JP2004533464A - ヘテロアリールスルホニル側鎖を有するアントラニル酸アミド、その製造方法、その医薬または診断助剤としての使用、およびこの化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

ヘテロアリールスルホニル側鎖を有するアントラニル酸アミド、その製造方法、その医薬または診断助剤としての使用、およびこの化合物を含有する医薬製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2004533464

［式中、Ｒ（１）−Ｒ（７）は、特許請求の範囲に列挙する意味を有する］の化合物に関する。上記化合物は、Ｋｖ１.５−カリウムチャンネルに作用し、そして超急速活性化ディレイドレクティファイアーと呼ばれるヒトの心臓の心房におけるカリウム流を阻害する。その結果としてこれらは、特に心房性不整脈、例えば心房細動（ＡＦ）または心房粗動、の治療および予防において、新規な抗不整脈活性物質として使用するために特に適当である。

Description

【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
Figure 2004533464
｛式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）は、下に述べる意味を有する、すなわち
Ｒ（１）は、
【化２】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；
Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（９）は、水素または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（１０）は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１１）は、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１２）は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキニル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ（１５）は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
Ｒ（２）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（３）は、ヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである｝
の化合物およびその薬学的に受容できる塩、および特に医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化３】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（９）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【０００３】
特に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化４】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【０００４】
殊に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化５】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素であり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＯＨであり；
Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＯＨであり；
Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシまたはＯＨである化合物Ｉおよびその薬学的に受容できる塩である。
【０００５】
同様に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化６】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり、
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ
、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（９）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１２）は、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、２または３個の炭素原子を有するアルキニル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Ｉの化合物およびその薬理学的に受容できる塩である。
【０００６】
同様に特に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化７】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり、
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１２）は、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、エチニル、シクロプロピル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである化合物Ｉおよびその薬理学的に受容できる塩である。
【０００７】
同様に殊に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化８】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり、
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（９）は、水素、エチルまたはメチルであり；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１２）は、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、エチニル、シクロプロピル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素であり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＯＨであり；
Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシまたはＯＨであり；
Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシまたはＯＨである式Ｉの化合物およびその薬理学的に受容できる塩である。
【０００８】
同等に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化９】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎ＝０、１、２または３であり；
Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ（９）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【０００９】
同等に特に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化１０】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり、
ｍは、０または１であり；
Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【００１０】
同等に殊に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化１１】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ（９）は、水素、エチルまたはメチルであり；
Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
Ｒ（２）が水素であり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシであり；
Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＯＨであり；
Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＯＨであり；
Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシ、ＯＨである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【００１１】
同等に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化１２】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎ＝０、１、２または３であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１５）が３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【００１２】
同等に特に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化１３】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１５）が３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【００１３】
同等に殊に好ましいのは、
Ｒ（１）が
【化１４】
Figure 2004533464
［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（１５）が３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
Ｒ（２）が水素であり；
Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＯＨであり；
Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＯＨであり；
Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシまたはＯＨである式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩である。
【００１４】
ヘテロアリールは、特に、フェニルまたはナフチルから誘導され、そしてその１個またはそれ以上のＣＨ基がＮによって置き換えられており、そして／またはその少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置き換えられている（５員芳香環を形成している）基を意味する。また（インドリジニルにおけるように）二環式基の縮合部位の一方または両方の原子が窒素原子であることも可能である。
【００１５】
ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルを意味する。
【００１６】
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖または分枝鎖であることができる。これはまた、式ＣmＨ2m、ＣnＨ2n、およびＣpＨ2pのアルキレン基にも適用される。アルキル基およびアルキレン基はまた、それらが置換されているかまたは他の基中、例えばアルコキシ基中またはフッ素化アルキル基中に存在する場合にも、直鎖または分枝鎖であることができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導される二価基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,１−ブチレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレンなどは、アルキレン基の例である。
【００１７】
