JP5587790B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
R1およびR2のいつの一方はHであり、他方は、C1−8−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびC1−8−アルキル−C5−10−アリールより選択され、
R3は、tert−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1−メチルシクロペンチルより選択され、
R9は、以下より選択され、
R4は、C1-8−アルキルおよびC3-8−シクロアルキルより選択され、
Gは、
>CH、>CMeおよびNより選択され、
Eは、
O、S、>SO2、>NH、>NmeおよびN−オキシド(>N→O)より選択され、
JおよびRは、独立して、
>CH、NおよびN−オキシド(>N→O)より選択され、
R41は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピル(メチル)アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピル(メチル)アミノ、シクロペンチルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルメチル、モルホリノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、1−モルホリノエチル、1−(ジメチルアミノ)エチル、1−(メチルアミノ)エチル、4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、ピリジン−3−イルアミノ、ピリジン−2−イルアミノ、1−メチルピロリジン−3−イル、メチル、イソプロピルより選択される。
1つの特に好ましい実施形態において、R1およびR2のうちの一方はHであり、他方は、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびCHF2より選択される。
R3は、tert−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1−メチルシクロペンチルより選択される。
Gは、Nとして選択され、
Eは、O、SおよびNHより選択され、
JおよびRは、独立して、CHおよびNより選択される。
Gは、Nとして選択され、
JおよびRは、CHであり、
Eは、Sとして選択される。
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,S6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−ベンジル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(1−メチルシクロペンチル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、および
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−(1−メチルシクロペンチル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド。
本発明のさらなる態様は、1つ以上の薬剤として許容可能な希釈剤、賦形剤または担体と混合した、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。治療または予防される疾患もしくは状態に適切であるか、または望ましいと考えられ得る場合、他の活性物質が存在し得る。
本発明の化合物は、塩もしくはエステル、特に、薬剤として、および獣医学的に許容可能な塩もしくはエステルとして存在し得る。
先に述べた本発明のすべての態様において、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体を含む。当業者は、光学特性(1つ以上のキラル炭素原子)または互変異性特徴を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体および/または互変異性体は、当該技術分野で既知の方法によって単離/調製され得る。
本発明の化合物のうちのいくつかは、立体異性体および/または幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは、1つ以上の不斉中心および/または幾何中心を有し得るため、2つ以上の立体異性形態および/または幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにその混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含し、提供された前記形態は、適切な機能的活性(必ずしも同程度ではないが)を保持する。
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、生体内において、一般式(I)による活性親薬物を放出する共有結合化合物をさらに含む。かかるプロドラッグは、一般的に、1つ以上の適切な基が修飾され、その修飾が、ヒトまたは哺乳類被験体への投与により逆戻りし得るようにされた、本発明の化合物である。逆戻りは、通常、かかる被験体に自然に存在する酵素によって行われるが、生体内における逆戻りを行うために、かかるプロドラッグとともに第2の薬剤を投与することが可能である。かかる修飾の例としては、エステル(例えば、上に説明するもののいずれか)が挙げられ、該逆戻りは、エステラーゼ等によって行われ得る、他のかかる系は、当業者に公知であろう。
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲に使用される用語は、これらの形態を包含する。
本発明は、それらの種々の結晶形態、多形形態、および無水もしくは含水形態の本発明の化合物にさらに関する。化学化合物が、精製および/または単離方法、かかる化合物の合成調製において使用する溶媒形態を若干変更することによって、かかる形態のいずれかで単離され得ることは、製薬産業内では十分に確立されている。
本発明の別の態様は、システインプロテイナーゼの活性に影響を及ぼすさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、上に定義する本発明化合物の使用に関する。
より好ましくは、該アッセイは、競合結合アッセイである。
本明細書において使用する際、「従来のSAR修飾」という用語は、化学的誘導体化によって所与の化合物を変えるための当該技術分野において既知である標準的方法を指す。
(i)前記酵素の既知の基質の存在下で、リガンドを、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、
(ii)前記酵素と前記既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップであって、
前記リガンドは、本発明の化合物である、ステップ。
(a)本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することが可能な1つ以上のリガンドを特定するステップと、
(c)ある量の前記1つ以上のリガンドを調製するステップ。
(a)本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することが可能な1つ以上のリガンドを特定するステップと、
(c)前記1つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
(a)本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することが可能な1つ以上のリガンドを特定するステップと、
(c)リガンド結合ドメインに結合することが可能な前記1つ以上のリガンドを修飾するステップと、
(d)本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
(e)任意に、前記1つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
(a)単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの、上に記載する化合物の生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップと、任意に、以下のステップのうちの1つ以上、
(b)該化合物の、標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ(例えば、トリプシン)への結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
(c)該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
(d)該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、を含む。
本発明の化合物は、6−アルキル置換基が、本発明の不可欠な部分であるという点において、先行技術(例えば、国際公開第WO−A−02057270号、Quibell,M.et. al.,Bioorg.Med.Chem.13, 609−625,2005、Quibell M,et al Bioorg.Med.Chem,12,5689−5710,2004)とは構造的に異なり、これは、ヒトカテプシンKに対する驚くほど高い有効性を提供する。実際、これまで調製された本発明の化合物のすべてが、Ki<10nMのヒトカテプシンKに対する強力な生体外阻害を呈する。対照的に、国際公開第WO−A−02057270号に詳述される82の先行技術化合物の多くは、本発明の化合物よりもヒトカテプシンKに対して著しく弱く、実施例の多くにおいて、1000分の1を下回る弱さである(例えば、表2を参照のこと)。最新の先行技術化合物(42)(Quibell,M.et. al.,Bioorg.Med.Chem.13, 609−625,2005)は、6−(R)−Me置換基(実施例1)の添加によりヒトカテプシンKに対する3.5倍の生体外効力の改善、6−(S)−Me置換基(実施例5)の添加により11.6倍の改善、6−(R)−CHF2置換基(実施例8)により5.7倍の改善、ならびに6−(S)−CHF2置換基(実施例12)の添加により10.9倍の改善を呈する。最新の先行技術化合物(42)(Quibell,M.et. al.,Bioorg.Med.Chem.13, 609−625,2005)と比較した、本発明に不可欠である他の構造変化の導入、例えば、L−ロイシンからL−シクロペンチルグリシンへのP2アミノ酸の変更、および6−(R)−Me置換基の添加により、8.7倍の改善がもたらされ(実施例4)、6−(S)−Me置換基の添加により、24.9倍の改善がもたらされ(実施例7)、6−(S)−Et置換基の添加により、22.9倍の改善がもたらされ(実施例29)、6−(R)−Et置換基の添加により、7.3倍の改善がもたらされ(実施例27)、6−(S)−iPr置換基の添加により、18.9倍の改善がもたらされ(実施例30)、6−(R)−iPr置換基の添加により、5.8倍の改善がもたらされる(実施例28)。
一般式(I)の化合物は、システインプロテイナーゼの関与が示唆される疾患の生体内治療または予防に有用である。
本発明の医薬組成物は、直腸投与、鼻腔投与、気管支内投与、局所投与(口腔及び舌下を含む)、腟投与もしくは非経口投与(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および皮内を含む)、腹腔内投与、またはくも膜下腔内投与に適合され得る。好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、好都合に、単位用量形態、すなわち、単位用量、または複数の単位用量もしくは単位用量のサブユニットを含む別個の部分の形態で提示され得る。一例として、製剤は、錠剤および徐放性カプセルの形態であり得、製薬技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。
当業者は、必要以上の実験を行うことなく、被験体に投与するための本組成物のうちの1つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的に、医師は、個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定し、これは、採用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、併用薬物、特定の状態の重篤性、ならびに治療を受ける個人を含む、種々の要因に依存する。本明細書に開示される投与量は、平均的な症例の例示的なものである。当然のことながら、より高いまたは低い用量範囲が有益である個々の事例が存在する可能性があり、そのようなものも本発明の範囲内である。
特に好ましい実施形態において、本発明の1つ以上の化合物は、1つ以上の他の活性薬剤、例えば、市販される既存の薬物と組み合わせて投与される。このような場合、本発明の化合物は、1つ以上の他の活性薬剤と、連続的に、同時に、または逐次的に投与され得る。
