EA005369B1 - Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы - Google Patents

Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы Download PDF

Info

Publication number
EA005369B1
EA005369B1 EA200100971A EA200100971A EA005369B1 EA 005369 B1 EA005369 B1 EA 005369B1 EA 200100971 A EA200100971 A EA 200100971A EA 200100971 A EA200100971 A EA 200100971A EA 005369 B1 EA005369 B1 EA 005369B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
substituted
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
EA200100971A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100971A1 (ru
Inventor
Клиффорд М. Брайант
Бэрри А. Бьюнин
Эрика А. Крейнэк
Джон У. Пэттерсон
Original Assignee
Аксис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аксис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аксис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200100971A1 publication Critical patent/EA200100971A1/ru
Publication of EA005369B1 publication Critical patent/EA005369B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/06—Preparation of indole from coal-tar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым N-цианометиламидам, которые являются ингибиторами цистеиновой протеазы, к их фармацевтически приемлемым солям и их N-оксидам, а также к их применению в качестве терапевтических агентов и к способам получения указанных соединений.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящая заявка относится к соединениям и композициям для лечения заболеваний, связанных с активностью цистеиновой протеазы, особенно заболеваний, связанных с активностью катепсинов В, К, Ь или 8.
Уровень техники
Цистеиновые протеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся наличием цистеинового остатка в каталитическом участке фермента. Цистеиновые протеазы связаны с обычным расщеплением и переработкой протеинов. Однако отклоняющаяся от нормы активность цистеиновых протеаз, например, в результате повышения экспрессии или усиления активации, может приводить к патологическим последствиям. В связи с этим определенные цистеиновые протеазы связаны с рядом заболеваний, включающих артрит, мышечную дистрофию, воспаление, опухолевую инвазию, гломерулонефрит, малярию, болезнь периодонта, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Например, в опухолях обнаружены повышенные уровни катепсина В и перераспределение фермента; таким образом предполагается, что фермент участвует в опухолевой инвазии и метастазировании. Кроме того, отклоняющаяся от нормы активность катепсина В связана с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, остеоартрит, пневмоцитозная кариния, острый панкреатит, заболевание дыхательных путей и заболевания костей и суставов.
Высокая экспрессия катепсина К в остеокластах и в остеакластах, связанных с мультиядерными клетками, а также его высокая коллагенолитическая активность предполагает, что фермент включается в осостеокласт-опосредованную резорбцию кости и, следовательно, в костные нарушения, такие, какие встречаются при остеопорозе. К тому же, экспрессия катепсина К в легких и его эластинолитическая активность предполагают, что фермент играет роль в целом и в легочных расстройствах.
Катепсин Ь участвует в обычном лизосомальном протеолизе, а также связан с некоторыми заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, метастаз меланомы. Катепсин 8 связан с болезнью Альцгеймера и некоторыми аутоимунными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, подростковый начальный диабет, рассеянный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грава, тяжелую псевдопаралитическую миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тироидит Хашимото; аллергические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, астму; и аллогенный иммунный ответ, включая, но не ограничиваясь ими, отторжение органа трансплантантов или пересадку тканей.
В свете ряда заболеваний, в том случае, когда обнаруживается, что повышение активности цистеиновой протеазы приводит к патологии и/или симптоматологии заболевания, молекулы веществ, которые, как показано, ингибируют активность указанного класса ферментов, особенно вещества, которые являются ингибиторами катепсинов В, К, Ь и/или 8, пригодны в качестве терапевтических средств.
Сущность изобретения
В одном из предпочтительных воплощений настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
(I) в которой К1 представляет собой группу формулы (а)
где X1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-;
К5 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К9 представляет собой (С1-6) алкил, замещенный -(О)К14 или 8К14, где К14 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-б)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х3ЫК12К12, -Х3ЫК12С(О)ОК12, -Х3ХК12С(О)ХК12К12, -.\;\К'С(\К2)\К 2К2. -Х3ОК12, -Х38К12, -Х3С(О)ОК12, -Х;С(О)\К'2К'2. -.\;8(О);\К2К2. -Х3Р(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОР(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОС(О)К13, -Х3К1К12С(О)К13, -Х38(О)К13, -Х38(О)2К13 и -Х4С(О)К13, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил; и
- 1 005369
К11 представляет собой -Х4Х5К18, где X4 представляет собой -С(О)-, X5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (1) (Сз-12)циклоалкил(С0-б)алкил, гетеро(Сз-12)циклоалкил(С0-б)алкил, (С6-12)арил(С1-6) алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (ίί) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК24, -Х9С(О)К24, -Х9С(О)ОК24, -Χ9Ο(Θ)ΝΚ24Κ25, -Χ9ΝΚ24Κ25, -Χ9ΝΚ25Ο(Θ)Κ24, -Х9ИК25С(О)ОК24, -Х9Ж25С(ОЖ24К25 или -Х^К^С^^Ж^К25, где Х9 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С1-4)алкила, - ОК12, -Х38К12, -С(О)ОК12, -Х^К12С(О)ОК12, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил;
К2 представляет собой водород;
К3 и К4 оба представляют собой водород;
и его Ν-оксидному производному, пролекарственному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) , в котором в формуле (а)
К9 представляет собой фенилметилсульфонилметил или фенилсульфонилэтил, где указанный фенил может быть замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -ОК12, -8К12 и -С(О)ОК12, где К12 представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; и К11 представляет собой бензоил, фурилкарбонил, фенилоксибензоил, пиридилтиенилкарбонил, бензоилбензоил, тиенилкарбонил, орфолинилкарбонил, фенилуреидобензоил, циклогексенилкарбонил или пиперазинилкарбонил, где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-6)алкила, трет-бутоксикарбониламина, трет-бутоксикарбониламинометила, брома, хлора, этокси, фтора, гидрокси, метокси и метилсульфонила; и его
Ν-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте воплощения изобретение касается соединения формулы (I), в котором в формуле (а) К9 представляет собой бензилсульфанилметил, 2-бромбензилсульфанилметил, 2хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 2-иодбензилсульфанилметил, 2метилбензилсульфанилметил или 2-нитробензилсульфанилметил и К11 представляет собой 4-трет-бутоксикарбониламинобензоил, 3-трет-бутоксикарбониламинометилбензоил, 2-(3,5-диметоксифенил)тиазол-4илкарбонил, фур-3-илкарбонил, 4-метоксибензоил, 3-метилбензоил, 3-феноксибензоил, 5-пирид-2илтиен-2-илкарбонил, 3-бензоилбензоил, 4-метилбензоил, тиен-2-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил,
5-бромтиен-2-илкарбонил, 5-хлортиен-2-илкарбонил, 5-метилтиен-2-илкарбонил, 2-(2-хлор-6-метил- фенил)уреидобензоил, циклогекс-1-ен-1-илкарбонил, 3-этоксибензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил и пиперидин-1-илкарбонил; и его Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, защищенного производного, индивидуального изомера и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) было соединением, в котором К1 представляет собой группу формулы (а), в которой Х1 представляет собой -СН28(О)2-; и его Ν-оксидным производным, пролекарственным производным, защищенным производным, индивидуальным изомером или смесью изомеров или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы (II) . Соединение формулы (II)
где К2, К3, К4, К5 и К7 представляют собой водород;
К9 представляет собой бензилоксиметил, бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, бензилсульфинилметил, феноксиэтил, пиридилсульфанилэтил, фенилсульфанилэтил, где в К9 указанное ароматическое кольцо может быть дополнительно замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х4ХК12К12, -Х4ОК12, -Х4С(О)К12, -Х4С(О)ОК12 и Х48К12, где Х4 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, и К12 в любом положении независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, и К11 представляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (ΐ) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С1-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (ίί) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК24, -Х9С(О)К24, -Х9С(О)ОК24, -Х9С(О)КК24К25, -ХЖ24К25,
- 2 005369
-Χ9ΝΚ25Ο(Θ)Κ24, -X9ΝΚ25Ο(Θ)ΘΚ24, -X9ΝΚ25Ο(Θ)ΝΚ24Κ25 или -Χ9ΝΚ25Ο(ΝΚ25)ΝΚ24Κ25, где X9 является связью или (С1-6)алкиленом, К24 представляет собой фенил(С0-б)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-б)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, ОК12, -Х38К12, -С(О)ОК12, -Х3МК12С(О)ОК12, где X3 является связью или (С1-6)алкиленом, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил; и его Ν-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; и их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы (II), где К9 представляет собой бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2-бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензилсульфанилметил, 2-иодбензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил, 4-метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензилсульфанилметил, 4-метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, пентафторбензилсульфанилметил, 2-феноксиэтил, 2-феноксиэтил-2-фенилсульфанилэтил, пирид-2-илметилсульфанилметил, пирид-3-ил-метилсульфанилметил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид-2-илсульфанилэтил, 2-пирид-4-илметилсульфанилэтил, 4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифтор-метилбензилсульфанилметил, 3-трифторметоксибензилсульфанилметил, 4-трифторметоксибензилсульфанилметил или 4-трифторсульфанилбензилсульфанилметил; и его Ν-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, индивидуальный изомер или смесь изомеров или их фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более подходящими наполнителями.
В другом предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у животного, в котором активность цистеиновой протеазы способствует патологии и и/или симптоматологии заболевания, и который заключается во введении животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
(I) в котором К1 представляет собой группу формулы (а)
где X1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-;
К5 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К9 представляет собой (С1-6) алкил, замещенный -(О)К14 или 8К14, и где К14 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -X3NК12С(О)ОК12, ^ΝΕ/ν^ΝΉ.12^2, ^3]^12^]^12)]^1¾.1^ АЮК12, А^К12, А3С (О)ОК12, -X3С(О)NК12К12, -.\;8(О)2\К2К2. А^ОХО^ОК12, -X3ОΡ(О)(ОК3)ОК12, -X3ОС(О)К13, ^3]^2^)^ -X3§(О)К13, -.\;8(О)2К; и - X4С(О)К13, где X3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил; и
К11 представляет собой А^К18, где X4 представляет собой -С(О)-, X5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (ί) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0ъ6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (ίί) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен АЮК24, -X9С(О)К24, -X9С(О)ОК24, -X9С(О)NК24К25, -X9NК24К25, -X9NК25С(О)К24, -X9NК25С(О)ОК24, -X9NК25С(О)NК24К25 или -X9NК25С(NК25)NК24К25, где X9 представля
- 3 005369 ет собой связь или (С1_6) алкилен, К24 представляет собой фенил(С0_б)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С1-4)алкила, -ОК12, -Х38К12, -С(О)ОК12, -Х3КК12С(О)ОК12, где X3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил;
К2 представляет собой водород;
К3 и К4 оба представляют собой водород;
или его Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно цестеиновой протеазой является катепсин 8, а заболеванием является аутоиммунное заболевание, аллергическое заболевание, аллогенный иммунный ответ, заболевания, сопровождающиеся избыточным эластолизом, сердечно-сосудистым заболеванием и заболевания, сопровождающиеся образованием фибрилл.
Предпочтительно заболевание выбрано из подросткового начального диабета, рассеянного склероза, пузырчатки обыкновенной, болезни Грава, тяжелой псевдопаралитической миастении, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и тироидита Хашимото, астмы, трансплантации органов или отторжения тканей, хронических обстуктивных легочных заболеваний, бронхита избыточного воздушного эластолиза при астме и бронхите, пневмоний, тромбоцита, атеромы и системного амилоидоза.
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы (II). Соединение формулы (II)
(П) где К2, К3, К4 , К5 и К7 представляют собой водород;
К9 представляет собой бензил, бензилоксиметил, бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, бензилсульфинилметил, индолилметил, нафтилметил, фенэтил, феноксиэтил, фениламино, пиридилметил, пиридилсульфанилэтил, фенилсульфанилэтил, тиазолил или тиенил, где в К9 указанное ароматическое кольцо может быть дополнительно замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, ^ΝΕ12^2, -Х4ОК12, -Х4С(О)К12, -Х4С(О)К12 и Х48К12, где X4 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, и К12 в любом положении независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил, и
К11 представляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (1) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12) арил(С1-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (и) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил (С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК24, -Х9С(О)К24, -Х9С(О)ОК24, -Х9С(О)ХК2'|К25, -ХХ/ХХ -ХХ/СОХ’. -ХШ25С(О)ОК24, -ХШ25С(О)№24К25 или -X9NК25С(NК25)NК24К25, где Х9 является связью или (С1-6)алкиленом, К24 представляет собой фенил(С0-6) алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6) алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, ОК12, -Х38К12, -С(О)ОК12, - X3NΒ12С(О)ОК12, где Х3 является связью или (С1-6)алкиленом, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил;
и его Ν-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; и их фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно этим соединением формулы (II) является соединение, в котором в К9 является группой, формулы
г8 где ς имеет значение от 0 до 5 и К26 в каждом положении независимо выбирается из (С1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -ОК12, -8К12 и -С(О)ОК12, где К12 представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил;
и его Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров; а также их фармацевтически приемлемая соль.
- 4 005369
Предпочтительно, чтобы указанное соединение было соединением, в котором К9 представляет собой 4-аминобензил, бензил, бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 4-цианобензил,
3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 1,6-дихлорбензил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензил,
4-фторбензил, 2-фторбензилсульфанилметил, 1-формилиндол-3-илметил, индол-3-илметил, 2-индобензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил, 4-метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилсульфанилэтил, 4метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 3-нитробензил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензил, пентафторбензилсульфанилметил, фениламино, фенэтил, фенэтилокси, 2-феноксиэтил, 2-феноксиэтил 2-фенилсульфанилэтил, пирид-4-илметил, пирид-2- илметилсульфанилметил, пирид-3-илметилсульфанилметил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид-
2-илсульфанилэтил, 2-пирид-4-илсульфанилэтил, тиазол-5-ил, тиен-2-илметил, 4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметоксибензилсульфанилметил, 4трифторметоксибензилсульфанилметил или 4-трифторсульфанилбензилсульфанилметил; или его Ν’оксидным производным, пролекарственным производным, защищенным производным, индивидуальным изомером и смесью изомеров; а также их фармацевтически приемлемой солью.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у млекопитающего, в котором активность катепсина 8 оказывает воздействие на патологию и/или симптоматологию заболевания, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
в которой К1 представляет собой группу формулы (а)
где X1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-;
К5 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К9 представляет собой (С1-6) алкил, замещенный -(О)К14 или 8К14, и где К14 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х^ЛК^К12, -Х3ЛК12С(О)ОК12, -Х3ЛК12С(О)ЛК12К12, -Х3ЛК12С(ЛК12)ЛК12К12, -Х3ОК12, -Х38К12, -Х3С (О)ОК12, -Х3С(О)ЛК12К12, -Х38(О)2ЛК12К12, -Х3Р(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОР(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОС(О)К13, -Х3ЛК12С(О)К13, -Х38(О)К13, -Х38(О)2К13 и -Х4С(О)К13, где Х3 представляет собой связь или (С1-6) алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил; и
К11 представляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (1) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12) арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (й) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6) алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК24, -Х9С(О)К24, -Х9С(О)ОК24, -Х9С(О)ЛК24К25, -Х^ЛК^К25, -Х9ЛК25С(О)К24, -Х^ЛК^С^ОК24, -Х9ЛК25С(О)ЛК24К25 или -Х9ЛК25С(ЛК25)ЛК24К25, где Х9 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6) арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо вы12 3 12 12 бранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С1-4)алкила, -ОК , -Х 8К , -С(О)ОК , -Х ЛК С(О)ОК , где Х представляет собой связь или (С1-6) алкилен, К представляет собой водород или (С1-6)алкил;
К2 представляет собой водород;
К3 и К4 оба представляют собой водород;
или его Ν-оксидному производному, пролекарственному производному, индивидуальному изомеру или смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5 005369
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению соединения формулы (I) и (II) для производства лекарственного средства для лечения заболевания у животного, в котором активность цистеиновой протеазы способствует патологии и/или симптоматологии заболевания.
Предпочтительно протеазой является катепсин 8, а заболеванием является астма.
Указанное применение заявленных соединений может сопровождаться применением противовоспалительного агента, который применяется одновременно, отдельно или последовательно при лечении астмы.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы (I) и Ν-оксидных производных, пролекарственного производного, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте выполнения способ получения соединения формулы I
I где К1 представляет собой группу формулы (а)
(а)
где Х1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-;
К5 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К9 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный -ОК14 или -8К14 и где К14 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алилциклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х^К.12К12, -Х^К12С(О)ОК12, -Х3^№12С(О):№12К12, -Х’М’Ш12^12, -Х3ОК12, -Х38К12, -Х3С(О)ОК12, -Х3С(О)МК12К12, -Х38(О)2Б1К12К12,
-Х3Р(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОР(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОС(О)К13, -Х^КПС(О)К13, -Х38(О)К13, -Х38(О)2К13 и -ХС(О)К13, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; и
К11 представляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь и
К18 представляет собой (ί) (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил
представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С56)арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил, где в К12 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)ал-кила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, -ОК12, -Х38К12, -С(О)ОК12 и Х3Ж|2С(О)ОК12. где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен и К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил; К2 представляет собой водород и К3 и К4 оба представляют собой водород;
и/или его Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемой соли, включает (А) взаимодействие соединения формулы (2)
.Ν или его защищенных производных с соединением формулы К1ОУ, или его защищенных производных, в которых Υ представляет собой водород или активированную группу и каждый К1, К2, К3 и К4 та кие, как определено выше;
(С) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;
- 6 005369 (Ό) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
(Е) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;
(Е) необязательное превращение не окисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(С) необязательное превращение Ν-оксидной формы соединения формулы в его неокисленную форму;
(H) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и (I) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму.
В другом варианте осуществления способ получения соединения формулы (I) где К1 представляет собой группу формулы (а)
где X1 представляет собой -С(О)- или -СН2§(0)2-;
К5 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К9 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный -0К14 или -8К14, и где К14 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-б)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алилциклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Χ^ΝΕ^Ε.12, -Х^К12С(0)0К12, -Χ3ΝΕ12^0)ΝΕ12Ε12, -ХШ12С(1МК12)]\1К12К12, -Х30К12, -Х38К12, -Х3С(0)0К12, -Х3С(0)МК12К12, -Х3§(0)2МК12К12, -Х3Р(0)(0К3)0К12, -Х30Р(0)(0К3)0К12, -Х30С(0)К13, -Х3МК12С(0)К13, -Х38(0)К13, -Х3§(0)2К13 и -Х3С(0)К13, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; и
К11 представляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь и К18 представляет собой (ί) (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12) арил(С1-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (ίί) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6) алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х90К24, -Х9С(0)К24, -Х9С(О)0К24, -X9С(0)NΕ24К25, -Х'ХКК. -Х9МК25С(0)К24, -Х^^СЩ^К24, -ХАК7'С|0АГК' или - .\'\К'С(\К')\К4К'. где Х9 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6) арил(С0-6 )алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил, где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, -0К12, -Х38К12, -С(0)0К12 и -X3NΕ12С(0)0К12, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен и К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил;
К2 представляет собой водород;
К3 и К4 оба представляют собой водород;
и/или его Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемой соли, который включает (В) взаимодействие соединения формулы 3
или его защищенного производного с аммиаком, чтобы обеспечить получение соответствующего амида, и затем взаимодействие амида с ангидридом трифторацетата, в котором каждый К1, К2, К3 и К4 такие, как определено выше;
(С) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;
- 7 005369 (Ό) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
(Е) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;
(Е) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(С) необязательное превращение Ν-оксидной формы соединения формулы в его неокисленную форму;
(H) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и (I) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иначе, следующие использованные в описании и формуле понятия определены в рамках данной заявки и имеют значения, указанные в этом разделе
Алициклическая обозначает группу, характеризующуюся расположением атома углерода в замкнутых неароматических кольцевых структурах, имеющих свойства, напоминающие алифатические свойства, и может быть насыщенной или частично ненасыщенной с двумя или более двойными или тройными связями.
Алифатическая обозначает группу, характеризующуюся линейным или разветвленным цепочечным расположением составляющих ее атомов углерода, и может быть насыщенной или частично ненасыщенной с двумя или более двойными или тройными связями.
Алкил, указанный отдельно, обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С1-6)алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-припинил, 2пропинил и им подобные). Алкил, указанный как часть большего радикала (например, как в арилалкиле), обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов, или, когда указано 0 атомов, обозначает связь (например, (С0-3)алкил (С3-12)циклоалкил(С0-3)алкил обозначает связь, метилен, этилен, триметилен, 1метилэтилен или им подобные).
Алкилен, если не указано иначе, обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический, двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С1-6)алкилен включает метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), триметилен (-СН2СН2СН2-), 2метилтриметилен (-СН2СН(СН3)СН2-), тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2-), 2-бутенилен (-СН2СН=СНСН2-), 2метилтетраметилен (-СН2СН(СН3)СН2СН2-), пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-) и им подобные). Например, в соединении, где К5 представляет собой водород и В9, взятый вместе с В7, образуют необязательно замещенный триметилен, обозначает следующее:
в котором В представляет собой необязательную гидрокси или оксогруппу и X1 и В11 являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения.
Алкилиден обозначает линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный, алифатический, двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С1-6)алкилиден включает метилен (СН2), этилиден (СНСН3), изопропилиден (С(СН3)2), пропилиден (СНСН2СН3), аллилиден (СНСНСН2), и им подобные).
Амино обозначает радикал -ΝΗ2. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат амино группы, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензил оксикарбонил и им подобные.
Животные включают людей, млекопитающих помимо человека (например, собаки, кошки, кролики, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, козы, олени и т.д.) и не млекопитающих (например, птицы и т.д.).
Арил обозначает моноциклическую или бициклическую кольцевую систему (конденсированную или связанную через простую связь), содержащую указанное общее число кольцевых атомов углерода, где каждое кольцо содержит до 6 кольцевых атомов углерода и является ароматическим или конденсированным со вторым кольцом, образуя ароматическую кольцевую систему. Например, (С6-12)арил включает фенил, нафтил и бифенилил.
Ароматическая обозначает группу, составляющие атомы которой образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольцевой системе являются §р2 гибридизованными и общее число ρί электронов является равным 4п + 2.
- 8 005369
Карбамоил обозначает радикал -С(О^Н2, если не указано иначе, соединения по изобретению содержат карбамоильные остатки, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбамоильных остатков включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные и как незащищенные, так и защищенные производные входят в область изобретения.
Карбокси обозначает радикал -С(О)ОН. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат карбоксильные группы, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбоксигрупп включают бензил, трет-бутил и им подобные.
Циклоалкил обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую кольцевую, бициклическую кольцевую систему (напрямую присоединенную посредством простой связи или конденсированную) или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число кольцевых атома углерода, и их любое карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, (С3-12)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бициклогексилил, циклопентилциклогексил, бицикло[2,2,2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафталенил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2,2,1]гепт-1-ил и т.д.).
Циклоалкилен обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую кольцевую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число кольцевых атома углерода, и их любое карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное. Например, соединение, где К9 и К5 вместе с атомом углерода, к которому присоединены К9 и К5, образуют (С3-8)циклоалкилен, включая, но не ограничиваясь, следующее:
где Х1 и К7 являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения.
Заболевание особенно включает любое болезненное состояние животного или его органа и включает болезненное состояние, которое может быть вызвано или случайно возникнуть при медицинской или ветеринарной терапии, примененной к этому животному, то есть побочные эффекты такой терапии.
Гуанидино обозначает радикал -ΝΗ^ΝΗ)ΝΗ2. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат гуанидиногруппы, включающие их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Галогензамещенный алкил, как группа или часть группы, обозначает алкил, замещенный одним или более атомов галогена, как этот термин определен в этом описании. Галогензамещенный алкил включает галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и им подобные (например, галогензамещенный (С1-3)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлорэтил, и им подобные).
Гетероарил обозначает арил, как определено в данном описании, подразумевается, что один или более указанных кольцевых атомов углерода замещен гетероатомным остатком, выбранным из Ν, -ΝΒ.-, -О- или -8-, где К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу, и каждое кольцо, их содержащее, состоит из от 5 до 6 кольцевых атомов. Например, гетеро(С5-12)арил, как используется в данном описании, включает бензофурил, бензооксазолил, бензотиазолил, [2,4']бипиридинилил, карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинизил, изобензофурил, изохроменил, изооксазолил, изохинолил, сотиазолил, нафтиридинил, оксазолил, перимидинил, 2-фенилпиридил, фталазинил, птеридинил, уринил, пиразинил, пирадазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролизинил, пирролидинил, пирролил, пиранил, хинозолинил, хинолизинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, 4-тиазол-4-илфенил, тиенил, ксантенил и им подобные. Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4метоксибензил, 2-нитробензил и им подобные.
Гетероциклоалкил обозначает циклоалкил, как здесь указано, при этом подразумевается, что один или более указанных кольцевых атомов углерода замещены гетероатомной группой, выбранной из -Ν, -ΝΒ.-, -О-, -8- или -8(О)2, где К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу, и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, термин гетеро(С5-12)циклоалкил включает [1,4']бипипиридинилил, дигидрооксизолил, морфолинил, 1-морфолин-4илпиперидинил, пиперазинил, пиперидил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролинил, пирролидинил, хинуклидинил и им подобные). Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил, и им подобные. Например, соединение формулы I, где К1 представляет собой пиперидин-4-илкарбонил, может существовать в виде незащищенного или защищенного производного, например, где К1 представляет собой трет-бутоксикарбонилпиперидин-
4-илкарбонил, и оба незащищенные и защищенные производные входят в объем изобретения.
- 9 005369
Гетероциклоалкилен обозначает циклоалкилен, как определено в заявке, при этом подразумевается, что один или более указанных кольцевых атома углерода замещены гетероатомной группой, выбранной из -Ν, -ΝΒ.-, -О-, -8- или -8(О)2-, где К представляет собой водород или (С1-6)алкил. Например, соединение, где К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба К3 и К4, образуя гетеро(С3-8)циклоалкилен, включают, но не ограничиваются ими, соединения
в которых К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу и К2 является таким, как определено в разделе Сущность изобретения.
