WO2024114787A1 - 酰胺或脲类化合物 - Google Patents

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WO2024114787A1
WO2024114787A1 PCT/CN2023/135823 CN2023135823W WO2024114787A1 WO 2024114787 A1 WO2024114787 A1 WO 2024114787A1 CN 2023135823 W CN2023135823 W CN 2023135823W WO 2024114787 A1 WO2024114787 A1 WO 2024114787A1
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alkyl
compound
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haloalkyl
cis
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陈洁
刘志强
魏林
朱欣颖
吴雨航
谢德伟
韩宇
潘伟
吴强
陈斌
王绍晖
张佩宇
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深圳众格生物科技有限公司
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to an amide or urea compound.
  • CIN defined as chromosomal instability, is caused by errors in chromosome segregation during mitosis.
  • CIN is one of the important features of recurrent, metastatic advanced malignancies, occurring in approximately 90% of solid tumors and affecting approximately 25% of the genomes of solid tumor cells.
  • the causes of CIN are diverse, including mitotic errors, replication stress, homologous recombination repair, and break-fusion-bridge cycles.
  • CIN is closely associated with cell transformation, tumor progression and recurrence, chemotherapy resistance, and poor prognosis.
  • Kinesins are molecular motors that play an important role in cell division and intracellular vesicle and organelle transport. Mitotic kinesins play a role in multiple aspects of spindle assembly, chromosome segregation, centrosome separation and dynamics. Based on sequence homology within the "motor domain", human kinesins are classified into 14 subfamilies. KIF18A belongs to the kinesin-8 family of kinesins and is a protein specifically expressed in the G2/M phase of mitosis. It plays a key role in maintaining the integrity of the bipolar spindle during cell division, thereby regulating chromosome positioning in this process.
  • KIF18A can rely on the energy released by hydrolyzing ATP in the cell to move toward the positive pole using microtubules as tracks. At the same time, it is located at the positive end of the microtubule, which can regulate the dynamic instability of the microtubule and exert an activity similar to that of microtubule depolymerase. During mitosis, KIF18A can regulate the dynamics of spindle microtubules and chromosome amplitude, and plays a key role in the timely completion of chromosome alignment during mitosis, maintaining genome stability and successfully completing mitosis.
  • KIF18A is an important factor affecting the proliferation of CIN tumor cells.
  • tumor cells with CIN characteristics show mitotic fragility associated with spindle assembly checkpoint (SAC) activation, multipolar spindle formation, and apoptosis induction, which in turn leads to mitotic arrest, cell cycle arrest, and apoptosis.
  • SAC spindle assembly checkpoint
  • KIF18A is an essential gene for abnormal somatic cell division, but CIN tumor cells are highly sensitive to KIF18A knockout. Therefore, small molecule inhibitors of KIF18A can selectively target tumor cells with CIN characteristics. Compared with other drugs targeting mitotic mechanisms, KIF18A inhibition will not affect the proliferation of normal cells.
  • the object of the present invention is to provide an amide or urea compound having KIF18A inhibitory activity.
  • the present invention also provides the use of these compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation and manufacture of pharmaceutical compositions or drugs for therapeutic, preventive, acute or chronic treatment of KIF18A-mediated diseases and disorders (including but not limited to cancer). Therefore, the compounds of the present invention can be used to manufacture anticancer drugs.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of formula I, and an intermediate useful in such a method.
  • the present application provides a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, diastereomers, racemates, cis-trans isomers, isotope-labeled compounds (preferably deuterated compounds), nitrogen oxides, solvates, hydrates, crystal forms, esters, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs,
  • A is a monocyclic aryl, a monocyclic heteroaryl, a bicyclic aryl, a bicyclic heteroaryl or a fused heterocyclic group, optionally, the monocyclic aryl, the monocyclic heteroaryl, the bicyclic aryl, the bicyclic heteroaryl or the fused heterocyclic group is optionally substituted with one or more R z ;
  • L is selected from -NR 3 -CO- or -NR 3 CONR 3 -, each R 3 is independently H, deuterium, C1-C6 alkylene or C1-C6 haloalkylene;
  • Rx is selected from -OR4 or -NR5R6 , wherein R4 is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl or 3-8 membered heterocyclic group, wherein the 3-8 membered heterocyclic group contains at least one heteroatom selected from O , S and N; R5 is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl or 3-8 membered heterocyclic group.
  • R is selected from H or C1-C6 alkyl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclic group; the 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl, 3-8 membered heterocyclic group and 4-8 membered heterocyclic group contain 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N and are optionally substituted by one or more R ;
  • R 1 is -CN or -ZR 12 , wherein Z is a direct bond, -C1-C6 alkylene-, -C1-C6 alkylene-O-, -O-, -S-, -S( ⁇ O)-, -SO 2 -, -NR 11 -, -NR 11 SO 2 -, -SO 2 NR 11 -, -NR 11 -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -C1-C6 alkylene-SO 2 -, -C1-C6 alkylene-SO 2 R 11 -, -(C ⁇ O)-, -(C ⁇ O)NR 11 -, -C ⁇ N(OH)-, or -NR 11 (C ⁇ O)-; or -ZR 12 is -N ⁇ S( ⁇ O)-(R 12 ) 2 , wherein both R 12 pairs can combine with their respective sulfur atoms to form a saturated or
  • X7 is N or CR7 ;
  • X8 is N or CR8 ;
  • X9 is N or CR9 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -OR 8a , -OR 8b or -NR a Ra ; when R 7 and R 8 are present at the same time, R 7 and R 8 can be combined with the atoms to which they are respectively connected to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S; when R x and R 9 are present at the same time, R x and R 9 can be combined with the atoms to which they are respectively connected to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S;
  • R 11 is H, R 11a or R 11b ;
  • R 12 is H, R 12a or R 12b ;
  • R 8a , R 11a and R 12a are independently selected from the group consisting of a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring or a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, which is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl, CN, -C( ⁇ O)R b , -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)NR a R a , -C( ⁇ NR a )NR a R a , -OC( ⁇ O)R b , -OC( ⁇ O)NR a
  • R 8b , R 11b and R 12b are independently selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 groups selected from F, Cl, Br, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl or CN;
  • Each Ra is independently H or Rb ;
  • each R b is independently C1-C6 alkyl, phenyl or benzyl, wherein the C1-C6 alkyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -OC( ⁇ O)C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); and the phenyl or benzyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -OC( ⁇ O)C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)
  • Each R z1 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl;
  • Each R z2 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • Q is O or CR Q1 R Q2 ;
  • R Q1 and R Q2 are independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl.
  • the present application provides a compound of formula (I) or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), nitrogen oxide, solvate, hydrate, crystal form, ester, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:
  • A is a monocyclic aryl, a monocyclic heteroaryl, a bicyclic aryl, a bicyclic heteroaryl or a fused heterocyclic group, optionally, the monocyclic aryl, the monocyclic heteroaryl, the bicyclic aryl, the bicyclic heteroaryl or the fused heterocyclic group is optionally substituted with one or more R z ;
  • L is selected from -NR 3 -CO- or -NR 3 CONR 3 -, each R 3 is independently H, deuterium, C1-C6 alkylene or C1-C6 haloalkylene;
  • Rx is selected from -OR4 or -NR5R6 , wherein R4 is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl or 3-8 membered heterocyclyl, the 3-8 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from O , S and N; R5 is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl or 3-8 membered heterocyclyl, R6 is selected from H or C1-C6 alkyl, or R5 and R6 together with the N atom to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclyl; the 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl, 3-8 membered heterocyclyl and 4-8 membered heterocyclyl contain 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N and are optionally substituted with one or more Rz ;
  • R 1 is -CN or -ZR 12 , wherein Z is a direct bond, -C1-C6 alkylene-, -C1-C6 alkylene-O-, -O-, -S-, -S( ⁇ O)-, -SO 2 -, -NR 11 -, -NR 11 SO 2 -, -SO 2 NR 11 -, -NR 11 -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -C1-C6 alkylene-SO 2 -, -C1-C6 alkylene-SO 2 R 11 -, -(C ⁇ O)-, -(C ⁇ O)NR 11 -, -C ⁇ N(OH)-, or -NR 11 (C ⁇ O)-; or -ZR 12 is -N ⁇ S( ⁇ O)-(R 12 ) 2 , wherein both R 12 pairs can combine with their respective sulfur atoms to form a saturated or
  • X7 is N or CR7 ;
  • X8 is N or CR8 ;
  • X9 is N or CR9 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -OR 8a , -OR 8b or -NR a Ra ; when R 7 and R 8 are present at the same time, R 7 and R 8 can be combined with the atoms to which they are respectively connected to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S; when R x and R 9 are present at the same time, R x and R 9 can be combined with the atoms to which they are respectively connected to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S;
  • R 11 is H, R 11a or R 11b ;
  • R 12 is H, R 12a or R 12b ;
  • R 8a , R 11a and R 12a are independently selected from the group consisting of a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring or a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, which is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl, CN, -C( ⁇ O)R b , -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)NR a R a , -C( ⁇ NR a )NR a R a , -OC( ⁇ O)R b , -OC( ⁇ O)NR a
  • R 8b , R 11b and R 12b are independently selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 groups selected from F, Cl, Br, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl or CN;
  • R 14 is independently selected at each occurrence from the group consisting of a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring or a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S, which is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl, CN, -C( ⁇ O)R b , -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)NR a R a , -C( ⁇ NR a )NR a R a , -OC( ⁇ O)R b , -OC( ⁇ O)NR a R a , -OC2-6 alkyleneNR a R a
  • Each Ra is independently H or Rb ;
  • each R b is independently C1-C6 alkyl, phenyl or benzyl, wherein the C1-C6 alkyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -OC( ⁇ O)C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); and the phenyl or benzyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -OC( ⁇ O)C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)
  • Each R z1 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl;
  • Each R z2 is independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 deuterated alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • Q is O or CR Q1 R Q2 ;
  • R Q1 and R Q2 are independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl.
  • the present application provides a compound of formula (I) or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), nitrogen oxide, solvate, hydrate, crystal form, ester, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:
  • the present application provides a compound of formula (I) or a stereoisomer, tautomer, diastereomer, racemate, cis-trans isomer, isotope-labeled compound (preferably deuterated), nitrogen oxide, solvate, hydrate, crystal form, ester, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:
  • A is a monocyclic aryl, a monocyclic heteroaryl, a bicyclic aryl, a bicyclic heteroaryl or a fused heterocyclic group, optionally, the monocyclic aryl, the monocyclic heteroaryl, the bicyclic aryl, the bicyclic heteroaryl or the fused heterocyclic group is optionally substituted with one or more R z ;
  • L is selected from -NR 3 -CO- or -NR 3 CONR 3 -, each R 3 is independently H, deuterium, C1-C6 alkylene or C1-C6 haloalkylene;
  • R x is selected from -OR 4 or -NR 5 R 6 , wherein R 4 is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl or 3-8 membered heterocyclic group, wherein the 3- The 8-membered heterocyclyl contains at least one heteroatom selected from O, S and N; R 5 is selected from 3-8-membered cycloalkyl, 3-8-membered cycloalkenyl or 3-8-membered heterocyclyl, R 6 is selected from H or C1-C6 alkyl, or R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form a 4-8-membered heterocyclyl; the 3-8-membered cycloalkyl, 3-8-membered cycloalkenyl, 3-8-membered heterocyclyl and 4-8-membered heterocyclyl contain 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N and are optionally substituted with one or more
  • R 1 is -CN or -ZR 12 , wherein Z is a direct bond, -C1-C6 alkylene-, -C1-C6 alkylene-O-, -O-, -S-, -S( ⁇ O)-, -SO 2 -, -NR 11 -, -NR 11 SO 2 -, -SO 2 NR 11 -, -NR 11 -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -C1-C6 alkylene-SO 2 -, -C1-C6 alkylene-SO 2 R 11 -, -(C ⁇ O)-, -(C ⁇ O)NR 11 -, -C ⁇ N(OH)-, or -NR 11 (C ⁇ O)-; or -ZR 12 is -N ⁇ S( ⁇ O)-(R 12 ) 2 , wherein both R 12 pairs can combine with their respective sulfur atoms to form a saturated or
  • X7 is N or CR7 ;
  • X8 is N or CR8 ;
  • X9 is N or CR9 ;
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -OR 8a , -OR 8b or -NR a Ra ; when R 7 and R 8 are present at the same time, R 7 and R 8 can be combined with the atoms to which they are respectively connected to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S; when R x and R 9 are present at the same time, R x and R 9 can be combined with the atoms to which they are respectively connected to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S;
  • R 11 is H, R 11a or R 11b ;
  • R 12 is H, R 12a or R 12b ;
  • R 8a , R 11a and R 12a are independently selected from the group consisting of a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring or a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, which is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl, CN, -C( ⁇ O)R b , -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)NR a R a , -C( ⁇ NR a )NR a R a , -OC( ⁇ O)R b , -OC( ⁇ O)NR a
  • R 8b , R 11b and R 12b are independently selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 groups selected from F, Cl, Br, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl or CN;
  • R 14 is independently selected at each occurrence from the group consisting of a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring or a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S, which is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl, CN, -C( ⁇ O)R b , -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)NR a R a , -C( ⁇ NR a )NR a R a , -OC( ⁇ O)R b , -OC( ⁇ O)NR a R a , -OC2-6 alkyleneNR a R a
  • Each Ra is independently H or Rb ;
  • each R b is independently C1-C6 alkyl, phenyl or benzyl, wherein the C1-C6 alkyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -OC( ⁇ O)C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); and the phenyl or benzyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -OC( ⁇ O)C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)
  • Each R z1 is independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl;
  • Q is O or CR Q1 R Q2 ;
  • R Q1 and R Q2 are independently selected from the group consisting of H, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl.
  • formula (I) is as shown in formula (I)-1, formula (I)-2 or formula (I)-3:
  • Rx is selected from the group consisting of:
  • Rx is N
  • each of R10a , R10b , R10c, R10d , R10e , R10f , R10g , R10h , R10i , R10j , R10k and R101 is H, deuterium, halogen, -CN, -OH, C1- C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, -NH2 , -NH(C1-C6 alkyl), -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), saturated, partially saturated or containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • each of the pairs of R 10a and R 10b , R 10c and R 10d , R 10e and R 10f , R 10g and R 10h , R 10i and R 10j , R 10k and R 10l can independently combine with the carbon atoms to which they are respectively attached to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring spiro-attached to the R x ring; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring contains 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C4 haloalkyl, -OR m ,
  • Each R m and R n is independently selected from H or -C1-C6 alkyl
  • a pair of R 10a and R 10b , a pair of R 10c and R 10d , a pair of R 10e and R 10f , a pair of R 10g and R 10h , a pair of R 10i and R 10j , or a pair of R 10k and R 10l may form wherein Q is CR Q1 R Q2 ; R Q1 and R Q2 are independently selected from the following group: H, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl.
  • Rx is
  • each of R 10c , R 10d , R 10e , R 10f , R 10g , R 10h , R 10i and R 10j is H, deuterium, halogen, -CN, -OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, -NH2, -NH(C1-C6 alkyl) or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), wherein the C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy or C1-C6 haloalkyl is optionally substituted with 1-5 substituents selected from deuterium, halogen, -OH, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy or -O-C1-C6 haloalkyl; R10a and R10b form a Q is
  • Rx is selected from:
  • Rx is selected from:
  • Rx is selected from:
  • formula (I) is as shown in formula (I)-4-1, formula (I)-4-2, formula (I)-4-3, formula (I)-4-4, formula (I)-5-1, formula (I)-5-2, formula (I)-6-1 or formula (I)-6-2:
  • R 1 is a group -ZR 12 , wherein -Z is a single bond, -C1-C4 alkylene-, -C1-C4 alkylene-O-, -O-, -S-, -S( ⁇ O)-, -SO 2 -, -NH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NH-S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -C1-C4 alkylene-SO 2 -, -(C ⁇ O)-, -(C ⁇ O)N-, -C ⁇ N(OH)-, or -NH(C ⁇ O)-; and/or
  • R 12 is H
  • R 12 is oxetanyl, cyclopropyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F, Cl), C1-C6 alkoxy; or
  • R 12 is C1-C6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (eg, F), C1-C6 alkoxy.
  • R 1 is a group -ZR 12 , wherein Z is -NHSO 2 - or -SO 2 NH-; and R 12 is oxetanyl, cyclopropyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy, or R 12 is C1-C6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy.
  • Z is -NHSO 2 - or -SO 2 NH-
  • R 12 is oxetanyl, cyclopropyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy, or R 12 is C1-C6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy.
  • R 1 is selected from the following groups:
  • R 1 is selected from the following groups:
  • R1 is selected from
  • formula (I) is as shown in formula (I)-1-1, formula (I)-1-2, formula (I)-2-1, formula (I)-2-2, formula (I)-3-1 or formula (I)-3-2:
  • formula (I) is as shown in formula (I)-1-1, formula (I)-1-2, formula (I)-2-1 or formula (I)-2-2:
  • each R 3 is independently H, C1-C4 alkyl or C1-C4 haloalkyl;
  • each R 3 is independently H.
  • X 7 is CR 7 .
  • X7 is N.
  • X 8 is CR 8 .
  • X8 is N.
  • X 9 is CR 9 .
  • X9 is N.
  • X 7 is CR 7
  • X 8 is CR 8
  • X 9 is CR 9 .
  • X7 is CR7
  • X8 is CR8
  • X9 is N.
  • X 7 is CR 7
  • X 8 is N
  • X 9 is CR 9 .
  • X7 is CR7
  • X8 is N
  • X9 is N
  • R 7 is H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -OR 8a , -OR 8b or -NR a R a ;
  • R 7 is H, halogen, C1-C8 alkyl, -NR a R a ;
  • R 7 is H or -NR a R a ;
  • R 7 is H, -NH 2 or -NH-C1-C6 alkyl.
  • R 7 is H.
  • R 7 is -NR a R a .
  • R 7 is -NH 2 or -NH-C1-C6 alkyl; preferably, R 7 is -NH 2 or -NHCH 3 .
  • X 7 is CR 7 and R 7 is -NH 2 or -NH-C1-C6 alkyl, X 8 is CH, and X 9 is CH.
  • X7 is CH, X8 is N or CR8 and X9 is N or CR9 ; preferably, X7 is CH, X8 is CR8 and X9 is CR9 ; more preferably, X7 is CH, X8 is CH and X9 is CH.
  • X7 is N and/or X8 is N.
  • R 8 and R 9 are independently H, halogen, C1-C8 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -OR 8a , -OR 8b or -NR a Ra ; preferably, R 8 and R 9 are independently H, halogen, C1-C8 alkyl, -OH or -NR a Ra ; more preferably, R 8 and R 9 are independently H or halogen; most preferably, R 8 and R 9 are H.
  • A is selected from phenyl, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl, benzomonoheterocyclic group, benzobiheterocyclic group, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl and monoheterocyclic group, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl and biheterocyclic group, benzomonoheteroaromatic ring group, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl and monoheteroaromatic ring group;
  • the phenyl, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl, benzomonoheterocyclic group, benzobiheterocyclic group, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl and monoheterocyclic group, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl and biheterocyclic group, benzomonoheteroaromatic ring group, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl and monoheteroaromatic ring group are substituted by one or more R z ,
  • the benzomonoheterocyclic ring, 5-6-membered nitrogen-containing heteroaryl and monoheterocyclic ring contain 0, 1, 2 or 3 atoms selected from N, O and S;
  • the benzomonoheteroaromatic ring group, the 5-6-membered nitrogen-containing heteroaromatic ring group and the monoheteroaromatic ring group contain 0, 1, 2 or 3 atoms selected from N, O and S;
  • the biheterocyclic group in the benzobiheterocyclic group and the 5-6-membered nitrogen-containing heteroarylbiheterocyclic group contains 0, 1, 2 or 3 atoms selected from N, O and S.
  • A is selected from the group consisting of A1, A2, and A3.
  • Group A1 groups include the following groups:
  • Group A2 groups include the following groups:
  • Each R z1 is independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl;
  • m5 is selected from 0, 1, 2 or 3; m6 is selected from 0, 1 or 2; n1 is selected from an integer of 0-4; n2 is selected from an integer of 0-6; n3 is selected from an integer of 0-8; n4 is selected from an integer of 0-2; n5 is selected from 0 or 1; n7 is selected from an integer of 0-3; q is 0 or 1; s is selected from an integer of 0-6; t is selected from an integer of 0-8; r is selected from 0 or 1.
  • Group A3 groups include the following groups:
  • Each G is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -CN, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -OC( ⁇ O)C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), and the C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy may be optionally substituted with a substituent selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 alkoxy or C1-C4 haloalkyl, or two Gs connected to the same carbon atom form an oxo group ( ⁇ O), or two
  • A is selected from the group consisting of A1, A2, and A3.
  • Group A1 groups include the following groups:
  • Group A2 groups include the following groups:
  • Each R z1 is independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl;
  • m5 is selected from 0, 1, 2 or 3; m6 is selected from 0, 1 or 2; n1 is selected from an integer of 0-4; n2 is selected from an integer of 0-6; n3 is selected from an integer of 0-8; n4 is selected from an integer of 0-2; n5 is selected from 0 or 1; n7 is selected from an integer of 0-3; q is 0 or 1; s is selected from an integer of 0-6; t is selected from an integer of 0-8; r is selected from 0 or 1.
  • Group A3 groups include the following groups:
  • e is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • f is selected from 0, 1 or 2.
  • A is selected from the group consisting of A1, A2, and A3.
  • Group A1 groups include the following groups:
  • Group A2 groups include the following groups:
  • m5 is selected from 0, 1, 2 or 3; m6 is selected from 0, 1 or 2; n1 is selected from an integer of 0-4; n2 is selected from an integer of 0-6; n3 is selected from an integer of 0-8; n4 is selected from an integer of 0-2; n5 is selected from 0 or 1; n7 is selected from an integer of 0-3; q is 0 or 1; s is selected from an integer of 0-6; t is selected from an integer of 0-8; r is selected from 0 or 1;
  • Group A3 groups include the following groups:
  • A is selected from the A1 group, and each of R and A1 in the A1 group is independently selected from a saturated, partially saturated or unsaturated 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring containing 0 or 1 N atom, and the monocyclic ring is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • R AI is each independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkylene-O-C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • A is selected from the A1 group, in which R and A1 are each independently selected from a saturated, partially saturated or unsaturated 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring containing 0 or 1 N atom, which is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • R AI are each independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • A is selected from the group consisting of A1,
  • R A1 is independently selected from a saturated, partially saturated or unsaturated 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring containing 0 or 1 N atom, wherein the monocyclic ring is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • R AI are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • A is selected from Group A1.
  • each R A1 is independently selected from a saturated, partially saturated or unsaturated 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring containing 0 or 1 N atom, which is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); preferably, each R A1 is independently selected from a saturated 5- or 6-membered monocyclic ring containing 0 or 1 N atom, which is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH,
  • R AI is each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); preferably, R AI is each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl).
  • A is selected from the A1 group, and each of R A1 in the A1 group is independently selected from a saturated 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0 or 1 N atom, and the monocyclic ring is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); each of R A1 is independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); each of
  • A is selected from the A1 group, and each of R A1 in the A1 group is independently selected from a saturated 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 0 or 1 N atom, and the monocyclic ring is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl); each of R A1 is independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, -OH, -O-C1-C6 alkyl, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • A is selected from: Among them, R A1 , R AI , m1, m3
  • the optional range is as defined above; preferably, A is selected from:
  • the optional ranges of RA1 , RA1 , m1, and m3 are as defined above.
  • A is selected from: Wherein the optional ranges of R A1 , R AI , m1, and m3 are as defined above; preferably, A is selected from: The optional ranges of RA1 , RA1 , m1, and m3 are as defined above.
  • A is selected from Group A2.
  • A is selected from: wherein the optional ranges of R I , R II , RA2 , n1, n2, n3, and m5 are as defined above; preferably, R I and R II are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), and two R II and the carbon atoms to which they are attached may together form a C3-C6 cycloalkyl group, R A2 is each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, and the C1-C6 alkyl may be optionally substituted by a substituent selected from deuterium, F,
  • A is selected from: wherein the optional ranges of R I , R II , R A2 , n1 and m5 are as defined above; preferably, R I and R II are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), and two R II and the carbon atoms to which they are attached may together constitute a C3-C6 cycloalkyl group, R A2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, and the C1-C6 alkyl group may be optionally substituted with a substituent selected from deuterium, F, Cl, Br, C
  • A is selected from wherein the optional ranges of R I , R II , R A2 , n1 and m5 are as defined above; preferably, R I and R II are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), and two R II and the carbon atoms to which they are attached may together constitute a C3-C6 cycloalkyl group, R A2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, the C1-C6 alkyl group may optionally be substituted with a substituent selected from deuterium, F, Cl, Br, C1-
  • A is selected from wherein the optional ranges of R I , R II , R A2 , n4, n5, m5, m6, and q are as defined above;
  • R I and R II are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, -OH, -CN, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • R A2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, and the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl may be optionally substituted by one or more substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, C1-C6 alkyl, C3-C6 cyclo
  • R A2 are each independently selected from C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl-C1-C2 alkyl, and the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C2 alkyl may be optionally substituted by 1-3 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, -OH, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl;
  • R A2 are each independently selected from methyl
  • R and A are each independently selected from
  • A is selected from wherein the optional ranges of R I , R II , R A2 , n4 and m5 are as defined above;
  • R I and R II are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, -OH, -CN, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • R A2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, and the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl may be optionally substituted by one or more substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, I, -OH, C1-C6 alkyl, C3-C6 cyclo
  • R A2 are each independently selected from C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl-C1-C2 alkyl, and the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C2 alkyl may be optionally substituted by 1-3 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, -OH, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl;
  • R A2 are each independently selected from methyl
  • R and A are each independently selected from
  • A is selected from wherein, the optional ranges of R I , R II , R A2 , n5 and m5 are as defined above;
  • R I and R II are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, -OH, -CN, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • R A2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, -S(O)-R z1 or -S(O) 2 -R z1 , and the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl may be optionally substituted by 1-3 substituents selected from deuterium, F, Cl
  • R and A are each independently selected from or -S(O) 2 -CF 3 .
  • A is selected from wherein, the optional ranges of R I , R II , R A2 , n5 and m5 are as defined above;
  • R I and R II are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, -OH, -CN, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl);
  • R A2 are each independently selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl, -S(O)-R z1 or -S(O) 2 -R z1 , and the C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl-C1-C4 alkyl may be optionally substituted by 1-3 substituents selected from deuterium, F, Cl
  • R and A are each independently selected from or -S(O) 2 -CF 3 .
  • A is selected from The optional ranges of R I , R II , RA2 , n1, m5 and m6 are as defined above.
  • A is selected from Or, wherein the optional ranges of R I , R II , RA2 , n1, m5, and m6 are as defined above.
  • A is selected from The optional ranges of R I , m5 and m6 are as defined above.
  • A is selected from The optional ranges of R I , m5 and m6 are as defined above.
  • A is selected from Group A3.
  • RA3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, -NH2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), and RIII is independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, -NH2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl).
  • R A3 and R III are each independently selected from deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, or -N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl).
  • e is selected from 0, 1 or 2.
  • f is selected from 0 or 1.
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is preferably selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is preferably selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is preferably selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from the following groups: Wherein the optional ranges of G, R III and e are as defined above; preferably, A is selected from
  • A is selected from the following groups: Wherein the optional ranges of G, R III and e are as defined above; preferably A is
  • A is selected from the following groups: Wherein the optional ranges of G, R III , R A3 , and e are as defined above; preferably, A is
  • each G is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 deuterated alkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, or two Gs attached to the same carbon atom form a 3-6 membered cycloalkyl, wherein the C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl may be optionally substituted by 1-2 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br;
  • each R III is independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 deuterated alkyl, -OH, -O-C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 deuterated alkoxy, -NH 2 , -NH-C1-C6 alkyl, -C( ⁇ O)NH-C1-C6 alkyl, -C( ⁇ O)N(C1-C6 alkyl)(C1-C6 alkyl), phenyl, -5-6 membered monocyclic heteroarylene containing 1, 2 or 3 N atoms-C1-C6 alkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1 or 2 N atoms and 1 or 2 atoms selected from O, 5-6 membered monocyclic heteroaryl containing 1, 2 or
  • each G is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, wherein the C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy may be optionally substituted by 1-2 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br;
  • Each R III is independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy;
  • A is selected from the following groups: wherein the optional ranges of G, R III , e, and f are as defined above; preferably, wherein each G is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, the C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy optionally being substituted by 1-2 substituents selected from deuterium, F, Cl, and Br, each R III is independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, e is selected from 0, 1 or 2, and f is selected from 0 or 1.
  • A is selected from the following groups: wherein the optional ranges of G, R III , e, and f are as defined above; preferably, wherein each G is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, and the C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy may optionally be substituted by 1-2 substituents selected from deuterium, F, Cl, and Br, each R III is independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy, e is selected from 0, 1 or 2, and f is selected from 0 or 1.
  • A is selected from the following groups: wherein the optional ranges of G, R III and e are as defined above; preferably, wherein each G is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, the C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy optionally being substituted by 1-2 substituents selected from deuterium, F, Cl, Br, each R III is independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy, e is selected from 0, 1 or 2, and f is selected from 0 or 1.
  • A is selected from the following groups: wherein the optional ranges of G, R III and e are as defined above; preferably, wherein each G is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OH, C1-C6 alkoxy, wherein the C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy may be optionally substituted by 1-2 selected from deuterium, The invention is substituted by a substituent selected from F, Cl, Br, each R III is independently selected from deuterium, halogen, -CN, C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy, e is selected from 0, 1 or 2, and f is selected from 0 or 1.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from the following groups: The optional ranges of G, R III and e are as defined above.
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • A is selected from any one of the following groups:
  • L is selected from -NR 3 CONR 3 -; and/or X is CR 7 , and R 7 is -NR a R a .
  • R 1 is a group -ZR 12 , wherein -Z is a single bond, -C1-C4 alkyl-, -C1-C4 alkyl-O-, -O-, -S-, -S( ⁇ O)-, -SO 2 -, -NH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NH-S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -S( ⁇ O)( ⁇ NH)-, -C1-C4 alkyl-SO 2 -, -(C ⁇ O)-, -(C ⁇ O)NH-, -C ⁇ N(OH)-, or -NH(C ⁇ O)-; and/or
  • R 12 is H
  • R 12 is oxetanyl, cyclopropyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F, Cl), C1-C6 alkoxy; or
  • R 12 is C1-C6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (eg, F), C1-C6 alkoxy.
  • R 1 is a group -ZR 12 , wherein Z is -NHSO 2 - or -SO 2 NH-; and R 12 is oxetanyl, cyclopropyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy, or R 12 is C1-C6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy.
  • Z is -NHSO 2 - or -SO 2 NH-
  • R 12 is oxetanyl, cyclopropyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy, or R 12 is C1-C6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OH, halogen (e.g. F), C1-C6 alkoxy.
  • R 1 is selected from the following groups:
  • Rx is selected from the group consisting of:
  • each of the pairs of R 10a and R 10b , R 10c and R 10d , R 10e and R 10f , R 10g and R 10h , or R 10i and R 10j can independently combine with the carbon atoms to which they are respectively attached to form a saturated or partially saturated 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring spiro-attached to the R x ring; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring contains 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C4 haloalkyl, -OR a , -OC1-C4 hal
  • R 10k is selected from the group consisting of H, a saturated, partially saturated or unsaturated 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring or a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, wherein the monocyclic ring or bicyclic ring is substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from the group consisting of F, Cl, Br, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -OR a , -OC1-C6 haloalkyl, CN, -C( ⁇ O)R b , -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)NR a R a , -C( ⁇ NR a )NR a R a , -OC( ⁇ O)R b , -OC( ⁇
  • R 101 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 groups of F, Cl, Br, C1-C6 alkoxy, -O-C1-C6 haloalkyl or CN.
  • Rx is selected from:
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (IC-1) or formula (IC-1'):
  • A is selected from the A1 group, and Ra is H or a C1-C4 alkyl group.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (IC-2) or formula (IC-2'):
  • A is selected from the A1 group, and Ra is H or a C1-C4 alkyl group.
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-1): wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n4 and m5 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-1) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-2) wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n5 and m5 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-2) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-3) wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n1, and m5 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-3) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-4) wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n1, and m6 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-4) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-5) wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n1, and m6 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-5) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-6) wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n4, and m5 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-6) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-7) wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n4, and m6 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-7) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IA-8) wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , RA2 , RI , RII , n4, and m6 are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IA-8) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-1) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-1) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-2) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-2) is The compound is
  • the compound of formula (IB-2) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound of formula (IB-2) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the compound of formula (IB-2) is:
  • the compound of formula (IB-2) is:
  • the compound of formula (IB-2) is:
  • the compound of formula (IB-2) is:
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-3) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII , RA3 and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-3) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-4) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-4) is
  • the compound of formula (IB-4) is:
  • the compound of formula (IB-4) is:
  • the compound of formula (IB-4) is:
  • the compound of formula (IB-4) is:
  • the compound of formula (IB-4) is:
  • the compound of formula (IB-4) is:
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-5) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-5) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-6) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-6) is
  • the compound of formula (IB-6) is:
  • the compound of formula (IB-6) is:
  • the compound of formula (IB-6) is:
  • the compound of formula (IB-6) is:
  • the compound of formula (IB-6) is:
  • the compound of formula (IB-6) is:
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-7) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-7) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-8) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-8) is
  • the compound represented by formula (IB-8) is:
  • the compound represented by formula (IB-8) is:
  • the compound represented by formula (IB-8) is:
  • the compound represented by formula (IB-8) is:
  • the compound represented by formula (IB-8) is:
  • the compound represented by formula (IB-8) is:
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-9) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-9) is In some embodiments, the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-10) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-10) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-11): Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-11) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-12) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-12) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-13) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-13) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-14) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-14) is The compound is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-15) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-15) is
  • the compound of formula (I) is a compound represented by formula (IB-16) Wherein the optional ranges of L, RX , R1 , X7 , X8 , X9 , G, RIII and e are as defined above; preferably, the compound represented by formula (IB-16) is
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of:
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of:
  • the present application provides a pharmaceutical composition, which comprises a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the present application provides a method for treating a disease that can be treated with a KIF18A inhibitor, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, or a pharmaceutical composition as described above.
  • the condition is a cancer selected from the group consisting of: (a) a solid tumor or a hematological tumor selected from the group consisting of bladder cancer, endometrial cancer, squamous cell lung cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, small cell lung cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, brain cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, cervical cancer, thyroid cancer, prostate cancer and skin cancer; (b) hematopoietic tumors of the lymphoid system selected from the group consisting of leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymphoma and Burkett's lymphoma; (c) hematopoietic tumors of the myeloid system selected from the group consisting of bladder
  • the present application provides a method for reducing the size of a solid tumor in a subject, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, or a pharmaceutical composition as described above.
  • the present application provides a method for treating a cell proliferation disorder in a subject, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, or a pharmaceutical composition as described above.
  • the cell proliferation disorder ie, abnormal cell proliferation, preferably mediates abnormal cell proliferation by affecting the cell cycle and mitosis.
  • the present application provides a method for inhibiting KIF18A in a cell, the method comprising contacting the cell with a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, or a pharmaceutical composition as described above.
  • the present application provides a use of a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs or the pharmaceutical composition in the preparation of a drug for treating a disease that can be treated with a KIF18A inhibitor.
  • the condition is a cancer selected from the group consisting of: (a) a solid tumor or a hematogenic tumor selected from the following cancers: bladder cancer, endometrial cancer, squamous cell lung cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, small cell lung cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, brain cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, cervical cancer, thyroid cancer, prostate cancer and skin cancer; (b) a hematopoietic tumor of the lymphoid lineage selected from the following: leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's disease, (c) a hematopoietic neoplasm of the myeloid lineage selected from the group consisting of acute and chronic myeloid leukemias, myelodysplastic syndromes and promyeloc
  • the present application provides a use of a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs or the pharmaceutical composition in the preparation of a drug for reducing the size of a solid tumor in a subject.
  • the present application provides a use of a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs or the pharmaceutical composition in the preparation of a drug for treating a cell proliferation disorder in a subject.
  • the present application provides a use of a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs or the pharmaceutical composition in the preparation of a drug for inhibiting KIF18A in cells.
  • the compound represented by formula (I) provided by the present invention has a novel structure and has good KIF18A inhibitory activity, and can be used for therapeutic, preventive, acute or chronic treatment of KIF18A-mediated diseases and disorders (including but not limited to cancer).
  • alkyl is defined as a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl has 1 to 12, for example 1 to 6 carbon atoms.
  • C1-6 alkyl refers to a linear or branched group (for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl) of 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as halogen (this group is referred to as "haloalkyl”) (for example CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl or-CH2CH2CF3, etc.).
  • C1-4 alkyl refers to a straight or branched aliphatic hydrocarbon chain (i.e. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl) of 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylene means a divalent straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group obtained after the alkyl group defined above loses 1 H.
  • the alkylene group has 1 to 12, for example 1 to 6 carbon atoms.
  • C1-6 alkylene refers to a linear or branched group (for example methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene, n-butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, n-pentylene or n-hexylene) of 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as halogen (in this case, the group is referred to as "halogenated alkylene”) (for example -CF2-, -C2F4, -CF2-, -CHF-, -CHCF2-, -CHCl- or -CHCH2CF2-, etc.).
  • halogenated alkylene for example -CF2-, -C2F4, -CF2-, -CHF-, -CHCF2-, -CHCl- or -CHCH2CF2-, etc.
  • C1-4 alkylene refers to a divalent straight or branched aliphatic hydrocarbon chain of 1 to 4 carbon atoms (ie, methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene, n-butylene, isobutylene, sec-butylene).
  • alkyl group is a part of a substituent and is connected to another group on both sides thereof, if the term “alkyl group” is still used, the term “alkyl group” is actually the corresponding alkylene group.
  • alkyl group is actually the corresponding alkylene group.
  • C2-C6 alkyl in “-OC2-C6 alkylNR a Ra " is actually "C2-C6 alkylene”.
  • alkoxy refers to -O-alkyl, wherein the alkyl is as defined above.
  • C1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy or n-hexoxy) having 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as halogen (in this case, the group is referred to as "halogenated alkoxy") (e.g., -OCF3, -OC2F5, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCH2Cl or -OCH2CH2CF3, etc.) of 1 to 4 carbon atoms.
  • halogenated alkoxy e.g., -OCF3, -OC2F5, -OCHF2, -OCH2F, -OC
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (e.g., a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, or a bicyclic ring including a spirocyclic, fused or bridged system (such as bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl or bicyclo[5.2.0]nonyl, decalinyl, etc.), optionally substituted with one or more (such as The cycloalkyl group may be substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents.
  • a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • the cycloalkyl group may have 3 to 15 carbon atoms, and may suitably have 3 to 10 carbon atoms.
  • C3-6 cycloalkyl group refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) of 3 to 6 ring-forming carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted with 1 or more (such as 1 to 3) suitable substituents, such as methyl substituted cyclopropyl.
  • the heterocyclyl group may be attached to the rest of the molecule via any of the carbon atoms or the nitrogen atom, if present, in the ring.
  • a 3-10 membered heterocyclyl group is a group having 3-10 (e.g., 3-7, 4-6, or 5-6) carbon atoms and heteroatoms in the ring, such as, but not limited to, an oxirane, an aziridine, an azetidinyl, an oxetanyl, a tetrahydrofuranyl, a dioxolinyl, a pyrrolidinyl, a pyrrolidonyl, an imidazolidinyl, a pyrazolidinyl, a pyrrolinyl, a tetrahydropyranyl, a piperidinyl, a morpholinyl, a dithianyl, a thiomorpholinyl, a piperazinyl, or a trithianyl.
  • 3-10 e.g., 3-7, 4-6, or 5-6 carbon atoms and heteroatoms in the ring
  • an oxirane an
  • heterocyclyl encompasses a ring structure, and the connection point of the ring structure to the other group can be on any ring in the ring structure. Therefore, the heterocyclyl of the present invention also includes but is not limited to heterocyclyl and heterocyclyl, heterocyclyl and cycloalkyl, monoheterocyclyl and monoheterocyclyl, monoheterocyclyl and monocycloalkyl, such as 3-7 membered (mono) heterocyclyl and 3-7 membered (mono) heterocyclyl, 3-7 membered (mono) heterocyclyl and (mono) cycloalkyl, 3-7 membered (mono) heterocyclyl and C4-6 (mono) cycloalkyl, examples of which include but are not limited to pyrrolidinyl and cyclopropyl, cyclopentyl and aziridine, pyrrolidinyl and cyclobutyl, pyrrol
  • heterocyclyl encompasses bridged heterocyclyls and spiro heterocyclyls.
  • bridged heterocycle refers to a cyclic structure formed by two saturated rings sharing two ring atoms that are not directly connected and containing one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) heteroatoms (e.g., oxygen atoms, nitrogen atoms and/or sulfur atoms), including But not limited to 7-10 membered bridged heterocycle, 8-10 membered bridged heterocycle, 7-10 membered nitrogen-containing bridged heterocycle, 7-10 membered oxygen-containing bridged heterocycle, 7-10 membered sulfur-containing bridged heterocycle, etc., for example
  • the “nitrogen-containing bridged heterocycle”, “oxygen-containing bridged heterocycle” and “sulfur-containing bridged heterocycle” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • fused heterocyclic group refers to a two-membered or multi-membered heterocyclic group (e.g., a two-membered heterocyclic group, a three-membered heterocyclic group, etc.) that encompasses a fused ring structure, and the connection point between the fused ring structure and other groups can be on any ring in the fused ring structure.
  • the fused heterocyclic group of the present invention also includes, but is not limited to, aromatic ring group and heterocyclic group, heterocyclic group and cycloalkyl group, monoheterocyclic group and monoheterocyclic group, monoheterocyclic group and monocycloalkyl group, heteroaromatic ring group and heterocyclic group, for example, 3-7 membered (mono) heterocyclic group and 3-7 membered (mono) heterocyclic group, 3-7 membered (mono) heterocyclic group and (mono) cycloalkyl group, 3-7 membered (mono) heterocyclic group and C4-6 (mono) cycloalkyl group, 6-10 membered (mono) aromatic ring group and 3-7 membered (mono) heterocyclic group, 6-10 membered (mono) aromatic ring group and 6-10 membered (bi) heterocyclic group, 6-10 membered (bi) aromatic ring group and 6-10 membered (mono) heterocycl
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic group with a conjugated ⁇ electron system.
  • C6-14 aryl means an aromatic group containing 6 to 14 (e.g., 6 to 12) carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • Aryl is optionally substituted with 1 or more (e.g., 1 to 3) suitable substituents (e.g., halogen, -OH, -CN, -NO2, C1-6 alkyl, etc.).
  • heteroaryl refers to a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, in particular 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and which contains at least one heteroatom which may be identical or different (the heteroatom being, for example, oxygen, nitrogen or sulfur) and, in each case, may additionally be benzo-fused.
  • heteroaryl is selected from thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl (including 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), thiadiazolyl and the like, and benzo derivatives thereof; or pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and benzo derivatives thereof.
  • halo or halogen group is defined to include F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more (such as 1 to 3) the same or different halogen atoms, the alkyl group being as defined herein.
  • C1-8haloalkyl refers to haloalkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms and 1-4 carbon atoms, respectively, such as -CF3 , -C2F5 , -CHF2 , -CH2F , -CH2CF3 , -CH2Cl or -CH2CH2CF3 , etc.
  • substituted means that one or more (e.g., one, two, three, or four) hydrogens on the designated atom are replaced by a selection from the indicated group, provided that the normal valence of the designated atom in the present context is not exceeded and the substitution forms a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are permitted only if such combinations form stable compounds.
  • substituent may be (1) unsubstituted or (2) substituted. If a carbon of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the listed substituents, one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogens present) may be replaced, individually and/or together, with independently selected optional substituents. If a nitrogen of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the listed substituents, one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogens present) may each be replaced with an independently selected optional substituent.
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same as or different from another (other) substituent.
  • one or more means 1 or more than 1, such as 2, 3, 4, 5 or 10, where reasonable.
  • the point of attachment of a substituent may be from any suitable position of the substituent.
  • NRa groups and the like include groups in which two Ra groups together with the N to which they are attached form a ring (optionally comprising N, O or S atoms), and include, for example:
  • the group N(C ⁇ - ⁇ alkyl)C ⁇ - ⁇ alkyl (wherein ⁇ and ⁇ are as defined above and are carbon atoms in the alkyl group) includes substituents in which two C ⁇ - ⁇ alkyl groups are taken together to form a ring (optionally containing N, O or S atoms), and includes the following groups, for example:
  • Bicyclic means a group having two connected rings.
  • the bicyclic ring can be a carbocyclic ring (all ring atoms are carbon atoms) or a heterocyclic ring (in addition to carbon atoms, the ring atoms include, for example, 1, 2 or 3 heteroatoms, such as N, O or S).
  • Both rings can be aliphatic (e.g., decalin and norbornane), or can be aromatic (e.g., naphthalene), or a combination of aliphatic and aromatic (e.g., tetralin).
  • Bicyclic rings include (a) spiro compounds, in which the two rings share only one single atom (the spiro atom, which is usually a quaternary carbon).
  • spiro compounds include, but are not limited to:
  • fused bicyclic rings include, but are not limited to: and (c) bridged bicyclic compounds, wherein the two rings share three or more atoms and the two bridgehead atoms are separated by a bridge comprising at least one atom, for example, norbornane, also known as bicyclo[2.2.1]heptane, can be considered as a pair of cyclopentane rings, each ring sharing three of their five carbon atoms, examples of bridged bicyclic rings include, but are not limited to:
  • the benzomonoheterocyclic ring refers to a bicyclic ring formed by condensing a phenyl group with a (mono) heterocyclic group.
  • the benzomonoheteroaryl ring refers to a bicyclic ring formed by condensing a phenyl group with a (mono)heteroaryl group.
  • Benzobiheterocyclic ring refers to a tricyclic ring formed by condensing a phenyl group with a bicyclic heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heteroaryl and monocyclic heterocyclic ring refers to a bicyclic ring formed by condensing a nitrogen heteroaryl and one (mono) heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heteroaryl and monoheteroaryl ring refers to a bicyclic ring formed by condensing a nitrogen heteroaryl group and one (mono) heteroaryl group.
  • the nitrogen-containing heteroaryl bicyclic heterocyclic ring refers to a tricyclic ring formed by condensing a nitrogen heteroaryl group and a bicyclic heterocyclic group.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotope-labeled compounds which are identical to the compounds of the present invention except for one or more atoms are replaced by atoms having the same atomic number but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number prevalent in nature.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (e.g., deuterium (D, 2H), tritium (T, 3H)); isotopes of carbon (e.g., 11C, 13C, and 14C); isotopes of chlorine (e.g., 36Cl); isotopes of fluorine (e.g., 18F); isotopes of iodine (e.g., 123I and 125I); isotopes of nitrogen (e.g., 13N and 15N); isotopes of oxygen (e.g., 15O, 17O, and 18O); isotopes of phosphorus (e.g., 32P); and isotopes of sulfur (e.g., 35S).
  • isotopes of hydrogen e.g., deuterium (D, 2H), tritium (T, 3H)
  • Certain isotopically labeled compounds of the invention are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies (e.g., assays).
  • the radioactive isotopes tritium (i.e. 3H) and carbon-14 (i.e. 14C) are particularly useful for this purpose because they are easy to incorporate and easy to detect.
  • Substitution with positron emitting isotopes e.g. 11C, 18F, 15O and 13N
  • PET positron emission tomography
  • Isotopically labeled compounds of the invention can be prepared by methods similar to those described in the accompanying routes and/or examples and preparations by using appropriate isotopically labeled reagents instead of the non-labeled reagents previously employed.
  • Pharmaceutically acceptable solvates of the present invention include those in which the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example, D2O, acetone-d6 or DMSO-d6.
  • stereoisomer means an isomer formed due to at least one asymmetric center. In compounds with one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) asymmetric centers, it can produce racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures, and individual diastereomers. Specific individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans). Similarly, the compounds of the present invention can exist as mixtures (commonly referred to as tautomers) of two or more structurally different forms in rapid equilibrium. Representative examples of tautomers include keto-enol tautomers, phenol-ketone tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers, etc.
  • solid lines can be used Solid wedge Virtual wedge Depicting chemical bonds of the compounds of the invention.
  • the use of solid lines to depict bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that all possible stereoisomers at that carbon atom are included (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures, etc.).
  • the use of solid or dashed wedges to depict bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that the stereoisomers shown are present. When present in a racemic mixture, the solid and dashed wedges are used to define relative stereochemistry, not absolute stereochemistry.
  • the compounds of the invention are intended to exist in the form of stereoisomers, which include cis and trans isomers, optical isomers (e.g., R and S enantiomers), diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, conformational isomers, atropisomers, and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention may exhibit more than one type of isomerism and consist of mixtures thereof (e.g., racemic mixtures and diastereoisomer pairs).
  • compositions of the present invention may exist in free form for treatment, or, where appropriate, in the form of pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, esters, solvates, metabolites or prodrugs, which, after being administered to a patient in need thereof, can directly or indirectly provide a compound of the present invention or a metabolite or residue thereof. Therefore, when referring to "compounds of the present invention" herein, the above-mentioned various derivative forms of the compounds are also intended to be covered.
  • wavy lines may be used Depicting chemical bonds of compounds of the invention.
  • the use of wavy lines to depict bonds to asymmetric carbon atoms is intended to indicate that the absolute configuration (eg, R or S) at that carbon atom is included.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids that form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, maleate, malonate, methylsulfate, naphthoate (naphthylate), nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate and other similar salts.
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aluminum, arginine, choline, diethylamine, lysine, magnesium, meglumine, potassium and other similar salts.
  • esters means an ester derived from the compounds of the general formulae herein, including physiologically hydrolyzable esters (which can be hydrolyzed under physiological conditions to release the compounds of the present invention in free acid or alcohol form).
  • physiologically hydrolyzable esters which can be hydrolyzed under physiological conditions to release the compounds of the present invention in free acid or alcohol form.
  • the compounds of the present invention themselves may also be esters.
  • the present invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the present invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of solvates (preferably hydrates), wherein the compounds of the present invention contain polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • polar solvents as structural elements of the crystal lattice of the compounds, in particular water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvents, in particular water may exist in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio.
  • metabolites of the compounds of the present invention i.e., substances formed in vivo upon administration of the compounds of the present invention. Such products may be produced, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic hydrolysis, etc. of the administered compound.
  • the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention, including compounds prepared by contacting the compounds of the present invention with a mammal for a period of time sufficient to produce a metabolic product thereof.
  • the present invention further includes within its scope prodrugs of the compounds of the present invention, which are certain derivatives of the compounds of the present invention that may themselves have little or no pharmacological activity and can be converted into compounds of the present invention having the desired activity when administered into or onto the body, for example, by hydrolytic cleavage.
  • prodrugs will be functional group derivatives of the compounds that are easily converted into the desired therapeutically active compounds in vivo. Additional information on the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association).
  • Prodrugs of the present invention can be prepared, for example, by replacing appropriate functional groups present in the compounds of the present invention with certain moieties known to those skilled in the art as "pro-moieties” (e.g. as described in “Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)).
  • the present invention also encompasses compounds of the present invention containing protecting groups.
  • protecting groups In any process for preparing the compounds of the present invention, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules involved, thereby forming a chemically protected form of the compounds of the present invention. This can be achieved by conventional protecting groups, for example, those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, which references are incorporated herein by reference.
  • the protecting groups may be removed at an appropriate subsequent stage using methods known in the art.
  • the term "about” means within ⁇ 10% of the stated numerical value, preferably within ⁇ 5%, and more preferably within ⁇ 2%.
  • Some representative compounds of the present invention can be prepared by the following synthesis methods.
  • the reagents and conditions of each step can be selected from conventional reagents or conditions for such preparation methods in the art. After the structure of the compound of the present invention is disclosed, the above selection can be made by those skilled in the art based on the knowledge in the art.
  • reaction solution was then cooled to 0 ° C, the above-obtained acyl chloride was added, and the mixed reaction solution was reacted at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 ⁇ 3 mL). The organic layer was washed with brine (30 ⁇ 3 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step a To a solution of 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-4-iodobenzoic acid (515 mg, 1.44 mmol) in DMF (4 mL) was added pentafluorophenyl trifluoroacetate (530 mg, 1.89 mmol) dropwise at 0°C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour to give crude perfluorophenyl 4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octanyl)benzoate, which was used in the next step without further purification.
  • reaction solution was diluted with EA (20 mL), washed with brine (30 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was diluted with EA (20mL), washed with brine (30mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure.
  • Dissolve compound 26-2 (700 mg, 2.26 mmol) in dichloromethane (10 mL), add oxalyl chloride (711 mg, 5.65 mmol) dropwise under ice bath, react at room temperature for 1 hour, and concentrate the reaction solution for later use.
  • Dissolve 2-chloro-6-methylpyrimidine-4-amine (387 mg, 2.7 mmol) in DMF (10 ml), add sodium hydrogen hydride (180 mg, 4.5 mmol) under ice bath, react at room temperature for 1 hour, and then add the previously prepared acyl chloride to the reaction solution under ice bath. React at 70 ° C for 16 hours.
  • N-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-4-yl)-2-((4,4-difluorocyclohexyl)oxy)-4-iodobenzamide (18 mg, 0.03 mmol) was dissolved in acetic acid (0.5 mL), sodium cyanoborohydride (6.17 mg, 0.10 mmol) was added, and stirred for 1 hour. Water (2 mL) was added, sodium carbonate was added to adjust the pH to 8, and ethyl acetate (2 mL*3) was added for extraction.
  • the acyl chloride of 4-bromo-5-chloro-2-(6-azaspiro[2.5]octyl-6-yl)benzoic acid was added to the reaction mixture at 0°C, and the mixture was reacted at 80°C for 2 hours.
  • the acyl chloride of 4-bromo-2-(6-azaspiro[2.5]oct-6-yl)benzoic acid was added to the reaction mixture at 0°C, and the mixture was reacted at 80°C for 2 hours.
  • the reaction mixture was quenched with water (10 ml), separated with EA (40 mL), and the organic phase was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure.
  • 6-Azaspiro[2.5]octane hydrochloride (1.24 g, 8.37 mmol) and sodium hydride (0.50 g, 20.94 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (25 mL) and stirred in an oil bath at 70°C for 10 minutes, followed by the addition of compound 41-3 (2.78 g, 6.98 mmol), and the reaction mixture was stirred in an oil bath at 125°C for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (30 ⁇ 3 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain compound 41-3.
  • 6-Azaspiro[2.5]octane hydrochloride (1.24 g, 8.37 mmol) and sodium hydride (0.50 g, 20.94 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (25 mL) and stirred in an oil bath at 70°C for 10 minutes.
  • Compound 42-2 (2.78 g, 6.98 mmol) was then added thereto.
  • the reaction mixture was stirred in an oil bath at 125°C for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (30 ⁇ 3 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain compound 42-3.
  • 68-1 (1 g, 4.63 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), palladium carbon (200 mg) was added, and stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 68-2.
  • 68-2 (800 mg, 4.3 mmol), HATU (2.45 g, 6.45 mmol), DIEA (1.66 g, 12.9 mmol) and 4-bromo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzoic acid (1.33 g, 4.3 mmol) were dissolved in DMF (10 mL) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 126 Synthesis of 4-((2-hydroxyethyl)sulfonamide)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-N-(6,7,8,9-tetrahydropyridin[1,2-a]indole-1)benzamide (126)
  • Example 151 Synthesis of N-(4-(3-(1-(cyclopropylmethyl)indolin-5-yl)urea)-3-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)phenyl)-2-hydroxyethane-1-sulfonamide (151)
  • Example 234 Synthesis of 4-(2-hydroxyethyl)sulfonamido-N-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-9-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)benzamide (234)

Landscapes

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Abstract

本申请提供一种式（I）所示的化合物，该化合物具有能够调节KIF18A蛋白，从而影响细胞周期和细胞增殖过程以治疗癌症和癌症相关疾病。本发明还包括包含所述化合物的药物组合物以及用于治疗与KIF18A活性相关的病况的方法。

