CN107922437B - 桥连哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物；杂芳基是含有1至3个选自O、S或N的杂原子的五元杂芳基；R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的S‑低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，或者两个相邻碳原子可以在苯环上形成另外的含有‑O‑CH2‑O‑的环；n是1至5；R2是氢或被卤素取代的低级烷基；R3是氢或被卤素取代的低级烷基；或者涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体或光学异构体或立体异构体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA‑D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

Description

桥连哌啶衍生物
本发明涉及下式I的化合物
Figure BDA0001587267500000011
杂芳基是含有1至3个选自O、S或N的杂原子的五元杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的S-低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，
或者两个相邻碳原子可以在苯环上形成另外的含有-O-CH2-O-的环；
n是1至5；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
或者涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体或光学异构体或立体异构体。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)、荷兰型(Dutch-type)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在
Figure BDA0001587267500000021
分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.H.W.Scheres，Y.Shi，Nature 2015，doi：10.1038/nature14892)。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86
Hall等，Progress in Med.Chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145
对于式I的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语″卤素取代的低级烷基″表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2CF3CH2CF2CF3等。
如本文中使用的，术语″低级烷氧基″表示如上所述的烷基，其经由O原子键合。
术语″卤素″是指氯、碘、氟和溴。
如本文中使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基″表示被如上所定义的卤素取代的烷基，其经由氧原子连接。
如本文中使用的，术语″被卤素取代的S-低级烷基″表示被如上所定义的卤素取代的烷基，其经由硫原子连接。
术语“含有1至3个选自O、S或N的杂原子的五元杂芳基”选自由以下各项组成的组：
Figure BDA0001587267500000041
术语“或者两个相邻碳原子可以在苯基上形成另外的含有-O-CH2-O-的环“意指
Figure BDA0001587267500000042
术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明进一步的目标是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个目标是式I-1的化合物
Figure BDA0001587267500000051
其中
杂芳基是含有1全3个选目O、S或N的杂原子的五元杂芳基；
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1’”是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基；
或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-的环；
R1““是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体或光学异构体或立体异构体。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，
Figure BDA0001587267500000052
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1’”是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基；
或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成含有--O-CH2-O-的环；
R1““是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体或光学异构体或立体异构体，例如化合物
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲硫基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(对映体A)
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(对映体B)
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-(N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
(+)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的另一个实施方案是式Ib的化合物，
Figure BDA0001587267500000101
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1’”是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基；
或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-的环；
R1““是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体或光学异构体或立体异构体，例如化合物
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000102
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000103
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000104
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000105
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000111
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000112
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000113
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000114
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000115
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000116
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000117
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000118
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000119
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00015872675000001110
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00015872675000001111
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA00015872675000001112
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000122
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000123
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000124
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的另一个实施方案是式Ic的化合物，
Figure BDA0001587267500000121
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1’”是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基；
或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-的环；
R1““是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体或光学异构体或立体异构体，例如化合物
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000131
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000132
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(非对映体A)
N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000133
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(非对映体B)
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000134
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000135
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000136
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000137
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000138
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000139
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00015872675000001310
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000142
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3-2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000143
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000144
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000145
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的另一个实施方案是式Id的化合物，
Figure BDA0001587267500000141
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1’”是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基；
或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-的环；
R1““是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体或光学异构体或立体异构体，例如化合物
(-)-N-((内)-3-(3-甲基异
Figure BDA0001587267500000153
唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将下式的化合物
Figure BDA0001587267500000151
通过催化氢化或用Mg在甲醇中在碘存在下而还原，
得到下式的化合物
Figure BDA0001587267500000152
其中取代基具有如上所述的含义，并且
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或
b)使下式的化合物
Figure BDA0001587267500000161
与下式的化合物
Figure BDA0001587267500000162
反应得到下式的化合物
Figure BDA0001587267500000163
其中基团具有如上所述的含义，或
c)使下式的化合物
Figure BDA0001587267500000164
与下式的化合物
Figure BDA0001587267500000165
反应得到下式I的化合物
Figure BDA0001587267500000171
其中基团具有如上所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐.
本发明的式I的化合物的制备可以在连续或汇聚的合成路径中进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和对所得产物进行纯化所需的能力对于本领域技术人员是已知的。除非相反地指明，在以下对方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。单个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于显示在方案中的顺序，然而，取决于起始物料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始物料是市售的或可以通过与以下给出的方法类似的方法、实施例中描述的方法或本领域中已知的方法制备。
特别地，式I的化合物可以按照标准方法根据方案1至9中任一个制备。
方案1
Figure BDA0001587267500000181
式Ia的化合物可以由结构单元BB1开始获得(方案1)，该结构单元BB1通过已知的4-甲基-6-硫代-3，6-二氢-2H-1，3-噻嗪-2-酮用N-保护的(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺的开环和随后用例如碘的氧化环闭合制备。得到BB2的脱保护和例如在钯催化剂存在下BB2与通式BB4的化合物的标准Buchwald偶联得到结构单元BB5。中间体BB4可以由已知的8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺通过以下方式制备：与相应的芳基硼酸或酯例如钯催化的在碱和水存在下在溶剂如二
Figure BDA0001587267500000182
烷中的标准Suzuki偶联，得到中间体BB3，和随后的Sandmeyer转化为溴化物BB4。式I的化合物然后通过标准方法例如催化氢化或利用镁在甲醇中在碘存在下的芳族环的还原获得。式Ia的化合物的对映体的分离通过制备型HPLC在手性柱上实现。
方案2
Figure BDA0001587267500000191
备选地，式Ia的化合物可以通过相应的通式BB10的2-溴-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与胺如BB2的Buchwald偶联获得(方案2)。苯基乙酸酯通过利用碱如氢氧化钠的去质子化和与1，3-二卤代丙烷(卤素＝Br，Cl或I)在合适溶剂例如二甲基甲酰胺中的反应而烷基化得到中间体BB6。然后该酯BB6例如在碱性条件下水解为酸，并且酰胺BB7在标准条件下利用肼甲酸叔丁酯制备。保护基在酸性条件下解离得到酰肼BB8，其可以在酸性条件下与氨腈反应得到BB9。随后BB9使用亚硝酸叔丁酯、溴化铜(II)在溶剂如乙腈中的Sandmeyer转化得到中间体BB10。然后式I的化合物通过与相应的胺的Buchwald偶联获得。
方案3
Figure BDA0001587267500000201
式Ib的化合物可以由结构单元BB4开始获得(方案3)。与已知的Boc-保护的(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的标准Buchwald偶联提供BB11，使BB11在标准条件下通过催化氢化或利用镁在甲醇中在碘存在下饱和得到BB12。脱保护得到胺BB13，然后使用BB13来引入杂芳基，例如通过与溴化氰(cyanic bromide)反应得到中间体BB14，接着与羟基乙脒的环闭合得到通式Ib的1，2，4-
Figure BDA0001587267500000203
二唑衍生物。
方案4
Figure BDA0001587267500000202
备选地，这些步骤的顺序可以改变(方案4)。然后在BB11脱保护后引入杂芳基基团得到中间体BB15，将其例如与溴化氰反应得到BB16，接着与羟基乙脒的环闭合得到1，2，4-
Figure BDA0001587267500000212
二唑中间体BB17。在如上所述的条件下成环的(annellated)环的还原得到式Ib的化合物。
方案5
Figure BDA0001587267500000211
制备式Ib的化合物的步骤的另一种顺序由溴化物BB18开始(方案5)，溴化物BB18可以由已知的8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯通过在溶剂如二甲亚砜中在氟化铯存在下的取代反应获得。保护基的解离得到BB19和例如通过与溴化氰反应引入杂芳基基团得到BB20，接着与羟基乙脒的环闭合，得到1，2，4-
Figure BDA0001587267500000213
二唑中间体BB21。通过与相应的芳基硼酸或(oder)酯的标准Suzuki反应引入芳基取代基，得到BB17，将其如方案4中所述还原得到式Ib的化合物。
方案6
Figure BDA0001587267500000221
在[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶部分的5-位(或在6-位)带有三氟甲基取代基的式Ib的化合物可以以如方案3和方案4中所述的类似方式由关键中间体BB25获得(方案6)。BB25由已知的3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺开始制备，3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺与O-乙基-异硫氰酰甲酸酯(carbonisothiocyanatidate)反应得到硫脲BB22，使BB22经过在碱存在下通过用羟胺处理在释放二氧化碳下的环化反应，得到增环的三唑BB23(如例如由M.Nettekoven等，Synthesis 2003，11，1649-1652所述)。通过标准Suzuki反应引入8-芳基取代基得到BB24，然后BB24通过Sandmeyer反应转化为溴化物BB25。与(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的标准Buchwald反应得到BB26。BOC保护基可以在标准酸性条件下移除，但还发现在下一步的氢化条件下移除，得到BB27。这种炭载钯催化的氢化至BB28在约80℃的温度和80巴的压力下最佳进行。例如通过与溴化氰反应来引入杂芳基基团得到BB29，接着与羟基乙脒的环闭合，得到式Ib的化合物。非对映体和对映体可以通过制备型HPLC分离。
方案7
Figure BDA0001587267500000231
在[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶部分的5-位带有三氟甲基取代基的式Ic的化合物也可以通过在约80℃的温度和80巴的压力下利用炭载钯首先将BB24氢化为BB30，接着通过Sandmeyer反应以引入BB31的溴取代基获得(方案7)。与(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的Buchwald反应得到BB32，其然后在酸性条件下脱保护得到BB28。例如通过与2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000232
二唑反应引入杂芳基基团，得到式Ic的化合物。非对映体和对映体可以通过制备型HPLC分离。
其中R3是CF3的化合物可以以与以上对于R2是CF3所述的相同方式制备。
方案8
Figure BDA0001587267500000241
式Ic的化合物也可以通过以下方式由BB10获得(方案8)，即与(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的Buchwald反应得到BB12并且如方案3所示，接着解离BOC保护基得到BB13，然后将其例如与2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500000242
二唑反应。中间体BB10可以由相应的苯乙酸酯开始获得。例如利用氢化钠在DMF中在较低温下的去质子化和利用2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃的烷基化得到中间体BB33。在甲醇中与水合肼的反应得到酰肼BB34，将其利用甲脒硫代酸甲酯半硫酸盐(methyl carbamimidothioate hemisulfate)环化得到BB35。Sandmeyer转化和酸化得到中间体BB36，其可以在Mitsunobu条件下利用2-(三甲基亚正膦基)乙腈环化得到BB10。
方案9
Figure BDA0001587267500000251
式Id的化合物由BB28例如通过与5-碘-3-甲基异
Figure BDA0001587267500000252
唑和碘化铜(I)作为催化剂在二乙基水杨酰胺和磷酸三钾存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中反应获得(方案9)。对映体可以通过制备型手性HPLC分离。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中在包含10％FCS、0.2mg/l潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并且在37℃、5％CO2温育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。
将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清转移至测定板。然后加入10μl的AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min而没有暴露于直接光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在Paradigm AlphaLisa Reader上读数。
然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于Aβ42分泌抑制的IC50值。
下表中描述了所有化合物抑制Aβ42分泌(μM)的数据：
Figure BDA0001587267500000261
Figure BDA0001587267500000271
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或者以滴眼剂或滴耳剂的形式。
可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg的通式I的化合物变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA0001587267500000281
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
胶囊制剂
Figure BDA0001587267500000291
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
实施例1a
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000292
a)((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001587267500000293
在250ml圆底烧瓶中，将4-甲基-6-硫代-3，6-二氢-2H-1，3-噻嗪-2-酮(CAS97309-82-5，1.50g，9.42mmol)、(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(CAS 847862-26-4，2.13g，9.42mmol)、4-甲基吗啉(2.86g，3.11ml，28.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11.5mg，94.2μmol)与二
Figure BDA0001587267500000303
烷(150ml)合并，得到浅褐色溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。加入二异丙基乙胺(4.87g，6.58ml，37.7mmol)并将混合物在冰浴中冷却。加入在二
Figure BDA0001587267500000304
烷(10ml)中的碘(4.78g，18.8mmol)并将反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过层析(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100∶0)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(1.09g，36％)。MS：m/z＝324.2[M+H]+。