もし式Ｉの化合物が１個もしくはそれ以上の酸性または塩基性基または１個もしくはそれ以上の塩基性または酸性複素環を含有するならば、本発明はまた、相当する生理学的または毒物学的に受容できる塩、特に薬学的に利用できる塩、をも包含する。こうして、酸性基、例えば１個またはそれ以上のＣＯＯＨ基、を有する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩、として、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、として、またはアンモニウム塩として、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸との塩として、使用することができる。１個またはそれ以上の塩基性、すなわちプロトン化できる、基を有するかまたは１個またはそれ以上の塩基性複素環を含有する式Ｉの化合物はまた、その生理学的に許容される無機または有機酸との酸付加塩の形で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして、使用することもできる。もし式Ｉの化合物が分子中に酸性基および塩基性基の両方を含有するならば、本発明は、上記した塩形のみならず、またベタインと呼ばれる分子内塩をも包含する。塩は、式Ｉの化合物から通常の方法によって、例えば溶媒または分散剤中で酸または塩基と合わせることによるか、さもなくば他の塩からのアニオン交換によって、得ることができる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、適当に置換されたとき、立体異性体形で存在することができる。もし式Ｉの化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を含有するならば、これらは、相互に独立してＳ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、すべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびいずれかの比率の２種またはそれ以上の立体異性体形、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、の混合物を包含する。こうして本発明は、例えば、左旋性および右旋性鏡像異性体としての両方のエナンチオ純粋形、および種々の比率の２種のエナンチオマーの混合物の形またはラセミ化合物の形のエナンチオマーを包含する。個々の立体異性体は、もし必要ならば通常の方法による混合物の分別によるかまたは、例えば、立体選択合成によって、製造することができる。もし移動水素原子が存在するならば、式Ｉの化合物のすべての互変異性形もまた本発明に包含される。
【００１９】
式Ｉの本発明の化合物およびその生理学的に許容される塩は、こうして、独立してまたは相互との混合物でまたは医薬製剤の形で、医薬として動物、好ましくは哺乳類、そして特にヒト、に使用することができる。本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩、言及される病理学的状態の治療および予防におけるその使用、およびそのための薬剤およびＫ+チャンネル−遮断効果を有する薬剤を製造するためのその使用、にも関する。本発明はさらに、通常の薬学的に受容できるキャリヤーおよび添加剤に加えて活性成分として有効用量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含む医薬製剤に関する。本医薬製剤は、通常、重量で０.１ないし９０％の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含有する。本医薬製剤は、それ自体公知の方法で製造することができる。この目的のためには、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を、１種またはそれ以上の固体または液体製剤用キャリヤーおよび／または添加剤とともに、そして所望ならば他の活性医薬成分と組み合わせて、適当な投与形または剤形に加工し、その後これを医学または獣医学における医薬として使用することができる。
【００２０】
式Ｉの本発明の化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含む医薬は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内に、直腸内に、吸入によりまたは局所的に投与することができ、好ましい投与は、個々の場合、例えば治療すべき疾患の特定の症状発現、に依る。
【００２１】
所望の医薬製剤のために適当な添加剤は、その専門家知識に基づいて当業者にはよく知られている。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤添加剤およびその他の活性成分キャリヤーの他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー矯正剤、保存料、可溶化剤、貯蔵効果達成剤、緩衝物質または着色剤を使用することが可能である。
【００２２】
式Ｉの化合物はまた、有利な治療効果を達成するために他の活性医薬成分と組み合わせることもできる。こうして、心臓血管障害の治療においては、心臓血管系に作用する物質との組み合わせが可能であり、そして有利である。心臓血管障害のために有利なこのような組み合わせ相手は、例えば、他の抗不整脈剤、すなわち、例えばＩＫsまたはＩＫrチャンネル遮断剤、例えばドフェチリド（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）、のようなクラスＩ、クラスIIまたはクラスIII抗不整脈剤、または、加えて、ＡＣＥ阻害剤［例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル］、アンギオテンシンアンタゴニスト、Ｋ+チャンネル活性化剤、およびアルファ−およびベータ−受容体遮断剤のような血圧降下物質、ならびに交感神経様作用およびアドレナリン作用性化合物、およびＮａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤および、例えばジギタリス配糖体または利尿剤のような正の変力効果を有する他の物質、である。
【００２３】
経口使用形用には、活性化合物を、キャリヤー、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的のために適当な添加剤と混合し、そして通常の方法によって錠剤、コーチング錠、ハードゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性液剤のような適当な投与形に加工する。使用することができる不活性キャリヤーの例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチ、である。製剤化は、この点について乾燥顆粒としても湿潤顆粒としても可能である。油性キャリヤーとしてまたは溶媒として適当であるのは、例えば、ひまわり油または魚類肝油のような植物または動物油である。水性またはアルコール性液剤のための適当な溶媒の例は、水、エタノールまたは糖溶液またはその混合物類である。また他の投与形用でもあるさらに別の添加剤の例は、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００２４】
皮下または静脈内投与用には、活性化合物を、所望ならば可溶化剤、乳化剤またはその他の添加剤のようなこの目的のためには一般的な物質を用いて、液剤、懸濁剤またはエマルジョン剤に加工する。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩はまた、凍結乾燥させることができて、得られる凍結乾燥物を、例えば注射または注入用製品を製造するために使用することができる。適当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、ならびにグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、さもなくば種々の上記溶媒の混合物類である。
【００２５】
エーロゾルまたはスプレーの形で投与するための医薬製剤として適当であるのは、例えば、特にエタノールまたは水、またはこのような溶媒の混合物のような薬学的に受容できる溶媒中の式Ｉの活性成分またはその生理学的に許容される塩の液剤、懸濁剤またはエマルジョン剤である。この製剤は、必要ならばまた界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の製剤用添加剤、および噴射剤ガスをも含有することができる。このような製剤は、通常、活性成分を重量で約０.１ないし１０、特に約０.３ないし３パーセント濃度で含有する。
【００２６】
投与されるべき式Ｉの活性成分またはその生理学的に許容される塩の用量は、個々の場合に依存し、最適効果のために一般的な方法でその個々の場合の情況に適合させるべきである。こうして、もちろんそれは、投与の頻度および治療または予防のために各々の場合に使用する化合物の作用の効力および期間に依るが、また治療されるべき疾患の性質および重篤性、および治療されるべきヒトまたは動物の性別、年令、体重および個々の反応、およびその治療が急性であるかまたは予防的なものであるかにも依る。式Ｉの化合物の日用量は、普通、体重約７５ｋｇの患者に投与するとき、０.００１ｍｇ／ｋｇ体重ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ体重ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、である。この用量は、単回投与の形で投与することができるか、さもなくば複数回、例えば２、３または４回の単回投与に分割することができる。特に急性の場合の心不整脈の治療においては、例えば集中治療室に関しては、注射または注入による、例えば持続静脈内注入による、非経口投与もまた有利であることができる。
【技術分野】
【００２７】
式Ｉの本発明の化合物は、いわゆるＫｖ１.５カリウムチャンネルに作用し、そしてヒトの心臓の心房における超急速活性化遅延整流器（ｕｌｔｒａ−ｒａｐｉｄｌｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ）と呼ばれるカリウム電流を阻害する。本化合物は、そのため特に心房性不整脈、例えば心房細動（ＡＦ）または心房粗動、の治療および予防のための、新規な抗不整脈活性成分として特に適当である。
【背景技術】
【００２８】
心房細動（ＡＦ）および心房粗動は、最も一般的な持続性心不整脈である。その出現は、年令増加とともに増加し、しばしば、例えば発作のような致命的続発症に導く。それは、毎年約百万人のアメリカ人を襲い、米国において毎年８００００例より多い発作の原因となる。現在使用されているクラスＩおよびIII抗不整脈剤は、ＡＦの再発率を低下させるが、しかしその潜在的なプロ不整脈（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ）副作用のために限定範囲のみに使用される。このように心房性不整脈の治療用のより優れた医薬を開発するという大きな医学的要求がある（Ｓ．Ｎａｔｔｅｌ、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．１３０、１９９５、１０９４−１１０６；“Ｎｅｗｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ”）。
【００２９】
ほとんどの上室性不整脈は、いわゆる再入波になりやすいことが示された。このような再入は、心臓組織が遅い伝導性および、同時に、非常に短い不応期を有するとき起こる。活動電位を延長することによって心筋不応期を増大させることは、不整脈を終結させ、そしてその進展を予防するための承認されたメカニズムである（Ｔ．Ｊ．Ｃｏｌａｔｓｋｙ外、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９、１９９０、１２９−１４０；“Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ”）。活動電位の長さは、本質的に、種々のＫ+チャンネルを通って細胞外に流出する再分極化Ｋ+電流の程度によって決定される。特に大きな重要性は、これに関して、異なる３つの成分：ＩＫr、ＩＫsおよびＩＫurより成るいわゆるディレイドレクティファイアー（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ）ＩKに帰せられる。
【００３０】
大部分の公知のクラスIII抗不整脈剤［例えばドフェチリド（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）、Ｅ４０３１およびｄ−ソタロール］は、主としてまたは排他的に急速活性化カリウムチャンネルＩＫrを遮断するが、このＩＫrは、ヒトの心室の細胞中および心房中の両方で検出され得る。しかしながら、これらの化合物は、低いかまたは正常である心拍数で増大したプロ不整脈（ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ）の危険性を有することが明らかになり、そしてトルサード・ド・ポワントと呼ばれる不整脈が特に観察された（Ｄ．Ｍ．Ｒｏｄｅｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．７２、１９９３、４４Ｂ−４９Ｂ；“Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｃｌａｓｓ III ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ”）。心拍数が低いときいくつかの場合には致命的であるこの高い危険性のほかに、ＩKr遮断剤の活性は、ちょうどその効果が要求される場合である頻拍の条件下で減退することがわかった（“負の使用−依存性”）。
