WO2004096775A1 - ４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５ｈ－１－ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 - Google Patents

４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５ｈ－１－ベンゾアゼピン誘導体又はその塩

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WO2004096775A1
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optionally substituted
lower alkyl
formula
compound
tetrahydro
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PCT/JP2004/005998
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Hiroyuki Koshio
Issei Tsukamoto
Akio Kakefuda
Seijiro Akamatsu
Chikashi Saitoh
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Astellas Pharma Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 4,4-difluo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzozepine derivative or a salt thereof useful as a medicament, particularly a therapeutic agent for central diabetes insipidus and nocturia.
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising the compound as an active ingredient.
  • Arginine vasopressin is a 9-amino acid peptide that is biosynthesized and secreted by the hypothalamus-pituitary system.
  • AVP receptors are classified into three subtypes: V la , V lb and V 2.
  • the main pharmacological actions of AVP in the periphery include vasoconstriction via V Ia receptors and V 2 receptors. Antidiuretic action is known.
  • V 2 receptor selective agonist the peptide desmopressin (the cysteine amino group at position 1 of AVP was deleted and arginine at position 8 was converted into a form) was synthesized. It is used to treat diabetes insipidus (Non-patent Document 1).
  • oral desmopressin has a very low bioavailability and requires high doses to be effective. For this reason, desmopressin preparations are expensive, and side effects are often observed due to variation in absorption among individuals. Therefore, the development of a non-peptide antidiuretic with high bioavailability that selectively stimulates the V 2 receptor is expected.
  • Patent Document 5 a benzozepine derivative represented by general formula (E) (Patent Document 6) and a benzoheterocyclic compound represented by General Formula (F) or General Formula (G) (Patent Document 7, Patent Document 8) Patent Document 9) is known as a V 2 receptor selective agonist.
  • Patent Document 10 Patent Document 11
  • Patent Document 12 Patent Document 12
  • Patent Document 10 and Patent Document 1 2 include benzoyl which is substituted at the 1-position of the benzozepine according to the present invention, and a 4-, 4-difluorine-substituted 1,4-, 3-substituted CF 3 or halogen at the 2-position.
  • Patent Document 11 describes a heteroaryl group bonded to a carboel substituted at the 1-position of benzozepine.
  • benzozepine according to the present invention is bonded to a ring bonded to a carbonyl substituted at the 1-position, such as -0-, -S-, -NH-, or -N (low grade alkyl) - 4,4 Jifunoreo port having a substituent containing a - 1,2,3,4-tetrahydro - 5 but do not disclose H-1-Benzoazepin derivatives.
  • Patent Document 1 International Publication No. 99/06 4 09 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 99/06403
  • Patent Document 3 International Publication No. 00/46224 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 97/22591 Pamphlet
  • Patent Document 6 Japanese Patent No. 2926335
  • Patent Document 7 Japanese Patent No. 3215910
  • Patent Document 8 Japanese Patent Application Publication No. 11-349570
  • Patent Document 9 Japanese Patent Application Publication No. 2000-351768
  • Patent Document 1 0] International Publication No. 9 5/06035 pamphlet
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 98/39325
  • Patent Literature 1 2 Japanese Patent Application Publication No. 9-221475. Disclosure of the Invention
  • the present inventors conducted intensive research on a compound having a V 2 receptor agonistic action that can be expected to be effective against central diabetes insipidus and Z or nocturia, and found a novel 4,4-difluo-1, The present inventors have found that a 2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzozepine derivative has an excellent effect and completed the present invention.
  • the compound of the present invention Is compared with Benzoazepin derivatives having v 2 receptor agonism had inhibitory effect against drug bill Crane to enzyme CYP3A4 ⁇ Pi CYP2C9 has been found that very low.
  • a novel 4,4-difluo mouth-1,2,3,4 represented by the following general formula (I) useful as a therapeutic agent for central diabetes insipidus and Z or nocturia -Tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutical comprising an active ingredient of the above or any of these compounds; in particular, the above-mentioned arginine pasopressin V 2 receptor agonist
  • the above-mentioned medicament which is a therapeutic agent for night pollakiuria or a therapeutic agent for central diabetes insipidus is provided.
  • R 1 optionally substituted amino, —OH, or —0-lower alkyl.
  • R 2 CF 3 or halogen.
  • R 3 H or halogen.
  • a, b each represents a single bond or a double bond, one being a single bond and the other being a double bond.
  • -X- each represents a single bond or a double bond, one being a single bond and the other being a double bond.
  • -A- -0-, -S-, -NH-, or -N (lower alkyl)-.
  • the compound of the present invention has a chemical structural feature in that it has a difluoro group at the ring carbon atom adjacent to the benzozepine ring carbon atom substituted by the substituted methylidene group, and the conventionally known V 2 receptor It is completely different in structure from a selective agonist. Since the compound of the present invention has a difluoro group, the double bond that cooperates with the carboel group is not isomerized and has sufficient stability in vivo.
  • R 1 is preferably represented by the above general formula (I), which is a group represented by the formula (I 1), the formula (II 1), —OH, or —0-lower alkyl.
  • the salts that are acceptable are preferred.
  • R 11 -0H S -0-lower alkyl, -C0 2 H, -C0 2 -lower alkyl, and 1 or 2 Two lower alkyl, optionally substituted with a group selected from the group consisting of carbamoyl, lower alkyl, or -H.
  • Z 2 A single bond or lower alkylene.
  • R 15 -H, -OH, -O-lower alkyl, -C0 2 H, -C0 2 -lower alkyl, carpamoyl optionally substituted by one or two lower alkyls, optionally substituted Iaryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aromatic heterocycle, or optionally substituted non-aromatic heterocycle.
  • R 13 and R 14 non-aromatic cyclic amino group which may be substituted together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 1 is a group represented by the formula (II); & is a single bond; b is a double bond; -X-force -CH-CH-; -Y- is -CH-, a new 4,4-difluo- mouth-1 represented by the above general formula (I) 1 , 2,3,4-Tetrahydrin-5H-1-benzozepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is —H or —F, a novel 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzozepine derivative or its
  • the pharmaceutically acceptable salts of are preferred.
  • a particularly preferred compound is a compound selected from the group consisting of compound group P and compound group Q or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound selected from compound group P or The pharmaceutically acceptable salt is preferred.
  • the “compound group Q” is a group consisting of
  • R 1 groups of formula (II) or the formula (III) are preferred; more preferably a group represented by the formula (II); Z 1 is a single bond, R 12 is - H and R 11 is optionally substituted lower alkyl, the above formula (I
  • a group represented by I) is more preferred; Z 1 is a single bond, R 12 is —H, R 11 is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of S—OH and carpamoyl
  • R 2 is preferably trifluoromethyl or black mouth; trifluoromethyl is particularly preferable.
  • R 3 is preferably —H or fluorite; particularly preferably —H or 7-fluoro.
  • a is a single bond
  • b is a double bond
  • -X-force S-CH CH-and -Y-force S-CH- are preferable.
  • -A- is preferably -0-.
  • lower alkyl which may be substituted is preferable; lower alkyl which may be substituted with F is particularly preferable.
  • lower alkyl means a monovalent group of a linear or branched carbon chain of C I-6 , specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl, or Isopuropiru, Ri these structural isomers der such tert- butyl, preferably of C w alkyl methyl, Echiru, propyl, butyl, Isobuchi It is le.
  • lower alkylene refers to a divalent group of straight or branched carbon chain, specifically, for example, methylene, ethylene, trimethylene, methylmethylene, main Chiruechiren, dimethylmethylene and the like fist I can get lost.
  • “Lower alkenyl J” means a monovalent group of carbon chain having at least one double or straight chain of C 2-6 , specifically, for example, bulle, allyl, 1-butyl. These structural isomers such as phenyl, 2-butyl, 1-hexenyl or 3-hexenyl, or 2-methylallyl, preferably allyl, 2-methyl-1-propen-3-yl.
  • lower alkynyl means a monovalent group of a carbon chain having at least one triple bond in a straight or branched 6, specifically, for example, Echuru, Puroparugi - le, 1-
  • These are structural isomers such asoverlappingyl, 3-butyur, 1-hexyl or 3-hexyl, or 3-methyl small-ptynyl, and are preferably propargyl and 1-ptyn-4-yl.
  • Cycloalkyl means a monovalent group of a C 3 _ 8 non-aromatic hydrocarbon ring which may partially have an unsaturated bond, specifically, for example, cyclopropyl, cyclo Pentinole, Cyclohexyl / Le, Cyclooctenole, Cyclohexenole, Cyclone Octanegel and the like. '
  • Aryl means a monovalent group of a monocyclic to tricyclic C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, and specifically includes, for example, fuer, naphthyl, etc., preferably phenyl. It is.
  • “Aromatic heterocycle” means a monovalent group of an aromatic ring having a mono- to tricyclic hetero atom such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc., specifically, for example, pyridyl, chael, Furyl, pyr Camill, pyridazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, virazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl Etc., and preferably pyridyl.
  • Non-aromatic heterocycle means a heterocycle such as nitrogen, oxygen, or sulfur which may have a partially unsaturated bond and may be condensed with azimuth or an aromatic heterocycle.
  • a monovalent group of 5 to 7-membered ring having an atom specifically, for example, pyrrolidyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperagel, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrochel, etc.
  • Non-aromatic cyclic amino group means a 3- to 10-membered non-aromatic cyclic amine that may have a partially unsaturated bond and may contain nitrogen, oxygen, or sulfur, Preferably, it means a monovalent group of a 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amine such as pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazil, virazolidinyl, dihydropyrrolyl. Among them, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazur, and morpholinyl are preferable.
  • Halogen means a monovalent group of a halogen atom, and specific examples thereof include fluoro, black-out, promo, and iodine.
  • the permissible substituent of the term “optionally substituted” may be any substituent that is usually used as a substituent of each group, and one per each group. You may have the above substituent.
  • R 1 Specific examples of the “optionally substituted amino” in R 1 include groups represented by the general formulas (II) and (III).
  • Optionally substituted cycloalkyl in B, “optionally substituted aryl”; R 12 , “optionally substituted aryl” in R 15 , “optionally substituted cyclo” Alkyl ”,“ optionally substituted aromatic heterocycle ”,“ optionally substituted non-aromatic heterocycle ”; and“ optionally substituted non-aromatic cyclic ”in R 13 and R M Substituents allowed in the “amino group”; Examples include groups represented by (a) to (h).
  • R z is -OH, -0-lower alkyl, an amino optionally substituted with one or two lower alkyls, a force rubermoyl optionally substituted with one or two lower alkyls, an aryl A lower alkyl, which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic ring and a neurogen;
  • (E) -CHO, -CO-R z, -C0 2 H, -C0 2 -R z, 1 or 2 R z may be substituted by Karupamoiru, Shiano;
  • lower alkyl which may be substituted or “substituted” in B
  • substituent allowed in “good lower alkenyl” and “optionally substituted lower alkynyl” include the groups shown in the above (a) to (g).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) may contain an asymmetric carbon atom depending on the kind of the substituent, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention includes all of these optical isomer mixtures and isolated ones.
  • the compounds of the present invention may have tautomers, but the present invention includes a mixture of these isomers or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention may form a salt and is included in the present invention as long as the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc.
  • Examples include inorganic bases, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, ornithine, and ammonium salts.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates and crystalline polymorphs of the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compounds of the present invention also include all compounds so-called prodrugs that are metabolized in vivo and converted to the compounds having the general formula (I) or salts thereof. Examples of the group that forms the prodrug of the present invention include those described in Prog. Med “5; 2157-2161, 1985., Yodogawa Shoten, 1990," Development of pharmaceutical products ", Chapter 7 Molecular design 163-198 Examples include groups described on the page.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. You can.
  • the typical production method is illustrated below.
  • suitable protecting group include a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group
  • examples of their protecting groups include Greene and Utz (Wuts, “Proteetive Groups in Organic Synthesis (third edition). ) ”Can include the fell groups described in d, which may be used as appropriate depending on the reaction conditions.
  • R 2 , a, b, X, ⁇ , and ⁇ represent the above meanings;
  • Lv represents a leaving group;
  • B 1 represents B or a protecting group for a hydroxyl group, an amino group, or a sulfanyl group.
  • R a represents a force lpoxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group or a cyano group, and so on.
  • This production method is a method for producing a compound (d) by substituting the leaving group Lv of the compound (a) with the compound (b) to produce the compound (c), and hydrolyzing as necessary.
  • Examples of the leaving group Lv in the compound (a) include fluoro, black mouth, methanesulfonyloxy, p.toluenesulfonyloxy, trifnoreo mouth methanesulfonylo. And chlorosulfonyl, preferably methanesulfonyloxy.
  • the reaction can be carried out in the absence of solvent, or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; etherols such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black mouth form, etc.
  • Aromadom hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • etherols such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black mouth form, etc.
  • Halogenated hydrocarbons ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF); dimethylacetamide (DMA); N-methylpyrrolidone; dimethylsulfoxide (DMSO); esters such as ethyl acetate (EtOAc); Inert solvent such as acetonitrile, or methanol
  • an organic base preferably triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
  • a metal salt base preferably carbonated potassium, carbonate Cesium, sodium hydroxide, sodium hydride
  • Reaction is inactive in the reaction to compound (c), such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohol solvents, DMF, DMA, DMSO, pyridine, water, etc.
