JP2001521504A - メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物： (式中、ＹはＯまたはＳであり；Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基であり；Ｒは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁であり、ここでＲ₁は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはＮＲ₂Ｒ₂であり、ここでＲ₂およびＲ₂は独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；Ｘは−ＮＨ−ＯＨまたは−ＯＨである)。これらの化合物の薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物。式Ｉの化合物、またはプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物を投与することによる、メタロプロテイナーゼ活性の阻害方法。有効量のこれらの化合物、プロドラッグ、塩もしくは溶媒和物を含む薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 メタロプロテイナーゼ阻害薬、 それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用 本発明は、メタロプロテイナーゼ、特にマトリックスメタロプロテイナーゼお よび腫瘍壊死因子−α変換酵素を阻害する化合物、ならびにそれらの薬剤学的に 許容しうる塩類および薬剤学的に許容しうるプロドラッグに関する。本発明はさ らに、ヒトまたは動物の療法処理のためのこれらの化合物、塩類およびプロドラ ッグの使用に関する。 マトリックスメタロプロテイナーゼ（"ＭＭＰ"）は結合組織の分解および再構 成に関与する酵素のファミリーであり、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類、マト リリシンおよびストロメリシン類が含まれるが、これらに限定されない。これら の酵素は、結合組織中にあるかまたはそれに付随する多数の細胞タイプ、たとえ ば線維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞および転移性腫瘍細胞中にみら れる。それらはまた、亜鉛およびカルシウムに対する依存性、チモーゲンとして の分泌、ならびに４０〜５０％のアミノ酸配列相同性を含めた、共通する多数の 特性をもつ。 マトリックスメタロプロテイナーゼは細胞外マトリックスのタンパク質成分、 すなわち関節の内張り、間質結合組織、基底膜、軟骨などにみられるタンパク質 成分を分解する。これらのタンパク質には、コラーゲン、プロテオグリカン、フ ィブロネクチンおよびラマニンが含まれる。 コラーゲンは哺乳動物組織の主要な構造タンパク質であり、哺乳動物の全タン パク質の３分の１を構成し、軟骨、骨、腱および皮膚を含めた多くのマトリック ス組織の必須成分である。間質コラゲナーゼ類は天然のタイプＩ、II、IIIおよ びＸコラーゲンの初期（律速）開裂を触媒する。これらの酵素は、コラーゲンを 生理学的温度で自然に変性する２フラグメントに開裂させる。コラーゲンの変性 は、堅く巻いたらせんからゼラチンと呼ばれるランダムコイルへの変換を伴う。 これらのゼラチン（変性コラーゲン）フラグメントを、より特異性の低い酵素が 次いでさらに開裂、分解する。したがってコラゲナーゼ開裂の最終的な結果とし て、 マトリックス組織の構造統合性が失われる(コラーゲンの崩壊)。これは本質的に 不可逆的プロセスである。 ゼラチナーゼ類には、異なるが関連性の高い２種類の酵素、すなわち７２キロ ダルトン（ｋＤａ）の酵素と９２ｋＤａの酵素が含まれる。前者は繊維芽細胞に より放出され、これに対し後者は単核食細胞、好中球、角膜上皮細胞、腫瘍細胞 、栄養膜細胞層および角化細胞により放出される。両酵素とも、ゼラチン類(変 性コラーゲン)、タイプＩＶ(基底膜)およびＶコラーゲン、フィブロネクチン類 （軟質結合組織および基底膜中にみられる高分子量多機能糖タンパク質)、なら びに不溶性エラスチン（哺乳動物結合組織の荷重受容線維中にみられる架橋度の 高い疎水性タンパク質）を分解する。 ストロメリシン類（１および２）は、ラマニン、フィブロネクチン類、プロテ オグリカン類およびタイプＩＶおよびＩＸコラーゲン（非らせん）を含めた広範 なマトリックス基質を開裂させる。 マトリリシン（推定メタロプロテイナーゼ、すなわちＰＵＭＰ）もプロテオグ リカン類、ゼラチン類、フィブロネクチン類、エラスチン類およびラミニンを含 めた広範なマトリックス基質を開裂させる。マトリリシンは単核食細胞、ラット 子宮外植片および腫瘍細胞中に見出された。 正常組織においては、マトリックスメタロプロテイナーゼの活性は厳密に調節 されている。その結果、これらの酵素が仲介する結合組織の破壊は、一般に新た なマトリックス組織の合成と動的に平衡化している。 しかし多数の疾病状態では、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性の調節解 除により細胞外マトリックスが無制御に破壊される。これらの疾病状態には、関 節炎(たとえば慢性関節リウマチおよび骨関節症)、歯周疾患、異所血管形成、腫 瘍の転移および侵入、組織の潰瘍形成(たとえば角膜潰瘍形成、胃潰瘍形成また は表皮潰瘍形成)、骨疾患、ＨＩＶ感染症、ならびに糖尿病による合併症が含ま れる。 マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬を投与すると、結合組織の破壊速度 が低下し、これによって好ましい治療効果が得られることが見出された。たとえ ばCancerRes.,vol.53,p.2087(1993)には、合成マトリックスメタロプロテイナー ゼ阻害薬が卵巣癌のネズミモデルにおいて、見掛け上はマトリックス再構成阻害 と一致した作用モードのインビボ効果をもつことが示された。ＭＭＰ阻害薬の設 計と使用については、たとえばJ.Enzyme Inhibition,2,1-22(1987)；Progress i n Medical Chemistry,29,271-334(1992)；Current Medical Chemistry,2,743-76 2(1995);Exp.Opin.Ther.Patents,5,1287-1296(1995);およびDrug Discovery Tod ay,1,16-26(1996)に概説されている。 マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬は、以下を含めた多数の特許および 特許出願の対象でもある：米国特許第5,189,178号；米国特許第5,183,900号；米 国特許第5,506,242号；米国特許第5,552,419号；米国特許第5,455,258号；欧州 特許出願第0 438 223号；欧州特許出願第0 276 436号；国際特許出願公開第WO 9 2/21360号；WO 92/06966号；WO 92/09563号；WO 96/00214号；WO 95/35276号；W O 96/27583号；およびWO 96/33172号；これらの開示がそれぞれ本明細書に参考 として含まれるものとする。 腫瘍壊死因子−α（"ＴＮＦ−α"）は、２８−ｋＤａの前駆物質として産生さ れ、活性な１７−ｋＤａ形で放出される、サイトカインである。この活性形はイ ンビボで、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血、ならびに急性感染症および ショック状態でみられるものに似た急性期反応を含めた、多数の有害作用を仲介 することができる。ＴＮＦ−αの長期投与は悪液質および食欲不振を起こす可能 性があり、過剰のＴＮＦ−αの蓄積は致命的となる可能性がある。 ＴＮＦ−α変換酵素は、ＴＮＦ−αの生合成に関与するメタロプロテイナーゼ である。ＴＮＦ−α変換酵素を阻害すると、ＴＮＦ−αの合成が阻害される。 過剰のＴＮＦ−α産生は多発性硬化症、関節炎および癌を含めたＭＭＰ仲介に よる組織破壊を特色とする幾つかの疾病状態に認められ、ＭＭＰおよびＴＮＦ− α変換酵素の両方を阻害する化合物はこれら両メカニズムが関与する疾病状態の 治療または予防に特に有利である。ＭＭＰ活性およびＴＮＦ−α産生の両方を阻 害する化合物は国際特許出願公開第WO 94/24140号およびWO 94/02466号(これら の開示が本明細書に参考として含まれるものとする)に開示されているが、有効 なＭＭＰおよび／またはＴＮＦ−α変換酵素の阻害薬がなお要望されている。 有効なメタロプロテイナーゼ活性阻害薬が、それらの有益な療法効果のため要 望されている。したがって本発明は、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α変換酵素などのメ タロプロテイナーゼを阻害する特定の化合物、それらの薬剤学的に許容しうるプ ロドラッグ、塩類および溶媒和物、それらを含有する薬剤組成物およびそれらの 使用方法、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体を目的とする。本発 明の他の特色および利点は以下の記載に示され、一部は以下の記載から自明であ るか、または本発明の実施により分かるであろう。 これらおよび他の利点を達成するために、本発明は式Ｉの化合物： （式中、ＹはＯまたはＳであり；Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基であ り；Ｒは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁であり、ここでＲ₁は水素、ア ルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロア リール基またはＮＲ₂Ｒ₂であり、ここでＲ₂およびＲ₂は独立して水素、アルキル 基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリ ール基であり；Ｘは−ＮＨ−ＯＨまたは−ＯＨである）またはその薬剤学的に許 容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物を提供する。 本発明は、(ａ)療法上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物；および（ｂ）薬剤学的に許容 しうるキャリヤー、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含む薬剤組成物をも目的と する。 本発明はさらに、メタロプロテイナーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾病 状態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物に療法上有効な量の式Ｉ の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物 を投与することを含む方法を目的とする。より詳細には、本発明は腫瘍の増殖、 侵入もしくは転移、骨関節症、慢性関節リウマチ、骨粗しょう症、歯周炎、歯肉 炎、慢性皮膚創傷、角膜潰瘍形成、変性性皮膚障害、多発性硬化症、発作、アテ ローム性動脈硬化症、糸球体疾患、アルツハイマー病、または望ましくない血管 形成を特色とする疾病状態、たとえば糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管線維腫、 または血管腫の処置方法を目的とする。 本発明はさらに、メタロプロテイナーゼを有効量の式（Ｉ）の化合物、または その薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物と接触させること を含む、メタロプロテイナーゼ活性の阻害方法を目的とする。 本明細書中で用いるものとして、別途指示しない限り以下の定義を適用する： “アルキル基”は、飽和および／または不飽和の炭素原子と水素原子の直鎖ま たは分枝鎖の一価の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、ペンテニル、ブテニル、プロペニル 、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを意味する。 これは置換されていない（すなわち炭素と水素のみを含有する）か、または後記 に定めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されていてもよい。 “Ｏ−アルキル基”または“アルコキシ基”は、アルキル基に酸素が結合した ものを意味し、ここでアルキル基は前記に定めたものである。 “シクロアルキル基”は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、 １３または１４個の炭素環原子を含む非芳香族一価の単環式、二環式または三環 式の基を意味する。これらはそれぞれ飽和または不飽和のいずれであってもよく 、置換されていないか、または後記に定めるように適する置換基１個もしくはそ れ以上で置換されていてもよく、それに１個もしくはそれ以上のヘテロシクロア ルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これら 自身が置換されていないか、または後記に定めるように適する置換基１個もしく はそれ以上で置換されていてもよい。シクロアルキル基の具体例には以下のもの が含まれるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプ チル、シクロオクチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ ヘプト−２−エン−５−イル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３. ２.１］ノニル、ビシクロ［４.３.０］ノニル、ビシクロ［４.４.０］デシル、 インダン− １−イル、インダン−２−イル、テトラリン−１−イル、テトラリン−２−イル 、アダマンチルなど。 “ヘテロシクロアルキル基”は、非芳香族一価の単環式、二環式または三環式 の基であって、飽和または不飽和であり、３、４、５、６、７、８、９、１０、 １１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含み、かつ 窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３、４または５個の異種原子を含 む基を意味する。