【００３１】
これらの不利益のいくつかは、緩徐活性化成分（ＩＫs）の遮断剤により克服できることがあり得るのに対して、それらの効力は、ＩＫsチャンネル遮断剤を用いた臨床研究が公知ではないので、まだ証明されていない。
【００３２】
Ｋｖ１.５チャンネルに相当する、ディレイドレクティファイアーの“特に急速に”活性化しそして非常に緩徐に不活性化する成分ＩＫur（＝超−急速活性化ディレイドレクティファイアー）は、ヒトの心房における再分極時間に特に大きな役割を果たす。こうしてＩＫurカリウム外向き電流の阻害は、ＩＫrまたはＩＫsの阻害と比較すると、心房の作用電位を延長するためおよびその結果心房性不整脈を終結または予防するための特に有効な方法を表す。ヒトの作用電位の数学的モデルは、ＩＫurの遮断の有益な効果が、正確に慢性心房細動の病的条件下で特に言明されるべきであることを示唆している（Ｍ．Ｃｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅ、Ｒ．Ｊ．Ｒａｍｉｒｅｚ、Ｓ．Ｎａｔｔｅｌ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９、４２、４７７−４８９：“Ｉｏｎｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ”）。
【００３３】
ヒトの心室においても起こるＩＫrおよびＩＫsと対照的に、ＩＫurは、ヒトの心房において有意の役割を果たすけれども、それは心室においては、役割を果たさない。この理由で、ＩＫur電流が阻害されるとき、ＩＫrまたはＩＫsの遮断と対照的に、心室へのプロ不整脈効果の危険性は、最初から排除される。（Ｚ．Ｗａｎｇ外、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７３、１９９３、１０６１−１０７６：“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｄｅｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｕｔｗａｒｄ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ａｔｒｉａｌ Ｍｙｏｃｙｔｅｓ”；Ｇ．−Ｒ．Ｌｉ外、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８、１９９６、６８９−６９６：“Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｔｗｏ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ Ｋ+−Ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｍｙｏｃｙｔｅｓ”；Ｇ．Ｊ．Ａｍｏｓ外、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９１、１９９６、３１−５０：“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｏｕｔｗａｒｄ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｔｒｉａｌ ａｎｄ ｓｕｂｅｐｉｃａｒｄｉａｌ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｃｙｔｅｓ”）。
【００３４】
ＩＫur電流またはＫｖ１.５チャンネルの選択的遮断によって作用する抗不整脈剤は、今まで市場で入手することができなかった。多くの活性医薬成分［例えばテディサミル（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）、ブピバカインまたはセルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）］がＫｖ１.５チャンネルに関する遮断効果を有することが記載されてきたけれども、これらの場合の各々においてＫｖ１.５遮断は、その物質の他の主要効果に加える副作用でしかない。
【００３５】
ＷＯ ９８０４５２１は、Ｋｖ１.５チャンネルを遮断するカリウムチャンネル遮断剤としてのアミノインダン類を特許請求している。ＩＫur遮断によって作用すると言われる抗不整脈剤としての種々のピリダジノンおよびホスフィンオキシドの使用は、出願ＷＯ ９８１８４７５およびＷＯ ９８１８４７６において特許請求されている。しかしながら、同一化合物は、本来はまた免疫抑制剤としても記載された（ＷＯ ９６２５９３６）。上記出願に記載されたすべての化合物は、本出願における発明の化合物とは完全に異なる構造を有する。
【００３６】
驚くべきことに、このたび本明細書中に記載するヘテロアリールスルホニルアントラニルアミドが有力なヒトＫｖ１.５チャンネルの遮断剤であることが見出された。そのためこれらは、特に有利な安全性プロフィールを有する新規な抗不整脈剤として使用することができる。本化合物は、特に上室性不整脈、例えば心房細動または心房粗動、を治療するために適当である。
【００３７】
本発明の化合物は、これ以前には開示されていない。いくつかの構造的に関連する化合物は、ＷＯ ０００２８５１、ＥＰ ０６８６６２５ Ａ１およびＥＰ ０９４７５００ Ａ１に記載されている。しかしながら、その中に記載されているアントラニル酸誘導体についてカリウムチャンネル−遮断活性は、開示されていない。
【００３８】
本発明の化合物は、例えばスキーム１に示すように、最初に水、ピリジンまたはエーテルのような溶媒中で塩基の存在において式VIのアミノカルボン酸を式Ｒ（３）−ＳＯ2−Ｃｌの塩化スルホニルまたは無水スルホン酸と反応させることによって製造することができる。塩基として適当なのは、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基または例えばピリジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基である。得られる式VIIのスルホニルアミノカルボン酸を次に、例えば、不活性溶媒中で例えば五塩化リン、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルのような塩素化剤との反応によって活性化させて、式VIIIの酸塩化物を得てから、アミンＨ−Ｒ（１）と反応させて、式Ｉの標題化合物を得ることができる。しかしながら、式VIIの化合物中のカルボキシル基の活性化はまた、異なる方法で、例えば当業者にはよく知られていて、アミド結合を形成させるためにペプチド化学において使用される多くの方法のうちの１つによって、例えば混合無水物または活性化エステルへの変換によるかまたはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを使用して、起こすこともできる。
【００３９】
活性化したスルホニルアミノカルボン酸とアミンＨ−Ｒ（１）との反応は、有利には、例えばピリジン、テトラヒドロフランまたはトルエンのような不活性溶媒中で不活性塩基、例えば第三級アミンまたはピリジンを加えないかまたは加えて実施する。
【００４０】
【化１５】
Figure 2004533464
【００４１】
省略形のリスト
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＡＣ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
Ｍｅ メチル
Ｍ．ｐ． 融点（他に記さないかぎり、精製していない粗生成物の融点を示す；各々の純粋物質の融点は、確実に明らかにこれより高いであろう）
ＭＴＢ ｔ−ブチルメチルエーテル
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
【００４２】
一般法１：ｏ−スルホニルアミノ安息香酸を得るためのアントラニル酸と塩化スルホニルとの反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ １９５２、３２、８に類似）
１.２モルの適当な塩化スルホニルを数回に分けて、６０℃で１.５ｌの水中の２６０ｇ（２.４モル）の炭酸ナトリウムおよび１モルの適当なアントラニル酸の溶液に加える。反応混合物を、必要ならばさらに塩化スルホニルを加えて、反応が完了するまで（約１〜６時間）６０〜８０℃に加熱する。冷却後に、反応混合物を５００ｍｌの６モル塩酸中に注ぎ、そして沈殿を吸引濾過して取り、オーブン内で真空で４５℃で乾燥させる。もし生成物が結晶として得られないならば、それを酢酸エチルで抽出することによって単離する。
【００４３】
前駆体１ａ：４−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）安息香酸
【化１６】
Figure 2004533464
５.０ｇの２−アミノ−４−フルオロ安息香酸および８.８ｇの塩化８−キノリンスルホニルから一般法１によって７.６ｇの標題化合物を白色固体として得た。
融点：２４８℃；ＭＳ（ＥＳ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００４４】
前駆体１ｂ：６−クロロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）安息香酸
【化１７】
Figure 2004533464
５.０ｇの２−アミノ−６−クロロ安息香酸および８.０ｇの塩化８−キノリンスルホニルから一般法１によって８.３ｇの標題化合物を固体として得た。
融点：８８℃；ＭＳ（ＥＳ）：３６３（Ｍ＋１）。
【００４５】
前駆体１ｃ：３−クロロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）安息香酸
【化１８】
Figure 2004533464
５.０ｇの２−アミノ−６−クロロ安息香酸および８.０ｇの塩化８−キノリンスルホニルから一般法１によって４.１ｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３６３（Ｍ＋１）。
【００４６】
下記のその他の前駆体をなかんずく一般法１によって合成した：
【表１】
Figure 2004533464
【００４７】
一般法２：スルホニルアミノ安息香酸の相当する酸塩化物への変換
Ａ）五塩化リンを使用
８ミリモルのスルホニルアミノ安息香酸を１５ｍｌの乾燥トルエン中に懸濁させ、そして室温で９.６ミリモルの五塩化リンをゆっくり導入する。混合物を５０℃で３時間撹拌し、０℃まで冷却した後、酸塩化物を吸引濾過して取り、少量のトルエンで洗浄し、そして真空オーブン中で４５℃で乾燥させる。
【００４８】
Ｂ）塩化チオニルを使用
８ミリモルのスルホニルアミノ安息香酸を６ｍｌの塩化チオニル中で３時間６０℃に加熱し、そして濃縮後に残留物を、トルエンを用いて２回共蒸発させる。
【００４９】
一般法３Ａ：還元アミノ化による第二級アミンの製造
０.１８モルの第一級アミンを２００ｍｌのメタノールに溶解させ、そして０.０９モルのアルデヒド、０.１８ミリモルのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび０.１８モルの氷酢酸の添加後に、室温で６時間撹拌する。溶液を濃縮し、酢酸エチル中に取り込んで、ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄する。有機相を濃縮し、残留物を高真空下で蒸留して取る。低揮発性の第二級アミンの場合には、揮発性成分を蒸留して、残留物をエーテル／ＴＨＦに溶解させ、そしてエーテル性ＨＣｌ溶液を添加した後、沈殿した塩酸塩を吸引濾過して取り、エーテルで洗浄し、そして乾燥させる。製造した第二級アミンを、それ以上精製する
ことなく塩化スルホニルアミノベンゾイルまたはスルホニルアミノ安息香酸との反応のために使用した。
【００５０】
前駆体３ａ：ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
【化１９】
Figure 2004533464
１９.４ｇのベンジルアミンおよび１０ｇの２−ホルミル−１−メチルイミダゾールから一般法３Ａによって塩酸塩（２０.５ｇ）を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【００５１】
前駆体３ｂ：ベンジル−ピリジン−３−イルメチルアミン
【化２０】
Figure 2004533464