  • Cooling in the presence of mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid, organic acids such as formic acid and acetic acid, or bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, carbonated lithium, sodium carbonate, cesium carbonate or ammonia It can be carried out under reflux or heating.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the compound. Gu Daiichi Manufacturing Method>
  • This production method is a compound produced by the above intermediate production method (compound condensed with compound (la>) (lb) is produced and hydrolyzed to produce compound (lc), and by condensing compound (Id), compound (I) of the present invention wherein B 1 is B or B 1 is a hydroxyl group, This is a method for producing a compound (le) which is a protecting group for a mino group or a sulfanyl group.
  • Compound (d) can be used as a free acid in the reaction, but its reactive derivative can also be used in the reaction.
  • Compounds (the first reactive derivatives include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester, tert-butyl ester; acid chloride, Acid halides such as acid promides; acid azides; active esters with N-hydroxybenzotriazole, P-nitrophenol, N-hydroxysuccinimide, etc .; symmetrical acid anhydrides; alkyl halocarboxylic acids such as alkyl carbonate halides Mixed acid anhydrides such as esters, piperoyl halides, P-toluenesulfonic acid chlorides; phosphoric acid mixed acid anhydrides obtained by reacting diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine And mixed acid anhydrides.
  • dicyclohexyl carpositimide DCC
  • ⁇ ⁇ -canoleporobibis-1H-imidazole
  • a condensing agent such as diphenylphosphoryl azide (DPPA), ditylphosphoryl cyanidya 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD).
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • WSCD ditylphosphoryl cyanidya 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • an acid chloride method a method of reacting in the presence of an active esterification agent and a condensing agent, and a method of subjecting a normal ester to an amine treatment can be conveniently and easily used as the compound of the present invention.
  • the reaction varies depending on the reactive derivative and condensing agent used, but it is cooled in an organic solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, acetonitrile, DMF, DMSO, etc. Under cooling, at room temperature, or at room temperature to under heating.
  • organic solvent inert such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, acetonitrile, DMF, DMSO, etc.
  • the compound (la) is used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, disopropylethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine, 4- ( ⁇ , ⁇ - Reaction in the presence of a base such as (dimethylamino) pyridine, picoline, lutidine, etc. may be advantageous in order to facilitate the reaction.
  • a salt composed of a weak base and a strong acid such as pyridine hydrochloride, pyridine ⁇ -toluenesulfonate, and ⁇ , ⁇ -dimethylaniline hydrochloride may be used.
  • Pyridine can also be used as a solvent.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as pyridine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline, or a salt such as pyridine hydrochloride in a solvent such as acetonitrile or DMF.
  • a base such as pyridine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline, or a salt such as pyridine hydrochloride in a solvent such as acetonitrile or DMF.
  • the reaction can be carried out according to the second step of the intermediate production method.
  • the reaction can be carried out according to the first step of the first production method.
  • Compound (le) can be led to compound (I) of the present invention by removing a protecting group as necessary, or by introducing a necessary side chain according to a conventional method. Necessary side chains can be introduced according to the third step of the second production method described later.
  • B 2 represents a protective group for a hydroxyl group, an amino group or a sulfanyl group. The same shall apply hereinafter.
  • the reaction can be carried out according to the first step of the first production method.
  • Examples of the protecting group for hydroxyl group, amino group or sulfanyl group include
  • a method of removing benzyl group by acting pentamethylbenzene in a strongly acidic solution such as trifluoroacetic acid can be used.
  • Examples of the leaving group Lv in the compound (2c) include black mouth, promo, odo, methanesulfo-oxy, p. P-toluene / rephonyloxy.
  • a normal alkylation reaction can be used.
  • compounds (2b) and (2c) are used in a solvent inert to the reaction such as acetonitrile, DMF, DMSO, ethers, etc.
  • a solvent inert such as acetonitrile, DMF, DMSO, ethers, etc.
  • Reactions using compound (2d) are not possible with ethers, DMF ⁇ N-methylpyrrolidone, etc. Can be carried out under Mitsunobu reaction conditions in the presence of an organic solvent such as triphenylphosphine, dialkyl azodicarboxylate such as diethylpropyl azodicarboxylate
  • the reaction can be carried out according to the second step of the first production method.
  • the reaction can be carried out according to the first step of the first production method.
  • some of the compounds of the present invention represented by the formula (I) can be obtained from the compounds of the present invention obtained by the first production method or the second production method by known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis. It can be produced by arbitrarily combining processes that can be normally explored by those skilled in the art, such as decomposition. Specifically, for example, oxidation of sulfur atoms with oxidizing agents such as metabenzoic perbenzoic acid can be mentioned, and such reactions are known as “Experimental Chemistry Course 4th Edition” (Maruzen Co., Ltd., 1990-1992). It can be carried out by applying the method described in 1.
  • these steps that can be usually employed by those skilled in the art are not limited to application to the compound of the present invention, and can also be applied to production intermediates. Specifically, for example, it can be applied to the compound obtained in the third step of the second production method, and then it can proceed to the next step.
  • the compound of the present invention produced in this way is isolated or subjected to salt formation treatment by a conventional method as isolated and purified as a salt thereof.
  • Isolation / purification is carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographies.
  • Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing the difference in physicochemical properties between isomers. For example, a racemic mixture is obtained by a general racemate resolution method such as a method of optical resolution by diastereomer salt with a general optically active acid such as tartaric acid. Can lead to optically pure isomers. Further, the diastereomeric mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various chromatography. Optically active compounds can also be produced by using appropriate optically active raw materials. Industrial applicability
  • the compound of the present invention has an excellent action on the arginine vasopressin V 2 receptor. Therefore, the compound of the present invention has an antidiuretic action with a profile based on this action, and is useful for urination disorder and large-scale urine. It is effective for prevention and / or treatment. In addition to these, it has a blood coagulation factor VIII and von Willebrand factor release action based on the action of the V 2 receptor, useful for various bleeding states, spontaneous bleeding, hemophilia Von Willebrand disease, uremia, congenital or acquired platelet dysfunction, traumatic and bleeding during surgery, cirrhosis, etc.
  • the compounds of the present invention for inhibitory activity against drug-metabolizing enzymes CYP3A4 and CYP2C9 is very small, concerns drug interactions to other drugs metabolized via CYP3A4 or CYP2C9 is known conventionally alginate - Npasopureshin V 2 Compared to benzazepine derivatives that have receptor agonistic activity, it is superior in that it can be used safely in combination therapy with other drugs.
  • the drugs metabolized by CYP3A4 include sympastatin, oral pastatin, flupastatin, midazolam, diphedipine, amlodipine, and -cardipine.
  • the drugs metabolized by CYP2C9 include diclofenac, ibuprofen, Glibenclamide, oral sultan, etc. (General Clinical, 48 (6), 1427-1431, 1999.).
  • Inhibition rate (%) 1 0 0-(d-B / (Co-Bi) X 1 0 0
  • d Amount of [ 3 H] -pasopressin bound to the membrane specimen when the test compound and [ 3 H] -pasopressin co-exist with a known concentration for treatment with the receptor membrane specimen.
  • the concentration (IC 50 value) of the test compound at which the inhibition rate was 50% was calculated from the above formula, and the affinity of the test compound for the receptor, that is, the dissociation constant (Ki) was calculated from the following formula.
  • Dissociation constant (Ki) IC 50 / (1 + [L] / Kd)
  • Kd Pasopressin receptor dissociation constant determined from saturation binding experiments (table 1 )
  • the comparative compound is a compound of Example 32 described in International Publication No. WO 97/22591 (Compound name: 2-[(5R) small (2-Kokuguchi-4-pyrrolidine-1-ylbenzoinole)) -2,3,4,5-tetrahydrobenzazepine-5-yl] -N-isopropylacetamide).
  • test compound In the experiment, Wistar male rats (10 to ⁇ 2 weeks old) were used. The test compound was orally administered, and 15 minutes later, 30 ml / kg of distilled water was forcibly orally administered (water load). Urine up to 4 hours after water load was collected in a metabolic cage, and the urine output when the water load was 100% was calculated as the urinary excretion rate. In the evaluation, the dose of test compound (ED 5G ) required to reduce the urinary excretion rate by 50% was used. As a result, it was clarified that the compound of the present invention has an excellent antidiuretic effect not only by intravenous administration but also by oral administration.
  • the fluorescence intensity (excitation wavelength: 409 nm, fluorescence wavelength: 530 nm) was measured with a fluorescence plate reader.
  • the inhibition rate was calculated using the same formula as in (4) above, and the concentration of the test compound at which the inhibition rate was 50%. (IC 50 ) was obtained and the results are shown in Table 3. (Table 3)
  • the compounds of the present invention showed a very low inhibitory action on the drugs CYP3A4 and CYP2C9.
  • the comparative compound is the same as the comparative compound shown in Table 1.
  • the medicament of the present invention is usually used by using one or more of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and a simple substance for pharmaceutical use, excipients, and 13 additional agents usually used for formulation.
  • Administration is any of oral administration via tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, injections such as intravenous injections, intramuscular injections, or parenteral administration via suppositories, nasal, transmucosal, transdermal, etc. It may be a form.
  • the solid composition for oral administration according to the present invention tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances may contain at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybylpyrrole. It is mixed with don, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • the composition is prepared according to conventional methods, with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, stabilizers such as lactose, Contains dissolution aids such as glutamic acid or aspartic acid May be.
  • the glaze or pill may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a gastric or enteric film, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified water. Contains ethanol. In addition to the inert diluent, this composition may contain humectants, adjuvants such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, preservatives, 0
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, and polysorbate 80.
  • Such compositions further contain preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers such as lactose, for example, solubilizing agents such as glutamic acid aspartic acid, and the like. May be.
  • the daily dose is about 0.0001 to 50 mg / kg per body weight, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, more preferably 0.01 to 1 mg / kg. This should be administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg per body weight, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg, and is administered once or multiple times a day. The dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, etc. However, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient.
  • a 60% sodium hydrogenated oil dispersion (5.2 g) was suspended in 50 ml of DMF, and 6.73 ml of benzyl alcohol was added under ice cooling. After raising the temperature to room temperature, 12.3 g of 4-fluoro-2-trifluoromethylbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A 1M aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 16.39 g of 4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethylenole) benzoic acid.
  • R A , B a substituent in the general formula
  • nPr normal propyl
  • cPr cyclopropyl
  • complex data may be given depending on the presence of two or more conformers depending on the compound. Of these, only the peaks corresponding to the conformers considered to be mainly present are listed. Also these pea By measuring under heating, the peak converged to a peak indicating one kind of compound. (Table 4)
  • Methyl 4-fluoro-2-2-trifluoromethylbenzoate 4.44 g was dissolved in 40 ml of DMF, 3.32 g of potassium carbonate and 4.10 ml of N-methylpropylamine were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. After cooling the reaction solution, water and EtOAc were added to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Me Mechinole.
  • Reference Example 1 1.09 g of compound 4 is dissolved in 10 ml of DMF, HOBt 324 mg, WSCD 460 mg, dimethylolamine (2.0 M THF solution) 1,20 ml and triethylamine 0.335 ml And then stirred at room temperature for 6 hours.
  • Reference Example 2 Add 5M aqueous sodium hydroxide solution to the MeOH solution of the compound of 8 90. The mixture was stirred at C for 2.5 hours to obtain 4- (2,2-difluoropropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid.
  • Methyl 4- ⁇ [(2S) -2-fluoropropyl] oxy ⁇ -2-trifluoromethyl) benzoate was prepared using the compound of Reference Example 36 as in Reference Example 32.
  • Examples 2 to 16 shown in Table 10 were produced using the corresponding raw materials.
  • Example 18 shown in Table 10 was produced using the corresponding raw materials. Further, in the same manner as in Reference Example 12, Examples 19 to 20 shown in Table 10 were produced using the corresponding raw materials.
  • Example 22 shown in Table 10 was produced using the corresponding raw materials.
  • Examples 1 2 to 1 to 7 shown in Tables 1 to 1 to 8 using the corresponding raw materials respectively, the methods described in the above production methods and examples, and methods obvious to those skilled in the art Or by these modified methods.
  • Et Ethyl, nBu: Normalptyl, Ph: Phenyl, Py: Pyridyl, Bn: Benzyl, Gly: Carpamoylmethylamino (-NHCH 2 CONH 2 ), Etha: 2-hydroxyethylamino (-NHCH 2 CH 2 OH), Car: Amino (-NH 2).
  • the number before the substituent indicates the substitution position. Specifically, for example, -NHPh (2-OH) represents 2-hydroxyphenylamino, and -NHCH2-Py) represents pyridine-2-ylmethylamino.
  • Tables 20 to 36 below show the structures of other compounds of the present invention. These have been synthesized or can be synthesized by using the above-mentioned production methods, the methods described in the Examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.

