)和5-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑(Int-136，180mg，538μmol)在干燥1，4-二
Figure BDA0002010630550002873
烷(5.4mL)中的溶液中，加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS 312959-24-3，61.2mg，86.1μmol)。在微波管中，将反应混合物用氩气脱气超过15min的时间。然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(“Pd2(dba)3.CHCl3”，CAS 52522-40-4，44.6mg，43μmol)和叔丁醇钠(103mg，1.08mmol)。将反应混合物在微波中在120℃照射20min。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗制品，将其通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10 v/v)纯化，接着通过反相制备型HPLC(YMC Triart C18 5μ250×20mm，流量16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氢铵)洗脱，梯度为40∶60至95∶5)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(45mg，18％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.42min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.45(d，J＝6.6Hz，6H)，1.58-1.66(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，2.22(s，3H)，2.40-2.46(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.75(d，J＝6.2Hz，1H)，3.85-3.93(m，2H)，4.43(hept，J＝6.6Hz，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)。MS(ES+)m/z462.6，464.6[M+H，Cl同位素]。
实施例181
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002871
在氩气下的小瓶中，将3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-161，50mg，172μmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(1.5mL)中，并加入(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺盐酸盐(Int-114，52.7mg，207μmol)，接着加入叔丁醇钠(49.7mg，517μmol)。将悬浮液小心地脱气2min并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(5.35mg，5.17μmol)，接着加入2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])(4.39mg，10.3μmol)。将该瓶在氩气下封闭并加热至80℃持续2小时。将反应混合物倒入15mL H2O中并用EtOAc(3x15mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10)纯化，得到标题化合物(42.3mg，57.4％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z 428.2[M+H]。
实施例182
(1S，5R，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002881
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-162，50mg，163μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，42.7mg，196μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃持续2小时。分离标题化合物，为灰白色固体(13.8mg，19.1％收率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
实施例183
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002891
在氩气下的小瓶中，将3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-162，40mg，130μmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(1.5ml)中，并加入(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，36.7mg，157μmol)，接着加入叔丁醇钠(37.6mg，391μmol)。将悬浮液小心地脱气2min并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(4.05mg，3.91μmol)，接着加入2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])(3.32mg，7.83μmol)。将该瓶在氩气下封闭并加热至80℃，历时30min。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x15ml)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过柱色谱(硅胶，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至94∶6)纯化。分离标题化合物，为白色固体(34.5mg，57.5％收率)。MS(ES+)m/z 460.2[M+H]。
实施例184
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002892
在小瓶中，将3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-162，40mg，130μmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(1.5ml)中，并加入(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，36.5mg，157μmol)，接着加入叔丁醇钠(37.6mg，391μmol)。将悬浮液小心地脱气2min并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(4.05mg，3.91μmol)，接着加入2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])(3.32mg，7.83μmol)。将该瓶在氩气下封闭并加热至80℃C，历时30min。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x15ml)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过柱色谱(硅胶，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至94∶6)纯化。分离标题化合物，为白色固体。(30.5mg，50.9％收率)。MS(ES+)m/z 459.2[M+H]。
实施例185
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002901
类似于实施例181，由3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(Int-163，40ng，139μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，36.3ng，166μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30min。分离标题化合物，为灰白色固体(40.3mg，68.3％收率)。MS(ES+)m/z：426.2[(M+H)+]。
实施例186
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002902
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑(Int-164，50mg，163μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，49.9mg，196μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30min。分离标题化合物，为白色固体(39.7mg，54.8％收率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
实施例187
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550002912
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002911
在微波瓶中，将3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑(Int-164，50mg，163μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550002913
烷(1.5ml)中。加入(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550002914
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，40.8mg，196μmol，Eq：1.2)，接着加入叔丁醇钠(31.4mg，326μmol)。将悬浮液小心地脱气2min并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(13.5mg，13μmol)，接着加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos，CAS[312959-24-3])(18.5mg，26.1μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在120℃加热30min。将反应混合物倒入15mL H2O中并用EtOAc(3x15mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，用在DCM中的0％至10％MeOH洗脱)纯化，得到标题化合物(16.1mg，22.7％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z 434.2[M+H]。
实施例188
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002921
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑(Int-165，40mg，130μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，34.2mg，157μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃持续30min。分离化合物，为黄色固体(41.9mg，72.3％收率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
实施例189
(1S，5R，8s)-N-[5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002922
类似于实施例181，将3-溴-5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑(Int-166，40mg，130μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，34.2mg，157μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30min。分离化合物，为灰白色固体(9.4mg，16.2％收率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
实施例190
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002931
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑(Int-167，40mg，125μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，32.7mg，150μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(27.9mg，48.8％收率)。MS(ES+)m/z：458.2[(M+H)+]。
实施例191
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002932
类似于实施例181，由3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑(Int-168，40mg，132μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，34.5mg，158μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(38.6mg，66.5％收率)。MS(ES+)m/z：442.3[(M+H)+]。
实施例192
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002941