酸化剤としてのジオキシランの使用は、文献内で十分に文書化されている[(a)Hodgson,D.M.et al,Synlett,310 (2002)、(b)Adam,W. et al,Acc.Chem.Res.22,205,(1989)、(c)Yang, D. et al, J.Org.Chem.,60,3887,(1995)、(d)Mello,R.et al,J.Org.Chem.,53,3890,(1988)、(e)Curci,R.et al,Pure & Appl. Chem.,67(5),811(1995)、(f)Emmons,W. D.et al,J.Amer.Chem.Soc.89,(1955)を参照のこと]。
より好ましくは、RaおよびRbは、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである。
(a)式(VIII)の化合物(式中、Wは、ハロゲンまたはOTsである)を、水性アンモニアおよびアルコールと反応させるステップと、
(b)ステップ(a)で形成された生成物を、式(VII)の化合物に変換するステップ。
好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコールまたはエタノールである。
式Iの化合物の選択の固有の特長を形成する、新規アミノ酸(S)−2−アミノ−2−(1−メチルシクロペンチル)酢酸は、種々の既知の一般的な文献のアミノ酸の合成の適応に従って調製され得る。1つのかかる方法(スキーム17)において、商業的に利用可能なメチルシクロペンタンカルボン酸(127)(CAS4630−80−2)は、国際公開第WO−A−06064286号に詳述されるとおり、メチル2−(1−メチルシクロペンチル)アセテート(131)に変換される。エステル(131)は、メタノール中のLiOHを使用して、2−(1−メチルシクロペンチル)酢酸(132)に容易に加水分解される。次いで、(S)−4−ベンジル−3−(2−(1−メチルシクロペンチル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン(133)の調製は、国際公開第WO98017626号(49頁)に詳述される一般方法に従って、商業的に利用可能な(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(CAS90719−32−7)を使用して完了する。
有機化学の実務に携わる当業者にとって、一般式(I)の化合物は、溶液もしくは固相(固相合成原理の一般総説については、Atherton,E. and Sheppard,R.C. In ‘Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach’,Oxford University Press,Oxford,U.K.1989)、またはこれらの組み合わせのいずれかで行われる、多くの化学戦略によって容易に合成され得る。
(a)溶液中の適切に官能化および保護された二環式ケトンもしくは二環式アルコール構成要素の調製、
(b)構成要素の、(a)合成条件に安定しているが、合成の最後に開裂に容易に不安定である、リンカーを介した固相への付着(固相合成に適用される「リンカー」機能の例については、James,I.W.,Tetrahedron,55(Report N o 489),4855−4946,1999を参照のこと)、
(c)分子の残りを構築するための、固相有機化学(Brown,R. D.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,19, 3293−3320,1998を参照のこと)、
(d)固相から溶液への化合物の開裂、ならびに
(e)開裂処理および化合物の分析。
(a)溶液中での適切に官能化および保護された二環式中間体構成要素の調製。溶液相化学のための好ましい保護基は、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、Nα−tert−ブトキシカルボニル(Boc)、Nα−ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、およびNα−アリルオキシカルボニル基(Alloc)である。
(b)ステップ(a)で得られた構成要素の、一般式(I)の化合物への変換のための標準的な有機化学方法。
一般手順
溶媒は、他に示さない限り、ROMIL Ltd,U.K.から、SpSまたはHi−Dryグレードで購入した。1H NMRおよび13C NMRは、示された溶媒中で、Bruker DPX400(400MHz 1H周波数および100MHz 13C周波数;QXIプローブ)またはBruker Avance 500MHz(ATMを有するTXIプローブ)により得た。化学シフトは、100万分の1(δ)で表され、溶媒の残留信号に言及される。カップリング定数(J)は、Hzで表される。すべての分析HPLCは、溶媒A(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液)と溶媒B(90%アセトニトリル/10%溶媒A)との混合物を用い、215および/または254nmの紫外線検出を用いる自動のAgilentシステム上で、Phenomenex Jupiter C4、5μ、300A、250×4.6mmにより得た。特記しない限り、Aに対して勾配10〜90%Bを、1.5mL/分で25分間にわたり、完全分析HPLCに対して行った。Phenomenex Luna C8、5μ、300A、50×2.0mm上で、0.6mL/分で10分間にわたり、Aに対して勾配10〜90%Bを有する、自動のAgilent HPLCシステムを用いて、Agilent1100シリーズLC/MSD上にてHPLC−MS分析を行った。半分取HPLC精製法を、215および/または254nmの紫外線検出を用いる自動Agilentシステム上で、25分間にわたり4mL/分で、Aに対して勾配10〜90%Bを用いて、Phenomenex Jupiter C4,5μ、300A、250×10mm上で行った。シリカゲル60(Merck9385)上で、またはisolute SPEフラッシュシリカカラム(Biotage,Hengoed,UK)を用いて、フラッシュカラム精製法を行った。
水(0.75mL)中の炭酸ナトリウム(56mg、0.275mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(0.75mL)中の(3R,3aR,6R,6aS)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−6−イル4−メチルベンゼンスルホナート(74)の溶液に撹拌しながら、添加した。1,4−ジオキサン(0.5mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(60mg、0.275mmol)の溶液を、5分間にわたり滴下し、その後、1,4−ジオキサン(0.25mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(40mg,0.184mmol)の追加のアリコートを1分間にわたり滴下する前に、混合物を、1時間撹拌した。混合物を、70分間撹拌し、その後、水(5mL)を添加し、生成物を、ジクロロメタン(3×5mL)に抽出した。有機層を、食塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、残渣物(132mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物15:85〜45:55で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、二環式アルコール(35b)(58.9mg、60%)を得た。TLC(Rf=0.30,EtOAc:ヘプタン1:1),分析HPLC単一の主要ピーク,Rt=16.54分,HPLC−MS344.1[M+2H−tBu]+,821.3[2M+Na]+;[α]18.5 D−30.3°(c=6.10,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)主要:副2:1の回転異性体の混合物;1.44(6H,brs,(CH3)3C,主要),1.46(3H,brs,(CH3)3C,副),1.98(0.33H,d,J=4.00Hz,OH 副),2.44(3H,s,アリール−CH3),2.69(0.66H,d,J=2.88Hz,OH 主要),3.08−3.15(0.33H,m,BocNCH2 副),3.26−3.32(0.66H,m,BocNCH2 主要),3.75−3.87(2H,m,1×OCH2CHOHおよび1×BocNCH2),3.94−4.02(1H,m,OCH2CHOH),4.07(1H,brs,BocNCH),4.35(0.33H,brs,OCH2CHOH 副),4.41(0.66H,brs,OCH2CHOH 主要),4.52(0.66H,t,J=4.75Hz,TsOCHCH 主要),4.65(0.33H,t,J=3.95Hz,TsOCHCH 副),4.72−4.78(1H,m,TsOCHCH),7.34(2H,brd,J=7.82Hz,芳香族CH3CCH),7.82(2H,brd,J=8.01Hz,芳香族OSO2CCH);δC(125MHz,CDCl3)21.681(アリール−CH3),28.294/28.386((CH3)3C),46.810/48.177(BocNCH2),68.153/68.484(BocNCH),75.484/75.697(OCH2CHOH),76.228/76.980(OCH2CHOH),76.269/76.585(TsOCHCH),79.391/80.233(TsOCHCH),81.079/81.139(第4級(CH3)3C),127.973,129.911,129.966および130.125(芳香族CH),133.144(第4級CHOSO2C),145.247(第4級CH3C),153.161/154.244(Boc C=O)。
Bocアルコール(35b)(11.0g、27.6mmol)を、ジオキサン(100mL,400mmol)中の4N HCl中に溶解し、混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。その後、混合物を、真空中で濃縮し、トルエンから3回共沸し、淡茶色固体(収量9.25g)を得た。HPLC−MS3001[M+H]+;δH(500MHz,d6−DMSO)2.44(3H,s,CH3−アリール),3.13(1H,dd,J=7.8Hz,NHCH2),3.38(1H,dd,J=6.7Hz,NHCH2),3.68(1H,dd,J=2.0,9.9Hz,CHOCH2),3.93(1H,d,J=5.3Hz,NHCHCH),3.98(1H,dd,J=4.3,9.9Hz,CHOCH2),4.50(1H,m,NHCHCH),4.57(1H,t,J=4.9Hz,TsOCHCH),5.03(1H,m,TsOCHCH),5.71(1H,b,NH),7.52(2H,d,J=8.0Hz,アリール),7.84(2H,d,J=8.0Hz,アリール),9.92(2H,b,OH+HCl);δC(125MHz,d6−DMSO)21.25(アリール−CH3),45.99(NHCH2),67.60(NHCH),72.63(OCH2CHOH),75.94(OCH2CHOH),77.18(TsOCHCH),79.15(TsOCHCH),127.84および130.40(芳香族CH),132.28(第4級CHOSO2C),145.65(第4級CH3C)。
メタノール(2.0mL)を、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(20mg)と二環式アルコール(110)(45mg、0.162mmol)との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、1時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(10mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル(3×3mL)で共沸し、粗物(3R,3aR,6S,6aR)−6−メチルヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オール(109)を得、さらに精製することなく使用した。
デスマーチンペルヨージナン(99.2mg、0.234mmol)を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(2mL)中のアルコール(2c’;R1=Me)(42.7mg、0.117mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、2時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(15mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.25Mチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物(1:1、10mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、次いで、食塩水(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜30:70で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン(2d’;R1=Me)(36.1mg、84.9%)を得た。TLC(Rf=0.35,EtOAc:ヘプタン1:1),分析HPLC広範な主要ピーク,Rt=14.2−16.2分,HPLC−MS364.2[M+H]+,386.2[M+Na]+,404.1[M+H2O+Na]+,749.2[2M+Na]+;[α]22 D−127.0°(c=3.11,CHCl3);δC(125MHz,CDCl3);16.10(CH3CH),38.0(CH3CH),48.0(Fmoc−CH),52.5(FmocNCH2),61.5(FmocNCH),68.0(Fmoc−CH2),70.3(OCH2C=O),87.3(OCHCHCH3),120.0,125.2,126.5,127.5(Fmoc 芳香族CH),141.0,141.5,143.5,144.0および144.512(第4級Fmoc),154.8(Fmoc C=O),208.5(ケトンC=O)。