Description

明 細 書
4,4-ジフルォ口- 1,2,3 ,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体又はその塩 技術分野
本発明は、 医薬、 殊に中枢性尿崩症、 夜間頻尿治療薬として有用な新規 4,4- ジフルォ口- 1,2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体又はその塩及び該 化合物を有効成分とする医薬に関する。 背景技術
アルギニンバソプレシン （AVP) は、視床下部一下垂体系にて生合成'分泌さ れる 9個のアミノ酸からなるペプチドである。 AVPの受容体は、 Vla、 Vlb及ぴ V2の 3種類のサプタイプに分類され、 末梢における AVPの主な薬理作用には VIa受容体を介する血管収縮作用と、 V2受容体を介する抗利尿作用が知られてい る。 V2受容体選択的作動薬としてはペプチドであるデスモプレシン （AVP の 1 位のシスティンのァミノ基を削除し、 8位のアルギニンを 型に変換したもの） が合成されており、 中枢' I·生尿崩症の治療に用いられている （非特許文献 1 ) 。 しかしながら、 デスモプレシンの経口剤は生物学的利用率が非常に低く、 効果 を得るためには高い用量が必要である。 このため、 デスモプレシン製剤は高価 であり、 また個体間の吸収のばらつきに基づく副作用の発生がしばしば認めら れる。 従って、 V2受容体を選択的に刺激する、 生物学的利用率の高い非べプチ ド性の抗利尿薬の開発が期待されている。
一方、 医療の多様化、 高齢化に伴い、 薬物が単独で使用されることの方が稀 となり、 多くの場合は複数の薬物が同時に、 あるいは時間をずらして投与され ている。 これは AVP受容体作動薬の分野でも同様である。 薬物は、 肝臓におい て薬物代謝酵素の作用を受けて不活性化され、 代謝産物へと変換されるが、 こ の薬物代謝酵素の中でも最も重要であるのがチトクローム P450 (CYP)である。 CYPには多数の分子種が存在するが、同じ分子種の CYPにより代謝される複数 の薬物がその代謝酵素上で競合すると、 その薬物の CYPへの親和性により異な るものの、 何らかの代謝阻害を受けることが考えられる。 ·その結果、 血中濃度 上昇や血中半減期延長等の薬物相互作用が発現する。
このような薬物相互作用は、 相加作用、 相乗作用を意図して使用される場合 を除き好ましくない作用であり、予期せぬ副作用を呈する場合がある。従って、
CYP に対する親和性が低く、 薬物相互作用の懸念の小さい医薬の創製が望まれ ている。
従来、 v2受容体選択的作動薬であり、 抗利尿作用を示す非ペプチド性化合物 としては、 一般式 （A；)、 一般式 （B) 又は一般式 （C) で示される 3環性ィ匕合 物が知られている (特許文献 1、 特許文献 2、 特許文献 3 )。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は、 該公報参照）
また、 V2受容体選択的作動薬として、 一般式 （D) で示される縮合ァゼピン 誘導体が知られている （特許文献 4 )。
Figure imgf000005_0001
(D)
(式中の記号は、 該公報参照)
また、 一般式 （E) で示されるベンゾァゼピン誘導体 （特許文献 5、 特許文 献 6 )、及び一般式 (F)又は一般式（G)で示されるベンゾヘテロ環化合物（特 許文献 7、 特許文献 8、 特許文献 9 ) が V2受容体選択的作動薬として知られて いる。
Figure imgf000005_0002
(E) ( F ) (G )
(式中の 号は、 該公報参照）
し力 し、 いずれの公報にも本発明に係る 4,4-ジフノレオ口- 1，2,3,4-テトラヒドロ -5H-1-ベンゾァゼピン誘導体に関する開示は一切ない。
また、 膽受容体又はォキシトシン受容体に対する拮抗作用を有する、 4,4- ジフルォ口- 1，2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体が知られているが、 V2受容体作動作用並びに中枢性尿崩症及び夜間頻尿との関連については一切知 られていない （特許文献 1 0、 特許文献 1 1、 特許文献 1 2 )。 なお、 特許文献 1 0及ぴ特許文献 1 2には、 本発明に係るベンゾァゼピン 1位に置換するベン ゾィル 2位に CF3、 若しくはハロゲンが置換した 4,4-ジフルォ口- 1,2,3,4-テトラ ヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体についての開示はない。 また、特許文献 1 1 には、 ベンゾァゼピン 1位に置換するカルボエルに結合したヘテロァリール基 に、 直接芳香環が結合した化合物のみが開示されており、 本発明に係るベンゾ ァゼピン 1位に置換するカルボニルに結合した環に- 0-、 -S -、 -NH-、若しくは- N (低 級アルキル) -を含む置換基を有する 4，4-ジフノレオ口- 1,2,3,4-テトラヒドロ-5 H-1- ベンゾァゼピン誘導体については開示がない。
このような状況下、 中枢性尿崩症及び Z又は夜間頻尿の治療を目的とした生 物学的利用率の高い非ペプチド性の抗利尿薬の開発が切望されている。
【非特許文献 1】 日本内分泌学会雑誌， 54, 676-691, 1978.
【特許文献 1】 国際公開第 99/06409号パンフレット
【特許文献 2】 国際公開第 99/06403号パンフレット
【特許文献 3】 国際公開第 00/46224号パンフレット
【特許文献 4】 国際公開第 01/49682号パンフレツト
【特許文献 5】 国際公開第 97/22591号パンフレット
【特許文献 6】 日本国特許第 2926335号公報
【特許文献 7】 日本国特許第 3215910号公報
【特許文献 8】 日本国特許出願公開特開平 11-349570号公報
【特許文献 9】 日本国特許出願公開特開 2000-351768号公報
【特許文献 1 0】 国際公開第 95/06035号パンフレット
【特許文献 1 1】 国際公開第 98/39325号パンフレット
【特許文献 1 2】 日本国特許出願公開特開平 9-221475号公報 . 発明の開示
本発明者等は、 中枢性尿崩症及び Z又は夜間頻尿に対する有効性が期待でき る V2受容体作動作用を有する化合物について鋭意研究したところ、 新規な 4,4- ジフルォ口- 1，2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体が優れた該効果を 有することを見出し、 本発明を完成させた。 また、 本発明化合物が、 従来知ら れていた v2受容体作動作用を有するベンゾァゼピン誘導体に比べ、 薬物代鶴す酵 素 CYP3A4及ぴ CYP2C9に対する阻害作用が極めて低いことを見出した。
即ち、 本発明によれば、 中枢性尿崩症及び Z又は夜間頻尿治療薬として有用 な下記一般式 ( I )で示される、新規な 4，4-ジフルォ口- 1,2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1- ベンゾァゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩；及びこれらの化合物 のレ、ずれかを有効成分とする医薬；特にアルギニンパソプレシン V2受容体作動 薬である上記の医薬；夜間頻尿治療剤、 若しくは中枢性尿崩症治療剤である上 記の医薬が提供される。
Figure imgf000007_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1：置換されていてもよいァミノ、 -OH、 若しくは- 0-低級アルキル。
R2： CF3、 若しくはハロゲン。
R3： H、 若しくはハロゲン。
a、 b：それぞれ単結合又は二重結合を示し、 一方が単結合、 他方が二重結合。 -X-：
( l ) aが単結合、 bが二重結合である場合、 -CH-CH -、 -CH=N -、 -N=CH -、 -N=N- 若しくは- S -。 ( 2 ) aが二重結合、 bが単結合である場合、 -N
Y：
( 1 ) aが単結合、 bが二重結合である場合、 CH、 若しくは N。
( 2 ) aが二重結合、 bが単結合である場合、 So
-A-： -0-、 -S -、 -NH -、 若しくは- N (低級アルキル) -。
B：それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケエル、 低級アルキ エル、 シクロアルキル、 若しくはァリール。]
本発明化合物は、 置換されたメチリデン基が置換したベンゾァゼピン環炭素 原子に隣接する環炭素原子にジフルォロ基を有する点に化学構造上の特徴を有 しており、 従来知られていた V2受容体選択的作動薬と構造を全く異にするもの である。 なお、 本発明化合物はジフルォロ基を有するため、 カルボエル基に共 役した二重結合が異性化することなく、 生体内においても十分な安定性を有す る。
これらの化合物のうち、 好ましくは R1が式 （I 1 )、 式 （I I 1 )、 -OH、 若 しくは- 0-低級アルキルで示される基である上記一般式 （I ) で示される、 新規 な 4,4-ジフルォ口- 1,2,3,4-デトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体又はその製 薬学的に許容される塩であり、その中でも R1が式（I 1 )、若しくは式（I I I ) で示される基である上記一般式（ I )で示される、新規な 4,4-ジフルォ口- 1,2,3,4- テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が 好ましい。
Figure imgf000008_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
Z1：単結合、 低級アルキレン、 若しくは-低級アルキレン- C(=0)-。
R11： -0HS -0-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 及ぴ 1つ若しくは 2 つの低級アルキルで置換されていてもよいカルパモイルからなる群より選択さ れる基で置換されていてもよレ、低級アルキル、 又は- H。
R12：
( 1 ) Z1が単結合、 又は低級アルキレンを示す場合、
-H、 -OH、 -O-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 1つ若しくは 2つの 低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、 貴換されていてもよいァ リール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい芳香族 ヘテロ環、 又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環。
( 2 ) Z1が-低級アルキレン- C(=0)-を示す場合、
式 （I I 1 )、 若しくは式 （I V) で示される基。
Figure imgf000009_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
Z2：単結合、 若しくは低級アルキレン。
R15 : -H、 -OH、 -O-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 1つ若しくは 2, つの低級アルキルで置換されていてもよいカルパモイル、 置換されていてもよ ぃァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよい芳 香族へテ口環、 又は置換されていてもょ 、非芳香族へテ口環。 ]
R13、 R14 :隣接する窒素原子と一体となって、 置換されていてもよい非芳香族環 状ァミノ基。]
より好ましくは、 R1が式（I 1 )、若しくは式（I I I )で示される基であり ； aが単結合であり ； bが二重結合であり ； -X-力 S-CH=CH-であり ； -Y-力 S-CH-であ る、 上記一般式 ( I ) で示される、 新規な 4,4-ジフルォ口- 1,2,3,4-テトラヒドロ -5H-1-ベンゾァゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
さらに好ましくは、 R1が式 （I I ) で示される基であり ；&が単結合であり ； bが二重結合であり ； -X-力 -CH-CH-であり ； -Y-が- CH-である、上記一般式（I ) で示される、 新規な 4,4-ジフルォ口- 1,2，3,4-テトラヒド口 -5H-1 -ベンゾァゼピン 誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
特に好ましくは、 R1が式 （I I ) で示される基であり ； aが単結合であり ； b が二重結合であり ； -X-が- CH=€H-であり ； -Y-が- CH-であり ； -A-が- 0-である、 上記一般式 ( I )で示される、新規な 4,4-ジフルォ口- 1，2，3,4-テトラヒドロ- 5H-1- ベンゾァゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
もっとも好ましくは、 R1が式（I I )で示される基であり； aが単結合であり ； bが二重結合であり ； -X-力 S-CH=CH-であり ； -Y-力 S-CH-であり； -A-力 S-0-であり ； -Bが置換されていてもよい低級アルキルである、上記一般式（ I )で示される、 新規な 4,4-ジフルォ口- 1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体又はそ の製薬学的に許容される塩である。
その中でも特に、 がトリフルォロメチルであり ； R3が- H若しくは- Fである 新規な 4，4-ジフルォ口- 1，2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン誘導体又はそ の製薬学的に許容される塩が好ましい。
これらの化合物の中でも、特に好ましい化合物は、化合物群 P及び化合物群 Q からなる群より選択される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩であり、 その中でも化合物群 P より選択される化合物若しくはその製薬学的に許容され る塩が好ましい。
ここで、 「化合物群 P」 とは、
(2Z)-N-(2-ァミノ- 2-ォキソェチノレ) -2-{4,4,7-トリフルォ口- l-[4-{[(2R)-2-フルォ 口プロピル]ォキシ }-2-(トリフルォロメチノレ)ベンゾィル ]-1,2,3,4-テトラヒ ドロ -5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセトアミ ド、
(2Z)-N-(2-ヒ ドロキシェチル) -2-{4,4,7-トリフルォ口- l-[4-{[(2S)-2-フルォロプ 口ピノレ"!ォキシ }-2-(トリフルォロメチノレ)ベンゾィル ]-1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1- ベンゾァゼピン- 5-イリデン }ァセトアミ ド、
(2Z)-N-(2-ヒ ドロキシェチル )_2-{4,4,7-トリフルォ口- l-[4-{〖(2R)-2-フルォロプ 口ピル]ォキシ }-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィノレ] -1 ,2，3,4-テトラヒドロ- 5H-1- ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセトアミ ド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルォ口- l-[4-{[(2R)-2-フルォロプロピノレ]ォキシ }-2-(トリフル ォロメチル)ベンゾィル ]-1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデ }-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプ口ピル]ァセトアミド、
3-[((2Z)-2-{4,4,7-トリフルォ口- l-[4-{[(2R)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-(ト リフルォロメチル)ベンゾィル ]-1,2，3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィ リデン }ァセチル)ァミノ]プロパンアミド、 及び、
(2Z)-N-[(2R)-2，3-ジヒ ドロキシプロピル] -2-{4,4，7-トリフルォロ -l-[4-{[(2R)-2- フルォロプロピル]ォキシ }-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィノレ] -1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾ Tゼピン- 5-イリデン }ァセトアミド、
からなる群であり、 「化合物群 Q」 とは、
(2Z)-N-(2-Tミノ- 2-ォキソェチル )-2-{4，4,7-トリフルォ口- l-[4-{[(2S)-2-フルォ 口プロピル]ォキシ }-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-1,2,3,4-テトラヒ ドロ -5H-1-ベンゾァゼピン- 5-イリデン }ァセトアミ ド、 '
