JP5330237B2 - カテプシンk阻害剤としてのテトラヒドロフロ[3,2−b]ピロール−3−オン - Google Patents
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Description
プロテイナーゼは、いくつかの完了したゲノム配列決定プログラムの分析を受けてこれまでに同定されたすべての遺伝子産物の約2%を構成する大きな生物学的分子群を形成する。プロテイナーゼは、莫大な生物学的過程に関与するために発展し、自然界に見られる無数のタンパク質内のペプチドのアミド結合の開裂によってそれらの効果を伝達した。プロテイナーゼ触媒部位内での正確な開裂のために上記結合を整列する、タンパク質によって提示される特定の3次元の電子表面を、まず、認識し、次に、そこに結合することによって、この加水分解作用は実施される。そして、接触による加水分解は、アミド結合の求核攻撃により始まって、プロテイナーゼ自体のアミノ酸側鎖を介してか、又はプロテイナーゼに結合し、そして、それによって活性化されている水分子の作用を通じて開裂させる。攻撃する求核試薬がCys残基のチオール側鎖であるプロテイナーゼは、システイン・プロテイナーゼとして知られている。「システイン・プロテイナーゼ」の大別には、ウイルス、細菌、原生動物、植物、及び真菌から哺乳動物に至るさまざまな生物体において見出された多くのメンバーが含まれる。
本発明の第1の側面は、以下の式(I):
Xが、CH又はNであり;
R1及びR2の一方がHであり、そして、もう一方が、OR6、SR6、NR6R7、N3、Me、Et、CF3、SOR8、及びSO2R8から選択され;
R3が、tert-ブチルメチル、iso-プロピルメチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択され;
R4が、場合により置換されているC1-8アルキル又は場合により置換されているC3-8シクロアルキルであり;
R6及びR7が、それぞれ独立に、H、C1-8アルキル、及びC3-8シクロアルキルから選択されるか、又はR6とR7が連結され、それらが取り付けられている窒素と共に環式基を形成し;そして、
R8が、C1-8アルキル又はC3-8シクロアルキルである。}によって表される化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、複合体、若しくはプロドラッグに関する。
本発明の第5の側面は、骨粗鬆症、パジェット病、シャーガス病、マラリア、歯肉疾患、高カルシウム血症、代謝性骨疾患、マトリックス若しくは軟骨分解を伴う疾患、又は骨癌障害、例えば、骨転移癌や関連疼痛などから選択される疾患を治療するための医薬品の調製における式(I)によって表される化合物の使用に関する。
本発明の第7の側面は、対象のシステイン・プロテイナーゼの阻害方法であって、薬理学的有効量の式(I)によって表される化合物を、前記対象に投与するステップを含んで成る前記方法に関する。
本発明の第9の側面は、1種類以上のシステイン・プロテイナーゼを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける本発明による化合物の使用に関する。
本発明の第11の側面は、式(I)によって表される化合物の調製処理方法に関する。
本明細書中に適用される用語「アルキル」には、場合により置換されているかもしれない安定した直鎖及び分岐鎖の脂肪族炭素鎖が含まれる。好ましい例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びあらゆる簡単なその異性体が含まれる。好適な置換基には、例えば、1つ以上のC1-6アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHMe、NO2、CN、CF3、及び/又はハロ基が含まれる。さらに、アルキル基に2つ以上の隣接する炭素原子が含まれる場合には、アルケン基(-CH=CH-)又はアルキン基(-C≡C-)が存在しているかもしれない。さらに、アルキル基には、例えば、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、カルボキサミドを生じさせるために、場合により1つ以上のヘテロ原子を含むかもしれない。ヘテロ原子が鎖の末端に位置している場合、その後、それは1つ又は2つの水素原子によって適切に置換される。例えば、基CH3-CH2-O-CH2-CH2-は、中心に置かれたヘテロ原子を含むC4アルキルとして「アルキル」に規定されるのに対して、基CH3-CH2-CH2-CH2-は、置換されていないC4アルキルとして「アルキル」に規定される。
本明細書中に使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、置換されているか(モノ-若しくはポリ-)又は置換されていないかもしれない環式アルキル基(すなわち、炭素環式環)を指す。好適な置換基には、例えば、1つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHMe、NO2、CN、CF3、及び/又はハロ基が含まれる。好ましくは、シクロアルキル基はC3-8シクロアルキル基であり、より好ましくは、C3-6シクロアルキルであり、より一層好ましくは、C3-4シクロアルキル基である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。加えて、炭素環式環自体は、場合により1つ以上のヘテロ原子を含み、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンなどのヘテロシクロアルキル基を生じるかもしれない。
本明細書中に適用される「ヘテロ原子」は、O、S、P、及びN、より好ましくは、O、S、及びNを網羅する。
特に、式(I)によって表される化合物の二環式コアのケトン基が、(以下に示すように)水和物などの代替形態で存在するかもしれないので、本発明がそのような代替形態のすべてに及ぶことを、当業者は理解するだろう。
1つの好ましい態様において、本発明の化合物は、以下の式(Ia):
より好ましい態様において、R3は、中心部分がアミノ酸(S)-シクロヘキシルグリシンであるようなシクロヘキシルである。
1つの非常に好ましい態様において、R3は、中心部分がアミノ酸(S)-シクロペンチルグリシンであるようなシクロペンチルである。
1つの好ましい態様において、R3は、中心部分がアミノ酸(S)-tert-ブチルグリシンであるようなtert-ブチルである。
別の好ましい態様において、R3は、中心部分がアミノ酸(2S,3S)-イソロイシンであるようなS-立体配置のsec-ブチルである。
1つの非常に好ましい態様において、R3は、中心部分がアミノ酸(S)-tert-ブチルアラニンであるようなtert-ブチルメチルである。
1つの好ましい態様において、XはCHである。
1つの好ましい態様において、R4は、置換されていないC3-6シクロアルキル基である。
1つの好ましい態様において、R4は、場合により1つ以上のC1-6アルコキシ基によって置換されているC1-6アルキル基である。
より一層さらに好ましくは、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及び2-メトキシエチルから選択される。
1つの好ましい態様において、R3は、tert-ブチルメチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される。
別の好ましい態様において、R3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
より好ましい態様において、R6及びR7は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される。
別の好ましい態様において、R6とR7が連結されて、以下のアルキレン基:
1つの好ましい態様において、R1及びR2の一方がHであり、且つ、もう一方が、Me、Et、CF3、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、O-シクロプロピル、O-シクロブチル、SH、SMe、SEt、SnPr、SiPr、S-シクロプロピル、S-シクロブチル、NH2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NH-シクロプロピル、NH-シクロブチル、NMe2、N3、SOMe、SOEt、SOnPr、SOiPr、SO-シクロプロピル、SO-シクロブチル、SO2Me、SO2Et、SO2 nPr、SO2 iPr、SO2-シクロプロピル、SO2-シクロブチル、及び以下の:
より好ましくは、R1及びR2の一方がHであり、且つ、もう一方が、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、O-シクロプロピル、O-シクロブチル、SH、SMe、SEt、SnPr、SiPr、S-シクロプロピル、S-シクロブチル、NH2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NH-シクロプロピル、NH-シクロブチル、NMe2、N3、SOMe、SOEt、SOnPr、SOiPr、SO-シクロプロピル、SO-シクロブチル、SO2Me、SO2Et、SO2 nPr、SO2 iPr、SO2-シクロプロピル、SO2-シクロブチル、及び以下の:
より一層好ましくは、R1及びR2の一方がHであり、且つ、もう一方が、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、O-シクロプロピル、O-シクロブチル、SH、SMe、SEt、SnPr、SiPr、S-シクロプロピル、S-シクロブチル、NH2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NMe2、及びN3から選択される。
R1が、OH、OMe、OEt、SMe、NH2、NHMe、NMe2、又はN3であり、且つ、R2がHであるか;あるいは
R2が、OH、OMe、OEt、SMe、NH2、NHMe、NMe2、又はN3であり、且つ、R1がHである。
R1が、OH、OMe、OEt、NH2、NHMe、SMe、又はN3であり、且つ、R2がHであるか;あるいは
R2が、OH、OMe、NH2、又はN3であり、且つ、R1がHである。
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
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N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
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4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジ-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジ-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6S,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3’3-ジ-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aR)-6-(メチルアミノ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジ-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-(メチルチオ)-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6S,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-エチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aR)-6-アミノ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((2S,3S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロペンチル-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-2-((3aS,6R,6aS)-6-アジド-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド。
より一層非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、添付の実施例の項に記載の実施例2、14、及び22から選択される。
更により一層非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、添付の実施例の項に記載の実施例60、61、及び75から選択される。
本発明のさらなる側面は、1種類以上の医薬として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合した、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物に関する。治療又は予防される疾患又は病態に適切であるか、又は望ましいと考えられ得るとき、他の活性物質もまた存在しているかもしれない。
治療用途に許容される担体又は希釈剤は、医薬技術分野で周知であり、そして、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
医薬担体、賦形剤、又は希釈剤の選択は、計画した投与経路、及び一般的な薬務に関して選択される。医薬組成物は、いずれかの好適な担体、賦形剤、又は希釈剤に加えて、単独若しくは複数の結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含んで成るかもしれない。
好適な滑沢剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。
本発明の他の側面によれば、先に記の医薬又は獣医用組成物の調製処理方法であって、例えば、混合によって、単独若しくは複数の活性化合物を担体と会合させるステップを含んで成る処理方法を提供する。
一般的に、製剤は、活性物質を液体担体、若しくは微粉固形担体、又はその両方と一様、且つ、十分に会合させ、その後、必要に応じて、その生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式(I)によって表される化合物を、医薬として又は獣医用として許容される担体若しくはビヒクルと組み合わせるか又は会合させるステップを含んで成る、医薬組成物の調製方法にまで及ぶ。
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に、医薬として若しくは獣医用として許容される塩又はエステルとして提供されることができる。
これまで議論した本発明のあらゆる側面において、本発明には、必要に応じて、本発明の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び互変異性体が含まれる。当業者は、光学特性(1つ以上のキラル炭素原子)又は互変異性特徴を有する化合物を認識しているだろう。対応する鏡像異性体、及び/又は互変異性体は、当該技術分野で知られている方法によって単離又は調製されるかもしれない。
キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性に富んだ混合物として使用されるか、又はそのラセミ混合物が周知の技術を使用して分離され、そして、個々の鏡像異性体が単独で使用されるかもしれない。
本発明のいくつかの化合物が、立体異性体、及び/又は幾何異性体として存在するかもしれない−例えば、それらは、1つ以上の不斉中心、及び/又は幾何中心を有するかもしれないので、2つ以上の立体異性形態、及び/又は幾何形態で存在するかもしれない。本発明は、それらの阻害剤作用物質の、すべての個々の立体異性体、及び幾何異性体、並びにその混合物の使用を想定している。請求項に使用される用語は、これらの形態を網羅し、提供された上述の形態は(必ずしも同程度ではないけれども)適切な機能的活性を持ち続けている。
本発明には、プロドラッグ型の本発明の化合物、すなわち、生体内において一般式(I)による活性な親薬物を放出する共有結合化合物がさらに含まれる。そのようなプロドラッグは、多くの場合、1つ以上の適当な基が、その修飾がヒト又は哺乳動物対象への投与により逆戻りすることができるように修飾された本発明の化合物である。逆戻りは、通常、前述の対象の中に天然に存在している酵素によって実施されるけれど、生体内における逆戻りを実施するために前述のプロドラッグと共に第2の作用物質を投与するのが可能である。そのような修飾したものの例には、エステル(例えば、先に記載したもののいずれか)が含まれ、前記逆戻りは、エステラーゼなどがあることで行われるかもしれない。その他のそのようなシステムは、当業者に周知であるだろう。
プロドラッグは、例えば、テトラヒドロ-フロ[3,2-b]ピロール-3-オン足場内に存在している環外ケトン官能基のケタール又はヘミケタール誘導体であるかもしれない。
本発明には、また、本発明の化合物の溶媒和物の形態も含まれる。請求項に使用される用語は、これらの形態を網羅する。
多形体
本発明は、それらの様々な結晶形態、多形形態、及び無水又は含水形態の本発明の化合物にさらに関する。化学物質が、精製、及び/又は分離方法、前述の化合物の合成調製に使用した溶媒形態をわずかに変えることによって前述の形態のいずれかで単離されるかもしれないことは、製薬業の中では十分に確立されている。
本発明の他の側面は、1種類のシステイン・プロテイナーゼの活性に影響を及ぼすさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、本明細書中で先に規定した本発明の化合物の使用に関する。
好ましくは、前記アッセイは、1種類以上のCAC1システイン・プロテイナーゼを阻害することができる候補化合物を同定することが可能である。
より好ましくは、前記アッセイは、競合結合アッセイである。
好ましくは、前記候補化合物は、本発明の化合物の従来のSAR修飾によって生み出される。
これにより、1つの側面において、同定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル(例えば、鋳型)になるかもしれない。そのような試験で利用される化合物は、溶液中に遊離しているか、固体支持体に取り付けられているか、細胞表面上に生じるか、又は細胞内に位置しているかもしれない。前記化合物と試験される作用物質の間の複合体の活性の撤廃、又は結合の形成が、計測されるかもしれない。
本発明のアッセイはスクリーンであるかもしれず、それによって、多くの作用物質が試験される。1つの側面において、本発明のアッセイ方法は高速大量処理スクリーンである。
スクリーニングのための他の技術が、物質に対する好適な結合親和力を有する作用物質の高速大量処理スクリーニング(HTS)のために提供され、それらは、WO 84/03564に詳細に記載されている方法に基づいている。
好ましくは、結合競合アッセイは、公知である、前述の酵素の基質の存在下、システイン・プロテイナーゼと本発明の化合物を接触させ、そして、上述のシステイン・プロテイナーゼと上述の公知の基質との相互作用のいずれかの変化を検出するステップを含んで成る。
(i)公知である、上述の酵素の基質の存在下、リガンドをシステイン・プロテイナーゼと接触させ;
(ii)上述の酵素と上述の公知の基質との相互作用のいずれかの変化を検出する、
を含んで成り、且つ、ここで、上述のリガンドが本発明の化合物である。
(a)本明細書中で先に記載したアッセイ方法を実施し;
(b)リガンド結合ドメインに結合することができる1つ以上のリガンドを同定し;そして
(c)大量の上述の1つ以上のリガンドを調製する、
を含んで成る処理方法に関する。
(a)本明細書中で先に記載したアッセイ方法を実施し;
(b)リガンド結合ドメインに結合することができる1つ以上のリガンドを同定し;そして
(c)上述の1つ以上のリガンドを含んで成る医薬組成物を調製する、
を含んで成る処理方法を提供する。
(a)本明細書中で先に記載したアッセイ方法を実施し;
(b)リガンド結合ドメインに結合することができる1つ以上のリガンドを同定し;
(c)リガンド結合ドメインに結合することができる上述の1つ以上のリガンドを修飾し;
(d)本明細書中で先に記載したアッセイ方法を実施し;
(e)場合により、上述の1つ以上のリガンドを含んで成る医薬組成物を調製する、
を含んで成る処理方法を提供する。
本発明のさらに別の側面は、本明細書中で先に記載した方法によって同定されたリガンドを含んで成る医薬組成物に関する。
一般式(I)によって表される化合物は、実験ツールとしても治療薬としても有用である。実験において、本発明の特定の化合物は、公知の、又は新たに発見されたシステイン・プロテイナーゼが、病状の確立若しくは進行中の重要な又は少なくとも有意な生化学的機能に寄与するかどうかを立証する、一般的に「標的の妥当性の確認」と呼ばれる処理方法において有効である。
(a)単離した知られている又は想定されるシステイン・プロテイナーゼへの、先に記載した化合物の試験管内における結合を評価して、有効性の基準を与え;そして、場合により、以下のステップの1つ以上を提供し;
(b)標的の近縁にある相同プロテイナーゼ、及び一般的なハウスキーピング・プロテイナーゼ(例えば、トリプシン)への上記化合物の結合を評価して、選択性の基準を与え;
(c)上記化合物の存在下、特定のシステイン・プロテイナーゼ活性の細胞ベースの機能マーカーを観察し;そして
(d)上記化合物の存在下、特定のシステイン・プロテイナーゼ活性の動物モデル・ベースの機能マーカーを観察する、
を含んで成る。
本発明の化合物は、幅広い6つの置換基、及びアルキルピペラジン又はアルキルピペリジンが本質的な特性であるという点で、従来技術(例えば、WO-A-02057270;Quibell, M. et. al., Bioorg. Med. Chem. 13, 609-625, 2005;Quibell M, et. al., Bioorg. Med. Chem, 12, 5689-5710, 2004)とは構造的に異なっている。有利なことには、本発明の化合物は、ヒト・カテプシンKに対する驚くほど高い有効性と共に、ヒト血漿中での高い安定性を示す、この構造的な特性の組み合わせを含む(表1を参照のこと)。実際に、これまで調製された化合物のすべてが、Ki<50nMのヒト・カテプシンKに対する強力な試験管内における阻害を示す。対照的に、WO-02057270の中で詳述されている82個の従来技術化合物の大部分が、本発明の化合物と比べて、ヒト・カテプシンKに対して有意に低い能力(2〜35分の1の能力)であり、且つ、実施例の大部分において、1000分の1の能力に比べて高かった(例えば、表2を参照のこと)。
一般式(I)によって表される化合物は、システイン・プロテイナーゼの関与が関係するとされる疾患の生体内における治療又は予防に有用である。
具体的には、一般式(I)によって表される化合物は、幅広いCAC1システイニル・プロテイナーゼ、例えば、カテプシンK、カテプシンS、カテプシンL、カテプシンF、カテプシンB、カテプシンV、クルジパイン、ファルシパイン、及びリーシュマニア・メキシカナ(leismania mexicana)CPBプロテイナーゼの阻害剤である。
本発明のさらなる側面によれば、疾患の病理がシステイン・プロテイナーゼを阻害することによって調節されるかもしれないところの疾患を予防又は治療するための医薬品の調製における一般式(I)によって表される化合物の使用を提供する。
カテプシンKの阻害剤、特に、カテプシンK特異的化合物は、骨粗鬆症、パジェット病、例えば、歯肉炎や歯周病などの歯肉疾患、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、代謝性骨疾患、マトリックス又は軟骨分解を伴う疾患、特に、変形性関節症及び関節リウマチ、並びに新生物疾患の治療に有用である。
投与
本発明の医薬組成物は、直腸投与、鼻腔投与、気管支内投与、(口腔及び舌下を含めた)局所投与、腟投与若しくは(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、及び皮内を含めた)非経口投与、腹腔内投与、又はくも膜下腔内投与に合わせられるかもしれない。好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、好都合なことには、単位投与形態、すなわち、単位用量、又は複数の単位用量若しくは単位用量のサブユニットを含む別個の部分の形で提示されるかもしれない。一例として、前記製剤は、錠剤や徐放性カプセルの形態であるかもしれず、そして、製薬学の技術分野で周知のいずれかの方法によって調製されるかもしれない。
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内、又は筋肉内に注射されるかもしれない、無菌の溶液又は滅菌可能な溶液から調製される溶液又は乳濁液を含んで成る。注射剤型には、通常、1用量あたり10〜1000mg、好ましくは、10〜250mgの有効成分が含まれる。
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、有効成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳濁液から成るクリーム内に組み込まれることができる。有効成分は、また、必要とされるかもしれない場合には、安定剤と保存料と共に、白ロウ若しくは白色ワセリン基材から成る軟膏の中に、1〜10重量%の濃度で組み込まれることもできる。
当業者は、必要以上の実験なしに、対象に投与するための、1つの即製の組成物の適切な用量を容易に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も好適になる実際の投薬量を決定するだろうし、それは、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、併用薬物、特定の病態の重症度、並びに治療を受ける個人を含めたさまざまな要因に依存するだろう。本明細書中に開示された投薬量は、平均的な症例の代表的なものである。もちろん、より多い又はより少ない用量域に利益がある個々の事例が存在する可能性があるので、そのようなものも本願発明の範囲内にある。
組み合わせ
特に好ましい態様において、1種類以上の本発明の化合物は、1種類以上の他の活性物質、例えば、市販で入手可能な既存の薬物、と組み合わせて投与される。そのような場合、本発明の化合物は、1種類以上の他の活性物質と連続的に、同時に、又は逐次的に投与されるかもしれない。
5,5-二環式コアの合成
本発明の1つの側面は、先に規定した式(I)によって表される化合物の調製処理方法に関し、上述の処理方法は、R5が保護基である式(II)によって表される化合物を、式(I)によって表される化合物内に変換するステップを含んで成る。
本発明の1つの特に非常に好ましい態様において、R5は、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、又はフルオレン(flouren)-9-イルメトキシカルボニル(Fmoc)である。
1つの好ましい態様において、本発明の処理方法は、式(III)によって表される化合物を、式(II)によって表される化合物に変換するステップを含んで成る。
より好ましい態様において、本発明の処理方法は、式(IV)によって表される化合物を、式(III)によって表される化合物に変換するステップを含んで成る。
式(IIIa)及び(IIIb){式中、R1又はR2がチオメチルである。}によって表される化合物について、R5保護基が、tert-ブトキシカルボニル(Boc)であり、且つ、トシラートの置き換えが、通常、90℃超の高温にてDMF中、チオメトキシド・ナトリウム[CAS 5188-07-8]を用いて主として実施されることが好ましい。当業者は、代替チオアルキル試薬の使用が、他の6-アルキルスルフィド類似体を入手できるようにすることを理解しているだろう(式(III)、R1又はR2がSR6{式中、R6が先に規定したとおりのものである。}である)。
本発明の代替の好ましい態様において、化合物(V)の分子内環化は、保護基R5の除去によって引き起こされている。好ましくは、この態様に関して、R5がベンジルオキシカルボニル(Cbz)であり、且つ、その処理方法が、パラジウム触媒の存在下、式(V)によって表される化合物を水素化するステップを含んで成る。
1つの好ましい態様において、本発明の処理方法は、式(VI)によって表される化合物を、式(V)によって表される化合物に変換するステップを含んで成る。
別の好ましい態様において、酸化剤はジオキシランである。
酸化剤としてのジオキシランの使用は、文献の中に十分に裏付けられている[(a). Hodgson, D. M. et al, Synlett, 310 (2002);(b) Adam, W. et al, Ace. Chem. Res. 22, 205, (1989);(c) Yang, D. et al, J. Org. Chem,, 60, 3887, (1995);(d) Mello, R. et al, J. Org. Chem., 53, 3890, (1988);(e) Curci, R. et al, Pure & Appl. Chem., 67(5), 811 (1995);(f) Emmons, W. D. et al, J. Amer. Chem. Soc. 89, (1955)を参照のこと]。
より好ましくは、そのジオキシランは、有効成分としてKHSO5を含む市販の酸化剤であるOxone(登録商標)を使用してその場で作り出される。
これにより、1つの好ましい態様において、主張する処理方法は、Oxone(登録商標)(2KHSO5・KHSO4・K2SO4)とケトン共反応物を使用した式(VI)によって表される化合物のその場でのエポキシ化を伴う。
K+-O-S(=O)2(-OOH)
モノ過硫酸カリウム
好ましくは、前記ケトンは、以下の式(XIX):
Ra、及び/又はRbがアルキルである場合には、そのアルキル基は、直鎖又は分岐アルキル基であるかもしれない。好ましくは、そのアルキル基は、C1-20アルキル基、より好ましくはC1-15、さらにより好ましくはC1-12アルキル基、さらにより好ましくはC1-8又はC1-6アルキル基、より好ましくはC1-4アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。
Ra、及び/又はRbがアリールである場合には、そのアリール基は、通常、C6-12芳香族基である。好ましい例には、フェニル及びナフチルなどが含まれる。
本明細書中に使用されるとき、用語「ハロアリール」は、1つ以上の水素がハロによって置き換えられている先に記載のアリール基を指す。
一例として、式(XVI)のケトンとKHSO5(Oxone(登録商標))の反応は、以下の式:
より好ましくは、Ra及びRbは、それぞれ独立に、アルキル又はハロアルキルである。
非常に好ましい態様において、Ra及びRbの少なくとも1つが、ハロアルキルであり、より好ましくは、CF3又はCF2CF3である。
本発明の1つの好ましい態様において、前記ケトンは、アセトン及び1,1,1-トリフルオロアルキル・ケトンから選択される。
本発明のより好ましい態様において、前記トリフルオロアルキル・ケトンは、1,1,1-トリフルオロアセトン又は1,1,1-トリフルオロ-2-ブタノン、より好ましくは、1,1,1-トリフルオロ-2-ブタノンである。
1つの好ましい態様において、本発明の処理方法は、式(VII)によって表される化合物を、式(VI)によって表される化合物に変換するステップを含んで成る。
1つの好ましい態様において、本発明の処理方法は、式(VIII)によって表される化合物を、式(VII)によって表される化合物に変換するステップを含んで成り、ここで、Wは、ハロゲン又はトシルである。
(a)Wがハロゲン若しくはOTsである式(VIII)によって表される化合物を、アンモニア水及びアルコールと反応させ;そして、
(b)ステップ(a)で形成された生成物を、式(VII)によって表される化合物に変換する、
を含んで成る。
好ましくは、Wは、I、Br、又はOTsであり、より好ましくは、Br又はOTsであり、より一層好ましくは、OTsである。
好ましくは、前記アルコールは、イソプロピル・アルコール又はエタノールである。
本発明の1つの好ましい態様において、前述の式(VIII)によって表される化合物は、式(IX)によって表される化合物から調製される。
より好ましくは、式(IX)によって表される化合物が化合物(47)であり、且つ、式(VIII)によって表される化合物が化合物(14)であるか;又は、式(IX)によって表される化合物が化合物(46)であり、且つ、式(VIII)によって表される化合物が化合物(13)である。室温にて有機又水性混合物(最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物)中、亜鉛粉末を用いたモノブロモトシラート(46)又は(47)の処理は、高収率でそれぞれアルコール(13)及び(14)を提供する。加えて、ワンポット変換の完了は、規定した立体化学的性質を有し、且つ、高収率でアルコール(VIIa)及び(VIIb)を生じる。
(18)のアルコール官能基が、para-トルエンスルホナート(Ts)として誘導体化され、anti-エポキシド(R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(1S,2S,5S)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(33b)を経て生じる(R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(32b)をもたらすかもしれない。トシラート(33b)の水素添加が、分子内環化を受ける遊離アミンを提供する。二環式中間体の二級アミンのウレタン保護が、(3R,3aR,6R,6aS)-ベンジル3-ヒドロキシ-6-(トシルオキシ)テトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-カルボキシラート(34b)又は(3R,3aR,6R,6aS)-tert-ブチル3-ヒドロキシ-6-(トシルオキシ)テトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-カルボキシラート(35b)をもたらす。
類似の反応スキームが、類似のanti-エポキシド(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-((1S,2S,5S)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(32)を経て生じる、(18)の鏡像異性体、すなわち、ベンジル(S)-2-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-ヒドロキシルエチル・カルバマート(17)に適用できる(スキーム2)。
例えば、加熱しながらジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムを用いたトシラート(34b)の処理は、6-アジド類似体であるスキーム13の(3R,3aR,6S,6aS)-ベンジル6-アジド-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-カルボキシラート(36b)をもたらす。例えば、トリフェニルホスフィン/水を用いた、アミンへのアジドの還元(例えば、Mandville, G. et al, J. Org. Chem., 61, 1122, 1996を参照のこと)は、(37b)を提供する標準的なSchotten-Baumann条件下でBoc保護されている6-アミノ中間体をもたらす。Fmoc-保護へのCbzの変換、及び酸化は、次に、一般式(I)(R1=NH2)によって表される6-アミノ類似体を調製するための固相法で利用できるビルディングブロック(8b)及び(8c)をもたらす。類似した反応の流れが、一般式(I)(R2=NH2)によって表される6-アミノ類似体を調製するのに使用される、相対する6-アミノ・エピマー(7b)及び(7c)をもたらすようにトシラート(34)に適用されるかもしれない。当業者は、トシラート(34)、(34b)、(35)、(35b)が、幅広い6-置換されている化合物への合成経路を切り開く、並外れて汎用的な類似体であることを理解しているだろう。
有機化学の実施に熟練した者にとって、一般式(I)によって表される化合物は、溶液中又は固相上(固相合成法の原理の総括的な概説に関して、Atherton, E. and Sheppard, R. C. In ‘Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach’, Oxford University Press, Oxford, U.K. 1989を参照のこと)にて実施される多くの化学的ストラテジー、あるいは、その組み合わせによって容易に合成されるかもしれない。
一般式(I)によって表される化合物は、好都合なことに、プロテアーゼのS1、S2、及びS3結合部位をそれぞれ占有する3つのビルディングブロック(P1、P2、及びP3)の組み合わせであるとみなされるかもしれない(酵素−基質又は酵素−阻害剤の複合体内の酵素のSサブサイトと基質のPサブサイトの表示の説明に関して、Berger, A and Schechter, I., Philos. Trans, R. Soc. Lond. [Biol.], 257, 249-264, 1970を参照のこと)。P1、P2、及びP3の抽象的な概念が、便宜のためだけに本明細書中に使用され、そして、先に触れた化合物は、結合様式にかかわらず本発明の範囲内にあるものとする。
(a)溶液中、適切に官能基化、及び保護された二環式ケトン又は二環式アルコール・ビルディングブロックの調製;
(b)合成条件に対して安定であるが、しかし、合成の終了時の開裂に対して容易に不安定にあるリンカーによる固体相へのビルディングブロック(a)の取付(固相合成法に適用される「リンカー」機能の例に関して、James, I. W., Tetrahedron, 55 (Report No 489), 4855-4946, 1999を参照のこと);
(c)固相の有機化学反応(Brown, R, D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 19, 3293-3320, 1998を参照のこと)、上記分子の残留物を作る;
(d)固相から溶液への化合物の開裂;及び
(e)開裂処理と化合物の分析、
が含まれる。
(a)溶液中、適切に官能基化、及び保護された二環式中間体ビルディングブロックの調製。溶液相化学反応のための好ましい保護基は、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、Nα-tert-ブトキシカルボニル(Boc)、Nα-ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、及びNα-アリルオキシカルボニル基(Alloc)である;
(b)ステップ(a)得られたビルディングブロックの、一般式(I)によって表される化合物への変換のための標準的な有機化学反応の方法、
が含まれる。
本発明は、実施例を通じてさらに説明される。
溶媒を、別段の記述がない限り、SpS又はHi-DryグレードでROMIL Ltd、U.K.から購入した。1H NMR及び13C NMRを、示した溶媒中でBroker DPX400(400MHzの1H周波数及び100MHzの13C周波数;QXIプローブ)又はBroker Avance 500MHz(ATMを伴うTXIプローブ)により得た。化学シフトは、100万分の1単位(δ)で表し、そして、溶媒の残留シグナルを基準としている。結合定数(J)を、Hz単位で表す。全ての分析HPLCを、215、及び/又は254nmのUV検出を用いた自動化Agilentシステムにより溶媒A(0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水溶液)と溶媒B(90%のアセトニトリル/10%の溶媒A)の混合物を使用して、Phenomenex Jupiter C4、5μ、300Å、250×4.6mmによって得た。別段の記述がない限り、1.5mL/分にて25分間にわたるA中、10から90%のBへのグラジエントを、完全分析HPLCのために使った。HPLC-MSアッセイを、0.6mL/分にてPhenomenex Luna C8、5μ、300Å、50×2.0mmに対する10分間にわたるA中、10から90%のBへのグラジエントを用いて、自動化Agilent HPLCシステムを使用したAgilent 1100シリーズLC/MSDにより実施した。部分調製(Semi-preparative)HPLC精製を、215、及び/又は254nmのUV検出を用いた自動化Agilentシステムによって4mL/分にて25分間にわたるA中、10から90%のBへのグラジエントを使用した、Phenomenex Jupiter C4、5μ、300Å、250×10mmにより実施した。フラッシュ・カラム精製を、シリカゲル60(Merck 9385)によるか、又はisolute SPEフラッシュ・シリカ・カラム(Biotage, Hengoed、UK)を使用して実施した。
(i)(3R,3aS,6R,6aS)-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]-フラン-3,6-ジイルビス(4-メチルベンゼンスルホナート)(39)調製
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中、ジトシラート(39)(16.9g、37.22mmol)と臭化リチウム(4.85g、55.84mmol)の撹拌混合物を、100℃にて27時間加熱した。その混合物を、冷まし、水(150mL)を加えた後、tert-ブチル・メチル・エーテルで抽出した(1×100ml、次に5×50mL)。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、静置状態で固化している無色のオイルを得た。酢酸エチル:ヘプタン混合物0:100→80:20で溶出したシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてブロモトシラート(46)を得た(2.86g、29%)。TLC(Rf=0.45ジエチルエーテル:ヘプタン、1:1)、分析HPLC:Rf=16.768分;
イソマンニド(40)(10g、68.49mmol)とp-トルエンスルホニル・クロライド(6.53g、34.25mmol)を、四塩化炭素(50mL)、ジクロロメタン(5mL)、及び水(40mL)の混合物中に溶解させた。フラスコを0℃に冷やし、そして、水(5mL)中、水酸化カリウム(1.92g、34.25mmol)の溶液を、撹拌しながら30分かけて滴下して加えた。得られた二相性混合物を、0℃にて7時間撹拌した。次に、オフホワイトの沈殿を、真空中での濾過によって回収し、そして、ジクロロメタン(30mL)と水(10mL)の間で分配させた。有機相を、塩水(2×10mL)で洗浄し、次に、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、無色の固体が残った。四塩化炭素からの再結晶で、無色の顆粒としてモノトシラート(50)を得た(3.92g、38%)。TLC(Rf=0.11、EtOAc:ヘプタン 1:1);分析HPLCの主ピーク、Rt=10.692分;
ピリジン(150mL)中、p-トルエンスルホニル・クロリド(24.8g、130mmol)の溶液を、0℃にて1時間かけてピリジン(150mL)中、イソマンニド(40)(19.0g、130mmol)の撹拌溶液に加え、その後、外気温にて1時間撹拌した。その混合物を、氷水(IL)中に注ぎ入れ、その後、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。有機相を、塩水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、残渣が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物0:100→50:50で溶出した、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてモノトシラート(50)を得た(23.4g、60%)。
ピリジン(100mL)中、四臭化炭素(18.12g、54.63mmol)の溶液を、30分かけてピリジン(150mL)中、モノトシラート(50)(14.9g、49.66mmol)及びトリフェニルホスフィン(26.1g、99.32mmol)の溶液に加え、その後、その混合物を、アルゴン雰囲気下、65℃にて1.5時間加熱した。水(200mL)を加え、その後、水相を、ジクロロメタン(5×100mL)で抽出した。有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で減量して、残渣が残り、それを、トルエン(5×50mL)と共沸させた。ジエチルエーテル:ヘプタン混合物0:100→100:0で溶出するシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてブロモトシラート(46)を得た(7.70g、43%)。[α]17 D+68.6°(c=0.51、CHCl3)。
水(1.25mL)中、塩化アンモニウム(100mg、1.87mmol)の溶液、次に、亜鉛粉末(100mg、1.54mmol)を、アルゴン下、テトラヒドロフラン(5mL)及びプロパン-2-オール(2.5ml)中、ブロモトシラート(46)(0.5g、1.38mmol)の溶液に加えた。その混合物を、16時間撹拌した後で、真空中、セライトを通して懸濁液を濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。塩酸(1M、20mL)を濾液に加え、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル(20mL)で抽出し、その後、合わせた有機相を、塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で減量して、残渣が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物20:80→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてアルコール(13)を得た(292mg、75%)。[α]15 D−64.8°(c=9.8、CHCl3)。
水(7mL)中、塩化アンモニウム(560mg、10.5mmol)の溶液を、アルゴン下、プロパン-2-オール(14ml)中、ブロモトシラート(46)(2.86g、7.88mmol)の溶液に加えた。その後、亜鉛粉末(560mg、8.67mmol)を、4分かけて分割して加え、その後、その懸濁液を16時間撹拌した後で、真空中、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル(60mL)で洗浄した。塩酸(1M、60mL)を濾液に加え、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル(60mL)で抽出し、その後、合わせた有機相を塩水(60mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で減量した。その残基を、水酸化アンモニウム(18mL)中に溶解させ、その後、プロパン-2-オール中、アンモニアの溶液(12mL、2.0M、24mmol)を3等分し、そして、封管内、75℃にて16時間加熱した。混合物を、メタノールを使用して合わせ、その後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジエチルエーテル(3×10mL)と共沸させて、(S)-2-アミノ-1-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)エタノールを得、さらなる精製なしで使用した。
(i)(3R,3aS,6S,6aS)-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フロ-3,6-ジイル・ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)(42)の調製
ピリジン(315mL)中、p-トルエンスルホニル・クロリド(57.4g、301mmol)及びイソソルビド(43)(20g、137mmol)の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、95℃にて4.5時間加熱し、気温にて16時間、静置した後、氷水(1L)中に注ぎ入れた。水層を、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、その後、合わせた有機層を、水(2×500mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で減量して、粘性のオイルが残った(65.22g)。そのオイルを、熱いメタノール(350mL)から結晶化させた。白色の固体を、真空中での濾過によって回収し、その後、メタノール(100mL)で洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、白色の固体としてジトシラート(42)を得た(45.87g、74%)。TLC(Rf=0.30、EtOAc:ヘプタン 2:3)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=20.219分。
トリエチルアミン(123.2mL、876mmol)を、15分かけてジクロロメタン(600mL)中、p-トルエンスルホニル・クロライド(156.6g、822mmol)及びイソソルビド(43)(40g、274mmol)の撹拌溶液に滴下して加えた。その混合物を、25℃にて16時間撹拌し、その後、50℃にて4時間した後で、ジクロロメタン(1L)で希釈した。有機層を、水(2×1L)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、その後、真空中で減量して、粘性のオイルが残った。そのオイルを、熱いメタノール(600mL)から結晶させて、白色の固体としてジトシラート(42)を得た(120.1g、97%)。[α]15 D+56.3°(c=11.2、CHCl3)。
臭化リチウム(9.6g、110.1mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド(100ml)中、ジトシラート(42)(20.0g、44.05mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を、110℃にて5時間加熱し、その後、外気温にて3日間静置し、その後、90℃にて3.5時間加熱した。その混合物を、水(250mL)で希釈し、tert-ブチルメチルエーテル(4×125mL)で抽出し、その後、有機相を、水(3×125mL)、塩水(125mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、茶色のオイル(16.8g)が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物0:100→30:70で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、淡黄色の固体としてブロモトシラート(47)を得た(11.88g、74%)。TLC(Rf=0.20、EtOAc:ヘプタン1:3);分析HPLC主ピーク、Rt=18.050分;
臭化リチウム(19.2g、220.2mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド(200ml)中、ジトシラート(42)(40.0g、88.1mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を、110℃にて8時間加熱し、その後、120℃にて1.75時間加熱した。その混合物を、水(500mL)で希釈し、その後、tert-ブチル・メチルエーテル(4×250mL)で抽出した。有機相を、水(3×250mL)で洗浄し、その後、塩水(250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、オレンジ色の固体が残った。メタノール(100mL)からの再結晶で、淡黄色の固体としてブロモトシラート(47)を得た(17.47g、55%)。[α]15 D+49.5°(c=11.7、CHCl3)。
塩化アンモニウム(20mg、0.37mmol)、その後、亜鉛粉末(20mg、0.31mmol)を、アルゴン下、エタノール(1.5ml)中、ブロモトシラート(47)(100mg、0.28mmol)の溶液に加えた。その混合物を16時間撹拌した後、その懸濁液を、真空中、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(20mL)で洗浄し、その後、濾液を、真空中で減量して、残渣が残った(111mg)。酢酸エチル:ヘプタン混合物20:80→40:60で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてアルコール(14)を得た(53mg、68%)。TLC(Rf=0.15、EtOAc:ヘプタン1:2);分析HPLC主ピーク Rt=12.543分;
水(2.5mL)中、塩化アンモニウム(200mg、3.7mmol)の溶液、その後、亜鉛粉末(200mg、3.1mmol)を、アルゴン下、テトラヒドロフラン(10mL)及びプロパン-2-オール(5mL)中、ブロモトシラート(47)(1g、2.75mmol)の溶液に加えた。その混合物を16時間撹拌した後、その懸濁液を真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。塩酸(1M、20mL)を濾液に加え、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル(20mL)によって抽出し、その後、合わせた有機相を、塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で減量して、残渣(1.06g)が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物20:80→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてアルコール(14)(528mg、68%)を得た。[α]16 D−82.7°(c=11.3、CHCl3)。
水(7.5mL)中、塩化アンモニウム(600mg、11.2mmol)の溶液を、アルゴン下、プロパン-2-オール(15ml)中、ブロモトシラート(47)(3.0g、8.26mmol)の溶液に加えた。その後、亜鉛粉末(600mg、9.2mmol)を、4分かけて分割して加え、そして、その混合物を16時間撹拌した後、懸濁液を、真空中でセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル(60mL)によって洗浄した。塩酸(1M、60mL)を濾液に加え、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル(60mL)によって抽出し、その後、合わせた有機相を、塩水(60mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量させた。残渣を、水酸化アンモニウム(18mL)及びプロパン-2-オール中、アンモニアの溶液(12mL、2.0M、24mmol)中に溶解し、その後、2等分に分割し、そして、封管内で75℃にて16時間加熱した。その混合物を、メタノールを使用して合わせ、その後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジエチルエーテル(3×10mL)と共沸させて、(R)-2-アミノ-1-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)エタノールを得、それをさらなる精製なしで使用した。
ピリジン(7.0mL)中、p-トルエンスルホニル・クロリド(252mg、1.32mmol)の溶液、アルコール(17)(290mg、1.10mmol)を、24℃にて2日間撹拌し、その後、水(15mL)で希釈した。生成物を、tert-ブチルメチルエーテル(3×20mL)中に抽出し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物7:93→20:80で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとしてトシラート(32)(282mg、61%)を得た。TLC(Rf=0.35、EtOAc:ヘプタン1:1)分析HPLC単独主ピーク、Rt=19.02分、
ピリジン(10.0mL)中、p-トルエンスルホニル・クロライド(760mg、3.99mmol)の溶液、アルコール(17)(600mg、2.28mmol)を、40℃にて合計6時間撹拌し、その後、24℃にて16時間静置し、その後、水(20mL)で希釈した。生成物を、tert-ブチルメチルエーテル(2×50mL)中に抽出し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物10:90→30:70で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてトシラート(32)(789mg、83%)を得た。
ピリジン(1.5mL)中、p-トルエンスルホニル・クロライド(368mg、2.03mmol)の溶液を、アルコール(18)(333mg、1.27mmol)に加えた。その混合物を、14℃にて16時間撹拌し、そして、24℃にて3.5時間撹拌し、その後、tert-ブチル・メチルエーテル(35mL)で希釈した。有機層を、水(15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、淡黄色のオイル(0.712g)が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物15:85→30:70で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてトシラート(32b)(429mg、81%)を得た。TLC、(Rf=0.75、EtOAc:ヘプタン3:1)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=18.93分、
(a)3-クロロ過安息香酸(97mg、≦77%、0.43mmol)を、ジクロロメタン(1.5mL)中、アルケン(32b)(36mg、0.086mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を、外気温にて20時間撹拌し、その後、3-クロロ過安息香酸(97mg、≦77%、0.43rnmol)を加え、そして、24℃にて1日間撹拌し続け、その後、ジクロロメタン(15mL)で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(5%、10ml)、水(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、残渣(0.038mg)が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物10:90→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、(溶出の順に)無色の粘性オイルとしてanti-(33b)(16mg、43%)、及び白色の固体としてsyn-エポキシド(9mg、24%)を得た。anti-(33b)に関するデータ;TLC(Rf=0.50、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=17.999分、
(a)0℃にてアセトニトリル(10mL)中、アルケン(32)(765mg、1.83mmol)の溶液、及びNa2・EDTA水溶液(10mL、0.4mmolの溶液)に、1,1,1-トリフルオロアセトン(1.98mL、22.0mmol)を加えた。この溶液に、1.5時間にわたり重炭酸ナトリウム(1.29g、15.4mmol)及びOXONE(登録商標)(3.49g、5.68mmol)の混合物を分割して加えた。その混合物を、1.5時間撹拌し、その後、水(30mL)で希釈し、そして、その生成物をジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機層を、塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物10:90→30:70で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、(溶出の順に)白色の固体としてanti-(33)(597mg、75%)、及び白色の固体としてsyn-エポキシド(35mg、4%)を得た。anti-(33)に関するデータ、TLC(Rf=0.50、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=17.989分、
エタノール(1.5mL)を、アルゴン雰囲気下、10%のパラジウム木炭(palladium on charcoal)(20mg)及びanti-(33b)(100mg、0.25mmol)の混合物に滴下して加えた。水素によってアルゴンを置き換え、その後、懸濁液を4.5時間撹拌した後、その混合物を真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール(10mL)で洗浄し、その後、溶媒を真空中で濾液から除去した。残渣を、トルエン(2×3mL)と共沸して、(3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-6-イル4-メチルベンゼンスルホナートを得、それをさらなる精製なしで使用した。
水(0.75mL)中、炭酸ナトリウム(56mg、0.275mmol)の溶液を、撹拌しながら1,4-ジオキサン(0.75mL)中、(3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-6-イル4-メチルベンゼンスルホナートの溶液に加えた。1,4-ジオキサン(0.5mL)中、ジ-tert-ブチル・ジカルボナート(60mg、0.275mmol)の溶液を、5分かけて滴下して加え、その後、その混合物を1時間撹拌した後、1,4-ジオキサン(0.25mL)中、ジ-tert-ブチルジカルボナート(40mg、0.184mmol)の追加のアリコートを1分かけて滴下して加えた。その混合物を、70分間撹拌し、その後、水(5mL)を加え、そして、生成物をジクロロメタン(3×5mL)中に抽出した。有機層を、塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、残渣(132mg)が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物15:85→45:55で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体として二環式アルコール(35b)(58.9mg、60%)を得た。TLC(Rf=0.30、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=16.54分、
エタノール(20mL)を、アルゴン雰囲気下、10%のパラジウム木炭(50mg)とanti-(33)(578mg、1.33mmol)の混合物に滴下して加えた。水素によってアルゴンを置き換え、その後、その懸濁液を、1.5時間撹拌した後、真空中でその混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、エタノールで洗浄し、その後、真空中で溶媒を濾液から除去して、(3R,3aR,6S,6aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-6-イル4-メチルベンゼンスルホナートを得、それをさらなる精製なしで使用した。
(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)エチルメタン・スルホナート(51)の調製
0℃にて、アセトニトリル(7mL)中、メシラート(51)(439mg、129mmol)の溶液、及びNa2・EDTA水溶液(7mL、0.4mmolの溶液)に、1,1,1-トリフルオロアセトン(1.38mL、15.4mmol)加えた。この溶液に、80分間にわたり、重炭酸ナトリウム(0.907g、10.8mmol)及びOXONE(登録商標)(2.45g、3.99mmol)の混合物を分割して加えた。その混合物を、30分間撹拌し、その後、水(10mL)で希釈し、そして、生成物をジクロロメタン(1×10ml、そして2×20ml)中に抽出した。合わせた有機層を、塩水(30mL)で洗浄した、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物10:90→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、(溶出の順に)無色のオイルとしてanti-(52)(271mg、59%)とsyn-エポキシド(71mg、15%)を得た。anti-(52)に関するデータ;TLC(Rf=0.41、EtOAc:ヘプタン3:2)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=13.556分、
(i)ベンジル(S)-2-tert-ブトキシ-2-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)エチルカルバメート(26)の調製
アルコール(17)(270mg、1.02mmol)を、50mLのガラス圧力管内で無水ジクロロメタン(8mL)中に溶解させ、そして、−78℃に冷やした。イソブテン(〜3mL)をその溶液中に凝縮させ、そして、conc. H2SO4(25μL)を加えた。その管を密閉し、そして、外気温にて一晩撹拌した。封管を、−78℃に冷やし、N-メチルモルホリン(60μL、1eq. w.r.t. conc. H2SO4)を加え、そして、そして、開封し、撹拌しながら2時間かけて外気温まで暖めた。ジクロロメタン(25mL)を加え、そして、有機物を、pH3のHCl(25mL)、NaHCO3(25mL)、その後、塩水(25mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去して、黄褐色のオイルを得た。未精製オイルを、ヘプタン:酢酸エチル9:1→6:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製した。所望の画分を合わせ、そして、真空中で減量して、透明なゴムとしてエーテル(26)を得た(222mg、68%)。TLC(KMnO4染色、Rf=0.46、ヘプタン:酢酸エチル1:2)、分析HPLC Rt=17.10分、HPLC-MS(Rt=2.91分の単独主UVピーク、264.1[M+2H-Bu]+、342.2[M+Na]+、661.3[2M+Na]+);[α]18 D−94.3°(c=1.962、CHCl3)。
方法1;meta-クロロ過安息香酸
方法2;オキソン
エポキシド混合物(27、28)(175mg、0.52mmol)を、無水THF(3mL)中に溶解させ、0℃に冷やし、そして、水素化ナトリウム(オイル中に60%懸濁液)(26.2mg、0.65mmol)を加えた。その混合物を、外気温にて3時間撹拌した。ジクロロメタン(25mL)を加え、そして、有機相を、塩水(1×25mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、不透明なゴム(~150mg)が残った。未精製のゴムを、ヘプタン:酢酸エチル9:1→5:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、以下の2種類の生成物を得た:
(b)粘性のオイルとして二環式アルコール(29)(80.4mg、0.24mmol、46%)、TLC(Rf=0.31、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC Rt=15.17分、
二環式アルコール(29)(75mg、0.22mmol)を、メタノール(5mL)中に溶解させ、0℃に冷やし、そして、10%パラジウム木炭(20mg)を加えた。その混合物を、撹拌し、その後、脱気し、そして、水素でフラッシュした。その混合物を、外気温まで暖め、1時間後に、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(3×5mL)で洗浄し、そして、合わせた濾液を真空中で減量して、未精製のアミン(~45mg)を得た。HPLC-MS 146.1[M+2H-Bu]+、202.1[M+H]+、425.2[M+Na]+。未精製のアミンを、撹拌しながら1,4-ジオキサン(3.5mL)中に溶解させ、氷冷し、そして、水(3.5mL)中、炭酸ナトリウム(50mg、0.47mmol)の溶液を加えた。1,4-ジオキサン(2.5mL)中、9-フルオレニルメチルクロロホルマート(61mg、0.234mmol)を、30分にわたり滴下して加え、そして、その混合物をさらに1時間撹拌した。その後、CHCl3(25mL)を加え、そして、有機相を、0.1NのHCl(25mL)、飽和NaHCO3(25mL)、その後、塩水(25mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、透明なフィルム(~100mg)が残った。未精製のフィルムを、ヘプタン:酢酸エチル8:1→2:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、白色の固体としてアルコール(4b)を得た(74.4mg、0.175mmol、78%)。TLC(Rf=0.33、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC Rt=18.78分、HPLC-MS 368.1[M+2H-Bu]+、424.2[M+H]+、446.2[M+Na]+、869.4[2M+Na]+;[α]18 D−34.8°(c=6.9、CHCl3)。
アルコール(4b)(70mg、0.165mmol)を、アルゴン下、撹拌しながら無水ジクロロメタン(5mL)中に溶解させた。Dess-Martinペルヨージナン(141mg、0.33mmol)を加えた、そして、その混合物を2時間撹拌した。その混合物を、DCM(20mL)で希釈し、そして、飽和NaHCO3/0.25MのNa2S2O3、飽和NaHCO3、塩水(それぞれ25mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、透明なフィルム(〜110mg)が残った。未精製のフィルムを、ヘプタン:酢酸エチル7:1→2:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、無色のゴムとしてケトン(4c)を得た(70.5mg、0.165mmol、99.8%)。TLC(Rf=0.50、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC Rt=18.58〜20.92分のブロード・ピーク、HPLC-MS 366.1[M+2H-Bu]+、422.2[M+H]+、444.2[M+Na]+、865.4[2M+Na]+;[α]18 D−100.8°(c=6.5、CHCl3);
(i)ベンジル(R)-2-tertブトキシ-2-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)エチルカルバメート(26b)の調製
方法1;meta-クロロ過安息香酸
方法2;オキソン
エポキシド混合物(27b、28b)(165mg、0.49mmol)を、無水THF(3mL)中に溶解させ、0℃に冷やし、そして、水素化ナトリウム(オイル中に60%懸濁液)(24.6mg、0.615mmol)を加えた。その混合物を、外気温にて一晩撹拌した。ジクロロメタン(25mL)を加え、そして、有機相を、塩水(1×25mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、無色のゴム(~200mg)が残った。未精製のゴムを、ヘプタン:酢酸エチル6:1→1:2のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、以下の2種類の生成物を得た:
(c)粘性のオイルとしてsyn-エポキシド(27b)(88mg、0.26mmol、53.4%)、TLC(Rf=0.42、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC Rt=15.64分、
アルコール(29b)(33mg、0.1mmol)を、メタノール(5mL)中に溶解させ、0℃に冷やし、そして、10%パラジウム木炭(15mg)を加えた。その混合物を、撹拌し、その後、脱気し、そして、水素でフラッシュした。その混合物を、外気温まで暖め、1時間後に、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(3×5mL)で洗浄し、そして、合わせた濾液を真空中で減量して、未精製のアミン(~15mg)を得た。HPLC-MS 146.1[M+2H-Bu]+、202.1[M+H]+、425.2[M+Na]+。未精製のアミンを、撹拌しながら1,4-ジオキサン(2.5mL)中に溶解させ、氷冷し、そして、水(2.5mL)中、炭酸ナトリウム(22mg、0.21mmol)の溶液を加えた。1,4-ジオキサン(2.5mL)中、9-フルオレニルメチルクロロホルマート(27mg、0.10mmol)を、30分にわたり滴下して加え、そして、その混合物をさらに1時間撹拌した。その後、CHCl3(25mL)を加え、そして、有機相を、0.1NのHCl(25mL)、飽和NaHCO3(25mL)、その後、塩水(25mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、透明なフィルム(~40mg)が残った。未精製のフィルムを、ヘプタン:酢酸エチル8:1→1:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、白色の固体としてアルコール(3b)を得た(27.3mg、0.065mmol、65.8%)。TLC(Rf=0.16、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC Rt=17.39分、HPLC-MS 368.2[M+2H-Bu]+、424.2[M+H]+、446.2[M+Na]+、869.4[2M+Na]+;[α]18 D−12.2°(c=2.45、CHCl3)。
二環式アルコール(3b)(25mg、0.06mmol)を、アルゴン下、撹拌しながら無水ジクロロメタン(3mL)中に溶解させた。Dess-Martinペルヨージナン(50mg、0.12mmol)を加えた、そして、その混合物を一晩撹拌した。その混合物を、DCM(20mL)で希釈し、そして、飽和NaHCO3/0.25MのNa2S2O3、飽和NaHCO3、塩水(それぞれ25mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、黄褐色ゴム(~40mg)が残った。未精製のゴムを、ヘプタン:酢酸エチル6:1→3:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、白色の固体としてケトン(3c)を得た(21.9mg、0.052mmol、88.1%)。TLC(Rf=0.57、EtOAc:ヘプタン2:1)、分析HPLC Rt=17.15〜19.96分のブロード・ピーク、HPLC-MS 366.1[M+2H-Bu]+、422.2[M+H]+、444.2[M+Na]+、865.4[2M+Na]+;[α]18 D−87.5°(c=1.6、CHCl3);
(i)ベンジル(S)-2-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマート(30)の調製
ヨウ化メチル(1.18mL、19.0mmol)を、アセトニトリル(15mL)中、アルコール(17)(1.0g、3.80mmol)及び酸化銀(I)(1.32g、5.70mmol)の撹拌混合物に加えた。その混合物を、75℃にて3時間加熱し、その後、80℃にて3.5時間加熱した。酸化銀(I)(0.20g、0.86mmol)及びヨウ化メチル(0.25mL、4.0mmol)を加え、そして、4時間加熱し続け、その後、外気温に冷まし、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物10:90→30:70で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとしてメチルエーテル(30)(731mg、69%)を得た。TLC(Rf=0.40、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=13.107分、
トリメチルオキソニウム・フルオロボラート(19.12g、129.3mmol)を、アルゴン雰囲気下、ベンジル(S)-2-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバマート(17)(20.0g、76.0mmol)、4Åモレキュラーシーブ(66g)、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(97.8g、456.2mmol)、及びジクロロメタン(500ml)の撹拌混合物に加えた。その混合物を、2時間撹拌し、その後、真空中でセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、ジクロロメタン(750mL)で洗浄し、その後、溶媒を真空中で濾液から除去した。残渣を、TBME(250mL)と研和し、その後、粒状固体を真空中での濾過によって除去した。固体を、TBME(3×100mL)で洗浄し、その後、合わせた濾液を、塩酸(2.5M、1×100mL、その後、2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、淡黄色のオイルが残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物10:90→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとしてメチルエーテル(30)を得た(17.2g、82%)。
0℃にてアセトニトリル(15mL)中、メチルエーテル(30)(731mg、2.64mmol)の溶液、及びNa2.EDTA水溶液(15mL、0.4mmolの溶液)に、1,1,1-トリフルオロアセトン(2.84mL、31.7mmol)を加えた。この溶液に、1.5時間かけて重炭酸ナトリウム(1.87g、22.2mmol)及びOXONE(登録商標)(5.04g、8.19mmol)の混合物を分割して加えた。その混合物を、15分間撹拌し、その後、水(50mL)で希釈し、そして、生成物をジクロロメタン(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機層を、塩水(75mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物10:90→30:70で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとしてanti-(31)(323mg、42%)を得た。TLC(Rf=0.25、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=10.901分、
エタノール(15mL)を、アルゴン雰囲気下、10%のパラジウム木炭(30mg)とanti-(31)(315mg、1.07mmol)の混合物に滴下して加えた。アルゴンを水素によって置き換え、その後、その懸濁液を、1.5時間撹拌し、その後、10%のパラジウム木炭(30mg)を加えた。その混合物を、2時間撹拌し、その後、10%のパラジウム木炭(50mg)を加えた。その混合物を、4.5時間撹拌し、その後、真空中でセライトに通して濾過した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し、その後、溶媒を真空中で濾液から除去し、未精製の(3R,3aR,6S,6aS)-6-メトキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-3-オールを得、それをさらなる精製なしで使用した。
Dess-Martinペルヨージナン(600mg、1.42mmol)を、アルゴン雰囲気下、0℃にてジクロロメタン(10mL)中、二環式アルコール(6b)(270、0.71mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を、2時間かけて外気温まで暖め、その後、Dess-Martinペルヨージナン(300mg、0.71mmol)を加えた。その混合物を、4時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(20rnL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.25Mのチオ硫酸ナトリウム溶液の混合物(1:1、15mL)、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、その後、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量する。酢酸エチル:ヘプタン混合物15:85→40:60で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体として二環式ケトン(6c)(200mg、74%)を得た。TLC(Rf=0.45、EtOAc:ヘプタン7:3)、分析HPLCブロード主ピーク、Rt=15.676〜16.668分、
水素化ナトリウム(オイル中に60%懸濁液、800mg、19.95mmol)を、アルゴン雰囲気下、0℃にてテトラヒドロフラン(15mL)中、anti-エポキシド・ベンジル(S)-2-((1S,2R,5S)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマート(31)とsyn-エポキシド・ベンジル(S)-2-(1R,2R,5R)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマートの4:1混合物から成る撹拌溶液(合計4.5mg、15.35mmol)に1分間かけて加えた。混合物を、0℃にて30分間撹拌し、その後、外気温にて一晩撹拌し、その後、ジクロロメタン(150mL)を加えた。有機層を、塩水(75mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、残渣(5.8g)が残った。その残渣を、ダイオキシン(18mL、75mmol)中、4NのHClで1時間処理し、その後、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物25:75→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、淡黄色のオイルとして(3R,3aR,6S,6aS)-ベンジル3-ヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-カルボキシラート(72)を得た(2.20g、7.5mmol)。TLC(Rf=0.30、EtOAc:ヘプタン3:2)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=9.50分;HPLC-MS 294.1[M+H]+、609.2[2M+Na]+;[α]22.0 D−49.6°(c=2.52、CHCl3)。
エタノール(100mL)を、アルゴン雰囲気下、10%のパラジウム木炭(400mg)、及びベンジル(S)-2-(1S,2R,5S)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマート(31)(4.0g、13.65mmol)の混合物に滴下して加えた。水素によってアルゴンを置き換え、その後、懸濁液を15時間撹拌し、その後、真空中でセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、エタノールで洗浄し、その後、溶媒を真空中で濾液から除去して、未精製の(3R,3aR,6S,6aS)-6-メトキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-3オールを得、それをさらなる精製なしで使用した。
(i)ベンジル(R)-2-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマート(30b)の調製
ヨウ化メチル(1.89mL、30.4mmol)を、アセトニトリル(32mL)中、アルコール(18)(2.0g、7.59mmol)及び酸化銀(I)(2.64g、11.4mmol)の撹拌混合物に加えた。その混合物を、72℃にて3時間加熱し、その後、外気温にて16時間静置した。加熱を、72℃にて1.5時間続け、その後、その混合物を、外気温まで冷まし、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物1:1で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとして93%の推定純度のメチルエーテル(30b)(1.05g、50%)を、回収アルコール(18)(694mg、35%)と一緒に得た。TLC(Rf=0.35、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC主ピーク、Rt=13.082分、
トリメチルオキソニウム・フルオロボラート(2.16g、14.61mmol)を、アルゴン雰囲気下、ベンジル(R)-2-((S)-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバマート(18)(2.26g、8.59mmol)、4Åモレキュラーシーブ(7.1g)、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(11.0g、51.6mmol)、及びジクロロメタン(55ml)の撹拌混合物に加えた。その混合物を、2時間撹拌し、その後、真空中でセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、ジクロロメタン(300mL)で洗浄し、その後、溶媒を真空中で濾液から除去した。残渣を、ジエチルエーテル(100mL)と研和し、その後、黄色の固体を真空中での濾過によって除去した。固体を、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、その後、合わせた濾液を、塩酸(2.5M、1×50mL、その後、2×25mL)、塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、淡黄色のオイル(1.93g)が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物5:95→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとしてメチルエーテル(30b)を得た(1.42g、60%)。
0℃にてアセトニトリル(20mL)中、メチルエーテル(30b)(1.0g、3.61mmol)の溶液、及びNa2.EDTA水溶液(20mL、0.4mmolの溶液)に、1,1,1-トリフルオロアセトン(3.87mL、43.3mmol)を加えた。この溶液に、1.5時間かけて重炭酸ナトリウム(2.54g、30.3mmol)及びOXONE(登録商標)(6.87g、11.2mmol)の混合物を分割して加えた。その混合物を、30分間撹拌し、その後、水(50mL)で希釈し、そして、生成物をジクロロメタン(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機層を、塩水(60mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物7:93→50:50で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとしてそれぞれ(611mg、58%)のanti-(31b)とsyn-エポキシド・ベンジル(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマートの3:1混合物を得た。TLC(Rf=0.25、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLCの2つの主ピーク、Rt=11.792、及び12.132分(それぞれ約3:1)、HPLC-MS 294.2[M+H]+、316.1[M+Na]+、609.3[2M+Na]+。
エタノール(30mL)を、アルゴン雰囲気下、10%のパラジウム木炭(200mg)とsyn-/anti-エポキシド、それぞれ(605mg、2.06mmol)の混合物に滴下して加えた。水素によってアルゴンを置き換え、そして、その懸濁液を、2.5時間撹拌し、その後、真空中でセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、エタノールで洗浄し、その後、溶媒を真空中で濾液から除去して、未精製の(3R,3aS,6R,6aS)-6-メトキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-3-オールを得、それをさらなる精製なしで使用した。
Dess-Martinペルヨージナン(985mg、2.32mmol)を、アルゴン雰囲気下、0℃にてジクロロメタン(17mL)中、二環式アルコール(5b)(443mg、1.16mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を、2時間撹拌し、その後、外気温まで暖め、その後、2時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(30mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.5Mのチオ硫酸ナトリウム液の混合物(1:1、30ml)、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)その後、塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。酢酸エチル:ヘプタン混合物20:80→40:60で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体として二環式ケトン(5c)(305mg、69%)を得た。TLC(Rf=0.50、EtOAc:ヘプタン3:1)、分析HPLCブロード主ピーク、Rt=14.547〜17.583分、
水素化ナトリウム(オイル中に60%の懸濁液、164mg、4.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、0℃にてテトラヒドロフラン(10mL)中、anti-エポキシド・ベンジル(R)-2-((1S,2R,5S)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマート(31b)とsyn-エポキシド・ベンジル(R)-2-((1R,2R,5R)-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-メトキシエチル・カルバマートの~4:1混合物から成る撹拌溶液(合計963mg、3.29mmol)に1分かけて加えた。その混合物を、0℃にて30分間撹拌し、その後、外気温にて2.75時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(150mL)を加えた。有機層を、塩水(75mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、残渣(1.0g)が残った。酢酸エチル:ヘプタン混合物30:70→90:10で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとして(3R,3aR,6R,6aS)-ベンジル3-ヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)カルボキシラート(73)を得た(657mg、anti-エポキシドに基づき85%)。TLC(Rf=0.30、EtOAc:ヘプタン2:l)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=8.70分;
(i)(3R,3aR,6R,6aS)-ベンジル3-ヒドロキシ-6-(トシルオキシ)テトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-カルボキシラート(34b)の調製
エタノール(1.5mL)を、アルゴン雰囲気下、10%のパラジウム木炭(10mg)とanti-(33b)(12.0mg、0.028mmol)の混合物に滴下して加えた。水素によってアルゴンを置き換え、その後、その懸濁液を1.75時間撹拌した後、混合物を真空中でセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(7.5mL)で洗浄し、その後、溶媒を真空中で濾液から除去した。残渣を、トルエン(2mL)と共沸させて、淡黄色のオイルとして(3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-6-イル4-メチルベンゼンスルホナート(7.6mg、89%)を得、それをさらなる精製なしで使用した。TLC(Rf=0.01、EtOAc:ヘプタン1:1)、HPLC-MS 300.1[M+H]+、621.2[2M+Na]+。
アジ化ナトリウム(15mg、0.231mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド(1ml)中、二環式アルコール(34b)(50mg、0.115mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を、70℃にて18時間加熱し、その後、アジ化ナトリウム(10mg、0.154mmol)を加え、そして、105℃にて21時間加熱し続けた。水(6mL)を加え、そして、その生成物を、tert-ブチル・メチルエーテル(3×3mL)中に抽出した。有機層を、塩水(9mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、残渣(56mg)が残った。酢酸エチル:ペンタン混合物1:2で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、(粘性の)無色のオイルとして二環式アジドアルコール(36b)(28mg、80%)を得た。TLC(Rf=0.25、EtOAc:ヘプタン1:1)、分析HPLC単独主ピーク、Rt=13.43分、
(a)アジドの還元
アジド(36b)(54mg、0.177mmol)を、撹拌しながらTHF(6mL)中に溶解させ、そして、トリフェニルホスフィン(70mg、0.266mmol)に続いて、水(32μL、1.77mmol)を加えた。その混合物を、窒素下、45℃にて一晩加熱した。その混合物を、真空中で、次のステップでそのまま使用されるシロップに減量した。HPLC-MS 279.1[M+H]+、301.1[M+Na]+、557.2、579.3[2M+Na]+。
未精製のアミン(~0.18mmol)を、撹拌しながら1,4-ジオキサン(2.5mL)中に溶解させ、そして、氷冷し、そして、水(2.5mL)中、炭酸ナトリウム(42mg、0.37mmol)の溶液を加えた。1,4-ジオキサン(1.0mL)中、ジ-tert-ブチルカルボナート(46mg、0.27mmol)を、30分かけて滴下して加え、そして、その混合物を外気温にて一晩撹拌した。その後、DCM(20mL)を加え、そして、有機相を、0.1NのHCl(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、その後、塩水(20mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、透明なゴムが残った。未精製のゴムを、ヘプタン:酢酸エチル5:1→1:2のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、トリフェニルホスフィン・オキシドが混入した白色の泡としてアルコール(37b)を得た(65.5mg)。TLC(Rf=0.43、EtOAc:ヘプタン2:1)、分析HPLC Rt=15.05分(UVによると生成物8.25%)及び15.39分(UVによるとトリフェニルホスフィン・オキシド91.25%)、
二環式アルコール(8b)(40mg、~0.08mmol)を、アルゴン下、撹拌しながら無水ジクロロメタン(3mL)中に溶解させた。Dess-Martinペルヨージナン(68mg、0.16mmol)を加え、そして、その混合物を一晩撹拌した。その混合物を、DCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3/0.25MのNa2S2O3、飽和NaHCO3、塩水(それぞれ20mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、無色のゴム(~41mg)が残った。未精製のゴムを、ヘプタン:酢酸エチル5:1→2:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、白色の固体としてケトン(8c)を得た(17.3mg、0.037rnmol)。TLC(Rf=0.36、EtOAc:ヘプタン1:1)、Rt=18.14〜20.32分をもつ分析HPLCブロード・ピーク、
(i)(3R,3aR,6S,6aS)-ベンジル3-ヒドロキシ-6-(トシルオキシ)テトラヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H)-カルボキシラート(34)の調製
エタノール(6mL)を、アルゴン雰囲気下、10%のパラジウム木炭(50mg)とanti-(33)(547mg、1.26mmol)の混合物に滴下して加えた。水素によってアルゴンを置き換え、その後、その懸濁液を20℃にて3.75時間撹拌した後、真空中、その混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(40mL)で洗浄し、その後、真空中、溶媒を濾液から除去して、(3R,3aR,6S,6aS)-3-ヒドロキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-6-イル4-メチルベンゼンスルホナートを得、それをさらなる精製なしで使用した。
二環式アルコール(34)(400mg、0.93mmol)を、ガラス圧力管内でジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解させ、そして、アジ化ナトリウム(120mg、1.85mmol)を加えた。その混合物を、密閉し、そして、撹拌しながら135℃にて一晩加熱した。粘性の暗色の混合物を、真空中で減量し、そして、残渣をDCM(25mL)と塩水(25mL)の間で分配させた。有機相を、飽和NaHCO3(25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、真空中で濾過し、そして、減量して、暗色のゴム(105mg)が残った。未精製のゴムを、ヘプタン:酢酸エチル8:1→3:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジによりある程度精製し、濃い黄褐色のオイルとしてアジドアルコール(36)を得た(77mg)。TLC(Rf=0.50、EtOAc:ヘプタン2:1)それに加え、未同定の副産物(Rf=0.40、EtOAc:ヘプタン2:1)、
(a)アジドの還元
アジド(36)(77mg、〜0.25mmol)を、撹拌しながらTHF(8.5mL)中に溶解させ、そして、水(46μL、2.53mmol)を加え、それに続いて、トリフェニルホスフィン(99mg、0.38mmol)を加えた。その混合物を、窒素下、45℃にて一晩加熱した。その混合物を、真空中で減量し、その残渣をDCM(10mL)中に溶解させ、そして、0.1NのHCl(2×5mL)で洗浄した。その後、水層を、飽和NaCO3でpH11に調整し、そして、DCM(4×10mL)で逆抽出した。合わせたDCM逆抽出物を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、そして、真空中で減量して、次のステップにそのまま使用される黄色いオイル(29.8mg)を得た。HPLC-MS 279.1[M+H]+、301.1[M+Na]+、579.3[2M+Na]+。
未精製のアミン(29.8mg、~0.11mmol)を、撹拌しながら1,4-ジオキサン(1.5mL)中に溶解させ、そして、氷冷し、そして、水(1.5mL)中、炭酸ナトリウム(26mg、0.24mmol)の溶液を加えた。1,4-ジオキサン(1.0mL)中、ジ-tert-メチルカルボナート(28mg、0.16mmol)を、30分かけて滴下して加え、そして、その混合物を、外気温にてさらに1時間撹拌した。その後、DCM(20mL)を加え、そして、有機相を、0.1NのHCl(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、その後、塩水(20mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、透明なゴム(~44mg)が残った。未精製のゴムを、ヘプタン:酢酸エチル6:1→1:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、透明なゴムとしてアルコール(37)を得た(30.0mg、0.08mmol、アジドから32%)。TLC(Rf=0.40、EtOAc:ヘプタン2:1)、分析HPLC、Rt=15.25分、HPLC-MS 279.1[M+H-Boc]+、323.1[M+2H-Bu]+、401.1[M+Na]+、779.3[2M+Na]+。
二環式アルコール(7b)(23mg、0.05mmol)を、アルゴン下、撹拌しながら無水ジクロロメタン(3mL)中に溶解させた。Dess-Martinペルヨージナン(42mg、0.10mmol)を加え、そして、その混合物を一晩撹拌した。追加のDess-Martinペルヨージナン(21mg、0.05mmol)を加え、そして、その混合物を、さらに2時間撹拌した。その混合物を、DCM(20mL)で希釈し、そして、飽和NaHCO3/0.25MのNa2S2O3、飽和NaHCO3、塩水(それぞれ25mL)で洗浄し、そして、乾燥させた(Na2SO4)。有機層を、濾過し、そして、真空中で減量して、無色のフィルム(~26mg)が残った。未精製のフィルムを、ヘプタン:酢酸エチル6:1→2:1のグラジエントで溶出する、5gフラッシュ・シリカ・カートリッジにより精製して、白色の固体としてケトン(7c)を得た(17.2mg、0.037mmol、74%)。TLC(Rf=0.34、EtOAc:ヘプタン1:1)、Rt=17.94〜20.0分の分析HPLCブロード・ピーク、
3mlのDMA中、トシラート(35b)(250mg、0.63mmol)とチオメトキシド・ナトリウム[CAS 5188-07-8](88mg、1.25mmol)の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下、密閉した圧力容器内で90℃にて2時間加熱した。その後、その混合物を、外気温まで冷まし、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を加えた。水相を、tert-ブチル・メチル・エーテル(3×7ml)で抽出した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、オイルが残った。ジエチルエーテル:ペンタン2:1で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、無色のオイルとしてチオメチルエーテル(54)(0.152g、88%)を得た。TLC(Rf=0.29、Et2O:ペンタン2:1)、
1,4-ジオキサン(4M、5.5mL)中、HClの溶液を、チオメチルエーテル(54)(152mg、0.55mmol)に加えた。その混合物を、1時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。その残渣を、CH3CN(5mL)と共沸して、(3R,3aR,6S,6aS)-6-(メチルチオ)ヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-3-オールを得、それをさらなる精製なしで使用した。
Dess-Martinペルヨージナン(130mg、0.65mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(10ml)中、アルコール(55)(278mg、0.33mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を、1時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(25mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物(1:1、20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。ジエチルエーテル:ペンタン混合物60:40→65:35で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、白色の固体としてケトン(56)(113mg、87%)を得た。TLC(Rf=0.24、Et2O:ペンタン2:1);分析HPLCの2つの主ピーク、Rt=15.71と15.91分;
エタノール中、トシラート(34b)(200mg、0.46mmol)とメチルアミンの撹拌溶液(33%wt、6mL)を、密閉した圧力容器内で150℃にて72時間加熱した。そして、その混合物を、外気温まで冷まし、その後、溶媒を真空中で除去した。その残渣を、ジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、水(15mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。ジクロロメタン:メタノール混合物97:3→95:5で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、淡黄色の固体としてメチルアミノアルコール(57)を得た(47mg、35%)。TLC(Rf=0.22、DCM:MeOH93:7)、
ジクロロメタン(1.5mL)中、ジ-tert-ブチルジカルボナート(48mg、0.22mmol)とジイソプロピル・エチル・アミン(30mg、0.23mmol)の溶液を、ジクロロメタン(1.5mL)中、メチルアミノアルコール(57)(47mg、0.161mmol)の溶液に5分かけて滴下して加えた。その混合物を、16時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、その後、塩酸(1M、5mL)で洗浄し、真空中で減量して、黄色のオイルとしてBocアルコール(58)が残った(72mg)。TLC(Rf=0.41、Et2O)、
トシラート(35b)(20mg、0.05mmol)、エタノール(1mL)、及びエタノール中、エトキシド・ナトリウム溶液(21%wt、94μL、0.25mmol)の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃にて16時間加熱した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、その後、tert-ブチル・メチル・エーテル(3×5mL)で抽出した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、オイルが残った。ジエチルエーテル:ペンタン混合物65:35→83:17で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、淡黄色の固体としてエトキシアルコール(59)を得た(1mg、7%)。TLC(Rf=0.50、Et2O);分析HPLC主ピーク、Rt=15.35分、
(i)メチル4-(ピペラジン-1-イル)安息香酸(CAS 163210-97-7、500mg、2.27mmol)を、撹拌しながらTHF(10mL)及び水(0.2mL)中に溶解させた。シクロブタノン(0.238g、3.4mmol)を加え、それに続いて、酢酸(0.5mL)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.211g、3.4mmol)を加えた。その混合物を、6時間還流し、冷まし、そして、真空中で減量した。その残渣を、1NのHCl(3mL)及び水(12mL)中に溶解させ、そして、その後、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を、炭酸カリウムを用いてpH10に調整し、そして、酢酸エチル(3×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、未精製のメチル・エステル(0.56g)を得た。
(i)メチル4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸(CAS 281235-04-9、1.0g、4.6mmol)、DIPEA(0.653g、5.07mmol)、及び臭化エチル(0.516mL、6.9mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(18mL)中に溶解させ、そして、78℃にて一晩還流した。その混合物を、冷まし、真空中で減量し、そして、その残渣を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させた。水相を、酢酸エチルによって2回抽出し、そして、合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、未精製のメチル・エステルを得た。未精製のエステルを、CHCl3:MeOH(97.5:2.5 v/v)で溶出するシリカゲルにより精製した。
(i)メチル4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸(CAS 281235-04-9、0.5g、2.27mmol)を、THF(10mL)とMeOH(10mL)の混合物中に溶解させた。酢酸(1.38g、22.7mmol)及び[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.8g、4.6mmol)を加え、それに続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.433g、6.9mmol)を加えた。その混合物を、7時間撹拌し、その後、真空中で減量した。その残渣を、HCl(3mL)及び水(12mL)中に溶解し、その後、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を、炭酸カリウムを用いてpH10に調整し、そして、酢酸エチル(3×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、未精製のメチル・エステル(0.35g)を得た。未精製のエステルを、ヘキサン:酢酸エチル(85:15 v/v)で溶出するシリカゲルにより精製した。
(i)メチル4-(ピペリジン-4-イル)安息香酸(CAS 281235-04-9、0.25g、1.13mmol)を、THF(6mL)と水(0.1mL)の混合物中に溶解させた。酢酸(0.25mL)とシクロブタノン(0.119g、1.7mmol)を加え、それに続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、2.4mmol)を加えた。その混合物を、5時間還流し、その後、冷まし、そして、真空中で減量した。その残渣を、1NのHCl(4mL)及び水(15mL)中に溶解させ、その後、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水層を、炭酸カリウムを用いてpH10に調整し、そして、酢酸エチル(3×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で減量して、未精製のメチル・エステル(0.23g)を得た。
Fmoc-ケトン・ビルディングブロック(3c〜8c、56)を、一般式(I)によって表される実施例の阻害剤(1〜79)の固相合成法に利用した。使用される方法は、4-{[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサン・カルボン酸トリフルオロアセタート・ベースのリンカー、固相ランタン(例えば、ミモトープ)、標準的なFmoc化学物質、及び加酸分解による開裂と、それに続く部分調製HPLC精製を使用した、WO 02057270に詳細に記載されているそれらにまさに類似していた(完全な包括的な詳細に関して、WO 02057270 pg124-127を参照のこと)。本発明の代替の実施例は、適切に誘導体化された4-(4-アルキルピペラジン-1-イル)安息香酸、又は4-(1-アルキルピペリジン-4-イル)安息香酸ビルディングブロック、例えば、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸(CAS 354813-15-3)、4-(4-エチルピペラジン-1-イル)安息香酸(CAS 354813-18-6)、4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)安息香酸(CAS 354813-21-1)、4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)安息香酸(CAS 354813-24-4)、4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(CAS 354813-30-2)、4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)安息香酸(CAS 883743-83-7)、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)安息香酸(CAS 354813-49-3)、4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)安息香酸(CAS 354813-33-5)、4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)安息香酸(CAS 354813-42-6)、4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(CAS 354813-38-0)などの使用により、WO 02057270に詳述されている一般的な方法によって容易に調製される(調製に関する一般的な合成の詳細は、WO 0158886中に与えられている)。さらなる新規の好ましいカルボン酸が、WO 01058886で詳述される一般的な方法の簡単な適応によって調製される。
溶液相合成
あるいは、本発明の実施例は、例えば、(3R,3aR,6S,6aS)-6-メトキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-3-オール、又は(3R,3aR,6R,6aS)-6-メトキシヘキサヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-3-オールなどのビルディングブロックから始まる伝統的な溶液相の有機化学技術によって調製されるかもしれない。
(i)tert-ブチル(S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシ-6-メトキシジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバマートの調製
1,4-ジオキサン中、HClの溶液(4.0M、25mL、100mmol)を、tert-ブチル(S)-1-(3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシ-6-メトキシジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバマート(1.73g、4.48mmol)に加えた。その溶液を、2時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を、トルエン(1×50ml、その後1×25mL)と共沸させて、オフホワイトの固体として(S)-2-アミノ-1-(3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシ-6-メトキシジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-1-オン・ハイドロクロライドが残った。それを、さらなる精製なしで使用した。TLC(Rf=0.0、EtOAc:ヘプタン2:1)、分析HPLC主ピーク、Rt=4,047分、
4-メチルモルホリン(0.98mL、8.9mmol)を、ジメチルホルムアミド(8mL)中、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU、1.69g、4.45mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.68g、4.45mmol)、及び4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)安息香酸(82%wt、1.41g、4.66mmol)の懸濁液に加えた。その懸濁液を、3分間超音波処理し、その後、(S)-2-アミノ-1-(3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシ-6-メトキシジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチルペンタン-1-オン・ハイドロクロライド(前述のとおり調製する、4.24mmolと推定される)に加えた。2.5時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、その後、水相を、ジクロロメタン(3×20mL)によって抽出した。合わせた有機層を、塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で減量した。メタノール:ジクロロメタン混合液0:100〜10:90で溶出する、シリカによるフラッシュ・クロマトグラフィーで、淡黄色の固体としてN-((S)-1-((3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシ-6-メトキシジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(1.77g、81%)を得た。TLC(Rf=0.10〜0.15二重スポット、MeOH:CH2Cl2 5:95)、分析HPLC主ピーク、Rt=10.16分、
Dess-Martinペルヨージナン(2.82g、6.66mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(65ml)中、N-((S)-1-(3R,3aR,6R,6aS)-3-ヒドロキシ-6-メトキシジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミドの撹拌溶液(1.72g、3.33mmol)に加えた。その混合物を、18時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(300mL)で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、100mL)で洗浄し、その後、水相を、ジクロロメタン(150mL)で抽出した。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、100mL)、その後、塩水(150mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で減量して、淡黄色の固体として4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-イル)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド(1.408g、82%)を得た。TLC(Rf=0.45、MeOH:CH2Cl2 1:19)、分析HPLC主ピーク、Rt=10.39分、
実施例のケトン(遊離塩基)(1mmol)を、アセトニトリル(16.7mL)中に溶解させ、そして、標準化した0.1NのHCl(1.5eq、15.0mL)を加えた。その混合物を、冷凍し、そして、凍結乾燥して、固体として実施例の塩酸塩が残った。
本願発明の化合物を、化合物阻害の特徴を解明するように設計された文献ベースの多くの生化学分析の中の1つにより試験されるかもしれない。これらの類のアッセイからのデータは、化合物の有効性と反応速度を計測及び定量できるようにする。単独又は他の情報と組み合わされた、この情報は、所定の薬理効果を生じるのに必要とされる化合物の量を決定することを可能にするだろう。
基質又は阻害剤の原液を、100%のジメチルスルホキシド(DMSO)(Rathburns, Glasgow、U.K.)中、10mMに合わせて作製し、そして、適宜希釈した。いかなる場合でも、アッセイにおけるDMSO濃度を、1%(vol./vol.)未満に維持した。各化合物に関する平衡阻害定数(Ki ss)を、定常状態の条件下、阻害剤濃度の関数として酵素活性を観察して計測した。値を、純粋な競合作用の仮定のもとに計算した(Cornish-Bowden, A. Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press; 1995, 93-128.)。ヒト組換型カテプシンK(最終的に0.25nM;B. Turk, Josef, Stefan Institute、Ljubljana, Slovenia)を、1mMのEDTA、10mMのL-システイン、及び1.8μMのZ-Leu-Arg-AMC([S]=KM)を含む100mMの酢酸ナトリウム;pH5.5中で日常的にアッセイした。
各基質について見掛け上の巨視的な結合定数(KM app)を、基質濃度の関数としての酵素活性の関連から計算した。横座標上の関連した基質濃度に対して、観察した速度を縦座標上にプロットし、そして、方程式(1)(Cornish-Bowden, A. Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press; 1995, 93-128.)を使用して、直接的な回帰分析によってデータを当てはめた(Prism v 3.02; GraphPad, San Diego, USA)。
阻害定数の測定
各化合物についての見掛け上の阻害定数(Ki)を、阻害が可逆的であり、且つ、純粋な競合的作用機序によって起こったという前提で決定した。Ki値を、阻害剤濃度の関数としての酵素活性の関係から、方程式(2)(Cornish-Bowden, A., 1995.)を使用した、直接的な回帰分析(Prism v 3.02)によって計算した。
見掛け上の解離定数(Ki app)が、酵素濃度に達した状況において、Ki app値を、方程式(3)によって説明される形の二次方程式の解を使用して計算した(Morrison, J.F. Trends Biochem. Sci., 7, 102-105, 1982; Morrison, J.F. Biochim. Biophys. Acta, 185, 269-286, 1969; Stone, S.R. and Hofsteenge, J. Biochemistry, 25, 4622-4628, 1986)。
当てはまる場合には、それぞれの化合物と酵素の観察された反応速度(kobs)の濃度依存性を、基質の存在下、擬一次条件下での酵素不活性化速度を測定することによって分析した(Morrison, J.F., TIBS, 102-105, 1982; Tian, W.X. and Tsou, C.L., Biochemistry, 21, 1028-1032, 1982; Morrison, J.F. and Walsh, C.T., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 201-301, 1988; Tsou, C.L., from Meister (Ed.), Advances in Enzymol., 61, 381-436, 1988;)。基質を含むアッセイ・バッファーに様々な濃度の阻害剤を加えることによって、アッセイを実施した。反応混合物に酵素を加えることによって、アッセイを開始し、そして、蛍光の変化を時間とともに観察した。アッセイの過程で、基質の10%未満を消費した。
肝ミクロソームのインキュベーション:
ヒト及びラットの肝ミクロソームを、BD Gentest(Woburn, MA, USA)から購入し、そして、還元型β-ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド2’-リン酸四ナトリウム塩(NADPH)をSigma-Aldrich(Poole, Dorset, UK)から購入した。すべての肝ミクロソーム・インキュベーションを、0.5mg/mLの最終的なミクロソーム・タンパク質濃度をもつ、pH7.4の50mMのリン酸カリウム緩衝液中で実施した。化合物を、5mMのDMSO原液から利用し、そして、インキュベーション・バッファー中に希釈して、0.5% v/vの最終的なDMSO濃度をもちながら、25μMの終濃度を得た。つまり、化合物を、肝ミクロソームと一緒にインキュベーション・バッファーに加え、そして、37℃にて10分間インキューベートした。その後、1mMの終濃度を得るようにインキュベーション・バッファー中にあらかじめ溶解させたNADPHの添加によって、反応を開始させ、そして、37℃にて再インキューベートした。アリコートを、2及び60分の時点で取り出し、そして、等量の冷アセトニトリルを用いてクエンチした。激しく混合した後に、沈殿したタンパク性の物質を、濾過(Multiscreen Solvinert filter plates、Millipore, Bedford, MA, USA)によって除去し、そして、濾液を、[M+H]+種の単一イオン・モニタリングを使用した質量分析検出を備えた逆相HPLCによって分析した。代謝回転を、2及び60分の時点の親化合物のイオン・クロマトグラムからのピーク面積の比較によって測定し、そして、1時間の時点の残留パーセントとして表した。
ヒト及びラットの血漿を、Innovative Research Inc. (Southfleld. MI, USA)から購入した。化合物を、5mMのDMSO原液から利用し、25μMの終濃度を得るように、37℃にてあらかじめインキューベートした血漿に加え、そして、再インキューベートした。アリコートを、2及び60分にの時点で取り出し、そして、等量の冷アセトニトリルを用いてクエンチした。激しく混合した後に、沈殿したタンパク性の物質を、濾過(Multiscreen Solvinert filter plates, Millipore, Bedford, MA, USA)によって除去し、そして、濾液を、[M+H]+種の単一イオン・モニタリングを使用した質量分析検出を備えた逆相HPLCによって分析した。代謝回転を、2及び60分の時点の親化合物のイオン・クロマトグラムからのピーク面積の比較によって測定し、そして、1時間の時点の残留パーセントとして表した。
LogD(PBS)測定を、小型化した「振盪フラスコ」法を使用した96ウェル・マイクロタイタープレート内で実施した。つまり、化合物を、10mMのDMSO原液から利用し、そして、50μMの終濃度となるように、等量のリン酸緩衝生理食塩水(10mM;pH7.4)(PBS)と1-オクタノール(Sigma-Aldrich、Poole, Dorset, UK)を含むウェルに加えた。次に、そのプレートに、蓋をし、そして、マイクロタイタープレート振盪機上で1時間激しく混合し、その後、それらを静置したままにして、PBSとオクタノール相に分離させた。PBS層を、[M+H]+種の単一イオン・モニタリングを使用した質量分析検出を備えた逆相HPLCによって分析した。LogD(PBS)は、PBS相中の化合物のイオン・クロマトグラムからのピーク面積を、アセトニトリル/水(50:50)中に溶解させた同じ化合物の50μM標準物質のそれと比較することによって決定されるので、以下の式を使用して計算した:
ヒト破骨細胞再吸収アッセイ
ヒト破骨細胞の前駆細胞を、ウシ骨薄片上で9日間培養し、そして、骨を再吸収する破骨細胞に分化させるモデルを使用することで、骨再吸収を研究した。そして、形成された成熟破骨細胞が、骨を再吸収できるようにする。前記アッセイを、Pharmatest Services Ltd、Itainen Pitkakatu 4C9 Turku, Finlandによって実施した。培養期間の後に、骨コラーゲン分解生成物を、骨再吸収の指数として培地から定量した。分化期間の後に、阻害剤化合物を、細胞培養内に加え、そして、成熟破骨細胞の再吸収活性に対するそれらの効果を測定した。研究には、化合物を加えていないベースライン群と、強力なカテプシンK阻害剤であるE-64を加えた陽性対照群が含まれる。
ラット破骨細胞再吸収アッセイ
骨再吸収を、ラット骨由来の成熟破骨細胞をウシ骨薄片上で3日間培養し、そして、阻害剤、陽性対照(E-64)、又はビヒクルの存在下で骨を再吸収させるモデルを使用して研究した。より詳しく述べると、脛骨、大腿骨(femori)、及び上腕骨を、1日齢の仔ラットから取り出した。その骨の骨内膜表面を、破骨細胞が培地中に放たれるように手術用メス(scapel)でこすり落とし、そして、その破骨細胞をウシ骨薄片に接着させた。培養期間後に、骨コラーゲン分解生成物を、骨再吸収の指数として培地から定量した。前記アッセイを、Pharmatest Services Ltd, MinenPitkakatu 4C, Turku, Finlandによって実施した。
このアッセイにおいて、選択した本発明の実施例は、1000nMの濃度にて75%超の骨再吸収の阻害を示した。
試験管内において組み換え型ヒト・カテプシンKに対してアッセイされる場合、従来技術WO-A-02057270に具体的に詳述されるものに比べて、本発明の選択した化合物は、著しくより強力である(表1と2を比較のこと)。
Claims (38)
- 以下の式(I):
Xが、CH又はNであり;
R1及びR2の一方がHであり、そして、もう一方が、OMe、OEt、及びMeから選択され;
R3が、tert-ブチルメチル、及びシクロペンチルから選択され;
R4が、場合により置換されているC1-8アルキル、又は場合により置換されているC3-8シクロアルキルであり;ここで、該C 1-8 アルキルは、C 1-6 アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH 2 、NMe 2 、NHMe、NO 2 、CN、CF 3 、及びハロ基から選ばれる1以上の置換基により場合により置換され、そして該C 3-8 シクロアルキルは、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH 2 、NMe 2 、NHMe、NO 2 、CN、CF 3 、及び/又はハロ基から選ばれる1以上の置換基により場合により置換される。}によって表される化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物。 - 前記式中、XがCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記式中、XがNである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記式中、R4が、置換されていないC3-6シクロアルキル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式中、R4が、場合により、1つ以上のC1-6アルコキシ基によって置換されているC1-6アルキル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式中、R4が、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、及び2-メトキシエチルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式中、R4が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及び2-メトキシエチルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- 前記式中、R3が、tert-ブチルメチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式中、R3が、シクロペンチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の:
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-エチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-エトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、及び
4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)ベンズアミド、
ものから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬として許容される若しくは獣医用として許容される希釈剤、賦形剤、及び/又は担体を含んで成る医薬又は獣医用組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を、医薬として許容されるか若しくは獣医用として許容される希釈剤、賦形剤、及び/又は担体と混合するステップを含む、請求項12に記載の医薬又は獣医用組成物の製造方法。
- 薬に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症、代謝性骨疾患、マトリックス若しくは軟骨分解を伴う疾患、又は骨癌障害から選択される疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記のマトリックス若しくは軟骨分解を伴う疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、及び新生物疾患から選択される、請求項15に記載の使用。
- 細胞を、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と接触させるステップを含む、該細胞内のシステイン・プロテイナーゼのインビトロ阻害方法。
- 1種類以上のシステイン・プロテイナーゼを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのインビトロアッセイにおける、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用方法。
- 前記アッセイが、競合結合アッセイである、請求項18に記載の使用方法。
- 前記の競合結合アッセイが、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を、システイン・プロテイナーゼと接触させ、そして、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と、システイン・プロテイナーゼとの相互作用の変化を検出するステップを含む、請求項19に記載の使用方法。
- 知られている又は推定されるシステイン・プロテイナーゼが潜在的な治療標的であるか否か確認するインビトロ方法であって、以下のステップ:
(a)単離した、知られている又は想定されるシステイン・プロテイナーゼへの、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の試験管内における結合を評価して、有効性の基準を与える、
を含み;そして、場合により、以下のステップ:
(b)標的の近縁にある相同プロテイナーゼ、及び一般的なハウスキーピング・プロテイナーゼへの、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の結合を評価して、選択性の基準を与え;
(c)請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の存在下、特定のシステイン・プロテイナーゼ活性の細胞ベースの機能マーカーを観察し;そして
(d)請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の存在下、特定のシステイン・プロテイナーゼ活性の動物モデル・ベースの機能マーカーを観察する、
の1つ以上を含む前記方法。 - 以下のステップ:
(a)Wがハロゲン又はOTsである式(VIII)によって表される化合物を、アンモニア水及びアルコールと反応させ;そして
(b)ステップ(a)で形成された生成物を、式(VII)によって表される化合物に変換する、
を含む、請求項28に記載の方法。 - 前記式中、R5が、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、又はフルオレン-9-イルメトキシカルボニル(Fmoc)である、請求項22〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式中、R1又はR2がOR6 {ここで、R 6 では、Me又はEtである。}であり、且つ、R5がtert-ブトキシカルボニルであって、エタノール中、式(IVa)又は(IVb)によって表される化合物を、NaOR6と反応させるステップを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記式中、R1又はR2がMeであって、式(IVa)又は(IVb)によって表される化合物を、メチルリチウムと反応させるステップを含む、請求項32に記載の方法。
- 以下の:
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-((S)-1-((3a.S,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド;
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド;
N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;及び
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド、
から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - 以下の:
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-((S)-1-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;及び
4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンズアミド。
から選択される、請求項36に記載の化合物。 - 以下:
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6S,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド;及び
N-((S)-1-シクロペンチル-2-((3aS,6R,6aS)-6-メトキシ-3-オキソジヒドロ-2H-フロ[3,2-b]ピロール-4(5H,6H,6aH)-イル)-2-オキソエチル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド。
から選択される、請求項36に記載の化合物。
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