Гетерополициклоарил обозначает полициклоарил, как здесь определено, за исключением того, что один или более указанных кольцевых атомов углерода замещены гетероатомной группой, выбранной из -Ν, -ЫК-, -О-, -8- или -8(О)2-, где К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, гетеро(С8-12)полициклоарил включает 3,4-дигидро-2Н-хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 3,4-дигидро2Н-[1,8]нафтиридинил, морфолинилпиридил, пиперидинилфенил, 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,2'] бипиридинилил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолинил, 3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазинил и т.д.).
Гетероатомная группа включает -Ν, -ΝΓ-. -О-, -8- или -8(О)2-, где К представляет собой водород, (С1-6)алкил или защитную группу.
Гидрокси обозначает радикал -ОН. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат гидрокси радикалы, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидрокси групп включают бензил и им подобные. Например, соединение формулы I, где К9 содержит гидрокси группу, существует в виде как незащищенного, так и защищенного производного, например, где К9 представляет собой бензилоксибензил, и как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем изобретения.
Иминокетонное производное обозначает производное, содержащее группу -С(ИК)-, где К представляет собой водород или (С1-6)алкил.
Изомеры обозначают соединения формулы I, имеющие идентичную молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или последовательности связывания входящих в них атомов или по расположению входящих в них атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются по расположению их атомов в пространстве, обозначаются как стереоизомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, обозначаются как диастереоизомеры и стереоизомеры, которые являются зеркальным» отражениями, обозначаются как энантиомеры или иногда как оптические изомеры. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, обозначается как хиральный центр. Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерных формы противоположной хиральности, обозначенные как рацемическая смесь. Соединение с более чем одним хиральным центром, имеет 2П-1 энантиомерных пары, где η представляет собой число хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром может существовать как индивидуальный диастереоизомер или как смесь диастереоизомеров, обозначенная как диастереоизомерная смесь. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть характеризован абсолютной конфигурацией указанного хирального центра. Абсолютная конфигурация определяется расположением в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются К- и 8-последовательными правилами Кана, Ингольда и Прегольда. Обычные для стереохимической номенклатуры методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны из уровня техники (например, Абуапсеб Огдашс Сйешщбу, 3гб ебйюп, МагсН, 1еггу, боНп \Убеу & 8оп§, Ыете Уогк, 1985). Понятно, что подразумевающиеся названия и иллюстрации, использованные в этой заявке для описания соединений формулы I, включают все возможные стереоизомеры. Так, например, название 1-(1-циано-1-метилэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат, как подразумевается, включает 18-(1-циано-1-метилэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат и 1К-(1-циано-1метилэтил карбамоил)-3-метилбутилкарбамат и любую их смесь, рацемическую или другую.
Кетонное производное обозначает производное, содержащее группу -С(О)-.
Метилен обозначает двухвалентный радикал -СН2- или СН2, где его свободные валентности могут быть присоединены к различным атомам или к тому же атому. Например, соединение, где К9 вместе с К7 образуют триметилен, замещенный метилен включает следующее:
- 10 005369
в которых Х1 и К11 определены в разделе Сущность изобретения и могут обозначать 2,2-метилен и 1,2метилен, соответственно.
Нитро обозначает радикал -КО2.
Необязательный или необязательно обозначает то, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может осуществляться или не осуществляться и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство осуществляются и примеры, в которых они не осуществляются. Например, фраза любые от 1 до 3 кольцевых атомов любого ароматического кольца с пригодными валентностями, содержащими К6, необязательно независимо замещены обозначает, что указанное ароматическое кольцо может быть замещено или не замещено для того, чтобы войти в объем изобретения.
Ν-оксидные производные обозначают производные соединения формулы I, в котором атомы азота находятся в окисленной форме (т.е., О^^ и которые обладают описанной фармакологической активностью.
Оксо обозначает радикал О.
Патология заболевания обозначает основную природу, вызывающую и развивающую заболевание, а также структурные и функциональные изменения, которые приводят к заболеванию.
Фармацевтически приемлемый обозначает приемлемость для получения фармацевтической композиции, которая является обычно безвредной, нетоксичной и биологически и иначе приемлемой и включает приемлемость для ветеринарного применения, также как и для фармацевтического применения для человека.
Фармацевтически приемлемые соли обозначают соли соединения формулы I, которые являются фармацевтически приемлемыми, как описано выше, и которые обладают необходимой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропановая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропановая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, ртолуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1карбоксильная кислота, глюкогептановая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карболовая кислота), 3-фенилпропановая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоловая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные.
Фармацевтически приемлемые соли также включают основные аддитивные соли, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид аллюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэданоламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и им подобные.
Фенилен-1,2-диметилен обозначает двухвалентный радикал -СН2С6Н4СН2-, где метиленовая группа присоединена в 1-м и 2-м положениях фениленовой группы. Например, группа формулы (а), где К9 вместе с К7 образуют необязательно замещенный фенилен-1,2-диметилен, представлена следующей формулой:
в котором К представляет собой необязательно гидрокси или (С1-4)алкильную группу и Х1 и К11 являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения.
Полициклоарил обозначает бициклическую кольцевую систему (непосредственно связанную с помощью простой связи или конденсированную), содержащую указанное число кольцевых атомов углерода, где по крайней мере одно, но не все, из конденсированных колец, содержащих радикал, является
- 11 005369 ароматическим, и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, (С9-12)полициклоарил включает инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2дигидронафталенил, циклогексилфенил, фенилциклогексил, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидронафталенил и им подобные).
Пролекарство обозначает соединение, которое превращается в условиях ίη νίνο с помощью метаболических средств (например, с помощью гидролиза) в соединение формулы (I). Например, эфир соединения формулы (I), содержащий гидрокси группу, можно превратить путем гидролиза ίη νίνο в родственную молекулу. Альтернативно эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксильную группу, может быть превращен путем гидролиза ίη νίνο в родственную молекулу. Подходящими эфирами соединения формулы (I), содержащими гидроксигруппу, являются, например ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-Ьгидроксинафтолаты, гентисаты, изотионаты, ди-р-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, р-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинолаты. Подходящими эфирными соединениями формулы (I), содержащими карбоксигруппу, являются, например, эфиры, описанные в Е.1Бст\усЬсг. Огид Ме!аЬ. Кек., 1987, 18, раде 379. Особенно полезный класс эфиров соединения формулы (I), содержащих гидрокси группу, может быть образован из кислотных групп, выбранных из групп, описанных в Випбдаагб е1. а1., 1. Меб. СЬет., 1989, 32, раде 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)бензоаты, например, диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или прерываться атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например алкилированным атомом азота, более предпочтительно (морфолинометил)бензоаты, например
3- или 4-(морфолинометил)бензоаты, и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.
Защищенные производные обозначают производные соединений формулы I, в которых реакционный участок или участки заблокированы защитными группами. Защищенные производные соединений формулы I могут быть полезными для получения соединений формулы I или сами по себе могут быть активными ингибиторами цистеиновой протеазы. Обширный список подходящих защитных групп можно найти в Τ.ν. Сгеепе, Рго1ес1тд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, Ιοίιη \УПеу & 8οηκ, Ичс. 1981.
Терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое при введении животному для лечения заболевания является достаточным для эффективности такого лечения заболевания.
Тиокетонное производное обозначает производное, содержащее группу -С(8)-.
Лечение или обработка обозначает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:
(1) профилактику заболевания, встречающегося у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но еще не проявившемуся или показавшему патологию или симптоматологию заболевания, (2) ингибирование заболевания у животного, которое проявляет или показывает патологию или симптоматологию заболевания (т.е. предупреждение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (3) облегчение заболевания у животного, которое проявляет или показывает патологию или симптоматологию заболевания (т. е. обратимая патология и/или симптоматология).
Уреидо обозначает радикал -ΝΗΟ(Θ)ΝΗ2. Если не указано иначе, соединения по изобретению, содержащие уреидогруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для уреидогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные. Например, соединение формулы I, где К9 содержит уреидогруппу, может существовать в виде незащищенного или защищенного производного и им подобных, и как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем изобретения.
Предпочтительные воплощения
Тогда как самое широкое определение изобретения описано ранее в Сущности изобретения, предпочтительны определенные аспекты изобретения. Предпочтительны соединения формулы I, в которых
К1 представляет группу формулы (а), где в формуле (а) Х1 представляет собой -С(О)-;
К5 представляет собой водород или (С1-6)алкил, предпочтительно водород; К7 представляет собой водород или метил, предпочтительно водород;
К9 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный -ОК14, -8К14, -8(О)К14, -8(О)2К14, -С(О)К14, -С(О)ОК14, -ОС(О)К14, -ЫК14К15, -ЫК15С(О)К14, -ЫК15С(О)ОК14, -С(О)\К' \ -8(О)2ХК?4К15,
-ΝΒ'ΧΌΝΒΆ15 или -Мк15С(МК15)Мк14К15, где К14 представляет собой (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-10)арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил, (С9-10)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-10)полициклоарил(С0-6)алкил и К15 представляет собой водород или (С1-6) 14 алкил и где в К указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -К16, -Х3ОК16, -Х38К16, -Х38(О)К16, -Х38(О)2К16, -Х3С(О)К16, -Х3С(О)ОК16, -Х3ОС(О)К16, -Х3МК16К17, -Х3МК17С(О)К16, -Х3МК17С(О)ОК16, -Х3С(О)МК16К17, -Х38(О2)ХК?6К17, -Х3МКПС(О)ХК.16К17 или
- 12 005369
-Χ3ΝΚ17Ο(ΝΚ17)ΝΚ16Κ?7, где X3 представляет собой связь или (С1_6)алкилен, В16 представляет собой водород или (С1-6)алкил и В17 представляет собой (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-10)циклоалкил(С0-6) алкил, (С6-10)арил(С0-6 )алкил, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкил, (С9-10)полициклоарил(С0-6)алкил или гетеро(С8-10) полициклоарил(С0-6)алкил, или (и) группу, выбранную из (С3-10)циклоалкил(С0-6)алкила, гетеро(С3-10) циклоалкил(С0-6)алкила, (С6-10)арил(С0-6)алкила, гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкила, (С9-10)полициклоарил(С0-6) алкила и гетеро(С8-10)полициклоарил(С0-6)алкила, где указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -В16, -Х3ОВ16, -Х38В16, -Х38(О)В16, -Х38(О)2В16, -Х3С(О)В16, -Х3С(О)ОВ16, -Х3ОС(О)В16, -Х3ХВ16В17, -Х^В17С(О)В16, -Х3ХВ17С(О)ОВ16, -Х3С(О)ХВ16В17, -ХХ(()|ХК'П , -Х3ХВ17С(О)ХВ16В17 или -Х3ХВ17С(ХВ17)ХВ16В17, где Х3, В16 и В17 являются такими, как определено выше; где в В9 любая представленная алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х3ХВ12В12, -Х^В12С(О)ОВ12, -Х3ХВ12С(О)ХВ12В12, -Х3МВ12С(МВ12)МВ12В12, -Х3ОВ12, -Х38В12, -Х3С(О)ОВ12, -Х3С(О)ХВ12В12, -Х38(О)2ХВ12В12, -Х3Р(О)(ОВ3)ОВ12, -Х3ОР(О)(ОВ3)ОВ12, -Х3ОС(О)В13, -Х3ХВ12С(О)В13, -Х38(О)В13, -Х38(О)2В13 и -Х3С(О)В13, где Х3 является таким, как определено выше, В12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и В13 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; и
В11 представляет собой -Х4Х5В18, где Х4 представляет собой -С(О)- или -8(О)2-, Х5 представляет собой связь, -О- или -ΝΚ.19-. где В19 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и В18 представляет собой (ί) (С1-10)алкил или (и) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6) алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (ΐΐΐ) (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-6)циклоалкил(С0-6) алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил замещен -Х9ОВ24, -Х9С(О)В24, -Х9С(О)ОВ24, -Х9С(О)МВ24В25, -Х9МВ24В25, -Х9ХВ25С(О)В24, -Х9ХВ25С(О)ОВ24, -Х'Х'ВС‘(О)Х'ВВ или -Х9ХВ25С(ХВ25)ХВ24В25, где Х9 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В24 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6 )алкил, гетеро (С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил и В25 представляет собой водород или (С1-6)алкил, где в В11 любая представленная алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, -ОВ12, -Х38В12, -С(О)ОВ12 и -Х3ХВ12С(О)ОВ12, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен и В14 представляет собой водород или (С1-6)алкил.
В формуле (а) В11 предпочтительно представляет собой -Х4Х3В18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь и В18 представляет собой (ί) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6 )алкил или (и) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОВ24, -Х9С(О)В24, -Х9С(О)ОВ24, -Х9С(О)ХВ24В25, -Х9ХВ24В25, -Х9ХВ25С(О)В24, -Х9ХВ25С(О)ОВ24, -Х9ХВ25С(О)МВ24В25 или -Х9КВ ί.’(ΝΚ. )ΝΚ. В , где Х представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил и В25 представляет собой водород или (С1-6)алкил, где в В11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, -ОВ12, -Х38В12, -С(О)ОВ12 и -Х3ХВ12С(О)ОВ12, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен и В12 представляет собой водород или (С1-6)алкил.
В формуле (а) В11 более предпочтительно представляет собой бензоил, фурилкарбонил, фенилоксибензоил, пиридилтиенилкарбонил, бензоилбензоил, тиенилкарбонил, морфолинилкарбонил, фенилуреидобензоил, циклогексенилкарбонил или пиперазинилкарбонил, где в В11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-6)алкила, трет-бутоксикарбониламина, трет-бутоксикарбониламинометила, брома, хлора, этокси, фтора, гидрокси, метокси и метилсульфонила.
В формуле (а) В9 предпочтительно представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный -ОВ14 или -8В14, где В14 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, или (и) группу, выбранную из (С3-6)циклоалкил(С0-6) алкила, фенил(С0-6)алкила, бифенилил(С0-6)алкила или гетеро(С5-10)арил(С0-6)алкила; где в В9 любая представленная алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х3МВ12В12, -Х3МВ12С(О)ОВ12, -Х3МВ12С(О)МВ12В12,
-Х31\1В12С(]\1В12)]\1В12В12, -Х3ОВ12, -Х38В12, -Х3С(О)ОВ12, -Х3С(О)ХВ12В12, -Х38(О)2ХВ12В12, -Х3Р(О)(ОВ3)ОВ12, -Х3ОР(О)(ОВ3)ОВ12, -Х3ОС(О)В13, -Х3ОС(О)В13, -Х3ХВ12С(О)В13, -Х38(О)В13, -Х38(О)2В13 и -Х3С(О)В13, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и В13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
В формуле (а) В9 более предпочтительно представляет собой циклогексилметил, где указанный циклогексил может быть замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-4)алкила, (С1-6)
- 13 005369 алкилидена или -Х3ОС(О)К13, или фенилметилсульфонилметила или фенилсульфонилэтила, где указанный фенил может быть замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-4)алкила, циано, 12 12 12 12 галогена, галоген-замещенного (С1-4)алкила, нитро, -ОК , -8К и -С(О)ОК , где К представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-6)алкил или галоген-замещенный (С1-3)алкил.
В формуле (а) К9 более предпочтительно представляет собой группу, имеющую следующую формулу:
в которой с] имеет значение от 0 до 5 и К26 в каждом положении независимо выбирается из (С1-4)алкила, 12 12 12 12 циано, галогено, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -ОК , -8К и -С(О)ОК , где К представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3 )алкил и К13 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
В формуле (а) К9 предпочтительно представляет собой бензилсульфонилметил, 2-бромбензилсульфонилметил, 2-хлорбензилсульфонил, 2-(2-хлорфенилсульфонил)этил, циклогексил, 4-этилиденциклогексил, 2-йодбензилсульфонилметил, 2-метилбензилсульфонилметил, 3-метил-3-трифторкарбонилоксициклогексилметил, 4-метиленциклогексилметил или 2-нитробензилсульфонилметил.
К2 предпочтительно представляет собой водород;
К3 предпочтительно представляет собой водород или (С1-4)алкил, обычно водород, или взятый с К4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба К3 и К4, образуют (С3-8)циклоалкилен (например, циклопропилен или циклогексилен).
К4 предпочтительно представляет собой водород или взятые с К3 вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба К3 и К4, образуют (С3-8)циклоалкилен (например, циклопропилен или циклогексилен).
Соединения формулы II особенно включают те соединения, в которых К9 представляет собой (С6-12) арил(С0-6)алкил, гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, -Х4ОК14, -Х48К14, -Х48(О)К14 или -Х4ХК14К15, где X4 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К14 представляет собой (С6-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12) арил(С0-6)алкил и К15 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и где в К9 указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6) алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -X ХК К , -X ОК , -X С(О)К , 4124 12
-X 8К , где X представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-6) алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
Соединения формулы II предпочтительно включают соединения, в которых К9 представляет собой бензил, бензилоксиметил, бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, бензилсульфинилметил, индолилметил, нафтилметил, фенэтил, феноксиэтил, фениламино, пиридил метил, пиридил сульфанилэтил, фенилсульфанилэтил, тиазолил или тиенил, где в К9 ароматическое кольцо может быть замещено далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, галогено, галогензамещенного (С1-4) алкила, нитро, ^ХК^К12, ^4ОК12, ^С^К12, ^ЗК12, где X4 представляет собой связь или (С1-6) алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил.
Соединения формулы II более предпочтительно включают соединения, в которых К9 представляет собой 4-аминобензил, бензил, бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 4-цианобензил,
3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 1,6-дихлорбензил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензил,
4-фторбензил, 2-фторбензилсульфанилметил, 1-формилиндол-3-илметил, индол-3-илметил, 2-йодбензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил,4-метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилсульфанилметил, 4-метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 3-нитробензил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3-нитробен- зилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензил, пентафторбензилсульфанилметил, фениламино, фенетил, фенэтилокси, 2-феноксиэтил, 2-феноксиэтил 2-фенилсульфанилэтил, пирид-4илметил, пирид-2-илметилсульфанилметил, пирид-3-илметилсульфанил метил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид-2-илсульфанилэтил, 2-пирид-4-илсульфанилэтил, тиазол-5-ил, тиен-2илметил4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифтор
- 14 005369 метоксибензилсульфанилметил, 4-трифторметоксибензилсульфанилметил или трифторсульфанилбензилсульфанилметил. Ссылки на предпочтительные воплощения, представленные выше, как подразумевается, включают все комбинации отдельных и предпочтительных групп.
Далее приведены предпочтительные соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из №(2-бензилсульфанил-1В-цианометилкарбамоилэтил)-4-гидроксибензамид; №[2-(2-бромбензилсульфанил)-1В-цианометилкарбамоилэтил]бензамид; №[1В-цианометилкарбамоил-2-(2-йодбензилсульфанил)этил]бензамид;
№[1В-цианометилкарбамоил-2-(2-цианобензилсульфанил)этил]морфолин-4-карбоксамид; №[3-(2-хлорфенилсульфанил)-1В-цианометилкарбамоилпропил]бензамид;
№[Ш-цианометилкарбамоил-2-(2-нитробензилсульфанил)этил]морфолин-4-карбоксамид; №[1В-цианометилкарбамоил-2-(2-метилбензилсульфанил)этил]морфолин-4-карбоксамид и №[1В-цианометилкарбамоил-2-(2-метилбензилсульфанил)этил]бензамид.
Фармакология и применение
Соединения по изобретению являются ингибиторами цистеиновой протеазы, в особенности соединения по изобретению ингибируют активность катепсинов В, Ь, К и/или 8 и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, в которых активность катепсина В, Ь, К и/или 8 ответственна за патологию и/или симптоматологию заболевания. Например, соединения по изобретению применимы для лечения опухолевой инвазии и метастаза, особенно в качестве антиангиогенных агентов, ревматоидного артрита, остеоартрита, пневмацитозной каринии, острого панкреатита, воспаления дыхательных путей и заболевания кости и суставов. Более того, соединения по изобретению полезны для лечения заболеваний резорбции кости, например остеопороза. Соединения по изобретению также пригодны для лечения аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, подростковый начальный диабет, рассеянный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грава, тяжелую псевдопаралитическую миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тироидит Хашимото, аллергические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, астму, и аллогенный иммунный ответ, включая, но не ограничиваясь ими, трансплантацию органов или отторжение тканей.
Ингибиторная активность соединений по изобретению в отношении цистеиновой протеазы может быть определена с помощью методов, известных среднему специалисту данного уровня техники. Известны подходящие тесты ίη νίίΓΟ для измерения активности протеазы и ее ингибирования с помощью тестируемых соединений. Обычно в тестах измеряют индуцируемый протеазой гидролиз основанного на пептиде субстрата. Детали испытаний для измерения ингибиторной активности протеазы приведены далее в примерах 10, 11, 12 и 13.
Номенклатура
Соединения формулы I и промежуточные продукты и исходные материалы, использующиеся для их получения, названы в соответствии с правилами ШРАС номенклатуры, в которых характерные группы имеют следующий уменьшающийся приоритет для указания в качестве первостепенной группы: кислоты, эфиры, амиды и амидины. Например, соединение формулы I, в котором В1 представляет собой группу формулы (а), где X1 представляет собой карбонил, В5 и В7 каждый представляют собой водород, В9 представляет собой бензил и В11 представляет собой трет-бутоксикарбонил и В2, В3 и В4 каждый представляет собой водород; является соединением, имеющим следующую структуру:
и называется трет-бутил-18-цианометилкарбамоил-2-фенилэтилкарбамат и соединение формулы I, в котором В1 представляет собой группу формулы (а), где X1 представляет собой карбонил, В5 и В7 каждый представляет собой водород, В9 представляет собой циклогексилметил и В11 представляет собой морфолин-4-илкарбонил и В2, В3 и В4 каждый представляют собой водород; является соединением, имеющим следующую структуру:
и называется №(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)морфолин-4-карбоксамид.
Лечение и фармацевтические композиции
Вообще, соединения формулы I можно вводить в терапевтически эффективных количествах любыми применяемыми и пригодными способами, известными из уровня техники, либо отдельно, либо в ком
- 15 005369 бинации с другими терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективное количество соединения формулы I может меняться от 0,1 микрограммов на килограмм веса тела (мкг/кг) в день до 10 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг) в день, обычно от 1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день. Следовательно терапевтически эффективное количество для пациента весом 80 кг веса пациента может меняться от 10 мкг/день до 100 мг/день, обычно от 0,1 до 10 мг/день. Как правило, средний специалист данного уровня техники, действуя в соответствии с личным опытом и описанием данного описания, способен установить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для лечения данного заболевания.
Соединения формулы I можно вводить в виде фармацевтической композиции одним из следующих способов: орально, систематично (например, трансдермально, интраназально или с помощью суппозиториев) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Композиции могут формулироваться в таблетки, пилюли, капсулы, полутвердые продукты, порошки, составы длительного высвобождения, растворы, суспензии, эликсиры, аэрозоли или любые другие подходящие композиции и в основном состоят из соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Приемлемые наполнители являются не токсичными, способствующими введению и не препятствуют терапевтической пользе активного ингредиента. Таким наполнителем может быть любой твердый, жидкий, полутвердый или, в случае аэрозольной композиции, газообразный наполнитель, который обычно используется специалистами в данном уровне техники.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое снятое молоко и им подобные. Жидкие и полутвердые наполнители могут выбираться из воды, этанола, глицерина, пропилен гликоля и различных масел, включая масла нефти, животных, растений или масел синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д.). Предпочтительные жидкие носители, приемлемые для вводимых растворов, включают воду, соляной раствор, водную декстрозу и гликоли.
Количество соединения формулы I в композиции может широко варьироваться в зависимости от типа состава, размера единичной дозы, типа наполнителя и других факторов, известных среднему специалисту фармацевту. Как правило, композиция соединения формулы I для лечения данного заболевания может содержать от 0,01 до 10% по массе, предпочтительно от 0,3 до 1% по массе, активного ингредиента с остальным количеством наполнителя или наполнителей. Предпочтительно фармацевтическая композиция вводится в простой единичной дозированной форме для продолжительного лечения или в специальной единичной дозированной форме ай 11Ы1иш, когда особенно требуется ослабление симптомов. Представленные фармацевтические составы содержат соединения формулы I, описанные в примере 15.
Химия
Способ получения соединений формулы I
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой 1:
Схема 1
К2
1. Ι^ΟΥ
2. Необязательное снятие защитной группы
К2
т
2. Необязательно снятие защиты в котором Υ представляет собой водород или активированную группу (например, 2,5-диоксопирролидин-
1-ил (ΝΒ8) и им подобные) и каждый К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в разделе Сущность изобретения.
Соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы 2 или его защищенного производного с соединением формулы К1ОΥ или его защищенного производного и затем необязательного снятия защитной группы. Реакция проводится в присутствии подходящего катализатора ацили
- 16 005369 рования (например, триэтиламина) и в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, Ν,Νдиметилформамиде (ΌΜΓ), хлористом метилене или любой подходящей их комбинации) при температуре от 10 до 30°С, предпочтительно при примерно 25°С, и длится от 24 до 30 ч до завершения. Когда Υ представляет собой водород, реакция может протекать в присутствии подходящего конденсирующего агента (например, бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфониум гексафторфосфата (РуВОР®), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕОС), О-бензотриазол-1-ил-Л,Л,Л',Л'тетраметилмочевины гексафторфосфата (ΗΒΤϋ), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или им подобных) и основания (например, Ν,Ν-диизопропилэтиламина, триэтиламина или им подобных) и протекает в течение от 2 до 15 ч до завершения. Альтернативно, когда Υ представляет собой водород, реакция может протекать при обработке соединения формулы К1ОН Ν-метилморфолином и изобутил хлорформиатом в подходящем растворителе (например, ТГФ или ему подобные) между 0 и 5°С в течение от 30 мин до часа и затем введением соединения формулы 2 в реакционную смесь и последующим выдерживанием реакции в течение от 12 до 15 ч.
Снятие защитной группы может осуществляться любыми средствами, которые удаляют защитную группу и дают желаемый продукт с приемлемым выходом. Подробное описание применяющихся способов введения защитных групп и их удаления можно найти в Τ.^. Огеепе, Рго1есйпд Огоирз ΐη Огдашс 8уп1Ьез1з, .ΙοΙιη АПеу & 8опз, 1пс. 1981. Подробное описание получения соединения формулы I в соответствии со схемой 1 описано ниже в примерах 4, 5, 6 и 8.