(2Ζ)-2-{1-[4-(2,2-ジフルォロプロポキシ )-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィ ル ]_4,4-ジフルォロ -1,2,3,4-テ トラヒ ドロ -5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィ リデ ン}- ^-(2-ヒドロキシェチル)ァセ卜アミ ド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルォ口- l-[4-{[(2S)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-(トリフルォ 口メチル）ベンゾィル] -1,2,3,4-テトラヒ ドロ -5H-1-ベンゾァゼピン -5-ィリデ }-N-(2-t ドロキシェチル)ァセトアミ ド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルォ口- l-[4-{[(2R)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-(トリフル ォロメチル)ベンゾィル ]-1,2,3,4-.テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデ ン}- -(2-ヒドロキシェチノレ)ァセトアミド、
(2Ζ)-2-{1-[4-(2,2-ジフルォ口プロポキシ) -2-(トリフルォ口メチル)ベンゾィ ノレ] -4,4,7-トリフルォ口- 1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデ ン}- (2-ヒドロキシェチノレ)ァセトアミド、
(2Z)-N-[(2R)-2,3-ジヒ ドロキシプロピル] -2-{4,4，7-トリフルォ口- 1-[4-プロポキ シ -2-(トリフルォロメチノレ)ベンゾィル ]-1，2，3，4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピ ン -5-イリデン }ァセトアミ ド、
(2Z)-2-{4，4-ジフルォ口- l-[4-{[(2S)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2- (トリフルォ 口メチル）ベンゾィノレ] -1,2,3,4-テトラヒ ドロ -5H-1-ベンゾァゼピン -5-ィ リデ ン}- [(28)-2，3-ジヒドロキシプロピル]ァセトアミ ド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルォ口- l-[4-{[(2R)-2-フルォロプロピノレ]ォキシ }-2-(トリフル ォロメチノレ)ベンゾィル ]-1,2，3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデ ン}- [(21 )-2,3-ジヒドロキシプロピル]ァセトアミ ド、
3-[((2Z)-2-{4,4,7-トリフルォ口- l-[4-{[(2S)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-(ト リフルォロメチル)ベンゾィル ]-1,2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィ リデン }ァセチル)ァミノ]プロパンアミ ド、
(2Z)-N-[(2R)-2,3-ジヒ ドロキシプロピル]—2-{4,4,7-トリフルォ口- l-[4-{[(2S)-2- フルォロプロピル]ォキシ }-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィル] -1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセトアミ ド、
3-[((2Ζ)-2-{1-[4-(2,2-ジフルォロプロポキシ )-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィ ノレ] -4,4,7-トリフルォ口- 1,2，3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン } ァセチル)ァミノ]プロパンアミ ド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルォロ -1-[4-プロポキシ -2-(トリフルォロメチル)ベンゾィ ル] -1，2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }-N-[(2R)-2,3-ジヒ ド ロキシプロピル 1ァセトアミ ド、 及び、 (2Z)-2-{4,4-ジフルォ口 -1-[4-プロポキシ -2-(トリフルォロメチル）ベンゾィ ノレ] -1,2,3,4-テトラヒ 口 -5H-1-ベンゾァゼピン -5-ィリデン }-N-[(2S)-2，3-ジヒド ロキシプロピル〗ァセトアミド、
からなる群である。
なお、 R1としては、 上記式 （I I ) 若しくは上記式 ( I I I ) で示される基 が好ましく ；上記式 ( I I ) で示される基がより好ましく ； Z1が単結合であり、 R12が- Hであり、 R11が置換されていてもよい低級アルキルである、 上記式 （I
I ) で示される基がさらに好ましく ； Z1が単結合であり、 R12が- Hであり、 R11 力 S-OH及ぴカルパモイルからなる群より選択される 1つ以上の置換基で置換さ れていてもよい低級アルキルである、 上記式 （I I ) で示される基が特に好ま しい。
また、 R2としては、 トリフルォロメチル若しくはクロ口が好ましく ； トリフ ルォロメチルが特に好ましい。
また、 R3としては、 -H若しくはフルォ口が好ましく ； -H若しくは 7-フルォロ が特に好ましい。
また、 a、 b、 -X-及び- Y-としては、 aが単結合、 bが二重結合、 -X-力 S-CH=CH -、 かつ、 -Y-力 S-CH-が好ましい。
また、 -A-としては、 -0-が好ましい。
また、 -B としては、 置換されていてもよい低級アルキルが好ましく ； Fで置 換されていてもよい低級アルキルが特に好ましい。
本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、 「低級アルキル」 とは、 CI-6の直鎖又は分枝状の炭素鎖の 1価基 を意味し、 具体的には例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル 若しくはへキシル、又はィソプロピル、 tert-ブチル等のこれらの構造異性体であ り、 好ましくは Cwアルキルのメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ィソブチ ルである。
「低級アルキレン」 とは、 .6の直鎖又は分枝状の炭素鎖の 2価基を意味し、 具体的には例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 メチルメチレン、 メ チルエチレン、 ジメチルメチレン等が拳げられる。
「低級アルケニル J とは、 C2-6の直鎖又は分枝状の少なくとも 1つの二重結合 を有する炭素鎖の 1価基を意味し、 具体的には例えば、 ビュル、 ァリル、 1-ブテ ニル、 2-ブテュル、 1-へキセエル若しくは 3-へキセニル、 又は 2-メチルァリル等 のこれらの構造異性体であり、 好ましくはァリル、 2-メチル -1-プロペン- 3-ィル である。
「低級アルキニル」 とは、 C2-6の直鎖又は分枝状の少なくとも 1つの三重結合 を有する炭素鎖の 1価基を意味し、 具体的には例えば、 ェチュル、 プロパルギ - ル、 1-プチニル、 3-ブチュル、 1-へキシュル若しくは 3-へキシュル、 又は 3-メチ ル小プチニル等のこれらの構造異性体であり、 好ましくはプロパルギル、 1-プ チン- 4-ィルである。 ·
「シクロアルキル」 とは、 部分的に不飽和結合を有していてもよい C3_8の非 芳香族の炭化水素環の 1 価基を意味し、 具体的には例えば、 シクロプロピル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシ /レ、 シクロォクチノレ、 シクロへキセニノレ、 シク 口オクタンジェュル等が挙げられる。 '
「ァリール」 とは、 単環乃至 3環の C6-14の芳香族の炭化水素環の 1価基を意 味し、 具体的には例えば、 フエュル、 ナフチル等が挙げられ、 好ましくはフエ ニルである。
「芳香族へテロ環」 とは、 単環乃至 3 環の窒素、 酸素、 硫黄等のへテロ原子 を有する芳香環の 1価基を意味し、 具体的には例えば、 ピリジル、 チェ-ル、 フリル、 ピラジュル、 ピリダジニル、 チアゾリル、 ピリミジニル、 ビラゾリル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ィミダゾリル 等が挙げられ、 好ましくはピリジルである。
「非芳香族へテロ環」 とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、 アジ一 ル若しくは芳香族へテロ環と縮合じていてもよい窒素、 酸素、 硫黄等のへテロ 原子を有する 5乃至 7員環の 1価基を意味し、 具体的には例えば、 ピロリジ- ル、 イミダゾリジニル、 ピペリジュル、 ピぺラジェル、 ァゼピニル、 モルホニ ル、 チオモルホニル、 テトラヒ ドロフリル、 テトラヒドロチェ-ル等が挙げら れ、 好ましくはピロリジニル、 ピペラジニル、 モルホニルである。
「非芳香族環状アミノ基」 とは、 部分的に不飽和結合を有していてもよく、 窒素、 酸素、 .硫黄を含んでいてもよい 3乃至 10員環の非芳香族の環状ァミン、 好ましくは 5乃至 7員環の非芳香族の環状ァミンの 1価基を意味し、 具体的に は例えば、 ピロリジニル、 ピぺリジニル、 ァゼピニル、 モルホニル、 チオモル ホニル、 ピぺラジュル、 ビラゾリジニル、 ジヒドロピロリル等が挙げられ、 好 ましくはピロリジニル、 ピペリジニル、 ピぺラジュル、 モルホニルである。
「ハロゲン」 とは、 ハロゲン原子の 1 価基を意味し、 具体的には例えばフル ォロ、 クロ口、 プロモ、 ョード等が挙げられる。
本明細書において、 「置換されていてもよい」 の語の許容される置換基として は、 それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよ く、 各々の基に 1つ以上の置換基を有していてもよい。
R1における 「置換されていてもよいァミノ」 とは、 具体的には、 上記一般式 ( I I ) 及ぴ （I I I ) で示される基を挙げることができる。
Bにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい アリ^ "ル」 ； R12、 R15における 「置換されていてもよいァリール」、 「置換されて いてもよいシクロアルキル」、 「置換されていてもよい芳香族へテロ環」、 「置換 されていてもよい非芳香族へテロ環」；並びに R13、 RMにおける 「置換されてい てもよい非芳香族環状アミノ基」 ；において許容される置換基としては、 以下の ( a ) 乃至 （h ) に示される基が挙げられる。 なお、 Rzは、 -OH、 -0-低級アル キル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 1つ又は 2 つの低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、 ァリール、 芳香族へ テロ環及びノヽロゲンからなる群より選択される 1 つ以上の基で置換されていて もよレ、低級アルキルを示す。
( a ) ハロゲン；
( b ) -OH、 -0-Rz、 -O-ァリール、 -OCO-Rz、 ォキソ （=0) ；
( c ) -SH、 -S- 、 -S-ァリール、 -SO-Rz、 -SO-ァリール、 -S02-Rz、 -S02-ァリー ル、 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよいスルファモイル；
( d ) 1つ又は 2つの Rzで置換されていてもよいァミノ、 -NHCO-Rz、 -NHCO- ァリール、 -NHS02-Rz、 -NHS02-ァリール、 ニトロ ；
( e ) -CHO、 -CO-Rz、 -C02H、 -C02-Rz、 1つ又は 2つの Rzで置換されていて もよいカルパモイル、 シァノ ；
( f ) -OH, -O-低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていても よいァミノ、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルパモイル、 ァリール、 芳香族へテロ環、 ハロゲン及び Rzからなる群より選択される 1っ以 上の基でそれぞれ置換されていてもよいァリール若しくはシクロアルキル'；
( g ) -OH、 -O-低級アルキル、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていても よいァミノ、 1つ又は 2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルパモイル、 ァリール、 芳香族へテロ環、 ハロゲン及ぴ Rzからなる群より選択される 1っ以 上の基でそれぞれ置換されていてもょレ、芳香族へテ口環若しくは非芳香族へテ 口環；
(h ) 上記 （a ) 乃至 （g ) に示される置換基より選択される 1 つ以上の基で それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニル。
また、 Bにおける 「置換されていてもよい低級アルキル」 「置換されていても よい低級アルケニル」 「置換されていてもよい低級アルキニル」 において許容さ れる置換基としては、 上記の ( a ) 乃至 ( g ) に示される基が挙げられる。 一般式 （I ) で示される本発明の化合物には、 置換基の種類によっては、 不 斉炭素原子を含む場合があり、 これに基づく光学異性体が存在しうる。 本発明 はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすベて包含する。 また、 本 発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、 本発明にはこれらの異性体 の分離したもの、 あるいは混合物が含有される。
また、 本発明の化合物は、 塩を形成する場合もあり、 かかる塩が製薬学的に 許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、 リン酸などの無機酸や、 ギ酸、酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 P-トルェ ンスルホン酸、 ァスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム等の金属を含む無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有 機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。 さらに、 本発明は本発明化合 物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有 する物質も包含する。 なお、 本発明化合物には、 生体内において代謝されて前 記一般式 （I ) を有する化合物又はその塩に変換される化合物、 いわゆるプロ ドラッグもすベて包含される。 本発明のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med" 5; 2157-2161, 1985.に記載されている基や、 廣川書店 1990年刊 「医薬 品の開発」 第 7卷 分子設計 163-198ページに記載されている基が挙げられる。
(製造法）
本発明化合物及ぴその製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格あるいは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造するこ とができる。以下に代表的な製法を例示する。 なお、官能基の種類によっては、 当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、 すなわち容易に当該官 基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。 し かる後、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることができる。 こ のような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、 アミノ基などを挙げ ることができ、 それらの保護基としては例えばグリーン (Greene) 及びウッツ (Wuts 著、 「Proteetive Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に d載の fe ll 基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
<中間体の製法 > .