b)(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
Figure BDA0001587267500000301
在250ml圆底烧瓶中，将((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(2.99g，9.24mmol)与二氯甲烷(180ml)合并，得到褐色溶液。加入盐酸(25％，10ml)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，加入水(50ml)并将混合物用氢氧化钠水溶液(4N)碱化。用二氯甲烷萃取和层析(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100：0)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.64g，80％)。MS：m/z＝224.2[M+H]+。
c)2-溴-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000302
在60℃向亚硝酸叔丁酯(1.67g，1.92ml，16.2mmol)和溴化铜(II)(3.61g，16.2mmol)在乙腈(38ml)中的深褐色溶液中分份加入8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS 1257704-98-5，3.00g，10.8mmol)。在加入之后将混合物在75℃加热2小时。反应混合物用盐酸(1M，50ml)猝灭并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，在真空中浓缩并通过层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至50∶50)纯化。将级分浓缩并在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(3.15g，85％)。MS：m/z＝342.0，344.0[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- (三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000311
将2-溴-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(460mg，1.34mmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(300mg，1.34mmol)、叔丁醇钠(271mg，2.82mmol)、xantphos(127mg，215μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(115mg，107μmol)在二
Figure BDA0001587267500000313
烷(15ml)中的悬浮液在150℃在微波中加热30分钟。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)纯化，得到标题化合物，为深褐色固体(545mg，84％)。MS：m/z＝485.2[M+H]+。
e)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- (三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000312
将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(545mg，1.12mmol)、碘(2.85mg，11.2μmol)和镁(219mg，9mmol)在甲醇(20ml)和四氢呋喃(10ml)中的溶液在80℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，通过烧结玻璃过滤并通过层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/甲醇＝100：0至70：30)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(320mg，58％)。MS：m/z＝489.2[M+H]+。
实施例1b
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000321
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例1a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(84mg，29％)。MS：m/z＝489.3[M+H]+。
实施例1c
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000322
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例1a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(108mg，38％)。MS：m/z＝489.3[M+H]+。
实施例2a
(-)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000331
a)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3， 4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000332
将(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(55mg，246μmol)、2-溴-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(CAS1329673-61-1，80.8mg，246μmol)、xantphos(22.8mg，39.4μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(20.4mg，19.7μmol)和叔丁醇钠(49.7mg，517μmol)在二
Figure BDA0001587267500000334
烷(4ml)中的悬浮液在150℃在微波中加热30分钟。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝20：80至100：0)纯化。将产物级分在真空中浓缩并用二乙醚(0.5ml)/戊烷(1ml)研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(87mg，75％)。MS：m/z＝471.3[M+H]+。
b)(-)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]- 8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000333
在10ml微波小瓶中将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(85.0mg，0.18mmol)、镁(35.1mg，1.45mmol)和碘(459μg，1.81μmol)在甲醇(4.44ml)和四氢呋喃(2.22ml)中合并。将小瓶盖上盖并在油浴中在70℃加热3小时。将反应混合物冷却至RT并通过烧结玻璃过滤。通过层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/甲醇＝100∶0至80∶20)纯化，得到N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，为外消旋混合物。对映体在Reprosil Chiral-AM(乙醇/庚烷＝40：60)上的分离得到标题化合物，为灰白色固体(10.9mg，13％)。MS：m/z＝475.3[M+H]+。
实施例2b
(+)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000341
将外消旋N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(之前的实施例)的对映体在Reprosil Chiral-AM(乙醇/庚烷＝40∶60)上的分离得到标题化合物，为灰白色固体(9.6mg，11％)。MS：m/z＝475.3[M+H]+。
实施例3a
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000342
a)8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000351
在500ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS1124382-72-4，6.00g，28.2mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(11.6g，56.3mmol)和碳酸铯(18.4g，56.3mmol)在二
Figure BDA0001587267500000353
烷(300ml)和水(30ml)中合并，得到浅褐色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(2.06g，2.82mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。层析(硅胶，330g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(7.64g，92％)。MS：m/z＝295.2[M+H]+。
b)2-溴-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000352
在150ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(3.47g，4ml，33.6mmol)和溴化铜(II)(7.52g，33.6mmol)与乙腈(120ml)合并，得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(6.60g，22.4mmol)。将温度升至80℃并继续搅拌2小时。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)，接着用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。通过层析(硅胶，330g，乙酸乙酯/庚烷＝0：100至40：60)的纯化得到标题化合物，为白色固体(7.25g，90％)。MS：m/z＝358.1和360.0[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- (三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000361
在微波小瓶中将2-溴-8-(4-(三flu2-溴-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(497mg，1.39mmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(310mg，1.39mmol)、叔丁醇钠(280mg，2.91mmol)、xantphos(132mg，222μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(117mg，111μmol)在二
Figure BDA0001587267500000363
烷(16ml)中合并。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。通过层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至100∶0)的纯化得到标题化合物，为浅褐色泡沫(460mg，66％)。MS：m/z＝501.2[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- (三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000362
在100ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(460mg，919μmol)、镁(179mg，7.35mmol)和碘(2.33mg，9.19μmol)与甲醇(30ml)和四氢呋喃(15ml)合并，得到浅褐色溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌4小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为褐色油状物(360mg，78％)。MS：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例3b
(+)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000371
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例3a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(164mg，46％)。MS：m/z＝503.3[M+H]+。
实施例3c
(-)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000372
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例3a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(140mg，39％)。MS：m/z＝503.5[M+H]+。
实施例4
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.11辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000373
a)甲基-5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊酸酯
Figure BDA0001587267500000381
在250ml三颈烧瓶中，将2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(3.98g，19.6mmol)与二甲基甲酰胺(70ml)合并得到无色溶液。在0℃将氢化钠(943mg，21.6mmol)以小部分缓慢地加入。在0℃继续搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃并在搅拌(温度＜5℃)下逐滴加入1-氯-3-碘代丙烷(4.30g，2.26ml，21.0mmol)。在0℃继续搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物缓慢地倒入100ml水中并用乙酸乙酯(4x150ml)萃取。将有机层合并并用饱和盐水(2x100ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，在真空中浓缩并通过层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至50∶50)纯化，得到标题化合物，为无色液体(4.63g，84％)。MS：m/z＝279.2[M+H]+。
b)叔丁基-2-(5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊酰基)肼甲酸酯
Figure BDA0001587267500000382
在10ml圆底烧瓶中，将5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊酸甲酯(1.2g，4.3mmol)与甲醇(3ml)合并得到淡黄色溶液。加入氢氧化钠水溶液(5M，4ml，20.0mmol)并在室温继续搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入10ml水中，用盐酸(5M)酸化并用乙酸乙酯(5x50ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将剩余物放入二氯甲烷(20ml)中并加入肼甲酸叔丁酯(739mg，5.59mmol)和二异丙基乙胺(1.17g，1.58ml，9.03mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入双(2-氧代-3-
Figure BDA0001587267500000383
唑烷基)次膦酰氯(1.64g，6.45mmol)并在0℃继续搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入25ml饱和碳酸氢钠水溶液中。利用乙酸乙酯(3x75ml)萃取并层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10/90至50∶50)得到标题化合物，为灰白色固体(672mg，41％)。MS：m/z＝377.3和379.3[M-H]-。
c)5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊酰肼
Figure BDA0001587267500000391
在25ml圆底烧瓶中，将2-(5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊酰基)肼甲酸叔丁酯(660mg，1.74mmol)与乙酸乙酯(5ml)合并得到淡黄色溶液。加入氯化氢(4N，在乙酸乙酯中，6.00g，5ml，20.0mmol)并在室温继续搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却并利用氢氧化钠水溶液(4N)制成碱性。将反应混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，得到标题化合物，为淡黄色油状物(486mg，定量)。MS：m/z＝279.2和281.1[M+H]+。
d)8-(2-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000392
在50ml圆底烧瓶中，将5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊酰肼(1.50g，5.37mmol)、一水合对甲苯磺酸(971mg，5.1mmol)和氨腈(1.22g，29.0mmol)与乙醇(30ml)合并得到淡黄色溶液。将反应混合物在90℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温并加入三乙胺(2.28g，3.15ml，22.6mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入25ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯(5x50ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至10∶90)得到标题化合物，为灰白色固体(0.98g，69％)。MS：m/z＝267.1[M+H]+。
e)2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000401
在60℃向亚硝酸叔丁酯(174mg，200μl，1.69mmol)和溴化铜(II)(377mg，1.69mmol)在乙腈(6ml)中的深褐色溶液中分份加入8-(2-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(300mg，1.12mmol)。在加入之后将混合物在75℃加热2小时。将反应混合物用10ml盐酸(1M)猝灭并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至50∶50)得到标题化合物，为无色粘性油状物(191mg，51％)。MS：m/z＝330.0和332.0[M+H]+。
f)8-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000402
在10ml微波小瓶中将(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(20mg，89.6μmol)、2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(29.6mg，89.6μmol)、xantphos(8.29mg，14.3μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(7.42mg，7.16μmol)和叔丁醇钠(18.1mg，188μmol)在二
Figure BDA0001587267500000403
烷(1.4ml)中合并。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。通过层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)纯化并用二乙醚/戊烷(0.5ml/1ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(7.8mg，18％)。MS：m/z＝472.1[M-H]-。
实施例5a
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲硫基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000411
a)8-(4-(三氟甲硫基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000412
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.40g，6.58mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.00g，6.58mmol)和碳酸铯(4.29g，13.2mmol)与二
Figure BDA0001587267500000414
烷(80ml)和水(8.00ml)合并得到白色悬浮液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(481mg，658μmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.77g，87％)。MS：m/z＝311.0[M+H]+。
b)2-溴-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000413
在25ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(245mg，282μl，2.37mmol)和溴化铜(II)(530mg，2.37mmol)与乙腈(10ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(491mg，1.58mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。然后将混合物冷却至室温，加入盐酸(1N，25ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至70∶30)得到标题化合物，为灰白色固体(472mg，80％)。MS：m/z＝374.1和376.1[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- ((三氟甲基)硫基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000421
将(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(269mg，1.2mmol)、2-溴-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(450mg，1.2mmol)、xantphos(111mg，192μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(99.6mg，96.2μmol)和叔丁醇钠(243mg，2.53mmol)在二
Figure BDA0001587267500000423
烷(16ml)中的悬浮液在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色泡沫(389mg，63％)。MS：m/z＝517.3[M+H]+。
d)N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- [4-(三氟甲硫基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000422
在50ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(310mg，600μmol)、镁(117mg，4.8mmol)和碘(1.52mg，6μmol)与甲醇(16ml)和四氢呋喃(8ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热4小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(197mg，63％)。MS：m/z＝519.5[M-H]-。
实施例5b
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000431
将外消旋N-！(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲硫基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例5a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为浅褐色固体(68mg，41％)。MS：m/z＝519.4[M-H]-.
实施例5c
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000432
将外消旋N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲硫基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例5a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(61mg，37％)。MS：m/z＝519.4[M-H]-.