Description

酰胺或脲类化合物
相关申请文件要求享有申请日为2022年12月2日的中国发明专利申请202211538155.1、申请日为2023年05月09日的中国发明专利申请202310522117.5、申请日为2023年8月23日的中国发明专利申请202311071943.9和申请日为2023年10月24日的中国专利发明申请202311385406.1的优先权，并将它们的全部内容通过援引整体并入本申请。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及一种酰胺或脲类化合物。
背景技术
CIN，定义为染色体不稳定性，是由有丝分裂期间染色体分离错误引起的。CIN是复发性，转移性晚期恶性肿瘤的重要特征之一，出现在约90％的实体瘤中，并影响大约25％的实体瘤细胞基因组。造成CIN的原因多种多样，包括有丝分裂出错，复制应激、同源重组修复、以及断裂-融合-桥循环等。CIN与细胞转化、肿瘤进展和复发、化疗耐药和预后不良密切相关。
驱动蛋白是在细胞分裂和细胞内囊泡和细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组件、染色体分离、中心体分离和动力学的多个方面起作用。基于“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族。KIF18A属于驱动蛋白kinesin-8家族，是有丝分裂G2/M期特异性表达蛋白，在细胞分裂过程中在维持双极纺锤体完整性方面起关键作用，从而在此过程中调节染色体定位。KIF18A在细胞内能够依靠水解ATP释放的能量，以微管为轨道向正极方向运动。同时定位在微管正极末端，可调控微管的动态不稳定性，发挥类似于微管解聚酶的活性。在有丝分裂过程中，KIF18A能够调控纺锤体微管动力学和染色体振幅，对有丝分裂期染色体及时完成整列、维持基因组稳定和顺利完成有丝分裂具有关键作用。
研究表明驱动蛋白KIF18A是影响CIN肿瘤细胞增殖的重要因素，KIF18A敲除后，具有CIN特征的肿瘤细胞展现出与纺锤体组装检查点(SAC)激活、多极纺锤体形成和诱导凋亡相关的有丝分裂脆弱性，进而导致有丝分裂停滞、细胞周期停滞和细胞凋亡KIF18A非正常体细胞分裂的必需基因，但CIN肿瘤细胞对KIF18A敲除高度敏感。因此KIF18A的小分子抑制剂可选择性地靶向具有CIN特征的肿瘤细胞，与其它靶向有丝分裂机制的药物相比，KIF18A抑制不会影响正常细胞的增殖，目前靶向CIN尚缺乏有效的疗法，KIF18A是极有潜力抗肿瘤新靶点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酰胺或脲类化合物，该类化合物具有KIF18A抑制活性。为此，本发明还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)的药物组合物或药物中的用途。因此，本发明的化合物可用于制造抗癌药物。本发明还提供了用于制备式I化合物的方法，以及在此类方法中可用的中间体。
在第一方面，本申请提供了一种式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
A为单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基，任选地，所述单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基任选被一个或多个Rz取代；
L选自-NR3-CO-或-NR3CONR3-，各R3独立为H、氘、C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基；
Rx选自-OR4或者-NR5R6，其中R4选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，所述3-8元杂环基含有选自O、S和N的至少一个杂原子；R5选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环 基，R6选自H或C1-C6烷基，或者R5和R6与其所连接的N原子一起形成4-8元杂环基；所述3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基和4-8元杂环基含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子并且任选地被一个或多个Rz取代；
R1是-CN或-Z-R12，其中Z是直接键、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C6亚烷基-SO2-、-C1-C6亚烷基-SO2R11-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)-；或者-Z-R12是-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以与它们各自相连的硫原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
X7是N或CR7；X8是N或CR8；X9是N或CR9；
R7、R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；R7和R8同时存在的情况下，R7和R8可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元的单环；Rx和R9同时存在的情况下，Rx和R9可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R11为H、R11a或R11b；R12为H、R12a或R12b；
R8a、R11a和R12a独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6亚烷基NRaRa、-OC2-C6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R8b、R11b和R12b独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基；
R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6亚烷基NRaRa、-OC2-6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代；
各个Ra各自独立地为H或Rb；
各个Rb各自独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基，其中C1-C6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)C1-C6烷基；
各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、-C(O)-Rz2、-C(O)-NRz1Rz2、苯基、含有0、1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上 的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代；
各个Rz1独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
各个Rz2独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C8环烷基；
Q为O或CRQ1RQ2；
RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，本申请提供所述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
A为单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基，任选地，所述单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基任选被一个或多个Rz取代；
L选自-NR3-CO-或-NR3CONR3-，各R3独立为H、氘、C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基；
Rx选自-OR4或者-NR5R6，其中R4选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，所述3-8元杂环基含有选自O、S和N的至少一个杂原子；R5选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，R6选自H或C1-C6烷基，或者R5和R6与其所连接的N原子一起形成4-8元杂环基；所述3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基和4-8元杂环基含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子并且任选地被一个或多个Rz取代；
R1是-CN或-Z-R12，其中Z是直接键、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C6亚烷基-SO2-、-C1-C6亚烷基-SO2R11-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)-；或者-Z-R12是-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以与它们各自相连的硫原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
X7是N或CR7；X8是N或CR8；X9是N或CR9；
R7、R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；R7和R8同时存在的情况下，R7和R8可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元的单环；Rx和R9同时存在的情况下，Rx和R9可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R11为H、R11a或R11b；R12为H、R12a或R12b；
R8a、R11a和R12a独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6亚烷基NRaRa、-OC2-C6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R8b、R11b和R12b独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基；
R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6亚烷基NRaRa、-OC2-6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝ O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代；
各个Ra各自独立地为H或Rb；
各个Rb各自独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基，其中C1-C6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)C1-C6烷基；
各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、-C(O)-Rz2、-C(O)-NRz1Rz2、含有0、1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代；
各个Rz1独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
各个Rz2独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C8环烷基；
Q为O或CRQ1RQ2；
RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，本申请提供所述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、-C(O)-Rz2、-C(O)-NRz1Rz2、含有0、1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，本申请提供所述式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
A为单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基，任选地，所述单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基任选被一个或多个Rz取代；
L选自-NR3-CO-或-NR3CONR3-，各R3独立为H、氘、C1-C6亚烷基或C1-C6亚卤代烷基；
Rx选自-OR4或者-NR5R6，其中R4选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，，所述3- 8元杂环基含有选自O、S和N的至少一个杂原子；R5选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，R6选自H或C1-C6烷基，或者R5和R6与其所连接的N原子一起形成4-8元杂环基；所述3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基和4-8元杂环基含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子并且任选地被一个或多个Rz取代；
R1是-CN或-Z-R12，其中Z是直接键、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C6亚烷基-SO2-、-C1-C6亚烷基-SO2R11-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)-；或者-Z-R12是-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以与它们各自相连的硫原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
X7是N或CR7；X8是N或CR8；X9是N或CR9；
R7、R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；R7和R8同时存在的情况下，R7和R8可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元的单环；Rx和R9同时存在的情况下，Rx和R9可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R11为H、R11a或R11b；R12为H、R12a或R12b；
R8a、R11a和R12a独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6亚烷基NRaRa、-OC2-C6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R8b、R11b和R12b独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基；
R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6亚烷基NRaRa、-OC2-6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代；
各个Ra各自独立地为H或Rb；
各个Rb各自独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基，其中C1-C6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上 的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代；
各个Rz1独立地选自下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Q为O或CRQ1RQ2；
RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，各个Rz独立地选自下组基团：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代。
一些实施方式中，各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个以上所述取代基与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-O-C1-C6烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，式(I)如式(I)-1、式(I)-2或式(I)-3所示：
式(I)-1至式(I)-3中各符号定义同式(I)。
在一些实施方式中，Rx选自由以下组成的组：
优选地，Rx为
其中，R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j、R10k和R10l中的每一个为H、氘、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、含有1-3个选自N、O、S的杂原子的饱和的、部分饱和的 或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基任选地被1-5个选自氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6卤代烷基的取代基所取代；所述单环或双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORm、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rn、-C(＝O)ORm、-C(＝O)NRmRm、-C(＝NRm)NRmRm、-OC(＝O)Rn、-OC(＝O)NRmRm、-OC2-C6亚烷基NRmRm、-OC2-C6亚烷基ORm、-SRm、-S(＝O)Rn、-S(＝O)2Rn、-S(＝O)2NRmRm、-NRmRm、-N(Rm)C(＝O)Rn、-N(Rm)C(＝O)ORn、-N(Rm)C(＝O)NRmRm、-N(Rm)C(＝NRm)NRmRm、-N(Rm)S(＝O)2Rn、-N(Rm)S(＝O)2NRmRm、-NRmC2-6亚烷基NRmRm、-NRmC2-C6亚烷基ORm、-C1-C6亚烷基NRmRm、-C1-C6亚烷基ORm、-C1-C6亚烷基N(Rm)C(＝O)Rn、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rn、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRmRm、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORm和氧代；
或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对、R10i和R10j、R10k和R10l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-ORm、-OC1-C4卤代烷基、CN、-NRmRm或氧代；
各个Rm和Rn独立选自H或-C1-C6烷基；
或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对、R10i和R10j对或R10k和R10l对可形成其中，Q为CRQ1RQ2；RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，Rx为
在一些优选的实施方式中，R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、氘、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基任选地被1-5个选自氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6卤代烷基的取代基所取代；R10a和R10b对形成Q为CRQ1RQ2；RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，或R10a和R10b对与其所连接的碳原子一起形成螺接到Rx环的C3-C8环烷基，并且进一步地，所述C3-C8环烷基被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-OC1-C4卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或氧代。
在一些实施方式中，Rx选自：
优选地，Rx选自：
更优选地，Rx选自：
在一些实施方式中，式(I)如式(I)-4-1、式(I)-4-2、式(I)-4-3、式(I)-4-4、式(I)-5-1、式(I)-5-2、式(I)-6-1或式(I)-6-2所示：
在一些实施方式中，R1为基团-Z-R12，其中-Z是单键、-C1-C4亚烷基-、-C1-C4亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NH-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C4亚烷基-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)N-、-C＝N(OH)-或-NH(C＝O)-；和/或
(a)R12为H；
(b)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F、Cl)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基；或
(c)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
优选地，所述基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
或者所述基团-Z-R12中，Z为单键，R12独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C亚6烷基NRaRa、-OC2-C6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代，并且Ra和Rb独立选自H和-C1-C6烷基。
更优选地，R1为基团-Z-R12，其中Z为-NHSO2-或-SO2NH-；并且R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基，或R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
进一步优选地，R1选自如下基团：

更进一步优选地，R1选自如下基团：

最优选地，R1选自
在一些实施方式中，式(I)如式(I)-1-1、式(I)-1-2、式(I)-2-1、式(I)-2-2、式(I)-3-1或式(I)-3-2所示：
优选地，式(I)如式(I)-1-1、式(I)-1-2、式(I)-2-1或式(I)-2-2所示：
在一些实施方式中，各R3独立为H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
优选地，各R3独立为H。
在一些实施方式中，X7为CR7。
在一些实施方式中，X7为N。
在一些实施方式中，X8为CR8。
在一些实施方式中，X8为N。
在一些实施方式中，X9为CR9。
在一些实施方式中，X9为N。
在一些实施方式中，X7为CR7、X8为CR8、且X9为CR9。
在一些实施方式中，X7为CR7、X8为CR8、且X9为N。
在一些实施方式中，X7为CR7、X8为N、且X9为CR9。
在一些实施方式中，X7为CR7、X8为N、且X9为N。
在一些实施方式中，R7为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；
优选地，R7为H、卤素、C1-C8烷基、-NRaRa；
更优选地，R7为H或-NRaRa；
更进一步优选地，R7为H、-NH2或-NH-C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R7为H。
在一些实施方式中，R7为-NRaRa。
在一些实施方式中，R7为-NH2或-NH-C1-C6烷基；优选地，R7为-NH2或-NHCH3。
在一些实施方式中，X7是CR7且R7为-NH2或-NH-C1-C6烷基，X8是CH，X9是CH。
在一些实施方式中，X7是CH，X8是N或CR8且X9是N或CR9；优选地，X7是CH，X8是CR8且X9是CR9；更优选地，X7是CH，X8是CH且X9是CH。
在一些实施方式中，X7是N和/或X8是N。
在一些实施方式中，R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；优选地，R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、-OH或者-NRaRa；更优选地，R8和R9独立地为H或卤素；最优选地，R8和R9为H。
在一些实施方式中，A选自苯基、5-6元的含氮杂芳基，苯并单杂环基、苯并双杂环基、5-6元的含氮杂芳基并单杂环基、5-6元的含氮杂芳基并双杂环基、苯并单杂芳环基，5-6元的含氮杂芳基并单杂芳环基；
任选地，所述苯基、5-6元的含氮杂芳基，苯并单杂环基、苯并双杂环基、5-6元的含氮杂芳基并单杂环基、5-6元的含氮杂芳基并双杂环基、苯并单杂芳环基，5-6元的含氮杂芳基并单杂芳环基被一个或多个Rz取代，
所述苯并单杂环、5-6元的含氮杂芳基并单杂环中单杂环基含有0、1、2或3个选自N、O和S的原子；
所述苯并单杂芳环基、5-6元的含氮杂芳基并单杂芳环基中的单杂芳环基含有0、1、2或3个选自N、O和S的原子；
所述苯并双杂环基和5-6元含氮杂芳基并双杂环基中的双杂环基含有0、1、2或3个选自N、O和S的原子。
在一些实施方式中，A选自A1组、A2组和A3组的基团，
A1组基团包括如下基团：
A1组中，RA1各自独立选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1、2、3或4；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1或2；m4选自0或1；
A2组基团包括如下基团：

A2组中RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
RA2各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、任选地可被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
各个Rz1独立地选自下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
m5选自0、1、2或3；m6选自0、1或2；n1选自0-4的整数；n2选自0-6的整数；n3选自0-8的整数；n4选自0-2的整数；n5选自0或1；n7选自0-3的整数；q为0或1；s选自0-6的整数；t选自0-8的整数；r选自0或1。
A3组基团包括如下基团：

A3组中，
各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)或者连接在同一个碳原子上的两个G可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；
RA3独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、5-6元单环杂芳基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
RIII独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、和含有0、1、2或3个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、5-6元单环杂芳基任选地可被选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
e选自0、1、2或3；f选自0、1或2。
在一些实施方式中，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)或者连接在同一个碳原子上的两个G可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基。
在一些实施方式中，RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、5-6元单环杂芳基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代。
在另一些实施方式中，RA3独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，A选自A1组、A2组和A3组的基团，
A1组基团包括如下基团：
A1组中，RA1各自独立选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1、2、3或4；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1或2；m4选自0或1；
A2组基团包括如下基团：

A2组中RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
RA2各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、任选地可被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
各个Rz1独立地选自下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
m5选自0、1、2或3；m6选自0、1或2；n1选自0-4的整数；n2选自0-6的整数；n3选自0-8的整数；n4选自0-2的整数；n5选自0或1；n7选自0-3的整数；q为0或1；s选自0-6的整数；t选自0-8的整数；r选自0或1。
A3组基团包括如下基团：

A3组中，
G、RA3和RIII各自独立如上文所定义；例如，在一些实施方式中，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；和/或，在一些实施方式中，RA3独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，并且RIII独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；在另一些实施方式中，RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
e选自0、1、2或3；
f选自0、1或2。
在一些实施方式中，A选自A1组、A2组和A3组的基团，
A1组基团包括如下基团：
A1组中，RA1各自独立选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1、2、3或4；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1或2；m4选自0或1；
A2组基团包括如下基团：
A2组中RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
RA2各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
m5选自0、1、2或3；m6选自0、1或2；n1选自0-4的整数；n2选自0-6的整数；n3选自0-8的整数；n4选自0-2的整数；n5选自0或1；n7选自0-3的整数；q为0或1；s选自0-6的整数；t选自0-8的整数；r选自0或1；
A3组基团包括如下基团：
A3组中，
G、RA3和RIII各自独立如上文所定义；例如，在一些实施方式中，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；和/或，在一些实施方式中，RA3独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，并且RIII独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；在另一些实施方式中，RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
e选自0、1、2或3；f选自0、1或2。
在一些实施方式中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、 -NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
RAI各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
在一些实施方式中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
RAI各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
在一些实施方式中，A选自A1组基团，
A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
在一些实施方式中，A选自A1组基团。
在一些实施方式中，RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；优选地，RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的5元或6元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一些实施方式中，RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；优选地，RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一些实施方式中，m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
在一些实施方式中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的5元或6元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
在一些实施方式中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的5元或6元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
在一些实施方式中，A选自：其中RA1、RAI、m1、m3 的可选范围如上文所定义；优选地，A选自：其中RA1、RAI、m1、m3的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自：其中RA1、RAI、m1、m3的可选范围如上文所定义；优选地，A选自：其中RA1、RAI、m1、m3的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自A2组基团。
在一些实施方式中，A选自：其中RI、RII、RA2、n1、n2、n3、m5的可选范围如上文所定义；优选地，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C6环烷基，RA2各自独立选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基，所述C1-C6烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基的取代基取代；m5选自0、1、2或3，n1选自0-2的整数，n2选自0-2的整数，n3选自0-2的整数。
在一些实施方式中，A选自：其中RI、RII、RA2、n1、m5的可选范围如上文所定义；优选地，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C6环烷基，RA2各自独立选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基，所述C1-C6烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基的取代基取代；m5选自0、1、2或3；n1选自0-2的整数。
在一些实施方式中，A选自其中RI、RII、RA2、n1、m5的可选范围如上文所定义；优选地，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C6环烷基，RA2各自独立选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基，所述C1-C6烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基的取代基取代，m5选自0、1、2或3，n1选自0-2的整数。
在一些实施方式中，A选自其中RI、RII、RA2、n4、n5、m5、m6、q的可选范围如上文所定义；
优选地，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RA2各自独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；m5选自0或1；m6选自0或1；n4选自0或1；n5选自0或1；q选自0或1；
更优选地，RA2各自独立选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基-C1-C2烷基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基任选地可被1-3个选自氘、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基的取代基取代；
进一步优选地，RA2各自独立选自甲基、
更进一步优选地，RA2各自独立选自
在一些实施方式中，A选自其中RI、RII、RA2、n4、m5的可选范围如上文所定义；
优选地，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RA2各自独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；m5选自0或1；n4选自0或1；
更优选地，RA2各自独立选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基-C1-C2烷基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基任选地可被1-3个选自氘、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基的取代基取代；
进一步优选地，RA2各自独立选自甲基、
更进一步优选地，RA2各自独立选自
在一些实施方式中，A选自其中，RI、RII、RA2、n5、m5的可选范围如上文所定义；
优选地，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RA2各自独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基任选地可被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；各个Rz1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；m5选自0或1，n5选自0或1；
更优选地，RA2各自独立选自或-S(O)2-CF3。
在一些实施方式中，A选自其中，RI、RII、RA2、n5、m5的可选范围如上文所定义；
优选地，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RA2各自独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基任选地可被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；各个Rz1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；m5选自0或1，n5选自0或1；
更优选地，RA2各自独立选自或-S(O)2-CF3。
在一些实施方式中，A选自 其中RI、RII、RA2、n1、m5、m6的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，其中A选自 或，其中RI、RII、RA2、n1、m5、m6的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自其中RI、m5、m6的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自其中RI、m5、m6的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自A3组基团。
在一些实施方式中，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)。
在一些实施方式中，RA3独立选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一些实施方式中，RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一些实施方式中，RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一些实施方式中，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)。
在一些实施方式中，RA3独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，并且RIII独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一些实施方式中，RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一些实施方式中，e选自0、1或2。
在一些实施方式中，f选自0或1。
在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：
A优选选自如下基团中的任一者：
在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：
A优选选自如下基团中的任一者：
在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：
A优选选自如下基团中的任一者：
在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：
其中G、RIII、RA3、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：
其中G、RIII、RA3、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地，A选自
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选的A为
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、RA3、e的可选范围如上文所定义；优选的，A为
在一些实施方式中，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或连接在同一碳原子上的两个G形成3-6元环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基任选地可被1-2个选自氘、F、Cl、Br的取代基取代；
各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、-O-C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
e选自0、1或2；f选自0或1。
在一些实施方式中，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、 C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被1-2个选自氘、F、Cl、Br的取代基取代；
各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
e选自0、1或2；f选自0或1。
在一些实施方式中，A选自如下基团： 其中G、RIII、e、f的可选范围如上文所定义；优选地，其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被1-2个选自氘、F、Cl、Br的取代基取代，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，e选自0、1或2，f选自0或1。
在一些实施方式中，A选自如下基团： 其中G、RIII、e、f的可选范围如上文所定义；优选地，其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被1-2个选自氘、F、Cl、Br的取代基取代，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，e选自0、1或2，f选自0或1。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地，其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被1-2个选自氘、F、Cl、Br的取代基取代，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，e选自0、1或2，f选自0或1。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地，其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被1-2个选自氘、 F、Cl、Br的取代基取代，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，e选自0、1或2，f选自0或1。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团： 其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团： 其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团：其中G、RIII、e的可选范围如上文所定义。
在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：


在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：

在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：







在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：



在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：

在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：






在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：



在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：




在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：

在一些实施方式中，A选自如下基团中的任一者：


在一些实施方式中，L选自-NR3CONR3-；和/或X为CR7，R7为-NRaRa。
在一些实施方式中，R1为基团-Z-R12，其中-Z是单键、-C1-C4烷基-、-C1-C4烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NH-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C4烷基-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-C＝N(OH)-或-NH(C＝O)-；和/或
(a)R12为H；
(b)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F、Cl)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基；或
(c)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，所述基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
或者所述基团-Z-R12中，Z为单键，R12独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORm、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rn、-C(＝O)ORm、-C(＝O)NRmRm、-C(＝NRm)NRmRm、-OC(＝O)Rn、-OC(＝O)NRmRm、-OC2-C6烷基NRmRm、-OC2-C6烷基ORm、-SRm、-S(＝O)Rn、-S(＝O)2Rn、-S(＝O)2NRmRm、-NRmRm、-N(Rm)C(＝O)Rn、-N(Rm)C(＝O)ORn、-N(Rm)C(＝O)NRmRm、-N(Rm)C(＝NRm)NRmRm、-N(Rm)S(＝O)2Rn、-N(Rm)S(＝O)2NRmRm、-NRmC2-6烷基NRmRm、-NRmC2-C6烷基ORm、-C1-C6烷基NRmRm、-C1-C6烷基ORm、-C1-C6烷基N(Rm)C(＝O)Rn、-C1-C6烷基OC(＝O)Rn、-C1-C6烷基C(＝O)NRmRm、-C1-C6烷基C(＝O)ORm和氧代，并且Rm和Rn独立选自H和-C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R1为基团-Z-R12，其中Z为-NHSO2-或-SO2NH-；并且R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基，或R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R1选自如下基团：

在一些实施方式中，Rx选自由以下组成的组：
或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对或R10i和R10j对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-ORa、-OC1-C4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
R10k选自由以下基团组成的组：H、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6烷基NRaRa、-OC2-C6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-C6烷基ORa、-C1-C6烷基NRaRa、-C1-C6烷基ORa、-C1-C6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6烷基C(＝O)ORa和氧代，并且Ra和Rb独立选自H和-C1-C6烷基；
R10l选自由以下基团组成的组：被F、Cl、Br、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Rx选自：
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-C-1)或式(I-C-1’)的化合物：
其中A选自A1组基团，Ra为H或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-C-2)或式(I-C-2’)的化合物：
其中A选自A1组基团，Ra为H或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-1)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n4、m5的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-1)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-2)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n5、m5的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-2)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-3)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n1、m5的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-3)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-4)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n1、m6的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-4)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-5)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n1、m6的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-5)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-6)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n4、m5的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-6)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-7)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n4、m6的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-7)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-A-8)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、RA2、RI、RII、n4、m6的可选范围如上文所定义；优选地式(I-A-8)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-1)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-1)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-2)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-2)所示的化 合物为
在一些实施方式中，所述式(I-B-2)的化合物为
在另一些实施方式中，所述式(I-B-2)的化合物为
在一些优选实施方式中，所述式(I-B-2)的化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-2)的化合物为：
在另一些优选实施方式中，所述式(I-B-2)的化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-2)的化合物为：
在一些此类实施方式中，优选地，RIII选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；和/或，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)。在一些进一步优选实施方式中，各个e为1。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-3)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、RA3、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-3)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-4)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-4)所示的化合物为
在一些实施方式中，所述式(I-B-4)的化合物为：
在一些优选实施方式中，所述式(I-B-4)的化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-4)的化合物为：
在另一些实施方式中，所述式(I-B-4)的化合物为：
在一些优选实施方式中，所述式(I-B-4)的化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-4)的化合物为：
在一些此类实施方式中，优选地，RIII选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；和/或，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、 -OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)。在一些进一步优选实施方式中，各个e为1。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-5)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-5)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-6)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-6)所示的化合物为
在一些实施方式中，所述式(I-B-6)的所述化合物为：
在一些优选实施方式中，所述式(I-B-6)的所述化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-6)的所述化合物为：
在另一些实施方式中，所述式(I-B-6)的所述化合物为：
在一些优选实施方式中，所述式(I-B-6)的所述化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-6)的所述化合物为：
在一些此类实施方式中，优选地，RIII选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；和/或，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)。在一些进一步优选实施方式中，各个e为1。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-7)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-7)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-8)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-8)所示的化合物为
在一些实施方式中，所述式(I-B-8)所示的化合物为：
在一些优选实施方式中，所述式(I-B-8)所示的化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-8)所示的化合物为：
在另一些实施方式中，所述式(I-B-8)所示的化合物为：
在一些优选实施方式中，所述式(I-B-8)所示的化合物为：
在一些更优选实施方式中，所述式(I-B-8)所示的化合物为：
在一些此类实施方式中，优选地，RIII选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；和/或，各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)。在进一步优选实施方式中，各个e为1。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-9)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-9)所示的化合物为在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-10)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-10)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-11)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-11)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-12)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-12)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-13)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-13)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-14)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-14)所示的化 合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-15)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-15)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-B-16)所示的化合物其中L、RX、R1、X7、X8、X9、G、RIII、e的可选范围如上文所定义；优选地式(I-B-16)所示的化合物为
在一些实施方式中，式(I)化合物选自下列化合物组成的组：


































在一些实施方式中，式(I)化合物选自下列化合物组成的组：














进一步地，本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
进一步地，本申请提供了一种治疗可用KIF18A抑制剂治疗的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或如上述的药物组合物。
在一些实施方式中，所述病症为选自由以下组成的组的癌症：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、 食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血性肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
进一步地，本申请提供了一种在受试者中减小实体瘤大小的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或如上述的药物组合物。
进一步地，本申请提供了一种在受试者中治疗细胞增殖障碍的方法，所述方法包括所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或如上述的药物组合物。
进一步地，所述细胞增殖障碍即细胞增殖异常，优选地通过影响细胞周期和有丝分裂介导细胞增殖异常。
进一步地，本申请提供了一种在细胞中抑制KIF18A的方法，所述方法包括使所述细胞与式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或如上述的药物组合物接触。
进一步地，本申请提供了一种式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或所述的药物组合物在制备用于治疗可用KIF18A抑制剂治疗的病症的药物中的用途。
在一些实施方式中，所述病症为选自由以下组成的组的癌症：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血性肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
进一步地，本申请提供了一种式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或所述的药物组合物在制备用于在受试者中减小实体瘤大小的药物中的用途。
进一步地，本申请提供了一种式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或所述的药物组合物在制备用于在受试者中治疗细胞增殖障碍的药物中的用途。
进一步地，本申请提供了一种式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或所述的药物组合物在制备用于在细胞中抑制KIF18A的药物中的用途。
本发明提供的式(I)所示化合物结构新颖，并且具有良好的KIF18A抑制活性，可用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的直链或支链的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“亚烷基”意指如上所定义的烷基失去1个H后得到的二价直链或支链饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，亚烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6亚烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基或亚正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代亚烷基”)(例如-CF2-、-C2F4、-CF2-、-CHF-、-CHCF2-、-CHCl-或-CHCH2CF2-等)。术语“C1-4亚烷基”指1至4个碳原子的二价直链或支链的脂肪族烃链(即亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基)。
本领域技术人员会容易地理解，在烷基作为取代基的一部分并且在其两侧各自连接至另一基团的情形中，如果仍然使用术语“烷基”，则该术语“烷基”实际上位对应的亚烷基。例如，“-OC2-C6烷基NRaRa”中的“C2-C6烷基”实际为“C2-C6亚烷基”。
如本文所使用，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基如上文所定义。术语“C1-6烷氧基”指具有1至6个碳原子的线性或支化的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷氧基”)(例如-OCF3、-OC2F5、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2Cl或-OCH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷氧基”指1至4个碳原子的线性或支化的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子，适合地具有3至10个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。所述环烷基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa’的含杂原子的基团，其中Ra’表示氢原子或C1-6烷基或卤代-C1-6烷基。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个(例如3-7、4-6或5-6个)碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖桥杂环基和螺杂环基。
如本文中所使用，术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两个不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子和/或硫原子)的环状结构，包括 但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如 所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“稠杂环基”是指涵盖并环结构的二元或多元杂环基(例如二元杂环基、三元杂环基等)，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的稠杂环基还包括但不限于芳环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基、杂芳环基并杂环基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基、6-10元(单)芳环基并3-7元(单)杂环基、6-10元(单)芳环基并6-10元(双)杂环基、6-10元(双)芳环基并6-10元(单)杂环基、6-10元(双)芳环基并6-10元(双)杂环基。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-14芳基”意指含有6至14个(例如6至12个)碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，所述烷基如本文中所定义。术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键(“漂浮键”)时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子，除非另有说明。在显示可用环成员携带可取代的氢原子的情况下，当该漂浮键键连至该可用环成员时，该可取代氢原子实质上已被取代(即，不存在)。
如本文中所使用，NRaRa基团等包括其中两个Ra基团与它们所连的N一起形成环(任选地包含 N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：基团N(Cα‐β烷基)Cα‐β烷基(其中α和β是如上文定义的，为烷基中碳原子书)包括其中两个Cα‐β烷基基因一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
“双环”意指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。
双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)，稠合的双环的实例包括但不限于： 和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开，例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个，桥联的双环的实例包括但不限于：
苯并单杂环是指苯基与1个(单)杂环基稠合在一起形成的双环。
苯并单杂芳环是指苯基与1个(单)杂芳基稠和在一起形成的双环。
苯并双杂环是指苯基与1个双环杂环基稠合在一起形成的三环。
含氮杂芳基并单杂环是指氮杂芳基与1个(单)杂环基稠合在一起形成的双环。
含氮杂芳基并单杂芳环是指氮杂芳基与1个(单)杂芳基稠和在一起形成的双环。
含氮杂芳基并双杂环是指氮杂芳基与1个双环杂环基稠合在一起形成的三环。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个 或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(D，2H)、氚(T，3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向有需要的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本文中可使用波浪线描绘本发明的化合物的化学键。使用波浪线以描绘键连至不对称碳原子的键旨在表明，包括该碳原子处的绝对构型(例如，R构型或S构型)。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、二乙胺盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
如本文中所使用，术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
本发明的部分代表性化合物可以通过下面合成方法制备而得，下述各反应式中，各步骤的试剂和条件可以选用本领域进行该类制备方法常规的试剂或条件，在本发明的化合物结构公开后，上述选择可以由本领域技术人员根据本领域知识进行。
实施例1：2-氨基-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺)-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(1)的合成
步骤1：化合物1-2的合成
化合物1-1(2.0g，7.967mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.20mL，7.97mmol)溶在DMF(10mL)溶液中，并向其中加入Cs2CO3(5191.62mg，15.93mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝40:1-20:1)纯化，得到化合物1-2。
步骤2：化合物1-3的合成
将6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(714.04mg，4.84mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入NaH(338.52mg，14.11mmol)后搅拌片刻，随后加入化合物1-2(1.6g，4.03mmol)并在125℃下搅 拌反应过夜。反应完成后，反应混合物用EA(60mL)稀释，有机层用盐水(80mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE：EA＝100：0-49:1)纯化，得到化合物1-3。
步骤3：化合物1-4的合成
向化合物1-3(325mg，0.66mmol)在MeOH(2mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中加入NaOH(79.69mg，1.99mmol)，并在60℃下搅拌反应过夜。反应混合物用EA(50mL)稀释。有机层用盐水(80mL)洗涤后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物1-4。
步骤4：化合物1-5的合成
将化合物1-4(150mg，0.32mmol)和3-(4,4-二氟六氢吡啶-1-基)苯胺(73.67mg,0.35mmol)溶于DMF(2mL)中并加入HATU(143.98mg，0.38mmol)和DIEA(0.10mL，0.63mmol)，置于室温下搅拌反应2小时。反应混合物用EA(20mL)稀释，有机层用盐水(180mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5-90:10)纯化，得到化合物1-5。
步骤5：化合物1-6的合成
化合物1-5(116mg，0.17mmol)、2-羟乙基-1-磺酰胺(85.10mg，0.68mmol)、催化剂CAS:1599466-85-9(14.46mg，0.02mmol)和Cs2CO3(110.78mg，0.34mmol)加入反应瓶中，氩气保护下加入无水的1,4-二氧六环(2mL)，并在100℃搅拌反应4小时。反应混合物用EA(12mL)稀释，有机层用盐水(180mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-60:40)纯化，得到产品化合物1-6。
步骤6：化合物1的合成
化合物1-6(85mg，0.13mmol)加入反应瓶中，再加入DCM(1mL)，CF3COOH(0.3mL，0.13mmol)，并在室温下搅拌反应0.5小时。反应混合物用DCM稀释(30mL)。有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过制备纯化得到产品化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.31-9.95(m,1H),9.41-9.32(m,1H),7.83(br d,J＝8.4Hz,1H),7.04(br d,J＝8.1Hz,2H),7.00-6.95(m,1H),6.89(br d,J＝8.5Hz,1H),6.33(br d,J＝7.6Hz,1H),4.99-4.87(m,2H),3.81-3.73(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.38-3.33(m,4H),2.97-2.91(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.72(br s,2H),1.67-1.58(m,2H),0.50(br d,J＝7.3Hz,2H),0.21(br d,J＝4.3Hz,2H)。
实施例3：2-氨基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(3)的合成
步骤1：化合物3-2的合成
将化合物3-1(5.0g，19.92mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(3.53g，23.90mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和水(15mL)的混合溶剂中，并向其中加入N,N-二异丙基-乙胺(7.72g，59.75mmol)，反应混合物置于100℃油浴锅中搅拌6小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝98:2-95:5)纯化。得到化合物3-2。
步骤2：化合物3-3的合成
将化合物3-2(5.9g，17.24mmol)溶在MeOH(32mL)和H2O(8mL)的混合溶剂中，并向其中加入NaOH(4.14g，103.45mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，加入2M HCl将反应液调成酸性体系后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。得到化合物3-3。
步骤3：化合物3-4的合成
将化合物3-3(3.0g,9.14mmol)溶在1,4-二氧六环(20mL)中，再向其中加入二苄胺(9.02g,45.71mmol)，反应混合物置于油浴锅中于100℃搅拌过夜。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(60×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-99:10-97:30)纯化。得到的化合物3-4。
步骤4：化合物3-5的合成
将化合物3-4(159mg，0.31mmol)溶在DCM(2mL)中，将反应液冷却到0℃，并向其中缓慢加入草酰氯(119.78mg，0.94mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌半小时。反应完成后，反应液直接旋干用于下一步。将2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(87.14mg，0.61mmol)溶在DMF(1mL)中，将反应液冷却到0℃后加入NaH(14.57mg,0.61mmol)，反应液置于60℃油浴锅中搅拌30分钟。随后反应液冷却至0℃，加入上述得到的酰氯，混合反应液在室温条件下反应2小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝97:3-95:5)纯化。得到化合物3-5。
步骤5：化合物3-6的合成
将化合物3-5(53mg,0.08mmol)溶在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中，再向其中加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(26.47mg,0.17mmol)，反应混合物置于油浴锅中于180℃搅拌2个小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-97:3)纯化，得到化合物3-6。
步骤6：化合物3-7的合成
将化合物3-6(34mg，0.05mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(23.78g，0.19mmol)溶在1,4-二氧六环(1mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(8.74mg，0.01mmol)和碳酸铯(30.96mg，0.10mmol)，反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物3-7。
步骤7：化合物3的合成
将化合物3-7(28mg，0.04mmol)溶在甲醇(1mL)中，并向其中加入10％钯碳(0.43mg)，反应混合物置于氢气氛围内在室温条件下搅拌过夜。反应完成后，反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。通过纯化得到化合物3。MS(ESI,pos.ion)m/z:580.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.62-13.54(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.29-7.19(m,2H),6.48-6.44(m,1H),6.39-6.34(m,1H),3.97-3.87(m,4H),3.78-3.72(m,2H),3.33-3.29(m,2H),2.96-2.81(m,4H),2.53-2.51(m,4H),2.31-2.27(m,3H),2.04-1.94(m,4H),0.38-0.33(m,4H)。
实施例4：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺)-2-甲氨基-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(4)的合成
步骤1：化合物4-2的合成
将化合物4-1(5.0g,19.92mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(3.53g,23.90mmol)溶在DMF(25mL)和H2O(25mL)的混合溶剂中，并向其中加入Cs2CO3(7.72g,59.75mmol)，反应混合物置于100℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝98:2-95:5)纯化，得到化合物4-2。
步骤2：化合物4-3的合成
将化合物4-2(5.8g,16.95mmol)溶在MeOH(32mL)和H2O(8mL)的混合溶剂中，并向其中加入NaOH(4.07g,101.69mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，加入2M HCl将反应液调成酸性体系后，反应液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层在Na2SO4干燥后过滤并浓缩，得到化合物4-3。
步骤3：化合物4-4的合成
将化合物4-3(2.0g,6.09mmol)溶在N-甲基苄胺(10mL)中，反应混合物置于微波反应器中于150℃搅拌30分钟。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(DCM:MeOH＝99:1-97:3)纯化，得到化合物4-4。
步骤4：化合物4-5的合成
将化合物4-4(400mg,0.93mmol)溶在DCM(6mL)中，将反应液冷却到0℃，并向其中缓慢加入草酰氯(355mg,2.79mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌半小时。反应完成后，反应液直接旋干用于下一步。将2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(200.63mg，1.40mmol)溶在DMF(4mL)中，将反应液冷却到0℃后加入NaH(33.54mg,1.40mmol)，反应液置于60℃油浴锅中搅拌30分钟。随后反应液冷却至0℃，加入上述得到的酰氯，混合反应液在室温条件下反应3小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-97:3)纯化，得到化合物4-5。
步骤5：化合物4-6的合成
将化合物4-5(140mg,0.25mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(47.71mg,0.30mmol)溶在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中，再向其中加入N,N-二异丙基乙胺(97.82mg,0.76mmol)，反应混合物置于油浴锅中于180℃搅拌2个小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-97:3)纯化，得到化合物4-6。
步骤6：化合物4-7的合成
将化合物4-6(90mg,0.14mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(70.08mg,0.86mmol)溶在二氧六环(2mL)中，并向其中加入催化剂CAS：1599466-89-3(22.62mg,0.03mmol)和Cs2CO3 (136.84mg,0.42mmol)，反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(DCM:MeOH＝95:5)纯化，得到化合物4-7。
步骤7：化合物4的合成
将化合物4-7(76mg,0.11mmol)溶在甲醇(1mL)中，并向其中加入10％钯碳(1.18mg,0.01mmol)，反应混合物置于氢气氛围内在室温条件下搅拌16小时。反应完成后，反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，在Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过纯化得到化合物4。MS(ESI,pos.ion)m/z:594.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.72(s,1H),8.84-8.74(m,1H),7.40-7.31(m,1H),6.52-6.46(m,1H),6.37(s,1H),4.09(q,J＝4.8Hz,1H),3.89(br s,4H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.37-3.36(m,4H),3.17-3.16(d,J＝4.6Hz,2H),2.92(br s,4H),2.79(br d,J＝4.6Hz,3H),2.29(s,3H),2.04-1.94(m,4H),0.36(s,4H)。
实施例5：N-(1-(环丙基甲基)吲哚啉-4-(2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(5)的合成
步骤1：化合物5-2的合成
将化合物5-1(250mg,0.48mmol)在AcOH(5mL)的悬浮液中加入NaBH3CN(89.93mg，1.43mmol)，反应混合物在室温下搅拌1h，反应由LCMS监测，反应完成后，将反应混合物倒入NaOH溶液(2N 40mL)中，并用EA(80mL×3)萃取。将合并后的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，柱层析法(PE：EA＝95：5-90：10)纯化黄色残留物，得到化合物5-2。
步骤2：化合物5的合成
在化合物5-2(100mg，0.21mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入碘化铜(79.28mg，0.42mmol)、催化剂CAS：68737-65-5(29.61mg，0.21mmol)、磷酸三钾(132.54mg，0.62mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(52.09mg，0.42mmol)。将反应混合物在120℃，N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并后的有机层用盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经纯化，得到化合物5。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.18(s,1H),9.99-10.21(m,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.67(d,J＝3.1Hz,1H),4.96(br s,1H),4.05(d,J＝7.0Hz,2H),3.77(br t,J＝6.4Hz,2H),3.33-3.42(m,4H),3.03(br t,J＝4.7Hz,4H),1.47(br s,4H),1.27(br s,1H),0.47-0.59(m,2H),0.35-0.46(m,2H),0.28(s,4H)。
实施例6：4-(N-(2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-甲基吲哚啉-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(6)的合成
步骤1：化合物6-2的合成
将NaH(125mg,3mmol)加入到化合物6-1(500mg,3mmol)的DMF溶液中，滴加碘甲烷(0.2 mL)，搅拌反应2小时。用水和EA淬灭反应。有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)纯化，得到化合物6-2。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物6-2(520mg,2.95mmol)和10％Pd/C(63mg,0.6mmol)的甲醇(5mL)溶液在氢气气氛下搅拌过夜。过滤并减压浓缩，得到化合物6-3。
步骤3：化合物6-4的合成
将化合物6-3a(468mg,1.3mmol)、化合物6-3(230mg,1.6mmol)、HATU(598mg,1.57mmol)和DIPEA(340mg,2.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至4/1)纯化，得到化合物6-4。
步骤4：化合物6-5的合成
将化合物6-4(350mg,0.72mmol)在AcOH(1mL)中常温搅拌，缓慢加入NaBH3CN(168mg,2.1mmol)。继续在室温下搅拌2h。然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至4/1)纯化，得到化合物6-5。
步骤5：化合物6的合成
将化合物6-5(150mg,0.31mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(154mg,1.23mmol)溶于DMSO(2mL)中加入磷酸钾(327mg,1.54mmol)、碘化亚铜(30mg,0.15mmol)和肌氨酸(14mg,0.15mmol)，氮气保护后在120℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物6。MS(ESI,pos.ion)m/z:485.3[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.74-10.80(m,1H),10.02-10.11(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.14-7.17(m,1H),6.96-7.06(m,2H),6.29-6.37(m,1H),4.81-5.03(m,1H),3.72-3.80(m,2H),3.32-3.37(m,2H),3.23-3.30(m,2H),2.95-3.02(m,4H),2.88-2.95(m,2H),2.68-2.73(m,3H),1.41-1.54(m,4H),0.25-0.40(m,4H)。
实施例7：4-(2-羟乙基)磺酰胺基-N-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物7-2的合成
将LDA(3.46g,32.3mmol)加入到化合物7-1(6g,26.9mmol)的溶液中，在THF(80mL)中冷却至-78℃,1小时后，将1-氯-3-碘丙烷(16g,80.72mmol)滴加入溶液中，加完室温下搅拌反应过夜。用水和EA淬灭反应。分液，有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)纯化，得到化合物7-2。
步骤2：化合物7-3的合成
将化合物7-3(600mg,2mmol)、甲胺盐酸盐(540mg,8mmol)、碘化钾(665mg,4mmol)、碳酸钾(1385mg,10mmol)和DMF(6mL)加入圆底烧瓶中，氮气保护置于60℃的油浴中反应5小时后，将反应冷却至室温，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)纯化得到化合物7-3。
步骤3：化合物7-4的合成
将化合物7-3(2.5g,9.12mmol)，加入H2NBoc(1.6g,13.68mmol)，Cs2CO3(5.95g,18.2mmol)，Pd2(dba)3(0.42g,0.46mmol)和Xantphos(0.8g,1.37mmol)加入1，4-二氧六环中。然后在N2气氛下110℃下加热过夜。将反应冷却至室温，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水 洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至5/1)纯化得到化合物7-4。
步骤4：化合物7-5的合成
将化合物7-4(2g,7.6mmol)溶于HCl-EA(10mL)溶液中室温搅拌反应3小时。旋蒸除去HCl-EA然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液调节pH至8-9。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩得到化合物7-5。
步骤5：化合物7-6的合成
A：在0℃下，向2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘苯甲酸(1.3g,3.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(770mg,6mmol)，然后加入DMF(0.10mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。减压蒸发反应混合物并与甲苯共蒸馏，得到粗制2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酰氯。将其用于下一步而无需进一步纯化。
B：在0℃下向化合物7-5的DMF(5mL)溶液中加入NaH(220mg,9.1mmol)，然后在0℃加入2-(6-氮杂螺环[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酰氯，将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取，有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至4/1)纯化得到化合物7-6。
步骤6：化合物7的合成
将化合物7-6(170mg,1.35mmol)溶于DMSO(2mL)中加入磷酸钾(372mg,1.75mmol)、碘化亚铜(34mg,0.17mmol)和肌氨酸(32mg,0.34mmol)，氮气保护后在120℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物7。
MS(ESI,pos.ion)m/z:500.3[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.08-11.21(m,1H),10.14-10.23(m,1H),7.78-7.88(m,2H),7.49-7.60(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.00-7.09(m,1H),4.82-5.12(m,1H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.41-3.50(m,4H),3.12(br s,3H),2.99(br t,J＝4.9Hz,4H),2.78(br d,J＝12.3Hz,2H),1.85-1.96(m,2H),1.40-1.52(m,4H),0.29-0.38(m,4H)。
实施例8：4-(2-羟乙基)磺酰胺基-N-(8-环丙基甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(8)的合成
步骤1：化合物8-2的合成
将化合物8-1(1.2g,4mmol)、环丙基甲胺盐酸盐(1.14g,16mmol)、碘化钾(1.33g,8mmol)、碳酸钾(2.77g,20mmol)和DMF(30mL)加入圆底烧瓶中.氮气保护置于60℃的油浴中反应5小时后，将反应冷却至室温，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)纯化得到化合物8-2。
步骤2：化合物8-3的合成
将化合物8-2(1.1g,3.5mmol)，加入H2NBoc(0.65g,5.25mmol)，Cs2CO3(2.28g,7mmol)，Pd2(dba)3(0.16g,0.18mmol)和Xantphos(0.31g,0.53mmol)加入1，4-二氧六环中。然后在N2气氛下110℃下加热过夜。将反应冷却至室温，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至5/1)纯化得到化合物8-3。
步骤3：化合物8-4的合成
将化合物8-3(1.5g,4.94mmol)溶于HCl-EA(10mL)溶液中室温搅拌反应3小时。旋蒸除去HCl-EA然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液调节pH至8-9。所得混合物用EtOAc萃取。将有 机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩得到化合物8-4。
步骤4：化合物8-5的合成
步骤a：在0℃下，向2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-碘苯甲酸(515mg,1.44mmol)的DMF(4mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸五氟苯酯(530mg,1.89mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时，得到粗制4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷基)苯甲酸全氟苯酯，将其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤b：在0℃下向化合物8-4的DMF(5mL)溶液中加入NaHMDS(1.44mL,3.6mmol)，反应10分钟后，在0℃加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷基)苯甲酸全氟苯酯，将反应混合物在60℃下搅拌5小时，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至4/1)纯化得到化合物8-5。
步骤5：化合物8的合成
将化合物8-5(85mg,0.16mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(78mg,0.63mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中加入tBuXPhos Pd G4(6mg,0.01mmol)和碳酸铯(102mg,0.31mmol)，氮气保护后在100℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物8。MS(ESI,pos.ion)m/z:540.3[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.84-10.91(m,1H),10.07-10.13(m,1H),7.79-7.87(m,2H),7.20-7.26(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.00-7.06(m,1H),4.90-4.97(m,1H),3.72-3.79(m,2H),3.42-3.48(m,4H),3.32-3.37(m,2H),2.95-3.02(m,4H),2.70-2.77(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.42-1.52(m,4H),1.00-1.09(m,1H),0.40-0.46(m,2H),0.34(s,4H),0.21-0.26(m,2H)。
实施例9：N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-(2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(9)的合成
步骤1：化合物9-2的合成
在化合物9-1(0.23mL，1.85mmol)的DMF(5mL)溶液中，在N2气氛下0℃时加入NaH(118.41mg，2.96mmol)。将反应混合物在N2气氛下室温下搅拌15min。向上述溶液中加入(溴甲基)环丙烷(0.20mL，2.04mmol)。将反应混合物在N2气氛下在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EA(100mL*2)萃取。将合并后的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析法(PE：EA＝90：10)纯化残留物，得到化合物9-2。
步骤2：化合物9-3的合成
向化合物9-2(35mg，1.62mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(40mg，0.2mmol)，室温下H2置换。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩滤液得到化合物9-3，直接用于下一步。
步骤3：化合物9-4的合成
在DMF(5mL)中加入4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(675.03mg，1.89mmol)和HATU(783.42mg，2.06mmol)，再加入化合物9-3(320mg，1.72mmol)和DIEA(443.25mg，3.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水(10mL)中，并用EA(30mL*3)萃取。将合并后的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析法(PE：EA＝9：1)纯化残留物，得到化合物9-4。
步骤4：化合物9的合成
在DMSO(1mL)中加入化合物9-4(50mg，0.10mmol)，碘化铜(39.81mg，0.21 mmol)、催化剂：CAS：68737-65-5(14.87mg，0.10mmol)和磷酸钾(66.55mg，0.31mmol)及2-羟基乙烷-1-磺酰胺(26.16mg，0.21mmol)。将反应混合物在N2气氛下120℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用EA(30mL*3)萃取。将合并后的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经纯化，得到化合物9。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.18(s,1H),9.96-10.23(m,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.85-7.91(m,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-7.09(m,1H),6.66(d,J＝3.1Hz,1H),4.81-5.08(m,1H),4.05(d,J＝7.0Hz,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.34-3.39(m,2H),3.03(br s,4H),1.47(br s,4H),1.17-1.35(m,1H),0.46-0.59(m,2H),0.35-0.46(m,2H),0.28(s,4H)。
实施例10：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(10)的合成
将化合物10-1(50mg,0.1mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(52mg,0.41mmol)溶于DMF(2mL)中加入磷酸钾(110mg,0.52mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)和肌氨酸(5mg,0.05mmol)，氮气保护后在100℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3*30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物10。MS(ESI,pos.ion)m/z:483.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.15-11.23(m,1H),10.06-10.14(m,1H),7.95-8.01(m,1H),7.84-7.90(m,1H),7.33-7.37(m,1H),7.10-7.25(m,3H),7.01-7.06(m,1H),6.64-6.69(m,1H),4.93-4.99(m,1H),3.73-3.83(m,5H),3.33-3.39(m,2H),2.97-3.07(m,4H),1.39-1.52(m,4H),0.23-0.31(m,4H)。
实施例11：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-6-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(11)的合成
步骤1：化合物11-2的合成
将化合物11-1(4.5g,20mmol)、盐酸羟胺(1.32g,40mmol)溶于吡啶(20mL)室温反应1h。用水和EA淬灭反应。有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)纯化，得到化合物11-2。
步骤2：化合物11-3的合成
在氮气气氛下，在0-5℃下，在10分钟内，将DIBAL-H(5.78mL)添加到化合物11-2(3g,12.5mmol)的DCM(20mL)中。在0℃下继续搅拌5分钟后，在室温下继续搅拌2小时。将KF粉末(9.4g,25mmol)和水(10mL)在0℃下添加到反应混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应冷却至室温，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)纯化得到化合物11-3。
步骤3：化合物11-4的合成
将化合物11-3(700mg,3.1mmol)溶于THF中，加入NaH(186mg,4.64mmol)室温反应20min 后0℃下滴加碘甲烷(660mg,4.64mmol)。然后在室温下反应2小时，用水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至20/1)纯化得到化合物11-4。
步骤4：化合物11-5的合成
将化合物11-4(350mg,1.46mmol)和H2NBoc(256mg,2.19mmol)，催化剂CAS:1599466-89-3(59mg,0.07mmol)，tBuONa(280mg,2.91mmol)加入甲苯中。然后在N2气氛下105℃下加热过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物11-5。
步骤5：化合物11-6的合成
将化合物11-5(300mg,1.09mmol)溶于HCl-EA(10mL)溶液中室温搅拌反应3小时。旋蒸除去HCl-EA然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液调节pH至8-9。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩得到化合物11-6。
步骤6：化合物11-7的合成
将2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酸(413mg,1.16mmol)、化合物11-6(170mg,0.96mmol)、HATU(514mg,1.35mmol)和DIPEA(250mg,1.93mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至4/1)纯化，得到化合物11-7。
步骤7：化合物11的合成
将化合物11-7(150mg,0.29mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(150mg,1.2mmol)溶于DMSO(2mL)中加入磷酸钾(318mg,1.5mmol)、碘化亚铜(29mg,0.15mmol)和肌氨酸(29mg,0.3mmol)，氮气保护后在120℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3*30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物11。MS m/z(ESI):513.3[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.50-11.55(m,1H),8.07-8.12(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.10-7.20(m,3H),6.93-6.98(m,1H),6.84-6.88(m,1H),3.98-4.03(m,2H),3.21-3.27(m,2H),3.04-3.10(m,4H),2.95-3.00(m,2H),2.87-2.91(m,3H),2.76-2.82(m,2H),1.69-1.78(m,2H),1.59-1.64(m,2H),1.46-1.54(m,4H),0.32-0.36(m,4H)。
实施例12：N-(1-环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-6-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(12)的合成
步骤1：化合物12-2的合成
将化合物12-1(1400mg,6.19mmol)溶于DMF中，加入NaH(496mg,12.4mmol)室温反应20min后0℃下滴加溴甲基环丙烷(1254mg,9.29mmol)。然后在70℃下反应2小时，用水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化得到化合物12-2。
步骤2：化合物12-3的合成
将化合物12-2(360mg,1.28mmol)和H2NBoc(226mg,1.93mmol)，催化剂CAS:1599466-89-3(52mg,0.06mmol)，tBuONa(247mg,2.57mmol)加入甲苯中。然后在N2气氛下105℃下加热过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物12-3。
步骤3：化合物12-4的合成
将化合物12-3(310mg,0.98mmol)溶于HCl-EA(10mL)溶液中室温搅拌反应3小时。旋蒸除去HCl-EA然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液调节pH至8-9。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩得到化合物12-4。
步骤4：化合物12-5的合成
将2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-碘苯甲酸(277mg,0.78mmol)、化合物12-4(140mg,0.78mmol)、HATU(345mg,0.91mmol)和DIPEA(168mg,1.29mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 4/1)纯化，得到化合物12-5。
步骤5：化合物12的合成
将化合物12-5(150mg,0.27mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(135mg,1.08mmol)溶于DMSO(2mL)中加入磷酸钾(287mg,1.35mmol)、碘化亚铜(26mg,0.14mmol)和肌氨酸(26mg,0.27mmol)，氮气保护后在120℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to1/1)纯化，得到化合物12。MS m/z(ESI):553.3[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.34-11.51(m,1H),8.14-8.20(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.13-7.25(m,3H),6.96-7.04(m,2H),4.04-4.12(m,2H),3.27-3.33(m,2H),3.16-3.26(m,2H),3.04-3.14(m,6H),2.80-2.89(m,2H),1.76-1.83(m,2H),1.64-1.71(m,4H),1.17-1.37(m,2H),0.97-1.08(m,1H),0.51-0.58(m,2H),0.32-0.39(m,4H),0.19-0.25(m,2H)。
实施例13：N-(2-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(13)的合成
步骤1：化合物13-2的合成
将化合物13-1(450mg,1.80mmol),加入AcOH(9mL)中降温至0℃，加入锌粉(0.35g,5.39mmol)，恢复至室温搅拌过夜。反应液用EA(10mL×3)萃取，合并有机相再分别用水(10mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析色谱分离(PE:EA(v/v)＝10:1)纯化得到化合物13-2。MS m/z(ESI):221.0[M+1]+。
步骤2：化合物13-3的合成
将化合物13-2(300mg,1.36mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酸(421.64mg,1.36mmol)、HATU(620.24mg,1.63mmol)和DIEA(0.68mL,4.08mmol)加入到DMF(9mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后用EA(10mL×3)萃取，合并有机相再分别依次用水(10mL×2)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析色谱分离(PE:EA(v/v)＝10:1)纯化得到化合物13-3。MS m/z(ESI):512.0[M+1]+。
步骤3：化合物13的合成
将化合物13-3(100mg,0.19mmol)、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(29.28mg,0.23mmol)、Cs2CO3(127.06mg,0.39mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(0.17mg,0.02mmol)；加入到1,4-二氧六环(5mL)，在N2气保护下80℃搅拌过夜。反应液用EA(5mL×3)萃取，合并有机相再分别依次用水(5mL×2)和饱和食盐水(5mL×1)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，制备纯化，得到化合物13。MS m/z(ESI):557.0[M+1]+
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),9.94-10.22(m,1H),7.85(dd,J＝19.1,8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.12-7.22(m,2H),7.02(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.81(s,1H),4.85-5.11(m,1H),4.14(d,J＝6.9Hz,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.33-3.37(m,2H),3.01(br t,J＝4.6Hz,4H),1.44(br s,4H),1.16-1.28(m,1H),0.36-0.56(m,4H),0.27(s,4H)。
实施例14：N-(1-(环丁基甲基)二氢吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物14-2的合成。
将14-1(500mg,3.08mmol)和Cs2CO3(2009.37mg,6.17mmol)溶于DMF(10mL)中，缓慢滴加(溴甲基)环丁烷(505.50mg,3.39mmol)。反应混合物在90℃搅拌3小时，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)得到14-2。
步骤2：化合物14-3的合成。
将14-2(700mg,3.04mmol)和Pd/C 10％(70mg,0.66mmol)在MeOH(10mL)在室温中H2下搅拌18小时，将反应混合物抽滤后，把滤液减压浓缩，得到14-3。
步骤3：化合物14-4的合成。
将14-3(480mg,2.40mmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(676mg,2.18mmol)和HATU(994.15mg,2.61mol)加于CH3CN(5mL)溶液中，缓慢滴加DIEA乙基二异丙胺(563.21mg,4.36mmol)溶液，室温搅拌18小时后，用EA(20mL)稀释反应混合物。有机层用NaCl(60mL)洗涤，有机层加入Na2SO4干燥，过滤浓缩，用柱层析法(PE:EA＝4:1)纯化得到14-4。
步骤4：化合物14-5的合成。
将氰基硼化钠(114.84mg,1.83mmol)加入到14-4(300mg,0.61mmol)在醋酸(8mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，用碳酸氢钠水溶液调节PH＝7～8左右，用EA(20mL)稀释反应混合物。有机层用NaCl(60mL)洗涤，有机层加入Na2SO4干燥，过滤浓缩，得到14-5。
步骤5：化合物14的合成。
将14-5(200mg,0.4mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(202.46mg,1.62mmol)、Cs2CO3(395.3mg,1.21mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3,16.17mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，反应混合物在95℃冷凝回流下搅拌18小时，用EA(20mL)稀释反应混合物。有机层用NaCl(60mL)洗涤，有机层加入Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物14。
MS m/z(ESI):539.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.77(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.34(d,J＝7.8Hz,1H),3.82-3.72(m,2H),3.35-3.33(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.05(d,J＝7.1Hz,2H),2.98(br s,4H),2.94-2.88(m,2H),2.69-2.57(m,1H),2.11-2.02(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.49(br s,4H),0.35(s,4H)。
实施例15：N-(1-(环戊基甲基)二氢吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物15-2的合成。
将15-1(500mg,3.08mmol)和Cs2CO3(2007.05mg,6.16mmol)溶于DMF(10mL)中，缓慢滴加(溴乙基)环戊烷(502.81mg,3.08mmol)。反应混合物在90℃搅拌18小时，反应液用乙酸乙酯(20mL) 稀释，然后用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物15-2。
步骤2：化合物15-3的合成。
将15-2(570mg,2.33mmol)和Pd/C 10％(57mg,0.54mmol)在MeOH(10mL)在室温中H2下搅拌18小时，将反应混合物抽滤后，把滤液减压浓缩，得到化合物15-3。
步骤3：化合物15-4的合成。
将15-3(320mg,1.49mmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(421.06mg,1.36mmol)和HATU(625mg,1.63mol)在乙腈(10mL)的溶液中，滴加DIEA(353mg,2.71mmol)溶液，室温搅拌18小时后，用EA(20mL)稀释反应混合物。有机层用NaCl(60mL)洗涤，有机层加入Na2SO4干燥，过滤浓缩，用柱层析法(PE:EA＝4:1)纯化得到化合物15-4。
步骤4：化合物15-5的合成。
将15-4(400mg,0.79mmol)在醋酸(8mL)溶液中加入氰基硼化钠(148.88mg,2.37mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时，用EA(20mL)稀释反应混合物。有机层用NaCl(60mL)洗涤，有机层加入Na2SO4干燥，过滤浓缩，得到化合物15-5。
步骤5：化合物15的合成。
将15-5(300mg,0.59mmol)、2-羟乙烷-1-磺酰胺(295.32mg,1.62mmol)、Cs2CO3(576.70mg,1.77mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3,23.85mg,0.03mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，反应混合物在95℃冷凝回流下搅拌18小时，用EA(20mL)稀释反应混合物。有机层用NaCl(60mL)洗涤，有机层加入Na2SO4干燥，过滤浓缩，用柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物15。MS(ESI,pos.ion)m/z:553.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.79(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.32(d,J＝7.9Hz,1H),3.81-3.72(m,2H),3.40-3.33(m,4H),3.02-2.96(m,4H),2.96-2.90(m,4H),2.20(s,1H),1.81-1.70(m,2H),1.62(br d,J＝6.4Hz,2H),1.58-1.52(m,2H),1.49(br s,4H),1.26(br dd,J＝6.6,12.0Hz,2H),0.35(s,4H)。
实施例16：N-(1-环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(16)的合成
步骤1：化合物16-2的合成
将化合物16-1(1g,4.55mmol)和(环丙基甲基胺(0.47mL,5.45mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，并向其中加入碳酸钾(1.26g,9.09mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌4小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取，有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-98:2)纯化，得到化合物16-2。
步骤2：化合物16-3的合成
将化合物16-2(989mg,3.65mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，并向其中加入铁粉(1.02g,18.24mmol)和氯化铵(975.65mg,18.24mmol)，反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-97:3)纯化，得到化合物16-3。
步骤3：化合物16-4的合成
将化合物16-3(735mg,3.05mmol)溶于异丙醇(5mL)中，并向其中加入甲酸(701.53mg,15.24mmol)。反应混合物置于70℃油浴锅中搅拌18小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水 (100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5-80:20)纯化，得到化合物16-4。
步骤4：化合物16-5的合成
将化合物16-4(400mg,1.59mmol)和氨基甲酸叔丁酯(466.49mg,3.98mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，并向其中加入BrettPhos Pd G4(293.24mg,0.32mmol)和碳酸铯(2.08g,6.37mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物16-5。
步骤5：化合物16-6的合成
将化合物16-5(28mg,0.97mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入盐酸(142.10mg,3.90mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌30分钟。反应完成后，反应液用碳酸氢钠淬灭后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20-0:100)纯化，得到化合物16-6。
步骤6：化合物16-7的合成
将化合物16-6(100mg,0.53mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(165.66mg,0.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并向其中加入四甲基脲六氟磷酸盐(297.41mg,1.06mmol)和N，N-二异丙基乙胺(276.08mg,2.14mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5-90:10)纯化，得到化合物16-7。
步骤7：化合物16的合成
将化合物16-7(44mg,0.09mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(45.94mg,0.37mmol)和溶于1,4-二氧六环(2mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(16.90mg,0.02mmol)和碳酸铯(59.81mg,0.18mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过制备纯化，得到化合物16。MS(ESI,pos.ion)m/z:524.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.34-12.23(m,1H),8.37-8.30(m,1H),8.30-8.24(m,1H),8.02-7.93(m,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.07-7.01(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.82-3.72(m,2H),3.31(br s,2H),3.07-2.94(m,4H),1.93-1.46(m,4H),1.36-1.30(m,1H),0.59-0.49(m,2H),0.47-0.39(m,2H),0.33-0.22(m,4H)。
实施例17N-(1'-(环丙基甲基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(17)的合成
步骤1：化合物17-2的合成
将化合物17-1(1g,4.72mmol)溶于超干四氢呋喃(10mL)中，-78℃且氮气保护条件向其中缓慢滴入LDA(4.72mL,9.44mmol)，-78℃搅拌1小时。随后向其中滴入1，2-二溴乙烷(1.22mL,14.15mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。反应液用冰水淬灭，2N HCl调节pH值为5，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1-10:1)纯化得到化合物17-2。MS(ESI,pos.ion)m/z:238.0/240.0[M+1]+。
步骤2：化合物17-3的合成
将化合物17-2(310mg,1.30mmol)、碳酸铯(848mg,2.60mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入溴甲基环丙烷(0.15mL,1.56mmol)，70℃反应30分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物17-3。
步骤3：化合物17-4的合成
将化合物17-3(330mg,1.13mmol)、NH2Boc(265mg,2.26mmol)、碳酸铯(1.10g,3.39mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,48mg,0.06mmol)溶于二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物17-4。MS(ESI,pos.ion)m/z:329.2[M+1]+
步骤4：化合物17-5的合成
将化合物17-4(248mg,0.76mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HCl\EA(3mL)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，饱和NaHCO3溶液中和，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，干燥，得到化合物17-5。MS(ESI,pos.ion)m/z:229.1[M+1]+。
步骤5：化合物17-6的合成
将4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(181mg,0.58mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入草酰氯(0.10mL,1.16mmol)和催化量的DMF，25℃反应10分钟。浓缩反应液并用油泵拉干得到4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰氯。将化合物17-5(90mg,0.39mmol)溶于吡啶(2mL)中，向其中加入4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰氯，60℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物17-6。
步骤6：化合物17的合成
将化合物17-6(60mg,0.12mmol)、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(25mg,0.20mmol)、碳酸铯(72mg,0.60mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,5mg)溶于二氧六环(2mL)中，N2保护条件下100℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物17。MS(ESI,pos.ion)m/z:565.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.78(s,1H),10.11(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.04(br d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),3.77(s,2H),3.68-3.65(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.06-3.00(m,4H),1.80-1.73(m,2H),1.51-1.45(m,4H),1.42-1.37(m,2H),1.21-1.16(m,1H),0.51-0.45(m,2H),0.38-0.32(m,6H)。
实施例18N-(3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-7-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(18)的合成
步骤1：化合物18-2的合成
将化合物18-1(500mg,2.34mmol)、碳酸铯(1.52g,4.68mmol)溶于超干DMF(5mL)中，向其中加入溴甲基环丙烷(0.27mL,2.81mmol)，70℃反应30分钟，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物18-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.40(dd,J＝0.8,7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝0.9,8.3Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),3.72(d,J＝7.1Hz,2H),1.24-1.17(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.43-0.37(m,2H)。
步骤2：化合物18-3的合成
将化合物18-2、NH2Boc(538mg,4.60mmol)、碳酸铯(2.25g,6.89mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,195mg,0.23mmol)溶于二氧六环(10mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物18-3。
步骤3：化合物18-4的合成
将化合物18-3(527mg,1.73mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(5mL)，25℃反应过夜。反应液过滤、干燥，得到化合物18-4。
步骤4：化合物18-5的合成
将化合物18-4(200mg,0.83mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(310mg,1.00mmol)、TCFH(351mg,1.25mmol)溶于超干乙腈(2mL)中，向其中加入N-甲基咪唑(0.33mL,4.17mmol)，25℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物18-5。MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1/498.1[M+1]+。
步骤5：化合物18的合成
将化合物18-5(261mg,0.53mmol)、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(329mg,2.65mmol)、碳酸铯(514mg,1.59mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-87-1,42mg,0.05mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下100℃反应3小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物18。MS(ESI,pos.ion)m/z:541.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.31(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.04-7.97(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.18-7.07(m,2H),3.80-3.70(m,4H),3.38-3.35(m,2H),2.99(br s,4H),1.64(br s,4H),1.28-1.19(m,1H),0.56-0.48(m,2H),0.44-0.38(m,2H),0.38-0.30(m,4H)。
实施例19:4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-N-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺(19)的合成
步骤1：化合物19-2的合成
将化合物19-1(900mg,7.95mmol)，2-氨基乙腈(800mg，8.65mmol)，溶于IPA(10mL)中，85℃搅拌3h。反应液用EA(20mL)稀释，食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0 to 20/1)得到化合物19-2。
步骤2：化合物19-3的合成
将化合物19-2(400mg 2.92mmol)，HATU(1330mg,3.50mmol),DIEA(1130.5mg,8.75mmol),4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(995mg,3.21mmol)加入DMF(5mL)中，常温反应过夜。反应液用EA(20mL)稀释，食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0 to 10/1)得到化合物19-3。
步骤3：化合物19的合成
将化合物19-3(200mg，0.47mmol)和甲磺酸基(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)[CAS:1599466-83-7](43mg,0.05mmol)，碳酸铯(455.4mg,1.40mmol)，2-羟基乙烷-1-磺酰胺(233.17mg,1.86mmol)，溶解于叔丁醇(5mL)中，氮气保护，80℃搅拌3小时。反应液用EA(20mL)稀释，食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，到粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)纯化，得到化合物19。
MS m/z(ESI):474.6[M+1]+。
1H NMR(METHANOL-d 4)δ:8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.88(s,1H),3.94-3.98(m,2H),3.84(t,J＝5.8Hz,2H),3.34-3.39(m,2H),3.09(t,J＝5.3Hz,4H),2.78-2.90(m,2H),1.98-2.05(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.60(br s,4H),0.42(s,4H)。
实施例22：2-(环己氧基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-(2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(22)的合成
步骤1：化合物22-2的合成
将环己醇(4.5g，44.9mmol)溶于DMF(20mL),降温至0℃，缓慢加入NaH(1.8g，44.9mg)，常温搅拌30min，加入化合物22-1(2g，9.13mmol)，氮气保护50℃下过夜。反应液用EA(50mL)稀释，食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物22-2。
步骤2：化合物22-3的合成
将化合物22-2(500mg 1.67mmol)，溶于DCM(5mL)，氮气保护，0℃滴加草酰氯(350mg，2.7mmol)中，室温反应1小时。反应液直接浓缩旋干，密封备用。2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-胺(270mg，1.27mmol)溶于吡啶(5mL)，氮气保护室温搅拌20min。备用粗品用DCM(2mL)溶解滴加入反应液，室温反应3h。反应液用EA(20mL)稀释，食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，到粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物22-3。
步骤3：化合物22的合成
将化合物22-3(150mg,0.30mmol)、碘化亚铜(28.8mg,0.15mmol)、磷酸钾(321.5mg,1.5mmol)、肌氨酸(64.3mg，0.3mmol)、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(38.0mg,0.60mmol)溶解于DMF(3mL)，氮气保护，100℃反应过夜。反应液用EA(20mL)稀释，食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，到粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化得到化合物22。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.1[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.00-10.23(m,2H),7.99-8.08(m,1H),7.62-7.77(m,1H),7.34-7.50(m,1H),6.96-7.06(m,1H),6.81-6.93(m,2H),4.87-5.03(m,1H),4.34-4.48(m,1H),3.72-3.82(m,2H),3.60-3.70(m,4H),1.96-2.08(m,6H),1.66-1.77(m,2H),1.54-1.65(m,2H),1.21-1.52(m,6H)。
实施例23：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)苯甲酰胺(23)的合成
步骤1：化合物23-2的合成
将四氢-2H-吡喃-4-醇(700mg,6.85mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴加入氢化钠(330mg, 8.22mmol)，室温搅拌30分钟。然后冰浴下加入化合物23-1(300mg,1.37mmol)，80℃搅拌过夜。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物23-2。
步骤2：化合物23-3的合成
将化合物23-2(280mg,0.93mmol)溶解到二氯甲烷中，冰浴下滴加草酰氯(0.16mL,1.86mmol)，室温反应1小时。减压浓缩，粗产物用二氯甲烷(5mL)溶解，冰浴下滴加到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-胺(218mg,1.02mmol)的吡啶(10mL)溶液中，50℃反应2小时，反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)得到化合物23-3。
步骤3：化合物23的合成
将化合物23-3(200mg,0.403mmol)，碳酸铯(394mg,1.209mmol)，催化剂CAS:1599466-85-9(34mg,0.04mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(252mg,2.016mmol)溶解于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护105℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物23。MS m/z(ESI):541.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.07(s,2H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.00-7.03(m,1H),6.87-6.96(m,2H),4.97(br t,J＝5.0Hz,1H),4.58-4.66(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.74-3.77(m,1H),3.61-3.68(m,4H),3.46-3.53(m,2H),3.35(br s,2H),1.92-2.07(m,6H),1.69-1.77(m,2H).
实施例24：2-((4,4-二氟环己基)氧)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(24)的合成
步骤1：化合物24-2的合成
将化合物24-1(1g,7.46mmol)溶于甲醇(20mL)中，冰浴下添加硼氢化钠(851mg,22.39mmol)，室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，食盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物24-2，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物24-3的合成
将化合物24-2(800mg,5.88mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴加入氢化钠(282mg,7.06mmol)，室温搅拌30分钟。然后冰浴下加入2-氟-4-碘苯甲酸(300mg,1.13mmol)，80℃搅拌过夜。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物24-3。
步骤3：化合物24-4的合成
将化合物24-3(170mg,0.445mmol)溶解到二氯甲烷中，冰浴下滴加草酰氯(0.08mL,0.89mmol)，室温反应1小时。减压浓缩，粗产物用二氯甲烷(5mL)溶解，冰浴下滴加到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-胺(218mg,1.02mmol)的吡啶(10mL)溶液中，50℃反应2小时，反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)得到化合物24-4。
步骤4：化合物24的合成
将化合物24-4(120mg,0.208mmol)，碳酸铯(203mg,0.624mmol)，催化剂CAS:1599466-85-9(18mg,0.02mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(130mg,1.04mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护105℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0- 80％)得到化合物24。MS(ESI)m/z:575.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:9.64(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.44(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H),4.67-4.75(m,1H),4.14-4.19(m,2H),3.74-3.80(m,4H),3.29-3.36(m,2H),2.16-2.29(m,4H),2.00-2.10(m,8H).
实施例25：N-(1-(环丙基甲基)吲哚啉-4-基)-8-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-甲酰胺(25)的合成
步骤1：化合物25-2的合成
在25℃下将2-甲基丙-2-胺(1.26mL,11.90mmol)溶于甲苯(12mL)和二氯甲烷(7mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加溴素(0.37mL,7.14mmol)，搅拌10分钟。在20分钟内逐滴加入溶于二氯甲烷(7mL)中的化合物25-2(1g，5.95mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后缓慢升温至室温。加入乙酸乙酯(25mL)加入1M稀盐酸(25mLx2)水洗。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-10％)纯化，得到化合物25-2。MS m/z(ESI):246.9[M+H]+
步骤2：化合物25-3的合成
在25℃下将化合物25-2(190mg,0.77mmol)溶于DMF(3mL)中，加入碳酸铯(1002.30mg,3.08mmol)加热至70℃并搅拌1小时。然后加入1,2-二溴乙烷(0.27mL,3.08mmol)并将反应在110℃继续搅拌过夜。然后缓慢降温至室温。加入乙酸乙酯(5mL)加入(5mL*2)水洗。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-10％)纯化，得到化合物25-3。MS m/z(ESI):272.9[M+H]+
步骤3：化合物25-4的合成
在25℃下将化合物25-3(145mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入氢氧化锂(0.04mL,2.12mmol)和水(0.25mL)常温搅拌2小时。然后加入1M稀盐酸并将pH调至5。加入乙酸乙酯(5mL)，加入水(5mL*2)洗涤。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物25-4，直接用作下一步。MS m/z(ESI):258.9[M+H]+
步骤4：化合物25-5的合成
在25℃下将化合物25-4(140mg,0.54mmol)溶于DMF(1.5mL)中，加入1-(环丙基甲基)吲哚-4-胺(120.79mg，0.65mmol)、HATU(410.98mg，1.08mmol)和DIEA(174.61mg，1.35mmol)，在25℃搅拌2小时，加入乙酸乙酯(5mL)，加入水(5mL*2)洗涤。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-70％)纯化，得到化合物25-5。MS m/z(ESI):427.06[M+H]+
步骤5：化合物25-6的合成
在25℃下将化合物25-5(222mg,0.52mmol)溶于醋酸(5mL)中，加入氰基硼氢化钠(97.94mg,1.56mmol)搅拌1小时。加入碳酸钠调pH到8，加入乙酸乙酯(5mL)加入水(5mL*2)洗涤。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。直接用作下一步。粗品经快速硅胶柱层析(PE:EA＝20-50％)纯化，得到化合物25-6。MS m/z(ESI):429.07[M+H]+
步骤6：化合物25的合成
在25℃下将化合物25-6(80mg，0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入2-羟基乙烷-1-磺酰胺(93.28mg，0.75mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(15.06mg，0.02mmol)和碳酸铯(242.86mg,0.75mmol)，置换氮气，升温至100℃并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(5mL)，加入水(5mL*2)洗涤。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝2-5％)纯化，得到化合物25。MS m/z(ESI):474.2[M+H]+
H NMR(CHLOROFORM-d)δ:9.08-9.22(m,1H),7.79-7.89(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),6.93-7.04(m,1H),6.26-6.37(m,1H),4.48-4.57(m,2H),4.38-4.46(m,2H),4.07(br d,J＝4.8Hz,2H),3.49-3.59(m,2H),3.36-3.44(m,2H),2.96(d,J＝6.6Hz,2H),2.88-2.94(m,2H),2.54(br s,1H),0.94-1.05(m,1H),0.52-0.59(m,2H),0.15-0.28(m,2H)。
实施例26：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(螺[3.3]庚烷-2-基氧基)苯甲酰胺(26)的合成
步骤1：化合物26-2的合成
将螺[3.3]庚烷-2-醇(770mg,6.88mmol)溶解到DMF(10ml)中，冰浴下加氢化钠(459mg,11.5mmol)，室温反应1小时。然后冰浴下加入化合物26-1(1g,4.59mmol)，室温反应16小时，反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)得到化合物26-2。
步骤2：化合物26-3的合成
将化合物26-2(700mg,2.26mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加草酰氯(711mg,5.65mmol)，室温反应1小时候浓缩反应液待用。将2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(387mg,2.7mmol)溶解在DMF(10ml)，冰浴下加入钠氢(180mg,4.5mmol)，室温反应1小时，然后冰浴下将之前制备的酰氯加入到反应液中。70℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(50ml)萃取三次，食盐水(80mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-70％)得到化合物26-3。
步骤3：化合物26-4的合成
将化合物26-3(300mg,0.690mmol)、4,4-二氟吡啶(108mg,0.896mmol)和DIEA(267mg,2.068mmol)溶解于NMP(10mL)中，氮气保护180℃反应5小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(50ml)萃取三次，食盐水(80mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物26-4。
步骤4：化合物26-5的合成
将化合物26-4(150mg,0.288mmol)、碳酸铯(282mg,0.865mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(24mg,0.0288mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(72mg,0.577mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护90℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到26。MS(ESI,pos.ion)m/z:566.22[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.46(s,1H),10.28(br s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(s,1H),6.94(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),4.95(br s,1H),4.81(quin,J＝6.5Hz,1H),3.89(br t,J＝5.3Hz,4H),3.71-3.82(m,2H),3.35-3.42(m,2H),2.63-2.72(m,2H),2.31(s,3H),2.19-2.26(m,2H),2.02-2.11(m,4H),1.96-2.02(m,4H),1.80-1.89(m,2H).
实施例27：2-(环己基氧基)-N-(1-(环丙基甲基)吲哚啉-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(27)的合成
步骤1：化合物27-2的合成
将NaH(752mg,18.8mmol)加入到环己醇(1.5g,15mmol)的DMF溶液中，反应30min后加入化合物27-1(1g,3.76mmol)，80℃下搅拌反应3小时。将反应冷却至室温，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化得到化合物27-2。
步骤2：化合物27-3的合成
将化合物27-2(161mg,4.51mmol)、1-(环丙基甲基)吲哚-4-胺(700mg,3.76mmol)、HATU(2g,5.26mmol)和DIPEA(972mg,7.52mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h。然后将反应物用水和饱和的NaHCO3溶液淬灭，所得混合物用EtOAc萃取，将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 4/1)纯化，得到化合物27-3。
步骤3：化合物27-4的合成
将化合物27-3(110mg,0.21mmol)溶于醋酸(3mL)溶液中加入NaBH3CN(41mg,0.64mmol)室温搅拌反应1小时。旋蒸除去醋酸然后加水用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4中干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 4/1)纯化得到化合物27-4。
步骤4：化合物27的合成
将化合物27-4(20mg,0.04mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(20mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中加入催化剂CAS:1599466-85-9(2mg,0.001mmol)和碳酸铯(26mg,0.08mmol)，氮气保护后在100℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物27。MS m/z(ESI):514.3[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:9.54(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(br d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.20(m,1H),7.02-7.20(m,1H),7.00-7.14(m,1H),6.79(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.46-4.54(m,1H),4.07(q,J＝4.8Hz,2H),3.52(t,J＝8.3Hz,2H),3.23(br t,J＝4.9Hz,2H),2.91-2.98(m,4H),2.14(br dd,J＝12.0,3.0Hz,2H),1.75-1.85(m,2H),1.59-1.65(m,2H),1.36-1.49(m,2H),1.20-1.36(m,2H),0.95-1.06(m,1H),0.51-0.61(m,2H),0.19-0.25(m,2H)、
实施例28 2-(环戊氧基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(28)的合成
步骤1：化合物28-2的合成
将氢化钠(601mg,15mmol)加入到环戊醇(972mg,11.28mmol)的DMF溶液中。反应30min后 加入化合物28-1(1g,3.76mmol)，80℃下搅拌反应3小时。将反应冷却至室温，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化得到化合物28-2。
步骤2：化合物28-3的合成
A：在0℃下，向化合物28-2(373mg,1.3mmol)在DCM(6mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(286mg,2.25mmol)，然后加入DMF(0.10mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，减压蒸发反应混合物并与甲苯共蒸馏，得到粗制2-(环戊基氧基)-4-碘苯甲酰氯，将其用于下一步而无需进一步纯化。
B：在0℃下向2-(4,4-二氟六氢吡啶-1-基)吡啶-4-胺(200mg,0.94mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入步骤A所得产物，将反应混合物在50℃下搅拌反应过夜，然后用冷水淬灭并用EtOAc萃取，有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 4/1)纯化得到化合物28-3。
步骤3：化合物28的合成
将化合物28-3(150mg,0.28mmol)和2-羟乙烷-1-磺酰胺(143mg,1.14mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)中加入催化剂CAS:1599466-85-9(12mg,0.01mmol)和碳酸铯(186mg,0.57mmol)，氮气保护后在100℃下加热反应过夜。将EtOAc(20mL)和水(5mL)加入到体系中，然后用EtOAc(3x30mL)洗涤水相。取有机溶液并在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to1/1)纯化，得到化合物28。MS m/z(ESI):525.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.09-10.22(m,1H),10.02(s,1H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.83-6.93(m,2H),4.92-5.00(m,1H),4.85-4.91(m,1H),3.76(br t,J＝6.2Hz,2H),3.65(br t,J＝5.6Hz,4H),3.34-3.37(m,2H),1.91-2.06(m,6H),1.83-1.91(m,2H),1.70(br d,J＝7.0Hz,2H),1.63(br d,J＝6.8Hz,2H).
实施例29：N-(1-(环丙基甲基)吲哚啉-4-基)-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(29)的合成
步骤1：化合物29-2的合成
在25℃下将化合物29-1(2000mg，12.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，降温至0℃，缓慢加入钠氢(986.74mg，24.67mmol)，升温至室温，搅拌0.5小时。加入溴甲基环丙烷(1.33mL，13.57mmol)并搅拌1小时。加入水(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-10％)纯化，得到化合物29-2。MS m/z(ESI):217.09[M+H]+
步骤2：化合物29-3的合成
在25℃下将化合物29-2(560mg,2.59mmol)溶于甲醇(7mL)中，加入10％钯碳(56mg,0.3mmol)，置换氢气，搅拌过夜。过滤，减压浓缩干，得到化合物29-3。MS m/z(ESI):187.12[M+H]+
步骤3：化合物29-4的合成
在25℃下将化合物29-3(243mg,1.30mmol)和2-[(4,4-二氟环己基)氧基]-4-碘苯甲酸(498.56mg,1.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(992.14mg,2.61mmol)和滴加N,N-二异丙基乙胺(421.53mg,3.26mmol)并搅拌2小时。加入水(20mL)，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-13％)纯化，得到化合物29-4。MS m/z(ESI):551.09[M+H]+
步骤4：化合物29-5的合成
在25℃下将N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-4-碘苯甲酰胺(18mg,0.03mmol))溶于醋酸(0.5mL)中，加入氰基硼氢化钠(6.17mg,0.10mmol)，并搅拌1小时。加入水(2mL)，加入碳酸钠调节pH至8，加入乙酸乙酯(2mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-15％)纯化，得到化合物29-5。MS m/z(ESI):553.11[M+H]+。
步骤5：化合物29的合成
在25℃下将化合物29-5(108mg,0.20mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入催化剂CAS:1599466-85-9(16.63mg,0.02mmol)和碳酸铯((191.10mg,0.59mmol)，置换氮气，在氮气保护下升温至100℃并搅拌过夜。反应液降温至25℃，加入水(5mL)，加入乙酸乙酯(5mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20-50％)纯化，得到化合物29。MS m/z(ESI):550.21[M+H]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:9.09-9.30(m,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),6.81(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.36(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),4.04-4.11(m,2H),3.50-3.56(m,2H),3.18-3.25(m,2H),2.97(d,J＝6.6Hz,2H),2.90(t,J＝8.3Hz,2H),2.08-2.22(m,4H),1.94-2.05(m,4H),0.95-1.06(m,1H),0.53-0.60(m,2H),0.22(q,J＝4.8Hz,2H).
实施例30 2-(环戊氧基)-N-(1-(环丙基甲基)吲哚啉-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(30)的合成
步骤1：化合物30-2的合成
将1-(环丙基甲基)吲哚-4-胺(123mg，0.66mmol)和化合物30-1(200mg，0.6mmol)溶在DMF(3mL)中并加入HATU(273.77mg，0.72mmol)和DIEA(0.2mL，1.2mmol)，并在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用EA(20mL)稀释，有机层用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法纯化(PE:EA＝100:0-95:5-90:10)。得到化合物30-2。
步骤2：化合物30-3的合成
向化合物30-2(200mg，0.40mmol)的CH3COOH(5mL)溶液中加入NaBH3CN(0.04mL，1.20mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用EA(90mL)稀释，有机层用盐水洗涤(20mL)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5-90:10)纯化。得到化合物30-3。
步骤3：化合物30的合成
将化合物30-3(100mg，0.20mmol)和2-羟乙基-1-磺酰胺(99.63mg，0.80mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中并加入Cs2CO3(64.85mg，0.20mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(8.89mg，0.01mmol)，反应在100℃搅拌过夜。反应混合物用EA(90mL)稀释，有机层用盐水洗涤(20mL)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-60:40)提纯。得到化合物30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.22-11.18(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.74-6.70(m,1H),6.46-6.39(m,2H),6.37-6.35(m,1H),6.29-6.26(m,1H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(br d,J＝5.9Hz,4H),3.31-3.27(m,2H),2.92-2.87(m,4H),2.11-2.01(m, 4H),1.50-1.36(m,4H),0.28(s,4H).
实施例32N-(1-(环丙基甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺胺基)-2-(6-氮杂螺并[2.5]辛烷-6-基)4-苯甲酰胺(32)的合成
步骤1：化合物32-2的合成
将化合物32-1(1g,6.57mmol)和碳酸铯(6.4g,19.65mmol)溶于DMF(10ml)中，在室温下加入溴甲基环丙烷(0.5ml,7.2mmol)。N2保护下于50℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物32-2。
步骤2：化合物32-3的合成
将化合物32-2(1g,4.85mmol)溶于冰醋酸(5ml)中，在0℃下向反应体系加入氰基硼氢化钠(1.5g,24.25mmol)，然后50℃反应12小时。反应液用EA(5mL)稀释，食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物32-3。
步骤3：化合物32-4的合成
将化合物32-3(300mg,1.44mmol)、氨基甲酸叔丁酯(338mg,2.88mmol)、碳酸铯(1408mg,4.32mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(61.3mg,0.07mmol)溶解于二氧六环(2mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液用EA(10mL)稀释，然后用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)纯化，得到化合物32-4。
步骤4：化合物32-5的合成
将化合物32-4(400mg,1.38mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(10mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物32-5。无需纯化直接用于下一步。
步骤5：化合物32-6的合成
将4 4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酸(246mg,0.79mmol)溶于DCM(3ml)，在0℃氮气保护下加入草酰氯(0.13ml,1.58mmol)和催化量的DMF，移至室温反应30分钟，减压浓缩后用DMF(1ml)溶解。将化合物32-5(100mg,0.53mmol)溶于吡啶(5ml)，在0℃向反应混合物中加入4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酸的酰氯化物，80℃反应24小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)得到化合物32-6。
步骤6：化合物32的合成
将化合物32-6(30mg,0.062mmol)、2-羟乙基磺酰胺(39mg,0.31mmol)、碳酸铯(61mg,0.19mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(5mg,0.0062mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护下80℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 2/1)纯化，得到化合物32。MS(ESI,pos.ion)m/z:526.3[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.79-10.85(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.11-7.16(m,1H),6.98-7.03(m,1H),3.73-3.79(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.32-3.35(m,2H),3.12-3.19(m,2H),3.00-3.05(m,2H),2.97(br t,J＝5.0Hz,4H),1.44-1.53(m,4H),0.93-1.01(m,1H),0.44-0.51(m,2H),0.31-0.38(m,4H),0.18-0.24(m,2H)。
实施例33：N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺胺基)-2-(6-氮杂螺并[2.5]辛烷-6-基)4-苯甲酰胺(33)的合成
步骤1：化合物33-2的合成
将化合物33-1(500mg,3.27mmol)和碳酸铯(3.2g,9.8mmol)溶于DMF(10ml)中，在室温下加入溴甲基环丙烷(0.35ml,3.6mmol)。N2保护下于50℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物33-2。
步骤2：化合物33-3的合成
将化合物33-2(300mg,1.45mmol)、氨基甲酸叔丁酯(341mg,2.9mmol)、碳酸铯(1400mg,4.35mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(61.8mg,0.07mmol)溶解于二氧六环(2mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液用EA(10mL)稀释，然后用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)纯化，得到化合物33-3。
步骤3：化合物33-4的合成
将化合物33-3(280mg,0.97mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(10mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物33-4，无需纯化直接用于下一步。
步骤4：化合物33-5的合成
将4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酸(297mg,0.96mmol)溶于DCM(3ml)，在0℃氮气保护下加入草酰氯(0.16ml,1.92mmol)和催化量的DMF，移至室温反应30分钟，减压浓缩后用DMF(1ml)溶解。将化合物33-4(150mg,0.8mmol)在0℃氮气保护下缓慢加入NaH(35mg,0.8mmol)，60℃反应30分钟。在0℃向反应混合物中加入4-溴-5-氯-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸的酰氯化物，80℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物35-5。
步骤5：化合物33的合成
将化合物33-5(45mg,0.094mmol)、2-羟乙基磺酰胺(58.8mg,0.47mmol)、碳酸铯(92mg,0.28mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(8mg,0.0094mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护下80℃反应3小时，反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)，得到化合物33。MS(ESI,pos.ion)m/z:524.3[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.24-11.30(m,1H),8.19(d,J＝5.5Hz,1H),8.02-8.09(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.80(m,1H),4.12(d,J＝7.1Hz,2H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),3.33-3.38(m,2H),2.98-3.06(m,4H),1.42-1.51(m,4H),1.27-1.34(m,1H),0.51(br d,J＝8.0Hz,2H),0.40-0.46(m,2H),0.25-0.31(m,4H).
实施例34：N-(7-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺并[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(34)的合成