この基は置換されていないか、または後記に定めるように適す る置換基１個もしくはそれ以上で置換されており、それに１個もしくはそれ以上 のシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基が縮合していてもよ く、これら自身が置換されていないか、または後記に定めるように適する置換基 １個もしくはそれ以上で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の具体 例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：アゼチジニル、ピロリ ジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４ −チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、 ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４− ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３− ジチアニル、アザビシクロ［３.２.１］オクチル、アザビシクロ［３.３.１］ノ ニル、アザビシクロ［４.３.０］ノニル、オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチル 、１，５，９−トリアザシクロドデシルなど。 “アリール基”は、６、１０、１４または１８個の炭素環原子を含む芳香族一 価の単環式、二環式または三環式の基を意味する。これは置換されていないか、 または後記に定めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されていて いてもよく、それに１個もしくはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロア ルキル基もしくはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これら自身が置換さ れていないか、または後記に定めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で 置換されていてもよい。アリール基の具体例にはフェニル、ナフチル、フルオレ ン−２−イル、インダン−５−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。 “ヘテロアリール基”は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３、 ４または５個の異種原子を含めた５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ 、 １４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含む、芳香族一価の単環式、二 環式または三環式の基を意味する。これは置換されていないか、または後記に定 めるように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されており、それに１個も しくはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアリール 基が縮合していてもよく、これら自身が置換されていないか、または後記に定め るように適する置換基１個もしくはそれ以上で置換されていてもよい。ヘテロア リール基の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：ピロリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル 、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト ラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イ ソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ チエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、カルバゾリル、プリニル、 プテリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナキサジニル、フェノ チアジニルなど。 “アシル基”は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅−基を意味し、ここでＲ₅は後記に定めるいずれ かの適する置換基である。 “スルホニル基”は−Ｓ(Ｏ)(Ｏ)−Ｒ₅−基を意味し、ここでＲ₅は後記に定め るいずれかの適する置換基である。 “適する置換基”という用語は、本発明化合物の阻害活性に不都合な作用を及 ぼさないと当業者が認めうるいかなる置換基をも意味する。適する置換基には以 下のものが含まれるが、これらに限定されない：オキソ基、アルキル基、ヒドロ キシ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ ル基、アリール基、ヘテロアリール基、トリアルキルシリル基、 式（Ａ）の基： (式中、Ｒ_aは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、またはヘテロアリール基である)、 式（Ｂ）の基： (式中、Ｒ_aは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、またはヘテロアリール基である)、 式（Ｃ）の基： (式中、Ｒ_bおよびＲ_cは独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である)、 式（Ｄ）の基： (式中、Ｒ_dは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アル キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、またはアシルアミノ基であり；Ｒ_eは水素 、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテ ロアリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である )、 式（Ｅ）の基： (式中、Ｒ_fはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、またはヘテロアリール基である)、 式（Ｆ）の基： (式中、Ｒ_gおよびＲ_hは独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である)、 式（Ｇ）の基： (式中、Ｒ_iはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー ル基、ヘテロアリール基、または式(Ａ)、式(Ｂ)、式(Ｃ)、式(Ｈ)（下記に定義 ）もしくは式(Ｋ)（下記に定義）の基である)、 式（Ｈ）の基： (式中、Ｒ_jは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、また は式(Ａ)、式(Ｂ)、式(Ｃ)もしくは式(Ｄ)の基であり；Ｒ_kは水素、アルキル基 、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基 、または式(Ａ)、式(Ｂ)、式(Ｃ)、式(Ｄ)、式(Ｅ)もしくは式(Ｆ)の基である) 、 式（Ｊ）の基： (式中、Ｒ₁は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、または式(Ｃ)の基である)、および 式（Ｋ）の基：(式中、Ｒ_mおよびＲ_nは独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシク ロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、 アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である)。 “適する有機部分”という用語は、本発明化合物の阻害活性に不都合な作用を 及ぼさないと当業者が認めうるいかなる有機部分をも意味する。適する有機部分 の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：オキソ基、アル キル基、ヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、トリアルキルシリル基、 ならびに前記に定める式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)、(Ｅ)、(Ｆ)、(Ｇ)、(Ｈ)、( Ｊ)および(Ｋ)の基。 “ヒドロキシ基”は基−ＯＨを意味する。 “オキソ基”は二価の基＝Ｏを意味する。 “ハロ基”は基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのいずれかを意味する。 “シアノ基”は基−Ｃ≡Ｎを意味する。 “ニトロ基”は基−ＮＯ₂を意味する。 “トリアルキルシリル基”は基−ＳｉＲ_pＲ_qＲ_sを意味し、ここでＲ_p、Ｒ_qお よびＲ_sはそれぞれ独立してアルキル基である。 “カルボキシ基”は、式（Ｂ）においてＲ_aが水素である基を意味する。 “アルコキシカルボニル基”は、式（Ｂ）においてＲ_aが前記に定めたアルキ ル基である基を意味する。 “カルバモイル基”は、式（Ｃ）においてＲ_bおよびＲ_cが両方とも水素である 基を意味する。 “アミノ基”は基−ＮＨ₂を意味する。 “アルキルアミノ基”は基−ＮＨＲ_uを意味し、ここでＲ_uは前記に定めたアル キル基である。 “ジアルキルアミノ基”は基−ＮＲ_uＲ_vを意味し、ここでＲ_uおよびＲ_vは同一 か、または異なり、それぞれ前記に定めたアルキル基である。 “薬剤学的に許容しうるプロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒 分解により、式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。 “薬剤学的に許容しうる溶媒和物”は、式Ｉの化合物の生物学的活性成分がも つ生物学的有効性および特性を保持した溶媒和物を意味する。 薬剤学的に許容しうる溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール 、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わ せた式Ｉの化合物が含まれるが、これらに限定されない。 固体配合物の場合、本発明化合物は安定および準安定な結晶形、ならびに等方 性および非晶質の形態など種々の形態で存在することができると解され、これら すべてが本発明の範囲に含まれるものする。 “薬剤学的に許容しうる塩”は、遊離の酸および塩基がもつ生物学的有効性お よび特性を保持し、かつ生物学的その他において望ましくないものでない塩類を 意味する。 薬剤学的に許容しうる塩類の例には以下のものが含まれるが、これらに限定さ れない：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩 、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、 ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア クリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオー ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸 塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、 ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシ レンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩 、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メ タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ フタ レン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩。 本発明化合物が塩基である場合、目的とする塩は当技術分野で知られているい ずれか適する方法で調製でき、これには遊離塩基を無機酸、たとえば塩酸、臭化 水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸 、コハク酸、マンデル塩酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリ コール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸類、たとえばグルクロン酸およびガラク ツロン酸、α−ヒドロキシ酸、たとえばクエン酸および酒石酸、アミノ酸、たと えばアスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族酸、たとえば安息香酸およびケ イ皮酸、スルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸 などで処理する方法が含まれる。 本発明化合物が酸である場合、目的とする塩は当技術分野で知られているいず れか適する方法で調製でき、これには遊離酸を無機塩基または有機塩基、たとえ ばアミン(第一級、第二級または第三級)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属 の水酸化物などで処理する方法が含まれる。適する塩類の具体例には、アミノ酸 、たとえばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三 級アミン、ならびに環状アミン、たとえばピペリジン、モルホリンおよびピペラ ジンから誘導される有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マ グネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導さ れる無機塩類が含まれる。 本発明化合物は単一立体異性体、ラセミ体、ならびに／あるいは鏡像異性体お よび／またはジアステレオマーの混合物として存在できる。このような単一立体 異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれるもの とする。