实施例6a
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000433
a)4，4，5，5-四甲基-2-(4-(全氟乙基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0001587267500000441
在100ml圆底烧瓶中，将1-溴-4-(全氟乙基)苯(2g，7.27mmol)、4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.22g，8.73mmol)和乙酸钾(2.14g，21.8mmol)与二
Figure BDA0001587267500000443
烷(50ml)合并并且将氩气鼓泡通过反应混合物达10分钟。然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(266mg，364μmol)并将反应混合物加热至80℃达2小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至100∶0)得到标题化合物，为深褐色固体(2.05g，79％)。MS∶m/z(％)＝322.1(10)，307.1(100)，279.1(10)，253.1(10)，236.1(88)，223(88)，203.0(2)，153(23)。
b)8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1.5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000442
在250ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.5g，7.04mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4-(全氟乙基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.27g，7.04mmol)和碳酸铯(4.59g，14.1mmol)与二
Figure BDA0001587267500000444
烷(100ml)和水(10ml)合并得到深褐色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(515mg，704μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将粗制反应混合物通过层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化，得到标题化合物，为浅褐色粘性油状物(1.53g，66％)。MS：m/z＝329.2[M+H]+。
c)2-溴-8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000451
在50ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(330mg，380μl，3.2mmol)和溴化铜(II)(714mg，3.2mmol)与乙腈(30ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃并缓慢地加入在乙腈(2ml)中的8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(700mg，2.13mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并缓慢地加入盐酸(1N，20ml)。将反应混合物倒入20ml水中并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝15∶85至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(461mg，55％)。MS：m/z＝392.1和394.1[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- (全氟乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000452
向10ml微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000453
烷(5ml)中的(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(60mg，269μmol)、2-溴-8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(105mg，269μmol)、xantphos(24.9mg，43μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(22.2mg，21.5μmol)和叔丁醇钠(54.2mg，564μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)并用二乙醚/戊烷(0.5ml/1ml)研磨得到标题化合物，为浅褐色固体(75mg，52％)。MS：m/z＝535.3[M+H]+。
e)(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000461
向N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(70mg，131μmol)在甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入镁(25.5mg，1.05mmol)和碘(332μg，1.31μmol)并将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用甲醇(30ml)稀释。过滤并层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到35mg淡黄色固体，将其通过手性HPLC在ReprosilChiral NR(乙醇/庚烷＝40/60)上纯化，得到标题化合物，为蜡状灰白色固体(11mg，17％)。MS：m/z＝503.2[M+H]+。
实施例6b
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000462
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例6a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为蜡状灰白色固体(11mg，17％)。MS：m/z＝503.2[M+H]+。
实施例7a
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000471
a)2-溴-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000472
在100ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(556mg，640μl，5.39mmol)和溴化铜(II)(1.2g，5.39mmol)与乙腈(25ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS 1262198-08-2，1.00g，3.59mmol)。将混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入盐酸(1N，25ml)，并将反应混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝0：100至70：30)得到标题化合物，为白色固体(1.04g，84％)。MS：m/z＝342.0和344.0[M+H]+。
b)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2- (三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000473
向微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000474
烷(10ml)中的2-溴-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(306mg，896μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(200mg，896μmol)、叔丁醇钠(181mg，1.88mmol)、xantphos(84.6mg，143μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(76.4mg，71.6μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝0：100至70：30)得到标题化合物，为浅褐色固体(370mg，85％)。MS：m/z＝485.3[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2- (三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000481
在50ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(330mg，681μmol)、镁(132mg，5.45mmol)和碘(1.73mg，6.81μmol)与甲醇(16ml)和四氢呋喃(8ml)合并，得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热4小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至80∶20)得到标题化合物，为淡黄色固体(265mg，80％)。MS：m/z＝489.4[M+H]+。
实施例7b
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(对映体A)
Figure BDA0001587267500000482
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例7a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为无色固体(99.4mg，42％)。MS：m/z＝489.3[M+H]+。
实施例7c
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(对映体B)
Figure BDA0001587267500000491
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例7a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为无色固体(100mg，43％)。MS：m/z＝489.3[M+H]+。
实施例8a
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000492
a)2-溴-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000493
在25ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(500mg，576μl，4.85mmol)和溴化铜(II)(1.08g，4.85mmol)与乙腈(15ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS 1202616-57-6，900mg，3.23mmol)。将反应物在80℃加热1小时。然后将混合物冷却至室温，加入盐酸(1N，30ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20：80至60：40)得到标题化合物，为白色固体(974mg，88％)。MS：m/z＝342.0和344.0[M+H]+。
b)N-((8-内)-3-(3-甲基导噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3- (三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000501
向10mL微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000504
烷(16ml)中的(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(100mg，448μmol)、2-溴-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(153mg，448μmol)、xantphos(41.5mg，71.6μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(37.1mg，35.8μmol)和叔丁醇钠(90.4mg，940μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，10g，乙酸乙酯/庚烷＝20：80至100：0)得到标题化合物，为褐色固体(160mg，74％)。MS：m/z＝485.3[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3- (三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000502
在50ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(145mg，299μmol)、镁(58.2mg，2.39mmol)和碘(760μg，2.99μmol)与甲醇(8ml)和四氢呋喃(8ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为无色固体(85mg，58％)。MS：m/z＝489.4[M+H]+。
d)(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000503
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例8a-c)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(35.2mg，44％)。MS：m/z＝489.4[M+H]+。
实施例8b
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000511
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例8a-c)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(23.8mg，30％)。MS：m/z＝489.3[M+H]+。
实施例9a
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000512
a)8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000513
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.5g，7.04mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(2.17g，10.6mmol)和碳酸铯(4.59g，14.1mmol)在二
Figure BDA0001587267500000514
烷(60ml)和水(6ml)中合并得到无色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(515mg，704μmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0得到标题化合物，为浅褐色固体(1.8g，87％)。MS：m/z＝295.2[M+H]+。
b)2-溴-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000521
在100ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(526mg，606μl，5.1mmol)和溴化铜(II)(1.14g，5.1mmol)与乙腈(30ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.00g，3.4mmol)。将反应物在80℃加热2小时。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)并将混合物用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至40∶60)得到标题化合物，为白色固体(1.10g，90％)。MS：m/z＝358.0和361.1[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2- (三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000522
向微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000523
烷(3ml)中的2-溴-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(104mg，291μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(65mg，291μmol)、叔丁醇钠(58.7mg，611μmol)、xantphos(27.8mg，46.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(24.6mg，23.3μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(93mg，64％)。MS：m/z＝501.3[M+H]+。
d)N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- [2-(三氟甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000531
在50ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(85mg，170μmol)、镁(33mg，1.36mmol)和碘(431μg，1.7μmol)与甲醇(8ml)和四氢呋喃(4ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热4小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，10g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色油状物(73mg，85％)。MS：m/z＝505.4[M+H]+。
e)(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (2-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000532
将外消旋N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例9a-d)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(22mg，30％)。MS：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例9b
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000533
将外消旋N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例9a-d)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(18mg，25％)。MS：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例10a
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000541
a)8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000542
在100ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.5g，7.04mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(1.45g，7.04mmol)和碳酸铯(4.59g，14.1mmol)与二
Figure BDA0001587267500000544
烷(50ml)和水(5ml)合并得到淡黄色溶液。在氩气下加入1，1＇-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(515mg，704μmol)。将反应混合物在100℃加热2小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至80：20)得到标题化合物，为白色固体(1.82g，88％)。MS：m/z＝295.2[M+H]+。
b)2-溴-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000543
在25ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(526mg，606μl，5.1mmol)和溴化铜(II)(1.14g，5.1mmol)与乙腈(16.7ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1g，3.4mmol)。将混合物在80℃加热1小时。然后将混合物冷却至室温，加入盐酸(1N，30ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至50∶50)得到标题化合物，为白色固体(1.15g，95％)。MS：m/z＝358.0和360.0[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3- (三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000551
向微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000553
烷(2.1ml)中的2-溴-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(104mg，291μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(65mg，291μmol)、叔丁醇钠(58.7mg，611μmol)、xantphos(27.8mg，46.6μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(24.6mg，23.3μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0.)得到标题化合物，为淡黄色固体(72mg，49％)。MS：m/z＝501.3[M+H]+。
d)(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000552
在25ml圆底烧瓶中，将镁(26mg，1.07mmol)和N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(67mg，134μmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到灰色悬浮液。加入碘(340μg，1.34μmol)并将反应混合物加热至80℃并搅拌15小时。将反应混合物用甲醇(25ml)稀释并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100：0)，层析(ReprosilChiral NR，乙醇/庚烷＝40：60)得到标题化合物，为灰白色固体(7mg，10％)。MS：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例10b
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000561
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例10a)在ReprosilChiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(11mg，16％)。MS：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例11a
8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000562
a)2-溴-8-(4-甲氧基苯基)-[1，2，41三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000563
在100ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(1.8g，8.05mmol，Eq：1.5)和亚硝酸叔丁酯(831mg，957μl，8.05mmol)与乙腈(60ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃并加入8-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS1202616-64-5，1.29g，5.37mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并倒入25ml水中。将混合物用盐酸(2N)稀释并用乙酸乙酯(5x150m)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(555mg，34％)。MS：m/z＝304.0和306.0[M+H]+。
b)8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000571
向10ml微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000573
烷(5ml)中的(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(100mg，448μmol)、2-溴-8-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(136mg，448μmol)、xantphos(41.5mg，71.6μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(37.1mg，35.8μmol)和叔丁醇钠(90.4mg，940μmol)。将小瓶盖上盖并在150℃在微波中加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100：0)并用二乙醚/戊烷(0.5ml/2ml)研磨得到标题化合物，为固体(142mg，71％)。MS：m/z＝447.3[M+H]+。
c)8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000572
在25ml圆底烧瓶中，将8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(130mg，291μmol)、镁(56.6mg，2.33mmol)和碘(739μg，2.91μmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到褐色悬浮液。将反应混合物在80℃加热2小时。再次加入碘(739μg，2.91μmol)并在80℃继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(20ml)并将混合物通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)并用二乙醚/戊烷(0.5ml/2ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(68mg，52％)。MS：m/z＝451.2[M+H]+。
实施例11b
(+)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000581
将外消旋8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例11a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析并用二乙醚/戊烷(0.5ml/1ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(27mg，46％)。MS：m/z＝451.3[M+H]+。
实施例11c
(-)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000582
将外消旋8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例11a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析并用二乙醚/戊烷(0.5ml/1ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(23mg，39％)。MS：m/z＝451.3[M+H]+。
实施例12a
(+)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000591
a)8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000592
向微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000594
烷(16ml)中的2-溴-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(CAS1314787-75-1，677mg，1.88mmol)、叔丁基((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.88mmol)、叔丁醇钠(380mg，3.95mmol)、xantphos(179mg，301μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(159mg，150μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30min。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(630mg，67％)。MS：m/z＝503.2[M+H]+。
b)8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000593
在100ml圆底烧瓶中，将8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(545mg，1.08mmol)、碘(2.75mg，10.8μmol)和镁(211mg，8.68mmol)与甲醇(30ml)和四氢呋喃(15ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热24小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝60∶40至100∶0)得到标题化合物，为淡黄色油状物(310mg，51％)。MS：m/z＝507.2[M+H]+。
c)(+)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮 杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000601
将外消旋8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例12a-b)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(112mg，36％)。MS：m/z＝507.2[M+H]+。
实施例12b
(-)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000602
将外消旋8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例12a-b)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(68mg，22％)。MS：m/z＝507.2[M+H]+。
实施例13a
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000603
a)8-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000611
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.5g，7.04mmol)、(3，4，5-三氟苯基)硼酸(1.24g，7.04mmol)和碳酸铯(4.59g，14.1mmol)合并。将混合物溶解于二
Figure BDA0001587267500000613
烷(60ml)和水(6ml)中。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(515mg，704μmol)并将混合物在100℃搅拌2小时。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(1.2g，58％)。MS：m/z＝265.2[M+H]+。