步骤1：化合物34-2的合成
将化合物34-1(500mg,3.73mmol)和DMAP(683mg,5.59mmol)溶于THF(10ml)中，在冰浴下加入叔丁氧羰基叔丁酯(3.19ml,14.91mmol)，N2保护下于室温反应2小时，反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物34-2。
步骤2：化合物34-3的合成
将化合物34-2(1g,2.3mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.3ml)，N2保护下于室温反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物34-3。
步骤3：化合物34-4的合成
将化合物34-3(670mg,2mmol)和碳酸铯(1.96g,6mmol)溶于DMF(10ml)中，在室温下加入溴甲基环丙烷(0.22ml,2.2mmol)。N2保护下于50℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物34-4。
步骤4：化合物34-5的合成
将化合物34-4(670mg,1.72mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(10mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物34-5，无需纯化直接用于下一步。
步骤5：化合物34-6的合成
将4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(297mg,0.96mmol)溶于DCM(3ml)，在0℃氮气保护下加入草酰氯(0.16ml,1.92mmol)和催化量的DMF，移至室温反应30分钟，减压浓缩后用DMF(1ml)溶解。将化合物34-5(150mg,0.8mmol)在0℃氮气保护下缓慢加入NaH(35mg,0.8mmol)，60℃反应30分钟。在0℃向反应混合物中加入4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛基-6-基)苯甲酸的酰氯化物，80℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 2/1)得到化合物34-6。
步骤6：化合物34的合成
将化合物34-6(45mg,0.094mmol)、2-羟乙基磺酰胺(58.8mg,0.47mmol)、碳酸铯(92mg,0.28mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(8mg,0.0094mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护下80℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物34。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.3[M+1]+。
1HNMR(ACETONITRILE-d3)δ:13.00-13.08(m,1H),8.39-8.45(m,1H),8.07-8.12(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.07(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.03-7.05(m,1H),4.02-4.06(m,2H),3.80-3.84(m,2H),3.22-3.26(m,2H),2.97-3.03(m,4H),1.59-1.72(m,4H),0.78-0.80(m,1H),0.44-0.50(m,2H),0.34-0.37(m,2H),0.32-0.34(m,4H)。
实施例37：N-(1-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成

步骤1：化合物37-2的合成
将化合物37-1(500mg,3.00mmol)和碳酸铯(1.95g,6.00mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入和溴甲基环丙烷(0.35mL,3.60mmol)，70℃反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1)纯化得到化合物37-2。MS(ESI,pos.ion)m/z:221.0[M+1]+。
步骤2：化合物37-3的合成
将化合物37-2(270mg,1.22mmol)、NH2Boc(287mg,2.45mmol)、碳酸铯(1.20g,3.67mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,52mg,0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1)纯化得到化合物37-3。MS(ESI,pos.ion)m/z:302.2[M+1]+。
步骤3：化合物37-4的合成
将化合物37-3溶于DCM(1mL)中，向其中加入HCl\EA(5mL)，25℃反应2h。反应液用冰水淬灭，饱和NaHCO3溶液中和，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，干燥，得到化合物37-4。MS(ESI,pos.ion)m/z:202.1[M+1]+。
步骤4：化合物37-5的合成
将4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(240mg,0.78mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入草酰氯(0.13mL,1.55mmol)和催化量的DMF，25℃反应10分钟。浓缩反应液并用油泵拉干得到4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰氯。将化合物37-4(104mg,0.52mmol)溶于DMF(1mL)中，向其中加入NaH(21mg,0.52mmol)，60℃反应30分钟。然后向其中加入4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰氯，90℃反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物37-5(4-溴-N-(1-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺)。MS(ESI,pos.ion)m/z:493.2\495.2[M+1]+。
步骤5：化合物37的合成
将化合物37-5(30mg,0.06mmol)、2-羟基乙磺酰胺(38mg,0.30mmol)、碳酸铯(59mg,0.18mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,3mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护条件下100℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物37。MS(ESI,pos.ion)m/z:538.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.21(s,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.02(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),6.69(d,J＝3.5Hz,1H),4.07(d,J＝7.0Hz,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.36-3.32(m,2H),3.05-2.96(m,4H),2.53(s,3H),1.47(br s,4H),1.31-1.26(m,1H),0.54-0.39(m,4H),0.28(s,4H).
实施例38：N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-6-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)烟酰胺的合成
步骤1：化合物38-2的合成
将38-1(800mg,4.93mmol)和Cs2CO3(3.2g,9.87mmol)溶于DMF(15mL)中，缓慢滴加(溴甲基)环丁烷(733mg,5.43mmol)。反应混合物在90℃搅拌3小时，反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析 (PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到38-2。
步骤2：化合物38-3的合成
将38-2(800mg,3.7mmol)和Pd/C 10％(80mg,0.75mmol)在MeOH(10mL)在室温中H2下搅拌18小时，将反应混合物抽滤后，把滤液减压浓缩，得到38-3。MS m/z(ESI):187.1[M+1]+。
步骤3：化合物38-5的合成
将38-4(1g,5.21mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷(579mg,5.21mmol)溶于乙腈(10mL)中，缓慢滴加DIEA(2019.5mg,15.6mmol)，反应混合物在60℃搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物38-5。MS m/z(ESI):267.0[M+1]+。
步骤4：化合物38-6的合成
将化合物38-5(90mg,0.34mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(63,0.34mmol)、HATU(128mg,0.34mmol)溶于DMF(2mL)中，向其中加入DIEA(87mg,0.67mmol)，25℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物38-6。MS m/z(ESI):435.2[M+1]+。
步骤5：化合物38的合成
将化合物38-6(100mg,0.23mmol)、2-羟基乙磺酰胺(143.85mg,1.15mmol)、碳酸铯(224.7mg,0.69mmol)和钯催化剂(1599466-85-9,10mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下80℃反应10h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物通过制备纯化得到化合物38。MS m/z(ESI):524.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.67(s,1H),10.26(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(br d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),4.04(d,J＝7.0Hz,2H),3.82-3.79(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.40-3.32(m,4H),1.47-1.37(m,4H),1.28-1.22(m,1H),0.55-0.47(m,2H),0.44-0.36(m,2H),0.26(s,4H).
实施例39：N-(1-环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-(2-羟乙基)磺酰胺基-2-甲氨基-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(39)的合成
步骤1：化合物39-2的合成
将化合物39-1(10g，39.84mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(6.00mL，39.84mmol)溶在DMF(60mL)溶液中，并向其中加入Cs2CO3(25.96g，79.67mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌4小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-98:2-95:5)纯化，得到化合物39-2。
步骤2：化合物39-3的合成
将6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(1.85g，12.56mmol)溶于DMF(15mL)和水(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.25g，25.11mmol)后搅拌片刻，随后加入化合物39-2(2.5g，6.28mmol)并在100℃下搅拌4小时。反应完成后，反应混合物用EA(120mL)稀释，有机层用盐水(180mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE：EA＝100：0-49:1)纯化， 得到化合物39-3。
步骤3：化合物39-4的合成
向化合物39-3(1.38g，2.82mmol)在甲醇(10mL)和水(2.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.68，16.92mmol)，并在60℃下搅拌18小时。反应混合物用EA(120mL)稀释。有机层用盐水(180mL)洗涤后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物39-4。
步骤4：化合物39-5的合成
将化合物39-4(1.2g，2.52mmol)和1-环丙基甲基-1H-吲哚-4-胺(517.19mg,2.78mmol)溶于DMF(10mL)中并加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(1.15g，3.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.84mL，5.05mmol)，置于室温下搅拌反应1小时。反应混合物用EA(120mL)稀释，有机层用盐水(180毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物39-5。
步骤5：化合物39-6的合成
将化合物39-5(600mg，0.93mmol)溶于甲醇(6mL)和醋酸(0.5mL)中，并向其中加入甲醛(83.98mg，2.80mmol)和氰基硼氢化钠(175.74mg，2.80mmol)，置于室温下搅拌反应18小时。反应混合物用EA(120mL)稀释，有机层用盐水(180mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物39-6。
步骤6：化合物39-7的合成
将化合物39-6(497mg,0.76mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(3mL，40.26mmol)，反应液置于室温下搅拌反应10分钟。反应混合物用EA(100mL)稀释，有机层用盐水(180mL)洗涤，Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物39-7。
步骤7：化合物39的合成
将化合物39-7(167mg，0.33mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(164.72mg，1.32mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(30.47mg，0.03mmol)和碳酸铯(214.44mg，0.66mmol)，反应液置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应混合物用EA(100mL)稀释，有机层用盐水(180mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过纯化，得到化合物39。MS(ESI,pos.ion)m/z:552.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.75-7.75(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.55-6.52(m,1H),6.51-6.48(m,1H),6.41-6.38(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.98-3.94(m,2H),3.41--3.37(m,2H),3.09(br d,J＝4.4Hz,4H),2.88-2.83(m,3H),1.52-1.41(m,4H),1.29(br s,1H),0.63-0.57(m,2H),0.43-0.38(m,2H),0.27-0.23(m,4H)。
实施例40：N-(1-环丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺)-2-甲氨基-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(40)的合成
步骤1：化合物40-2的合成
将化合物40-1(5.0g，19.92mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(3.53g，23.90mmol)溶在DMF(25mL)和H2O(25mL)的混合溶剂中，并向其中加入Cs2CO3(7.72g，59.75mmol)，反应混合物置于100℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝98:2-95:5)纯化，得到化合物40-2。
步骤2：化合物40-3的合成
将化合物40-2(5.8g，16.95mmol)溶在MeOH(32mL)和H2O(8mL)的混合溶剂中，并向其中加入NaOH(4.07g，101.69mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，加入2M HCl将反应液调成酸性体系后，反应液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，得到化合物40-3。
步骤3：化合物40-4的合成
将化合物40-3(2.0g，6.09mmol)溶在N-甲基苄胺(10mL)中，反应混合物置于微波反应器中于150℃搅拌30分钟。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(DCM:MeOH＝99:1-97:3)纯化，得到化合物40-4。
步骤4：化合物40-5的合成
将化合物40-4(300mg，0.70mmol)溶在DCM(6mL)中，将反应液冷却到0℃，并向其中缓慢加入草酰氯(56.45mg，2.10mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌半小时。反应完成后，反应液直接旋干用于下一步。将1-环丙基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(200.63mg，1.40mmol)溶在DMF(4mL)中，将反应液冷却到0℃后加入NaH(33.54mg,1.40mmol)，反应液置于60℃油浴锅中搅拌30分钟。随后反应液冷却至0℃，加入上述得到的酰氯，混合反应液在室温条件下反应3小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-97:3)纯化。得到化合物40-5。
步骤5：化合物40-6的合成
将化合物40-5(128mg，0.21mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(107mg，0.86mmol)溶在二氧六环(2mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-89-3(35mg，0.04mmol)和Cs2CO3(139mg，0.43mmol)，反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(DCM:MeOH＝95:5)纯化，得到化合物40-6。
步骤6：化合物40的合成
将化合物40-6(56mg，0.09mmol)溶在甲醇(1mL)中，并向其中加入10％钯碳(0.93mg，0.01mmol)，反应混合物置于氢气氛围内在室温条件下搅拌16小时。反应完成后，反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩。粗品通过制备纯化得到化合物40。MS(ESI,pos.ion)m/z:553.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.18-8.13(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.48-7.45(m,1H),6.70-6.67(m,1H),6.50-6.45(m,1H),6.42-6.39(m,1H),4.15(d,J＝7.1Hz,2H),3.98-3.94(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.13-3.06(m,4H),2.86(s,3H),1.54-1.44(m,4H),0.90(br t,J＝6.8Hz,1H),0.59(br d,J＝7.6Hz,2H),0.46-0.42(m,2H),0.28-0.24(m,4H)。
实施例41：2-氨基-N-(1-环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-(2-羟乙基)磺酰胺基-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(41)的合成
步骤1：化合物41-2的合成
将4-溴-2，6-二氟苯甲酸甲酯(4.98g，19.84mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.35g，20.04mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，并向其中加入碳酸铯(12.93g，39.68mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(120mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(60×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝98:2-95:5)纯化，得到化合物41-2。
步骤2：化合物41-3的合成
将6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(1.24g，8.37mmol)和氢化钠(0.50g，20.94mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，70℃油浴锅中搅拌10分钟，随后向其中加入化合物41-3(2.78g，6.98mmol)，反应混合物置于125℃油浴锅中搅拌18小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，得到化合物41-3。
步骤3：化合物41-4的合成
将化合物41-3(498mg，1.02mmol)溶在甲醇(4mL)和水(0.4mL)中，然后再加入LiOH(74mg，3.06mmol),反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌7小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物41-4。
步骤4：化合物41-5的合成
将化合物41-4(170mg，0.36mmol)和1-环丙基甲基-1H-吲哚-4-胺(66.61mg，0.36mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(135.98mg，0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.22mg，0.36mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(90mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物41-5。
步骤5：化合物41-6的合成
将化合物41-5(118mg，0.18mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(91.77mg，0.73mmol)溶在二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-89-3(7.41mg，0.01mmol)和Cs2CO3(119.47mg，0.37mmol)，反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(90mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物41-6。
步骤6：化合物41的合成
将化合物41-6(40mg，0.06mmol)溶在二氯甲烷(1mL)中，并向其中加入三氟乙酸(1mL，13.42mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌6分钟。反应完成后，反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过HPLC制备纯化得到化合物41。MS(ESI,pos.ion)m/z:538.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.12-11.05(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.43(br s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.56-6.48(m,2H),6.40-6.36(m,1H),6.34-6.30(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.30-3.27(m,2H),2.96-2.96(m,1H),3.00-2.91(m,3H),1.42-1.31(m,4H),1.24-1.22(m,1H),0.56-0.49(m,2H),0.42-0.37(m,2H),0.25-0.18(m,4H)。
实施例42：2-氨基-N-(1-环丙基甲基)吲哚啉-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(42)的合成
步骤1：化合物42-2的合成
将4-溴-2，6-二氟苯甲酸甲酯(4.98g，19.84mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.35g，20.04mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，并向其中加入碳酸铯(12.93g，39.68mmol)，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(120mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(60×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝98:2-95:5)纯化，得到化合物42-2。
步骤2：化合物42-3的合成
将6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(1.24g，8.37mmol)和氢化钠(0.50g，20.94mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，70℃油浴锅中搅拌10分钟，随后向其中加入化合物42-2(2.78g，6.98mmol)，反应混合物置于125℃油浴锅中搅拌18小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层以Na2SO4干燥后过滤并浓缩，得到化合物42-3。
步骤3：化合物42-4的合成
将化合物42-3(498mg，1.02mmol)溶在甲醇(4mL)和水(0.4mL)中，反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌7小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到的化合物42-4。
步骤4：化合物42-5的合成
将化合物42-4(160mg，034mmol)和1-环丙基甲基-1H-吲哚-4-胺(63.37mg，0.34mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(153.57mg，0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(87.00mg，0.67mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(90mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物42-5。
步骤5：化合物42-6的合成
将化合物42-5(97mg，0.15mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(75.20mg，0.60mmol)溶在1,4-二氧六环(4mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-89-3(6.07mg，0.01mmol)和Cs2CO3(97.90mg，0.30mmol)，反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(90mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物42-6。
步骤6：化合物42的合成
将化合物42-6(70mg，0.10mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(0.6 mL，8.05mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌5分钟。反应完成后，反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取。有机层用盐水(10×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过纯化得到化合物42。MS(ESI,pos.ion)m/z:540.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.64-10.58(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.00-6.94(m,1H),6.51-6.43(m,2H),6.38-6.35(m,1H),6.34-6.28(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.29(br s,2H),2.96-2.88(m,8H),1.45-1.35(m,4H),0.88-0.84(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.34-0.28(m,4H),0.24-0.19(m,2H).
实施例44：N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(44)的合成
步骤1：化合物44-2的合成
将化合物44-1(150mg,0.81mmol)、4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(345mg,0.97mmol)、HATU(336mg,0.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.53ml,3.22mmol)溶于DMF(5ml)，在0℃氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝20/1)得到化合物44-2。
步骤2：化合物44的合成
将化合物44-2(100mg,0.19mmol)、DABSO(137mg,0.57mmol)、醋酸钯(7mg,0.028mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(14mg,0.038mmol)和三乙胺(0.05ml,0.38mmol)溶于异丙醇(5ml)中，在N2环境下于85℃反应1小时。反应完全后降至室温，加入3-甲基氧杂环丁-3-胺(0.1ml,1.14mmol)和次氯酸钠水(0.3ml,3.8mmol)溶液，在室温下反应过夜。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)得到化合物44。MS(ESI,pos.ion)m/z:549.3[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.81-10.84(m,1H),7.91-7.95(m,1H),7.87-7.91(m,1H),7.64-7.67(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.11-7.17(m,1H),6.74-6.76(m,1H),4.57-4.61(m,2H),4.15-4.18(m,2H),4.03-4.07(m,2H),3.07-3.13(m,4H),1.42-1.48(m,7H),1.22-1.24(m,1H),0.50-0.56(m,2H),0.37-0.42(m,2H),0.25-0.30(m,4H)。
实施例50：N-(1-环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(50)的合成
步骤1：化合物50-2的合成
将化合物50-1(500mg,2.34mmol)和(溴甲基)环丙烷(379mg,2.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并向其中加入碳酸铯(1.52g,4.67mmol)。反应混合物置于70℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10)纯化， 得到化合物50-2。
步骤2：化合物50-3的合成
将化合物50-3(260mg,0.97mmol)和NH2Boc(227mg,1.94mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(179mg,0.19mmol)和碳酸铯(948mg,2.91mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物50-3。
步骤3：化合物50-4的合成
将化合物50-3(195mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(0.14mL,1.92mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌2小时。反应完成后，反应液用碳酸氢钠淬灭后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物50-4。
步骤4：化合物50-5的合成
将化合物50-4(60mg,0.29mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(100mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(134mg,0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(76mg,0.59mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5-90:10)纯化，得到化合物50-5。
步骤5：化合物50的合成
将化合物50-5(71mg,0.14mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(72mg,0.57mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(13mg,0.01mmol)和碳酸铯(93mg,0.29mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过纯化，得到化合物50。MS(ESI,pos.ion)m/z:541.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.24-11.15(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.23-7.15(m,2H),7.07-7.00(m,1H),6.77-6.70(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.10-2.97(m,4H),1.54-1.39(m,4H),1.27-1.21(m,1H),0.56-0.49(m,2H),0.44-0.38(m,2H),0.32-0.23(m,4H).
实施例56：N-(1-(环丙基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(56)的合成
步骤1：化合物56-2的合成
将化合物56-1(300mg,1.40mmol)和碳酸铯(913mg,2.80mmol)溶于DMF(4mL)中，向其中加入(溴甲基)环丙烷(0.16mL,1.68mmol)，70℃反应30分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物56-2。MS(ESI,pos.ion)m/z:267.9/269.9[M+1]+。
步骤2：化合物56-3的合成
将化合物56-2(350mg,1.31mmol)、NH2Boc(306mg,2.62mmol)和碳酸铯(1.28g,3.93 mmol)溶于二氧六环(5mL)中，向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(241mg,0.26mmol)，90℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物56-3。
步骤3：化合物56-4的合成
将化合物56-3(369mg,1.21mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入氯化氢-二氧六环溶液(3mL)，25℃反应2小时。反应液过滤、干燥，得到化合物56-4的盐酸盐。MS(ESI,pos.ion)m/z:205.0[M+1-HCl]+。
步骤4：化合物56-5的合成
将化合物56-4的盐酸盐(155mg,0.65mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(220mg,0.71mmol)、HATU(270mg,0.71mmol)溶于超干DMF(2mL)中，向其中加入DIEA(0.43mL,2.58mmol)，25℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物56-5。
步骤5：化合物56的合成
将化合物56-5(269mg,0.54mmol)、2-羟基乙烷磺酰胺(101.72mg,0.81mmol)、碳酸铯(530mg,1.63mmol)和催化剂CAS:1599466-83-7(100mg,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下100℃反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物56。MS(ESI,pos.ion)m/z:541.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.16(s,1H),10.09(br s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(dd,J＝3.8,8.5Hz,1H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.03(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),6.97-6.89(m,1H),6.71(t,J＝2.6Hz,1H),5.04-4.86(m,1H),4.16(d,J＝7.0Hz,2H),3.77(br t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.08-2.95(m,4H),1.45(br s,4H),1.33-1.26(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.39(q,J＝4.9Hz,2H),0.28(s,4H).
实施例68：N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物68-2的合成
将68-1(1g,4.63mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(200mg)，氢气气氛下室温搅拌过夜。反应液过滤，减压浓缩后得到68-2。
步骤2：化合物68-3的合成
将68-2(800mg,4.3mmol)，HATU(2.45g,6.45mmol)，DIEA(1.66g,12.9mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(1.33g,4.3mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到68-3。
步骤3：化合物68的合成
将68-3(700mg,1.47mmol)，碳酸铯(1.44g,4.4mmol)，tBuXPhos Pd G4(119mg,0.147mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(367mg,2.94mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护90℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到68。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.18(s,1H),10.10(br s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),4.96(br s,1H),4.05(d,J＝7.0Hz,2H),3.77(br t,J＝6.2Hz,2H),3.33-3.39(m,2H),2.96-3.09(m,4H),1.47(br s,4H),1.23-1.30(m,1H),0.50-0.56(m,2H),0.37-0.44(m,2H),0.28(s,4H).
实施例126：4-((2-羟乙基)磺酰胺)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-N-(6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1)苯甲酰胺(126)的合成
步骤1：化合物126-2的合成
将化合物126-1(100mg,0.350mmol)和钯碳(20mg)溶于甲醇(10mL)中，在氢气气氛下室温搅拌16小时。过滤掉钯碳，有机相减压浓缩，得到化合物126-2。
步骤2：化合物126-3的合成
将化合物126-2(95mg,0.33mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，冰浴下滴加盐酸乙酸乙酯溶液(0.5mL,1.98mmol)，反应液室温搅拌1小时。然后反应液减压浓缩，得到化合物126-3。
步骤3：化合物126-4的合成
将化合物126-3(60mg,0.319mmol)，4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(108mg,0.351mmol)，HATU(182mg,0.479mmol)和DIPEA(0.51mL,0.957mmol)溶于DMF(10mL)中室温搅拌两小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物126-4。
步骤4：化合物126的合成
将化合物126-4(40mg,0.083mmol)，碳酸铯(81mg,0.25mmol)，催化剂CAS:1599466-89-3(6.7mg,0.008mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(52mg,0.417mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物126。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.71-10.79(m,1H),7.76-7.84(m,1H),7.11-7.20(m,2H),6.93-7.03(m,2H),6.24-6.32(m,1H),3.72-3.79(m,2H),3.58-3.67(m,1H),3.30(br s,2H),3.19-3.29(m,2H),2.97(br d,J＝6.5Hz,4H),2.51-2.67(m,2H),1.72-1.82(m,2H),1.59-1.66(m,1H),1.36-1.54(m,4H),0.28-0.37(m,4H).
实施例127：N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(127)的合成

步骤1：化合物127-2的合成
将化合物127-1(6g,23.62mmol)，4-溴丁酸乙酯(5.5g,28.35mmol)和碳酸钾(9.8g,70.87mmol)溶于DMF(100mL)中室温搅拌两小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(60mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物127-2。
步骤2：化合物127-3的合成
将化合物127-2(5g,13.59mmol)和叔丁醇钾(3.04g,27.17mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中室温搅拌两小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-10％)得到化合物127-3。
步骤3：化合物127-4的合成
将化合物127-3(3.7g,11.01mmol)溶于乙醇(30mL)中，冰浴下添加浓盐酸(35mL)，80℃回流2小时，反应液冷却后有固体析出，过滤得到粗产物127-4，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物127-5的合成
将化合物127-4(1g,3.79mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，然后冰浴下加入硼烷的四氢呋喃溶液(11.36mL,11.36mmol)，反应液70℃搅拌过夜，反应液冷却后在冰浴下用稀盐酸淬灭，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-10％)得到127-5。
步骤5：化合物127-6的合成
将化合物127-5(100mg,0.4mmol)，碳酸铯(391mg,1.2mmol)，催化剂CAS:1599466-89-3(32mg,0.04mmol)和氨基甲酸叔丁酯(140mg,1.2mmol)溶解于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应2小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物127-6。
步骤6：化合物127-7的合成
将化合物127-6(110mg,11.01mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，冰浴下添加盐酸乙酸乙酯溶液(1.92mL,3.85mmol)，室温搅拌2小时。反应液有固体析出，浓缩反应液得到粗产物127-7，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物127-8的合成
将化合物127-7(70mg,0.376mmol)，4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(140mg,0.452mmol)，HATU(215mg,0.565mmol)和DIPEA(0.33mL,1.88mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中室温搅拌两小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯10mL)萃取三次，食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物127-8。
步骤8：化合物127的合成
将化合物127-8(100mg,0.208mmol)、碳酸铯(205mg,0.628mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(17mg,0.02mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(130mg,1.05mmol)溶解于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护105℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物127。MS(ESI)m/z:523.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:11.56(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),6.95(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.25(s,1H),4.05-4.10(m,2H),4.00-4.05(m,2H),3.19-3.24(m,2H),3.09(br t,J＝5.2Hz,4H),2.95-3.00(m,2H),2.06-2.15(m,2H),1.88-1.95(m,2H),1.54(br s,4H),0.30(s,4H).
实施例128：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(8,8-二氟-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-4-{[(2-羟乙基)磺酰胺]}苯甲酰胺(128)的合成
步骤1：化合物128-2的合成
将化合物128-1(1.50g,7.39mmol)溶于DMSO(15mL)中，向其中加4,4-二氟六氢吡啶盐酸盐(1.40g,8.87mmol)和碳酸钾(2.55g,18.47mmol)，95℃反应2h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物128-2。
步骤2：化合物128-3的合成
将化合物128-2(1.50g,4.93mmol)溶于甲苯(30mL)中，向其中加入N-氨基-4-甲苯磺酰胺(1.10g,5.92mmol)，室温反应20min，得到含化合物128-3的反应液，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物128-4的合成
向步骤2中的反应液中，加入氢化钠(0.22g,5.43mmol)，135℃反应20min。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物128-4。
步骤4：化合物128-5的合成
将化合物128-4(560mg,1.94mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，加入DDQ(883.03mg,3.89mmol)，室温反应2h。反应液用水淬灭，DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物128-5。
步骤5：化合物128-6的合成
将化合物128-5(672mg,2.35mmol)、NH2Boc(550.29mg,4.70mmol)、碳酸铯(2.30g,7.05mmol)和RuPhos Pd G4(199.73mg,0.23mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/5)纯化得到化合物128-6。
步骤6：化合物128-7的合成。
向化合物128-6(800mg,1.72mmol)溶于DCM(5mL)中加入盐酸-1,4-二氧六环(5mL)，室温反应0.5h。减压浓缩得到化合物128-7的盐酸盐，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物128-8的合成。
将化合物128-7的盐酸盐(551.53mg,2.48mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(923.75mg,2.98mmol)、HATU(1133.12mg,2.98mmol)溶于DMF(10mL)中，向其中加入DIEA(1283.45mg,9.93mmol)，室温反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物128-8。
步骤8：化合物128的合成
将化合物128-8(500mg,0.97mmol)、2-羟基乙磺酰胺(486.54mg,3.89mmol)、碳酸铯(633.39mg,1.94mmol)和BrettPhos Pd G4(89.47mg,0.10mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备液相纯化得到化合物128。MS m/z(ESI):559.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.25(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.17-7.10(m,2H),6.98(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.51(s,1H),4.34-4.18(m,2H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.63-3.48(m,2H), 3.30-3.26(m,2H),3.01(brt,J＝4.8Hz,4H),2.72-2.59(m,2H),1.47(br s,4H),0.28(s,4H).
实施例129：N-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-8-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(129)的合成
步骤1：化合物129-2的合成
将化合物129-1(3g,11.81mmol)溶于甲苯(15mL)中，向其中加入叔丁醇钾(0.88g,11.81mmol)和丙烯酸乙酯(2.57mL,23.61mmol)，110℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物129-2。MS m/z(ESI):322.0[M+1]+。
步骤2：化合物129-3的合成
将化合物129-2(2.28g,7.08mmol)溶于超干乙醇(30mL)中，向其中加入12mol/L盐酸(20mL)，80℃反应1h。浓缩反应液并缓慢倒入冰水中，有固体析出。过滤，干燥，化合物129-3，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物129-4的合成
将化合物129-3(1.7g,6.8mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，冰浴且N2保护条件下向其中加入三乙基硅烷(3.25mL,20.39mmol)和三氟甲磺酸(0.18mL,2.04mmol)，25℃反应2h。反应液用冰水淬灭，饱和NaHCO3溶液中和，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(纯石油醚)纯化得到化合物129-4。
步骤4：化合物129-5的合成
将化合物129-4(300mg,1.27mmol)、NH2Boc(297mg,2.54mmol)、碳酸铯(1.24g,3.81mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,52mg,0.06mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物129-5。MS m/z(ESI):273.2[M+1]+。
步骤5：化合物129-6的合成
将化合物129-5(260mg,0.95mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HCl\EA(2mL)，25℃反应2h。固体析出，过滤，干燥，得到化合物129-6的盐酸盐直接用于下一步反应。
步骤6：化合物129-7的合成
将化合物129-6的盐酸盐(130mg,0.75mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(281mg,0.91mmol)、HATU(316mg,0.83mmol)溶于DMF(1mL)中，向其中加入DIEA(0.5mL,3.02mmol)，25℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物129-7。MS m/z(ESI):464.1\466.1[M+1]+。
步骤7：化合物129的合成
将化合物129-7(198mg,0.43mmol)、2-羟基乙磺酰胺(267mg,2.13mmol)、碳酸铯(417mg,1.28mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,18mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下80℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝1/20-1/10)纯化得到化合物129。MS m/z(ESI):509.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.19(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.15(s,1H),7.07-7.11(m,1H),6.98-7.05(m,2H),6.32(s,1H),4.09(t,J＝6.9Hz,2H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.28-3.31(m,2H),2.93-3.06(m,7H),2.58(quin,J＝7.2Hz,2H),1.47(br s,4H),0.28(s,4H).
实施例130：4-((2-羟乙基)磺酰胺)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-N-(2,3,9,9a-四氢-1H-吡咯[1,2a]吲哚-8-基)苯甲酰胺(130)的合成
步骤1：化合物130-2的合成
将化合物130-1(220mg,0.93mmol)、NH2Boc(218mg,1.86mmol)、碳酸铯(911mg,2.80mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,38mg,0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物130-2。MS m/z(ESI):273.2[M+1]+。
步骤2：化合物130-3的合成
将化合物130-2(215mg,0.79mmol)溶于MeOH(2mL)中，向其中加入Pd/C(50mg)和12mol/L盐酸(0.02mL)，25℃反应过夜。反应液过滤、减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-DCM:EA＝1/10)纯化得到化合物130-3。MS m/z(ESI):275.2[M+1]+。
步骤3：化合物130-4的合成
将化合物130-3(86mg,0.32mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HCl\EA(1mL)，25℃反应2h。固体析出，过滤，干燥，得到化合物130-4的盐酸盐，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物130-5的合成
将化合物130-4的盐酸盐(67mg,0.38mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(143mg,0.46mmol)、HATU(161mg,0.42mmol)溶于DMF(1mL)中，向其中加入DIEA(0.25mL,1.54mmol)，25℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物130-5。
步骤5：化合物130的合成
将化合物130-5(85mg,0.18mmol)、2-羟基乙磺酰胺(114mg,0.91mmol)、碳酸铯(178mg,0.55mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,8mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护条件下80℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物130。MS m/z(ESI):511.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.70(br s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.12(s,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),6.94-7.01(m,1H),6.38(d,J＝7.8Hz,1H),3.88(br d,J＝8.9Hz,1H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),3.03-3.30(m,6H),2.98(br t,J＝4.8Hz,4H),1.70-1.91(m,4H),1.45-1.52(m,4H),0.31-0.34(m,4H).
实施例147：N-(4-(3-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)脲)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(147)的合成
步骤1：化合物147-2的合成
冰浴下将化合物147-1(100mg,0.472mmol)缓慢加入到三光气(42mg,0.142mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后滴加三乙胺(0.195mL,1.42mmol)，反应液室温搅拌30分钟，冰浴下加入4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(133mg,472mmol)，反应液室温搅拌30分钟，反应液冷却后倒入适量冰水中，二氯甲烷(20mL)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物147-2。
步骤2：化合物147的合成
将化合物147-2(80mg,0.154mmol)、碳酸铯(150mg,0.462mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(13mg,0.015mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(96mg,0.771mmol)溶解于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护100℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物147。MS(ESI)m/z:564.2[M+1]+。
1H NMR(ACETONITRILE-d3)δ:7.99(br d,J＝8.8Hz,1H),7.62-7.84(m,2H),7.18-7.34(m,1H),6.98-7.18(m,3H),6.75-6.96(m,2H),6.60(br d,J＝7.1Hz,1H),3.80(q,J＝5.6Hz,2H),3.17-3.38(m,4H),3.01-3.17(m,3H),2.73(br t,J＝4.7Hz,4H),1.91-2.05(m,4H),1.32-1.59(m,4H),0.17-0.38(m,4H).
实施例150：N-(4-(3-(1-(环丙基甲基)吲哚啉-6-基)脲)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(150)的合成
步骤1：化合物150-2的合成
将化合物150-1(2g,12.18mmol)和碳酸钾(5.05g,36.55mmol)溶于DMF(10mL)中，向其中加入(溴甲基)环丙烷(1.43mL,14.62mmol)，80℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物150-2。MS m/z(ESI):219.1[M+1]+。
步骤2：化合物150-3的合成
将化合物150-2(600mg,2.75mmol)、氯化铵(1.47g,27.49mmol)和铁粉(1.54g,27.49mmol)溶于EtOH(15mL)和H2O(5mL)中，80℃反应2h。反应液过滤、减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物150-3。MS m/z(ESI):189.1[M+1]+。
步骤3：化合物150-4的合成
将化合物150-3(180mg,0.96mmol)和三光气(113mg,0.38mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃搅拌10分钟。冰浴条件下向其中加入4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(269mg,0.96mmol)，25℃反应2h。反应液用冰水淬灭，DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10)纯化得到化合物150-4。
步骤4：化合物150的合成
将化合物150-4(160mg,0.32mmol)、2-羟基乙磺酰胺(202mg,1.61mmol)、碳酸铯(316mg,0.97mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,13mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下80℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物150。MS m/z(ESI):540.4[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.20(s,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.85-6.94(m,2H),6.74(s,1H),6.58(d,J＝7.9Hz,1H),4.90(br s,1H),3.73(br d,J＝4.5Hz,2H),3.37-3.45(m,2H),3.13-3.20(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.79-2.85(m,2H),2.73-2.78(m,4H),1.57(br s,5H),0.97(br s,2H),0.47-0.53(m,2H),0.35(s,4H),0.18-0.23(m,2H).
实施例151：N-(4-(3-(1-(环丙基甲基)吲哚啉-5-基)脲)-3-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(151)的合成
步骤1：化合物151-2的合成
称取化合物151-1(2.0g,12.191mmol)和NaH(585mg,24.375mmol)于反应瓶中，加入DMF(10mL)，反应液室温搅拌30分钟后，向反应液中继续加入(溴甲基)环丙烷(1.81g,13.410mmol)，将反应混合液置于70℃油锅中反应3h。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。浓缩后的得化合物151-2，直接用于下一步。
步骤2：化合物151-3的合成
将化合物151-2(1.5g,6.877mmol)、还原铁粉(3.85g，68.77mmol)和氯化铵(3.68g,68.77mmol)加入反应瓶中，以EtOH:H2O＝3:1(12mL)作溶剂，在80℃下反应3个小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-70:30)纯化。得到化合物151-3。
步骤3：化合物151-4的合成
将三光气(79mg,0.266mmol)和化合物151-3(100mg,0.532mmol)溶于DCM中，随后在冰浴条件下加入三乙胺(162mg,1.601mmol)，反应液室温下搅拌半小时后，向反应液中加入4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯胺(150mg,0.533mmol)，继续搅拌反应3小时。反应完成后，将反应液直接浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-70:30)纯化，得到化合物151-4。
步骤4：化合物151的合成
将化合物151-4(110mg,0.223mmol)催化剂CAS:1599466-89-3(10mg,0.011mmol)和Cs2CO3(145mg,0.445mmol)加入反应瓶中，以1,4-二氧六环作为溶剂，反应液在氩气保护条件下置于90℃油浴锅中反应3小时。反应完成后，将反应液直接浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-70:30-50:50-0:100)纯化，得到化合物151。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.43-9.30(m,1H),9.00-8.87(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.04-6.96(m,2H),6.90-6.86(m,1H),6.50-6.43(m,1H),4.95-4.89(m,1H),3.78-3.72(m,2H),3.42-3.34(m,2H),3.20-3.14(m,2H),2.92-2.84(m,4H),2.79-2.69(m,4H),1.59-1.38(m,4H),1.00-0.94(m,1H),0.54-0.48(m,2H),0.36-0.30(m,4H),0.23-0.18(m,2H).
实施例234：4-(2-羟乙基)磺酰胺基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(234)的合成
步骤1：化合物234-2的合成
将化合物234-1(2g,9.9mmol)，1-甲基哌嗪(1.19g,11.88mmol)和碳酸钾(4.1g,29.7mmol)溶于水(20mL)中100℃搅拌两小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-70％)得到化合物234-2。
步骤2：化合物234-3的合成
将化合物234-2(2g,7.09mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(1.3g,2.13mmol)和右旋樟脑磺酸(987mg,4.26mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入分子筛(4g)140℃搅拌八小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-90％)得到化合物234-3。
步骤3：化合物234-4的合成
将化合物234-3(80mg,0.3mmol)、碳酸铯(296mg,0.91mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(24mg,0.03mmol)和氨基甲酸叔丁酯(53mg,0.455mmol)溶解于1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护80℃反应2小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-90％)得到化合物234-4。
步骤4：化合物234-5的合成
将化合物234-4(20mg,0.07mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中，冰浴下添加盐酸乙酸乙酯溶液(0.5mL,0.797mmol)，室温搅拌2小时。反应液有固体析出，浓缩反应液得到粗产物化合物234-5，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物234-6的合成
将化合物234-5(13mg,0.065mmol)，4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(34mg,0.077mmol)，HATU(37mg,0.097mmol)和DIPEA(34ul,0.194mmol)溶于DMF(3mL)中室温搅拌两小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物234-6。
步骤6：化合物234的合成
将化合物234-6(25mg,0.051mmol)、碳酸铯(50mg,0.152mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(4mg,0.005mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(32mg,0.254mmol)溶解于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物234。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.63(s,1H),8.0-8.1(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.3-7.3(m,1H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.9-6.9(m,1H),6.2-6.3(m,1H),4.1-4.2(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.79(s,2H),3.2-3.2(m,2H),3.0-3.1(m,4H),2.9-3.0(m,2H),2.5-2.6(m,3H),1.4-1.6(m,4H),0.2-0.4(m,4H).
实施例235：N-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(235)的合成
步骤1：化合物235-2的合成
将化合物235-1(1000mg,3.94mmol)溶于THF，在氮气保护下，于-78℃缓慢滴加二异丁基氢化铝(7.87mL,11.81mmol)。反应体系在-78℃反应3小时。反应液加水(20mL)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)纯化，得到化合物235-2。
步骤2：化合物235-3的合成
将化合物235-2(500mg,2.21mmol)和氢氧化钾(310mg,5.53mmol)溶于二氯甲烷中，在0℃下向其缓慢滴加二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(962mg,2.65mmol)，反应体系移至室温反应3小时。反应液加水(10mL)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物235-3。
步骤3：化合物235-4的合成
将化合物235-3(120mg,0.48mmol)，氨基甲酸叔丁酯(111mg,0.95mmol)，碳酸铯(465mg,1.43mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(20mg,0.02mmol)溶解于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应2小时。反应液加水(10mL)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物235-4。
步骤4：化合物235-5的合成
将化合物235-4(110mg,0.38mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物235-5，无需纯化直接用于下一步。
步骤5：化合物235-6的合成
将化合物235-5(60mg,0.32mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(119mg,0.38mmol)、HATU(133mg,0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.28mmol)溶于DMF(4mL)，在0℃氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10mL)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物235-6。
步骤6：化合物235的合成
将化合物235-6(110mg,0.23mmol)，2-羟乙基磺酰胺(143mg,1.15mmol)，碳酸铯(224mg,0.69mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(18mg,0.023mmol)溶解于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下80℃反应3小时。反应液加水(10mL)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物235。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.2-11.2(m,1H),7.8-7.9(m,2H),7.2-7.2(m,2H),7.1-7.1(m,1H),7.0-7.0(m,1H),6.4-6.5(m,1H),4.9-5.0(m,2H),4.1-4.2(m,2H),4.1-4.1(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.3-3.4(m,2H),3.0-3.1(m,4H),1.4-1.5(m,4H),0.2-0.3(m,4H)。
实施例269：N-(2-环丙基甲基)-2H-吲唑-4-基)-4-(2-羟乙基)磺酰胺基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(269)的合成
步骤1：化合物269-2的合成
将化合物269-1(1g,6.13mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.90mL,9.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并向其中加入碳酸铯(3.99g,12.26mmol)。反应混合物置于70℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过制备纯化。得到化合物269-2。
步骤2：化合物269-3的合成
将化合物269-2(240mg,1.10mmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)中，并向其中加入铁粉(308mg,5.52mmol)和氯化铵(295mg,5.52mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后， 将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物269-3。
步骤3：化合物269-4的合成
将化合物269-3(150mg,0.80mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(273mg,0.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(366mg,0.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(207mg,1.60mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物269-4。
步骤4：化合物269的合成
将化合物269-4(100mg,0.21mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(104mg,0.83mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-89-3(17mg,0.02mmol)和碳酸铯(136mg,0.42mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过纯化，得到化合物269。MS(ESI,pos.ion)m/z:524.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.15-11.09(m,1H),8.67-8.62(m,1H),7.82-7.76(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.04-6.99(m,1H),4.32-4.26(m,2H),3.81-3.74(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.06-2.97(m,4H),1.49-1.36(m,5H),0.63-0.56(m,2H),0.48-0.42(m,2H),0.28-0.22(m,4H)。
实施例271：N-(2-(2，2-二氟环丙基)甲基-2H-吲唑-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(271)的合成
步骤1：化合物271-2的合成
将化合物271-1(2g,16.38mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，并在0℃条件下向其中加入四氢铝锂(0.93g,24.57mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌过夜。反应完成后，反应液用冰的氢氧化钠溶液(1mL)淬灭后过滤，滤饼用二氯甲烷(60×3mL)洗涤。将滤液在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩(水浴锅温度保持在25℃)，得到化合物271-2。
步骤2：化合物271-3的合成
将化合物271-2(1.60g,14.80mmol)和4-甲基苯磺酰氯(3.39g,17.76mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，并向其中加入三乙胺(4.49g,44.41mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌3小时。反应完成后，将反应液用水(100mL)稀释，用二氯甲烷(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-98:2-95:5)纯化，得到化合物271-3。
步骤3：化合物271-4的合成
将化合物271-3(1.29g,4.90mmol)和4-硝基-1H-吲唑(800mg,4.90mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，并向其中加入碳酸铯(3.19g,9.80mmol)。反应混合物置于75℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过HPLC制备纯化，得到化合物271-4。
步骤4：化合物271-5的合成
将化合物271-4(205mg,0.81mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，并向其中加入铁粉(226.04mg,4.05mmol)和氯化铵(216.53mg,4.05mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化。得到化合物271-5。
步骤5：化合物271-6的合成
将化合物271-5(77mg,0.34mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(107mg,0.34mmol)溶于乙腈(4mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(157.29mg,0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(89.16mg,0.69mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物271-6。
步骤6：化合物271的合成
将化合物271-6(130mg,0.25mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(126.26mg,1.01mmol)溶于1,4-二氧六环(0.5mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(46.44mg,0.05mmol)和碳酸铯(164.36mg,0.50mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过纯化，得到化合物271。MS(ESI,pos.ion)m/z:560.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.19-11.12(m,1H),8.68-8.61(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.62-4.53(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.01(br s,4H),2.44-2.36(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.45-1.39(m,4H),0.27-0.24(m,4H).
实施例272：N-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物272-2的合成
将化合物272-1(500mg,3.06mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(405mg,5.62mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸铯(1997.18mg,6.13mmol)，50℃搅拌3小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物272-2。
步骤2：化合物272-3的合成
将化合物272-2(120mg,0.51mmol)、铁粉(85.45mg,1.53mmol)和氯化铵(81.86mg,1.53mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中，60℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到化合物272-3。
步骤3：化合物272-4的合成
将化合物272-3(50mg,0.24mmol)、HATU(182.52mg,0.48mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基) -4-溴苯甲酸(90.67mg,0.29mmol)溶解于DMF(1mL)中，加入DIEA(93.06mg,0.72mmol)，室温反应12小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯(10ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物272-4。
步骤4：化合物272的合成
将化合物272-4(120mg,0.24mmol)、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30.19mg,0.24mmol)、tBuXPhosPdG4(19.19mg,0.02mmol)和碳酸铯(117.90mg,0.36mmol)溶解于二氧六环(1mL)中，100℃搅拌12小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯(10ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物272。MS(ESI,pos.ion)m/z:542.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.12(s,1H),10.07(br d,J＝0.8Hz,1H),8.58(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.97(br d,J＝8.0Hz,1H),4.84(s,1H),4.33(s,2H),3.77(br t,J＝6.6Hz,2H),3.37-3.33(m,2H),3.00(br t,J＝4.8Hz,4H),1.42(br s,4H),1.12(s,6H),0.24(s,4H).
实施例277：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(2-((三氟甲基)磺酰基)-2H-吲唑-4-基)苯甲酰胺(277)的合成
步骤1：化合物277-2的合成
将化合物277-1(100mg,0.61mmol)溶于THF(4ml)中，0℃下加入氢化钠(24mg,0.61mmol)，室温搅拌半小时后，加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(382.47mg,0.92mmol)。N2保护下于室温反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物277-2。
步骤2：化合物277-3的合成
将化合物277-2(80mg,0.27mmol)，铁粉(90mg,1.63mmol)，和氯化铵(29mg,0.54mmol)溶解于乙醇(3mL)和H2O(1mL)中，氮气保护下70℃反应1小时。反应液用EA(10mL)稀释，然后用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 8/1)纯化，得到化合物277-4。
步骤3：化合物277-4的合成
将化合物277-3(40mg,0.15mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(51mg,0.17mmol)、TCFH(46mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05ml,0.3mmol)溶于THF(3ml)，在氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(5ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物277-4。
步骤4：化合物277的合成
将化合物277-4(40mg,0.07mmol)，2-羟乙基磺酰胺(45mg,0.36mmol)，碳酸铯(70mg,0.22mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(6mg,0.01mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物277。MS(ESI,pos.ion)m/z:602.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.39-11.46(m,1H),10.13-10.22(m,1H),7.86-7.94(m,1H),7.62-7.73(m, 1H),7.34-7.45(m,1H),7.16-7.24(m,2H),6.93-7.10(m,2H),3.70-3.82(m,2H),3.32-3.41(m,2H),2.93-3.07(m,4H),1.48-1.62(m,4H),0.28-0.39(m,4H).
实施例279：N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(279)的合成
步骤1：化合物279-2的合成
将化合物279-1(1g,6.17mmol)和氢化钠(0.30g,12.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中，并向其中加入2，2-二甲基环氧乙烷(1.33g,18.50mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌过夜。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物279-2。
步骤2：化合物279-3的合成
将化合物279-2(595mg,2.54mmol)溶于乙醇(6mL)和水(6mL)中，并向其中加入铁粉(709mg,12.70mmol)和碳酸钾(679mg,12.70mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。将反应液过滤后滤液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物279-3。
步骤3：化合物279-4的合成
将化合物279-3(140mg,0.69mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(234mg,0.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(313mg,0.82mmol)和N，N-二异丙基乙胺(177mg,1.37mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物279-4。
步骤4：化合物279的合成
将化合物279-4(105mg,0.21mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(106mg,0.85mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(19.47mg,0.02mmol)和碳酸铯(138mg,0.42mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过纯化，得到化合物279。MS(ESI,pos.ion)m/z:541.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.17(br s,1H),7.88(br t,J＝6.1Hz,2H),7.44-7.28(m,2H),7.20(br s,1H),7.14-7.00(m,2H),6.65(br s,1H),4.67(br s,1H),4.08(br s,2H),3.77(br s,2H),3.46-3.38(m,2H),3.03(br s,4H),1.47(br s,4H),1.09(br s,6H),0.27(br s,4H).
实施例280：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺(280)的合成

步骤1：化合物280-2的合成
将化合物280-1(960mg,6.15mmol)溶于超干四氢呋喃(10mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入LiAlH4(350mg,9.22mmol)，25℃搅拌1小时。反应液用冰水淬灭，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物280-2，直接用于下一步。
步骤2：化合物280-3的合成
将化合物280-2(870mg,6.12mmol)、三乙胺(2.55mL,18.36mmol)溶于DCM(6mL)中，0℃条件下搅拌10分钟，0℃条件下向其中缓慢加入TsCl(1.17g,6.12mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝49:1)纯化得到化合物280-3。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,2H),2.38(s,3H),1.06(s,6H).
步骤3：化合物280-4的合成
将4-硝基吲哚(202mg,1.25mmol)、碳酸铯(814mg,2.50mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入化合物280-3(370mg,1.25mmol)，120℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物280-4。MS(ESI,pos.ion)m/z:287.0[M+1]+。
步骤4：化合物280-5的合成
将化合物280-4(216mg,0.75mmol)、氯化铵(202mg,3.77mmol)溶于乙醇/水(3/1mL)中，向其中加入铁粉(211mg,3.77mmol)，80℃反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，干燥，得到化合物280-5。MS(ESI,pos.ion)m/z:257.0[M+1]+。
步骤5：化合物280-6的合成
将化合物280-5(164mg,0.64mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(238mg,0.77mmol)、HATU(268mg,0.70mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.38mL,2.56mmol)，25℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物280-6。
步骤6：化合物280的合成
将化合物280-6(320mg,0.58mmol)、2-羟基乙磺酰胺(292mg,2.33mmol)、碳酸铯(570mg,1.75mmol)和四代钯催化剂t-BuXphos(CAS：1599466-89-3,47mg,0.06mmol)溶于二氧六环(5mL)中，N2保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物280。MS(ESI,pos.ion)m/z:593.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.15(s,1H),10.09(br s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.90-7.82(m,1H),7.38(d,J＝3.1Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.12(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.75(d,J＝3.1Hz,1H),4.96(br s,1H),4.37(s,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.02(br s,4H),1.45(br s,4H),1.15(s,6H),0.26(s,4H).
实施例281：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-新戊基-1H-吲哚-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(281)的合成
步骤1：化合物281-2的合成
将4-硝基吲哚(1000mg,6.17mmol)、碳酸铯(6000mg,18.51mmol)和化合物281-1(6.9ml,7.4mmol)溶于DMF(10mL)中，氮气保护下于120℃反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物281-2。
步骤2：化合物281-3的合成
将化合物281-2(400mg,1.7mmol)，铁粉(579.3mg,10.3mmol)和氯化铵(184.3mg,3.44mmol)溶解于乙醇(9mL)和H2O(3mL)中，氮气保护下70℃反应5小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物281-3。
步骤3：化合物281-4的合成
将化合物281-3(290mg,1.43mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(488mg,1.57mmol)、HATU(600mg,1.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.95ml,5.72mmol)溶于DMF(5ml)，在氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0  to 10/1)得到化合物281-4。
步骤4：化合物281的合成
将化合物281-4(300mg,0.6mmol)、2-羟乙基磺酰胺(356mg,3.00mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(48mg,0.06mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物281。MS(ESI,pos.ion)m/z:539.3[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.13-11.17(m,1H),10.01-10.16(m,1H),7.85-7.93(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.18-7.21(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.69(s,1H),4.96(br s,1H),3.97-4.03(m,2H),3.74-3.82(m,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.98-3.06(m,4H),1.40-1.50(m,4H),0.91-0.99(m,9H),0.23-0.30(m,4H)。
实施例283：N-(1-((1-氟环丙基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(283)的合成
步骤1：化合物283-2的合成
将化合物283-1(1.5g,14.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入四氢铝锂(1.64mg,43.27mmol)，室温搅拌3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物283-2。
步骤2：化合物283-3的合成
将化合物283-2(1.1g,12.22mmol)和三乙胺(3.7g,36.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(3.02g,15.89mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物283-3。
步骤3：化合物283-4的合成
将化合物283-3(300mg,1.23mmol)、碳酸铯(1.2g,3.69mmol)和4-硝基-1H-吲哚(199mg,1.23mmol)溶于DMF(10mL)中，室温搅拌3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物283-4。
步骤4：化合物283-5的合成
将化合物283-4(230mg,0.983mmol)、铁粉(550mg,9.83mmol)和氯化铵(521mg,9.83mmol)溶于乙醇(10mL)中，80℃搅拌3小时，反应液过滤，减压浓缩后得到化合物283-5。
步骤5：化合物283-6的合成
将化合物283-5(180mg,0.882mmol)，HATU(503mg,1.32mmol)，DIEA(341mg,2.65mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(273mg,0.882mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物283-6。
步骤6：化合物283的合成
将化合物283-6(200mg,0.404mmol)，碳酸铯(395mg,1.21mmol)，催化剂CAS:1599466-89-3(33mg,0.04mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(101mg,0.808mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物283。MS(ESI,pos.ion)m/z:541.22[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.8-12.0(m,1H),8.2-8.3(m,1H),8.0-8.0(m,1H),7.7-7.7(m,1H),7.37(s,1H),7.2-7.3(m,3H),6.9-7.0(m,1H),6.58(d,1H,J＝3.0Hz),4.4-4.5(m,2H),4.0-4.1(m,2H),3.0-3.1(m,6H),1.3-1.5(m,4H),1.1-1.2(m,2H),0.8-0.9(m,2H),0.25(s,4H).
实施例284：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)苯甲酰胺(284)的合成
步骤1：化合物284-2的合成
将化合物284-1(1g,6.49mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，并在0℃条件下向其中加入四氢铝锂(0.49g,12.98mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌2小时。反应完成后，反应液用冰的氢氧化钠溶液(0.5mL)淬灭后过滤，滤饼用二氯甲烷(60×3mL)洗涤。将滤液以Na2SO4干燥后过滤并浓缩，得到化合物284-2。
步骤2：化合物284-3的合成
将化合物284-2(200mg,1.43mmol)和4-甲基苯磺酰氯(300mg,1.57mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)中，并向其中加入三乙胺(434g,4.29mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌3小时。反应完成后，将反应液用水(60mL)稀释，用二氯甲烷(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-98:2)纯化，得到化合物284-3。
步骤3：化合物284-4的合成
将化合物284-3(200mg,0.68mmol)和4-硝基-1H-吲哚(121mg,0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，并向其中加入碳酸铯(443mg,1.36mmol)。反应混合物置于75℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物284-4。
步骤4：化合物284-5的合成
将化合物284-4(120mg,0.42mmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)中，并向其中加入铁粉(118mg,2.11mmol)和氯化铵(113mg,2.11mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化。得到化合物284-5。
步骤5：化合物284-6的合成
将化合物284-5(53mg,0.21mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(71mg,0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(95mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(54mg,0.42mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物284-6。
步骤6：化合物284的合成将化合物284-6(73mg,0.13mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(67mg,0.53mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(12.30mg,0.01mmol)和碳酸铯(87mg,0.27mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过HPLC纯化，得到化合物284。MS(ESI,pos.ion)m/z:591.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99-7.92(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.29(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.10(m,2H),6.60-6.56(m,1H),4.45-4.37(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.17-3.05(m,4H),1.52-1.37(m,4H),1.03-0.95(m,4H),0.31-0.24(m,4H).
实施例285：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(285)的合成
步骤1：化合物285-2的合成
将化合物285-1(1000mg,10mmol)溶于THF(10mL)中，氮气保护下于0℃缓慢加入氢化铝锂(759mg,19.58mmol)，室温反应2小时。反应液加水(5ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物285-2，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物285-3的合成
将化合物285-2(500mg,5.81mmol)和甲磺酸酐(1213mg,6.971mmol)溶于DCM(6mL)中，再 加入三乙胺(1762mg,17.42mmol)。室温反应12小时。反应液加水(5ml)淬灭，用DCM(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物285-3，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物285-4的合成
将4-硝基吲哚(710mg,4.38mmol)、碳酸铯(4764mg,14.61mmol)和化合物285-3(800mg,4.87mmol)溶于DMF(10mL)中，氮气保护下于90℃反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0   to 20/1)纯化，得到化合物285-4。
步骤4：化合物285-5的合成
将化合物285-4(30mg,0.13mmol)、铁粉(42mg,0.78mmol)和氯化铵(14mg,0.26mmol)溶解于乙醇(3mL)和H2O(1mL)中，氮气保护下70℃反应5小时。反应液加水(2ml)淬灭，用EA(10mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物285-5。
步骤5：化合物285-6的合成
将化合物285-5(20mg,0.1mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(34mg,0.11mmol)、HATU(42mg,0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07ml,0.4mmol)溶于DMF(2ml)，在氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(5ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物285-6。
步骤6：化合物285的合成
将化合物285-6(35mg,0.07mmol)、2-羟乙基磺酰胺(45mg,0.36mmol)、碳酸铯(69mg,0.21mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(6mg,0.01mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物285。MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.15-11.20(m,1H),7.90-7.94(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.17-7.20(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.00-7.04(m,1H),6.67-6.71(m,1H),4.04-4.09(m,2H),3.74-3.80(m,2H),3.33-3.36(m,2H),3.00-3.06(m,4H),1.42-1.51(m,4H),0.89-0.93(m,3H),0.64-0.68(m,2H),0.34-0.39(m,2H),0.24-0.28(m,4H)。
实施例286：N-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(286)的合成
步骤1：化合物286-2的合成
将化合物286-1(2g,16.38mmol)溶于超干四氢呋喃(15mL)中，0℃条件向其中缓慢加入LiAlH4(930mg,24.58mmol)，25℃搅拌1小时。反应液用冰水淬灭，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物286-2，直接用于下一步。
步骤2：化合物286-3的合成
将化合物286-2(1.77g,16.38mmol)、三乙胺(0.69mL,49.13mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃条件下搅拌10分钟，0℃条件下向其中缓慢加入TsCl(3.12g,16.38mmol)，25℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压 浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝49:1)纯化得到化合物286-3。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.14-4.09(m,2H),2.47(s,3H),2.02-1.88(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.24-1.11(m,1H).
步骤3：化合物286-4的合成。
将4-硝基吲哚(1.63g,10.03mmol)、碳酸铯(6.53g,20.06mmol)溶于DMF(15mL)中，向其中加入化合物286-3(2.63g,10.03mmol)，90℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物286-4。MS(ESI,pos.ion)m/z:253.0[M+1]+。
步骤4：化合物286-5的合成
将化合物286-4(2.16g,8.56mmol)、氯化铵(2.29g,42.82mmol)溶于乙醇/水(15/5mL)中，向其中加入铁粉(2.39g,42.82mmol)，80℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，干燥，得到化合物286-5。MS(ESI,pos.ion)m/z:223.0[M+1]+。
步骤5：化合物286-6的合成。
将化合物286-5(300mg,1.35mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(464mg,1.48mmol)、HATU(565mg,1.48mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入DIEA(0.89mL,5.40mmol)，25℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物286-6。
步骤6：化合物286的合成。
将化合物286-6(240mg,0.47mmol)、2-羟基乙磺酰胺(292mg,2.33mmol)、碳酸铯(456mg,1.40mmol)和催化剂CAS:1621274-19-8(90mg,0.09mmol)溶于二氧六环(5mL)中，N2保护条件下95℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物286。MS(ESI,pos.ion)m/z:559.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.18(s,1H),10.07(br s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.43(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),7.11-6.97(m,1H),6.71(d,J＝3.0Hz,1H),5.10-4.78(m,1H),4.33(br d,J＝7.1Hz,2H),3.78(t,J＝6.6Hz,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.03(br s,4H),2.34-2.22(m,1H),1.68(ddt,J＝4.6,7.8,11.9Hz,1H),1.57-1.50(m,1H),1.50-1.43(m,4H),0.27(s,4H).
实施例287：N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-4-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(287)的合成
步骤1：化合物287-2的合成
将化合物287-1(1g,6.13mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.90mL,9.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并向其中加入碳酸铯(3.99g,12.26mmol)。反应混合物置于70℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过纯化，得到化合物287-2。
步骤2：化合物287-3的合成
将化合物287-2(300mg,1.38mmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)中，并向其中加入铁粉(386mg,6.91mmol)和氯化铵(369mg,6.91mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物287-3。
步骤3：化合物287-4的合成
将化合物287-3(210mg,1.13mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(385mg,1.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(514mg,1.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(291mg,2.25mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物287-4。
步骤4：化合物287的合成
将化合物287-4(150mg,0.31mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(157mg,1.25mmol)和溶于1,4-二氧六环(5mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-89-3(25mg,0.03mmol)和碳酸铯(204mg,0.63mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过纯化，得到化合物287。MS(ESI,pos.ion)m/z:524.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.15-11.09(m,1H),8.67-8.62(m,1H),7.82-7.76(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.04-6.99(m,1H),4.32-4.26(m,2H),3.81-3.74(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.06-2.97(m,4H),1.49-1.36(m,5H),0.63-0.56(m,2H),0.48-0.42(m,2H),0.28-0.22(m,4H).
实施例288：N-(7-氰基-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(288)的合成
步骤1：化合物288-2的合成
将化合物288-1(200mg,0.909mmol)、碳酸钾(376mg,2.73mmol)和(溴甲基)环丙烷(134mg,1.00mmol)溶于DMSO(10mL)中，室温搅拌3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物288-2。
步骤2：化合物288-3的合成
将化合物288-2(220mg,0.803mmol)、碳酸铯(785mg,2.41mmol)、tBuXPhos Pd G4(CAS:1599466-89-3 65mg,0.08mmol)和叔丁氧羰基胺(188mg,1.61mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物288-3。
步骤3：化合物288-4的合成
将化合物288-3(180mg,0.579mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液(1.45ml,5.79mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到化合物288-4。
步骤4：化合物288-5的合成
将化合物288-4(115mg,0.545mmol)，HATU(310mg,0.818mmol)，DIEA(211mg,1.63mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(168mg,0.545mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物288-5。
步骤5：化合物288的合成
将化合物288-5(120mg,0.404mmol)、碳酸铯(233mg,0.717mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(19mg,0.023mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(60mg,0.478mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中， 氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物288。MS(ESI,pos.ion)m/z:548.23[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.6-11.7(m,1H),8.2-8.3(m,1H),8.1-8.2(m,1H),7.6-7.6(m,1H),7.3-7.3(m,2H),7.0-7.0(m,1H),6.9-7.0(m,1H),6.7-6.7(m,1H),4.4-4.4(m,2H),4.16(q,2H,J＝4.8Hz),3.3-3.4(m,2H),3.1-3.2(m,4H),2.5-2.6(m,1H),1.56(br s,4H),0.7-0.7(m,2H),0.4-0.5(m,2H),0.3-0.4(m,4H)。
实施例294：N-(4-(环丙基甲基)-5-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(294)的合成
步骤1：化合物294-2的合成
将化合物294-1(1000mg,4.25mmol)、铁粉(1428mg,25.5mmol)和氯化铵(459mg,8.5mmol)溶解于乙醇(9mL)和H2O(3mL)中，氮气保护下70℃反应3小时。反应液加水(8ml)淬灭，用EA(30mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物294-2。
步骤2：化合物294-3的合成
将化合物294-2(400mg,1.94mmol)和碳酸钾(939mg,3.5mmol)溶于2-丁酮(6mL)中，再加入氯乙酰氯(328mg,2.91mmol)，80℃反应2小时。反应液加水(5ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物294-3。
步骤3：化合物294-4的合成
将化合物294-3(340mg,1.38mmol)溶于THF(6mL)中，在0℃下缓慢加入BH3-DMS(314mg,4.15mmol)。氮气保护下于70℃反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物294-4。
步骤4：化合物294-5的合成
将化合物294-4(250mg,1.08mmol)溶于DMF(10mL)中，在0℃下缓慢加入氢化钠(52mg,1.29mmol)，移至室温反应半小时。再加入溴甲基环丙烷(174mg,1.29mmol)，氮气保护下于80℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物294-5。
步骤5：化合物294-6的合成
将化合物294-5(100mg,0.35mmol)、氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.7mmol)、碳酸铯(342mg,1.05mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(28mg,0.03mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应8小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物294-6。
步骤6：化合物294-7的合成
将化合物294-6(80mg,0.25mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(20mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物294-7，无需纯化直接用于下一步。
步骤7：化合物294-8的合成
将化合物294-7(40mg,0.18mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(61mg,0.2mmol)、HATU(75mg,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12ml,0.72mmol)溶于DMF(4ml)，在氮气保护 下室温反应2小时。反应液加水(5ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物294-8。
步骤8：化合物294的合成
将化合物294-8(80mg,0.16mmol)、2-羟乙基磺酰胺(97mg,0.78mmol)、碳酸铯(152mg,0.47mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(13mg,0.02mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物294。MS(ESI,pos.ion)m/z:559.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.56-11.60(m,1H),8.04-8.10(m,1H),7.94-7.98(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.67-6.74(m,1H),4.24-4.30(m,2H),3.71-3.78(m,2H),3.32-3.36(m,4H),3.00-3.05(m,2H),2.90-2.97(m,4H),1.48-1.66(m,4H),0.97-1.08(m,1H),0.44-0.50(m,2H),0.33-0.39(m,4H),0.19-0.25(m,2H)。
实施例303：N-(8,9-二氢-6H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(303)的合成
步骤1：化合物303-2的合成
将化合物303-1(900mg,3.53mmol)溶于THF，在氮气保护下，于0℃缓慢加入四氢铝锂(7.87ml,11.81mmol)。反应体系在0℃反应0.5小时。反应液加水(1ml)和1N NaOH(1ml)淬灭，加水(10ml)，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物303-2。
步骤2：化合物303-3的合成
将化合物303-2(580mg,2.55mmol)和氢氧化钾(358mg,6.39mmol)溶于二氯甲烷中，在0℃下向其缓慢滴加二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(1110mg,3.07mmol)。反应体系移至室温反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物303-3。
步骤3：化合物303-4的合成
将化合物303-3(240mg,0.95mmol)、氨基甲酸叔丁酯(222mg,1.90mmol)、碳酸铯(927mg,2.84mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(40mg,0.05mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 4/1)纯化，得到化合物303-4。
步骤4：化合物303-5的合成
将化合物303-4(140mg,0.48mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物303-5，无需纯化直接用于下一步。
步骤5：化合物303-6的合成
将化合物303-5(50mg,0.26mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(90mg,0.29mmol)、TCFH(81mg,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.086ml,0.53mmol)溶于DMF(4ml)，在0℃氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)得到化合物303-6。
步骤6：化合物303的合成
将化合物303(35mg,0.07mmol)、2-羟乙基磺酰胺(45mg,0.35mmol)、碳酸铯(71mg,0.22mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(6mg,0.01mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护下 90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物303。MS(ESI,pos.ion)m/z:526.3[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.24(s,1H),8.12-8.16(m,1H),7.99-8.04(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.02(br d,J＝8.5Hz,1H),6.55(s,1H),4.96(s,2H),4.15(s,4H),3.77(br d,J＝12.9Hz,2H),3.35(s,2H),3.00(br s,4H),1.44(br s,4H),0.28(s,4H)。
实施例304：N-(3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)(304)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物304-2的合成
将化合物304-1(1.5g,8.02mmol)和2-羟基乙酸(0.96mL,16.04mmol)溶于6N盐酸(2mL)中。反应混合物置于100℃油浴锅中搅拌过夜。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5)纯化，得到化合物304-2。
步骤2：化合物304-3的合成
将化合物304-2(800mg,3.52mmol)和(2-溴乙基)二苯基锍三氟甲磺酸酯(3.12g,7.05mmol)溶于乙腈(4mL)和水(2mL)中，并向其中加入氢氧化钾(790.77mg,14.09mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌过夜。反应完成后，将反应液调成碱性后用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物304-3。
步骤3：化合物304-4的合成
将化合物304-3(400mg,1.58mmol)和氨基甲酸叔丁酯(370.29mg,3.16mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(73.17mL,0.08mmol)和碳酸铯(1.54g,4.74mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物304-4。
步骤4：化合物304-5的合成
将化合物304-4(300mg,1.04mmol)溶于盐酸的1,4-二氧六环(6mL)中。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0；then DCM:MeOH＝95:5)纯化，得到化合物304-5。
步骤5：化合物304-6的合成
将化合物304-5(120mg,0.63mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(196.72mg,0.63mmol)溶于乙腈(2mL)中，并向其中加入四甲基脲六氟磷酸盐(355.88mg,1.27mmol)和N-甲基咪唑(260.33mg,3.17mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物304-6。
步骤6：化合物304的合成
将化合物304-6(140mg,0.29mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(145.58mg,1.16mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入SPhos Pd G4(23.10mg,0.03mmol)和碳酸铯(284.27mg,0.87mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。通过纯化， 得到化合物304。MS(ESI,pos.ion)m/z:526.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.45(m,1H),8.43-8.32(m,1H),8.03(br d,J＝8.5Hz,1H),7.26-7.17(m,3H),7.07(br d,J＝8.4Hz,1H),5.03-4.92(m,2H),4.30-4.17(m,4H),3.81-3.72(m,2H),3.48-3.36(m,2H),3.04-2.94(m,4H),1.97-1.46(m,4H),0.39-0.28(m,4H).
实施例305：N-(6-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(305)的合成
步骤1：化合物305-2的合成
将甲醇钠(5.4mol/L,11.0mL,59.11mmol)溶于甲醇(40mL)中，-15℃条件下向其中缓慢滴入化合物305-1(8.0g,39.41mmol)的甲醇(40mL)溶液和叠氮乙酸乙酯(6.8mL,59.11mmol)，0℃反应过夜。将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，过滤，固体用少量甲醇打浆，再过滤干燥得到化合物305-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(dd,J＝3.0,10.4Hz,1H),7.76(dd,J＝5.5,8.9Hz,1H),7.23(dt,J＝3.1,8.4Hz,1H),7.01(s,1H),3.89(s,3H).
步骤2：化合物305-3的合成
将化合物305-2(4.4g,14.66mmol)溶于邻二氯苯(20mL)中，氮气保护条件下180℃反应5h。反应液冷却至室温，固体析出，过滤干燥得到化合物305-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.93(br s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.13-7.05(m,2H),3.90(s,3H)。
步骤3：化合物305-4的合成
将化合物305-3(778mg,2.86mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入LiAlH4(119mg,3.15mmol)，0℃反应40分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到得到化合物305-4。
步骤4：化合物305-5的合成
将化合物305-4(510mg,2.09mmol)和KOH(293mg,5.22mmol)溶于DCM(3mL)中，0℃搅拌30分钟，向其中加入催化剂CAS：247129-88-0(909mg,2.51mmol)的DCM(2mL)溶液，0℃继续搅拌30分钟。转移至室温反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物305-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.18(dd,J＝3.9,8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.3,12.1Hz,1H),6.28-6.21(m,1H),4.94(s,2H),4.37-4.27(m,2H),4.10(t,J＝5.3Hz,2H).
步骤5：化合物305-6的合成
将化合物305-5(407mg,1.51mmol)、NH2Boc(353mg,3.01mmol)、碳酸铯(1.47g,4.52mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,277mg,0.30mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1)纯化得到化合物305-6。
步骤6：化合物305-7的合成
将化合物305-6(344mg,1.12mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\EA(4mL)，25℃反应过夜。反应液过滤、干燥，得到化合物305-7。MS(ESI,pos.ion)m/z:207.1[M+1-HCl]+。
步骤7：化合物305-8的合成
将化合物305-7(222mg,0.92mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(313mg,1.01mmol)、HATU(384mg,1.01mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.61mL,3.67mmol)，25℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1-5:1)纯化得到化合物305-8。MS(ESI,pos.ion)m/z:498.2/500.2[M+1]+
步骤8：化合物305的合成
化合物305-8(150mg,0.30mmol)、2-羟基乙磺酰胺(188mg,1.50mmol)、碳酸铯(294mg,0.90mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,24mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下100℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物305。MS(ESI,pos.ion)m/z:543.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.15(s,1H),10.08(br s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.65(m,1H),7.18(s,1H),7.03(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.98-6.82(m,1H),6.49(s,1H),4.93(s,2H),4.33(br s,2H),4.15-4.07(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.01(br s,4H),1.44(br s,4H),1.23(br s,4H).
实施例306：N-(3,4-二氢-1H-吡啶[3'，4'：4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(306)的合成
步骤1：化合物306-2的合成。
将甲醇钠(5.4mol/L,22.40mL,120.96mmol)溶于甲醇(40mL)中，-15℃条件下向其中缓慢滴入306-1(15.0g,80.64mmol)的甲醇(40mL)溶液和306-1a(13.82mL,120.96mmol)，0℃反应6个小时。将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，过滤，固体用少量甲醇打浆，再过滤干燥得到化合物306-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.50-8.42(m,1H),8.40-8.27(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.01-6.92(m,1H),3.89(s,3H).
步骤2：化合物306-3的合成。
将化合物306-2(8.36g,29.53mmol)溶于均三甲苯(70mL)中，氮气保护条件下166℃反应1.5h。反应液冷却至室温，固体析出，过滤干燥得到化合物306-3。
步骤3：化合物306-4的合成。
将化合物306-3(2.97g,11.64mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入LiAlH4(880mg,23.28mmol)，25℃反应过夜。反应液用10％氢氧化钠水溶液以及冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到得到化合物306-4。
步骤4：化合物306-5的合成。
将化合物306-4(1.955g,8.61mmol)和KOH(1.21g,21.53mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃搅拌30分钟。向其中加入催化剂CAS：CAS：247129-88-0(3.74g,10.33mmol)的DCM(5mL)溶液，0℃继续搅拌30分钟。转移至室温反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物306-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.96(s,2H),4.19-4.12(m,4H).
步骤5：化合物306-6的合成
将化合物306-5(400mg,1.58mmol)、二苯甲酮亚胺(0.53mL,3.16mmol)、碳酸铯(1.54g,4.74mmol)和钯催化剂(CAS：1621274-19-8,304mg,0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护条件下100℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到化合物306-6。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。
步骤6：化合物306-7的合成
将化合物306-6(272mg,0.77mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HCl\EA(5mL)，25℃反应过夜。反应液过滤、干燥，得到化合物306-7。MS(ESI,pos.ion)m/z:190.1[M+1-HCl]+。
步骤7：化合物306-8的合成。
将化合物306-7(120mg,0.53mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(199mg,0.64mmol)、HATU(223mg,0.59mmol)溶于DMF(2mL)中，向其中加入DIEA(0.35mL,2.13mmol)，25℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物306-8。
步骤8：化合物306的合成。
化合物306-8(120mg,0.25mmol)、2-羟基乙磺酰胺(156mg,1.25mmol)、碳酸铯(244mg,0.75mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-87-1,40mg)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物306。MS(ESI,pos.ion)m/z:526.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.36(s,1H),10.27-10.04(m,1H),8.05-7.98(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.10(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),6.51(s,1H),4.95(s,2H),4.13(s,4H),3.76(br t,J＝6.4Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.01(br t,J＝4.9Hz,4H),1.64(br s,4H),0.36(s,4H).
实施例308：N-(6-氟-3,4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(308)的合成
步骤1：化合物308-2的合成
将化合物308-1(1g,4.20mmol)，吗啉(0.55mL,6.30mmol)溶于二甲基亚砜(12mL)中，并向其中加入碳酸钾(1.16g,8.40mmol)。反应混合物置于110℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5)纯化，得到化合物308-2。
步骤2：化合物308-3的合成
将化合物308-2(543mg,1.78mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，并向其中加入铁粉(497mg,8.90mmol)和氯化铵(476mg,8.90mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合 物308-3。
步骤3：化合物308-4的合成
将化合物308-3(388mg,1.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(1.05mL,14.10mmol)和双氧水(0.42mL,14.10mmol)。反应混合物置于40℃油浴锅中搅拌24小时。反应完成后，反应液用无水亚硫酸钠淬灭后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物308-4。
步骤4：化合物308-5的合成
将化合物308-4(210mg,0.77mmol)和NH2Boc(227mg,1.94mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1621274-19-8(200mg,0.23mmol)和碳酸铯(1.01g,3.10mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物308-5。
步骤5：化合物308-6的合成
将化合物308-5(120mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(0.29mL,3.90mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物308-6。
步骤6：化合物308-7的合成
将化合物308-6和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(90mg,0.29mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(132mg,0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(94mg,0.72mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物308-7。
步骤7：化合物308的合成
将化合物308-7(120mg,0.24mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(120mg,0.96mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(66mg,0.07mmol)和碳酸铯(157mg,0.48mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过纯化，得到化合物308。MS(ESI,pos.ion)m/z:544.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.60-12.52(m,1H),8.34-8.27(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.06-6.98(m,2H),5.04-4.94(m,2H),4.48-4.38(m,2H),4.24-4.14(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.29-3.24(m,2H),3.05-2.90(m,4H),2.06-1.28(m,4H),0.32(s,4H).
实施例310：N-(6-氰基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物310-1的合成。
将化合物364-8(28mg,0.13mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(49mg,0.16mmol)、TCFH(55mg,0.20mmol)溶于THF(1mL)中，向其中加入DIEA(0.09mL,0.53mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物310-1。
步骤2：化合物310的合成。
将化合物403-1(35mg,0.07mmol)、2-羟基乙磺酰胺(35mg,0.28mmol)、碳酸铯(68mg,0.21mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,6mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗 涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物310。MS(ESI,pos.ion)m/z:550.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.30(s,1H),10.14(br s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.03(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.73(s,1H),4.96(s,2H),4.48(t,J＝5.3Hz,2H),4.17(t,J＝5.3Hz,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.37-3.35(m,2H),3.00(br t,J＝4.8Hz,4H),1.41(br s,4H),0.27(s,4H).
实施例311：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(311)、化合物311-P1、化合物311-P2的合成
步骤1：化合物311-2的合成
将化合物311-1(5g,19.76mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入DIBAL-H(39.5ml,59.29mmol)，室温搅拌3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物311-。
步骤2：化合物311-3的合成
将化合物311-2(4.2g,19.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入二氧化锰(16.2g,186.7mmol)，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到化合物311-3。
步骤3：化合物311-4的合成
将化合物311-3(1g,4.48mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入甲基溴化镁(5.98ml,8.97mmol)，室温搅拌3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物311-4。
步骤4：化合物311-5的合成
将化合物311-4(760mg,3.18mmol)和氢氧化钾(356mg,6.36mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后冰浴下加入二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(2.3g,6.36mmol)，反应液70℃搅拌16小时，反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(30ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物311-5。
步骤5：化合物311-6的合成
将化合物311-5(420mg,1.58mmol)、碳酸铯(1.55g,4.75mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(128mg,0.158mmol)和叔丁氧羰基胺(370mg,3.17mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物311-6。
步骤6：化合物311-7的合成
将化合物311-6(180mg,0.596mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶 液(1.49ml,5.96mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到化合物311-7。
步骤7：化合物311-8的合成
将化合物311-7(100mg,0.495mmol)、HATU(282mg,0.743mmol)、DIEA(192mg,1.49mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(153mg,0.495mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物311-8。
步骤8：化合物311、化合物311-P1、化合物311-P2的合成
将化合物311-8(150mg,0.304mmol)、碳酸铯(298mg,0.913mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(25mg,0.030mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(76mg,0.609mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物311。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.56(s,1H),8.1-8.2(m,1H),8.0-8.0(m,1H),7.3-7.3(m,1H),7.23(t,1H,J＝7.9Hz),7.11(d,1H,J＝8.1Hz),6.96(dd,1H,J＝2.1,8.4Hz),6.3-6.4(m,1H),4.9-5.0(m,1H),4.3-4.4(m,1H),4.0-4.1(m,5H),3.3-3.3(m,2H),3.1-3.2(m,4H),1.64(s,2H),1.60(br s,3H),1.2-1.3(m,2H),0.3-0.3(m,4H).
化合物311经由制备型SFC拆分得到化合物311-P1和化合物311-P2；制备型SFC使用以下条件纯化：柱：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,10μm颗粒；流动相A：0/30CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：150mL/min。
化合物311-P1(41mg)MS(ESI,pos.ion)m/z:539.2[M+1]+保留时间＝1.859min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.56(s,1H),8.1-8.2(m,1H),8.0-8.0(m,1H),7.3-7.3(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.3-6.4(m,1H),4.9-5.0(m,1H),4.3-4.4(m,1H),4.0-4.1(m,5H),3.3-3.3(m,2H),3.1-3.2(m,4H),1.64(s,2H),1.60(br s,3H),1.2-1.3(m,2H),0.3-0.3(m,4H).
化合物311-P2(41mg)MS(ESI,pos.ion)m/z:539.2[M+1]+；保留时间＝2.323min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.56(s,1H),8.1-8.2(m,1H),8.0-8.0(m,1H),7.3-7.3(m,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.3-6.4(m,1H),4.9-5.0(m,1H),4.3-4.4(m,1H),4.0-4.1(m,5H),3.3-3.3(m,2H),3.1-3.2(m,4H),1.64(s,2H),1.60(br s,3H),1.2-1.3(m,2H),0.3-0.3(m,4H).
实施例312：N-(1,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(312)的合成

步骤1：化合物312-2的合成
将化合物312-1(3g,14.85mmol)、碳酸钾(6.15g,44.55mmol)和2,6-二甲基吗啉(2.05g,17.8mmol)溶于DMSO(10mL)中，室温搅拌3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物312-2。
步骤2：化合物312-3的合成
将化合物312-2(1.2g,4.04mmol)和4-甲基苯磺酰肼(827mg,4.44mmol)溶于甲苯(10mL)中，室温搅拌10分钟，得含化合物312-3的该反应液，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3：化合物312-4的合成
将上一步反应液冰浴下加入氢化钠(194mg,4.85mmol)，微波135℃搅拌10分钟。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物312-4。
步骤4：化合物312-5的合成
将化合物312-4(1g,19.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入二氧化锰(3.1g,35.58mmol)，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到化合物312-5。
步骤5：化合物312-6的合成
将化合物312-5(700mg,2.51mmol)、碳酸铯(2.45g,7.53mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(203mg,0.25mmol)和叔丁氧羰基胺(587mg,5.02mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物312-6。
步骤6：化合物312-7的合成
将化合物312-6(650mg,2.06mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液(5.15ml,20.6mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到化合物312-7。
步骤7：化合物312-8的合成
将化合物312-7(360mg,1.67mmol)、HATU(950mg,2.5mmol)、DIEA(645mg,5.0mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(515mg,1.67mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物312-8。
步骤8：化合物312、化合物312-P1、化合物312-P2A、化合物312-P2B、化合物312-P3的合成
将化合物312-8(350mg,0.404mmol)、碳酸铯(673mg,2.07mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(56mg,0.069mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(172mg,1.38mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食 盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物312(120mg)。MS(ESI,pos.ion)m/z:553.24[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.1-11.2(m,1H),10.08(br s,1H),8.0-8.0(m,1H),7.9-7.9(m,1H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.0-7.1(m,1H),6.5-6.5(m,1H),5.00(br s,1H),4.2-4.3(m,1H),4.1-4.2(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.58(t,1H,J＝11.3Hz),3.3-3.4(m,2H),3.0-3.1(m,4H),1.5-1.6(m,3H),1.4-1.5(m,4H),1.4-1.4(m,1H),1.3-1.4(m,2H),0.2-0.3(m,4H).
化合物312经由制备型SFC拆分得到化合物283-P1(45mg)，化合物283-P2A(5mg)，化合物283-P2B(3mg)和化合物283-P3(42mg)；制备型SFC使用以下条件纯化：柱：ChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm颗粒；流动相A：65/35CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：150mL/min。
化合物312-P1MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+1]+；保留时间＝2.331min；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.18(s,1H),10.08(br s,1H),8.02(d,1H,J＝7.3Hz),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.04(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.53(s,1H),4.97(q,J＝6.3Hz,2H),4.27(dd,J＝3.3,11.7Hz,1H),4.17(ddd,J＝3.6,6.3,10.3Hz,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(t,J＝11.3Hz,1H),3.3-3.4(m,2H),3.0-3.1(m,4H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.5-1.5(m,4H),1.3-1.4(m,3H),0.2-0.3(m,4H).
化合物312-P2A MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+1]+；保留时间＝2.637min；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.18(s,1H),10.08(br s,1H),8.02(d,1H,J＝7.3Hz),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.04(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.53(s,1H),4.97(q,J＝6.3Hz,2H),4.27(dd,J＝3.3,11.7Hz,1H),4.17(ddd,J＝3.6,6.3,10.3Hz,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(t,J＝11.3Hz,1H),3.3-3.4(m,2H),3.0-3.1(m,4H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.5-1.5(m,4H),1.3-1.4(m,3H),0.2-0.3(m,4H).
化合物312-P2B MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+1]+；保留时间＝2.683min；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.18(s,1H),10.08(br s,1H),8.02(d,1H,J＝7.3Hz),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.04(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.53(s,1H),4.97(q,J＝6.3Hz,2H),4.27(dd,J＝3.3,11.7Hz,1H),4.17(ddd,J＝3.6,6.3,10.3Hz,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(t,J＝11.3Hz,1H),3.3-3.4(m,2H),3.0-3.1(m,4H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.5-1.5(m,4H),1.3-1.4(m,3H),0.2-0.3(m,4H).
化合物312-P3MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+1]+；保留时间＝3.739min；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.18(s,1H),10.08(br s,1H),8.02(d,1H,J＝7.3Hz),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.04(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.53(s,1H),4.97(q,J＝6.3Hz,2H),4.27(dd,J＝3.3,11.7Hz,1H),4.17(ddd,J＝3.6,6.3,10.3Hz,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(t,J＝11.3Hz,1H),3.3-3.4(m,2H),3.0-3.1(m,4H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.5-1.5(m,4H),1.3-1.4(m,3H),0.2-0.3(m,4H).
实施例319：2-(4-二氟亚甲基)哌啶-1-基-N-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(319)的合成
步骤1：化合物319-2的合成
将化合物319-1(4000mg,20.08mmol)溶于DMF(10mL)中，在-40℃下分批加入二氟甲基(2-吡 啶基)砜(3100mg,16.06mmol)和叔丁醇钾(3380mg,30.11mmol)的DMF(30mL)溶液，并在-40℃下搅拌15min。随后再向反应液中加入饱和氯化胺10ml，3M盐酸26ml。将反应混合物缓慢升至室温。TLC检测反应完毕。反应液加水(20ml)淬灭，用EA(60mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 30/1)纯化，得到化合物319-2。
步骤2：化合物319-3的合成
将化合物319-2(3250mg,13.93mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物319-3，无需纯化直接用于下一步。
步骤3：化合物319-4的合成
将2-氟-4-溴苯甲酸(600mg,2.74mmol)、化合物319-3(547mg,4.11mmol)和碳酸铯(2700mg,8.22mmol)溶于DMSO(8mL)中，氮气保护下100℃反应16小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 6/1)纯化，得到化合物319-4。
步骤4：化合物319-6的合成
将化合物319-5(1000mg,3.94mmol)溶于THF(10mL)，在氮气保护下，于-78℃缓慢滴加二异丁基氢化铝(7.87ml,11.81mmol)。反应体系在-78℃反应3小时。反应液加水(20ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)纯化，得到化合物319-6。
步骤5：化合物319-7的合成
将化合物319-6(780mg,3.45mmol)和氢氧化钾(484mg,8.63mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，在0℃下向其缓慢滴加二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(1500mg,4.14mmol)。反应体系移至室温反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物319-7。
步骤6：化合物319-8的合成
将化合物319-7(600mg,2.38mmol)、氨基甲酸叔丁酯(557mg,4.76mmol)、碳酸铯(2320mg,7.14mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(202mg,0.24mmol)溶解于二氧六环(10mL)中，氮气保护下90℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物319-8。
步骤7：化合物319-9的合成
将化合物318-8(570mg,0.38mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物319-9，无需纯化直接用于下一步。
步骤8：化合物319-10的合成
将化合物319-9(150mg,0.82mmol)、化合物319-4(300mg,0.91mmol)、HATU(344mg,0.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.54ml,3.29mmol)溶于DMF(8ml)，在氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物319-10。
步骤9：化合物319的合成
将化合物319-10(170mg,0.34mmol)、2-羟乙基磺酰胺(211mg,1.69mmol)、碳酸铯(331mg,1.02mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(27mg,0.03mmol)溶解于二氧六环(6mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)，得到化合物319。MS(ESI,pos.ion)m/z:547.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.7-10.8(m,1H),7.9-7.9(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.1(m,2H),7.0-7.0(m,1H),6.4-6.5(m,1H),4.9-4.9(m,2H),4.1-4.2(m,2H),4.1-4.1(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.3-3.3(m,2H),3.0-3.1(m,4H),2.2-2.3(m,4H).
实施例320：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4] 恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)苯甲酰胺(320)的合成
步骤1：化合物320-2的合成
将化合物320-1(900mg,3.75mmol)和氢氧化钾(525mg,9.37mmol)溶于二氯甲烷中，在0℃下向其缓慢滴加二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(1475mg,4.5mmol)。反应体系移至室温反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物320-2。
步骤2：化合物320-3的合成
将化合物320-2(600mg,2.25mmol)、氨基甲酸叔丁酯(528mg,4.51mmol)、碳酸铯(2204mg,6.76mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(191mg,0.23mmol)溶解于二氧六环(10mL)中，氮气保护下90℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物320-3。
步骤3：化合物320-4的合成
将化合物320-3(430mg,1.42mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物320-4，无需纯化直接用于下一步。
步骤4：化合物320-5的合成
将化合物320-4(280mg,1.38mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(505mg,1.52mmol)、HATU(578mg,1.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(714mg,5.54mmol)溶于DMF(6ml)，在氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物320-5。
步骤5：化合物320的合成
将化合物320-5(320mg,0.62mmol)、2-羟乙基磺酰胺(387mg,3.10mmol)、碳酸铯(606mg,1.86mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(50mg,0.06mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护下80℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物320。MS(ESI,pos.ion)m/z:561.1[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),8.00-8.05(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.11(br d,J＝14.6Hz,2H),7.04(d,J＝10.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.93(br d,J＝6.5Hz,1H),4.14-4.20(m,1H),4.18(br d,J＝10.3Hz,1H),3.92-4.06(m,2H),3.78(br d,J＝13.0Hz,2H),3.33-3.37(m,2H),3.03(br s,4H),2.27(br s,4H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例321：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(6-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(321)的合成

步骤1：化合物321-2的合成
将甲醇钠(5.4mol/L,11.0mL,59.11mmol)溶于甲醇(40mL)中，-15℃条件下向其中缓慢滴入化合物321-1(8.0g,39.41mmol)的甲醇(40mL)溶液和叠氮乙酸乙酯(6.8mL,59.11mmol)，0℃反应过夜。将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，过滤，固体用少量甲醇打浆，过滤干燥得到化合物321-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(dd,J＝3.0,10.4Hz,1H),7.76(dd,J＝5.5,8.9Hz,1H),7.23(dt,J＝3.1,8.4Hz,1H),7.01(s,1H),3.89(s,3H).
步骤2：化合物321-3的合成
将化合物321-2(4.4g,14.66mmol)溶于邻二氯苯(20mL)中，氮气保护条件下180℃反应5h。反应液冷却至室温，固体析出，过滤干燥得到化合物321-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.93(br s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.13-7.05(m,2H),3.90(s,3H).
步骤3：化合物321-4的合成
将化合物321-3(778mg,2.86mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入LiAlH4(119mg,3.15mmol)，0℃反应40分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物321-4。
步骤4：化合物321-5的合成
将化合物321-4(510mg,2.09mmol)和KOH(293mg,5.22mmol)溶于DCM(3mL)中，0℃搅拌30分钟。向其中加入催化剂CAS：247129-88-0(909mg,2.51mmol)的DCM(2mL)溶液，0℃继续搅拌30分钟，转移至室温反应过夜，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物321-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.18(dd,J＝3.9,8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.3,12.1Hz,1H),6.28-6.21(m,1H),4.94(s,2H),4.37-4.27(m,2H),4.10(t,J＝5.3Hz,2H).
步骤5：化合物321-6的合成
将化合物321-5(407mg,1.51mmol)、NH2Boc(353mg,3.01mmol)、碳酸铯(1.47g,4.52mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,277mg,0.30mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1)纯化得到化合物321-6。
步骤6：化合物321-7的合成
将化合物321-6(344mg,1.12mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\EA(4mL)，25℃反应过夜，反应液过滤、干燥，得到化合物321-7。MS(ESI,pos.ion)m/z:207.1[M+1-HCl]+。
步骤7：化合物321-8的合成
将化合物321-7(92mg,0.38mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(105mg,0.32mmol)、HATU(132mg,0.35mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.22mL,1.26mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物321-8。
步骤8：化合物321的合成
将化合物321-8(113mg,0.22mmol)、2-羟基乙磺酰胺(109mg,0.88mmol)、碳酸铯(212mg,0.66mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,18mg)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物321。MS(ESI,pos.ion)m/z:565.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.70(s,1H),10.07(br s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.08-7.04(m,1H),7.01(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,12.0Hz,1H),6.51(s,1H),4.93-4.91(m,2H),4.32(br s,2H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),3.76(br t,J＝6.4Hz,2H),3.36-3.32(m,2H),3.01(br t,J＝5.1 Hz,4H),2.22(br s,4H).
实施例322：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(322)的合成
步骤1：化合物322-2的合成
将化合物322-1(1000mg,4.63mmol)、铁粉(1555mg,27.7mmol)和氯化铵(495.3mg,9.26mmol)溶于乙醇(9mL)和H2O(3mL)，在氮气保护下，在70℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物322-2。
步骤2：化合物322-3的合成
将化合物322-2(850mg,4.54mmol)和羟基乙酸(864mg,11.36mmol)溶于6N HCl(8mL)中，在100℃反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to6/1)纯化，得到化合物322-3。
步骤3：化合物322-4的合成
将化合物322-3(800mg,3.54mmol)和(2-溴乙基)二苯基锍三氟甲磺酸盐(3.14mg,7.08mmol)溶于乙腈(8mL)和H2O(4mL)，再加入氢氧化钾(793mg,14.16mmol)，氮气保护下于0℃反应半小时后移至室温反应4小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物322-4。
步骤4：化合物322-5的合成
将化合物322-4(300mg,1.2mmol)、氨基甲酸叔丁酯(279mg,2.38mmol)、碳酸铯(1163mg,3.57mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(102mg,0.12mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0  to 10/1)纯化，得到化合物322-5。
步骤5：化合物322-6的合成
将化合物322-5(200mg,0.69mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物322-6，无需纯化直接用于下一步。
步骤6：化合物322-7的合成
将化合物322-6(54mg,0.24mmol)、化合物322-0(80mg,0.24mmol)、HATU(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16ml,0.96mmol)溶于DMF(3ml)，在氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物322-7。
步骤7：化合物322的合成
将化合物322-7(70mg,0.14mmol)、2-羟乙基磺酰胺(87mg,0.7mmol)、碳酸铯(136mg,0.42mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(12mg,0.01mmol)溶解于二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物322。MS(ESI,pos.ion)m/z:548.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:12.35-12.39(m,1H),10.20(br s,1H),8.37-8.41(m,1H),8.04-8.08(m,1H), 7.19-7.29(m,3H),7.09-7.14(m,1H),4.88-4.92(m,2H),4.16-4.25(m,4H),3.74-3.80(m,2H),3.34-3.39(m,2H),2.96-3.03(m,4H),2.58-2.65(m,4H)。
实施例323：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(6-氟-3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(323)的合成
步骤1：化合物323-2的合成
将化合物323-1(1.5g，6.30mmol)和吗啉(0.83mL，9.45mmol)溶在DMSO(15mL)溶液中，并向其中加入K2CO3(1.74g，12.61mmol)，反应混合物置于110℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(60×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5)纯化，得到化合物323-2。
步骤2：化合物323-3的合成
将化合物323-2(1.38g，4.52mmol)溶在乙醇(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，并向其中加入铁粉(1.26g，22.62mmol)，反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤后，滤液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80-20)纯化，得到化合物323-3。
步骤3：化合物323-4的合成
将化合物323-3(600mg，2.18mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(1.63mL，21.81mmol)和双氧水(0.66mL，21.81mmol)，反应混合物置于40℃油浴锅中搅拌24小时。反应完成后，将反应液用无水亚硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液依次淬灭，混合液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20×3mL)萃取。有机层用盐水(20×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80-20)纯化，得到化合物323-4。
步骤4：化合物323-5的合成
将化合物323-4(238mg，0.88mmol)和NH2Boc(257mg，2.19mmol)溶在1,4-二氧六环(6mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1621274-19-8(227mg，0.26mmol)和碳酸铯(1.14g，3.51mmol)，反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20×3mL)萃取。有机层用盐水(20×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80-20)纯化，得到化合物323-5。
步骤5：化合物323-6的合成
将化合物323-5(212mg，0.69mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(0.51mL，6.90mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液中加入碳酸钠溶液至溶液呈碱性，混合液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20×3mL)萃取。有机层用盐水(20×3mL)洗涤，Na2SO4干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80-20)纯化，得到化合物323-6。
步骤6：化合物323-7的合成
将化合物323-6(68mg，0.20mmol)和4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(47mg，0.23mmol)溶在乙腈(3mL)中，并向其中加入四甲基脲六氟磷酸盐(115mg，0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.82mmol)，反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(20×3mL)萃取。有机层用盐水(20×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-20-80)纯化，得到化合物323-7。
步骤7：化合物323的合成
将化合物323-7(80mg，0.15mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(77mg，0.61mmol)溶在1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1621274-19-8(13mg，0.02mmol)和碳酸铯(100mg，0.31mmol)，反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时，反应混合物置于室温条件下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应液过滤并浓缩，通过纯化，得到化合物323。MS(ESI,pos.ion)m/z:566.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.40-12.33(m,1H),8.34-8.27(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.12-7.01(m,2H),4.94-.89(m,2H),4.46-4.38(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.05-2.95(m,4H),2.65-2.56(m,4H).
实施例327：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(3-甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)苯甲酰胺(327)的合成
步骤1：化合物327-2的合成
将化合物327-1(3000mg,14.78mmol)、2-甲基-1,4-恶嗪(1790mg,17.73mmol)和碳酸钾(5000mg,36.94mmol)溶于DMSO(10mL)，在氮气保护下，95℃反应12小时。反应液加水(20ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物327-2。
步骤2：化合物327-3的合成
将化合物327-2(800mg,2.81mmol)和N-氨基-4-甲苯磺酰胺(1328mg,3.38mmol)溶于甲苯中(10mL)，室温反应0.5小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物327-3，直接用于下一步。
步骤3：化合物327-4的合成
将化合物327-3(1270mg,7.89mmol)和氢化钠(378mg,9.47mmol)溶于甲苯中(10mL)，室温反应0.5小时后，微波条件下135℃反应15min。TLC检测反应完全后，反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，由纯化，得到化合物327-4。
步骤4：化合物327-5的合成
将化合物327-4(220mg,0.82mmol)和二氧化锰(1069mg,12.31mmol)溶于DCM中(8mL)，40℃反应12小时。TLC检测反应完全后，反应液加水(6ml)淬灭，用DCM(30mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物327-5。
步骤5：化合物327-6的合成
将化合物327-5(100mg,0.38mmol)、氨基甲酸叔丁酯(88mg,0.75mmol)、碳酸铯(367mg,1.13mmol)和催化剂CAS:1599466-85-9(31mg,0.04mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应4小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物327-7。
步骤6：化合物327-7的合成
将化合物326-6(100mg,0.33mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物327-7，无需纯化直接用于下一步。
步骤7：化合物327-8的合成
将化合物327-7(70mg,0.29mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(107mg,0.32mmol)、HATU(123mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.19ml,1.18mmol)溶于DMF(4ml)，在室温氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)得到化合物327-8。
步骤8：化合物327的合成
将化合物327-8(100mg,0.19mmol)、2-羟乙基磺酰胺(121mg,0.97mmol)、碳酸铯(189mg,0.58mmol)和催化剂CAS:1599466-89-3(15mg,0.02mmol)溶解于二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物327。MS(ESI,pos.ion)m/z:561.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.71-10.76(m,1H),7.90-7.95(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.05-7.13(m,2H),6.99-7.04(m,1H),6.43-6.48(m,1H),4.99-5.06(m,1H),4.84-4.91(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.05-4.13(m,1H),3.73-3.80(m,2H),3.54-3.62(m,1H),3.32-3.36(m,2H),2.98-3.05(m,4H),2.19-2.27(m,4H),1.35(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例340：N-(8,8-二氟-9-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(340)的合成
步骤1：化合物340-2的合成
将化合物340-1(4g,11.9mmol)和叔丁醇钾(2.67g,23.89mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入NFSI(7.52g,23.89mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物340-2。
步骤2：化合物340-3的合成
将化合物340-2(3.4g,9.63mmol)溶解在乙醇(30ml)中，加入浓盐酸(30ml)，80℃反应2小时，冷却后析出固体，过滤得到化合物340-3。
步骤3：化合物340-4的合成
将化合物340-3(2.2g,7.83mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，然后冰浴下加入双(三甲基硅基)氨基锂(7.8ml,15.65mmol)，反应液冰浴搅拌1小时，然后冰浴下加入NFSI(4.93g,15.65mmol)，室温搅拌3小时，反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(30ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物340-4。
步骤4：化合物340-5的合成
将化合物340-4(1.5g,5.01mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入硼氢化钠(572mg,15.05mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物340-5。
步骤5：化合物340-6的合成
将化合物340-5(1g,3.32mmol)溶解在DMF(10ml)中，然后冰浴下加入氢化钠(266mg,6.64mmol)，反应液冰浴搅拌1小时，然后冰浴下加入碘甲烷(566mg,3.99mmol)，室温搅拌3小时，反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(30ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物340-6。
步骤6：化合物340-7的合成
将化合物340-6(500mg,1.59mmol)、碳酸铯(1.55g,4.76mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(128mg,0.159mmol)和二苯甲酮亚胺(575mg,3.17mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护90℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物340-7。
步骤7：化合物340-8的合成
将化合物340-7(300mg,0.721mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液(1.8ml,7.2mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到化合物340-8。
步骤8：化合物340-9的合成
将化合物340-8(170mg,0.675mmol)、HATU(385mg,1.01mmol)、DIEA(261mg,2.02mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(208mg,0.675mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物340-9。
步骤9：化合物340、化合物340-P1、化合物340-P2的合成
将化合物340-9(230mg,0.424mmol)、碳酸铯(414mg,1.27mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(34mg,0.042mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(417mg,3.33mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物340。MS(ESI,pos.ion)m/z:589.3[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.6-11.6(m,1H),8.1-8.2(m,1H),8.0-8.0(m,1H),7.3-7.3(m,2H),7.1-7.2(m,2H),6.9-7.0(m,1H),6.7-6.8(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.4-4.4(m,1H),4.1-4.1(m,3H),3.50(s,3H),3.3-3.3(m,2H),3.1-3.2(m,4H),2.8-3.0(m,2H),2.4-2.5(m,1H),1.56(br d,4H,J＝4.5Hz),0.34(br s,4H).
化合物340经由制备型SFC使用以下条件纯化：柱：ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm颗粒；流动相A：70/30CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：150mL/min。
化合物340-P1(23mg)MS(ESI,pos.ion)m/z:589.2[M+1]+；保留时间＝2.051min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.60(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.3-7.3(m,2H),7.1-7.2(m,2H),6.97(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.56(t,J＝5.8Hz,1H),4.40(ddd,J＝2.1,6.8,11.7Hz,1H),4.0-4.1(m,3H),3.50(s,3H),3.2-3.3(m,2H),3.1-3.2(m,4H),2.91(br t,J＝4.8Hz,2H),2.4-2.5(m,1H),1.5-1.6(m,4H),0.3-0.3(m,4H).
化合物340-P2(17mg)MS(ESI,pos.ion)m/z:589.2[M+1]+；保留时间＝2.554min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.60(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.3-7.3(m,2H),7.1-7.2(m,2H),6.97(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.56(t,J＝5.8Hz,1H), 4.40(ddd,J＝2.1,6.8,11.7Hz,1H),4.0-4.1(m,3H),3.50(s,3H),3.2-3.3(m,2H),3.1-3.2(m,4H),2.91(br t,J＝4.8Hz,2H),2.4-2.5(m,1H),1.5-1.6(m,4H),0.3-0.3(m,4H).
实施例341：N-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(341)的合成
步骤1：化合物341-2的合成
将化合物341-1(5g,19.76mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入DIBAL-H(39.5ml,59.29mmol)，室温搅拌3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物341-2。
步骤2：化合物341-3的合成
将化合物341-2(4.3g,19.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入二氧化锰(16.6g,191.11mmol)，室温搅拌过夜，反应液过滤，滤液减压浓缩后得到化合物341-3。
步骤3：化合物341-4的合成
将化合物341-3(4g,17.94mmol)和2-(三苯基-5-膦酰亚胺)乙酸乙酯(9.36g,26.9mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，室温反应2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物341-4。
步骤4：化合物341-5的合成
将化合物341-4(3.5g,11.95mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(3.01g,15.5mmol)和碳酸铯(11.68g,35.84mmol)溶解于DMF(20mL)中，50℃搅拌5小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-10％)得到化合物341-5。
步骤5：化合物341-6的合成
将化合物341-5(3.8g,9.34mmol)、碳酸铯(9.13g,28.01mmol)，催化剂CAS:1599466-89-3(754mg,0.934mmol)和叔丁氧羰基胺(2.18g,18.67mmol)溶解于1,4-二氧六环(50mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(40ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物341-6。
步骤6：化合物341-7的合成
将化合物341-6(2.5g,5.63mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(500mg)，氢气气氛下室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到化合物341-7。
步骤7：化合物341-8的合成
将化合物341-7(2.3g,5.15mmol)和叔丁醇钾(1.73g,15.47mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，氮气保护室温反应3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(50ml)萃取三次，食盐水(80mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-10％)得 到化合物341-8。
步骤8：化合物341-9的合成
将化合物341-8(1.2g,3.00mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液(11.25ml,45.00mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到化合物341-9。
步骤9：化合物341-10的合成
将化合物341-9(100mg,0.5mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)、DIEA(193.5mg,1.5mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(154.5mg,0.5mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物341-10。
步骤10：化合物341-11的合成
将化合物341-10(130mg,0.265mmol)和DAST(85mg,0.530mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护室温反应3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-10％)得到化合物341-11。
步骤11：化合物341的合成
将化合物341-11(65mg,0.127mmol)、碳酸铯(124mg,0.380mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(10mg,0.013mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(32mg,0.253mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到341。MS(ESI,pos.ion)m/z:559.21[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.6-11.7(m,1H),8.1-8.2(m,1H),7.8-7.8(m,1H),7.3-7.3(m,1H),7.2-7.2(m,1H),7.0-7.1(m,1H),6.9-7.0(m,1H),6.3-6.4(m,1H),4.3-4.4(m,2H),4.0-4.1(m,2H),3.2-3.3(m,2H),3.2-3.2(m,2H),3.1-3.1(m,4H),2.34(br s,1H),1.5-1.6(m,4H),0.3-0.3(m,4H).
实施例342：N-(9-羟基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(342)的合成
步骤1：化合物342-2的合成
将化合物342-1(2g,7.49mmol)、4-溴丁酸乙酯(1.74g,8.99mmol)和碳酸铯(4.88g,14.98mmol)溶解于DMF(20mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-10％)得到化合物342-2。
步骤2：化合物342-3的合成
将化合物342-2(2.5g,6.56mmol)和叔丁醇钾(2.2g,19.69mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护室温反应3小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50 mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-10％)得到化合物342-3。
步骤3：化合物342-4的合成
将化合物342-3(1.8g,5.37mmol)溶解在乙醇(15ml)中，加入浓盐酸(15ml)，80℃反应2小时，冷却后析出固体，过滤得到化合物342-4。
步骤4：化合物342-5的合成
将化合物342-4、碳酸铯(744mg,2.28mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(61mg,0.076mmol)和氨基甲酸叔丁酯(178mg,1.52mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护90℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物342-5。
步骤5：化合物342-6的合成
将化合物342-5(135mg,0.45mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液(1.13ml,4.5mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到化合物342-6。
步骤6：化合物342-7的合成
将化合物342-6(70mg,0.35mmol)、HATU(199mg,0.525mmol)、DIEA(135mg,1.05mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(108mg,0.35mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)得到化合物342-7。
步骤7：化合物342-8的合成
将化合物342-7(80mg,0.163mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(31mg,0.815mmol)，70℃搅拌过夜。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物342-8。
步骤8：化合物342、化合物342-P1、化合物342-P2的合成
将化合物342-8(60mg,0.122mmol)、碳酸铯(119mg,0.365mmol)、催化剂CAS:1599466-89-3(9.8mg,0.012mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(30mg,0.243mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护90℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物342。MS(ESI,pos.ion)m/z:539.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.2-11.2(m,1H),10.1-10.1(m,1H),7.8-7.9(m,2H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.1-7.1(m,1H),7.0-7.1(m,1H),6.6-6.6(m,1H),4.8-4.9(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.97(br dd,1H,J＝4.8,7.4Hz),3.7-3.8(m,2H),3.35(t,2H,J＝6.6Hz),3.04(br s,4H),2.2-2.3(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.4-1.5(m,4H),0.2-0.3(m,4H).
化合物342经由制备型SFC使用以下条件纯化：柱：Whelk O1(S,S),250×30mm I.D.,10μm颗粒；流动相A：60/40CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：150mL/min。
化合物342-P1MS(ESI,pos.ion)m/z:539.2[M+1]+；保留时间＝5.910min；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.2-11.2(m,1H),10.1-10.1(m,1H),7.8-7.9(m,2H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.1-7.1(m,1H),7.0-7.1(m,1H),6.6-6.6(m,1H),4.8-4.9(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.97(br dd,J＝4.8,7.4Hz,1H),3.7-3.8(m,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.04(br s,4H),2.2-2.3(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.4-1.5(m,4H),0.2-0.3(m,4H).
化合物342-P2MS(ESI,pos.ion)m/z:539.2[M+1]+；保留时间＝7.214min；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.2-11.2(m,1H),10.1-10.1(m,1H),7.8-7.9(m,2H),7.2-7.2(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.1-7.1(m,1H),7.0-7.1(m,1H),6.6-6.6(m,1H),4.8-4.9(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.97(br dd,J＝4.8,7.4Hz,1H),3.7-3.8(m,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.04(br s,4H),2.2-2.3(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.7-1.8(m,1H),1.4-1.5(m,4H),0.2-0.3(m,4H).
实施例346：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1-氧代-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(346)的合成

步骤1：化合物346-2的合成
将化合物346-1(720mg,2.69mmol)溶于超干DMF(5mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(129mg,3.22mmol)，室温搅拌10分钟，向其中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.75mL,3.49mmol)，52℃反应4小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物346-2。
步骤2：化合物346-3的合成
将化合物346-2(995mg,2.33mmol)溶于THF(2mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入TBAF(4.66mL,4.66mmol)，室温反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得到化合物346-3。
步骤3：化合物346-4的合成
将化合物346-3(250mg,0.94mmol)、二苯甲酮亚胺(0.32mL,1.88mmol)、碳酸铯(918mg,2.82mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,166mg,0.18mmol)溶于二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物346-4。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.1[M+1]+。
步骤4：化合物346-5的合成
将化合物346-4(212mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，向其中加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(5mL)，25℃反应过夜。反应液过滤、干燥，得到化合物346-5。MS(ESI,pos.ion)m/z:203.1[M+1-HCl]+。
步骤5：化合物346-6的合成
将化合物346-5(82mg,0.34mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(128mg,0.41mmol)、TCFH(145mg,0.52mmol)溶于超干乙腈(2mL)中，向其中加入N-甲基咪唑(0.14mL,1.72mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物346-6。
步骤6：化合物346的合成
将化合物346-6(128mg,0.25mmol)、2-羟基乙磺酰胺(162mg,1.29mmol)、碳酸铯(253mg,0.78mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,44mg,0.05mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下100℃反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物346。MS(ESI,pos.ion)m/z:539.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.20(s,1H),10.10(s,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.03(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),4.82-4.75(m,2H),4.48-4.45(m,2H),3.78(t,J＝6.6Hz,2H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),3.04(br s,4H),1.49-1.39(m,4H),0.26(s,4H).
实施例357：N-(4-(2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯基)-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-甲酰胺(357)的合成
步骤1：化合物357-2的合成
将化合物357-1(5g,19.68mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，并在-20℃条件下向其中加入二异丁基氢铝(8.40g,59.04mmol)。反应混合物0℃水浴锅中搅拌1小时。反应完成后，反应液用冰的饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭，随后用乙酸乙酯(90×3mL)萃取。有机层用盐水(90×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化，得到化合物357-2。
步骤2：化合物357-3的合成
将化合物357-2(1g,4.42mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，并向其中加入乙烯基二苯基-1，1,1-三氟甲磺酸锍(1.92g,5.31mmol)和碳酸钾(0.62g,11.06mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(60×3mL)萃取。有机层用盐水(60×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5)纯化，得到化合物357-3。
步骤3：化合物357-4的合成
将化合物357-3(300mg,1.19mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)和甲醇(4mL)中，并向其中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(173mg,0.24mmol)和三乙胺(241mg,2.38mmol)。反应混合物在氢气氛围下置于75℃油浴锅中搅拌过夜。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5)纯化，得到化合物357-4。
步骤4：化合物357-5的合成
将化合物357-4(130mg,0.56mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，并向其中加入氢氧化钠(134mg,3.36mmol)。反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，加入2M HCl将反应液调成酸性，随后过滤得到化合物357-5。
步骤5：化合物357-6的合成
将化合物357-5(50mg,0.23mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯胺(65mg,0.23mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中加入N，N，N'，N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(78mg,0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(74mg,0.58mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化，得到化合物357-6。
步骤6：化合物357的合成
将化合物357-6(60mg,0.12mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(60mg,0.48mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入催化剂CAS:1599466-83-7(33mg,0.04mmol)和碳酸铯(78mg,0.24mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩，通过制备纯化，得到化合物357。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.64-9.55(m,1H),9.52-9.48(m,1H),8.36-8.31(m,1H),7.70-7.64(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.84-6.81(m,1H),5.02-4.96(m,2H),4.96-4.88(m,1H),4.17(s,4H),3.79-3.72(m,2H),3.22(t,J＝6.7Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.84-2.81(m,2H),1.56-1.32(m,4H),0.39-0.32(m,4H).
实施例364：N-(6-氰基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(364)的合成
步骤1：化合物364-2的合成
将化合物364-1(2g,6.39mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入LiAlH4(267mg,7mmol)，0℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到白色固体化合物364-2。
步骤2：化合物364-3的合成
将化合物364-2(1.27g,4.45mmol)和KOH(623mg,11.14mmol)溶于DCM(12mL)中，0℃搅拌30分钟。向其中加入化合物CAS：247129-88-0(1.93g,5.34mmol)的DCM(5mL)溶液，0℃继续搅拌30分钟。转移至室温反应过夜。反应液用冰水淬灭，DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到白色固体化合物364-3。
步骤3：化合物364-4的合成
将化合物364-3(710mg,2.28mmol)、Zn(CN)2(2.6g,22.8mmol)、dppf(126mg,0.23mmol)和四三苯基膦钯(264mg,0.23mmol)溶于DMF(10mL)中，氮气条件下100℃反应4h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物364-4。
步骤4：化合物364-5的合成
将化合物364-4(500mg,1.93mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入HCl\EA(5mL)，25℃反应2小时。反应液旋干，得到化合物364-5的盐酸盐，直接用于下一步。
步骤5：化合物364-6的合成
将化合物364-5(400mg,1.86mmol)、NPTF(1336mg,3.74mmol)、DMAP(228mg,1.86mmol)溶于DCM(8mL)中，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物364-6。
步骤6：化合物364-7的合成
将化合物364-6(260mg,1.2mmol)、NH2Boc(281.7mg,2.4mmol)、碳酸铯(1.17g,3.6mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,102mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，氮气保护条件下90℃反应4h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物364-7。
步骤7：化合物364-8的合成
将化合物364-7(300mg,0.95mmol)溶于DCM(3mL)中，向其中加入HCl\EA(4mL)，室温反应5小时。反应液用冰水淬灭，饱和NaHCO3中和，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物364-8。
步骤8：化合物364-9的合成
将化合物364-8(100mg,0.47mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(171mg,0.52mmol)、TCFH(144mg,0.52mmol)溶于THF(5mL)中，向其中加入DIEA(0.31mL,1.88mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物364-9。
步骤9：化合物364的合成
将364-9(70mg,0.01mmol)、2-羟基乙磺酰胺(83mg,0.05mmol)、碳酸铯(130mg,0.03mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,11mg,0.001mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到固体化合物364。MS(ESI,pos.ion)m/z:572.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.94(s,1H),8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.74(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.0Hz,1H),6.98-7.09(m,2H),6.74(s,1H),4.95(s,2H),4.46(t,J＝1.0Hz,2H),4.16(t,J＝1.0Hz,2H),3.76(t,J＝1.0Hz,2H),3.34(br s,2H),2.97-3.05(m,4H),2.15-2.22(m,4H).
实施例366：N-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物366-2的合成
将甲醇钠(5.4mol/L,16.4mL,88.67mmol)溶于甲醇(20mL)中，-15℃条件下向其中缓慢滴入化合物366-1(12.0g,59.11mmol)的甲醇(80mL)溶液和叠氮乙酸乙酯(10.16mL,88.67mmol)，0℃反应过夜。将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，过滤，固体用少量甲醇打浆，再过滤干燥得到化合物366-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(dd,J＝6.4,8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.36(dt,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.04(s,1H),3.88(s,3H).
步骤2：化合物366-3的合成
将化合物366-2(6g,19.96mmol)溶于邻二氯苯(30mL)中，氮气保护条件下180℃反应5h。反应液冷却至室温，缓慢倒入石油醚中，固体析出，过滤，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物366-3。
步骤3：化合物366-4的合成
将化合物366-3(955mg,3.51mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入LiAlH4(160mg,4.21mmol)，0℃反应40分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物366-4。
步骤4：化合物366-5的合成
将化合物366-4(697mg,2.66mmol)和KOH(401mg,7.15mmol)溶于DCM(5mL)中，0℃搅拌30分钟。向其中加入催化剂CAS：247129-88-0(1.24g,3.43mmol)的DCM(3mL)溶液，0℃继续搅拌30分钟。转移至室温反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物366-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.39(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),7.23(dd,J＝2.1,9.3Hz,1H),6.21-6.18(m,1H),4.91(s,2H),4.13-4.04(m,4H).
步骤5：化合物366-6的合成
将化合物366-5(360mg,1.33mmol)、NH2Boc(312mg,2.67mmol)、碳酸铯(1.30g,4.00mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,245mg,0.27mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气 保护条件下90℃反应3h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1-10:1)纯化得到化合物366-6。MS(ESI,pos.ion)m/z:251.0[M+1-56]+。
步骤6：化合物366-7的合成
将化合物366-6(400mg,1.12mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\二氧六环(3mL)，25℃反应1h。反应液过滤、干燥，得到化合物366-7。MS(ESI,pos.ion)m/z:207.1[M+1-HCl]+。
步骤7：化合物366-8合成
将化合物366-7(110mg,0.45mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(155mg,0.50mmol)、HATU(190mg,0.50mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.30mL,1.82mmol)，25℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物366-8。
步骤8：化合物366的合成
将化合物366-8(70mg,0.14mmol)、2-羟基乙磺酰胺(70.3mg,0.56mmol)、碳酸铯(137mg,0.42mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,11mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下90℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物分离纯化得到化合物366。MS(ESI,pos.ion)m/z:543.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.20(s,1H),7.91(dd,J＝2.1,12.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.51(s,1H),4.92-4.89(m,2H),4.16-4.11(m,2H),4.09-4.04(m,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.37-3.33(m,2H),3.01(br t,J＝4.8Hz,4H),1.45(br s,4H),0.28(s,4H).
实施例367：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物367-1的合成
将化合物366-7(180mg,0.74mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(272mg,0.82mmol)、HATU(311mg,0.82mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.10mL,2.98mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物367-1。
步骤2：化合物367的合成
将化合物367-1(110mg,0.21mmol)、2-羟基乙磺酰胺(106mg,0.85mmol)、碳酸铯(207mg,0.63mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,17mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物分离纯化得到化合物367。MS(ESI,pos.ion)m/z:565.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.80(s,1H),7.94(dd,J＝1.9,12.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.52(s,1H),4.89(s,2H),4.14-4.10(m,2H),4.07-4.03(m,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.36-3.32(m,2H),3.00(br d,J＝5.0Hz,4H),2.22(br s,4H).
实施例368：N-(7-氟-3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成

步骤1：化合物368-2的合成
将368-1(1g,4.20mmol)，吗啉(0.55mL,6.30mmol)溶于二甲基亚砜(12mL)中，并向其中加入碳酸钾(1.16g,8.40mmol)。反应混合物置于110℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5)纯化。得到化合物368-2。
步骤2：化合物368-3的合成
将368-2(543mg,1.78mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，并向其中加入铁粉(497mg,8.90mmol)和氯化铵(476mg,8.90mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10-80:20)纯化得到化合物368-3。
步骤3：化合物368-4的合成
将368-3(450mg，1.63mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(1.05mL,14.10mmol)和双氧水(0.42mL,14.10mmol)。反应混合物置于40℃油浴锅中搅拌24小时。反应完成后，反应液用无水亚硫酸钠淬灭后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到产品化合物368-4。
步骤4：化合物368-5的合成
将368-4(400mg,1.48mmol)和2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(346mg,2.95mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS:1599466-83-7,67.8mg,0.07mmol)和碳酸铯(1.45g,4.43mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到产品化合物368-5。MS m/z(ESI):308.0[M+1]+。
步骤5：化合物368-6的合成
将368-5(350mg,1.14mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至PH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物368-6。MS m/z(ESI):208.0[M+1]+。
步骤6：化合物368-7的合成
将368-6(60mg,0.29mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(90mg,0.29mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中加入HATU(128mg,0.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(94mg,0.72mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物368-7。
步骤7：化合物368的合成
将368-7(60mg,0.12mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(60mg,0.48mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS:1599466-89-3,4.85mg,0.05mmol)和碳酸铯(117.4mg,0.24mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过制备纯化得到化合物368。MS(ESI,pos.ion)m/z:544.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.76-12.71(m,1H),8.23(dd,J＝2.4,12.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.08(m,1H),4.97-4.93(m,2H),4.23-4.18(m,4H),3.79-3.73(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.01-2.92(m,4H),1.97-1.55(m,4H),0.38-0.30(m, 4H).
实施例369：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(7-氟-3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物369-2的合成
将369-1(1g,4.20mmol)，吗啉(0.55mL,6.30mmol)溶于二甲基亚砜(12mL)中，并向其中加入碳酸钾(1.16g,8.40mmol)。反应混合物置于110℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-95:5)纯化。得到化合物369-2。
步骤2：化合物369-3的合成
将369-2(543mg,1.78mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，并向其中加入铁粉(497mg,8.90mmol)和氯化铵(476mg,8.90mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝4:1)纯化。得到化合物369-3。
步骤3：化合物369-4的合成
将369-3(450mg，1.63mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并向其中加入三氟乙酸(1.05mL,14.10mmol)和双氧水(0.42mL,14.10mmol)。反应混合物置于40℃油浴锅中搅拌24小时。反应完成后，反应液用无水亚硫酸钠淬灭后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物369-4。
步骤4：化合物369-5的合成
将369-4(400mg,1.48mmol)和2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(346mg,2.95mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS:1599466-83-7,67.8mg,0.07mmol)和碳酸铯(1.45g,4.43mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到产品化合物369-5。MS m/z(ESI):308.0[M+1]+。
步骤5：化合物369-6的合成
将369-5(350mg,1.14mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物369-6。MS m/z(ESI):208.0[M+1]+。
步骤6：化合物369-7的合成
将369-6(60mg,0.29mmol)和4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(96mg,0.29mmol)溶于DMF(3mL)中，并向其中加入HATU(128mg,0.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(94mg,0.72mmol)。 反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物369-7。
步骤7：化合物369的合成
将369-7(60mg,0.12mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(60mg,0.48mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS:1599466-89-3,4.85mg,0.05mmol)和碳酸铯(117.4mg,0.24mmol)。N2保护下反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗品通过制备纯化得到化合物369。MS(ESI,pos.ion)m/z:566.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.88(s,1H),8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.03(br d,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-7.03(m,1H),7.01(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.55(s,1H),4.94(s,2H),4.13(s,4H),3.80-3.74(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.04-2.97(m,4H),2.20(br s,4H).
实施例370：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物370-2的合成
将化合物370-1(6g,29.56mmol)和2，2-二甲基-1，4-恶嗪烷(4.09g,35.47mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(7.64g,59.12mmol)，100℃反应过夜。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝97:3-90:10)纯化得到化合物370-2。
步骤2：化合物370-3的合成
将化合物370-2(4.10g,13.75mmol)溶于超干甲苯(24mL)中，向其中加入N-氨基-4-甲基苯磺酰胺(3.07g,16.50mmol)，室温反应1h。反应液直接用于下一步反应。
步骤3：化合物370-4的合成
向上一步反应液中(370-3反应液)补加超干甲苯(24mL)中，在冰浴且N2保护条件下向其中加入氢化钠(0.71g,25.59mmol)，25℃搅拌0.5h，随后在135℃反应10分钟，反应液用冰水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物制备纯化得到化合物370-4。
步骤4：化合物370-5的合成
将化合物370-4(500mg,1.77mmol)、二氧化锰(1.54g,17.70mmol)溶于二氧六环(10mL)中，室温条件下反应1.5h。抽滤，滤液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝97:3-90:10)纯化得到化合物370-5。
步骤5：化合物370-6的合成
将化合物370-5(427mg,1.52mmol)、2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(357.09mg,3.09mmol)、碳酸铯(1.49g,4.57mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-81-5,65.57mg,0.08mmol)溶于1，4-二氧六环 (8mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝90：10)纯化得到化合物370-6。
步骤6：化合物370-7的合成
将化合物370-6(450mg,1.42mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯(2M)溶液中(6mL)中，室温反应1h。反应液用冰的碳酸氢钠溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物370-7。MS m/z(ESI):217.0[M+1]+。
步骤7：化合物370-8的合成
将化合物370-7(290mg,1.34mmol)、4-溴-2-[4-(二氟亚甲基)六氢吡啶-1-基]苯甲酸(489.89mg,1.47mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(611.82mg,1.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(346.61mg,2.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温条件下反应1h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝80：20)纯化得到化合物370-8。
步骤8：化合物370的合成
将化合物370-8(270mg,0.51mmol)、2-羟基乙磺酰胺(254.81mg,2.04mmol)、碳酸铯(331.71mg,1.02mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,20.57mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到化合物370。MS m/z(ESI):575.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.75(s,1H),7.89(br d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(br d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.02(br d,J＝8.5Hz,1H),6.46(s,1H),4.95(s,2H),3.93(s,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.32-3.23(m,2H),3.02(m,4H),2.24(m,4H),1.33(s,6H).
实施例371：N-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吲哚-9-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物371-1的合成
将化合物370-7(53mg,0.25mmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(83.61mg,0.27mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(111.81mg,0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(63.35mg,0.49mmol)溶于乙腈(3mL)中，室温条件下反应1h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝80-20)纯化得到化合物371-1。
步骤2：化合物371的合成
将化合物371-1(103mg,0.20mmol)、2-羟基乙磺酰胺(101.40mg,0.81mmol)、碳酸铯(132.00mg,0.41mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,8.18mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到化合物371。MS m/z(ESI):553.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.21(s,1H),7.86(dd,J＝5.3,7.9Hz,2H),7.20-7.15(m,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(br d,J＝8.4Hz,1H),6.45(s,1H),4.96(s,2H),3.95(s,2H),3.77(t,J＝1.0Hz,2H),3.31-3.29(m,2H),3.01(m,4H),1.51-1.41(m,4H),1.34(s,6H),0.27(s,4H).
实施例372：N-(4-(环丙基甲基)-5-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成

步骤1：化合物372-2的合成
将化合物372-1(420mg,1.59mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃氮气保护下滴加甲基溴化镁(2.39ml,4.79mmol),将反应液移至室温反应1小时。反应液加水(8ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0到20/1)纯化，得到化合物372-2。
步骤2：化合物372-3的合成
将化合物372-2(230mg,0.82mmol)，氨基甲酸叔丁酯(192mg,1.64mmol)，碳酸铯(802mg,2.46mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-85-9,69mg,0.08mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物372-3。
步骤3：化合物372-4的合成
将化合物372-3(60mg,0.18mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(20mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物372-4，无需纯化直接用于下一步。
步骤4：化合物372-5的合成
将化合物372-4(61mg,0.2mmol)、HATU(75mg,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12ml,0.72mmol)溶于DMF(4ml)，在氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(5ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)得到化合物372-5。
步骤5：化合物372的合成
将化合物372-5(40mg,0.08mmol)，2-羟乙基磺酰胺(50mg,0.4mmol)，碳酸铯(78mg,0.24mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3,7mg,0.008mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物372。MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.59(s,1H),8.13(d,J＝1.0Hz,1H),7.96(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(d,J＝1.0Hz,1H),7.23(dd,J＝1.0Hz,1H),7.10(d,J＝1.0Hz,1H),6.98(dd,J＝1.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.75-5.81(m,1H),4.04-4.13(m,4H),3.24-3.31(m,2H),3.09-3.16(m,4H),2.59-2.68(m,2H),2.09(s,3H),1.52-1.63(m,6H),0.29-0.34(m,4H).
实施例373：4-(乙基磺酰胺基)-N-(9-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
将化合物373-1(100mg,0.34mmol)，乙基磺酰胺(211mg,1.69mmol)，碳酸铯(331mg,1.02mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3,27mg,0.03mmol)溶解于1,4-二氧六环(6mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 3/1)纯化，得到化合物373(67mg,32％)。
化合物373经由制备型SFC使用以下条件纯化：柱：ChiralPak IG,250×30mm I.D.,10μm颗粒；流动相A：60/40CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：150mL/min。
化合物373-P1(32mg)MS m/z(ESI):523.2[M+1]+保留时间＝2.943min；
化合物373-P1:1H NMR(DMSO-d6)δ:11.21(s,1H),10.10-10.17(m,1H),7.88(t,J＝1.0Hz,2H),7.22(d,J＝1.0Hz,1H),7.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.07(dd,J＝1.0Hz,2H),6.60(s,1H),5.36(d,J＝1.0Hz,1H),4.80-4.87(m,1H),3.91-4.09(m,2H),3.22(q,J＝1.0Hz,2H),3.00-3.07(m,4H),2.17-2.28(m,1H),1.90-2.08(m,2H),1.69-1.81(m,1H),1.44-1.55(m,4H),1.22(t,J＝1.0Hz,3H),0.28(s,4H).
化合物373-P2(33mg)MS m/z(ESI):523.2[M+1]+保留时间＝4.422min；
化合物373-P2:1H NMR(DMSO-d6)δ:11.3(s,1H),10.10-10.17(m,1H),7.85-7.91(t,J＝1.0Hz,2H),7.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.01-7.07(dd,J＝1.0Hz,2H),6.60(s,1H),5.36(d,J＝1.0Hz,1H),4.80-4.87(m,1H),3.91-4.09(m,2H),3.18-3.25(q,J＝1.0Hz,2H),3.00-3.07(m,4H),2.17-2.28(m,1H),1.90-2.08(m,2H),1.69-1.81(m,1H),1.44-1.55(m,4H),1.22(t,J＝1.0Hz,3H),0.28(s,4H).
实施例374：N-(8,8-二氟-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物374-2的合成
将化合物374-1(1g,4.93mmol)、颗粒状碳酸钾(1.7g,12.31mmol)溶于DMSO(8mL)中，向其中加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(930mg,5.91mmol)，95℃反应5小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物374-2。
步骤2：化合物374-3的合成
将化合物374-2(400mg,1.32mmol)溶于甲苯(8mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(295mg,1.58mmol)，室温反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物374-3。
步骤3：化合物374-4的合成
将化合物374-3(1.3g,2.75mmol)溶于甲苯(60mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(120mg,3.03mmol)，搅拌30分钟后，微波135℃反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物374-4。
步骤4：化合物374-5的合成
将化合物374-4(505mg,1.75mmol)溶于DCM(10mL)中，向其中加入二氧化锰(1.52g,17.50mmol)，室温反应2天。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得 到化合物374-5。
步骤5：化合物374-6的合成
将化合物374-5(190mg,0.66mmol)、NH2Boc(156mg,1.33mmol)、碳酸铯(649mg,1.99mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-85-9,63mg,0.07mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下90℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物374-6。
步骤6：化合物374-7的合成
将化合物374-6(164mg,0.51mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\EA(3mL)，25℃反应1小时。反应液过滤、干燥，得到固体化合物374-7。
步骤7：化合物374-8的合成
将化合物374-7(110mg,0.43mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(170mg,0.51mmol)、HATU(178mg,0.47mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.28mL,1.71mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到固体化合物374-8。
步骤8：化合物374的合成
将化合物374-8(100mg,0.19mmol)、2-羟基乙磺酰胺(93mg,0.75mmol)、碳酸铯(182mg,0.56mmol)和四代钯催化剂(CAS：1621274-19-8,36mg,0.04mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物374。MS(ESI,pos.ion)m/z:581.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.74(s,1H),10.09(br s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.53(s,1H),4.96(br s,1H),4.24(t,J＝6.3Hz,2H),3.77(br t,J＝6.6Hz,2H),3.56(br t,J＝14.6Hz,2H),3.36-3.32(m,2H),3.05-2.98(m,4H),2.68-2.58(m,2H),2.27-2.21(m,4H).
实施例376：N-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氢吡啶[3,2-b]中氮茚-4-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-(((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(376)的合成
步骤1：化合物376-2的合成
将化合物376-1(200mg,0.77mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(256mg,0.77mmol)、TCFH(325mg,1.16mmol)溶于THF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.51mL,3.09mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物376-2。
步骤2：化合物376的合成
将化合物376-2(40mg,0.07mmol)、2-羟基乙磺酰胺(37mg,0.28mmol)、碳酸铯(73mg,0.21mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,6mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物376。MS(ESI,pos.ion)m/z:582.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.88(s,1H),8.15(d,J＝5.5Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(s,1H),7.04-6.99(m,1H),6.63(s,1H),4.29(br t,J＝6.3Hz,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.59(br t,J＝14.5Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),3.00(br s,4H),2.68-2.57(m,2H),2.21(br s,4H).
实施例378：N-(4-氰基-8,8-二氟-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-(((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(378)的合成
步骤1：化合物378-2的合成
将化合物378-1(20g，97.55mmol)溶于THF(200mL)中，在-78℃时向其中缓慢滴加LDA(58.53mL，117.06mmol，2M)，-78℃下反应20min。然后将DMF(9.10mL，117.06mmol)缓慢滴加到反应液中，-78℃下反应10min。-78℃下将乙酸(22.31mL，390.19mmol)滴加到反应液中淬灭反应，然后再加入水，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物用PE打浆纯化得到化合物378-2。
步骤2：化合物378-3的合成
将化合物378-2(8.00g,34.33mmol)和4,4-二氟六氢吡啶(8.15g,51.49mmol)溶于DMF(100mL)中，再加入K2CO3(11.86g,85.83mmol)，120℃反应24h。反应液降温至室温后过滤，用EA洗涤滤饼。滤液倒入水里，然后用EA萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/0-10/1)纯化得到化合物378-3。
步骤3：化合物378-4的合成
将化合物378-3(5.00g,14.96mmol)和4-甲基苯磺酰肼(2.845g,15.26mmol)溶于二甲苯(70mL)中，25℃反应30min，原料检测反应完全后得含化合物378-4的反应液，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物378-5的合成
在25℃时，将NaH(778.08mg,19.45mmol,60％纯度)加入到合成化合物378-4的反应液中，140℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-20/1)纯化得到化合物378-5。
步骤5：化合物378-6的合成
将化合物378-5(2400mg,7.54mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中加入活性二氧化锰(3279mg，37.72mmol)，45℃反应18h。检测原料是否反应完全，如果反应不完全，将反应液用硅藻土过滤浓缩后重新加活性二氧化锰反应。如果原料反应完了，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DCM多次冲洗，有机相减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-20/1)纯化得到化合物378-6。
步骤6：化合物378-7的合成
将化合物378-6(860mg,2.72mmol)溶于DCM(30mL)中，在0℃时向其中滴加三溴化硼 (852uL，9.0mmol,先溶于3mL的DCM)，0℃反应3h。原料反应完后，将反应液降温至-65℃，再滴加甲醇淬灭，然后将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液。用EA萃取，有机相再用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产品化合物378-7。
步骤7：化合物378-8的合成
将化合物378-7(910mg,3.01mmol)、Zn(CN)2(191.89mg,1.64mmol、dppf(170mg,0.30mmol)和钯催化剂(CAS：14221-01-3,348mg,0.30mmol)溶于DMF(20mL)中，N2保护条件下130℃反应1.5h。反应液倒入水里，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-3/1)纯化得到化合物378-8。MS m/z(ESI):249.1[M+1]+。
步骤8：化合物378-9的合成
将化合物378-8(293mg,1.18mmol)溶于DCM(20mL)中，反应液降温至0℃，再加入三乙胺(0.33mL,2.36mmol)和N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(548.17mg,1.53mmol)，N2保护条件下25℃反应3h。反应液倒入水里，用DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-10/1)纯化得到化合物378-9。
步骤9：化合物378-10的合成
将化合物378-9(302mg,0.79mmol)、NH2Boc(139.5mg,1.19mmol)、Cs2CO3(517.5mg,1.59mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,67.5mg,0.08mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液倒入水里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物378-10。
步骤10：化合物378-11的合成
将化合物378-10(178mg,0.51mmol)溶于EA(2mL)中，向其中加入HCl\EA(8mL，2M)，25℃反应3h。反应液直接旋干得到化合物378-11。MS m/z(ESI):248.0[M+1]+。
步骤11：化合物378-12的合成
将化合物378-11(52mg,0.18mmol)和4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(72.9mg,0.22mmol)溶于THF(5mL)中，向其中加入(2,4-二甲基-2,4-二氮杂戊烷-3-亚基)六氟-λ5-磷腈(102.7mg,0.37mmol)和DIEA(0.15mL,0.91mmol)，N2保护条件下25℃反应2h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物378-12。MS m/z(ESI):561.0\563.0[M+1]+。
步骤12：化合物378的合成
将化合物378-12(80mg,0.14mmol)、2-羟基乙磺酰胺(35.67mg,0.29mmol)、碳酸铯(162.51mg,0.50mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,11.52mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液倒入水里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-1/1)纯化得到化合物378。MS m/z(ESI):606.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:11.30(s,1H),8.11-8.20(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.98-7.08(m,1H),6.96(s,1H),6.42(s,1H),4.78(t,J＝6.4Hz,2H),4.16(br t,J＝4.8Hz,2H),3.50(t,J＝13.6Hz,2H),3.29-3.39(t,J＝4.8Hz,2H),3.11(br t,J＝5.2Hz,4H),2.59(tt,J＝12.8,6.0Hz,2H),2.39-2.49(m,1H),2.35(br s,4H).
实施例379：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(7,8,9,10-四氢-6H-7,10-环氧氮杂并[1,2-a]吲哚-1-基)苯甲酰胺(379)的合成
步骤1：化合物379-2的合成
将化合物379-1(70mg,0.25mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-溴苯甲酸(91.68mg,0.30mmol)溶于THF(5mL)中，向其中加入(2,4-二甲基-2,4-二氮杂戊烷-3-亚基)六氟-λ5-磷腈(138.22mg,0.49mmol)和DIEA(0.20mL,1.23mmol)，N2保护条件下25℃反应2h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA ＝100/1-6/1)纯化得到化合物379-2。MS m/z(ESI):539.1\541.1[M+1]+。
步骤2：化合物379的合成
将化合物379-2(103mg,0.19mmol)、2-羟基乙磺酰胺(47.79mg,0.38mmol)、碳酸铯(217.75mg,0.67mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,15.44mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液倒入水里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-1/1)纯化得到化合物379。MS m/z(ESI):584.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:11.68(br s,1H),8.16(br dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.01(br d,J＝8.0Hz,1H),6.96(br s,1H),6.54(s,1H),4.79(br t,J＝6.4Hz,2H),4.16(br s,2H),3.52(br t,J＝13.6Hz,2H),3.35(br t,J＝4.8Hz,2H),3.13(br s,4H),2.59(td,J＝12.8,6.0Hz,2H),2.44-2.54(m,1H),1.52-1.58(m,4H),0.36(s,4H).
实施例380：N-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氢吡啶[3,2-b]中氮茚-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(380)的合成
步骤1：化合物380-2的合成
将化合物380-1(4.78g,23.43mmol)、颗粒状碳酸钾(8.1g,8.58mmol)溶于DMSO(30mL)中，向其中加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(4.43g,28.12mmol)，95℃反应3小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物380-2。
步骤2：化合物380-3的合成。
将化合物380-2(1.0g,3.28mmol)溶于甲苯(6mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(730mg,3.94mmol)，室温反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物380-3。
步骤3：化合物380-4的合成
将化合物380-3(1.55g,3.29mmol)溶于甲苯(25mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(140mg,3.61mmol)，搅拌30分钟后，135℃反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物380-4。
步骤4：化合物380-5的合成
将化合物380-4(861mg,2.98mmol)溶于dioxane(10mL)中，向其中加入DDQ(1.35g,5.96mmol)，100℃反应3h。反应液用饱和NaHCO3溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物380-5。
步骤5：化合物380-6的合成
将化合物380-5(527mg,1.84mmol)、NH2Boc(430mg,3.67mmol)、碳酸铯(1.79g,5.51mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-85-9,156mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护条件下90℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物380-6。
步骤6：化合物380-7的合成
将化合物380-6(574mg,1.78mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\dioxane(3mL)，25℃反应1小时。反应液过滤、干燥，得到化合物380-7。
步骤7：化合物380-8的合成
将化合物380-7(110mg,0.39mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(122mg,0.39mmol)、TCFH(166mg,0.59mmol)溶于THF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.26mL,1.58mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物380-8。
步骤8：化合物380的合成
将化合物380-8(100mg,0.19mmol)、2-羟基乙磺酰胺(97mg,0.78mmol)、碳酸铯(190mg,0.58mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,15mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物380。MS(ESI,pos.ion)m/z:560.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.24(s,1H),10.13(br s,1H),8.16(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(br d,J＝5.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.08-6.98(m,1H),6.63(s,1H),4.97(br t,J＝5.4Hz,1H),4.31(br t,J＝6.3Hz,2H),3.77(q,J＝6.1Hz,2H),3.65-3.55(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.00(br s,4H),2.70-2.59(m,2H),1.45(br s,4H),0.28(s,4H).
实施例381：N-(8，8-二氟-9-羟基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-1-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-乙基磺酰胺基苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物381-2的合成
将381-1(600mg,2.01mmol)，碳酸铯(1.96g,6.02mmol)，tBuXPhos Pd G4(161mg,0.2mmol)和氨基甲酸叔丁酯(470mg,4.01mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护90℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到381-2。
步骤2：化合物381-3的合成
将381-2(520mg,1.55mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入硼氢化钠(118mg,3.10mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到381-3。
步骤3：化合物381-4的合成
将381-3(500mg,1.48mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液(7.5ml,14.8mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到固体381-4。
步骤4：化合物381-5的合成
将381-4(170mg,0.71mmol)，HATU(362mg,1.07mmol)，DIEA(276mg,2.14mmol)和4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(236mg,0.71mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)得到381-5。
步骤5：化合物381的合成
将381-5(150mg,0.272mmol)，碳酸铯(266mg,0.817mmol)，tBuXPhos Pd G4(22mg,0.027mmol) 和乙磺酰胺(59mg,0.544mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到381。MS(ESI,pos.ion)m/z:581.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.18(br s,1H),8.06(br s,1H),7.81(br d,J＝7.6Hz,1H),7.1-7.2(m,1H),7.06(s,1H),7.02(br d,J＝8.1Hz,1H),6.8-6.9(m,1H),6.57(s,1H),5.02(br dd,J＝6.6,12.3Hz,1H),4.16(br t,J＝6.2Hz,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.98(br dd,J＝5.5,11.3Hz,4H),2.7-2.8(m,1H),2.4-2.5(m,1H),2.28(br s,4H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例382：N-(8，8-二氟-9-羟基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚-1-基)-4-乙基磺酰胺基-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将382-1(130mg,0.272mmol)，碳酸铯(240mg,0.737mmol)，tBuXPhos Pd G4(20mg,0.024mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(54mg,0.491mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到382。MS(ESI,pos.ion)m/z:559.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.58(br s,1H),7.96(br s,1H),7.77(br d,J＝7.8Hz,1H),7.1-7.2(m,2H),6.99(br d,J＝8.1Hz,1H),6.7-6.9(m,1H),6.62(s,1H),5.02(br dd,J＝6.4,11.4Hz,1H),4.0-4.3(m,2H),3.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.9-3.1(m,4H),2.7-2.8(m,1H),2.4-2.5(m,1H),1.45(br s,4H),1.32(br t,J＝7.3Hz,3H),0.23(s,4H).
实施例383：N-(8,8-二氟-9-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
将381-5(150mg,0.272mmol)，碳酸铯(266mg,0.817mmol)，tBuXPhos Pd G4(22mg,0.027mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(63mg,0.544mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到383。
化合物383经由制备型SFC拆分得到化合物383-P1和化合物383-P2；制备型SFC使用以下条件纯化：柱：Whelk O1(S,S),250×30mm I.D.,10μm颗粒；流动相A：60/40CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：150mL/min。
化合物383-P1(28mg)MS(ESI,pos.ion)m/z:597.2[M+1]+，保留时间＝5.910min；
化合物383-P1 1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.47(s,1H),7.7-7.9(m,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.0-7.1(m,2H),6.7-6.8(m,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.97(br dd,J＝6.3,12.1Hz,1H),4.1-4.2(m,2H),3.88(br t,J＝4.8Hz,2H),3.14(br t,J＝4.6Hz,2H),2.8-2.9(m,4H),2.73(br s,1H),2.3-2.4(m,1H),2.19(br s,4H).
化合物383-P2(23mg)MS(ESI,pos.ion)m/z:597.2[M+1]+；保留时间＝7.214min；
化合物383-P2 1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.47(s,1H),7.7-7.9(m,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.0-7.1(m,2H),6.7-6.8(m,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.97(br dd,J＝6.3,12.1Hz,1H),4.1-4.2(m,2H),3.88(br t,J＝4.8Hz,2H),3.14(br t,J＝4.6Hz,2H),2.8-2.9(m,4H),2.73(br s,1H),2.3-2.4(m,1H),2.19(br s,4H).
实施例384：N-(8,8-二氟-9-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物382-1的合成
将381-4(150mg,0.71mmol)，HATU(359mg,0.945mmol)，DIEA(243mg,1.89mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(195mg,0.63mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)得到382-1。
步骤2：化合物384、化合物384-P1、化合物384-P2的合成
将382-1(160mg,0.302mmol)，碳酸铯(296mg,0.907mmol)，tBuXPhos Pd G4(24mg,0.030mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(76mg,0.605mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到384(65mg)。
化合物384经由制备型SFC使用以下条件纯化：柱：Whelk O1(S,S),250×30mm I.D.,10μm颗粒；流动相A：60/40CO2/乙醇(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：150mL/min。
化合物384-P1(30mg):MS(ESI,pos.ion)m/z:575.2[M+1]+。保留时间＝6.572min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.87(br s,1H),7.90(br s,1H),7.6-7.6(m,1H),7.21(br s,1H),7.17(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.7-6.9(m,1H),6.60(br s,1H),5.00(br dd,J＝6.4,11.7Hz,1H),4.1-4.2(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.16(br s,2H),2.9-3.0(m,4H),2.7-2.8(m,1H),2.4-2.4(m,1H),1.4-1.5(m,4H),0.22(s,4H).
化合物384-P2(30mg):MS(ESI,pos.ion)m/z:575.2[M+1]+。保留时间＝7.576min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.87(br s,1H),7.90(br s,1H),7.6-7.6(m,1H),7.21(br s,1H),7.17(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.7-6.9(m,1H),6.60(br s,1H),5.00(br dd,J＝6.4,11.7Hz,1H),4.1-4.2(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.16(br s,2H),2.9-3.0(m,4H),2.7-2.8(m,1H),2.4-2.4(m,1H),1.4-1.5(m,4H),0.22(s,4H).
实施例385：N-(8,8-二氟-9-(甲氧基-d3)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物385-2的合成
将381-1(2g,6.69mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(508mg,13.38mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物385-2。
步骤2：化合物385-3的合成
将385-2(1g,3.32mmol)溶解在DMF(10ml)中，然后加入碳酸铯(3.25g,9.97mmol)和氘代碘甲烷(530mg,3.65mmol)，反应液室温搅拌1小时，反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(30ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物385-3。
步骤3：化合物385-4的合成
将385-3(900mg,2.83mmol)，碳酸铯(2.77g,8.49mmol)，tBuXPhos Pd G4(229mg,0.283mmol)和氨基甲酸叔丁酯(662mg,5.66mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护90℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物385-4。
步骤4：化合物385-5的合成
将385-4(350mg,0.986mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冰浴下加入盐酸乙酸乙酯溶液(4.9ml,9.86mmol)，室温反应2小时，有固体析出，反应液浓缩后得到化合物385-5。
步骤5：化合物385-6的合成
将385-5(250mg,0.98mmol)，HATU(559mg,1.47mmol)，DIEA(379mg,2.94mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(303mg,0.98mmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌2小时。反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-30％)得到化合物385-6。
步骤6：化合物385、的合成
将385-6(230mg,0.421mmol)，碳酸铯(412mg,1.26mmol)，tBuXPhos Pd G4(34mg,0.042mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(105mg,0.84mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物385。
化合物385经由制备型SFC拆分得到化合物385-P1和化合物385-P2；制备型SFC使用以下条件纯化：柱：ChiralPak IC,250×30mm I.D.,5μm颗粒；流动相A：60/40CO2/EtOH(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：80mL/min。
化合物385-P1(33mg):MS(ESI,pos.ion)m/z:592.2[M+1]+。保留时间＝2.003min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.76(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.3-7.3(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.72(s,1H),4.56(t,J＝6.0Hz,1H),4.4-4.4(m,1H),4.1-4.1(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.24(t,J＝5.1Hz,2H),3.0-3.2(m,4H),2.8-3.0(m,1H),2.4-2.5(m,1H),1.4-1.7(m,4H),0.2-0.3(m,4H).
化合物385-P2(36mg):MS(ESI,pos.ion)m/z:592.2[M+1]+。保留时间＝2.556min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.76(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.3-7.3(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.72(s,1H),4.56(t,J＝6.0Hz,1H),4.4-4.4(m,1H),4.1-4.1(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.24(t,J＝5.1Hz,2H),3.0-3.2(m,4H),2.8-3.0(m,1H),2.4-2.5(m,1H),1.4-1.7(m,4H),0.2-0.3(m,4H).
实施例386：N-(8,8-二氟-9-(甲氧基-d3)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物386-1的合成
将381-5(400mg,3.32mmol)溶解在DMF(10ml)中，然后加入碳酸铯(710mg,2.18mmol)和氘代碘甲烷(116mg,0.799mmol)，反应液室温搅拌1小时，反应液倒入适量冰水中，乙酸乙酯(30ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-20％)得到化合物386-1。
步骤2：化合物386、化合物386-P1、化合物386-P2的合成
将386-1(200mg,0.421mmol)，碳酸铯(344mg,1.06mmol)，tBuXPhos Pd G4(28mg,0.035mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(88mg,0.704mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护80℃反应16小时。反应液冷却后倒入适量冰水中，乙酸乙酯(20ml)萃取三次，食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-80％)得到化合物386。
化合物386经由制备型SFC拆分得到化合物386-P1和化合物386-P2；制备型SFC使用以下条件纯化：柱：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm颗粒；流动相A:65/35CO2/异丙醇(0.1％NH3H2O)；检测器波长：220nm；流动速率：80mL/min。
化合物386-P1(52mg):MS(ESI,pos.ion)m/z:614.2[M+1]+。保留时间＝4.085min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.20(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.2-7.3(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(br d,J＝8.3Hz,1H),6.87(br s,1H),6.66(s,1H),4.58(t,J＝6.2Hz,1H),4.4-4.4(m,1H),4.15(br s,2H),4.1-4.1(m,1H),3.33(t,J＝5.2Hz,2H),3.1-3.2(m,4H),2.8-3.0(m,1H),2.4-2.6(m,2H),2.41(br s,4H).
化合物386-P2(49mg):MS(ESI,pos.ion)m/z:614.2[M+1]+。保留时间＝4.406min；
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.20(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.2-7.3(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(br d,J＝8.3Hz,1H),6.87(br s,1H),6.66(s,1H),4.58(t,J＝6.2Hz,1H),4.4-4.4(m,1H),4.15(br s,2H),4.1-4.1(m,1H),3.33(t,J＝5.2Hz,2H),3.1-3.2(m,4H),2.8-3.0(m,1H),2.4-2.6(m,2H),2.41(br s,4H).
实施例391：化合物N-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物391-2的合成
将化合物391-1(80mg,0.67mmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(125.64mg,0.41mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(167.90mg,0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(95.00mg,0.74mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温条件下反应1h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝90-10)纯化得到化合物391-2。
步骤2：化合物391的合成
将化合物391-2(105mg,0.21mmol)、2-羟基乙磺酰胺(103.17mg,0.82mmol)、碳酸铯(133.97mg,0.41mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,18.96mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物制备纯化得到化合物391。MS m/z(ESI):554.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50(s,1H),8.39-8.37(m,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.09(dd,J＝1.9,8.6Hz,1H),4.98(s,2H),4.11(s,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.37-3.35(m,2H),2.98-2.96(m,4H),1.85-1.69(m,4H),1.37(s,6H),0.31(s,4H).
实施例392：N-(6-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(392)的合成。
步骤1：化合物392-2的合成
将化合物392-1(2.2g,9.65mmol)、颗粒状碳酸钾(1.73g,12.54mmol)溶于DMSO(15mL)中，向其中加入2,2-二甲基吗啉(1.22g,10.61mmol)，60℃反应6小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物392-2。
步骤2：化合物392-3的合成
将化合物392-2(1.49g,4.61mmol)溶于甲苯(15mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(1.03g,5.53mmol)，室温反应20分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物392-3。
步骤3：化合物392-4的合成
将化合物392-3(2.26g,4.60mmol)溶于甲苯(25mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(204mg,5.06mmol)，搅拌30分钟后，135℃反应30分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物392-4。
步骤4：化合物392-5的合成
将化合物392-4(1048mg,3.41mmol)溶于DCM(10mL)中，向其中加入MnO2(2.97g,34.12mmol)，25℃反应过夜。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)纯化得到化合物392-5。
步骤5：化合物392-6的合成
将化合物392-5(180mg,0.59mmol)、NH2Boc(138mg,1.18mmol)、碳酸铯(576mg,1.77mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-83-7,108mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下90℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物392-6。
步骤6：化合物392-7的合成
将化合物392-6(195mg,0.57mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\EA(3mL)，25℃反应1小时。反应液过滤、中和、干燥，得到化合物392-7。
步骤7：化合物392-8的合成
将化合物392-7(50mg,0.18mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(112mg,0.36mmol)、TCFH(152mg,0.54mmol)溶于THF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.12mL,0.72mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物392-8。
步骤8：化合物392的合成
将化合物392-8(45mg,0.08mmol)、2-羟基乙磺酰胺(42mg,0.32mmol)、碳酸铯(82mg,0.24mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,7mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物392。MS(ESI,pos.ion)m/z:578.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.31(s,1H),8.14(br d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.03(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),6.76(s,1H),5.00(s,2H),4.31(s,2H),3.78(t,J＝6.5Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),3.00(br s,4H),1.44-1.39(m,4H),1.39-1.37(m,6H),0.26(s,4H).
实施例393：N-(6-氰基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(393)的合成
步骤1：化合物393-2的合成
将化合物393-1(60mg,0.22mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(143mg,0.44mmol)、TCFH(182mg,0.66mmol)溶于THF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.14mL,0.88mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物393-2。
步骤2：化合物393的合成
将化合物393-2(48mg,0.09mmol)、2-羟基乙磺酰胺(43mg,0.36mmol)、碳酸铯(84mg,0.27mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,7mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物393。MS(ESI,pos.ion)m/z:600.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.91(s,1H),8.15(br d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),7.04-6.99(m,1H),6.77(s,1H),5.00-4.96(m,2H),4.29(s,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(br s,2H),3.00(br s,4H),2.18(br s,4H),1.36(s,6H).
实施例394：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]恶嗪-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物394-2的合成
将化合物394-1(2g,9.09mmol)和2，2-二甲基-1，4-恶嗪烷(1.26g,10.91mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(2.35g,18.18mmol)，100℃反应过夜。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物394-2。
步骤2：化合物394-3的合成
将化合物394-2(2.3g,7.30mmol)溶于乙醇(5mL)和水(5mL)中，向其中加入铁粉(2.04g,36.49mmol)和氯化铵(1.95g,36.49mmol)，80℃反应3h。反应液经减压过滤后用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物394-3。
步骤3：化合物394-4的合成
将化合物394-3(800mg,2.81mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入双氧水(0.84mL,28.05mmol)和三氟乙酸(2.09mL,28.05mmol)，40℃且密闭条件下搅拌过夜，反应液用冰的硫代硫酸钠溶液稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物394-4。
步骤4：化合物394-5的合成
将化合物394-4(200mg,0.71mmol)、2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(166.67mg,1.42mmol)、碳酸铯(695.33mg,2.13mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-81-5,61.18mg,0.07mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下95℃反应2h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝90-10)纯化得到化合物394-5。MS m/z(ESI):318.1[M+1]+
步骤6：化合物394-6的合成
将化合物394-5(255mg,0.80mmol)溶于盐酸的1,4-二氧六环(4M)溶液中(5mL)中，室温反应0.5h。反应液用冰的碳酸氢钠溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物394-6。
步骤7：化合物394-7的合成
将化合物394-6(145mg,0.67mmol)、4-溴-2-[4-(二氟亚甲基)环己基]苯甲酸(243.11mg,0.73mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(304.51mg,0.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(172.50mg,1.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温条件下反应1h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝80-20)纯化得到化合物394-7。
步骤8：化合物394的合成
将化合物394-7(300mg,0.56mmol)、2-羟基乙磺酰胺(282.59mg,2.26mmol)、碳酸铯(367.88mg,1.13mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,51.97mg,0.06mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到化合物394。MS m/z(ESI):576.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.41(s,1H),8.38(br t,J＝4.1Hz,1H),8.06(br d,J＝8.5Hz,1H),7.23-7.21(m,3H),7.12(br d,J＝8.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.09(s,2H),3.77(br t,J＝6.3Hz,2H),3.39-3.37(m,2H),3.00-2.98(m,4H),2.64-2.62(m,4H),1.35(s,6H).
实施例395：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物395-2的合成
将化合物395-1(6g,29.56mmol)和2，2-二甲基-1，4-恶嗪烷(4.09g,35.47mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(7.64g,59.12mmol)，100℃反应过夜。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝97:3-90:10)纯化得到化合物395-2。
步骤2：化合物395-3的合成
将化合物395-2(4.10g,13.75mmol)溶于超干甲苯(24mL)中，向其中加入N-氨基-4-甲基苯磺酰胺(3.07g,16.50mmol)，室温反应1h，得含化合物395-3的反应液，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物395-4的合成
向上一步反应液中补加超干甲苯(24mL)中，在冰浴且N2保护条件下向其中加入氢化钠(0.71g,25.59mmol)，25℃搅拌0.5h，随后在135℃反应10分钟，反应液用冰水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物制备纯化得到化合物395-4。
步骤4：化合物395-5的合成
将化合物395-4(769mg,2.73mmol)、4，5-二氯-3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1，2-二甲腈(1.24g,5.45mmol)溶于二氧六环(1mL)中，室温条件下反应2h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝97:3-90:10)纯化得到化合物395-5。
步骤5：化合物395-6的合成
将化合物395-5(296mg,1.06mmol)、2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(247.54mg,2.11mmol)、碳酸铯(1.03g,3.17mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-81-5,45.46mg,0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝90-10)纯化得到化合物395-6(290mg)。MS m/z(ESI):317.1[M+1]+。
步骤6：化合物395-7的合成
将化合物395-6(280mg,0.88mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯(2M)溶液中(5mL)中，室温反应1h。反应液用冰的碳酸氢钠溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物395-7。
步骤7：化合物395-8的合成
将化合物395-7(55mg,0.25mmol)、4-溴-2-[4-(二氟亚甲基)六氢吡啶-1-基]苯甲酸(92.91mg, 0.28mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(116.03mg,0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65.73mg,0.51mmol)溶于乙腈(2mL)中，室温条件下反应1h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝80-20)纯化得到化合物395-8。
步骤8：化合物395的合成
将化合物396-8(83mg,0.16mmol)、2-羟基乙磺酰胺(78.33mg,0.63mmol)、碳酸铯(101.97mg,0.31mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,7.20mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到化合物395。MS m/z(ESI):575.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.82(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(d,J＝1.0Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.12-7.06(m,2H),7.02(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),6.56(s,1H),4.15-4.09(m,2H),4.07-4.02(m,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.31(m,2H),3.05-2.98(m,4H),2.33-2.26(m,4H),1.54(s,6H).
实施例396：N-(1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物396-1的合成
将化合物395-7(55mg,0.25mmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(86.77mg,0.28mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(116.03mg,0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65.73mg,0.51mmol)溶于乙腈(2mL)中，室温条件下反应1h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝80-20)纯化得到化合物396-8。
步骤2：化合物396的合成
将化合物396-1(25mg,0.05mmol)、2-羟基乙磺酰胺(24.61mg,0.20mmol)、碳酸铯(32.04mg,0.10mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-83-7,2.26mg,0.00mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到化合物396。MS m/z(ESI):553.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.24(s,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.89(d,J＝1.0Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),7.00(br d,J＝7.5Hz,1H),6.55(br s,1H),4.17-4.11(m,2H),4.08-4.04(m,2H),3.76-3.74(m,4H),3.06-2.98(m,4H),1.63-1.48(m,10H),0.26(br s,4H).
实施例398：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(7,8,9,10-四氢-6H-7,10-环氧氮杂并[1,2-a]吲哚-1-基)苯甲酰胺的合成

步骤1：化合物398-2的合成
将化合物398-1(2g,9.85mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(5.71mL,34.48mmol)，150℃反应5h。反应液先恢复到室温再倒入饱和NH4Cl溶液，EA萃取，有机相用饱和NH4Cl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-10/1)纯化得到化合物398-2。
步骤2：化合物398-3的合成
将化合物398-2(1.62g,5.47mmol)和4-甲基苯磺酰肼(1.07g,5.74mmol)溶于甲苯(32mL)中，25℃反应30min。原料检测反应完全后得含化合物398-3的反应液，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物398-4的合成
在25℃时，将NaH(328.18mg,8.20mmol,60％purity)加入到化合物398-3(2.54g,5.47mmol)的反应液中，140℃反应3h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-20/1)纯化得到化合物398-4。
步骤4：化合物398-5的合成
将化合物398-5(980mg,3.50mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中加入活性二氧化锰(1.52g，17.49mmol)，40℃反应18h。反应液用硅藻土过滤，滤饼用DCM多次冲洗，有机相减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-20/1)纯化得到化合物398-5。
步骤5：化合物398-6的合成
将化合物398-5(350mg,1.26mmol)、NH2Boc(191.89mg,1.64mmol)、碳酸铯(1.02g,3.15mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,53.5mg,0.06mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-10/1)纯化得到化合物398-6。
步骤6：化合物398-7的合成
将化合物398-6(200mg,0.64mmol)溶于EA(2mL)中，向其中加入HCl\EA(4mL，2M)，25℃反应2h。固体析出，过滤，中和、干燥，得到化合物398-7，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物398-8的合成
将4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(281mg,0.91mmol)、HATU(265.12mg,0.70mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入DIEA(0.24mL,1.45mmol)，25℃反应5min。再将化合物398-7(150mg,0.58mmol)加入到反应液中，25℃反应30min。反应液用饱和NH4Cl溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NH4Cl溶液洗涤两次后，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-4/1)纯化得到化合物398-8。
步骤7：化合物398的合成
将化合物398-8(180mg,0.34mmol)、2-羟基乙磺酰胺(63.94mg,0.51mmol)、碳酸铯(277.48mg,0.85mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,13.76mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下80℃反应5h。反应液用饱和NH4Cl溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100/1-10/1)纯化得到化合物398。MS m/z(ESI):573.1[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:11.37(br s,1H),8.03(br d,J＝8.3Hz,1H),7.78(br d,J＝7.5Hz,1H),7.72(br s,1H),7.17-7.26(m,2H),7.09(br d,J＝8.1Hz,1H),6.95(br s,1H),6.19(s,1H),5.34(br d,J＝5.4Hz,1H),4.87-4.97(m,1H),4.25(br s,1H),4.01(br s,2H),3.90(br d,J＝11.0Hz,1H),3.36-3.68(m,1H),3.21(br s,2H),3.04(br s,4H),2.31(br s,6H),2.01-2.11(m,1H),1.90-2.00(m,1H).
实施例399：
步骤1：化合物399-2的合成
将化合物399-1(3g,11.67mmol),乙二醇(1.5g,24.5mmol)和对甲苯磺酸(200mg,1.17mmol)溶于THF(20ml)中，回流搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物399-2。
步骤2：化合物399-3的合成
将化合物399-2(1.67g,5.55mmol)溶于THF(20ml)中，冰浴下加入四氢铝锂(422mg,11.1mmol)，室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品未经过纯化得到化合物399-3，直接用于下一步。
步骤3：化合物399-4的合成
将化合物399-3(1.01g,3.70mmol)，碳酸铯(2.41g,7.4mmol)和2-溴-1-氟-4-硝基苯(814mg,3.70mmol)溶于DMF(10ml)中，室温搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/8)纯化得到化合物399-4。
步骤4：化合物399-5的合成
将化合物399-4(1.1g,2.33mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴下滴加盐酸乙酸乙酯溶液(11.6ml,2N)，室温搅拌2小时。反应液有固体析出，中和、萃取浓缩后直接得到化合物399-5。
步骤5：化合物399-6的合成
将化合物399-5(780mg,2.09mmol)，碳酸铯(2.05g,6.27mmol)和RuPhos Pd G4(178mg,0.209mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/7)纯化得到化合物399-6。
步骤6：化合物399-7的合成
将化合物399-6(370mg,1.27mmol)和3M盐酸(5ml)溶于四氢呋喃(5ml)中，室温搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/8)纯化得到化合物399-7。
步骤7：化合物399-8的合成
将化合物399-7(180mg,0.726mmol)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(209mg,0.944mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/15-1/10)纯化得到化合物399-8。
步骤8：化合物399-9的合成
将化合物399-8(130mg,0.481mmol)，铁粉(135mg,2.4mmol)和氯化铵(128mg,2.4mmol)溶于乙醇(5ml)和水(2ml)中，80℃搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/8)纯化得到化合物399-9。
步骤9：化合物399-10的合成
将化合物399-9(100mg,0.416mmol)，4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(138mg,0.416mmol)，HATU(238mg,0.625mmol)和DIEA(161mg,1.25mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/8-1/5)纯化得到化合物399-10。
步骤10：化合物399的合成
将化合物399-10(120mg,0.217mmol)，碳酸铯(212mg,0.65mmol)，tBuXPhos Pd G4(18mg,0.022mmol)和2-羟乙基磺酰胺(54mg,0.433mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/3-1/1)纯化得到化合物399。MS m/z(ESI):599.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.77(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.10-6.98(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.27(dd,J＝2.3,10.9Hz,1H),4.13(br t,J＝4.9Hz,2H),4.08-3.97(m,2H),3.42-3.35(m,1H),3.31(t,J＝5.1Hz,2H),3.05(t,J＝5.4Hz,4H),3.03-2.96(m,1H),2.46(br s,4H),2.17-2.07(m,2H),2.02-1.75(m,2H).
实施例400：N-(8,8-二氟-6,6a，7,8,9,10-六氢苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]恶嗪-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(400)的合成
步骤1：化合物400-2的合成
将化合物400-1(3g,11.66mmol)、对甲苯磺酸(200mg,1.17mmol)溶于甲苯(15mL)中，向其中加入乙二醇(1.78mL,34.98mmol)，100℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物400-2。
步骤2：化合物400-3的合成
将化合物400-2(1.052g,3.49mmol)溶于THF(5mL)中，冰浴下向其中加入LiAlH4(159mg,4.19mmol)，冰浴反应40分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物400-3。
步骤3：化合物400-4的合成
将化合物400-3(694mg,2.54mmol)、1-溴-2-氟-3-硝基苯(559mg,2.54mmol)、碳酸铯(1.65g,5.08mmol)溶于DMF(5mL)中，50℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物400-4。
步骤4：化合物400-5的合成
将化合物400-4(521mg,1.10mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl/dioxane溶液(3mL)，25℃反应30分钟。反应液中和、萃取干燥，减压浓缩得到化合物400-5。
步骤5：化合物400-6的合成
将化合物400-5(375mg,0.92mmol)、碳酸铯(898mg,2.76mmol)和四代钯催化剂(CAS： 1599466-85-9,78mg,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下90℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物400-6。
步骤6：化合物400-7的合成
将化合物400-6(200mg,1.78mmol)溶于THF(3mL)中，向其中加入3M HCl(3mL)，25℃反应1小时。反应液用饱和NaHCO3溶液调节pH值为7，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物400-7。
步骤7：化合物400-8的合成
将化合物400-7(167mg,0.67mmol)溶于DCM(5mL)中，-78℃且氮气保护条件下向其中缓慢加入Deoxo-Flour(0.62mL,3.36mmol)，-78℃缓慢升温至室温反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物400-8。MS(ESI,pos.ion)m/z:271.1[M+1]+。
步骤8：化合物400-9的合成
将化合物400-8(123mg,0.46mmol)、氯化铵(122mg,2.28mmol)溶于EtOH/H2O(3mL/1mL)中，向其中加入铁粉(127mg,2.28mmol)，80℃反应1小时。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物400-9。MS(ESI,pos.ion)m/z:241.3[M+1]+。
步骤9：化合物400-10的合成
将化合物400-9(75mg,0.31mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(97mg,0.31mmol)、HATU(131mg,0.34mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.15mL,0.94mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物400-10。
步骤10：化合物400的合成
将化合物400-10(134mg,0.25mmol)、2-羟基乙磺酰胺(126mg,1.01mmol)、碳酸铯(246mg,0.76mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-83-7,46mg,0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物400(87.74mg)。MS(ESI,pos.ion)m/z:577.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.48(s,1H),8.01(d,J＝7.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.02(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),6.86-6.74(m,2H),4.41(br d,J＝9.3Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.09(br d,J＝13.6Hz,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.41-3.38(m,1H),3.31(br s,2H),2.99-2.90(m,4H),2.89-2.82(m,1H),2.26-2.05(m,2H),2.00-1.78(m,2H),1.54(br s,4H),0.36(s,4H).
实施例401：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(8,9-二氢-6H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]恶嗪-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物401-2的合成
将401-1(900mg,3.34mmol)溶于THF，在氮气保护下，于0℃缓慢加入四氢铝锂(152.3mg,4.01mmol)。反应体系在0℃反应0.5小时。反应液加水(1ml)和1N NaOH(1ml)淬灭，加水(10ml)，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物401-2。
步骤2：化合物401-3的合成
将401-2(600mg,2.64mmol)和氢氧化钾(370.67mg,6.61mmol)溶于二氯甲烷中，在0℃下向其缓慢滴加二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(1149.10mg,3.17mmol)。反应体系移至室温反应3小 时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至10/1)纯化，得到化合物401-3。
步骤3：化合物401-4的合成
将401-3(230mg,0.91mmol)，氨基甲酸叔丁酯(425.83,3.63mmol)，碳酸铯(888mg,2.73mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,41mg,0.05mmol)溶解于二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至4/1)纯化，得到化合物401-4。MS m/z(ESI):290.2[M+1]+。
步骤4：化合物401-5的合成
将401-4(195mg,0.67mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至Ph为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物401-5，无需纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):190.0[M+1]+。
步骤5：化合物401-6的合成
将401-5(50mg,0.26mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(96.54mg,0.29mmol)、TCFH(81.56mg,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)溶于DMF(4ml)，在0℃氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 5/1)得到401-6。
步骤6：化合物401的合成
将401-6(80mg,0.16mmol)，2-羟乙基磺酰胺(40mg,0.32mmol)，碳酸铯(155.4mg,0.48mmol)和钯催化剂(CAS号:1599466-89-3,6.4mg,0.05mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0至1/1)纯化，得到化合物401。MS m/z(ESI):548.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.88(s,1H),8.14(d,J＝5.4Hz,1H),8.03(br d,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-7.03(m,1H),7.01(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.55(s,1H),4.94(s,2H),4.13(s,4H),3.80-3.74(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.04-2.97(m,4H),2.20(br s,4H).
实施例404：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物404-2合成
将化合物404-1(30mg,0.12mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(41mg,0.13mmol)、HATU(49mg,0.13mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.08mL,0.47mmol)，25℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物404-2。
步骤2：化合物404的合成
将化合物404-2(30mg,0.68mmol)、2-羟基乙磺酰胺(29mg,0.24mmol)、碳酸铯(57mg,0.18mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,5mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物404。MS(ESI,pos.ion)m/z:555.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.08(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(s,1H),4.89(s,2H),4.40(t,J＝5.3Hz,2H),4.07(t,J＝5.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.32-3.30(m,2H),3.00(br t,J＝4.9Hz,4H),1.45(br s,4H),0.28(s,4H).
实施例405：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(6-甲氧基-3,4- 二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物405-2的合成
将化合物405-1(4g,17.16mmol)、颗粒状碳酸钾(3.08g,22.31mmol)溶于DMSO(20mL)中，向其中加入吗啉(3.02mL,34.33mmol)，95℃反应5小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物405-2。
步骤2：化合物405-3的合成
将化合物405-2(1.98g,6.60mmol)溶于甲苯(16mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(1.47g,7.92mmol)，室温反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物405-3。
步骤3：化合物405-4的合成
将化合物405-3(3.09g,6.60mmol)溶于甲苯(30mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(290mg,7.26mmol)，搅拌30分钟后，135℃反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物405-4。
步骤4：化合物405-5的合成
将化合物405-4(395mg,1.39mmol)溶于DCM(8mL)中，向其中加入二氧化锰(1.2g,13.90mmol)，40℃反应3h。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物405-5。
步骤5：化合物405-6的合成
将化合物405-5(130mg,0.46mmol)、NH2Boc(108mg,0.92mmol)、碳酸铯(450mg,1.38mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-83-7,85mg,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下90℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物405-6。MS(ESI,pos.ion)m/z:263.0[M+1-56]+。
步骤6：化合物405-7的合成
将化合物405-6(130mg,0.41mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\二氧六环(3mL)，25℃反应1小时。反应液过滤、中和，萃取干燥，浓缩得到化合物405-7。MS(ESI,pos.ion)m/z:219.1[M+1-HCl]+。
步骤7：化合物405-8的合成
将化合物405-7(35mg,0.11mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(40mg,0.12mmol)、HATU(46mg,0.12mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.07mL,0.44mmol)，25℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减 压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物405-8。
步骤8：化合物405的合成
将化合物405-8(40mg,0.08mmol)、2-羟基乙磺酰胺(38mg,0.30mmol)、碳酸铯(73mg,0.23mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,6mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物405。MS(ESI,pos.ion)m/z:577.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.62(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.07(s,1H),7.05-6.98(m,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),4.91-4.85(m,2H),4.38(br t,J＝4.9Hz,2H),4.06(br t,J＝5.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.80-3.72(m,2H),3.32-3.30(m,2H),3.06-2.96(m,4H),2.23(br s,4H).
实施例410：化合物4-(2-羟乙基)磺酰胺基-N-(9-甲基-6,7-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物410-2的合成
将化合物410-1(150mg,0.47mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应1小时。反应液减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(20mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-50:50)纯化得到化合物410-2。MS m/z(ESI):199.1[M+1]+。
步骤2：化合物410-3的合成
将化合物410-2(60mg,0.30mmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(103.26mg,0.33mmol)、HATU(137.99mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(78.08ml,0.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，在氮气保护下室温反应1小时。反应液加水(5ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝100:0–90:10)得到化合物410-3。MS m/z(ESI):490.1/492.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.97(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),5.86-5.84(m,1H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),3.10-3.07(m,4H),2.60-2.57(m,2H),2.08-2.05(m,3H),1.52-1.48(m,4H),0.27(s,4H).
步骤3：化合物410的合成
将化合物410-3(70mg,0.14mmol)，2-羟乙基磺酰胺(71.44mg,0.57mmol)，碳酸铯(93.01mg,0.29mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3,12.27mg,0.01mmol)溶解于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下90℃反应1.5小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化，得到化合物410。MS m/z(ESI):535.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.22(s,1H),8.01(d,J＝7.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.11(m,3H),7.05(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.85(br d,J＝1.4Hz,1H),4.11(t,J＝7.1Hz,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.36-3.34(m,2H),3.04-3.03(m,4H),2.61-2.59(m,2H),2.07(s,3H),1.55-1.53(m,4H),0.29(s,4H).
实施例411：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(3,4,10,10-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)苯甲酰胺的合成

步骤1：化合物411-2的合成
将化合物411-1(2g,9.85mmol)、颗粒状碳酸钾(1.77g,12.81mmol)溶于DMSO(12mL)中，向其中加入吗啉(1.04mL,11.82mmol)，95℃反应5小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物411-2。
步骤2：化合物411-3的合成
将411-2(1.968g,7.29mmol)溶于甲苯(10mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(1.63g,8.74mmol)，室温反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物411-3。
步骤3：化合物411-4的合成
将化合物411-3(739g,1.69mmol)溶于甲苯(20mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(445mg,1.85mmol)，搅拌30分钟后，微波135℃反应10分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物411-4。
步骤4：化合物411-5的合成
将化合物411-4(170mg,0.67mmol)、NH2Boc(157mg,1.34mmol)、碳酸铯(654mg,2.01mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-83-7,123mg,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下95℃反应4h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到化合物411-5。
步骤5：化合物411-6的盐酸盐的合成
将化合物411-5(170mg,0.59mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HCl\EA(3mL)，25℃反应过夜。反应液过滤、中和，萃取干燥，浓缩得到化合物411-6。
步骤6：化合物411-7的合成
将化合物411-6(114mg,0.50mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(172mg,0.55mmol)、TCFH(212mg,0.76mmol)溶于ACN(3mL)中，向其中加入NMI(0.20mL,2.52mmol)，25℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物411-7。
步骤7：化合物411的合成
将化合物411-7(140mg,0.29mmol)、2-羟基乙磺酰胺(145mg,1.16mmol)、碳酸铯(284mg,0.87mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,24mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物制备纯化得到化合物411。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.11(br d,J＝8.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.31(br d,J＝8.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.85(br d,J＝7.5Hz,1H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(t,J＝6.1Hz,2H),3.81(dd,J＝2.8,10.8Hz,2H),3.67-3.60(m,1H),3.60-3.54(m,2H),3.49-3.38(m,7H),3.19-3.09(m,1H),2.97(dd,J＝7.9,15.6Hz,1H),2.53(dd,J＝7.1,15.4Hz,1H),1.73(br s,4H),0.51(s,4H).
实施例427：N-(4-氰基-8,8-二氟-9-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(427)的合成
步骤1：化合物427-2的合成
将化合物427-1(141mg,0.51mmol)和4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(219.57mg,0.66mmol)溶于THF(5mL)中，向其中加入(2,4-二甲基-2,4-二氮杂戊烷-3-亚基)六氟-λ5-磷腈(285.37mg,1.02mmol)和DIEA(0.42mL,2.54mmol)，N2保护条件下45℃反应18h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物427-2。
步骤2：化合物427的合成
将化合物427-2(233mg,0.39mmol)、2-羟基乙磺酰胺(73.95mg,0.59mmol)、碳酸钾(107.8mg,0.78mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,31.85mg,0.04mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下82℃反应1.5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-1/1)纯化得到化合物427。MS m/z(ESI):636.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:10.98(s,1H),10.14(br s,1H),8.27(br d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.07(s,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.94-5.03(m,1H),4.90(br dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),4.71-4.83(m,1H),4.45(ddd,J＝12.0,8.4,6.2Hz,1H),3.77(br t,J＝6.4Hz,2H),3.47(s,3H),3.33-3.37(m,2H),3.01(br t,J＝5.4Hz,4H),2.72-2.92(m,1H),2.60-2.72(m,1H),2.13-2.31(m,4H).
实施例428：N-(4-氰基-8,8-二氟-9-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(428)的合成
步骤1：化合物428-2的合成
将化合物328-1(30g，149.24mmol)和K2CO3(61.87g，447.72mmol)溶于DMF(250mL)中，在50～60℃时向其中滴加溴(甲氧基)甲烷(24.22mL，298.48mmol)，反应20min。反应检测原料反应完后，将反应液倒入水里，用EA萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物428-2。
步骤2：化合物428-3的合成
将化合物428-2(38g,155.06mmol)和叠氮乙酸乙酯(30.12mL,263.60mmol)溶于MeOH(114mL)中。另外将甲醇钠(16.75g,310.12mmol)溶于MeOH(76mL)，在0℃时将甲醇钠的甲醇溶液滴加到化合物428-2的反应中，再自然升温至25℃反应3h。反应检测原料反应完后，将反应液倒入冰水里，过滤得到滤饼。滤饼再用甲醇打浆得到化合物428-3。
步骤3：化合物428-4的合成
将化合物428-3(25.4g,74.24mmol)溶于1,2-二氯苯(160mL)中，170℃下反应1.5h。反应液降温至室温后直接用硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物428-4。
步骤4：化合物428-5的合成
将化合物428-4(11.93g,37.98mmol)和Cs2CO3(24.75g,75.96mmol)溶于DMF(100mL)中。在0℃时，滴加4-溴丁酸乙酯(6.54mL，45.57mmol)。25℃下反应2h后，在50℃下再反应0.5h。反应检测原料反应完后，将反应液倒入冰水里，用EA萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓得到粗品化合物428-5。
步骤5：化合物428-6的合成
将化合物428-5(13.9g,32.46mmol)溶于THF(150mL)中，向其中加入叔丁醇钾(7283mg，64.91mmol)，25℃下反应2h。反应检测原料反应完后，将反应液倒入冰水里，用EA萃取，有机相减压浓缩得到化合物428-6。
步骤6：化合物428-7的合成
将化合物428-6(12.1g,30.54mmol)溶于MeCN(130mL)中，向其中加入N-(二氧苯基-λ6-硫烷基)-N-氟苯磺酰胺(11.56g，36.64mmol),50℃下反应1.5h。反应检测原料反应完后，将反应液浓缩后，将残留物溶于DCM，然后有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-4/1)纯化得到化合物428-7。
步骤7：化合物428-8的合成
将化合物428-7(13.6g,32.83mmol)溶于THF(68mL)中，向其中加入NaOH(68mL，136mmol，2M),25℃下反应2h。将H2O(150mL)加入到反应中，再用DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物428-8。
步骤8：化合物428-9的合成
将化合物428-8(7200mg,21.04mmol)溶于THF(70mL)中，反应液降温至-65℃，再滴加LiHMDS(52.61mL,52.61mmol,1M)，N2保护条件下-65℃反应1h后，反应液再缓慢升温到0℃。在0～10℃下，将N-(二氧苯基-λ6-硫烷基)-N-氟苯磺酰胺(9953mg，31.56mmol)加入到反应液中，在25℃下反应1h。反应用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-4/1)纯化得到化合物428-9。
步骤9：化合物428-10的合成
将化合物428-9(560mg,1.55mmol)溶于MeOH(2mL)和THF(2mL)中，在0℃下，将NaBH4(88.23mg，2.33mmol)加入到反应中，0℃下反应20min。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物428-10。
步骤10：化合物428-11的合成
将化合物428-10(563mg,1.55mmol)和Cs2CO3(1012.99mg,3.11mmol)溶于DMF(6mL)中，将碘甲烷(0.12mL，1.87mmol)加入到反应液中，45℃下反应3h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-33/1)纯化得到化合物428-11。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),5.22-5.37(m,3H),4.51-4.57(m,1H),4.41(ddd,J＝12.2,11.1,5.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.55(s,3H),2.80-2.96(m,1H),2.36-2.47(m,1H).
步骤11：化合物428-12的合成
将化合物428-11(465mg,1.24mmol)和Zn(CN)2(725.6mg,6.18mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入dppf(69.77mg,0.12mmol)和钯催化剂(CAS：14221-01-3,71.42mg,0.06mmol)，N2保护条件下130℃反应3h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物428-12。
步骤12：化合物428-13的合成
将化合物428-12(302mg,0.94mmol)溶于EA(2mL)中，向其中滴加加入HCl\二氧六环(2 mL,4M)，25℃下反应2h。将水加入到反应液里，调节pH＝8左右，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物428-13。
步骤13：化合物428-14的合成
将化合物428-13(272mg,0.98mmol)和DIEA(0.32mL,1.96mmol)溶于DCM(5mL)中，在0℃下向其中加入N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(453.96mg,1.27mmol)，25℃下反应2h。将水加入到反应液里，用DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩,粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-10/1)纯化得到化合物428-14。MS m/z(ESI):411.0[M+1]+。
步骤14：化合物428-15的合成
将化合物428-14(360mg,0.88mmol)和2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(154.17mg,1.32mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，向其中加入Cs2CO3(571.73mg,1.75mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,37.31mg,0.04mmol)，N2保护条件下25℃反应1.5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩,粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物428-15。
步骤15：化合物428-16的合成
将化合物428-15(371mg,0.98mmol)溶于EA(2mL)中，向其中加入HCl\二氧六环(3.5mL,4M)，25℃下反应1h，40℃下再反应1h。反应液中和，萃取干燥，浓缩得到化合物428-16。
步骤16：化合物428-17的合成
将化合物428-16(141mg,0.51mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-溴苯甲酸(205.06mg,0.66mmol)溶于THF(5mL)中，向其中加入(2,4-二甲基-2,4-二氮杂戊烷-3-亚基)六氟-λ5-磷腈(285.37mg,1.02mmol)和DIEA(0.42mL,2.54mmol)，N2保护条件下45℃反应18h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物428-17。MS m/z(ESI)：569.1\571.1[M+1]+。
步骤17：化合物428的合成
将化合物428-17(157mg,0.28mmol)、2-羟基乙磺酰胺(51.75mg,0.41mmol)、碳酸钾(77.39mg,0.56mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,22.29mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下82℃反应1.5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-1/1)纯化得到化合物428。MS m/z(ESI):614.3[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:11.69(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(s,1H),7.00(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H)6.86(s,1H),4.98-5.04(m,1H),4.44-4.60(m,2H),4.12-4.19(m,2H),3.55(s,3H),3.32-3.40(m,2H),3.09-3.22(m,4H),2.85-3.05(m,1H),2.58(br t,J＝5.0Hz,1H),2.50(br s,1H),1.49-1.60(m,4H),0.29-0.38(m,4H).
实施例438：N-(4-氰基-8,8-二氟-9-羟基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(438)的合成
步骤1：化合物438-2的合成
将化合物438-1(200mg，0.56mmol)和Zn(CN)2(326.03mg，2.78mmol)溶于DMF(5mL)中，再加入dppf(62.69mg，0.11mmol)和钯催化剂(CAS：14221-01-3,64.17mg,0.06mmol)，N2保护条件下130℃反应3h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物438-2。
步骤2：化合物438-3的合成
将化合物438-2(57mg,0.22mmol)和DIEA(0.07mL,0.43mmol)溶于DCM(3mL)中，在 0℃下向其中加入N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(100.95mg,0.28mmol)，25℃下反应2h。将水加入到反应液里，用DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩,粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物438-3。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),5.04(t,J＝6.1Hz,2H),2.89-3.00(m,2H).
步骤3：化合物438-4的合成
将化合物438-3(53mg,0.13mmol)和2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(31.5mg,0.27mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，向其中加入K2CO3(37.16mg,0.27mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-9,11.43mg,0.01mmol)，N2保护条件下75℃反应2h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩,粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-2/1)纯化得到化合物438-4。MS m/z(ESI)：362.1[M+1]+。
步骤4：化合物438-5的合成
将化合物438-4(86mg,0.24mmol)溶于MeOH(2mL)和THF(2mL)中，在0℃下向其中加入NaBH4(18.0mg,0.48mmol)，25℃下反应0.5h。用水淬灭反应，再用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩,粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-2/1)纯化得到化合物438-5。MS m/z(ESI)：364.1[M+1]+。
步骤5：化合物438-6的合成
将化合物438-5(41mg,0.11mmol)溶于EA(2mL)中，向其中加入HCl\EA(2mL,4M)，40℃下反应2h。反应液浓缩，中和，萃取干燥浓缩得到化合物438-6。
步骤6：化合物438-7的合成
将化合物438-6(30mg,0.11mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-溴苯甲酸(42.42mg,0.14mmol)溶于THF(3mL)中，向其中加入(2,4-二甲基-2,4-二氮杂戊烷-3-亚基)六氟-λ5-磷腈(63.95mg,0.23mmol)和DIEA(0.09mL,0.57mmol)，N2保护条件下25℃反应3h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物438-7。MS m/z(ESI)：555.2\557.2[M+1]+。
步骤7：化合物438的合成
将化合物438-7(39mg,0.07mmol)、2-羟基乙磺酰胺(17.57mg,0.14mmol)、碳酸钾(19.41mg,0.14mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,5.65mg,0.007mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下82℃反应1.5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物438。MS m/z(ESI):600.3[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:11.36(s,1H),10.12(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.00-7.06(m,2H),6.57(d,J＝6.9Hz,1H),4.82-5.16(m,2H),4.67(dt,J＝12.1,5.9Hz,1H),4.54(dt,J＝12.7,6.5Hz,1H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.34-3.38(m,2H),2.96-3.06(m,4H),2.70-2.87(m,2H),1.43(br s,4H),0.27(s,4H).
实施例444：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(1,3-二甲基-3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-{[(2-羟乙基)磺酰胺]}苯甲酰胺(444)的合成
步骤1：化合物444-2的合成
将化合物444-1(3g,13.64mmol)溶于NMP(20mL)中，向其中加2,6-二甲基吗啉(1.88g, 16.36mmol)和DIEA(3.52g,27.27mmol)，110℃反应过夜。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(E:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物444-2。
步骤2：化合物444-3的合成
将化合物444-2(3.30g,10.47mmol)溶于乙醇(27mL)和水(27mL)中，向其中加入铁粉(2.92g,52.35mmol)和氯化铵(2.80g,52.35mmol)，80℃反应3h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物444-3。
步骤3：化合物444-4的合成
将化合物444-3(1.77g,6.20mmol)溶于DCM(12mL)中，加入TFA(4.62mL,61.69mmol)和过氧化氢(1.44mL,61.69mmol)，40℃反应过夜。反应液用硫代硫酸钠水溶液淬灭，DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/4)纯化得到化合物444-4。
步骤4：化合物444-5的合成
将化合物444-4(900mg,3.20mmol)、NH2Boc(750.03mg,6.40mmol)、碳酸铯(2.09g,6.40mmol)和XPhos Pd G4(137.72mg,0.16mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/5)纯化得到化合物444-5。
步骤5：化合物444-6的合成
向化合物444-5(546mg,1.72mmol)中加入HCl\EA(30mL)，室温反应2h。反应液浓缩，中和，萃取干燥浓缩得到化合物444-6直接用于下一步反应。
步骤6：化合物444-7的合成
将化合物444-6(373.77mg,1.72mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(640.23mg,2.06mmol)、HATU(783.29mg,2.06mmol)溶于乙腈(30mL)中，向其中加入DIEA(1.14mL,6.88mmol)，室温反应2h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物444-7。
步骤7：化合物444的合成
将化合物444-7(350mg,0.69mmol)、2-羟基乙磺酰胺(343.89mg,2.75mmol)、碳酸铯(446.37mg,1.37mmol)和BrettPhos Pd G4(27.62mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备液相(NH4HCO3体系)纯化得到化合物444。MS m/z(ESI):554.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.10(s,1H),10.15(br s,1H),8.48-8.41(m,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.08(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),5.04(q,J＝6.6Hz,1H),4.93(br s,1H),4.37-4.18(m,2H),3.85-3.73(m,3H),3.38-3.33(m,2H),3.08-2.92(m,4H),1.94-1.48(m,7H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H),0.34-0.25(m,4H).
实施例445：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(6-氟-1,3-二甲基-3,4-二氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]恶嗪-9-基)-4-{[(2-羟乙基)磺酰胺]}苯甲酰胺(445)的合成
步骤1：化合物445-2的合成
将化合物445-1(3.9g,16.39mmol)溶于NMP(20mL)中，向其中加2,6-二甲基吗啉(2.98g,19.67mmol)和DIEA(5.43mL,32.77mmol)，110℃反应过夜。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物445-2。
步骤2：化合物445-3的合成
将化合物445-2(2.00g,6.00mmol)溶于乙醇(20mL)和水(20mL)中，向其中加入铁粉(2.68g,48.02mmol)和氯化铵(2.57g,48.02mmol)，80℃反应3h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/5)纯化得到化合物445-3。
步骤3：化合物445-4的合成
将化合物445-3(1.60g,5.28mmol)溶于DCM(12mL)中，加入TFA(3.97mL,52.77mmol)和过氧化氢(1.23mL,52.77mmol),40℃反应过夜。反应液用硫代硫酸钠水溶液淬灭，DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/4)纯化得到化合物445-4。
步骤4：化合物445-5的合成
将化合物445-4(500mg,1.67mmol)、NH2Boc(391.62mg,3.34mmol)、碳酸铯(1.09g,3.34mmol)和XPhos Pd G4(71.79mg,0.08mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/5)纯化得到化合物445-5。
步骤5：化合物445-6的合成
向化合物444-5(200mg,0.60mmol)中加入HCl\EA(10mL)，室温反应2h。减压浓缩，中和，萃取干燥浓缩得到化合物445-6，直接用于下一步反应。
步骤6：化合物445-7的合成
将化合物445-6(140.29mg,0.60mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(223.34mg,0.72mmol)、HATU(273.77mg,0.72mmol)溶于乙腈(10mL)中，向其中加入DIEA(0.40mL,2.40mmol)，室温反应2h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物445-7。
步骤7：化合物445的合成
将化合物445-7(90mg,0.17mmol)、2-羟基乙磺酰胺(85.41mg,0.68mmol)、碳酸铯(111.19mg,0.34mmol)和XPhos Pd G4(14.68mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备液相(TFA体系)纯化得到化合物445。MS m/z(ESI):572.3[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.09(s,1H),10.16(s,1H),8.38(dd,J＝4.3,8.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.12-7.01(m,2H),5.05(q,J＝6.5Hz,1H),4.50(br d,J＝11.6Hz,1H),4.29-4.18(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.87-3.71(m,3H),3.40-3.28(m,3H),3.00(br s,4H),1.82-1.61(m,6H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.36-0.21(m,4H).
实施例449：化合物4-(2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(6-甲氧基-1,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物449-2的合成
将化合物449-1(3.5g,10.52mmol)和2,6-二甲基吗啉盐酸盐(2.73g,18.02mmol)溶于N-甲 基吡咯烷酮(15mL)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(4.85g,37.55mmol)，95℃反应18小时。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-98:2)纯化得到化合物449-2。MS m/z(ESI):328.0/330.0[M+1]+。
步骤2：化合物449-3的合成
将化合物449-2(2.23g,6.79mmol)溶于超干甲苯(15mL)中，向其中加入N-氨基-4-甲基苯磺酰胺(1.52g,8.15mmol)，室温反应30分钟，得含化合物449-3的反应液直接用于下一步反应。
步骤3：化合物449-4的合成
向上一步反应液中(449-3反应液)补加超干甲苯(15mL)中，在冰浴且N2保护条件下向其中加入氢化钠(0.31g,12.97mmol)，25℃搅拌0.5h，随后在135℃反应10分钟，反应液用冰水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物449-4。MS m/z(ESI):312.1/314.1[M+1]+。
步骤4：化合物449-5的合成
将化合物449-4(200mg,0.64mmol)、二氧化锰(556.93mg,6.41mmol)溶于二氧六环(3mL)中，室温条件下反应过夜。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-95:5)纯化得到化合物449-5。MS m/z(ESI):310.0/312.0[M+1]+。
步骤5：化合物449-6的合成
将化合物449-5(140mg,0.45mmol)、2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(105.75mg,0.90mmol)、碳酸铯(441.16mg,1.35mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,41.52mg,0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下95℃反应1.5h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100：0-80:20)纯化得到化合物449-6。
步骤6：化合物449-7的合成
将化合物449-6(270mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(4mL)溶液中，再加入三氟乙酸(0.17mL)，室温反应过夜。反应液用冰的碳酸氢钠溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物449-7。MS m/z(ESI):247.0[M+1]+。
步骤7：化合物449-8的合成
将化合物449-7(125mg,0.51mmol)、2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-溴苯甲酸(173.16mg,0.56mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(231.42mg,0.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(327.33mg,2.54mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温条件下反应1h。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得到化合物449-8。MS m/z(ESI):538.2/540.2[M+1]+。
步骤8：化合物449的合成
将化合物449-8(180mg,0.33mmol)、2-羟基乙磺酰胺(167.32mg,1.34mmol)、碳酸铯(217.82mg,0.67mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,61.51mg,0.07mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下110℃反应1.5h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到化合物449。MS m/z(ESI):583.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.06(br s,1H),10.10(br s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.20(s,1H),7.10-7.00(m,1H),6.70-6.60(m,1H),6.46(s,1H),5.02-4.91(m,1H),4.73-4.63(m,1H),4.32-4.02(m,4H),3.35(s,3H),3.02-2.75(m,6H),1.58-1.47(m,6H),1.39-1.25(m,4H),0.28(s,4H).
实施例453：N-(3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-6-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)烟酰胺(453)的合成
步骤1：化合物453-2的合成
将化合物453-1(70mg,0.32mmol)、6-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)烟酸(110mg,0.36mmol)、HATU(135mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(167mg,1.29mmol)溶于DMF(4ml)，在室温氮气保护下室温反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(20mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 15/1)得到化合物453-2。
步骤2：化合物453的合成
将化合物453-2(60mg,0.12mmol)，2-羟乙基磺酰胺(73.7mg,0.6mmol)，碳酸铯(115mg,0.35mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；10mg,0.01mmol)溶解于1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-1/1)纯化，得到化合物453。MS(ESI,pos.ion)m/z:554.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.23(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(br d,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),6.48(s,1H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),4.96(s,3H),3.93(s,2H),3.69-3.85(m,4H),3.33-3.35(m,4H),1.39(br s,4H),1.34(s,6H),1.23(s,1H),0.26(s,4H).
实施例454：N-(3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-6-(2-羟乙基磺酰胺)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)烟酰胺(454)的合成
步骤1：化合物454-2的合成
将化合物454-1(100mg,0.46mmol)、HATU(263mg,0.69mmol)、6-氯-4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)烟酸(123mg,0.46mmol)溶解在DMF(5mL)中，往其中加入DIEA(3mL，1.39mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物454-2。MS m/z(ESI):465.2[M+1]+。
步骤2：化合物454的合成
将化合物454-2(137mg,0.29mmol)、2-羟基乙磺酰胺(74mg,0.59mmol)、碳酸铯(290mg,0.88mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,24mg,0.029mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝1/20-1/10)纯化得到化合物454。MS m/z(ESI):554.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.08(s,1H),8.02(s,1H)7.71(br d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),6.59(s,1H),6.50(s,1H),4.96(s,2H),3.93(s,2H),3.77(t,J＝6.9Hz,2H),3.52(m,2H)3.24-3.14(m,4H),1.39(br s,4H),1.34(s,6H),0.28(s,4H).
实施例455：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(455)的合成
步骤1：化合物455-2的合成
将化合物455-1(53mg,0.19mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(64mg,0.21mmol)、HATU(79mg,0.21mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.12mL,0.76mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓 缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物455-2。
步骤2：化合物455的合成
将化合物455-2(95mg,0.18mmol)、2-羟基乙磺酰胺(88mg,0.72mmol)、碳酸铯(172mg,0.54mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,14mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物455。MS(ESI,pos.ion)m/z:583.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.03(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(s,1H),4.92(s,2H),4.26(s,2H),3.88(s,3H),3.80-3.73(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.00(br t,J＝4.7Hz,4H),1.45(br s,4H),1.32(s,6H),0.28(s,4H).
实施例465：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)苯甲酰胺(465)的合成
步骤1：化合物465-2的合成
将化合物465-1(9.7g,41.62mmol)、颗粒状碳酸钾(7.48g,54.11mmol)溶于DMSO(60mL)中，向其中加入2,2-二甲基吗啉(5.75g,49.95mmol)，60℃反应3小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物465-2。
步骤2：化合物465-3的合成
将化合物465-2(950mg,2.89mmol)溶于甲苯(10mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(647mg,3.47mmol)，室温反应20分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物465-3。
步骤3：化合物465-4的合成
将化合物465-3(1.43g,2.88mmol)溶于甲苯(20mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(130mg,3.17mmol)，搅拌30分钟后，135℃反应30分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物465-4。
步骤4：化合物465-5的合成
将化合物465-4(366mg,1.17mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入MnO2(1.02g,11.70mmol)，25℃反应2小时。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物465-5。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.93(s,2H),4.20(s,2H),3.82(s,3H),1.33-1.30(m,6H).
步骤5：化合物465-6的合成
将化合物465-5(180mg,0.58mmol)、NH2Boc(136mg,1.16mmol)、碳酸铯(567mg,1.74mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-83-7,107mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下90℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物465-6。MS(ESI,pos.ion)m/z:347.1[M+1]+。
步骤6：化合物465-7的合成
将化合物465-6(146mg,0.42mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入HCl\二氧六环(2mL)，25℃反应1小时。反应液过滤、中和，萃取干燥，浓缩得到化合物465-7。MS(ESI,pos.ion)m/z:247.0[M+1]+。
步骤7：化合物465-8的合成
将化合物465-7(52mg,0.18mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(67mg,0.20mmol)、HATU(77mg,0.20mmol)溶于DMF(2mL)中，向其中加入DIEA(0.12mL,0.74mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物465-8。
步骤8：化合物465的合成
将化合物465-8(85mg,0.15mmol)、2-羟基乙磺酰胺(76mg,0.61mmol)、碳酸铯(148mg,0.45mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,12mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下100℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物465。MS(ESI,pos.ion)m/z:605.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.62(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),7.04-6.98(m,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(s,1H),4.91(s,2H),4.24(s,2H),3.87(s,3H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.32-3.30(m,2H),3.06-2.95(m,4H),2.28-2.20(m,4H),1.32(s,6H).
实施例467：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺)-N-(3,3,7-三甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)苯甲酰胺(467)的合成
步骤1：化合物467-2的合成
将化合物467-1(2g,9.21mmol)，K2CO3(3.82g,27.63mmol)溶于DMSO中，向其中加入2,2-二甲基吗啉(1.77mL,13.82mmol)，90℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物467-2。
步骤2：化合物467-3的合成
将化合物467-2(1g，3.20mmol)溶解在甲苯(10mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(715mg，3.84mmol)，25℃条件下搅拌10分钟，得含化合物467-3的反应液，无需进一步后处理。
步骤3：化合物467-4的合成
往467-3(1.53g，3.20mmol)的反应液慢慢加入NaH(153mg，3.84mmol)，室温条件下搅拌10分钟，然后将反应温度升高至130℃反应半小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物467-4。
步骤4：化合物467-5的合成
将化合物467-4(800g，2.7mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，往其中加入二氧化锰(2.35g，27mmol),40℃反应过夜，反应液过滤，收集滤液，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物467-5。
步骤5：化合物467-6的合成
将化合物467-5(450mg,1.53mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，往其中加入氨基甲酸叔丁酯(537mg,4.6mmol)、碳酸铯(1500mg,4.6mmol)钯催化剂(CAS：1599466-89-3,137mg,0.15mmol)，90℃且在氮气保护下反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物467-6。MS m/z(ESI):331.2[M+1]+。
步骤6：化合物467-7的合成
将化合物467-6(396mg,1.2mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，往其中加入HCl/EA(6mL)，25℃条件下搅拌1小时，减压浓缩除去溶剂，中和，萃取干燥浓缩得到467-7产物，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):231.1[M+1]+。
步骤7：化合物467-8的合成
将化合物467-7(276mg,1.2mmol)、HATU(684mg,1.8mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(398mg，1.2mmol)溶解在DMF(5mL)中，往其中加入DIEA(6mL，3.6mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物467-8。
步骤8：化合物467的合成
将化合物467-8(209mg,0.38mmol)、2-羟基乙磺酰胺(95mg,0.76mmol)、碳酸铯(374mg,1.14mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,32mg,0.04mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝1/20-1/10)纯化得到化合物467。MS m/z(ESI):589.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.05(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.01(br d,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.86(br s,1H),6.18(s,1H),5.01(s,2H),4.15(br t,J＝5.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.33(t,J＝5.1Hz,2H),3.12(br t,J＝4.9Hz,4H),2.54-2.51(m,3H),2.38(br s,4H),1.45(s,6H).
实施例：477：N-(8,8-二氟-4-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(477)的合成
步骤1：化合物477-2的合成
将2-溴-5-甲氧基-6-氟苯甲醛(2000mg,8.5mmol)、4,4-二氟哌啶(1.25g,10.3mmol)和N,N二异丙基乙胺(2.21g,17.16mmol)溶于NMP(10mL)，在氮气保护下，100℃反应12小时。反应液加水(20ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)纯化，得到化合物477-。
步骤2：化合物477-3的合成
将化合物477-2(1100mg,3.29mmol)和N-氨基-4-甲苯磺酰胺(613mg,3.29mmol)溶于甲苯中(10mL)，室温反应0.5小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物未经纯化直接用于下一步，得到化合物477-3。
步骤3：化合物477-4的合成
将化合物477-3(1653mg,3.29mmol)和氢化钠(158mg,3.95mmol)溶于甲苯中(40mL)，室温反应0.5小时后，135℃反应25min。TLC检测反应完全后，反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物制备纯化，得到化合物477-4。
步骤4：化合物477-5的合成
将化合物477-4(480mg,1.51mmol)和二氧化锰(1311mg,15.1mmol)溶于DCM中(15mL)，室温反应12小时。TLC检测反应完全后，过滤，滤液加水(6ml)淬灭，用DCM(30mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)纯化，得到化合物477-5。
步骤5：化合物477-6的合成
将化合物477-5(330mg,1.04mmol)，氨基甲酸叔丁酯(244mg,2.08mmol)，碳酸铯(1000mg,3.13mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-85-9；88mg,0.1mmol)溶解于1,4-二氧六环(8mL)中，氮气保护下90℃反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-10/1)纯化，得到化合物477-6。
步骤6：化合物477-7的合成
将化合物477-6(160mg,0.32mmol)溶于盐酸-二氧六环(1ml)溶液中，在室温下反应3小时。反应液减压浓缩，中和，萃取干燥浓缩得到化合物477-7，直接用于下一步。
步骤7：化合物477-8的合成
将化合物477-7(60mg,0.24mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(87mg,0.26mmol)、HATU(99mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17ml,0.95mmol)溶于DMF(4ml)，在室温氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-10/1)得到化合物477-8。
步骤8：化合物477的合成
将化合物477-8(100mg,0.18mmol)，2-羟乙基磺酰胺(66mg,0.53mmol)，碳酸铯(173mg,0.53mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；14mg,0.02mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-1/1)纯化，得到化合物477。MS(ESI,pos.ion)m/z:611.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(s,1H),4.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.88(s,3H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.52(br t,J＝14.6Hz,2H),3.33-3.33(m,1H),3.34(br s,1H),3.01(br t,J＝5.2Hz,4H),2.53-2.63(m,2H),2.24(br s,4H).
实施例478：N-(8,8-二氟-4-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(478)的合成
步骤1：化合物478-2的合成
将化合物478-1(55mg,0.22mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(75mg,0.24mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(112mmol,0.87mmol)溶于DMF(4ml)，在室温氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-10/1)得到化合物478-2。
步骤2：化合物478-3的合成
将化合物478-2(80mg,0.15mmol)，2-羟乙基磺酰胺(55mg,0.44mmol)，碳酸铯(143mg,0.44mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；12mg,0.01mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-1/1)纯化，得到化合物478。MS(ESI,pos.ion)m/z:599.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(s,1H),4.96(br s,1H),4.57(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.45-3.57(m,2H),3.34(s,2H),3.01(br t,J＝4.7Hz,4H),2.54-2.65(m,2H),1.46(br s,4H),0.29(s,4H).
实施例479：N-(8,8-二氟-4,9-二甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(479)的合成
步骤1：化合物479-2的合成
将化合物479-1(25g,116.279mmol)溶于甲醇(150ml)中，冰浴下滴加叠氮乙酸甲酯(20.1g,174.419mmol)和甲醇钠(12.56g,232.558mmol)的甲醇(100ml)溶液，反应升至室温，室温搅拌过夜。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经甲醇重结晶后得到化合物479-2。
步骤2：化合物479-3的合成
将化合物479-2(15g,48.1mmol)溶于邻二氯苯(80ml)中，回流3小时。冷却后直接硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/8)纯化得到化合物479-3。
步骤3：化合物479-4的合成
将化合物479-3(4.5g,15.85mmol)，碳酸铯(10.33g,31.69mmol)和4-溴丁酸乙酯(3.7g,19.01mmol)溶于DMF(50ml)中，室温搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/15-1/10)纯化得到化合物479-4。
步骤4：化合物479-5的合成
将化合物479-4(5.2g,13.06mmol)和叔丁醇钾(2.93g,26.13mmol)溶于THF(50ml)中，室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱柱层析(PE:EA＝1/15-1/10)纯化得到化合物479-5。
步骤5：化合物479-6的合成
将化合物479-5(4.1g,11.2mmol)，叔丁醇钾(2.51g,22.4mmol)和NFSI(7.06g,22.4mmol)溶于THF(50ml)中，室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱(PE:EA＝1/10-1/5)柱层析纯化得到化合物479-6。
步骤6：化合物479-7的合成
将化合物479-6(2.1g,5.47mmol)和浓盐酸(20ml,12N)溶于乙醇(20ml)中，80℃回流搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后 粗品硅胶柱柱层析(PE:EA＝1/15-1/10)纯化得到化合物479-7。
步骤7：化合物479-8的合成
将化合物479-7溶于THF中，降温至-78℃，氮气保护下滴加LiHMDS，保持低温搅拌1小时，然后滴加NFSI的THF溶液。反应完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱柱层析(PE:EA＝1/5-1/3)纯化得到化合物479-8。
步骤8：化合物479-9的合成
将化合物479-8(800mg,2.42mmol)和硼氢化钠(184mg,4.85mmol)溶于乙醇(10ml)中，室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/8-1/5)纯化得到化合物479-9。
步骤9：化合物479-10的合成
将化合物479-9(200mg,0.6mmol)，碳酸铯(393mg,1.2mmol)和碘甲烷(111mg,0.783mmol)溶于DMF(10ml)中，室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/8)纯化得到化合物479-10。
步骤10：化合物479-11的合成
将化合物479-10(195mg,0.564mmol)，碳酸铯(367mg,1.13mmol)，tBuXPhos Pd G4(46mg,0.056mmol)和氨基甲酸叔丁酯(132mg,1.13mmol)溶于1，4二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱柱层析(PE:EA＝1/15-1/10)纯化得到化合物479-11。MS m/z(ESI):383.2[M+1]+。
步骤11：化合物479-12的合成
将化合物479-11(140mg,0.366mmol)和浓盐酸(1.83ml,2N)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌2小时。反应液有固体析出，固体中和，萃取干燥，浓缩后直接得到化合物479-12。MS m/z(ESI):283.2[M+1]+。
步骤12：化合物479-13的合成
将化合物479-12(98mg,0.346mmol)，4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(129mg,0.416mmol)，HATU(197mg,0.519mmol)和DIEA(134mg,1.04mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱柱层析(PE:EA＝1/8-1/5)纯化得到化合物479-13。
步骤13：化合物479的合成
将化合物479-13(120mg,0.209mmol)，碳酸铯(136mg,0.418mmol)，tBuXPhos Pd G4(17mg,0.021mmol)和2-羟乙基磺酰胺(52mg,0.418mmol)溶于1，4二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/3-1/1)纯化得到化合物479。MS m/z(ESI):619.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.56(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(br s,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.9-5.0(m,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.36(ddd,J＝5.4,11.0,12.8Hz,1H),4.0-4.1(m,2H),3.93(s,3H),3.48(s,3H),3.2-3.3(m,2H),3.11(tt,J＝5.6,10.8Hz,4H),2.8-2.9(m,1H),2.3-2.4(m,1H),1.5-1.6(m,4H),0.2-0.4(m,4H).
实施例482：N-(8,8-二氟-9-羟基-4-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(482)的合成
步骤1：化合物482-2的合成
将化合物482-1(200mg,0.604mmol)，碳酸铯(394mg,1.2mmol)，tBuXPhos Pd G4(49mg,0.06mmol)和氨基甲酸叔丁酯(141mg,1.2mmol)溶于1，4二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱柱层析(PE:EA＝1/10-1/8)纯化得到化合物482-2。
步骤2：化合物482-3的合成
将化合物482-2(180mg,0.366mmol)和浓盐酸(2.45ml,2N)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌2小时。反应液有固体析出，固体中和，萃取干燥浓缩后直接得到化合物482-3。
步骤3：化合物482-4的合成
将化合物482-3(120mg,0.448mmol)，4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(167mg,0.537mmol)，HATU(255mg,0.672mmol)和DIEA(173mg,1.34mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/8-1/3)纯化得到化合物482-4。
步骤4：化合物482的合成
将化合物482-4(150mg,0.268mmol)，碳酸铯(176mg,0.535mmol)，tBuXPhos Pd G4(22mg,0.027mmol)和2-羟乙基磺酰胺(62mg,0.536mmol)溶于1，4二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱柱层析(PE:EA＝1/3-1/1)纯化得到化合物482。MS m/z(ESI):605.2[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ11.89(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.98(br dd,J＝6.8,12.3Hz,1H),4.64(br t,J＝6.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.8-3.9(m,2H),3.19(br t,J＝4.9Hz,2H),2.9-3.0(m,4H),2.74(br s,1H),2.3-2.5(m,1H),1.46(br s,4H),0.27(s,4H).
实施例485：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(1'H,4'H-螺[环丙烷-1,3'-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚]-9'-基)苯甲酰胺(485)的合成

步骤1：化合物485-2的合成
将化合物485-1(20g,172.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，0℃条件下向其中缓慢加入氢化钠(8.96g,224.12mmol),在0℃下反应2小时后缓慢加入溴乙腈(32.82g,275mmol)，继续在0℃反应3小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到白色固体化合物485-2。
步骤2：化合物485-3的合成
将化合物485-2(9.7g,62.58mmol)和Pd/C(1332mg,12.51mmol)溶于MeOH(50mL)中，再加入浓盐酸(8ml)，反应液在氢气环境下室温搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，有机相用EA溶液打浆过滤，得到白色固体化合物485-3。
步骤3：化合物485-4的合成
将化合物485-3(6g,37.73mmol)和三乙胺(7.63g,75.47mmol)溶于MeOH(50mL)中，室温反应18小时。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA)纯化得到化合物485-4。
步骤4：化合物485-5的合成
将化合物485-4(3.33g,12.33mmol)溶于TFH(40mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入氢化铝锂(1.55g,3.93mmol)，然后室温反应过夜。反应液用冰水和1M NaOH水溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物485-5。
步骤5：化合物485-6的合成
将2-溴-6-氟苯甲醛(1796mg,8.85mmol)、化合物485-5(1g,8.85mmol)和碳酸钾(3660mg,26.54mmol)溶于DMSO(20mL)，在氮气保护下，100℃反应12小时。反应液加水(20ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物485-6。
步骤6：化合物485-7的合成
将化合物485-6(720mg,2.44mmol)和N-氨基-4-甲苯磺酰胺(454mg,2.44mmol)溶于甲苯中(10mL)，室温反应0.5小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物未经纯化直接用于下一步，得到化合物485-7。
步骤7：化合物485-8的合成
将化合物485-7(1129mg,2.44mmol)和氢化钠(117mg,2.93mmol)溶于甲苯中(10mL)，室温反应0.5小时后，135℃反应25min。TLC检测反应完全后，反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化，得到化合物485-8。
步骤8：化合物485-9的合成
将化合物485-8(180mg,0.65mmol)和二氧化锰(837mg,9.67mmol)溶于DCM中(8mL)，40℃反应12小时。TLC检测反应完全后，反应液加水(6ml)淬灭，用DCM(30mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物485-9。
步骤9：化合物485-10的合成
将化合物485-9(110mg,0.4mmol)，氨基甲酸叔丁酯(93mg,0.79mmol)，碳酸铯(386mg,1.19mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-85-9；34mg,0.04mmol)溶解于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下90℃反应4小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物485-10。
步骤10：化合物485-11的合成
将化合物485-10(100mg,0.32mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应12小时。反应液 减压浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为9，用EA(30mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物485-11(75mg)，无需纯化直接用于下一步。
步骤11：化合物485-12的合成
将化合物485-11(75mg,0.35mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(127mg,0.39mmol)、HATU(146mg,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17ml,1.05mmol)溶于DMF(4ml)，在室温氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 8/1)得到化合物485-12。
步骤12：化合物485的合成
将化合物485-12(105mg,0.2mmol)，2-羟乙基磺酰胺(124mg,0.99mmol)，碳酸铯(194mg,0.6mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；16mg,0.02mmol)溶解于1，4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物485。MS(ESI,pos.ion)m/z:573.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),10.09(br s,1H),7.93(dd,J＝1.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),7.08(d,J＝1.0Hz,1H),7.02(dd,J＝1.0Hz,1H),6.50(s,1H),4.92(s,2H),4.12(s,2H),3.73-3.80(m,2H),3.33-3.37(m,2H),3.02(br s,4H),2.24(br s,4H),1.04(t,J＝1.0Hz,2H),0.81(t,J＝1.0Hz,2H).
实施例488：
步骤1：化合物488-2的合成
将488-1(4g,21.32mmol)，2,2-二甲基吗啉(5.63mL,42.65mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，并向其中加入N,N-二异丙基乙胺(11.02g,85.30mmol)。反应混合物置于160℃油浴锅中搅拌过夜。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物488-2。
步骤2：化合物488-3的合成
将488-2(2.3g,8.64mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，并向其中加入铁粉(2.41g,43.18mmol)和氯化铵(2.31g,43.18mmol)。反应混合物置于80℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物488-3。
步骤3：化合物488-4的合成
将488-3(1.2g,5.08mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并向其中加入三氟乙酸(3.78mL,50.78mmol)和双氧水(1.53mL,50.78mmol)。反应混合物置于40℃油浴锅中搅拌4小时。反应完成后，反应液用无水亚硫酸钠淬灭后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物488-4。
步骤4：化合物488-5的合成
将488-4(650mg,2.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(448.27mg,2.52mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌半小时。反应完成后，反应液用水(60mL) 稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物488-5。
步骤5：化合物488-6的合成
将488-5(240mg,0.77mmol)和氨基甲酸叔丁酯(180.71mg,1.54mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS：1599466-81-5,66.33mg,0.08mmol)和碳酸铯(753.87mg,2.31mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物488-6。
步骤6：化合物488-7的合成
将488-6(211mg,0.61mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯溶液(3mL)中，反应混合物置于室温条件下搅拌半小时。反应完成后，反应液用碳酸氢钠水溶液中和后用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物488-7。
步骤7：化合物488-8的合成
将488-7(60mg,0.24mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(82.78mg,0.27mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(110.70mg,0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(62.71mg,0.49mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物488-8。
步骤8：化合物488的合成
将488-8(100mg,0.19mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(46.39mg,0.37mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS：1599466-83-7,34.11mg,0.04mmol)和碳酸铯(120.49mg,0.37mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物制备纯化得到化合物488。MS(ESI,pos.ion)m/z:584.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.37(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.04(br d,J＝8.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.95(s,2H),4.31(s,2H),3.89(s,3H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.31-3.27(m,2H),3.02-2.90(m,4H),1.83-1.76(m,4H),1.36(s,6H),0.31(s,4H).
实施例489：
步骤1：化合物489-2的合成
将489-1(60mg,0.24mmol)和4-溴-2-[4-(二氟亚甲基)六氢吡啶-1-基]苯甲酸(88.64mg,0.27mmol)溶于乙腈(2mL)中，并向其中加入氮杂苯并三唑基四甲基脲六氟磷酸盐(110.70mg,0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(62.71mg,0.49mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物489-2。
步骤2：化合物489的合成
将489-2(100mg,0.18mmol)和2-羟基乙烷-1-磺酰胺(89.16mg,0.71mmol)和溶于1,4-二氧六环(3mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS：1599466-83-7,16.39mg,0.02mmol)和碳酸铯(116.07mg,0.36mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。 粗产物制备纯化得到化合物489。MS m/z(ESI):606.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.29(br s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.75-6.73(m,1H),4.85(br s,2H),4.29(br s,2H),3.89(br s,3H),3.77-3.72(m,2H),3.27-3.24(m,2H),3.00-2.90(m,4H),2.64-2.56(m,4H),1.39-1.29(m,6H).
实施例490：N-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-5-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物490-2的合成
将4,4-二甲基四氢吡咯-2-酮(1200mg,10.60mmol)和化合物490-1(2659.75mg,10.60mmol)溶于DCE(15mL)中，加入三氯氧磷(1625.87mg,10.60mmol)，60℃搅拌3小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯(60ml)萃取三次，食盐水(60mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物490-2。
步骤2：化合物490-3的合成
将化合物490-2(50mg,0.14mmol)和碳酸铯(94.15mg,0.29mmol)溶于DMAC(1mL)，微波160℃搅拌反应2小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯(10ml)萃取三次，食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物490-3。
步骤3：化合物490-4的合成
将化合物490-3(30mg,0.11mmol)、NH2Boc(26.51mg,0.23mmol)、Brettphos Pd G3(10.27mg,0.01mmol)和叔丁醇钠(21.75mg,0.23mmol)溶解于二氧六环(1mL)中，100℃搅拌反应12小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯(10ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物490-4。
步骤4：化合物490-5的合成
将化合物490-4(30mg,0.10mmol)溶于DCM(1mL)，冰浴中滴加加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌反应1小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯(10ml)萃取三次，食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物490-5。
步骤5：化合物490-6的合成
将化合物490-5(20mg,0.10mmol)、HATU(75.57mg,0.20mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-溴苯甲酸(30.82mg,0.10mmol)溶解于DMF(1mL)中，加入DIEA(38.53mg,0.30mmol)，室温搅拌反应12小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯(10ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物490-6。
步骤6：化合物490的合成
将化合物490-6(29mg,0.06mmol)、2-羟基乙烷-1-磺酰胺(8.83mg,0.07mmol)、tBuXPhosPdG4(8.08mg,0.01mmol)和碳酸铯(28.72mg,0.09mmol)溶解于二氧六环(1mL)中，100℃搅拌12小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯(10ml)萃取三次，食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(EA/PE＝0-50％)得到化合物490。MS(ESI,pos.ion)m/z:538.2[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.34(s,1H),10.21(br s,1H),8.31-8.26(m,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.07(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),4.95(br s,1H),3.92(s,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.39-3.36(m,2H),3.01-2.94(m,4H),2.82(s,2H),1.77(br s,4H),1.29(s,6H),0.28(s,4H).
实施例491：N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(甲氨基)-6-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(491)的合成
步骤1：化合物491-2的合成
将化合物491-1(950mg,4.56mmol)、甲醇钠(258mg,4.79mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下向其中加入碘甲烷(4.43g,28.12mmol)，25℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物491-2。
步骤2：化合物491-3的合成
将化合物491-2(878mg,3.95mmol)、颗粒状碳酸钾(1.36g,9.87mmol)溶于DMSO(10mL)中，向其中加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(746mg,4.74mmol)，110℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)纯化得到化合物491-3。
步骤3：化合物491-4的合成
将化合物491-3(297mg,0.97mmol)、NH2Boc(226mg,1.93mmol)、碳酸铯(945mg,2.90mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-85-9,82mg,0.10mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物491-4。MS(ESI,pos.ion)m/z:344.1[M+1]+。
步骤4：化合物491-5的合成
将化合物491-4(289mg,0.84mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入HCl\dioxane(2mL)，25℃反应1小时。反应液过滤、中和，萃取干燥，浓缩得到化合物491-5。MS(ESI,pos.ion)m/z:244.1[M+1]+。
步骤5：化合物491-6的合成
将化合物491-5(224mg,0.92mmol)、2-(苄基(甲基)氨基)-4-溴-6-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(395mg,0.92mmol)、TCFH(775mg,2.76mmol)溶于THF(5mL)中，向其中加入DIEA(0.61mL,3.68mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物491-6。
步骤6：化合物491-7的合成
将化合物491-6(75mg,0.11mmol)、2-羟基乙磺酰胺(57mg,0.46mmol)、碳酸铯(112mg,0.34mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,10mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物491-7。MS(ESI,pos.ion)m/z:699.3[M+1]+。
步骤7：化合物491的合成
将化合物491-7(58mg,0.08mmol)、Pd/C(30mg)溶于无水甲醇(3mL)中，氢气保护条件下25℃反应2小时。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由制备分离纯化得到化合物491。MS(ESI,pos.ion)m/z:609.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.00(s,1H),9.91(br s,1H),8.74(br d,J＝4.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.48-6.42(m,1H),6.37-6.31(m,1H),4.94(br t,J＝5.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.78-3.72(m,2H),3.49(br s,4H),3.36(br s,2H),2.91(br s,4H),2.80-2.76(m,3H),2.12-2.02(m,4H),1.23(s,4H),0.34(s,4H).
实施例519：N-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]惡嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(519)的合成
步骤1：化合物519-2的合成
将化合物519-1(2g,9.05mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，向其中加入2,2-二甲基吗啉(1.25g,10.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.00mL,18.10mmol)，100℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物519-2。
步骤2：化合物519-3的合成
将化合物519-2(2g，6.33mmol)溶解在甲苯(20mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(1.4g，7.6mmol)，25℃条件下搅拌10分钟，得到化合物519-3，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物519-4的合成
往化合物519-3(3.0g，6.3mmol)的反应液慢慢加入氢化钠(305mg，7.63mmol)，室温条件下搅拌10分钟，然后将反应温度升高至130℃反应半小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物519-4。
步骤4：化合物519-5的合成
将化合物519-4(1.6g，5.33mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，往其中慢慢加入二氧化锰(4.6g，53mmol)，38℃反应过夜，反应液过滤，收集滤液，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物519-5。
步骤5：化合物519-6的合成
将化合物519-5(1g，3.37mmol)，Cs2CO3(2.2g，10.11mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，往其中加入氨基甲酸叔丁酯(789mg，6.74mmol)、钯催化剂(CAS：1599466-89-275mg,0.34mmol)，90℃且在氮气保护下反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物519-6。
步骤6：化合物519-7的合成
将化合物519-6(257mg，0.77mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，往其中加入HCl/EA(4mL)，25℃条件下搅拌1小时，减压浓缩除去溶剂，固体中和，萃取干燥浓缩得到化合物519-7，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物519-8的合成
将化合物519-7(100mg，0.42mmol)、HATU(240mg，0.63mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(132mg，0.42mmol)溶解在DMF(5mL)中，往其中加入DIEA(225uL，1.26mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物519-8。
步骤8：化合物519的合成
将化合物519-8(143mg，0.27mmol)、2-羟基乙磺酰胺(68mg，0.54mmol)、碳酸铯(266 mg，0.81mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,22mg，0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20/1-10/1)纯化得到化合物519。MS m/z(ESI):571.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.53(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝3.8,8.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.90(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.5,12.0Hz,1H),6.20(s,1H),4.93(s,2H),4.11(s,2H),4.02(br d,J＝5.0Hz,2H),3.24-3.21(m,2H),3.03(br t,J＝5.2Hz,4H),1.49-1.42(m,4H),1.36(s,6H),0.25(s,4H).
实施例520：2-(4-二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(6-氟-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(520)的合成
步骤1：化合物520-2的合成
将化合物520-1(100mg,0.42mmol)、HATU(240mg,0.63mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(139mg，0.42mmol)溶解在DMF(4mL)中，往其中加入DIEA(225uL，1.26mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物520-2。
步骤2：化合物520的合成
将化合物520-2(70mg,0.12mmol)、2-羟基乙磺酰胺(32mg,0.24mmol)、碳酸铯(118mg,0.36mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,10mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)中，N2保护条件下90℃反应2h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20/1-10/1)纯化得到化合物520。MS m/z(ESI):593.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.25(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝3.8,8.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(br s,1H),7.00(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,12.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.01(s,2H),4.19(s,2H),4.11(br t,J＝4.9Hz,2H),3.34-3.27(m,2H),3.10(br t,J＝5.4Hz,4H),2.35(br s,4H),1.45(s,6H).
实施例521：2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-N-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-{[(2-羟乙基)磺酰胺]}苯甲酰胺(521)的合成
步骤1：化合物521-2的合成
将化合物521-1(3.00g,12.63mmol)溶于NMP(15mL)中，向其中加2,2-二甲基-1,4-恶嗪(1.40g,15.16mmol)和DIEA(6.53g,50.52mmol)，100℃反应过夜。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/5)纯化得到化合物521-2。
步骤2：化合物521-3的合成
将化合物521-2(2.50g,7.52mmol)溶于甲苯(25mL)中，向其中加入N-氨基-4-甲苯磺酰胺(1.68g,9.02mmol)，室温反应20min，得含化合物521-3的反应液，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物521-4的合成
向步骤2中的反应液中，加入氢化钠(0.33g,8.27mmol)，135℃反应20min。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物521-4。
步骤4：化合物521-5的合成
将化合物521-4(700mg,2.21mmol)溶于DCM(10mL)中，加入二氧化锰(1922.24mg,22.11mmol)，室温反应过夜。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/100-1/50)纯化得到化合物521-5。
步骤5：化合物521-6的合成
将化合物521-5(300mg,0.95mmol)、NH2Boc(223.42mg,1.91mmol)、碳酸铯(931.85mg,2.86mmol)和XantPhos Pd G4(91.43mg,0.10mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物521-6。
步骤6：化合物521-7的合成
向化合物521-6(210mg,0.60mmol)溶于DCM(3mL)中加入盐酸-1,4-二氧六环(3mL)，室温反应0.5h。减压浓缩得到固体，中和，萃取干燥浓缩得到化合物521-7，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物521-8的合成
将化合物521-7(80mg,0.32mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(104.22mg,0.34mmol)、HATU(129.28mg,0.34mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入DIEA(217.14mg,1.68mmol)，室温反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物521-8。
步骤8：化合物521的合成
将化合物521-8(98mg,0.18mmol)、2-羟基乙磺酰胺(90.10mg,0.72mmol)、碳酸铯(117.30mg,0.36mmol)和BrettPhos Pd G4(18.41mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备液相纯化得到化合物521。MS m/z(ESI):587.8[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.18(s,1H),7.85(dd,J＝8.4,11.6Hz,2H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.60(s,1H),4.96(s,2H),4.42(s,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.06-2.95(m,4H),1.43(br s,4H),1.35(s,6H),0.27(s,4H).
实施例522：N-(6-氯-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪[4,3-a]吲哚-9-基)-2-[4-(二氟亚甲基)六氢吡啶-1-基]-4-{[(2-羟乙基)磺酰胺]}苯甲酰胺(522)的合成
步骤1：化合物522-2的合成
将化合物522-160mg,0.24mmol)、4-溴-2-[4-(二氟亚甲基)六氢吡啶-1-基]苯甲酸(95.38mg,0.29mmol)、HATU(110.27mg,0.29mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入DIEA(186.12mg,1.44mmol)，室温反应6h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物522-2。
步骤2：化合物522的合成
将化合物522-2(100mg,0.18mmol)、2-羟基乙磺酰胺(88.62mg,0.71mmol)、碳酸铯(115.36mg,0.35mmol)和BrettPhos Pd G4(16.30mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下95℃反应4h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备液相纯化得到化合物522。MS m/z(ESI):609.1[M+1]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.74(br s,1H),10.30-9.88(m,1H),7.88(br d,J＝7.8Hz,1H),7.75(br  d,J＝7.8Hz,1H),7.15-7.04(m,2H),7.03-6.96(m,1H),6.61(br s,1H),4.95(br s,2H),4.40(br s,2H),3.77(br s,2H),3.41-3.33(m,2H),3.01(br s,4H),2.22(br s,4H),1.34(br s,6H).
实施例523：N-(6-二氟甲氧基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(523)的合成
步骤1：化合物523-2的合成
将化合物523-1(1000mg,4.88mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，于-78℃下缓慢滴加二异丙基氨基锂(2.95ml,5.85mmol)，在-78℃下反应1小时后，再加入DMF(0.49ml,6.34mmol)，反应体系在-78℃下反应2小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭，加水(10ml)用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)纯化，得到化合物523-2。
步骤2：化合物523-3的合成
将化合物523-2(5000mg,21.46mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，于0℃下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液(64ml,64.37mmol)，在0℃下反应2小时后。反应液用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭，加水(10ml)用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)纯化，得到化合物523-3。
步骤3：化合物523-4的合成
将化合物523-3(4500mg,20.55mmol)溶于DMF(16mL)和H2O(2mL)中，再加入[(2-氯-2,2-二氟乙酰基)氧基]钠(6270mg,41mmol)和碳酸钾(2840mg,20.55mmol)，于100℃下反应16小时后。反应液用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭，加水(10ml)用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)纯化，得到化合物523-4。
步骤4：化合物523-5的合成
将523-4(1200mg,4.48mmol)、2,2-二甲基-1,4-恶嗪烷(618mg,5.37mmol)和N,N二异丙基乙胺(1.15g,8.96mmol)溶于NMP(10mL)，在氮气保护下，100℃反应16小时。反应液加水(20ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)纯化，得到化合物523-5。
步骤5：化合物523-6的合成
将化合物523-5(870mg,2.4mmol)和N-氨基-4-甲苯磺酰胺(535.6mg,2.88mmol)溶于甲苯中(10mL)，室温反应0.5小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物未经纯化直接用于下一步，得到化合物523-6。
步骤6：化合物523-7的合成
将化合物523-6(1270mg,2.39mmol)和氢化钠(114.8mg,2.87mmol)溶于甲苯中(40mL)，室温反应0.5小时后，135℃反应25min。TLC检测反应完全后，反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物制备纯化，得到化合物523-7。
步骤7：化合物523-8的合成
将化合物523-7(300mg,0.82mmol)和二氧化锰(710mg,8.2mmol)溶于DCM中(10mL)，室温反应12小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液加水(6ml)淬灭，用DCM(30mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)纯化，得到化合物523-8。
步骤8：化合物523-9的合成
将化合物523-8(250mg,0.72mmol)，氨基甲酸叔丁酯(170mg,1.45mmol)，碳酸铯(708mg,2.17mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-85-9；62mg,0.07mmol)溶解于1,4-二氧六环(8mL)中，氮气保护下90℃反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-10/1)纯化，得到化合物523-9。
步骤9：化合物523-10的合成
将化合物523-9(120mg,0.31mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应3小时。反应液减压浓缩，中和，萃取干燥，浓缩得到化合物523-10，无需纯化直接用于下一步。
步骤10：化合物523-11的合成
将化合物523-10(50mg,0.16mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(54mg,0.17mmol)、HATU(66mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11ml,0.63mmol)溶于DMF(4ml)，在室温氮气保护下室温反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-20/1)得到化合物523-11。
步骤11：化合物523的合成
将化合物523-11(40mg,0.07mmol)，2-羟乙基磺酰胺(26mg,0.21mmol)，碳酸铯(68mg,0.21mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；6mg,0.01mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-1/1)纯化，得到化合物523。
MS(ESI,pos.ion)m/z:619.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.20(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝76Hz,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(s,1H),4.96(s,2H),4.19(s,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.33-3.36(m,2H),2.96-3.04(m,4H),1.42-1.51(m,4H),1.34(s,6H),0.28(s,4H).
实施例524：N-(8,8-二氟-4-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-(2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(524)的合成
步骤1：化合物524-2的合成
将化合物524-1(50mg,0.16mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(57mg,0.17mmol)、HATU(66mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11ml,0.63mmol)溶于DMF(4ml)，在室温氮气保护下室温反应2小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-10/1)得到化合物524-2。
步骤2：化合物524-3的合成
将化合物524-2(40mg,0.07mmol)，2-羟乙基磺酰胺(25mg,0.2mmol)，碳酸铯(66mg,0.2mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；6mg,0.01mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物524。MS(ESI,pos.ion)m/z:641.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝76Hz,1H),7.05-7.07(m,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.94(s,2H),4.17(s,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.33-3.36(m,2H),3.01(br t,J＝5.0Hz,4H),2.17-2.30(m,4H),1.33(s,6H).
实施例525：
步骤1：化合物525-2的合成
将化合物525-1(300mg,0.647mmol)，碳酸铯(632mg,1.94mmol)和四(三苯基膦)钯(75mg,0.065mmol)溶于1，4-二氧六环(5ml)和水(1ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/7)纯化得到化合物525-2。
步骤2：化合物525-3的合成
将化合物525-2(190mg,0.576mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下滴加盐酸乙酸乙酯溶液(2.88ml,2N)，室温搅拌2小时。反应液有固体析出，固体中和，萃取，浓缩后得到化合物525-3。
步骤3：化合物525-4的合成
将化合物525-3(60mg,0.26mmol)，4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(81mg,0.26mmol)，HATU(137mg,0.391mmol)和DIEA(101mg,0.783mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/8-1/5)纯化得到化合物525-4。
步骤4：化合物525的合成
将化合物525-4(120mg,0.217mmol)，碳酸铯(225mg,0.69mmol)，tBuXPhos Pd G4(19mg,0.023mmol)和2-羟基乙基磺酰胺(58mg,0.46mmol)溶于1，4二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/3-1/1)纯化得到化合物525。MS m/z(ESI):567.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.69(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(br s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.36-7.31(m,1H),6.92(br d,J＝8.5Hz,1H),6.88(br d,J＝7.9Hz,1H),6.25(s,1H),5.01(s,2H),4.27(s,2H),4.00(br s,2H),3.79-3.62(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.07(br t,J＝4.5Hz,4H),2.72(s,3H),1.49(br s,4H),1.43(s,6H),0.29(s,4H).
实施例526：
步骤1：化合物526-2的合成
将化合物526-1(60mg,0.26mmol)，4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(88mg,0.26mmol)，HATU(137mg,0.391mmol)和DIEA(101mg,0.783mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/8-1/5)纯化得到化合物526-2。
步骤2：化合物526的合成
将化合物526-2(110mg,0.202mmol)，碳酸铯(198mg,0.61mmol)，tBuXPhos Pd G4(16mg,0.02mmol)和2-羟基乙基磺酰胺(51mg,0.405mmol)溶于1，4二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将 反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/3-1/1)纯化得到化合物526。MS m/z(ESI):589.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.40(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝1.3Hz,1H),6.98-6.80(m,2H),6.16(s,1H),4.98(s,2H),4.26(s,2H),4.03-3.94(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.99(br t,J＝5.0Hz,4H),2.71(s,3H),2.25(br s,4H),1.42(s,6H).
实施例527：
步骤一：化合物527-2的合成
将化合物527-1(200mg,0.43mmol)、醋酸钯(19mg,0.09mmol)、DPPP(178mg,0.43mmol)溶于DMSO(3mL)和MeOH(3mL)中，CO保护条件下60℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物527-2。
步骤二：化合物527-3的合成
将化合物527-2(125mg,0.33mmol)溶于MeOH/THF/H2O＝2：2：1(3mL)中，向其中加入NaOH(54mg,1.32mmol)，50℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，2N HCl调节PH值为7，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物527-3。
步骤三：化合物527-4的合成
将化合物527-3(115mg,0.32mmol)、乙胺盐酸盐(130mg,1.60mmol)、HATU(134mg,0.35mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.26mL,1.60mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到化合物527-4。
步骤四：化合物527-5的合成
将化合物527-4(88mg,023mmol)溶于DCM(2mL)中，0℃条件下向其中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(1mL)，0℃反应1小时。反应液过滤、固体中和，分液，干燥，浓缩得到化合物527-5。
步骤五：化合物527-6的合成
将化合物527-5(30mg,0.09mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(32mg,0.10mmol)、HATU(39mg,0.10mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.06mL,0.46mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物527-6。
步骤六：化合物527的合成
将化合物527-6(40mg,0.07mmol)、2-羟基乙基磺酰胺(35mg,0.28mmol)、碳酸铯(67mg,0.21mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,6mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物527。MS(ESI,pos.ion)m/z:624.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.24(s,1H),10.28-9.94(m,1H),8.51(br t,J＝5.0Hz,1H),7.94(br d,J＝7.9Hz,1H),7.86(br d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(br d,J＝8.0Hz,1H),7.04(br d,J＝8.5Hz,1H),6.61(s,1H),4.97(s,2H),3.93(s,2H),3.77(br t,J＝6.4Hz,2H),3.39-3.35(m,2H),3.01(br s,4H),1.44(br s,4H),1.28(s,6H),1.26-1.21(m,2H),1.15(br t,J＝7.1Hz,3H),0.26(s,4H)。
实施例528：
步骤一：化合物528-2的合成
将化合物528-1(30mg,0.09mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(33mg,0.10mmol)、HATU(39mg,0.10mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.06mL,0.46mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物528-2。
步骤二：化合物528的合成
将化合物528-2(40mg,0.07mmol)、2-羟基乙基磺酰胺(36mg,0.29mmol)、碳酸铯(70mg,0.21mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,6mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物528。MS(ESI,pos.ion)m/z:646.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.82(s,1H),8.49(br t,J＝5.4Hz,1H),7.95(br d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.09-7.06(m,1H),7.02(br d,J＝8.3Hz,1H),6.62(s,1H),4.95(s,2H),3.92(s,2H),3.77(br t,J＝6.5Hz,2H),3.31-3.27(m,2H),3.02(br s,4H),2.26-2.19(m,4H),1.28-1.26(m,6H),1.24-1.23(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例529：
步骤1：化合物Int-A的合成
将化合物529-0(500mg,2.40mmol)、联硼酸频那醇酯(915.65mg,3.61mmol)、乙酸钾(471.83mg,4.81mmol)和钯催化剂(CAS：72287-26-4,178.31mg,0.24mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，N2保护条件下90℃反应18h。反应液降到室温后倒入水里，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物Int-A。
步骤2：化合物529-2的合成
将化合物529-1(3g，13.70mmol)和K2CO3溶于DMF(20mL)中，在45～55℃时向其中滴 加苄溴(2.46mL，20.55mmol)。50℃下反应10min。反应液倒入冰水中淬灭反应，然后用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物用PE打浆纯化得到化合物529-2。
步骤3：化合物529-3的合成
将化合物529-2(3.48g,34.33mmol)和2,2-二甲基-1,4-恶嗪(1.56g,13.51mmol)溶于NMP(18mL)中，再加入NaHCO3(1892mg,22.51mmol)，95℃反应18h。将反应液倒入冰水中淬灭，然后用EA萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝0～15％)纯化得到化合物529-3。
步骤4：化合物529-4的合成
将化合物529-3(3.46g,8.56mmol)和4-甲基苯磺酰肼(1594mg,8.56mmol)溶于甲苯(25mL)中，25℃下反应30min。原料反应完全后，得含化合物529-4的反应液直接用于下一步反应。
步骤5：化合物529-5的合成
在0℃时，将NaH(410.82mg,10.27mmol,60％purity)加入到合成化合物529-4的反应液中，25℃下搅拌20min。然后135℃下反应30min。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝0～5％)纯化得到化合物529-5。
步骤6：化合物529-6的合成
将化合物529-5(1830mg,4.71mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在0℃时，向其中加入活性二氧化锰(4097mg，47.1mmol)，25℃反应18h。检测原料检测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用DCM多次冲洗，有机相减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝0～5％)纯化得到化合物529-6。
步骤7：化合物529-7的合成
将化合物529-6(870mg,2.25mmol)、NH2Boc(395.38mg,3.38mmol)、Cs2CO3(1467mg,4.5mmol)和钯催化剂(CAS：1470372-59-8,204.39mg,0.23mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，N2保护条件下105℃反应18h。反应液倒入水里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝0～15％)纯化得到化合物529-7。
步骤8：化合物529-8的合成
将化合物529-7(629mg,1.49mmol)溶于THF(5mL)和MeOH(5mL)中，向其中加入10％的湿钯碳(300mg，0.24mmol)，在25℃,15psi氢气氛围下反应2h。检测原料检测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用EA多次冲洗，有机相减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝0～20％)纯化得到化合物529-8。
步骤9：化合物529-9的合成
将化合物529-8(520mg,1.56mmol)和DIEA(606.59mg,4.69mmol)溶于DCM(5mL)中，在0℃下向其中加入N-[二氧代(三氟甲基)-λ6-硫烷基]-1,1,1-三氟-N-苯基甲磺酰胺(1117.72mg，3.13mmol)，在25℃下反应18h。反应液处理后直接柱层析(PE:EA＝0～15％)纯化得到化合物529-9。
步骤10：化合物529-10的合成
将化合物529-9(500mg,1.08mmol)和Int-A(2239.91mg,3.23mmol,30％purity)溶于DMF(6mL)和H2O(1.5mL)中，向其中加入Cs2CO3(2104.51mg，6.46mmol)和钯催化剂(CAS：72287-26-4,159.71mg,0.22mmol)，在90℃氮气保护下反应18h。反应液倒入水里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝0～3％)纯化得到化合物529-10。
步骤11：化合物529-11的合成
将化合物529-10(50mg,0.13mmol)溶于EA(1.5mL)中，向其中加入HCl\EA(1.5mL，4M)，25℃反应2h。反应液直接旋干，固体中和、萃取，干燥,浓缩得到化合物529-11。MS m/z(ESI):297.0[M+1]+。
步骤12：化合物529-12的合成
将化合物529-11(37mg,0.12mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-溴苯甲酸(48.39mg,0.16mmol)溶于DCM(3mL)中，向其中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(71.21mg,0.19mmol)和DIEA(80.68mg,0.62mmol)，N2保护条件下25℃反应3h。反应液用水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝0～35％)纯化得到化合物529-12。
步骤13：化合物529的合成
将化合物529-12(30mg,0.05mmol)、2-羟基乙磺酰胺(12.76mg,0.10mmol)、碳酸钾(14.09mg,0.10mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,4.12mg,0.01mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，N2保护条件下90℃反应1.5h。反应液过滤后送制备纯化得到化合物529。MS m/z(ESI):633.2[M+1]+。
1H NMR(METHANOL-d4)δ:8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.12(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.50(s,1H),5.04(s,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.68(s,2H),3.35-3.44(m,2H),3.10-3.19(m,4H),1.55(br s,4H),1.25(s,6H),0.33(s,4H).
实施例531：4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(6-异丙氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺(531)的合成
步骤1：化合物531-2的合成
将化合物531-1(100mg,0.28mmol),HATU(139.63mg,0.37mmol)和2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-4-溴苯甲酸(105.15mg,0.34mmol)溶于DCM(5mL)和THF(5mL)中，向其中加入DIEA(0.23mL,1.41mmol)，25℃下反应2h。将水加入到反应液里，用DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-4/1)纯化得到化合物531-2。MS m/z(ESI)：566.2\568.2[M+1]+。
步骤2：化合物531的合成
将化合物531-2(180mg,0.32mmol)、2-羟基乙磺酰胺(79.52mg,0.64mmol)、碳酸钾(87.82mg,0.64mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,25.68mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应1.5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由制备纯化得到化合物531。MS m/z(ESI):611.3[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:11.06(s,1H),10.06(br s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.95(s,1H),4.91(s,2H),4.67(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.26(s,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H),3.33-3.38(m,2H),3.01(br s,4H),1.46(br s,4H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.32(s,6H),0.29(s,4H).
实施例532：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-N-(6-异丙氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪基[4,3-a]吲哚-9-基)苯甲酰胺(532)的合成
步骤1：化合物532-2的合成
将化合物532-1(350mg,1.18mmol)和2-溴丙烷(0.22mL,2.36mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入K2CO3(489.97mg,3.55mmol)，60℃下反应5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩,粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1- 20/1)纯化得到化合物532-2。
步骤2：化合物532-3的合成
将化合物532-2(327mg,0.97mmol)和2-甲基丙-2-基氨基甲酸酯(227.27mg,1.94mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，向其中加入Cs2CO3(663.70mg,2.04mmol)和钯催化剂(CAS：1470372-59-8,88.03mg,0.10mmol)，N2保护条件下100℃反应5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩,粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-6/1)纯化得到化合物532-3。MS m/z(ESI)：375.2[M+1]+。
步骤3：化合物532-4的合成
将化合物532-3(327mg,0.87mmol)溶于EA(4mL)中，向其中加入HCl\EA(8mL,4M)，40℃下反应2h。反应液直接减压浓缩，固体中和，萃取干燥浓缩得到化合物532-4。MS m/z(ESI)：275.2[M+1]+。
步骤4：化合物532-5的合成
将化合物532-4(90mg,0.25mmol),HATU(125.67mg,0.33mmol)和4-溴-2-[4-(二氟亚甲基)六氢吡啶-1-基]苯甲酸(101.33mg,0.31mmol)溶于DCM(10mL)中，向其中加入DIEA(0.21mL,1.27mmol)，25℃下反应2h。将水加入到反应液里，用DCM萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100/1-4/1)纯化得到化合物532-5。
步骤5：化合物532的合成
将化合物532-5(172mg,0.29mmol)、2-羟基乙磺酰胺(73.15mg,0.58mmol)、碳酸钾(80.78mg,0.58mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-89-3,23.63mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，N2保护条件下90℃反应1.5h。将水加入到反应液里，用EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由积分制备纯化得到化合物532。MS m/z(ESI):633.3[M+1]+。
1H NMR(CHLOROFORM-d)δ:10.60(s,1H),10.06(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.95(t,J＝5.6Hz,1H),4.90(s,2H),4.66(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.24(s,2H),3.76(q,J＝6.2Hz,2H),3.33-3.37(m,2H),3.01(br t,J＝5.3Hz,4H),2.20-2.29(m,4H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.32(s,6H).
实施例535：N-(6-乙氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(535)的合成
步骤1：化合物535-2的合成
将化合物535-1(10g，43.3mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，在0℃条件下慢慢加入BBr3(120mL,130mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，将温度升高至室温，反应2小时。反应液用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物物535-2。
步骤2：化合物535-3的合成
将粗产物535-2(9.3g，42.5mmol)、碳酸钾(17.7g，127.5mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，在氮气氛围中，50℃的条件下慢慢滴加溴甲基甲基醚(5.2mL，63.75mmol)，滴 加完成后50℃反应10分钟。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物535-3。
步骤3：化合物535-4的合成
将化合物535-3(11g,42.1mmol)、碳酸氢钠(7.1g，84.2mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40mL)中，向其中加入2,2-二甲基吗啉(6.7mL,50.6mmol)，95℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物535-4。
步骤4：化合物535-5的合成
将化合物535-4(12.4g，34.6mmol)溶解在甲苯(50mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(7.7g，41.6mmol)，25℃条件下搅拌30分钟，得含化合物535-5的反应液。
步骤5：化合物535-6的合成
往535-5(18.2g，34.6mmol)的反应液慢慢加入氢化钠(1.7g，41.5mmol)，室温条件下搅拌10分钟，然后将反应温度升高至130℃反应半小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物535-6。
步骤6：化合物535-7的合成
将化合物535-6(3.2g，9.36mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，往其中慢慢加入二氧化锰(4.1g，46.8mmol)，室温反应过夜，反应液过滤，收集滤液，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物535-7)。
步骤7：化合物535-8的合成
将化合物535-7(500mg，1.47mmol)溶解在无水乙醇(6mL)中，0℃搅拌15分钟，往其中加入HCl/EtOH(6mL,60mmol)，0℃反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物535-8。
步骤8：化合物535-9的合成
将化合物535-8(435mg，1.47mmol)、碳酸钾(579.6mg，4.2mmol)溶解在DMF(4mL)中，往其中加入溴乙烷(1.3mL,14.7mmol)，60℃反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝30/1-20/1)纯化得到化合物535-9。
步骤9：化合物535-10的合成
将化合物535-9(273mg,0.84mmol)，Cs2CO3(832mg,2.52mmol)溶解在1,4-二氧六环(4mL)中，往其中加入氨基甲酸叔丁酯(198mg，1.7mmol)、钯催化剂(CAS：1599466-89-3,68.2mg,0.08mmol)，90℃且在氮气保护下反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物535-10。
步骤10：化合物535-11的合成
将化合物535-10(278mg,0.77mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，往其中加入HCl/EA(4mL)，25℃条件下搅拌1小时，减压浓缩除去溶剂，固体中和，萃取干燥，浓缩得到化合物535-11，直接用于下一步反应。
步骤11：化合物535-12的合成
将化合物535-11(110mg,0.39mmol)、HATU(219mg,0.59mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(119mg，0.39mmol)溶解在DMF(5mL)中，往其中加入DIEA(207uL，1.17mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物535-12。
步骤12：化合物535的合成
将化合物535-12(108mg,0.2mmol)、2-羟基乙磺酰胺(49mg,0.4mmol)、碳酸铯(266mg,0.81mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-0,17mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，N2保护条件下90℃反应4小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20/1-10/1)纯化得到化合物535。MS m/z(ESI):597.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.46(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(br d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.29(m,1H),7.20(br s,1H),7.00(br d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.23 (s,1H),5.01(s,2H),4.35(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.10(br s,2H),3.31(br t,J＝4.9Hz,2H),3.12(br s,4H),1.58-1.48(m,7H),1.43(s,6H),0.33(s,4H).
实施例：536：2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)-N-(6-乙氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-9-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺(536)的合成
步骤1：化合物536-2的合成
将化合物536-1(110mg,0.39mmol)、HATU(219mg,0.59mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(128mg，0.39mmol)溶解在DMF(5mL)中，往其中加入DIEA(207uL，1.17mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物536-2。
步骤2：化合物536的合成
将化合物536-2(190mg,0.33mmol)、2-羟基乙磺酰胺(83mg,0.66mmol)、碳酸铯(325mg,0.99mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-0,28mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，N2保护条件下90℃反应4小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20/1-10/1)纯化得到化合物536。
MS m/z(ESI):619.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.01(br s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(br d,J＝7.4Hz,1H),7.16(br d,J＝11.6Hz,2H),6.95-6.84(m,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(s,1H),4.90(s,2H),4.25(s,2H),4.11-4.06(m,2H),4.00(br t,J＝4.8Hz,2H),3.22-3.17(m,2H),3.00(br s,4H),2.26(br s,4H),1.42-1.38(m,3H),1.33(s,6H).
实施例565：
步骤1：化合物565-2的合成
将565-1(400mg,1.29mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(187.15mg,0.26mmol)和三乙胺(1.87g,2.58mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)和甲醇(4mL)中，并向反应中通入一氧化碳气体。反应混合物置于75℃油浴锅中搅拌过夜。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物565-2。
步骤2：化合物565-3的合成
将565-2(88mg,0.30mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，并向其中加入氢氧化钠(73mg,1.82mmol)。反应混合物置于60℃油浴锅中搅拌3小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-80:20)纯化得到化合物565-3。
步骤3：化合物565-4的合成
将565-3(33mg,0.12mmol)和4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(40.45mg,0.14mmol)溶于乙腈(1mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(67.27mg,0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(61.97mg,0.48mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物565-4。
步骤8：化合物565的合成
将565-4(40mg,0.07mmol)和2-羟基乙基磺酰胺(37.18mg,0.30mmol)和溶于1,4-二氧六环(2mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS：1599466-83-7,3.42mg)和碳酸铯(48.40mg,0.15mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物制备纯化得到化合物565。MS(ESI,pos.ion)m/z:583.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.40(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.06-6.97(m,1H),6.89-6.78(m,2H),5.00(s,2H),4.32(s,2H),3.97(s,3H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.90-2.78(m,4H),1.58-1.42(m,4H),1.34(s,6H),0.34(s,4H).
实施例566：
步骤1：化合物566-2的合成
将566-1(92.51mg,0.55mmol)，4-溴-2-氟-1-硝基苯(100mg,0.45mmol)和碳酸铯(296.20mg,0.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物置于110℃油浴锅中搅拌1小时。反应液用水稀释，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-95:5)纯化得到化合物566-2。
步骤2：化合物566-3的合成
将566-2(120mg,0.36mmol)溶于乙醇(2mL)和水(2mL)中，并向其中加入铁粉(100.57mg,1.80mmol)和氯化铵(96.34mg,1.80mmol)。反应混合物置于100℃油浴锅中搅拌1小时。反应完成后，将反应液过滤后滤液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物565-3。
步骤3：化合物566-4的合成
将566-3(62.99mg,0.21mmol)和6-甲氧基-3,3-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-9-羧酸(52mg,0.19mmol)溶于乙腈(3mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(121.89mg,0.43mmol)和N，N-二异丙基乙胺(97.65mg,0.76mmol)。反应混合物置于室温条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝100:0-90:10)纯化得到化合物566-4。
步骤4：化合物566的合成
将566-4(39mg,0.07mmol)和2-羟基乙基磺酰胺(34.83mg,0.28mmol)和溶于1,4-二氧六环(2mL)中，并向其中加入钯催化剂(CAS：1599466-83-7,12.81mg,0.01mmol)和碳酸铯(45.35mg,0.14mmol)。反应混合物置于95℃油浴锅中搅拌1.5小时。反应完成后，反应液用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30×3mL)萃取。有机层用盐水(30×3mL)洗涤，在Na2SO4上干燥后过滤并浓缩。粗产 物制备纯化得到化合物566。MS m/z(ESI):605.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.55(s,1H),9.31(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(d,J＝6.4Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),4.96(s,2H),4.30(s,2H),3.96(s,3H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),3.21(t,J＝6.7Hz,2H),2.86-2.82(m,4H),2.33-2.25(m,4H),1.32(s,6H).
实施例573：
步骤1：化合物573-2的合成
将化合物573-1(25g,96.5mmol)溶解在THF(200ml)中，在-78℃氮气条件下滴加LDA(72.4ml,144.79mmol)，反应液在-78℃下搅拌一小时，然后在同等条件下滴加DMF(11.2ml,144.79mmol)，继续搅拌一小时，反应完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝1/20-1/10)纯化得到化合物573-2。
步骤2：化合物573-3的合成
将化合物573-2(6g,20.9mmol)，DIEA(11.2ml,62.7mmol)和2,2-二甲基吗啉(4.8g,41.8mmol)溶于NMP(60ml)中，150℃搅拌3小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/15-1/8)纯化得到化合物573-3。
步骤3：化合物573-4的合成
将化合物573-3(5.2g,13.6mmol)和对甲苯磺酰肼(2.79g,14.97mmol)溶于甲苯(50ml)中，室温搅拌1小时。监测反应完全后，得含化合物573-4的反应液，不经处理直接用于下一步。
步骤4：化合物573-5的合成
往上一步的反应液中加入氢化钠(653mg,16.34mmol)，室温搅拌10分钟，然后135℃搅拌半小时，监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/7)纯化得到化合物573-5。
步骤5：化合物573-6的合成
将化合物573-5(2.2g,6.01mmol)和二氧化锰(5.23g,60.1mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，室温搅拌16小时。监测反应完全后，过滤掉二氧化锰，滤液浓缩后经过硅胶柱层析(PE:EA＝1/15-1/10)纯化得到化合物573-6。
步骤6：化合物573-7的合成
将化合物573-6(570mg,1.57mmol)，碳酸铯(1.53g,4.7mmol)，tBuXPhos Pd G4(127mg,0.157mmol)和氨基甲酸叔丁酯(391mg,3.13mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/10-1/7)纯化得到化合物573-7。
步骤7：化合物573-8的合成
将化合物573-7(300mg,0.75mmol)和盐酸乙酸乙酯溶液(1.9ml,4N)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌2小时。反应液有固体析出，浓缩后固体中和，萃取，干燥浓缩得到化合物573-8。
步骤8：化合物573-9的合成
将化合物573-8(100mg,0.33mmol)，4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(103mg,0.33mmol)，HATU(190mg,0.5mmol)和DIEA(0.18ml,1.0mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/8-1/5)纯化得到化合物573-9。
步骤9：化合物573的合成
将化合物573-9(180mg,0.304mmol)，碳酸铯(297mg,0.912mmol)，tBuXPhos Pd G4(25mg,0.03mmol)和2-羟基乙基磺酰胺(76mg,0.608mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/3-1/1)纯化得到化合物573。MS m/z(ESI):637.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.68(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.06(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.33(s,1H),5.02(s,2H),4.17(s,2H),4.09(br d,J＝4.0Hz,2H),3.35-3.27(m,2H),3.11(br t,J＝4.9Hz,4H),2.96(br s,1H),1.60-1.48(m,4H),1.43(s,6H),0.33(s,4H).
实施例574：
步骤1：化合物574-2的合成
将化合物574-1(100mg,0.33mmol)，4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(110mg,0.33mmol)，HATU(190mg,0.5mmol)和DIEA(0.18ml,1.0mmol)溶于DMF(5ml)中，室温搅拌5小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/8-1/5)纯化得到化合物574-2。
步骤2：化合物574的合成
将化合物574-2(150mg,0.304mmol)，碳酸铯(239mg,0.733mmol)，tBuXPhos Pd G4(20mg,0.024mmol)和2-羟基乙基磺酰胺(61mg,0.489mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)中，80℃搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品硅胶柱层析(PE:EA＝1/3-1/1)纯化得到化合物574。MS m/z(ESI):659.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝11.33(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),7.05(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),6.24(s,1H),5.01(s,2H),4.16(s,2H),4.08(br s,2H),3.34-3.25(m,2H),3.07(br t,J＝5.4Hz,5H),2.33(br s,4H),1.43(s,6H).
实施例575：
步骤1：化合物575-2的合成
将化合物575-1(25g，107.3mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在0℃条件下慢慢加入BBr3(161mL,321.8mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，将温度升高至室温，反应2小时。反应液用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物575-2。
步骤2：化合物575-3的合成
将575-2(6g，27.4mmol)、碳酸钾(11.3g，82.2mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，往其中加入氘代碘甲烷(2.1mL，32.9mmol)，50℃反应1小时。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物575-3。
步骤3：化合物575-4的合成
将化合物575-3(3g,12.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.3g，38.4mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，向其中加入2,2-二甲基吗啉(2.1mL,15.4mmol)，100℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物575-4。
步骤4：化合物575-5的合成
将化合物575-4(1.9g，5.8mmol)溶解在甲苯(10mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(1.3g，7.0mmol)，25℃条件下搅拌30分钟，得含化合物575-5的反应液，无需进一步后处理。
步骤5：化合物575-6的合成
往575-5(2.9g，5.8mmol)的反应液慢慢加入氢化钠(280g，7.0mmol)，室温条件下搅拌10分钟，然后将反应温度升高至135℃反应半小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物575-6。
步骤6：化合物575-7的合成
将化合物575-6(757mg，2.4mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，往其中慢慢加入二氧化锰(1.9g，24mmol)，室温反应过夜，反应液过滤，收集滤液，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物575-7。
步骤7：化合物575-8的合成
将化合物575-7(239mg,0.76mmol)，Cs2CO3(748mg,2.28mmol)溶解在1,4-二氧六环(4mL)中，往其中加入氨基甲酸叔丁酯(179mg，1.5mmol)、钯催化剂(CAS：1599466-89-3,61mg,0.08mmol)，100℃且在氮气保护下反应2小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝20/1-10/1)纯化得到化合物575-8。
步骤10：化合物575-9的合成
将化合物575-8(260mg,0.74mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，往其中加入HCl/EA(4mL)，25℃条件下搅拌1小时，减压浓缩除去溶剂，再溶解，中和萃取，干燥浓缩得到化合物575-9，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤11：化合物575-10的合成
将化合物575-9(90mg,0.36mmol)、HATU(205mg,0.54mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(111mg，0.36mmol)溶解在DMF(5mL)中，往其中加入DIEA(194uL，1.08mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物575-10。
步骤12：化合物575的合成
将化合物575-10(122mg,0.21mmol)、2-羟基乙磺酰胺(54mg,0.43mmol)、碳酸铯(213mg,0.63mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-0,18mg,0.02mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，N2保护条件下100℃反应4小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20/1-10/1)纯化得到化合物575。
MS m/z(ESI):586.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.06(s,1H),10.40-9.60(m,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.03(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H),4.92(s,2H),4.26(s,2H),3.77(t,J＝6.5Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),3.01(br s,4H),1.45(br s,4H),1.33(s,6H),0.28(s,4H).
实施例576：
步骤1：化合物576-2的合成
将化合物576-1(90mg,0.36mmol)、HATU(205mg,0.54mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(119mg，0.36mmol)溶解在DMF(5mL)中，往其中加入DIEA(194uL，1.08mmol)，25℃搅拌2小时，反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物硅胶柱层析(PE:EA＝10/1-5/1)纯化得到化合物576-2。
步骤2：化合物576的合成
将化合物576-2(93mg,0.17mmol)、2-羟基乙磺酰胺(43mg,0.34mmol)、碳酸铯(213mg,0.51mmol)和钯催化剂(CAS：1599466-85-0,14mg,0.17mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，N2保护条件下100℃反应4小时。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20/1-10/1)纯化得到化合物576。
MS m/z(ESI):608.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.60(s,1H),10.06(br s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.01(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),5.05-4.93(m,1H),4.91(s,2H),4.24(s,2H),3.77(br t,J＝6.3Hz,2H),3.36-3.33(m,2H),3.01(br t,J＝5.2Hz,4H),2.24(br s,4H),1.32(s,6H).
实施例：582：
步骤1：化合物582-2的合成
将582-1(1000mg,3.48mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(659mg,4.18mmol)和N,N二异丙基乙胺(1.35g,10.45mmol)溶于NMP(10mL)，在氮气保护下，100℃反应16小时。反应液加水(20ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物582-2。
步骤2：化合物582-3的合成
将化合物582-2(500mg,1.29mmol)和N-氨基-4-甲苯磺酰胺(240mg,1.29mmol)溶于甲苯中(4mL)，室温反应0.5小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物未经纯化直接用于下一步，得到化合物582-3。
步骤3：化合物582-4的合成
将化合物582-3(710mg,1.28mmol)和氢化钠(61mg,1.53mmol)溶于甲苯中(5mL)，室温反应0.5小时后，135℃反应25min。TLC检测反应完全后，反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分 液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物582-4。
步骤4：化合物582-5的合成
将化合物582-4(550mg,1.48mmol)和二氧化锰(1280mg,14.8mmol)溶于DCM中(10mL)，40℃反应12小时。TLC检测反应完全后，反应液加水(6ml)淬灭，抽滤，用DCM(30mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 20/1)纯化，得到化合物582-5。
步骤5：化合物582-6的合成
将化合物582-5(270mg,0.73mmol)，氨基甲酸叔丁酯(171mg,1.46mmol)，碳酸铯(713mg,2.19mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-81-5；62mg,0.07mmol)溶解于1,4-二氧六环(8mL)中，氮气保护下90℃反应4小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 10/1)纯化，得到化合物582-6。
步骤6：化合物582-7的合成
将化合物582-6(290mg,0.71mmol)溶于盐酸-乙酸乙酯溶液中，在室温下反应3小时。反应液减压浓缩，固体中和，萃取，干燥浓缩得到化合物582-7，无需纯化直接用于下一步。
步骤7：化合物582-8的合成
将化合物582-7(100mg,0.33mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(121mg,0.39mmol)、HATU(136mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.23ml,1.31mmol)溶于DMF(6ml)，在室温氮气保护下室温反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 30/1)得到化合物582-8。
步骤8：化合物582的合成
将化合物582-8(150mg,0.25mmol)，2-羟基乙基磺酰胺(94mg,0.75mmol)，碳酸铯(245mg,0.75mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；20mg,0.03mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物582。MS(ESI,pos.ion)m/z:643.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.23(s,1H),10.10(br s,1H),7.82-7.89(m,2H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(s,1H),4.96(br t,J＝5.4Hz,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(br t,J＝6.5Hz,2H),3.59(br t,J＝14.3Hz,2H),3.33-3.36(m,2H),3.02(br t,J＝4.6Hz,4H),2.63-2.74(m,2H),1.45(br s,4H),0.29(s,4H).
实施例583：
步骤1：化合物583-2的合成
将化合物583-1(5g,22.83mmol)、碳酸钾(3.16g,22.83mmol)溶于DMF(32mL)和水(8mL)中，向其中加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(6.96g,45.66mmol)，100℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物583-2。
步骤2：化合物583-3的合成
将化合物583-2(893mg,3.32mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(628mg,3.98mmol)溶于NMP(8mL)中，向其中加入DIEA(1.65mL,9.96mmol)，100℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物583-3。
步骤3：化合物583-4的合成
将化合物583-3(954mg,2.58mmol)溶于甲苯(8mL)中，向其中加入对甲苯磺酰肼(528mg,2.84mmol)，室温反应20分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到化合物583-4。
步骤4：化合物583-5的合成
将化合物583-4(1387mg,2.58mmol)溶于甲苯(20mL)中，0℃条件下向其中缓慢加入NaH(114mg,2.83mmol)，搅拌30分钟后，封闭135℃反应20分钟。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物583-5。
步骤5：化合物583-6的合成
将化合物583-5(600mg,1.69mmol)溶于DCM(10mL)中，向其中加入二氧化锰(1.48g,16.90mmol)，室温反应过夜。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到化合物583-6。
步骤6：化合物583-7的合成
将化合物583-6(470mg,1.33mmol)、NH2Boc(312mg,2.66mmol)、碳酸铯(1.30g,3.99mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-83-7,245mg,0.27mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物583-7。
步骤7：化合物583-8的合成
将化合物583-7(352mg,0.91mmol)溶于DCM(2mL)中，向其中加入盐酸-二氧六环溶液(3mL)，25℃反应1小时。反应液过滤、固体溶解，中和，萃取，干燥浓缩得到化合物583-8。
步骤8：化合物583-9的合成
将化合物583-8(130mg,0.40mmol)、4-溴-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸(137mg,0.44mmol)、HATU(168mg,0.44mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.27mL,1.60mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物583-9。
步骤9：化合物583的合成
将化合物583-9(155mg,0.27mmol)、2-羟基乙基磺酰胺(134mg,1.07mmol)、碳酸铯(261mg,0.80mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,22mg,0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物纯化得到化合物583。MS(ESI,pos.ion)m/z:624.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.19(s,1H),10.09(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.26(m,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),4.95(t,J＝5.6Hz,1H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.80-3.74(m,2H),3.57(br t,J＝14.3Hz,2H),3.37-3.33(m,2H),3.01(br s,4H),2.69-2.61(m,2H),1.45(br s,4H),0.29(s,4H)。
实施例585：
步骤1：化合物585-2的合成
将化合物585-1(100mg,0.33mmol)、4-溴-2-[4-(二氟亚甲基)六氢吡啶-1-基]苯甲酸(130mg,0.39mmol)、HATU(136mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.23ml,1.31mmol)溶于DMF(6ml)，在室温氮气保护下室温反应12小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 30/1)得到化合物585-2。
步骤2：化合物585的合成
将化合物585-2(140mg,0.23mmol)，2-羟基乙基磺酰胺(84mg,0.68mmol)，碳酸铯(220mg,0.68mmol)和钯催化剂(CAS:1599466-89-3；18mg,0.02mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应液加水(10ml)淬灭，用EA(40mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE/EA＝1/0 to 1/1)纯化，得到化合物585。MS(ESI,pos.ion)m/z:664.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(br d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.60(br t,J＝14.4Hz,2H),3.35(br s,2H),2.95-3.08(m,4H),2.61-2.72(m,2H),2.23(br s,4H).
实施例586：
步骤一：化合物586-2的合成
将化合物586-1(130mg,0.40mmol)、4-溴-2-(4-(二氟亚甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(146mg,0.44mmol)、HATU(168mg,0.44mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中加入DIEA(0.27mL,1.60mmol)，25℃反应过夜。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到化合物586-2。
步骤九：化合物586的合成
将化合物586-2(219mg,0.36mmol)、2-羟基乙基磺酰胺(182mg,1.45mmol)、碳酸铯(355mg,1.09mmol)和四代钯催化剂(CAS：1599466-89-3,29mg,0.04mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护条件下95℃反应1h。反应液用冰水淬灭，EA萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由纯化得到化合物586。MS(ESI,pos.ion)m/z:646.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.75(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.24(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.02(br d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.61(s,1H),4.51(br t,J＝6.3Hz,2H),3.77(br t,J＝6.5Hz,2H),3.62-3.52(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.02(br s,4H),2.69-2.58(m,2H),2.23(br s,4H)。
测试例1：本发明化合物体外抑制KIF18A活性试验(ADP-Glo assay)
一、测试目的
本实验通过检测化合物对微管蛋白刺激下的KIF18A ATP酶活，根据IC50大小评价本发明化合物对KIF18A靶点的抑制作用。
二、试验方法
1.制备30mL反应缓冲液：
(1)450μL 1M Tris-HCl(pH＝7.5)+300μL 1M MgCl2+30μL 10％Pluronic F-68(ThermoFisher，24040032-100ml)；
(2)调节pH至7.5，加水定容至30mL。
2.制备5mg/mL pig microtubules(Microtubules；MT)(Cytoskeleton Inc，MT002)储存溶液：
(1)10mL PM缓冲液＝150μL 1M PIPES(pH 7.0)+20μL 0.5mM MgCl2+100μL 2mM Taxol(Cytoskeleton Inc，TXD01)+9730μL水。
(2)MT(500μg/管)：加入100μL PM缓冲液以配制5mg/mL储液。将MT(Cytoskeleton Inc，MT002)在室温下放置10-15分钟，轻轻混合，-80℃保存。
3.制备2mL激酶缓冲液：2mL反应缓冲液+1μL 2mM Taxol(Cytoskeleton Inc，TXD01)+12μL 5mg/mL MT(Cytoskeleton Inc，MT002)。
4.制备2X KIF18A(30nM)(ChemPartner，CPB-P22-31645)工作溶液：2.4μL 10μM KIF18A(ChemPartner，CPB-P22-31645)+800μL 1x激酶缓冲液。
5.制备2X ATP(150μM)(Promega，G9101)工作溶液：12μL 10mM ATP+800μL 1x激酶缓冲液。
6.使用Echo650将25nL化合物转移到384孔板中。
7.将2.5μL步骤4的2X KIF18A(终浓度30nM)加入384孔板中，25℃孵育15分钟。
8.在384孔板加入2.5μL步骤5的2X ATP(终浓度150μM)，25℃孵育15分钟。
9.在384孔板加入5μL ADP-GloTMReagent(Promega，G9101)25℃孵育40分钟。
10.在384孔板加入10μL激酶检测试剂(Promega，G9101)，25℃孵育40分钟。
11.使用EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer，2105-0020)测量发光值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，部分化合物的测试结果参见下表1。
表1

结论：本发明的化合物具有较好的KIF18A抑制活性，表1中针对ADP-Glo的IC50值中，A表示IC50≤50nM；B表示50nM<IC50≤500nM；C表示500nM<IC50≤5000nM；D表示IC50>5000nM。
测试例2：本发明化合物对OVCAR-3细胞增殖抑制的测定
一、测试目的
通过测试本发明化合物对OVCAR-3细胞的增殖抑制作用，评价本发明化合物对KIF18A靶点的抑制作用。
二、实验方法
以下方法用于测定本发明化合物对人源卵巢癌细胞Ovcar-3(HTB-161，ATCC)增殖影响。细胞培养于含有20％胎牛血清，0.01mg/mL牛胰岛素，100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基中。本方法使用Promega试剂盒Cell Titer-Glo(货号：G7572)进行测试。
具体操作步骤参考试剂盒说明书，流程简述如下：将受试化合物溶于DMSO中制备为10mM的母液，按设定的测试浓度对母液进行稀释，利用ECHO将不同浓度的受试化合物加入细胞测试384孔板中。在已加入受试化合物的孔板中每孔接种400个处于对数生长期的OVCAR-3细胞，使受试化合物在反应体系中的最终浓度为0.12nM-10μM之间，在细胞培养箱中共培养10天。测试之前，将细胞培养孔板于室温平衡10分钟，每孔加入25μL体积的Cell Titer-Glo，振荡混匀后静置5分钟。用酶标仪以Luminescence模式读取各孔样品的发光值。
三、数据分析
通过与对照组(0.1％DMSO)的数值进行对比，计算受试化合物在各浓度下对细胞增殖的百分比抑制率。将数据在GraphPad Prism 9中对受试化合物进行浓度-抑制率非线性回归分析，获得化合物的IC50值。
表2

结论：本发明化合物对OVCAR-3细胞增殖具有明显的抑制作用，部分化合物的测试结果见表2。表2中针对OVCAR-3的IC50值中，A表示IC50≤50nM；B表示50nM<IC50≤500nM；C表示500nM<IC50≤5000nM；D表示IC50>5000nM。
测试例3：本发明化合物对HCC1954和HCC1395细胞增殖抑制的测定
一、测试目的
通过测试本公开化合物对HCC1954和HCC1395细胞的增殖抑制作用，评价本发明化合物对KIF18A靶点的抑制作用。
二、实验方法
HCC1954(ATCC,CRL-2388)和HCC1395(ATCC,CRL-2324)细胞分别培养于含有20％胎牛血清(Gibco,10099141C)，100U青霉素和100μg/mL链霉素(Gibco,15140-122)的RPMI-1640完全培养基(Gibco,A1049101)中。本方法使用Promega试剂盒Cell Titer-Glo(Promega：G7572)进行测试。
1.在T75细胞培养瓶(Corning,430641)中分别分开培养HCC1954(对KIF18A敏感的肿瘤细胞)和HCC1395细胞(对KIF18A不敏感的肿瘤细胞)，培养基置于37℃，5％CO2培养箱中。
2.当细胞密度达到70～80％(每周约2～3次)时，用胰蛋白酶(0.25％EDTA)传代细胞。
3.取出细胞培养瓶，加入2mL胰蛋白酶(0.25％EDTA来源)分离细胞5分钟。
4.加入8mL RPMI-1640培养基终止消化，将细胞悬液转移至离心管中，以1000rpm的速度离心5分钟。
5.用5mL RPMI-1640培养基重悬细胞。将细胞密度调整为5×103个/mL(HCC1954),2.5×104个/mL(HCC1395)。
6在384孔板(Corning，3765)加入40μL细胞溶液。
7.将384孔板以1000rpm的转速离心1分钟。
8.细胞在37℃，5％CO2培养箱过夜培养。
9.第二天，用Echo650在384孔板加入40nL化合物溶液。然后将其放入37℃，5％CO2的培养箱中，培养6天
10.6天后，每孔加入20μL Cell-Titer-Glo(Promega，G7572)试剂。
11.使用EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer，2105-0020)测量发光值。
三、数据分析
通过与对照组(0.1％DMSO)的数值进行对比，计算受试化合物在各浓度下对细胞增殖的百分比抑制率。将数据在GraphPad Prism 9中对受试化合物进行浓度-抑制率非线性回归分析，获得化合物的IC50值。
表3
结论：本发明化合物对HCC1954细胞增殖具有明显的抑制作用，部分化合物的测试结果见表3。表3中针对HCC1954和HCC1395的IC50值中，A表示IC50≤10nM；B表示10nM<IC50≤500nM；C表示500nM<IC50≤5000nM；D表示IC50>5000nM。
测试例4：PK研究
1.实验动物
ICR小鼠(雄性/雌性)6只，分为口服和静脉给药两组，每组各3只。给药前禁食10-14小时，自由饮水。
2.配制给药制剂
根据给药剂量称量待测化合物，配制成适量浓度的给药制剂(大、小鼠静脉和口服给药分别按5mL/kg和10mL/kg的体积给药)，静脉注射剂为澄清溶液，口服剂为澄清溶液或均一的混悬液。
3.动物给药及血样采集
通过静脉注射和口服灌胃进行动物给药，并于静脉注射给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24h及口服给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h采集血样。全血4℃，6800g离心6min，取上层血浆保存于-80℃冰箱待分析。
4.血浆样本检测
取待测物DMSO储备液以甲醇或乙腈溶液稀释成系列工作溶液，加入空白血浆基质中，配制标准曲线及质控样品。取血浆样本适量体积，根据响应加入适量倍数含内标的甲醇或者乙腈进行蛋白沉淀。将所有样本4℃，18000g离心10min后，取上清适量待LC-MS/MS进样分析。
5.参数计算
根据测试浓度绘制血药浓度-时间曲线，通过WinNonlin软件，按非房室模型计算，包括：半衰期(T1/2)、药时曲线下面积(AUC0-t)、清除率(CL)、稳态分布容积(Vss)、生物利用度(F)等药代动力学参数，部分测试结果如表4。
表4

经测试，本公开的化合物具有较好的药代动力学性质。
测试例5.肝微粒体稳定性测试
一、试验方法：取各种属肝微粒体及化合物的乙腈溶液以100mM磷酸缓冲液(pH7.4)配制成反应母液，使化合物在反应体系终浓度为1μM。混匀后，各取30μL分装至新的96深孔板中设为含NADPH的0、5、15、30和45min反应组(n＝2)，及0和45min不加NADPH的对照组(n＝1)。将以上样品37℃水浴振荡预孵育5min后，分别加入15μL NADPH启动反应，使NADPH终浓度为2mM，无NADPH对照组加入15μL的磷酸缓冲溶液，混匀后，继续孵育相应的时间。以200μL含内标冰乙腈终止反应。涡旋混匀，4℃4000rpm条件下离心50min，取上清超纯水稀释，待UPLC-MS/MS检测分析。
二、数据分析
以测试物剩余百分率对数值对孵育时间作图，采用T1/2＝0.693/K计算测试物消除半衰期。
经测试，本公开的化合物肝微粒体稳定性较好。
测试例6.hERG测试
一.试验方法：
本试验所用的细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的HEK293细胞系(#60187，由BPS公司提供，P3-P23代用于试验研究)。细胞培养在含有下列成分的培养基中培养：MEM培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，1mM丙酮酸钠，500μg/ml遗传霉素,0.1mM非必须氨基酸，100U/ml青链霉素。HEK293hERG细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％CO2的培养箱中进行培养，每周传代约三次，并维持细胞融合率在40％至80％之间。电生理实验之前24到48小时，HEK293hERG细胞被转移到0.05mg/ml PDL预处理的玻片上，以1×104个细胞数量置于48孔板中，并在相同的培养液及培养条件下生长。每个圆形玻片上HEK293hERG细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。hERG试验所用细胞外液成分如下所述(mM)：145NaCl,4KCl,2CaCl2,1MgCl2,10glucose,and 10HEPES(使用NaOH将PH调节至7.40)。细胞内液成分如下所述(mM)：130KCl,2MgCl2,5EGTA,10HEPES and 5Na2ATP(使用KOH将PH调节至7.25)。为了取得化合物的IC50，以下列浓度(30,10,3，1,0.3和0.1μM)来作测试(如果化合物效应强烈，可以适当地调整测试浓度)。在试验之前，首先用DMSO以梯度稀释的方式稀释成10,3,1,0.3和0.1mM的贮备液，再用细胞外液稀释成最终的μM测试浓度。各浓度化合物溶液中DMSO的最终浓度为0.1％至0.3％之间。所有的化合物溶液都将经过常规的5到10min超声和充分震荡以保证化合物完全溶解，所有测试溶液经旋转混匀至少10min。
电生理试验采用手动膜片钳系统(HEKA EPC-10信号放大器及数字转换系统,德国HEKA Electronics)作全细胞电流的记录。具体测试方法如下描述：表面生长有CHO hERG细胞的圆形玻片被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流(大约每分钟1毫升)。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。如无特殊说明，实验都是在常规室温下进行(～25℃)。细胞钳制在-80mV的电压下。细胞钳制电压去极化到+30mV以激活hERG钾通道，5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生尾电流。尾电流峰值用作hERG电流大小的数值。上述步骤所记录的hERG钾电流在记录槽内持续的细胞外液灌流下达到稳定后则可以连续灌流待测试的药物，直到药物对hERG电流的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流记录线重合作为判断是否稳定状态的标准。
二、数据分析
测试化合物的剂量反应曲线以％hERG抑制率为纵轴，测试化合物的浓度为横轴来作图并计算IC50，测试结果如表5所示。
表5
经测试，本公开的化合物具有较低的hERG心脏毒性风险。
测试例7：本发明化合物对HT-29细胞增殖抑制的测定
一、测试目的
通过测试本发明化合物对HT-29细胞增殖的抑制作用，评价本发明化合物对KIF18A靶点的抑制作用。
二、实验方法
HT-29(ATCC,HTB-38)细胞分别培养于含有10％胎牛血清(Gibco,10099-141C)、100U青霉素和100 100L链霉素(Gibco,15140-122)的McCoy's 5a完全培养基(Gibco，12330-031)中。本方法使用Promega试剂盒Cell Titer-Glo(Promega：G7572)进行测试。
1.在T75细胞培养瓶(Corning，430641)中培养HT-29，培养基置于37℃、5％CO2培养箱中。当细胞密度达到70～80％时，进行传代，每周约2次。
2.进行实验时，将受试化合物溶于DMSO中制备为10mM的母液，利用ECHO将受试化合物以设置的浓度加入细胞测试384孔板(Corning，3765)中。
3.取出细胞培养瓶，去除培养基，并用PBS润洗细胞，然后加入2mL胰蛋白酶(含0.25％的EDTA)，放入培养箱消化4分钟。
4.加入4mL完全培养基终止消化，将细胞悬液转移至离心管中，以1000rpm的速度离心4分钟。
5.用6mL完全培养基重悬细胞，进行细胞计数，将细胞密度调整为4170个/mL，加入到384孔板，每孔60μL。。
6.将384孔板以500rpm的转速离心1分钟，后放入37℃、5％CO2培养箱中，培养6天。
7.6天后，将细胞培养孔板于室温平衡10分钟，每孔加入25μL体积的Cell Titer-Glo，振荡混匀后静置5分钟。用酶标仪以Luminescence模式读取各孔样品的发光值。
三、数据分析
通过与对照组(0.3％DMSO)的数值进行对比，计算受试化合物在各浓度下对细胞增殖的百分比抑制率。将数据在GraphPad Prism 9中对受试化合物进行浓度-抑制率非线性回归分析，获得化合物的IC50值，结果如表6所示。
表6

结论：本发明化合物对HT-29细胞增殖具有明显的抑制作用。表6中针对HT-29的IC50值中，A表示IC50≤200nM；B表示200nM<IC50≤1000nM；C表示IC50>1000nM。
测试例8：HCT116细胞抗增殖实验方法
HCT116(ATCC,CCL-247)细胞培养于含有10％胎牛血清(Gibco,10099-141C)、100U青霉素和100μg/mL链霉素(Gibco,15140-122)的McCoy's 5a完全培养基(Gibco，12330-031)中。本方法使用Promega试剂盒Cell Titer-Glo(Promega：G7572)进行测试。
在T75细胞培养瓶(Corning，430641)中培养HCT116，细胞置于37℃、5％CO2培养箱中。当细胞密度达到70～80％时，进行传代，每周约2次。进行实验时，将受试化合物溶于DMSO中制备为10mM的母液，利用ECHO将受试化合物以设置的浓度(19.5nM-10mM)加入细胞测试384孔板(Corning，3765)中。消化HCT1169细胞，在测试板每孔种入150个细胞(60μL培养基)。之后将384孔板以500rpm的转速离心1分钟，后放入37℃、5％CO2培养箱中，培养6天。6天后，将细胞培养孔板于室温平衡10分钟，每孔加入25μL体积的Cell Titer-Glo，振荡混匀后静置5分钟。用酶标仪以Luminescence模式读取各孔样品的发光值。
通过与对照组(0.2％DMSO)的数值进行对比，计算受试化合物在各浓度下对细胞增殖的百分比抑制率。将数据在GraphPad Prism 9中对受试化合物进行浓度-抑制率非线性回归分析，获得化合物的IC50值，结果如表7所示。
表7
结果显示，本公开的化合物对HCT116细胞无抗增殖作用，有较好的靶点选择性。
测试例9：A2780细胞抗增殖实验
A2780(ECACC)细胞培养于含有10％胎牛血清(Gibco,10099-141C)、100U青霉素和100μg/mL链霉素(Gibco,15140-122)的RPMI-1640完全培养基(Gibco,A1049101)中。本方法使用Promega试剂盒Cell Titer-Glo(Promega：G7572)进行测试。
在T75细胞培养瓶(Corning，430641)中培养A2780，细胞置于37℃、5％CO2培养箱中。当细胞密度达到70～80％时，进行传代，5天一次。进行实验时，将受试化合物溶于DMSO中制备为10mM的母液，利用ECHO将受试化合物以设置的浓度(19.5nM-10mM)加入细胞测试384孔板(Corning，3765)中。消化A2780细胞，在测试板每孔种入4000个细胞(60μL培养基)。之后将384孔板以500rpm的转速离心1分钟，后放入37℃、5％CO2培养箱中，培养6天。6天后，将细胞培养孔板于室温平衡10分钟，每孔加入25μL体积的Cell Titer-Glo，振荡混匀后静置5分钟。用酶标仪以Luminescence模式读取各孔样品的发光值。
通过与对照组(0.2％DMSO)的数值进行对比，计算受试化合物在各浓度下对A2780细胞增殖 的百分比抑制率。将数据在GraphPad Prism 9中对受试化合物进行浓度-抑制率非线性回归分析，获得化合物的IC50值，结果如表8所示。
表8
结果显示，本公开的化合物对A2780细胞无抗增殖作用，有较好的靶点选择性。
测试例10：OVCAR3人卵巢癌皮下移植瘤模型中的体内药效学研究
一、实验目的：评价对照化合物和本发明化合物在OVCAR3人卵巢癌皮下移植瘤模型中的药理学作用。
二、实验材料：实验用雌性balb/c nude小鼠，6-8周龄或18-20g，由维通利华实验动物技术有限公司提供。
三、实验方法：实验动物均饲养于无特定病原体动物房屏障内，实验动物适应3天后开始实验。人卵巢癌OVCAR3肿瘤细胞在RPMI 1640完全培养基(添加终浓度为20％胎牛血清、1％青霉素&链霉素双抗和0.01mg/ml胰岛素)中于37℃、含5％CO2的空气中进行体外单层培养，肿瘤细胞每周2-3次常规传代培养，收集指数生长期的细胞并计数，用于肿瘤细胞接种。将10x106OVCAR3肿瘤细胞重悬于0.1ml PBS中，并与0.1ml的matrigel混匀后，接种于每只小鼠右侧皮下，以形成肿瘤。待荷瘤小鼠平均肿瘤体积生长到100mm3左右时，挑选合适的荷瘤小鼠进行随机分组，组别设置为：空白对照组、对照化合物组和本发明化合物组。空白对照组口服给予溶媒，其他组口服给予相应的化合物，持续28天。试验期间每周对各组肿瘤体积和动物体重进行监测，监测频率为每周2次。本实验通过给予化合物后，监测各组肿瘤体积大小，经过统计学分析，来检验对照化合物和本发明化合物对OVCAR3人卵巢癌生长的抑制作用。
结果表明，口服给予的本发明化合物465(剂量为10mg/kg，QD)对OVCAR3生长的抑制率为60～70％；口服给予的本发明化合物371和455(剂量为10mg/kg，QD)对OVCAR3生长的抑制率为94～98％；口服给予的本发明化合物371(剂量为30mg/kg，QD)对OVCAR3生长的抑制率为大约110％。本发明的化合物显示出一定的体内抗肿瘤效力。
经以上测试例检测发现，本发明的化合物具有较优的KIF18A抑制活性和体内抗肿瘤效力。此外，本发明的化合物具有更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、改善的代谢稳定性、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性(例如降低的心脏毒性和/或较少的副作用)、较不易产生耐药性等更优异的性质。
虽然已经说明和描述了本申请的一些示例性实施方式，然而本申请不限于所公开的实施方式。相反，本领域普通技术人员将认识到，在不脱离如所附权利要求中描述的本申请的精神和范围的情况下，可对所描述的实施方式进行一些修饰和改变。

Claims (168)

  1. 式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    A为单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基，任选地，所述单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基任选被一个或多个Rz取代；
    L选自-NR3-CO-或-NR3CONR3-，各R3独立为H、氘、C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基；
    Rx选自-OR4或者-NR5R6，其中R4选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，所述3-8元杂环基含有选自O、S和N的至少一个杂原子；R5选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，R6选自H或C1-C6烷基，或者R5和R6与其所连接的N原子一起形成4-8元杂环基；所述3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基和4-8元杂环基含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子并且任选地被一个或多个Rz取代；
    R1是-CN或-Z-R12，其中Z是直接键、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C6亚烷基-SO2-、-C1-C6亚烷基-SO2R11-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)-；或者-Z-R12是-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以与它们各自相连的硫原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    X7是N或CR7；X8是N或CR8；X9是N或CR9；
    R7、R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；R7和R8同时存在的情况下，R7和R8可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元的单环；Rx和R9同时存在的情况下，Rx和R9可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    R11为H、R11a或R11b；R12为H、R12a或R12b；
    R8a、R11a和R12a独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6亚烷基NRaRa、-OC2-C6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
    R8b、R11b和R12b独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基；
    R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6亚烷基NRaRa、-OC2-6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代；
    各个Ra各自独立地为H或Rb；
    各个Rb各自独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基，其中C1-C6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、-C(O)-Rz2、-C(O)-NRz1Rz2、苯基、含有0、1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代；
    各个Rz1独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    各个Rz2独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C8环烷基；
    Q为O或CRQ1RQ2；
    RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
    A为单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基，任选地，所述单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基任选被一个或多个Rz取代；
    L选自-NR3-CO-或-NR3CONR3-，各R3独立为H、氘、C1-C6亚烷基或C1-C6卤代亚烷基；
    Rx选自-OR4或者-NR5R6，其中R4选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，所述3-8元杂环基含有选自O、S和N的至少一个杂原子；R5选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，R6选自H或C1-C6烷基，或者R5和R6与其所连接的N原子一起形成4-8元杂环基；所述3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基和4-8元杂环基含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子并且任选地被一个或多个Rz取代；
    R1是-CN或-Z-R12，其中Z是直接键、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C6亚烷基-SO2-、-C1-C6亚烷基-SO2R11-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)-；或者-Z-R12是-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以与它们各自相连的硫原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    X7是N或CR7；X8是N或CR8；X9是N或CR9；
    R7、R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；R7和R8同时存在的情况下，R7和R8可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元的单环；Rx和R9同时存在的情况下，Rx和R9可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    R11为H、R11a或R11b；R12为H、R12a或R12b；
    R8a、R11a和R12a独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6亚烷基NRaRa、-OC2-C6 亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
    R8b、R11b和R12b独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基；
    R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6亚烷基NRaRa、-OC2-6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代；
    各个Ra各自独立地为H或Rb；
    各个Rb各自独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基，其中C1-C6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、-C(O)-Rz2、-C(O)-NRz1Rz2、含有0、1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代；
    各个Rz1独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    各个Rz2独立地选自下组基团：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C8环烷基；
    Q为O或CRQ1RQ2；
    RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
  3. 根据权利要求1所述式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中，A为单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基，任选地，所述单环芳基、单环杂芳基、双环芳基、双环杂芳基或稠杂环基任选被一个或多个Rz取代；
    L选自-NR3-CO-或-NR3CONR3-，各R3独立为H、氘、C1-C6亚烷基或C1-C6亚卤代烷基；
    Rx选自-OR4或者-NR5R6，其中R4选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，，所述3-8元杂环基含有选自O、S和N的至少一个杂原子；R5选自3-8元环烷基、3-8元环烯基或3-8元杂环基，R6选自H或C1-C6烷基，或者R5和R6与其所连接的N原子一起形成4-8元杂环基；所述3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-8元杂环基和4-8元杂环基含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子并且任选地被一个或多个Rz取代；
    R1是-CN或-Z-R12，其中Z是直接键、-C1-C6亚烷基-、-C1-C6亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、 -SO2-、-NR11-、-NR11SO2-、-SO2NR11-、-NR11-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C6亚烷基-SO2-、-C1-C6亚烷基-SO2R11-、-(C＝O)-、-(C＝O)NR11-、-C＝N(OH)-或-NR11(C＝O)-；或者-Z-R12是-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以与它们各自相连的硫原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    X7是N或CR7；X8是N或CR8；X9是N或CR9；
    R7、R8和R9独立地为H、卤素、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-R8a、-O-R8b或者-NRaRa；R7和R8同时存在的情况下，R7和R8可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元的单环；Rx和R9同时存在的情况下，Rx和R9可以与它们各自相连的原子结合形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    R11为H、R11a或R11b；R12为H、R12a或R12b；
    R8a、R11a和R12a独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6亚烷基NRaRa、-OC2-C6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
    R8b、R11b和R12b独立地选自由以下组成的组：被选自F、Cl、Br、-ORa、-OC1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基；
    R14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6亚烷基NRaRa、-OC2-6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代；
    各个Ra各自独立地为H或Rb；
    各个Rb各自独立地为C1-C6烷基、苯基或苄基，其中C1-C6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1、-S(O)2-Rz1、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且连接在同一个碳原子上的两个Rz可形成或者连接在同一个碳原子上的两个Rz可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-O-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基的取代基取代；
    各个Rz1独立地选自下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    Q为O或CRQ1RQ2；
    RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
  4. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物(优选氘代物)、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
    各个Rz独立地选自下组基团：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或者双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个以上所述取代基与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-O-C1-C6烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中式(I)如式(I)-1、式(I)-2或式(I)-3所示：
    式(I)-1至式(I)-3中各符号如权利要求1-4任一项中所定义。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，Rx选自由以下组成的组：
    R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j、R10k和R10l中的每一个为H、氘、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、含有1-3个选自N、O、S的杂原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基任选地被1-5个选自氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6卤代烷基的取代基所取代；所述单环或双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORm、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rn、-C(＝O)ORm、-C(＝O)NRmRm、-C(＝NRm)NRmRm、-OC(＝O)Rn、-OC(＝O)NRmRm、-OC2-C6亚烷基NRmRm、-OC2-C6亚烷基ORm、-SRm、-S(＝O)Rn、-S(＝O)2Rn、-S(＝O)2NRmRm、-NRmRm、-N(Rm)C(＝O)Rn、-N(Rm)C(＝O)ORn、-N(Rm)C(＝O)NRmRm、-N(Rm)C(＝NRm)NRmRm、-N(Rm)S(＝O)2Rn、-N(Rm)S(＝O)2NRmRm、-NRmC2-6亚烷基NRmRm、-NRmC2-C6亚烷基ORm、-C1-C6亚烷基NRmRm、-C1-C6亚烷基ORm、-C1-C6亚烷基N(Rm)C(＝O)Rn、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rn、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRmRm、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORm和氧代；
    或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对、R10i和R10j、R10k和R10l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-ORm、-OC1-C4卤代烷基、CN、-NRmRm或氧代；
    各个Rm和Rn独立选自H或-C1-C6烷基；
    或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对、R10i和R10j对或R10k和R10l对可形成其中，Q为CRQ1RQ2；RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，Rx为
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i和R10j中的每一个为H、氘、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基任选地被1-5个选自氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6卤代烷基的取代基所取代；R10a和R10b对形成Q为CRQ1RQ2；RQ1和RQ2独立地选自下组基团：H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，或R10a和R10b对与其所连接的碳原子一起形成螺接到Rx环的C3-C8环烷基，并且进一步地，所述C3-C8环烷基被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-OC1-C4卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或氧代。
  9. 根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，Rx选自：
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，式(I)如式(I)-4-1、式(I)-4-2、式(I)-5-1、式(I)-5-2、式(I)-6-1或式(I)-6-2所示：
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为基团-Z-R12，其中-Z是单键、-C1-C4亚烷基-、-C1-C4亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NH-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C4亚烷基-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)N-、-C＝N(OH)-或-NH(C＝O)-；和/或
    (a)R12为H；
    (b)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F、Cl)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基；或
    (c)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
  12. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，所述基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    或者所述基团-Z-R12中，Z为单键，R12独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6亚烷基NRaRa、-OC2-C6亚烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代，并且Ra和Rb独立选自H和-C1-C6烷基。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为基团-Z-R12，其中Z为-NHSO2-或-SO2NH-；并且R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基，或R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1选自如下基团：

  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中式(I)如式(I)-1-1、式(I)-1-2、式(I)-2-1、式(I)-2-2、式(I)-3-1或式(I)-3-2所示：
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，各R3独立为H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
  17. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，各R3独立为H。
  18. 根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X7为CR7。
  19. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R7为-NRaRa。
  20. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R7为-NH2或-NH-C1-C6烷基。
  21. 根据权利要求1-20任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X7是CR7，X8是CR8，X9是CR9。
  22. 根据权利要求1-21任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X7是CR7且R7为-NH2或-NH-C1-C6烷基，X8是CH，X9是CH。
  23. 根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X7是CH，X8是N或CR8且X9是N或CR9；优选地，X7是CH，X8是CR8且X9是CR9；更优选地，X7是CH，X8是CH且X9是CH。
  24. 根据权利要求1-23任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X9是N。
  25. 根据权利要求1-17任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X7是N和/或X8是N。
  26. 根据权利要求1-25任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自苯基、5-6元的含氮杂芳基，苯并单杂环基、苯并双杂环基、5-6元的含氮杂芳基并单杂环基、5-6元的含氮杂芳基并双杂环基、苯并单杂芳环基，5-6元的含氮杂芳基并单杂芳环基；
    任选地，所述苯基、5-6元的含氮杂芳基，苯并单杂环基、苯并双杂环基、5-6元的含氮杂芳基并单杂环基、5-6元的含氮杂芳基并双杂环基、苯并单杂芳环基，5-6元的含氮杂芳基并单杂芳环基被一个或多个Rz取代，
    所述苯并单杂环、5-6元的含氮杂芳基并单杂环中单杂环基含有0、1、2或3个选自N、O和S的原子；
    所述苯并单杂芳环基、5-6元的含氮杂芳基并单杂芳环基中的单杂芳环基含有0、1、2或3个选自N、O和S的原子；
    所述苯并双杂环基和5-6元含氮杂芳基并双杂环基中的双杂环基含有0、1、2或3个选自N、O和S的原子。
  27. 根据权利要求1-26任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组、A2组和A3组的基团，
    A1组基团包括如下基团：
    A1组中，RA1各自独立选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1、2、3或4；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1或2；m4选自0或1；
    A2组基团包括如下基团：

    A2组中RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    RA2各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、任选地可被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    各个Rz1独立地选自下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    m5选自0、1、2或3；m6选自0、1或2；n1选自0-4的整数；n2选自0-6的整数；n3选自0-8的整数；n4选自0-2的整数；n5选自0或1；n7选自0-3的整数；q为0或1；s选自0-6的整数；t选自0-8的整数；r选自0或1；
    A3组基团包括如下基团：

    A3组中，
    各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)或者连接在同一个碳原子上的两个G可以与它们所连接的碳原子共同构成C3-C8环烷基；
    RA3独立选自H、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、含有0、1、2或3个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、5-6元单环杂芳基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    RIII独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基、和含有0、1、2或3个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、5-6元单环杂芳基任选地可被选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    e选自0、1、2或3；f选自0、1或2。
  28. 根据权利要求1-27任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组、A2组和A3组的基团，
    A1组基团包括如下基团：
    A1组中，RA1各自独立选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1、2、3或4；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1或2；m4选自0或1；
    A2组基团包括如下基团：
    A2组中RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、 -CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    RA2各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、任选地可被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    各个Rz1独立地选自下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    m5选自0、1、2或3；m6选自0、1或2；n1选自0-4的整数；n2选自0-6的整数；n3选自0-8的整数；n4选自0-2的整数；n5选自0或1；n7选自0-3的整数；q为0或1；s选自0-6的整数；t选自0-8的整数；r选自0或1；
    A3组基团包括如下基团：

    A3组中，G、RA3和RIII各自独立地如权利要求27中所定义；
    e选自0、1、2或3；f选自0、1或2。
  29. 根据权利要求1-28任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组、A2组和A3组的基团，
    A1组基团包括如下基团：
    A1组中，RA1各自独立选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1、2、3或4；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1或2；m4选自0或1；
    A2组基团包括如下基团：

    A2组中RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    RA2各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基、任选地可被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    各个Rz1独立地选自下组基团：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    m5选自0、1、2或3；m6选自0、1或2；n1选自0-4的整数；n2选自0-6的整数；n3选自0-8的整数；n4选自0-2的整数；n5选自0或1；n7选自0-3的整数；q为0或1；s选自0-6的整数；t选自0-8的整数；r选自0或1；
    A3组基团包括如下基团：

    A3组中，
    G、RA3和RIII各自独立地如权利要求27中所定义；e选自0、1、2或3；f选自0、1或2。
  30. 根据权利要求1-29任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组、A2组和A3组的基团，
    A1组基团包括如下基团：
    A1组中，RA1各自独立选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1、2、3或4；m2选自0、1、2或3；m3选自0、1或2；m4选自0或1；
    A2组基团包括如下基团：

    A2组中RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C8环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    RA2各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C6亚烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    m5选自0、1、2或3；m6选自0、1或2；n1选自0-4的整数；n2选自0-6的整数；n3选自0-8的整数；n4选自0-2的整数；n5选自0或1；n7选自0-3的整数；q为0或1；s选自0-6的整数；t选自0-8的整数；r选自0或1；
    A3组基团包括如下基团：

    A3组中，
    G、RA3和RIII各自独立的如权利要求27中所定义；e选自0、1、2或3；f选自0、1或2。
  31. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    RAI各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
  32. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    RAI各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
  33. 根据权利要求26-29任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的4元、5元、6元或7元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
  34. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的5元或6元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
  35. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A1组基团，A1组中RA1各自独立选自含有0或1个N原子的饱和的5元或6元单环，所述单环任选被选自以下的0、1、2或3个基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；RAI各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    m1选自0、1或2；m2选自0、1或2；m3选自0、1或2；m4选自0或1。
  36. 根据权利要求1-35任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自：
  37. 根据权利要求1-36任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自：
  38. 根据权利要求1-37任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自：
  39. 根据权利要求1-38任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自：
  40. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A2组基团。
  41. 根据权利要求40所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自
  42. 根据权利要求41所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自
  43. 根据权利要求42所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接 受的盐或前药，其中，A选自
  44. 根据权利要求41-43任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；并且两个RII与它们所连接的碳原子可以共同构成C3-C6环烷基；
    RA2各自独立选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基，所述C1-C6烷基任选地可被选自氘、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基的取代基取代；
    m5选自0、1、2或3；n1选自0-2的整数；n2选自0-2的整数；n3选自0-2的整数。
  45. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  46. 根据权利要求45所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  47. 根据权利要求45或46所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    RA2各自独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基任选地可被1个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；
    m5选自0或1；m6选自0或1；n4选自0或1；n5选自0或1；q选自0或1。
  48. 根据权利要求47所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中RA2各自独立选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基-C1-C2烷基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基任选地可被1-3个选自氘、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基的取代基取代。
  49. 根据权利要求48所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中RA2各自独立选自甲基、
  50. 根据权利要求49所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中RA2各自独立选自
  51. 根据权利要求40-50任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  52. 根据权利要求51所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  53. 根据权利要求51或52所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，RI和RII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    RA2各自独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、-S(O)-Rz1或-S(O)2-Rz1，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基任选地可被1-3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基的取代基取代；各个Rz1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；m5选自0或1，n5选自0或1。
  54. 根据权利要求53所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，RA2各自独立选自-S(O)2-CF3。
  55. 根据权利要求40-50任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  56. 根据权利要求55所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  57. 根据权利要求40-50任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  58. 根据权利要求57所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中A选自
  59. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A3组基团。
  60. 根据权利要求59所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A3组基团，且其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    RA3独立选自氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    e选自0、1或2；f选自0或1。
  61. 根据权利要求60所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A3组基团，且其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    e选自0、1或2；f选自0或1。
  62. 根据权利要求61所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A3组基团，且其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    RA3独立选自H、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    RIII独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    e选自0、1或2；f选自0或1。
  63. 根据权利要求62所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自A3组基团，且其中各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    RA3和RIII各自独立选自氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    e选自0、1或2；f选自0或1。
  64. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    A选自如下基团中的任一者：
    A优选选自如下基团中的任一者：

  65. 根据权利要求64所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    A选自如下基团中的任一者：
    A优选选自如下基团中的任一者：
  66. 根据权利要求64所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    A选自如下基团中的任一者：
    A优选选自如下基团中的任一者：
  67. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、 药学上可接受的盐或前药，其中，
    A选自如下基团中的任一者：
    A优选选自如下基团中的任一者：
  68. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：优选
  69. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
    优选
  70. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
    优选
  71. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  72. 根据权利要求71所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  73. 根据权利要求27-30任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
    优选
  74. 根据权利要求62-73中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基或连接在同一碳原子上的两个G形成3-6元环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基任选地可被1-2个选自氘、F、Cl、Br的取代基取代；
    各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、-O-C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环亚杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳 基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    e选自0、1或2；f选自0或1。
  75. 根据权利要求62-74中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    各个G各自独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基任选地可被1-2个选自氘、F、Cl、Br的取代基取代；
    各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    e选自0、1或2；f选自0或1。
  76. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  77. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  78. 根据权利要求27-30中任一项述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  79. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  80. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  81. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  82. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  83. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  84. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  85. 根据权利要求27-30中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、 药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团：
  86. 根据权利要求1-85任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：

  87. 根据权利要求1-86任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：

  88. 根据权利要求1-87任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：







  89. 根据权利要求1-85任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：




  90. 根据权利要求1-85任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：







  91. 根据权利要求1-85任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：




  92. 根据权利要求1-85任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：




  93. 根据权利要求1-85任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：

  94. 根据权利要求1-85任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，A选自如下基团中的任一者：

  95. 根据权利要求1-94任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，L选自-NR3CONR3-；和/或X7为CR7，R7为-NRaRa。
  96. 根据权利要求1-95中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、 外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为基团-Z-R12，其中-Z是单键、-C1-C4烷基-、-C1-C4亚烷基-O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NH-S(＝O)(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-C1-C4亚烷基-SO2-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-C＝N(OH)-或-NH(C＝O)-；和/或
    (a)R12为H；
    (b)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F、Cl)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基；或
    (c)R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
  97. 根据权利要求1-96中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，所述基团-Z-R12为-N＝S(＝O)-(R12)2，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
    或者所述基团-Z-R12中，Z为单键，R12独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORm、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rn、-C(＝O)ORm、-C(＝O)NRmRm、-C(＝NRm)NRmRm、-OC(＝O)Rn、-OC(＝O)NRmRm、-OC2-C6亚烷基NRmRm、-OC2-C6亚烷基ORm、-SRm、-S(＝O)Rn、-S(＝O)2Rn、-S(＝O)2NRmRm、-NRmRm、-N(Rm)C(＝O)Rn、-N(Rm)C(＝O)ORn、-N(Rm)C(＝O)NRmRm、-N(Rm)C(＝NRm)NRmRm、-N(Rm)S(＝O)2Rn、-N(Rm)S(＝O)2NRmRm、-NRmC2-6亚烷基NRmRm、-NRmC2-C6亚烷基ORm、-C1-C6亚烷基NRmRm、-C1-C6亚烷基ORm、-C1-C6亚烷基N(Rm)C(＝O)Rn、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rn、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRmRm、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORm和氧代，并且Rm和Rn独立选自H和-C1-C6烷基。
  98. 根据权利要求1-97中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为基团-Z-R12，其中Z为-NHSO2-或-SO2NH-；并且R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的氧杂环丁烷基、环丙基，或R12为被0、1、2或3个选自OH、卤素(例如F)、C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基。
  99. 根据权利要求1-95中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1选自如下基团：

  100. 根据权利要求1-99中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，Rx选自由以下组成的组：
    或可替代地，R10a和R10b对、R10c和R10d对、R10e和R10f对、R10g和R10h对或R10i和R10j对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-ORa、-OC1-C4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
    R10k选自由以下基团组成的组：H、含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，所述单环或双环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-OC1-C6卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-C6烷基NRaRa、-OC2-C6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基NRaRa、-NRaC2-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基NRaRa、-C1-C6亚烷基ORa、-C1-C6亚烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基OC(＝O)Rb、-C1-C6亚烷基C(＝O)NRaRa、-C1-C6亚烷基C(＝O)ORa和氧代，并且Ra和Rb独立选自H和-C1-C6烷基；
    R10l选自由以下基团组成的组：被F、Cl、Br、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-C6烷基。
  101. 根据权利要求1-100中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，Rx选自：
  102. 式(I-C-1)或式(I-C-1’)的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中A选自权利要求27-30中任一项A1组基团，Ra为H或C1-C4烷基。
  103. 式(I-C-2)或式(I-C-2’)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中A选自权利要求27-30中任一项中A1组基团，Ra为H或C1-C4烷基。
  104. 式(I-A-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n4、m5如权利要求27-30，47-50中任一项所定义。
  105. 根据权利要求104所述的式(I-A-1)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  106. 式(I-A-2)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n5、m5如权利要求27-30，53-54中任一项所定义。
  107. 根据权利要求106所述的式(I-A-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢 产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  108. 式(I-A-3)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n1、m5如权利要求27-30中任一项所定义。
  109. 根据权利要求108所述的式(I-A-3)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  110. 式(I-A-4)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n1、m6如权利要求27-30中任一项所定义。
  111. 根据权利要求110所述的式(I-A-4)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  112. 式(I-A-5)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n1、m6如权利要求27-30中任一项所定义。
  113. 根据权利要求112所述的式(I-A-5)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  114. 式(I-A-6)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n4、m5如权利要求27-30中任一项所定义。
  115. 根据权利要求114所述的式(I-A-6)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  116. 式(I-A-7)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n4、m6如权利要求27-30中任一项所定义。
  117. 根据权利要求116所述的式(I-A-7)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  118. 式(I-A-8)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RA2、RI、RII、n4、m6如权利要求27-30中任一项所定义。
  119. 根据权利要求118所述的式(I-A-8)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  120. 式(I-B-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  121. 根据权利要求120所述的式(I-B-1)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  122. 式(I-B-2)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RIII、G、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  123. 根据权利要求122所述的式(I-B-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢 产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  124. 根据权利要求123所述的式(I-B-2)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
    或者
    所述化合物为
    优选地，所述化合物为
    更优选地，所述化合物为
    或者
    优选地，所述化合物为
    更优选地，所述化合物为
    进一步优选地，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    和/或，各个G独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    进一步优选地，各个e为1。
  125. 式(I-B-3)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、RA3、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  126. 根据权利要求125所述的式(I-B-3)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  127. 式(I-B-4)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  128. 根据权利要求127所述的式(I-B-4)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、 药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  129. 根据权利要求128所述的式(I-B-4)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
    所述化合物为
    优选地，所述化合物为
    更优选地，所述化合物为
    或者
    所述化合物为
    优选地，所述化合物
    为
    更优选地，所述化合物为
    进一步优选地，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    和/或，各个G独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    进一步优选地，各个e为1。
  130. 式(I-B-5)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  131. 根据权利要求130所述的式(I-B-5)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  132. 式(I-B-6)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  133. 根据权利要求132所述的式(I-B-6)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、 药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  134. 根据权利要求133所述的式(I-B-6)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
    所述化合物为
    优选地，所述化合物为
    更优选地，所述化合物为
    或者
    所述化合物为
    优选地，所述化合物为
    更优选地，所述化合物为
    进一步优选地，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    和/或，各个G各自选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    进一步优选地，各个e为1。
  135. 式(I-B-7)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  136. 根据权利要求135所述的式(I-B-7)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  137. 式(I-B-8)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  138. 根据权利要求137所述的式(I-B-8)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、 药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  139. 根据权利要求138所述的式(I-B-8)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：
    所述化合物为
    优选地，所述化合物为
    更优选地，所述化合物为
    或者
    所述化合物为
    优选地，所述化合物为
    更优选地，所述化合物为
    进一步优选地，各个RIII独立选自氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-C3-C8环烷基、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-C(＝O)NH-C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基、-含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基-C1-C6烷基、含有1或2个N原子和1或2个选自O的原子的5-6元单环杂芳基、含有1、2或3个N原子的5-6元单环杂芳基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
    和/或，各个G独立选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NH2、-NH-C1-C6烷基或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或连接在同一碳原子上的两个G形成氧代基团(＝O)；
    进一步优选地，各个e为1。
  140. 式(I-B-9)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  141. 根据权利要求140所述的式(I-B-9)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  142. 式(I-B-10)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  143. 根据权利要求142所述的式(I-B-10)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产 物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  144. 式(I-B-11)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  145. 根据权利要求144所述的式(I-B-11)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  146. 式(I-B-12)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  147. 根据权利要求146所述的式(I-B-12)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  148. 式(I-B-13)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  149. 根据权利要求148所述的式(I-B-13)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  150. 式(I-B-14)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RIII、G、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  151. 根据权利要求150所述的式(I-B-14)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  152. 式(I-B-15)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，RIII、G、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  153. 根据权利要求152所述的式(I-B-15)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢 产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  154. 式(I-B-16)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
    其中L、RX、R1、X7、X8、X9如权利要求1-26中任一项所定义，G、RIII、e如权利要求27-30中任一项所定义。
  155. 根据权利要求154所述的式(I-B-16)化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物为
  156. 根据权利要求1-155中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，所述化合物选自下列化合物所组成的组：

































  157. 根据权利要求1-155中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、 药学上可接受的盐或前药，其中，所述化合物选自下列化合物所组成的组：














  158. 一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
  159. 一种治疗可用KIF18A抑制剂治疗的病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物。
  160. 根据权利要求159所述的方法，其中所述病症为选自由以下组成的组的癌症：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血性肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
  161. 一种在受试者中减小实体瘤大小的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物。
  162. 一种在受试者中治疗细胞增殖障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物。
  163. 一种在细胞中抑制KIF18A的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物接触。
  164. 根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物在制备用于治疗可用KIF18A抑制剂治疗的病症的药物中的用途。
  165. 根据权利要求164所述的用途，其中所述病症为选自由以下组成的组的癌症：(a)选自以下癌症的实体瘤或血液源性肿瘤：膀胱癌、子宫内膜癌、肺鳞细胞癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；(b)选自以下的淋巴系的造血性肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；(c)选自以下的骨髓系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；(d)选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间质来源的肿瘤；(e)选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和周围神经系统的肿瘤；或(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。
  166. 根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物在制备用于在受试者中减小实体瘤大小的药物中的用途。
  167. 根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物在制备用于在受试者中治疗细胞增殖障碍的药物中的用途。
  168. 根据权利要求1-157中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、非对映异构体、外消旋物、顺反异构体、同位素标记化合物、氮氧化物、溶剂化物、水合物、晶型、酯、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或根据权利要求158所述的组合物在制备用于在细胞中抑制KIF18A的药物中的用途。
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