一般法３Ａによって４.３２ｇの３−ピリジルメチルアミンおよび２.１２ｇのベンズアルデヒドから、０.１ミリバール、１３０℃でのクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留の後、第二級アミン（２.８ｇ）を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋１）。
【００５２】
前駆体３ｃ：ベンジル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミン
【化２１】
Figure 2004533464
一般法３Ａによって１２.５ｇの３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミンおよび５.３ｇのベンズアルデヒドから、０.１ミリバール、１３０℃でのクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留の後、第二級アミン（３.５ｇ）を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋１）。
【００５３】
下記のその他の前駆体をなかんずく一般法３Ａによって製造した：
【表２】
Figure 2004533464
【００５４】
一般法３Ｂ：ケトンからα−分枝アミンの製造
１２０ｍｌのエタノール中の６７ミリモルの適当なケトンの溶液を、３０℃で１２０ｍｌの水中の２００ミリモルの塩化ヒドロキシルアンモニウムおよび２００ｍｌの酢酸ナトリウムの溶液に滴加し、そして反応が完了するまで（１〜３時間）混合物を６０℃に加熱する。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、そして沈殿するオキシムを吸引濾過して取るか、またはもし必要ならば抽出によって単離する。得られる生成物を１００ｍｌのメタノール、１００ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの濃アンモニア溶液に溶解させ、そして水素の吸収が止まるまで室温、大気圧でラネーニッケルの存在において水素化する。濾過による触媒の除去および反応混合物の濃縮により相当するアミンが得られ、もし必要ならばこれをクロマトグラフィーによって精製する。
【００５５】
前駆体３ｌ：１−ベンジルプロピルアミン
【化２２】
Figure 2004533464
１０ｇの１−フェニル−２−ブタノンから一般法３Ｂによって４.５ｇの標題化合物を得た。
【００５６】
前駆体３ｍ：１−ピリジン−４−イル−プロピルアミン
【化２３】
Figure 2004533464
１０ｇの４−プロピオニルピリジンから一般法３Ｂによって１０.２ｇの標題化合物を得た。
【００５７】
前駆体３ｎ：１−ピリジン−３−イル−プロピルアミン
【化２４】
Figure 2004533464
１ｇの１−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オンから一般法３Ｂによって０.９ｇの標題化合物を得た。
【００５８】
前駆体３ｏ：１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミン塩酸塩
【化２５】
Figure 2004533464
【００５９】
ａ）Ｎ−（シクロプロピルフェニルメチル）−ホルムアミド
１４.８ｇ（０.１モル）のシクロプロピルフェニルケトン、１１.４ｍｌ（０.３モル）のギ酸および２０ｍｌ（０.５モル）のホルムアミドを１８時間１６０℃に加熱した。冷却し、１００ｍｌの水を加えた後、２×毎回５０ｍｌのエーテルで抽出した。エーテル相を５０ｍｌの１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。１３.６ｇ（７７.４ミリモル）の黄色油状物を得た。
【００６０】
ｂ）１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミン塩酸塩
１３.６ｇ（７７.４ミリモル）のＮ−（シクロプロピルフェニルメチル）−ホルムアミド（ａ参照）を１００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ中で１８時間加熱して還流させた。冷却し、２×毎回５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した後、水性相を濃縮した。残留物を３０ｍｌの２−プロパノール中に取り込み、加熱して沸騰させ、そして一晩冷蔵庫内で冷却した。分離した１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミン塩酸塩（３.８５ｇ、２１ミリモル）の結晶を吸引濾過して取り、真空オーブン中で乾燥させた。
【００６１】
前駆体３ｐ：シクロプロピルピリジン−２−イル−メチルアミン塩酸塩
【化２６】
Figure 2004533464
【００６２】
ａ）シクロプロピルピリジン−２−イル−メチレンアミン
１００ｍｌのジエチルエーテル中の２５ｇ（１５７．５ミリモル）の２−ブロモピリジンを、−７０℃で３００ｍｌのジエチルエーテル中の１００ｍｌ（１６０ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ溶液に２０分かけて滴加した。暗赤色溶液を５時間撹拌した後、１００ｍｌのエーテル中の８.８ｇ（１３１ミリモル）のシクロプロパンカルボニトリルを加えた。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、室温まで温め、そしてさらに３０分間撹拌した。次に１５ｇのＮａ2ＳＯ4×１０Ｈ2Ｏを加え、撹拌を１時間続けた。赤色溶液にＮａ2ＳＯ4を添加した後、濾過し、濃縮した。生成物をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置中で７５℃−１２０℃／０.３ミリバールで蒸留して、淡黄色油状物（１８.６ｇ、１２７ミリモル）として得て、−１８℃で貯蔵した。
【００６３】
ｂ）シクロプロピルピリジン−２−イル−メチルアミン塩酸塩
２.７２ｇ（１８.６ミリモル）のシクロプロピルピリジン−２−イル−メチレンアミン（ａ参照）を３５ｍｌの乾燥メタノールに溶解させた。０.６９ｇ（１８.６ミリモル）のＮａＢＨ4を０℃で数回に分けて加えた。０℃で３０分後に、混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを３に調整し、メタノールを回転蒸発器中で放散させ、そして残留物を凍結乾燥させた。無機塩およびホウ酸と混合した８.８ｇのシクロプロピルピリジン−２−イル−メチルアミン塩酸塩を得た。
【００６４】
前駆体３ｑ：シクロプロピルピリジン−３−イル−メチルアミン塩酸塩
【化２７】
Figure 2004533464
【００６５】
ａ）シクロプロピルピリジン−３−イル−メチレンアミン
８.８ｇ（１３１ミリモル）のシクロプロパンカルボニトリル、２５ｇ（１５７.５ミリモル）の３−ブロモピリジンおよび１７３ミリモルのｎ−ＢｕＬｉ溶液から前駆体３ｐについての方法に従い、そしてクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（１３０℃／０.２ミリバール）の後、７.５ｇ（５１ミリモル）のイミンを黄色油状物として単離した。
【００６６】
ｂ）シクロプロピルピリジン−３−イル−メチルアミン塩酸塩
７.５ｇ（５１.５ミリモル）のイミン（ａ参照）および１.９ｇ（５１.４ミリモル）のＮａＢＨ4から前駆体３ｐについての方法に従って、無機塩およびホウ酸と混合した１６.６ｇのシクロプロピルピリジン−３−イルメチルアミン塩酸塩を得た。
【００６７】
前駆体３ｒ：１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミン
【化２８】
Figure 2004533464
１１.３５ｇ（１８０ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、撹拌しながら３００ｍｌのメタノール中の５ｇ（３６ミリモル）の２−メチル−５−プロピオニルフランおよび２８.２ｇ（３６６ミリモル）の酢酸アンモニウム中に数回に分けて導入し、そして反応を室温で１８時間起こさせた。混合物を実質的に濃縮し、そして２００ｍｌのジクロロメタンを添加した後、有機相を３×毎回５０ｍｌのＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。３.９ｇ（２８ミリモル）のアミンを淡黄色油状物の形で得た。
【００６８】
前駆体３ｓ：１−フェニル−プロパ−２−イニルアミン塩酸塩
【化２９】
Figure 2004533464
１−フェニル−２−プロピニルアルコールから出発するリッター反応およびそれに続くＢｊｏｒｎ Ｍ．Ｎｉｌｓｓｏｎ外、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、２６（２）、２６９−７５の方法による塩酸を用いた加水分解によって、この化合物を製造した。
【００６９】
前駆体３ｔ：Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
【化３０】
Figure 2004533464
【００７０】
ａ）シクロプロパンカルバルデヒドＯ−ベンジルオキシム
６.７ｇ（９５.６ミリモル）のシクロプロパンカルバルデヒドを室温で１８時間、２５０ｍｌのエタノール中の１５.３ｇ（９５.６ミリモル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび１５.７ｇ（１９１.２ミリモル）の酢酸ナトリウムとともに撹拌し、そして濃縮後に、Ｎａ2ＳＯ4を加えた。残留物を３×毎回５０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。５
ｇ（２８.６ミリモル）の無色液体を得た。
【００７１】
ｂ）Ｏ−ベンジル−Ｎ−［シクロプロピル−（６−メトキシピリジン−２−イル）−メチル］−ヒドロキシルアミン
８.８ｍｌ（２２ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（トルエン中２.５Ｍ）を−７８℃で２０ｍｌのＴＨＦ中の３.７６ｇ（２０ミリモル）の２−ブロモ−６−メトキシピリジンに加えた。３０分後に、この暗赤色溶液を、−７８℃で１５分間撹拌した４０ｍｌのトルエン中の１.４ｇ（８ミリモル）のシクロプロパンカルバルデヒドＯ−ベンジルオキシム（ａ参照）および２.５２ｍｌ（２０ミリモル）のＢＦ3−エーテラートの溶液に加えた。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、ゆっくり室温まで温め、そして水を加えた後、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でアルカリ性にした。
【００７２】
有機相を分離して、水性相をトルエンで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を１２ｍｌのアセトニトリル中に取り込み、不溶性成分を除去し、そして生成物を分取ＨＰＬＣによって単離した（６５０ｍｇ、赤色油状物）。
【００７３】
ｃ）Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
６５０ｍｇ（２.３ミリモル）のＯ−ベンジル−Ｎ−［シクロプロピル−（６−メトキシピリジン−２−イル）−メチル］−ヒドロキシルアミン（ａ参照）を１８ｍｌの氷酢酸に溶解させ、そして１８ｍｌの水で希釈した。３.３ｇの亜鉛末を加えて、懸濁液を超音波浴中で２４時間反応させた。混合物を、珪藻土を通して濾過して、半−濃酢酸で洗浄し、そして濾液を部分蒸発させ、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ１１に調整した。これを次に３×毎回１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させそして濃縮した。０.４ｇ（２.２ミリモル）の生成物を暗赤色油状物の形で得た。
【００７４】
一般法４Ａ：２−ニトロ安息香酸から２−アミノベンズアミドの製造
適当な２−ニトロ安息香酸を最初に一般法２および５の類似法で特定のアミンと反応させて、２−ニトロベンズアミドを得る。その後、４ミリモルの２−ニトロベンズアミドを、大気圧下、室温でへらの先端につけた量の１０％炭素上パラジウムの存在において５０ｍｌのＴＨＦおよび５０ｍｌのメタノール中で水素化する。触媒を吸引濾過して除き、反応混合物を濃縮して、適当な２−アミノベンズアミドを得る。
【００７５】
下記の前駆体をなかんずくこうして合成した：
【表３】
Figure 2004533464
【００７６】
一般法４Ｂ：無水イサト酸から２−アミノベンズアミドの製造
７５ｍｌのＤＭＦ中の２０ミリモルの無水イサト酸および２２ミリモルの適当なアミンの溶液を、反応が完了するまで６０℃に加熱する。１００ｍｌの水を反応混合物に加え、
そして生成物を吸引濾過して取るかまたは抽出によって単離する。
【００７７】
前駆体４ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
【化３１】
Figure 2004533464
