TWI757360B - 苯氧基三唑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0001-1
其中HetAr 係5或6員雜芳基，其選自
Figure 106138234-A0305-02-0001-3
 其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基，且若出現兩個R1，則可相同或不同；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低 碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
該等化合物可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性大腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群(Down syndrome)。

Description

苯氧基三唑
現已發現，本發明之式I化合物係γ-分泌酶之調節劑，其可用於治療或預防與β-類澱粉在腦中沈積相關之疾病(具體而言阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及其他疾病，例如腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性大腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症及唐氏症候群(Down syndrome))。
阿茲海默氏病(AD)係晚年中失智症之最常見病因。在病理上，AD之特徵在於類澱粉沈積在腦中之細胞外斑塊及細胞內神經原纖維纏結中。類澱粉斑塊主要由來源於β-類澱粉前體蛋白(APP)藉由一系列蛋白水解裂解步驟之類澱粉蛋白肽(Aβ肽)組成。已鑑別若干形式之APP，其中長度為695、751及770個胺基酸之蛋白質最豐富。其皆係自單基因經由差異剪接產生。Aβ肽源自APP之相同結構域。
Aβ肽係自APP經由稱作β-分泌酶及γ-分泌酶之兩種蛋白水解酶之依序作用來產生。β-分泌酶首先在恰好在跨膜結構域(TM)外部之APP之細胞外結構域中裂解以產生含有TM-及細胞質結構域之APP(CTFβ)之C-末端片段。CTFβ係γ-分泌酶在TM內之若干毗鄰位置裂解以產生Aβ肽及細胞質片段之受質。由γ-分泌酶介導之各種蛋白水解裂解產生不同鏈長度之Aβ 肽，例如Aβ38、Aβ40及Aβ42。後者由於其形成神經毒性聚集物之強烈趨勢而被視為更具致病性之類澱粉肽。
β-分泌酶係典型天冬胺醯基蛋白酶。γ-分泌酶係由四個基本亞單元組成之高分子量複合物：早老素(PS，包括PS1及PS2)、納卡斯楚因蛋白(nicastrin)、前咽缺陷蛋白1(APH-1)及早老素增強子2(PEN-2)。已公開3.4Å解析度下人類γ-分泌酶之原子結構(X.Bai、C.Yan、G.Yang、P.Lu、D.Ma、L.Sun、R.Zhou、S.H.W.Scheres、Y.Shi，Nature 2015,525，第212-217頁)。早老素攜帶催化位點並代表一組非典型天冬胺醯基蛋白酶，其在TM內裂解其受質且本身係多起源膜蛋白。據信γ-分泌酶、納卡斯楚因蛋白及aph1及pen-2基因之產物之其他必需組分負責受質識別及招募。γ-分泌酶之蛋白受質係APP且然而，Notch受體家族之蛋白、即γ-分泌酶具有鬆散受質特異性且已報導與APP及Notch無關之許多其他膜蛋白係由γ-分泌酶活體外裂解。
γ-分泌酶活性係Aβ肽之產生絕對需要的。此已藉由遺傳方式(即消除早老素基因)及藉由低分子量抑制性化合物來顯示。根據AD之類澱粉級聯假說，Aβ之產生及沈積係疾病之最終原因。因此，據信γ-分泌酶之選擇性及有效抑制可用於預防及治療AD。
替代治療方式係調節導致Aβ42產生之選擇性減少之γ-分泌酶活性。 此將導致增加較短Aβ同種型，例如Aβ38、Aβ37或其他，其不具有或具有降低之聚集及斑塊形成能力，且不具有或具有較小神經毒性。對調節γ-分泌酶活性顯示此效應之化合物包括某些非類固醇消炎藥(NSAID)及有關類似物(Weggen等人，Nature,414(2001)212-16)。
因此，本發明化合物將可用於治療或預防與β-類澱粉在腦中沈積相 關之疾病，具體而言阿茲海默氏病及其他疾病，例如腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性大腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症及唐氏症候群。
許多文件闡述目前關於γ-分泌酶調節之知識，例如以下出版物：
Morihara等人，J.Neurochem.,83(2002)1009-12
Jantzen等人，J.Neuroscience,22(2002)226-54
Takahashi等人，J.Biol.Chem.,278(2003)18644-70
Beher等人，J.Biol.Chem.,279(2004)43419-26
Lleo等人，Nature Med.,10(2004)1065-6
Kukar等人，Nature Med.,11(2005)545-50
Perretto等人，J.Med.Chem.48(2005)5705-20
Clarke等人，J.Biol.Chem.,281(2006)31279-89
Stock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)2219-2223
Narlawar等人，J.Med.Chem.49(2006)7588-91
Ebke等人，J.Biol.Chem.,286(2011)37181-86
Oehlich,Gijsen等人，J.Med.Chem.,54(2011),669-698
Li等人，Biochemistry,52(2013),3197-3216
Hall等人，Progress in Med.Chem.,53(2014)101-145
Bursavich等人，J.Med.Chem.,59(2016)7389-7409。
本發明係關於式I化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0006-509
其中HetAr 係5或6員雜芳基，其選自
Figure 106138234-A0305-02-0007-10
 其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基，且若出現兩個R1，則可相同或不同；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
使用式I化合物之以下定義：
本文所用術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
如本文所用術語「由鹵素取代之低碳烷基」表示如上文定義之烷基，其中至少一個氫原子由鹵素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3及諸如此類。較佳基團係CF3。
術語「低碳烷氧基」表示如上文定義之低碳烷基，該基團經由O原子連接。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「雜環烷基」表示如上文所述環烷基，其中至少一個碳環原子由選自O、N或S之雜原子替代。較佳雜環烷基係氧雜環丁-或氧雜環戊基團。
術語「低碳烷基之單氘化或多氘化衍生物」表示如上文所述低碳烷基，其中至少一個氫原子由氘替代，例如CH(CD3)2、CD(CD3)2、CD3或CH(D2)CD3。
術語「低碳烯基」表示具有2至4個碳原子之碳鏈，其中至少一個單鍵由雙鍵替代。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如以下等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之標的物係式I化合物、該等化合物用於製備用於治療阿茲海默氏病、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性大腦出血伴類澱粉變性 (HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群之藥劑的用途、其製造及基於本發明之式I化合物之藥劑。
本發明之其他標的物係式I化合物之所有形式之光學純鏡像異構物、外消旋物或非鏡像異構混合物。
本發明之一個標的物係式I-a化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0009-11
其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
本發明之又一標的物係式I-b化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0010-12
其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
本發明之一個標的物係式I-c化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0011-13
其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物， 由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛- 8-胺。
本發明之一個標的物係式I-d化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0015-14
其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟 甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-{5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
本發明之一個標的物係式I-e化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0017-15
其中 R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基，且可相同或不同；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-[三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3- 基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5s,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三 唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
本發明之一個標的物係式I-f化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0022-16
其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其 光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
((1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(1-環丙基-5-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三 唑-3-基).3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S)-N-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5s,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三 唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1S,5R.8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1S,5R.8s)-N-[5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1s,5R.8s)-N-[5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6- 甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[2-甲氧基丙基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5s,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)- 3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
本發明之一個標的物係式I-g化合物，
Figure 106138234-A0305-02-0031-510
其中 R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同；或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)- 3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或
(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4- 三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
可藉由業內已知之方法、例如藉由下文所述方法製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，該方法包含
a)使式II化合物
Figure 106138234-A0305-02-0035-511
與式III化合物
Figure 106138234-A0305-02-0035-512
反應成式I化合物
Figure 106138234-A0305-02-0035-513
其中取代基具有如上文所述含義，且X係鹵素，且若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽；或b)使式VI化合物
Figure 106138234-A0305-02-0035-22
與下式化合物HetAr-X
反應成下式化合物
Figure 106138234-A0305-02-0035-23
其中基團具有如上文所述含義，且X係鹵素，或 若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
更詳細地，式I化合物及其中間體可藉由方案1-7及藉由239個具體實例之說明來製備。
Figure 106138234-A0305-02-0036-459
如方案1中所示使式II中間體(其中雜芳香族環HetAr係如上文所定義)與式III化合物(其中n、R2及R3係如上文所定義，且X係鹵素、較佳溴)反應。該反應可在催化或化學計量量之適宜過渡金屬錯合物(例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)視情況作為溶劑加成物、或氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9]))、及分別催化或化學計量量之適宜膦配體(例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 106138234-A0305-02-0036-474
Figure 106138234-A0305-02-0036-475
(「xantphos」，CAS[161265-03-8])、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」，CAS[312959-24-3])、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」，CAS[787618-22-8])或二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」，CAS[564483-19-8]))存在下且此外在適宜鹼(例如鹼金屬第三丁醇鹽、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，例如第三丁醇鈉)存在下來實施。該反應可在極性、非質子溶劑(例如1,4-二噁烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃)中在介於100℃與170℃之 間、較佳介於110℃與140℃之間之溫度下、視情況在密封小瓶中微波輻射下來實施。
Figure 106138234-A0305-02-0037-458
或者，式I化合物(其中HetAr、n、R2及R3係如上文所定義)可如方案2中概述獲得。類似於方案1中繪示之反應，可使式III中間體(其中n、R2、R3係如上文所定義且X係鹵素、較佳溴)與式IV化合物(其中PG係適宜保護基團，例如第三丁氧基羰基(Boc))在催化或化學計量量之適宜過渡金屬錯合物(例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)視情況作為溶劑加成物、或氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9]))、及分別催化或化學計量量之適宜膦配體(例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 106138234-A0305-02-0037-476
Figure 106138234-A0305-02-0037-477
(「Xantphos」，CAS[161265-03-8])、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」，CAS[312959-24-3])、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」，CAS[787618-22-8])或二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」，CAS[564483-19-8]))存在下、且進而言之在適宜鹼(例如鹼金屬第三丁醇鹽、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，例如第三丁醇鈉)存在下來實施。該反應可在極性、非質子溶劑(例如1,4-二噁烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃)中在介於100℃與170 ℃之間、較佳介於110℃與140℃之間之溫度下、視情況在微波輻射下在密封小瓶中來實施。
接下來，可使用業內已知之方法裂解保護基團PG。倘若PG係Boc，則去保護可藉由在強酸(例如三氟乙酸(TFA)或鹽酸(HCl)，例如呈二噁烷、甲醇或水中之溶液形式)存在下、視情況在適宜溶劑(例如二氯甲烷)存在下攪拌式V之中間體來達成。所得式VI中間體可藉由與雜芳基鹵HetAr-Y(其中HetAr係如上文所定義且Y係鹵素、較佳氯或溴)在適宜鹼(例如三烷基胺，例如三乙胺)存在下在適當極性質子或非質子溶劑(例如乙醇)中於介於50℃與130℃之間、較佳70℃至100℃之溫度下反應而轉變成式I化合物。
式I-c化合物(其中R1、R2、R3及n係如上文所定義)代表如上文定義之式I化合物之亞組。此亞組之化合物可使用方案3中繪示之順序來合成。
Figure 106138234-A0305-02-0038-460
可使式VI化合物(其中R2、R3及n係如上文所定義)與溴化氰在適宜鹼(例如碳酸氫鈉)存在下在適當溶劑(例如二氯甲烷或乙醇)中、視情況在水存在下反應。該反應可在0℃至70℃之溫度下、較佳於20℃至30℃下實施。接下來，可使所得式VII化合物以[3+2]偶極環加成與適當羥基烷脒(例如對於R1=Me，羥基乙脒)、在催化或化學計量量之強酸(例如對甲苯 磺酸)及催化或化學計量量之路易斯酸(Lewis acid)(例如氯化鋅(II))存在下、在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮)中、於50℃至100℃、較佳70℃至90℃之高溫下反應。
Figure 106138234-A0305-02-0039-461
式III之建構組元可遵循方案4中所示之途徑來合成。在第一步驟中，使式IX之中間體(其中X各自獨立地選自鹵素，較佳溴)與式R2-Y之化合物(其中R2係如上文所定義且Y係選自芳烴磺醯基(例如對甲苯磺醯基)、烷烴磺醯基(例如甲烷磺醯基或三氟甲烷磺醯基)或鹵素(例如溴或碘))在適宜鹼(例如氫化鈉或碳酸鉀)存在下、在極性非質子溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮)中反應。
為了獲得含有單氘化或多氘化取代基R2之式X及III之中間體，可使式IX之三唑在與上文所述類似之條件下與各別建構組元R2-Y(其中R2係單氘化或多氘化低碳烷基，且Y係選自對甲苯磺醯基、烷烴磺醯基(例如甲烷磺醯基或三氟甲烷磺醯基)或鹵素(例如溴或碘))反應。建構組元R2-Y有市售或可藉由業內已知之方法製備。
或者，可使式IX之中間體以Chan-Lam偶合與式R2-Y之含硼化合物(其中R2係如上文所定義，且Y係B(OH)2、B(pin)或BF4K，較佳B(OH)2)在Cu(I)或Cu(II)鹽(例如乙酸銅(II))及適宜配體(例如2,2’-聯吡啶)存在下、而且在適當鹼(例如碳酸鈉)存在下、在適宜溶劑(例如1,2-二氯乙烷或二噁烷)中、於20℃至100℃、較佳50℃至80℃之溫度下反應。
第二步驟、即中間體X與式XI之酚之反應可在適宜鹼(例如碳酸鉀或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」))存在下、在適當極性非質子溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮)中、於80℃至150℃、較佳90℃至130℃之高溫下、視情況在微波輻射下在密封小瓶中來實施。
Figure 106138234-A0305-02-0040-462
式II之中間體(其中HetAr係如上文所定義)有市售或可藉由業內已知之方法、例如如WO2012116965中所述來合成。或者，其可根據方案5中繪示之一般途徑來獲得。可使式XII化合物(其中PG係適宜保護基團，例如第三丁氧基羰基(Boc)，且該化合物可根據WO2012116965中所述之程序來合成(對於PG=Boc))與式HetAr-X之試劑(其中HetAr係如上文所定義且X係鹵素，較佳氯或溴)在適宜鹼(例如三烷基胺，例如三乙胺)存在下、在適當極性質子或非質子溶劑(例如乙醇)中、於介於50℃與130℃之間、較佳70℃至100℃之溫度下反應。
或者，可使式XII化合物與式HetAr-X之雜芳基鹵化物(其中HetAr係如上文所定義且X係鹵素，較佳氯或溴)在催化或化學計量量之適宜過渡金屬錯合物(例如雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II))、及分別催化或化學計量量之適宜膦配體(例如二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-yl]膦(「X-Phos」)或2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基(「BINAP」))存在下、且進而言之在適宜鹼(例如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬第三丁醇鹽或鹼金屬磷酸鹽，例如碳酸銫或第三丁醇鈉)存在下反 應。該反應可在非質子溶劑(例如N-甲基吡咯啶酮、1,4-二噁烷或甲苯)中、於介於80℃與130℃之間、較佳介於90℃與120℃之間之溫度下、視情況在微波輻射下在密封小瓶中來實施。
接下來，可使用業內已知之方法使保護基團裂解以產生期望式II化合物。倘若PG係Boc，則此轉變可藉由與過量強酸(例如三氟乙酸(TFA)或鹽酸)在適宜溶劑(例如二氯甲烷、乙醇或水或其混合物)中反應來達成。
式HetAr-X之雜芳基鹵化物有市售，為文獻中已知，因此，其可藉由業內已知之方法製備。
Figure 106138234-A0305-02-0041-463
或者，某些式II化合物可經由方案6中所繪示之中間體合成。同樣，可使式XIV化合物(其中PG係適宜保護基團，例如Boc，且Z係N或CH，其係式XIII化合物之特殊情形且可根據方案5中所示之反應製得)與式MOR之醇鹽(其中M係鹼金屬，例如鈉，且R係低碳烷基，例如甲基)在適宜極性溶劑(例如N-甲基吡咯啶酮或醇，較佳ROH，其中R與試劑MOR中相同)中於50℃至120℃、較佳80℃至90℃之高溫下反應。所得式XV之中間體再次係式XIII之中間體之特殊情形且可經保護以產生式II化合物，如方案5中所概述。
Figure 106138234-A0305-02-0041-464
或者，某些式II化合物可經由方案7中繪示之中間體合成。同樣，式XII化合物(其中PG係適宜保護基團，例如Boc)可與溴化氰在適宜鹼(例如碳酸氫鈉)存在下、在適當溶劑(例如二氯甲烷或乙醇)中、視情況在水存在下反應。該反應可在0℃至70℃之溫度下、較佳在20℃至30℃下實施。接下來，所得式XVI化合物可以[3+2]偶極環加成與適當羥基烷脒(例如對於R1=Me，羥基乙脒)在催化或化學計量量之強酸(例如對甲苯磺酸)及催化或化學計量量之路易斯酸(例如氯化鋅(II))存在下、在適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮)中、於50℃至100℃、較佳70℃至90℃之高溫下反應。所得式XVII之中間體係式XIII之中間體之特殊情形且可經去保護以產生式II化合物，如方案5中所概述。
根據下文給出之測定研究該等化合物。
γ-分泌酶分析之說明 細胞γ-分泌酶分析
將過表現具有瑞典雙重突變(K595N/M596L)之人類APP695之人類神經膠質瘤H4細胞以30,000個細胞/孔/100μl平鋪於含有10% FCS、0.2mg/l潮黴素B之IMDM培養基中之96孔板中並於37℃、5% CO2下培育。
平鋪後3-4hr，在培養基中稀釋化合物並以1.5倍濃縮物形式添加50μl以達成最終濃度。化合物培育實施24hr。最終劑量通常以半對數步長在4μM低至0.0013μM範圍內，從而產生8點劑量反應曲線。
對此分析施加僅使用媒劑之適當對照及參照化合物。Me2SO之最終濃度係0.4%。
於37℃、5% CO2下培育後，藉助AlphaLisa分析套組(人類類澱粉β1-42套組：目錄號AL203C，Perkin Elmer)對上清液進行所分泌Aβ42之量 化。將20μl細胞培養上清液轉移至分析板。隨後添加10μl AlphaLisa偶合之捕獲抗體與生物素化檢測抗體之混合物並於室溫下培育3小時，同時輕柔振盪分析板。再添加20μl供體珠粒後，將分析板於室溫下培育30min並恆定振盪而不暴露於直接光。隨後在Paradigm AlphaLisa讀數儀上使用內建程式且於680nm下激發及於570nm下發射對分析板進行讀數。
隨後使用量測之信號藉由非線性回歸擬合分析使用XLfit 5.3軟體(IDBS)以計算Aβ42分泌之抑制之IC50值。
下表顯示所有化合物抑制Aβ42分泌之數據(nM)：
Figure 106138234-A0305-02-0043-514
Figure 106138234-A0305-02-0044-33
Figure 106138234-A0305-02-0045-34
Figure 106138234-A0305-02-0046-35
Figure 106138234-A0305-02-0047-36
式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽可作為藥劑以(例如)醫藥製劑形式使用。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，投與亦可以(例如)栓劑形式經直腸實現，以(例如)注射溶液形式非經腸實現。投與亦可局部實現，例如經皮投與，或以滴眼劑或滴耳劑形式。
式I化合物可使用醫藥上惰性之無機或有機載劑處理來產生醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之該等載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類。 然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳 化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑亦係本發明之標的物，其產生方法亦係本發明之標的物，該產生方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及若期望一或多種其他有治療價值之物質以及一或多種治療惰性載劑製成蓋倫製劑(galenical)投與形式。
根據本發明，式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用於控制或預防基於Aβ42分泌之抑制之疾病，例如阿茲海默氏病。
劑量可在寬限值內變化，且當然，其必須適應每一特定病例之個體需要。在經口投與情形下，成人用劑量可在每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物或其相應量之醫藥上可接受之鹽內變化。每日劑量可以單一劑量或分開劑量投與，且另外，當發現對此予以指示時亦可超過上限。
錠劑調配物(濕法製粒)
Figure 106138234-A0305-02-0048-37
製造程序
1.將第1項、第2項、第3項及第4項混合並用純淨水製粒。
2.於50℃下乾燥顆粒。
3.使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.添加第5項並混合三分鐘；於適宜壓機上擠壓。
膠囊調配物
Figure 106138234-A0305-02-0049-38
製造程序
1.在適宜混合器中將第1項、第2項及第3項混合30分鐘。
2.添加第4項及第5項並混合3分鐘。
3.裝入適宜膠囊中。
實驗部分
提供以下實例以闡釋本發明。其不應視為限制本發明之範圍，而是僅代表本發明。
概述 分析方法 HPLC(方法LCMS_快速梯度)
管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，快速解析度HT，2.1x30mm，1.8μm，零件號959731-902
溶劑A：水，0.01%甲酸；溶劑B：乙腈(MeCN)
梯度：
Figure 106138234-A0305-02-0050-39
1H NMR
1H NMR數據係以如下格式給出：化學位移(以ppm表示)(多重峰、若適用偶合常數、積分)。多重峰之縮寫：s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；hept，五重峰；m，多重峰。化學位移係參照各別氘化溶劑CDCl3(7.27ppm)或d6-DMSO(2.50ppm)。
縮寫
實驗部分中使用以下縮寫：THF=四氫呋喃；MTBE=甲基-第三丁基醚；DMF=二甲基甲醯胺；TLC=薄層層析；rt=室溫，20℃至25℃。
起始材料
基本化學品及溶劑係購得且不經進一步純化即原樣使用。中間體Int-1、Int-17、Int-94有市售，或其可如例如Synthesis 2012,44，第3055- 3058頁(Int-1)、WO2010114958(Int-17)或WO2012116965(Int-94)中所述合成。Int-132可使用WO2012116965中公開之程序合成。
中間體 Int-3： 3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0051-40
步驟1：3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2)
於0℃下在氬氣氛下向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,5.0g,22.0mmol)於DMF(70mL)中之溶液中添加氫化鈉(793mg,33.1mmol)。添加完成後，將反應於25℃下攪拌30min。隨後添加2-碘丙烷(2.6mL,26.4mmol)，之後於40℃下攪拌4h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物傾倒至冰水中，之後用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，從而得到黃色液體狀標題化合物(5.4g，粗製)，其足夠純以用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.39(d,J=6.6Hz,6 H),4.64-4.71(m,1 H)。MS(ES+)m/z 270.0[M+H]。
步驟2：3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3)
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,300mg,1.1mmol)及3-氟苯酚(125mg,1.1mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加K2CO3(308mg,2.2mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽 膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(120mg,36%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.41(d,J=6.6Hz,6 H),4.62(p,J=6.4Hz,1 H),7.13-7.20(m,1 H),7.23(dd,J=8.4,2.1Hz,1 H),7.37(dt,J=10.0,2.3Hz,1 H),7.48-7.55(m,1 H)。MS(ES+)m/z 302.0[M+H]。
Int-4： 3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0052-41
在8mL微波小瓶中，將3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,300mg,1.12mmol)溶解於DMF(4.5mL)中，並添加2-氯苯酚(143mg,1.12mmol)，之後添加碳酸鉀(308mg,2.23mmol)。將反應混合物在微波輻照下於160℃下加熱45min。冷卻後，將混合物傾倒至水(20mL)上，並用MTBE(3 x 20mL)萃取。乾燥(硫酸鎂)合併之有機物並在真空中濃縮。將所得粗產物與MTBE/正庚烷之混合物(約1：1 v/v，約10mL)一起研磨。在真空中乾燥剩餘固體，從而得到白色結晶固體狀標題化合物(210mg,59%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.35min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56(d,J=6.7Hz,6 H),4.70(hept,J=6.8Hz,1 H),7.20-7.26(m,1 H),7.31-7.37(m,1 H),7.45(dd,J=1.8,3.6Hz,1 H),7.48(dd,J=1.6,3.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 318.1[M+H]。
Int-5： 3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0053-42
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,400mg,1.5mmol)及4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(267.9mg,1.5mmol)於DMF(4mL中之溶液中)添加K2CO3(411mg,2.9mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷3：97 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(320mg,59%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.43(d,J=6.6Hz,6 H),4.63(p,J=6.6Hz,1 H),7.65(t,J=9.7Hz,1 H),7.84(dt,J=7.1,3.5Hz,1 H),7.97(dd,J=5.8,3.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z370.0[M+H]。
Int-6： 3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0053-465
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,400mg,1.5mmol)及2-(三氟甲氧基)苯酚(264.9mg,1.5mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加K2CO3(411mg,2.9mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體 狀標題化合物(480mg,88%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.43(d,J=6.6Hz,6 H),4.63(p,J=6.7Hz,1 H),7.47(td,J=7.8,1.5Hz,1 H),7.53(td,J=7.9,1.5Hz,1 H),7.60(d,J=8.0Hz,1 H),7.68(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 368.0[M+H]。
Int-7： 3-溴-5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0054-466
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,400mg,1.5mmol)及2-氟苯酚(0.1mL,1.5mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加K2CO3(411mg,2.9mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(320mg,72%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.43(d,J=6.6Hz,6 H),4.66(p,J=6.6Hz,1 H),7.30(t,J=7.8Hz,1 H),7.34-7.41(m,1 H),7.42-7.48(m,1 H),7.57(td,J=8.1,1.5Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 302.2[M+H]。
Int-8： 3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0054-45
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,400mg,1.5mmol)及4-(三氟甲氧基)苯酚(0.2mL,1.5mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加K2CO3(411mg,2.9mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(325mg,60%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.42(d,J=6.6Hz,6 H),4.63(p,J=6.6Hz,1 H),7.50(q,J=9.1Hz,4 H)。MS(ES+)m/z 365.8[M+H]。
Int-9： 3-溴-5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0055-46
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,400mg,1.5mmol)及4-氟苯酚(166.7mg,1.5mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加K2CO3(411mg,2.9mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(220mg,49%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.40(d,J=6.7Hz,6 H),4.58-4.66(m,1 H),7.30(t,J=8.7Hz,2 H),7.36-7.48(m,2 H)。MS(ES+)m/z 302.1[M+H]。
Int-10： 3-溴-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0056-48
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-氟-5-(三氟甲基)苯酚(334.8mg,1.9mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加K2CO3(513.8mg,3.7mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(400mg,58%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.42(d,J=6.6Hz,6 H),4.64(p,J=6.6Hz,1 H),7.71(d,J=8.5Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.83(d,J=1.9Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 368.0[M+H]。
Int-11： 3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0056-467
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-(三氟甲基)苯酚(0.4mL,3.2mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」,0.6mL,3.7mmol)。於100℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷3：97 v/v 溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(220mg,34%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.43(d,J=6.6Hz,6 H),4.65(hept,J=6.7,6.0Hz,1 H),7.71-7.72(m,3 H),7.87(s,1 H)。MS(ES+)m/z 352.1[M+H]。
Int-13： 3-溴-5-(2-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0057-50
步驟1：3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12)
在250mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,2.00g,8.82mmol)溶解於DMF(60mL)中，並添加碳酸鉀(2.72g,19.5mmol)。於室溫下攪拌20min後，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(2.32g,1.36mL,9.70mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌20h。其後，將其在真空中濃縮，與冰水(200mL)合併並用MTBE(3 x 200mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 200mL)及鹽水(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮，從而產生黃色液體狀標題化合物(2.71g,99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：5.31(q,J=8.8Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 307.9,309.9,311.9[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-13)
在5mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,265mg,858μmol)溶解於DMF(1mL)中，並添加碳酸鉀(182mg,1.32mmol)，之後添加2-氟苯酚(75.5mg,660μmol)。將反應混合物 於100℃下攪拌20h。冷卻後，將其在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)及飽和碳酸鈉水溶液(10mL)中。分離各相，將水層用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至25：75 v/v)純化粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(215mg,96%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.19min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.70(q,J=8.0Hz,2 H),7.18-7.34(m,3 H),7.39-7.46(m,1 H)。MS(ES+)m/z 340.0,342.0[M+H,Br同位素]。
Int-14： 3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0058-51
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3,5-二氟苯酚(242mg,1.9mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」,0.6mL,3.7mmol)。於100℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷3：97 v/v溶析)純化，從而得到灰白色固體狀標題化合物(400mg,68%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.41(d,J=6.6Hz,6 H),4.55-4.66(m,1 H),7.21-7.35(m,3 H)。MS(ES+)m/z 320.2[M+H]。
Int-15： 3-溴-5-(4-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0059-52
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及4-甲烷磺醯基苯酚(0.4mL,3.2mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」,0.5mL,3.7mmol)。於100℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到淺褐色固體狀標題化合物(420mg,63%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.42(d,J=6.6Hz,6 H),3.26(s,3H),4.59-4.71(m,1 H),7.65(d,J=8.7Hz,2 H),8.03(d,J=8.7Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 362.1[M+H]。
Int-16： 3-溴-5-(3-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0059-53
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-甲烷磺醯基苯酚(320mg,1.9mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」,0.5mL,3.7mmol)。於100℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v 溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(508mg,76%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.43(d,J=6.6Hz,6 H),3.29(s,3 H),4.65(p,J=6.5Hz,1 H),7.76-7.77(m,2 H),7.86-7.88(m,1 H),7.99(s,1H)。
Int-20： (1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 106138234-A0305-02-0060-54
步驟1：(1R,5S,8r)-8-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-18)
在250mL無水圓底燒瓶中，將(1R,5S,8r)-8-羥基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-17,2.283g,10.0mmol)溶解於二氯甲烷(70mL)中，並添加吡啶(7.15g,7.27mL,90.4mmol)。將溶液冷卻至-78℃至-74℃(乾冰/丙酮浴)並逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(6.36g,3.74mL,22.1mmol)。將反應混合物於0℃至5℃(冰浴)下攪拌1h。隨後，將其傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，於室溫下攪拌5min。將水相用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至32：68 v/v)純化粗產物，從而產生淺黃色黏性油狀標題化合物(3.44g,95%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.48(s,9 H),1.64-1.83(m,4 H),2.29-2.44(m,2 H),3.16-3.37(m,2 H),3.66-3.91(m,2 H),5.04(t,J=5.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 304.0,345.0。
步驟2：(1R,5S,8s)-8-疊氮基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-19)
在100mL圓底燒瓶中，將(1R,5S,8r)-8-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-18,3.37g,9.38mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，並添加疊氮化鈉(1.23g,18.8mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌1h。隨後，冷卻至室溫後，將混合物倒入水(25mL)中，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，將合併之有機物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至10：90 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(1.417g,60%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.48(s,9 H),1.51-1.64(m,2 H),1.76-1.89(m,2 H),2.16-2.33(m,2 H),2.76-2.97(m,2 H),3.69(s,1 H),3.79-4.07(m,2 H)。MS(ES+)m/z 197.1,238.1。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20)
向(1R,5S,8s)-8-疊氮基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-19,1.425g,5.65mmol)於甲醇(25mL)中之懸浮液中添加碳載鈀(10% w/w,134mg,126μmol)。將混合物在氫氣氛(氣球)下於室溫下攪拌5h。其後，將混合物經由矽藻土塞過濾，並用甲醇徹底洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，從而得到淺黃色黏性油狀標題化合物(1.10g,86%)。MS(ES+)m/z 227.2[M+H]。
Int-23： (1R,5S,8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑- 3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0062-468
步驟1：(1R,5S,8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-21)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,400mg,1.8mmol)及3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-5,976mg,2.7mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],165mg,0.3mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],282.3mg,0.3mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(678.6mg,7.0mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(450mg,50%)。MS(ES+)m/z 514.1[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-22)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-21,170mg,0.3mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.3mL,3.3mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到白色固體狀標題化合物(160mg，粗製)。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-23)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-22,150mg,0.4mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加溶解於H2O(1.5mL)中之NaHCO3(91.4mg,1.1mmol)。向其中添加BrCN(48.2mg,0.5mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(170mg，粗製)。MS(ES+)m/z 439.3。
Int-26： (1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0064-56
步驟1：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-24)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-6,485mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(210mg,46%)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-25)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-24,240mg,0.5mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4mL,4.8mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到白色固體狀標題化合物(150mg，粗製)。MS(ES+)m/z 412.2[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-26)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-25,150mg,0.4mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加NaHCO3(92mg,1.1mmol)於H2O(1.5mL)中之溶液。向其中添加BrCN(46mg,0.4mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(170mg，粗製)。MS(ES+)m/z 437.3[M+H]。
Int-27： 3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0065-57
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-(三氟甲氧基)苯酚(330.9mg,1.9mmol)於DMF(2.5mL)中之溶液中添加K2CO3(513.1mg,3.7mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起 始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(550mg,80%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.23-1.32(m,2 H),1.38(s,6 H),1.40-1.45(m,2 H),1.82-1.93(m,2 H),2.01-2.12(m,2 H),2.45-2.52(m,2 H),3.01(d,J=4.8Hz,3 H),3.13-3.18(m,2 H),3.62(s,2 H),4.02(d,J=5.4Hz,1 H),4.05-4.13(m,1 H),4.56(br s,1 H),4.71(br s,1 H),7.02(dd,J=8.4,9.2Hz,2 H),7.59-7.66(m,2 H)。MS(ES+)m/z 397.3[M+H]。
Int-30： (1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0066-58
步驟1：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-28)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基) 苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-27,485mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(270mg,60%)。MS(ES+)m/z 512.3[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-29)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-28,240mg,0.5mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4mL,4.8mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到白色固體狀標題化合物(150mg，粗製)。MS(ES+)m/z 411.8[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-30)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧 基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-29,150mg,0.4mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加溶解於H2O(1.5mL)中之NaHCO3(92mg,1.1mmol)。向其中添加BrCN(46mg,0.4mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(170mg，粗製)。MS(ES+)m/z 437.4[M+H]。
Int-33： (1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0068-59
步驟1：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-31)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-8,485mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合 物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(260mg,58%)。MS(ES+)m/z 511.7[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-32)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-31,240mg,0.5mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4mL,4.8mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到白色固體狀標題化合物(150mg，粗製)。MS(ES+)m/z 411.6[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-33)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-32,150mg,0.4mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加溶解於H2O(1.5mL)中之NaHCO3(92mg,1.1mmol)。向其中添加BrCN(46mg,0.4mmol)並使 其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(170mg，粗製)。MS(ES+)m/z 437.0[M+H]。
Int-36： (1R,5S,8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0070-60
步驟1：(1R,5S,8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-34)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3,397.6mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於 130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(133mg,34%)。MS(ES+)m/z 446.3[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-35)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-34,130mg,0.3mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.2mL,3.0mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到白色固體狀標題化合物(90mg，粗製)。MS(ES+)m/z 346.0[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-36)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-35,90mg,0.3mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中添加溶解於H2O(1.0mL)中之NaHCO3(66mg,0.8mmol)。向其中添加BrCN(33mg,0.3mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(85mg，粗製)。MS(ES+)m/z 371.1[M+H]。
Int-39： (1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基] 胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0072-61
步驟1：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-37)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-11,463.9mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌8h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(370mg,85%)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三 唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-38)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-37,240mg,0.5mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4mL,4.8mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到白色固體狀標題化合物(150mg，粗製)。MS(ES+)m/z 395.9[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-39)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-38,150mg,0.4mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加溶解於H2O(1.5mL)中之NaHCO3(95.6mg,1.1mmol)。向其中添加BrCN(48.2mg,0.5mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(150mg，粗製)。MS(ES+)m/z 421.2[M+H]。
Int-40： 3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0073-62
在10mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,700mg,2.27mmol)溶解於DMF(3mL)中，並添加碳酸鉀(626mg,4.53mmol)，之後添加3-氟苯酚(262mg,210μL,2.27mmol)。將反 應混合物於100℃下攪拌20h。冷卻後，將其在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)及飽和碳酸鈉水溶液(10mL)中。分離各相，將水層用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至25：75 v/v)純化粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(498mg,65%)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.22min。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ 5.21(q,J=8.9Hz,2 H),7.18-7.29(m,2 H),7.39(ddd,J=2.4,2.4,9.9Hz,1 H),7.54(ddd,J=6.7,8.3,8.3Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 340.0,342.0[M+H,Br同位素]。
Int-42： 3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0074-63
步驟1：3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41)
在250mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,8.00g,35.3mmol)溶解於DMF(80mL)中並將溶液冷卻至0℃至5℃(冰浴)。逐份添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液，1.69g，42.3mmol)並將所得混合物於0℃至5℃下攪拌45min並於室溫下攪拌15min。其後，於0℃至5℃(冰浴)下逐滴添加碘甲烷(10.0g,4.41mL,70.5mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌18h。其後，將其在真空中濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)稀釋，將水相用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(8.15g,96%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 3.89(3 H)。MS(ES+) m/z 240.0,242.0,244.0[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-42)
在25mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,442mg,1.84mmol)溶解於DMF(4mL)中，並添加碳酸鉀(483mg,3.5mmol)，之後添加3-氟苯酚(200mg,1.75mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌18h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度0：100至20：80 v/v溶析)直接純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物(397mg,83%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.05min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 3.78(s,3 H),6.94-7.02(m,1 H),7.06-7.14(2 H),7.34-7.43(m,1 H)。MS(ES+)m/z 272.1,274.1[M+H,Br同位素]。
Int-43： 3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0075-66
在25mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,536mg,2.23mmol)溶解於DMF(4mL)中，並添加碳酸鉀(615mg,4.45mmol)，之後添加4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(401mg,350μL,2.23mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌18h。冷卻後，將其在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(15mL)及飽和碳酸鈉水溶液(15mL)中。分離各相，將水層用二氯甲烷(2 x 15mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(737mg, 97%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.28min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 3.80(s,3 H),7.23-7.31(m,1 H),7.53-7.61(m,2 H)。MS(ES+)m/z 340.0,342.0[M+H,Br同位素]。
Int-44： 3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0076-67
在50mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,2.42g,7.84mmol)溶解於DMF(14mL)中，並添加碳酸鉀(1.67g,12.1mmol)，之後添加4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1.12g,978μL,6.03mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌20h。冷卻後，將其在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(30mL)及飽和碳酸鈉水溶液(30mL)中。分離各相，將水層用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(2.46g，定量)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.34min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.68(q,J=8.0Hz,2 H),7.26-7.34(m,1 H),7.54-7.61(m,2 H)。MS(ES+)m/z 408.0,410.0[M+H,Br同位素]。
Int-45： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0076-68
在25mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,1.19g,3.84mmol)溶解於DMF(6mL)中，並添加碳酸鉀(817mg,5.91mmol)，之後添加3-氯苯酚(384mg,308μL,2.96mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌20h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至1：6 v/v)直接純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(1.02g,97%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.35min。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ 5.20(q,J=9.0Hz,2 H),7.37-7.46(m,2 H),7.53(t,J=8.1Hz,1 H),7.59(t,J=2.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 356.0,357.9,360.0[M+H,Br、Cl同位素]。
Int-46： 3-溴-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0077-69
在10mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,421mg,1.36mmol)溶解於DMF(1.9mL)中，並添加碳酸鉀(290mg,2.1mmol)，之後添加4-(三氟甲基)苯酚(170mg,1.05mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌15h。冷卻後，將其在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(15mL)及飽和碳酸鈉水溶液(15mL)中。分離各相，將水層用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至33：67 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(310mg,76%)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.33min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.70(q,J=8.0Hz,2 H),7.53(d,J=8.5Hz,2 H),7.73(d,J=8.5Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 390.1,392.1[M+H,Br同位素]。
Int-47： 3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0078-70
在5mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,225mg,730μmol)溶解於DMF(1mL)中，並添加碳酸鉀(155mg,1.12mmol)，之後添加3-(三氟甲氧基)苯酚(100mg,72.5μL,561μmol)。將反應混合物於100℃下攪拌18h。冷卻後，將其在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)及飽和碳酸鈉水溶液(10mL)中。分離各相，將水層用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至33：67 v/v)純化粗產物，從而得到無色黏性油狀標題化合物(138mg,60%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.36min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.68(q,J=8.0Hz,2 H),7.15-7.21(m,1 H),7.22-7.25(m,1 H),7.30-7.34(m,1 H),7.48(t,J=8.3Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 406.1,408.1[M+H,Br同位素]。
Int-48： 3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0079-71
在10mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,421mg,1.36mmol)溶解於DMF(1.9mL)中，並添加碳酸鉀(290mg,2.1mmol)，之後添加3-(三氟甲基)苯酚(170mg,1.05mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌16h。冷卻後，將其在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(15mL)及飽和碳酸鈉水溶液(15mL)中。分離各相，將水層用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取，將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至33：67 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(350mg,86%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.38min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.69(q,J=8.0Hz,2 H),7.57-7.60(m,4 H)。MS(ES+)m/z 390.1,392.1[M+H,Br同位素]。
Int-49： 3-溴-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0079-72
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及2-氟-3-(三氟甲基)苯酚(334.8mg,1.9mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(513.8mg,3.7mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由 combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到無色液體狀標題化合物(375mg,55%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.44(d,J=6.6Hz,6 H),4.68(p,J=6.4Hz,1 H),7.54(t,J=8.0Hz,1 H),7.78(t,J=6.8Hz,1 H),8.00(t,J=7.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 367.8[M+H]。
Int-52： (1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0080-74