水(2mL)中の炭酸ナトリウム(40mg、0.46mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(2mL)中の(3R,3aR,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オール(上記のように調製、0.22mmolであると想定)の溶液に撹拌しながら、添加した。1,4−ジオキサン(1mL)中の9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(62mg、0.23mmol)の溶液を添加し、その後、混合物を、10分間撹拌し、周囲温度で1時間撹拌した。ジクロロメタン(25mL)を添加し、混合物を、食塩水/pH5.5 HCl(1:1、20mL)で洗浄した。水層を、ジクロロメタン(2×15mL)で再抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、無色油(110mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜30:70で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール(2c’;R1=CHF2)(65.2mg、74.2%)を得た。TLC(Rf=0.40,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC単一の主要ピーク,Rt=15.31分,HPLC−MS402.2[M+H]+,424.2[M+Na]+;[α]22 D−36.4°(c=5.9,CHCl3);δC(125MHz,CDCl3) 44.57/44.78(FmocNCH2),46.88/47.04/47.20/47.29/47.50/48.02(CHCHF2およびFmoc CH),65.65/67.33(Fmoc CH2),69.63/70.38(FmocNCH),73.64/73.93(OCH2CHOH),76.54/76.73(OCH2CHOH),80.82/81.41および81.45(OCHCHCHF2),113.20,115.14,117.07(CHF2),119.89,119.92,120.02,124.41,124.48,124.89,127.07,127.47,127.53,127.80および127.95(Fmoc 芳香族CH),141.19,141.35,141.42,143.53,143.72,143.79および143.84(第4級Fmoc),153.91/154.78(Fmoc C=O)。
臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の3M、2mL、6mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(3mL)中の臭化銅(I)(428mg、2.98mmol)および塩化リチウム(253mg、5.96mmol)の撹拌懸濁液に、−50℃で、2分間にわたり滴下した。混合物を、−45℃以下で、1.5時間撹拌し、その後、(3R,3aR,6R,6aS)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−6−イル4−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩(74)(250mg、0.745mmol)を添加した。混合物を、3.75時間にわたり10℃まで温め、その後、水(5mL)、およびそれに続いて、水(2.5mL)中の炭酸ナトリウム(223mg、2.10mmol)の溶液を添加した。混合物を、20分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル(0.262mL、1.84mmol)を添加した。混合物を、10℃で50分間撹拌し、その後、水(25mL)およびジクロロメタン(20mL)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、水(5mL)およびジクロロメタン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。混合した有機層を、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、赤褐色油(323mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜60:40で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、アルコール(113)(117mg、54%)を得た。TLC(Rf=0.30,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC主要ピーク,Rt=15.172分,HPLC−MS292.2[M+H]+,605.3[2M+Na]+;[α]23 D−44.0°(c=1.136,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)主要:副3:2の回転異性体の混合物;0.96(1.8H,t,J=7.46Hz,CH3CH2 主要),0.97(1.2H,t,J=7.45Hz,CH3CH2 副),1.41−1.67(2H,m,CH3CH2),1.93−2.03(1H,m,CH3CH2CH),2.20(0.4H,brs,OH 副),2.83−2.91(1H,m,1×CbzNCH2),2.99(0.6H,brs,OH 主要),3.68−3.89(2.4H,m,1×CbzNCH2および1.4×OCH2CHOH),3.92(0.6H,dd,J=9.82および4.74Hz,1×OCH2CHOH 主要),4.16−4.19(1H,m,CbzNCH),4.32(0.4H,brs,OCH2CHOH 副),4.44(0.6H,m,OCH2CHOH 主要),4.57−4.62(1H,m,CH3CH2CHCH),5.07−5.21(2H,m,CH2Ph),7.29−7.39(5H,m,Cbz CH);δC(125MHz,CDCl3) 12.408(CH3CH2),19.958/20.007(CH3CH2),44.750/45.077(CH3CH2CH),50.095/50.405(CbzNCH2),67.113/67.216(CH2Ph),69.996/71.055(CbzNCH),74.393/74.561(OCH2CHOH),76.339(OCH2CHOH),82.119/83.046(CH3CH2CHCH),127.941,127.965,128.125,128.249,128.524および128.679(芳香族CH),136.418(第4級Cbz),154.887(Cbz C=O)。
メタノール(2.0mL)を、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(10mg)とアルコール(113)(105mg、0.36mmol)との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、75分間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール(3×10mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン(2×3mL)で共沸し、遊離塩基を得、さらに精製することなく使用した。
臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の3M、1.51mL、4.52mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(2.25mL)中の臭化銅(I)(324mg、2.26mmol)および塩化リチウム(191mg、4.52mmol)の撹拌懸濁液に、−50℃で、4分間にわたり滴下した。混合物を、−45℃以下で、1.5時間撹拌し、その後、(3R,3aR,6S,6aS)−6−ブロモヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オール塩酸塩(112)(138mg、0.564mmol)を添加した。混合物を、0℃まで2.75時間にわたり温め、その後、水(3.75mL)中の炭酸ナトリウム(169mg、1.59mmol)の溶液を添加した。混合物を、20分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル(0.198mL、1.39mmol)を添加した。混合物を、10℃以下で1.25時間撹拌し、その後、水(20mL)およびジクロロメタン(15mL)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。混合した有機層を、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物(289mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜40:60で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルコール(115)(62mg、38%)を得た。TLC(Rf=0.30,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC主要ピーク,R=14.752分,HPLC−MS292.2[M+H]+,605.3[2M+Na]+;[α]23 D−49.5°(c=0.707,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)主要:副2:1の回転異性体の混合物;0.91−0.96(3H,m,CH3CH2),1.15−1.39(2H,m,CH3CH2),2.05(0.33H,d,J=4.02Hz,OH 副),2.07−2.14(1H,m,CH3CH2CH),2.98(0.66H,d,J=2.99Hz,OH 主要),3.34−3.95(4H,m,CbzNCH2およびOCH2CHOH),3.98−4.04(1H,m,CbzNCH),4.30−4.34(0.33H,m,OCH2CHOH 副),4.40−4.45(1.66H,m,CH3CH2CHCHおよびOCH2CHOH 主要),5.08−5.25(2H,m,CH2Ph),7.30−7.38(5H,m,Cbz CH);δC(125MHz,CDCl3) 11.972(CH3CH2),24.415/24.473(CH3CH2),44.784/45.425(CH3CH2CH),50.076(CbzNCH2),67.135/67.334(CH2Ph),68.554/69.637(CbzNCH),73.971(OCH2CHOH),76.524/77.198(OCH2CHOH),86.110/87.015(CH3CH2CHCH),127.766,127.944,128.104,128.316,128.530および128.734(芳香族CH),136.370/136.418(第4級Cbz),154.552/155.520(Cbz C=O)。
臭化イソプロピルマグネシウム(ジエチルエーテル中の2M、2.4mL、4.77mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(2.5mL)中の臭化銅(I)(342mg、2.38mmol)および塩化リチウム(202mg、4.77mmol)の撹拌懸濁液に、−50℃で、2分間にわたり滴下した。混合物を、−45℃以下で、1.5時間撹拌し、その後、(3R,3aR,6R,6aS)−3−ヒドロキシヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−6−イル4−メチルベンゼンスルホナート塩酸塩(74)(200mg、0.596mmol)を添加した。混合物を、8℃まで3.25時間にわたり温め、その後、水(6mL)中の炭酸ナトリウム(178mg、1.68mmol)の溶液を添加した。混合物を、20分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル(0.21mL、1.47mmol)を、1分間にわたり添加した。混合物を、10℃で65分間撹拌し、その後、水(20mL)およびジクロロメタン(15mL)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。混合した有機層を、食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、淡ピンク色油(227mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜55:45で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、アルコール(117)(36mg、20%)を得た。TLC(Rf=0.45,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC主要ピーク,Rt=16.651分,HPLC−MS306.2[M+H]+,633.3[2M+Na]+;[α]23 D−22.2°(c=0.9,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)主要:副3:2の回転異性体の混合物;0.87(1.8H,d,J=6.69Hz,CH3CH 主要),0.90(1.2H,d,J=6.71Hz,CH3CH 副),1.13(1.2H,d,J=6.53Hz,CH3CH 副),1.14(1.8H,d,J=6.51Hz,CH3CH 主要),1.66(1H,m,(CH3)2CHCH),1.78−1.88(1H,m,(CH3)2CH),2.06(0.4H,brs,OH 副),2.86(0.6H,brs,OH 主要),2.92(0.4H,t,J=11.09Hz,1×CbzNCH2 副),2.94(0.6H,t,J=11.09Hz,1×CbzNCH2 主要),3.68−3.75(1.6H,m,1×CbzNCH2 主要および1×OCH2CHOH),3.82−3.88(0.8H,m,1×CbzNCH2 副および1×OCH2CHOH 副),3.93(0.6H,dd,J=9.83および4.79Hz,1×OCH2CHOH 主要),4.16(1H,brt,J=3.61Hz,CbzNCH),4.32(0.4H,brs,OCH2CHOH 副),4.44(0.6H,brt,J=3.64Hz,OCH2CHOH 主要),4.41−4.46(1H,m,(CH3)2CHCHCH),5.08−5.21(2H,m,CH2Ph),7.30−7.38(5H,m,Cbz CH);δC(125MHz,CDCl3) 21.043/21.073および21.632/21.668((CH3)2CH),28.806((CH3)2CH),49.494/49.893(CbzNCH2),50.708/51.009((CH3)2CHCH),67.118/67.239(CH2Ph),70.184/71.253(CbzNCH),74.301/74.493(OCH2CHOH),76.349/77.246(OCH2CHOH),81.734/82.581((CH3)2CHCHCH),127.990,128.138,128.265,128.532,128.601および128.687(芳香族CH),136.439/136.453(第4級Cbz),154.196/154.928(Cbz C=O)。
メタノール(0.5mL)を、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(30mg)とアルコール(117)(36mg、0.118mmol)との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、1時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(7mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル(3×2mL)で共沸し、粗アミノアルコール(118)を得、さらに精製することなく使用した。
デスマーチンペルヨージナン(91mg、0.214mmol)を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(3mL)中のアルコール(2c;R2=iPr)(42mg、0.107mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、2時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.25Mチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物(1:1、20mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水との混合物(1:1、20mL)で順次洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜40:60で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、透明の粘性物質として、ケトン(2d;R2=iPr)(40.4mg、0.103mmol、96.5%)を得た。TLC(Rf=0.45,EtOAc:ヘプタン1:1),分析HPLC広範な主要ピーク,Rt=19.51−22.01分,HPLC−MS392.2[M+H]+,414.2[M+Na]+,805.3[2M+Na]+;[α]22 D−137.5°(c=1.0,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)1:1の回転異性体の混合物;0.95(3H,t,(CH3)2CH),1.07(3H,t,J=6.50Hz,(CH3)2CH),1.71−1.84(1H,bm,(CH3)2CHCH),1.91−2.20(1H,m,(CH3)2CHCH),3.07−3.19(1H,bm,FmocNCH2),3.70−3.77(0.5H,bm,0.5×FmocNCH2),3.90−4.03((1.5H,bm,0.5×FmocNCH2+1×OCH2C=O),4.12−4.58(5H,bm,2×Fmoc−CH2+Fmoc−CH+OCH2C=O+FmocNCH),4.73/4.81(2×0.5H,bs,OCHCHCH(CH3)2),7.30−7.78(8H,Fmoc 芳香族CH);δC(125MHz,CDCl3);21.01/21.71((CH3)2CH),25.78((CH3)2CH),47.18/47.30(Fmoc−CH),49.41/49.81(FmocNCH2),51.09/51.19/51.53((CH3)2CHCH),62.83/63.26(FmocNCH),67.50/68.25(Fmoc−CH2),70.93(OCH2C=O),81.91/82.84(OCHCHCH(CH3)2),119.88/124.98/125.16/125.50/126.99/127.05/127.63/127.69および127.81(Fmoc 芳香族CH),141.23/141.33/143.66/143.73/144.05および144.52(第4級Fmoc),154.89(Fmoc C=O),208.63/208.76(ケトンC=O)。
臭化イソプロピルマグネシウム(ジエチルエーテル中の2M、4.9mL、9.8mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中の臭化銅(I)(704mg、4.9mmol)および塩化リチウム(416mg、9.8mmol)の撹拌懸濁液に、−50℃で、7分間にわたり滴下した。混合物を、−45℃以下で、1.5時間撹拌し、その後、(3R,3aR,6S,6aS)−6−ブロモヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オール塩酸塩(112)(300mg、1.23mmol)を添加した。混合物を、0℃まで2時間25分間にわたり温め、その後、水(8.5mL)中の炭酸ナトリウム(369mg、3.48mmol)の溶液を5分間にわたり添加した。混合物を、20分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル(0.432mL、3.03mmol)を、1分間にわたり添加した。混合物を、0℃で1.5時間、次いで、周囲温度で40分間撹拌した。クロロギ酸ベンジル(0.15mL、1.05mmol)を添加し、その後、水(30mL)およびジクロロメタン(25mL)を添加する前に、混合物を、15分間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン(15mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。混合した有機層を、食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、淡茶色油(755mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜40:60で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡茶色油として、アルコール(119)(130mg、35%)を得た。TLC(Rf=0.50,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC主要ピーク,Rt=16.106分,HPLC−MS306.2[M+H]+,633.3[2M+Na]+;[α]21 D−36.1°(c=0.693,CHCl3);δC(125MHz,CDCl3)20.187/20.332および20.444((CH3)2CH),29.700/29.909((CH3)2CH),49.133/49.355(CbzNCH2),50.689((CH3)2CHCH),67.187/67.408(CH2Ph),69.553/70.601(CbzNCH),73.424/73.629(OCH2CHOH),77.081/77.739(OCH2CHOH),85.099/85.973((CH3)2CHCHCH),127.830,127.972,128.145,128.376,128.551および128.766(芳香族CH),136.403(第4級Cbz),155.541(Cbz C=O)。
メタノール(1.25mL)を、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(40mg)とアルコール(119)(123mg、0.403mmol)との混合物に、0℃で滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、周囲温度で1時間撹拌し、その後、真空中でセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、エタノール(10mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル(3×2mL)で共沸し、粗アミノアルコール(120)を得、さらに精製することなく使用した。
デスマーチンペルヨージナン(259mg、0.611mmol)を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(4.5mL)中のアルコール(2c’;R1=iPr)(120mg、0.305mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、2時間10分間撹拌し、その後、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.25Mチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物(1:1、20mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、食塩水(20mL)で順次洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、無色油(220mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜40:60で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ケトン(2d’;R1=iPr)(110mg、92%)を得た。TLC(Rf=0.70,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC広範な主要ピーク,Rt=19.163−21.606分,HPLC−MS392.2[M+H]+,414.2[M+Na]+,432.2[M+H2O+Na]+,805.3[2M+Na]+;[α]21 D−100.6°(c=0.696,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)0.81−1.08(6H,m,(CH3)2CH),1.62−1.89(1H,m,(CH3)2CH),1.99−2.06(1H,m,(CH3)2CHCH),3.45−3.61(1H,m,1×FmocNCH2),3.98(8H,m,1×FmocNCH2,OCH2C=O,FmocNCH,Fmoc CH2,Fmoc CHおよびOCHCHCH(CH3)2),7.28−7.77(8H,Fmoc 芳香族CH);δC(125MHz,CDCl3);20.484((CH3)2CH),29.443/29.546((CH3)2CH),47.270(Fmoc CH),48.828/49.288(FmocNCH2),48.956/49.982((CH3)2CHCH),61.620/61.967(FmocNCH),67.453/67.951(Fmoc CH2),69.484/69.615(OCH2C=O),83.997/84.697(OCHCHCH(CH3)2),119.922/119.983/124.898/125.177/125.299/127.036/127.179/127.677および127.829(Fmoc 芳香族CH),141.331および143.694(第4級Fmoc),155.075(Fmoc C=O),209.928/210.128(ケトン C=O)。