３ｇの（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミンおよび３.２ｇの無水イサト酸から一般法４Ｂによって６０℃で２時間後に３.４ｇの標題化合物を得た。
【００７８】
一般法５：塩化スルホニルアミノベンゾイルとアミンとの反応
０.６ミリモルの特定の塩化スルホニルアミノベンゾイルを３ｍｌの塩化メチレン中の０.６６ミリモルの特定のアミンおよび０.９ミリモルのトリエチルアミンの溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を５ｍｌの水および１０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、そして有機相を連続して１Ｍ塩酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を真空で濃縮し、そしてもし必要ならば生成物を分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００７９】
一般法６：スルホニルアミノ安息香酸とアミンとの反応
０.４４ミリモルの特定のアミンを０℃で５ｍｌのＴＨＦ中の０.４２ミリモルの適当なスルホニルアミノ安息香酸、０.４４ミリモルのＨＯＢＴおよび０.４４ミリモルのＥＤＡＣの溶液に滴加して、混合物を室温で４ないし１２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、適当なアミドを得て、もし必要ならばこれを分取ＨＰＬＣによって精製する。
【００８０】
一般法７：２−アミノベンズアミドと塩化スルホニルとの反応
２ｍｌの塩化メチレン中の０.３ミリモルの適当な塩化スルホニルの溶液を、０℃で５ｍｌの塩化メチレン中の０.２ミリモルの適当な２−アミノベンズアミド（前駆体４）および０.６ミリモルのピリジンの溶液に滴加し、そして混合物を室温で一晩撹拌する。有機相を水、希塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そしてもし必要ならば得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【実施例１】
【００８１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−プロピル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
ａ）２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−安息香酸
【化３２】
Figure 2004533464
６９０ｍｇのアントラニル酸を６０℃で１０ｍｌの水中の１.３２ｇのＮａ2ＣＯ3の溶液に数回に分けて加えた。この温度で１０分間撹拌した後、１.２５ｇの塩化８−キノリンスルホニルを７０℃で数回に分けて加えた。７０℃で５時間撹拌した後、さらに２３０ｍｇの塩化８−キノリンスルホニルを加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを１に調整して、懸濁液を室温でさらに１時間撹拌した。次に沈殿を濾過し、中真空下、６０℃で乾燥させて、１.５７ｇの無色無定形固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８２】
ｂ）塩化２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンゾイル
１００ｍｇの２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−安息香酸を１ｍｌのＳＯＣｌ2に溶解させ、４ １／２時間還流下で沸騰させた。その後揮発性成分を真空で除去し、残留物を１０ｍｌのトルエン中に取り込み、そしてその後揮発性成分を再度真空で除去した。１２０ｍｇの酸塩化物を得て、精製することなくさらに反応させた。
【００８３】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
１２０ｍｇの塩化２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンゾイルを４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、そして室温で８５μｌのトリエチルアミンを加えた。次に２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４１ｍｇの（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミンの溶液を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして毎回２０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄した。その後水性相をさらに２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出して、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を真空で除去した。ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１を用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラフにかけて、７７ｍｇの無定形固体を得た。
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.３１
ＭＳ（ＥＳ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【００８４】
実施例２〜１１の標題化合物を実施例１の類似法で合成した：
【実施例２】
【００８５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化３３】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.３１
ＭＳ（ＥＳ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３】
【００８６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化３４】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.２５
ＭＳ（ＥＳ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４】
【００８７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化３５】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.２５
ＭＳ（ＥＳ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５】
【００８８】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化３６】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.２３
ＭＳ（ＥＳ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６】
【００８９】
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化３７】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.２３
ＭＳ（ＥＳ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７】
【００９０】
４−クロロ−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化３８】
Figure 2004533464
Ｒf（ＥＡ）＝０.１０
ＭＳ（ＥＳ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例８】
【００９１】
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化３９】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.２４
ＭＳ（ＥＳ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例９】
【００９２】
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４０】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ）＝０.３６
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１０】
【００９３】
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−５−メトキシ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４１】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１１】
【００９４】
５−フルオロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４２】
Figure 2004533464
Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.２９
ＭＳ（ＥＳ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１２】
【００９５】
Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４３】
Figure 2004533464
【００９６】
ａ）ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン
１９.４ｇ（０.１８モル）のベンジルアミンを２００ｍｌのメタノールに溶解させ、そして１０ｇ（０.０９モル）の２−ホルミル−１−メチルイミダゾール、１１.４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１８モル）および１０.９ｇ（０.１８モル）の氷酢酸を加えた後、室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチル中に取り込み、そしてＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、そして中真空下で蒸留して、まだ存在するベンジルアミンを除去した。残留物をジエチルエーテル／ＴＨＦ １：１に溶解させ、そしてジエチルエーテル中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。沈殿した塩酸塩（２０.５ｇ）を吸引濾過して取り、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。
ＭＳ（ＥＳ）：２０２（Ｍ＋Ｈ）+
【００９７】
ｂ）Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
６６ｍｇのベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミンを１ｃ）で記載したとおりに反応させて、７８ｍｇの標題化合物を無定形固体としてを得た。
Ｒf（酢酸エチル）＝０.０９
ＭＳ（ＥＳ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１３】
【００９８】
Ｎ−（フェニルピリジン−３−イルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４４】
Figure 2004533464
１２０ｍｇのフェニルピリジン−３−イルメチルアミン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７６、５９３）を実施例１の類似法で４５０ｍｇの塩化２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンゾイルと反応させて、１３０ｍｇの無定形固体を得た。
Ｒf（酢酸エチル）＝０.２９
ＭＳ（ＥＳ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１４】
【００９９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４５】
Figure 2004533464
９９ｍｇのＮ−ベンジル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（前駆体３ｂ）を実施例１の類似法で８７ｍｇの塩化２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンゾイルと反応させて、６６ｍｇの無定形白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１５】