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены по реакции соединения формулы 2 с соединением формулы К'-88, где 88 представляет собой подходящую твердую основу (например, тиофенольная смола или ей подобные). Реакция может протекать в присутствии подходящего катализатора ацилирования (например, 4-диметиламинопиридина или ему подобного) и в подходящем растворителе (например, сухой пиримидин или ему подобные) и протекает в течение от 60 до 70 ч до завершения.
Соединения формулы I могут быть получены способом по следующей реакционной схеме 2.
Схема 2
К2 О
1. ΝΗ3
2. (СЕзСОЕО, основание
3. Необязательное снятие защитной группы
I в котором каждый К1, К2, К3 и К4 является таким, как описано в разделе Сущность изобретения.
Соединения формулы I могут быть получены обработкой соединения формулы 3 или его защищенного производного аммиаком с получением соответствующего амида, затем реакции амида с подходящим дегидратирующим агентом (например, трифторацетатным ангидридом, хлорангидридом циануровой кислоты, тионилхлоридом, фосфонилхлоридом и им подобным) и необязательно снятия защитной группы. Реакцию с аммиаком проводят в подходящем растворителе (например, метаноле) при температуре между 0 и 5°С, и она протекает в течение от 6 до 10 дней до завершения. Реакцию с дегидратирующим агентом проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) и в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран (ТГФ) и ему подобные) при температуре между 0 и 50°С, и она протекает в течение от 1 до 2 ч до завершения. Подробное описание получения соединений формулы I в соответствии со схемой 2 приводится ниже в примерах 7 и 8.
Дополнительный способ получения соединений формулы I.
Соединения формулы I могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли по реакции соединения в виде свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основная аддитивная соль соединений формулы I может быть получена по реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемые солей соединения формулы I, приведены ниже в определенном разделе данного описания. Альтернативно, соединения формулы I в виде солей могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.
- 17 005369
Свободная кислотная или свободная основная формы соединения формулы I могут быть получены из соответствующей основной аддитивной соли или кислотной аддитивной соли. Например, соединения формулы I в форме кислотно-аддитивной соли можно превратить в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммиака, гидроксидом натрия, и т.д.). Соединения формулы I в форме основной аддитивной соли можно превратить в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д).
Ν-оксиды соединений формулы I могут быть получены способами, известными среднему специалисту данного уровня техники. Например, Ν-оксиды могут быть получены обработкой неокисленной формы соединения формулы I окислительным агентом (например, трифторнадуксусной кислотой, надмалеиновой кислотой, надбензойной кислотой, надуксусной кислотой, метахлорнадоксибензойной кислотой и т.д.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как хлористый метилен) приблизительно при 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений формулы I могут быть получены из Ν-оксида подходящего исходного материала.
Соединения формулы I в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений формулы I обработкой восстановительным агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора, и т.д.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.д.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений формулы I могут быть получены способами, известными среднему специалисту данного уровня техники (например, подробные детали см. 8аи1шет с! а1. (1994), Вюотдашс и Мейюша1 Сйетщйу Ьейетк. 4:1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены по реакции не содержащего производных соединения формулы I с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом и т.д.).
Защищенные производные соединения формулы I могут быть получены способами, известными среднему специалисту данного уровня техники. Подробное описание способов, приемлемых для создания защитных групп и их удаления, можно найти в Τ.ν. Сгеепе, Рго1ес1тд Сгоирк ίη Огдашс 8у гПйезЩ, 1ойп \УПеу & 8опк, Ею 1981.
Соединения формулы I могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров по реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом, образующим пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереоизомеров и восстановления оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров может проводиться с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений формулы I, предпочтительными являются разделяющие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереоизомеры имеют различные физические свойства (например, точку плавления, точку кипения, растворимость, реактивность и т.д.) и могут быть легко разделены использованием преимуществ этих различий. Диастереоизомеры можно разделить хроматографически или предпочтительно способами разделения/расщепления оптических изомеров, основанными на различиях в растворимости. Оптически активный энантиомер затем восстанавливается, используя расщепляющий агент, любыми практическими средствами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание способов, применимых для расщепления стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в 1еап 1асс.|ие5 Лпбге Со11е!, 8атие1 Н. ^11еп, Епапйотегз, Касета!е8 и КекоШюпк, Нопй \УПеу & 8опк, Шс. (1981). В сущности, один из аспектов настоящего изобретения заключается в процессе получения соединения формулы I, который заключается в следующем:
(А) взаимодействие соединения формулы 2
К2
или его защищенных производных с соединением формулы К1ОУ, или защищенных его производных, в которых Υ - это водород или активированная группа и каждый К1, К2, К3 и К4 такие, как определено в разделе Сущность изобретения; или (В) взаимодействие соединения формулы 3
- 18 005369 с аммиаком, чтобы обеспечить получение соответствующего амида, и затем взаимодействие амида с ангидридом трифторацетата, в котором каждый К1, К2, К3 и К4 такие, как определены в Сущности изобретения;
(С) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;
(Ό) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
(Е) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму, (Е) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(О) необязательное превращение Ν-оксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;
(H) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и (I) необязательно превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму.
Процесс получения промежуточных соединений
Соединения формулы 2 могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения формулы 4
в котором К19 представляет собой аминозащитную группу и каждый К2, К3 и К4 такие, как определено в разделе Сущность изобретения, с хлористым тионилом и затем снятием защиты. Реакцию с хлористым тионилом выполняют в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) и в подходящем растворителе (например, диметилформамиде) при температуре между 0 и 5°С, и для полного завершения реакции требуется от 30 мин до 1 ч. Альтернативно, соединения формулы 2 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 4 с ангидридом трифторуксусной кислоты. Снятие защиты может быть эффективным при использовании любого средства, которое удаляет защитные группы и дает требуемый продукт с приемлемым выходом. Подробное описание приготовления соединения формулы 2 в соответствии с описанной выше процедурой изложено в примере 1, см. ниже.
Соединения формулы 4 могут быть приготовлены путем обработки соответствующего алканоилгалоида аммиаком. Обработку выполняют подходящим растворителем (например, дихлорметаном, 5% водным раствором карбоната натрия и подобными или любой подходящей их комбинацией) при температуре от 10 до 30°С, и для полного завершения требуется от 30 мин до 1 ч.
Промежуточный продукт - алканоил галоид может быть приготовлен из соответствующей алкановой кислоты путем обработки ее хлористым тионилом в подходящем растворителе (например, дихлорметане) под азотом в течение от 30 мин до 1 ч. Подробное описание приготовления соединения формулы 2 в соответствии с вышеописанной процедурой изложено в примере 1, см. ниже.
Соединения формулы К1-88 могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения формулы 5(а) или 5(Ь):
аминозащитной группой (например, трет-бутоксикарбонил, фтор-9-илметоксив которых К19 является карбонил, или подобные) и каждый Х1, Х2, Х3, К5 и К7 такие, как определено для формулы I в разделе Сущность изобретения, с подходящей твердой подложкой из смолы (например, ^апд смола на основе (4-бензилоксибензилового спирта), тиофенольная смола, или подобная), с обеспечением снятия защиты, соответственно, с соединения формулы 6(а) или 6(Ь)
в которых 88 - это твердая подложка, и затем взаимодействие соединения формулы 6(а) или 6(Ь) с соединением формулы К60Н (например, бензойной кислотой, индол-5-карбоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, или подобные).
- 19 005369
Реакцию между соединением формулы 5(а) или 5(Ь) и смолой выполняют в присутствии подходящего конденсирующего агента (например, бензотриазол-1-илокситриспирролидинфосфоний гексафторфосфата (например, диизопропилкарбодиимида (Э1С), РуВОР®, ЕЭС, ΗΒΤϋ, ЭСС или подобных)) и катализатора ацилирования (например, Ν,Ν-диизопропилэтиламина, триэтиламина, 4-диметиламинопиридина, 1-гидроксибензотриазол гидрата или подобных) в подходящем растворителе (например, хлористом метилене, диметилформамиде или им подобным) и для полного завершения реакции требуется приблизительно от 3 до 20 ч. Снятие защиты может быть эффективным при использовании любых средств, позволяющих удалять защитные группы и дает требуемый продукт с подходящим выходом. Реакцию между соединением формулы 6(а) или 6(Ь) выполняют в присутствии подходящего конденсирующего агента и катализатора ацилирования. Подробное описание получения соединения формулы К.188 в соответствии с описаной выше процедурой, изложено в примерах 2(А-С) и 4(А-С), см. ниже.
Соединения формулы К1ОН могут быть приготовлены путем обработки соединения формулы К1-88 подходящей кислотой (например, трифторацетоуксусной кислотой или подобными) в подходящем растворителе (метиленхлориде или подобных). Альтернативно, соединения формулы К1ОН, в которых X1 это -С(1)- и X2 - это -СНК9-, могут быть приготовлены путем алкилирования металлоорганического соединения формулы 7(а) или 7(Ь):
с соединением формулы К9Ь, в котором Ь - это уходящая группа, каждый X3, X4, К5, К6, К7 и К9 такие, как определено для формулы I в разделе Сущность изобретения, и затем превращение получаемого в результате этилового сложного эфира в соответствующую кислоту. Алкилирование выполняют в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) при температуре от -78 до 0°С, для полного завершения требуется от 1 до 2 ч. Конверсия кислоты может быть эффективной при обработке эфира гидроксидом лития в течение приблизительно 15 ч. Металлорганическое соединение получают путем обработки соответствующего органического соединения подходящим основанием (например, Ν,Ν-диизопропилэтиламином, триэтиламином и подобными) и н-бутиллитием или трет-бутиллитием при температуре от -80 до -70°С, предпочтительно при температуре около -78°С, в течение приблизительно от 30 мин до 1 ч. Подробное описание получения соединения формулы КХОН в соответствии с описанной выше процедурой, так как изложено в примере 3, см. ниже.
Примеры.
Ссылочный пример 1. Литий 28-амино-3-циклогексилпропионат.
Раствор метил 28-амино-3-циклогексилпропионат хлоргидрата (8,03 ммол, 1 экв.) в дихлорметане (80 мл) и насыщенный раствор NаΗСО3 (80 мл) охлаждают до 0°С и затем органический слой обрабатывают раствором 1,93 М фосгена в толуоле (8,3 мл, 2 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном (3х27 мл). Оъединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Часть остатка (767 мкМ, 1,0 экв.) смешивают в токе азота с морфолином (767 μΜ, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) в течение 12
ч. Смесь концентрируют в вакууме, а остаток растворяют в этилацетате (1 мл). Раствор промывают водой (3x1 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (2 мл) и воде (37 мкл) и раствор обрабатывают моногидратом гидроксида лития (19 мг, 1,05 экв) и затем перемешивают в течение 12 ч. Доводят рН раствора до 11 добавлением моногидрата гидроксида лития, нагревают при 60°С в течение 4 ч и затем концентрируют в вукууме, получают литий 28 - морфолин-4илкарбониламино-3-циклогексилпропионат.
Осуществление процесса, указанного в ссылочном примере 1, позволяет получать следующие со единения:
литий 28-пиперидин-1-илкарбониламино-3-циклогексилпропионат;
литий 28-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат;
литий 28-(4-бензилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат;
литий 28-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат;
литий 28-(4-фур-2-илкарбонилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат.
Ссылочный пример 2. 3-Циклогексил-28-(3-метоксибензилоксикарбониламино)пропионовая кисло та.
Смесь 28-амино-3-циклогексилпропионовой кислоты (2,95 ммоль, 1,0 эквивалент) и гидроксида натрия (5,9 ммол, 2 экв.) в смеси 1:1 тетрагидрофуран/вода (14 мл) обрабатывают 8-метоксибензилоксиформилхлоридом (2,95 ммоль, 1,0 экв), перемешивают 3 ч и затем обрабатывают Ν,Νдиэтилэтилендиамином (2,95 ммол, 1,0 экв.). Смесь перемешивают в течение приблизительно 12 ч, дово
- 20 005369 дят рН до 2 1М раствором хлористо-водородной кислоты (13 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (2х9мл). Экстракт промывают 1М раствором хлористо-водородной кислоты (6 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают 3-циклогексил-28-(3-метоксибензилоксикарбониламино)пропио новую кислоту в виде желтого масла.
Пример 1. Трет-бутил-18-цианометилкарбамоил-2-фенилэтилкарбамат (соединение 1).
Смесь, содержащую 28-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовую кислоту (28,9 г, 0,109 моль), хлоргидрат аминоацетонитрила (10,1 г, 0,109 моль), триэтиламин (61 мл, 0,436 моль), диметилформамид (40 мл) и ацетонитрил (360 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч. Смесь фильтруют, концентрируют до объема 100 мл и выливают в ледяную воду (1000 мл). Смесь перемешивают до образования осадка. Осадок собирают, промывают водой и сушат. Сухой продукт перекристаллизовывают из 55% этанол/вода (80 мл). Кристаллы собирают и перекристаллизовывают из 65% этанол/вода (70 мл). Кристаллы собирают и сушат, получают трет-бутил 18-цианометилкарбамоил-2фенилэтилкарбамат (20,3 г, 0,067 моль в виде белых игл; 1Н ΝΜΙ<: δ 1,39 (с, 9Н), δ 3,06 (д, 2Н, I = 7 Гц), δ 4,08 (м 2Н), δ 4,34 (дд, 1Н, I = 13, 7 Гц), δ 4,97 (д, 1Н, I = 8 Гц), δ 6,59 (м, 1Н), δ 7,23 (м, 5Н); Е8-М8 м/е 304 (МН+).
Процедура, описанная в примере 1, обеспечивает получение следующих соединений формулы I:
бензил 58-трет-бутоксикарбониламино-5-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (соединение 2); 1Н ЯМР: δ 1,37 (м, 15 Н), δ 1,63 (м, 1Н), δ 1,78 (м, 1Н), δ 3,14 (дд, 2Н, I = 13,6 Гц), δ 4,07 (м, 2Н), δ 5,06 (с, 2Н), δ 5,42 (широкий с, 1Н), δ 7,32 (м, 5Н), δ 7,48 (широкий с, 1Н); Е8-М8 м/е 419 (МН+);
циклогексил 38-трет-бутоксикарбониламино-Ы-цианометилсукцинамат (соединение 3); 1Н ЯМР: δ 1,35 (м, 17 Н), δ 1,72 (м, 1Н), δ 1,83 (м, 1Н), δ 2,66 (дд, 1Н, I = 18, 7 Гц), δ 2,96 (дд, 1Н, I = 18, 5 Гц), δ 4,15 (дд, 2Н, I = 6,2 Гц), δ 4,50 (м, 1Н), δ 4,77 (м, 1Н), δ 5,64 (широкий с, 1Н), δ 7,11 (широкий с, 1Н); Е8-М8 м/е 354 (МН+);
трет-бутил 18-цианометилкарбамоил-2-(1-формил-1Н-индол-3-ил)этилкарбамат (соединение 4); 1Н ЯМР: δ 1,44 (с, 9Н), δ 3,23 (м, 2Н), δ 4,08 (м, 2Н), δ 4,46 (м, 1Н), δ 4,95 (широкий с, 1Н), δ 7,38 (м, 4Н), δ 7,62 (широкий с, 1Н); Е8-М8 м/е 371 (МН+);
трет-бутил 2-(3-бензилоксиметил-3Н-имидазол-4-ил)-18-цианометилкарбомоилэтилкарбамат (соединение 5); 1Н ЯМР: δ 1,39 (с, 9Н), δ 3,09 (д, 2Н, I = 7 Гц), δ 4,00 (д, 2Н, I = 6 Гц), δ 4,42 (м, 1Н), δ 4,45 (с, 2Н), δ 5,29 (м, 2Н), δ 5,58 (широкий д, 1Н, I = 8 Гц), δ 6,79 (с, 1Н), δ 7,29 (м, 1Н), δ 7,49 (с, 1Н), δ 7,93 (широкий с); Е8-М8 м/е 414(МН+);
трет-бутил 2-(4-бензилоксифенил1)-18-цианометилкарбамоилэтилкарбамат (соединение 6); 1ЯМР: δ 1,40 (с, 9Н), δ 3,01 (т, 2Н, I = 6 Гц), δ 4,07 (т, 2Н, I = 6 Гц), δ 4,29 (м, 1Н), 64,90 (широкий с, 1Н), δ 5,02 (с, 2Н), δ 6,40 (широкий с, 1Н), δ 6,92 (д, 2Н, I = 8 Гц), δ 7,09 (д, δ 2Н, I = 8 Гц), δ 7,37 (м, 5Н); Е8-М8 м/е 410 (МН+);
трет-бутил 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамат (соединение 7); 1Н ЯМР: δ 0,94 (м, 2н), δ 1,20 (м, 3Н), δ 1,44 (м, 11Н), δ 1,71 (м, 6Н), δ 4,15 (м, 2Н), δ 4,30 (м, 1Н), δ 4,87 (широкий с, 1Н), 6 7,04 (широкий с); Е8-М8 м/е 210 (М-ВиСО2).
Смесь, состоящую из 2К-бензоиламино-3-бензилсульфанилпропионовой кислоты (0,508 г, 1,61 ммол), хлоргидрата аминоацетонитрила (0,149 г, 1,61 ммоль), РуВОР® (0,838 г, 1,61 ммол), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,84 мл, 4,83 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют и остаток вносят в дихлорметан. Дихлорметановую смесь промывают ΓΝ соляной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 5%
- 21 005369 метанол в дихлорметане, получают №(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (541 мг, 1,53 ммол) в виде масла. М8: т/е 353,8 (теоретически 353,1); протонный ЯМР спектр (ЭМ8О-66): δ 8,85 (т, 1Н), δ 8,75 (д, 1Н), δ 7,99 (д, 2Н), 7,5 (м, 3Н), δ 7,3 (м, 5Н), δ 4,7 (м, 1Н), δ 4,15 (д, 2Н), δ 3,75 (с, 2Н), δ 2,8 (м, 2Н) част на мил.
Процедура, как в примере 2, обеспечивает получение следующих соединений формулы I:
№[1К-цианометилкарбамоил-2-(4-метилбензилтиоэтил)]бензамид (соединение 9); М8: м/е 367,9 (теоретически 367,1); ЯМР спектр 1)\18С)-с1. δ 8,82 (т, 1Н), δ 8,69 (д, 1Н), δ 7,88 (д, 2Н), δ7,5 (м, 3Н), 57,16 (д, 2Н), δ 7,08 (д, 2Н), δ 4,7 (м, 1Н), δ 4,2 (д, 2Н), δ 3,7 (с, 2Н), δ 2,75 (м, 2Н), δ 2,1 (с, 3Н) част на мил;
№[1К-(цианометилкарбамоил)-2-(4-метоксибензилтиоэтил)]бензамид (соединение 10); М8: т/е 383,9 (теоретически 383,1); ЯМР спектр (ПМ8О-66): δ 8,8 (т, 1Н), δ 8,65 (д, 1Н), δ 7,9 (д, 2Н), δ 7,5 (м, 3Н), δ 7,25 (д, 2Н), δ 6,8 (д, 2Н), δ 4,7 (м, 1Н), δ 4,2 (д, 2Н), δ 3,7 (с, 3Н), δ 3,3 (с, 2Н), δ 2,8 (м, 2Н) част на мил;
№[2-бензилокси-18-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 11); М8: т/е 337,8 (теоретически 337,1); ЯМР спектр (ПМ8О-66): δ 8,82 (т, 1Н), δ 8,67 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), δ 7,91 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), δ 7,5 (м, 3Н), δ 7,3 (м, 5Н), δ 4,8 (м, 1Н), δ 4,54 (с, 2Н), δ 4,17 (д, 2Н), 3,7 (м, 2Н) ппм;
бензил (1-цианометилкарбамоил)-3-метилтиопропилкарбамат (соединение 12); М8: т/е 321,8 (теоретически 321,1); ЯМР спектр (ПМ8О-6е): δ 8,7 (т, 1Н), δ 7,6 (6, 1Н), δ 7,3 (м, 5Н), δ 5,0 (ц, 2Н), δ 4,1 (м, 3Н), δ 3,3 (д, 2Н), δ 2,4 (м, 2Н), δ 1,9 (с, 3Н) част на мил;
№[18-цианометилкарбамоил-3-метилтиопропил]бензамид (соединение 13); М8: т/е 291,7 (теоретически 291,1); ЯМР спектр (ПМ8О-66): δ 8,7 (т, .)= 5,6 Гц, 1Н), δ 8,6 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), δ 7,9 (м, 2Н), δ 7,5 (м, 3Н), δ 4,5 (м, 1Н), δ 4,11 (д, 1 = 5,6 Гц, 2Н), δ 2,5 (м, 2Н), δ 2,03 (с, 3Н), δ 2,0 (м, 2Н) част на мил;
бензил 2-бензилтио-1К-цианометилкарбамоилэтилкарбамат (соединение 14); М8: т/е 383,8 (теоретически 383,1); ЯМР спектр (ПМ8О-66): δ 8,8 (т, 1Н), δ 7,8 (д, 1Н), δ 7,4 (м, 10Н), δ 5,1 (ц, 2Н), δ 4,1 (м, 1Н), δ 4,2 (с, 2Н), δ 3,8 (с, 2Н), δ 2,8 (м, 1Н), δ 2,6 (м, 1Н) част на мил;
метил 4-бензилоксикарбониламино-48-цианометилкарбамоилбутират (соединение 15); М8: т/е
333.6 (теоретически 333,1); ЯМР спектр (1)\18С)-с1. ): δ 8,7 (т, 1Н), δ 7,7 (д, 1Н), δ 7,4 (м, 5Н), δ 5,0 (кв, 2Н), δ 4,0 (м, 1Н), δ 3,55 (с, 3Н), δ 3,3 (д, 2Н), δ 2,3 (т, 2Н), δ 1,8 (м, 2Н) част на мил;
трет-бутил 2-бензилокси-18-цианометилкарбамоилэтилкарбамат (соединение 16); М8: м/е + Να