类似于实施例181，由3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑(Int-169，40mg，132μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，34.5mg，158μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体((41.8mg，71.9％收率)。MS(ES+)m/z：440.1[(M+H)+]。
实施例193
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002942
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑(Int-170，40mg，125μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，32.7mg，150μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(33.6mg，58.8％收率)。MS(ES+)m/z：458.2[(M+H)+]。
实施例194
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002951
类似于实施例183，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑(Int-170，40mg，125μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，35.1mg，150μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(28mg，47.3％收率)。MS(ES+)m/z：474.2[(M+H)+]。
实施例195
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002952
类似于实施例184，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑(Int-170，40mg，125μmol)和(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，34.9mg，150μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为浅褐色固体(27.1mg，45.9％收率)。MS(ES+)m/z：473.2[(M+H)+]。
实施例196
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002961
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑(Int-171，40mg，120μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，31.3mg，143μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(30.5mg，54.1％收率)。MS(ES+)m/z：472.2[(M+H)+]。
实施例197
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002962
类似于实施例181，由3-溴-5-(3，5-二氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑(Int-172，40mg，126μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，(32.9mg，151μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(29.5mg，51.5％收率)。MS(ES+)m/z：456.3[(M+H)+]。
实施例198
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002971
类似于实施例181，由3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑(Int-173，40mg，126μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，(32.9mg，151μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为浅黄色固体(28.8mg，50.2％收率)。MS(ES+)m/z：454.1[(M+H)+]。
实施例199
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002972
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑(Int-174，40mg，120μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，31.3mg，143μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为黄色固体(29.5mg，52.3％收率)。MS(ES+)m/z：472.2[(M+H)+]。
实施例200
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002981
类似于实施例183，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑(Int-174，40mg，120μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，33.6mg，143μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(30.1mg，51.6％收率)。MS(ES+)m/z：489.2[(M+H)+]。
实施例201
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002982
类似于实施例184，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑(Int-174，40mg，120μmol)和(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，33.5mg，143μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为黄色固体(27.7mg，47.6％收率)。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
实施例202
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002992
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550002991
在小瓶中，将3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑(Int-174，40mg，120μmol)悬浮在2-甲基四氢呋喃(1.5ml)中，并加入(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550002993
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，29.9ng，143μmol)，接着加入叔丁醇钠(34.5mg，359μmol)。将悬浮液小心地脱气2min并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(3.71mg，3.59μmol)，接着加入2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])((3.05mg，7.17μmol)。将该瓶在氩气下封闭并加热至80℃，历时30min。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3x15ml)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过柱色谱(硅胶，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至93∶7)纯化。分离化合物，为白色固体(11.1mg，20％收率)。MS(ES+)m/z 462.2[M+H]。
实施例203
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003001
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1，2，4-三唑(Int-176，40mg，115μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，30.1mg，138μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(31mg，55.6％收率)。MS(ES+)m/z：486.2[(M+H)+]。
实施例204
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003002
类似于实施例181，由3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-177，40mg，121μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，31.7mg，145μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(31.4mg，55.5％收率)。MS(ES+)m/z：468.1[(M+H)+]。
实施例205
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003011
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-178，40mg，115μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，30.1mg，138μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(28.7mg，51.5％收率)。MS(ES+)m/z.486.2[(M+H)+]。
实施例206
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003012
类似于实施例183，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-178，40mg，115μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，32.3mg，138μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(23.6mg，41％收率)。MS(ES+)m/z：502.3[(M+H)+]。
实施例207
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003021
类似于实施例184，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-178，40mg，115μmol)和(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，32.1mg，138μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为浅褐色油状物(20.8mg，36.2％收率)。MS(ES+)m/z：501.2[(M+H)+]。
实施例208
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003022
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-180，40mg，106μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，27.8mg，127μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(25.7mg，47.1％收率)。MS(ES+)m/z：514.2[(M+H)+]。
实施例209
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003031
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑(Int-181，50mg，133μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，34.8mg，159μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离标题化合物，为灰白色固体(34.3mg，.3％收率)。MS(ES+)m/z：514.2[(M+H)+]。
实施例210
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[2-甲氧基丙基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003032
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基丙基)-1，2，4-三唑(Int-183，27.5mg，75.4μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，19.8mg，90.5μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离标题化合物，为浅黄色固体(24.2mg，63.9％收率)。MS(ES+)m/z：502.2[(M+H)+]。
实施例211
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003041