好ましくは本発明化合物、ならびにそのプロドラッグ、塩類および溶媒 和物は式Ｉａをもつ： 当業者に一般に理解されるように、キラル中心が１つである（すなわち不斉炭 素原子１個）光学的に純粋な化合物は、本質的に２つの可能な鏡像異性体のうち の１つからなるものであり(すなわち鏡像異性体として純粋)、キラル中心が１つ より多い光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋な、かつ鏡像異 性体として純粋なものである。好ましくは本発明化合物は光学的に少なくとも９ ０％純粋な形で、すなわち少なくとも９０％の単一異性体を含有する形で(８０ ％鏡像異性体過剰（"ｅ.ｅ."）またはジアステレオマー過剰("ｄ.ｅ."))、より 好ましくは少なくとも９５％純粋な形で(９０％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.)、さらに好 ましくは少なくとも９７．５％純粋な形で(９５％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.)、最も好 ましくは少なくとも９９％純粋な形で（９８％ｅ.ｅ.またはｄ.ｅ.）用いられる 。 本発明の化合物、組成物および方法において、好ましくはＡｒはＹ部分に対し パラ位において前記に定義した適する置換基で置換されたアリール基である。好 ましくは適する置換基はハロゲン、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、 ヘテロアリール基、またはＳ−アルキル基である。 さらに、Ｒはアルキル基、好ましくはアルキル基−（ＣＨ₃）₂−Ｓ−アルキル 、より好ましくはアルキル基−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｓ−ＣＨ₂−ヘテロアリールであ る。 式Ｉに包含される特に好ましい化合物には下記のものが含まれる： ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−［(４−（４−フルオロ フェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−［(４−（４−クロロフ ェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミ ノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ ］ブタンアミド、 Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−Ｓ−［(１−ベ ンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル］−Ｄ−ペニシラミン、 Ｎ−［４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−Ｓ−［(ピリド −２−イル)メチル］−Ｄ−ペニシラミン、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ ］ブタンアミド、 Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−Ｓ−［(５−メ チルイソオキサゾール−３−イル)メチル］−Ｄ−ペニシラミン、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−フルオロフェノキシ）ベ ンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ）ベン ゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（ピリド−４−イルオキシ）ベ ンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−｛(ピリド−４−イル)スルファ ニル｝ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスル ホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ） ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ） ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２ ，４］−トリアゾール−３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブ ロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１−メチル−４Ｈ−［１，２ ，４］−トリアゾール−３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブ ロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、および ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−メチルスルファニル−２−［( ４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド； ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類および溶媒和物。 本発明はさらに、たとえば哺乳動物組織において、式（Ｉ）の化合物、または その薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物を投与することに よりメタロプロテイナーゼ活性を阻害する方法を目的とする。メタロプロテイナ ーゼ、たとえばＭＭＰ(ストロメリシン類、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類、 および／またはマトリリシン)、および／またはＴＮＦ−α変換酵素の阻害薬と しての本発明化合物の活性は、インビボおよび／またはインビトロアッセイ法を 含めて、当業者が実施できるいずれかの方法で測定できる。活性測定に適したア ッセイ法の例には、Anal.Biochem.,vol.147,p.437(1985)、Anal.Biochem.,vol.1 80,p.110(1989)、FEBS,vol.96,p.263(1992)、および欧州特許出願第0 606 046号 に記載のものが含まれる。 式Ｉの化合物、またはそれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類もし くは溶媒和物の投与は、当業者が実施できるいずれかの許容された投与方式によ り行うことができる。適する投与方式には、経口、鼻内、非経口、局所、経皮お よび直腸内が含まれる。好ましくは投与方式は経口である。 式Ｉの本発明化合物、またはそれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩 類もしくは溶媒和物は、当業者が認識できるいずれか適する剤形の薬剤組成物と して投与できる。適する剤形には、固体、半固体、液体または凍結乾燥配合物、 たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁液剤およびエアゾル剤が含まれる が、これらに限定されない。好ましくは剤形は経口投与用の錠剤またはカプセル 剤である。薬剤組成物は、意図する用途に応じて、適切な賦形剤、希釈剤、ビヒ クルおよびキャリヤー、ならびに薬効をもつ他の薬剤をも含有しうる。 適切な剤形の薬剤組成物を製造するのに許容できる方法は当業者に知られてい る。たとえば製剤は薬剤化学者に慣用される技術により、錠剤に必要な場合は混 合、造粒および圧縮の工程、または適宜、成分の混合、充填および溶解などの工 程を伴って製造され、目的とする経口、非経口、局所、膣内、鼻内、気管支内、 眼内、耳内および／または直腸投与用の製剤が得られる。そのような方法の具体 例には、Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版（1990）に記載の方法が 含まれる。 薬剤組成物には、薬剤学的に許容しうる固体または液体のキャリヤー、希釈剤 、ビヒクルまたは賦形剤を使用できる。具体的な固体キャリヤーには、デンプン 、乳糖、硫酸カルシウム・２水和物、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、 ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含ま れる。具体的な液体キャリヤーには、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、食 塩水および水が含まれる。キャリヤーまたは希釈剤は、適切な持続放出性材料、 たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で 、またはろうと共に含有してもよい。液体キャリヤーを用いる場合、製剤はシロ ップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射液(たとえば液 剤)、または非水性もしくは水性の懸濁液剤の形であってよい。 １回量の薬剤組成物は、少なくとも療法上有効な量の有効化合物（すなわち式 Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和 物）を含有し、好ましくは１またはそれ以上の投与単位からなる。哺乳動物宿主 に対する投与単位の例は、宿主の体重１ｋｇ当たり０．１〜５００ｍｇ、好まし くは宿主の体重１ｋｇ当たり０．１〜２００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ以下 、さらに好ましくは約１０ｍｇ以下の量を含む。選択した用量を、メタロプロテ イナーゼ活性阻害により仲介される処置を必要とする哺乳動物、たとえばヒト患 者に、その用量を投与するための既知のいずれかの方法で投与できる。これには 、たとえば下記の方法が含まれる:局所、軟膏剤もしくはクリーム剤として;経口 ； 直腸、たとえば坐剤として；非経口、注射による；または連続的に膣内、鼻内、 気管支内、耳内もしくは眼内注入による。 本発明化合物、塩類、溶媒和物またはプロドラッグの投与量は、阻害すべき個 々のメタロプロテイナーゼ、目的とする阻害度、阻害を目的とする哺乳動物組織 の特性、用いる個々の本発明化合物の代謝安定性および活性、ならびに投与方式 を含めた、多数の要因に基づいて異なるであろう。当業者が当技術分野で既知の 方法によって適量を容易に決定できる。好ましくは、本発明の式Ｉの化合物、ま たはそれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物の投与量 は、０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。 本発明化合物、ならびにその塩類、溶媒和物およびプロドラッグは、容易に入 手できる出発物質を使用し、当技術分野で利用できる方法を用いて製造できる。 本発明化合物の製造方法の例を以下に記載する。以下の反応経路において、別途 指示しない限りＲ、ＡｒおよびＹは本明細書中で前記に定義したものである。 反応経路１ 反応経路１に示すように、式ＩＩのヒドロキサム酸（すなわち、式Ｉにおいて ＸがＮＨ−ＯＨである化合物）は、対応する式ＩＩＩのカルボン酸（すなわち、 式ＩにおいてＸがＯＨである化合物）とヒドロキシルアミンを、適切なペプチド 結合剤、たとえば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（ジメチルアミノ プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ シ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、また はプロパン−ホスホン酸無水物の存在下に、不活性極性溶媒、たとえばジメチル ホルムアミド中で反応させることにより製造できる。あるいは、式ＩＶの化合物 とヒドロキシルアミンを、適切な溶媒混合物、たとえばＴＨＦ／ｔ−ブタノール ／ジクロロメタン、または水／ジクロロメタン中で、好ましくは０℃において反 応させて、式ＩＩのヒドロキサム酸を得ることができる。式ＩＶの化合物は、一 般に式ＩＩＩのカルボン酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルを、好ましくは 触媒量のジメチルホルムアミドの存在下に、ジクロロメタン溶媒中、−７８℃な いし室温で反応させることにより、単離せずにそのままその後の反応に使用でき る形で製造できる。 あるいは、上記の結合反応は、式ＩＩＩ（またはＩＶ）の化合物とヒドロキシ ルアミンのＯ−保護誘導体（式中、Ｐｇは保護基、たとえばベンジル、ｔ−ブチ ル、ｔ−ブチルメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルである）を用い て、式Ｖの化合物を得ることにより実施できる。常法（たとえば“Protective G roups in Organic Synthesis”,T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts，ワイリイーイン ターサイエンス，1991参照）により式Ｖの化合物を脱保護して、式ＩＩの化合物 を得ることができる。 カルボン酸ＩＩＩは、反応経路２に示すように、α−アミノ酸と式ＶＩＩＩの 塩化アリールスルホニルを、たとえば“The Chemistry of the Amino Acids”,J .P.GreensteinおよびM.Winitz，ロバート・Ｅ・クリーガー出版社，1984,p.886- 889に記載の２相塩基性条件下で反応させることにより製造できる。 反応経路２ α−アミノ酸は市販されているか、または当業者に周知の方法で製造できる。 カルボン酸ＩＩＩは、α−アミノ酸誘導体（式中、Ｐｇはいずれか適切な保護基 、たとえば“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.GreeneおよびP. G.M.Wuts，ワイリイーインターサイエンス，1991に記載）と塩化アリールスルホ ニルＶＩＩＩを、アミンのスルホニル化につき当業者に既知の多様な反応条件下 で反応させて、スルホンアミドＶＩを得ることによっても製造できる。ＶＩから 酸ＩＩＩへの脱保護は、保護基Ｐｇに適切な方法で実施できる。当業者に自明の とおり、アミノ酸側鎖Ｒ中またはアリール基Ａｒ中の官能基の操作は、ＶＩから 酸ＩＩＩへの脱保護の前にＶＩの段階で容易に実施できる。アミノ酸誘導体ＶＩ ＩＩは市販されているか、または当業者に周知の方法で製造できる。 反応経路２に示した経路のうち本発明に関して特に好ましい１変法を、反応経 路３に概説する。 