JP2006502141A - カリウムチャンネル遮断薬としてのスルホンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国特許仮特許出願第60/403,898号(その内容は、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている)から優先権を主張している。
イオンチャンネルは、細胞タンパク質であり、これらは、イオン(カルシウム、カリウム。ナトリウムおよび塩化物)の細胞への流入および流出を調節する。これらのチャンネルは、全てのヒトの細胞に存在しており、神経伝達、筋収縮、細胞分泌、心拍の調節、動脈の拡大、インシュリンの放出、および腎臓電解質輸送の調節のような生理的プロセスに影響を与える。これらのイオンチャンネルのうちで、カリウムチャンネルは、最も遍在性で多様であり、種々の動物の細胞(例えば、神経、筋肉、腺、免疫、生殖器および上皮組織)で見られる。これらのチャンネルにより、特定の条件下にて、カリウムが細胞に流入および/または流出できるようになる。例えば、これらのチャンネルが開いたときのカリウムイオンの流出により、細胞の内部は、さらに陰性になり、細胞に加えられた双極性電位を相殺する。これらのチャンネルは、例えば、カルシウム感受性、電位作動性、二次メッセンジャー、細胞外リガンドおよびATP−感受性により、調節される。
本発明は、上記のように、中間コンダクタンス、カルシウム活性化カリウムチャンネルを阻害できる化合物を提供し、それにより、該チャンネルが関与している疾患を治療および/または予防することに向けた新規アプローチを提供する。この中間コンダクタンス、カルシウム活性化カリウムチャンネルを阻害できる化合物は、非常に望ましく、本発明の目的である。
(略語および定義)
本明細書中で使用した略語は、化学分野および生物分野で通常の意味を有する。例えば、Et3N、トリエチルアミン;MeOH、メタノール;およびDMSO、ジメチルスルホキシド;MCHC、平均赤血球ヘモグロビン濃度;SAD−1、Trudelら、EMBO J.,10(11):3157−3165(1991)で記述されているように、鎌状赤血球症の遺伝子組換えマウスモデル。
上で議論されたように、中間コンダクタンス(カルシウム活性化カリウムチャンネル)の遮断は、このチャンネルが、薬物標的として治療的に関連した役割を果たす疾患状態の処置のための強力な治療アプローチである。中間コンダクタンス(カルシウム活性化カリウムチャンネル)の阻害によって処置され得る代表的疾患としては、鎌状赤血球症、炎症および緑内障が挙げられるが、これらに限定されない。
I.中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネルのモジュレーター
第一局面では、本発明は、式Iの化合物を提供する:
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質または公知の中間体を使用して、調製できる。例えば、フラン誘導体化ビス−アリールスルホンアミドは、スキームAの方法により、容易に調製される:
スキームAおよび次のスキームの各々では、反応成分の各々は、反応位置以外の1個またはそれ以上の置換基(「R基」)を有し得る。R’、R’’、R’’’などの記号は、一般に、本明細書中の定義の項で記述されているように、アリール基またはヘテロアリール基の置換基を表わす。
スキームBは、本発明のオキサジアゾリル含有化合物の代表的な経路を設定する。それゆえ、アミジンdは、塩化ベンゾイル種でアシル化されて、化合物eが得られる。化合物eは、化合物fに環化される。化合物fのニトロ基は、還元され、得られたアミンは、対応するスルホンアミドhに変換される。
スキームCは、本発明のオキサゾール含有化合物の代表的な経路を示す。ハロゲン化アシルiは、スルファロン(sulfalone)中のトリアゾールの作用により、オキサゾールjに変換される。jのニトロ基は、還元されて、対応するアミンkが得られ、これは、活性化スルホン酸誘導体の作用により、スルホンlに変換される。
スキームDは、本発明のビス−アリールスルホンアミドの代表的な経路を提供する。ハロゲン化ベンジルmは、適当なチオールnと反応されて、スルフィドoを形成し、これは、引き続いて、スルホンアミドpに酸化される。
中間体コンダクタンスとして有用な本発明の化合物(カルシウム活性化カリウムチャンネルインヒビター)は、好ましくは、受容可能なバイオアベイラビリティおよび安定性の両方をインビボで示す。種々の生物学的環境における本発明の化合物の安定性は、当該分野で公知の方法によってアッセイされ得る。一実施形態において、上記化合物の安定性は、インビトロ調製物においてアッセイされる。好ましい実施形態において、上記インビトロ調製物は、肝臓ミクロソーム調製物である。そのようなインビトロアッセイの結果は、本発明の化合物のインビボでの安定性に関係するデータを提供する。本発明の化合物の安定性をアッセイする際において有用な他のインビトロアッセイは、当該分野で公知である。
薬学的に有用な中間体コンダクタンス(カルシウム活性化カリウムチャンネルインヒビター)を開発するために、候補化合物は、標的チャンネルに対する受容可能な活性をしめさなければならない。これらのイオンチャンネル(例えば、Gardosチャンネル)に対する本発明の化合物の活性は、当該分野で公知の方法を利用してアッセイされ得る。