b)2-溴-8-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000612
在100ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(632mg，728μl，6.13mmol)和溴化铜(II)(1.37g，6.13mmol)与乙腈(34ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.20g，4.09mmol)。将混合物在80℃加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)并且将混合物用乙酸乙酯(3x150ml萃取。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至50∶50)得到标题化合物，为白色固体(640mg，48％)。MS：m/z＝328.0和330.0[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4， 5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000621
向微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000623
烷(4ml)中的2-溴-8-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(118mg，358μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(80mg，358μmol)、叔丁醇钠(72.3mg，752μmol)、xantphos(34.2mg，57.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(30.3mg，28.7μmol)。将小瓶盖上盖并在150℃在微波中加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40：60至100：0)得到标题化合物，为浅褐色固体(125mg，73％)。MS：m/z＝471.3[M+H]+。
d)(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000622
在50ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(115mg，244μmol)、碘(620μg，2.44μmol)和镁(47.5mg，1.96mmol)与甲醇(12ml)和四氢呋喃(6ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热14小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。将粗物料通过层析(硅胶，20g，二氯甲烷/甲醇＝100∶0至85∶0)纯化并将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上进一步处理，得到标题化合物，为白色固体(25.2mg，22％)。MS：m/z＝475.3[M+H]+。
实施例13b
(+)-(N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000631
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，4，5-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例13a)的对映体在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上分离得到标题化合物，为白色固体(22.2mg，19％)。MS：m/z＝475.3[M+H]+。
实施例14a
(+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000632
a)8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
Figure BDA0001587267500000633
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1g，4.69mmol)、(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(976mg，4.69mmol)和碳酸铯(3.06g，9.39mmol)与二
Figure BDA0001587267500000634
烷(50ml)和水(5ml)合并得到无色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(343mg，469μmol)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝40：60至100：0)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.24g，89％)。MS：m/z＝297.1[M+H]+。
b)2-溴-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000641
在100ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(647mg，746μl，6.28mmol)和溴化铜(II)(1.4g，6.28mmol)与乙腈(30ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.24g，4.19mmol)。将反应物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至40∶60得到标题化合物，为白色固体(1.27g，84％)。MS：m/z＝360.1和362.1[M+H]+。
c)8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000642
向微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000643
烷(3ml)中的2-溴-8-(4-(三氟-2-溴-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(88.7mg，246μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(55mg，246μmol)、叔丁醇钠(49.7mg，517μmol)、xantphos(23.5mg，39.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(20.8mg，19.7μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为黄色固体(88mg，71％)。MS：m/z＝603.3[M+H]+。
d)8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000651
在50ml圆底烧瓶中，将8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(82mg，163μmol)、镁(31.7mg，1.31mmol)和碘(414μg，1.63μmol)与甲醇(8ml)和四氢呋喃(4ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热4小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，10g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(82mg，99％)。MS：m/z＝507.3[M+H]+。
e)(+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮 杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000652
将外消旋8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的对映体(实施例14a-d)在Reprosil Chiral-AM(乙醇/庚烷＝30∶70)上分离得到标题化合物，为灰白色固体(16.3mg，20％)。MS：m/z＝507.3[M+H]+。
实施例14b
(-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000653
将外消旋8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的对映体(实施例14a-d)在Reprosil Chiral-AM(乙醇/庚烷＝30∶70)上分离得到标题化合物，为灰白色固体(16.4mg，20％)。MS：m/z＝507.3[M+H]+。
实施例15a
(+)-8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000661
a)8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000662
将溶解在乙腈(10ml)中的溴化铜(II)(406mg，1.82mmol)和亚硝酸叔丁酯(187mg，216μl，1.82mmol)的溶液加热至60℃并将8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS1369174-82-2，420mg，1.65mmol)以小部分加入。在完全加入之后，将反应混合物在75℃加热两小时。再次加入溴化铜(II)(406mg，1.82mmol)和亚硝酸叔丁酯(187mg，216μl，1.82mmol)并在75℃继续搅拌1小时。利用二氯甲烷萃取并且层析(硅胶，70g，甲醇(10％氨)/二氯甲烷＝0：100至15/85)得到标题化合物，为黄色固体(320mg，61％)。MS：m/z＝318.0和320.1[M+H]+。
b)8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)- 3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000663
向微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000664
烷(4ml)中的8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶a]吡啶(114mg，358μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(80mg，358μmol)、叔丁醇钠(72.3mg，752μmol)、xantphos(34.2mg，57.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(30.3mg，28.7μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(120mg，73％)。MS：m/z＝461.3[M+H]+。
c)8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)- 3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000671
在50ml圆底烧瓶中，将8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(113mg，245μmol)、碘(623μg，2.45μmol)和镁(47.7mg，1.96mmol)与甲醇(12ml)和四氢呋喃(6ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热14小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，20g，二氯甲烷/甲醇＝100：0至85：15)得到标题化合物，为浅褐色固体(110mg，97％)。MS：m/z＝465.3[M+H]+。
d)(+)-8-(苯并回[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5- 基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000672
将外消旋8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例15a-c)在Chiralpak AD(异丙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(30.9mg，28％)。MS：m/z＝465.3[M+H]+。
实施例15b
(-)-8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000681
将外消旋8-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例15a-c)在Chiralpak AD(异丙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(19.6mg，18％)。MS：m/z＝465.3[M+H]+。
实施例16a
8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-（(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000682
a)8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000683
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.50g，7.04mmol)、(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.46g，7.04mmol)和碳酸铯(4.59g，14.1mmol)、二
Figure BDA0001587267500000684
烷(70ml)和水(7ml)合并得到无色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(515mg，704μmol)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(1.69g，81％)。MS：m/z＝297.1[M+H]+。
b)2-溴-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000691
在150ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(882mg，1.02ml，8.56mmol)和溴化铜(II)(1.91g，8.56mmol)与乙腈(60ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.69g，5.71mmol)。将反应物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝20：80至100：0)得到标题化合物，为灰白色固体(1.84g，90％)。MS：m/z＝362.1和362.1[M+H]+。
c)8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000692
向微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000693
烷(4ml)中的2-溴-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(129mg，358μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(80mg，358μmol)、叔丁醇钠(72.3mg，752μmol)、xantphos(34.2mg，57.3μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(30.3mg，28.7μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40：60至100：0)得到标题化合物，为褐色固体(120mg，67％)。MS：m/z＝503.3[M+H]+。
d)8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000701
在50ml圆底烧瓶中，将8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(120mg，239μmol)、碘(606μg，2.39μmol)和镁(46.4mg，1.91mmol)与甲醇(12ml)和四氢呋喃(6ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热14小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝60∶40至100∶0)得到标题化合物，为黄色固体(80mg，66％)。MS：m/z＝507.3[M+H]+。
实施例16b
(+)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000702
将外消旋8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例16a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝30∶70)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(29.7mg，40％)。MS：m/z＝507.3[M+H]+。
实施例16c
(-)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000703
将外消旋8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例16a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝30：70)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(28.2mg，38％)。MS：m/z＝507.3[M+H]+。
实施例17
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000711
a)8-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000712
在100ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(775mg，3.64mmol)、碳酸铯(2.37g，7.27mmol)和(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)硼酸(800mg，3.64mmol)与二
Figure BDA0001587267500000714
烷(45ml)和水(4.5ml)合并得到浅褐色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(266mg，364μmol)并将反应混合物在80℃加热3小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(690mg，62％)。MS：m/z＝309.1[M+H]+。
b)2-溴-8-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000713
在100ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(739mg，3.31mmol)和亚硝酸叔丁酯(341mg，393μl，3.31mmol)与乙腈(35ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃并加入8-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(680mg，2.21mmol)。将反应混合物在80℃加热并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入25ml水中，用盐酸(2N)酸化并用乙酸乙酯(5x150ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(533mg，65％)。MS：m/z＝372.1和374.1[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000721
向10ml微波小瓶中，加入在二
Figure BDA0001587267500000723
烷(5ml)中的(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(100mg，448μmol)、2-溴-8-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(167mg，448μmol)、xantphos(41.5mg，71.6μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(37.1mg，35.8μmol)和叔丁醇钠(90.4mg，940μmol)。将小瓶盖上盖并在150℃在微波中加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100：0)得到标题化合物，为浅褐色固体(35mg，15％)。MS：m/z＝515.3[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000722
在10ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(30mg，58.3μmol)、镁(11.3mg，466μmol)和碘(148μg，0.583μmol)与甲醇(5ml)和四氢呋喃(2.5ml)合并得到深红色悬浮液。将反应混合物在80℃加热2小时。再次加入碘(148μg，0.583μmol)并继续搅拌1小时。再次加入镁(11.3mg，466μmol)和碘(148μg，0.583μmol)并在80℃继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(10ml)并将混合物通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100：0)和制备型HPLC(Gemini NX 3u，50x4.6mm，乙腈/甲酸(0.05％，在水中)＝90.9∶9.1)得到标题化合物，为灰白色泡沫(3mg，10％)。MS：m/z＝519.3(30％)[M+H]+。
实施例18a
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000731
a)8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000732
在100ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.02g，4.81mmol)、碳酸铯(3.13g，9.62mmol)和(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.0g，4.81mmol)与二
Figure BDA0001587267500000733
烷(50ml)和水(5ml)合并得到浅褐色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(352mg，481μmol)并将反应混合物在80℃加热3小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100：0)得到标题化合物，为灰白色固体(115mg，8.0％)。MS：m/z＝297.1[M+H]+。
b)2-溴-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000741
在25ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(124mg，557μmol)和亚硝酸叔丁酯(57.4mg，66.2μl，557μmol)与乙腈(6ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃并加入8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(110mg，371μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入25ml水中，用盐酸(2N)酸化并用乙酸乙酯(5x 150ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(114mg，85％)。MS：m/z＝360.0和362.0[M+H]+。
c)8-(2-氟-4-(，三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000742
向10ml微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000743
烷(6ml)中的(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(68.2mg，305μmol)、2-溴-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(110mg，305μmol)、xantphos(28.3mg，48.9μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(25.3mg，24.4μmol)和叔丁醇钠(61.6mg，641μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(61mg，40％)。MS：m/z＝503.2[M+H]+。
d)8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000751
在25ml圆底烧瓶中，将8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(56mg，111μmol)、镁(21.7mg，891μmol)和碘(283μg，1.11μmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到深红色悬浮液。将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。再次加入碘(283μg，1.11μmol)并在80℃继续搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(10ml)并将混合物通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物(55mg，97％)。MS：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例18b
(+)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000752
将外消旋8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例18a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析并用二乙醚/戊烷(0.5ml/2ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(10mg，18％)。MS：m/z＝507.2[M+H]+。
实施例18c
(-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000761
将外消旋8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例18a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析并用二乙醚/戊烷(0.5ml/2ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(11mg，20％)。MS：m/z＝505.3[M-H]-。
实施例19a
(+)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000762
a)8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000763
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.5g，7.04mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.9g，7.04mmol)和碳酸铯(4.59g，14.1mmol)在二
Figure BDA0001587267500000764
烷(70ml)和水(7ml)中合并得到无色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(515mg，704μmol)。将反应混合物在100℃搅拌10小时。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝50：50至100：0)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.77g，91％)。MS：m/z＝277.2[M+H]+。
b)2-溴-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000771
在150ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(2.15g，9.61mmol)和亚硝酸叔丁酯(991mg，1.14ml，9.61mmol)与乙腈(70ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.77g，6.41mmol)。将反应物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x 150mlL)萃取。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝20：80至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(1.70g，78％)。MS：m/z＝340.0和342.0[M+H]+。
c)8-(4-(二氟甲氧基、)苯基)-N-((8-内、)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000772
向微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000773
烷(5ml)中的2-溴-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(129mg，381μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(85mg，381μmol)、叔丁醇钠(76.8mg，799μmol)、xantphos(36.3mg，60.9μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(32.2mg，30.4μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热35分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(89mg，49％)。MS：m/z＝483.2[M+H]+。
d)8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000781
在50ml圆底烧瓶中，将8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(84mg，174μmol)、碘(442μg，1.74μmol)和镁(33.8mg，1.39mmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/甲醇＝100∶0至80∶20)得到标题化合物，为黄色固体(63mg，67％)。MS：m/z＝487.3[M+H]+。
e)(+)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000782
将外消旋8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例19a-d)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝30∶70)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(18.5mg，33％)。MS：m/z＝487.3[M+H]+。
实施例19b
(-)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000783
将外消旋8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例19a-d)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝30∶70)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(19.5mg，34％)。MS：m/z＝487.3[M+H]+。