【０１００】
Ｎ−シクロヘキシル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４６】
Figure 2004533464
５０ｍｇのシクロヘキシルアミンを実施例１の類似法で８７ｍｇの塩化２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンゾイルと反応させて、５９ｍｇの無定形白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０１】
実施例１６〜４４の標題化合物を実施例１の類似法で合成した：
【実施例１６】
【０１０２】
Ｎ−（１−ベンジルプロピル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４７】
Figure 2004533464
塩化２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンゾイル（実施例１ｂ）および１−ベンジルプロピルアミン（前駆体３ｌ）から標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１７】
【０１０３】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化４８】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１８】
【０１０４】
Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−プロピル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化４９】
Figure 2004533464
塩化２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンゾイル（実施例１ｂ）および１−ピリジン−３−イルプロピルアミン（前駆体３ｎ）から標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例１９】
【０１０５】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５０】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２０】
【０１０６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５１】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２１】
【０１０７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５２】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２２】
【０１０８】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５３】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２３】
【０１０９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５４】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２４】
【０１１０】
（Ｒ）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−エチル）−ベンズアミド
【化５５】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２５】
【０１１１】
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５６】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２６】
【０１１２】
（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５７】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２７】
【０１１３】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５８】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２８】
【０１１４】
Ｎ−インダン−１−イル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化５９】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例２９】
【０１１５】
Ｎ−［２−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−フェニル］−キノリン−８−スルホンアミド
【化６０】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３０】
【０１１６】
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジメチルエチル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６１】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３１】
【０１１７】
Ｎ−（１−フェニルブチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６２】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３２】
【０１１８】
（Ｓ）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ｐ−トリルエチル）−ベンズアミド
【化６３】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３３】
【０１１９】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６４】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３４】
【０１２０】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）−エチル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６５】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３５】
【０１２１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６６】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３６】
【０１２２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６７】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３７】
【０１２３】
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６８】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３８】
【０１２４】
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化６９】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例３９】
【０１２５】
Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化７０】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４０】
【０１２６】
Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−プロピル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化７１】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４１】
【０１２７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化７２】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４２】
【０１２８】
Ｎ−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化７３】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４３】
【０１２９】
Ｎ−（シクロプロピルフェニルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化７４】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４４】
【０１３０】
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化７５】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３１】
実施例４５〜５１の標題化合物を（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド（前駆体４ｂ）から一般法７によって製造した：
【実施例４５】
【０１３２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化７６】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４６】
【０１３３】
２−（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化７７】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４７】
【０１３４】
（Ｓ）−２−（イソキノリン−５−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化７８】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４８】
【０１３５】
２−（ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化７９】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例４９】
【０１３６】
２−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８０】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５０】
【０１３７】
２−（２−メチルキノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−
ベンズアミド
【化８１】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５１】
【０１３８】
（Ｓ）−２−（４−クロロキノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８２】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５２】
【０１３９】
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８３】
Figure 2004533464
【０１４０】
ａ）５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−安息香酸
３２５ｍｌの水および３２５ｍｌの酢酸エチル中の１０.０ｇ（６４ミリモル）の５−フルオロ−２−アミノ安息香酸、１６.３ｇ（１９３ミリモル）の重炭酸ナトリウムおよび１６.３ｇの塩化８−キノリンスルホニルより成る反応混合物を室温で一晩撹拌した。水性相を分離して取り、５０ｍｌの酢酸エチルで１回抽出した。次に水性相を濃塩酸で酸性化して、２時間撹拌した。沈殿を吸引濾過して取り、真空で乾燥させて、１９.５ｇの５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−安息香酸を得た。