本発明の化合物は、多種多様な経口剤形、非経口剤形および局所剤形で、調製でき投与できる。それゆえ、本発明の化合物は、注射(すなわち、静脈内、筋肉内、皮内内、十二指腸内または腹腔内)により、投与できる。また、本明細書中で記述した化合物は、吸入(例えば、鼻内)により、投与できる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与できる。従って、本発明はまた、薬学的に受容可能な担体または賦形剤と本発明の1種またはそれ以上の化合物とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明により提供された医薬組成物には、その活性成分が治療有効量(すなわち、その意図した目的を達成するのに有効な量)で含有された組成物が挙げられる。特定の用途に有効な実際の量は、特に、治療する病気に依存している。例えば、鎌状赤血球の脱水を少なくするか、および/または赤血球の鎌状赤血球化またはその場での歪みの発生を遅らせる方法で投与するとき、このような組成物は、この結果を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。同様に、この医薬組成物が緑内障を治療または予防するのに使用されるとき、治療有効量は、所定の圧力閾値よりも低く眼圧を低下させる。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に、本明細書中の詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
特定の化合物についての毒性と治療効果との比は、その治療指数であり、LD50(集団の50%を殺す化合物の量)とED50(集団の50%に有効な量)との比として、表わすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物研究から得られた治療指数は、ヒトで使用する投薬量の範囲を策定する際に、使用できる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、殆どまたは全く毒性がないED50を含む血漿濃度の範囲内にある。この投薬量は、使用する投薬形態および利用する投与経路に依存して、この範囲内で変わり得る。例えば、Finglら、In:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,p.l,1975を参照。その正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の健康状態および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の医師により選択できる。
上記に詳細に考察される化合物および薬学的処方物に加えて、本発明は、本発明の化合物が用途を見出す多数の方法を提供する。それらの方法としては、中間体コンダクタンス(カルシウム活性化カリウムチャンネル)およびチャンネル活性化合物の基本的機構、薬物速度論、薬物活性、疾患起源、および疾患の進行などを探索するための実験室状況において使用される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
別の好ましい実施形態において、この方法は、カリウムフラックスを調節することにより正に影響され得る状態を処置または予防するために使用される。現在好ましい実施形態において、この状態は、鎌状赤血球症または緑内障、および炎症である。例えば、鎌状赤血球症において、本発明は、赤血球脱水を減少するための方法を提供する。この方法は、赤血球を、有効量の本発明の化合物と接触させる工程を包含する。本発明のこの局面は、一定範囲の目的(例えば、赤血球脱水機構の研究、赤血球脱水を阻害または逆転する化合物の調査、および赤血球脱水に関連する状態の処置もしくは予防が挙げられる)のために使用され得る。
(1.1 2−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチルエステル(31))
2−アミノ−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチルエステル(530mg、3.4mmol)のピリジン(4mL)攪拌溶液に、塩化3−トリフルオロメチルスルホニル(544μL、3.4mmol)を滴下した。室温で18時間後、減圧下にて溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル;3:1)により、無色オイルとして、所望生成物が得られ、これは、放置すると、固化した(524mg、42%);
(スキーム3)
(2.1 オキサゾール官能化ビスアリールスルホンアミドを調製する一般手順)
スキーム5で示すように、1,2,3−トリアゾール(1当量)およびヒューニッヒ塩基(1.2当量)のDCM攪拌溶液に、室温で、酸塩化物(M)(1当量)のDCM溶液をゆっくりと加えた。TLCにより変換が完結したことが明らかとなった後、この溶液を水(5mL/1mmol)で洗浄し、その有機層を乾燥した(Na2SO4)。減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をスルファロン(5mL/1mmol)に溶解し、そして2〜10時間にわたって、180〜200℃まで加熱した。その溶液を水(15mL/1mmol)で希釈し、生成物(N)をジエチルエーテル(2×5mL/1mmol)で抽出した。それらの有機層を合わせ、そして乾燥した(Na2SO4)。そのニトロ基の他の置換基での選択的な還元は、スキーム5で強調した方法の1つまたはそれ以上を使用して、達成できる。アニリン(O)の塩化アリールスルホニルとのカップリングは、室温または高温のいずれかで、アセトニトリル中のピリジンを使用して、達成した。約20〜60%の収率で、オキサゾール置換ビスアリールスルホンアミド(P)を単離した。
ヘパリン処理した全血を、改変フラックス緩衝液(MFB:140mM NaCl;5mM KCl;10mM Tris;0.1mM EGTA;pH=7.4)で3回洗浄した。赤血球(RBC)は、約10%ヘマトクリットであった。その後、洗浄した細胞を、86Rb(5μCi/mL)とともに3時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、RBCを、冷MFBで3回洗浄した。その後、86Rb負荷RBCを、本発明の試験化合物とともに10分間インキュベートした。その後、86Rbフラックスを、10mM CaCl2および100μM A23187(カルシウムイオノフォア)を含むMDB溶液10μL/mLを添加することによって、開始した。これは、インキュベーション培地において、最終濃度100μM CaCl2および10μM A23187を生じた。細胞を10分間インキュベートし、遠心分離し、そして上清を取り出した。サンプルを、Wallace Microbeta液体シンチレーションカウンターにおいてチェレンコフ放射によって計数した。総RBC 86Rb含量を、RBCを水に溶解した後でエタノール:クロロホルムの50:50混合物を使用することによって、決定した。20分間微小遠心機で遠心分離した後、水相および有機層を分離し、水相を除去し、そして計数した。流出を、初期細胞86Rb含量の割合として表す。