实施例20a
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000791
a)8-(4-(二氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000792
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.12g，5.27mmol)、2-(4-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.34g，5.27mmol)和碳酸铯(3.44g，10.5mmol)在二
Figure BDA0001587267500000794
烷(50ml)和水(5ml)中合并得到无色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(386mg，527μmol)。将反应混合物在100℃搅拌10小时。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(690mg，50％)。MS：m/z＝261.2[M+H]+。
b)2-溴-8-(4-(二氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000793
在150ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(888mg，3.98mmol)和亚硝酸叔丁酯(410mg，472μl，3.98mmol)与乙腈(50ml)合并。将反应混合物加热至60℃并加入8-(4-(二氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(690mg，2.65mmol。将反应物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(660mg，77％)。MS：m/z＝324.0和326.0[M+H]+。
c)8-(4-(二氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂十球 [3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000801
向微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000803
烷(5ml)中的2-溴-8-(4-(二氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(123mg，381μmol)、(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(85mg，381μmol)、叔丁醇钠(76.8mg，799μmol)、xantphos(36.3mg，60.9μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(32.2mg，30.4μmol)。将小瓶盖上盖并在150℃在微波中加热35分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(125mg，70％)。MS：m/z＝467.2[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲 苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000802
在50ml圆底烧瓶中，将8-(4-(二氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(120mg，257μmol)、碘(653μg，2.57μmol)和镁(50mg，2.06mmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物在80℃加热14小时。质谱显示两个氟原子在反应期间失去。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝60：40至100：0得到标题化合物，为橙色固体(85mg，68％)。MS：m/z＝435.3[M+H]+。
e)(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (对甲苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000811
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例20a-d)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(26mg，31％)。MS：m/z＝435.3[M+H]+。
实施例20b
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000812
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例20a-d)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)得到标题化合物，为灰白色固体(22mg，23％)。MS：m/z＝435.3[M+H]+。
实施例21a
(-)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000821
a)8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000822
在100ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1g，4.69mmol)、碳酸铯(3.06g，9.39mmol)和(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.14g，5.16mmol)与二
Figure BDA0001587267500000824
烷(50ml)和水(5ml)合并得到浅褐色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(343mg，469μmol)并将反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0得到标题化合物，为灰白色固体(1.24g，86％)。MS：m/z＝309.1[M+H]+。
b)2-溴-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000823
在100ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(1.09g，4.87mmol)和亚硝酸叔丁酯(502mg，578μl，4.87mmol)与乙腈(50ml)合并得到黑色溶液。将溶液加热至60℃。然后加入8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.00g，3.24mmol)并将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入25ml水中，用盐酸(2N)酸化并用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至50∶50)得到标题化合物，为灰白色固体(1.05g，87％)。MS：m/z＝372.0和374.0[M+H]+。
c)8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮 杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000831
向微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000833
烷(20ml)中的(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(240mg，1.07mmol)、2-溴-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(400mg，1.07mmol)、xantphos(99.5mg，172μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(89mg，86μmol)和叔丁醇钠(217mg，2.26mmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(348mg，63％)。MS：m/z＝515.2[M+H]+。
d)(-)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)- 3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000832
在100ml圆底烧瓶中，将8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(310mg，602μmol)、镁(117mg，4.82mmol)和碘(1.53mg，6.02μmol)与甲醇(50ml)和四氢呋喃(25ml)合并得到浅褐色悬浮液。将反应混合物在80℃加热2小时。再次加入碘(1.53mg，6.02μmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(20ml)并将混合物通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)并将外消旋8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(ChiralPak AD，乙醇/庚烷＝40∶60)层析得到标题化合物，为灰白色固体(70mg，22％)。MS：m/z＝519.2[M+H]+。
实施例21b
(+)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000841
将外消旋8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例2]a，ChiralPak AD，乙醇/庚烷＝40∶60)层析得到标题化合物，为灰白色固体(64mg，21％)。MS：m/z＝519.2[M+H]+。
实施例22a
8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000842
a)8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000843
在150ml圆底烧瓶中，将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.5g，7.04mmol)、(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.2g，10.6mmol)和碳酸铯(4.59g，14.1mmol)在二
Figure BDA0001587267500000853
烷(70ml)和水(7ml)中合并得到无色溶液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(515mg，704μmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时。层析(硅胶，70g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(600mg，29％)。MS∶m/z＝297.1[M+H]+。
b)2-溴-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000851
在100ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(313mg，361μl，3.04mmol)和溴化铜(II)(679mg，3.04mmol)与乙腈(30ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(600mg，2.03mmol)。将反应物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。加入盐酸(1N，25ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x 150ml)萃取。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至100∶0)得到标题化合物，为白色固体(0.66g，91％)。MS：m/z＝360.0和362.0[M+H]+。
c)8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000852
向10mL微波小瓶中，将(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(150mg，672μmol)、2-溴-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(242mg，672μmol)、xantphos(62.2mg，107μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(55.6mg，53.7μmol)和叔丁醇钠(136mg，1.41mmol)与二
Figure BDA0001587267500000854
烷(6ml)合并得到褐色悬浮液。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为褐色油状物(170mg，50％)。MS：m/z＝503.2[M+H]+。
d)8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000861
在50ml圆底烧瓶中，将8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(165mg，328μmol)、碘(833μg，3.28μmol)和镁(63.8mg，2.63mmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到浅褐色溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌14小时。将混合物冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为黄色固体(110mg，66％)。MS：m/z＝507.2[M+H]+。
实施例22b
(+)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000862
将外消旋8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例22a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为白色固体(39.2mg，38％)。MS：m/z＝507.2[M+H]+。
实施例22c
(-)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000871
将外消旋8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例22a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为白色固体(37.4mg，36％)。MS：m/z＝507.2[M+H]+。
实施例23a
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000872
a)2-溴-8-(4-氟-2-甲基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500000873
在50ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(549mg，633μl，5.33mmol)和溴化铜(II)(1.19g，5.33mmol)与乙腈(25ml)合并得到深褐色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入8-(4-氟-2-甲基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS1262197-62-5，860mg，3.55mmol)。将反应物在80℃加热2小时。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝30：70至100：0)得到标题化合物，为灰白色固体(943mg，87％)。MS：m/z＝306.0和308.0[M+H]+。
b)8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000881
在10ml微波小瓶中，将(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(200mg，896μmol)、2-溴-8-(4-氟-2-甲基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(274mg，896μmol)、xantphos(82.9mg，143μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(74.2mg，71.6μmol)和叔丁醇钠(181mg，1.88mmol)与二
Figure BDA0001587267500000883
烷(20ml)合并。将小瓶盖上盖并在微波中在150℃加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(277mg，69％)。MS：m/z＝449.2[M+H]+。
c)8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000882
在50ml圆底烧瓶中，将8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(240mg，535μmol)、镁(104mg，4.28mmol)和碘(13.6mg，53.5μmol)与甲醇(20ml)和四氢呋喃(10ml)合并得到浅褐色悬浮液。将反应混合物在80℃加热2小时。再次加入碘(13.6mg，53.5μmol)和镁(104mg，4.28mmol)并将反应物在80℃搅拌1天。将混合物冷却至室温并过滤。再次加入镁(104mg，4.28mmol)和碘(13.6mg，53.5μmol)。将反应加热至80℃并搅拌1天。将反应物冷却至室温并过滤。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝65∶35至100∶0)得到标题化合物，为橙色固体(111mg，41％)。MS：m/z＝453.2[M+H]+。
实施例23b
(-)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000891
将外消旋8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例23a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(21.3mg，43％)。MS：m/z＝453.3[M+H]+。
实施例23c
(+)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000892
将外消旋8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例23a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(21.3mg，43％)。MS：m/z＝453.3[M+H]+。
实施例24
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000895
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000893
a)(8-内)-8-((8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)- 3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500000894
在微波小瓶中，将(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(CAS1310381-28-2，1.1g，4.88mmol)、2-溴-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.6g，4.88mmol)、xantphos(451mg，780μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(404mg，390μmol)和叔丁醇钠(984mg，10.2mmol)与二
Figure BDA0001587267500000903
烷(40ml)合并得到褐色悬浮液。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/庚烷＝30：70至70：30)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.48g，64％)。MS：m/z＝474.2[M+H]+。
b)(8-内)-8-((8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500000901
在500mL圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.47g，3.1mmol)、镁(604mg，24.8mmol)和碘(7.88mg，31μmol)与甲醇(200ml)和四氢呋喃(100ml)合并得到褐色悬浮液。将反应混合物在60℃加热2小时。层析(Si-胺(Silicycle FLH-R52030B)，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为淡黄色泡沫(1.36g，92％)。MS：m/z＝478.3[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四 氢-[1，2.4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000902
在150ml圆底烧瓶中，(8-内)-8-((8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.35g，2.83mmol)与二氯甲烷(100ml)合并得到淡黄色溶液。加入三氟乙酸(4.64g，3.14ml，40.7mmol)并在室温继续搅拌2小时。将反应混合物倒入15ml水中，用氢氧化钠水溶液(4N)碱化并用二氯甲烷(5x100ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中除去得到标题化合物，为浅褐色固体(915mg，86％)。MS：m/z＝378.2[M+H]+。
d)(8-内)-8-((8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0001587267500000911
在100ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(915mg，2.42mmol)和碳酸氢钠(224mg，2.67mmol)与乙醇(35ml)合并得到浅褐色悬浮液。加入溴化氰(282mg，2.67mmol)并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物通过烧结玻璃过滤，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物(MS：m/z＝403.2[M+H]+)，为浅褐色固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
e)(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000914
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8- 基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000912
在100ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(976mg，2.43mmol)与乙醇(47ml)合并得到淡黄色溶液。加入(E)-N＇-羟基乙脒(216mg，2.91mmol)，接着加入在乙醇(5ml)中的氯化锌(397mg，2.91mmol，在真空下并加热干燥)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入盐酸(606μl，7.28mmol)。将混合物在60℃加热5小时。将反应混合物在真空中浓缩，倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷(5x100ml)萃取并层析(Si-胺，80g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000913
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。HPLC(Chiralpeak AD.庚烷/异丙醇＝60：40)并用二乙醚/戊烷(1ml/2ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(272mg，24％)，MS：m/z＝460.3[M+H]+和相应的对映体(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000923
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(224mg，20％)，为灰白色固体，MS：m/z＝460.3[M+H]+。
实施例25a
8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000924
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000921
a)(8-内)-8-((8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基) 氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500000922
向20ml微波小瓶中加入在二
Figure BDA0001587267500000925
烷(12ml)的(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(250mg，1.1mmol)、叔丁醇钠(319mg，3.31mmol)和2-溴-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(438mg，1.22mmol)。加入Xantphos(102mg，177μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(91.5mg，88.4μmol)。将反应混合物在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至100∶0)得到标题化合物，为橙色泡沫(454mg，81％)。MS：m/z＝506.2[M+H]+。
b)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1， 2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000931
在25ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(456mg，902μmol)与二氯甲烷(10ml)合并得到浅褐色溶液。加入三氟乙酸(1.03g，695μl，9.02mmol)并在室温继续搅拌3小时。将反应混合物倒入15ml水中，用氢氧化钠水溶液(2N)碱化并用二氯甲烷(5x25ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为浅褐色固体(365mg，定量)。MS：m/z＝406.2[M+H]+。
c)(8-内)-8-((8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基) 氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0001587267500000932
在25ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(360mg，888μmol)和碳酸氢钠(82.1mg，977μmol)与乙醇(10ml)合并得到浅褐色悬浮液。加入溴化氰(103mg，977μmol)并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物通过烧结玻璃过滤并且将有机相浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为浅褐色固体(379mg，定量)。MS：m/z＝431.2[M+H]+。
d)8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000934
二唑-5-基)-3- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000933
在25ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(375mg，871μmol)与乙醇(15ml)合并得到淡黄色溶液。加入(E)-N＇-羟基乙脒(77.5mg，1.05mmol)，接着加入在乙醇(1ml)中的氯化锌(142mg，1.05mmol，在HV下并加热干燥)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入盐酸(218μl，2.61mmol)。将反应混合物在60℃加热5小时。将反应混合物在真空中浓缩，倒入10ml饱和碳酸氢盐水溶液中并用二氯甲烷(5x 25ml)萃取。层析(Si-胺，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(276mg，65％)。MS：m/z＝488.2[M+H]+。
e)8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000946
二唑-5-基)-3- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000941
在25ml圆底烧瓶中，将8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000943
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(265mg，544μmol)、镁(106mg，4.35mmol)和碘(1.38mg，5.44μmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到深红色悬浮液。将反应混合物在80℃加热2小时。再次加入碘(1.38mg，5.44μmol)并在80℃继续搅拌过夜。层析(Si-胺，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(124mg，46％)。MS：m/z＝492.2[M+H]+。
实施例25b
(-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000944
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000942
将外消旋8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000945
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例25a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40：60)上层析并真空并且用二乙醚/戊烷(0.5ml/1ml)研磨得到标题化合物，为灰白色固体(36mg，30％)，MS：m/z＝492.2[M+H]+，连同相应的对映体(+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000954
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(44mg，37％)，为灰白色固体，MS：m/z＝492.3[M+H]+。
实施例26a
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000955
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000951
a)(8-内)-8-((8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500000952
向8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(CAS1257705-04-6，800mg，3.44mmol)和(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(857mg，3.79mmol)在二甲亚砜(20ml)中的溶液中加入氟化铯(4.18g，27.5mmol)。将反应混合物在密封试管中在130℃搅拌4天。加入二乙醚和水。将有机层分离，用硫酸镁干燥并蒸发。将粗物料通过层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至50∶50)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(1.73g，定量)。MS：m/z＝422.1和424.1[M+H]+。