355.7 (теоретически 355,1); ЯМР спектр (ПМ8О-66): δ 8,7 (т, 1Н), δ 7,0 (д, 1Н), δ 7,3 (м, 5Н), δ 4,45 (с, 2Н), δ 4,2 (м, 1Н), δ 4,1 (м,2Н), δ 4,1 (д, 2Н), δ 3,55 (м, 2Н), δ 1,4 (с, 9Н) част на мил;
бензил 2-бензилокси-18-цианометилкарбамоилэтилкарбамат (соединение 17); ЯМР спектр (ЭМ8Ой6): δ 8,8 (т, 1Н), δ 7,7 (д, 1Н), δ 7,4 (м, 10Н), δ 5,0 (кв, 2Н), δ 4,5 (с, 2Н), δ 4,3 (м, 1Н), δ 4,1 (с, 2Н), δ 3,6 (м, 2Н) част на мил;
№(1-цианометилкарбамоилпент-3-инил)бензаид (соединение 18); М8: м/е 269,7 (теоретически 269,1); ЯМР спектр (1)\18О-с1 б): δ 8,8 (т, 1Н), δ 8,65 (д, 1Н), δ 7,9 (д, 2Н), δ 7,5 (м, 3Н), δ 4,5 (м, 1Н), δ 4,1 (д, 2Н), δ 2,5 (м, 2Н), δ 1,7 (с, 3Н) ппм;
№(18-цианометилкарбамоил -2-нафтален-1-илэтил)бензамид (соединение 19); 1Н ЯМР: δ 3,45 (дд, 1Н, 1 = 14, 9 Гц), δ 3,73 (дд, 1Н, 1 = 17, 6 Гц), δ 3,90 (дд, 1Н, 1 = 19,6 Гц), δ 4,04 (дд, 1Н, 1 = 14, 6 Гц), δ 4,98 (м, 1Н), δ 6,67 (м, 1Н), δ 6,93 (м, 1Н), δ 7,46 (м, 9Н), δ 7,74 (м, 2Н), δ 8,23 (д, 1Н, 1 = 8 Гц); Е8-М8 м/е 358 (МН+);
№[2-(4-хлорфенил)-18-ццанометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 20); 1Н ЯМР: δ 3,19 (м, 2Н), δ 3,96 (дд, 1Н, 1 = 19, 4 Гц), δ 4,10 (дд, 1Н, 1 = 20, 6 Гц), δ 4,98 (м, 1Н), δ 6,79 (д, 1Н, 1 = 7 Гц), δ 7,07 (м, 2Н), δ 7,22 (м, 2Н), δ 7,43 (м, 4Н), δ 7,69 (м, 1Н), δ 8,08 (д, 1Н, 1 = 8 Гц); Е8-М8 м/е 342 (МН+);
№(18-цианометилкарбамоил)-2-нафтален-2-илэтилбензамид (соединение 21); 1Н ЯМР: δ 3,29 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), δ 3,81 (дд, 2Н, 1 = 18,6 Гц), δ 3,98 (дд, 1Н, 1 = 18, 6 Гц), δ 5,09 (дд, 1Н, 1 = 15, 7 Гц), δ 6,74 (широкий д, 1Н, 1 = 7 Гц), δ 7,37 (м, 6Н), δ 7,68 (м, 6Н); Е8-М8 м/е 358 (МН+);
№[1-цианометилкарбамоил-2-(4-цианофенил)этил]бензамид (соединение 22); 1Н ЯМР: δ 3,18 (дд, 1Н, 1 = 14, 7 Гц), δ 3,30 (дд, 1Н, 1 = 15, 7 Гц), δ 4,03 (дд, 1Н, 1 = 17,6 Гц), δ 4,15 (дд, 1Н, 1 = 19, 6 Гц), δ 4,93 (дд, 1Н, 1 = 15,8 Гц), δ 6,81 (д, 1Н, 1 = 10 Гц), δ 7,30 (м, 2Н), δ 7,43 (м, 3Н), δ 7,55 (м, 2Н), δ 7,67 (д, 2Н, 1 = 8 Гц); Е8-М8 м/е 333 (МН+);
№{18-цианометилкарбамоил-2-[4-(2,6-дихлорбензилокси)фенил]этил}бензамид (соединение 23); !Н ЯМР: δ 3,15 (м, 2Н), δ 4,08 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), δ 4,84 (дд, 1Н, 1 = 16,7 Гц), δ 5,24 (м, 3Н), δ 6,87 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), δ 6,98 (м, 4Н), δ 7,18 (д, 2Н, 1 = 9 Гц), δ 7,32 (м, 4Н), δ 7,78 (д, 2Н, 1 = 8 Гц); Е8-М8 м/е 482 (МН+);
циклогексил 4-бензоиламин-48-цианометилкарбамоилбутират (соединение 24); 1Н ЯМР: δ 1,37 (м, 5Н), δ 1,53 (м, 2Н), δ 1,68 (м, 2Н), δ 1,83 (м, 1Н), δ 2,17 (м, 2Н), δ 2,42 (м, 1Н), δ 2,66 (м, 1Н), δ 4,15 (м, 2Н), δ 4,68 (м, 2Н), δ 7,47 (м, 3Н), δ 7,79 (м, 2Н); Е8-М8 м/е 372 (МН+);
№[2-(4-бензоилфенил)-18-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 25); 1Н ЯМР: δ 3,27 (м, 2Н), δ 4,00 (дд, 1Н, 1 = 15,6 Гц), δ 4,13 (м, 1Н, 1 = 17, 6 Гц), δ 4,23 (д, 1Н, 1 = 6 Гц), δ 4,97 (дд, 1Н, 1 = 15,8 Гц), δ 6,96 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), δ 7,46 (м, 9Н), δ 7,71 (м, 5Н); Е8-М8 м/е 412 (МН+);
- 22 005369
Ю(18-цианометилкарбамоил-2-фенилэтил)бензамид (соединение 26); 1Н ЯМР: δ 3,15 (дд, 1Н, 1 = 12, 6 Гц), δ 3,25 (дд, 1Н, 1 = 15,6 Гц), δ 4,08 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), δ 4,84 (дд, 1Н, 1 = 15,6 Гц), δ 6,68 (широкий с, 1Н), δ 6,77 (широкий с, 1Н), δ 7,29 (м, 5Н), δ 7,41 (м, 2Н), δ 7,53 (м, 1Н), δ 7,67 (д, 2Н, 1 = 9 Гц); ЕС-М8 м/е 308 (МН+);
Ю[18-цианометилкарбамоил-2-(1Н-индол-3-ил)]бензамид (соединение 27); 1Н ЯМР: δ 3,25 (дд, 1Н, 1 = 16, 8 Гц), δ 3,52 (дд, 1Н, 1 = 16, 6 Гц), δ 3,95 (дд, 1Н, 1 = 18,4 Гц), δ 4,07 (дд, 1Н, 1 = 18,6 Гц), δ 4,93 (м, 1Н), δ 6,44 (широкий с, 1Н), δ 6,85 (д, 1Н, 1 = 5 Гц), δ 7,22 (м, 3Н), δ 7,38 (м, 3Н), δ 7,50 (м, 1Н), δ 7,67 (м, 2Н, 1 = 8 Гц), δ 7,74 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), δ 8,18 (широкий с, 1Н); Е8-М8 м/е 347 (МН+);
Ю[18-цианометилкарбамоил-2-(4-фторфенилэтил)]бензамид (соединение 28); 1Н ЯМР: δ 3,15 (м, 2Н), δ 3,97 (дд, 1Н, 1 = 18, 6 Гц), δ 4,11 (дд, 1Н, 1 = 18, 6 Гц), δ 4,90 (дд, 1Н, 1 = 15, 8 Гц), δ 6,95 (м, 3Н), δ 7,20 (м, 2Н), δ 7,46 (м, 3Н), δ 7,68 (д, 1Н, 1 = 8 Гц); Е8-М8 м/е 326 (МН+);
Ю[2-(2-хлорфенил)-18-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 29); 1 ЯМР: δ 3,34 (м, 2Н), δ 4,04 (дд, 1Н, 1 = 16,6 Гц), δ 4,17 (дд, 1Н, 1 = 16, 6 Гц), δ 4,93 (дд, 1Н, 1 = 16, 6 Гц), δ 6,85 (м, 1Н), δ 7,24 (м, 4Н), δ 7,44 (м, 3Н), δ 7,72 (м, 2Н); Е8-М8 м/е 342 (МН+);
Ю[18-цианометилкарбамоил-2-(4-метоксифенилэтил)]бензамид (соединение 30); 1Н ЯМР: δ 3,13 (м, 2Н), δ 3,76 (м, 4Н), δ 4,06 (дд, 1Н, 1 = 11, 6 Гц), δ 4,80 (м, 1Н), δ 6,83 (м, 4Н), δ 7,16 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), δ 7,46 (м, 2Н), δ 7,66 (м, 2Н); Е8-М8 м/е 338 (МН+);
Ю[2-(4-бензилоксифенил)-1-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 31); 1Н ЯМР: δ 3,07 (м, 2Н), δ 3,90 (м, 1Н), δ 4,02 (м, 1Н), δ 4,94 (8, 2Н), δ 4,95 (м, 1Н), δ 6,70 (м, 1Н), δ 6,85 (м, 2Н), δ 7,09 (м, 2Н), δ 7,38 (м, 7Н), δ 7,72 (м, 3Н); Е8-М8 м/е 414 (МН+);
Бензил Ю(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил) изофталамат (соединение 32); 1Н ЯМР: δ 0,86 (м, 2Н), δ 1,09 (м, 2Н), δ 1,39 (м, 5Н), δ 1,67 (м, 4Н), δ 3,04 (м, 1Н), δ 3,63 (м, 1Н), δ 4,11 (м, 1Н), δ 4,60 (м, 1Н), δ 4,77 (м, 1Н), δ 5,33 (с, 2Н), δ 7,38 (м, 5Н), δ 8,01 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), δ 8,14 (м, 2Н), δ 8,45 (д, 1Н, 1 = 12 Гц); Е8-М8 м/е 448 (МН+);
бензил Ю(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)терефталамат (соединение 33); 1Н ЯМР: δ 0,89 (м, 2Н), δ 1,13 (м, 3Н), δ 1,38 (м, 4Н), δ 1,66 (м, 4Н), δ 3,10 (м, 1Н), δ 3,64 (м, 1Н), δ 4,10 (м, 1Н), δ 4,80 (дд, 1Н, 1 = 15, 8 Гц), δ 5,34 (д, 2Н, 1 = 2 Гц), δ 7,37 (м, 5Н), δ 7,84 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 8,03 (м, 2Н); Е8М8 м/е 448 (МН+);
Ю[1-цианометилкарбамоил-2-(2-фторфенил)этил]бензамид (соединение 34); 1Н ЯМР: δ 3,23 (м, 2Н), δ 4,06 (дд, 1Н, 1 = 18,6 Гц), δ 4,15 (дд, 1Н, 1 = 18, 6 Гц), δ 4,91 (дд, 1Н, 1 = 15, 8 Гц), δ 7,01 (м, 2Н), δ 7,23 (м, 1Н), δ 7,41 (м, 2Н), δ 7,52 (м, 2Н), δ 7,68 (д, 2Н, 1 = 8 Гц); Е8-М8 м/е 326 (МН+);
Ю(2-бензилтио-1К-цианометилкарбамоилэтил)-2-(3,5-диметоксифенил)тиазол-4-карбоксамид (соединение 35); М8: Вычислено 496; Найдено М+1=497;
Ю(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2-(3,5-диметоксифенил)тиазол-4-карбоксамид (Соединение 36); М8: Вычислено 456; Найдено М+1=457;
Ю(1-цианометилкарбамоилпент-3-енил)бензамид (соединение 37); М8: м/е 271,8 (теоретическое 271,1); ЯМР спектр (ДМ80-66): δ 8,7 (т, 1Н), δ 8,657 (д, 1Н), δ 7,9 (д, 2Н), δ 7,5 (м, 3Н), δ 5,4 (м, 2Н), δ 4,5 (м, 1Н), δ 4,1 (д, 2Н), δ 2,5 (м, 2Н), 2,6 (д, 3Н) част на мил;
4-трет-бутил-Н-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 38); 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,02 (широкий с, 1Н), δ 7,73 (д, 2Н, 1 = 8,7 Гц), δ 7,43 (д, 2Н, 1 = 8,5 Гц), δ 7,05 (широкий д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), δ 4,79 (дд, 1Н, 1 = 15,1; 8,7 Гц), δ 4,10 (дд, 2Н, 1 = 19,9 Гц, 5,6 Гц), δ 1,51-1,82 (м, 5Н), δ 1,30 (с, 9Н), δ 0,83-1,72 (м, 8Н); Е1 М8 (1М+=369,9);
Ю[18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил]пиримидин-5-карбоксамид (соединение 39); 1Н ЯМР (СБС13): δ 9,33 (с, 1Н), δ 8,77 (с, 1Н), δ 8,56 (с, 1Н), δ 8,14 (широкий д, 1Н, 1 = 8,7 Гц), δ 7,30 (широкий с, 1Н), δ 4,69 (дд, 1 Н, 1 = 14,9; 9,2 Гц), δ 4,15 (т, 2 Н, 1 = 3,9 Гц), δ 0,76-2,30 (м, 13Н); Е1 М8 (М+315,9);
Ю(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)нафтален-1-карбоксамид (соединение 40); 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,19 (широкий д, 1Н, 1 = 10,0 Гц), δ 7,81 - 7,96 (м, 3Н), δ 7,47-7,62 (м, 3Н), δ 7,35-7,44 (м, 1Н), δ 6,69 (д, 1Н, 1 = 8,7 Гц), δ 4,90 (дд, 1Н, 1 = 15,4, 9,0), δ 4,03 (д, 2Н, 1 = 4,9 Гц), δ 0,79-1,89 (м, 13Н); Е1 М8 (М+ =364,0);
Ю(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-фторбензамид (соединение 41); 1ЯМР (СЭС13): δ 7,70-7,83 (м, 2Н), δ 7,43 (широкий с, 1Н), δ 7,11 (т, 2Н, 1 = 8,7 Гц), δ 6,66 (широкий д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), δ 4,69 (дд, 1Н, 1 = 15,5, 9,4 Гц), δ 4,14 (дд, 2Н, 1 = 19,6. 8,4 Гц), δ 0,67 -1,88 (м, 13Н); Е1 М8 (М = 331,6);
Ю(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-гидроксибензамид (соединение 42); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,64 (д, 2 Н, 1 = 9,0 Гц), δ 7,39 (широкий с, 1 Н), δ 6,83 (д, 2 Н, 1 = 9,5 Гц), δ 6,43 (широкий д, 1 Н, 1 = 11,2 Гц), δ 4,64 (дд, 1 Н, 1 = 16,8, 5,6 Гц), δ 4,14-4,09 (м, 2 Н), δ 0,81-1,89 (м, 13 Н); Е1 М8 (М = 329,8);
- 23 005369
Ы-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил 1)нафтален-2-карбоксамид (соединение 43); 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,29 (с, 1 Н), δ 7,76 - 7,94 (м, 5 Н), δ 7,51-7,61 (м, 2 Н), δ 6,57 (широкий д, 1Н, 1 = 19,6 Гц), δ 4,73 (дд, 1Н, 1 = 19,6, 11,2 Гц), δ 4,17 (дд, 2 Н, 1 = 13,3, 8,4 Гц), δ 0,80-2,03 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М+ = 363,9);
Х-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-трифторметилбензамид (соединение 44); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,86-7,91 (м, 2 Н), δ 7,70-7,75 (м, 2 Н), δ 6,85 (широкий с, 1Н), δ 6,48 (широкий д, 1Н, 1=8,4 Гц), δ 4,65 (дд, 1Н, 1=19,6, 11,2 Гц), δ 4,09-4,20 (м, 2 Н), δ 0,86-1,74 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М4 = 381,9);
Х-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 45); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,70-7,73 (м, 3Н), δ 6,94 (д, 2Н, 1 = 8,5 Гц), δ 6,29 (широкий с, 1Н), δ 4,57-4,69 (м, 1Н), δ 4,084,17 (м, 2Н), δ 3,85 (с, 3Н), δ 0,78-1,73 (м, 13Н); Ε1 М8 (М4 = 343,9);
Х-цианометил-3-циклогексил-28-метилсульфониламинопропионамид (соединение 46); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,05 (широкий с, 1Н), δ 5,29 (широкий д, 1Н, 1 = 8,7 Гц), δ 4,12 - 4,20 (м, 1Н), δ 3,44 (д, 2Н, 1 = 9,7 Гц), δ 3,01 (с, 3Н), δ 0,81-1,92 (м, 13Н);
Ы-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)ацетамид (соединение 47); 1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,51 (широкий с, 1Н), δ 6,15 (широкий д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), δ 4,49 (дд, 1Н, 1 = 17,8, 11,4 Гц), δ 4,11 (т, 2Н, 1 = 18,6 Гц), δ 2,02 (с, 3Н), δ 0,72-1,80 (м, 13Н); Ε1 М8 (М+=251,6);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-фторбензамид (соединение 48); 1Н ЯМР (СЭС13,): δ 7,19-7,55 (м, 5 Н), δ 6,72 (широкий с, 1Н, 1 = 8,7 Гц), δ 4,69 (дд, 1Н, 1 = 10,8, 3,8 Гц), δ 4,14 (дд, 2 Н, 1 = 2,8, 15,7 Гц), δ 0,86-1,86 (м, 13Н); Ε1 М8 (М+=331,9);
4-хлор-Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 49); !Н ЯМР (СЭС13): δ 8,78 (широкий с, 1Н), δ 8,58 (широкий д, 1Н, 1 = 8,0 Гц), δ 7,85 (д, 2Н, '1 = 9,0 Гц), δ 7,48 (д, 2Н, 1 = 9,2 Гц), δ 4,64 (дд, 1Н, 1 = 7,4, 14,1 Гц), δ 4,16 (дд, 2Н, 1 = 3,1; 6,1 Гц), δ 0,87-1,85 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М+=347,9);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2-трифторметилбензамид (соединение 50); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,42 - 7,78 (м, 5 Н), δ 6,56 (широкий д, 1 Н, 1 = 9,0 Гц), δ 4,81 (дд, 1 Н, 1 = 15,4, 9,2 Гц), δ 4,10 (т, 2 Н, 1 = 5,7 Гц), δ 0,80-1,79 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М+=382,0);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2-фторбензамид (соединение 51); 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,00 (т, 1 Н, 1 = 8,4 Гц), δ 7,64 (широкий с, 1Н), δ 7,50 (бд, 1Н, 1 = 8,1, 2,5 Гц), δ 7,24 - 7,30 (м, 1 Н), δ 7,07-7,18 (м, 2 Н), δ 4,76 (дд, 1Н, 1 = 17,2; 8,2 Гц), δ 4,16 (дд, 2Н, 1 = 18,0, 6,2 Гц), δ 0,81 -1,89 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М4 = 331,9);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-трифторметоксибензамид (соединение 52); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,01-8,02 (м, 6 Н), δ 4,75 (широкий д, 1Н, 1 = 14,6 Гц), δ 4,14 (дд, 2Н, 1 = 6,0,18,2 Гц), δ 0,78-1,90 (м, 13 Н); Ε1 М8 (ММ98,0);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2,6-дифторбензамид (соединение 53); 1ЯМР (СБС13): δ 7,66 (широкий с, 1Н), δ 7,39 (т, 1Н, 1 = 8,7 Гц), δ 6,95 (т, 2 Н, 1 = 8,7 Гц), δ 6,74 (широкий д, 1Н, = 8,5 Гц), δ 4,85 (дд, 1Н, 1 = 14,9, 9,2 Гц), δ 0,86-1,87 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М4 = 349,9);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2,3-дифторбензамид (соединение 54); 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,04 (дд, 1Н, 1 = 15,3, 8,7 Гц), δ 7,55 (широкий с, 1Н), δ 6,84 - 7,07 (м, 3Н), δ 4,74 (дд, 1Н, 1 =
16,6, 7,9 Гц), δ 4,16 (дд, 2Н, 1 = 18,0, 5,9 Гц), δ 0,82 -1,89 (м, 13Н); Ε1 М8 (М4 = 349,9);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2,5-дифторбензамид (соединение 55); 1ЯМР (СБС13): δ 7,69 (м, 1Н), δ 7,37 (широкий с, 1Н), δ 7,08 - 7,27 (м, 3Н), δ 4,71 (бд, 1Н, 1 = 15,1, 6,1 Гц), δ 4,16 (дд, 2Н, 1 = 18,0; 6,2 Гц), 0,84-1,90 (м, 13Н); ΕIМ8(М+=350,1);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2,4-дифторбензамид (соединение 56); 1Н ЯМР (СБС13): δ 7,80 (широкий с, 1Н), δ 7,65 (т, 1Н), δ 7,14-7,36 (м, 3Н), δ 4,79 (дд, 1Н, 1 = 14,9, 7,2 Гц), δ 4,15 (дд, 2Н, 1 = 18,2; 5,9 Гц), δ 0,80-1,81 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М+=349,9);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3,4-диметоксибензамид (соединение 57); 1Н ЯМР (СПС13) δ 7,66 (широкий с, 1Н), δ 7,28-7,41 (м, 2 Н), δ 6,86 (д, 1Н, 1 = 8,4 Гц), δ 6,73 (широкий д, 1Н, 1 =
7.9 Гц), δ 4,71 (дд, 1Н, 1 = 14,1, 8,4 Гц), δ 4,14 (дд, 2Н, 1 = 17,3, 5,9 Гц), δ 3,91 (с, 6 Н), δ 0,81-1,88 (м, 13 Н); Ε1 М8 (М+=374);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3,5-диметоксибензамид (соединение 58); 1ЯМР (СБС13): δ 7,41 (широкий с, 1Н), δ 6,88 (д, 2Н, 1 = 2,4 Гц), δ 6,59 (т, 2Н, 1 = 2,2 Гц), δ 4,67 (дд, 1Н, 1 = 16,8, 3,0 Гц), δ 4,12 (дд, 2 Н, 1 = 17,3; 5,7 Гц), δ 3,81 (с, 6Н), δ 0,82-1,88 (м, 13Н); Ε1 М8 (М+=374);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-тиазол-5-илэтил)бензамид (соединение 59); 1Н ЯМР (СЭСй): δ 8,30 (д, 2Н, 1 = 8,7 Гц), δ 7,72 (широкий с, 1Н), δ 7,38-7,67 (м, 4Н), δ 7,13 (т, 2Н, 1 = 8,0 Гц), δ 4,96 (дд, 1Н, 1 = 12,3, 5,9 Гц), δ 4,02 (т, 2Н, 1 = 10,5 Гц), δ 3,48 (дд, 2Н, 1 = 15,7; 5,4 Гц);
Ы-(1-цианометилкарбамоил-2-тиен-2-илэтил)бензамид (соединение 60); 1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,71 (д, 2Н, 1 = 8,5 Гц), δ 7,39-7,55 (м, 4Н), δ 7,14 (д, 1Н, 1 = 11,2 Гц), δ 6,85-6,96 (м, 3Н), δ 4,94 (дд, 1Н, 1 = 14,6,
6.9 Гц), δ 4,09 (м, 2Н), δ 3,41 (т, 2Н, 1 = 6,2 Гц); Ε1 М8 (М+=313,8);
- 24 005369
К-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 61); протонный ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,79 (д, I = 7Гц, 2Н), δ 7,67 (Ы, 1Н), δ 7,44 (м, 3Н), δ 6,75 (Ьд, 1Н), δ 4,74 (м, 1Н), δ 4,10 (м, 2Н), δ 1,50-1,88 (м, 8Н), δ 0,83-1,44 (м, 5Н), М8 (е1ее1гозргау): тН+ 313,9 (100%); и
К-цианометил-3-циклогексил-28-трифторметилсульфониламинопропионамид (соединение 62).
Пример 3. Трет-бутил 5-амино-18-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (соединение 63)
Раствор, содержащий 58-трет-бутоксикарбониламино-5-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (77 мг, 184 ммоль), приготовленный как описано в примере 1, в этаноле (2 мл) обрабатывают формиатом аммония (116 мг, 1,84 ммоль) и 10 мас.% палладия на угле (77 мг). Смесь перемешивают в течение 15 ч и затем фильтруют через целит. Осадок на фильтре промывают этанолом и объединенные промывки собирают и концентрируют на роторном испарителе, получают трет-бутил 5-амино-18-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (61 мг, 184 ммоль) в виде белого твердого продукта. 1Н ЯМР (ΏΜ8Θ-ά6): δ 1,42 (м, 17 Н), δ 2,63 (м, 2Н), δ 3,09 (м, 2Н); Е8-М8 м/е 323 (МК+).
Пример 4. К-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)изофталамовая кислота (соединение 64)
Раствор, содержащий бензил К-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)изофталамат (82,4 мг, 184 мкмол, 1,0 экв.), готовят как описано в примере, в этаноле (2 мл) обрабатывают формиатом аммония (116 мг, 1,84 ммол, 10,0 экв.) и 10 вес.% палладия на угле (82,4 мг). Смесь перемешивают в течение 15 ч и фильтруют через целлит. Осадок на фильтре промывают этанолом и объединенные фильтраты концентрируют на роторном испарителе, получают К-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил) изофталамовую кислоту (61 мг, 170,7 мкмол) в виде белого твердого продукта. 1Н ЯМР (МеОН-д4): δ 0,96 (м, 2Н), δ 1,26 (м, 2Н), δ 1,38 (м, 4Н), δ 1,76 (м, 5Н), δ 3,23 (ά, 1Н, I = 8 Гц), δ 3,72 (т, 1Н, I = 7 Гц), δ 4,50 (м, 1н), δ 7,50 (м, 1Н), δ 7,97 (м, 1Н), δ 8,13 (м, 1Н), δ 8,46 (м, 1Н); Е8-М8 м/е 359 (ΜΏ+).
Осуществление процесса в условиях примера 4 позволяет получать следующие соединения формулы I:
К-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)терефталамовая кислота (соединение 65); 1Н ЯМР (МеОН-д4): δ 0,96 (м, 2Н), δ 1,32 (м, 5Н), δ 1,81 (м, 6Н), δ 3,12 (м, 2Н), δ 4,92 (м, 1Н), δ 7,87 (м, 2Н), δ 8,02 (м, 2Н); Е8-М8 м/е 359 (МБ+);
К-[1-цианометилкарбамоил-2-(2,6-дихлорфенил)этил]бензамид (соединение 66); 1Н ЯМР: δ 3,45 (м, 1Н), δ 3,56 (м, 1Н), δ 4,13 (м, 2Н), δ 5,03 (м, 1Н), δ 7,30 (м, 5Н), δ 7,63 (м, 3Н); Е8-М8, м/е 376 (МН+);
К-(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)фталамовая кислота (соединение 67); 1Н ЯМР (МеОН-д4): δ 0,94 (ά, 2Н, I = 7 Гц), δ 0,97 (ά, 2Н, I = 7 Гц), δ 1,28 (ά, 2Н, I = 7 Гц), δ 1,47 (м, 1Н), δ 1,73 (м, 6Н), δ 3,09 (т, 1Н; I = 6 Гц), δ 3,29 (м, 1Н), δ 4,45 (άά, 1Н, I = 11, 5 Гц), δ 7,36 (м, 1Н), δ 7,58 (м, 2Н), δ 7,72 (м, 1Н); Е8-М8 м/е 359 (МБ+).
Пример 5. К-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)морфолин-4-карбоксамид (соединение 68)
Смесь 28-амино-3-циклогексилпропионата лития (260 мкмоль, 1,0 экв.), приготовленная в условиях ссылочного примера 1, ЕЭС (286 мкмол, 1,1 экв), НОВ! (312 мкмол, 1,2 экв.) и триэтиламин (911 мкмоль,
3,5 эквивалента) в сухом дихлорметане (1 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин, затем обрабатывают аминоацетонитрилом гидрохлоридом (520 мкмол, 2,0 экв.). Смесь перемешивают в течение 15 ч и затем разбавляют этилацетатом (1 мл). Разбавленный раствор промывают 1 М хлористоводородной кислотой (2х1 мл), насыщенным раствором КаНСО3 (1 мл) и насыщенным раствором КаС1
- 25 005369 (1 мл), сушат над Να280.4. фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, получают N-(18цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил) морфолин-4-карбоксамид. 1Н ЯМР (СЭС13) 0,95 (м, 2Н); 1,23 (м, 4Н); 1,62 (м, 7Н); 3,35 (м, 4Н); 3,68 (м, 4Н); 4,05 (бб, 2Н, 1= 16, 6 Гц); 4,17 (бб, 2Н, 6=18, 6 Гц ); 4,27 (м, 1Н); 5,01 (б, 1Н, 1= 8 Гц); 7,93 (т, 1Н, 1= 6 Гц); Е8-М8 м/е 323 (МН+).
В условиях процесса, описанного в примере 5, получены следующие соединения формулы I: №(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)пиперидин-1-карбоксамид (соединение 69); 1Н ЯМР 0,95 (СПС1з) (м, 2Н); 1,24 (м, 6Н); 1,60 (м, 11Н); 3,54 (м, 4Н); 4,11 (м, 2Н); 4,33 (м, 1Н); 4,75 (б, 1Н, 1= 8 Гц); 7,88 (т, 1Н, 1= 6 Гц); Е8-М8 м/е 321 (МН+);
Трет-бутил 4-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 70); Ή ЯМР (СЭС13) 0,89 (м, 2Н); 1,23 (м, 4Н); 1,44 (с, 9Н); 1,66 (м, 7Н); 3,36 (с, 4Н); 3,40 (с, 4Н); 4,03 (бб, 1Н, 1= 18, 5 Гц); 4,14 (бб, 1Н, 1= 18,6 Гц); 4,38 (бб, 1Н, 1=15, 8 Гц); 5,32 (б, 1Н, 1= 8 Гц); 8,21 (т, 1Н, 1=6 Гц); Е8-М8 м/е 422 (МН+);
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-бензилпиперазин-1-карбоксамид (соединение 71); Ή ЯМР (СЭС13) 0,96 (м, 2Н); 1,24 (м, 4Н); 1,70 (м, 7Н); 2,44 (т, 4Н, 1= 5 Гц); 3,37 (т, 4Н, 1=5 Гц); 3,52 (с, 2Н); 4,06 (бб, 1Н, 1= 18,6 Гц); 4,15 (бб, 1Н 1=18,6 Гц); 4,32 (м, 1Н); 7,30 (м, 5Н); 7,72 (т, 1Н, 1= 6 Гц); Е8-М8 м/е 412 (МН+);
3-метоксибензил 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилкарбамид (соединение 72); 1Н ЯМР 0,96 (м, 2Н); 1,24 (м, 4Н); 1,70 (м, 7Н); 3,78 (с, 3Н); 4,12 (м, 2Н); 4,21 (м, 1Н); 5,11 (м, 2Н); 6,89 (м, 3Н), 7,32 (м, 1Н); Е8-М8 м/е 374 (МН+);
Этил 4-( 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (соединение 73) и №(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-фур-2-илкарбонилпиперазин-1карбоксамид (соединение 74).