上記のバイオアッセイは、本発明の化合物が、Gardosチャンネルの優れたインヒビターであることを示した。阻害研究の結果が、上記表1に示される。
Claims (22)
- 以下の構造を有する化合物:
環系Zは、置換または非置換アリール、置換または非置換C5〜C7炭素環、置換および非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
Aは、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−C(R4R5)S(O)n−、−S(O)nC(R4R5)−、−C(R4R5)NHS(O)n−、−S(O)nNHC(R4R5)−、−C(R4R5)S(O)nNH−および−HNS(O)nC(R4R5)−から選択されるメンバーであり、
ここで、
nは、0〜2の整数から選択される;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換(C5〜C7)炭素環、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
R2は、COOR3、置換または非置換2−フラン、置換または非置換2−チアゾール、および
ここで、
R3は、置換または非置換C1〜C4アルキル、および−CF3からなる群から選択されるメンバーである;
Xは、−N=N−、−N=C(R4)−、−C(R4)=N−、−C(R4R5)−C(R4R5)−および−C(R4)=C(R5)−からなる群から選択され、ここで、
R4およびR5は、水素、置換および非置換低級アルキル、−OR6および−CF3からなる群から別個に選択されるメンバーであり、
ここで、
R6は、水素、および置換または非置換低級アルキルから選択されるメンバーである;
Yは、O、NR11またはSから選択されるメンバーであり、ここで、R11は、低級アルキルおよび−CF3から選択されるメンバーである、
化合物。 - Zが、置換または非置換フェニル、および置換または非置換チオフェンからなる群から選択されるメンバーである、請求項1に記載の化合物。
- 図1の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤と次式を有する化合物とを含有する、医薬処方物:
環系Zは、置換または非置換アリール、置換または非置換C5〜C7炭素環、置換および非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
Aは、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−C(R4R5)S(O)n−、−S(O)nC(R4R5)−、−C(R4R5)NHS(O)n−、−S(O)nNHC(R4R5)−、−C(R4R5)S(O)nNH−および−HNS(O)nC(R4R5)−から選択されるメンバーであり、
ここで、
nは、0〜2の整数から選択される;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換(C5〜C7)炭素環、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
R2は、COOR3、置換または非置換2−フラン、置換または非置換2−チアゾール、および
ここで、
R3は、置換または非置換C1〜C4アルキル、および−CF3からなる群から選択されるメンバーである;
Xは、−N=N−、−N=C(R4)−、−C(R4)=N−、−C(R4R5)−C(R4R5)−および−C(R4)=C(R5)−からなる群から選択され、ここで、
R4およびR5は、水素、置換および非置換低級アルキル、−OR6および−CF3からなる群から別個に選択されるメンバーであり、
ここで、
R6は、水素、および置換または非置換低級アルキルから選択されるメンバーである;
Yは、O、NR11またはSから選択されるメンバーであり、ここで、R11は、低級アルキルおよび−CF3から選択されるメンバーである、
医薬処方物。 - 前記化合物が、図1の構造を有する、請求項7に記載の医薬処方物。
- 細胞のカリウムフラックスを阻害する方法であって、該方法は、該フラックスを阻害するのに有効な量で、該細胞を、次式を有する化合物の有効量と接触させる工程を包含する:
環系Zは、置換または非置換C5〜C7炭素環、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
Aは、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−C(R4R5)S(O)n−、−S(O)nC(R4R5)−、−C(R4R5)NHS(O)n−、−S(O)nNHC(R4R5)−、−C(R4R5)S(O)nNH−および−HNS(O)nC(R4R5)−から選択されるメンバーであり、
ここで、
nは、0〜2の整数から選択される;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換(C5〜C7)炭素環、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
方法。 - 前記化合物が、図1の構造を有する、請求項9に記載の方法。