反応経路３ Ｄ−ペニシラミンを、１モル当量のトリアルキルクロロシラン（たとえば塩化 トリメチルシリルまたは塩化ジメチルヘキシルシリル）および１モル当量の適切 な塩基（たとえば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ ＤＢＵ）またはジイソプロピルエチルアミン）により、適切な溶媒（たとえばＤ ＭＦ）中、約２５℃で１〜６時間処理すると、ＶＩＩ−Ａのシリルエステルを得 ることができる。Ｒ⁴の実体は、当業者に理解されるようにシリルエステルＶＩ Ｉ−Ａを得るのに用いる反応体に依存する。このエステルＶＩＩ−Ａの溶液を単 離せずに追加のＤＢＵ（少なくとも１モル当量）およびアルキル化剤Ｒ⁵−Ｘ（ ここでＲ⁵はアルキル基、好ましくはＣＨ₂−ヘテロアリール基である）で処理し て、Ｓ−アルキル化シリルエステルＶＩＩ−Ｂを得ることができる。この場合も 得られるＶＩＩ−Ｂ溶液を単離せずに塩化アリールスルホニルＶＩＩＩで処理し て、スルホンアミドシリルエステルＶＩＩ−Ｃを得ることができる。仕上げ処理 に際し、またはより安定なシリルエステルの場合、酸性メタノールで短時間処理 するとエステルＶＩＩ−Ｃが加水分解して目的の酸ＩＩＩ−Ａが得られる。 反応経路４ 塩化アリールスルホニルＶＩＩＩは、反応経路４に概説するように対応するア リールフェニルエーテル（ＩＸ、式中のＹ＝Ｏ）およびアリールフェニルスルフ ィド（ＩＸ、式中のＹ＝Ｓ）をクロロスルホニル化することにより、最も容易に 得られる。一般にＩＸを、適切な不活性溶媒（たとえば１，２−ジクロロエタン またはジクロロメタン）中、−２０〜２５℃で１〜２４時間、１モル当量よりわ ずかに多量のクロロスルホン酸により処理すると、対応するスルホン酸中間体Ｘ を形成することができる。Ｘを単離せずに、たとえば塩化オキサリルまたは塩化 チオニルおよび触媒量のＤＭＦと反応させることにより、さらに塩化スルホニル ＶＩＩＩに変換する。場合により、ＩＸから中間にＸを経て直接ＶＩＩＩに変換 するのに、過剰のクロロスルホン酸が有効である。式ＩＸの化合物は市販されて いるか、または市販の材料からウルマン反応により当業者が容易に製造できる。 式Ｉの他の化合物は、前記の一般法と同様に当業者に既知の方法で製造できる 。本発明化合物の製造に用いる方法の具体例を、式Ｉの本発明化合物、またはそ の薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物の具体的な好ましい 態様と共に以下に記載する。 以下の具体例は本発明を説明するためのものであり、請求の範囲により定めた 本発明の範囲を限定するものと解すべきでない。これらの実施例は好ましい態様 の本発明化合物を含む。 実施例 実施例１ 下記式VIII-Ａで表される中間体化合物の調製 実施例１（ａ） ４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド｛VIII-Ａ：Ｚ＝ Ｈ｝ ２００ｍＬのジクロロメタンに溶解した４２．５ｇ（０．２５モル）のフェニ ルエーテルの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気中−２０℃で２３．３ｇ（０．２０モ ル）のクロロスルホン酸をゆっくり添加した。添加終了後、反応物を放置して室 温までゆっくり暖めた。１６時間後、１５０ｍＬのイソオクタンを添加し、次い で溶液を濃縮して油状残渣を得た。１対３のジクロロメタン／イソオクタン２０ ０ｍＬ中に再溶解し次いで冷却しながら約１００ｍＬまで再濃縮して固体を得た 。上澄みをデカントし、次いで固体を追加のイソオクタンで摩砕しそして真空乾 燥して５５．２ｇの粗製４−フェノキシベンゼンスルホン酸を得た。その粗製の 酸を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして２２ｍＬ（３２ｇ、０．２５ モル）の塩化オキサリルを添加し、次いで２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドを添加した。２日後、反応溶液を２００ｍＬの氷水中に注加し、そして４ ００ｍＬのヘキサンで抽出した。有機層を１００ｍＬの水および１００ｍＬのブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をジクロロ メタン／イソオクタンで再結晶し、３８．５ｇの４−フェノキシベンゼンスルホ ニルクロリドを白色固体として得た：融点４１．５℃； 実施例１（ｂ） ４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド｛ VIII-Ａ；Ｚ＝ＣＨ₃｝ ２ｍＬのジクロロメタンを有する１．８４ｇ（１０．０ミリモル）の４−メチ ルジフェニルエーテル（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1;1992,407-408）溶液に氷 浴中で、２ｍＬのジクロロメタンに溶解したクロロスルホン酸（０．７３ｍＬ、 １１．０ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃〜室温で２時間撹 拌し、次いで塩化オキサリル（１１．１４ｍＬ、１３．０ミリモル）を滴下し、 次いで０．１５ｍＬのＤＭＦを滴下した。得られた混合物を、４０℃に１時間加 熱し次いで２時間に亘って室温まで放冷した。その反応混合物を、氷−ｐＨ７ホ スフェート緩衝液（５０ｍＬ）中に注加し、次いで酢酸エチル：ヘキサン（４： ３）(３×１５０ｍＬ)で抽出した。一緒にした有機層をブライン（７５ｍＬ）で 洗浄した。水層を、酢酸エチル／ヘキサン（４：３）(１５０ｍＬ)で抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空により蒸発させ粗製生成物を白色 固体として得た。この固体をヘキサンで摩砕しそして濾過により集め、次いで高 真空下で乾燥し１．５５５ｇ（５７％）の４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼ ンスルホニルクロリドを白色固体として得た：融点２９５−３００℃； 同様の方法で以下の化合物を調製した： 実施例１（ｂ） ４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド{V III-Ａ：Ｚ＝Ｂｒ}：４−ブロモビフェニルエーテル（供給者：Aldrich）から、 融点８１℃。 実施例１（ｃ） ４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド{V III-Ａ：Ｚ＝Ｃｌ}：４−クロロビフェニルエーテル（供給者：Transworld）か ら、融点６１℃。 実施例１（ｄ） ４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド {VIII-Ａ：Ｚ＝Ｆ}：４−フルオロビフェニルエーテル（供給者：Riedel-de Hae n）から、融点７６℃。 実施例１（ｅ） ４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド{V III-Ａ：Ｚ＝Ｉ}；４−ヨードビフェニルエーテル（供給者：Transworld）から 、融点８５−８８℃。 実施例１（ｆ） ４−（４−シアノフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド{V III -Ａ：Ｚ＝ＣＮ}：４−シアノビフェニルエーテル（供給者：Transworld）から、 融点９８−１０２℃。 実施例１（ｇ） ４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼンスルホニ ルクロリド{VIII-Ａ：Ｚ＝ＣＦ₃}:４−トリフルオロメチルビフェニルエーテル( J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1988,3229-3232)から；融点２６５−２７０℃； 実施例１（ｈ） ４−（ピリド−２−イル）オキシベンゼンスルホニルクロリド ２−フェノキシピリジン（供給者：ＩＣＮ）から； 実施例２．式VIIIの中間体の調製 実施例２（ａ） ４−（ピリド−４−イル）オキシベンゼンスルホニルクロリド 塩酸塩 アセトニトリル（８Ｌ）に懸濁した４−（ピリド−４−イル）オキシベンゼン スルホン酸（１．３ｋｇ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２． ３５ｍＬ）を添加し、次いで粘性の反応混合物を７５℃に加熱した。塩化チオニ ル（７５６ｍＬ）を、３０分に亘って反応混合物に添加した。その反応混合物は 、 徐々に粘性が小さくなりそして４５分後に均質になり、そしてそれは反応が終わ ったことを示した。溶剤（４Ｌ）の部分を真空下で蒸発させ次いでｔ−ブチルメ チルエーテル（４Ｌ）を添加した。得られたスラリーを不活性雰囲気中で濾過し た。フィルターケークを、ｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で洗浄し次いで固 体を真空下で乾燥し４−（ピリド−４−イル）オキシベンゼンスルホニルクロリ ド塩酸塩（１．３５ｋｇ）を、真珠光沢のあるフレークの吸湿性のオフホワイト 固体として得た：融点１８２℃； 出発物質を次のように調製した： アルゴン流のもと−１０℃で、乾燥１，２−ジクロロエタン（３０００Ｌ）に 溶解した１．００ｋｇ（５．８５モル）の４−フェノキシピリジン（Tetrahedro n，1978,34,2069-2076）を激しく撹拌した溶液に、反応温度が０℃以下に保持さ れるような速度でクロロスルホン酸（９７４ｍＬ）を添加した。半分のクロロス ルホン酸を添加した後、発熱は停止した。冷却用浴を取り除き次いでクロロスル ホン酸を３時間に亘って添加し続け、この間反応溶液は室温まで上昇した。アル ゴンで連続的にパージしながら、激しく撹拌した反応混合物を４５℃に加熱した 。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し次いで激しく撹拌した冷水（５Ｌ）中 にゆっくり注加した。燐酸カリウム三塩基（２１２ｇ）を、その混合物に固体と して添加し次いでこれを１０分間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添 加してｐＨ２とした。１時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加して ｐＨを７に変えた。５分間撹拌を継続し、次いで有機層を排出しそして廃棄した 。混合物をジクロロメタン（２Ｌ）でもう一度抽出しそして有機層を排出しそし て廃棄した。残りの水層を、ジクロロメタン（６Ｌ）に溶解した臭化テトラブチ ルアンモニウム（９４０ｇ）で抽出し、水層を必要に応じて２Ｍ水酸化ナトリウ ム水溶液でｐＨ７に調節した。抽出をもう２回繰り返しそして一緒にした有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣を、酢酸エチル（８ Ｌ、乾燥）に溶解した２０％エタノールで溶解し、次いで塩化水素ガスを加えて ｐＨ １とした。固体を濾別しそしてフィルターケークを沈殿用溶剤混合物（酢酸エチ ルに溶解した２０％エタノール、２Ｌ）で洗浄した。固体を４５℃で１５時間真 空乾燥し、４−（ピリド−４−イル）オキシベンゼンスルホン酸（１．３ｋｇ） を白色粉末固体として得た。 融点 分解＞２７５℃； 実施例２（ｂ） ４−（ピリド−４−イル）スルファニルベンゼンスルホニルク ロリド塩酸塩 ４−（フェニルスルファニル）ピリジン（J.Am.Chm.Soc.1937，59，2697にお ける様に調製した）から、実施例２（ａ）におけると同様に調製した；融点１９ ４℃； 実施例３ 下記式III-Ａの化合物の調製 実施例３（ａ） Ｓ−[（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチ ル]−Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシ ラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ＣＨ₂ Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ ＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁したＤ−ペニシラミン（０．５００ｇ、３．３５ミリ モル）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ミリモ ル）を添加し、次いでジメチルヘキシルシリルクロリド（０．７２５ｍＬ、３． ６８ミリモル）を添加した。室温で２．５時間後、溶液を０℃に冷却し、次いで ＤＢＵ（１．５９ｍＬ、１０．７ミリモル）を添加し、次いで２−クロロメチル −１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（０．９７７ｇ、４．０２ミリモル 、Maybridge）を添加した。溶液を放置して室温まで暖めた。３時間後、溶液を ０℃に再冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ミリモル ）を添加し、次いで４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリ ド(１．０１ｇ、４．００ミリモル)を添加した。溶液を放置してゆっくり室温ま で暖め、５時間攪拌し、次いでブラインと酢酸エチルと間に分配した。有機層を 、ブラインで洗浄し、セライトで濾過し次いで濃縮した。残渣をメタノール（５ ０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．４００ｍＬ）で処理した。室温で２時間後、溶液 を濃縮し、次いで残渣をシリカ上に注ぎ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶 出した。