b)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000953
在250ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.73g，3.69mmol)与二氯甲烷(100ml)合并得到淡黄色溶液。加入三氟乙酸(4.2g，2.84ml，36.9mmol)并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物倒入100ml水中，用氢氧化钠水溶液(4N，30ml)碱化并用二氯甲烷(3x100ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到标题化合物，为灰白色固体(1.18g，99％)。MS：m/z＝322.0和324.0[M+H]+。
c)(8-内)-8-((8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0001587267500000961
在50ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.17g，3.63mmol)和碳酸氢钠(336mg，3.99mmol)与乙醇(27ml)合并得到白色悬浮液。加入溴化氰(423mg，3.99mmol)并在室温继续搅拌过夜。层析(Si-胺，50g，乙酸乙酯/庚烷＝60∶40至100∶0)得到标题化合物，为白色固体(1.12g，89％)。MS：m/z＝347.0和349.0[M+H]+。
d)8-溴-N-((8-内)-3-(3-甲基-124-
Figure BDA0001587267500000963
二唑-5-基)-3-氮杂二环[321]辛烷-8- 基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000962
在50圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(1.124g，3.24mmol)与乙醇(25ml)合并。加入(E)-N＇-羟基乙脒(288mg，3.88mmol)，接着加入在乙醇(0.5ml)中的氯化锌(529mg，3.88mmol，在HV下并加热干燥)。将混合物在室温搅拌过夜。加入盐酸(809μl，9.71mmol)。将反应混合物在60℃加热5小时，然后在真空中浓缩。将剩余物用乙酸乙酯(100ml)和20ml饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。层析(硅胶，50g，乙酸乙酯/甲醇＝90∶10得到标题化合物，为灰白色固体(1.25g，96％)。MS：m/z＝404.1和406.1[M+H]+。
e)N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000978
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)- 8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000971
在100ml圆底烧瓶中，将8-溴-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000975
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(150mg，371μmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(84.6mg，445μmol)和碳酸铯(242mg，742μmol)在二
Figure BDA0001587267500000973
烷(40ml)和水(4ml)中合并得到无色溶液。加入1，1＇-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(27.1mg，37.1μmol)。将反应混合物在100℃搅拌12小时。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝40∶60至100∶0)得到标题化合物，为黄色固体(125mg，72％)。MS：m/z＝470.2[M+H]+。
f)N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000977
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)- 8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000972
在25ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000974
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(145mg，309μmol)、镁(60.1mg，2.47mmol)和碘(784μg，3.09μmol)与甲醇(10ml)和四氢呋喃(5ml)合并得到褐色悬浮液。将反应混合物在80℃加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(51mg，35％)。MS：m/z＝474.2[M+H]+。
实施例26b
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000984
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000981
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000985
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例26a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(12mg，26％)，MS：m/z＝474.2[M+H]+，和对映体(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000986
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，为灰白色固体(14mg，30％)，MS：m/z＝474.3[M+H]+。
实施例27a
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500000987
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000982
a)(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基) 氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500000983
向(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(240mg，1.06mmol)在二
Figure BDA0001587267500000993
烷(8ml)中的溶液中加入2-溴-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(382mg，1.06mmol)。加入叔丁醇钠(306mg，3.18mmol)、xantphos(98.2mg，170μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(87.8mg，84.8μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，70g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)得到标题化合物，为黄色固体(374mg，70％)。MS：m/z＝506.3[M+H]+。
b)(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.21]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500000991
将(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(371mg，734μmol)溶解于甲醇(6ml)和四氢呋喃(3ml)中得到黄色溶液。加入镁(143mg，5.87mmol)和碘(3.73mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。加入镁(70mg，2.92mmol)和碘(3.73mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时。再次加入碘(3.73mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。加入镁(30mg，1.25mmol)和碘(3.73mg，14.7μmol)。并在80℃继续搅拌20小时。将灰色悬浮液用硅藻土(dicalite)过滤。层析(硅胶，100g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)得到标题化合物，为黄色固体(177mg，47％)。MS：m/z＝510.4[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5， 6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500000992
将(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(177mg，347μmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中。加入三氟乙酸(396mg，268μl，3.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。层析(硅胶，50g，二氯甲烷/甲醇＝100∶0至90∶10)得到标题化合物，为黄色固体(140mg，98％)。MS：m/z＝410.2M+H]+。
d)(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5678-四氢-[124]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0001587267500001001
向N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(140mg，342μmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入碳酸氢钠(31.6mg，376μmol)和溴化氰(41.1mg，376μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。层析(硅胶，20g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)得到标题化合物，为黄色油状物(130mg，88％)。MS：m/z＝435.3M+H]+。
e)8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001003
二唑-5-基)-3- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001002
将(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(130mg，299μmol)溶解于乙醇(6ml)中，加入N-羟基乙脒(27.1mg，359μmol)。然后加入氯化锌(49.9mg，359μmol，在真空下并加热干燥)在乙醇(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。在21.5小时之后加入盐酸(37％，74.8μl，898μmol)。将反应混合物在65℃搅拌。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将剩余物放入2ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。RP-HPLC(GeminiNX 3u，乙腈/三乙胺＝98∶2)得到标题化合物，为淡黄色蜡状固体(54mg，95％)。MS：m/z＝492.2[M+H]+。
实施例27b
(-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001013
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001011
将外消旋8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001014
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例27a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝20∶80)上层析得到标题化合物，为白色固体(23mg，43％)。MS：m/z＝492.3[M+H]+，和相应的对映体(+)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001016
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，为白色固体(23mg，43％)，MS：m/z＝492.3[M+H]+。
实施例28a
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001015
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001012
a)(8-内)-8-((8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨 基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001021
在微波小瓶中，将(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(350mg，1.55mmol)、2-溴-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(609mg，1.7mmol)和叔丁醇钠(446mg，4.64mmol)溶解于二
Figure BDA0001587267500001024
烷(12ml)中。加入Xantphos(143mg，247μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(128mg，124μmol)。将反应混合物在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，70g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)得到标题化合物，为黄色固体(547mg，70％)。MS：m/z＝504.3[M+H]+。
b)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2， 4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001022
向(8-内)-8-((8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(543mg，1.08mmol)在二氯甲烷(10ml)中的黄色溶液中加入三氟乙酸(1.23g，831μl，10.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。层析(Si-胺，50g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至40∶60)得到标题化合物，为淡黄色液体(365mg，84％)。MS：m/z＝404.2[M+H]+。
c)(8-内)-8-((8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[124]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨 基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0001587267500001023
将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(362mg，897μmol)溶解于乙醇(4ml)中。加入碳酸氢钠(82.9mg，987μmoll)和溴化氰(108mg，987μmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌过夜。离子)。加入溴化氰(29.5mg)和碳酸氢钠(22.6mg)并在室温继续搅拌2小时。层析(硅胶，50g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)得到标题化合物，为白色泡沫(336mg，87％)。MS：m/z＝429.1[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001034
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)- 8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001031
将(8-内)-8-((8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(274mg，640μmol)溶解于乙醇(4ml)中。加入(Z)-N＇-羟基乙脒(59.8mg，767μmol)。加入溶解在乙醇(]ml)中的氯化锌(107mg，767μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入(Z)-N＇-羟基乙脒(15mg，192μmol，Eq∶0.3)和氯化锌(26.7mg，192μmol)。加入盐酸(160μl，1.92mmol)。将反应混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物用15ml乙酸乙酯和5ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取并层析(硅胶，20g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至30∶70)得到标题化合物，为白色固体(250mg，81％)。MS：m/z＝486.3[M+H]+。
e)N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001035
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)- 8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001032
将N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001033
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(285mg，587μmol)溶解于甲醇(8ml)和四氢呋喃(4ml)中。加入镁(114mg，4.7mmol)和碘(1.49mg，5.87μmol)。将浅褐色反应混合物在80℃搅拌4小时。加入镁(57mg)和碘(2mg)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。层析(Si-胺，50g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)得到标题化合物，为白色固体(220mg，77％)。MS：m/z＝490.4[M+H]+。
实施例28b
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001043
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001041
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001044
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例29a)在Chiralpak AD(乙醇/庚烷＝40∶60)上层析得到标题化合物，为白色固体(57mg，26％)。MS：m/z＝490.3[M+H]+，和相应的对映体(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001045
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，为白色固体(80mg，36％)，MS：m/z＝490.3[M+H]+。
实施例29a
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001046
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001042
a)乙基-N-[[3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基]氨基甲酸酯
Figure BDA0001587267500001051
在100ml圆底烧瓶中，将3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS1214361-39-3，5.00g，20.7mmol)和O-乙基-异硫氰酰甲酸酯(2.99g，22.8mmol)与二
Figure BDA0001587267500001054
烷(55ml)合并得到黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌5分钟。然后将反应物在70℃加热1小时。然后将反应加热至100℃并搅拌3小时。允许反应冷却至室温同时搅拌过夜。将粗制反应混合物浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为淡黄色固体(5.89g，76％)。MS：m/z＝372.0和374.0[M+H]+。
b)8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001052
在150ml圆底烧瓶中，将羟胺盐酸盐(5.5g，79.1mmol)和二异丙基乙胺(6.14g，8.29ml，47.5mmol)与甲醇(40ml)和乙醇(40ml)合并得到白色悬浮液。加入N-[[3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(5.89g，15.8mmol)并将反应物在室温搅拌1.5小时。然后将反应物加热至50℃并搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中并用二氯甲烷(3x 250ml)萃取。层析(硅胶，210g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至50∶50)得到标题化合物，为白色固体(3.27g，74％)。MS：m/z＝281.0和283.0[M+H]+。
c)5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001053
在50ml圆底烧瓶中，将8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.00g，3.56mmol)、(2，3，4-三氟苯基)硼酸(626mg，3.56mmol)和碳酸铯(2.32g，7.12mmol)与二
Figure BDA0001587267500001063
烷(30ml)合并得到橙色悬浮液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(260mg，356μmol)并将反应混合物在80℃加热15小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(629mg，53％)。MS：m/z＝333.1[M+H]+。
d)2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500001061
在100ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(291mg，335μl，2.82mmol)和溴化铜(II)(629mg，2.82mmol)与乙腈(50ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃并加入5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(624mg，1.88mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入25ml水中，用盐酸(2N)酸化并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10：90至50：50)得到标题化合物，为浅褐色固体(676mg，91％)。MS：m/z＝396.0和398.0[M+H]+。
e)(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001062
向20ml微波小瓶中，将(8-内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(383mg，1.69mmol)、xantphos(157mg，271μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(140mg，135μmol)和叔丁醇钠(341mg，3.55mmol)与二
Figure BDA0001587267500001064
烷(15ml)合并得到褐色悬浮液。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至70∶30)得到标题化合物，为浅褐色固体(765mg，85％)。MS：m/z＝540.3[M-H]-。
f)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯 基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001071
将(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(758mg，1.4mmol)和Pd/C(41.4mg，389μmol)在乙醇(20ml)中的悬浮液在80℃和80巴在氢气氛下氢化18小时。MS和LCMS显示仅SM而没有BOC。将粗制反应混合物浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为浅褐色固体(618mg，定量)。MS：m/z＝442.2[M+H]+。
g)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基-8-(2，3，4-三氟苯 基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001072
将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(486mg，1.1mmol)和Pd/C(117mg，1.1mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液在80℃和80巴在氢气氛下氢化18小时。将催化剂滤除并将反应在100℃利用200mg Pd/C(200mg)重复。将催化剂滤除并用乙醇洗涤。层析(Si-胺，40g，乙酸乙酯/甲醇＝100∶0至80∶20)。将级分浓缩并在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(240mg，44％)。MS：m/z＝446.2[M+H]+。
h)(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
Figure BDA0001587267500001081
在25ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(236mg，530μmol)和碳酸氢钠(49mg，583μmol)与乙醇(9ml)合并得到浅褐色悬浮液。加入溴化氰(61.7mg，583μmol)并在室温继续搅拌3小时。将反应混合物通过烧结玻璃过滤并在真空中浓缩得到标题化合物，为灰白色固体(249mg，定量)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。MS：m/z＝471.2[M+H]+。
i)N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001083
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)- 5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001082
在25ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(249mg，529μmol)与乙醇(12ml)合并得到淡黄色溶液。加入(E)-N＇-羟基乙脒(39.2mg，529μmol)，接着加入在乙醇(2ml)中的氯化锌(86.6mg，635μmol，在HV下并加热干燥)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入盐酸(132μl，1.59mmol)。将反应混合物在60℃加热5小时。将反应混合物在真空中浓缩，倒入20ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷(5x 50ml)萃取。层析(Si-胺，80g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为灰白色胶状物(121mg，43％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。
实施例29b
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001093
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001091
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001094
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例29a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝20∶80)上层析得到标题化合物，为白色固体(19.3mg，17％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。
实施例29c
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001095
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001092
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001096
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例29a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝20∶80)上层析得到标题化合物，为白色固体(17.1mg，15％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。
实施例30
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001097
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001104
a)(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基) 氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001101
在25ml微波小瓶中，向(8-内)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(240mg，1.06mmol)在二
Figure BDA0001587267500001103
烷(8ml)中的溶液中加入2-溴-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(382mg，1.06mmol)。加入叔丁醇钠(306mg，3.18mmol)、xantphos(98.2mg，170μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(87.8mg，84.8μmol)。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，70g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至50∶30)得到标题化合物，为黄色固体(374mg，70％)。MS：m/z＝506.3[M+H]+。
b)(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001102