Пример 6. №цианометил-3-циклогексил-28-(3-фенилуреидо)пропионамид (соединение 75)
Раствор трет-бутил-18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамата (103 ммоль, 1 экв), приготовленный в условиях примера 1, в диэтиловом эфире (323 мл) обрабатывают моногидратом толуолсульфоновой кислоты (206 ммол, 2,0 экв., азеотропно упаривают на роторном испарителе с 2пропанолом 3 раза, до образования белого осадка) в течение 12 ч. Надосадочную жидкость отделяют декантацией и твердый продукт промывают интенсивно диэтиловым эфиром до образованитя порошка. Часть получаемой в результате кислой соли (789 мкмол, 1 экв.) суспендируют в сухом ацетонитриле (1 мл) и затем обрабатывают фенилизоцианатом (789 мкмол, 1,0 экв.) и 4-метилморфолином (789 мкмол, 1 экв.) в течение 12 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор смешивают со 100 мг смолы марки Атдоиаи! Р8-!п5атше (345 мкмол, 0,4 экв.) в течение 2 ч. Смесь фильтруют, разбавляют этилацетатом (1 мл), промывают 1М соляной кислотой (1 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором №С1, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, при этом получают №цианометил-3-циклогексил-28-(3-фенилтиоуреидо)пропионамид.
Проведение процесса в условиях примера 6 обеспечивает получение №цианометил-3-циклогексил28-(3-изопропилуреидо) пропионамида (соединение 76).
Проведение процесса в условиях, аналогичных описанным выше, позволяет получить следующие соединения формулы I:
№[18-цианометилкарбамоил-3-фенилпропил]бензамид (соединение 77); №[18-цианометилкарбамоил-2-(4-гидроксифенилэтил)] бензамид (соединение 78);
№(1-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-гидроксибензамид (соединение 79); ЯМР 300МГц (ЭМ8О-б6), 8,39 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,26 (м, 3Н), 6,96 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,14 (бб, 1=4,2 и 17,3 Гц, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 1,71 (м, 7Н), 1,68-0,80 (м, 6Н); М8=329,85 М+=329,40;
1-бензил-5-бензилокси-№( 1-цианометилкарбамоил-2-фенилэтил)-2-метил-1Н-индол-3 -карбоксамид (соединение 80); М8: (м/е [тН+]) 557,0;
N-(1 -цианометилкарбамоил-2-фенилэтил)-1 -фуран-2-илметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3карбоксамид (соединение 81); М8: (м/е [тН+])470,6;
N-(1 -цианометилкарбамоил-2-метилпропил)-5 -этокси-1-фуран-2-илметил-2-метил-1Н-индол-3карбоксамид (соединение 82); М8: (м/е [тН+]) 436,9;
1-бензо [1,3] диоксол-4-илметил-№(2-бензилсульфанил-1-цианометилкарбамоилэтил)-5-метокси-2метил-1Н-индол-3-карбоксамид (соединение 83); М8: (м/е [тН+]) 570,8;
бензил-5-(1-бензол[1,3]диоксол-4-илметил-5-бензилокси-2-метил-1Н-индол-3-илкарбониламино)-5цианометилкарбамоилпентилкарбамат (соединение 84); М8: (м/е [тН+]) 716,0;
- 26 005369 бензил 5-(1-бензил-5-бензилокси-2-метил-1Н-индол-3-илкарбониламино)-5-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (соединение 85); М8: (м/е [тН+]) 672,4;
бензил 5-цианометилкарбамоил-5-(1-фуран-2-илметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-илкарбониламино)пентилкарбамат (соединение 86); М8: (м/е [тН+]) 586,8;
Ы-(1-цианометилкарбамоилпент-3-енил)бензамид (соединение 87); ЯМР 300 МГц (ΌΜ8Θ-ά6), 8,67 (т, .16 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 5,3-5,7 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,12 (д, .161С 2Н), 2,3-2,6 (м, 2Н), 1,57 (6, ^=6,9Н3, 3Н); М8=271,8М+=271,32;
Ы-(1-цианометилкарбамоилпент-4-енил)бензамид (соединение 88); ЯМР 300 МГц (ОМ8О-66), 8,66 (м, 1Н), 8,57 (д, .1 8,2 Гц, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,47 (м, 3Н), 5,80 (м, 1Н), 4,9-5,05 (м, 2Н), 4,4 (м, 1Н), 4,11 (д, ΙΛΟ Ь, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н); М8=271,8М+=271,32;
Ы-(1-цианометилкарбамоилбутил)бензамид (соединение 89); ЯМР 300 МГц (ЭМ8О-66). 8,66 (т, .15,81 Г, 1Н), 8,53 (6, .1 8,8 Гц, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,46 (м, 3Н), 4,41 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 0,87 (т, 1811,, 3Н); М8=259,8 М+=259,31;
Ы-(1-цианометилкарбамоилпент-4-инил)бензамид (соединение 90); ЯМР 300 МГц (ОМ8О-66), 8,67 (т, 1Н), 8,61 (6, 18,511,, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 4,5 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 2,83 (т, ^=2,5 Гц, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н); М8=269,8 М+=269,30;
2-хлор-Ы-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 91);
Ν-( 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2-иодбензамид (соединение 92); 1Н ЯМР (СЭСГ):
7,68 (т, ,1 6Гц, 1Н), 7,34 (м, 4Н), 6,41 (д, ,1 8Гц, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,13 (д, 1=12 Гц, 2Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8 т/е 439,9;
2- бром-№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 93); 1Н ЯМР (СОС13): 7,68 (т, ^=5,7Гц, 1Н), 7,58 (дд, ^=3,12Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=2,1; 12 Гц, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=8Гц, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,13 (д, ^=5,7Гц, 2Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8 т/е 393,7;
№(18-цианометилкарбамоилгексил)бензамид (соединение 94); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,65 (т, 1 = 3 Гц, 1Н), 8,54 (6, 1 = 8Гц, 1Н), 7,91 (6, 1 = 7Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 4,4 (м, 1Н), 4,13 (6, 1 = 5 Гц, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,3 (м, 6Н), 0,85 (ί, 1 = 7 Гц, 3Н); М8: т/е = 287,8;
№(18-цианометилкарбамоил-4-фенилбутил)бензамид (соединение 95); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,67 (т, 1 = 7Гц, 1Н), 8,56 (д, 1 = 9Гц, 1Н), 7,88 (д, 1 = 9Гц, 2Н), 7,4 (м, 3Н), 7,2 (м, 5Н), 4,45 (м, 1Н), 4,11 (д, 1= 5Гц, 2Н), 2,58 (т, 1 = 8Гц, 2Н), 1,7 (м, 4Н); М8: м/е =335,9;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)2-метоксибензамид (соединение 96);
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3,4,5-триметоксибензамид (соединение 97); бензил 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамат (соединение 98);
изобутил 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамат (соединение 99);
циклогексилметил 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбаминовая кислота (соединение 100);
Ν-( 18-цианометилкарбамоил-3-циклогексилпропил)бензамид (соединение 101); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,66 (м, 1Н), 8,52 (6, 1 = 8Гц, 1Н), 7,88 (6, 1 = 8Гц, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 4,37 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 1,9-0,08 (м, 15Н); М8: т/е = 328,3;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2-трифторметоксибензамид (соединение 102); 1Н ЯМР (СОС13): 7,90 (66, 1=3,10 Гц, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,535 (м, 1Н), 7,395 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 6,92 (6, ,18Гц, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,2 (66, 1=6,17 Гц, 1Н), 4,1 (66, 1=6,17 Гц, 1Н), 0,8-1,8 (м, 13Н); М8:т/е =397,9;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-трифторметоксибензамид (соединение 103); 1Н ЯМР (СОС13): 7,68 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 7,03 (т, ,1 6,6 Гц, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 0,81,8 (м, 11Н); М8:т/е =397,9;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-иодбензамид (соединение 104); 1 ЯМР (СЭС13): 8,1 (т, ,1 2,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, ^=6,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, ,1 = Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=17,5 Гц, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 6,44 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,21 (дд, ^=9,6; 6,6 Гц, 1Н), 4,1 (дд, ^=9,6; 6,6 Гц, 1Н) 0,8-2,0 (м, 13Н); М8:т/е =440,0;
3- хлор-№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 105); 1Н ЯМР (СОС13): 7,5 (т, ^=5,2 Гц, 1Н), 7,65 (6, ^=7,63 Гц, 1Н), 7,51 (6, ,16 Гц, 1Н), 7,39 (т, ^=8,8 Гц, 1Н), 6,59 (6, ,19,9 Гц, 1Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8:т/е =348,0;
2-метоксиэтил 18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамат (соединение 106);
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)циклогексанкарбоксамид (соединение 107);
№цианометил-3-циклогексил-28-[2-(4-метоксифенил)ацетамино]пропионамид (соединение 108); 1Н ЯМР (СОС13): 7,83 (т, ,16 Гц, 1Н), 7,13 (6, ,19 Гц, 2Н), 6,86 (6, 1=12 Гц, 2Н), 6,22 (6, ,18 Гц, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,78 (8, ,19 Гц, 3Н), 0,8-1,8 (м, 13Н); М8:т/е =358,0;
№(1Я-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2-метилсульфанилбензамид (соединение 109); 1Н ЯМР: (СОС13) 8,11 (т, 15,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, ^=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (т, ^=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (6, 1=1 Гц, ^=7,9Гц, 1Н), 7,17 (т, ,1 = Гц, 1Н), 6,94 (д, ^=8,4 Гц, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 4,16 (дд, ^=5,7 Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,08 (дд, ,15,7 Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 1,85-0,80 (м, 13Н); М8:(М++1) 360;
- 27 005369 №(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)3,4-дифтор-бензамид (соединение 110); 1Н ЯМР (0Όα3): 7,5 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,18 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 2,12-0,8 (м, 24Н); М8:т/е = 320,0;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-метоксибензамид (соединение 111); 1Н ЯМР: (СВС13) 7,63 (м, 1Н), 7,37-7,28 (м, 3Н), 7,06 (м, 1Н), 6,76 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,20 (дд, 1=5,9 Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=5,7 Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 1,85-0,82 (м, 13Н); М8: (М+1) 344;
4-бром-№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (Соединение 112); 1Н ЯМР: (СИС13) 7,65-7,57 (м, 4Н), 7,10 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1=5,9 Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,12 (дд, 1=5,7 Гц, 1=17,3Гц, 1Н), 1,85-0,82 (м, 13Н);. М8: (М++1) 392/394;
N-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)пиперазин-1-карбоксамид (соединение 113);
бензил 4-(2-бензоиламино-28-цианометилкарбамоилэтил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 114);
3-бром-№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 115); 1Н ЯМР:
(СИзОИ) 8,05 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,67 (дд, 1=6,9 Гц, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=17,5 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=17,3 Гц, 1Н), 1,85-0,82 (м, 13Н); М8: (М++1) 392/394;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-метилбензамид (соединение 116); 1Н ЯМР (ИМ8О): 7,64 (т, 1Н), 7,25 (м, 4Н), 6,43 (д, 1=12Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 2,0-0,7 (м, 13Н); М8 т/е 327,8;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)пентанамид (соединение 117); 1Н ЯМР (СИС13): 8,11 (т, 1Н), 6,53 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 2,21 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 1,8-0,8 (м, 20Н); М8 м/е 293,8;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-2-метилбензамид (соединение 118); 1Н ЯМР (СИС13): 7,91 (6, 1=5,7 Гц 1Н), 7,23 (м, 4Н), 6,50 (т, 1=3 Гц, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,05 (с, 1=18 Гц, 1Н), 2,38 (д, 3Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8 т/е 328;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)тиофен-3-карбоксамид (соединение 119); 1Н ЯМР (СИС13): 8,1 (м, 2Н), 7,32 (м, 1, 2Н), 7,08 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,73 (м; 1Н), 4,05 (дд, 1=6,17 Гц, 2Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8 т/е 319,80;
28-2-(4-бензилоксифенил)ацетиламино-№цианометил-3-циклогексилпропионамид (соединение
120); !Н ЯМР (СОС13): 7,8 (т, 1Н), 7,5-6,9 (м, 9Н), 6,10 (д, 1=8Гц, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 4,5 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н),
3,5 (с, 2Н), 1,9-1,0 (м, 13Н); М8 т/е 434,97;
№цианометил-3-циклогексил-28-[2-(2-метоксифенил)ацетиламино]пропионамид (соединение 121); !Н ЯМР (СИС13): 7,58 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 6,21 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 3,94 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,60 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=8 Гц, 1Н), 1,8-0,5 (м, 13Н); М8 т/е 357,89;
№цианометил-3-циклогексил-2-[2-(4-феноксифенил)ацетиламино]пропионамид (соединение 122); 1Н ЯМР (СИС13): 7,55 (т, 1=3 Гц, 1Н), 7,4-6,9 (м, 9Н), 6,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,54 (8, 2Н), 2,0-0,6 (м, 13Н); М8 т/е 419,94;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)изоникотинамид (соединение 123); 1Н ЯМР (ИМ8О):
8,68 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 8,2 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=4,7Гц, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=6 Гц, 2Н), 2,0-0,7 (м, 13Н); М8 т/е 314,8;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 124); 1Н ЯМР: (СПС13) 8,55 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=1 Гц, 1=4 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=1 Гц, 1=5 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=5 Гц, 1=4 Гц, 1Н), 4,82 (ф 1=7,5 Гц, 1Н), 4,13 (дд, 1=5,9 Гц, 1=17 Гц, 1Н), 3,93 (дд, 1=5,7 Гц, 1=17 Гц, 1Н), 1,80-0,84 (м, 13Н); М8: (М++1) 319,8;
№(18-цианометилкарбамоил-2-пиперидин-4-илэтил)бензамид (соединение 125);
№[18-цианометилкарбамоил-2-(1-формил-1Н-индол-3-ил)этил]бензамид (соединение 126); №[18-цианометилкарбамоил-2-(1-формил-1Н-индол-3 -ил)этил]-4-фторбензамид (соединение 127); №(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)никотинамид (соединение 128); 1Н ЯМР (СИС13): 9,01 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 7,83 (т, 1=3 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 2,0-0,6 (м, 13Н); М8 м/е 314,88;
трет-бутил 3 -(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамоил)фенилкарбамат (соединение
129) ;
N-[18-цианометилкарбамоил-2-(1-формил-1Н-индол-3-ил)этил]-4-гидроксибензамид (соединение
130) ;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-1Н-индол-5-карбоксамид (соединение 131); 1Н ЯМР (СИС13): 11,32 (с, 1Н), 8,64 (т, 1=6 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=3,10Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,0-0,7 (м, 13Н); М8 т/е 352,86;
№(1В-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-метилсульфанилбензамид (соединение 132); №(2-бензилсульфанил-1В-цианометилкарбамоилэтил)-3 -фторбензамид (соединение 133);
!Н ЯМР (СИС13): 7,18-7,79 (м, 1Н), 4,70 (дд, 1=13,3, 7,2 Гц, 1Н), 4,28 (д, 1=7,7 Гц. 1Н), 4,22 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1=14,1, 6,2 Гц, 1Н), 2,84 (1=14,1, 7,2 Гц, 1Н); М8: т/е=371,88;
- 28 005369
Ы-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)-4-фторбензамид (соединение 134); 'Н ЯМР (СБС13): 7,74 (м, 2Н), 7,47 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,29 (м, 4Н), 7,09 (м, 4Н), 4,72 (дд, 1=13,6, 6,9 Гц, 1Н). 4,11 (м, 2Н), 3,77 (с, 5Н), 3,02 (дд, 1=13,8, 6,2 Гц, 1Н), 2,83 (дд, 1=13,8, 7,2 Гц, 1Н); М8: м/е=371,79;
Ы-[18-цианометилкарбамоил-2-(4-метоксибензилсульфинил)этил]бензамид (соединение 135); 1Н ЯМР (ΌΜ8Θ): 8,94 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,24 (д, 1 = 10 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1 = 10 Гц, 2Н), 4,80 (дд, 1 = 4,12 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1 = 14 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,99 (д, 1 = 14 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1 = 12,14 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 1 = 14,4 Гц, 1Н); М8: т/е = 400,00;
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-метилбензамид (соединение 136); 1Н ЯМР (ΌΜ8Θ): 7,7 (т, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,2 (дд, 1Н), 4,03 (дд, 1Н), 2,4 (5, 3Н), 2-0,8 (м, 13Н); М8: т/е 328,8;
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-феноксибензамид (соединение 137); 1Н ЯМР (СБС13): 8,49 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=10,8,5 Гц, 1Н), 7,6-6,9 (м, 9Н), 4,84 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8:т/е =405,93;
3-бензоил-М-(15-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 138); 1Н ЯМР (СБС13): 8,19 (т, 1=3 Гц, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 7,89 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,76-7,4 (м, 5Н), 6,88 (м, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,19 (дд, 1=6,6,3Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=6,6, 3 Гц, 1Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8:т/е=417,95;
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)тиофен-3-карбоксамид (соединение 139);
3-ацетил-М-(1Я-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 140); 1Н ЯМР: (СБС13) 8,33 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), ,8,08 (дт, 1=1,7 Гц, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,99 (дт, 1=1,7 Гц, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,23-4,05 (м, 2Н), 2,63 (8, 3Н), 1,90-0,84 (м, 13Н); М8: (М++1) 355,8;
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 141); 1Н ЯМР (СБС13): 7,81 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,70 (дт, 1=8,9, 2,2 Гц, 2Н), 7,20-7,32 (м, 1=5Н), 7,04 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,89 (дт, 1=8,9, 2,0 Гц, 2Н), 4,82 (дд, 1=14,1, 6,7 Гц, 1Н), 4,08 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 3,00 (дд, 1=13,9, 6,7 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=13,9,6,7 Гц, 1Н); М8: м/е=383,80;
Ы-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)фуран-2-карбоксамид (соединение 142); 1Н ЯМР (СБС13): 7,49 (м, 1Н), 7,24-7,39 (м, 5Н), 7,14 (м, 1Н), 7,04 (м, 1= 2Н), 6,53 (йд, 1 = 3,7, 1,7 Гц, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1=5,9, 1,2 Гц, 2Н), 3,79 (дд, 1=16,1, 13,6 Гц, 2Н), 3,03 (дд 1=14,1, 5,9 Гц, 1Н), 2,80 (дй, 1=14,3 6,9 Гц, 1Н); М8:М/е=343,84;
Ы-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)фуран-3-карбоксамид (соединение 143); 1Н ЯМР: 8,33 (т, 1 =5,45 Гц, 1Н), 7,16 - 7,28 (м, 5Н), 5,41 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1 = 13,9, 6,7 Гц, 1Н), 4,06 (д, 1= 5,7 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,80 (м= 1Н); М8 (320,74);
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)-2-метоксибензамид (соединение 144); 1Н ЯМР (СБС13): 8,75 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,14 (ΌΌ 1=2,0 7,9Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,20-7,35 (м, 6Н), 7,12 (м, 1Н), 4,78 (дд, 1 = 12,6, 6,2 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 1=12,6 6,2 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=13,5, 5,4 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н),
3,80 (д, 1=3,2 Гц, 2Н), 3,08 (дд, 1=14,0, 3,7 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=14,1, 6,7 Гц, 1Н); М8:М/е=383,93;
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)-3-метоксибензамид (соединение 145); 1Н ЯМР (СБС13): 7,96 (т, 1 =5,7 Гц, 1Н), 7,16-7,36 (м, 8Н), 7,05 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,08 (д, 1 = 5,7 Гц, 1Н),
3,80 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 2,98 (дд, 1=13,9, 6,4 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=6,9, 3,9Гц, 1Н); М8: м/е=383,77;
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)морфолин-4-карбоксамид (соединение 146); !Н ЯМР (СБС13): 7,45 (м, 1Н), 7,23 (м, 5Н), 5,28 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,16 (дд, 1 = 17,6,5,9 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1 = 11,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,67 (т, 1 = 4,9 Гц, 4Н), 3,31 (м, 4Н), 3,00 (дд, 1 = 14,1,6,4 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 1 = 13,8,6,7 Гц, 1Н); М8: (362,86);
6-амино-Н-(2-бензилсульфанил-1К.-цианометилкарбамоилэтил)никотинамид (соединение 147); 1Н ЯМР (СБС13): 8,42 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,7 2,5 Гц, 1Н), 7,18-7,30 (м, 5Н), 6,46 (дд, 1=9,4 0,7 Гц, 1Н), 4,64 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 2,80 (М, 2Н); М8: м/е=369,4474;
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)-3-пирид-3-илакриламид (соединение 148); !Н ЯМР (СБС13): 8,72 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,54 (1=4,7 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (дт, 1=7,9, 2,2 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,18-7,38 (м, 6Н), 6,48 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,61 (м, Н), 4,10 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,80 (м, 2Н); М8: м/е=380,4706;
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)нафтален-2-карбоксамид (соединение 149); !Н ЯМР (СБС13): 8,28 (м, 1Н), 7,90 (м, 3Н), 7,78 (дд, 1 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,17-7,38 (м, 6Н),
7,13 (1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,14 (д, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,12 (дд, 1 = 14,1, 5,9 Гц, 1Н), 2,88 (дд, 1 = 14,1,7,2Гц, 1Н); М8 (403,92);
Ы-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)бензофуран-2-карбоксамид (соединение 150); !Н ЯМР (ΌΜ8Θ): 7,66 (дт, 1 = 7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,16-7,54 (м, 9Н), 4,74 (м, 1Н), 4,15 (д, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,80 (дд, 1 = 15,3, 13,6 Гц, 2Н), 3,07 (дд, 1 = 14,1, 5,9 Гц, 1Н), 2,87 (дй 1 = 14,1, 7,1 Гц, 1Н); М8 (393,83);
М-(2-бензилсульфанил-1Я-цианометилкарбамоилэтил)бифенил-4-карбоксамид (соединение 151); 1Н ЯМР (СБС13): 7,81 (дт, 1= 8,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,66 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,26-7,49 (м, 7Н), 7,02 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,14 (дд, 1 = 5,9, 1,2 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,10 (дд, 1 = 14,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1 = 14,1, 7,2 Гц, 1Н); М8 (429,99);
- 29 005369 №(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)бензо[1,3]диоксол-5-карбоксамид (соединение 152); 1Н ЯМР (СОС13): 7,21-7,38 (м, 7Н), 6,82 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 4,67 (дд, 1 = 13,3, 6,9 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1 = 5,7, 1,6 Гц, 1Н), 3,77 (к, 2Н), 3,03 (дд, 1 = 14,1, 6,2 Гц, 1Н), 2,82 (дд, 1 = 14,1, 6,9 Гц, 1Н); М8 (397,82);
№(2-трет-бутилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 153); 1Н ЯМР (ΌΜ8Θ): 8,77 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 4,58 (м, 1Н), 4,13 (т, 1 = 3Гц, 2Н), 3,02 (дд, 1 = 6,14 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1 = 10,14 Гц, 1Н), 1,27 (с, 9Н); М8: м/е = 319,80;
№(1К-цианометилкарбамоил-3-фенилсульфанилпропил)бензамид (соединение 154); 1Н ЯМР (ОМ8О): 8,7 (м, 2Н), 7,92 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,3 (м, 4Н), 7,2 (м, 1Н), 4,6 (ф 1 = 7 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н); М8: м/е = 353,83;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил )-3-метилтиофен-2-карбоксамид (соединение 155); 1Н ЯМР: (СОС13) 7,75 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=5 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,19 (дд, 1=5,7 Гц, 1=17,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=5,7 Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,85-0,85 (м, 13Н); М8: (М++1) 333,9;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид (соединение 156); 1Н ЯМР: (СПС13) 8,14 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,93 (1=7,9 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1 = 1 Гц, 1 = 3,7 Гц, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,17 (дд, 1 = 5,9 Гц, 7 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1 = 5,5Гц, 1 = 17,1 Гц, 1Н), 2,50 (к, 3Н), 1,80-0,82 (м, 13Н); М8: (М++) 333,8;
Ν-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3 -хлортиофен-2-карбоксамид (соединение 157); !Н ЯМР: (СПС13) 7,52 (д, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 7,32 (1=7,4Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=5,2 Гц, 1Н),
4,68 (м, 1Н), 4,23 (да, 1=5,9 Гц, 1=17,5 Гц, 1Н), 8 (дд, 1=6 Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 1,90-0,85 (м, 13Н); М8: (М++1) 353,8;
Ν-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3 -хлорбензо [Ь]тиофен-2-карбоксамид (соединение 158); Ί1 ЯМР: (СОС13) 7,90-7,78 (м, 3Н), 7,65 (д, 1 = 7,9 Гц,), 7,51-7,42 (м, 2Н), 4,86 (кв, 1 = 8 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 1 = 5,9 Гц, 1 = 17,3 Гц, 1Н), 4,12 (дд, 1 = 7Гц, 1=17,3 Гц, 1Н), 1,90-0,85 (м, 13Н); М8: (М++1) 403:8;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид (соединение 159); !Н ЯМР: (СОС13) 8,18 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,40 (1 = 4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1 = 4 Гц, 1Н), 4,70 (кв, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 4,14 (дд, 1 = 5,7 Гц, 1 = 17 Гц), 4,05 (дд, 1 = 6 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 1,80-0,84 (м, 13Н); М8: (М+1) 353,8;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-бромтиофен-2-карбоксамид (соединение 160); 1Н ЯМР (СБС13): 7,55-7,39 (м, 3Н), 7,07 (д, 1 = 5,5Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,25 (дт, 1Н), 4,08 (дт, 1Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8:м/е =399,74;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-5-бромтиофен-2-карбоксамид (соединение 161); !Н ЯМР (СБС13): 8,18 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,37 (1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 4,70 (дд, 1 = 7,2, 18,7 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1 = 5,7,8 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1 = 5,7, 17,8, 1Н), 1,5-1,8 (м, 7Н), 0,8-1,50 (м, 6Н); М8: м/е (+1) 399,83;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензо[Ь]тиофен-2-карбоксамид (соединение 162); ЯМР (МеОН): 8,06 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 4,64 (дд, 1 = 6,7, 8,7 Гц, 1Н), 4,21 (д, 1 = 17,3 Гц, 1Н),
4,13 (д, 1 = 17,3 Гц, 1Н), 1,61-1,90 (м, 8Н), 0,89-1,55 (м, 4Н); М8: м/е=369,78;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-этоксибензамид (соединение 163);
!ЯМР (МеОН): 8,50 (д, 1=7,4Гц, 1Н), 7,3-7,43 (м, 3Н), 7,07 (д, 1=8,2Гц, 1Н), 4,64 (дд, 1=7,7, 19,2 Гц, 2Н), 4,15 (д, 1=4,2 Гц, 2Н), 4,09 (д, 1=6,9 Гц), 4,04 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,35 (т, 1 = 7,0,3 Гц), 0,9-1,9 (м, 13Н); М8: м/е (+1) 357,94;
трет-бутил-3-(18-цианометилкарбамоил-3-метилбутилкарбамоил)фенилкарбамат(соединение 164); трет-бутил-3-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтилкарбамоил)фенилкарбамат (соединение 165);