残渣を２５％ジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕して、Ｓ−[（１−ベ ンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル]−Ｎ−[４−（４−フルオロフ ェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミンを白色固体として５２％の 収率で得た:融点１７２−１７３℃； 実施例３（ｂ）〜３（ｎ）の化合物を同様の方法で調製した： 実施例３（ｂ） Ｎ−[４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ −[（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミ ン｛III-Ａ、Ｗ＝（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ＣＨ₂Ｓ、 Ｚ＝Ｂｒ｝ 融点１７６−１７７℃；実施例３（ｃ） Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]− Ｓ−[（ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（ピリド −２−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ 融点１９４℃； 実施例３（ｄ） Ｎ−[４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ −[（ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（ピリド− ２−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｂｒ｝ 融点１６５−１６８℃； 実施例３（ｅ） Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]− Ｓ−[（ピリド−３−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（ピリド −３−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ 融点２００−２０１℃； 実施例３（ｆ） Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]− Ｓ−[（ピリド−４−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（ピリド −４−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ 融点１９７℃； 実施例３（ｇ） Ｎ−[４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ −[（ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（ピリド− ２−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝メチル｝ 融点１８５−１８７℃； 実施例３（ｈ） Ｎ−[4−(4−シアノフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ−[ （ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（ピリド−２ −イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝ＣＮ｝ 融点１７０−１７３℃； 実施例３（ｉ） Ｎ−[４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ −[（ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝（ピリド− ２−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｉ｝ 融点１７７−１８０℃；実施例３（ｊ） Ｎ−[４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼ ンスルホニル]−Ｓ−[（ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛III- Ａ、Ｗ＝（ピリド−２−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝ＣＦ₃｝ 融点１８２−１８５℃； 実施例３（ｋ） Ｎ−[４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ −[（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛II I-Ａ、Ｗ＝（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｂｒ｝ 融点１１９℃； 実施例３（ｌ） Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]− Ｓ−[（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン｛ III-Ａ、Ｗ＝（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ 融点１１２−１１３℃； 実施例３（ｍ） Ｓ−ベンジル−Ｎ−[４−フェノキシベンゼンスルホニル]−Ｄ −ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝ＰｈＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｈ｝ 融点９２−９５℃； 実施例３（ｎ） Ｓ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル−Ｎ−[４−（４−フ ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝ｔ −ＢｕＯ₂ＣＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ 融点７５℃； 実施例３（ｏ） Ｎ−[４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ −[１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン{I II-Ａ、Ｗ＝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｂｒ } 実施例３（ｐ） Ｎ−[４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ −ｔ−ロイシン｛III-Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃、Ｚ＝Ｃｌ｝ ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁したＤ−ｔ−ロイ シン（０．２５０ｇ、１．９１ミリモル、Aldrich）の懸濁液に、Ｎ−メチルモ ルホリン（０．５０ｍＬ、４．５５ミリモル）を添加し次いでクロロトリメチル シラン（０．３０ｍＬ、２．３６ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で６ 時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ミリモ ル）を添加し、引き続き４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロ リド（０．６３６ｇ、２．１０ミリモル、実施例１（ｃ）で得られた化合物）を 、固体の添加漏斗を介して一部ずつ添加した。次いで、得られた溶液を室温で３ ．５時間攪拌し、そして酢酸エチルと１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液と間に分配 した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した 。残渣をシリカゲルを用い、ヘキサンに溶解した４０％酢酸エチルで溶出し次い でジクロロメタンに溶解した１０％メタノールで溶出して精製し、Ｎ−[４−(４ −クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ｔ−ロイシンを白色固体として ６２％の収率で得た：融点１３８−１４０℃； 実施例３(ｑ)、３(ｒ)、及び３（ｓ）の化合物を、実施例３（ｐ）で提供した手 順に従って調製した： 実施例３（ｑ） Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]− Ｄ−ｔ−ロイシン｛III-Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃、Ｚ＝Ｆ｝ 融点１７０−１７４℃。 実施例３（ｒ） Ｎ−[４−フェノキシベンゼンスルホニル]−Ｄ−ｔ−ロイシン ｛III-Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃、Ｚ＝Ｈ｝ 融点１４７−１５０℃； 実施例３（ｓ） Ｎ−[４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ −（β−ヒドロキシ）バリン｛III-Ａ、Ｗ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｂｒ｝ J.Org.Chem.1996,61,2582-2583に記載される方法に従って調製したＤ−３ヒド ロキシバリンから出発した；融点１５３−４℃； 同様の方法で調製した： 実施例３（ｔ） Ｎ−[４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ −ｔ−ロイシン｛III-Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃、Ｚ＝Ｂｒ｝ 実施例３（ｕ） Ｎ−[４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ −（β−ヒドロキシ）バリン｛III-Ａ、Ｗ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｃｌ｝ 実施例３（ｖ） Ｎ−[４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ −バリン｛III-Ａ、Ｗ＝Ｈ，Ｚ＝Ｃｌ｝ 実施例４ 式IIIの化合物の調製 実施例４(ａ)，４（ｂ）及び４（ｃ）の化合物を、実施例３（ａ）におけると 同様な方法で調製した。 実施例４（ａ） Ｓ−ベンジル−Ｎ−[４−（ピリド−４−イル）オキシベンゼ ンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミン 融点１０５−１１０℃；実施例４（ｂ） Ｓ−[（５−メチルイソオキサゾール−３イル）メチル]−Ｎ− [４−（ピリド−４−イル）オキシベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミン 融点９０−９２℃； 実施例４（ｃ） Ｓ−[（５−メチルイソオキサゾール−３イル）メチル]−Ｎ− [４−（ピリド−４−イル）スルファニルベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミ ン 融点７９−８５℃；実施例４（ｄ）の化合物を、実施例３（ｐ）に類似の方法で調製した。 実施例４（ｄ） Ｎ−[４−（ピリド−２−イル）オキシ]ベンゼンスルホニル] −Ｄ−ｔ−ロイシン 融点２０２℃(分解)； 実施例４（ｅ） Ｎ−[４−（４−（フラン−３−イル）フェノキシ）ベンゼン スルホニル]−Ｓ−[（ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミン ２ｍＬのベンゼン及び２ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に懸濁させたＮ−[ ４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ−[（ピリド−２−イル ）メチル]−Ｄ−ペニシラミン（実施例３（ｄ）で得られた化合物）の懸濁液に 、２ｍＬのエタノールに溶解した７１ｍｇ（０．４８ミリモル）の３−フランボ ロン酸(3-furan boronic acid)（J.Org.Chem.1984,49,5237-5243）の溶液を添加 した。得られた混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４６ｍｇ、０．０４ミリモル）を アルゴン流のもとで添加した。混合物を、激しく撹拌しながら８０℃で７２時間 加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルと酢酸／水緩衝液（ｐＨ３）と間に分 配した。水層を、酢酸を添加してｐＨ３に調節し、次いで酢酸エチル（２×７０ ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、そして濃縮した。残留黄色固体を、シリカゲルによるクロマトグラフィ ー処理に委ね、最初に塩化メチレンで溶出し、次いでジクロロメタンに溶解した １０％メタノールで溶出して生成物のフラクションを溶出した。生成物を含有す るフラクションを濃縮後、残渣をヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し 、そして固体を濾過により集めた。その固体を高真空下で乾燥して１６６．１ｍ ｇ（７７％）のＮ−[４−（４−（フラン−３−イル）フェノキシ）ベンゼンス ルホニル]−Ｓ−[（ピリド−２−イル）メチル]−Ｄ−ペニシラミンを黄色固体 として得た：融点１８５−１８９℃； 実施例５ Ｓ−カルボキシメチル−Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベン ゼ ンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミン ３．４ｍＬのジクロロメタンに溶解したＳ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチ ル−Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラ ミン（１８８．８ｍｇ、０．３６７ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０ ．８５ｍＬ）を２０℃で添加した。溶液を１６時間攪拌しそして真空下で濃縮し た。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と１Ｍ水性ホスフェート緩衝液（ｐＨ７）と 間に分配した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）の２回の追加の部分で抽出し、そ して一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃 縮した。