步驟1：(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-50)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-49,487.9mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II) (「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(450mg,99%)。MS(ES+)m/z 514.0[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-51)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-50,450mg,0.9mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.7mL,8.7mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到白色固體狀標題化合物(360mg，粗製)。MS(ES+)m/z 413.9[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-52)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-51,360mg,0.9mmol)於二氯甲烷(4.5mL)中之溶液中添加溶解於H2O(2.5mL)中之NaHCO3(219.5mg,2.6mmol)。向其中添加BrCN(110.6mg,1.0mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到 白色固體狀標題化合物(380mg，粗製)。MS(ES+)m/z 439.4[M+H]。
Int-53： 3-溴-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0082-75
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,1.0g,3.7mmol)及2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(670mg,3.7mmol)於DME(10mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」,1.1mL,7.4mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(450mg,33%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.44(d,J=6.6Hz,6 H),4.67(p,J=6.6Hz,1 H),7.73(t,J=9.5Hz,1 H),7.78-7.87(m,1 H),8.19(d,J=5.5Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 370.0[M+H]。
Int-56： (1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0083-76
步驟1：(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-54)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-53,487.9mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生黏性黃色液體狀標題化合物(250mg,55%)。MS(ES+)m/z 513.8[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-55)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-54,250mg,0.5mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4mL,5.0mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到黏性固體狀標題化合物(200mg，粗製)。MS(ES+)m/z 414.0[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-56)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-55,200mg,0.5mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中添加溶解於H2O(1.5mL)中之NaHCO3(122mg,1.5mmol)。向其中添加BrCN(61.5mg,0.5mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(210mg，粗製)。MS(ES+)m/z 439.3[M+H]。
Int-57： 3-溴-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0084-80
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚(364.6mg,1.9mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(513.8mg,3.7mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。 在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(500mg,70%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.42(d,J=6.6Hz,6 H),4.62(hept,J=6.4Hz,1 H),7.36-7.43(m,1 H),7.66-7.80(m,2 H)。MS(ES+)m/z 384.0[M+H]。
Int-60： (1R,5S,8s)-8-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0085-81
步驟1：(1R,5S,8s)-8-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-58)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,200mg,0.9mmol)及3-溴-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-57,509.2mg,1.3mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],82.5mg,0.2mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二 甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],141.2mg,0.2mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(339.3mg,3.5mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生黏性黃色液體狀標題化合物(400mg,85%)。MS(ES+)m/z 529.9[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-59)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-58,400mg,0.8mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.6mL,8.0mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到黏性固體狀標題化合物(330mg，粗製)。MS(ES+)m/z 429.8。
步驟3：(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-60)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-59,300mg,0.7mmol)於二氯甲烷(4.5mL)中之溶液中添加溶解於H2O(2.5mL)中之NaHCO3(183mg,2.1mmol)。向其中添加BrCN(92.2mg,0.9mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從 而得到白色固體狀標題化合物(320mg，粗製)。MS(ES+)m/z 454.9[M+H]。
Int-61： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0087-82
在25mL壓力小瓶中，將3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,424mg,1.76mmol)溶解於DMF(5mL)中，並添加碳酸鉀(375mg,2.71mmol)，之後添加3-氯苯酚(176mg,141μL,1.36mmol)。密封小瓶，將反應混合物於100℃下攪拌15h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至30：70 v/v)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(388mg,99%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 3.78(s,3 H),7.21-7.28(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H)。MS(ES+)m/z 288.0,290.0,292.0[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-62： 3-溴-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0087-83
在10mL壓力小瓶中，將3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,181mg,752μmol)溶解於DMF(2mL)中，並添加碳酸鉀(160mg,1.16mmol)，之後添加3-(三氟甲氧基)苯酚(103mg,74.7μL,578μmol)。密封小瓶，將反應混合物於100℃下攪拌18h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至 20：80 v/v)純化殘餘物，從而產生無色液體狀標題化合物(187mg,95%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.28min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 3.79(s,3 H),7.11-7.16(m,1 H),7.20-7.24(m,1 H),7.29-7.33(m,1 H),7.45(t,J=8.3Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 338.1,340.1[M+H,Br同位素]。
Int-63： 3-溴-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0088-84
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(327.2mg,1.9mmol)於DME(5.0mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1211.5mg,3.7mmol)。於110℃下在微波中繼續攪拌40min。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(436mg,64%)。MS(ES+)m/z 364.0[M+H]。
Int-66： (1R,5S,8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0089-85
步驟1：(1R,5S,8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-64)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,150mg,0.6mmol)及3-溴-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-63,362mg,0.9mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],62mg,0.1mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],105.8mg,0.1mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(254.5mg,2.6mmol)。將反應混合物於130℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(280mg,83%)。MS(ES+)m/z 509.8[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H- 1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-65)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-64,280mg,0.6mmol)於二氯甲烷(3.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4mL,5.6mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到灰白色固體狀標題化合物(200mg，粗製)。MS(ES+)m/z 410.0[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-66)
在冰冷條件下向(1R,5S,8s)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-65,200mg,0.5mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中添加溶解於H2O(1.5mL)中之NaHCO3(123.1mg,1.4mmol)。向其中添加BrCN(62.1mg,0.6mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(170mg，粗製)。MS(ES+)m/z 434.8[M+H]。
Int-68： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0090-86
步驟1：3,5-二溴-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-67)
在50mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,500mg,2.2mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加碳酸鉀(680mg,4.87mmol)。於室溫下攪拌20min後，添加三氟甲烷磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯(705mg,414μL,2.42mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌20h。其後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度20：80至50：50 v/v)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(409mg,52%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.11min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.78(t,J=13.4Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 357.9,359.9,361.9[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-68)
在25mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-67,374mg,1.04mmol)溶解於DMF(4mL)中，並添加碳酸鉀(234mg,1.69mmol)，之後添加3-氯苯酚(110mg,847μmol)。將反應混合物於100℃下攪拌16h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度0：100至20：80 v/v溶析)純化殘餘物，從而得到白色固體狀標題化合物(159mg,46%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.46min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.70(t,J=13.4Hz,2 H),7.22-7.42(m,4 H)。MS(ES+)m/z 406.0,408.0,410.0[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-69： 3-溴-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0092-87
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,1.0g,3.7mmol)及3-氯-5-羥基三氟甲苯(731mg,3.7mmol)於DMF(10.0mL)中之溶液中添加K2CO3(1.0g,7.4mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(600mg,42%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.43(d,J=6.6Hz,6 H),4.63(p,J=6.6Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.93(s,1 H),8.01(s,1 H)。MS(ES+)m/z 385.8[M+H]。
Int-70： 3-溴-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0092-88
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及4-甲基-3-(三氟甲基)苯酚(327.2mg,1.9mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1211.5mg,3.7mmol)。於150℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而 得到白色固體狀標題化合物(400mg,59%)。MS(ES+)m/z 363.8[M+H]。
Int-71： 3-溴-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0093-89
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及2-氯-5-羥基三氟甲苯(365.4mg,1.9mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1211.5mg,3.7mmol)。於150℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(350mg,49%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.42(d,J=6.3Hz,6 H),4.62-4.65(m,1 H),7.79-7.86(m,2 H),8.02(s,1 H)。
Int-72： 3-溴-5-(4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-丙-2-基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0093-90
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,1.0g,3.7mmol)及2-氟-5-羥基-3-甲基三氟甲苯(722mg,3.2mmol)於DMF(10mL)中之溶液 中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」,1.1mL,7.4mmol)。於100℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(450mg,32%)。MS(ES+)m/z 384.0[M+H]。
Int-73： 5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0094-91
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3,5-雙(三氟甲基)苯酚(0.5mL,3.2mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」,0.6mL,3.7mmol)。於100℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(350mg,45%)。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]。
Int-74： 3-溴-1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0095-92
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯酚(457.3mg,1.9mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(513.1mg,3.7mmol)。於145℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷3：97 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(280mg,46%)。MS(ES+)m/z 435.8[M+H]。
Int-75： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0095-93
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-氯苯酚(237.9mg,1.9mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(513.7mg,3.7mmol)。於140℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(300mg,51%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.41(d,J=6.6 Hz,6H),4.58-4.64(m,1H),7.38(t,J=9.1Hz,2H),7.50(t,J=8.1Hz,1H),7.59(s,1H)。MS(ES+)m/z 317.9[M+H]。
Int-76： 3-溴-5-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0096-94
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-氯-4-甲基-苯酚(264.1mg,1.9mmol)於DMSO(5.0mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1211.3mg,3.7mmol)。於120℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(280mg,46%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.41(d,J=6.8Hz,6H),2.34(s,3H),4.61(p,J=6.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ES+)m/z 332.3[M+H]。
Int-77： 3-溴-5-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0096-95
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-氯-2-甲基苯酚(291.5mg,2.0mmol)於DMSO(2.0mL)中之溶液中添加 Cs2CO3(1211.3mg,3.7mmol)。於120℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(350mg,57%)。MS(ES+)m/z 330.0[M+H]。
Int-78： 3-溴-5-(3-氯-5-甲基-苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0097-469
向3,5-二溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-2,500mg,1.9mmol)及3-氯-5-甲基-苯酚(290.5mg,2.0mmol)於DMSO(5.0mL)中之溶液中添加Cs2CO3(1211.3mg,3.7mmol)。於120℃下在微波中繼續攪拌1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷2：98 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(280mg,46%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.41(d,J=6.6Hz,6H),2.34(s,3H),4.60(hept,J=6.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.24(s,1H),7.36(s,1H)。MS(ES+)m/z 332.2[M+H]。
Int-79： 3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0098-98
在50mL壓力小瓶中，將3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,1.42g,5.89mmol)溶解於DMF(12mL)中，並添加碳酸鉀(1.36mg,9.82mmol)，之後添加3-氯-5-甲基苯酚(700mg,4.91mmol)。密封小瓶，將反應混合物於100℃下攪拌15h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至25：75 v/v)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(1.37g,92%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 2.37(s,3 H),3.77(s,3 H),6.99-7.02(m,1 H),7.06-7.08(m,1 H),7.11-7.14(m,1 H)。MS(ES+)m/z 302.0,304.0,306.0[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-81： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0098-99
步驟1：3,5-二溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-80)
在100mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,2.50g,11mmol)溶解於DMF(32mL)中並將溶液冷卻至0℃至5℃(冰浴)。逐份添加氫化鈉(礦物油中之55%分散液，577mg，13.2mmol)並將所得混合物於0℃至5℃下攪拌5min並於室溫下攪拌15min。其後，於室溫下逐滴添加甲烷磺酸乙酯(2.74g,2.27mL,22mmol)。將所得混合物於100℃下攪拌1.5h，並於室溫下攪拌16h。其後，將其在真空中濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)稀釋，將水相用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將 合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至22：78 v/v)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(1.98g,70%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.88min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49(t,J=7.2Hz,3 H),4.21(q,J=7.2Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 253.9,255.9,258.0[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81)
在100mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-80,1.98g,7.77mmol)溶解於DMF(30mL)中，並添加碳酸鉀(1.65g,12mmol)，之後添加3-氯苯酚(776mg,5.98mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌18h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，100g，用乙酸乙酯/正庚烷，梯度0：100至26：74 v/v溶析)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(1.61g,89%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.30min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49(t,J=7.3Hz,3 H),4.12(q,J=7.2Hz,2 H),7.20-7.27(m,2 H),7.31-7.38(m,2 H)。MS(ES+)m/z 302.0,304.0,306.0[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-83： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0099-100
步驟1：3,5-二溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-82)
在50mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,1.00g,4.41mmol)溶解於DMF(13mL)中並將溶液冷卻至0℃至5℃(冰浴)。逐份添加 氫化鈉(礦物油中之55%分散液，231mg，5.29mmol)並將所得混合物於0℃至5℃下攪拌5min並於室溫下攪拌15min。其後，於室溫下逐滴添加甲烷磺酸丙酯(1.24g,1.08mL,8.82mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌15h，之後於100℃下攪拌1h。其後，將其在真空中濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋，將水相用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至28：72 v/v)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(672mg,57%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.97(t,J=7.4Hz,3 H),1.85-1.98(m,2 H),4.12(q,J=7.0Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 267.9,270.0,271.9[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83)
在100mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-82,668mg,2.48mmol)溶解於DMF(11mL)中，並添加碳酸鉀(528mg,3.82mmol)，之後添加3-氯苯酚(248mg,1.91mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌14h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，100g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至22：78 v/v)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(496mg,82%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.37min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.99(t,J=7.4Hz,3 H),1.84-1.97(m,2 H),4.03(t,J=7.0Hz,2 H),7.19-7.27(m,2 H),7.31-7.39(m,2 H)。MS(ES+)m/z 316.0,318.0,320.0[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-84： 3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0101-101
在50mL壓力小瓶中，將3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,1.47g,6.1mmol)溶解於DMF(13mL)中，並添加碳酸鉀(1.53mg,11.1mmol)，之後添加3-氟-5-甲基苯酚(700mg,5.55mmol)。密封小瓶，將反應混合物於100℃下攪拌15h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至25：75 v/v)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(1.23g,75%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 2.38(s,3 H),3.77(s,3 H),6.76-6.82(m,1 H),6.84-6.91(m,2 H)。MS(ES+)m/z 286.0,288.0[M+H,Br同位素]。
Int-86： (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0101-102
步驟1：(1R,5S,8s)-8-[[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-85)
向密封管中之(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,800mg,3.5mmol)及3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)- 1H-1,2,4-三唑(Int-75,1.1g,3.1mmol)於無水1,4-二噁烷(12mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],329.4mg,0.7mmol)。在15min之時段內將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],940.2mg,1.1mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(678.5mg,7.0mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌4h。隨後在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(矽膠，20g，用EtOAc/正己烷20：80 v/v溶析)進行純化，從而產生黃色半固體狀標題化合物(400mg,25%)。MS(ES+)m/z 461.8[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-86)
於0℃下向(1R,5S,8s)-8-[[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-85,450mg,0.4mmol)於二氯甲烷(6.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5mL,0.4mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌16h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用MeOH/二氯甲烷5：90 v/v溶析)進行純化，得到灰白色固體狀標題化合物(60mg,40%)。MS(ES+)m/z 361.9[M+H]。
Int-88： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0103-103
步驟1：3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87)
在250mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,2.00g,8.82mmol)溶解於DMF(60mL)中，並添加碳酸鉀(2.72g,19.5mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌20min。隨後，添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(2.08g,1.29mL,9.7mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌6h。其後，將其在真空中濃縮，將殘餘物用MTBE(100mL)及冰水(100mL)稀釋，將水相用MTBE(3 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 100mL)及鹽水(1 x 100mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。所得粗產物白色固體不經進一步純化即用於下一步驟(2.402g,94%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.88min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.52(dt,J=4.2,12.6Hz,2 H),6.16(tt,J=4.2,54.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 289.9,291.9,293.9[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-88)
在25mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87,582mg,2.00mmol)溶解於DMF(5mL)中，並添加碳酸鉀(426mg,3.08mmol)，之後添加3-氯苯酚(200mg,161μL,1.54mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌18h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至1：6 v/v)純化殘餘物，從而產生無色黏性油狀標題化合物(516mg,99%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.30min。1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 4.43(dt,J=4.2,13.0Hz,2 H),6.17(tt,J=4.2,55.0Hz,1 H),7.21-7.30(m,2 H),7.33-7.40(m,2 H)。MS(ES+)m/z 338.0,340.0,342.0[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-90： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0104-470
步驟1：3,5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-89)
在50mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,1.50g,6.61mmol)溶解於DMF(15mL)中並將溶液冷卻至0℃至5℃(冰浴)。逐份添加氫化鈉(礦物油中之55%分散液，317mg，7.93mmol)並將所得混合物於0℃至5℃下攪拌30min並於室溫下攪拌15min。其後，於室溫下逐滴添加1-氟-2-碘乙烷(1.15g,537μL,6.61mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌18h。其後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物(1.51g,84%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.46(td,J=4.7,24.2Hz,2 H),4.80(td,J=4.7,46.3Hz,2 H)。MS(ES+)m/z271.9,273.9,275.9[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-90)
在50mL壓力小瓶中，將3,5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-89,1.51g,5.53mmol)溶解於DMF(12mL)中，並添加碳酸鉀(1.53g,11.1mmol)，之後添加3-氯苯酚(719mg,579μL,5.53mmol)。密封管，將黃色反應混合物於100℃下攪拌15h。冷卻後，將其在真空中濃縮，藉 由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至30：70v/v)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(719mg,39%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.26min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 4.37(td,J=4.8,24.8Hz,2 H),4.80(td,J=4.8,46.5Hz,2 H),7.20-7.28(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H)。MS(ES+)m/z 319.9,321.9,323.9[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-92： 3-溴-1-環丙基-5-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0105-105
步驟1：3,5-二溴-1-環丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-91)
在500mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,3.00g,13.2mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(100mL)中，並添加環丙基
Figure 106138234-A0305-02-0105-479
酸(2.84g,33.1mmol)、碳酸鈉(3.50g,33.1mmol)、乙酸銅(II)(2.94g,15.9mmol)及2,2’-聯吡啶(2.50g,15.9mmol)。將反應混合物於75℃下攪拌3h。其後，將其用二氯甲烷(100mL)稀釋並用飽和氯化銨水溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，80g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化粗產物，從而得到無色油狀標題化合物(660mg,13%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.00min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.12-1.31(m,4 H),3.45-3.54(m,1 H)。MS(ES+)m/z 265.8,267.7,269.8[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-1-環丙基-5-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-92)
在10mL壓力小瓶中，將3,5-二溴-1-環丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-91,215mg,807μmol)溶解於DMF(2mL)中，並添加碳酸鉀(212mg,1.54mmol)，之後添加3,4-二氟苯酚(100mg,769μmol)。將管密封，將反應混合物於100℃下攪拌16h。冷卻後，將其用MTBE(50mL)稀釋，用鹽水(3 x 10mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(188mg,77%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.29min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.07-1.28(m,4 H),3.39-3.47(m,1 H),7.04-7.12(m,1 H),7.16-7.27(m,2 H)。MS(ES+)m/z 315.9,317.9[M+H,Br同位素]。
Int-96： (1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0106-106
步驟1：((1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-95)
合併4-甲基-6-亞硫基-3,6-二氫-2H-1,3-噻嗪-2-酮(Int-93,500mg,3.1mmol)、(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,754.7mg,3.1mmol)、4-甲基嗎啉(1.0mL,9.4mmol)及4-二甲基胺基吡啶(3.8mg,0.03mmol)於1,4-二噁烷(17mL)中之溶液中以產生淺褐色溶液。在攪拌下將此反應混合物於80℃下加熱16h之時段。冷卻後， 添加DIPEA(2.1mL,4.0mmol)並將反應混合物在冰浴中冷卻。隨後添加1,4-二噁烷(2mL)中之碘(1.5g,6.3mmol)並在升溫冰浴中繼續反應16h之時段。將粗製反應混合物在減壓下濃縮並藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用乙酸乙酯/正己烷30：70 v/v溶析)純化，從而得到灰白色固體狀標題化合物(550mg,54%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.39(s,9 H),1.44(s,2 H),1.83-1.87(m,2 H),2.19(s,3 H),2.24(s,2 H),3.07(d,J=11.0Hz,2 H),3.18(d,J=9.6Hz,2 H),3.53(s,1 H),6.07(s,1 H),6.82(s,1 H)。MS(ES+)m/z 324.1[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96)
於0℃下向((1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-95,550mg,1.7mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.9mL,11.9mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續6h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 X 5mL)共沸。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用MeOH/二氯甲烷10：90 v/v溶析)純化此粗製物，從而得到灰白色固體狀標題化合物(265mg,70%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.39(d,J=7.6Hz,2 H),1.52(s,2 H),1.88-1.93(m,2 H),1.99(s,2 H),2.18(s,3 H),3.00-3.02(m,2 H),3.13-3.17(m,2 H),6.04(s,1 H)。MS(ES+)m/z 224.4[M+H]。
Int-99： (1R,5S,8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.11辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0108-471
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-98)
向4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(Int-97,1.0g,3.7mmol)及N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,1.1g,4.8mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(7mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.9mL,5.1mmol)。將反應混合物用氬脫氣且隨後於150℃下攪拌6h。將反應混合物倒入水中(100mL)並用EtOAc(300mL)萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，之後藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正己烷20：80 v/v溶析)純化，從而得到灰白色固體狀標題化合物(900mg,66%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.40(s,9 H),1.75-1.93(m,2 H),2.31(s,2 H),2.97(d,J=11.5Hz,2 H),3.52-3.58(m,1 H),3.71(d,J=9.5Hz,2 H),6.82(s,1 H),6.93(dd,J=5.9,2.2Hz,1 H),7.09(d,J=2.2Hz,1 H),8.24(d,J=5.9Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 371.8[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-99)
於0℃下向N-[(1R,5S,8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-98,900mg,2.4mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.9mL,24.2mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得粗製物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用 MeOH/二氯甲烷10：90 v/v溶析)進一步純化此粗製物，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(600mg,91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.47(d,J=7.8Hz,2 H),1.85-1.93(m,2 H),2.24(s,2 H),2.97(d,J=11.4Hz,2 H),3.26(s,1 H),3.73(d,J=9.8Hz,2 H),5.17-5.22(br s,2 H),6.93(d,J=3.5Hz,1 H),7.09(s,1 H),8.25(d,J=5.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 271.7[M+H]。
Int-102： (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0109-108
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-氰基-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-100)
在冰冷條件下向N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,2.0g,8.0mmol)於二氯甲烷(28mL)中之溶液中添加於H2O(8mL)中之NaHCO3(2.2g,26.5mmol)。向其中添加BrCN(1.1g,10.6mmol)並使其達到25℃，之後於相同溫度下攪拌5h之時段。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。乾燥有機層，之後在減壓下蒸發溶劑，從而得到白色固體狀標題化合物(2.0g，粗製)。MS(ES+)m/z 252.0[M+H]。
步驟2：N-[(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1] 辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-101)
向N-[(1R,5S,8s)-3-氰基-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-100,2.0g,8.0mmol)及N-羥基乙脒(590mg,8.0mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(303mg,1.6mmol)及固體ZnCl2(217mg,1.6mmol)。將反應混合物於80℃下加熱5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(矽膠，用EtOAc/正己烷60：40 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(1.5g,61%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36-1.38(m,2 H),1.39(s,9 H),1.80-1.87(m,2 H),2.08(s,3 H),2.23(s,2 H),3.25(d,J=12.2Hz,2 H),3.55(d,J=3.3Hz,1 H),3.66(d,J=9.9Hz,2 H),6.83(d,J=5.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 309.3[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102)
於0℃下向N-[(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-101,1.5g,4.8mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.7mL,48.6mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用MeOH/二氯甲烷5：95 v/v溶析)進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(700mg,69%)。MS(ES+)m/z 209.1[M+H]。
Int-105： (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0111-472
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-104)
在密封管中向N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,50mg,0.2mmol)於MeOH(1.3mL)中之溶液中添加2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(Int-103,72mg,0.4mmol)及三乙胺(0.1ml,0.8mmol)。將反應於130℃下攪拌16h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物在真空中濃縮，之後管柱層析(矽膠，用EtOAc/正己烷60：40 v/v溶析)，從而產生白色固體狀標題化合物(50mg,73%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.39(s,10 H),1.79-1.87(m,2 H),2.22(s,2 H),2.31(s,3 H),3.14(d,J=11.5Hz,2 H),3.47-3.52(m,3 H),6.81(br s,1 H)。MS(ES+)m/z 309.0[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105)
於0℃下向N-[(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-104,500mg,1.6mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.2mL,16.2mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌2h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用MeOH/二氯甲烷10：90 v/v溶析)進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(250mg,73%)。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：1.37(d,J=7.6Hz,2 H),1.87-1.89(m,2 H),1.97(s,2 H),2.30(s,3 H),2.99(s,1 H),3.07(d,J=11.5Hz,2 H),3.47(d,J=11.5Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 209.1[M+H]。
Int-108： (1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0112-110
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-107)
向4,6-二氯嘧啶(Int-106,329.6g,3.7mmol)及N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,500.0g,2.2mmol)於無水乙醇(81mL)中之溶液中添加三乙胺(1.5mL,11.0mmol)。將反應混合物用氬脫氣且隨後於130℃下攪拌6h。如藉由薄層層析監測，反應完成後，在減壓下蒸發溶劑以獲得粗製物，粗製物藉由combi-急速層析(矽膠，10g，用乙酸乙酯/正己烷40：60 v/v溶析)進行純化，從而得到白色固體狀標題化合物(400mg,53%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.28(d,J=7.7Hz,2 H),1.39(s,9 H),1.78-1.80(m,2 H),2.25(br s,2 H),2.97-3.00(m,2 H),3.57(s,1 H),6.79(br s,1 H),6.85(s,1 H),8.30(s,1 H)。MS(ES+)m/z 339.1[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108)
於0℃下向N-[(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-107,400mg,1.2mmol)於二氯甲烷(5mL)中 之溶液中添加三氟乙酸(0.9mL,11.0mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度下繼續攪拌4h。將所得粗製物在減壓下濃縮，之後與甲苯(3 x 5mL)共沸。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用MeOH/二氯甲烷10：90 v/v溶析)進一步純化此粗製物，從而得到白色固體狀標題化合物(240mg,85%)。1H(DMSO-d6,400MHz)：1.23-1.26(m,2 H),1.55(br s,2 H),1.84-1.86(m,2 H),2.00(s,2 H),2.93(br s,2 H),3.06(s,1 H),6.83(s,1 H),8.29(s,1 H)。MS(ES+)m/z 239.2[M+H]。
Int-111： (1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0113-111
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-110)
在5min之時段內用氬將密封管中之N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,50mg,0.2mmol)及4-溴-2-甲氧基吡啶(Int-109,41mg,0.2mmol)於無水甲苯(2.5mL)中之溶液脫氣。隨後向其中添加第三丁醇鈉(63.7mg,0.7mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 106138234-A0305-02-0113-478
(「Xantphos」,CAS[161265-03-8],1.3mg,2.2μmol)。將反應混合物再用氬脫氣5min，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(o)(「Pd2(dba)3」,CAS[51364-51-3],4.0mg,4.4μmol)。將反應混合物於100℃攪拌16h。隨後將反應混合物在減壓下濃縮得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(矽膠，用EtOAc/正己烷10：90 v/v溶析)純化，產生灰白色固體標題化合物(30mg,40%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.39 (s,9 H),1.81(s,2 H),2.26(br s,2 H),2.84(d,J=11.2Hz,2 H),3.48(br s,1 H),3.56(d,J=10.4Hz,2 H),3.74(s,3 H),5.97(s,1 H),6.45(d,J=4.2Hz,1 H),6.79(s,1 H),7.74(d,J=5.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 334.2[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111)
於0℃向N-[(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-110,100mg,0.3mmol)於二氯甲烷(5.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.2mL,3.0mmol)。5min後，使反應混合物升溫至25℃並於相同溫度繼續攪拌4h。將所得混合物在減壓下濃縮，之後用飽和碳酸鉀溶液(10mL)稀釋並用於二氯甲烷中之10% MeOH(6 x 20mL)萃取。在乾燥分離之有機部分後，蒸發溶劑，得到黃色半固體標題化合物(50mg，粗製)。MS(ES+)m/z 234.3[M+H]。
Int-114： (1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0114-112
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-113)
在密封管中，將N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,500mg,2.21mmol)溶解於EtOH(10mL)中，並添加4-氯-6-甲基嘧啶(869mg,6.63mmol)，之後添加三乙胺(894mg,1.23mL,8.84mmol)。將反應混合物於130℃攪拌過夜。在真空中濃縮粗製反 應混合物。將殘餘物用20mL CH2Cl2及20mL水稀釋。將有機相用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(於庚烷中之0%至100% EtOAc)純化粗物質，得到黃色固體標題化合物(496mg,71%產率)。MS(ES+)m/z：319.2[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114)
向N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-113,260mg,817μmol)於CH2Cl2(8mL)中之淺黃色溶液中添加TFA(931mg,629μl,8.17mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜且在真空中濃縮。藉由離子交換管柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗滌並用MeOH(NH3 2M)釋放)純化粗物質，從而得到標題化合物(195mg,804μmol,98.5%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ES+)m/z：219.2[M+H]。
Int-117： (1R,5S,8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0115-113
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-116)
在5mL壓力小瓶中，將N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,50mg,221μmol)溶解於NMP(1mL)中，添加二異丙基乙胺(57.1mg,442μmol)及4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(Int-115,63mg,331μmol)。在氬下關閉小瓶並將反應混合物於150℃下攪拌18h。其 後，將混合物用水(15mL)稀釋並用二氯甲烷(3 x 15mL)萃取。乾燥(硫酸鎂)合併之有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用EtOAc/正庚烷溶析，梯度0：100至80：20 v/v)純化粗產物，從而得到白色粉末狀標題化合物(39mg,53%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.82min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.47(s,9 H),1.74-1.82(m,4 H),2.28-2.35(m,2 H),2.43(s,3 H),2.97-3.04(m,2 H),3.50-3.59(m,2 H),3.67-3.75(m,1 H),4.41-4.50(m,1 H),6.50(d,J=7.7Hz,1 H),8.06(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 336.2[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-117)
在50mL燒瓶中，將N-[(1R,5S,8s)-3-(5-氟-2-甲基-吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-116,126mg,376μmol)溶解於二氯甲烷(1.8mL)中，並添加濃鹽酸(37% m/m,222mg,185μl,2.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。隨後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，將混合物用二氯甲烷(6 x 15mL)萃取。將合併之有機層乾燥(硫酸鎂)並在真空中濃縮，從而產生白色粉末狀標題化合物(81mg,92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.13min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.65-1.76(m,2 H),1.87-1.98(m,2 H),2.06-2.14(m,2 H),2.42(d,J=0.6Hz,3 H),2.90-2.97(m,2 H),3.06(s,1 H),3.52-3.59(m,2 H),6.50(d,J=7.7Hz,1 H),8.05(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 236.2[M+H]。
Int-120： (1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0117-114
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-119)
類似於自N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,250mg,1.1mmol)及4-碘-6-甲氧基嘧啶(Int-118,391mg,1.66mmol)在密封管中於100℃下使用DMF作為溶劑在K2CO3(458mg,3.31mmol)存在下製備中間體Int-113，獲得白色固體狀標題化合物(315mg,85%產率)。MS(ES+)m/z：335.2[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-120)
類似於自N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-119,330mg,987μmol)在CH2Cl2中在TFA(1.13g,760μl,9.87mmol)存在下製備中間體Int-114，獲得白色固體狀標題化合物(222mg,96%產率)且不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]。
Int-123： (1R,5S,8s)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0117-115
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-122)
類似於自N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,120mg,0.53mmol)及2-氯-4-氟-吡啶(Int-121,76mg,0.58mmol)在密封管中於150℃下使用NMP作為溶劑在DIPEA(137mg,0.185ml,1.06mmol)存在下製備中間體Int-113，獲得白色固體狀標題化合物(150mg,82%產率)。MS(ES+)m/z：338.2[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123)
類似於自N-[(1R,5S,8s)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-122,147mg,435μmol)在CH2Cl2中在HCl 37%(257mg,214μl,2.61mmol)存在下製備中間體Int-114，獲得白色固體狀標題化合物(90mg,87%產率)且不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ES+)m/z：238.1[M+H]。
Int-126： (1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0118-116
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-125)
類似於自N-[(1R,5S,8s)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-94,2.00g,8.84mmol)及3,5-二氯嗒嗪(Int-124,2.0g,13.4mmol)在密封管中於90℃下使用EtOH作為溶劑在Et3N(3.63g,5.0mL,35.9mmol)存在下製備中間體Int-113，獲得白色固體狀標題化合物(1.71g,54%)。MS(ES+)m/z：339.2[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126)
類似於自N-[(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-125,0.93g,2.72mmol)在CH2Cl2中在HCl37%(1.61g,1.34mL,16.3mmol)存在下製備中間體Int-114，獲得白色固體狀標題化合物(0.65g,100%)且不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ES+)m/z：239.1[M+H]。
Int-128： (1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0119-117
步驟1：N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-127)
向密封管中之N-[(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-125,963mg,2.70mmol)於MeOH(22mL)中之溶液中添加NaOMe於甲醇中之溶液(25%,1.9mL,8.3mmol)。將反應混合物於85℃下加熱過夜。將反應混合物吸附於Isolute HM-N上且管柱層析產生白色固體狀標題化合物(362mg,38%)。MS(ES+)m/z：335.2[M+H]。
步驟2：(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128)
類似於自N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(Int-127,0.93g,2.72mmol)在CH2Cl2中在 TFA(1.12g,0.76mL,9.86mmol)存在下製備中間體Int-114，獲得白色固體狀標題化合物(225mg,96%)且不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]。
Int-131： (1R,5S,8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure 106138234-A0305-02-0120-118
步驟1：(1R,5S,8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-129)
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-8-胺基-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-20,75mg,331μmol)溶解於無水1,4-二噁烷(4mL)中，並添加3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-40,124mg,365μmol)、第三丁醇鈉(127mg,1.33mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],32.6mg,66.3μmol)及氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],52.9mg,66.3μmol)。將反應混合物用氬脫氣10min， 將小瓶加蓋並將混合物於120℃下攪拌18h。隨後，將其在減壓下濃縮並藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至67：33 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(36mg,22%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.38min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(s,9 H),1.51-1.61(m,2 H),1.71-1.80(m,2 H),2.24-2.33(m,2 H),2.87-3.07(m,2 H),3.60(d,J=6.1Hz,1 H),3.77-4.02(m,2 H),3.95(d,J=6.1Hz,1 H),4.51(q,J=8.2Hz,2 H),6.94-7.02(m,1 H),7.05-7.12(m,2 H),7.33-7.43(m,1 H)。MS(ES+)m/z 430.3[M+H-CH2=CMe2]。
步驟2：(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-130)
在5mL圓底燒瓶中，將(1R,5S,8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(Int-129,36mg,74.2μmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中，並添加三氟乙酸(84.6mg,57μL,742μmol)。將混合物於室溫下攪拌17h。其後，將其在真空中濃縮，將殘餘物再溶解於二氯甲烷(1mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)中。將水層用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取，將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮，從而產生淺黃色固體狀粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟(28.5mg,99%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.88min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.64(m,2 H),1.76-1.85(m,2 H),2.19-2.27(m,2 H),2.78(dd,J=3.2,12.9Hz,2 H),2.91(d,J=12.5Hz,2 H),3.59(d,J=6.3Hz,1 H),3.95(d,J=6.5Hz,1 H),4.51(q,J=8.1Hz,2 H),6.94-7.02(m,1 H),7.05-7.12(m,2 H), 7.33-7.43(m,1 H)。MS(ES+)m/z 386.2[M+H]。
步驟3：(1R,5S,8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-131)
在10mL圓底燒瓶中，將(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-130,28mg,73μmol)溶解於乙醇(1mL)中，並添加碳酸氫鈉(6.7mg,80μmol)，之後添加溴化氰(8.7mg,80μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌42h。其後，添加額外碳酸氫鈉(2.4mg,22μmol)及溴化氰(1.8mg,21μmol)，將混合物於室溫下攪拌1h，並於50℃下攪拌4.5h。隨後，將其在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(22mg,75%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.14min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.79-1.94(m,4 H),2.33-2.39(m,2 H),3.23(dd,J=3.2,12.1Hz,2 H),3.38(d,J=11.9Hz,2 H),3.56(d,J=6.1Hz,1 H),3.95(d,J=6.1Hz,1 H),4.51(q,J=8.1Hz,2 H),6.95-7.03(m,1 H),7.04-7.10(m,2 H),7.33-7.43(m,1 H)。MS(ES+)m/z 411.2[M+H]。
Int-132： 3-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0122-119