Figure imgf000018_0001
(a) (c)
第二工程
必要に応じて加水分解
ム目
Figure imgf000018_0002
(式中、 R2、 a、 b、 X、 Υ、 Αは前記の意味 示し； Lvは脱離基を示し； B1は前 記の B又は水酸基、 アミノ基若しくはスルファニル基の保護基を示し； Raは力 ルポキシル基、 低級アルキルォキシカルボュル基又はシァノ基を示す。 以下同 様。）
本製法は、 化合物 (a)の脱離基 Lv を化合物 (b)で置換し、 化合物 (c)を製造し、 必要に応じて加水分解することにより化合物 (d)を製造する方法である。
(第一工程）
化合物 (a)における脱離基 Lvとしては、例えばフルォロ、 クロ口、 メタンスル ホ -ルォキシ、 p.トルエンスルホニルォキシ、 トリフノレオ口メタンスルホニルォ キシが挙げられ、 好ましくはフルォロ、 クロ口、 メタンスルホニルォキシであ る。
反応は、 無溶媒中、 あるいはベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン (THF)、 ジォキサン等のエー テノレ類；ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭 化水素類； Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド (DMF)；ジメチルァセトアミ ド (DMA) ； N-メチルピロリ ドン；ジメチルスルホキシド （DMSO) ；酢酸ェチル （EtOAc) 等のエステル類；ァセトニトリル等反応に不活性な溶媒、 又はメタノール
(MeOH)、エタノール（EtOH)、 2-プロパノール（iPrOH)等のアルコール類中、 化合物 （a) と化合物 （b) とを等モル乃至一方を過剰量用い、 室温乃至加熱還 流下に行うことができる。 化合物によっては、 有機塩基 （好ましくは、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ）ピリジン）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸力リウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム） の存在下に行うのが有 利な場合がある。
、^5 _ «丄¾ノ
反応は、 化合物 （c) に対し、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 ハロゲン化炭 化水素類、 アルコール系溶媒、 DMF、 DMA, DMSO, ピリジン、 水等反応に不 活' I生な溶媒中、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸等の有機酸又は 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸セ シゥムあるいはアンモニア等の塩基存在下、 冷却下乃至加熱還流下に行うこと ができる。 反応温度は化合物により適宜選択することができる。 ぐ第一製法〉
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1は前記の意味を、 Rbは低級アルキルを示す。 以下同様。） 本製法は、上記中間体の製法で製造した化合物 (めを化合物 (la>と縮合して化合 物 (lb)を製造し、 加水分解することにより化合物 (lc)を製造し、 化合物 (Id)を縮 合することにより、 B1が Bである本発明化合物 （I )若しくは B1が水酸基、 ァ ミノ基若しくはスルファニル基の保護基である化合物 (le)を製造する方法であ る。
(第一工程）
化合物 (d) は遊離酸として反応に用いることもできるが、 その反応性誘導体 を反応に用いることもできる。 化合物 (めの反応性誘導体としては、 メチルエス テル、ェチルエステル、 tert-プチルエステルなどの通常のエステル；酸クロリ ド、 酸プロミ ド等の酸ハライド；酸アジド； N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、 P- ニトロフエノールゃ N-ヒドロキシスクシンィミ ド等との活性エステル；対称型 酸無水物；アルキル炭酸ハラィド等のハロカルボン酸アルキルエステル、 ピパ ロイルノヽライド、 P-トルエンスルホン酸ク口リ ド等との混合酸無水物；塩化ジ フヱニルホスホリル、 N-メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混 合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
化合物 （d) を遊離酸で反応させる場合、 あるいは活性エステルを単離せずに 反応させる場合等は、 ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC)、 Ι,Γ-カノレポ二 ルビス- 1H-イミダゾール （CDI)、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA)、 ジ チルホスホリルシア二ドゃ 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジィ ミド塩酸塩 （WSCD) などの縮合剤を使用するのが好適である。
特に本発明においては、 酸クロリ ド法、 活性エステルィヒ剤と縮合剤との共存 下に反応させる方法、 通常のエステルをァミン処理する方法が、 簡便容易に本 発明化合物としうるので便利である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、 ハロゲン化炭化 水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 ァセトニトリル、 DMF や DMSOなどの反応に不活性な有機溶媒中、 冷却下、 冷却乃至室温下あるいは 室温乃至加熱下に行われる。
なお、 反応に際して、化合物 （la) を過剰に用いたり、 N-メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 Ν,Ν-ジ メチルァニリン、 ピリジン、 4-(Ν,Ν-ジメチルァミノ）ピリジン、 ピコリン、 ルチ ジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行させる上で有利 な場合がある。また、 ピリジン塩酸塩、 ピリジン Ρ-トルエンスルホン酸塩、 Ν,Ν- ジメチルァニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。 ピリ ジンは溶媒とすることもできる。 特に、 ァセトニトリル、 DMF等の溶媒中、 ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン 等の塩基、 又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
(第二工程）
反応は、 中間体の製法第二工程に準じて行うことができる。
(第三工程）
反応は、 第一製法第一工程に準じて行うことができる。
化合物 (le)は、 必要に応じて保護基を除去することにより、 又は、 さらに必要 な側鎖を常法に従って導入することにより、 本発明化合物 （I ) に導くことが できる。 必要な側鎖の導入は、 後述の第二製法第三工程に準じて行うこともで さる。
ぐ第二製法 >
Figure imgf000023_0001
(2f) ( I )
(式中、 B2は水酸基、 アミノ基若しくはスルファニル基の保護基を示す。 以下 同様。）
本製法は、上記中間体の製法で製造した、 B2が Bでない化合物 (dd)を化合物 (la) と縮合して化合物 (2a)を製造し、保護基 B2を除去して化合物 (2b)を製造し、化合 物 (2c)若しくは (2d)と縮合して化合物 (2e)を製造し、加水分解することにより化合 物 (2f)を製造し、 化合物 (Id)と縮合することにより、 本発明化合物 ( I ) を製造 する方法である。
(第一工程）
反応は、 第一製法第一工程に準じて行うことができる。
— Lfeノ
水酸基、 アミノ基若しくはスルファニル基の保護基としては、 前述の
I Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に di載の保護 を挙げる こと力 Sできる。 反応は、 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に 記載の方法に準じて行うことができる。
特に、 水酸基の保護基としてベンジル基を用いる場合、 トリフルォロ酢酸等 の強酸性溶液中、 ペンタメチルべンゼンを作用させてベンジル基を除去する方 法を用いることもできる。
(第三工程）
化合物 (2c)における脱離基 Lvとしては、 例えばクロ口、 プロモ、 ョード、 メ タンスルホ-ルォキシ、 p.トルエンスルホニルォキシ、 トリフノレオロメタンスノレ ホニルォキシが挙げられ、好ましくはプロモ、 メタンスルホニルォキシ、 P-トル エンス/レホニルォキシである。
化合物 (2c)を用いる反応は、通常のアルキル化反応を用いることができ、好ま しくはァセトニトリル、 DMF、 DMSO、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、 化合物 (2b)と (2c)を等モル乃至一方を過剰量用い、 冷却下、 冷却乃至室温下、 あ るいは室温乃至加熱下に、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の塩基の存在下に行うことができる。
化合物 (2d)を用いる反応は、エーテル類、 DMFヽ N-メチルピロリ ドン等の非プ 口トン性の反応に不活性な溶媒中、 トリフエニルホスフィン等の有機； ン、 及びァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジィソプロピル等のァ ゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、 光延反応条件下にて行うことができる
(Synthesis, 1981 , pp.1 )。
(第四工程）
反応は、 第一製法第二工程に準じて行うことができる。
(第五工程）
反応は、 第一製法第一工程に準じて行うことができる。
さらに、 式 （I ) で示されるいくつかの本発明化合物は、 第一製法若しくは 第二製法により得られた本発明化合物から、 公知のアルキル化、 ァシル化、 置 換反応、 酸化、 還元、 加水分解等、 当業者が通常探用しうる工程を任意に組み 合わせることにより製造することができる。 具体的には、 例えばメタクロ口過 安息香酸等の酸化剤による硫黄原子の酸化等を挙げることができ、 このような 反応は 「実験化学講座 第 4版」 （丸善株式会社、 1990-1992年） に記載の方法 を適用して、 又は準じて行うことができる。 また、 これらの当業者が通常採用 しうる工程は、 本発明化合物に対する適用に限定されず、 製造中間体に対して 適用することもできる。 具体的には、 例えば第二製法第三工程で得られる化合 物に対して適用することもでき、 その後、 次の工程に進むこともできる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 又は常法による造 塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留 去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適 用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離で きる。 例えばラセミ混合物は、 例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァ ステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、 光学的に純粋な異性体に導くことができる。 また、 ジァステレオ混合物は、 例 えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。 また、 光 学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもで きる。 産業上の利用可能性
本発明化合物はアルギニンバソプレシン V2受容体に対して優れた作動作用を 有する。 従って、 本発明化合物は、 本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用 を有し、 排尿障害、 大量尿に有用であり、 頻尿、 尿失禁、 遺尿症、 中枢性尿崩 症、 夜間頻尿、 夜尿症の予防及び/又は治療に有効である。 また、 これら以外 にも、 V2受容体作動作用に基づき、 血液凝固第 VIII因子及ぴ von Willebrand因 子放出作用を有し、 様々な出血状態に有用であり、 自然発生性出血、 血友病、 von Willebrand病、 尿毒症、 先天的又は後天的血小板機能障害、 外傷性及び手術 時出血、 肝硬変等の診断、 予防及び治療に有効である。
また、 本発明化合物は薬物代謝酵素 CYP3A4及び CYP2C9に対する阻害作用 が極めて小さいため、 CYP3A4若しくは CYP2C9を介して代謝される他の薬物 への薬物相互作用の懸念が従来知られているアルギ-ンパソプレシン V2受容体 作動作用を有するベンゾァゼピン誘導体に比べて少なく、 他剤との併用療法に も安全に使用できる点で優れている。
CYP3A4により代謝される薬物としては、 シンパスタチン、 口パスタチン、 フ ルパスタチン、 ミダゾラム、 二フエジピン、 アムロジピン、 -カルジピン等が、 また、 CYP2C9により代謝される薬物としては、 ジクロフエナク、イブプロフエ ン、'インドメタシン、 トルプタミド、 グリベンクラミド、 口サルタン等が挙げ られる (総合臨床, 48(6), 1427-1431, 1999.)。
本発明化合物の薬理作用は以下の試験方法により確認された。 ( 1 ) V2受容体結合試験
田原らの方法（British Journal of Pharmacology, Vol 125, p.1463-1470, 1998) に準 じて、 ヒト V2発現 CHO細胞膜標本を調製した。 膜標本 2 ^ gを [3H]-アルギニ ン- バソプレシン （以下、 単に 「[¾]-バソプレシン」 という。） （0.5 nM， Specific activity = 75 Ci / mmol) 及ぴ試験化合物 (1(Γ10〜^-5 Μ) と共に、 10 mM MgCl2、 0.1% ゥシ血清アルブミン （BSA) を含有する 50 mM トリスー塩酸緩衝液 (pH=7.4) の総量 250 ΐ中で 60分間、 25 °Cでインキュベーションした。 その 後、 セルハーべスターを用いて遊離型 [3H]-バソプレシンと受容体結合型 [3H]-パ ソプレシンを分離し、ュニフィルタープレート GF/Bガラスフィルター上に受容 体結合型 [3H]-パソプレシンを吸着させた。十分に乾燥させた後、マイクロプレー トシンチレーシヨンカクテルと混合し、 受容体結合型 [3H]-バソプレシシ量を トップカウントを用いて測定し、 阻害率を次式より算出した。
阻害率 （％) = 1 0 0 - (d-B / (Co-Bi) X 1 0 0
d：既知濃度の試験化合物と [3H]-パソプレシンとが共存して受容体膜標本と処 理するとき、 [3H]-パソプレシンが膜標本と結合する量
C0：試験化合物非存在下で、 [3H]-パソプレシンと受容体膜標本とを処理すると き、 [¾]-バソプレシンが膜標本と結合する量
：過剰量のパソプレシン （10·6 Μ) と [3Η]-パソプレシンとが共存して受容体膜 標本と処理するとき、 [3Η]-パソプレシンが膜標本と結合する量
上記式より阻害率が 50%となる試験化合物の濃度（IC50値） を算出し、 これから 試験化合物の受容体に対する親和性、即ち解離定数（Ki) を次式より算出した。 解離定数 (Ki) = IC50/ (1 + [L]/Kd)
[L]： [3H]-パソプレシンの濃度
Kd：飽和結合実験より求めた パソプレシンの受容体に対する解離定数 (表 1 )
v2受容体に対する親和性
Figure imgf000028_0001
なお、 比較化合物とは、 国際公開第 WO 97/22591号記載の実施例 3 2の化合 物 (化合物名： 2-[(5R)小 (2-ク口口- 4-ピロリジン- 1-ィルベンゾィノレ) -2,3,4,5-テト ラヒ ドロベンゾァゼピン- 5-ィル] -N-イソプロピルァセトアミ ド） を示す。
表 1に示すように、 本発明化合物は V2受容体に対する高い親和性を有するこ とが明らかとなった。
( 2 ) 抗利尿試験 （静脈内投与）
実験には、 各群 5例のウィスター系の雄性ラット （10〜12週齢） を用いた。 群 Aには実施例 3の化合物 0.3 mg/kg, 群 Bには実施例 9の化合物 0.3 mg/kgを それぞれ溶媒 （DMSOを含む生理食塩水） に溶解したものを、 群 Cには比較と して溶媒のみをそれぞれ 1 ml/kgで静脈内投与し、 15分後に蒸留水 30 ml/kgを強 制経口投与した （水負荷)。 水負荷 2時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、 水負荷量を 100%としたときの尿量を尿排泄率として算出した。なお、評価には、 1時間後までの尿排泄率と 2時間後までの尿排泄率のそれぞれの群における平均 値を用いた。 その結果を表 2に示す。 (表 2)
抗利尿作用（静脈内投与）
Figure imgf000029_0001
表 2に示すように、 本発明化合物は優れた抗利尿作用を有することが明らか となった。
(3) 抗利尿試験 （経口投与）
実験には、 ウィスター系の雄性ラット （10〜ί2週齢） を用いた。 試験化合物 を経口投与し、 15分後に蒸留水 30 ml/kgを強制経口投与した （水負荷)。水負荷 4時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、 水負荷量を 100%としたときの尿量 を尿排泄率として算出した。 なお、 評価には尿排泄率を 50%減少させるのに必 要な試験化合物の用量 （ED5G) を用いた。 その結果、 本発明化合物は静脈内投 与のみならず、 経口投与によっても優れた抗利尿作用を有することが明らかと 'なった。
(4) チトクローム P450 (3A4) 酵素阻害試験