残渣を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し６７ｍｇ（４０％）のＳ −カルボキシメチル−Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ ル]−Ｄ−ペニシラミンをオフホワイトの固体として得た：融点６９℃； 実施例６： 式IIIの化合物の調製 実施例６（ａ） Ｓ−メチル−Ｎ−[４−（フェノキシ）ベンゼンスルホニル]− Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃Ｓ、Ｚ＝Ｈ｝ ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解したＳ−メチル−Ｎ−[４−（フェノキシ）ベンゼ ンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミンメチルエステル（０．２５０ｇ、０．６１０ ミリモル）の溶液に、室温でナトリウムチオメトキシド（１７１ｍｇ、２．４４ ミリモル）を一度に添加した。溶液を４５℃で１８時間加熱し、次いで０℃に冷 却し そして１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝５に酸性化した。混合物を 、酢酸エチルと水と間に分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカを用い、ジクロロメタンに溶解 した８〜１２％メタノールで溶出して精製し、Ｓ−メチル−Ｎ−[４−(フェノキ シ)ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミンを白色固体として９５％の収率で得 た：融点１５６−１５８℃；出発物質を次のように調製した： （ｉ）Ｓ−メチル−Ｄ−ペニシラミンメチルエステル ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解したＤ−ペニシラミンメチルエステル塩酸塩（０．２ ５０ｍｇ、１．２５ミリモル）の０℃溶液に、ＤＢＵ（０．３８２ｍＬ、２．５ ６ミリモル）を添加し、次いで沃化メチル（０．０８１ｍＬ、１．３１ミリモル ）を添加した。１時間後、溶液をブラインと酢酸エチルと間に分配し、次いで有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮した。残渣をシリカを用い、ジクロ ロメタンに溶解した６％メタノールで溶出して精製し、Ｓ−メチル−Ｄ−ペニシ ラミンメチルエステルを無色オイルとして８１％の収率で得た： （ii）Ｓ−メチル−Ｎ−[４−（フェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシ ラミンメチルエステル ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解したＳ−メチル−Ｄ−ペニシラミンメチルエ ステル（０．１６０ｇ、０．９０４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン （０．１７２ｍＬ、０．９９ミリモル）の溶液に、固体の添加漏斗を介して４− フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３０４ｇ、１．１３ミリモル）を 添加した。室温で２．５時間後、溶液を濃縮しそして残渣をシリカを用い、ヘキ サンに溶解した２０％酢酸エチルで溶出して、Ｓ−メチル−Ｎ−[４−(フェノキ シ)ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミンメチルエステルを白色固体として８ ７％の収率で得た；同様に以下の化合物を調製した： 実施例６（ｂ） Ｓ−メチル−Ｎ−[４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンス ルホニル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃Ｓ、Ｚ＝Ｃｌ｝ 融点２０３℃(分解)； 実施例７ Ｓ−[２−（メトキシカルボニル）エチル]−Ｎ−[４−（４−フルオ ロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ，Ｗ＝ＥｔＯ₂ Ｃ（ＣＨ₂）₂Ｓ，Ｚ＝Ｆ｝ ５ｍＬの酢酸エチルに溶解したＮ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼ ンスルホニル]−Ｓ−[２−（メトキシカルボニル）エチル]−Ｄ−ペニシラミン アリルエステル（０．３６ｇ、０．６８７ミリモル）の０℃溶液に、Ｎ−メチル アニリンを添加し、次いでＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１６ｍｇ、０．０１４ミリモル） を添加した。３時間後、溶液を濃縮し、次いで残渣をシリカゲルを用い、最初に １：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出し次いでジクロロメタンに溶解した１０％ メタノールで溶出しクロマトグラフィー法により精製し、Ｎ−[４−（４−フル オロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ−[２−（メトキシカルボニル）エチ ル]−Ｄ−ペニシラミンを白色固体として８９％の収率で得た：融点１２３−１ ２４℃； 出発物質を次のように調製した： （ｉ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−[２−（メトキシカルボニル）エ チル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステル メタノール（１００ｍＬ）に懸濁したＤ−ペニシラミン（１０．０ｇ、６７． ０２ミリモル）の懸濁液に、メタノールに溶解した２５重量％のナトリウム溶液 １４．５ｍＬ（６７ミリモル）を滴下した。１５分後、アクリル酸メチル（６． ３５ｍＬ、７０ミリモル）を滴下し、次いで溶液を一夜放置して室温まで暖めた 。回転蒸発により溶剤を除去して白色固体を得、そしてそれを５０％水（１００ ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にトリエチルアミン（１４ｍＬ、１００ミリモ ル）を添加し、次いでジｔ−ブチルジカーボネート（１６．０５ｇ、７３．６ミ リモル）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮して大部分のＴ ＨＦを除去し、次いで得られた水溶液を酢酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出 した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した 。残渣をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解しそしてＤＢＵ（１０．２ｍＬ、６８．２ミ リモル）を添加し、次いで臭化アリル（６．１４ｍＬ、７１．０ミリモル）を添 加した。溶剤を室温で５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して溶剤を除去した。 残渣をシリカゲルを用い、ヘキサンに溶解した５％〜１０％〜２０％酢酸エチル で溶出して精製し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−[２−（メトキシカ ルボニル）エチル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステルを無色オイルとして全収 率４４％で得た； （ii）Ｓ−[２−（メトキシカルボニル）エチル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエス テルトリフルオロアセテート塩 ジクロロメタン(２５ｍＬ)」に溶解したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ −[２−（メトキシカルボニル）エチル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステル（２ ．００ｇ、５．５１ミリモル）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（６．７ｍＬ ）を添加した。１０分後、溶液を放置して室温まで暖めた。２．５時間後、溶液 を濃縮し次いでベンゼンで共沸蒸留し、Ｓ−[２−（メトキシカルボニル）エチ ル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステルをトリフルオロアセテート塩として９５ ％収率で得た： （iii）Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ−[２− （メトキシカルボニル）エチル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステル ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解したＳ−[２−（メトキシカルボニル）エチ ル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステルトリフルオロアセテート塩（０．５００ ｇ、１．２９ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（０．４２５ｍＬ、２．８４ミリモル ）を添加し、次いで４−（４−[フルオロフェノキシ]）フェニルスルホニルクロ リド（０．４３８ｇ、１．７４ミリモル）を添加した。溶液を０℃で１０分間撹 拌し次いで放置して室温まで暖めた。１５時間後、溶液を濃縮し、次いで残渣を シリカを用い、ヘキサンに溶解した１０−＞２５％酢酸エチルで溶出して精製し 、Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｓ−[２−(メト キシカルボニル)エチル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステルを白色固体として６ ６％収率で得た： 実施例８ 式III-Ａの化合物の調製 実施例８（ａ） Ｓ−[２−ヒドロキシエチル]−Ｎ−[４−（４−フルオロフェ ノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミン｛III-Ａ、Ｗ＝ＨＯ（ＣＨ₂）₂ Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ Ｓ−[２−ヒドロキシエチル]−Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼ ンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステルの脱保護を、実施例７におけ ると同様の方法で行った。シリカを用い、ジクロロメタンに溶解した１０％メタ ノールで溶出して精製し、Ｓ−[２−ヒドロキシエチル]−Ｎ−[４−(４−フルオ ロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミンを白色固体として６１％ の収率で得た；融点１９８−２００℃(分解)； 出発物質を次のように調製した： （ｉ）Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシ ラミンアリルエステル ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解したＮ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼ ンスルホニル]−Ｓ−[２−（メトキシカルボニル）エチル]−Ｄ−ペニシラミン アリルエステル（０．１００ｇ、０．１９ミリモル）の撹拌溶液に、室温でナト リウムチオメトキシド（０．０５３ｇ、０．０７６２ミリモル）を添加した。３ ．５時間後、反応を１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝４に酸性化し次いで 酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し そして濃縮した。残渣を、シリカを用いヘキサンに溶解した２０％酢酸エチルで 溶出して精製し、Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]− Ｄ−ペニシラミンアリルエステルを無色オイルとして７５％収率で得た。 （ii）Ｓ−[２−ヒドロキシエチル]−Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベ ンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステル ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解したＮ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン スルホニル]−Ｄ−ペニシラミンアリルエステル（０．２００ｇ、０．４５６ミ リモル）の０℃溶液に、ＤＢＵ（０．１０２ｍＬ、０．６８ミリモル）を添加し 、次いで２−ブロモエタノール（０．０４９ｍＬ、０．６８ミリモル）を添加し た。０℃で１時間そして室温で５時間後、反応物をブラインと酢酸エチルと間に 分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し た。残渣をシリカを用い、ヘキサンに溶解した２０％酢酸エチルで溶出し次いで １０％メタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、Ｓ−[２−ヒドロキシエチ ル]−Ｎ−[４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシ ラミンアリルエステルを白色固体として７２％収率で得た 以下の化合物を同様の方法で調製した： 実施例８（ｂ） Ｓ−[２−（アミノカルボニル）エチル]−Ｎ−[４−（４−フ ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル]−Ｄ−ペニシラミン{III-Ａ，Ｗ＝Ｈ₂ Ｎ(Ｏ＝）Ｃ（ＣＨ₂）₂Ｓ，Ｚ＝Ｆ} 融点１８６−１８７℃(分解)； 実施例９．式II−Ａの化合物の製造 実施例９（ａ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-メチルスルファニル-2-[(4-フ ェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド{II−Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃Ｓ、Ｚ＝ Ｈ} ジクロロメタン（1mL）中のS-メチル-N-[4-(フェノキシ)ベンゼンスルホニル] -D-ペニシラミン（75mg,0.190mmol）とＤＭＦ（0.003mL,0.04mmol）の溶液に、 −７５℃で塩化オキサリル（0.022mL,0.247mmol）を滴下して加えた。 