类似于实施例181，3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑(Int-185，40mg，103μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，27mg，124μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离标题化合物，为灰白色固体(32.9mg，60.8％收率)。MS(ES+)m/z：526.2[(M+H)+]。
实施例212
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003042
类似于实施例181，3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-187，40mg，101μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，26.4mg，121μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离标题化合物，为白色固体(16.3mg，30.3％收率)。MS(ES+)m/z：534.3[(M+H)+]。
实施例213
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003051
类似于实施例181，3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-188，40mg，101μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，26.4mg，121μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(11.5mg，21.4％收率)。MS(ES+)m/z：534.3[(M+H)+]。
实施例214
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003052
类似于实施例183，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-188，50mg，126μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，35.4mg，151μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(15.9mg，22.9％收率)。MS(ES+)m/z：550.3[(M+H)+]。
实施例215
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003061
类似于实施例184，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(Int-188，30mg，75.6μmol)和(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，21.2mg，90.8μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(18.5mg，44.5％收率)。MS(ES+)m/z：549.2[(M+H)+]。
实施例216
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003071
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑(Int-190，30mg，86.1μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，22.5mg，103μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(20.7mg，49.5％收率)。MS(ES+)m/z：486.3[(M+H)+]。
实施例217
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003072
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑(Int-191，30mg，86.1μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，22.5mg，103μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(22.3mg，53.3％收率)。MS(ES+)m/z：486.3[(M+H)+]。
实施例218
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003081
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑(Int-193，40mg，110μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，28.9mg，132μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离标题化合物，为灰白色固体(19.4mg，35.2％收率)。MS(ES+)m/z：500.2[(M+H)+]。
实施例219
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003082
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑(Int-194，40mg，110μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，28.9mg，132μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离标题化合物，为灰白色固体(18.6mg，33.7％收率)。MS(ES+)m/z：500.3[(M+H)+]。
实施例220
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003091
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-196，40mg，115μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，33.3mg，346μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(14.2mg，25.4％收率)。MS(ES+)m/z：484.3[(M+H)+]。
实施例221
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003092
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑(Int-197，40mg，115μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，33.3mg，346μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(10.3mg，18.4％收率)。MS(ES+)m/z：484.3[(M+H)+]。
实施例222
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003101
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-199，40mg，117μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，30.8mg，141μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离标题化合物，为浅黄色固体(24.7mg，44％收率)。MS(ES+)m/z：478.2[(M+H)+]。
实施例223
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003102
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-201，40mg，117μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，30.7mg，141μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为浅黄色固体(15.8mg，28.2％收率)。MS(ES+)m/z：479.4[(M+H)+]。
实施例224
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003111
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-202，40mg，117μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，30.7mg，141μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(22.1mg，39.4％收率)。MS(ES+)m/z：479.3[(M+H)+]。
实施例225
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003121
类似于实施例183，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-202，40mg，117μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，32.9mg，141μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃持续30分钟。分离化合物，为灰白色固体(10.1mg，17.4％收率)。MS(ES+)m/z：495.3[(M+H)+]。
实施例226
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003122
类似于实施例184，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-202，40mg，117μmol)和(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，32.8mg，141μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(30.5mg，52.7％收率)。MS(ES+)m/z：494.3[(M+H)+]。
实施例227
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550003133
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003131
类似于实施例202，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-202，40mg，117μmol)和(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0002010630550003134
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-105，29.3mg，141μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(20.5mg，37.3％收率)。MS(ES+)m/z：469.1[(M+H)+]。
实施例228
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550003135
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003132
类似于实施例187，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑(Int-202，60mg，176μmol)和(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0002010630550003136
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-102，43.9mg，211μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos，CAS[312959-24-3])来制备标题化合物。将反应在微波中加热至120℃，历时30分钟。分离化合物，为浅褐色固体(9.2mg，11.2％收率)。MS(ES+)m/z：469.3[(M+H)+]。
实施例229
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003141
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-204，40mg，129μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，33.9mg，155μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(25.4mg，44％收率)。MS(ES+)m/z：447.2[(M+H)+]。
实施例230
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003142
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-205，40mg，129μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，33.9mg，155μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(16.6mg，28.7％收率)。MS(ES+)m/z：447.2[(M+H)+]。
实施例231
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003151
类似于实施例183，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-205，40mg，129μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，36.3mg，155μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(13.3mg，22.2％收率)。MS(ES+)m/z：463.2[(M+H)+]。