將3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,1.06g,3.94mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3,4-二氟苯酚(769mg,5.91mmol)，之後添加碳 酸鉀(1.36g,9.85mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(30mL)並用MTBE(2 x 150mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而產生灰白色固體狀粗產物，其足夠純(1.21g,96%)。未進一步純化。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.32min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：1.41(d,J=6.6Hz,6H),4.61(hept,J=6.6Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),7.50-7.62(m,1H),7.64-7.73(m,1H)。MS(ES+)m/z 318.3,320.3[M+H,Br同位素]。
Int-133： 3-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0123-120
將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,1.00g,3.24mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3,4-二氟苯酚(632mg,4.86mmol)，之後添加碳酸鉀(1.12g,8.09mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(30mL)並用MTBE(2 x 150mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，25g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(440mg,38%)。HPLC (方法LCMS_快速梯度)tR=1.29min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.67(q,J=8.0Hz,2 H),7.06-7.13(m,1 H),7.19-7.29(m,2 H)。MS(ES+)m/z 358.3,360.3[M+H,Br同位素]。
Int-134： 3-溴-5-(2,3-二氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0124-121
將3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,1.14g,4.26mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加2,3-二氟苯酚(831mg,6.39mmol)，之後添加碳酸鉀(1.47g,10.6mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(30mL)並用MTBE(2 x 150mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺褐色固體狀粗產物，其足夠純(1.31g,97%)。未進一步純化。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.54(d,J=6.6Hz,6H),4.66(hept,J=6.7Hz,1 H),7.05-7.18(m,2 H),7.21-7.28(m,1 H)。MS(ES+)m/z 318.3,320.3[M+H,Br同位素]。
Int-135： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0125-122
將3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,903mg,3.36mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3-氯-4-氟苯酚(738mg,5.04mmol)，之後添加碳酸鉀(1.16g,8.39mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺褐色固體狀粗產物，其足夠純(1.16g,93%)。未進一步純化。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.38min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.52(d,J=6.8Hz,6 H),4.60(hept,J=6.6Hz,1H),7.14-7.25(m,2 H),7.37-7.42(m,1 H)。MS(ES+)m/z 334.3,336.3,338.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-136： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0125-123
將3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,1.13g,4.2mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3-氯-5-氟苯酚(924mg,6.3mmol)，之後添加碳酸鉀(1.45g,10.5mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，從而產生足夠純之淺褐色固體狀粗產物(1.55g,99%)。未進一步純化。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.47min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.52(d,J=6.8Hz,6H),4.59(hept,J=6.6Hz,1H),6.98-7.06(m,2 H),7.13-7.16(m,1 H)。MS(ES+)m/z 334.3,336.3,338.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-137： 3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0126-124
將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,1.42g,4.6mmol)溶解於DMF(6mL)中，並添加3,5-二氟苯酚(897mg,6.9mmol)，之後添加碳酸鉀(1.59g,11.5mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(833mg,51%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.36min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.67(q,J=8.0Hz,2 H),6.73-6.83(m,1H),6.93-7.00(m,2 H)。MS(ES+)m/z358.3,360.3[M+H,Br同位素]。
Int-138： 3-溴-5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0127-125
在氬氣氛下向3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,800.0mg,3.0mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加5-氯-2-氟-苯酚(436.0mg,3.0mmol)，之後添加DBU(0.9mL,5.9mmol)。添加完成後，將反應於145℃下在微波中輻照1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，10g，用乙酸乙酯/正己烷30：70 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(370mg,37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：1.52(d,J=6.7Hz,6H),4.62(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),7.16-7.25(m,1H),7.45(dd,J=6.7,2.3Hz,1H)。MS(ES+)m/z 336.2[M+H]。
Int-139： 3-溴-5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0127-126
將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,1.38g,4.47mmol)溶解於DMF(6mL)中，並添加2,3-二氟苯酚(872mg,6.7mmol)，之後添加碳酸鉀(1.54g,11.2mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE (2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(880mg,55%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.32min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.71(q,J=8.0Hz,2 H),7.13-7.20(m,2 H),7.21-7.27(m,1 H)。MS(ES+)m/z 358.3,360.3[M+H,Br同位素]。
Int-140： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0128-127
將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,1.31g,4.24mmol)溶解於DMF(6mL)中，並添加3-氯-4-氟苯酚(932mg,6.36mmol)，之後添加碳酸鉀(1.47g,10.6mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(530mg,33%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.40min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.67(q,J=8.0Hz,2 H),7.17-7.26(m,2 H),7.40-7.45(m,1 H)。MS(ES+)m/z 374.3,376.3,378.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-141： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0129-128
將3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87,523mg,1.8mmol)溶解於DMF(5mL)中，並添加3-氯-4-氟苯酚(343mg,2.34mmol)，之後添加碳酸鉀(621mg,4.49mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而得到無色油狀標題化合物(520mg,81%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.43(dt,J=4.2,13.0Hz,2 H),6.16(tt,J=4.2,55.0Hz,1 H),7.16-7.25(m,2 H),7.40-7.44(m,1 H)。
Int-142： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0129-129
將3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87,474mg,1.63mmol)溶解於DMF(5mL)中，並添加3-氯-5-氟苯酚(310mg,2.12mmol)，之後添加碳酸鉀(563mg,4.07mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(480mg,83%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.35min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.43(dt,J=4.2,13.0Hz,2 H),6.16(tt,J=4.2,55.0Hz,1 H),7.02-7.09(m,2 H),7.17-7.20(m,1 H)。MS(ES+)m/z 356.3,358.3,360.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-143： 3-溴-1-(2,2-二氟乙基)-5-(3,5-二氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0130-130
將3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87,461mg,1.58mmol)溶解於DMF(5mL)中，並添加3,5-二氟苯酚(268mg,2.06mmol)，之後添加碳酸鉀(548mg,3.96mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入鹽水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉 由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(492mg,91%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.26min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.43(dt,J=4.2,13.0Hz,2 H),6.16(tt,J=4.2,55.0Hz,1 H),6.77(tt,J=2.2,8.8Hz,1 H),6.91-7.00(m,2 H)。MS(ES+)m/z 339.8,341.8[M+H,Br同位素]。
Int-144： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0131-131
將3,5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-89,700mg,2.57mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3-氯-4-氟苯酚(489mg,3.33mmol)，之後添加碳酸鉀(886mg,6.41mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，25g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(405mg,44%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.26min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.37(td,J=4.8,25.0Hz,2 H),4.80(td,J=4.7,46.7Hz,2 H),7.15-7.26(m,2 H),7.39-7.43(m,1 H)。MS(ES+)m/z 338.0,340.0,342.0[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-145： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0132-132
將3,5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-89,771mg,2.83mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3-氯-5-氟苯酚(538mg,3.67mmol)，之後添加碳酸鉀(976mg,7.06mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(662mg,69%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.36(td,J=4.7,25.0Hz,2 H),4.79(td,J=4.7,46.5Hz,2 H),7.00-7.08(m,2 H),7.15-7.18(m,1H)。MS(ES+)m/z 338.0,340.0,341.9[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-147： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0132-133
步驟1：3,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-三唑(Int-146)
在100mL圓底燒瓶中，將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,500.0mg,2.2mmol)溶解於DMF(32mL)中並將溶液冷卻至0℃至5℃(冰浴)。逐份添加氫化鈉(礦物油中之55%分散液，106mg，2.64mmol)並將所得混合物於0℃至5℃下攪拌5min並於室溫下攪拌15min。其後，於室溫下逐滴添加甲烷磺酸2-甲氧基乙基酯(815.5mg,5.29mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌15h。其後，將其用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋，將水相用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將合併之有機層乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮，藉由管柱層析(矽膠，30g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(362mg,58%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：3.33(s,3 H),3.76(t,J=5.3Hz,2 H),4.29(t,J=5.3Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 285.8。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-147)
將3,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-三唑(Int-146,579mg,2.03mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3-氯-5-氟苯酚(387mg,2.64mmol)，之後添加碳酸鉀(702mg,5.08mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(523mg,73%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.33min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：3.34(s,3 H),3.75(t,J=5.2Hz,2 H),4.22(t,J=5.2Hz,2 H),6.97-7.05 (m,2 H),7.13-7.16(m,1 H)。MS(ES+)m/z 350.3,352.3,354.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-148： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0134-134
將3,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-三唑(Int-146,446mg,1.57mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3-氯-4-氟苯酚(298mg,2.03mmol)，之後添加碳酸鉀(541mg,3.91mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，25g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物，將其在冰箱中固化(414mg,75%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.29min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：3.36(s,3 H),3.76(t,J=5.2Hz,2 H),4.23(t,J=5.2Hz,2 H),7.14-7.24(m,2 H),7.37-7.41(m,1 H)。MS(ES+)m/z 350.3,352.3,354.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-149： 3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0135-135
將3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87,439mg,1.51mmol)溶解於DMF(5mL)中，並添加3-氯苯酚(152mg,1.96mmol)，之後添加碳酸鉀(521mg,3.77mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(340mg,66%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.30min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.43(dt,J=4.2,13.0Hz,2 H),6.16(tt,J=4.2,55.0Hz,1 H),7.21-7.30(m,2 H),7.33-7.40(m,2 H)。MS(ES+)m/z 338.3,340.3,342.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-150： 3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0135-136
將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,705mg,2.28mmol)溶解於DMF(5mL)中，並添加2-氯苯酚(381mg,2.97mmol)，之 後添加碳酸鉀(789mg,5.71mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌16h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，25g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(610mg,75%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.34min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.72(q,J=8.1Hz,2 H),7.24-7.31(m,1 H),7.33-7.40(m,1 H),7.44-7.52(m,2 H)。MS(ES+)m/z 356.3,358.3,360.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-151： 3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0136-473
將3,5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-89,310mg,1.14mmol)溶解於DMF(3.2mL)中，並添加3,5-二氟苯酚(192mg,1.48mmol)，之後添加碳酸鉀(392mg,2.84mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物，將其在冰箱中固化(228mg,62%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.37(td,J=4.7,25.0Hz,2 H), 4.79(td,J=4.7,46.5Hz,2 H),6.74(tt,J=2.3,8.8Hz,1H),6.89-6.98(m,2 H)。MS(ES+)m/z 322.3,324.3[M+H,Br同位素]。
Int-152： 3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0137-138
將3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87,559mg,1.92mmol)溶解於DMF(7mL)中，並添加2-氯苯酚(321mg,2.5mmol)，之後添加碳酸鉀(664mg,4.8mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(575mg,80%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.25min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.49(dt,J=4.2,12.9Hz,2 H),6.21(tt,J=4.3,55.0Hz,1 H),7.23-7.30(m,1 H),7.33-7.39(m,1 H),7.44-7.51(m,2 H)。MS(ES+)m/z 338.3,340.3,342.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-154： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0138-139
步驟1：3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-153)
將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,834mg,3.68mmol)溶解於DMF(15mL)中，小心地一次性添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液，221mg，5.51mmol)(氣體逸出)，且將反應混合物於室溫下攪拌30min。隨後，逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(355mg,4.41mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌6h。其後，將反應混合物倒入水中(40mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至30：70 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(798mg,80%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.85min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：3.46(s,3 H),5.43(s,2 H)。MS(ES+)m/z 270.2,272.2,274.2[M+H,2個Br同位素]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-154)
將3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-153,399mg,1.47mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加3-氯-5-氟苯酚(281mg,1.91mmol)，之後添加碳酸鉀(509g,3.68mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用 MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(283mg,57%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.32min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：3.50(s,3 H),5.36(s,2 H),7.01-7.12(m,2 H),7.18-7.22(m,1 H)。MS(ES+)m/z 336.3,338.3,340.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-155： 3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0139-140
將3,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-87,539mg,1.85mmol)溶解於DMF(7mL)中，並添加3-氯-2-氟苯酚(353mg,2.41mmol)，之後添加碳酸鉀(640mg,4.63mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(588mg,89%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.30min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.46(dt,J=4.2,12.9Hz,2 H), 6.18(tt,J=4.3,54.9Hz,1 H),7.12-7.19(m,1 H),7.33-7.40(m,2 H)。MS(ES+)m/z 356.3,358.3,360.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-156： 3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0140-141
將3,5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-89,525mg,1.92mmol)溶解於DMF(7mL)中，並添加2-氯苯酚(322mg,2.5mmol)，之後添加碳酸鉀(665mg,4.81mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(293mg,47%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.20min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.43(td,J=4.9,24.4Hz,2 H),4.84(td,J=4.8,46.5Hz,2 H),7.21-7.28(m,1 H),7.31-7.38(m,1 H),7.44-7.50(m,2 H)。MS(ES+)m/z 320.3,322.3,324.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-157： 3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0140-142
將3,5-二溴-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-89,507mg,1.86mmol)溶解於DMF(7mL)中，並添加3-氯-2-氟苯酚(354mg,2.42mmol)，之後添加碳酸鉀(642mg,4.64mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(505mg,80%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.26min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.41(td,J=4.8,24.6Hz,2 H),4.82(td,J=4.8,46.5Hz,2 H),7.10-7.19(m,1 H),7.30-7.41(m,2 H)。MS(ES+)m/z 338.3,340.3,342.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-158： 3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0141-143
在氬氣氛下向3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,600.0mg,2.2mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加3-氯-2-氟苯酚(436.0mg,3.0mmol)，之後添加K2CO3(308.0mg,2.2mmol)。添加完成後，將反應於145℃下在微波中輻照1h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠(10gm)，用乙酸乙酯/正己烷35：65 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(350.0mg, 35%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.14min。1H NMR(CDCl3,400MHz)：1.52(d,J=6.7Hz,6 H),4.64(dt,J=13.3,6.6Hz,1 H),7.12(t,J=7.4Hz,1 H),7.28-7.32(m,1 H),7.35(t,J=7.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 336.2[M+H]。
Int-159： 3-溴-5-(2-氯-3-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0142-144
將3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,841mg,3.13mmol)溶解於DMF(6mL)中，並添加2-氯-3-氟苯酚(596mg,4.07mmol)，之後添加碳酸鉀(1.08g,7.82mmol)。將反應混合物在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(653mg,62%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.41min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.56(d,J=6.6Hz,6 H),4.69(hept,J=6.6Hz,1 H),7.06-7.16(m,1 H),7.29-7.35(m,2 H)。MS(ES+)m/z 334.3,336.3,338.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-160： 3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0143-474
向3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑(Int-12,150mg,0.5mmol)及3-氯-2-氟苯酚(71mg,0.5mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加K2CO3(67mg,0.5mmol)。於100℃下在習用加熱中繼續攪拌16h。在起始材料完全消耗後(如藉由TLC監測)，將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠(8gm)，用乙酸乙酯/正己烷35：65 v/v溶析)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(70.0mg,37%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：4.68(q,J=7.9Hz,2 H),7.14(t,J=8.2Hz,1 H),7.34(t,J=7.2Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 376.0[M+H]。
Int-161： 3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0143-148
標題化合物係類似於Int-84自3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,400mg,1.66mmol)及3,5-二氟苯酚(324mg,2.49mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。標題化合物分離為白色固體(408mg,84.7%產率)。MS(ES+)m/z：290.0[(M+H)+]。
Int-162： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0144-149
標題化合物係類似於Int-84自3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,270mg,1.12mmol)及3-氯-5-氟苯酚(246mg,1.68mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。標題化合物分離為灰白色固體(318mg,93%產率)。MS(ES+)m/z：305.6[(M+H)+]。
Int-163： 3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0144-150
標題化合物係類似於Int-84自3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,250mg,1.04mmol)及4-氯苯酚(200mg,1.56mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。期望化合物分離為白色固體(242mg,80.8%產率)。MS(ES+)m/z：289.9[(M+H)+]。
Int-164： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0144-151
標題化合物係類似於Int-84自3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,400mg,1.66mmol)及3-氯-4-氟苯酚(365mg,2.49mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。期望化合物分離為淺紅色固體(499.7mg,98.2%產率)。MS(ES+)m/z：307.9[(M+H)+]。
Int-165： 3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0145-152
標題化合物係類似於Int-84自3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,250mg,1.04mmol)及3-氯-2-氟苯酚(228mg,1.56mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。標題化合物分離為白色固體(288.6mg,90.7%產率)。MS(ES+)m/z：307.9[(M+H)+]。
Int-166： 3-溴-5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0145-153
標題化合物係類似於Int-84自3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-41,250mg,1.04mmol)及2-氯-3-氟苯酚(228mg,1.56mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。化合物分離為淺黃色固體(291.4mg,91.6%產率)。MS(ES+)m/z：308.0[(M+H)+]。
Int-167： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0146-154
標題化合物係類似於Int-81自3,5-二溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-80,250mg,0.981mmol)及3-氯-5-氟苯酚(216mg,1.47mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。標題化合物分離為淺紅色固體(283.7mg,90.2%產率)。MS(ES+)m/z：321.9[(M+H)+]。
Int-168： 3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0146-155
標題化合物係類似於Int-81自3,5-二溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-80,250mg,0.981mmol)及3,5-二氟苯酚(191mg,1.47mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。標題化合物分離為淺紅色固體(222mg,74.4%產率)。MS(ES+)m/z：304.0[(M+H)+]。
Int-169： 3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0146-156
標題化合物係類似於Int-81自3,5-二溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-80,100mg,0.392mmol)及2-氯苯酚(75.6mg,0.588mmol)與碳酸鉀在DMF 中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。標題化合物分離為灰白色固體(104mg,87.6%產率)。MS(ES+)m/z：303.9[(M+H)+]。
Int-170： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0147-157
標題化合物係類似於Int-81自3,5-二溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-80,250mg,0.981mmol)及3-氯-4-氟苯酚(216mg,1.47mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於100℃下加熱15h來製備。化合物分離為淺紅色固體(254.3mg,80.9%產率)。MS(ES+)m/z：321.9[(M+H)+]。
Int-171： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0147-158
標題化合物係類似於Int-83自3,5-二溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-82,250mg,0.930mmol)及3-氯-5-氟苯酚(204mg,1.39mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。化合物分離為淺黃色油狀物(279.5mg,89.9%產率)。MS(ES+)m/z：335.9[(M+H)+]。
Int-172： 3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0148-159
標題化合物係類似於Int-83自3,5-二溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-82,250mg,0.930mmol)及3,5-二氟苯酚(181mg,1.39mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。期望化合物分離為淺褐色液體(235.2mg,79.5%產率)。MS(ES+)m/z：320.0[(M+H)+]。
Int-173： 3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0148-160
標題化合物係類似於Int-83自3,5-二溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-82,100mg,0.372mmol)及2-氯苯酚(71.7mg,0.558mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。標題化合物分離為淺黃色液體(112mg,95.1%產率)。MS(ES+)m/z：317.9[(M+H)+]。
Int-174： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0148-161
標題化合物係類似於Int-83自3,5-二溴-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-82,250mg,0.930mmol)及3-氯-4-氟苯酚(204mg,1.39mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。標題化合物分離為淺褐色液體(268.5mg,86.3%產率)。MS(ES+)m/z：336.0[(M+H)+]。
Int-176： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0149-162
步驟1：3,5-二溴-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-175)
在250mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,1g,4.41mmol)於DMF(22ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(264mg,6.61mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加1-碘-2-甲基丙烷(973mg,5.29mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為淺紅色液體(1.033g,82.8%產率)。MS(ES+)m/z：283.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-176)
向3,5-二溴-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-175,250mg,884μmol)及3-氯-5-氟苯酚(194mg,1.33mmol)於DMF(3ml)中之淺黃色溶液中添加碳酸鉀(305mg,2.21mmol)。在氬下關閉小瓶並於110℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)反萃取，經MgSO4乾 燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為淺紅色液體(288mg,93.5%產率)。MS(ES+)m/z：350.0[(M+H)+]。
Int-177： 3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0150-163
標題化合物係類似於Int-176自3,5-二溴-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-175,100mg,353μmol)及2-氯苯酚(68.1mg,530μmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。標題化合物分離為橙色油狀物(111mg,95%產率)。MS(ES+)m/z：332.0[(M+H)+]。
Int-178： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0150-164
標題化合物係類似於Int-176自3,5-二溴-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-175,250mg,884μmol)及3-氯-4-氟苯酚(194mg,1.33mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。標題化合物分離為淺褐色液體(291mg,94.5%產率)。MS(ES+)m/z：350.3[(M+H)+]。
Int-180： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0151-475
步驟1：3,5-二溴-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑(Int-179)
在250mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,1g,4.41mmol)於DMF(22ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(264mg,6.61mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(873mg,5.29mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為無色液體(1.35g，98.5%產率)。MS(ES+)m/z：311.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑(Int-180)
向3,5-二溴-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-179,300mg,965μmol)及3-氯-5-氟苯酚(212mg,1.45mmol)於DMF(3ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(333mg,2.41mmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為淺褐色液體(316.7mg,87.2%產率)。MS(ES+)m/z：378.0[(M+H)+]。
Int-181： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0152-166
標題化合物係類似於Int-180自3,5-二溴-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-179,400mg,1.29mmol)及3-氯-4-氟苯酚(283mg,1.93mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。化合物分離為淺紅色油狀物(441.8mg,91.2%產率)。MS(ES+)m/z：378.0[(M+H)+]。
Int-183： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0152-167
步驟1：3,5-二溴-1-(2-甲氧基丙基)-1,2,4-三唑(Int-182)
在250mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,1g,4.41mmol)於DMF(22ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(264mg,6.61mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加1-溴-2-甲氧基丙烷(809mg,5.29mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為紅色液體(383mg，14.5%產率)。MS(ES+)m/z：299.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基丙基)-1,2,4-三唑(Int-183)
向3,5-二溴-1-(2-甲氧基丙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-182,120mg,401 μmol)及3-氯-5-氟苯酚(88.2mg,602μmol)於DMF(1.5ml)中之淺黃色溶液中添加碳酸鉀(139mg,1mmol)。在氬下關閉小瓶並於110℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中並用MTBE萃取。分離有機層且經MgSO4乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由combi-急速管柱層析(矽膠，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50)純化。標題化合物分離為黃色液體(30.2mg，20.6%產率)。MS(ES+)m/z：365.9[(M+H)+]。
Int-185： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0153-168
步驟1：3,5-二溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑(Int-184)
在50mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,500mg,2.2mmol)於DMF(7ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(132mg,3.31mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加溶於DMF(3ml)中之4-甲苯磺酸3,3,3-三氟丙基酯(591mg,2.2mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為淺黃色液體(288mg,40.5%產率)。MS(ES+)m/z：323.8[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑(Int-185)
向3,5-二溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑(Int-184,120mg,401 μmol)及3-氯-5-氟苯酚(68.1mg,465μmol)於DMF(1.5ml)中之淺黃色溶液中添加碳酸鉀(107mg,774μmol)。在氬下關閉小瓶並於110℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為淺紅色液體(93.2mg,77.5%產率)。MS(ES+)m/z：390.0[(M+H)+]。
Int-187： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0154-171
步驟1前體之製備：三氟甲烷磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯
於-15℃下向(3,3-二氟環丁基)甲醇(500mg,4.09mmol)及吡啶(324mg,4.09mmol)於DCM(5.5ml)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(1.21g,4.3mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌2h。將反應混合物用50ml冰冷0.1M HCl淬滅並用DCM(2x 50ml)萃取。將有機層用0.1M HCl(1x 50ml)反萃取。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。標題化合物分離為淺黃色液體(1.04g,99.9%產率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 2.33-2.54(m,2 H),2.57-2.92(m,3 H),4.49-4.63(m,2 H)。
步驟1：3,5-二溴-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-186)
在50mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,770mg,3.39mmol)於DMF(15ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(204mg,5.09mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加三 氟甲烷磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯(591mg,2.2mmol)並將反應於RT下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為橙色液體(1g，89%產率)。MS(ES+)m/z：333.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-187)
向3,5-二溴-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-186,200mg,604μmol)及3-氯-5-氟苯酚(133mg,906μmol)於DMF(2.4ml)中之淺黃色溶液中添加碳酸鉀(209mg,1.51mmol)。在氬下關閉小瓶並於110℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為褐色油狀物(220mg，91.8%產率)。MS(ES+)m/z：398.0[(M+H)+]。
Int-188： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0155-172
標題化合物係類似於Int-187自3,5-二溴-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-186,200mg,604μmol)及3-氯-4-氟苯酚(133mg,906μmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。期望化合物分離為褐色油狀物(223mg,93%產率)。MS(ES+)m/z：398.0 [(M+H)+]。
Int-190： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0156-173
步驟1：3,5-二溴-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑(Int-189)
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,250mg,1.1mmol,Eq：1)及3-碘氧雜環丁烷(243mg,1.32mmol)於DMF(3ml)中之無色溶液中添加K2CO3(305mg,2.2mmol)。在氬下關閉小瓶並於120℃下攪拌過夜。將反應混合物用25mL H2O稀釋並用EtOAc(2 x 25mL)萃取並將有機層用飽和NaCl(3 x 25mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為白色固體(198mg，63.5%產率)。MS(ES+)m/z：283.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑(Int-190)
向3,5-二溴-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑(Int-189,90mg,318μmol)及3-氯-5-氟苯酚(69.9mg,477μmol)於DMF(1.5ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(110mg,795μmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用25mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 25mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 25mL)及飽和NaCl(3 x 25mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為白色固體(68mg，61.3%產率)。MS(ES+)m/z：350.0[(M+H)+]。
Int-191： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0157-174
標題化合物係類似於Int-190自3,5-二溴-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑(Int-189,90mg,318μmol)及3-氯-4-氟苯酚(69.9mg,477μmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。期望化合物分離為白色固體(83mg,74.9%產率)。MS(ES+)m/z：350.0[(M+H)+]。
Int-193： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0157-175
步驟1：3,5-二溴-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑(Int-192)
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,500mg,2.2mmol)及3-碘四氫呋喃(524mg,2.64mmol)於DMF(3ml)中之無色溶液中添加K2CO3(305mg,2.2mmol)。在氬下關閉小瓶並於120℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為白色固體(619mg,2.08mmol,94.6%產率)。MS(ES+)m/z：297.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑(Int-193)
向3,5-二溴-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑(Int-192,150mg,505 μmol)及3-氯-5-氟苯酚(111mg,758μmol)於DMF(2.5ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(175mg,1.26mmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為白色固體(182mg，99.4%產率)。MS(ES+)m/z：364.0[(M+H)+]。
Int-194： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0158-176
標題化合物係類似於Int-193自3,5-二溴-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑(Int-192,150mg,505μmol)及3-氯-4-氟苯酚(111mg,758μmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。標題化合物分離為白色固體(177mg,96.6%產率)。MS(ES+)m/z：364.0[(M+H)+]。
Int-196： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0158-177
步驟1：3,5-二溴-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-195)
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,250mg,1.1mmol,Eq：1)及溴環丁烷(179mg,1.32mmol)於DMF(3ml)中之無色溶液中添加K2CO3(305 mg,2.2mmol)。在氬下關閉小瓶並於120℃下攪拌過夜。將反應混合物用25mL H2O稀釋並用EtOAc(2 x 25mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 25mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為黃色液體(288mg，93%產率)。MS(ES+)m/z：281.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-196)
向3,5-二溴-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-195,130mg,463μmol)及3-氯-5-氟苯酚(102mg,694μmol)於DMF(1.5ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(160mg,1.16mmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為灰白色固體(156mg，97.3%產率)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
Int-197： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0159-178
標題化合物係類似於Int-196自3,5-二溴-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-195,130mg,463μmol)及3-氯-4-氟苯酚(102mg,694μmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。化合物分離為灰白色固體(149mg,92.9%產率)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
Int-199： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0160-180
步驟1：3,5-二溴-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-198)
在250mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,1g,4.41mmol)於DMF(22ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(264mg,6.61mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加1,1,1,3,3,3-六氘代-2-溴丙烷(683mg,5.29mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為無色液體(644mg,2.34mmol,53.1%產率)。MS(ES+)m/z：275.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-199)
向3,5-二溴-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-198,120mg,436μmol)及3-氯-5-氟苯酚(95.9mg,655μmol)於DMF(1.5ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(151mg,1.09mmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用25mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 25mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 25mL)及飽和NaCl(3 x 25mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為淺紅色液體(124mg,83.4%產率)。MS(ES+)m/z：341.9[(M+H)+]。
Int-201： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0161-181
步驟1：3,5-二溴-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-200)
在250mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,1g,4.41mmol)於DMF(22ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(264mg,6.61mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加1,1,1,2,3,3,3-七氘代-2-碘丙烷(936mg,5.29mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為淺黃色液體(1.35g,111%產率)。MS(ES+)m/z：276.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-201)
向3,5-二溴-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-200,250mg,906μmol)及3-氯-5-氟苯酚(199mg,1.36mmol)於DMF(3ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(313mg,2.26mmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為淺黃色液體(284.6mg,92%產率)。MS(ES+)m/z：343.0[(M+H)+]。
Int-202： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0162-182
標題化合物係類似於Int-201自3,5-二溴-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-200,250mg,906μmol)及3-氯-4-氟苯酚(199mg,1.36mmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。標題化合物分離為灰白色固體(259.3mg,83.8%產率)。MS(ES+)m/z：343.1[(M+H)+]。
Int-204： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0162-183
步驟1：3,5-二溴-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-203)
在250mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,500mg,2.2mmol)於DMF(10ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(132mg,3.31mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加三氘代(碘)甲烷(319mg,2.2mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為灰白色固體(456mg，84.8%產率)。MS(ES+)m/z：244.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-204)
向3,5-二溴-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-203,150mg,615μmol) 及3-氯-5-氟苯酚(135mg,922μmol)於DMF(1.8ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(212mg,1.54mmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為灰白色固體(178.7mg，93.9%產率)。MS(ES+)m/z：311.0[(M+H)+]。
Int-205： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0163-184
標題化合物係類似於Int-204自3,5-二溴-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-203,150mg,615μmol)及3-氯-4-氟苯酚(135mg,922μmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。化合物分離為灰白色固體(176.2mg,92.6%產率)。MS(ES+)m/z：311.0[(M+H)+]。
Int-207： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0163-185
步驟1：3,5-二溴-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-206)
在250mL圓底燒瓶中，向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(Int-1,500mg,2.2mmol)於DMF(10ml)中之無色溶液中添加氫化鈉(礦物油中之60%分 散液)(132mg,3.31mmol)。將所得懸浮液於室溫下攪拌30min並添加1,1,1,2,2-五氘代-2-碘乙烷(355mg,2.2mmol)並將反應於40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至50mL H2O中並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層用飽和NaCl(3 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並在真空下濃縮。標題化合物分離為無色液體(465mg，81.2%產率)。MS(ES+)m/z：260.9[(M+H)+]。
步驟2：3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-207)
向3,5-二溴-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-206,150mg,577μmol)及3-氯-5-氟苯酚(127mg,866μmol)於DMF(1.8ml)中之淺褐色溶液中添加碳酸鉀(199mg,1.44mmol)。在氬下關閉小瓶並於100℃下攪拌過夜。將反應混合物用50mL H2O稀釋並用tBuOMe(2 x 50mL)萃取。將有機層用1M NaOH(2 x 50mL)及飽和NaCl(3 x 50mL)反萃取，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。標題化合物分離為灰白色固體(173.6mg，92.4%產率)。MS(ES+)m/z：327.0[(M+H)+]。
Int-208： 3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0164-187
標題化合物係類似於Int-207自3,5-二溴-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-206,150mg,577μmol)及3-氯-4-氟苯酚(127mg,866μmol)與碳酸鉀在DMF中在密封小瓶中於110℃下加熱過夜來製備。化合 物分離為灰白色固體(173.9mg,92.6%產率)。MS(ES+)m/z：327.0[(M+H)+]。
Int-209： 3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0165-188
將3,5-二溴-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-2,400mg,1.5mmol)溶解於DMF(8mL)中，並添加4-氯苯酚(249mg,1.93mmol)，之後添加碳酸鉀(514mg,3.72mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(479mg,92%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.42min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.52(d,J=6.8Hz,6 H),4.61(hept,J=6.6Hz,1 H),7.24(d,J=9.3Hz,2 H),7.38(d,J=9.1Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 316.3,318.3,320.3[M+H,Br及Cl同位素]。
Int-210： 3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑
Figure 106138234-A0305-02-0165-189
將3,5-二溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-12,1.26g,4.08 mmol)溶解於DMF(10mL)中，並添加3-氯-5-氟苯酚(861mg,5.9mmol)，之後添加碳酸鉀(1.36g,9.84mmol)。將反應混合物於110℃下在密封管中攪拌20h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中(50mL)並用MTBE(2 x 100mL)萃取。將合併之有機層用0.5N氫氧化鈉溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，40g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化粗產物，從而得到無色油狀標題化合物(890mg,58%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.43min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：4.67(q,J=8.2Hz,2 H),7.01-7.10(m,2 H),7.17-7.20(m,1 H)。MS(ES+)m/z 374.3,376.3,378.3[M+H,Br及Cl同位素]。
實例1 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0166-190
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-4,50mg,158μmol)懸浮於1,4-二噁烷(1.75mL)及(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-132,35.4mg,158μmol)中，隨後添加第三丁醇鈉(31.1mg,324μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 106138234-A0305-02-0166-486
(「xantphos」,CAS[161265-03-8],14.6mg,25.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(13.1mg,12.6μmol)。將小瓶用氬脫氣並密封。將反應混合物於145℃下在微波輻照下加熱30分鐘。 其後，添加水(5mL)並將混合物用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。乾燥(硫酸鎂)合併之有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷20：80 v/v溶析)純化粗產物，從而產生淺黃色非晶形粉末狀標題化合物(20mg,27%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.37min。 1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.48(d,J=6.9Hz,6 H),1.54-1.65(m,2 H),1.83-1.91(m,2 H),2.41(s,3 H),2.40-2.48(m,2 H),3.33-3.42(m,2 H),3.58-3.70(m,1 H),3.75-3.90(m,2 H),4.55(hept,J=6.6Hz,1 H),7.15-7.23(m,1 H),7.27-7.36(m,1 H),7.38-7.48(m,2 H)。MS(ES+)m/z 460.3,462.3[M+H,Cl同位素]。
實例2 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0167-191
在2mL微波小瓶中，將3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-4,50mg,158μmol)懸浮於1,4-二噁烷(1.0mL)及(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,20.0mg,89.6μmol)中，隨後添加第三丁醇鈉(17.6mg,184μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 106138234-A0305-02-0167-487
(「xantphos」,CAS[161265-03-8],8.3mg,14μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(7.4mg,7.2μmol)。將小瓶用氬脫氣並密封。將反應混合物於145℃下在微波輻照下加熱30分鐘。其後，添加水(3mL)並將混合物用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。乾燥(硫酸鎂) 合併之有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷20：80 v/v溶析)純化粗產物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(4.5mg,11%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49(d,J=6.7Hz,6 H),1.60-1.69(m,2 H),1.83-1.91(m,2 H),2.32(s,3 H),2.39-2.45(m,2 H),3.22-3.26(m,2 H),3.51-3.64(m,1 H),3.72(d,J=6.1Hz,1 H),3.87(d,J=6.1Hz,1 H),4.54(hept,J=6.7Hz,1 H),5.90(s,1 H),7.19(ddd,J=1.6,7.7,7.7Hz,1 H),7.31(ddd,J=1.6,8.1,8.1Hz,1 H),7.41(dd,J=1.6,8.1Hz,1 H),7.46(dd,J=1.6,8.1Hz,1 H)。
實例3 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0168-192
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,40mg,0.2mmol)及3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3,80.6mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],16.7mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],28.6mg,0.04mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(68.8mg,0.7mmol)。將反應混合物 於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，5g，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(35mg,44%)。HPLC純度97.97%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.35(d,J=6.6Hz,6 H),1.43(d,J=7.7Hz,2 H),1.87-1.90(m,2 H),2.19(s,3 H),2.37(s,2 H),3.10(d,J=10.9Hz,2 H),3.21(d,J=9.0Hz,2 H),3.51(d,J=4.1Hz,1 H),4.41(dt,J=13.0,6.4Hz,1 H),6.00(d,J=4.2Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.11(dd,J=21.9,8.3Hz,2 H),7.07-7.15(m,1 H),7.47(q,J=8.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 442.7[M+H]。
實例4 (1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0169-193
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,40mg,0.2mmol)及3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-5,98.9mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],16.7mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II) (「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],28.6mg,0.04mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(68.8mg,0.7mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，5g，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(17mg,19%)。HPLC純度98.69%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.37(d,J=6.6Hz,6 H),1.84-1.91(m,2 H),2.19(s,3 H),2.37(s,2 H),3.09(d,J=10.9Hz,2 H),3.20(d,J=8.7Hz,2 H),3.49(d,J=4.1Hz,1 H),4.39-4.50(m,1 H),6.01(d,J=4.3Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.61(t,J=9.7Hz,1 H),7.75(dd,J=8.3,4.4Hz,1 H),7.86-7.94(m,1 H)。MS(ES+)m/z 511.2[M+H]。
實例5 (1R,5S,8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0170-194
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,70mg,0.3mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-6,229.6mg,0.6mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],29.2mg,0.06mmol)。在15min之時段內將反應混 合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],50mg,0.06mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(120.4mg,1.2mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(17mg,19%)。HPLC純度97.49%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=6.6Hz,6 H),1.82-1.89(m,3 H),2.19(s,3 H),2.34(s,2 H),3.08(d,J=10.8Hz,2 H),3.20(d,J=11.2Hz,2 H),3.48(d,J=4.2Hz,1 H),4.41(p,J=6.6Hz,1 H),5.97(d,J=4.5Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.39(t,J=7.1Hz,1 H),7.48(t,J=7.8Hz,1 H),7.55(d,J=7.9Hz,1 H),7.56-7.64(m,1 H)。MS(ES+)m/z 508.9[M+H]。
實例6 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0171-195
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,70mg,0.3mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-(2-氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-7,147.5mg,0.6mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液 中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],29.2mg,0.06mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],50mg,0.06mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(120.4mg,1.2mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(86.6mg,62%)。HPLC純度97.59%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=6.6Hz,7 H),1.83-1.87(m,2 H),2.19(s,3 H),2.34(s,2 H),3.08(d,J=10.8Hz,2 H),3.19(d,J=8.8Hz,2 H),3.48(d,J=4.2Hz,1 H),4.45(p,J=6.5Hz,1 H),5.95(d,J=4.4Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.22-7.33(m,2 H),7.36-7.42(m,1 H),7.49(t,J=7.3Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 442.8[M+H]。
實例7 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0172-196
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1] 辛-8-胺(Int-96,60mg,0.2mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-8,196.8mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],25mg,0.05mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],42.9mg,0.05mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(103.2mg,1.0mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌14h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生無色黏性固體狀標題化合物(88.5mg,65%)。HPLC純度95.85%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.41-1.43(d,J=7.6Hz,2 H),1.87(d,J=9.2Hz,2 H),2.19(s,3 H),2.36(s,2 H),3.09(d,J=10.9Hz,2 H),3.20(d,J=9.4Hz,2 H),3.51(d,J=3.7Hz,1 H),4.42(dt,J=10.8,5.4Hz,1 H),5.98(d,J=3.9Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.44(s,4 H)。MS(ES+)m/z 509.2[M+H]。
實例8 (1R,5S,8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0174-197
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,60mg,0.2mmol)及3-溴-5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-8,161.3mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],25mg,0.05mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],42.9mg,0.05mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(103.2mg,1.0mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌14h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(30mg,25%)。HPLC純度96.42%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.41-1.43(d,J=7.8Hz,2 H),1.84-1.91(m,2 H),2.19(s,3 H),2.36(s,2 H),3.09(d,J=11.3Hz,2 H),3.20(d,J=9.6Hz,2 H),3.50(d,J=3.5Hz,1 H),4.42(dt,J=13.1,5.9Hz,1 H),5.94(d,J=4.3Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.25(t,J=8.7Hz,2 H),7.30-7.38(m,2 H)。MS(ES+)m/z 443.2[M+H]。
實例9 (1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0175-198
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,60mg,0.2mmol)及3-溴-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-10,197.9mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],25mg,0.05mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],42.9mg,0.05mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(103.2mg,1.0mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(80mg,58%)。HPLC純度93.48%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.37(d,J=6.6Hz,6 H),1.43-1.45(d,J=7.7Hz,2 H),1.87-1.91(m,2 H),2.19(s,3 H),2.38(s,2 H),3.10(d,J=10.7Hz,2 H),3.21(dd,J=11.3,2.8Hz,2 H),3.52(d,J=4.3Hz,1 H),4.45(p,J=6.7Hz,1 H),6.04(d,J=4.4Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.62(d,J=8.7Hz,1 H),7.74(d,J=10.8 Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 510.8[M+H]。
實例10 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0176-199
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,60mg,0.2mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-11,188.2mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],25mg,0.05mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],42.9mg,0.05mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(103.2mg,1.0mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生無色黏性固體狀標題化合物(50mg,38%)。HPLC純度98.25%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.37(d,J=6.6Hz,6 H),1.42-1.44(d,J=7.7Hz,2 H),1.84-1.92(m,2 H),2.19(s,3 H),2.37(s,2 H),3.09(d,J=11.0Hz,2 H),3.21(d,J=8.8 Hz,2 H),3.51(d,J=4.1Hz,1 H),4.45(dt,J=12.9,6.3Hz,1 H),5.99(d,J=4.3Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.60-7.71(m,3 H),7.79(s,1 H)。 MS(ES+)m/z 492.8[M+H]。
實例11 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0177-200
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,60mg,0.2mmol)及3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-14,171mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],25mg,0.05mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],42.9mg,0.05mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(103.2mg,1.0mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(80mg,65%)。HPLC純度96.62%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36(d,J=6.6Hz, 6 H),1.43-1.45(d,J=7.6Hz,2 H),1.89(d,J=9.1Hz,2 H),2.19(s,3 H),2.38(s,2 H),3.10(d,J=11.0Hz,2 H),3.21(d,J=9.4Hz,2 H),3.52(d,J=4.3Hz,1 H),4.41(dt,J=13.1,6.3Hz,1 H),6.02(d,J=4.3Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.18(dd,J=26.0,8.1Hz,3 H)。MS(ES+)m/z 460.8[M+H]。
實例12 (1R,5S,8s)-N-[5-(4-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0178-201
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,50mg,0.2mmol)及3-溴-5-(4-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-15,161.3mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],20mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35.7mg,0.04mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(103.2mg,1.0mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併 之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(40mg,36%)。HPLC純度99.30%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=6.3Hz,6 H),1.43(d,J=7.6Hz,2 H),1.89(d,J=10.4Hz,2 H),2.19(s,3 H),2.37(s,2 H),3.10(d,J=10.5Hz,2 H),3.19-3.23(m,5 H),4.43(dt,J=13.0,6.3Hz,1 H),6.03-6.08(m,2 H),7.55(d,J=8.6Hz,2 H),7.99(d,J=8.6Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 502.9[M+H]。
實例13 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0179-202
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-96,50mg,0.2mmol)及3-溴-5-(3-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-16,161.3mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],20mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35mg,0.04mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(103.2mg,1.0mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌12h。隨後經由矽藻土塞過濾反應 混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(35mg,31%)。HPLC純度98.35%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=6.3Hz,6 H),1.43(d,J=7.5Hz,2 H),1.88(d,J=10.7Hz,2 H),2.19(s,3 H),2.38(s,2 H),3.10(d,J=10.8Hz,2 H),3.20(d,J=11.4Hz,2 H),3.27(s,3 H),3.51(d,J=3.9Hz,1 H),4.45(dt,J=11.8,6.1Hz,1 H),6.03(d,J=2.6Hz,1 H),6.07(s,1 H),7.71(d,J=8.5Hz,2 H),7.80(d,J=6.5Hz,1 H),7.93(s,1 H)。MS(ES+)m/z 502.9[M+H]。
實例14 (1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0180-203
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-99,60mg,0.3mmol)及3-溴-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-5,122.1mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],20mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35.3mg,0.04 mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(84.9mg,0.9mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌8h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷50：50 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(68mg,55%)。HPLC純度98.69%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=6.6Hz,6 H),1.41(s,2 H),1.81-1.91(m,2 H),2.44(s,2 H),3.00(d,J=11.3Hz,2 H),3.52(d,J=3.6Hz,1 H),3.74(d,J=11.5Hz,2 H),4.45(dt,J=12.5,6.2Hz,1 H),6.01(d,J=4.2Hz,1 H),6.91-6.97(m,1 H),7.09(s,1 H),7.61(t,J=9.8Hz,1 H),7.76(dd,J=7.6,4.2Hz,1 H),7.90(dd,J=5.3,2.7Hz,1 H),8.24(d,J=5.9Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 559.2[M+H]。
實例15 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0181-204
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-99,60mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-14,105.5mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],20mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合 物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35.3mg,0.04mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(84.9mg,0.9mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌8h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(66mg,59%)。HPLC純度96.42%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.26-1.39(m,6 H),1.41(d,J=7.8Hz,2 H),1.85-1.95(m,2 H),2.45(s,2 H),3.01(d,J=11.3Hz,2 H),3.54(d,J=3.0Hz,1 H),3.74(d,J=9.8Hz,2 H),4.39-4.45(m,1 H),6.04(d,J=3.8Hz,1 H),6.94(d,J=4.0Hz,1 H),7.08-7.13(m,1 H),7.12-7.25(m,3 H),8.23(d,J=5.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 509.1[M+H]。
實例16 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-[三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0182-205
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(2-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-13,113mg,332μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8- 胺(Int-99,60mg,221μmol)、第三丁醇鈉(85mg,885μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],21.7mg,44.2μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35.3mg,44.2μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在油浴中加熱16h。其後，添加二氯甲烷(10mL)並在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至90：10 v/v)直接純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(55mg,47%)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.31min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.57-1.64(m,2 H),1.84-1.93(m,2 H),2.49-2.57(m,2 H),3.11-3.19(m,2 H),3.66(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.73(d,J=5.7Hz,1 H),4.01(d,J=5.8Hz,1 H),4.55(q,J=8.2Hz,2 H),6.70(dd,J=2.5,6.0Hz,1 H),6.97(d,J=2.6Hz,1 H),7.16-7.30(m,3 H),7.35-7.42(m,1 H),8.33(d,J=6.1Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 531.3[M+H]。
實例17 (1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0183-206
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-99,60mg,0.3mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲 基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-11,116.2mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],20.6mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35.3mg,0.04mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(84.9mg,0.9mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌8h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(47.5mg,40%)。HPLC純度98.19%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=6.6Hz,6 H),1.41(s,1 H),1.87(dd,J=8.8,4.2Hz,2 H),2.42-2.48(m,2 H),3.00(d,J=11.5Hz,2 H),3.53(d,J=3.6Hz,1 H),3.74(d,J=12.7Hz,2 H),4.46(dt,J=13.3,6.5Hz,1 H),6.02(d,J=3.8Hz,1 H),6.94(d,J=6.4Hz,1 H),7.10(s,1 H),7.65(q,J=9.8,7.5Hz,3 H),7.79(s,1 H),8.24(d,J=5.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 541.2[M+H]。
實例18 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0185-207
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-99,60mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3,99.5mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],35.3mg,0.04mmol)。在15min之時段內將反應混合物在密封管中用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],20.6mg,0.04mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(84.9mg,0.9mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌8h。隨後經由矽藻土塞過濾反應混合物並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷40：60 v/v溶析)將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(24mg,22%)。HPLC純度95.31%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.40(d,J=7.9Hz,2 H),1.87-1.89(m,2 H),2.45(s,2 H),3.00(d,J=11.1Hz,2 H),3.54(d,J=4.2Hz,1 H),3.74(d,J=9.3Hz,2 H),4.42(p,J=6.8Hz,1 H),5.99(d,J=4.3Hz,1 H),6.94(d,J=6.2Hz,1 H),7.05-7.18(m,3 H),7.28(d,J=10.2Hz,1 H),7.47(q,J=8.3Hz,1 H),8.23(d,J=5.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 491.1[M+H]。
實例19 (1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0186-208
向(1R,5S,8s)-8-({5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-23,250mg,0.6mmol)及N-羥基乙脒(42.2mg,0.6mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(32.5mg,0.2mmol)及固體ZnCl2(23mg,0.2mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(100mg,35%)。HPLC純度98.39%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=5.7Hz,6 H),1.85(dd,J=9.2,3.1Hz,2 H),2.09(s,3 H),2.31-2.37(m,2 H),2.41-2.47(m,1 H),3.23-3.31(m,2 H),3.52(d,J=3.7Hz,1 H),3.65-3.73(m,2 H),4.39-4.49(m,1 H),5.97-6.03(m,1 H),7.56-7.66(m,1 H),7.72-7.80(m,1 H),7.90(dd,J=4.7,1.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
實例20 (1R,5S,8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0187-210
向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-26,150mg,0.3mmol)及N-羥基乙脒(25.5mg,0.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(19.6mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(14mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(50mg,30%)。HPLC純度99.59%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.23-1.32(m,2 H),1.36(dd,J=19.5,6.8Hz,6 H),1.80-1.89(m,2 H),2.32(s,3 H),3.26(d,J=12.4Hz,2 H),3.50(d,J=3.9Hz,1 H),3.65-3.73(m,2 H),4.37-4.46(m,1 H),5.96(d,J=4.2Hz,1 H),7.39(t,J=6.9Hz,1 H),7.48(t,J=8.0Hz,1 H),7.51-7.58(m,1 H),7.60(d,J=8.3Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 494.2[M+H]。
實例21 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0187-211
向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-30,150mg,0.3mmol)及N-羥基乙脒(25.5mg,0.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(19.6mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(14mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生灰白色黏性固體狀標題化合物(50mg,30%)。HPLC純度96.70%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36(d,J=6.0Hz,6 H),1.84-1.91(m,1 H),2.09(s,3 H),2.34(s,2 H),3.21-3.28(m,4 H),3.53(s,1 H),3.69(d,J=10.8Hz,2 H),4.39-4.47(m,1 H),5.99(d,J=4.5Hz,1 H),7.26(d,J=7.6Hz,1 H),7.36(d,J=7.9Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.57(t,J=7.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 494.2[M+H]。
實例22 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0188-212
向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-33,150mg,0.3mmol)及N-羥基乙脒(25.5mg,0.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加 對甲苯磺酸(19.6mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(14mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色黏性固體狀標題化合物(100mg,59%)。HPLC純度98.56%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36(d,J=6.5Hz,6 H),1.80-1.90(m,2 H),2.09(s,3 H),2.33(s,2 H),3.25-3.28(m,3 H),3.52(s,1 H),3.69(d,J=11.5Hz,2 H),4.39-4.45(m,1 H),5.98(d,J=4.4Hz,1 H),7.44(s,4 H)。MS(ES+)m/z 494.2[M+H]。
實例23 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0189-213
向(1R,5S,8s)-8-{[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-36,100mg,0.3mmol)及N-羥基乙脒(20mg,0.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(15.4mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(11mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(50mg,43%)。HPLC純度99.85%。1H NMR (DMSO-d6,400MHz)：1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.83-1.91(m,2 H),2.09(s,3 H),2.35(s,2 H),3.26-3.29(m,3 H),3.54(d,J=4.8Hz,1 H),3.70(d,J=9.8Hz,2 H),4.41(dt,J=13.0,6.4Hz,1 H),5.98(d,J=4.5Hz,1 H),7.08(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H),7.14(dd,J=8.5,1.9Hz,1 H),7.28(dt,J=10.1,2.3Hz,1 H),7.47(q,J=8.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 428.3[M+H]。
實例24 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0190-214
向(1R,5S,8s)-8-{[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]胺基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-39,150mg,0.4mmol)及N-羥基乙脒(26.4mg,0.4mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(20.4mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(14mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(70mg,41%)。HPLC純度95.14%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.38(d,J=6.5Hz,6 H),1.86(d,J=10.6Hz,2 H),2.09(s,3 H),2.35(s,2 H),3.20-3.29(m,2 H),3.53(d,J=3.6Hz,1 H),3.65-3.74(m,2 H),4.42-4.48(m,1 H),6.00(d,J= 4.4Hz,1 H),7.58-7.71(m,3 H),7.79(s,1 H)。MS(ES+)m/z 478.2[M+H]。
實例25 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0191-215
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-40,113mg,332μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-99,60mg,221μmol)、第三丁醇鈉(85mg,885μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],21.7mg,44.2μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35.3mg,44.2μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在油浴中加熱22h。其後，添加二氯甲烷(10mL)並在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至2：1 v/v)直接純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(58mg,49%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.34min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.58-1.67(m,2 H),1.87-1.95(m,2 H),2.51-2.58(m,2 H),3.12-3.20(m,2 H),3.67(dd,J=3.1,11.8Hz,2 H),3.75(d,J=6.1Hz,1 H),4.04(d,J=5.8Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.70(dd,J=2.6,6.0Hz, 1 H),6.95-7.03(m,2 H),7.06-7.12(m,2 H),7.33-7.44(m,1 H),8.33(d,J=6.1Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 531.2[M+H]。
實例26 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0192-216
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-40,98mg,288μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.5mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,50mg,240μmol)、第三丁醇鈉(92.3mg,960μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],23.6mg,48μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],38.4mg,48μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於130℃下在油浴中加熱24h。其後，添加二氯甲烷(10mL)並在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至1：1 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)直接純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(20.8mg,18%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.12min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.61- 1.70(m,2 H),1.82-1.90(m,2 H),2.39(s,3 H),2.40-2.45(m,2 H),3.24-3.31(m,2 H),3.69(d,J=5.8Hz,1 H),3.70-3.77(m,2 H),4.00(d,J=6.1Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.99(dddd,J=0.9,2.3,5.8,8.3Hz,1 H),7.05-7.12(m,2 H),7.34-7.43(m,1 H)。MS(ES+)m/z 468.3[M+H]。
實例27 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0193-217
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-42,90.3mg,332μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-99,60mg,221μmol)、第三丁醇鈉(85mg,885μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],21.7mg,44.2μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],35.3mg,44.2μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在油浴中加熱16h。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至2：1 v/v)直接純化所得粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(65.2mg,64%)。HPLC(方法LCMS_快速梯 度)tR=1.28min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.58-1.66(m,2 H),1.87-1.98(m,2 H),2.51-2.58(m,2 H),3.13-3.20(m,2 H),3.64(s,3 H),3.67(dd,J=2.8,11.7Hz,2 H),3.75(d,J=6.3Hz,1 H),3.96(d,J=6.1Hz,1 H),6.70(dd,J=2.5,6.0Hz,1 H),6.91-6.99(m,2 H),7.03-7.10(m,2 H),7.32-7.41(m,1 H),8.33(d,J=6.1Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 463.3[M+H]。
實例28 (1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0194-476
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-43,42.9mg,126μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123,20mg,84.1μmol)、第三丁醇鈉(32.3mg,337μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],8.3mg,17μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],13.4mg,17μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在油浴中加熱18h。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，20g，用乙酸乙酯 /正庚烷溶析，梯度0：100至80：20 v/v)直接純化所得粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(21mg,49%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.23min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.65(m,2 H),1.86-1.94(m,2 H),2.47-2.54(m,2 H),3.07-3.15(m,2 H),3.60(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.65(s,3 H),3.71(d,J=6.1Hz,1 H),3.93(d,J=6.1Hz,1 H),6.53(dd,J=2.4,6.1Hz,1 H),6.58-6.62(m,1 H),7.20-7.27(m,1 H),7.46-7.53(m,1 H),7.56-7.61(m,1 H),8.01(d,J=6.1Hz,1 H)。 MS(ES+)m/z 497.2[M+H]。
實例29 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0195-219
在2mL燒瓶中，將(1R,5S,8s)-8-((5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-131,21.2mg,51.7μmol)溶解於乙醇(0.5mL)中並添加N-羥基乙醯胺(4.7mg,62μmol)，之後添加小心乾燥之氯化鋅(8.6mg,62μmol)於乙醇(250μL)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌16h。隨後，添加濃鹽酸(12.9μL)並將混合物於65℃下攪拌5h。冷卻後，將其在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至1：1 v/v)直接純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(18.1mg, 75%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.57-1.67(m,2 H),1.81-1.91(m,2 H),2.22(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.30-3.39(m,2 H),3.72(d,J=6.1Hz,1 H),3.89(dd,J=3.4,12.9Hz,2 H),3.99(d,J=5.8Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.95-7.03(m,1 H),7.05-7.12(m,2 H),7.34-7.43(m,1 H)。MS(ES+)m/z 468.3[M+H]。
實例30 (1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0196-220
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-44,130mg,319μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,50mg,240μmol)、第三丁醇鈉(92.3mg,960μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],23.6mg,48μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],38.4mg,48μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於130℃下在油浴中加熱20h。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，20g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至80：20 v/v)直接純化所得粗產物，從而得到無色非晶形固體狀標題化合物(4mg,3%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.24min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.62-1.71(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),2.39(s,3 H),2.39-2.45(m,2 H),3.23-3.30(m,2 H),3.68(d,J=5.8Hz,1 H),3.73(dd,J=3.2,12.5Hz,2 H),3.99(d,J=6.1Hz,1 H),4.53(q,J=8.2Hz,2 H),7.22-7.31(m,1 H),7.48-7.54(m,1 H),7.58-7.62(m,1 H)。MS(ES+)m/z 536.3[M+H]。
實例31 (1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0197-221
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-44,50.9mg,125μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,20mg,96μmol)、第三丁醇鈉(19.4mg,192μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],11.5mg,15.4μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(8.2mg,7.7μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm， 用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)直接純化所得粗產物並凍乾，之後用二氯甲烷(4 x 5mL)自飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)萃取凍乾之粉末，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮，從而產生白色泡沫狀標題化合物(16mg,31%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.31min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.58-1.67(m,2 H),1.82-1.91(m,2 H),2.22(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.30-3.38(m,2 H),3.71(d,J=5.8Hz,1 H),3.89(dd,J=3.4,12.9Hz,2 H),3.97(d,J=5.8Hz,1 H),4.53(q,J=8.1Hz,2 H),7.22-7.31(m,1 H),7.47-7.54(m,1 H),7.60(dd,J=3.0,5.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 536.3[M+H]。
實例32 (1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0198-222
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-43,105mg,309μmol)懸浮於1,4-二噁烷(5.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,45mg,206μmol)、第三丁醇鈉(105mg,825μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],20.3mg,41.2μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],32.9mg,41.2 μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於145℃下在油浴中加熱18h。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至80：20 v/v)直接純化所得粗產物，從而產生白色粉末狀標題化合物(25mg,25%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.48-1.60(m,2 H),1.77-1.90(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.50(m,2 H),3.04-3.13(m,2 H),3.65(s,3 H),3.74(d,J=6.1Hz,1 H),3.93(d,J=6.3Hz,1 H),4.04-4.21(m,2 H),6.34(s,1 H),7.20-7.28(m,1 H),7.46-7.54(m,2 H),7.59(dd,J=2.9,5.5Hz,1 H),8.50(s,1 H)。MS(ES+)m/z 478.3[M+H]。
實例33 (1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0199-223
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-40,46.5mg,137μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123,25mg,105μmol)、第三丁醇鈉(21.3mg,210μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],12.6mg,16.8μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9mg,8.4μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20 min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，50g，用二氯甲烷/乙酸乙酯溶析，梯度100：0至2：1 v/v)直接純化所得粗產物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(20.2mg,39%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.26min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.65(m,2 H),1.84-1.93(m,2 H),2.47-2.54(m,2 H),3.07-3.15(m,2 H),3.60(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.73(d,J=5.8Hz,1 H),4.03(d,J=5.8Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.53(dd,J=2.4,6.1Hz,1 H),6.61(d,J=2.2Hz,1 H),6.95-7.03(m,1 H),7.06-7.13(m,2 H),7.34-7.44(m,1 H),8.01(d,J=6.1Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 497.3,499.3[M+H,Cl同位素]。
實例34 (1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0200-224
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-44,72.9mg,179μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,30mg,137μmol)、第三丁醇鈉(27.8mg,275μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],16.4mg,22μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11.7mg,11μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃ 下在微波輻照下加熱20min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至1：2 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)直接純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色泡沫狀標題化合物(13.8mg,18%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.07min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.64(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.37(s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.05-3.12(m,2 H),3.74(d,J=6.1Hz,1 H),4.00(d,J=6.1Hz,1 H),4.06-4.20(m,2 H),4.53(q,J=8.2Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.23-7.31(m,1 H),7.48-7.55(m,1 H),7.58-7.63(m,1 H),8.51(s,1 H)。MS(ES+)m/z 546.7[M+H]。
實例35 (1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0201-225
在8mL微波小瓶中，將3-溴-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-43,63.7mg,187μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3.0mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,30mg,144μmol)、第三丁醇鈉(29.1mg,288μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],17.2mg,23μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物 (12.3mg,11.5μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，在真空中濃縮混合物。經由矽膠塞(用二氯甲烷/甲醇1：1 v/v溶析)過濾所得粗產物並藉由製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化，之後凍乾，從而產生褐色固體狀標題化合物(12mg,18%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.18min。 1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.68(m,2 H),1.81-1.92(m,2 H),2.22(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.30-3.38(m,2 H),3.65(s,3 H),3.70(d,J=6.1Hz,1 H),3.85-3.93(m,3 H),7.22(d,J=9.3Hz,1 H),7.46-7.53(m,1 H),7.58(dd,J=3.1,5.5Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 468.3[M+H]。
實例36 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0202-226
在20mL微波小瓶中，將3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-45,282mg,792μmol)懸浮於1,4-二噁烷(8mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,150mg,720μmol)、第三丁醇鈉(146mg,1.44mmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],86.2mg,115μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成 物(61.5mg,57.6μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，在真空中濃縮混合物。經由矽膠塞(首先用乙酸乙酯/正庚烷梯度0：100至100：0 v/v溶析以移除雜質，隨後用二氯甲烷/甲醇9：1 v/v溶析)過濾所得粗產物，隨後藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化並凍乾，從而產生白色固體狀標題化合物(78mg,22%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.60-1.70(m,2 H),1.80-1.92(m,2 H),2.39(s,3 H),2.39-2.45(m,2 H),3.23-3.31(m,2 H),3.69(d,J=6.2Hz,1 H),3.73(dd,J=3.4,12.5Hz,2 H),4.00(d,J=6.0Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),7.20(ddd,J=1.2,2.4,8.2Hz,1 H),7.23-7.28(m,1 H),7.32-7.39(m,2 H)。MS(ES+)m/z 484.2,486.1[M+H,Cl同位素]。
實例37 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0203-227
在8mL微波小瓶中，將3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-46,112mg,288μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.5mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環 [3.2.1]辛-8-胺(Int-105,50mg,240μmol)、第三丁醇鈉(92.3mg,960μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],23.6mg,48μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],38.4mg,48μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於130℃下在油浴中加熱15h。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至2：1 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)直接純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色泡沫狀標題化合物(9mg,7%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.27min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.60-1.70(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.39(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.23-3.31(m,2 H),3.69(d,J=6.1Hz,1 H),3.73(dd,J=3.2,12.5Hz,2 H),4.01(d,J=6.1Hz,1 H),4.54(q,J=8.2Hz,2 H),7.43(d,J=8.7Hz,2 H),7.70(d,J=8.7Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 518.3[M+H]。
實例38 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0204-228
在8mL微波小瓶中，將3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-47,117mg,288μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.5mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,50mg,240μmol)、第三丁醇鈉(92.3mg,960μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],23.6mg,48μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],38.4mg,48μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於130℃下在油浴中加熱15h。其後，將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至2：1 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)直接純化所得粗產物並凍乾，從而得到白色泡沫狀標題化合物(10mg,8%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.25min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.60-1.70(m,2 H),1.81-1.92(m,2 H),2.39(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.22-3.31(m,2 H),3.69(d,J=6.1Hz,1 H),3.73(dd,J=3.2,12.5Hz,2 H),4.02(d,J=5.8Hz,1 H),4.53(q,J=8.2Hz,2 H),7.11-7.17(m,1 H),7.21-7.29(m,2 H),7.45(dd,J=8.2,8.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 534.3[M+H]。
實例39 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0206-229
在8mL微波小瓶中，將3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-48,112mg,288μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2.5mL)中，且隨後添加(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,50mg,240μmol)、第三丁醇鈉(92.3mg,960μmol)、[2',6'-雙(1-甲基乙氧基)[1,1'-聯苯]-2-基]二環己基膦(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],23.6mg,48μmol)及(SP-4-4)-[2-[2-(胺基-κN)乙基]苯基-κC]氯[二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-參(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦-κP]鈀(「Brettphos-環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],38.4mg,48μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於130℃下在油浴中加熱15h。其後，將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至2：1 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)直接純化所得粗產物並凍乾，從而得到白色泡沫狀標題化合物(13mg,11%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.22min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.60-1.70(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),2.39(s,3 H),2.39-2.45(m,2 H),3.23-3.31(m,2 H),3.69(d,J=6.2Hz,1 H),3.73(dd,J=3.2,12.5Hz,2 H),4.02(d,J=6.1Hz,1 H),4.54(q,J=8.2Hz,2 H),7.48-7.57(m,3 H),7.59-7.62(m,1 H)。MS(ES+)m/z 518.3[M+H]。
實例40 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0207-230
向(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-52,350mg,0.8mmol)及N-羥基乙脒(59.1mg,0.8mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(45.6mg,0.2mmol)及固體ZnCl2(32.6mg,0.2mmol)。將反應混合物於80℃下加熱5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(220mg,56%)。HPLC純度97.40%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.23-1.34(m,2 H),1.40(d,J=6.5Hz,6 H),1.84(d,J=10.6Hz,2 H),2.08(s,3 H),2.32(s,2 H),3.26(d,J=12.0Hz,2 H),3.50(d,J=3.7Hz,1 H),3.68(d,J=10.5Hz,2 H),4.47(dt,J=12.0,6.1Hz,1 H),6.01(d,J=4.1Hz,1 H),7.49(t,J=8.1Hz,1 H),7.70(t,J=6.6Hz,1 H),7.91(t,J=7.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 495.8[M+H]。
實例41 (1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0208-231
向(1R,5S,8s)-8-({5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-56,200mg,0.5mmol)及N-羥基乙脒(33.8mg,0.5mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(26mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(18.6mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下加熱5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(80mg,35%)。HPLC純度99.26%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.23-1.34(m,2 H),1.40(d,J=6.5Hz,6 H),1.80-1.87(m,1 H),2.08(s,3H),2.32(s,2 H),3.22-3.30(m,2 H),3.50(d,J=4.5Hz,1 H),3.63-3.72(m,2 H),4.40-4.52(m,1 H),6.01(d,J=4.1Hz,1 H),7.63-7.72(m,1 H),7.74(ddd,J=6.6,5.2,3.7Hz,1 H),8.08-8.15(m,1 H)。MS(ES+)m/z 496.0[M+H]。
實例42 (1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0209-477
向(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-60,250mg,0.6mmol)及N-羥基乙脒(42.2mg,0.6mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(32.5mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(23.2mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下加熱5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(100mg,34%)。HPLC純度95.06%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.37(d,J=6.3Hz,6 H),1.86(s,2H),2.09(s,3 H),2.35(s,2 H),3.14-3.29(m,2 H),3.53(d,J=3.0Hz,1 H),3.70(d,J=11.0Hz,2 H),4.41(dd,J=13.5,6.5Hz,1 H),6.02(d,J=4.2Hz,1 H),7.30(d,J=10.5Hz,1 H),7.61-7.72(m,2 H)。MS(ES+)m/z 511.8[M+H]。
實例43 ((1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0209-233
在20mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,60mg,275μmol)懸浮於1,4-二噁烷(6mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-40,122mg,357μmol)、第三丁醇鈉(55.6mg,550μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],32.9mg,44μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(23.5mg,22μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至2：1 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色泡沫狀標題化合物(10mg,8%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.60-1.70(m,2 H),1.74-1.88(m,2 H),2.37(s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.75(d,J=6.1Hz,1 H),4.03(d,J=6.1Hz,1 H),4.06-4.20(m,2 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.34(s,1 H),6.95-7.02(m,1 H),7.05-7.12(m,2 H),7.34-7.43(m,1 H),8.50(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 478.3[M+H]。
實例44 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0211-234
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,50mg,240μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-48,122mg,312μmol)、第三丁醇鈉(48.6mg,480μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],28.7mg,38.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(20.5mg,19.2μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色泡沫狀標題化合物(24mg,19%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.29min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.57-1.68(m,2 H),1.82-1.92(m,2 H),2.22(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.29-3.38(m,2 H),3.68-3.74(m,1 H),3.89(dd,J=2.6,12.9Hz,2 H),4.00(d,J=5.6Hz,1 H),4.54(q,J=8.1Hz,2 H),7.48-7.58(m,3 H),7.59-7.63(m,1 H)。MS(ES+)m/z 518.3[M+H]。
實例45 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0212-235
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,50mg,240μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-46,122mg,312μmol)、第三丁醇鈉(48.6mg,480μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],28.7mg,38.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(20.5mg,19.2μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而得到白色泡沫狀標題化合物(10mg,8%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.30min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.58-1.67(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.22(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.30-3.38(m,2 H),3.72(d,J=6.1Hz,1 H),3.89(dd,J=3.4,12.9Hz,2 H),3.99(d,J=5.8Hz,1 H),4.54(q,J=8.2Hz,2 H),7.42(d,J=8.5Hz,2 H),7.70(d,J=8.7Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 518.3[M+H]。
實例46 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0213-236
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,60mg,275μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,103mg,357μmol)、第三丁醇鈉(55.6mg,550μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],32.9mg,44μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(23.5mg,22μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色泡沫狀標題化合物(43mg,37%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.90min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.60(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.36(s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.06-3.13(m,2 H),3.64(s,3 H),3.75(d,J=6.1Hz,1 H),3.94(d,J=6.3Hz,1 H),4.05-4.21(m,2 H),6.34(s,1 H),7.16-7.24(m,2 H),7.30-7.36(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 426.2,428.2[M+H,Cl同位素]。
實例47 (1R,5S,8s)-N-(1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0214-237
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,60mg,275μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-62,102mg,302μmol)、第三丁醇鈉(55.6mg,550μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],32.9mg,44μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(23.5mg,22μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色泡沫狀標題化合物(39mg,30%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.94min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.59(m,2 H),1.80-1.88(m,2 H),2.36(s,3 H),2.43-2.51(m,2 H),3.05-3.13(m,2 H),3.65(s,3 H),3.75(d,J=6.3Hz,1 H),3.94(d,J=6.3Hz,1 H),4.05-4.21(m,2 H),6.34(s,1 H),7.07-7.13(m,1 H),7.20-7.24(m,1 H),7.25-7.28(m,1 H),7.43(dd,J=8.2,8.2Hz,1 H),8.51(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 476.3[M+H]。
實例48 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0215-238
向(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-32,90mg,0.2mmol)於MeOH(2.5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.1mL,0.9mmol)及2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(71mg,0.4mmol)並將此混合物於130℃下在螺旋蓋小瓶中攪拌6h。在如藉由TLC監測完全消耗起始材料後，蒸發溶劑以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(矽膠，用EtOAc/正己烷70：30 v/v溶析)進行純化，從而產生無色液體狀標題化合物(90mg,83%)。HPLC純度98.20%。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.35-1.41(m,8 H),1.84-1.87(m,2 H),2.30(s,3 H),2.33(br s,2 H),3.15(d,J=11.6Hz,2 H),3.48-3.54(m,3 H),4.40-4.43(m,1 H),5.95(d,J=4.6Hz,1 H),7.43(s,4 H)。MS(ES+)m/z 493.9[M+H]。
實例49 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0216-239
向(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-38,170mg,0.4mmol)於MeOH(3.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.2mL,1.7mmol)及2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(140.1mg,0.9mmol)並將此混合物於130℃下在螺旋蓋小瓶中攪拌6h。在如藉由TLC監測完全消耗起始材料後，蒸發溶劑以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(矽膠，用EtOAc/正己烷65：35 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物產物(175mg,85%)。HPLC純度98.17%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.36-1.40(m,7 H),1.85(br s,2 H),2.30(s,3 H),2.34(br s,2 H),3.15(d,J=11.5Hz,2 H),3.50-3.53(m,3 H),4.43-4.46(m,3 H),5.99(s,1 H),7.62-7.68(m,3 H),7.79(s,1 H)。MS(ES+)m/z 477.8[M+H]。
實例50 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0216-240
向(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-22,90mg,0.2mmol)於 MeOH(0.5mL)中之溶液中添加Et3N(0.1mL,0.9mmol)及2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(71mg,0.4mmol)並將此混合物於130℃下在螺旋蓋小瓶中攪拌6h。在如藉由TLC監測完全消耗起始材料後，蒸發溶劑以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(矽膠，用EtOAc/正己烷70：30 v/v溶析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物產物(75mg,70%)。HPLC純度97.39%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.37(d,J=6.6Hz,6 H),1.38-1.40(m,2 H),1.84-1.86(m,2 H),2.30-2.34(m,5 H),3.15(d,J=11.5Hz,2 H),3.47-3.54(m,3 H),4.42-4.46(m,1 H),5.98(d,J=4.3Hz,1 H),7.58-7.62(m,1 H),7.74-7.77(m,1 H),7.88-7.91(m,1 H)。 MS(ES+)m/z 495.9[M+H]。
實例51 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0217-241
向(1R,5S,8s)-8-({5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}胺基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(Int-66,150mg,0.3mmol)及N-羥基乙脒(25mg,0.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(19.7mg,0.1mmol)及固體ZnCl2(14.1mg,0.1mmol)。將反應混合物於80℃下加熱5h之時段。隨後，添加冰水並將反應混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。乾燥有機層並在減壓下濃縮，從而得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶 析)進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(48mg,28%)。HPLC純度94.10%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.37(d,J=6.5Hz,6 H),1.83-1.90(m,1 H),2.09(s,3 H),2.35(s,2 H),2.41(s,3 H),3.27(m,2 H),3.52(d,J=3.1Hz,1 H),3.65-3.73(m,2 H),4.44(dt,J=13.5,7.2Hz,1 H),6.00(d,J=4.3Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.48(s,1 H),7.56(s,1 H)。MS(ES+)m/z 491.8[M+H]。
實例52 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0218-242
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,72mg,346μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-68,155mg,380μmol)、第三丁醇鈉(69.9mg,691μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],41.4mg,55.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(29.5mg,27.7μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯溶析以移除雜質，隨後用二氯甲烷/甲醇9：1 v/v溶析)、之後另一管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯 /正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色固體狀標題化合物(9mg,5%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.32min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.61-1.70(m,2 H),1.81-1.91(m,2 H),2.39(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.23-3.32(m,2 H),3.68(d,J=6.5Hz,1 H),3.73(dd,J=3.3,12.4Hz,2 H),4.00(d,J=6.1Hz,1 H),4.56(t,J=13.5Hz,2 H),7.17-7.28(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H)。MS(ES+)m/z 534.2,536.2[M+H,Cl同位素]。
實例53 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0219-478
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,60mg,0.3mmol)及3-溴-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-53,137.9mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,33mg,0.04mmol)。將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,24mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(55mg,0.5mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過 濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由兩次combi-急速管柱層析(胺基修飾之矽膠，用EtOAc/正己烷30：70 v/v溶析)、之後反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(20mg,14%)。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.47(d,J=6.7Hz,6 H),1.57(d,J=8.2Hz,2 H),1.90-1.97(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42(s,2 H),3.26(s,1 H),3.34(s,1 H),3.64(s,2 H),3.67(d,J=2.9Hz,1 H),4.51-4.58(m,1 H),7.49(t,J=9.4Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.89(dd,J=7.1,1.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
實例54 (1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0220-244
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,70mg,0.3mmol)及3-溴-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-49,160mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,38mg,0.05mmol)。將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,28mg,0.02mmol)及第三丁醇 鈉(64.5mg,0.7mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至100：0)方法進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(24.1mg,14%)。HPLC純度99.38%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.39(d,J=6.6Hz,6 H),1.81-1.86(m,1 H),2.30-2.31(m,5 H),3.14(d,J=11.7Hz,2 H),3.45-3.53(m,3 H),4.47(dt,J=13.4,6.7Hz,1 H),6.00(d,J=4.6Hz,1 H),7.49(t,J=8.1Hz,1 H),7.71(t,J=6.9Hz,1 H),7.91(t,J=7.9Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 496.1[M+H]。
實例55 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0221-245
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,60mg,0.3mmol)及3-溴-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-70,136.4mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,33mg,0.05mmol)。將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物 (「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,24mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(55.5mg,0.6mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(40.1mg,28%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.37(d,J=6.6Hz,6 H),1.38-1.40(m,2 H),1.86(dd,J=7.6,3.2Hz,2 H),2.31(s,3 H),2.34(s,2 H),2.43(s,3 H),3.15(d,J=11.4Hz,2 H),3.50(dd,J=16.3,6.7Hz,3 H),4.40-4.47(m,1 H),5.96(d,J=4.4Hz,1 H),7.51(d,J=1.7Hz,2 H),7.68(s,1 H)。MS(ES+)m/z 492.1[M+H]。
實例56 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0222-479
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,60mg,0.3mmol)及3-溴-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-63,136.4mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,33mg,0.05mmol)。將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物 (「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,24mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(55.5mg,0.6mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法進行純化，從而產生灰白色固體狀標題化合物(11.8mg,8%)。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.44(d,J=6.7Hz,6 H),1.58(d,J=8.1Hz,2 H),1.93-1.98(m,2 H),2.37(s,3 H),2.44(s,5 H),3.30(s,2 H),3.64-3.67(m,3 H),4.51(p,J=6.7Hz,1 H),7.35(s,1 H),7.37(s,1 H),7.39(s,1 H)。
實例57 (1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0223-247
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,40mg,0.2mmol)及3-溴-5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-72,95.4mg,0.3mmol)於無水1,4-二噁烷(1.0mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,21.8mg,0.03mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,16mg,0.01mmol)及第三丁醇鈉(36.8mg,0.4mmol)。將反應混合物於120℃下 在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 100x30mm，流速30mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至100：0)方法進行純化，從而得到褐色固體狀標題化合物(6.2mg,6%)。1H NMR(MeOD,300MHz)：1.45(d,J=6.7Hz,6 H),1.53(d,J=8.2Hz,2 H),1.92-1.97(m,2 H),2.16(s,3 H),2.34(d,J=2.1Hz,3 H),2.43(s,2 H),3.34(s,1 H),3.37(s,1 H),3.67(s,1 H),3.82(dd,J=12.8,3.1Hz,2 H),4.52(p,J=6.7Hz,1 H),7.49(d,J=5.5Hz,2 H)。MS(ES+)m/z 510.1[M+H]。
實例58 (1R,5S,8s)-N-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0224-248
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,60mg,0.3mmol)及3-溴-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-69,144mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,32.7mg,0.04mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,23.8mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(55.3mg,0.6mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反 相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至100：0)方法進行純化，從而得到褐色固體狀標題化合物(9mg,6%)。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.45(d,J=6.7Hz,6 H),1.53(d,J=8.2Hz,2 H),1.94-1.98(m,2 H),2.16(s,3 H),2.45(s,2 H),3.36(d,J=12.0Hz,2 H),3.69(s,1 H),3.82(dd,J=12.8,3.0Hz,2 H),4.53(p,J=6.7Hz,1 H),7.60(s,1 H),7.65(s,1 H),7.72(s,1 H)。MS(ES+)m/z 512.3[M+H]。
實例59 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0225-249
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,24mg,115μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-45,41.1mg,115μmol)、第三丁醇鈉(23.3mg,230μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],13.8mg,18.4μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.8mg,9.2μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至1：2 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色固體狀標題化合物(14mg,25%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.31min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.58-1.67(m,2 H),1.82-1.91(m,2 H),2.22(s,3 H),2.39-2.46(m,2 H),3.31-3.39(m,2 H),3.72(d,J=6.0Hz,1 H),3.89(dd,J=3.4,12.9Hz,2 H),3.99(d,J=6.0Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),7.17-7.22(m,1 H),7.23-7.29(m,1 H),7.32-7.39(m,2 H)。MS(ES+)m/z 484.2,486.2[M+H,Cl同位素]。
實例60 (1R,5S,8s)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0226-250
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,80mg,0.4mmol)及3-溴-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-70,182mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,43.7mg,0.06mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,31.8mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(73.7mg,0.8mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由 反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至100：0)方法進行純化，從而得到褐色固體(4mg,4%)。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.44(d,J=6.7Hz,6 H),1.53(d,J=8.2Hz,2 H),1.94(dd,J=8.4,2.7Hz,2 H),2.15(s,3 H),2.43(s,2 H),2.47(s,3 H),3.34(s,1 H),3.37(s,1 H),3.68(s,1 H),3.80(d,J=2.9Hz,1 H),3.83(d,J=2.9Hz,1 H),4.51(p,J=6.7Hz,1 H),7.37-7.44(m,2 H),7.56(d,J=2.1Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 492.2[M+H]。
實例61 (1R,5S,8s)-N-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0227-251
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,80mg,0.4mmol)及3-溴-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-71,192mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,43.7mg,0.06mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,31.8mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(73.7mg,0.8mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由 反相prep HPLC(Xbridge C18 5μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度40：60至100：0)方法進行純化，從而得到褐色固體(25mg,12%)。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.44(d,J=6.7Hz,6 H),1.53(d,J=8.2Hz,2 H),1.93-1.97(m,2 H),2.15(s,3 H),2.44(s,2 H),3.35(d,J=12.3Hz,2 H),3.68(s,1 H),3.81(dd,J=12.7,2.9Hz,2 H),4.52(p,J=6.7Hz,1 H),7.55(dd,J=8.8,2.7Hz,1 H),7.66(d,J=8.8Hz,1 H),7.79(d,J=2.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 512.1[M+H]。
實例62 (1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0228-252
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,100mg,0.5mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-74,270.8mg,0.6mmol)於無水1,4-二噁烷(2.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,54.6mg,0.07mmol)。將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,40mg,0.04mmol)及第三丁醇鈉(92mg,0.9mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法進行純化，從而產生褐色固體狀標題化合物(37.6mg,14%)。HPLC純度98.96%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.45(d,J=6.7Hz,6 H),1.58(d,J=8.1Hz,2 H),1.93-1.97(m,2 H),2.37(s,3 H),2.44(s,2 H),3.27(s,1 H),3.34(s,1 H),3.64-3.68(m,3 H),4.53(p,J=6.8Hz,1 H),7.62(d,J=9.2Hz,1 H),7.68(dd,J=9.1,2.8Hz,1 H),7.83(d,J=2.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 562.1[M+H]。
實例63 (1R,5S,8s)-N-{5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0229-480
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,80mg,0.4mmol)及5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-73,208.8mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,43.7mg,0.06mmol)。將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,31.8mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(73.8mg,0.7mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(Sunfire C18 10μ 150x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法進行純化，從而產生褐色固體狀標題化合物(25mg,12%)。HPLC純度94.62%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.46(d,J=6.7Hz,6 H),1.58(d,J=8.1Hz,2 H),1.94-1.98(m,2 H),2.37(s,3 H),2.45(s,2 H),3.27(s,1 H),3.66(dd,J=7.7,4.1Hz,3 H),4.57(p,J=6.7Hz,1 H),7.86(s,1 H),8.04(s,2 H)。MS(ES+)m/z 546.1[M+H]。
實例64 (1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0230-481
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,80mg,0.4mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4-三唑(Int-74,216.7mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,43.6mg,0.06mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,31.8mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(73.7mg,0.7mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(Xterra RP18 10μ 250x19mm，流速16 mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度40：60至95：5)方法進行純化，從而得到褐色固體狀標題化合物(25mg,12%)。HPLC純度93.01%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.45(d,J=6.6Hz,6 H),1.48-1.55(m,2 H),1.93-1.96(m,2 H),2.15(s,3 H),2.43(br s,2 H),3.35(d,J=12.4Hz,2 H),3.68(s,1 H),3.81(dd,J=2.9,12.6Hz,2 H),4.50-4.56(m,1 H),7.60-7.62(m,1 H),7.67(dd,J=2.7,9.1Hz,1 H),7.83(d,J=2.7Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 562.1[M+H]。
實例65 (1R,5S,8s)-N-[5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0231-257
向微波管中之(1R,5S,8s)(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,80mg,0.4mmol)及5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-73,208.7mg,0.5mmol)於無水1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,43.6mg,0.06mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,31.8mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(73.7mg,0.7mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16 mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度40：60至95：5)方法進行純化，從而得到灰白色固體狀標題化合物(13.3mg,6%)。HPLC純度92.79%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.46(d,J=6.6Hz,6 H),1.54(d,J=5.8Hz,2 H),1.95-1.97(m,2 H),2.15(s,3 H),2.45(br s,2 H),3.35(d,J=12.3Hz,2 H),3.68(s,1 H),3.81(dd,J=2.9,12.6Hz,2 H),4.53-4.59(m,1 H),7.86(s,1 H),8.03(s,1 H)。MS(ES+)m/z 546.2[M+H]。
實例66 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0232-259
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108,50mg,209μmol)懸浮於1,4-二噁烷(2mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,60.4mg,209μmol)、第三丁醇鈉(42.3mg,440μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],23.8mg,33.5μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(17.3mg,16.8μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷、梯度0：100至60：40 v/v溶析)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5 μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)、梯度20：80至98：2 v/v溶析)純化所得粗產物並凍乾，產生灰白色固體標題化合物(12.5mg,13%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.29min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.48-1.57(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.44-2.52(m,2 H),3.08-3.19(m,2 H),3.64(s,3 H),3.76(d,J=6.0Hz,1 H),3.86-4.36(m,2 H),3.94(d,J=6.2Hz,1 H),6.48(d,J=0.8Hz,1 H),7.15-7.23(m,2 H),7.30-7.36(m,2 H),8.37(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 446.2,448.2[M+H,Cl同位素]。
實例67 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0233-260
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-117,73.7mg,313μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,90.4mg,313μmol)、第三丁醇鈉(63.4mg,626μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],37.5mg,50μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(26.7mg,25μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃在微波輻照下加熱20min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷、梯度0：100至100：0 v/v溶析，隨後用 二氯甲烷/甲醇、梯度100：0至90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷、梯度0：100至50：50 v/v溶析)純化所得粗產物，產生灰白色泡沫狀標題化合物(68mg,49%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.97min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.70-1.90(m,4 H),2.40-2.45(m,2 H),2.45(s,3 H),3.03-3.09(m,2 H),3.57(dd,J=3.8,12.1Hz,2 H),3.64(s,3 H),3.66(d,J=6.6Hz,1 H),3.95(d,J=6.4Hz,1 H),6.51(d,J=7.7Hz,1 H),7.16-7.24(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),8.06(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 443.2,445.2[M+H,Cl同位素]。
實例68 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0234-261
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,74mg,317μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,91.5mg,317μmol)、第三丁醇鈉(64.2mg,634μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],38mg,51μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(27mg,25μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱20min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠， 70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後管柱層析(矽膠，70g，用二氯甲烷/乙酸乙酯溶析，梯度0：100至100：0 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(61mg,44%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.93min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.57-1.65(m,2 H),1.82-1.91(m,2 H),2.44-2.52(m,2 H),3.02-3.09(m,2 H),3.59(dd,J=3.4,11.9Hz,2 H),3.63(s,3 H),3.70(d,J=6.2Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.94(d,J=6.2Hz,1 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.2,6.0Hz,1 H),7.15-7.24(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),7.87(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 441.2,443.2[M+H,Cl同位素]。
實例69 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0235-482
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,70mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-75,138mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(0.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,38.2mg,0.05mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,27.8mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(64.5mg,0.7mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻 照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(Xterra RP18 10μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法進行純化，從而得到褐色黏性固體狀標題化合物(21.5mg,14%)。HPLC純度99.06%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.44(d,J=6.7Hz,6H),1.53(d,J=8.2Hz,2H),1.95(dd,J=8.0,3.1Hz,2H),2.16(s,3H),2.44(s,2H),3.35(s,1H),3.38(s,1H),3.69(s,1H),3.82(dd,J=12.9,3.2Hz,2H),4.49(p,J=6.7Hz,1H),7.18(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.34(t,J=2.1Hz,1H),7.40(t,J=8.2Hz,1H)。MS(ES+)m/z 444.1[M+H]。
實例70 (1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0236-263
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108,140mg,0.6mmol)及3-溴-1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑(Int-11,308.8mg,0.9mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],94mg,0.1mmol)。將反應混合物在密封管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合 物」，CAS[1148148-01-9],54.8mg,0.1mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(225.8mg,2.3mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌5h。隨後將反應混合物經由矽藻土塞過濾並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由反相prep HPLC(Xterra RP18 10μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法將所得粗產物純化兩次，從而產生白色固體狀標題化合物(18.9mg,6%)。HPLC純度93.60%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.44-1.46(m,8 H),1.90-1.92(m,2 H),2.46(s,2 H),3.10(d,J=11.7Hz,2 H),3.71(s,1 H),4.49-4.56(m,1 H),6.77(s,1 H),7.52-7.55(m,2 H),7.60-7.62(m,2 H),8.25(s,1 H)。MS(ES+)m/z 508.2[M+H]。
實例71 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0237-264
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123,65mg,273μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,78.9mg,273μmol)、第三丁醇鈉(55.3mg,547μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],32.7mg,43.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(23.3mg,21.9μmol)。將小 瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後管柱層析(矽膠，70g，用二氯甲烷/乙酸乙酯溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至42：58 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(38mg,31%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.23min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.64(m,2 H),1.86-1.94(m,2 H),2.47-2.54(m,2 H),3.08-3.15(m,2 H),3.60(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.63(s,3 H),3.72(d,J=6.2Hz,1 H),3.95(d,J=6.0Hz,1 H),6.53(dd,J=2.4,6.0Hz,1 H),6.61(d,J=2.4Hz,1 H),7.15-7.24(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),8.00(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 445.2,447.2[M+H,Cl同位素]。
實例72 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0238-265
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-120,72mg,307μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,88.7mg,307μmol)、第三丁醇鈉(62.2mg,615μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第 三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],36.8mg,49.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(26.2mg,24.6μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至28：72 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(59mg,43%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.21min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.61(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.42-2.49(m,2 H),3.04-3.12(m,2 H),3.64(s,3 H),3.73(d,J=6.2Hz,1 H),3.92(s,3 H),3.94(d,J=6.4Hz,1 H),4.00-4.11(m,2 H),5.78(d,J=0.8Hz,1 H),7.15-7.24(m,2 H),7.30-7.36(m,2 H),8.32(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 442.2,444.2[M+H,Cl同位素]。
實例73 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0239-266
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,70mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-76,144mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵 (「Q-phos」,CAS 312959-24-3,38.2mg,0.05mmol)。將反應混合物在微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,27.8mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(64.5mg,0.7mmol)。將反應混合物於70℃下在微波中輻照10min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(Xterra RP18 10μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法進行純化，從而得到褐色黏性固體狀標題化合物(25mg,16%)。HPLC純度99.35%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.43(d,J=6.7Hz,6H),1.53(d,J=8.2Hz,2H),1.93-1.98(m,3H),2.16(s,3H),2.34(s,3H),2.44(s,2H),3.34(s,1H),3.37(d,J=12.4Hz,2H),3.69(s,1H),3.82(dd,J=12.7,3.0Hz,2H),4.48(p,J=6.7Hz,1H),7.00(s,1H),7.10(d,J=7.6Hz,2H)。 MS(ES+)m/z 458.2[M+H]。
實例74 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0240-267
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,70mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-77,144mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,38.2mg,0.05mmol)。將反應混合物在 微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,27.8mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(64.5mg,0.7mmol)。將反應混合物於70℃下在微波中輻照10min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(Xterra RP18 10μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法進行純化，從而得到灰白色固體狀標題化合物(25.5mg,17%)。HPLC純度98.69%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.47(d,J=6.7Hz,6 H),1.52(d,J=8.2Hz,2 H),1.90-1.94(m,2 H),2.15(s,3 H),2.31(s,3 H),2.41(s,2 H),3.35(d,J=12.4Hz,2 H),3.66(s,1 H),3.81(dd,J=12.8,3.2Hz,2 H),4.52(p,J=6.7Hz,1 H),7.10(d,J=8.0Hz,1 H),7.22(t,J=8.1Hz,1 H),7.30(d,J=7.4Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 458.2[M+H]。
實例75 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0241-268
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,70mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-78,144mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,38.2mg,0.05mmol)。將反應混合物在 微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,27.8mg,0.02mmol)及第三丁醇鈉(64.5mg,0.7mmol)。將反應混合物於70℃下在微波中輻照10min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法進行純化，從而得到褐色黏性固體狀標題化合物(16.3mg,11%)。HPLC純度99.53%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.43(d,J=6.7Hz,6H),1.50-1.56(m,2H),1.92-1.97(m,2H),2.15(s,3H),2.35(s,3H),2.43(s,2H),3.36(d,J=12.4Hz,2H),3.68(s,1H),3.81(dd,J=12.7,3.0Hz,2H),4.48(p,J=6.7Hz,1H),7.08(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.31-7.33(m,2H)。MS(ES+)m/z 458.2[M+H]。
實例76 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0242-269
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,57.9mg,243μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,70mg,243μmol)、第三丁醇鈉(49.1mg,485μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],29mg,39μmol)及 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(20.7mg,19.4μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v，隨後用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至86：14)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至63：37 v/v)純化所得粗產物，從而得到灰白色固體狀標題化合物(47mg,43%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.14min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.64(m,2 H),1.91-1.99(m,2 H),2.53-2.60(m,2 H),3.18-3.26(m,2 H),3.62-3.68(m,2 H),3.64(s,3 H),3.76(d,J=5.8Hz,1 H),3.95(d,J=5.8Hz,1 H),6.63(d,J=2.6Hz,1 H),7.15-7.24(m,2 H),7.31-7.37(m,2 H),8.72(d,J=2.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 446.2,448.2[M+H,Cl同位素]。
實例77 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0243-270
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,45mg,189μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-79,57mg,189μmol)、第三丁醇鈉(38.1mg,377μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'- (二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],22.6mg,30.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(16.1mg,15.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v，隨後用二氯甲烷/甲醇90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(40mg,46%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.64(m,2 H),1.90-1.99(m,2 H),2.36(d,J=0.6Hz,3 H),2.53-2.60(m,2 H),3.18-3.26(m,2 H),3.61-3.69(m,2 H),3.62(s,3 H),3.76(d,J=5.8Hz,1 H),3.95(d,J=5.6Hz,1 H),6.63(d,J=2.8Hz,1 H),6.95-6.98(m,1 H),7.03-7.06(m,1 H),7.09-7.12(m,1 H),8.72(d,J=2.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 460.2,462.1[M+H,Cl同位素]。
實例78 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0244-271
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108,70mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-75,139.4mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶 液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],27.4mg,0.06mmol)。將反應混合物在密封管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],47mg,0.06mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(112.9mg,1.2mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌5h。隨後將反應混合物經由矽藻土塞過濾並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，12g，用MeOH/二氯甲烷5：95 v/v溶析)、之後反相prep HPLC(Xterra RP18 10μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法純化所得粗產物，從而產生褐色黏性固體狀標題化合物(6.9mg,5%)。HPLC純度98.31%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.43-1.49(m,8 H),1.90-1.92(m,2 H),2.46(s,2 H),3.11(d,J=11.7Hz,2 H),3.71(s,1 H),3.77(s,1 H),4.46-4.52(m,1 H),6.78(s,1 H),7.16-7.41(m,4 H),8.25(s,1 H)。MS(ES+)m/z 474.2[M+H]。
實例79 (1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0245-272
向密封管中之(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8- 胺(Int-108,70mg,0.3mmol)及3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3,132.3mg,0.4mmol)於無水1,4-二噁烷(1.5mL)中之溶液中添加2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos」,CAS[787618-22-8],27.4mg,0.06mmol)。將反應混合物在密封管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「Brettphos環鈀化合物」，CAS[1148148-01-9],47mg,0.06mmol)。將反應混合物再次用氬脫氣10min，之後添加第三丁醇鈉(112.9mg,1.2mmol)。將反應混合物於120℃下攪拌5h。隨後將反應混合物經由矽藻土塞過濾並用EtOAc(10mL)及二氯甲烷(10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，用MeOH/二氯甲烷5：95 v/v溶析)、之後反相prep HPLC(Xterra RP18 10μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法純化所得粗產物，從而產生褐色黏性固體狀標題化合物(12.8mg,10%)。HPLC純度98.26%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.42-1.49(m,8 H),1.89-1.92(m,2 H),2.46(s,2 H),3.11(d,J=12.0Hz,2 H),3.72(s,1 H),3.77(s,1 H),4.45-4.52(m,1 H),6.77(s,1 H),6.96-7.44(m,4 H),8.25(s,1 H)。MS(ES+)m/z 458.2[M+H]。
實例80 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0247-273
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,45mg,216μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-79,65.4mg,216μmol)、第三丁醇鈉(43.7mg,432μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.9mg,34.6μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18.4mg,17.3μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v，隨後用二氯甲烷/甲醇90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/三乙胺97.2：2.5 v/v溶析)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色固體狀標題化合物(18mg,19%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.59-1.69(m,2 H),1.81-1.93(m,2 H),2.35(s,3 H),2.39(s,3 H),2.40-2.46(m,2 H),3.24-3.32(m,2 H),3.62(s,3 H),3.69(d,J=6.4Hz,1 H),3.73(dd,J=3.2,12.3Hz,2 H),3.93(d,J=6.2Hz,1 H),6.95-6.98(m,1 H),7.02-7.05(m,1 H),7.08-7.11(m,1 H)。MS(ES+)m/z 430.3,432.3[M+H,Cl同位素]。
實例81 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0248-274
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,50mg,213μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81,80.7mg,213μmol)、第三丁醇鈉(43.2mg,427μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.5mg,34.1μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18.2mg,17.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至39：61 v/v)、之後管柱層析(矽膠，20g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至96.5：3.5 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(47mg,48%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.43(t,J=7.2Hz,3 H),1.57-1.65(m,2 H),1.87-1.96(m,2 H),2.48-2.56(m,2 H),3.10-3.18(m,2 H),3.62(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.74(d,J=6.0Hz,1 H),3.94(d,J=6.0Hz,1 H),3.97(q,J=7.2Hz,2 H),4.08(s,3 H),6.02(d,J=2.6Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.57(d,J=2.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.3,458.2[M+H,Cl同位素]。
實例82 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0249-276
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,50mg,213μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83,84.4mg,213μmol)、第三丁醇鈉(43.2mg,427μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.5mg,34.1μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18.2mg,17.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)、之後管柱層析(矽膠，20g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至96.5：3.5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(39mg,39%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.97(t,J=7.3Hz,3 H),1.55-1.65(m,2 H),1.79-1.96(m,2 H),2.48-2.55(m,2 H),3.10-3.18(m,2 H),3.61(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.74(d,J=6.2Hz,1 H),3.84-3.95(m,3 H),4.08(s,3 H),6.02(d,J=2.6Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.57(d,J=2.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 470.3,472.3[M+H,Cl同位素]。
實例83 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0250-278
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,50mg,209μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83,82.9mg,209μmol)、第三丁醇鈉(42.4mg,419μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.1mg,33.5μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(17.9mg,16.8μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)、之後管柱層析(矽膠，20g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至96.5：3.5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(35mg,35%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.29min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.98(t,J=7.4Hz,3 H),1.55-1.64(m,2 H),1.79-1.92(m,2 H),1.92-1.99(m,2 H),2.53-2.60(m,2 H),3.19-3.26(m,2 H),3.65(dd,J=3.0,12.1Hz,2 H),3.78(d,J=6.0Hz,1 H),3.88(t,J=7.0Hz,2 H),3.94(d,J=5.8Hz,1 H),6.63(d,J=2.8Hz,1 H),7.14-7.24(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),8.72(d,J=2.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 474.2,476.2[M+H,Cl同位素]。
實例84 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0251-279
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,40mg,171μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-79,51.7mg,171μmol)、第三丁醇鈉(34.5mg,341μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],20.4mg,27.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(14.6mg,13.7μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱25min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生灰白色固體狀標題化合物(9mg,12%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.64(m,2 H),1.86-1.95(m,2 H),2.35(d,J=0.6Hz,3 H),2.49-2.55(m,2 H),3.10-3.17(m,2 H),3.61(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.62(s,3 H),3.72(d,J=6.0Hz,1 H),3.95(d,J=6.2Hz,1 H),4.08(s,3 H),6.02(d,J=2.6Hz,1 H),6.95-6.98(m,1 H),7.03-7.05(m,1 H),7.09-7.12(m,1 H),8.57(d,J=2.6 Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.2,458.2[M+H,Cl同位素]。
實例85 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0252-280
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,40mg,171μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-61,49.3mg,171μmol)、第三丁醇鈉(34.5mg,341μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],20.4mg,27.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(14.6mg,13.7μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱25min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生固體狀標題化合物(7mg,9%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.64(m,2 H),1.85-1.95(m,2 H),2.48-2.55(m,2 H),3.08-3.17(m,2 H),3.56-3.65(m,2 H),3.63(s,3 H),3.72(d,J=6.0Hz,1 H),3.94(d,J=6.0Hz,1 H),4.07(s,3 H),6.01(d,J=2.6Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.56(d,J=2.6Hz,1 H)。 MS(ES+)m/z 442.2,444.2[M+H,Cl同位素]。
實例86 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0253-281
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,50mg,229μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81,86.6mg,229μmol)、第三丁醇鈉(46.3mg,458μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],27.4mg,36.6μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(19.6mg,18.3μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯、隨後二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至86：14 v/v)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至34：66 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(39mg,39%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.43(t,J=7.2Hz,3 H),1.50-1.60(m,2 H),1.80-1.89(m,2 H),2.36(s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.06-3.14(m,2 H),3.77(d,J=6.2Hz,1 H),3.90-4.02(m,3 H),4.05-4.20(m,2 H),6.34(s,1 H),7.15-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 440.3,442.3 [M+H,Cl同位素]。
實例87 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0254-282
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,60mg,251μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81,95.1mg,251μmol)、第三丁醇鈉(50.9mg,503μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.1mg,40.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.5mg,20.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至44：56 v/v)、之後管柱層析(矽膠，20g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至96.5：3.5 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(42mg,36%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.22min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.43(t,J=7.1Hz,3 H),1.55-1.64(m,2 H),1.92-2.00(m,2 H),2.53-2.60(m,2 H),3.19-3.27(m,2 H),3.65(dd,J=3.1,12.0Hz,2 H),3.78(d,J=5.8Hz,1 H),3.95(d,J=5.6Hz,1 H),3.97(q,J=7.2Hz,2 H),6.63(d,J=2.6Hz,1 H),7.14-7.24(m,2 H),7.30- 7.37(m,2 H),8.72(d,J=2.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 460.2,462.1[M+H,Cl同位素]。
實例88 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0255-283
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108,60mg,251μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81,95.1mg,251μmol)、第三丁醇鈉(50.9mg,503μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.1mg,40.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.5mg,20.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至28：72 v/v)純化所得粗產物，從而得到灰白色泡沫狀標題化合物(34mg,30%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.43(t,J=7.2Hz,3 H),1.48-1.57(m,2 H),1.83-1.91(m,2 H),2.45-2.52(m,2 H),3.10-3.19(m,2 H),3.78(d,J=6.0Hz,1 H),3.90-4.42(m,5 H),6.49(d,J=0.6Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.38(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 460.2,462.2[M+H,Cl同位素]。
實例89 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0256-284
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,60mg,288μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81,109mg,288μmol)、第三丁醇鈉(58.3mg,576μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],34.5mg,46.1μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(24.6mg,23μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷梯度0：100至100：0 v/v、隨後二氯甲烷/甲醇梯度100：0至97.7：2.3 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至66：34 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(20mg,16%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.43(t,J=7.2Hz,3 H),1.60-1.69(m,2 H),1.84-1.91(m,2 H),2.39(s,3 H),2.40-2.45(m,2 H),3.25-3.32(m,2 H),3.68-3.77(m,3 H),3.91(d,J=6.4Hz,1 H),3.97(d,J=7.2Hz,2 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H)。MS(ES+)m/z 430.4,432.3 [M+H,Cl同位素]。
實例90 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0257-285
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,50mg,214μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81,81mg,214μmol)、第三丁醇鈉(43.4mg,429μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.7mg,34.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18.3mg,17.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至30：70 v/v)、之後管柱層析(矽膠，20g，用二氯甲烷/乙酸乙酯溶析，梯度100：0至40：60 v/v)純化所得粗產物，從而得到淺紅色泡沫狀標題化合物(38mg,39%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.43(t,J=7.2Hz,3 H),1.57-1.65(m,2 H),1.84-1.91(m,2 H),2.44-2.50(m,2 H),3.03-3.10(m,2 H),3.59(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.72(d,J=6.2Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.93(d,J=6.0Hz,1 H),3.97(q,J=7.2Hz,2 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J =2.2,6.2Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),7.87(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 455.3,457.2[M+H,Cl同位素]。
實例91 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0258-286
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,50mg,229μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83,90.6mg,229μmol)、第三丁醇鈉(46.3mg,458μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],27.4mg,36.6μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(19.6mg,18.3μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯、隨後二氯甲烷/甲醇梯度100：0至90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至33：67 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(43mg,41%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.98(t,J=7.4Hz,3 H),1.50-1.59(m,2 H),1.79-1.93(m,4 H),2.36(s,3 H),2.43-2.49(m,2 H),3.06-3.14(m,2 H),3.77(d,J=6.2Hz,1 H),3.88(t,J=7.0Hz,2 H),3.92(t,J=6.6Hz,1 H),4.04-4.20(m,2 H),6.34(s,1 H), 7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 454.4,456.3[M+H,Cl同位素]。
實例92 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0259-287
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,60mg,251μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-45,89.6mg,251μmol)、第三丁醇鈉(50.9mg,503μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.1mg,40.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.5mg,20.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至57：43 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(52mg,40%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.28min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.65(m,2 H),1.89-1.99(m,2 H),2.53-2.60(m,2 H),3.17-3.26(m,2 H),3.65(dd,J=3.0,12.1Hz,2 H),3.76(d,J=5.6Hz,1 H),4.04(d,J=5.6Hz,1 H),4.52(q,J=8.1Hz,2 H), 6.64(d,J=2.8Hz,1 H),7.17-7.29(m,2 H),7.33-7.40(m,2 H),8.72(d,J=2.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 514.2,516.1[M+H,Cl同位素]。
實例93 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0260-288
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,60mg,275μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-45,98mg,275μmol)、第三丁醇鈉(55.6mg,550μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],32.9mg,44μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(23.5mg,22μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷梯度0：100至100：0 v/v、隨後二氯甲烷/甲醇梯度100：0至85：15 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至38：62 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物(44mg,32%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.61(m,2 H),1.78-1.87(m,2 H),2.36 (s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.75(d,J=6.0Hz,1 H),4.02(d,J=6.0Hz,1 H),4.06-4.20(m,2 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.17-7.25(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 494.2,496.2[M+H,Cl同位素]。
實例94 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0261-289
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108,60mg,251μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83,99.5mg,251μmol)、第三丁醇鈉(50.9mg,503μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.1mg,40.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.5mg,20.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至28：72 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(32mg,27%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.46min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.98(t,J=7.4Hz,3 H),1.48-1.57(m,2 H),1.80-1.93(m,4 H),2.45-2.51(m,2 H), 3.09-3.19(m,2 H),3.78(d,J=6.2Hz,1 H),3.84-3.94(m,3 H),3.85-4.39(m,2 H),6.48(d,J=0.6Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.38(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 474.2,476.2[M+H,Cl同位素]。
實例95 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0262-290
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,45mg,189μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-84,53.9mg,189μmol)、第三丁醇鈉(38.1mg,377μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],22.6mg,30.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(16.1mg,15.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v，隨後用二氯甲烷/甲醇90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(34mg,41%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.14min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.64(m,2 H),1.89-1.99(m,2 H),2.37(s,3 H),2.53-2.60(m,2 H),3.18-3.26(m,2 H),3.63(s,3 H),3.64-3.70(m,2 H),3.76(d,J=5.8Hz,1 H),3.96(d,J=5.8Hz,1 H),6.63(d,J=2.8Hz,1 H),6.67-6.79(m,1 H),6.81-6.87(m,2 H),8.71(d,J=2.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 444.1,446.1[M+H,Cl同位素]。
實例96 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0263-291
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,50mg,214μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-45,76.4mg,214μmol)、第三丁醇鈉(43.4mg,429μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.7mg,34.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18.3mg,17.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至73：27 v/v)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至43：57 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(45mg,41%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.01min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.57-1.66(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),2.43-2.50(m,2 H),3.01-3.09(m,2 H),3.59(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.70(d,J=6.0Hz,1 H),3.90(s,3 H),4.02(d,J=5.8Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.4,6.2Hz,1 H),7.18-7.26(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H),7.87(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 509.2,511.2[M+H,Cl同位素]。
實例97 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0264-483
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108,60mg,251μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-45,89.6mg,251μmol)、第三丁醇鈉(50.9mg,503μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.1mg,40.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.5mg,20.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至68：32 v/v)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至30：70 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題 化合物(38mg,29%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.43min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.63(m,2 H),1.81-1.92(m,2 H),2.45-2.53(m,2 H),3.10-3.20(m,2 H),3.76(d,J=5.8Hz,1 H),3.82-4.44(m,2 H),4.02(d,J=6.0Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.49(d,J=0.8Hz,1 H),7.18-7.26(m,2 H),7.33-7.39(m,2 H),8.38(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 514.2,516.2[M+H,Cl同位素]。
實例98 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0265-484
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-108,45mg,189μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-84,53.9mg,189μmol)、第三丁醇鈉(38.1mg,377μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],22.6mg,30.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(16.1mg,15.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至40：60 v/v)、之後藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至25：75 v/v)、之後製備型HPLC (YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而得到白色固體狀標題化合物(13mg,15%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.30min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.48-1.60(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),2.37(s,3 H),2.44-2.52(m,2 H),3.09-3.19(m,2 H),3.63(s,3 H),3.76(d,J=6.0Hz,1 H),3.80-4.34(m,2 H),3.94(d,J=6.0Hz,1 H),6.48(d,J=0.6Hz,1 H),6.72-6.79(m,1 H),6.80-6.88(m,2 H),8.38(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 444.2,446.2[M+H,Cl同位素]。
實例99 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0266-294
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,45mg,206μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-79,62.4mg,206μmol)、第三丁醇鈉(41.7mg,412μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],24.7mg,33μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(17.6mg,16.5μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷梯度0：100至100：0 v/v、隨後二 氯甲烷/甲醇90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(39mg,43%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.59(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.35(d,J=0.6Hz,3 H),2.36(s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.63(s,3 H),3.75(d,J=6.2Hz,1 H),3.94(d,J=6.2Hz,1 H),4.05-4.21(m,2 H),6.34(s,1 H),6.95-6.98(m,1 H),7.02-7.05(m,1 H),7.09-7.12(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 440.3,442.3[M+H,Cl同位素]。
實例100 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0267-295
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,45mg,206μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-84,59mg,206μmol)、第三丁醇鈉(41.7mg,412μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],24.7mg,33μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(17.6mg,16.5μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷梯度0：100至100：0 v/v、隨後二 氯甲烷/甲醇90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(51mg,58%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.58(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.36(2s,6 H),2.44-2.50(m,2 H),3.06-3.14(m,2 H),3.63(s,3 H),3.75(d,J=6.2Hz,1 H),3.94(d,J=6.2Hz,1 H),4.06-4.21(m,2 H),6.34(s,1 H),6.73-6.79(m,1 H),6.81-6.88(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 434.3[M+H]。
實例101 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0268-297
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123,50mg,210μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-81,79.5mg,210μmol)、第三丁醇鈉(42.6mg,421μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.2mg,33.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18mg,16.8μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/二氯甲烷45：55 v/溶析v)、之後製備型 HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而得到灰白色泡沫狀標題化合物(44mg,45%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.21min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.43(t,J=7.2Hz,3 H),1.56-1.64(m,2 H),1.87-1.94(m,2 H),2.48-2.54(m,2 H),3.09-3.16(m,2 H),3.60(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.75(d,J=6.0Hz,1 H),3.94(d,J=6.0Hz,1 H),3.97(q,J=7.2Hz,2 H),6.53(dd,J=2.4,6.2Hz,1 H),6.61(d,J=2.4Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.30-7.36(m,2 H),8.00(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 459.2,461.2[M+H,Cl同位素]。
實例102 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0269-298
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,50mg,214μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83,84.8mg,214μmol)、第三丁醇鈉(43.4mg,429μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],25.7mg,34.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18.3mg,17.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30 min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至28：72 v/v)、之後管柱層析(矽膠，70g，用正庚烷/乙酸乙酯18：82 v/v溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(35mg,35%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.01min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.97(t,J=7.4Hz,3 H),1.57-1.65(m,2 H),1.79-1.93(m,4 H),2.43-2.50(m,2 H),3.02-3.10(m,2 H),3.58(dd,J=3.3,11.8Hz,2 H),3.71(d,J=6.2Hz,1 H),3.84-3.95(m,3 H),3.90(s,3 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.4,6.2Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),7.87(d,J=6.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 469.3,471.2[M+H,Cl同位素]。
實例103 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0270-299
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123,40mg,168μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83,66.6mg,168μmol)、第三丁醇鈉(34mg,337μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],20.1mg,26.9μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(14.4mg,13.5μmol)。將小 瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷90：10 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至41：59 v/v)純化所得粗產物，從而得到灰白色固體狀標題化合物(35mg,44%)。 1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.97(t,J=7.4Hz,3 H),1.55-1.64(m,2 H),1.79-1.95(m,4 H),2.47-2.54(m,2 H),3.08-3.16(m,2 H),3.59(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.74(d,J=6.2Hz,1 H),3.88(t,J=7.0Hz,2 H),3.93(d,J=6.2Hz,1 H),6.53(dd,J=2.4,6.0Hz,1 H),6.61(d,J=2.2Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.00(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 473.4,475.3[M+H,Cl同位素]。
實例104 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0271-485
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,48mg,230μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-83,91.2mg,230μmol)、第三丁醇鈉(46.6mg,461μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],27.6mg,36.9μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(19.7mg,18.4 μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯/正庚烷梯度0：100至100：0 v/v、隨後二氯甲烷/甲醇梯度100：0至84：16 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至35：65 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(17mg,17%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.97(t,J=7.4Hz,3 H),1.60-1.68(m,2 H),1.79-1.93(m,4 H),2.39(s,3 H),2.39-2.45(m,2 H),3.25-3.32(m,2 H),3.68-3.76(m,3 H),3.88(t,J=6.9Hz,2 H),3.90(d,J=6.2Hz,1 H),7.14-7.23(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H)。MS(ES+)m/z 444.4,446.3[M+H,Cl同位素]。
實例105 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0272-301
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123,45mg,189μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-79,57.3mg,189μmol)、第三丁醇鈉(38.3mg,379μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],22.7mg,30.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(16.2mg,15.1 μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而得到白色固體狀標題化合物(36mg,41%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.64(m,2 H),1.85-1.95(m,2 H),2.36(d,J=0.6Hz,3 H),2.48-2.54(m,2 H),3.08-3.15(m,2 H),3.59(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.62(s,3 H),3.72(d,J=6.0Hz,1 H),3.95(d,J=6.0Hz,1 H),6.53(dd,J=2.4,6.0Hz,1 H),6.61(d,J=2.4Hz,1 H),6.95-6.98(m,1 H),7.03-7.05(m,1 H),7.09-7.12(m,1 H),8.00(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 459.3,461.3[M+H,Cl同位素]。
實例106 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0273-302
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-123,45mg,189μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-84,54.2mg,189μmol)、第三丁醇鈉(38.3mg,379μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],22.7mg, 30.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(16.2mg,15.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於120℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至100：0 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而得到白色固體狀標題化合物(25mg,30%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.64(m,2 H),1.85-1.94(m,2 H),2.37(s,3 H),2.47-2.55(m,2 H),3.07-3.16(m,2 H),3.59(dd,J=3.0,11.7Hz,2 H),3.73(d,J=6.2Hz,1 H),3.95(d,J=6.0Hz,1 H),6.53(dd,J=2.4,6.0Hz,1 H),6.60(d,J=2.2Hz,1 H),6.73-6.79(m,1 H),6.81-6.88(m,2 H),8.00(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 443.3,445.3[M+H,Cl同位素]。
實例107 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0274-303
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,60mg,251μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-88,88.8mg,251μmol)、第三丁醇鈉(50.9mg,503μmol)、1,2,3,4,5-五苯基 -1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.1mg,40.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.5mg,20.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至45：55 v/v)、之後管柱層析(矽膠，50g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至96.5：3.5 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色固體狀標題化合物(46mg,37%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.22min。 1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.65(m,2 H),1.90-1.99(m,2 H),2.53-2.60(m,2 H),3.17-3.26(m,2 H),3.65(dd,J=3.0,12.1Hz,2 H),3.75(d,J=5.8Hz,1 H),4.03(d,J=5.6Hz,1 H),4.28(dt,J=4.4,13.1Hz,2 H),6.15(tt,J=4.4,55.5Hz,1 H),6.64(d,J=2.6Hz,1 H),7.16-7.25(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H),8.72(d,J=2.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 496.1,498.1[M+H,Cl同位素]。
實例108 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0275-304
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-126,45mg,189μmol)懸浮於1,4-二噁烷(3mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-90,60.4 mg,189μmol)、第三丁醇鈉(38.1mg,377μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],22.6mg,30.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(16.1mg,15.1μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷梯度0：100至100：0 v/v、隨後二氯甲烷/甲醇9：1 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(21mg,23%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.17min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.65(m,2 H),1.89-2.00(m,2 H),2.52-2.61(m,2 H),3.17-3.26(m,2 H),3.65(dd,J=3.0,12.1Hz,2 H),3.77(d,J=5.6Hz,1 H),4.00(d,J=5.8Hz,1 H),4.23(dt,J=4.8,25.0Hz,2 H),4.77(dt,J=4.8,46.7Hz,2 H),6.63(d,J=2.6Hz,1 H),7.15-7.25(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),8.72(d,J=2.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 478.2,480.1[M+H,Cl同位素]。
實例109 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0276-305
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環 [3.2.1]辛-8-胺(Int-105,200mg,1.0mmol)及3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-75,304mg,1.0mmol)於無水1,4-二噁烷(6.0mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,109mg,0.2mmol)。將反應混合物用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,80mg,0.1mmol)及第三丁醇鈉(184mg,1.9mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(Sunfire C18 10μ 150x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度30：70至95：5)方法進行純化，從而產生褐色半固體狀標題化合物(17.4mg,4%)。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.42-1.45(m,6 H),1.57(d,J=8.1Hz,2 H),1.93-1.96(m,2 H),2.36(s,3 H),2.43(br s,2 H),3.27-3.30(m,2 H),3.64-3.67(m,3 H),4.45-4.51(m,1 H),7.17(dd,J=1.9,8.2Hz,1 H),7.24(d,J=8.0Hz,1 H),7.34(br s,1H),7.39(t,J=8.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 444.2[M+H]。
實例110 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0277-306
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,60mg,256μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中， 且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-88,90.5mg,256μmol)、第三丁醇鈉(51.8mg,512μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.7mg,41μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.9mg,20.5μmol)。 將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯、隨後二氯甲烷/甲醇梯度100：0至87：13 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至64：36 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(56mg,44%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.02min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.65(m,2 H),1.85-1.95(m,2 H),2.47-2.56(m,2 H),3.08-3.16(m,2 H),3.62(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.71(d,J=5.8Hz,1 H),4.02(d,J=6.0Hz,1 H),4.08(s,3 H),4.28(dt,J=4.3,13.0Hz,2 H),6.02(d,J=2.6Hz,1 H),6.15(tt,J=4.3,55.5Hz,1 H),7.16-7.24(m,2 H),7.31-7.38(m,2 H),8.57(d,J=2.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 492.3,494.3[M+H,Cl同位素]。
實例111 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0278-307
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二 環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,60mg,256μmol)懸浮於1,4-二噁烷(4mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-90,82.1mg,256μmol)、第三丁醇鈉(51.8mg,512μmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],30.7mg,41μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(21.9mg,20.5μmol)。將小瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，70g，用乙酸乙酯、隨後二氯甲烷/甲醇梯度100：0至85.5：14.5 v/v溶析)、之後管柱層析(胺基修飾之矽膠，50g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至65：35 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物並凍乾，從而產生白色固體狀標題化合物(11mg,9%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.65(m,2 H),1.86-1.96(m,2 H),2.48-2.56(m,2 H),3.08-3.17(m,2 H),3.62(dd,J=3.1,11.8Hz,2 H),3.73(d,J=6.0Hz,1 H),3.99(d,J=5.8Hz,1 H),4.08(s,3 H),4.23(dt,J=4.8,25.0Hz,2 H),4.76(dt,J=4.8,46.7Hz,2 H),6.02(d,J=2.6Hz,1 H),7.15-7.24(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),8.57(d,J=2.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 474.3,476.3[M+H,Cl同位素]。
實例112 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0280-308
在50mL燒瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,215mg,986μmol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(9mL)中，且隨後添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-75,300mg,948μmol)、第三丁醇鈉(270mg,2.81mmol)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],24mg,56.5μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(30mg,29μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(10mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 90mL)萃取。將有機萃取物單獨用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，合併，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，24g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物(343mg,80%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.6Hz,6 H),1.50-1.59(m,2 H),1.79-1.92(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.50(m,2 H),3.06-3.15(m,2 H),3.78(d,J=6.0Hz,1 H),3.91(d,J=6.2Hz,1 H),4.02-4.20(m,2 H),4.46(hept,J=6.6Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.13-7.22(m,2 H),7.29-7.35(m,2 H),8.51(d,J=1.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 454.4,456.4[M+H,Cl同位素]。
實例113 (1R,5S,8s)-N-(1-環丙基-5-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0281-309
在10mL燒瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,135mg,619μmol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(6mL)中，且隨後添加3-溴-1-環丙基-5-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑(Int-92,188mg,595μmol)、第三丁醇鈉(169mg,1.76mmol)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],15.1mg,35.4μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(18.8mg,18.2μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌2.5h，之後於室溫下攪拌18h。其後，添加水(3mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。將有機萃取物單獨用水(3mL)及鹽水(3mL)洗滌，合併，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)純化所得粗產物，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物(149mg,55%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.00-1.05(m,2 H),1.13-1.17(m,2 H),1.50-1.56(m,2 H),1.79-1.85(m,2 H),2.38(s,3 H),2.42-2.46(m,2 H),3.07-3.13(m,2 H),3.24-3.28(m,1 H),3.75(d,J=6.2Hz,1 H),3.90(d,J=6.2Hz,1 H),4.04-4.20(m,2 H),6.34(s,1 H),7.01-7.05(m,1 H),7.16-7.22(m,2 H),8.50(s,1 H)。MS(ES+)m/z 454.2[M+H]。
實例114 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0282-310
向(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,110mg,0.5mmol)於2-甲基四氫呋喃(15.0mL)中之溶液中添加3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-75,150mg,0.5mmol)並在5min之時段內用氬脫氣。隨後向其中添加第三丁醇鈉(68.3mg,0.7mmol)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],12mg,28.1μmol)。將反應混合物再次用氬脫氣5min，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(「Pd2(dba)3」,CAS[51364-51-3],13mg,14.2μmol)。在攪拌下將反應混合物於50℃下加熱15min之時段。隨後濃縮反應混合物，之後用乙酸乙酯(50mL)稀釋並將此有機部分用水(2 x 25mL)及鹽水(1 x 25mL)洗滌。乾燥後，將此在減壓下蒸發至乾燥，從而得到粗製物，粗製物藉由反相prep HPLC(Xbridge C18 5μ 250x19mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度40：60至95：5)方法進行純化，從而得到灰白色固體狀標題化合物(13.3mg,6%)。HPLC純度98.67%。1H NMR(MeOD,400MHz)：1.43(d,J=6.6Hz,6 H),1.56(d,J=7.8Hz,2 H),1.92-1.94(m,2 H),2.47(s,2 H),3.01(d,J=11.5Hz,2 H),3.65-3.67(m,3 H),3.81(s,3 H),4.45-4.52(m,1 H),6.05(s,1 H),6.47(d,J=4.1Hz,1 H),7.17(d,J=8.1Hz,1 H),7.25(d,J=7.1Hz,1 H),7.34(s,1 H),7.39(t,J=8.0Hz,1 H),7.71(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 468.9[M+H]。
實例115 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3- (6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0283-486
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,83.2mg,377μmol)及3-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-132,100mg,314μmol)及第三丁醇鈉(90.6mg,0.94mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.8mg,9.4μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(5mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 10mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生淺褐色油狀標題化合物(116mg,81%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.93min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.24-1.33(m,2 H),1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.76-1.89(m,2 H),2.24(s,3 H),2.34-2.40(m,2 H),2.94(d,J=12.3Hz,2 H),3.53(d,J=4.4Hz,1 H),3.98-4.18(m,2 H),4.42(hept,J=6.6Hz,1 H),5.95(d,J=4.6Hz,1 H),6.61(s,1 H),7.17-7.24(m,1 H),7.51(ddd,J=9.3,9.3,10.5Hz,1 H),7.61(ddd,J=3.0,4.6,6.8Hz,1 H),8.34(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.7[M+H]。
實例116 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0284-312
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,88mg,377μmol)及3-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-132,100mg,314μmol)及第三丁醇鈉(90.6mg,0.94mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.8mg,9.4μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(5mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 10mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，4g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(22mg,15%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.98min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.8Hz,6 H),1.57-1.65(m,2 H),1.83-1.89(m,2 H),2.43-2.50(m,2 H),3.02-3.09(m,2 H),3.58(dd,J=3.0,11.7Hz,2 H),3.72(d,J=6.2Hz,1 H),3.90(s,3 H),4.45(hept,J=6.6Hz,1 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.2,6.3Hz,1 H),6.98-7.05(m,1 H),7.13-7.23(m,2 H),7.87(d,J=6.3Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 471.7[M+H]。
實例117 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0285-313
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,81mg,346μmol)及3-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-132,100mg,314μmol)及第三丁醇鈉(90.6mg,0.94mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.8mg,9.4μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(10mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(99mg,67%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.35-1.43(m,2 H),1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.80-1.91(m,2 H),2.37-2.45(m,2 H),2.91-3.00(m,2 H),3.50(d,J=4.0Hz,1 H),3.69(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.91(s,3 H),4.41(hept,J=6.6Hz,1 H),5.98(d,J=4.2Hz,1 H),6.18(d,J=2.4Hz,1 H),7.17-7.24(m,1 H),7.51(ddd,J=9.2,9.2,10.5Hz,1 H),7.61(ddd, J=3.0,4.6,6.8Hz,1 H),8.65(d,J=2.4Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 472.7[M+H]。
實例118 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0286-314
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,114mg,523μmol)、3-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-133,156mg,436μmol)及第三丁醇鈉(83.7mg,871μmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],49.5mg,69.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(36.1mg,34.9μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(10mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(61mg,28%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.23-1.34(m,2 H),1.75-1.87(m,2 H), 2.24(s,3 H),2.34-2.41(m,2 H),2.89-2.98(m,2 H),3.52(d,J=4.6Hz,1 H),4.01-4.20(m,2 H),4.91(q,J=9.1Hz,2 H),6.26(d,J=4.6Hz,1 H),6.62(s,1 H),7.21-7.29(m,1 H),7.55(ddd,J=9.2,9.2,10.5Hz,1 H),4.65(ddd,J=3.2,4.4,7.0Hz,1 H),8.34(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 496.6[M+H]。
實例119 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0287-487
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,122mg,523μmol)、3-溴-5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-133,156mg,436μmol)及第三丁醇鈉(83.7mg,871μmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],49.5mg,69.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(36.1mg,34.9μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(10mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶 析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色固體狀標題化合物(19mg,8%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.33-1.44(m,2 H),1.78-1.90(m,2 H),2.35-2.45(m,2 H),2.81-2.90(m,2 H),3.45(d,J=4.0Hz,1 H),3.54-3.64(m,2 H),3.75(s,3 H),4.90(q,J=9.0Hz,2 H),6.00(d,J=2.0Hz,1 H),6.26(d,J=4.4Hz,1 H),6.47(dd,J=2.2,6.2Hz,1 H),7.21-7.29(m,1 H),7.54(ddd,J=9.2,9.2,10.5Hz,1 H),7.65(ddd,J=3.0,4.4,6.8Hz,1 H),7.75(d,J=6.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
實例120 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0288-488
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,83.2mg,381μmol)及3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-14,101mg,317μmol)及第三丁醇鈉(91.5mg,0.95mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.9mg,9.5μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL) 萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(78mg,54%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.97min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.24-1.35(m,2 H),1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.78-1.89(m,2 H),2.24(s,3 H),2.34-2.42(m,2 H),2.90-3.00(m,2 H),3.55(d,J=4.6Hz,1 H),4.00-4.18(m,2 H),4.41(hept,J=6.6Hz,1 H),6.00(d,J=4.6Hz,1 H),6.62(s,1 H),7.11-7.27(m,3 H),8.34(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.7[M+H]。
實例121 (1R,5S,8s)-N-[5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0289-317
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,95.5mg,438μmol)及3-溴-5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-134,116mg,365μmol)及第三丁醇鈉(105mg,1.09mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],9.3mg,21.9μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11.3mg,10.9μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(117mg,70%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49(d,J=6.6Hz,6 H),1.49-1.57(m,2 H),1.78-1.88(m,2 H),2.36(s,3 H),2.41-2.48(m,2 H),3.09(d,J=12.9Hz,2 H),3.76(d,J=6.0Hz,1 H),3.87(d,J=6.0Hz,1 H),4.04-4.16(m,2 H),4.51(hept,J=6.7Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.01-7.15(m,2 H),7.17-7.24(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.7[M+H]。
實例122 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0290-489
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,80mg,366μmol)及3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-135,102mg,305μmol)及第三丁醇鈉(87.9mg,0.91mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],7.8mg,18μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.5mg,9.1μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸 乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(66mg,46%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.03min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.8Hz,6 H),1.49-1.59(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.37(s,3 H),2.43-2.49(m,2 H),3.10(d,J=12.7Hz,2 H),3.77(d,J=6.0Hz,1 H),3.90(d,J=6.4Hz,1 H),4.02-4.21(m,2 H),4.45(hept,J=6.7Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.13-7.19(m,2 H),7.36-7.41(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 472.6,474.6[M+H,Cl同位素]。
實例123 (1R,5S,8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0291-320
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,92.5mg,424μmol)及3-溴-5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-9,106mg,353μmol)及第三丁醇鈉(102mg,1.06mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS [564483-19-8],9mg,21μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11mg,10.6μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(78mg,50%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.47(d,J=6.6Hz,6 H),1.49-1.58(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.48(m,2 H),3.10(d,J=13.1Hz,2 H),3.77(d,J=6.2Hz,1 H),3.88(d,J=6.2Hz,1 H),4.04-4.17(m,2 H),4.47(hept,J=6.7Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.03-7.12(m,2 H),7.18-7.25(m,2 H),8.51(d,J=1.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 438.7[M+H]。
實例124 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0292-490
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,89mg,408μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3,102mg,340μmol)及第三丁醇鈉(98mg,1.02mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8.7mg,20.4μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成 物(10.6mg,10.2μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(81mg,54%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.90min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.6Hz,6 H),1.50-1.59(m,2 H),1.81-1.91(m,2 H),2.36(s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.06-3.14(m,2 H),3.79(d,J=6.2Hz,1 H),3.91(d,J=6.2Hz,1 H),4.05-4.19(m,2 H),4.46(hept,J=6.6Hz,1 H),6.34(s,1 H),6.88-6.96(m,1 H),7.01-7.07(m,2 H),7.30-7.39(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 438.4[M+H]。
實例125 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0293-323
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,100mg,428μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3,107mg,357μmol)及第三丁醇鈉(103mg,1.07mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS [564483-19-8],9.1mg,21μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11.1mg,10.7μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(102mg,63%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.6Hz,6 H),1.55-1.64(m,2 H),1.89-1.98(m,2 H),2.49-2.56(m,2 H),3.14-3.24(m,2 H),3.64(dd,J=2.7,11.8Hz,1 H),3.78(d,J=5.4Hz,1 H),3.95(d,J=5.8Hz,1 H),4.02(s,3 H),4.46(hept,J=6.6Hz,1 H),6.00(d,J=2.2Hz,1 H),6.43(dd,J=2.0,6.6Hz,1 H),6.88-6.97(m,1 H),7.00-7.07(m,2 H),7.30-7.40(m,1 H),7.90(d,J=6.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 453.6[M+H]。
實例126 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0294-324
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,99.3mg,424μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-3,106mg,353μmol)及第三丁醇鈉(102mg, 1.06mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],9mg,21μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11mg,10.6μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。 將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(128mg,80%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.98min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.35-1.43(m,2 H),1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.81-1.93(m,2 H),2.38-2.46(m,2 H),2.91-3.01(m,2 H),3.51(d,J=4.0Hz,1 H),3.70(dd,J=3.0,12.1Hz,1 H),3.91(s,3 H),4.41(hept,J=6.6Hz,1 H),5.98(d,J=4.4Hz,1 H),6.18(d,J=2.6Hz,1 H),7.05-7.18(m,2 H),7.28(dt,J=10.1,2.3Hz,1 H),7.47(dt,J=6.8,8.3Hz,1 H),8.66(d,J=2.4Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 454.6[M+H]。
實例127 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0295-328