Crespiらの方法 （Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997) に準じて実験を 行った。
96ゥエルプレートを用いて、基質として 7-ベンジルォキシ -4- (トリフルォロメ チル)クマリン （5Χ1(Γ5Μ)、 試験化合物 （4.9Χ10-8〜5Χ1(Τ5Μ) および酵素 （5 Χ10"9Μ) を、 8.2 iMNADP十、 0.41 mM グルコース- 6-ホスフェート、 0.41 mM MgCl2および 0.4 Units/ml グルコース- 6-ホスフェート デヒドロゲナーゼを含む 200 mMリン酸緩衝液 (pH=7.4) の総量 200 ^1中で、 30分間 37°Cでインキュ ベーシヨンした。 その後、 ァセトニトリノレ 80%含有 0.5 M 2-ァミノ -2-ヒ ドロキ シメチル -1,3-プロパンジオール水溶液を加えて反応を停止させ、 蛍光プレート リーダーで蛍光強度 （励起波長； 409nm、 蛍光波長； 530nm) を測定した。 阻害 率を次式より算出し、 阻害率が 50%となる試験化合物濃度 （IC50) を求めた。 そ の結果を表 3に示す。
阻害率 （％)
Figure imgf000030_0001
100
Cj：既知濃度の試験化合物と酵素及び基質存在下での蛍光強度
Co：試験化合物非存在下、 酵素及び基質存在下での蛍光強度
Bj：ブランクウエルの蛍光強度
( 5 ) チトクローム P450 (2C9) 酵素阻害作用
Crespiらの方法 （Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997) に準じて実験を 打った。
96ゥエルプレートを用いて、 基質として 7-メトキシ -4- (トリフルォロメチル） クマリン（7.5 X I (J-5 M)、試験化合物（4.9 X 10-8〜5 X It)-5 M)および酵素 (10"8 M) を、 8.2 μ Μ ΝΑΌΡ+, 0.41 mM グルコース- 6-ホスフェート、 0.41 mM MgCl2お よび 0.4 Units/ml グルコース- 6-ホスフェート デヒドロゲナーゼを含む 200 mM リン酸緩衝液 (pH=7.4) の総量 200 1中で、 45分間 37 °Cでインキュベーショ ンした。 その後、 ァセトニトリル 80%含有 0.5 M 2-ァミノ- 2-ヒドロキシメチル -1,3-プロパンジオール水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダ一で 蛍光強度 （励起波長； 409 nm、 蛍光波長； 530 nm) を測定した。 阻害率を上記 ( 4 ) と同じ式により算出し、 阻害率が 50%となる試験化合物濃度 （IC50) を求 めた。 その結果を表 3に示す。 (表 3 )
CYP(3A4及び 2C9)阻害作用
Figure imgf000031_0001
表 3に示すように、 本発明化合物は薬物代鶴す酵素 CYP3A4及ぴ CYP2C9に対 して極めて低い阻害作用を示した。 なお、 比較化合物とは、 表 1に示す比較化 合物と同一である。
本発明の医薬は、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の 1種以上と、 通常 製剤化に用いられる、 薬剤用単体、 賦形剤、 その他添力 13剤を用いて、 通常使用 されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル 剤、顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 静注、 筋注等の注射剤、 又は座剤、 経鼻、 経粘膜、 経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。 ， 本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等 が用いられる。 このような固体組成物においては、 1種以上の活性物質が、 少な くとも 1 種の不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ド ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従つ て、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような 潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースのような 安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解捕助剤等を含有して いてもよい。 锭剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は 胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体 成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁 剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよ レ、0
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤を含有する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水 及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピ レングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリーブ油のような植物油、 EtOH のようなアルコール類、 ポリソルベート 80等がある。 このような組成物は、 さ らに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 例えばラクトースのような安定剤、 例 えばグルタミン酸ゃァスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含 んでいてもよい。 これらは例えばパクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌 剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製 造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 通常経口投与の場合、 1 日の投与量は、 体重あたり約 0.0001〜50 mg/kg、 好ま しくは約 0.001〜10 mg/kgが適当で、 さらに好ましくは 0.01〜1 mg/kgが適当で あり、 これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈投与される場 合は、 1日の投与量は体重あたり約 0.0001〜1 mg/kg、 好ましくは約 0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、 1 日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投与量は症状、 年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 但し、 投与量は種々の 条件で変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もある。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 により何ら制限されるものではない。 なお、 実施例において使用される原料化 合物には新規な物質も含まれており、 そのような原料化合物の公知物からの製 造法を参考例として説明する。
参考例 1
60%水素化ナトリゥム油分散体 5.2 gを DMF 50 mlに懸濁し、氷冷下べンジル アルコール 6.73 mlを加えた。 室温に昇温後、 4-フルォロ -2-トリフルォロメチル 安息香酸 12.3 gを加え、室温にて 6時間攪拌した。反応液に 1M塩酸水溶液を加 え、 析出した結晶を濾取し、 16.39 gの 4- (ベンジルォキシ) -2-(トリフルォロメチ ノレ)安息香酸を得た。
MS(+);297.
参考例 1と同様に、 表 4に示す参考例 2〜 4を、 それぞれ対応する原料を用 いて製造した。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。
Rf：参考例番号、
Data：物理化学的データ （NMR： (CH3)4Si を内部標準とし、 特に記載がない場 合には DMSO-d6を測定溶媒とする 1H-NMRにおけるピークの δ (ppm)を示す、
MS (+) ： FAB-MS[M+H]+、 MS (-) ： FAB-MS[M-H〗+、 EMS(+) ： ESI-MS[M+H]+、
EMS (-)： ESI-MS[M-H]+)、
RA、 B：一般式中の置換基、
nPr： ノルマルプロピル、 cPr：シクロプロピル。
なお、 NMRデータについては、 化合物により 2種以上のコンフォマーの存在 による複雑なデータを与えることがあるが、 そのうち、 主に存在していると考 えられるコンフォマーに対応するピークのみを記載した。 また、 これらのピー クは、加温下で測定することにより、 1種類の化合物を示すピークに収束した。 (表 4 )
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
参考例 5
メチル 4-フルォ口 -2-トリフルォ口べンゾアート 4.44 gを DMF 40 mlに溶解 し、炭酸カリゥム 3.32 g及ぴ N-メチル プロピルアミン 4.10 mlを加え、 80 °C にて 14時間攪拌した。反応液を冷却後、水及び EtOAcを加え分液操作を行つた。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を留去 して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ,トグラフィ一に付し、 へキサ ン -EtOAc(4:l)で溶出し減圧下濃縮して、 4.79 gのメチル 4- [メチル (プロピル)ァ ミノ] -2-(トリフルォロメチル)ベンゾァートを得た。
MS (+)： 276.
参考例 6
参考例 5の化合物 4.78 gを MeOH 20 mlに溶解し、 5M水酸化ナトリウム水溶 液 6.94 mlを加え、 70 °Cにて 5時間攪拌した。 反応液を冷却後、 減圧下濃縮し た。 得られた残渣を 1M塩酸水にて中和し、 析出した結晶を濾取して、 4.36 g <D 4- [メチル (プロピル)ァミノ] -2-(トリフルォロメチル)安息香酸を得た。
MS (+)： 262.
参考例 7
参考例 1の化合物 8.0 gを THF 80 mlに溶解し、氷冷下塩化チォニル 8 nil、DMF 3滴を加えた後室温にて 3時間撩拌した。反応溶媒を留去後乾燥し酸ク口リ ド体 を得た。 これに (Z)-メチル (4,4-ジフルォ口- 1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼ ピン- 5-ィリデン)ァセタート 6.84 gを加え氷冷下ピリジン 50 mlを加え、 室温に て 12時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し 1M塩酸水溶液と EtOAcを加え 分液操作を行った。 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を EtOHより再結晶を行い、 9.12 g のメチル （2Ζ)-{1-[4- (ベンジルォキシ) -2-(トリフルォ口メチル）ベンゾィ ル] -4,4-ジフルォ口 -1,2,3，4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン 5-ィリデン }ァセ タートを得た。
EMS (+)： 532.
参考例 7と同様に、 表 5に示す参考例 8〜1 1を、 それぞれ対応する原料を 用いて製造した。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。
Me：メチノレ。
(表 5 )
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
参考例 1 2
参考例 7の化合物 9.1 gをトリフルォロ酢酸 100 mlに溶解し、 ぺ ンゼン 5.1 gを加え室温にて 12時間攪拌した。 不溶物.を濾過後、 濾液を減圧下 . 濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 6.22 g のメチル (2Z)- {4，4-ジフルォ口 - 1 -[4-ヒ ドロキシ -2- (トリフルォロメチル） ベンゾィノレ] -1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン 5- リデン }ァセタート を得た。
EMS (+)： 442.
参考例 1 3
参考例 1 2の化合物 3.89 gを DMSO 20 mlに溶解し、 これにプロモ酢酸 tert- ブチル 2.06 g及ぴ炭酸力リウム 1.46 g.を加え室温にて 2時間攪拌した。 不溶物 を濾過後、 水と EtOAcを加え分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム- MeOH(80:l)溶出部より、 3.55 g のメチル（2Z)-{l-[4-(2-tert-プトキシ -2-ォキソエトキシ) -2-(トリフルォロ メチル)ベンゾィル ]-4,4-ジフルォ口- 1,2,3,4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン -5-イリデン }ァセタートを得た。
EMS (+)： 556.
参考例 1 4
参考例 1 3の化合物 3.75 gをトリフルォロ酢酸 20 mlに溶解し、 室温にて 30 分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 3.25 gの [4-{[(5Z)-4,4-ジフルォ口- 5-(2-メト キシ -2-ォキソェチリデン) -2,3,4,5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンゾァゼピン- 1-ィル]力 ルボニル}-3-(トリフルォロメチル)フヱノキシ]酢酸を得た。
MS (+)： 450.
, 参考例 1 5
参考例 1 4の化合物 1.09 gを DMF 10 mlに溶解し、 HOBt 324 mg、 WSCD 460 mg、 ジメチノレアミン (2.0 M THF溶液） 1,20 ml及びトリェチルァミン 0.335 ml を加えた後、 室温にて 6時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 析出した沈殿物を濾取することで得られた組成生物を水で洗浄後、 減圧 下乾燥し、 U4 gのメチル（2Ζ)-{1-[4-(2-ジメチルァミノ -2-ォキソェトキシ) -2-(ト リフルォロメチル)ベンゾィル ]-4,4-ジフルォ口- 1,2,3，4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベン ゾァゼピン- 5-イリデン }ァセタートを得た。
MS (+)： 527.
参考例 1 6
参考例 1 2の化合物 1.00 gを THF 15 mlに溶解し、 1-ブタノール 0.415 ml, ト リフエニルホスフィン 1.19 g及びァゾジカルボン酸ジェチル 2.08 mlを加えた後、 室温にて 17時間攪拌した。反応液に水と EtOAcを加え分液操作を行った。有機 層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒 を留去して得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム- MeOH(50:l)で溶出し、 減圧下濃縮して、 1.41 g の粗メチル (2Ζ)-{1-[4-ブトキシ -2-(トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-4,4-ジフルォ口- 1,2,3，4- テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセタートを得た。
上記で得られた化合物を MeOH 5 ml-THF 10 mlに溶解し、 1M水酸化ナトリウ ム水溶液を加えた後室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 1M塩酸及ぴ クロ口ホルム- iPrOH (3:1混合溶媒） を加え分液操作を行った。 有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して、 1.01 gの (2ZHH4-プトキシ -2-(トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-4,4-ジフルォ口- 1,2，3,4- テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }酢酸を得た。
MS (+)： 484.
参考例 1 6と同様に、 表 6に示す参考例 1 7〜 1 9を、 それぞれ対応する原 料を用いて製造した。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。 iBu：ィソプチノレ。
(表 6 )
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
参考例 2 0
参考例 7の化合物 1.43 gを MeOH 15 ml-THF 25 mlの混合溶媒に溶解し、 1M 水酸化ナトリゥム水溶液 10 mlを加え室温にて 2時間攪拌した。有機溶媒を留去 後、 1M塩酸を加え液性を酸性とした後、析出した白色固体を壚取、減圧乾燥し、 1.39 gの (2 -{1-[4- (ベンジルォキシ) -2-(トリフルォロメチル)ベンゾィノレ] -4，4-ジ フノレオ口- 1,2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-イリデン }酢酸を得た。 MS(+)： 518.