将(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(371mg，734μmol)溶解于甲醇(6ml)和四氢呋喃(3ml)得到黄色溶液。加入镁(143mg，5.87mmol)和碘(3.73mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。加入镁(70mg)和碘(3.73mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时。加入碘(3.73mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。加入镁(30mg)和碘(3.73mg，14.7μmol)。将反应混合物在80℃搅拌20小时。将灰色悬浮液用硅藻土过滤。层析(硅胶，100g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)得到标题化合物，为黄色固体(177mg，47％)。MS：m/z＝510.4[M+H]+。
c)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5， 6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001111
(8-内)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(17mg，33.4μmol)溶解于二氯甲烷(0.3ml)中。加入三氟乙酸(38mg，25.7μl，334μmol)。将反应混合物搅拌15小时，然后在真空中浓缩得到标题化合物，为无色油状物(17mg，17％)，MS：m/z＝410.3[M+H]+。将粗制产物在未经纯化下用于下一步骤。
d)8-(2，氟-4，(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001114
二唑-2-基)-3- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001112
将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(13mg，31.8μmol)溶解于乙醇(0.7ml)中。加入三乙胺(16.1mg，22.1μl，159μmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001113
二唑(6.21mg，38.1μmol)。将反应混合物在密封试管中在130℃搅拌5小时。层析(Si-胺，80g，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0至40∶60)得到标题化合物，为白色固体(11mg，71％)。MS：m/z＝492.4[M+H]+。
实施例31a
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001124
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(非对映体A)
Figure BDA0001587267500001121
a)5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001122
将5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(2.03g，6.11mmol)、盐酸(6.11ml，6.11mmol)和Pd/C(181mg，1.7mmol)在乙醇(30ml)中的悬浮液在80℃和80巴在氢气氛下氢化18小时。将催化剂滤除并将反应在相同条件下利用Pd/C(500mg)重复。将催化剂滤除。将反应混合物倒入25ml饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为浅褐色固体(1.02g，50％)。MS：m/z＝337.1[M+H]+。
b)2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500001123
在60℃向亚硝酸叔丁酯(469mg，541μl，4.55mmol)和溴化铜(II)(1.02g，4.55mmol)在乙腈(100ml)中的黑色溶液中分份加入5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.02g，3.03mmol)。在加入之后将反应混合物在75℃加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩，用盐酸(1M，20ml)稀释并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。层析(硅胶，10g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至80∶20)得到标题化合物，为淡黄色蜡状固体(900mg，74％)。MS：m/z＝400.1和398.1[M-H]-。
c)(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001131
向(8-内)-8-叔丁基-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(100mg，442μmol)在二
Figure BDA0001587267500001133
烷(5ml)中的溶液中加入2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(177mg，442μmol)。加入二溴-二-(三叔丁基)-膦-钯(34.3mg，44.2μmol)和叔丁醇钠(87.1mg，906μmol)。将反应混合物在150℃在微波中加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为淡黄色胶状物(51mg，21％)。MS：m/z＝546.2[M+H]+。
d)N-[8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001135
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]- 5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(非 对映体A)
Figure BDA0001587267500001132
在25ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(51mg，93.5μmol)与二氯甲烷(5ml)合并得到淡黄色溶液。加入三氟乙酸(107mg，72μl，935μmol)并继续搅拌1小时。将粗制反应混合物倒入5ml水中，用氢氧化钠水溶液(4N)碱化并用二氯甲烷(4x20ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将剩余物放入乙醇(5ml)中并加入2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001143
二唑(15.2mg，93.5μmol)和三乙胺(37.8mg，52.1μl，374μmol)。将反应混合物加热至130℃并搅拌过夜。层析(Si-胺，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，一种单一非对映体(峰A)，，为灰白色固体(9mg，18％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。
实施例31b
N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001144
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(非对映体B)
Figure BDA0001587267500001141
实施例31a中的层析(Si-胺，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)也得到标题化合物，一种单一非对映体(峰B)，，为灰白色固体(9mg，18％)。MS∶m/z＝528.3[M+H]+。
实施例31c
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001145
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001142
a)N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001146
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)- 5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001151
在密封试管中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(206mg，463μmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001153
二唑(75.4mg，463μmol)和三乙胺(187mg，258μl，1.85mmol)与乙醇(20ml)合并得到褐色溶液。将反应混合物加热至130℃并搅拌过夜。层析(Si-胺，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(198mg，81％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。
b)(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001154
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8- 基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 胺
Figure BDA0001587267500001152
将外消旋N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001155
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例31c-a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝20∶80)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(51mg，27％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。
实施例31d
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001156
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001161
将外消旋N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001164
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例31c-a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝20∶80)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(55mg，29％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。
实施例32a
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001165
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001162
a)5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001163
在100ml圆底烧瓶中，将8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.00g，3.56mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(676mg，3.56mmol)和碳酸铯(2.32g，7.12mmol)与二
Figure BDA0001587267500001166
烷(30ml)和水(3ml)合并得到浅褐色溶液。在氩气下加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(260mg，356μmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。再次加入(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(676mg，3.56mmol)并继续搅拌1小时。层析(硅胶，1kg，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至80∶20)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.18g，99％)。MS：m/z＝347.2[M+H]+。
b)2-溴-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500001171
在25ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(1.17g，5.25mmol)和亚硝酸叔丁酯(541mg，623μl，5.25mmol)与乙腈(15ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1275g，3.5mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至50∶50)得到标题化合物，为浅褐色粘性油状物(1.30g，90％)。MS：m/z＝410.1和412.1[M+H]+。
c)(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001172
在微波小瓶中，将(8-内)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(712mg，3.15mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.29g，3.15mmol)、xantphos(291mg，503μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(260mg，252μmol)和叔丁醇钠(635mg，6.61mmol)与二
Figure BDA0001587267500001173
烷(25ml)合并得到褐色悬浮液。将小瓶在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至70∶30)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.01g，58％)。MS：m/z＝554.6[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基) 苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001181
将(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.01g，1.82mmol)，Pd-C(193mg，1.82mmol)和盐酸水溶液(1N，1.82ml，1.82mmol)的脱气悬浮液在100℃和80巴在氢气氛下氢化18小时。向反应混合物中再次加入Pd-C(423mg，3.98mmol)并在100℃和80巴下继续氢化20小时。将催化剂滤除并将母液在真空中浓缩。将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液(1N，25ml)中并用二氯甲烷(4x 100ml)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为灰白色固体(759mg，91％)。MS：m/z＝458.5[M-H]-。
e)N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001183
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]- 5-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001182
在密封试管中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(530mg，1.15mmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001184
二唑(188mg，1.15mmol)和三乙胺(467mg，643μl，4.61mmol)与乙醇(25ml)合并得到褐色溶液。将反应混合物在130℃加热过夜。层析(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至50∶50)得到标题化合物(非对映体1)，为淡黄色固体(111mg，18％)，MS：m/z＝542.4[M+H]+。(另外，分离出少量的第二非对映体，15mg，3％，MS：m/z＝542.2[M+H]+)。
实施例32b
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001193
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001191
将外消旋N-(((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001194
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例32a)在Chiralpak AD(庚烷/乙醇＝60∶40)上层析得到标题化合物，为白色固体(36.5mg，35％)。MS：m/z＝542.5[M+H]+。
实施例32c
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001196
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001192
将外消旋N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001195
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例32a)在Chiralpak AD(庚烷/乙醇＝60∶40)上层析得到标题化合物，为浅褐色油状物(27.8mg，27％)。MS：m/z＝542.5[M+H]+。
实施例33
(-)-8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001204
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001201
a)2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊酸乙酯
Figure BDA0001587267500001202
在150ml圆底烧瓶中，将2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(CAS144632-97-3，5.30g，17.7mmol)与二甲基甲酰胺(45ml)合并得到无色溶液。将反应混合物冷却至0℃并将氢化钠(770mg，17.7mmol)以小部分加入。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌20分钟。然后在室温逐滴加入在二甲基甲酰胺(45ml)中的2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.94g，2.99ml，17.7mmol)并继续搅拌3小时。将反应混合物倒入50ml饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为淡黄色液体(8.31g，定量)。MS：m/z＝443.2[M+H]+。
b)2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊酰肼
Figure BDA0001587267500001203
在150ml圆底烧瓶中，将2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊酸乙酯(8.2g，18.5mmol)和水合肼(12.1g，11.9ml，371mmol)与甲醇(50ml)合并得到淡黄色溶液。将混合物加热至80℃过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入水(25ml)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为淡黄色粘性油状物(7.53g，95％)。MS：m/z＝429.2[M+H]+。
c)5-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1H-1， 2，4-三唑-3-胺
Figure BDA0001587267500001211
在微波管中将2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊酰肼(2.00g，4.67mmol)、甲脒硫代酸甲酯半硫酸盐(650mg，2.33mmol)和三乙胺(1.42g，1.95ml，14mmol)在2-丙醇(12ml)中合并。在油浴中将混合物在130℃搅拌16小时。将反应混合物倒入100ml水中并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩并通过层析(硅胶，40g，二氯甲烷/甲醇＝100∶0至90∶10)。获得标题化合物，为黄色粘性油状物(1.91g，90％)。MS：m/z＝453.1[M+H]+。
d)4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(3-溴-1H-1，2，4-三唑-5-基)丁烷-1-醇
Figure BDA0001587267500001212
在250ml圆底烧瓶中，将亚硝酸叔丁酯(380mg，438μl，3.32mmol)和溴化铜(II)(741mg，3.32mmol)与乙腈(100ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入在乙腈(5ml)中的5-(1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(1.00g，2.21mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。加入盐酸水溶液(2N，5ml)并继续搅拌30分钟。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入盐酸水溶液(1N，15ml)中并用乙酸乙酯萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至100∶0)得到标题化合物，为黄色粘性油状物(451mg，47％)。MS：m/z＝432.0和433.9[M+H]+。
e)8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500001221
在25ml圆底烧瓶中，将4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(3-溴-1H-1，2，4-三唑-5-基)丁烷-1-醇(440mg，1.02mmol)与四氢呋喃(15ml)合并得到淡黄色溶液。加入2-(三甲基亚正膦基)乙腈(0.5M，在四氢呋喃中，2.44ml，1.22mmol)并在室温继续搅拌过夜。再次加入2-(三甲基亚正膦基)乙腈(0.5M，在四氢呋喃中，2.44ml，1.22mmol)并将反应混合物在60℃加热5小时。将反应混合物倒入水(20ml)中并用乙酸乙酯萃取。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至50∶50)得到标题化合物，为灰白色固体(74mg，18％)。MS：m/z＝414.9+415.9[M+H]+。
f)(8-内)-8-((8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5- a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001222
在微波小瓶中在氩气下，将(8-内)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(40.2mg，177μmol)、8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(70mg，169μmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos，19.2mg，27μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(14mg，13.5μmol)和叔丁醇钠(34.1mg，355μmol)在二
Figure BDA0001587267500001223
烷(4ml)中合并得到褐色悬浮液。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热75分钟。层析(硅胶-NH2，12g，乙酸乙酯/庚烷＝0∶100至50∶50)得到标题化合物，为浅褐色固体(55mg，58％)。MS：m/z＝560.4[M+H]+。
g)8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001239
二唑-2-基)-3- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001231
在25ml圆底烧瓶中，(8-内)-8-((8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(55mg，98.3μmol)与二氯甲烷(5ml)合并得到无色溶液。加入三氟乙酸(112mg，75.7μl，983μmol)并继续搅拌3小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩并放入乙醇(5ml)中。加入2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001233
二唑(17.6mg，108μmol)和三乙胺(49.7mg，68.5μl，491μmol)并将混合物在130℃在封闭微波小瓶中搅拌过周末。层析(硅胶-NH2，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(38mg，71％)。MS：m/z＝542.2[M+H]+。
(-)-8-(3，5-二(三氟甲基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001237
二唑-2-基)-3-氮杂 二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001232
将外消旋8-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001234
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例33g)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝60∶40)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(8.0mg，24％)。MS：m/z＝540.3[M+H]+。(另外，分离出相应的(+)-对映体，8mg，24％，MS：m/z＝540.3[M+H]+)。
实施例34a
N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001235
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001241
a)5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001242
在100ml圆底烧瓶中，将8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(2.00g，7.12mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.35g，7.12mmol)和碳酸铯(4.64g，14.2mmol)与二
Figure BDA0001587267500001244
烷(40ml)和水(4ml)合并得到浅褐色溶液。在氩气下加入1，1＇-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(521mg，712μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至50∶50)得到标题化合物，为灰白色固体(2.4g，97％)。MS：m/z＝347.0[M+H]+。
b)2-溴-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500001243
在100ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(2.32g，10.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.07g，1.24ml，10.4mmol)与乙腈(30ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(2.40g，6.93mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至50∶50)得到标题化合物，为浅褐色油状物(2.48g，87％)。MS：m/z＝410.0和412.0[M+H]+。
c)(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001251
在微波小瓶中，将(8-内)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.35g，5.97mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(2.45g，5.97mmol)、xantphos(553mg，956μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(495mg，478μmol)和叔丁醇钠(1.21g，12.5mmol)与二
Figure BDA0001587267500001253
烷(47ml)合并得到褐色悬浮液。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至70∶30)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.85g，56％)。MS：m/z＝554.3[M-H]-。
e)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基) 苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001252
在100ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.80g，3.24mmol)与二氯甲烷(30ml)合并得到浅褐色溶液。加入三氟乙酸(3.69g，2.5ml，32.4mmol)并在室温继续搅拌3小时。将反应混合物倒入水(20ml)中，用氢氧化钠水溶液(4N)碱化并用二氯甲烷萃取。层析(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为淡黄色固体(1.23g，83％)。MS：m/z＝456.2[M+H]+。
f)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基) 苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001261
将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.23g，2.7mmol)、Pd-C(287mg，2.7mmol)盐酸(1N，2.7ml，2.7mmol)的脱气悬浮液在60℃和80巴在氢气氛下氢化过周末。将催化剂通过玻璃纤维纸滤除并将有机相在真空中浓缩。将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液(4M，25ml)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为灰白色固体(1.19g，86％)。MS：m/z＝460.2[M+H]+。
g)N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001265
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)- 5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001262
向微波小瓶中加入在乙醇(7ml)中的N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(120mg，261μmol)、三乙胺(132mg，182μl，1.31mmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001263