№(1-цианометилкарбамоил-3-феноксипропил)бензамид (соединение 166); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,71 (м=2Н), 7,90 (д, 1 = 14 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,25 (м, 2Н), 6,9 (м, 1 = 4,65 (м, 1Н)), 4,14 (д, 1 = 6 Гц, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н); М8: м/е = 337,84;
трет-бутил 18-цианометилкарбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбамат (соединение 167);
Ν-(1 -цианометилкарбамоил-5-фторпентил)бензамид (соединение 168); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,69 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), (дт, 1 =52,6 Гц, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 1,83-1,3 (м, 6Н); М8: м/е = 291,84;
трет-бутил 3-(18-цианометилкарбамоилпентилкарбамоил)фенилкарбамат (соединение 169); трет-бутил3-цианометил карбамоилметилкарбамоилфенилкарбамат(соединение 170); №(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)хинолин-3-карбоксамид (соединение 171); 1Н ЯМР (ОМ8О): 9,30 (д, 1 = 2,5 Гц,1Н), 8,58 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 8,16 (1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 7,83 (тд, 1 = 8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (тд, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 7,17-7,42 (м, 5Н), 4,77 (дд, 1 = 11,8, 7,2 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,12 (1 = 13,9, 6,2 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1 = 14,0, 7,4 Гц, 1Н); М8 (404,77);
трет-бутил-3 -(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамоилбензил)карбамат (соединение 172); !Н ЯМР (СОС13): 8,15 (1 = 5,45 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 5,18 (с, 1Н),
- 30 005369
4,81 (дд, 1 = 4,18, 8 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,15 (дд, 1=5,9, 17,1 Гц, 1Н), 3,98 (дд, 1=5,9, 1 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,8-1,9 (м, 13Н); Μ8: м/е (+1) 357,94;
3-ацетиламино-Л-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 173); 1Н ЯМР (СБС13): 8,43 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,94 (3, 1 = 7,92 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,38 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,83 (дд, 1 = 7,4, 15,3 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 1 = 5,7, 17,3 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=5,7, 17,3 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 0,95-1,90 (м, 13Н); Μ8: м/е=370,85;
28-[2-(4-бутоксифенил)ацетиламино-Л-цианометил]-3-циклогексилпропионамид (соединение 174); ЯМР (МеОН): 7,19 (д, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 4,38 (дд, 1 = 5,9, 9,4 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1 = 2,2 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 3,60 (д, 1 = 14,1 Гц, 1Н), 3,46 (д, 1 = 14,1 Гц, 1Н), 1,40-1,78 (м, 4Н), 1,051,3 (м, 3Н), 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); Μ8: м/е=399,95;
Л-[18-цианометилкарбамоил-2-(4-нитрофенил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 175); Л-цианометил-3-циклогексил-28-(3-нафт-2-илуреидо) пропионамид (соединение 176); Л-цианометил-3-циклогексил-28-(3-гексилуреидо)пропионамид (соединение 177);
28-(3-аллилуреидо)-Л-цианометил-3-циклогексил пропионамид (соединение 178);
Л-цианометил-3-циклогексил-28-[3-(2.2.4-триметилпентил)уреидо]пропионамид (соединение 179); Л-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)хинолин-2-карбоксамид (соединение 180); 1ЯМР (СБС13): 8,90 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,22 (м, 3Н), 7,89 (м, 1Н), 7,81 (тд, 1 = 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,66 (тд, 1 = 6,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,14 -7,32 (м, 3Н), 4,77 (м, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 3,82 (з, 2Н), 3,11 (дд, 1 = 14,1, 6,2 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1 = 14,1, 6,9 Гц, 1Н); Μ8 (404,8);
3-бензилсульфанил-Л-цианометил-2К-(3,3-диметиоуреидо) пропионамид (соединение 181);
3- бензоил-Л-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 182); 1Н ЯМР (СБС13): 8,19 (т, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,78 (м, 2Н), 7,61 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,23-7,37 (м, 5Н), 6,99 (д, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 4,64 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1 = 5,9, 1,0 Гц, 2Н), 3,80 (д, 1 =2,5 Гц, 2Н), 3,09 (дд, 1 = 14,1, 6,9 Гц, 2Н), 2,81 (дд, 1 = 14,1, 7,7 Гц, 1Н); Μ8 (457,81);
Л-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-5-пирид-2-илтиофен-2-карбоксамид (соединение
183) ; !Н ЯМР (СБС13): 8,55 (д, 1 = 4,95 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,67-7,73 (м, 2Н), 7,62 (д, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,11 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,77 (дд, 1 = 8,4, 14,3 Гц, 1Н), 4,21 (дд, 1 = 5,7, 17,3 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1 = 5,7, 17,3 Гц, 1Н), 0,8-2,0 (м, 13Н); Μ8^=396,8;
N-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-метокситиофен-3-карбоксамид (соединение
184) ; !Н ЯМР (СПС13): 8,04 (д, 1 = 3,7 Гц; 2Н), 7,74 (д, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1 = 3,4 Гц, 1Н), 4,68 (дд, 1 = 8,4, 13,9 Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1 = 6,2, 17,3 Гц, 1Н), 4,12 (дд, 1 = 6,2, 17,13 Гц, 1Н), 3,91 (з, 3Н), 0,8-1,9 (м, 13Н); Μ8: м/е=349,78;
N-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-(3-метилбензоил)аминобензамид (соединение
185) ; !Н ЯМР (СОС13): 8,47, (з, 1Н), 8,30 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,2-7,48 (м, 4Н), 4,84 (дд, 1 = 8,2, 14,6 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 1 = 6,2, 17,3 Гц, 1Н), 4,02 (дд, 1 = 6,2, 17,3 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 0,8-1,9 (м, 14Н); Μ8: м/е=446,90;
28-(3-фенилсульфонилуреидо)-Л-цианометил-3-циклогексил пропионамид (соединение 186);
4- бензоил-Л-(2-бензилсульфанил-1К-цианометил карбамоилэтил )бензамид (соединение 187); 1Н ЯМР (СБС13): 8,348 (1Н), 8,11 (д, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,14-7,54 (м, 7Н), 4,73 (м, 1Н), 4,16 (д, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1 = 13,9, 7,3 Гц, 1Н), 2,87 (дд, 1 = 13,9, 6,2 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н); Μ8 (459,86);
Л-[2-(4-аминофенил)-18-цианометилкарбамоилэтил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 188); Л-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)никотинамид (соединение 189);
Л-(бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)изоникотинамид (соединение 190); 28-(3-трет-бутилуреидо)-Л-цианометил-3-циклогексилпропионамид (соединение 191);
Л-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-метилпентанамид (соединение 192); 1Н ЯМР (СБС13): 8,25 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 4,60 (дд, 1 = 8,7, 14,6 Гц, 1Н), 4,12 (дд, 1 = 5,7, 14,8 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1 = 5,7, 14,8 Гц, 1Н), 2,20 (т, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 0,85 (д, 1 = 6,5, 6Н), 1,1-1,8 (м, 16Н); Μ8: м/е (+1) 307,92;
Л-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)циклопент-1-енкарбоксамид (соединение 193); !Н ЯМР (СБС13): 7,79 (т, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 6,08 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,58 (дд, 1 = 8,4, 14,6 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 1 = 5,9, 17,3 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1 = 5,9, 17,3 Гц, 1Н), 2,52 (м, 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,68 (м, 8Н), 0,8-1,4 (м, 5Н); Μ8: м/е (+1) 303,82;
трет-бутил 2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил карбамат (соединение 194);
Л-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (соединение 195); 1Н ЯМР (1)\18О): 8,10 (с, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 4,62 (м, 1Н), 4,10 (д, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 0,8-1,90 (м, 13Н); Μ8: м/е (+1) 303,79;
Л-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-циклопентанкарбоксамид (соединение 196); 1Н ЯМР (1)\18О): 7,88 (т, 1=5,45 Гц, 1Н), 6,15 (д, 1 = 8,17 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1 = 8,7, 14,6 Гц, 1Н), 4,16 (дд, 1 = 5,7, 17,3 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1 = 5,7, 17,3 Гц, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 0,8-1,95 (м, 21Н); Μ8: м/е (+1)305,91;
Л-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)циклогекс-1-енкарбоксамид (соединение 197); 1Н ЯМР (1)\18О): 7,65 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,02 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,56 (дд, 1 = 8,7, 14,1 Гц, 1Н), 4,17
- 31 005369 (дд, 1=5,9, 17,3 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1 = 5,9, 17,3 Гц, 1Н), 2,19 (м, 4Н), 1,48-1,85 (м, 13Н), 0,8-1,4 (м, 4Н); М8: м/е (+1) 317,86;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамид (соединение 198); !Н ЯМР (СПС13): 8,12 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,9 (д, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 4,73 (дд, 1 = 8,2, 14,6 Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1 = 8,2, 14,6 Гц, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 1,75 (м, 8Н), 0,8-
1,5 (м, 6Н); М8: м/е (+1) 365,77;
Ы-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)изобутирамид (соединение 199); 1Н ЯМР (СОС13): 7,88 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1 = 8,7, 14,6 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1 = 5,7, 15,6 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1 = 5,7, 15,6 Гц, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1,57-1,80 (м, 8Н), 0,8-1,40 (м, 11Н); М8: м/е (+1) 279,89;
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)фуран-2-карбоксамид (соединение 200); 1Н ЯМР (СБС13): 7,45 (м, 2Н), 7,14 (б, 1 = 3,5 Гц, 1Н), 6,67 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 4,66 (бб, 1 = 8,9, 14,1 Гц, 1Н), 4,20 (бб, 1 = 5,9, 17,6 Гц, 1Н), 4,06 (бб, 1 = 5,9, 17,6 Гц, 1Н), 1,5-1,9 (м, 7Н), 0,8-1,40 (м, 6Н); М8: м/е (+1) 303,83;
М-цианометил-3-циклогексил-28-(3-циклогексилуреидо) пропионамид (соединение 201);
М-цианометил-3-циклогексил-28-(3-фенилуреидо) пропионамид (соединение 202);
3-ацетиламино-М(18-цианометилкарбамоилпентил)бензамид (соединение 203);
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)фуран-3-карбоксамид (соединение 204); 1Н ЯМР (СБС13): 8,5 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,8 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,15 (бб, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 3,95 (дд, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8:м/е =303,70;
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-6-гидроксиникотинамид (соединение 205); 1Н ЯМР (ОМ8О): 12,1 (с, 1Н), 8,8 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 8,4 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,1 (д, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,9 (дд, 1 =
3.10 Гц, 1Н), 6,43 (б, 1 = 10 Гц, 1Н), 4,5-4,2 (м, 1Н), 4,18 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 1,8-0,8 (м, 13Н); М8:м/е =330,82;
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензофуран-2-карбоксамид (соединение 206); 1Н ЯМР (СБС13): 7,95 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,8-7,2 (м, 6Н), 4,95 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 4,10 (дд, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8:м/е =303,70;
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)хинолин-3-карбоксамид (соединение 207); 1Н ЯМР (ОМ8О): 9,2 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,0 (б, 1 = 6 Гц, 2Н), 7,8 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 2,0-0,8 (м, 15Н); М8:М/е =364,86;
N-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-4-гидрокси-3-нитробензамид (соединение 208); !Н ЯМР (СБС13): 10,7 (8, 1Н), 8,3 (с, 2Н), 7,9 (б, 1 = 6 Гц 1Н), 7,1 (б, 1 = 6 Гц, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 4,3 (м, 2Н), 2,2-0,8 (м, 13Н); М8:м/е =374,83;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-нитробензамид (соединение 209); 1ЯМР (ОМ8О): 8,8-8,2 (м, 4Н), 8,1 (б, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,5 (т, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 4,45 (дд, 1 = 6,6, 1Н),
4,25 (дд, 1 = 6,6, 1Н), 2,0-0,8 (м, 13Н); М8:м/е =358,75;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-метиламид масляной кислоты (соединение 210); !Н ЯМР (СБС13): 7,9 (т, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 6,3 (б, 1 = 6 Гц, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 2,3-0,8 (м, 22Н); М8:М/е =293,73;
№(2-бензилсульфанил-1Н-цианометилкарбамоилэтил)-1Н-индол-5-карбоксамид (соединение 211); !Н ЯМР (СО3ОП): 8,12 (с, 1Н), 7,61 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,39 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (м, 6Н), 7,22 (м, 1Н),
7,16 (м, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 3,75 (с, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н); М8 (393,2);
№(2-бензилсульфанил-1К.-цианометилкарбамоилэтил)-3-феноксибензамид (соединение 212); 1Н ЯМР (СБС13): 7,55 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,26 (м, 6Н), 7,12 (м, 3Н), 6,97 (м, 2Н), 4,67 (м, 1Н),
4.11 (д, 1 = 3,7 Гц, 2Н), 3,72 (д, 1 = 3,7 Гц, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н); М8 (446,4);
трет-бутил 3-(2-бензилсульфанил-1В-цианометилкарбамоилэтилкарбамоил)бензилкарбамат (соединение 213); !Н ЯМР (СБС13): 7,69 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,48 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,28 (м, 4Н), 7,12 (1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,74 (дд, 1 = 13,5, 6,9 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,13 (б, 1 = 5,4 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,01 (дд, 1 = 14,4, 6,3 Гц, 1Н), 2,85 (дд, 1 = 13,8, 7,2 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н); М8 (483);
3-ацетил-№(2-бензилсульфанил-1К.-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 214); 1Н ЯМР (ϋϋα3): 8,348 (1Н), 8,11 (б, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,14-7,54 (м, 7Н), 4,73 (м, 1Н), 4,16 (б, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1 = 13,9, 7,3 Гц, 1Н), 2,87 (дд, 1 = 13,9, 6,2 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н); М8 (396,0);
3-(3-метилбензоиламино)-№(2-бензилсульфанил-1К.-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 215); !Н ЯМР (СПС13): 8,12 (с, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,20-7,47 (м, 8Н), 7,12 (б, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,16 (б, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,01 (дд. 1 = 13,7, 5,9 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1 = 13,8, 6,8 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н); М8: (487,4);
№[(цианометилкарбамоил)(пропокси)метил]бензамид (соединение 216); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 9,25 (б, 1 = 10 Гц, 1Н), 8,65 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 5,60 (б, 1 = 10 Гц, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 1,56 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 0,88 (т, 1 = 8 Гц, 3Н);
№(3-бензилсульфанил-1К.-цианометилкарбамоилпропил)бензамид (соединение 217); 1Н ЯМР (ОМ8О): 8,69 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,63 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,2 (м, 5Н), 4,54 (м, 1Н), 4,13 (б, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н); М8: м/е= 367,81;
- 32 005369 №[(цианометилкарбамоил)(циклогексилокси)метил]бензамид (соединение 218); 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο):
9,26 (б, 1 = 9 Гц, 1Н), 8,55 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 5,72 (б, 1 = 10 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 1,95 (м, 3Н), 1,75 (м, 3Н), 1,3 (м, 6Н); Μ8: м/е= 315,8;
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)янтарная кислота (соединение 219);
1Н ЯМР (СБС13): 4,38 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 2,45 (б, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 2,58 (б, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 0,8-1,9 (м, 15Н); Μ8: м/е (+1) 309,72;
3- [3-(2-хлор-6-метилфенил)уреидо]-Н-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 220);
трет-бутил 4-(18-цианометилкарбамоил)-(2-циклогексилэтилкарбамоил)фенилкарбамат (соединение 221);
№(18-цианометилкарбамоил-2-пирид-4-илэтил)бензамид (соединение 222); 1Н ЯМР: (СБС13) 8,36 (б, 1 = 6 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 7,47-7,32 (м, 4Н), 7,14 (б, 1 = 6 Гц, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 4,06 (б, 1 = 17 Гц, 1Н), 3,94 (б, 1 = 17 Гц 1Н), 3,15 (дд, 1 = 6,6 Гц, 1 = 13,6 Гц, 1Н), 3,01 (дд, 1 =
7,5 Гц, 1 = 14 Гц, 1Н); Μ8: (Μ++1) 309;
№[18-цианометилкарбамоил-2-(4-оксоциклогексил)этил]бензамид (соединение 223); 1ЯМР: (СБС13) 7,93 (м, 1Н), 7,81 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,59-7,44 (м, 3Н), 7,13 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,23-4,08 (м, 2Н), 2,38-1,25 (м, 11Н); Μ8:(Μ++1) 328;
№[18-цианометилкарбамоил-2-(4,4-дифторциклогексил)этил]бензамид (соединение 224); 1Н ЯМР: (СБС13) 8,04 (м, 1Н), 7,80 (б, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 7,58-7,42 (м, 3Н), 7,20 (б, 1 = 6 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,21-4,03 (м, 2Н), 2,20-1,23 (м, 11Н); Μ8: (Μ++1) 350;
№[18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил]тиоморфолин-4-карбоксамид (соединение 225); 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο): 7,75 (м, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,7 (м, 4Н), 2,61 (м, 4Н), 2-0,8 (м, 13Н); Μ8: м/е 339,4;
4- (18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамоил)масляная кислота (соединение 226);
№[(цианометилкарбамоил)(фенэтилокси)метил]бензамид (соединение 227); 'Н ЯМР (ΌΜ8Ο): 9,30 (б, 1 = 9 Гц, 1Н), 8,69 (т, 1 = 7 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 7,2 (м, 5Н), 5,66 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н); Μ8: м/е = 337,94;
4-амино-Ы-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)бензамид (соединение 228);
трет-бутил 4-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтилкарбамоил)пиперазин-1-карбоновая кислота (соединение 229); Ί1 ЯМР (СБС13): 7,46 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 7,31 (м, 5Н), 5,27 (б, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 4,38 (дд, 1 = 13,4, 6,7 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1 = 17,3, 5,9 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1 = 17,3, 9,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,42 (т, 1 = 4,9 Гц, 4Н), 3,31 (т, 1 = 4,9 Гц, 4Н), 2,97 (дд, 1 = 14,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 1 = 13,9, 6,7 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н); Μ8 (462,4);
№(2-бензилсульфанил-1В-цианометилкарбамоилэтил)-4-фур-2-илкарбонилпиперазин-1-карбоксамид (соединение 230); Ή ЯМР (СБС13): 7,59 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1 = 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 7,05 (дд, 1 = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1 = 6,9, 1,7 Гц, 1Н), 5,42 (б, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1 = 13,3, 6,7 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1 = 11,6, 5,9 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1 = 16,2, 7,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, 4Н), 3,45 (м, 4Н), 3,38 (м, 4Н), 2,95 (дд, 1 = 13,9, 6,4 Гц, 1Н), 2,78 (дд, 1 = 13,9, 6,7 Гц, 1Н); Μ8 (456,2);
этил 4-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (соединение 231); Ή ЯМР (СБС13): 7,58 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 5,35 (б, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 1 = 13,3, 6,7 Гц, 1Н), 4,15 (φ 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,47 (т, 1 = 4,9 Гц, 4Н), 3,34 (т, 1 = 3,7 Гц, 4Н), 2,93 (дд, 1 = 13,8, 6,4 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 1 = 13,8, 6,9 Гц, 1Н), 1,26 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н); Μ8 (434,4);
№(2-бензилсульфанил-1В-цианометилкарбамоилэтил)-4-гидроксибензамид (соединение 232);
№(2-бензилсульфанил-1В-цианометилкарбамоилэтил)-3-гидроксибензамид (соединение 233);
№[2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-18-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 234); Μ8: (Μ'+Να) 379;
№[(цианометилкарбамоил)(фениламино)метил]бензамид (соединение 235); 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο): 9,02 (б, 1 = 9 Гц, 1Н), 8,91 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1 = 10 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,11 (т, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,78 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 6,65 (т, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,08 (б, 1 = 9 Гц, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 4,20 (т, 1 = 3 Гц, 2Н); Μ8: м/е = 308,99;
№[18-цианометилкарбамоил-2-(4-метиленциклогексил)этил]бензамид (соединение 236); 1Н ЯМР: (СБС13) 7,81-7,75 (м, 3Н), 7,58-7,43 (м, 3Н), 6,88 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,20 (дд, 1 = 6 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1 = 5,5 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 2,30-1,48 (м, 9Н), 1,15-0,96 (м, 2Н); Μ8: (Μ'Να) 348;
№[18-цианометилкарбамоил-2-(4-этилиденциклогексил)этил]бензамид (соединение 237); 1Н ЯМР: (СБС13) 7,87 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,80 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,58-7,43 (м, 3Н), 6,94 (б, 1 = 8Гц, 1Н), 5,12 (φ 1 = 6,5 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,20 (дд, 1 = 6 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1 = 5,5 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,17-1,50 (м, 8Н), 1,53 (б, 1 = 6,5 Гц, 3Н), 1,10-0,91 (м, 2Н); Μ8: (Μ'+Να) 362;
№[18-цианометилкарбамоил-2-(4-пропилиденциклогексил)этил]бензамид (соединение 238); 1Н
ЯМР: (СБС13) 8,15 (м, 1Н), 7,81 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,56-7,41 (м, 3Н), 7,22 (б, 1 = 7 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 4,84 (φ 1 = 7 Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1 = 6 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1 = 5,5 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 2,11-1,47 (м, 9Н), 1,03-0,90 (м, 2Н), 0,90 (т, 1 = 7,7 Гц, 3Н); Μ8: (Μ'+Να) 376;
- 33 005369 №[18-цианометилкарбамоил-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамид (соединение 239); 1Н ЯМР: (ЭМ8О) 8,68 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1 = 7 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,54-7,42 (м, 3Н), 4,50 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 1,79-1,05 (м, 9Н), 0,93 (т, 1 = 7 Гц, 3Н); М8: (М+1) 343;
4-[2-бензоиламино-28-цианометилкарбамоилэтил]-1-метилциклогексил трифторацетат (соединение 240); 1Н ЯМР: (СПС13) 8,25 (т, 1 = 5Гц, 1Н), 7,80 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,58-7,39 (м, 4Н), 4,86 (ф 1 = 7,5 Гц, 1Н),
4,16 (дд, 1 = 5,5 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1 = 5,5 Гц, 1 = 17 Гц, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 1,84-1,07 (м, 9Н), 1,51 (к, 3Н); М8: (М+1) 440;
№(2-трет-бутилдисульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 241); 1Н ЯМР (ϋϋα3): 7,83 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,33 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 1,34 (с, 9Н);
№[18-цианометилкарбамоил-2-(4-гидроксициклогексил)этил]бензамид (соединение 242); 1Н ЯМР: (СПС13+10% С!);О1)) 7,75 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,54-7,35 (м, 3Н), 4,60 (м, 1Н). 4,14 (б, 1 = 17,5 Гц, 1Н), 4,00 (б, 1 = 17,3 Гц, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 1,91-1,60 (м, 6Н), 1,28-0,90 (м, 5Н); М8: (М+№) 352;
цис-4-(2-бензоиламино-28-цианометилкарбамоилэтил)циклогексил ацетат (соединение 243); М8: (М'+Νη) 394, (М'-СН;СОО) 312;
№[(цианометилкарбамоил)(фенэтилсульфанил)метил]бензамид (соединение 244); 1Н ЯМР (ЭМ8О):
9,14 (д, 1 = 10 Гц, 1Н), 9,01 (т, 1 = 7 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,2 (м, 5Н), 5,88 (б, 1 = 10 Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 2,90 (м, 4Н); М8: м/е = 354,01;
№[18-цианометилкарбамоил-2-(1-тиазол-2-илпиперидин-4-ил)этил]бензамид (соединение 245); 1Н ЯМР: (СПС13+10% С1);О1)) 7,77 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,51-7,37 (м, 3Н), 7,06 (б, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 6,48 (б, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 4,14 (б, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,01 (б, 1=17,3 Гц, 1Н), 3,91-3,85 (м, 2Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 1,90-1,27 (м, 7Н); М8: (М+№) 420;
№[(цианометилкарбамоил)(циклогексилсульфанил)метил]бензамид (соединение 246); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 9,10 (д, 1 = 10 Гц, 1Н), 8,94 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 5,80 (д, 1 = 10 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1 = 6 Гц, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,53 (м, 1Н), 1,27 (м, 5Н); М8: м/е =331,98;
№цианометил-3-циклогексил-2К-(2-этоксиацетиламино)пропионамид (соединение 247);
№(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-3-метокси пропионамид (соединение 248); 1Н ЯМР (СБС13): 7,68 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1 = 9,4, 13,4 Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1 = 5,9, 17,6 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1 = 5,9, 17,6 Гц, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,50 (т, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 0,8-1,70 (м, 13Н);
цис-Ы-[18-цианометилкарбамоил-2-(4-метоксициклогексил)этил]бензамид (соединение 249); 1Н ЯМР: (СБС13) 8,01 (с, 1Н), 7,80 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,55-7,42 (м, 3Н), 6,84 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 4,59 (б, 1 = 17,2 Гц, 1Н), 4,14 (б, 1 = 17,2 Гц, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,18-0,94 (м, 11Н); М8: (М+№) 366;
№(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)-3-[3-(1-бензилпирролидин-3К-ил)-3-метилуреидо] бензамид (соединение 250); Ε8I-М8 м/е 585,3 (М+ Н+);
№(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)-3-[3-(1-бензилпирролидин-38-ил)-3-метилуреидо] бензамид (соединение 251); Е8ЕМ8 м/е 585,4 (М+Н+);
№(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)-3-[3-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)амино]бензамид (соединение 252); Е8ЕМ8 м/е 571,2(М+Н+);