この溶液を−７５℃で１５分撹拌し、４５分かけて−２５℃まで温めた。次に氷 浴を除去して、ＴＨＦ(1mL)を加え、次いでヒドロキシルアミン水溶液(0.126mL ，1.90mmol,50％水溶液)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと ０．５Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、セ ライトで濾過、濃縮し、残渣をベンゼンと共沸した。残渣をヘキサン中の２５％ ジエチルエーテルで摩砕すると2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-メチルスルファ ニル-2-[(4-フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミドが白色固体と して７４％の収率で得られた：融点161-163℃； 同様な方法で以下の化合物を製造した： 実施例９（ｂ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-メチルスルファニル-2-[(4-(4 -クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝Ｃ Ｈ₃Ｓ、Ｚ＝Ｃｌ｝ 融点194-195℃； 実施例９（ｃ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(5-メチルイソキサゾール-3- イル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル) アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(5-メチルイソキサゾール-3-イル)ＣＨ₂Ｓ 、Ｚ＝Ｆ｝ 融点159℃；実施例９（ｄ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(5-メチルイソキサゾール-3- イル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)ア ミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(5-メチルイソキサゾール-3-イル)ＣＨ₂Ｓ、 Ｚ＝Ｂｒ｝ 融点154℃； 実施例９（ｅ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリド-2-イル)メチルスルフ ァニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド ｛II−Ａ、Ｗ＝(ピリド-2-イル)ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｂｒ｝ 融点70-73℃； 実施例９（ｆ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリド-2-イル)メチルスルフ ァニル-2-[(4-(4-ヨードフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド ｛II−Ａ、Ｗ＝(ピリド-2-イル)ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｉ｝ 融点85-87℃； 実施例９（ｇ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリド-2-イル)メチルスルフ ァニル-2-[(4-(4-メチルフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド ｛II−Ａ、Ｗ＝(ピリド-2-イル)ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝ＣＨ₃｝ 融点105-108℃； 実施例９（ｈ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリド-2-イル)メチルスルフ ァニル-2-[(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミ ド｛II−Ａ、Ｗ＝(ピリド-2-イル)ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ 融点66-69℃； 実施例９（ｉ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-ベンジルスルファニル-2-[(4- フェノキシベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝ＰｈＣＨ₂ Ｓ、Ｚ＝Ｈ｝ 融点35-37℃； 実施例９（ｊ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(t-ブトキシカルボニル)メチ ルスルファニル-2-[(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブ タンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝ｔ−ＢｕＯ₂ＣＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｆ｝ 融点138℃；実施例９（ｋ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-[(4-フェノキシベンゼン スルホニル)アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃、Ｚ＝Ｈ｝ 融点129-132℃； 実施例９（ｌ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-[(4-(4-フルオロフェノキ シ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃、Ｚ＝Ｆ｝ 融点122-125℃； 実施例９（ｍ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-[(4-(4-クロロフェノキシ )ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝ＣＨ₃、Ｚ＝Ｃｌ｝ 融点164-165℃； 実施例９（ｎ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2 -イル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)ア ミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ＣＨ₂Ｓ 、Ｚ＝Ｂｒ｝同様な方法で以下に示す実施例９（ｏ）から９（ｓ）が製造できる： 実施例９（ｏ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2 -イル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)ア ミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ＣＨ₂Ｓ 、Ｚ＝Ｂｒ｝ 実施例９（ｐ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(1H-イミダゾール-4-イル)メ チルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブ タンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(1H-イミダゾール-4-イル)ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｂｒ｝ 実施例９（ｑ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4 -イル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)ア ミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ＣＨ₂Ｓ 、Ｚ＝Ｂｒ｝ 実施例９（ｒ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(4-メチル-4H-[1,2,4]-トリア ゾール-3-イル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスル ホニル)アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(4-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾー ル-3-イル)ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｂｒ｝ 実施例９（ｓ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(1-メチル-4H-[1,2,4]-トリア ゾール-3-イル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスル ホニル)アミノ]ブタンアミド｛II−Ａ、Ｗ＝(1-メチル-4H-[1,2,4]-トリアゾー ル-3-イル)ＣＨ₂Ｓ、Ｚ＝Ｂｒ｝ 実施例９（ａ）で記載したのと同様にして実施例１０(ａ)、１０（ｂ）及び１０ （ｃ）を製造した。 実施例１０（ａ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(5-メチルイソキサゾール-3 -イル)メチルスルファニル-2-[(4-(ピリド-4-イルオキシ)ベンゼンスルホニル) アミノ]ブタンアミド 実施例９（ａ）に記載の方法で製造した：融点71-72℃。 実施例１０（ｂ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(5-メチルイソキサゾール-3 -イル)メチルスルファニル-2-[(4-{(ピリド-4-イル)スルファニル}ベンゼンスル ホニル)アミノ]ブタンアミド 実施例１０（ｃ） 2(S)-N-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-[(4-(ピリド-2-イル)オ キシベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド融点186-187℃； 実施例１１ 2(S),S(R/S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリド-2-イル)メチルス ルフィニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンア ミド ジクロロメタン（1mL）中の2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリド-2-イル) メチルスルファニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ] ブタンアミド（57mg）の０℃溶液に、m-クロロ過安息香酸（17mg）を加えた。混 合物を一晩かけてゆっくりと室温まで温めた後、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウ ム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮 した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、最初に酢酸エチルで、次いで ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出して精製した。生成物の画分を濃縮 してｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで摩砕して2(S),S(R/S)-N-ヒドロキシ -3-メチル-3-(ピリド-2-イル)メチルスルフィニル-2-[(4-(4-ブロモフェノキシ) ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミドを白色固体として23.8mg(41％)得た： 融点103-105℃； 実施例１２ 2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(カルボキシメチル)スルファニル- 2-[(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)アミノ]ブタンアミド ジクロロメタン（1.1mL）中の2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(t-ブトキシカ ル ボニル)メチルスルファニル-2-[(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル )アミノ]ブタンアミド（実施例９(ｊ)）(59.5mg,0.113mmol）の溶液に２０℃で 、トリフルオロ酢酸（0.26mL）を加えた。１６時間後にトリフルオロ酢酸0.1mL をさらに加えた。さらに６時間後に反応物をベンゼン5mLで希釈し濃縮した。 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、０．１％酢酸を含むクロロホルム中 の５％メタノールで溶出して精製し、2(S)-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(カルボキ シメチル)スルファニル-2-[(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル)ア ミノ]ブタンアミドをオフホワイト固体として28.9g(54％)得た：融点180℃； 本発明のいくつかの好ましい態様の化合物を生物学試験した結果を以下に記載 する。 生物学的データ アッセイ用ＭＭＰの単離 ヒトコラゲナーゼ−１の触媒領域は大腸菌ではユビキチンとの融合タンパク質 として発現させた(Gehring,E.R.,J Biol.Chem.,1995,270,22507参照)。この融合 タンパク質を精製した後、、精製された活性ストロメリシン−１（stromelysin- 1,1:50 w/w比率）で処理する（ほぼ１００％Ｎ−末Ｐｈｅ１を生成）か、あるい は濃縮コラゲナーゼ−１融合物をオートプロセシングして３７℃で１時間インキ ュベートすることによって繊維芽細胞コラゲナーゼ−１触媒領域（ＨＦＣ）を放 出させた。最終精製は亜鉛キレートクロマトグラフィーを用いて行った。 