n−プロピルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中の2M、5.35mL、10.7mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中の臭化銅(I)(768mg、5.35mmol)および塩化リチウム(454mg、10.7mmol)の撹拌懸濁液に、−50℃以下で、2分間にわたり滴下した。混合物を、−45℃以下で、1.5時間撹拌し、その後、トシレート(85)(400mg、1.34mmol)を添加した。混合物を、5℃まで4時間にわたり温め、その後、水(10mL)中の炭酸ナトリウム(400mg、3.77mmol)の溶液を添加した。混合物を、15分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル(0.47mL、3.29mmol)を、1分間にわたり添加した。混合物を、10℃以下で、45分間撹拌し、その後、水(35mL)およびジクロロメタン(25mL)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。混合した有機層を、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物(720mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜40:60で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、アルコール(121)(295mg、72%)を得た。TLC(Rf=0.30,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC単一の主要ピーク,Rt=15.984分,HPLC−MS306.2[M+H]+,633.3[2M+Na]+;[α]22 D−54.6°(c=1.557,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)主要:副3:2の回転異性体の混合物;0.89(3H,t,J=7.18Hz,CH3CH2),1.10−1.40(4H,m,CH3CH2CH2),1.82(0.4H,brs,OH 副),2.15−2.23(1H,m,CH3CH2CH2CH),3.09(0.6H,brs,OH 主要),3.33−4.02(4H,m,CbzNCH2およびOCH2CHOH),4.10−4.14(1H,m,CbzNCH),4.33(0.4H,brs,OCH2CHOH 副),4.40−4.45(1.6H,m,CH3CH2CH2CHCHおよびOCH2CHOH 主要),5.08−5.25(2H,m,CH2Ph),7.29−7.38(5H,m,Cbz CH);δC(125MHz,CDCl3) 13.970(CH3CH2),20.592(CH3CH2),33.569/33.626(CH3CH2CH2),42.777/43.424(CH3CH2CH2CH),50.331(CbzNCH2),67.130/67.331(CH2Ph),68.476/69.547(CbzNCH),74.033(OCH2CHOH),76.404/77.205(OCH2CHOH),86.343/87.275(CH3CH2CH2CHCH),127.759,127.924,128.097,128.290,128.524,および128.727(芳香族CH),136.418(第4級Cbz),154.575/155.512(Cbz C=O)。
メタノール(4mL)を、氷水で冷やしながら、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(50mg)とアルコール(121)(279mg、0.915mmol)との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、1.25時間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、真空中でセライトを通して濾過する前に、エタノール(4mL)を添加した。濾過ケーキを、エタノール(10mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル(3×5mL)で共沸し、粗アミノアルコール(122)を得、さらに精製することなく使用した。
デスマーチンペルヨージナン(777mg、1.83mmol)を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(15mL)中のアルコール(2c’;R1=n−Pr)(360mg、0.915mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、3時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液(1:1、50mL)との混合物、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、食塩水(50mL)で順次洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、無色油(533mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜35:65で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色油として、ケトン(2d’;R1=n−Pr)(342mg、96%)を得た。TLC(Rf=0.70,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC広範な主要ピーク,Rt=18.840−21.089分,HPLC−MS392.2[M+H]+,805.3[2M+Na]+;[α]22 D−115.1°(c=2.042,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)約1:1の回転異性体の混合物,0.93(3H,t,J=7.22Hz,CH2CH2CH3),1.07−1.48(4H,m,CH2CH2CH3),2.25−2.32(1H,m,CHCH2CH2CH3),3.34−3.40(0.5H,m,0.5×FmocNCH2),3.48−3.60(1.5H,m,1.5×FmocNCH2),3.93−4.02(1H,m,1×OCH2C=O),4.10−4.34(3.5H,m,FmocNCH,0.5×Fmoc CH2,Fmoc CHおよび1×OCH2C=O),4.43−4.64(2.5H,m,1.5×Fmoc CH2およびOCHCHCH2CH2CH3),7.28−7.77(8H,Fmoc 芳香族CH);δC(125MHz,CDCl3);13.978(CH2CH2CH3),20.581(CH2CH2CH3),32.831(CH2CH2CH3),42.627/43.413(OCHCHCH2),47.254(Fmoc CH),50.107/50.507(FmocNCH2),61.017/61.383(FmocNCH),67.425/68.074(Fmoc CH2),70.141/70.236(OCH2C=O),85.814/86.699(OCHCHCH2),119.892/119.952/120.052,124.903/125.177/125.416/127.011/127.047/127.691および127.827(Fmoc 芳香族CH),141.331および143.702(第4級Fmoc),155.269(Fmoc C=O),209.098/209.290(ケトン C=O)。
臭化シクロプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中の0.5M、21.4mL、10.7mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(1mL)中の臭化銅(I)(768mg、5.35mmol)および塩化リチウム(454mg、10.7mmol)の撹拌懸濁液に、−50℃以下で、20分間にわたり滴下した。混合物を、−45℃以下で、1.5時間撹拌し、その後、トシレート(85)(400mg、1.34mmol)を添加した。混合物を、10℃まで4時間にわたり温め、その後、水(10mL)中の炭酸ナトリウム(400mg、3.77mmol)の溶液を添加した。混合物を、15分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル(0.47mL、3.29mmol)を、1分間にわたり添加した。混合物を、13℃以下で、45分間撹拌し、その後、水(35mL)およびジクロロメタン(25mL)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。混合した有機層を、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物(820mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜40:60で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、アルコール(123)(212mg、52%)を得た。TLC(Rf=0.32,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC単一の主要ピーク,Rt=14.884分,HPLC−MS304.2[M+H]+,629.3[2M+Na]+;[α]22 D−54.3°(c=1.29,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)主要:副3:2の回転異性体の混合物;0.09−0.17(1H,m,1×シクロプロピルCH2),0.22−0.28(1H,m,1×シクロプロピルCH2),0.43−0.50(1H,m,1×シクロプロピルCH2),0.50−0.57(3H,m,2×シクロプロピルCH2およびシクロプロピルCH),1.51−1.57(1H,m,CbzNCH2CH),2.16(0.4H,brs,OH 副),3.02(0.6H,brs,OH 主要),3.37−4.00(4H,m,CbzNCH2およびOCH2CHOH),4.21−4.25(1H,m,CbzNCH),4.34(0.4H,brs,OCH2CHOH 副),4.46(0.6H,m,OCH2CHOH 主要),4.58−4.63(1H,m,CbzNCH2CHCHO),5.10−5.26(2H,m,CH2Ph),7.30−7.39(5H,m,Cbz CH);δC(125MHz,CDCl3)3.820,3.870,4.068および4.117(シクロプロピルCH2),12.896(シクロプロピルCH),48.260/48.860(CbzNCH2CH),50.538(CbzNCH2),67.153/67.312(CH2Ph),68.575/69.632(CbzNCH),74.087/74.124(OCH2CHOH),76.334/77.190(OCH2CHOH),86.256/87.190(CbzNCH2CHCHO),127.780,127.927,128.097,128.282,128.524,および128.714(芳香族CH),136.416(第4級Cbz),154.486/155.410(Cbz C=O)。
メタノール(2.5mL)を、氷水で冷やしながら、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(30mg)とアルコール(123)(199mg、0.657mmol)との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、1時間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、真空中でセライトを通して濾過する前に、エタノール(2.5mL)を添加した。濾過ケーキを、エタノール(7.5mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル(3×3mL)で共沸し、粗アミノアルコール(124)を得、さらに精製することなく使用した。
デスマーチンペルヨージナン(412mg、0.972mmol)を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(8mL)中のアルコール(2c’;R1=Cyc−Pr)(190mg、0.486mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、2.5時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(25mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物(1:1、25mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)、食塩水(25mL)で順次洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、無色油(306mg)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜40:60で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン(2c’;R1=Cyc−Pr)(170mg、90%)を得た。TLC(Rf=0.70,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC広範な主要ピーク,Rt=18.02−20.23分,HPLC−MS390.2[M+H]+,408.2[M+H2O+H]+,412.2[M+Na]+,430.2[M+H2O+Na]+,801.3[2M+Na]+;[α]22 D−95.0°(c=1.00,CHCl3);δC(125MHz,CDCl3);3.80/3.99(シクロヘキシルCH2),12.04/12.09(シクロヘキシルCH),47.26(Fmoc CH),48.18/48.94(FmocNCH2CH),50.40/50.65(FmocNCH2),61.08/61.52(FmocNCH),67.48/68.01(Fmoc CH2),70.32/70.39(OCH2C=O),85.97/86.88(FmocNCH2CHCHO),119.86,119.94,124.94,124.97,125.17,125.41,127.01および127.66(Fmoc 芳香族CH),141.23,141.33,143.61,143.73,143.93および144.47(第4級Fmoc),155.08/155.16(Fmoc C=O),208.70/208.89(ケトン C=O)。
ベンジルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中の1M、10.7mL、10.7mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(10mL)中の臭化銅(I)(768mg、5.35mmol)および塩化リチウム(454mg、10.7mmol)の撹拌懸濁液に、−50℃以下で、10分間にわたり滴下した。混合物を、−45℃以下で、1.5時間撹拌し、その後、トシレート(85)(400mg、1.34mmol)を添加した。混合物を、8℃まで4時間にわたり温め、その後、水(10mL)中の炭酸ナトリウム(400mg、3.77mmol)の溶液を5分間にわたり添加した。混合物を、15分間撹拌し、その後、クロロギ酸ベンジル(0.47mL、3.29mmol)を、1分間にわたり添加した。混合物を、12℃以下で、75分間撹拌し、その後、水(35mL)およびジクロロメタン(25mL)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、濾過ケーキを、ジクロロメタン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、水層を、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。混合した有機層を、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、油状の残渣物(1.1g)を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物15:85〜45:55で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、アルコール(125)(336mg、71%)を得た。TLC(Rf=0.30,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC単一の主要ピーク,Rt=17.186分,HPLC−MS354.2[M+H]+,729.3[2M+Na]+;[α]22 D−32.1°(c=2.18,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)主要:副2:1の回転異性体の混合物;2.29(0.33H,d,J=3.31Hz,OH 副),2.36(0.66H,dd,J=13.57および9.43Hz,1×CHCH2Ph 主要),2.44−2.62(1.66H,m,CHCH2Ph 副およびCbzNCH2CH),2.64(0.66,dd,J=13.58および6.62Hz,1×CHCH2Ph 主要),3.15(0.66H,brs,OH 主要),3.29−3.38(1H,m,1×CbzNCH2),3.44(0.66H,d,J=11.19Hz,1×CbzNCH2 主要),3.57(0.33H,d,J=11.28Hz,1×CbzNCH2 副),3.67(0.33H,dd,J=9.93および2.34Hz,1×OCH2CHOH 副),3.71(0.66H,dd,J=9.80および3.33Hz,1×OCH2CHOH 主要),3.89(0.33H,dd,J=9.97および4.31Hz,1×OCH2CHOH 副),3.96(0.66H,dd,J=9.80および4.81Hz,1×OCH2CHOH 主要),4.13(0.33H,d,J=4.68Hz,CbzNCH 副),4.20(0.66H,d,J=4.80Hz,CbzNCH 主要),4.32(0.33H,brs,OCH2CHOH 副),4.43(0.66H,m,OCH2CHOH 主要),4.47(1H,d,J=4.74Hz,CbzNCH2CHCH),5.05−5.25(2H,m,CH2Ph),7.05−7.38(10H,m,Cbz CH);δC(125MHz,CDCl3) 37.199/37.406(CH2Ph),44.588/45.254(CbzNCH2CH),49.193/49.707(CbzNCH2),67.148/67.340(CH2Ph),68.403/69.363(CbzNCH),74.163/74.215(OCH2CHOH),76.299/77.194(OCH2CHOH),85.457/86.287(CbzNCH2CHCH),126.475,127.855,127.957,128.146,128.306,128.525,128.574,128.715および128.856,(芳香族CH),136.385(第4級芳香族Cbz) 138.726/138.826(第4級芳香族),154.476/155.421(Cbz C=O)。
メタノール(4mL)を、氷水で冷やしながら、アルゴン雰囲気下で、10%パラジウム木炭(40mg)とアルコール(125)(312mg、0.884mmol)との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、懸濁液を、2.25時間撹拌した。水素を、アルゴンに置き換え、その後、真空中でセライトを通して濾過する前に、エタノール(4mL)を添加した。濾過ケーキを、エタノール(10mL)で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル(3×5mL)で共沸し、粗アミノアルコール(126)を得、さらに精製することなく使用した。
デスマーチンペルヨージナン(663mg、1.565mmol)を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(10mL)中のアルコール(2c’:R1=Bz)(345mg、0.782mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、2時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(40mL)で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液(1:1、40mL)との混合物、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)、次いで、食塩水(40mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、残渣物を残した。酢酸エチル:ヘプタンの混合物10:90〜35:65で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン(2d’:R1=Bz)(318mg、93%)を得た。TLC(Rf=0.65,EtOAc:ヘプタン2:1),分析HPLC広範な主要ピーク,Rt=19.697−21.766,HPLC−MS440.2[M+H]+,462.2[M+Na]+,901.3[2M+Na]+;[α]22 D−116.3°(c=1.76,CHCl3);δH(500MHz,CDCl3)約6:5の回転異性体の混合物,2.43−2.65(3H,m,CHCH2Ph),3.46−3.53(1.55H,m,1×FmocNCH2 副および2×FmocNCH2 主要),3.70(0.45H,dd,J=8.97および1.78Hz,1×FmocNCH2 副),3.89−3.94(1H,m,1×OCH2C=O),3.98−4.15(1.45H,m,FmocNCH 副および1×OCH2C=O),4.19−4.24(0.55H,m,FmocCH 主要),4.25−4.35(1H,m,FmocNCH 主要およびFmoc CH 副),4.47−4.64(3H,m,Fmoc CH2およびFmocNCH2CHCH),7.08−7.77(13H,芳香族CH);δC(125MHz,CDCl3);36.690(CH2Ph),44.733/45.276(CHCH2Ph),47.30(Fmoc CH),49.69/49.87(FmocNCH2),60.89/61.28(FmocNCH),67.54/67.97(Fmoc CH2),70.28/70.36(OCH2C=O),84.94/85.90(FmocNCH2CHCH),119.88,119.96,124.94,125.20,125.40,126.76,127.05,127.07,127.70,127.81,128.71,128.79および128.85(芳香族CH),138.21(第4級フェニル),141.31,143.64,143.93,および144.43(第4級Fmoc),155.02/155.27(Fmoc C=O),208.68/208.79(ケトンC=O)。
Fmoc−ケトン構成要素(2c,2c’,2d,2d’)は、一般式Iの例示的な阻害剤(1〜30および38〜42)の固相合成に利用され得る。使用される方法は、4−{[(ヒドラジノカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩ベースのリンカー、固相ランタン(例えば、Mimotopes)、段階的酸性溶解脱保護(第WO04007501号、309ページ(iv)を参照のこと)、および酸分解性開裂、次いで、半分取HPLC精製法(完全な一般的な詳細に関しては、第WO02057270号 124〜127ページを参照のこと)と共に、標準Fmoc化学またはBoc化学を利用する点において、第WO02057270号に詳細を記載されるものに直接的に類似していた。本発明の代替的な実施例は、適切に誘導されたR9−COOHカルボン酸の使用および標準ウロニウム活性法を通して、第WO02057270号に詳述された一般方法により容易に調製され得る。
あるいは、本発明の実施例は、例えば、構成要素(107)(3R,3aR,6R,6aR)−6−メチルヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オール、または構成要素(109)(3R,3aR,6S,6aR)−6−メチルヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オール、または対応する塩酸塩等の従来の液相有機化学の技法により調製され得る。
4−メチルモルホリン(1.062mL、9.7mmol)を、ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU、1839mg、4.85mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(654mg、4.85mmol)および(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(1.125g、4.85mmol)の懸濁液に添加した。混合物を、(3R,3aR,6R,6aR)−6−メチルヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−3−オール(107)(適切なスケーリング量と共に、上記のように調製、4.62mmolであると想定)に添加する前に、5分間撹拌した。混合物を、16時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、DCM(75mL)中に溶解し、その後、飽和NaHCO3、0.01N HCl、食塩水(各々、75mL)で洗浄し、有機層を、Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、黄褐色油(2.20g)を残した。酢酸エチル:ペンタンの混合物15:85〜50:50で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、所望のアルコール(1.45g、テトラメチル尿素で汚染)を得た。分析HPLC主要ピーク,Rt=11.94分,HPLC−MS301.2[M+2H−tBu]+,357.2[M+H]+,379.2[M+Na]+,735.5[2M+Na]+。
1,4−ジオキサン(20mL、80mmol)中の4N HClを、tert−ブチル(S)−1−((3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−6−メチルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(1.43g、4.0mmolであると想定)に添加した。溶液を、90分間撹拌し、その後、溶媒を、真空中で除去し、残渣物を、TBME(3×25mL)で共沸し、紫色の結晶固体として、(S)−2−アミノ−1−((3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−6−メチルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン塩酸塩を残し、さらに精製することなく使用した。HPLC−MS257.2[M+H]+。
4−メチルモルホリン(0.92mL、8.4mmol)を、DMF(5mL)中の2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU、1.593g、4.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(567mg、4.2mmol)、および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(924mg、4.2mmol)の懸濁液に添加した。懸濁液を、1分間超音波で分解し、その後、S)−2−アミノ−1−((3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−6−メチルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン塩酸塩(4.0mmolであると想定)を添加する前に、5分間撹拌した。反応物を、6時間撹拌し、その後、溶媒の大部分を、真空中で除去した。残渣物を、ジクロロメタン(75mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×75mL)で洗浄し、水相を、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出し、その後、混合した有機層を、食塩水(75mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、黄褐色固体(収量1.70g)を得た。メタノール:ジクロロメタンの混合物1:99〜10:90で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、オフホワイトの固体として、所望のアルコール(1.53g、3.44mmol、88%)を得た。TLC(Rf=0.18−0.29 ダブルスポット,MeOH:CH2Cl2 10:90),分析HPLC主要ピーク,Rt=9.40分,HPLC−MS459.3[M+H]+,939.4[2M+Na]+;[α]22.0 D+25.0°(c=2.0,CHCl3);
デスマーチンペルヨージナン(2.88g、6.8mmol)を、アルゴン雰囲気下で、DCM(30mL)中の(N−((S)−1−((3R,3aR,6R,6aR)−3−ヒドロキシ−6−メチルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(1.56g、3.40mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、19時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(40mL)で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、40mL)で洗浄し、その後、水性物を、DCM(2×25mL)で抽出した。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、40mL)、次いで、1:1の飽和NaHCO3/食塩水(40mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で留去し、淡橙色の固体として、所望のケトン((1.54g、3.36mmol、99.1%)を残した。分析HPLC主要ピーク,Rt=9.17分,HPLC−MS457.2[M+H]+,475.2[M+H2O+H]+,935.3[2M+Na]+。
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソブタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(1.51g、3.33mmol)を、アセトニトリル(55mL)中に溶解し、0.1N HCl(43.3mL、4.33mmol、1.3当量)を添加した。混合物を、スピン凍結し、その後、凍結乾燥し、橙色の結晶固体(収量2.88g)を得た。[α]22.0 D−12.0°(c=1.04,CHCl3);δC(125MHz,d6−DMSO);10.13(CH3CH),26.59((CH3)C),34.76((CH3)C),38.04(CH3CH),41.95(CH3N),44.52/44.54(NCH2),51.86/52.39(CH3NCH2CH2N),58.30(NHCH),62.09(NCHCH),70.74(CHOCH2CH),82.25(CH3CHCH),114.25/129.27(CH−アリール),124.27/151.17(C−アリール),166.49(CONH),170.07(CON),209.91(C(O)CH2)。
実施例のケトン(遊離塩基)(1mmol)を、アセトニトリル(16.7mL)中に溶解し、標準化された0.1N HCl(1.3当量、13.0mL)を添加した。混合物を、凍結させ、凍結乾燥し、固体として、実施例の塩酸塩を残した。
本発明の化合物は、化合物阻害の性質を解明するように設計された多くの文献に基づいた生化学的アッセイのうちの1つにおいて試験され得る。これらのタイプのアッセイからのデータにより、化合物の有効性、ならびに反応率を測定および定量化することが可能となる。単独で、あるいは他の情報と組み合わせた、本情報は、特定の薬理効果を生じるために必要とされる化合物の量を、決定することを可能にするであろう。
基質または阻害剤のストック溶液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)(Rathburns,Glasgow,U.K.)中の10mMまで作製され、適切に必要とされる場合には、希釈される。すべての場合において、アッセイにおけるDMSO濃度は、1%(vol./vol.)未満に維持された。各々の化合物に対する平衡阻害定数(Ki ss)は、定常条件下で、測定し、阻害濃度の関数として酵素活性をモニタリングした。値は、純粋な競合挙動の想定において算出された(Cornish−Bowden,A.Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press;1995,93−128)。ヒト組換えカテプシンK(0.25nM 最終;B.Turk,Josef,Stefan Institute,Ljubljana,Slovenia)は、通常、100mM 酢酸ナトリウム;1mM EDTA、10mM L−システイン、および1.8μM Z−Leu−Arg−AMC([S]=KM)を含有するpH5.5において、アッセイされた。
酵素活性の依存性から、各々の基質に対する見かけの巨視的な結合定数(KM app)を、基質濃度の関数として、算出した。横座標に関連する基質濃度に対して、観察された速度を縦座標にプロットし、方程式1(Cornish−Bowden,A.Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press;1995,93−128)を用いて、データを、直接回帰分析(Prism v3.02;GraphPad,San Diego,USA)により適合させた。
阻害は可逆的であり、純粋な競合機構により起こるという前提で、各々の化合物についての見かけの阻害定数(Ki)を決定した。方程式2(Cornish−Bowden,A.,1995)を用いた直接回帰分析(Prism v3.02)により、酵素活性の依存性から、阻害濃度の関数として、Ki値を算出した。
見かけの解離定数(Ki app)が、酵素濃度に達した状況下では、Ki app値は、二次方程式の解(quadratic solution)を用いて、方程式3により記載の形態で算出される(Morrison,J.F.Trends Biochem.Sci.,7,102−105,1982、Morrison,J.F.Biochim.Biophys.Acta,185,269−286,1969、Stone,S.R. and Hofsteenge,J.Biochemistry,25,4622−4628,1986)。
適切な場合には、観察された各々の化合物の酵素との反応速度(kobs)の濃度依存性を、基質の存在下の擬一次条件下で、酵素不活性化の速度を決定することにより、分析した(Morrison,J.F.,TIBS,102−105,1982、Tian, W.X.and Tsou,C.L.,Biochemistry,21,1028−1032,1982、Morrison,J.F. and Walsh, C.T., from Meister(Ed.),Advances in Enzymol.,61,201−301,1988、Tsou,C.L.,from Meister(Ed.),Advances in Enzymol.,61,381−436,1988)。濃度の異なる阻害剤を、基質を含有するアッセイ緩衝液に添加することにより、アッセイを実行した。反応混合物に酵素を添加することにより、アッセイを開始させ、蛍光の変化を時間と共にモニターした。アッセイ期間中には、基質の10%未満が消費された。
ヒトおよびラットの肝ミクロソームは、BD Gentest(Woburn,MA,USA)から購入し、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド2′−リン酸塩還元型四ナトリウム塩(NADPH)は、Sigma−Aldrich(Poole,Dorset,UK)から購入した。すべての肝ミクロソームのインキュベーションは、pH7.4で、0.5mg/mLの最終ミクロソームタンパク質濃度を有する、50mMカリウムリン酸緩衝液において、実行された。化合物を、5mM DMSOストック溶液から採取し、インキュベーション緩衝液中で希釈し、0.5%v/vの最終DMSO濃度を有する、25μMの最終濃度を得た。簡潔に述べると、化合物を、肝ミクロソームと共に、インキュベーション緩衝液に添加し、37℃で10分間インキュベートした。その後、予め、インキュベーション緩衝液中に溶解し、NADPHを添加することにより、反応を開始し、1mMの最終濃度を得、37℃で、再インキュベートした。アリコートを、2分間および60分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し(Multiscreen Solvinertフィルタープレート,Millipore,Bedford,MA,USA)、濾液を、[M+H]+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相HPLCにより分析した。代謝回転は、2分間および60分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、1時間維持しながら、百分率として表わした。
ヒトおよびラット血漿は、Innovative Research Inc.(Southfield.MI,USA)から購入した。化合物を、5mM DMSOストック溶液から採取し、血漿(予め37℃でインキュベートされている)に添加し、25μMの最終濃度を得、再インキュベートした。アリコートを、2分間および60分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し(Multiscreen Solvinertフィルタープレート,Millipore,Bedford,MA,USA)、濾液を、[M+H]+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相HPLCにより分析した。代謝回転は、2分間および60分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、1時間維持しながら、百分率として表わした。
LogD(PBS)測定は、小型化された「振盪フラスコ」法を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で行なわれた。簡潔に述べると、化合物を、10mM DMSOストック溶液から採取し、等体積のリン酸緩衝生理食塩水(10mM;pH7.4)(PBS)および1−オクタノール(Sigma−Aldrich,Poole,Dorset,UK)を含有するウェルに添加し、最終濃度の50μMを得た。その後、プレートにふたをし、マイクロタイタープレートシェーカーにより1時間激しく混合し、この後、静置したままにし、PBSおよびオクタノール相を分離させた。PBS層を、[M+H]+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相HPLCにより分析した。LogD(PBS)を、アセトニトリル/水(50:50)中に溶解した50μMの同一の化合物の標準のイオンクロマトグラムからのピーク領域と、PBS相中の化合物のイオンクロマトグラムからのピーク領域を比較することにより判定し、以下の式:
ヒト破骨細胞前駆細胞を、ウシ骨切片上で9日間培養し、骨吸収性破骨細胞へと分化させたモデルを用いて、骨吸収を研究した。形成された成熟破骨細胞を、次いで、骨吸収させた。アッセイは、Pharmatest Services Ltd,Itainen Pitkakatu 4C,Turku,Finlandにより行われた。培養期間後、骨吸収の指標として、培地から骨のコラーゲンの分解生成物を定量した。分化期間後、細胞培養に阻害剤化合物を添加し、成熟破骨細胞の吸収活性に対する阻害剤化合物の効果を判定した。この研究は、化合物を添加しなかった基準群、および強力なカテプシンK阻害剤であるE−64を添加した陽性対照群を含んでいた。
本アッセイにおいて、選択された本発明の実施例は、1000nMの濃度で、75%を超える骨吸収の阻害を示した。
ラット骨に由来する成熟破骨細胞を、ウシ骨切片上で3日間培養し、阻害剤、正の制御(E−64)、またはビヒクルの存在下で、骨を吸収させたモデルを用いて、骨吸収を研究した。さらに具体的には、脛骨、大腿部(femori)、および上腕骨を、生後1日齢の子ラットから除去した。骨の骨内膜表面を、スカルペル(scalpel)で削り、培地に破骨細胞を放出し、破骨細胞を、ウシ骨切片に付着させた。培養期間後、骨吸収の指標として、培地から骨のコラーゲンの分解生成物を定量した。アッセイは、Pharmatest Services Ltd,Itainen Pitkakatu 4C,Turku,Finlandにより行われた。
本アッセイにおいて、選択された本発明の実施例は、1000nMの濃度で、75%を超える骨吸収の阻害を示した。
Claims (23)
- 式(I)の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは水和物であって、
R1およびR2のうちの一方は、Hであり、他方は、C1-8−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC1-8−アルキル−C5-10−アリールより選択され、
ここで「アルキル」は、一又は二以上のC1−6アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH 2 、NMe 2 、NHMe、NO 2 、CN、CF 3 、及びハロ基から選択される一又は二以上の基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭素鎖を意味し、ここでアルキル基が二以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基(−CH=CH−)またはアルキン基(−C≡C−)が存在していてもよく、ここでアルキル基は、O、S、P及びNから選択される一又は二以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ここでヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、一又は二の水素原子で置換され、
ここで「シクロアルキル」は、1以上のC1−6アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH 2 、NMe 2 、NHMe、NO 2 、CN、CF 3 、及びハロ基から選択される一又は二以上の基で置換されていてもよい、脂肪族炭素環を意味し、ここで炭素環は、O、S、P及びNから選択される一又は二以上のヘテロ原子を含有していてもよく、
R3は、tert−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより選択され、
R9は、以下より選択され、
R4は、メチル、エチル及びプロピルより選択され、
Gは、Nであり、
Eは、O、S、及び>NHより選択され、
JおよびRは、独立して、>CH及びNより選択され、
R41は、4−メチルピペラジン−1−イル及び4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルより選択される
(但し、R 1 およびR 2 のうちの一方がHであり、他方がCF 3 、Me又はEtである化合物は除く。)、化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは水和物。 - R1およびR2のうちの一方は、Hであり、他方は、プロピル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソ−プロピルメチル、tert−ブチルメチル、CH2OH、CH2OMe、CH2OCH2Ph、CH2Ph、CH2FおよびCHF2より選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの一方は、Hであり、他方は、C1-8−アルキルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの一方は、Hであり、他方は、イソ−プロピルおよびCHF2より選択される、請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、tert−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択される、請求項1〜5のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、シクロペンチルまたはtert−ブチルである、請求項1〜6のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6R,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6R,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6R,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,S6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6R,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4,4−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−3−メチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S))−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((2S,3S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)ペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロペンチル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−エチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6S,6aR)−3−オキソ−6−プロピルジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)エチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−イソプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−2−((3aS,6S,6aR)−6−tert−ブチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−シクロプロピル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、及び
N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((3aS,6S,6aR)−6−(ジフルオロメチル)−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド
より選択される化合物。 - N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−3,3−ジメチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、
N−((S)−1−シクロペンチル−2−((3aS,6R,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−2−オキソエチル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド、及び
N−((S)−4−メチル−1−((3aS,6S,6aR)−6−メチル−3−オキソジヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール−4(5H,6H,6aH)−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)ベンズアミド
より選択される、請求項11に記載の化合物。 - 式(I)の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩もしくは水和物であって、
R 1 およびR 2 のうちの一方はHであり、他方はC 1-8 −アルキルであり、
ここで「アルキル」は、一又は二以上のC1−6アルコキシ、OH、COOH、COOMe、NH 2 、NMe 2 、NHMe、NO 2 、CN、CF 3 、及びハロ基から選択される一又は二以上の基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭素鎖を意味し、ここでアルキル基が二以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基(−CH=CH−)またはアルキン基(−C≡C−)が存在していてもよく、ここでアルキル基は、O、S、P及びNから選択される一又は二以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ここでヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、一又は二の水素原子で置換され、
R 3 は、1−メチルシクロペンチルであり、
R 9 は、
- 請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および/または担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物。
- 請求項14に記載の医薬組成物または獣医学的組成物を調製するための方法であって、請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物を、薬剤として許容可能なまたは獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および/または担体と混合するステップを含む、方法。
- 薬剤における使用のための請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 骨粗鬆症、代謝性骨疾患、骨癌疾患、変形性関節症、関節リウマチおよび腫瘍性疾患より選択される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 1つ以上のシステインプロテイナーゼを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するための競合結合アッセイにおける、請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用であって、前記競合結合アッセイは、請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物を、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物と、前記システインプロテイナーゼとの間の相互作用におけるいずれの変化も検出するステップとを含み、但し前記アッセイは人体を対象とするものではない、使用。
- 治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法であって、
(a) 請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物の、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップを含むとともに、
任意選択で、
(b) 請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物の、標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、およびトリプシンへの結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
(c) 請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
(d) 請求項1〜14のうちのいずれか1項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップとのうち1つ以上のステップをさらに含み、但し前記方法は人体を対象とするものではない、方法。 - 前記酸化剤は、デスマーチンペルヨージナンである、請求項21に記載の方法。
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