№(1К-цианометилкарбамоил-2-пентафторбензилсульфанилэтил)бензамид (соединение 253);
№(1К-цианометилкарбамоил-2-нафт-2-илметилсульфанилэтил)бензамид (соединение 254); 1Н ЯМР (ϋϋα3): 7,80 (м, 4Н), 7,12-7,74 (м, 9Н), 4,80 (м, 1Н), 4,10 (м, 3Н), 3,75 (к, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,2-2,6 (м);
№(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)-3-(3-[1,3,4]тиадиазол-2-илуреидо)бензамид (соединение 255); Ή ЯМР (270 МГц, 1)\18О-с16) д 2,78 (м, 1), 2,89 (м, 1), 3,79 (с, 2), 4,18 (б, 2), 4,71 (м, 1), 7,23-7,37 (м, 5), 7,45 (т, 1), 7,61 (б, 1), 7,71 (б, 1), 7,99 (с, 1), 8,75 (б, 1), 8,77 (т, 1), 9,08 (с, 1), 9,22 (с, 1); Е8ЕМ8 м/е 496,1 (М+Н+);
№[2-(4-хлорбензилсульфанил)-1К-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 256); 1Н ЯМР: (ЭМ8О) 8,85 (т, 1 = 5 Гц, 1Н), 8,73 (1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,60-7,47 (м, 3Н), 7,40-7,33 (м, 4Н), 4,69 (дд, 1 = 5,2 Гц, 1 = 9,4 Гц, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,90 (дд, 1 = 5,2 Гц, 1 = 13,6 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 1 = 9,6 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н); М8: (М+1) 388/390;
№[1К-цианометилкарбамоил-2-(2-метилбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 257); 1Н
ЯМР: (ЭМ8О) 8,87 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 8,74 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,60-7,47 (м, 3Н), 7,257,08 (м, 4Н), 4,75 (м, 1Н), 4,17 (б, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,98 (дд, 1 = 5,2 Гц, 1 = 13,6 Гц, 1Н), 2,82 (дд, 1 = 9,6 Гц, 1 = 13,8Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н); М8: (М+1) 368;
№[1К-цианометилкарбамоил-2-(3,5-диметилбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 258); 1Н ЯМР: (ЭМ8О) 8,86 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,60-7,46 (м, 3Н), 6,91 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,17 (д, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,92 (дд, 1 = 5,4Гц, 1 = 13,6 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 1 = 9,6 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 2,22 (с, 6Н); М8: (М+1) 382;
- 34 005369
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(4-трифторметилбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 259); 1Н ЯМР: (ЭМ8О) 8,86 (т, 1 = 5,4Гц, 1Н), 8,74 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,60-7,46 (м, 5Н), 4,71 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,92 (дд, 1 = 5,4Г ц, 1 = 13,4 Гц, 1Н), 2,79 (дд, 1 = 9,6 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н); М8: (М+1) 422;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(4-трифторметоксибензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 260); 1Н ЯМР: (ОМ8О) 8,86 (т, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 8,74 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1 = 7Гц, 2Н), 7,60-7,42 (м, 5Н), 7,31 (б, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 4,71 (м, 1Н), 4,17 (б, 1 = 5,7Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 2,92 (дд, 1 = 5,4 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 2,79 (дд, 1 = 9,6 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н); М8: (++1) 438;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(4-трифторметилсульфанилбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 261); 1Н ЯМР: (ЭМ8О) 8,86 (т, 1 = 5,4Гц, 1Н), 8,75 (б, 1 = 8,2Гц, 1Н), 7,92 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,66 (б, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,60-7,45 (м, 5Н), 4,72 (м, 1Н), 4,17 (б, 1 = 5,7 Гц 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,92 (дд, 1 = 5,4 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 2,80 (дд, 1 = 9,6 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н); М8: (М++1) 454;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(3-нитробензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 262); 1ЯМР: (ЭМ8О) 8,83 (т, 1 = 5 Гц, 1Н), 8,73 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,09 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,79 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,63-7,45 (м, 4Н), 4,66 (м, 1Н), 4,14 (б, 1 = 5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 2,90-2,49 (м, 2Н); М8: (М++1) 399,2;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(3-нитробензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 263); 1ЯМР (ОМ8О): 8,79 (м, 1Н), 8,48 (б, 1 = 5 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,75 (б!, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 7,52 (м, 5Н),
7,26 (м, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,88 (с 2Н), 2,89 (м, 2Н); М8: м/е=354,97;
Ы-(1К-цианометилкарбамоил-2-пирид-3-илметилсульфанилэтил)бензамид (соединение 264); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,86 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1 = 2 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,34 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 2,84 (м, 2Н); М8: м/е=355,04;
Ы-(1К-цианометилкарбамоил-2-пирид-4-илметилсульфанил)этилбензамид (соединение 265); 1ЯМР (ОМ8О): 8,85 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 8,5 (м, 2Н), 7,93 (м, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,35 (м, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 4,16 (б, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,8 (с = 2Н), 2,91 (дд, 1 = 6,15 Гц, 1Н), 2,79 (дд, 1 = 10,15 Гц, 1Н); М8: м/е = 355,02;
3-амино-Ы-(18-цианометилкарбамоил)-2-циклогексилэтилбензамид (соединение 266);
3-амино-Ы-(2-бензилсульфанил-1К-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 267); 3-амино-(18-цианометилкарбамоилпентил)бензамид (соединение 268);
метил 28-бензоиламино-3-циклогексилпропиониламиноцианоацетат (соединение 269); М8:
(М Ха) 394;
28-бензоиламино-3-циклогексилпропиониламиноцианоуксусная кислота (соединение 270); М8: (М++1)358;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(3,4-дихлорбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 271); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,8 (б, ΐ, 2Н), 7,9 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,8 (м, 3Н),7,1 (м, 4Н), 4,7 (м, 1Н), 4,2 (8, 2Н), 3,7 (с, 2Н), 2,9 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,3 (с, 3Н); М8: м/е =368,0;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(3-метилбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 272);
N-[1К-цианометилкарбамоил-2-(4-нитробензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 273); 1Н
ЯМР: (ЭМ8О) 8,83 (т, 1 = 5,1 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,89 (б, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,62-7,45 (м, 5Н), 4,67 (м, 1Н), 4,15 (б, 1 = 5,4 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,89 (дд, 1 = 5,4 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 2,77 (дд, 1 = 9,6 Гц, 1 = 13,8 Гц, 1Н); М8 : (М++1) 399,2;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(2-нитробензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 274); 1Н ЯМР (СОС13): 8,81 (м, 1Н), 8,79 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1 = 3,9 Гц, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,42-7,65 (м, 6Н), 4,63 (м, 1Н), 4,05 (м, 4Н), 3,80 (м, 2Н); М8: м/е (+1) 399,2;
М-[1К-цианометилкарбамоил-2-(3-трифторметилбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 275); !Н ЯМР (ОМ8О): 8,86 (м, 1Н), 8,74 (б, 1 = 4,9 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 4,15 (д, 1 = 5,1 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,22-2,74 (м, 7Н); М8: м/е (+1) 422,2;
N-[1К-цианометилкарбамоил-2-(3-трифторметилбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 276); !Н ЯМР (ОМ8О): 8,81 (м, 1Н), 8,76 (б, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,10-7,55 (м, 7Н), 4,7 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,80 (м, 2Н); М8: м/е (+1) 438,2;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(2-метилбензилсульфанил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 277); ΊI ЯМР (ЭМ8О): 8,7 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,2 (м, 4Н), 6,67 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,2 (с, 2Н),
3,7 (с, 2Н), 3,5 (т, 4Н), 3,3 (т, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 2,3 (с, 3Н); М8 м/е 377,2;
N-[1К-цианометилкарбамоил-2-(2-нитробензилсульфанил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 278); !Н ЯМР (ОМ8О): 8,67 (т, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,5 (м, 4Н), 4,28 (кв, 1Н), 4,1 (б, = 4 Гц, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,5 (т, 4Н), 3,2 (т, 4Н), 2,6 (м, 2Н); М8 м/е 408,4;
Ы-[1К-цианометилкарбамоил-2-(3-нитробензилсульфанил)этил]морфолин-4-карбоксамид (соединение 279); !Н ЯМР (ОМ8О): 8,7 (т, 1 = 3 Гц, 1Н), 8,2 (м, 2Н), 7,7 (м, 2Н), 6,77 (б, 1=3 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н),
4,16 (м, 2Н), 3,85 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 3,4 (м, 8Н), 2,6 (м, 2Н); М8 м/е 408;
- 35 005369
М-(18-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)-1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-карбоксамид (соединение 280); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,5 (т, I = 3Гц, 1Н), 6,9 (ά, I = 3 Гц, 1Н), 4,11 (м, 3Н), 3,8 (т, 4Н), 3,1 (т, 4Н), 1,8-0,8 (м, 13Н); М8 м/е 370,8;
Ы-(2-аллилсульфанил-18-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (соединение 281); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,72 (т, 1Н), 8,65 (ά, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,9 (ά, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 5,7 (м, 1Н), 5,1 (м, 2Н), 4,1 (ά, 1 = 3Гц, 2Н), 2,8 (м, 2Н); М8 м/е 304,2;
М-[(1К-цианометилкарбамоил)-2-(2-фторбензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 282); 1Н
ЯМР (ЭМ8О): 8,85 (м, 1Н), 8,72 (ά, 1 = 4,9 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 7,10-7,63 (м, 7Н), 4,62 (м, 1Н), 4,08 (ά, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,89 (8, 2Н), 2,88 (м, 2Н); М8: м/е (+1) 369,8;
Ы-[2-(2-хлорбензилсульфанил)-1К.-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 283); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,80 (м, 1Н), 8,75 (ά, 1 = 4,8, 1Н), 7,95 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,12-7,58 (м, 7Н), 4,75 (м, 1Н), 4,18 (ά, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,8 (м, 2Н), М8: м/е (+1) 388,2;
М-[2-(2-бромбензилсульфанил)-1К.-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 284); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,85 (м, 1Н), 8,73 (ά, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,4-7,65 (м, 5Н), 7,37 (т, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,20 (т, I = 7,2 Гц, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,08 (ά, 1 = 5,1 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,90 (м, 2Н); М8: м/е (+1) 434,0;
Ы-[1К.-цианометилкарбамоил-2-(2-иодобензилсульфанил)этил]бензамид (соединение 285); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,86 (м, 1Н), 8,74 (ά, 1 = 8,1 Гц 1Н), 7,9 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,83 (ά, 1 = 7,6 Гц 5Н), 7,40-7,60 (м, 4Н), 7,33 (т, I = 7,7 Гц, 1Н), 6,99 (т, I = 7,4 Гц, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,16 (ά, 1 = 5,5 Гц, 2Н), 3,83 (8, 2Н), 2,88 (м, 2Н); М8: м/е (+1) 480,0;
М-[2-(4-трет-бутил-бензилсульфанил)-1Я-цианометилкарбамоилэтил]бензамид (соединение 286); 1Н ЯМР (СЭС13): 8,16 (м, 1Н), 7,79 (ά,Ι = 7,2 Гц, 2Н), 7,51 (т, I = 7,3 Гц, 2Н), 7,40 (т, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,19-7,29 (м, 4Н), 4,98 (м, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н);
М-[3-(2-хлорфенилсульфанил)-1Я-цианометилкарбамоилпропил]бензамид (соединение 287); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,73 (м, 2Н), 7,92 (м, 2Н), 7,38-7,56 (м, 5Н), 7,32 (т, I = 5,9 Гц, 1Н). 7,18 (т, I = 5,9 Гц, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,14 (д, I = 5,8 Гц, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н); М8: м/е (+1) = 385,9;
Ы-(1К.-цианометилкарбамоил-3-о-толуолсульфанилпропил)бензамид (соединение 288); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,70 (м, 2Н), 7,92 (м, 2Н), 7,45-7,60 (м, 3Н), 7,30 (ά, 1 = 13,3 Гц, 1Н), 7,05-7,21 (м, 3Н), 4,61 (дд, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 4,13 (ά, 1 = 5,4 Гц, 2Н), 3 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н); М8: м/е (+1) = 366,0;
Ы-(1К.-цианометилкарбамоил-3-пирид-2-илсульфанилпропил)бензамид (соединение 289); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,70 (м, 2Н), 8,39 (м, 1Н), 7,95 (ά, 1 = 13,5, 2Н), 7,45-7,68 (м, 4Н), 7,29 (ά,Ι = 13,5 Гц, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,13 (ά, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н); М8:м/е (+1) = 353,0;
трет-бутил 4-( 1Я-цианометилкарбамоил-2-пирид-2-илметилсульфанилэтилкарбамоил)пиперидин-1карбоксилат (соединение 290); Ή ЯМР (ЭМ8О): 8,72 (т, I = 6,5 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 7,75 (т, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1 = 7,9 Гц 1Н), 7,25 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,14 (ά, 1 = 6,6 Гц 2Н), 3,93 (ά, 1 = 13,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,33 (с, 4Н), 2,56-2,83 (м, 4Н), 2,35 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н); М8: м/е (+1) = 461,4;
Ы-(1Я-цианометилкарбамоил-3-пирид-4-илсульфанилпропил)бензамид (соединение 291); 1Н ЯМР (ЭМ8О): 8,73 (м, 2Н), 8,35 (ά, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 7,95 (м, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 7,28 (ά, 1 = 6,2 Гц, 2Н), 4,62 (φ I = 7,9 Гц, 1Н), 4,14 (ά, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н); М8:м/е (+1) = 355,0;
Ы-[1-(иианометилкарбамоил)-2-циклогептилэтил]бензамид (соединение 292) и 2-бензиламино-Ы-цианометил-3-циклогексил-пропионамид (соединение 293).
Пример 11. Анализ взаимодействия с катепсином В.
Готовят растворы испытуемых соединений различной концентрации в 10 мкл диметилсульфоксида (ЭМ8О) и затем их разбавляют используемым в испытаниях буфером (401 мкл, включает: Ы,М-бис(2гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (ВЕ8), 50 мМ (рН 6); полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, 0,05%; и дитиотреитол (ΌΤΤ), 2,5 мМ). К разбавленным растворам добавляют человеческий катепсин В (0,025 пикомолей в 25 мкл используемого при испытаниях буфера). Анализируемые растворы перемешивают в течение 5-10 с на качалке, закрывают и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре . Ζ-ЕЯ-ЛМС (20 нмолей в 25 мкл используемого при испытаниях буфера) добавляют к испытуемым растворам и прослеживают гидролиз спектрофотометрически (при λ 460 нм) в течение 5 мин. Константы видимого ингибирования (Κι) вычисляют на основании возрастающих энзиматических кривых при использовании стандартных математических моделей.
Соединения по изобретению испытывали с использованием вышеописанного способа анализа и выявляли, что они проявляют ингибирующую активность по отношению к катепсину В, причем Κι менее или равна 10 мкМ.
Пример 12. Эксперимент с катепсином Κ.
Готовят растворы испытуемых соединений в различных концентрациях в 10 мкл диметилсульфоксида (ЭМ8О), затем их разбавляют используемым при испытаниях буфером (40 мкл, включает: МЕ8, 50 мМ (рН 5,5); этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΈΩΤΛ). 2,5 мМ; и ΌΤΤ, 2,5 мМ). К разбавленным растворам добавляют человеческий катепсин Κ (0,0906 пикомолей в 25 мкл буфера используемого при
- 36 005369 испытаниях). Испытуемые растворы перемешивают в течение 5-10 с на качалке, закрывают и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Ζ-Рйе-Лгд-ЛМС (4 нмолей в 25 мкл, приготовленного для испытаний буфера) добавляют к испытуемым растворам и прослеживают гидролиз спектрофотометрически при (λ 460нм) в течение 5 мин. Константы видимого ингибирования (Κι) вычисляют на основании возрастающих энзиматических кривых при использовании стандартных математических моделей.
Соединения по изобретению были испытаны описанным выше способом и установлено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к катепсину Κ, причем Κι менее или равна 10 мкМ.
Пример 13. Эксперимент с катепсином Ь.
Готовят растворы испытуемых соединений различной концентрации в 10 мкл диметилсульфоксида (ЭМ8О) и затем разбавляют приготовленным для испытаний буфером (40 мкл, включает: МЕ8, 50 мМ (рН 5,5); ΕΌΤΆ, 2,5 мМ; и ΌΤΤ, 2,5 мМ). К разбавленному раствору добавляют человеческий катепсин Ь (0,05 пикомолей в 25 мкл приготовленного для испытаний буфера). Испытуемые растворы перемешивают в течение 5-10 с на качалке, закрывают и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Ζ-Рйе-Лгд-ЛМС (1 нмоль в 25 мкл буфера, используемого при испытаниях) добавляют к испытуемым растворам и прослеживают гидролиз спектрофотометрически (λ 460 нм) в течение 5 мин. Константы видимого ингибирования (Κι) были вычислены на основании возрастающих энзиматических кривых с использованием стандартных математических моделей.
Соединения по изобретению были испытаны с использованием описанных выше методов и обнаружено, что они обладают по отношению к катепсину Ь ингибирующей активностью с Κι, менее чем или равными 10 мкМ.
Пример 14. Эксперимент с катепсином 8.
Готовят растворы испытуемых соединений различной концентрации в 10 мкл диметилсульфоксида (ЭМ8О) и затем разбавляют приготовленным для испытаний буфером (40 мкл, включает: МЕ8, 50 мМ (рН 6,5); ΕΌΤΆ, 2,5 мМ; и ИаС1, 100 мМ). К полученному раствору добавляют человеческий катепсин 8 (0,158 пикомолей в 25 мкл приготовленного для испытаний буфера). Испытуемые растворы перемешивают в течение 5-10 с на качалке, закрывают и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Ζ-Рйе-Лгд-ЛМС (9 нмоль в 25 мкл буфера, используемого при испытаниях) добавляют к испытуемым растворам и прослеживают гидролиз спектрофотометрически (λ 460 нм) в течение 5 мин. Константы видимого ингибирования (Κι) вычисляют на основании возрастающих энзиматических кривых с использованием стандартных математических моделей.
Соединения по изобретению были испытаны с использованием описанных выше методов и обнаружено, что они обладают по отношению к катепсину 8 ингибирующей активностью с Κι, менее чем или равными 10 мкМ.
Пример 15. Овальбуминовая сенсибилизация мышей.
Мышам (самкам) С57 с повышенной чувствительностью к овальбумину (10 мкг, внутрибрюшинно) вводят вместе с адъювантом гидроксидом алюминия (20 мг, внутрибрюшинно) на 0 и 12-й день. Мышей сенсибилизируют на 22, 23 или 24 день путем введения в течение 60 мин аэрозоля овальбумина (10 г/л) дважды, с промежутком 4 ч.
Мышам вводят дозу перрорально в том или другом растворителе 5 мл/кг (0,5% МС/0,2 % Твин 80 в Н2О) или испытуемое соединение через 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 и 56 ч.
Мышей умерщвляют введением внутрибрюшинно пентобарбитона через 86 ч (72 ч после первой сенсибилизации). Легкие продувают для гистологических исследований так быстро, как это возможно после умерщвления. Легкие заполняют 10% нейтральным забуференным формалином (ΝΒΕ) при давлении воды 30 см. Легкие удаляют и помещают в сосуд с 10% ΝΒΕ. После фиксации в 10% ΝΒΕ в течение минимум 24 ч через легкие пропускают через стадии от спирта к воску. Легкие блокируют продольно и одну секцию размером 2 мкм и делают для каждого животного срез на уровне главного бронха. Срезы затем окрашивают гематоксилином и эозином. Проводят испытания патологических изменений в секции и делают оценку.
Оценка гистологии ткани легкого демонстрирует зависимый от дозы противовоспалительный эффект на сосудах и слизистых оболочках после обработки соединениями по изобретению, взятыми в количестве между 0,03 и 30 мг/кг.
Пример 16. Показательные фармацевтические составы, содержащие соединение формулы I.
Оральная композиция, мг:
Соединение формулы (1) 10-100
Мононогидрат лимонной кислоты 105
Гидроксид натрия 18
Отдушка с.|.5. (сколько необходимо)
Вода До 100 мл
Состав для внутривенного введения, мг:
Соединение формулы I 0,1-10
- 37 005369
Декстроза моногидрат д.8.(для изотоничности)
Лимонная кислота в виде моногидрата1,05
Гидроксид натрия0,18
Вода для инъекции ς.δ. до 1,0
Состав таблетки, %:
Соединение формулы I1
Микрокристаллическая целлюлоза73
Стеариновая кислота25
Коллоидный силикагель1

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (I) где К1 представляет собой группу формулы (а) где Х1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-;
    К5 представляет собой водород,
    К7 представляет собой водород;
    К9 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный -(О)К14 или 8К14, и где К14 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6) алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х3КК12К12, -Х3НК12С(О)ОК12, -Х3НК12С(О)КК12К12, -ХЖ12СЖ12Ж12К12 Х3ОК12, -Х38К12, -Х3С(О)ОК12, -Х3С(О)КК12К12, -Х38(ОЬ№12К12, -Х3Р(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОР(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОС(О)К13, -Х3ОС(О)К13, -Х3КК12С(О)К13, -Х38(О)К13,
    -Х38(О)2К13 и -Х3С(О)К13, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил, и
    К11 представляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь и К18 представляет собой (1) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6.12) арил(С1-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (ίί) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК24, -Х9С(О)К24, -Х9С(О)ОК24, -Х9С(О)КК24К25, -Х9КК24К25, -Х9КК25С(О)К24, -Х9КК25С(О)ОК24, -ХШ25С(ОЖ24К25 или -ХШ25СЖ25Ж24К25, где Х9 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6) арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо вы12 3 12 12 бранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (См)алкила, -ОК , Х 8К , -С(О)ОК , 3 12 12 3 12
    -Х ΝΗ С(О)К , где Х представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К представляет собой водород или (С1-6)алкил;
    К2 представляет собой водород и
    К3 и К4 оба представляют собой водород и
    Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, индивидуальный изомер и смесь изоме ров;
    а также их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором в формуле (а) К9 представляет собой фенилметилсульфонилметил или фенилсульфонилэтил, где указанный фенил может быть замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -ОК12, -8К12 и -С(О)ОК12, где К12 представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил; и К11 представляет собой бензоил, фурилкарбонил, фенилоксибензоил, пиридилтиенилкарбонил, бензоилбензоил, тиенилкарбонил, морфо
    - 38 005369 линилкарбонил, фенилуреидобензоил, циклогексенилкарбонил или пиперазинилкарбонил, где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-6)алкила, трет-бутоксикарбониламина, трет-бутоксикарбониламинометила, брома, хлора, этокси, фтора, гидрокси, метокси и метилсульфонила, и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров; а также их фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором в формуле (а) К9 представляет собой бензилсульфанилметил, 2бромбензилсульфанилметил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 2-иодбензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил или 2-нитробензилсульфанилметил и К11 представляет собой 4-трет-бутоксикарбониламинобензоил, 3-трет-бутоксикарбониламинометилбензоил, 2-(3,5диметоксифенил)тиазол-4-илкарбонил, фур-3-илкарбонил, 4-метоксибензоил, 3-метилбензоил, 2-феноксибензоил, 5-пирид-2-илтиен-2-илкарбонил, 3-бензоилбензоил, 4-метилбензоил, тиен-2-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, 5-бромтиен-2-илкарбонил, 5-хлортиен-2-илкарбонил, 5-метилтиен-2-илкарбонил, 2-(2-хлор-6-метилфенил)уреидобензоил, циклогекс-1-ен-1-илкарбонил, 3-этоксибензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил и пиперидин-1-илкарбонил и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров; а также их фармацевтиче ски приемлемая соль.
  4. 4. Соединение формулы (II) где К2, К3, К4 , К5 и К7 представляют собой водород;
    К9 представляет собой бензилсульфанилэтил, бензилоксиметил, бензилсульфинилметил, феноксиэтил, пиридилсульфанилэтил, фенилсульфанилэтил, где в К9 указанное ароматическое кольцо может быть замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С^алкила, нитро, -Χ4ΝΚ12Κ12, -Х4ОК12, -Х4С(О)К12, -Х4С(О)ОК12 и Х48К12, где X4 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, и К12 в любом положении независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1.3)алкил, и К11 представляет собой -Х4Х5К18, где X4 представляет собой -С(О)-, X5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (1) (С3.12)циклоалкил(С0.6)алкил, гетеро(С3.12)циклоалкил(С0.6)алкил, (С6.12)арил(С0.6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0.6)алкил или (ΐΐ) фенил (С0-6)алкил или гетеро(С5.6)арил(С0.6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК24, -Х9С(О)К24, -Х9С(О)ОК24, -Х9С(О^К24К25, -Х^К24К25, -Х^К25С(О)К24, -Х^К25С(О)ОК24, -Х^К25С(О^К24К25 или -Х^К25С^К25^К24К25, где Х9 является связью или (С1-6)алкиленом, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5.6)арил(С0.6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4) алкила, ОК12, -Х38К12, -С(О)ОК12, -Х3№12С(О)ОК12, Х3 является связью или (С1-6)алкиленом, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров, и их фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединения по п.4, где К9 представляет собой бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2-бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензил- сульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензилсульфанилметил, 2-йодбензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилэтил, 4метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензилсульфанилметил, 4-метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, пентафторбензилсульфанилметил, 2-феноксиэтил, 2-феноксиэтил-2-фенилсульфанилэтил, пирид-2-илметилсульфанилметил, пирид-3-илметилсульфанилметил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид-2-илметилсульфанилэтил, 2-пирид-4-илметилсульфанилэтил, 4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметоксибензилсульфанилметил, 4-трифторметоксибензилсульфанилметил или 4-трифторсульфанилбензилсульфанилметил и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров, а также их фар мацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, индивидуальный изомер, смесь изомеров или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более приемлемым эксиципиентом.