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,94.7mg,434μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)- 1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-136,121mg,362μmol)及第三丁醇鈉(104mg,1.08mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],9.2mg,22μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11.2mg,10.8μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(57mg,33%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.00min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.24-1.34(m,2 H),1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.78-1.88(m,2 H),2.24(s,3 H),2.34-2.42(m,2 H),2.91-2.99(m,2 H),3.55(d,J=4.6Hz,1 H),4.00-4.18(m,2 H),4.42(hept,J=6.6Hz,1 H),6.01(d,J=4.6Hz,1 H),6.62(s,1 H),7.32-7.44(m,3 H),8.34(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 472.2,474.0[M+H,Cl同位素]。
實例128 (1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0296-329
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,102mg,438μmol)、3-溴-5-(2,3-二氟苯氧基)- 1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-134,116mg,365μmol)及第三丁醇鈉(105mg,1.09mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],9.3mg,22μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11.3mg,10.9μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物(107mg,62%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.98min。 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.34-1.40(m,2 H),1.39(d,J=6.6Hz,6 H),1.78-1.88(m,2 H),2.34-2.41(m,2 H),2.82-2.90(m,2 H),3.45(d,J=4.2Hz,1 H),3.58(dd,J=3.0,12.1Hz,2 H),3.75(s,3 H),4.45(hept,J=6.6Hz,1 H),5.94-6.01(m,2 H),6.46(dd,J=2.2,6.2Hz,1 H),7.23-7.44(m,3 H),7.74(d,J=6.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 471.4[M+H]。
實例129 (1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0297-330
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,87.5mg,373μmol)、3-溴-5-(2,3-二氟苯氧 基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-134,99mg,311μmol)及第三丁醇鈉(89.7mg,0.93mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],7.9mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.7mg,9.3μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。 將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(98mg,67%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.33-1.41(m,2 H),1.39(d,J=6.6Hz,6 H),1.79-1.90(m,2 H),2.35-2.43(m,2 H),2.90-2.99(m,2 H),3.48(d,J=4.0Hz,1 H),3.67(d,J=2.8Hz,1 H),3.71(d,J=2.8Hz,1 H),3.91(s,3 H),4.45(hept,J=6.6Hz,1 H),5.99(d,J=4.4Hz,1 H),6.17(d,J=2.4Hz,1 H),7.23-7.44(m,3 H),8.65(d,J=2.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 472.4[M+H]。
實例130 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0298-331
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環 [3.2.1]辛-8-胺(Int-114,115mg,526μmol)、3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-137,157mg,438μmol)及第三丁醇鈉(105mg,1.1mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],49.9mg,70.2μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(36.3mg,35.1μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(26mg,12%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.63(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.37(s,3 H),2.44-2.51(m,2 H),3.05-3.15(m,2 H),3.76(d,J=6.2Hz,1 H),4.04(d,J=5.8Hz,1 H),4.07-4.21(m,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.35(s,1 H),6.74(tt,J=2.3,8.8Hz,1 H),6.89-6.99(m,2 H),8.51(s,1 H)。MS(ES+)m/z 496.3[M+H]。
實例131 (1R,5S)-N-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0300-332
向(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,65.7mg,0.3mmol)於2-甲基四氫呋喃(5.0mL)中之溶液中添加3-溴-5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-138,100.0mg,0.3mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(「tBuXPhos,」,CAS[564483-19-8],7.6mg,0.06mmol)並在5min之時段內用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(「Pd2(dba)3」,CAS[51364-51-3],8.2mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(86.0mg,0.9mmol)。在攪拌下將反應混合物於80℃下加熱3h之時段。隨後濃縮反應混合物，之後藉由combi-急速管柱層析(矽膠15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80：20 v/v溶析)純化粗製物，從而得到淺黃色固體狀標題化合物(89.0mg,63%)。HPLC純度99.40%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.27(d,J=7.7Hz,3H),1.39(d,J=6.0Hz,6H),1.80(d,J=11.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.35(s,2H),2.93(d,J=12.0Hz,2H),3.51(s,1H),3.96-4.17(m,2H),4.38-4.50(m,1H),5.97(s,1H),6.61(s,1H),7.41(s,1H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.78(d,J=6.7Hz,1H),8.33(s,1H)。MS(ES+)m/z 471.9[M+H]。
實例132 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0301-333
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,99.4mg,426μmol)及3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-14,113mg,355μmol)及第三丁醇鈉(102mg,1.07mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],9mg,21μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11mg,10.7μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(117mg,70%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.00min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.36-1.43(m,2 H),1.81-1.92(m,2 H),2.36-2.45(m,2 H),2.84-2.92(m,2 H),3.48(d,J=4.2Hz,1 H),3.58(d,J=3.0Hz,1 H),3.62(d,J=3.2Hz,1 H),3.75(s,3 H),4.41(hept,J=6.6Hz,1 H),6.00(s,1 H),6.47(dd,J=2.1,6.1Hz,1 H),7.11-7.26(m,3 H),7.75(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 471.6[M+H]。
實例133 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3- (6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0302-334
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,76mg,324μmol)及3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-14,86mg,270μmol)及第三丁醇鈉(78mg,0.81mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],6.9mg,16μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(8.4mg,8.1μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(84mg,64%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.01min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.36-1.44(m,2 H),1.81-1.93(m,2 H),2.38-2.46(m,2 H),2.91-3.01(m,2 H),3.51(d,J=4.0Hz,1 H),3.68(d,J=2.8Hz,1 H),3.72(d,J=2.8Hz,1 H),3.91(s,3 H),4.41(hept,J=6.6Hz,1 H),6.03(d,J=4.4Hz,1 H),6.18(d,J=2.4Hz,1 H),7.11-7.26(m,3 H),8.66(d,J=2.4Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 472.6[M+H]。
實例134 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0303-335
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,90mg,384μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-135,107mg,320μmol)及第三丁醇鈉(92.2mg,0.96mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8.2mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.9mg,9.6μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而得到灰白色泡沫狀標題化合物(64mg,40%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.06min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.6Hz,6 H),1.56-1.64(m,2 H),1.86-1.97(m,2 H),2.47-2.55(m,2 H),3.09-3.17(m,2 H),3.61(dd,J=3.2,11.8Hz,1 H),3.75(d,J=5.8Hz,1 H),3.90(d,J=5.8Hz,1 H),4.08(s,3 H),4.45(hept,J=6.6Hz,1 H),6.02(d,J=2.4Hz,1 H),7.14- 7.18(m,2 H),7.36-7.41(m,1 H),8.57(d,J=2.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 488.2,490.1[M+H,Cl同位素]。
實例135 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0304-336
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,80.3mg,344μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-135,96mg,287μmol)及第三丁醇鈉(82.7mg,0.86mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],7.3mg,17μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(8.9mg,8.6μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(65mg,46%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.02min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.6Hz,6 H),1.57-1.65(m,2 H),1.81- 1.93(m,2 H),2.42-2.50(m,2 H),3.01-3.10(m,2 H),3.58(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.72(d,J=6.2Hz,1 H),3.86-3.92(m,1 H),3.90(s,3 H),4.45(hept,J=6.6Hz,1 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.4,6.2Hz,1 H),7.14-7.18(m,2 H),7.36-7.40(m,1 H),7.87(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 487.6,489.6[M+H,Cl同位素]。
實例136 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0305-337
向(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；乙烷；4-甲基嘧啶(Int-114,200.0mg,0.8mmol)於2-甲基四氫呋喃(5.0mL)中之溶液中添加3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-158,200.0mg,0.8mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(「tBuXPhos,」,CAS[564483-19-8],15.0mg,0.06mmol)並在5min之時段內用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(「Pd2(dba)3」,CAS[51364-51-3],16.4mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(172.0mg,1.8mmol)。在攪拌下將反應混合物於80℃下加熱3h之時段。隨後濃縮反應混合物，之後藉由combi-急速管柱層析(矽膠15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80：20 v/v溶析)且此之後藉由反相prep HPLC(YMC-ACTUS Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法純化粗製物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(67.7mg,18%)。HPLC純 度99.22%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.27(d,J=7.5Hz,3H),1.39(d,J=6.5Hz,6H),2.23(s,3H),2.35(s,2H),2.93(d,J=12.0Hz,2H),3.51(s,1H),3.96-4.22(m,2H),4.43-4.47(m,1H),5.97(d,J=4.2Hz,1H),6.61(s,1H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,2H),8.33(s,1H)。MS(ES+)m/z 471.9[M+H]。
實例137 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0306-338
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,90mg,384μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-136,100mg,299μmol)及第三丁醇鈉(87mg,0.90mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.3mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8.4mg,20μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(10.1mg,9.8μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而得到淺褐色固體狀標題化合物(50mg,33%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.09min。1H NMR(d6- DMSO,300MHz)：δ 1.35-1.44(m,2 H),1.36(d,J=6.6Hz,6 H),1.80-1.94(m,2 H),2.37-2.46(m,2 H),2.91-3.01(m,2 H),3.51(d,J=4.0Hz,1 H),3.68(d,J=2.6Hz,1 H),3.72(d,J=3.0Hz,1 H),3.91(s,3 H),4.42(hept,J=6.6Hz,1 H),6.04(d,J=4.2Hz,1 H),6.18(d,J=2.4Hz,1 H),7.32-7.44(m,3 H),8.66(d,J=2.4Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 488.6,490.6[M+H,Cl同位素]。
實例138 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0307-339
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,140mg,600μmol)、3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-137,179mg,500μmol)及第三丁醇鈉(120mg,1.25mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],56.8mg,80μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(41.4mg,40μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(27mg,10%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.34-1.45(m,2 H),1.80-1.92(m,2 H),2.37-2.46(m,2 H),2.81-2.91(m,2 H),3.47(d,J=4.0Hz,1 H),3.58(d,J=2.8Hz,1 H),3.62(d,J=2.8Hz,1 H),3.75(s,3 H),4.91(q,J=9.0Hz,2 H),5.75(s,1 H),6.01(d,J=2.0Hz,1 H),6.31(d,J=4.4Hz,1 H),6.47(dd,J=2.2,6.2Hz,1 H),7.17-7.32(m,3 H),7.75(d,J=6.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
實例139 (1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0308-340
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,152mg,650μmol)、3-溴-5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-139,194mg,542μmol)及第三丁醇鈉(130mg,1.35mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],61.6mg,86.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(45mg,43μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混 合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(14mg,5%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.65(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.42-2.49(m,2 H),3.00-3.08(m,2 H),3.58(dd,J=3.2,11.7Hz,2 H),3.68(d,J=5.8Hz,1 H),3.90(s,3 H),4.00(d,J=6.0Hz,1 H),4.55(q,J=8.2Hz,2 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.34(dd,J=2.4,6.0Hz,1 H),7.09-7.25(m,3 H),7.87(d,J=6.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 511.6[M+H]。
實例140 (1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0309-491
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,136mg,623μmol)、3-溴-5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-139,186mg,519μmol)及第三丁醇鈉(125mg,1.3mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],59.1mg,83.1μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯 仿加成物(43mg,41.6μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物(28mg,11%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49-1.60(m,2 H),1.76-1.86(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.05-3.13(m,2 H),3.74(d,J=6.0Hz,1 H),3.99(d,J=6.0Hz,1 H),4.05-4.19(m,2 H),4.56(q,J=8.2Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.09-7.24(m,3 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 496.3[M+H]。
實例141 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0310-342
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,124mg,567μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-140,177mg,473μmol)及第三丁 醇鈉(114mg,1.2mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],53.7mg,75.6μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(39.1mg,37.8μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(64mg,26%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.01min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.60(m,2 H),1.77-1.88(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42-2.50(m,2 H),3.08-3.14(m,2 H),3.74(d,J=6.0Hz,1 H),4.01(d,J=6.0Hz,1 H),4.05-4.21(m,2 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.17-7.21(m,2 H),7.40-7.44(m,1 H),8.51(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 512.1,514.0[M+H,Cl同位素]。
實例142 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0311-343
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,149mg,638μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-140,199mg,531μmol)及第三丁醇鈉(128mg,1.33mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],60.4mg,85μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(44mg,42.5μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生灰白色泡沫狀標題化合物(35mg,12%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.03min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.55-1.66(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),2.43-2.50(m,2 H),3.01-3.09(m,2 H),3.59(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.69(d,J=6.0Hz,1 H),3.90(s,3 H),4.01(d,J=6.2Hz,1 H),4.51(q,J=8.2Hz,2 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.4,6.2Hz,1 H),7.17-7.21(m,2 H),7.40-7.44(m,1 H),7.87(d,J=6.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 527.1,529.0[M+H,Cl同位素]。
實例143 (1R,5S,8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0313-344
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,92.7mg,425μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-4,112mg,354μmol)及第三丁醇鈉(102mg,1.06mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],9.0mg,21μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11.0mg,10.6μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而得到灰白色泡沫狀標題化合物(68mg,39%)。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.21-1.32(m,2 H),1.40(d,J=6.6Hz,6 H),1.74-1.86(m,2 H),2.23(s,3 H),2.31-2.40(m,2 H),2.88-2.99(m,2 H),3.51(d,J=4.4Hz,1 H),3.98-4.18(m,2 H),4.46(hept,J=6.6Hz,1 H),5.91(d,J=4.8Hz,1 H),6.61(s,1 H),7.30(ddd,J=1.6,7.4,7.9Hz,1 H),7.42(ddd,J=1.6,7.4,8.1Hz,1 H),7.50(dd,J=1.6,8.2Hz,1 H),7.59(d,J=1.6,7.9Hz,1 H),8.33(s,1 H)。MS(ES+)m/z 454.1,456.1[M+H,Cl同位素]。
實例144 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3- (2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0314-345
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,99mg,424μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-136,110mg,329μmol)及第三丁醇鈉(95.6mg,995μmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.8mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],9.2mg,22μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(11.1mg,10.8μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至50：50 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(63mg,39%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.03min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.45(d,J=6.6Hz,6 H),1.58-1.66(m,2 H),1.84-1.95(m,2 H),2.43-2.52(m,2 H),3.02-3.11(m,2 H),3.59(dd,J=2.8,11.7Hz,2 H),3.73(d,J=6.0Hz,1 H),3.87-3.96(m,4 H),4.43(hept,J=6.7Hz,1 H),6.00(d,J=2.4Hz,1 H),6.35(dd,J=2.4,6.2Hz,1 H),6.91-7.03(m,2 H),7.10-7.15(m,1 H),7.87(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 487.6,489.6[M+H,Cl同位素]。
實例145及實例146 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(145)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(146，E/Z混合物)
Figure 106138234-A0305-02-0315-346
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,138mg,633μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-141,188mg,527μmol)及第三丁醇鈉(127mg,1.32mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],60.0mg,84.4μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(43.7mg,42.2μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例145(24mg,9%)及白色泡沫狀實例146(66mg,25%)。實例145：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.62(m,2 H),1.78-1.88(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.04-3.13(m,2 H),3.72(d,J=6.0Hz,1 H),4.00(d,J=6.0 Hz,1 H),4.06-4.19(m,2 H),4.28(dt,J=4.3,13.0Hz,2 H),6.16(tt,J=4.4,55.6Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.16-7.20(m,2 H),7.39-7.43(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 494.1,496.0[M+H,Cl同位素]。實例146：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.61(m,2 H),1.77-1.88(m,2 H),2.36(s,3 H),2.44-2.52(m,2 H),3.05-3.13(m,2 H),3.80(d,J=6.2Hz,1 H),4.08(d,J=6.0Hz,1 H),4.08-4.20(m,2 H),6.13 & 6.23(2d,J=4.2Hz,1 H),6.34(s,1 H),6.38 & 6.63(2d,J=4.2Hz,1 H),7.17-7.23(m,2 H),7.41-7.46(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 474.6,476.6[M+H,Cl同位素]。
實例147及實例148 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(147)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(148，E/Z混合物)
Figure 106138234-A0305-02-0316-492
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,144mg,660μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-142,196mg,550μmol)及第三丁醇鈉(95.1mg,0.99mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」, CAS[312959-24-3],62.5mg,88μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(45.5mg,44μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例147(64mg,23%)及白色泡沫狀實例148(33mg,12%)。實例147：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.98min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.52-1.61(m,2 H),1.80-1.88(m,2 H),2.37(s,3 H),2.45-2.51(m,2 H),3.04-3.13(m,2 H),3.74(d,J=6.0Hz,1 H),4.03(d,J=5.8Hz,1 H),4.08-4.20(m,2 H),4.27(dt,J=4.4,13.0Hz,2 H),6.15(tt,J=4.3,55.5Hz,1 H),6.35(s,1 H),6.97-7.06(m,2 H),7.15-7.18(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 494.1,496.1[M+H,Cl同位素]。實例148：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.98min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.52-1.62(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.36(s,3 H),2.45-2.53(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.81(d,J=6.2Hz,1 H),4.09-4.20(m,2 H),4.11(d,J=6.0Hz,1 H),6.12 & 6.22(2d,J=4.2Hz,1 H),6.39(s,1 H),6.39 & 6.64(2d,J=4.2Hz,1 H),6.98-7.09(m,2 H),7.18-7.21(m,1 H),8.51(s,1 H)。MS(ES+)m/z 474.1,476.0[M+H,Cl同位素]。
實例149 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)- 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0318-348
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,148mg,635μmol)、3-溴-5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-40,180mg,529μmol)及第三丁醇鈉(127mg,1.32mmol)懸浮於1,4-二噁烷(15mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],60.2mg,84.7μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(43.8mg,42.3μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至20：80 v/v)純化所得粗產物，從而產生淺紅色泡沫狀標題化合物(125mg,47%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.56-1.67(m,2 H),1.81-1.91(m,2 H),2.43-2.51(m,2 H),3.01-3.09(m,2 H),3.58(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.70(d,J=6.0Hz,1 H),3.90(s,3 H),4.03(d,J=6.0Hz,1 H),4.52(q,J=8.2Hz,2 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.2,6.2Hz,1 H),6.95-7.03(m,1 H),7.05-7.13(m,2 H),7.34-7.43(m,1 H),7.87(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 493.4[M+H]。
實例150 (1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0319-349
向(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,214.0mg,0.9mmol)於2-甲基四氫呋喃(3.0mL)中之溶液中添加3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑(Int-158,420.0mg,1.1mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(「tBuXPhos,」,CAS[564483-19-8],30.5mg,0.1mmol)並在5min之時段內用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(「Pd2(dba)3」,CAS[51364-51-3],33.0mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(217.0mg,2.25mmol)。在攪拌下將反應混合物於110℃下加熱1h之時段。隨後濃縮反應混合物，之後藉由combi-急速管柱層析(矽膠15gm)，用乙酸乙酯/正己烷45：55 v/v溶析)純化粗製物，從而產生黃色固體狀標題化合物(82.0mg,17%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.23(s,1H),1.39(d,J=6.6Hz,7H),1.81-1.85(m,2H),2.37(s,2H),2.86(d,J=11.2Hz,2H),3.45(d,J=4.3Hz,1H),3.58(d,J=9.0Hz,2H),3.75(s,3H),4.45(p,J=6.6Hz,1H),5.97(d,J=4.5Hz,1H),5.99(d,J=1.8Hz,1H),6.46(dd,J=6.1,2.0Hz,1H),7.25-7.34(m,1H),7.47-7.57(m,2H),7.74(d,J=6.1Hz,1H)。MS(ES+)m/z 486.8[M+H]。
實例151及實例152 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3- 基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(151)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(152，E/Z混合物)
Figure 106138234-A0305-02-0320-350
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,128mg,586μmol)、3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-143,166mg,488μmol)及第三丁醇鈉(93.8mg,0.98mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],55.5mg,78.1μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(40.4mg,39.1μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例151(92mg,39%)及白色泡沫狀實例152(48mg,21%)。實例151：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.92min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.25-1.35(m,2 H),1.76-1.89(m,2 H),2.24(s,3 H),2.34-2.44(m,2 H),2.88-2.99(m,2 H),3.54(d,J=4.4Hz,1 H),4.00-4.21(m,2 H),4.40(td,J=3.4,14.8Hz,2 H),6.20(d,J=4.8Hz,1 H),6.36(tt,J =3.6,54.7Hz,1 H),6.62(s,1 H),7.15-7.29(m,3 H),8.34(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 478.6[M+H]。實例152：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.91min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.52-1.61(m,2 H),1.81-1.89(m,2 H),2.37(s,3 H),2.45-2.53(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.81(d,J=6.0Hz,1 H),4.08-4.21(m,2 H),4.11(d,J=6.0Hz,1 H),6.13 & 6.23(2d,J=4.2Hz,1 H),6.35(s,3 H),6.39 & 6.64(2d,J=4.2Hz,1 H),6.73(tt,J=2.3,8.8Hz,1 H),6.89-7.00(m,2 H),8.51(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 458.6[M+H]。
實例153及實例154 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(153)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(154)
Figure 106138234-A0305-02-0321-351
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,142mg,652μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-144,184mg,544μmol)及第三丁醇鈉(104mg,1.1mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],61.8mg,87μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(45.0mg,43.5μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物 於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例153(63mg,23%)及白色泡沫狀實例154(12mg,4%)。實例153：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.94min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.60(m,2 H),1.78-1.89(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.05-3.13(m,2 H),3.75(d,J=6.0Hz,1 H),3.97(d,J=6.0Hz,1 H),4.23(td,J=4.8,25.2Hz,2 H),4.77(tt,J=4.7,46.7Hz,2 H),7.15-7.20(m,2 H),7.37-7.42(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 476.2,478.2[M+H,Cl同位素]。實例154：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.03min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.52-1.61(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.37(s,3 H),2.47-2.54(m,2 H),3.06-3.15(m,2 H),3.82(d,J=6.0Hz,1 H),4.08(d,J=6.0Hz,1 H),4.08-4.21(m,2 H),4.83(d,J=8.5Hz,1 H),5.50(d,J=15.5Hz,1 H),6.35(s,1 H),6.93(dd,J=9.0,15.4Hz,1 H),7.17-7.23(m,2 H),7.40-7.45(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.2,458.1[M+H,Cl同位素]。
實例155 (1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0323-352
向(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,200.0mg,0.9mmol)於2-甲基四氫呋喃(5.0mL)中之溶液中添加3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑(Int-158,372.6mg,1.1mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],28.4mg,0.1mmol)並在5min之時段內用氬脫氣。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(「Pd2(dba)3」,CAS[51364-51-3],30.6mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(267.6mg,2.8mmol)。在攪拌下將反應混合物於80℃下加熱3h之時段。隨後濃縮反應混合物，之後藉由combi-急速管柱層析(矽膠15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80：20 v/v溶析)純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(41.3mg,10%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.39(d,J=6.6Hz,6 H),1.83(d,J=9.1Hz,2 H),2.39(s,1 H),2.95(d,J=11.6Hz,3 H),3.47(s,1 H),3.69(d,J=9.6Hz,2 H),3.91(s,2 H),4.44-4.47(m,1 H),6.00(d,J=3.8Hz,1 H),6.17(s,1 H),7.30(t,J=7.6Hz,1 H),7.52(t,J=7.7Hz,2 H),8.65(s,1 H)。MS(ES+)m/z 488.1[M+H]。
實例156及實例157 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(156)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(157)
Figure 106138234-A0305-02-0324-353
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,148mg,677μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-145,191mg,564μmol)及第三丁醇鈉(108mg,1.1mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],64.2mg,90.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(46.7mg,45.1μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到實例白色泡沫狀156(73mg,27%)及白色泡沫狀實例157(12mg,5%)。實例156：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.61(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.37(s,3 H),2.44-2.51(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.76(d,J=6.2Hz,1 H),4.00(d,J=6.0Hz,1 H),4.13-4.44(m,2 H),4.22(td,J=4.8,25.2Hz,2 H),4.76(td,J=4.8,46.7Hz,2 H),6.35(s,1 H),6.95-7.04(m,2 H),7.13-7.17(m,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 476.2,478.1[M+H,Cl同位素]。實例157：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.11min。1H NMR (CDCl3,300MHz)：δ 1.53-1.62(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),2.38(s,3 H),2.49-2.56(m,2 H),3.08-3.17(m,2 H),3.84(d,J=5.8Hz,1 H),4.10-4.22(m,2 H),4.11(d,J=5.8Hz,1 H),4.84(d,J=8.5Hz,1 H),5.51(dd,J=0.4,15.4Hz,1 H),6.36(s,1 H),6.91(dd,J=9.0,15.4Hz,1 H),6.98-7.08(m,2 H),7.17-7.21(m,1 H),8.53(s,1 H)。MS(ES+)m/z 456.2,458.2[M+H,Cl同位素]。
實例158 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0325-493
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,60.5mg,277μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-147,81mg,231μmol)及第三丁醇鈉(66.6mg,693μmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],5.9mg,14μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(7.2mg,6.9μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色 泡沫狀標題化合物(56mg,49%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.91min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.60(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.36(s,3 H),2.43-2.51(m,2 H),3.06-3.14(m,2 H),3.35(s,3 H),3.73(t,J=5.3Hz,2 H),3.77(d,J=6.4Hz,1 H),3.96(d,J=6.2Hz,1 H),4.08-4.20(m,2 H),4.08(t,J=5.3Hz,2 H),6.34(s,1 H),6.93-7.02(m,2 H),7.12-7.15(m,1 H),8.51(d,J=1.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 488.2,490.2[M+H,Cl同位素]。
實例159 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0326-355
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,74.7mg,342μmol)、3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-148,100mg,285μmol)及第三丁醇鈉(82.2mg,856μmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.8mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],7.3mg,17μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(8.9mg,8.6μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用 二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(72mg,51%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.90min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49-1.59(m,2 H),1.79-1.89(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.50(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.37(s,3 H),3.71-3.78(m,3 H),3.96(d,J=6.2Hz,1 H),4.09-4.19(m,2 H),4.09(t,J=5.3Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.14-7.18(m,2 H),7.36-7.41(m,1 H),8.51(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 488.6,490.6[M+H,Cl同位素]。
實例160 (1R,5S,8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0327-356
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,88.4mg,379μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-4,100mg,316μmol)及第三丁醇鈉(91.1mg,948μmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4.5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8.0mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.8mg,9.5μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌40min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在 真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至80：20 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(80mg,54%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50(d,J=6.6Hz,6 H),1.54-1.62(m,2 H),1.81-1.90(m,2 H),2.42-2.49(m,2 H),3.01-3.09(m,2 H),3.57(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.71(d,J=6.2Hz,1 H),3.88(d,J=6.6Hz,1 H),3.90(s,3 H),4.54(hept,J=6.7Hz,1 H),5.99(d,J=2.2Hz,1 H),6.34(dd,J=2.3,6.1Hz,1 H),7.19(ddd,J=1.6,7.4,7.9Hz,1 H),7.41(dd,J=1.6,8.3Hz,1 H),7.46(dd,J=1.6,7.9Hz,1 H),7.86(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 469.2,471.2[M+H,Cl同位素]。
實例161及實例162 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(161)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(162，E/Z混合物)
Figure 106138234-A0305-02-0328-357
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,139mg,634μmol)、3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-149,179mg,529μmol)及第三丁醇鈉(102mg,1.06mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS [312959-24-3],60.1mg,84.6μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(43.8mg,42.3μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例161(55mg,21%)及白色泡沫狀實例162(66mg,27%)。實例161：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.93min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.60(m,2 H),1.78-1.88(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.04-3.14(m,2 H),3.73(d,J=6.0Hz,1 H),4.01(d,J=6.2Hz,1 H),4.07-4.20(m,2 H),4.28(td,J=4.4,13.0Hz,2 H),6.16(tt,J=4.4,55.6Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.16-7.26(m,2 H),7.31-7.38(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 476.1,478.1[M+H,Cl同位素]。實例162：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.92min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.60(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),2.36(s,3 H),2.45-2.52(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.81(d,J=6.0Hz,1 H),4.08-4.20(m,2 H),4.09(d,J=6.0Hz,1 H),6.14 & 6.24(2d,J=4.2Hz,1 H),6.34(s,1 H),6.37 & 6.62(2d,J=4.2Hz,1 H),7.19-7.27(m,2 H),7.32-7.39(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.2,458.2[M+H,Cl同位素]。
實例163 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)- 3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0330-494
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,141mg,606μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-150,180mg,505μmol)及第三丁醇鈉(97mg,1.01mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],57.4mg,81μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(41.8mg,40μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用乙酸乙酯/正庚烷溶析，梯度0：100至80：20 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(39mg,15%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)：δ 1.32-1.42(m,2 H),1.76-1.87(m,2 H),2.35-2.42(m,2 H),2.80-2.89(m,2 H),3.28-3.35(m,1 H),3.43(d,J=4.2Hz,1 H),3.59(dd,J=3.0,11.9Hz,2 H),3.75(s,3 H),4.93(q,J=8.9Hz,2 H),6.00(d,J=2.2Hz,1 H),6.24(d,J=4.4Hz,1 H),6.47(dd,J=2.2,6.2Hz,1 H),7.34(ddd,J=1.8,7.5,7.9Hz,1 H),7.44 (ddd,J=1.8,7.5,8.1Hz,1 H),7.52(dd,J=1.8,8.1Hz,1 H),7.62(dd,J=1.6,8.1Hz,1 H),7.74(d,J=6.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 509.2,511.1[M+H,Cl同位素]。
實例164及實例165 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(164)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(165)
Figure 106138234-A0305-02-0331-359
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,129mg,589μmol)、3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-151,158mg,491μmol)及第三丁醇鈉(94mg,0.98mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],55.8mg,78.5μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(40.6mg,39.2μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例164 (89mg,39%)及白色泡沫狀實例165(46mg,21%)。實例164：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.88min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.60(m,2 H),1.79-1.90(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.51(m,2 H),3.04-3.14(m,2 H),3.75(d,J=6.0Hz,1 H),3.99(d,J=6.0Hz,1 H),4.21(td,J=4.8,25.0Hz,2 H),4.75(td,J=4.7,46.7Hz,2 H),6.34(s,1 H),6.65-6.73(m,1 H),6.84-6.94(m,2 H),8.50(d,J=1.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 460.3[M+H]。實例165：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.94min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.53-1.62(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.37(s,3 H),2.48-2.55(m,2 H),3.06-3.16(m,2 H),3.84(d,J=5.8Hz,1 H),4.09-4.22(m,2 H),4.11(d,J=6.0Hz,1 H),4.84(d,J=8.5Hz,1 H),5.51(d,J=15.3Hz,1 H),6.36(s,1 H),6.68-6.78(m,1 H),6.86-6.99(m,3 H),8.52(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 440.3[M+H]。
實例166 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0332-360
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,132mg,606μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-150,180mg,505μmol)及第三丁醇鈉(97mg,1.01mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5.4mL)中。將燒瓶用氬徹底脫 氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],57mg,81μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(42mg,40μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)、之後製備型手性HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(60mg,24%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49-1.58(m,2 H),1.76-1.85(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.04-3.13(m,2 H),3.74(d,J=6.0Hz,1 H),4.00(d,J=6.0Hz,1 H),4.05-4.18(m,2 H),4.58(q,J=8.2Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.21-7.28(m,1 H),7.35(ddd,J=1.6,7.5,8.1Hz,1 H),7.42(dd,J=1.6,8.3Hz,1 H),7.49(dd,J=1.7,8.0Hz,1 H),8.50(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 494.6,496.6[M+H,Cl同位素]。
實例167 (1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0333-361
向(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114, 30.0mg,0.1mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑(Int-160,154.0mg,0.4mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos,」,CAS[787618-22-8],15.0mg,0.06mmol)並在5min之時段內用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「BrettPhos Pd G1」,CAS[1148148-01-9],50.0mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(33.0mg,0.3mmol)。將反應混合物於110℃下在微波中輻照1h之時段。隨後濃縮反應混合物，之後藉由combi-急速管柱層析(矽膠15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80：20 v/v溶析)且此之後藉由反相prep HPLC Sunfire C18(19 x 150mm,10μ)，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法純化粗製物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(24.0mg,17%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.28(d,J=7.5Hz,3 H),1.78(d,J=4.6Hz,2 H),2.23(s,3 H),2.36(s,2 H),2.92(d,J=12.2Hz,2 H),3.46-3.56(m,2 H),3.98-4.20(m,2H),4.97(d,J=9.0Hz,2 H),6.28(d,J=3.9Hz,1 H),6.62(s,1 H),7.32(t,J=8.0Hz,1 H),7.54(dd,J=14.7,6.9Hz,2 H),8.33(s,1 H)。MS(ES+)m/z 512.3[M+H]。
實例168及實例169 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(168)及(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(169，E/Z混合物)
Figure 106138234-A0305-02-0335-362
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,121mg,556μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-152,171mg,505μmol)及第三丁醇鈉(97mg,1.01mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],57.4mg,81μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(41.8mg,40.4μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例168(29mg,11%)及白色泡沫狀實例169(53mg,23%)。實例168：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.93min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.48-1.58(m,2 H),1.75-1.85(m,2 H),2.36(s,3 H),2.40-2.48(m,2 H),3.03-3.13(m,2 H),3.72(d,J=6.0Hz,1 H),3.99(d,J=6.0Hz,1 H),4.03-4.21(m,2 H),4.34(dt,J=4.3,13.0Hz,2 H),6.20(tt,J=4.4,55.6Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.20-7.26(m,1 H),7.33(ddd,J=1.6,7.5,8.1Hz,1 H),7.42(dd,J=1.7,8.2Hz,1 H),7.48(dd,J=1.6,7.9Hz,1 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 476.1,478.0[M+H,Cl同位 素]。實例169：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.92min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49-1.58(m,2 H),1.76-1.86(m,2 H),2.36(s,3 H),2.44-2.51(m,2 H),3.04-3.13(m,2 H),3.80(d,J=6.2Hz,1 H),4.05-4.17(m,2 H),4.07(d,J=6.0Hz,1 H),6.23 & 6.33(2d,J=4.2Hz,1 H),6.34(s,1 H),6.37 & 6.63(2d,J=4.2Hz,1 H),7.20-7.27(m,1 H),7.34(ddd,J=1.8,7.5,8.3Hz,1 H),7.44(dd,J=1.6,8.1Hz,1 H),7.48(dd,J=1.6,7.9Hz,1 H),8.50(d,J=1.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 456.0,458.0[M+H,Cl同位素]。
實例170 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0336-363
在8mL微波小瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,74.2mg,340μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-154,104mg,309μmol)及第三丁醇鈉(89mg,927μmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],7.9mg,18μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.6mg,9.3μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL) 洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(77mg,49%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.95min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.51-1.61(m,2 H),1.80-1.90(m,2 H),2.37(s,3 H),2.44-2.52(m,2 H),3.06-3.14(m,2 H),3.48(s,3 H),3.80(d,J=6.2Hz,1 H),4.01(d,J=6.0Hz,1 H),4.07-4.20(m,2 H),5.23(s,2 H),6.34(s,1 H),6.98-7.08(m,2 H),7.17-7.20(m,1 H),8.51(d,J=1.0Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 474.2,476.2[M+H,Cl同位素]。
實例171 (1R,5S,8s)-N-[5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0337-364