プロペプチドとヒトコラゲナーゼ−３（Ｃｏｌｌ３）の触媒領域を大腸菌中で ユビキチンとのＮ−末融合タンパク質として発現した。封入体から融合物を精製 した後、２ｍＭのＡＰＭＡで室温、一晩処理することによって触媒領域を遊離し た。最終精製は銅キレートクロマトグラフィーで行った。 ヒトストロメリシン（Ｓｌｎ）の触媒領域は、大腸菌宿主ＢＬ２１由来のＣ− 末切断プロストロメリシン−１を発現、精製することにより得た(Marcy et al. ，Biochem.,1991,30,6476)。次に成熟形（Ｓｌｎ）の活性化を２ｍＭのＡＰＭＡ を用いて３７℃、１時間で行い、サイジングカラムで分離した。 ヒトマトリリシン（matrilysin）(Ｍａｔｒ)は大腸菌中でユビキチンとの融合 タンパク質として発現させた。封入体からマトリリシン／ユビキチン融合体を精 製した後、２ｍＭのＡＰＭＡで３７℃、２時間処理することによって触媒領域を 遊離した。最終精製は銅キレートクロマトグラフィーで行った。 ヒトプロゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）の触媒性のフィブロネタチン様部分は大 腸菌中でユビキチンとの融合タンパク質として発現させた。アッセイは自動触媒 的に活性化した物質上で行った。 式Ｉの化合物は以下のアッセイで試験したときにＭＭＰの阻害能を示した。In Vitro アッセイ方法 アッセイはアッセイバッファ（２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む 50mM Tricine pH7.5,200mM塩化ナトリウム,10mM塩化カルシウム,0.5mM酢酸亜鉛 ）に基質と阻害剤を希釈した後、その中で行った。阻害剤のストック溶液は１０ ０％ＤＭＳＯ中で調製した。基質のストック溶液は１００％ＤＭＳＯ中に６ｍＭ 濃度で調製した。 アッセイ法は３７℃におけるMCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH₂(American Peptide Co.)の加水分解に基づくものであった(Knight,C.G.et al.,FEBS,1992, 296,263-266)。３２８ｎｍの励起波長と３９３ｎｍの発光波長を用いて蛍光変化 をPerkin-Elmer LS-50Bでモニターした。アッセイに用いた基質濃度は１０μMで あった。阻害剤は１００％ＤＭＳＯ中の溶液からアッセイに希釈し、対照は等量 のＤＭＳＯで置き換えて、全てのアッセイにおける阻害剤と基質希釈物からの最 終ＤＭＳＯ濃度が２％となるようにした。アッセイ中の酵素濃度はゼラチナーゼ Ａの６０ｐＭからストロメリシンの１.５ｎＭまでであり、これはＭＣＡペプチ ド基質についてのそれぞれの酵素のｋ_cat／Ｋ_mの関数である。定常状態の基質切 断速度を正しく測定するには、酵素−阻害剤複合体を完全 に平衡させるために６０分のアッセイ時間を要した。 マトリックスメタロプロテイナーゼによるＭＣＡペプチド基質のＫ_mは極めて 高く、アッセイ条件下では溶解度を超えていた。従って、見かけＫ_i（Ｋ_i,app） を用いて阻害強度を記載した。しかしながら、この場合、Ｋ_i,appは実質的にＫ_i と等しい(［Ｓ］＜＜Ｋ_mであるから)。Ｋ_i,appの測定に当たっては、基質濃度を 一定の低い値にしておいて阻害剤濃度を変化させ、蛍光変化の定常速度を求めた 。ほとんどの場合、リガンドの存在による吸収消光は観察されなかった。低結合 性阻害剤については、阻害曲線の開始を少なくとも４５分集めて平衡が得られる ようにした。蛍光変化の定常速度は、線形相を含む単一指数減少の方程式に曲線 をフィットさせることにより得た。線形相のフィット値を定常速度として取った 。定常速度は非線形法による競合阻害を表すミカエリス方程式と合致した。高結 合性阻害から得られたデータを分析し、Ｋ_i,appを非線型法によるMorrisonの高 結合性方程式(Biochem.Biophys.Acta,Vol.185,p.269-286,1969参照)とフィット させることにより決定した。 上述の試験結果を以下の表１に示す。全てのＫ_i値はｎＭ単位である。 実施例１３ 比較試験 WO 95/35276の実施例９に記載の化合物であるN-ヒドロキシ-2-(トルエン-4-ス ルホニルアミノ)アセトアミド（以下の表２に示す化合物１３）を製造し、その ゼラチナーゼＡ及びストロメリシンに対するＫｉを測定した。表２は、本発明の 好ましい代表的化合物について得られた結果と比較した結果である。 従って、実施例９ｄ，９ｅ及び９ｍの化合物は、本発明の化合物ではない実施 例１３の化合物よりも、ストロメリシン及びゼラチナーゼＡの阻害剤として３４ ００倍から５００，０００倍強力である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/443 31/443 31/4439 31/4439 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 9/10 9/10 13/00 13/00 17/00 17/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 323/59 Ｃ０７Ｃ 323/59 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 213/32 Ｃ０７Ｄ 213/32 213/68 213/68 233/54 233/54 261/08 261/08 405/12 405/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アブレオ，メルウィン・エイ アメリカ合衆国カリフォルニア州91932, インペリアル・ビーチ，ボニート・アベニ ュー 460

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物： （式中、 ＹはＯまたはＳであり； Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基であり； Ｒは水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリー ル基、ヘテロアリール基、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁であり、 ここでＲ₁は水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル 基、アリール基、ヘテロアリール基またはＮＲ₂Ｒ₂であり、ここでＲ₂およびＲ₂ は独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア リール基またはヘテロアリール基であり； Ｘは−ＮＨ−ＯＨまたは−ＯＨである） またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物。 ２．Ａｒが、Ｙ部分に対しパラ位において適切な置換基で置換されたアリール 基である、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ 、塩もしくは溶媒和物。 ３．適切な置換基がハロゲン、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、ヘ テロアリール基、またはＳ−アルキル基である、請求項２記載の化合物またはそ の薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物。 ４．Ｒがアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容 しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物。 ５．Ｒがアルキル基−（ＣＨ₃）₂−Ｓ−アルキルである、請求項４記載の化合 物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物。 ６．Ｒがアルキル基−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｓ−ＣＨ₂−ヘテロアリールである、請 求項５記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは 溶媒和物。 ７．ＹがＯである、請求項１記載の化合物。 ８．ＹがＳである、請求項１記載の化合物。 ９．化合物が式Ｉａ： を有する、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ 、塩もしくは溶媒和物。 １０．化合物が下記のものから選択される、請求項１記載の化合物： ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−［(４−（４−フルオロ フェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−［(４−（４−クロロフ ェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミ ノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ ］ブタンアミド、 Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−Ｓ−［(１−ベ ンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル］−Ｄ−ペニシラミン、 Ｎ−［４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−Ｓ−［(ピリド −２−イル)メチル］−Ｄ−ペニシラミン、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ ］ブタンアミド、 Ｎ−［４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−Ｓ−［(５−メ チルイソオキサゾール−３−イル)メチル］−Ｄ−ペニシラミン、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−フルオロフェノキシ）ベ ンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ）ベン ゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（ピリド−２−イル）メチルス ルファニル−２−［(４−（４−メチルフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（ピリド−４−イルオキシ）ベ ンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール −３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−｛(ピリド−４−イル)スルファ ニル｝ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゼンスル ホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ） ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロモフェノキシ） ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２ ， ４］−トリアゾール−３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブロ モフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１−メチル−４Ｈ−［１，２ ，４］−トリアゾール−３−イル）メチルスルファニル−２−［(４−（４−ブ ロモフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド、 ２（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−３−メチルスルファニル−２−［( ４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル)アミノ］ブタンアミド； ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類および溶媒和物。 １１．(ａ)療法上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許 容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物；および （ｂ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含 む薬剤組成物。 １２．メタロプロテイナーゼ活性により仲介される哺乳動物の疾病状態を処置 する方法であって、その必要がある哺乳動物に療法上有効な量の請求項１記載の 化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物を 投与することを含む方法。 １３．哺乳動物の疾病状態が腫瘍の増殖、侵入または転移である、請求項１２ 記載の方法。 １４．哺乳動物の疾病状態が骨関節症、慢性関節リウマチ、骨粗しょう症、歯 周炎または歯肉炎である、請求項１２記載の方法。 １５．哺乳動物の疾病状態が慢性皮膚創傷、角膜潰瘍形成または変性性皮膚障 害である、請求項１２記載の方法。 １６．哺乳動物の疾病状態が多発性硬化症または発作である、請求項１２記載 の方法。 １７．哺乳動物の疾病状態がアテローム性動脈硬化症、糸球体疾患またはアル ツハイマー病である、請求項１２記載の方法。 １８．哺乳動物の疾病状態が望ましくない血管形成を特色とする、請求項１２ 記載の方法。 １９．哺乳動物の疾病状態が糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管線維腫または血 管腫である、請求項１２記載の方法。 ２０．哺乳動物の疾病状態がマトリックスメタロプロテイナーゼ活性により仲 介される、請求項１２記載の方法。 ２１．哺乳動物の疾病状態がＴＮＦ−α変換酵素活性により仲介される、請求 項１２記載の方法。 ２２．少なくとも１種類のメタロプロテイナーゼの活性を阻害する方法であっ て、その少なくとも１種類のメタロプロテイナーゼを有効量の請求項１記載の化 合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物と接 触させることを含む方法。 ２３．少なくとも１種類のメタロプロテイナーゼがマトリックスメタロプロテ イナーゼである、請求項２２記載の方法。 ２４．少なくとも１種類のメタロプロテイナーゼがＴＮＦ−α変換酵素である 、請求項２２記載の方法。