实施例232
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003152
类似于实施例184，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑(Int-205，40mg，129μmol)和(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，36.2mg，155μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(31.8mg，53.3％收率)。MS(ES+)m/z：463.2[(M+H)+]。
实施例233
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003161
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑(Int-207，40mg，123μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，32.2mg，147μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为浅黄色固体(15.3mg，26.9％收率)。MS(ES+)m/z：463.3[(M+H)+]。
实施例234
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003162
类似于实施例181，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑(Int-208，40mg，123μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，32.2mg，147μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为灰白色固体(13.1mg，23％收率)。MS(ES+)m/z：463.3[(M+H)+]。
实施例235
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003171
类似于实施例183，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑(Int-208，30mg，92.1μmol)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-128，25.9mg，111μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(8.9mg，20.2％收率)。MS(ES+)m/z：479.3[(M+H)+]。
实施例236
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003181
类似于实施例184，由3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑(Int-208，30mg，92.1μmol)和(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，25.8mg，111μmol)与叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos，CAS[564483-19-8])来制备标题化合物。将反应加热至80℃，历时30分钟。分离化合物，为白色固体(22.3mg，50.6％收率)。MS(ES+)m/z：478.3[(M+H)+]。
实施例237
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003182
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，124mg，567μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-210，177mg，473μmol)以及叔丁醇钠(114mg，1.2mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550003183
烷(5mL)中。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，53.7mg，75.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(39.1mg，37.8μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下于110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(82mg，34％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.61(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，2.37(s，3H)，2.42-2.51(m，2H)，3.04-3.14(m，2H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，4.04(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06-4.22(m，2H)，4.51(q，J＝8.2Hz，2H)，6.35(s，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，8.51(s，1H)。MS(ES+)m/z 512.1，514.0[M+H，Cl同位素]。
实施例238
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003191
在8mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-111，135mg，577μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-210，180mg，481μmol)以及叔丁醇钠(92mg，961μmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550003192
烷(5mL)中。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，54.7mg，77μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(40mg，38μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至95∶5 v/v)纯化，接着通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18，100x30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度为20∶80至98∶2v/v)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(30mg，11％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝1.07min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.59-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.44-2.51(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.59(dd，J＝3.2，11.9Hz，2H)，3.70(d，J＝5.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.04(d，J＝5.8Hz，1H)，4.51(q，J＝8.2Hz，2H)，6.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.4，6.2Hz，1H)，6.99-7.07(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.87(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 527.1，529.0[M+H，Cl同位素]。
实施例239
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0002010630550003201
在20mL微波瓶中，将(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-114，131mg，599μmol)、3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑(Int-90，160mg，499μmol)以及叔丁醇钠(96mg，1.0mmol)悬浮在1，4-二
Figure BDA0002010630550003202
烷(12mL)中。将烧瓶用氩气充分脱气。依次加入1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔丁基膦基)二茂铁(“Q-phos”，CAS[312959-24-3]，57mg，80μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(41mg，40μmol)。将该瓶再次用氩气充分脱气并密封。将反应混合物在微波照射下在110℃加热30min。之后，加入水(30mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。所得的粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用二氯甲烷/甲醇洗脱，梯度为100∶0至90∶10 v/v)纯化，接着通过制备型手性HPLC(Reprosil手性-NR，用正庚烷/乙醇洗脱，70∶30 v/v等梯度)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(65mg，28％)。HPLC(LCMS_快速梯度法)tR＝0.93min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.50-1.59(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.36(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.75(d，J＝6.0Hz，1H)，3.99(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06-4.19(m，2H)，4.23(td，J＝4.8，24.8Hz，2H)，4.77(td，J＝4.8，46.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，8.51(d，J＝0.8Hz，1H)。MS(ES+)m/z 458.6，460.6[M+H，Cl同位素]。

Claims (19)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0003351135680000011
其中
HetAr是五元或六元杂芳基，所述五元或六元杂芳基选自
Figure FDA0003351135680000012
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基，并且如果出现两个R1，则可以是相同或不同的；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中″低级烷基″表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，
“低级烷氧基”表示如上所述的低级烷基，该基团经由O原子连接，
“低级烯基”表示具有2至4个碳原子的碳链，其中至少一个单键被双键替代，
“环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和碳环，
“杂环烷基”表示如上所述的环烷基基团，其中至少一个碳环原子被选自O、N或S的杂原子替代，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1的式I-a的化合物，
Figure FDA0003351135680000021
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烯基”，“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求2的式I-a的化合物，所述化合物是
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
4.根据权利要求1的式I-b的化合物，
Figure FDA0003351135680000022
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烯基”，“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
5.根据权利要求4的式I-b的化合物，所述化合物是
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-甲磺酰基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
6.根据权利要求1的式I-c的化合物，
Figure FDA0003351135680000041
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烯基”，“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
7.根据权利要求6的式I-c的化合物，所述化合物是
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000042
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000043