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,82.7mg,379μmol)、3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-209,100mg,316μmol)及第三丁醇鈉(91mg,0.95mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8.0mg,19μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(9.8mg,9.5μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃 取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)純化所得粗產物，從而得到灰白色泡沫狀標題化合物(100mg,70%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.94min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.46(d,J=6.6Hz,6 H),1.49-1.59(m,2 H),1.79-1.90(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.77(d,J=6.2Hz,1 H),3.89(d,J=6.2Hz,1 H),4.02-4.19(m,2 H),4.46(hept,J=6.6Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.20(d,J=9.1Hz,2 H),7.35(d,J=9.1Hz,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 454.7,456.1[M+H,Cl同位素]。
實例172 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0338-365
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,85.2mg,409μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-136,114mg,341μmol)及第三丁醇鈉(98.2mg,1.02mmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(4mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],8.7mg,20μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(10.6mg,10.2μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密 封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)純化所得粗產物，從而得到淺黃色泡沫狀標題化合物(73mg,45%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.31min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.44(d,J=6.7Hz,6 H),1.61-1.70(m,2 H),1.86-1.93(m,2 H),2.39(s,3 H),2.40-2.46(m,2 H),3.25-3.32(m,2 H),3.69-3.77(m,3 H),3.91(d,J=6.0Hz,1 H),4.43(hept,J=6.7Hz,1 H),6.93-7.02(m,2 H),7.11-7.14(m,1 H)。 MS(ES+)m/z 462.1,464.0[M+H,Cl同位素]。
實例173 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0339-366
向(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,60.0mg,0.3mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加3-溴-5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑(Int-160,211.9mg,0.6mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(「Ruphos,」,CAS[787618-22-8],9.0mg,0.06mmol)並在5min之時段內用氬脫氣。隨後向其中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(「BrettPhos Pd G1」,CAS[1148148-01- 9],10.0mg,0.03mmol)及第三丁醇鈉(72.0mg,0.75mmol)。在攪拌下將反應混合物於110℃下於微波下輻照30min之時段。隨後濃縮反應混合物，之後藉由combi-急速管柱層析(矽膠15gm)，用乙酸乙酯/正己烷80：20 v/v溶析)且此之後藉由反相prep HPLC(YMC-Actus Triart C18(250 x 20mm,5μ)，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度20：80至95：5)方法純化粗製物，從而產生灰白色固體狀標題化合物(8.7mg,6%)。MS(ES+)m/z 527.4[M+H]。
實例174及實例175 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(174)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(175，E/Z混合物)
Figure 106138234-A0305-02-0340-367
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,121mg,552μmol)、3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-155,179mg,502μmol)及第三丁醇鈉(102mg,1.06mmol)懸浮於1,4-二噁烷(7mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],57.1mg,80.3μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(41.6mg,40.2μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並 將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀實例174(68mg,27%)及灰白色泡沫狀實例175(13mg,5%)。實例174：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49-1.58(m,2 H),1.77-1.85(m,2 H),2.36(s,3 H),2.41-2.48(m,2 H),3.04-3.12(m,2 H),3.71(d,J=5.8Hz,1 H),3.98(d,J=6.0Hz,1 H),4.06-4.18(m,2 H),4.32(dt,J=4.4,13.0Hz,2 H),6.18(tt,J=4.4,55.5Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.09-7.17(m,1 H),7.29-7.36(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 494.6,496.6[M+H,Cl同位素]。實例175：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.96min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.59(m,2 H),1.78-1.86(m,2 H),2.36(s,3 H),2.44-2.51(m,2 H),3.04-3.13(m,2 H),3.79(d,J=5.8Hz,1 H),4.06(d,J=5.8Hz,1 H),4.07-4.18(m,2 H),6.18 & 6.28(2d,J=4.2Hz,1 H),6.34(s,3 H),6.39 & 6.64(2d,J=4.2Hz,1 H),7.10-7.18(m,1 H),7.29-7.39(m,2 H),8.51(s,1 H)。MS(ES+)m/z 474.6,476.6[M+H,Cl同位素]。
實例176 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0342-368
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,147mg,674μmol)、3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-156,180mg,562μmol)及第三丁醇鈉(108mg,1.12mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5.4mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],63.9mg,89.8μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(46.5mg,44.9μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(97mg,37%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.87min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.48-1.58(m,2 H),1.76-1.87(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.05-3.13(m,2 H),3.74(d,J=6.0Hz,1 H),3.96(d,J=5.8Hz,1 H),4.05-4.19(m,2 H),4.30(td,J=4.9,24.2Hz,2 H),4.81(td,J=4.9,46.7Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.18-7.25(m,1 H),7.32(ddd,J=1.6,7.4,8.1Hz,1 H),7.42(dd,J=1.7,8.2Hz,1 H),7.47(dd,J=1.6,8.1Hz,1 H),8.50(d,J=0.6Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 458.6,460.6[M+H,Cl同位素]。
實例177及實例178 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(177)及(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(178)
Figure 106138234-A0305-02-0343-369
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,139mg,638μmol)及3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-157,180mg,532μmol)懸浮於1,4-二噁烷(5.4mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],60.5mg,85.1μmol)，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(44.0mg,42.5μmol)及第三丁醇鈉(102mg,1.06mmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀實例177(70mg,28%)及灰白色泡沫狀實例178(10mg,4%)。實例177：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.90min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49-1.59(m,2 H),1.78-1.86(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.48 (m,2 H),3.05-3.12(m,2 H),3.74(d,J=6.0Hz,1 H),3.95(d,J=6.0Hz,1 H),4.05-4.18(m,2 H),4.27(td,J=4.9,24.6Hz,2 H),4.79(td,J=4.9,46.7Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.08-7.15(m,1 H),7.27-7.36(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 476.6,478.6[M+H,Cl同位素]。實例178：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.01min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.61(m,2 H),1.78-1.87(m,2 H),2.38(s,3 H),2.47-2.53(m,2 H),3.07-3.14(m,2 H),3.81(d,J=6.0Hz,1 H),4.06(d,J=6.0Hz,1 H),4.08-4.19(m,2 H),4.85(d,J=8.7Hz,1 H),5.51(d,J=15.5Hz,1 H),6.98(dd,J=8.9,15.3Hz,1 H),7.10-7.17(m,1 H),7.30-7.38(m,2 H),8.51(s,1 H)。MS(ES+)m/z 456.1,458.0[M+H,Cl同位素]。
實例179 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0344-370
在10mL燒瓶中，裝入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,78.3mg,359μmol)、3-溴-5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-159,100mg,299μmol)及第三丁醇鈉(86.2mg,897μmol)。將燒瓶排真空並回填氬，隨後接著添加2-甲基四氫呋喃(5mL)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(「tBuXPhos」,CAS[564483-19-8],7.6mg,18μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加 成物(9.3mg,9.0μmol)。將燒瓶用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於80℃下攪拌1h。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)純化所得粗產物，從而得到灰白色泡沫狀標題化合物(65mg,46%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.00min。 1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.49-1.58(m,2 H),1.50(d,J=6.6Hz,6 H),1.79-1.88(m,2 H),2.36(s,3 H),2.42-2.49(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.76(d,J=6.0Hz,1 H),3.88(d,J=6.0Hz,1 H),4.03-4.17(m,2 H),4.54(hept,J=6.7Hz,1 H),6.34(s,1 H),7.03-7.11(m,1 H),7.23-7.33(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 472.6,474.6[M+H,Cl同位素]。
實例180 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0345-371
向微波管中之(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,134mg,646μmol)及5-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-溴-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(Int-136,180mg,538μmol)於無水1,4-二噁烷(5.4mL)中之溶液中添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS 312959-24-3,61.2mg,86.1μmol)。將反應混合物在 微波管中用氬脫氣15min之時段。隨後向其中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀-氯仿加成物(「Pd2(dba)3.CHCl3」,CAS 52522-40-4,44.6mg,43μmol)及第三丁醇鈉(103mg,1.08mmol)。將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。過濾反應混合物並濃縮濾液以得到粗製物，粗製物藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)、之後反相prep HPLC(YMC Triart C18 5μ 250x20mm，流速16mL/min，用乙腈/(水+20mM碳酸氫銨)溶析，梯度40：60至95：5)進行純化，從而產生白色泡沫狀標題化合物(45mg,18%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.42min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：1.45(d,J=6.6Hz,6 H),1.58-1.66(m,2 H),1.86-1.94(m,2 H),2.22(s,3 H),2.40-2.46(m,2 H),3.32-3.39(m,2 H),3.75(d,J=6.2Hz,1 H),3.85-3.93(m,2 H),4.43(hept,J=6.6Hz,1 H),6.93-7.01(m,2 H),7.11-7.14(m,1 H)。MS(ES+)m/z 462.6,464.6[M+H,Cl同位素]。
實例181 (1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0346-372
在氬下在小瓶中，將3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-161,50mg,172μmol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(1.5mL)中，且添加(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺鹽酸鹽(Int-114,52.7mg,207μmol)，之後添加第三丁醇鈉(49.7mg,517μmol)。在 2min期間將懸浮液小心地脫氣並添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(5.35mg,5.17μmol)，之後添加2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])(4.39mg,10.3μmol)。在氬下關閉小瓶並在2小時期間加熱至80℃。將反應混合物傾倒至15mL H2O中並用EtOAc(3 x 15mL)萃取。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10)純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(42.3mg,57.4%產率)。MS(ES+)m/z 428.2[M+H]。
實例182 (1S,5R.8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0347-373
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-162,50mg,163μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,42.7mg,196μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在2小時期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為灰白色固體(13.8mg,19.1%產率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
實例183 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基 嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0348-495
在氬下在小瓶中，將3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-162,40mg,130μmol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(1.5ml)中，且添加(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,36.7mg,157μmol)，之後添加第三丁醇鈉(37.6mg,391μmol)。在2min期間將懸浮液小心地脫氣並添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(4.05mg,3.91μmol)，之後添加2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])(3.32mg,7.83μmol)。在氬下關閉小瓶並在30min期間加熱至80℃。將反應混合物倒入水中並用EtOAc(3 x 15ml)萃取。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至94：6)純化粗物質。標題化合物分離為白色固體(34.5mg,57.5%產率)。MS(ES+)m/z 460.2[M+H]。
實例184 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0348-375
在小瓶中，將3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-162,40mg,130μmol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(1.5ml)中，並添加 (1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,36.5mg,157μmol)，之後添加第三丁醇鈉(37.6mg,391μmol)。在2min期間將懸浮液小心地脫氣並添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(4.05mg,3.91μmol)，之後添加2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])(3.32mg,7.83μmol)。在氬下關閉小瓶並在30min期間加熱至80℃。將反應混合物倒入水中並用EtOAc(3 x 15ml)萃取。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至94：6)純化粗物質。標題化合物分離為白色固體。(30.5mg,50.9%產率)。MS(ES+)m/z 459.2[M+H]。
實例185 (1R,5S,8s)-N-(5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0349-376
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(Int-163,40mg,139μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,36.3mg,166μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30min期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為灰白色固體(40.3mg,68.3%產率)。MS(ES+)m/z：426.2[(M+H)+]。
實例186 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0350-377
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑(Int-164,50mg,163μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,49.9mg,196μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30min期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為白色固體(39.7mg,54.8%產率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
實例187 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0350-378
在微波小瓶中，將3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑(Int-164,50mg,163μmol)懸浮於1,4-二噁烷(1.5ml)中。添加(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,40.8mg,196μmol,Eq：1.2)，之後添加第三丁醇鈉(31.4mg,326μmol)。在2min期間將懸浮液小心地脫氣並添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物 (13.5mg,13μmol)，之後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos,CAS[312959-24-3])(18.5mg,26.1μmol)。將小瓶加蓋並於120℃下在微波中加熱30min。將反應混合物傾倒至15mL H2O中並用EtOAc(3 x 15mL)萃取。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，用DCM中之0%至10% MeOH溶析)純化粗物質，從而得到白色固體狀標題化合物(16.1mg,22.7%產率)。MS(ES+)m/z 434.2[M+H]。
實例188 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0351-496
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑(Int-165,40mg,130μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,34.2mg,157μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30min期間將反應加熱至80℃。化合物分離為黃色固體(41.9mg,72.3%產率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
實例189 (1S,5R.8s)-N-[5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0352-380
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑(Int-166,40mg,130μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,34.2mg,157μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30min期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(9.4mg,16.2%產率)。MS(ES+)m/z：444.2[(M+H)+]。
實例190 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0352-381
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑(Int-167,40mg,125μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,32.7mg,150μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(27.9mg,48.8%產率)。MS(ES+)m/z：458.2[(M+H)+]。
實例191 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0353-382
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑(Int-168,40mg,132μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,34.5mg,158μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(38.6mg,66.5%產率)。MS(ES+)m/z：442.3[(M+H)+]。
實例192 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0353-497
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑(Int-169,40mg,132μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,34.5mg,158μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至 80℃。化合物分離為灰白色固體((41.8mg,71.9%產率)。MS(ES+)m/z：440.1[(M+H)+]。
實例193 (1R,5S)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0354-384
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑(Int-170,40mg,125μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,32.7mg,150μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(33.6mg,58.8%產率)。MS(ES+)m/z：458.2[(M+H)+]。
實例194 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0354-385
標題化合物係類似於實例183自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑(Int-170,40mg,125μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4- 基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,35.1mg,150μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(28mg,47.3%產率)。MS(ES+)m/z：474.2[(M+H)+]。
實例195 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0355-386
標題化合物係類似於實例184自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑(Int-170,40mg,125μmol)及(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,34.9mg,150μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為淺褐色固體(27.1mg,45.9%產率)。MS(ES+)m/z：473.2[(M+H)+]。
實例196 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0356-387
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑(Int-171,40mg,120μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,31.3mg,143μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(30.5mg,54.1%產率)。MS(ES+)m/z：472.2[(M+H)+]。
實例197 (1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0356-498
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑(Int-172,40mg,126μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,(32.9mg,151μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(29.5mg,51.5%產率)。MS(ES+)m/z：456.3[(M+H)+]。
實例198 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0357-499
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑(Int-173,40mg,126μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,(32.9mg,151μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為淺黃色固體(28.8mg,50.2%產率)。MS(ES+)m/z：454.1[(M+H)+]。
實例199 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0357-392
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑(Int-174,40mg,120μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,31.3mg,143μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基 聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為黃色固體(29.5mg,52.3%產率)。MS(ES+)m/z：472.2[(M+H)+]。
實例200 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0358-393
標題化合物係類似於實例183自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑(Int-174,40mg,120μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,33.6mg,143μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(30.1mg,51.6%產率)。MS(ES+)m/z：489.2[(M+H)+]。
實例201 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0358-394
標題化合物係類似於實例184自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基- 1,2,4-三唑(Int-174,40mg,120μmol)及(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,33.5mg,143μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為黃色固體(27.7mg,47.6%產率)。MS(ES+)m/z：487.2[(M+H)+]。
實例202 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0359-395
在小瓶中，將3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑(Int-174,40mg,120μmol)懸浮於2-甲基四氫呋喃(1.5ml)中，並添加(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,29.9mg,143μmol)，之後添加第三丁醇鈉(34.5mg,359μmol)。在2min期間將懸浮液小心地脫氣並添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(3.71mg,3.59μmol)，之後添加2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])((3.05mg,7.17μmol)。在氬下關閉小瓶並在30min期間加熱至80℃。將反應混合物倒入水中並用EtOAc(3 x 15ml)萃取。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至93：7)純化粗物質。化合物分離為白色固體(11.1mg,20%產率)。MS(ES+)m/z 462.2[M+H]。
實例203 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0360-396
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,4-三唑(Int-176,40mg,115μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,30.1mg,138μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(31mg,55.6%產率)。MS(ES+)m/z：486.2[(M+H)+]。
實例204 (1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0360-397
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(2-氯苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-177,40mg,121μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,31.7mg,145μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基 聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(31.4mg,55.5%產率)。MS(ES+)m/z：468.1[(M+H)+]。
實例205 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0361-398
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-178,40mg,115μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,30.1mg,138μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(28.7mg,51.5%產率)。MS(ES+)m/z：486.2[(M+H)+]。
實例206 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0361-399
標題化合物係類似於實例183自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基- 1H-1,2,4-三唑(Int-178,40mg,115μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,32.3mg,138μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(23.6mg,41%產率)。MS(ES+)m/z：502.3[(M+H)+]。
實例207 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0362-400
標題化合物係類似於實例184自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-178,40mg,115μmol)及(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,32.1mg,138μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為淺褐色油狀物(20.8mg,36.2%產率)。MS(ES+)m/z：501.2[(M+H)+]。
實例208 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0363-401
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-180,40mg,106μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,27.8mg,127μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(25.7mg,47.1%產率)。MS(ES+)m/z：514.2[(M+H)+]。
實例209 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0363-402
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑(Int-181,50mg,133μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,34.8mg,159μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為灰白色固體(34.3mg,50.3%產率)。MS(ES+)m/z：514.2[(M+H)+]。
實例210 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[2-甲氧基丙基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0364-403
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基丙基)-1,2,4-三唑(Int-183,27.5mg,75.4μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,19.8mg,90.5μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為淺黃色固體(24.2mg,63.9%產率)。MS(ES+)m/z：502.2[(M+H)+]。
實例211 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0364-404
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑(Int-185,40mg,103μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,27mg,124μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基- 2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為灰白色固體(32.9mg,60.8%產率)。MS(ES+)m/z：526.2[(M+H)+]。
實例212 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0365-406
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-187,40mg,101μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,26.4mg,121μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為白色固體(16.3mg,30.3%產率)。MS(ES+)m/z：534.3[(M+H)+]。
實例213 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0365-407
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二 氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-188,40mg,101μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,26.4mg,121μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(11.5mg,21.4%產率)。MS(ES+)m/z：534.3[(M+H)+]。
實例214 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0366-408
標題化合物係類似於實例183自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-188,50mg,126μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,35.4mg,151μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(15.9mg,22.9%產率)。MS(ES+)m/z：550.3[(M+H)+]。
實例215 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0367-409
標題化合物係類似於實例184自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(Int-188,30mg,75.6μmol)及(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,21.2mg,90.8μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(18.5mg,44.5%產率)。MS(ES+)m/z：549.2[(M+H)+]。
實例216 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0367-410
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑(Int-190,30mg,86.1μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,22.5mg,103μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(20.7mg,49.5%產率)。 MS(ES+)m/z：486.3[(M+H)+]。
實例217 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0368-411
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑(Int-191,30mg,86.1μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,22.5mg,103μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(22.3mg,53.3%產率)。MS(ES+)m/z：486.3[(M+H)+]。
實例218 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0368-412
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑(Int-193,40mg,110μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧 啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,28.9mg,132μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為灰白色固體(19.4mg,35.2%產率)。MS(ES+)m/z：500.2[(M+H)+]。
實例219 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0369-413
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑(Int-194,40mg,110μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,28.9mg,132μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為灰白色固體(18.6mg,33.7%產率)。MS(ES+)m/z：500.3[(M+H)+]。
實例220 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0370-414
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-196,40mg,115μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,33.3mg,346μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(14.2mg,25.4%產率)。MS(ES+)m/z：484.3[(M+H)+]。
實例221 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0370-415
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑(Int-197,40mg,115μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,33.3mg,346μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(10.3mg,18.4%產率)。MS(ES+)m/z：484.3[(M+H)+]。
實例222 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0371-417
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-199,40mg,117μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,30.8mg,141μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。標題化合物分離為淺黃色固體(24.7mg,44%產率)。MS(ES+)m/z：478.2[(M+H)+]。
實例223 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0371-418
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-201,40mg,117μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,30.7 mg,141μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為淺黃色固體(15.8mg,28.2%產率)。MS(ES+)m/z：479.4[(M+H)+]。
實例224 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0372-419
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-202,40mg,117μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,30.7mg,141μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(22.1mg,39.4%產率)。MS(ES+)m/z：479.3[(M+H)+]。
實例225 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0373-420
標題化合物係類似於實例183自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-202,40mg,117μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,32.9mg,141μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(10.1mg,17.4%產率)。MS(ES+)m/z：495.3[(M+H)+]。
實例226 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0373-421
標題化合物係類似於實例184自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-202,40mg,117μmol)及(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,32.8mg,141μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體 (30.5mg,52.7%產率)。MS(ES+)m/z：494.3[(M+H)+]。
實例227 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0374-422
標題化合物係類似於實例202自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-202,40mg,117μmol)及(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-105,29.3mg,141μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(20.5mg,37.3%產率)。MS(ES+)m/z：469.1[(M+H)+]。
實例228 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0374-423
標題化合物係類似於實例187自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑(Int-202,60mg,176μmol)及 (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-102,43.9mg,211μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos,CAS[312959-24-3])製備。在30分鐘期間將反應在微波中加熱至120℃。化合物分離為淺褐色固體(9.2mg,11.2%產率)。MS(ES+)m/z：469.3[(M+H)+]。
實例229 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0375-500
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-204,40mg,129μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,33.9mg,155μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(25.4mg,44%產率)。MS(ES+)m/z：447.2[(M+H)+]。
實例230 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0376-425
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-205,40mg,129μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,33.9mg,155μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(16.6mg,28.7%產率)。MS(ES+)m/z：447.2[(M+H)+]。
實例231 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0376-427
標題化合物係類似於實例183自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-205,40mg,129μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,36.3mg,155μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(13.3mg,22.2%產率)。MS(ES+)m/z：463.2[(M+H)+]。
實例232 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0377-428
標題化合物係類似於實例184自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑(Int-205,40mg,129μmol)及(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,36.2mg,155μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(31.8mg,53.3%產率)。MS(ES+)m/z：463.2[(M+H)+]。
實例233 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0377-501
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-207,40mg,123μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,32.2 mg,147μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為淺黃色固體(15.3mg,26.9%產率)。MS(ES+)m/z：463.3[(M+H)+]。
實例234 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0378-430
標題化合物係類似於實例181自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-208,40mg,123μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,32.2mg,147μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為灰白色固體(13.1mg,23%產率)。MS(ES+)m/z：463.3[(M+H)+]。
實例235 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0379-431
標題化合物係類似於實例183自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-208,30mg,92.1μmol)及(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-128,25.9mg,111μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(8.9mg,20.2%產率)。MS(ES+)m/z：479.3[(M+H)+]。
實例236 (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0379-432
標題化合物係類似於實例184自3-溴-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑(Int-208,30mg,92.1μmol)及(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,25.8mg,111μmol)與第三丁醇鈉、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos,CAS[564483-19-8])製備。在30分鐘期間將反應加熱至80℃。化合物分離為白色固體(22.3 mg,50.6%產率)。MS(ES+)m/z：478.3[(M+H)+]。
實例237 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0380-434
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,124mg,567μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-210,177mg,473μmol)及第三丁醇鈉(114mg,1.2mmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],53.7mg,75.6μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(39.1mg,37.8μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(82mg,34%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.99min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.61(m,2 H),1.78-1.90(m,2 H),2.37(s,3 H),2.42-2.51(m,2 H),3.04-3.14(m,2 H),3.75(d,J=6.0Hz,1 H),4.04(d,J=6.0Hz,1 H),4.06-4.22(m,2 H),4.51(q,J=8.2Hz,2 H),6.35(s,1 H),6.99-7.08(m,2 H),7.16-7.20(m,1 H),8.51(s,1 H)。 MS(ES+)m/z 512.1,514.0[M+H,Cl同位素]。
實例238 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0381-437
在8mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-111,135mg,577μmol)、3-溴-5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-210,180mg,481μmol)及第三丁醇鈉(92mg,961μmol)懸浮於1,4-二噁烷(5mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],54.7mg,77μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(40mg,38μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至95：5 v/v)、之後製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18,100 x 30mm x 5μm，用乙腈/(水+0.1%三乙胺)溶析，梯度20：80至98：2 v/v)純化所得粗產物，從而產生白色泡沫狀標題化合物(30mg,11%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=1.07min。1H NMR (CDCl3,300MHz)：δ 1.59-1.67(m,2 H),1.82-1.91(m,2 H),2.44-2.51(m,2 H),3.02-3.10(m,2 H),3.59(dd,J=3.2,11.9Hz,2 H),3.70(d,J=5.8Hz,1 H),3.90(s,3 H),4.04(d,J=5.8Hz,1 H),4.51(q,J=8.2Hz,2 H),6.00(d,J=2.2Hz,1 H),6.35(dd,J=2.4,6.2Hz,1 H),6.99-7.07(m,2 H),7.17-7.20(m,1 H),7.87(d,J=6.2Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 527.1,529.0[M+H,Cl同位素]。
實例239 (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺
Figure 106138234-A0305-02-0382-502
在20mL微波小瓶中，將(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺(Int-114,131mg,599μmol)、3-溴-5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑(Int-90,160mg,499μmol)及第三丁醇鈉(96mg,1.0mmol)懸浮於1,4-二噁烷(12mL)中。將燒瓶用氬徹底脫氣。隨後添加1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(「Q-phos」,CAS[312959-24-3],57mg,80μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(41mg,40μmol)。將小瓶再次用氬徹底脫氣並密封。將反應混合物於110℃下在微波輻照下加熱30min。其後，添加水(30mL)並將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(硫酸鈉)並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，12g，用二氯甲烷/甲醇溶析，梯度100：0至90：10 v/v)、之後製備型手性HPLC(Reprosil chiral-NR，用正庚烷/乙醇 70：30 v/v等度溶析)純化所得粗產物，從而得到白色泡沫狀標題化合物(65mg,28%)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR=0.93min。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.50-1.59(m,2 H),1.79-1.89(m,2 H),2.36(s,3 H),2.43-2.50(m,2 H),3.05-3.14(m,2 H),3.75(d,J=6.0Hz,1 H),3.99(d,J=6.0Hz,1 H),4.06-4.19(m,2 H),4.23(td,J=4.8,24.8Hz,2 H),4.77(td,J=4.8,46.7Hz,2 H),6.34(s,1 H),7.15-7.24(m,2 H),7.29-7.36(m,2 H),8.51(d,J=0.8Hz,1 H)。MS(ES+)m/z 458.6,460.6[M+H,Cl同位素]。
Figure 106138234-A0305-02-0003-508

Claims (22)

  1. 一種式I化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，
    Figure 106138234-A0305-02-0384-503
     其中HetAr 係5或6員雜芳基，其選自
    Figure 106138234-A0305-02-0384-440
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基，且若出現兩個R1，則可相同或不同；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物具有式I-a之結構：
    Figure 106138234-A0305-02-0385-504
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物係(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相 應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物具有式I-b之結構：
    Figure 106138234-A0305-02-0386-442
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物係(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4- 三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(4-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或(1R,5S,8s)-N-[5-(3-甲烷磺醯基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物具有式I-c之結構：
    Figure 106138234-A0305-02-0388-443
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物係(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(1-(丙-2-基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟 甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物具有式I-d之結構：
    Figure 106138234-A0305-02-0391-444
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基， 未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物係(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟 甲氧基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-{5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-{5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-{5-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲 基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物具有式I-e之結構：
    Figure 106138234-A0305-02-0394-445
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基，且可相同或不同；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基， 未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物係(1R,5S,8s)-N-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基}-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-[三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)- 3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3- 基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物具有式I-f之結構：
    Figure 106138234-A0305-02-0399-446
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物係(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(1-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[1-(丙-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲 基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(1-環丙基-5-(3,4-二氟苯氧基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-N-(5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S)-N-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三 唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(2-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(4-氯苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3- (6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-乙烯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1S,5R.8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(4-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1S,5R.8s)-N-[5-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1S,5R.8s)-N-[5-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2-氯苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)- 3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-[2-甲氧基丙基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(氧雜環戊-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-環丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物具有式I-g 之結構：
    Figure 106138234-A0305-02-0409-515
     其中R1 係氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或由鹵素取代之低碳烷基；R2 係低碳烷基或其單氘化或多氘化衍生物，由鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基，未經取代或由鹵素取代之低碳烯基，未經取代或由鹵素取代之環烷基或CH2-環烷基，未經取代或由低碳烷基取代之雜環烷基或CH2-雜環烷基；R3 係鹵素、低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基，或S(O)2-低碳烷基；n 係1、2或3；若n係>1，則R3可相同或不同。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其中該化合物係(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯苯氧基)-1-(2-氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3,4-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3- 基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(2,3-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3,5-二氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S)-N-[5-(3-氯-2-氟-苯氧基)-1-異丙基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-異丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-(5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺； (1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,1,2,3,3,3-七氘代丙-2-基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺；(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(三氘代甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺或(1R,5S,8s)-N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺。
  16. 一種製備如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物的方法，該方法包含a)使式II化合物
    Figure 106138234-A0305-02-0412-517
     與式III化合物
    Figure 106138234-A0305-02-0412-518
     反應成式I化合物
    Figure 106138234-A0305-02-0412-519
    其中取代基具有如請求項1中所述含義，且X係鹵素，且若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽；或b)使式VI化合物
    Figure 106138234-A0305-02-0413-454
     與下式化合物HetAr-X反應成下式化合物
    Figure 106138234-A0305-02-0413-455
     其中基團具有如請求項1中所述含義，且X係鹵素，或若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其係由如請求項16之方法製得。
  18. 一種醫藥製劑，其含有一或多種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，以及醫藥上可接受之賦形劑。
  19. 如請求項18之醫藥製劑，其用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性大腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群(Down syndrome)。
  20. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物之用途，其用於製造用於治療阿茲海默氏病、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性大腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群之藥劑。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其用作治療活性物質。
  22. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽、其外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其用於治療阿茲海默氏病、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性大腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群。
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