- 細胞内の中間コンダクタンスカリウムチャンネルによってカリウムイオン流れを低下させることにより、それが必要な被験体の眼圧を低下させる方法であって、該方法は、中間コンダクタンス、カルシウム活性化カリウムチャンネルによってカリウムイオン流れを低下させるのに十分な量で、該被験体に、次式を有する化合物を投与して、それにより、眼圧を低下させる工程を包含する:
環系Zは、置換または非置換アリール、置換または非置換C5〜C7炭素環、置換および非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
Aは、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−C(R4R5)S(O)n−、−S(O)nC(R4R5)−、−C(R4R5)NHS(O)n−、−S(O)nNHC(R4R5)−、−C(R4R5)S(O)nNH−および−HNS(O)nC(R4R5)−から選択されるメンバーであり、
ここで、
nは、0〜2の整数から選択される;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換(C5〜C7)炭素環、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
方法。 - 前記化合物が、図1の構造を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記被験体が、高い眼圧により特徴付けられる緑内障を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記方法が、高い眼圧により特徴付けられる緑内障を予防する、請求項11に記載の方法。
- 前記被験体に、縮瞳薬、β遮断薬、α−2−アゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、βアドレナリン作動性遮断薬、プロスタグランジンおよびドコサノイドからなる群から投与される1つ以上の薬剤が投与される、請求項14に記載の方法。
- 赤血球の脱水を防止または遅延する方法であって、該方法は、該脱水を防止または遅延するのに有効な量で、該赤血球を、次式を有する化合物と接触させる工程を包含する:
環系Zは、置換または非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
Aは、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−C(R4R5)S(O)n−、−S(O)nC(R4R5)−、−C(R4R5)NHS(O)n−、−S(O)nNHC(R4R5)−、−C(R4R5)S(O)nNH−および−HNS(O)nC(R4R5)−から選択されるメンバーであり、
ここで、
nは、0〜2の整数から選択される;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換(C5〜C7)炭素環、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
方法。 - 前記化合物が、図1の構造を有する、請求項16に記載の方法。
- 鎌状赤血球症を治療または予防する方法であって、該方法は、鎌状赤血球症に罹っている被験体に、次式を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する:
環系Zは、置換または非置換アリール、置換または非置換C5〜C7炭素環、置換および非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
Aは、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−C(R4R5)S(O)n−、−S(O)nC(R4R5)−、−C(R4R5)NHS(O)n−、−S(O)nNHC(R4R5)−、−C(R4R5)S(O)nNH−および−HNS(O)nC(R4R5)−から選択されるメンバーであり、
ここで、
nは、0〜2の整数から選択される;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換(C5〜C7)炭素環、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
方法。 - 前記化合物が、図1の構造を有する、請求項18に記載の方法。
- 被験体における炎症および異常な細胞増殖から選択されるメンバーである疾患状態を治療または予防する方法であって、該方法は、該被験体に、次式を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する:
環系Zは、置換または非置換アリール、置換または非置換C5〜C7炭素環、置換および非置換ヘテロアリール、および置換または非置換5〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである;
Aは、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−C(R4R5)S(O)n−、−S(O)nC(R4R5)−、−C(R4R5)NHS(O)n−、−S(O)nNHC(R4R5)−、−C(R4R5)S(O)nNH−および−HNS(O)nC(R4R5)−から選択されるメンバーであり、
ここで、
nは、0〜2の整数から選択される;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換(C5〜C7)炭素環、および置換または非置換(C5〜C7)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
方法。 - 前記炎症が、呼吸器炎症である、請求項20に記載の方法。
- 前記呼吸器炎症が、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患および喘息から選択されるメンバーである、請求項21に記載の方法。
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