【０１４１】
ｂ）５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
５.５ｇ（１５.９ミリモル）の５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−安息香酸および２.３ｇ（１６.７ミリモル）の（Ｓ）−フェニルプロピルアミンから一般法６によって５.７ｇの標題化合物を得た。
融点：１６３℃；ＭＳ（ＥＳ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４２】
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミドナトリウム塩
２ｍｌの３０パーセント濃度のナトリウムメタノラート溶液を、１２０ｍｌの酢酸エチル中の５ｇの実施例５２の化合物の溶液に加えた。沈殿したナトリウム塩を吸引濾過して取り、２５ｍｌのエタノールから再結晶させて、３.３ｇの標題化合物を得た。
【０１４３】
実施例５３〜５８の標題化合物を相当する前駆体１および（Ｓ）−フェニルプロピルアミンから一般法６によって製造した：
【実施例５３】
【０１４４】
（Ｓ）−５−メトキシ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８４】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５４】
【０１４５】
（Ｓ）−４−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８５】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５５】
【０１４６】
（Ｓ）−６−クロロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８６】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５６】
【０１４７】
（Ｓ）−６−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８７】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５７】
【０１４８】
（Ｓ）−３−クロロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８８】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例５８】
【０１４９】
（Ｓ）−５−クロロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化８９】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５０】
実施例５９〜６０の標題化合物を相当する前駆体１およびα−シクロプロピルベンジルアミン（前駆体３ｏ）から一般法６によって製造した：
【実施例５９】
【０１５１】
Ｎ−（シクロプロピルフェニルメチル）−５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９０】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６０】
【０１５２】
Ｎ−（シクロプロピルフェニルメチル）−５−メトキシ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９１】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６１】
【０１５３】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化９２】
Figure 2004533464
（Ｒ）−フェニルプロピルアミンから実施例５２の類似法で標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５４】
実施例６２〜６３の標題化合物を相当する前駆体１および１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピルアミン（前駆体３ｒ）から一般法５によって製造した：
【実施例６２】
【０１５５】
Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９３】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６３】
【０１５６】
５−フルオロ−Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９４】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５７】
実施例６４〜６６の標題化合物を相当する前駆体１および１−フェニルプロパ−２−イニルアミン（前駆体３ｓ）から一般法５によって製造した：
【実施例６４】
【０１５８】
Ｎ−（１−フェニルプロパ−２−イニル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９５】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６５】
【０１５９】
５−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルプロパ−２−イニル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９６】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６６】
【０１６０】
５−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルプロパ−２−イニル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９７】
Figure 2004533464
ＭＳ（ＥＳ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６７】
【０１６１】
Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９８】
Figure 2004533464
【０１６２】
ａ）塩化ピリジン−２−スルホニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４、２、１９８９、３８９−３９３に類似）。
６０.４ミリモルの２−メルカプトピリジンを１００ｍＬの塩酸（２０％）に溶解させ、２〜５℃まで冷却した。次に塩素ガスを、温度が５℃を超えないように３０分間この溶液に通した。次にさらに５０ｍＬの水を加えた。水性相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。収量：４.５２ｇ（４２％）。
【０１６３】
ｂ）１００ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミドおよび７０ｍｇの塩化ピリジン−２−スルホニルから一般法７によって１１ｍｇのＮ−（１−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミドを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６８】
【０１６４】
５−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【化９９】
Figure 2004533464
１００ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミドおよび６２ｍｇの塩化ピリジン−２−スルホニルから一般法７によって３０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６９】
【０１６５】
５−メトキシ−２−（６−メチルピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミド
【化１００】
Figure 2004533464
【０１６６】
ａ）６−メチルピリジン−３−スルホン酸（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５、１９４３、２２３３−２２３６に類似）。
０.１モルの２−ピコリンを、氷中で冷却しながら１０分かけて０.４０８モルの発煙硫酸（２０％遊離三酸化硫黄）に滴加した。次に０.８４３ミリモルの硫酸水銀を加え、そして混合物を２３０℃で２４時間撹拌した。次に硫酸を真空での蒸留によって除去した。２００ｍＬのアセトニトリルを加えることによって生成物を沈殿させた。それを吸引濾過して取り、少量のアセトニトリルで洗浄し、１００℃で乾燥させた。収量：８.１６ｇ（４８％）。
【０１６７】
ｂ）塩化６−メチルピリジン−３−スルホニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４、２、１９８９、３８９−３９３に類似）
【化１０１】
Figure 2004533464
４７.１ミリモルの６−メチルピリジン−３−スルホン酸と５６.５ミリモルの五塩化リンとの混合物を８０ｍＬのオキシ塩化リン中に懸濁させ、１２０℃で２４時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、そして冷却しながら水を注意して加えた。次に水性相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。収量：０.６ｇ（７％）。
【０１６８】
ｃ）４４５ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミドおよび３００ｍｇの塩化６−メチルピリジン−３−スルホニルから一般法７によって６７ｍｇの５−メトキシ−２−（６−メチルピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−ベンズアミドを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+
【実施例７０】
【０１６９】
５−メチル−Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
【０１７０】
【化１０２】
Figure 2004533464
【０１７１】
ａ）５−メチル−Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−２−ニトロベンズアミド
２ｇ（１０ミリモル）の塩化−２−ニトロ−５−メチルベンゾイルおよび１.３９ｇ（１０ミリモル）の１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピルアミン（＝前駆体３ｒ）を室温で１８時間、２０ｍｌのジクロロメタン中の１.３ｍｌのＤＩＰＥＡとともに反応させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。１.１４ｇ（３.８ミリモル）の淡黄色固体を得た。
【０１７２】
ｂ）２−アミノ−５−メチル−Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−ベンズアミド
１.１４ｇ（３.８ミリモル）の５−メチル−Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−２−ニトロベンズアミド（ａ参照）を２０ｍｌのメタノールに溶解させ、大気圧下、室温で１ｇの炭素上パラジウム（１０％）で水素化した。濾過および濃縮の結果、０.９ｇ（３.３ミリモル）の固体を得た。
【０１７３】
ｃ）５−メチル−Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−２−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
１００ｍｇ（０.３７ミリモル）の２−アミノ−５−メチル−Ｎ−［１−（５−メチルフラン−２−イル）−プロピル］−ベンズアミド（ｂ参照）および１１７ｍｇ（０.６６ミリモル）の塩化２−ピリジンスルホニル塩酸塩を１ｍｌのピリジンに溶解させ、室温で１８時間反応させた。この反応混合物を濃縮し、実施例７０の化合物（６１ｍｇ、０.１２ミリモル）を分取ＨＰＬＣにより、凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１７４】
下記の化合物もまた上記の実施例の類似法で得た：
【表４】
Figure 2004533464
【０１７５】
【表５】
Figure 2004533464
【０１７６】
【表６】
Figure 2004533464
【０１７７】
【表７】
Figure 2004533464

Claims (21)

  1. 式Ｉ
    Figure 2004533464
    ｛式中：
    Ｒ（１）は、