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000051
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000052
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000053
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000513
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000054
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000055
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000056
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000057
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000058
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000059
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000510
二唑-5-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000511
二唑-5-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000512
二唑-5-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000061
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000062
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000063
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000064
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000065
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000066
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)(1R，5S，8s)-N-[5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000067
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000068
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000069
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000610
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000611
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000612
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000613
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA00033511356800000614
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
8.根据权利要求1的式I-d的化合物，
Figure FDA0003351135680000071
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烯基”，“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
9.根据权利要求8的式I-d的化合物，所述化合物是
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000072
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000073
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000074
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000075
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000081
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000082
二唑-2-基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000083
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000084
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000085
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000086
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000087
二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000088
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000089
二唑-2-基)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00033511356800000810
二唑-2-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00033511356800000811
二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-{5-[3，5-二(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00033511356800000812
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00033511356800000813
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00033511356800000814
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000091
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000092
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000093
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000094
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003351135680000095
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
10.根据权利要求1的式I-e的化合物，
Figure FDA0003351135680000096
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基，并且可以是相同或不同的；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烯基”，“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
11.根据权利要求10的式I-e的化合物，所述化合物是
(1R，5S，8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-[三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
12.根据权利要求1的式I-f的化合物，
Figure FDA0003351135680000131
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烯基”，“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
13.根据权利要求12的式I-f的化合物，所述化合物是
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
((1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure FDA0003351135680000132
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(1-环丙基-5-(3，4-二氟苯氧基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1S，5R.8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1S，5R，8s)-N-[5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1S，5R，8s)-N-[5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，5-二氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[2-甲氧基丙基]-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，3，3，3-六氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
14.根据权利要求1的式I-g的化合物，
Figure FDA0003351135680000201
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R2是低级烷基或者其单或多氘代衍生物，
被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，
未取代或被卤素取代的低级烯基，
未取代或被卤素取代的环烷基或CH2-环烷基，
未取代或被低级烷基取代的杂环烷基或CH2-杂环烷基；
R3是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或S(O)2-低级烷基；
n是1、2或3；如果n是＞1，则R3可以相同或不同；
其中“低级烷基”，“低级烷氧基”，“低级烯基”，“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药物活性酸加成盐，其外消旋混合物或它的相应对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
15.根据权利要求14的式I-g的化合物，所述化合物是
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3，4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(2，3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3，5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-异丙基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3，3-二氟环丁基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，1，2，3，3，3-七氘代丙-2-基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，或
(1R，5S，8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1，1，2，2，2-五氘代乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺。
16.一种用于制备如权利要求1所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式II的化合物
Figure FDA0003351135680000231
与式III的化合物反应，
Figure FDA0003351135680000232
得到式I的化合物，
Figure FDA0003351135680000233
其中取代基具有如权利要求1中所述的含义，并且X是卤素，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)将式VI的化合物
Figure FDA0003351135680000234
与下式的化合物反应，
HetAr-X
得到式I的化合物，
Figure FDA0003351135680000235
其中基团具有如权利要求1中所述的含义，并且X是卤素，或
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
17.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1-15中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
18.根据权利要求17所述的药物，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
19.权利要求1-15中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
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