参考例 2 0と同様に、 表 7に示す参考例 2 1〜 2 5を、 それぞれ対応する原 料を用いて製造した。
(表 7 )
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
参考例 2 6
参考例 1の化合物の MeOH溶液に濃硫酸を加え、 3日間加熱還流を行つた。 反応溶媒を氷水にあけエーテルにて抽出操作を行った。 溶媒を留去後得られた 残渣を EtOHに溶解し、 10%パラジウム担持炭素を加え水素雰囲気下、室温にて 24時間攪拌し、 メチル 4-ヒドロキシ -2-(トリフノレオロメチル)ベンゾァートを得 た。
MS (+)： 221
参考例 2 7
参考例 2 6の化合物のァセトニトリル溶液にプロモアセトン及ぴ炭酸力リゥ ムを加え、 60でで 1時間攪拌しメチル 4-(2-ォキソプロポキシ )-2-(トリフルォロ メチル)ベンゾァートを得た。
ESI-MS (+)： 299[M+23]+
参考例 2 8
参考例 2 7の化合物の塩化メチレン溶液に- 78 °Cにて（ジェチルァミノ）サル ファ トリフルオリ ドをカ tiえ、 室温で 24時間攪拌しメチル 4-(2,2-ジフルォロプ 口ポキシ )-2-(トリフルォロメチノレ)ベンゾァートを得た。
EI-MS： 298岡 +
参考例 2 9
参考例 2 8の化合物の MeOH溶液に 5M水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 90。Cで 2.5時間攪拌し 4-(2,2-ジフルォロプロポキシ )-2-(トリフルォロメチル)安 息香酸を得た。
MS (-)： 283
参考例 3 0
(2S)-プロパン- 1，2-ジォ ルの塩化メチレン溶液にトリェチルァミンを加えた 後、 -20 °Cにてパラトルエンスルフォユルク口ライドの塩ィヒメチレン溶液を加え、 室温にて 1 8時間攪拌し、 （2S)-2-ヒ ドロキシプロピル- 4-メチルベンゼンスル クオナートを得た。
MS (+)： 231
参考例 3 0 A
参考例 3 0の化合物の THF溶液に、 Ν,Ν-ジメチルァ二リン及び無水酢酸を加 え 0 °Cで 1時間攪拌し (1S)-1-メチル -2-{[(4—メチルフエニル)スルフォニル]ォ キシ }ェチルァセタートを得た。
MS (+)： 273
参考例 3 0 B
参考例 3 0 Aの化合物の DMF溶液に、参考例 2 6の化合物及ぴ炭酸力リウム を加え 70 。じで 17時間攪拌しメチル 4-{[(2S)-2- (ァセチルォキシ)プロピル]ォキ シ }-2-(トリフルォロメチル)ベンゾァートを得た。
MS(+)： 321
参考例 3 1
参考例 3 0 Bの化合物の MeOH溶液に、 1M水酸化力リゥム -MeOH溶液を 0 °Cにて加え、 室温にて 1時間攪拌しメチル 4-{[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ォ キシ }-2-(ト Vフルォロメチル)ベンゾァートを得た。
MS (+)： 279
参考例 3 2
参考例 3 1の化合物の塩化メチレン溶液に- 78 °Cにて（ジェチルァミノ）サル ファ トリフルオリ ドを加え、 室温で 15時間攪拌しメチル 4-{[(2R)-2-フルォロ プロピノレ]ォキシ }-2-トリフルォロメチル)ベンゾァートを得た。
FAB-MS (+)： 280[M]+
参考例 3 3
参考例 3 2の化合物の MeOH溶液に 5M水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 70でで 6時間攪拌し、 4-{[(2R)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-トリフルォロメ チル)安息香酸を得た。
MS(+)： 267
参考例 3 4
参考例 2 7の化合物の EtOH溶液に水素化ホウ素ナトリゥムを 0 °Cにて加え、 室温にて 1時間攪拌しメチル 4-(2-ヒドロキシプロポキシ )-2- (トリフルォロメチ ル)ベンゾアートを得た。
ESI-MS (+)： 301[M+23]+
参考例 3 5
参考例 3 0と同様に、 （2R)-2-ヒドロキシプロピル- 4-メチルベンゼンスルフォ ナートを、 （2R)-プロパン- 1,2-ジオールを用いて製造した。
MS(+)： 231
参考例 3 5 A
参考例 3 O Aと同様に、 （1R)-1-メチル -2-{[(4-メチルフエニル)スルフォエル] ォキシ }ェチルァセタートを、 参考例 3 5の化合物を用いて製造した。 MS (+)： 273
参考例 3 5 B
参考例 3 0 Bと同様に、 メチル 4-{[(2R)-2- (ァセチルォキシ)プロピル]ォキ シ} - 2-(トリフルォロメチル)ベンゾァートを、 参考例 3 5 Aの化合物を用いて製 造した。
MS (+)： 321
参考例 3 6
参考例 3 1と同様に、 メチル 4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ォキシ 2-(トリ フルォロメチル)ベンゾアートを、 参考例 3 5 Bのィ匕合物を用いて製造した。 MS(+)： 279
参考例 3 7
. 参考例 3 2と同様に、 メチル 4-{[(2S)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-トリフ ルォロメチル)ベンゾアートを、 参考例 3 6の化合物を用いて製造した。
MS(+)： 281
参考例 3 8
参考例 3 3と同様に、 4-{[(2S)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-トリフルォロメ チル)安息香酸を、 参考例 3 7の化合物を用いて製造した。
MS(+);267
参考例 7と同様に、 表 8に示す参考例 3 9〜 4 1を、 それぞれ対応する原料 を用いて製造した。 (表 8 )
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0003
参考例 2 0と同様 表 9に示す参考例 4 2〜 4 6を、 それぞれ対応する原 料を用いて製造した。
(表 9 )
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0004
実施例 1
参考例 2 0の化合物 150 mgを DMF 5 mlに溶解し、 HOBt 43 mg.WSCD 61 mg、 グリシンァミド塩酸塩 35 mg及ぴトリェチルァミン 0.045 mlを加えた後、室温 にて 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び EtOAcを加 え分液操作を行った。 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を EtOHより再結晶を行い、 139 mg の (2Z)-N-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-2-{1-[4- (ベンジルォキシ) -2-(トリフ ルォロメチノレ)ベンゾィノレ] -4，4-ジフルォ口- 1，2,3，4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァ ゼピン- 5-ィリデン }ァセトアミドを得た。
実施例 1と同様に、 表 1 0に示す実施例 2〜 1 6を、 それぞれ対応する原料 を用いて製造した。
実施例 1 7
参考例 2 0の化合物 150 mgを THF 3.5 mlに溶解し、塩化チォニル 0.3 ml及ぴ 2〜3滴の DMFを加え室温にて 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、さらにト ルェンを用いて塩化チォニルを共沸留去した。 得られた残渣を THFに溶解し、 この溶液をアンモニア水に滴下した。反応液に EtOAcを加え分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 得 られた粗生成物を iPrOH-ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶し、 126 mg の (2Ζ)-2-{1-[4- (ベンジルォキシ) -2- (トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-4,4-ジ フルォ口- 1,2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンズァゼピン- 5-ィリデン }ァセトアミ ド を得た。
実施例 1 7と同様に、 表 1 0に示す実施例 1 8を、 それぞれ対応する原料を 用いて製造した。 また、 参考例 1 2と同様に、 表 1 0に示す実施例 1 9〜2 0 を、 それぞれ対応する原料を用いて製造した。
実施例 2 1
実施例 6の化合物 325 mgを 1,2-ジクロロエタン 5 mlに溶解し、氷冷下メタク 口口過安息香酸 148 mgを加え室温にて 4時間攪拌した。 反応液に 10% (w/v) Na2S203*5H20水溶液、 水及びクロ口ホルムを加え分液操作を行った。 有機層を 飽和重曹水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を留去して得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロロホルム -MeOH (23:2) で溶出し、 減圧下濃縮して、 121 mgの (2Z)-N-(2-ァミノ- 2-ォキソ ェチル) -2- {4,4-ジフルォ口 - 1 -[4- (プ口ピノレスノレフィ二ノレ)ベンゾィノレ] -1,2,3,4-テト ラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-イリデン }ァセトアミドを得た。
実施例 2 1と同様に、 表 1 0に示す実施例 2 2を、 それぞれ対応する原料を 用いて製造した。 また、 表 1 1〜1 8に示す実施例 2 3〜1 4 7を、 それぞれ 対応する原料を用いて、 上記の製造法や実施例記載の方法、 及び当業者にとつ て自明である方法、 又はこれらの変法により製造した。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。
Ex：実施例番号、
c：一般式中の置換基、
Et：ェチル、 nBu：ノルマルプチル、 Ph：フエニル、 Py： ピリジル、 Bn：ベンジ ル、 Gly：カルパモイルメチルァミノ （-NHCH2CONH2)、 Etha： 2-ヒドロキシェ チルァミノ （-NHCH2CH2OH)、 Car :ァミノ （-NH2)。 なお、 置換基の前の数字 は置換位置を示す。具体的には、例えば- NHPh(2-OH)は 2-ヒドロキシフエニルァ ミノを、 -NHCH 2-Py)はピリジン- 2-ィルメチルァミノを示す。
Figure imgf000046_0001
(o imS00/^00Zdf/X3d S.I960/l700∑ OAV i i)
Figure imgf000047_0001
(表 12)
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
(表 14)
Figure imgf000050_0001
(表 15)
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
(表 1 6)
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
(表 1 7 )
Figure imgf000053_0001
Ex Rc RD MS (+)
123 -O CH2ノ 2 CH2 F -NHCH 2CH i R-OffiノC、 H^ 2O*· H H 561
124 ノ 2·1 - NHCi¾CHiS-OH)CH OH H 561
125 ノ 2 12 -NH CH CONH H 558
126 -0イ CH2),C¾F H 628
Figure imgf000053_0002
127 (S)-0-CH2CHFCH3 -NH(CH2)2CONH2 H 558
128 (R)-0-CH2CHFCH3 -NH(CH2)2CONH2 H 558
129 (S)-0-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 561
130 (R)-0-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 561
131 (S)-0-CH2CHFCH3 -NHCH2CH( -OH)CH2OH H '561
132 (R)-0-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH H 561
133 (S)-0-CH2CHFCH3 -NH(CH2)2CONH2 F 576
134 (R)-0-CH2CHFCH3 -NH(CH2)2CONH2 F 576
135 (S)-0-CH2CHFCH3 -NHCH2CH( -OH)CH2OH F 579
136 (R)-0-CH2CHFCH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH F 579
137 -0-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH H 579
138 -O-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH H 579
139 -O-CH2CF2CH3 -NH(CH2)2CONH2 H 576
140 -O-CH2CF2CH3 -NH(CH2)2CONH2 F 594
141 -O-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(S-OH)CH2OH F 597
142 -O-CH2CF2CH3 -NHCH2CH(R-OH)CH2OH F 597
143 -SEt -NH(CH2)2CONH2 H 542
144 -SEt -NHCH(CONH2)2 H 571
145 -SEt -NHPh(3-CONH2) H 590 (表 18)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
以下、 表 19にいくつかの実施例化合物の NMRデータを示す。
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
ζζ S00/tO0Zdf/X3d SZ,Z,960/1"00Z OAV (表 1 9続き）
Figure imgf000058_0001
以下、 表 2 0〜 3 6に本発明の別の化合物の構造を示す。 これらは、 上記の 製造法や実施例記載の方法、 及び当業者にとって自明である方法、 又はこれら の変法を用いることにより合成されたか、 合成することができる。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す。
No：化合物番号。
R1A、 -AA-BA、 X、 Y：—般式中の置換基、 iPr：イソプロピル、 tBu： tert-プチル、 cBu：シクロブチル、 nPen： ノルマルペン チノレ、 cPe ：シク口ペンチノレ、 iAm：イソァミル、 nHex：ノノレマノレへキシノレ、 yrr： ピロリジン- 1-ィル、 ipe： ピぺリジン- 1-ィル、 pipa： ピぺラジン- 1-ィル、 mor： モルホリン -4-ィル、 Ac： ァセチル、 s： メタンスノレホニノレ、 cyano： シァノ。
(表 2 0 )
Figure imgf000059_0001
No R1A -AA-BA No R1A -AA-BA
A1 Gly -O-Me A30 Car -0-(CH2)2-cyano
A2 Gly -O-Et A31 Etha -0-CH2CH(Me)OMe
A3 Etha -O-Et A32 Etha -0-CH2CH(Me)OMe
A4 Car -O-Et A33 Car -0-CH2CH(Me)OMe
A5 Etha -O-iPr A34 Etha -0-CH2CF2CF3
A6 Car -O-nBu A35 Car -0-CH2CF2CF3
A7 Car -O-iBu A36 Etha -0-CH2CF2CHF2
A8 Gly -O-tBu A37 Car -0-CH2CF2CHF2
A9 Gly -O-iAm A38 Gly -0-CCH2)2OH
A10 Gly -O-nPen A39 Etha -0-(CH2)2OH
A11 Etha -O-nHex A40 Car -0-(CH2)2OH
A12 Gly -O-cPen A41 Gly -0-CH2C02H
A13 Gly -O-Ph A42 Etha -0-CH2C02H
A14 Car -O-Ph A43 Car -0-CH2C02H
A15 Gly -0-CH2CF3 A44 Etha -N(Me)-iBu
A16 Gly -0-CH2CHF2 A45 Car -N(Me)-iBu
A17 Gly -0-CH2CH≡CH A46 Etha -S-Et
A18 Gly -0-(CH2)2CH≡CH A47 Car -S-Et
A19 Gly -0-(CH2)2OMe A48 Gly -S-iPr
A20 Car -0-CH2cPr A49 Etha -S-iPr
A21 Gly -0-CH2cBu A50 Car -S-iPr
A22 Car -0-CH2cBu A51 Gly -N(Me)-CH2C¾OMe
A23 Gly -0-CH2tBu A52 Etha -N(Me)-CH2CH2OMe
A24 Etha -0-CH2tBu A53 Car -N(Me)-CH2CH2OMe
A25 Gly -0-CH2CONH2 A55 Gly」 -N(Me)-nBu
A27 Gly -O-CHつ CONHMe A56 Etha -N(Me)-nBu
A28 Gly -0-(CH2)2-cyano A57 Car -N(Me)-nBu
A29 Etha -0-(CH2)2-cyano A58 Etha -N(nPr)-nPr (表 21)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0003
(表 22)
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
6
866S00/l700Zdf/X3d S 960請 OM
Figure imgf000062_0001
s N •IB3 oza
J(ju-(3IA[)N- S N 698
s M 人 ID 89a 人 X Vl-a O
Figure imgf000063_0001
JJU-(3R)N- N -3=3- 【o 99e
N -0=3- 99a
N -D=D- P93
-0=3- 人 £9Q nffi-O- N -D=D- Z9Q nai-o- N -D=O- i-sa
«8?-0- N ID 09Θ
M -o=o- 6½ 人 -x- ON
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000064_0002
(i zm
Z9
d 請∑： OAV
Figure imgf000065_0001
(0 s挲）
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000065_0002
(6 zm
£9
S 960請∑： OAV (表 31)
Figure imgf000066_0001
(表 3 2 )
Figure imgf000067_0001
No R1A No R1A
E1 NHCH2Ph E20 NHCH2-(6-H2NOC-2-Py)
E2 NHCH2-(2-HO-P ) E21 NHCH2-(6-cyano-2-Py)
E3 HCH2-(2-H2NOC-Ph) E22 NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py)
E4 NHCH2-(3-H2NOC-Ph) E23 NHCH2-(6-H2N-2-Py)
E5 HCH2-(4-H2NOC-Ph) E24 NHCH2-(6-Me2N-2-Py)
E6 N(Me)CH2CH2OH E25 NHCH2-(6-F-2-Py)
E7 4-HO-pipe E26 NHCH2-(6-Cl-2-Py)
E8 N(Me)CH2CONH2 E27 NHCH2-(6-Me-2-Py)
E9 N(Me)CH2CO HMe E28 NHCH2-(pyrazol-2-yl)
E10 N(Me)CH2CONMe2 E29 HCH2-(pyridazine-2-yl)
E11 NHCH(CONH2 CH2OH E30 NHCH2-(pyrimidine-2-yl)
E12 NHCH2CO-(3-HO-pipe) E31 N(CH2CONH2)((CH2)2OH)
E13 NH-(3-Ac-Ph) E32 NHCH(Me)CH2OH
E14 NH-(3-MeHNOC-Ph) E33 HCH2CH(Me)OH
E15 NHCH2-(4- N02S-Ph) E34 NHCH2C(Me)2OH
E16 NH-(3-Ms-Ph) E35 NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe)
E17 HCH2CO-mor E36 NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe)
E18 NHCH2-(6-HO-2-Py) E37 NHCH(CH2OH)2
E19 NHCH2-(6-MeO-2-Py)
(表 3 3 )
Figure imgf000068_0001
No R1A No R1A
F1 NHCH2-(2-Py F33 4-H2NOC-pipe
F2 NHPh F34 NHCH2CO-pyrr
F3 HCH2Ph F35 NHCH2CO-(3-HO-pyrr)
F4 NHCH2-(2-HO-Ph) F36 NHCH2CO-(3-HO-pipe)
F5 HCH2-(3-HO-Ph) F37 HCH2CO-(4-HO-pipe)
F6 HCH2-(4-HO-Ph) F38 NH-(3-Ac-Ph)
F7 NHCH2-(2-H2NOC-Ph) F39 NH-(3-MeHNOC-Ph)
F8 HCH2-(3-H2NOC-Ph) F40 NHCH2-(4-H2N02S-Ph)
F9 HCH2-(4-H2NOC-Ph) F41 NH-(3-Ms-Ph)
F10 NH-(2-HO-Ph) F42 NHCH2CO-mor
F11 H-(3-HO-Ph) F43 NHCH2-(6-HO-2-Py)
F12 H-(4-HO-Ph) F44 NHCH2-(6-MeO-2-Py)
F13 NH-(2-H2NOC-Ph) F45 NHCH2-(6-H2NOC-2-Py)
F14 NH-(3-H2NOC-Ph) F46 HCH2-(6-cyano-2-Py)
F15 NH-(4-H2NOC-Ph) F47 NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py)
F16 NH-(CH2)2OMe F48 jNHCH2-(6-H2N-2-Py)
F17 H-(CH2)3OH F49 NHCH2-(6-Me2N-2-Py)
F18 N(CH2CH2OH)2 F50 HCH2-(6-F-2-Py)
F19 NHCH2CH(CH2OH)OH F51 NHCH2-(6-Cl-2-Py)
F20 N(Me)CH2CH2OH F52 HCH2-(6-Me-2-Py)
F21 3-HO-pyrr F53 NHCH2-(pyrazol-2-yl)
F22 3-HO-pipe F54 NHCH2-(pyridazine-2-yl)
F23 4-HO-pipe F55 NHCH2-(pyrimidine-2-yl)
F24 NHCH2CONHMe F56 N(CH2CONH2)((CH2)2OH)
F25 NHCH2CONMe2 F57 HCH(Me)CH2OH
F26 N(Me)CH2CONH2 F58 NHCH2CH(Me)OH
F27 N(Me)CH2CONHMe F59 NHC(Me)2CH2OH
F28 N(Me)CH2CONMe2 F60 NHCH2C(Me)2OH
F29 NH(CH2)2CONH2 F61 3-oxo-pipa
F30 N(CH2CONH2)2 F62 NHCH2CO-(3-H2NOC-pipe)
F31 HCH(CONH2)CH2OH F63 NHCH2CO-(4-H2NOC-pipe)
F32 3-H2NOC-pipe F64 NHCH(CH2OH)2
Figure imgf000069_0001
) 4 3 (表 3 5
Figure imgf000070_0001
H15 NH-(4'-H2NOC-Ph) H47 NHCH2-(6-Me2NOC-2-Py)
H16 NH-(CH2)2OMe H48 NHCH2-(6-H2N-2-Py)
H17 NH-(CH2)3OH H49 NHCH2-(6-Me2N-2-Py)
H18 N(CH2CH2OH)2 H50 NHCH2-(6-F-2-Py)
H19 NHCH2CH(CH2OH)OH H51 HCH2-(6-Cl-2-Py)
H20 N(Me)CH2CH2OH H52 NHCH2-(6-Me-2-Py)
H21 3-HO-pyrr H53 NHCH2-(pyrazol-2-yl)
H22 3-HO-pipe H54 NHCH2-(pyridazine-2-yl)
(表 36)
Figure imgf000071_0001

Claims

請 求 の 範 囲 式（ I ) で示される 4,4-ジフルォ口- 1，2,3，4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァ ゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 [式中の記号は以下の意味を示す。 R1： 置換されていてもよいァミノ、 -OH、若しくは- 0-低級アルキル。 R2： CF3、 若しくはハロゲン。 R3： H、 若しくはハロゲン。 a、 b：それぞれ単結合又は二重結合を示し、一方が単結合、他方が二重 結合。 -X-： ( 1 ) aが単結合、 bが二重結合である場合、 -CH=CH-、- CH=N-、- N=CH -、 -N=N-S 若しくは- S -。 ( 2 ) aが二重結合、 bが単結合である場合、 -N -。 Y： ( 1 ) aが単結合、 bが二重結合である場合、 CH、 若しくは N。 ( 2 ) aが二重結合、 bが単結合である場合、 S。 -A-： -0-、 -S -、 -NH-S 若しくは- N (低級アルキル) -。 B： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケ-ル、 低級アルキ-ル、 シク口アルキル、 若しくはァリール。 ] 2. R1が式 （I 1)、 式 （I I I) で示される基、 -OH、 若しくは- 0-低級ァ ルキルである、 請求の範囲 1記載の化合物。 ,Ζ ' 14 、N K 〜Ν R ( I I ) ( I I I ) [式中の記号は以下の意味を示す。 z1： 単結合、 低級アルキレン、 若しくは-低級アルキレン -c(=o)-。 R11： -OH、 -0-低級アルキル、 -C02H、 -CO2-低級アルキル、 及び 1つ 若しくは 2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモ ィルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級 アルキル、 又は- H。 R12:
(1) Z1が単結合、 又は低級アルキレンを示す場合、
-H、 -OH、 -0-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 1つ 若しくは 2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルパモ ィル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいシ クロアノレキノレ、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換 ' されていてもよい非芳香族へテロ環。
(2) Z1が-低級アルキレン- C(=0)-を示す場合、
式 （I I 1)、 若しくは式 （I V) で示される基。
14 ,ZlR15
、N 、卜 J κ
R ( I I I ) R ( I V)
[式中の記号は以下の意味を示す。 単結合、 若しくは低級アルキレン。
R 15 -H、 -OH、 -O-低級アルキル、 -C02H、 -C02-低級アルキル、 1つ 若しくは 2つの低級アルキルで置換されていてもよい力ルバモ ィル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいシ クロアルキル、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換 されていてもよい非芳香族へテロ環。]
R13、 R14： 隣接する窒素原子と一体となって、 置換されていてもよ い非芳香族環状アミノ基。]
3 . R1が式 （I 1 )、 若しくは式 （I I I ) で示される基である、 請求の範 囲 2記載の化合物。
4 . aが単結合であり、bが二重結合であり、-X-力 S-CH-CH-であり、- Y-力 S-CH- である、 請求の範囲 3記載の化合物。
5 . R1が式 （I I ) で示される基である、 請求の範囲 4記載の化合物。
6 . -A-が- 0-である、 請求の範囲 5記載の化合物。
7 . -Bが置換されていてもよい低級アルキルである、 請求の範囲 6記載の 化合物。
8 . R2がトリ.フルォロメチルであり、 R3が- H若しくは- Fである請求の範囲
7記載の化合物。
9 . 請求の範囲 1記載の化合物のうち、
(2Z)-N-(2-ァミノ -2-ォキソェチル )-2-{4,4,7-トリフルォロ小 [4-{[(2R)-2- フルォロプロピル]ォキシ }-2-(ト リフルォロメチル）ベンゾィ ノレ] -1,2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセトァ ミ ド、、
(2Z)-N-(2-ヒ ド口キシェチル) -2- {4,4,7-トリフルォ口- l-[4-{[(2S)-2-フルォ 口プロピノレ]ォキシ }-2-(トリフルォロメチノレ)ベンゾィル〗 - 1 ,2,3,4-7" トヲヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセトアミ ド、
(2Z)-N-(2-ヒ ドロキシェチル) -2-{4,4,7-トリフルォ口 -1 -[4-{[(2R)-2-フル ォロプロピル]ォキシ }-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-1,2，3,4- テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセトアミ ド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルォロ -l-[4-{[(2R)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2- (トリ フノレオ口メチル)ベンゾィル ]-1,2,3，4-テトラヒ ドロ- 5H-1-ベンゾァゼ ピン- 5-ィリデン }-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]ァセトアミ ド、
3-[((2Z)-2-{4,4,7-トリフルォロ -l-[4-{[(2R)-2-フルォロプロピル]ォキ シ}-2-(トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-1,2，3,4-テトラヒドロ- 5H-1- ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァセチル)ァミノ]プロパンアミ ド、若し くは、
(2Z)-N-[(2R)-2,3-ジヒ ドロキシプロ ピル] -2- {4,4,7- ト リ フルォロ -l-[4-{[(2R)-2-フルォロプロピル]ォキシ }-2-(トリフルォロメチル)ベ ンゾィル ]_1,2,3,4-テトラヒドロ- 5H-1-ベンゾァゼピン- 5-ィリデン }ァ セトアミ ド、 .
又はその製薬学的に許容される塩。 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。 アルギニンバソプレシン V2受容体刺激薬である、 請求の範囲 1 0記載 の医薬組成物。 夜間頻尿治療剤、若しくは中枢性尿崩症治療剤である請求の範囲 1 0記 載の医薬組成物。
PCT/JP2004/005998 2003-04-28 2004-04-26 ４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５ｈ－１－ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 WO2004096775A1 (ja)

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