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；
    Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
    ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（９）は、水素または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（１０）は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１１）は、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１２）は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキニル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０、１、２、３、４または５であり；
    Ｒ（１５）は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
    Ｒ（２）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（３）は、ヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである｝
    の化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  2. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
    ｍは、０、１、２または３であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（９）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール、ナフチルであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  3. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  4. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素であり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＯＨであり；
    Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシまたはＯＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  5. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
    ｍは、０、１、２または３であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（９）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１２）は、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、１、２または３個の炭素原子を有するアルキニル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬理学的に受容できる塩。
  6. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１２）は、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、エチニル、シクロプロピル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１または５に記載の式Ｉの化合物およびその薬理学的に受容できる塩。
  7. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり；
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（９）は、水素、エチルまたはメチルであり；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１２）は、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、エチニル、シクロプロピル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素であり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＯＨであり；
    Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＯＨである、請求項１、５または６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその薬理学的に受容できる塩。
  8. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［式中：Ａは、−ＣnＨ2n−であり、
    ｎ＝０、１、２または３であり；
    Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり、
    ｍは、０、１、２または３であり；
    Ｒ（９）は、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  9. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり、
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１または８に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  10. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｄは、結合または−Ｏ−であり；
    Ｅは、−ＣmＨ2m−であり、
    ｍは、０または１であり；
    Ｒ（９）は、水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（１０）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１１）は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであって、
    ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１３）は、ＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されている］であり；
    Ｒ（２）が水素であり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＯＨであり；
    Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＯＨであり；
    Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシまたはＯＨである、請求項１、８または９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  11. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎ＝０、１、２または３であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０、１、２、または３であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１５）が３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
    Ｒ（２）が水素または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＭｅ、ＮＨ2、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  12. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１５）が３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
    Ｒ（２）が水素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（６）およびＲ（７）が相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである、請求項１または１１に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  13. Ｒ（１）が
    Figure 2004533464
    ［Ａは、−ＣnＨ2n−であり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ（８）は、水素、１、２または３個の炭素原子を有するアルキルまたはＣpＨ2p−Ｒ（１４）であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ（１４）は、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであって、
    ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（１５）が３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；
    Ｒ（２）が水素であり；
    Ｒ（３）がヘテロアリールであって、
    ここでヘテロアリールは、未置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＭｅ、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルまたはメチルスルホニルより成る群から選択される１または２個の置換基によって置換されており；
    Ｒ（４）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシであり；
    Ｒ（５）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＣＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＯＨであり；
    Ｒ（６）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＯＨであり；
    Ｒ（７）が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシまたはＯＨである、請求項１、１１または１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  14. 医薬として使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩。
  15. 活性成分としての有効量の少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩、ならびに薬学的に受容できるキャリヤーおよび添加剤および、適当な場合、さらに１種またはそれ以上の他の薬理学的活性成分を含む医薬製剤。
  16. Ｋ+チャンネルに媒介される疾患の治療および予防用のＫ+チャンネル−遮断作用を有する医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
  17. 活動電位の延長によって取り除くことができる心不整脈の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
  18. 再入不整脈の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
  19. 上室性不整脈の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
  20. 心房細動または心房粗動の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
  21. 活性成分としての有効量の少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩およびベータ−遮断薬、ならびに薬学的に受容できるキャリヤーおよび添加剤を含む医薬製剤。
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