二唑(46.8mg，287μmol)。将小瓶盖上盖并在油浴中在130℃加热3小时。层析(硅胶-NH2，4g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(130mg，92％)。MS：m/z＝542.3[M+H]+。
实施例34b
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001264
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001271
将外消旋N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001274
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例34a，130mg，240μmol)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝70∶30)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(48mg，37％)。MS：m/z＝542.2[M+H]+。
实施例34c
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001275
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001272
将外消旋N-((8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA0001587267500001276
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例34a，130mg，240μmol)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝70∶30)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(31mg，24％)。MS：m/z＝542.2[M+H]+。
实施例35a
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001277
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001273
a)5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001281
在25ml圆底烧瓶中，将8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(400mg，1.42mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(270mg，1.42mmol)和碳酸铯(927mg，2.85mmol)与二
Figure BDA0001587267500001283
烷(10ml)和水(1ml)合并得到浅褐色溶液。在氩气下加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(104mg，142μmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。再次加入(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(270mg，1.42mmol)并继续搅拌过夜。再次加入(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(270mg，1.42mmol)并继续搅拌另外的3小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至50∶50)得到标题化合物，为浅褐色油状物(286mg，55％)。MS：m/z＝347.2[M+H]+。
b)2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500001282
在25ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(277mg，1.24mmol)和亚硝酸叔丁酯(128mg，147μl，1.24mmol)与乙腈(5ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃，然后加入5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(286mg，826μmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝20∶80至50∶50)得到标题化合物，为固体(399mg，定量，纯度85％)。MS：m/z＝410.1和412.1[M+H]+。
c)(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001587267500001291
向微波小瓶中，将(8-内)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(220mg，973μmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(399mg，973μmol)、xantphos(90.1mg，156μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(80.6mg，77.8μmol)和叔丁醇钠(196mg，2.04mmol)与二
Figure BDA0001587267500001294
烷(8ml)合并得到褐色悬浮液。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，20g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至70∶30)得到标题化合物，为褐色固体(339mg，63％)。MS：m/z＝556.5[M+H]+。
d)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基) 苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001292
在25ml圆底烧瓶中，将(8-内)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，540μmol)与二氯甲烷(10ml)合并得到淡黄色溶液。加入三氟乙酸(1.48g，1ml，13mmol)并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物倒入水(5ml)中，用氢氧化钠水溶液(4N)碱化并用二氯甲烷萃取。层析(硅胶-NH2，12g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为淡黄色固体(129mg，53％)。MS：m/z＝456.2[M+H]+。
e)N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基) 苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001293
将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(100mg，220μmol)、Pd-C(23.4mg，220μmol)和盐酸(1N，220μl，220μmol)的脱气悬浮液在60℃和80巴在氢气氛下氢化18小时。然后再次加入Pd-C(51.4mg，483μmol)并在80℃和80巴继续氢化20小时。将催化剂通过玻璃纤维纸滤除并将有机相在真空中浓缩。将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液(4M，2ml)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为灰白色固体(93mg，92％)。MS：m/z＝460.2[M+H]+。
f)N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2
Figure BDA0001587267500001303
.1]辛烷-8-基)- 5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001301
在25ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(100mg，218μmol)和碳酸氢钠(20.1mg，239μmol)与乙醇(5ml)合并得到灰白色悬浮液。加入溴化氰(25.4mg，239μmol)并将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物通过烧结玻璃过滤，在真空中干燥并放入乙醇(5ml)中。加入(E)-N＇-羟基乙脒(19.3mg，261μmol)，接着加入氯化锌(35.6mg，261μmol)并在室温继续搅拌过夜。加入盐酸水溶液(37％，54.4μl，653μmol)并将反应混合物在60℃加热15小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)中并用二氯甲烷萃取。层析(硅胶-NH2，12g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(67mg，57％)。MS：m/z＝542.4[M+H]+。
实施例35b
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001302
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001311
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001313
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例35a，62mg，114μmol)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝80∶20)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(20mg，32％)。MS：m/z＝542.3[M+H]+。
实施例35c
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001314
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001312
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001315
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例35a，62mg，114μmol)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝80∶20)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(20mg，32％)。MS：m/z＝542.2[M+H]+。
实施例36a
N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001316
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001321
在25ml圆底烧瓶中，将N-((8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(200mg，435μmol)和碳酸氢钠(40.2mg，479μmol)与乙醇(10ml)合并得到灰白色悬浮液。加入溴化氰(50.7mg，479μmol)并在室温继续搅拌4小时。将反应混合物通过烧结玻璃过滤，在真空中干燥并放入乙醇(10ml)。加入(E)-N＇-羟基乙脒(38.7mg，522μmol)，接着加入氯化锌(71.2mg，522μmol)并在室温继续搅拌过夜。加入盐酸水溶液(37％，109μl，1.31mmol)并将反应混合物在60℃加热5小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)中并用二氯甲烷萃取。层析(硅胶-NH2，12g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(153mg，65％)。MS：m/z＝542.4[M+H]+。
实施例36b
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001323
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001322
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001324
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例36a，147mg，271μmol)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝80∶20)上的层析得到标题化合物，为灰白色固体(61mg，42％)。MS：m/z＝542.4[M+H]+。
实施例36c
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001334
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001331
将外消旋N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001335
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例36a，147mg，271μmol)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝80∶20)上的层析得到标题化合物，为灰白色固体(48mg，33％)。MS：m/z＝542.4[M+H]+。
实施例37
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001336
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001332
a)6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001333
在250ml圆底烧瓶中，将8-溴-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(CAS1257705-46-6，2.05g，7.29mmol)、(2，3，4-三氟苯基)硼酸(1.28g，7.29mmol)和碳酸铯(4.75g，14.6mmol)与二
Figure BDA0001587267500001343
烷(150ml)和水(15ml)合并得到浅褐色悬浮液。加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(534mg，729μmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.98g，74％)。MS：m/z＝333.0[M+H]+。
b)2-溴-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0001587267500001341
在100ml圆底烧瓶中，将溴化铜(II)(1.8g，8.05mmol)和亚硝酸叔丁酯(830mg，957μl，8.05mmol)与乙腈(200ml)合并得到黑色溶液。将反应混合物加热至60℃并分份加入6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a1吡啶-2-胺(1.98g，5.36mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。层析(硅胶，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至50∶50)得到标题化合物，为灰白色固体(1.71g，81％)。MS：m/z＝395.9和397.9[M+H]+。
c)(内)-叔丁基-8-((6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[15-a] 吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
Figure BDA0001587267500001342
在微波小瓶中，将(内)-叔丁基-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(868mg，3.84mmol)、2-溴-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.52g，3.84mmol)、xantphos(355mg，614μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(318mg，307μmol)和叔丁醇钠(774mg，8.06mmol)与二
Figure BDA0001587267500001353
烷(30ml)合并得到褐色悬浮液。将小瓶盖上盖并在微波中在145℃加热30分钟。层析(硅胶，12g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(729mg，35％)。MS：m/z＝540.2[M-H]-。
d)(内)-叔丁基-8-((6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2， 4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
Figure BDA0001587267500001351
在250ml圆底烧瓶中，将(内)-叔丁基-8-((6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(520mg，960μm0l)、镁(187mg，7.68mmol)和碘(2.44mg，9.6μmol)与甲醇(90ml)和四氢呋喃(45ml)合并得到褐色悬浮液。将反应混合物在60℃加热过夜。再次加入碘(2.44mg，9.6μmol)并在60℃继续搅拌1小时。层析(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至50∶50)得到标题化合物，为淡黄色固体(338mg，65％)。MS：m/z＝546.3[M+H]+。
e)N-((内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯 基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001352
在50ml圆底烧瓶中，将(内)-叔丁基-8-((6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(335mg，614μmol)与二氯甲烷(23ml)合并得到淡黄色溶液。加入三氟乙酸(1.40g，946μl，12.3mmol)并在室温继续搅拌3小时。将反应混合物倒入水(5ml)中，用氢氧化钠水溶液(4N)碱化并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在真空中干燥得到标题化合物，为浅褐色固体(200mg，74％)。MS：m/z＝446.2[M+H]+。
f)N-((内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001363
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6- (三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001361
在25ml圆底烧瓶中，将N-((内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(200mg，449μmol)和碳酸氢钠(41.5mg，494μmol)与乙醇(10ml)合并得到灰白色悬浮液。加入溴化氰(52.3mg，494μmol)并将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物通过烧结玻璃过滤，在真空中干燥并放入乙醇(10ml)。加入(E)-N＇-羟基乙脒(39.9mg，539μmol)，接着加入氯化锌(73.4mg，539μmol)并在室温继续搅拌过夜。加入盐酸水溶液(37％，112μl，1.35mmol)并将反应混合物在60℃加热15小时。将粗制反应混合物在真空中浓缩，倒入碳酸氢钠水溶液(25ml)中并用二氯甲烷萃取。层析(硅胶-NH2，12g，乙酸乙酯/庚烷＝30∶70至100∶0)得到标题化合物，为灰白色固体(115mg，49％)。MS：m/z＝528.2[M+H]+。
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001364
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8- 基)-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 胺
Figure BDA0001587267500001362
将N-((内)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BDA0001587267500001373
二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的非对映体混合物(实施例37f，109mg，207μmol)在Reprosil Chiral NR(庚烷/乙醇＝70∶30)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(19mg，17％)。MS：m/z＝528.3[M+H]+。[另外，获得标题化合物的(+)-对映体(24mg，22％，MS：m/z＝528.3[M+H]+)以及第二非对映体的(-)-对映体(10mg，9％，MS：m/z＝528.3[M+H]+)和(+)-对映体(12mg，11％，MS：m/z＝528.3[M+H]+)，为灰白色固体]。
实施例38
(-)-N-((内)-3-(3-甲基异
Figure BDA0001587267500001374
唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001371
a)N-((内)-3-(3-甲基异
Figure BDA0001587267500001375
唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲 基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001372
在25ml三颈烧瓶中，将N-((内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例29g，1.00g，2.25mmol)、碘化铜(I)(42.8mg，225μmol)、磷酸三钾(953mg，4.49mmol)和N，N-二乙基水杨酰胺(130mg，674μmol)与二甲基甲酰胺(20ml)合并得到浅绿色溶液。将反应混合物冷却至-20℃，加入5-碘-3-甲基异
Figure BDA0001587267500001382
唑(563mg，2.69mmol)并将混合物在-20℃搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。层析(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝10∶90至100∶0)得到标题化合物(81mg，7％)，为淡黄色油状物。MS：m/z＝527.5[M+H]+。
b)(-)-N-((内)-3-(3-甲基异
Figure BDA0001587267500001384
唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三 氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0001587267500001381
将外消旋N-((内)-3-(3-甲基异
Figure BDA0001587267500001383
唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例38a)在Reprosil Chiral NR(乙醇/庚烷＝20∶80)上层析得到标题化合物，为灰白色固体(20mg，26％)。MS：m/z＝527.6[M+H]+。另外，获得标题化合物的(+)-对映体(20mg，26％，MS：m/z＝527.6[M+H]+)，为灰白色固体。

Claims (12)

1.一种下式的化合物
Figure FDA0003243334190000011
其中
杂芳基是含有1至3个选自O、S或N的杂原子的五元杂芳基，所述杂芳基是
Figure FDA0003243334190000012
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的S-低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，
或者两个相邻碳原子可以在苯环上形成另外的含有–O-CH2-O-的环；
n是1至5；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
并且其中，
低级烷基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，
低级烷氧基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其经由O原子键合，
被卤素取代的S-低级烷基是指被卤素取代的低级烷基，其经由硫原子连接，
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
2.根据权利要求1的化合物，其为式Ia的化合物，
Figure FDA0003243334190000021
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，
R1”’是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基，
或者两个相邻碳原子可以在苯环上形成另外的含有–O-CH2-O-的环；
R1””是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
并且其中，
低级烷基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，
低级烷氧基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其经由O原子键合，
被卤素取代的S-低级烷基是指被卤素取代的低级烷基，其经由硫原子连接，
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
3.根据权利要求2的化合物，其为式Ia的化合物，所述化合物是
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[4-(三氟甲硫基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，或
(+)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
4.根据权利要求1的化合物，其为式Ib的化合物
Figure FDA0003243334190000061
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，
R1”’是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基，
或者两个相邻碳原子可以在苯环上形成另外的含有–O-CH2-O-的环；
R1””是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
并且其中，
低级烷基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，
低级烷氧基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其经由O原子键合，
被卤素取代的S-低级烷基是指被卤素取代的低级烷基，其经由硫原子连接，
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
5.根据权利要求4的化合物，其为式Ib的化合物，所述化合物是
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，或
(-)-N-((8-内)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
6.根据权利要求1的化合物，其为式Ic的化合物，
Figure FDA0003243334190000091
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，
R1”’是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基，
或者两个相邻碳原子可以在苯环上形成另外的含有–O-CH2-O-的环；
R1””是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
并且其中，
低级烷基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，
低级烷氧基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其经由O原子键合，
被卤素取代的S-低级烷基是指被卤素取代的低级烷基，其经由硫原子连接，
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
7.根据权利要求6的化合物，其为式Ic的化合物，所述化合物是
8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(-)-8-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(+)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，或
(-)-N-((8-内)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
8.根据权利要求1的化合物，其为式Id的化合物，
Figure FDA0003243334190000111
其中
R1’是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R1”是氢、卤素、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基，
R1”’是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的S-低级烷基，
或者两个相邻碳原子可以在苯环上形成另外的含有–O-CH2-O-的环；
R1””是氢或卤素；
R2是氢或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢或被卤素取代的低级烷基；
并且其中，
低级烷基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，
低级烷氧基是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其经由O原子键合，
被卤素取代的S-低级烷基是指被卤素取代的低级烷基，其经由硫原子连接，
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
9.根据权利要求8的化合物，其为式Id的化合物，所述化合物是
(-)-N-((内)-3-(3-甲基异噁唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
10.一种用于制备如权利要求1所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将下式的化合物
Figure FDA0003243334190000121
通过催化加氢或在碘存在下在甲醇中利用镁而还原，得到下式I的化合物
Figure FDA0003243334190000122
其中R1、R2、R3、n和杂芳基具有如权利要求1所述的含义，并且
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)使下式的化合物
Figure FDA0003243334190000131
与下式的化合物
Figure FDA0003243334190000132
反应得到下式I的化合物
Figure FDA0003243334190000133
其中R1、R2、R3、n和杂芳基具有如权利要求1所述的含义，或者
c)使下式的化合物
Figure FDA0003243334190000134
与下式的化合物
Figure FDA0003243334190000135
反应得到下式I的化合物
Figure FDA0003243334190000141
其中R1、R2、R3、n和杂芳基具有如权利要求1所述的含义，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1-9中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
12.权利要求1-9中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
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