    - 39 005369
  7. 7. Способ лечения заболевания у животного, в котором активность цистеиновой протеазы способствует патологии и и/или симптоматологии заболевания, который заключается во введении животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
    0) где К1 представляет собой группу формулы (а) где Х1 представляет собой -С(О)- или -СН28(0)2-;
    К5 представляет собой водород,
    К7 представляет собой водород;
    К9 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный -(0)К14 или 8К14, и где К14 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6) алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х3КК12К12,
    -Х3КК12С(0)0К12, -Х3КК12С(0)КК12К12, -Х3КК12С(КК12)КК/2К12, Х30К12, -Х38К12, -Х3С(0)0К12, -Х3С(0)КК12К12, -Х38(0)2КК12К12, -Х3Р(0)(0К3)0К12, -Х30Р(0)(0К3)0К12, -Х30С(0)К13, -Х30С(0)К13,
    -Х3КК12С(0)К13, -Х38(0)К13, -Х38(0)2К13 и -Х3С(0)К13, где Х3 представляет собой связь или (С1_6) алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил, и К11 пред ставляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (ΐ) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12) арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (ίί) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6) арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С1-4)алкила, -0К12, Х38К12, -С(0)0К12, -Х3КК12С(О)К12, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил;
    К2 представляет собой водород и К3 и К4 оба представляют собой водород;
    или Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера и смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Способ по п.7, в котором цестеиновой протеазой является катепсин 8.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что заболеванием является аутоиммунное заболевание, аллергическое заболевание, аллогенный иммунный ответ, заболевания, сопровождающиеся избыточным эластолизом, сердечно-сосудистым заболеванием и заболевания, сопровождающиеся образованием фибрилл.
  10. 10. Способ по п.9, в котором заболевание выбрано из подросткового начального диабета, рассеянного склероза, пузырчатки обыкновенной, болезни Грава, тяжелой псевдопаралитической миастении, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и тироидита Хашимото, астмы, трансплантации органов или отторжения тканей, хронических обструктивных легочных заболеваний, бронхита, избыточного воздушного эластолиза при астме и бронхите, пневмонии, тромбоцита, атеромы и системного амилоидоза.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой группу формулы (а), где Х1 представляет собой -СН28(0)2-, и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер или смесь изомеров или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение формулы (II) .Ν
    - 40 005369 где К2, К3, К4, К5 и К7 представляют собой водород;
    К9 представляет собой бензил, бензилсульфанилэтил, бензилоксиметил, бензилсульфинилметил, индолилметил, нафтилметил, фенэтил, феноксиэтил, фениламино, пиридилметил, пиридилсульфанилэтил, фенилсульфанилэтил, тиазолил или тиенил, где в К9 указанное ароматическое кольцо может быть замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -X4NК12К12, ^4ОК12, -Х4С(О)К12, ^С^ОК12 и X48К12, где X4 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, и К12 в любом положении независимо представляет собой водород, (С1-6)алкил или галогензамещенный (С1-6)алкил, и К11 представляет собой где X4 представляет собой
    -С(О)-, X5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (1) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро (С3 -12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12)арил(С1-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил или (п) фенил (С0-6) алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен ^ОК24, ^СОК24, ^СООК24, ^С^Ж^К25, -X'\К;:К;', -X9NК25С(О)К24, ^Х^С^ОК24,
    -X9NК25С(О)NК24К25 или -X9NК25С(NК25)NК24К25, где Х9 является связью или (С1-6)алкиленом, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С1-4) алкила, ОК12, ^^К12, -С(О)ОК12 и ^ХК^С^ОК12, где X3 является связью или (С1-6) алкиленом, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил, и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров, и их фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором К9 является уппой, формулы где ς имеет значение от 0 до 5 и К26 в каждом положении независимо выбирается из (С1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -ОК12, -8К12 и -С(О)ОК12, где К12 представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-2)алкил, и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  14. 14. Соединение по п.12, в котором К9 представляет собой 4-аминбензил, бензил, бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2-бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 4-цианобензил, 3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 1,6-дихлорбензил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензилсульфанилметил, 2-иодбензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилэтил, 3-метилбензилсульфанилметил, 4-метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилсульфанилметил, 4-метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 3-нитробензил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензил, пентафторбензилсульфанилметил, фениламино, фенэтил, фенэтилокси, 2-феноксиэтил, 2-феноксиэтил 2-фенилсульфанилэтил, пирид-4-илметил, пирид-2-илметилсульфанилметил, пирид-3-илметилсульфинилметил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид-2-илсульфанилэтил, 2-пирид-4-илметилсульфанилэтил, тиазол-5-ил, тиен2-илметил, 4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметоксибензилсульфанилметил, 4-трифторметоксибензилсульфанилметил или 4-трифторсульфанилбензилсульфанилметил и Ν-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров, а также их фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Способ лечения заболевания у животного, в котором активность катепсина 8 способствует патологии и и/или симптоматологии заболевания, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) где К1 представляет собой группу формулы (а)
    - 41 005369 где Х1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-;
    К5 представляет собой водород,
    К7 представляет собой водород;
    К9 представляет собой (ί) (С1-6)алкил, необязательно замещенный -(О)К14 или 8К14 и где К14 представляет собой (Сз-б)циклоалкил(С0-б)алкил, фенил(С0-б)алкил, бифенилил(С0-б)алкил или гетеро(С5-6) арил(С0-б)алкил, или (ίί) группу, выбранную из (С3-б)циклоалкил(С0-б)алкил, фенил(С0-б)алкил, бифенилил(С0-6)алкил или гетеро(С5-б)арил(С0-б)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-б)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х3ЯК?2К12, -Х3ЯК.12С(О)ОК12, -Х3Кк12С(О)Як12К12, -Х3КК?2С(т12)КК?2К12, Х3ОК12, -Х38К12, -Х3С(О)ОК12, -Х3С(О)ЯК?2К12, -Х38(О)2Як12К12, -Х3Р(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОР(О)(ОК3)ОК12, -Х3ОС(О)К13, -Х3ОС(О)К13, -Х3ХК.12С(О)К13, -Х38(О)К13, -Х38(О)2К13 и -Х3С(О)К13, где Х3 представляет собой связь или (С1-б)алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил, и К11 представляет собой -Х4Х5К18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь и К18 представляет собой (1) (С3-12)циклоалкил(С0-б)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-б)алкил, (Сб-12)арил(С0-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-б)алкил или (ίί) фенил(С0-б)алкил или гетеро(С5-б)арил(С0-б)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК4, -Х9С(О)К24, -Х9С(О)ОК24, -Х9С(О)Як24К25, -Х^К^К25, -Х^ХК^^О)^4, -Х^К^^О^К24, -Х^С^МпК25 или -Х^К^С^К^ЯК^К25, где Х9 представляет собой связь или (С1-б)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-б)алкил или гетеро(С5-б)арил(С0-б )алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С1-4)алкила, -ОК12, Х38К12, -С(О)ОК12, -X3NК12С(О)К12, где Х3 представляет собой связь или (С1-б)алкилен, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил; и К2 представляет собой водород, и К3 и К4 оба представляют собой водород; или Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера и смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-5, 12-14 для производства лекарственного средства для лечения заболевания у животного, в котором активность цистеиновой протеазы способствует патологии и/или симптоматологии заболевания.
  17. 17. Применение по п.16, где протеазой является катепсин 8.
  18. 18. Применение по п.16 или 17, где заболеванием является астма.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-5, 12-14 и противовоспалительного агента для одновременного, отдельного или последовательного лечения астмы.
  20. 20. Способ получения соединения формулы (I) где К1 представляет собой группу формулы (а) где Х1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-;
    К5 представляет собой водород,
    К7 представляет собой водород;
    К9 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный -(О)К14 или 8К14 и где К14 представляет собой (С3-6) циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6) алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-б)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -Х3ЯК.12К12, -Х3ЯК.12С(О)ОК12,
    - 42 005369
    -X38(О)2NК12К12, ^(ОХО^ОК12, ^ОРСОХОК^ОК12, ^ОС^К13, ^ОССОХ13, -X3NК12С(О)К13, ^^(ОХ13, ^^(ОХК13 и ^^(ОХ13, где X3 представляет собой связь или (С1_6) алкилен, К12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и К13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил, и К11 представляет собой -XXX18, где X4 представляет собой -С(О)-, X5 представляет собой связь, и К18 представляет собой (ΐ) (С3-12) циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С^Дарил^^алкил или гетеро(С5-12) арил(С0-6)алкил, (ίί) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОК24, ^(ОХ24, -Х9С(О)ОК24, -X9ССО)NК24К25, -X9NК24К25, -X9NК25ССО)К24, -X9NК25ССО)ОК24, -X9NК25ССО)NК24К25 или -X9NК25ССNК25)NК24NК25, где X9 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил и К25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в К11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С1-4)алкила, -ОК12, X38К12, -С(О)ОК12, -X3NК12ССО)К12, где X3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, К12 представляет собой водород или (С1-6)алкил; К2 представляет собой водород и К3 и К4 оба представляют собой водород, и/или его Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемой соли, который включает (А) взаимодействие соединения формулы (2) или его защищенных производных с соединением формулы К1ОУ, или защищенных его производных, в которых Υ - это водород или активированная группа и каждый К1, К2, К3 и К4 такие, как определе но выше;
    (С) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;
    (I)) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
    (Е) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;
    (Р) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
    (О) необязательное превращение Ν-оксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;
    (H) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и (I) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму.
  21. 21. Способ получения соединения формулы (I) где К1 представляет собой группу формулы (а)
    О)
    К7 где X1 представляет собой -С(О)- или -СН28(О)2-; К5 представляет собой водород, К7 представляет собой водород; К9 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный -(О)К14 или 8К14, и где К14 представляет собой (С3-6)циклоалкил(С0-6)алкил, фенил(С0-6)алкил, бифенилил(С0-6) алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где в К9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, (С1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С1-4)алкила, нитро, -X3NКI2К12, ^МК^С^ОК12,
    - 43 005369
    -Х38(О)2№12В12, -Х3Р(О)(ОВ3)ОВ12, -Х3ОР(О)(ОВ3)ОВ12, -Х3ОС(О)В13, -Х3ОС(О)В13, -Х^В12С(О)В13, -Х38(О)В13, -Х38(О)2В13 и -Х3С(О)В13, где Х3 представляет собой связь или (С1-6) алкилен, В12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3)алкил и В13 представляет собой (С1-3)алкил или галогензамещенный (С1-3) алкил, и
    В11 представляет собой -Х4Х5В18, где Х4 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой связь, и В18 представляет собой (1) (С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С0-6)алкил, (С6-12) арил(С1-6)алкил или гетеро(С5-12)арил(С0-6)алкил, (ΐΐ) фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6)арил(С0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -Х9ОВ24, -Х9С(О)В24, -Х9С(О)ОВ24, -Х9С(О)№24В25, -Х^В24В25, -Х^В25С(О)В24, -Х^В25С(О)ОВ24, -Х^В25С(О^В24В25 или -Х^В25С^В25^В24В25, где Х9 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В24 представляет собой фенил(С0-6)алкил или гетеро(С5-6) арил(С0-6)алкил и В25 представляет собой водород или (С1-6)алкил; где в В11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С1-4)алкила, -ОВ12, Х38В12, -С(О)ОВ12, -Х3\1В12С(О)1В12, где Х3 представляет собой связь или (С1-6)алкилен, В12 представляет собой водород или (С1-6)алкил;
    В2 представляет собой водород, и
    В3 и В4 оба представляют собой водород и/или его Ν-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемой соли, который включает (В) взаимодействие соединения формулы 3 (3) с аммиаком, чтобы обеспечить получение соответствующего амида, и затем взаимодействие амида с ангидридом трифторацетата, в котором каждый В1, В2, В3 и В4 такие, как определено выше;
    (С) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;
    (Ό) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
    (Е) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;
    (Р) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
    (О) необязательное превращение Ν-оксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;
    (H) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и (I) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму.
EA200100971A 1999-03-15 2000-03-15 Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы EA005369B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442099P 1999-03-15 1999-03-15
PCT/US2000/006747 WO2000055125A2 (en) 1999-03-15 2000-03-15 N-cyanomethyl amides as protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100971A1 EA200100971A1 (ru) 2002-02-28
EA005369B1 true EA005369B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=22414780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100971A EA005369B1 (ru) 1999-03-15 2000-03-15 Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
EA200100972A EA200100972A1 (ru) 1999-03-15 2000-03-15 Новые соединения и композиции как ингибиторы протеаз

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100972A EA200100972A1 (ru) 1999-03-15 2000-03-15 Новые соединения и композиции как ингибиторы протеаз

Country Status (32)

Country Link
US (7) US6476026B1 (ru)
EP (2) EP1161415B1 (ru)
JP (2) JP2002539191A (ru)
KR (2) KR100688740B1 (ru)
CN (2) CN1364155A (ru)
AT (2) ATE259782T1 (ru)
AU (2) AU769736B2 (ru)
BG (2) BG106003A (ru)
BR (2) BR0009042A (ru)
CA (2) CA2368148A1 (ru)
CZ (2) CZ20013217A3 (ru)
DE (2) DE60008369T2 (ru)
DK (1) DK1178958T3 (ru)
EA (2) EA005369B1 (ru)
EE (2) EE200100487A (ru)
ES (2) ES2245303T3 (ru)
HK (2) HK1039108A1 (ru)
HR (2) HRP20010737A2 (ru)
HU (2) HUP0200503A3 (ru)
IL (3) IL145429A0 (ru)
IS (1) IS6069A (ru)
NO (2) NO20014485L (ru)
NZ (1) NZ514234A (ru)
PL (2) PL350453A1 (ru)
PT (1) PT1178958E (ru)
SK (2) SK12892001A3 (ru)
TR (3) TR200201874T2 (ru)
TW (1) TWI290132B (ru)
UA (1) UA76088C2 (ru)
WO (2) WO2000055126A2 (ru)
YU (1) YU66101A (ru)
ZA (2) ZA200107495B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661879C2 (ru) * 2012-07-25 2018-07-20 Сова Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ ЦИСТАТИОНИН-γ-ЛИАЗЫ (CSE)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
CA2368148A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
ES2199856T3 (es) * 1999-09-13 2004-03-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
IL148630A0 (en) * 1999-09-16 2002-09-12 Axys Pharm Inc Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting cathepsin s
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU783145B2 (en) 1999-12-24 2005-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
EP1248612B1 (en) * 2000-01-06 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2001068645A2 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
ES2261404T3 (es) * 2000-03-27 2006-11-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivados de pirrolidina utiles como inhibidores de bax.
SI1268418T1 (sl) * 2000-03-27 2006-10-31 Applied Research Systems Farmacevtsko aktivni pirolidinski derivati kot bax-inhibitorji
DE60113406T2 (de) * 2000-05-15 2006-06-29 Novartis Ag N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
EP1348706B1 (en) * 2000-12-08 2009-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
ATE409482T1 (de) 2001-03-02 2008-10-15 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsincystein-proteasehemmer
PL367128A1 (en) * 2001-06-01 2005-02-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
IL160819A0 (en) * 2001-09-14 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2005504827A (ja) 2001-10-02 2005-02-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
CA2463770A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US20040235728A1 (en) * 2001-11-08 2004-11-25 Stoch Selwyn Aubrey Compositions and methods for treating osteoporosis
JP4343690B2 (ja) 2001-11-13 2009-10-14 メルク フロスト カナダ リミテツド プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体
CN1324018C (zh) * 2001-11-14 2007-07-04 安万特药物公司 作为组织蛋白酶s抑制剂的寡肽以及含有它们的组合物
EP2316470A3 (en) * 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
US20060009423A1 (en) * 2002-02-19 2006-01-12 Eric Joseph Niesor Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
PL215865B1 (pl) * 2002-03-05 2014-02-28 Axys Pharmaceuticals Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku
EP1483241A4 (en) 2002-03-08 2006-12-13 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DERIVATIVES AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4505329B2 (ja) * 2002-09-04 2010-07-21 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
US20060122184A1 (en) * 2002-12-05 2006-06-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
EP1761485A1 (en) * 2003-06-04 2007-03-14 Schering AG Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7332485B2 (en) * 2003-07-08 2008-02-19 Smithkline Beecham Corp Peptide deformylase inhibitors
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2004266740B2 (en) * 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
EA011855B1 (ru) 2003-09-18 2009-06-30 Вайробей, Инк. Соединения, содержащие галоидалкил, как ингибиторы цистеиновых протеаз
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP4769192B2 (ja) * 2003-10-24 2011-09-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規な化合物及び組成物
EP1689403A4 (en) * 2003-11-10 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corp HETEROARYL-hydrazone compounds
WO2006042103A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
RU2394820C2 (ru) 2004-12-09 2010-07-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Модуляторы рецептора эстрогена
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
WO2006102535A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
CN101277949A (zh) * 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
MY156425A (en) 2006-06-01 2016-02-26 Sanofi Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
CA2664878A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
MX2009006812A (es) * 2006-12-22 2009-07-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor c3a y metodos de uso de los mismos.
US7638541B2 (en) * 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN101627029A (zh) * 2007-03-08 2010-01-13 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
KR20100033419A (ko) 2007-07-19 2010-03-29 메타볼렉스, 인코포레이티드 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ｒｕｐ3 또는 ｇｐｒ119 수용체의 작용제로서 ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
JP2012505892A (ja) 2008-10-15 2012-03-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｍｐ−１３阻害剤として有用な縮合ヘテロアリールジアミド化合物
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
CA2758210C (en) * 2009-04-20 2017-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Proline derivatives as cathepsin inhibitors
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
AR079022A1 (es) * 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
KR101944555B1 (ko) 2010-10-06 2019-02-01 펀다시오 인스티튜트 드 르세르카 바이오메디카(아이알비 바르셀로나) 유방암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법
US9943522B2 (en) 2011-05-16 2018-04-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin K inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
BR112014030750A2 (pt) 2012-06-06 2017-08-22 Inst Catalana Recerca Estudis Avancats Método para diagnóstico, prognóstico e tratamento da metástase do câncer pulmonar
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
EP2906718B1 (en) 2012-10-12 2019-05-15 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis using c-maf
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
KR20150122731A (ko) 2013-03-15 2015-11-02 펀다시오 인스티튜트 드 르세르카 바이오메디카 (아이알비 바르셀로나) 암 전이의 예후 및 치료 방법
WO2015052583A2 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
US10035760B2 (en) * 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DE102014116405B4 (de) * 2014-11-10 2018-10-25 Khs Gmbh Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern
EP3229909B1 (en) 2014-12-11 2020-10-14 Inbiomotion S.L. Binding members for human c-maf
MA47440B1 (fr) 2015-02-16 2021-08-31 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
MX2018014279A (es) 2016-05-25 2019-07-08 Inbiomotion Sl Tratamiento terapeutico de cancer de mama con base en estado de c-maf.
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
PE20191153A1 (es) 2016-09-28 2019-09-05 Blade Therapeutics Inc Moduladores de calpainas y usos terapeuticos de los mismos
US11370776B2 (en) 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
JP7235742B2 (ja) 2017-07-07 2023-03-08 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
TW201910314A (zh) * 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
CA3071150A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
EP3668842A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019092170A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
CA3082728A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf status
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2023283256A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
CN117836272A (zh) * 2021-08-02 2024-04-05 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
CN113563293B (zh) * 2021-08-24 2022-12-30 苏州大学 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
CN115466225A (zh) * 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO1998001133A1 (fr) * 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
WO1999024460A2 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Novartis Ag Dipeptide nitriles

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119788A (en) * 1871-10-10 Improvement in wheels for vehicles
DE3606480A1 (de) 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3827415A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
GB8909836D0 (en) * 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
US5407950A (en) 1990-06-07 1995-04-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
SK56296A3 (en) * 1993-11-09 1997-02-05 Merck & Co Inc Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
EP0749418B1 (en) * 1994-03-10 2000-08-30 G.D. Searle & Co. L-n6 -(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
BR9712081B1 (pt) * 1996-08-28 2010-12-14 derivado peptÍdico, composto, composiÇço farmacÊutica e composiÇço para ativar o sistema nervoso central.
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6456502B1 (en) 1998-09-21 2002-09-24 Compaq Computer Corporation Integrated circuit device/circuit board connection apparatus
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
AU2560300A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsins
WO2000051998A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
JP2002539190A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
CA2368148A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6313117B1 (en) 1999-07-30 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
ES2199856T3 (es) 1999-09-13 2004-03-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.
IL148630A0 (en) * 1999-09-16 2002-09-12 Axys Pharm Inc Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting cathepsin s
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO1998001133A1 (fr) * 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
WO1999024460A2 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Novartis Ag Dipeptide nitriles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMABS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SUZUE, SEIGO ET AL.: "Hepatic agents. I. Synthesis of aminoacyl (and hydroxyacyl)ami noacetoni tri1es", retrieved from STN, Database accession no. 70:11969, XP002144655, abstract & CHEM. PHARM. BULL. (TOKYO) (1968), 16(8), 1417-32 *
DATABASE CHEMABS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YOSHIDA, HIROSHI ET AL.: "Preparation of N-(2-chloroisonicotinoyl) amino acid amides as agrochemical microbicides", retrieved from STN, Database accession no. 110:213341, XP002144654, abstract & JP 63 301868 A (NIPPON KAYAKU CO., LTD., JAPAN) 8 December 1988 (1988-12-08) *
HANZLIK, ROBERT P. ET AL.: "Reversible covalent binding of peptide nitriles to papain". BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 1035, no. 1, 1990, pages 62-70, XP000929836, page 632; table 1, page 627 -page 629 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661879C2 (ru) * 2012-07-25 2018-07-20 Сова Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ ЦИСТАТИОНИН-γ-ЛИАЗЫ (CSE)

Also Published As

Publication number Publication date
US6476026B1 (en) 2002-11-05
HK1044755A1 (en) 2002-11-01
HRP20010737A2 (en) 2002-10-31
IS6069A (is) 2001-09-07
ES2215626T3 (es) 2004-10-16
US20040147745A1 (en) 2004-07-29
CZ20013248A3 (cs) 2002-04-17
UA76088C2 (en) 2006-07-17
JP2002539191A (ja) 2002-11-19
EE200100487A (et) 2003-02-17
KR20010111277A (ko) 2001-12-17
HRP20010738A2 (en) 2002-12-31
US20030119788A1 (en) 2003-06-26
US6593327B2 (en) 2003-07-15
DE60008369D1 (en) 2004-03-25
HUP0200503A2 (en) 2002-06-29
AU769736B2 (en) 2004-02-05
AU774827B2 (en) 2004-07-08
US20020086996A1 (en) 2002-07-04
DK1178958T3 (da) 2004-06-21
ZA200107495B (en) 2002-09-11
JP2002539192A (ja) 2002-11-19
ES2245303T3 (es) 2006-01-01
DE60008369T2 (de) 2009-10-01
PL350456A1 (en) 2002-12-16
KR100688740B1 (ko) 2007-02-28
KR20010110669A (ko) 2001-12-13
NO20014485L (no) 2001-11-05
PL350453A1 (en) 2002-12-16
US20030096796A1 (en) 2003-05-22
YU66101A (sh) 2004-07-15
HK1039108A1 (zh) 2002-04-12
CA2368148A1 (en) 2000-09-21
SK12892001A3 (sk) 2002-06-04
AU3746100A (en) 2000-10-04
US6455502B1 (en) 2002-09-24
HUP0200347A2 (en) 2002-06-29
WO2000055126A3 (en) 2001-02-22
EE04911B1 (et) 2007-10-15
AU3748600A (en) 2000-10-04
NO20014484L (no) 2001-10-26
IL145429A0 (en) 2002-06-30
ATE259782T1 (de) 2004-03-15
NZ514234A (en) 2004-02-27
HRP20010738B1 (en) 2005-02-28
EP1178958B1 (en) 2004-02-18
NO20014484D0 (no) 2001-09-14
PT1178958E (pt) 2004-07-30
ZA200107494B (en) 2002-11-27
ATE299493T1 (de) 2005-07-15
EP1178958A2 (en) 2002-02-13
DE60021254T2 (de) 2006-04-20
HUP0200347A3 (en) 2003-05-28
IL145430A (en) 2006-08-01
EP1161415A2 (en) 2001-12-12
WO2000055126A2 (en) 2000-09-21
TR200103337T2 (tr) 2002-03-21
EA200100972A1 (ru) 2002-02-28
BR0009042A (pt) 2001-12-26
EP1161415B1 (en) 2005-07-13
CZ20013217A3 (cs) 2002-04-17
BG106013A (en) 2002-05-31
TR200103390T2 (tr) 2002-05-21
CN1364155A (zh) 2002-08-14
BG106003A (en) 2002-06-28
EE200100485A (et) 2003-02-17
TWI290132B (en) 2007-11-21
CA2368122A1 (en) 2000-09-21
EA200100971A1 (ru) 2002-02-28
CN1362947A (zh) 2002-08-07
BR0009043A (pt) 2002-01-08
US20070015755A1 (en) 2007-01-18
WO2000055125A2 (en) 2000-09-21
DE60021254D1 (en) 2005-08-18
HUP0200503A3 (en) 2005-06-28
NO20014485D0 (no) 2001-09-14
TR200201874T2 (tr) 2002-10-21
IL145430A0 (en) 2002-06-30
WO2000055125A3 (en) 2001-04-26
SK12882001A3 (sk) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
JP4018545B2 (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
US6492362B1 (en) Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
CA2457468A1 (en) Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
JP2002537286A (ja) チオアミド誘導体
JP2009527521A (ja) ヒダントイン系キナーゼ阻害剤
BG107229A (bg) Циклопентил-заместени глутарамидни производни като инхибитори на неутрална ендопептидаза
JP2002539190A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
JP2004535365A (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
JP2001521504A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用
JP5666468B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤
EP1452522A2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
MXPA01009241A (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물
AU2002312357A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM