ES2295360T3 - Amidas de acido antranilico con cadena lateral de heteroarilsulfonilo y su uso como principios activos antiarritmicos. - Google Patents
Amidas de acido antranilico con cadena lateral de heteroarilsulfonilo y su uso como principios activos antiarritmicos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** A -CnH2n-; n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; D un enlace u -O-; E -CmH2m-: m = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o CpH2p-R(14); p 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo, estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfoni-lo y metilsulfonilamino; R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo; independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Amidas de ácido antranílico con cadena lateral
de heteroarilsulfonilo y su uso como principios activos
antiarrítmicos.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R(1), R(2),
R(3), R(4), R(5), R(6) y R(7)
tienen los significados indicados en lo que sigue, así como a su
empleo, en particular en
medicamentos,
R(1)
significa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- \quad
- n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- \quad
- m = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 o 6 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C,
- \quad
- fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(11) cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos
de C,
- \quad
- fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2, 3 o
4 átomos de C, alquinilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo
con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o
heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C;
R(2) hidrógeno o alquilo con
1, 2, 3 o 4 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en
donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetil-amino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C,fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furilo,
piridilo,
- \quad
- pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con
1, 2 o 3 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente compuestos de la
fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o
etilo;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy particularmente compuestos de
la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(2)
hidrógeno;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi u
OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u
OH;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son
compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, alquinilo con 1, 2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3,
4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o
heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con
1, 2 o 3 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son
compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o
etilo;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo muy particularmente preferidos son
compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, etilo o metilo;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
- \quad
- R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2)
hidrógeno;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi u
OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u
OH;
y sus sales farmacológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo preferidos son compuestos de la fórmula
I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0, 1, 2 o 3;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son
compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo muy particularmente preferidos son
compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(9) hidrógeno, etilo o metilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
R(2)
hidrógeno;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo,
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN,
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi,
OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, etilo, metoxi,
OH;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo preferidos son compuestos de la fórmula
I, en donde significan:
R(1)
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con
1, 2 o 3 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4,
5, 6 o 7 átomos de
C;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son
compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7
átomos de C;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo muy particularmente preferidos son
compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}; CN u
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi u
OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u
OH;
R(15) cicloalquilo con 3,
4, 5, 6 o 7 átomos de
C;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Por heteroarilo se entienden, en particular,
radicales que se derivan de fenilo o naftilo, en los que uno o
varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los que al menos
dos grupos CH contiguos (bajo formación de un anillo aromático de
cinco miembros) están reemplazados por S, NH u O. Además, también
uno o los dos átomos del lugar de condensación de radicales
bicíclicos (tal como en indolizinilo) pueden ser átomos de N.
Como heteroarilo son válidos, en particular,
furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo.
Radicales alquilo y radicales alquileno pueden
ser de cadena lineal o ramificados. Esto es válido también para los
radicales alquileno de las fórmulas C_{m}H_{2m}, C_{n}H_{2n}
y C_{p}H_{2p}. Radicales alquilo y radicales alquileno pueden
ser también de cadena lineal o ramificados cuando están sustituidos
o están contenidos en otros radicales, por ejemplo en un radical
alcoxi o en un radical alquilo fluorado. Ejemplos de radicales
alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo,
tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo,
nonadecilo, eicosilo. Los radicales divalentes derivados de estos
radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,1-butileno,
1,4-butileno, 1,5-pentileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,6-hexileno, etc. son ejemplos de radicales
alquileno.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno
o varios grupos de carácter ácido o básico o bien uno o varios
heterociclos de carácter básico o ácido, entonces pertenecen a la
invención también las correspondientes sales fisiológica o
toxicológicamente compatibles, en particular las sales
farmacéuticamente utilizables. Así, los compuestos de la fórmula I
que llevan grupos de carácter ácido, por ejemplo uno o varios grupos
COOH, pueden ser utilizados, por ejemplo, como sales de metales
alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o como sales
de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio,
o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amoniaco o
aminas orgánicas o aminoácidos. Compuestos de la fórmula I que
portan uno o varios grupos de carácter básico, es decir
protonizables, o uno o varios anillos heterocíclicos de carácter
básico, también pueden utilizarse en forma de sus sales por adición
de ácidos fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u
orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos,
sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos,
fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la fórmula
I contienen al mismo tiempo grupos de carácter ácido y básico en la
molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a las formas
salinas descritas, también las sales internas, las denominadas
betaínas. Las sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de
la fórmula I según procedimientos habituales, por ejemplo mediante
reunión con un ácido o una base en un disolvente o agente
dispersante o también mediante intercambio de aniones a partir de
otras sales.
Los compuestos de la fórmula I pueden
presentarse, en el caso de una sustitución correspondiente, en
formas estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen
uno o varios centros de asimetría, éstos pueden presentar,
independientemente uno de otro, la configuración S o la
configuración R. A la invención pertenecen todos los posibles
estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y
mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo
enantiómeros y/o diastereoisómeros, en relaciones arbitrarias. Los
enantiómeros, por ejemplo, pertenecen a la invención, a saber en
forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto como antípodas
levógiros como también dextrógiros, y también en formas de mezclas
de los dos enantiómeros en diferentes relaciones o en forma de
racematos. La preparación de estereoisómeros individuales puede
efectuarse, en caso deseado, mediante separación de una mezcla
según métodos habituales o, por ejemplo, por síntesis
estereoselectiva. En el caso de la presencia de átomos de hidrógeno
móviles, la presente invención abarca también todas las formas
tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención y sus sales fisiológicamente compatibles pueden
utilizarse en animales, preferiblemente en mamíferos y, en
particular, en el hombre como medicamentos por sí solos, en mezclas
entre sí o en forma de preparados farmacéuticos. Objeto de la
presente invención son también los compuestos de la fórmula I y sus
sales fisiológicamente compatibles para empleo como medicamentos,
su utilización en la terapia y profilaxis de los cuadros patológicos
mencionados y su utilización para la preparación de medicamentos
para ellos y de medicamentos con un efecto bloqueador del canal de
K^{+}. Además, son objeto de la presente invención preparados
farmacéuticos que, como componente activo, contienen una dosis
eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo junto a sustancias de soporte
y coadyuvantes habituales y farmacéuticamente irreprochables. Los
preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,1 a 90 por ciento
en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados
farmacéuticos puede efectuarse de manera en sí conocida. Para ello,
los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
compatibles pueden llevarse a una forma de administración o a una
forma de dosificación adecuada con una o varias sustancias de
soporte y/o sustancias auxiliares galénicas sólidas o líquidas y,
si se desea, en combinación con otros principios activos
medicamentosos, forma que puede ser utilizada entonces como
medicamento en la medicina humana o en la medicina veterinaria.
Medicamentos que contienen los compuestos de la
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con
la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por
ejemplo intravenosa, rectal, por inhalación o tópica, dependiendo
la aplicación preferida del caso particular, por ejemplo del
respectivo cuadro sintomático de la enfermedad a tratar.
Qué sustancias auxiliares son adecuadas para la
formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la
materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a
disolventes, formadores de gel, bases para supositorios,
coadyuvantes para comprimidos y otros soportes de principios activos
pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes
dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor,
agentes conservantes, inductores de disolución, agentes para
conseguir un efecto de depósito, sustancias tampón o
colorantes.
Para conseguir un efecto terapéutico ventajoso,
los compuestos de la fórmula I pueden combinarse también con otros
principios activos medicamentosos. Así, en el tratamiento de
enfermedades cardiocirculatorias son posibles combinaciones
ventajosas con sustancias cardiocirculatorias activas. Como
participantes en la combinación de este tipo, ventajosos para
enfermedades cardiocirculatorias, entran en consideración, por
ejemplo, otros antiarrítmicos, así antiarrítmicos de la clase I,
clase II o clase III tales como, por ejemplo, bloqueadores del
canal de IK_{s} o de IK_{r}, por ejemplo Dofetilida o, además,
sustancias hipotensoras sanguíneas tales como inhibidores de ACE
(por ejemplo Enalapril, Captopril, Ramipril), antagonistas de
angiotensina, activadores del canal de K^{+}, así como
bloqueadores de receptores alfa y beta, pero también
simpatomiméticos y compuestos de acción adrenérgica, así como
inhibidores del intercambio de Na^{+}/H^{+}, antagonistas del
canal del calcio, inhibidores de fosfodiesterasa y otras sustancias
de acción inótropa positiva tales como, por ejemplo,
digitalisglicósidos o diuréticos.
Para una forma de administración oral, los
compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello
tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes
diluyentes inertes y, mediante los métodos habituales, se llevan a
las formas de administración adecuadas tales como comprimidos,
grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u
oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma
arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio,
lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este
caso, el preparado puede efectuarse tanto como granulado seco como
también como granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o
como disolventes entran en consideración, por ejemplo, aceites
vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de
hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o
alcohólicas entran en consideración, por ejemplo, agua, etanol o
soluciones de azúcares o mezclas de las mismas. Otros coadyuvantes,
también para otras formas de aplicación son, por ejemplo,
polietilenglicoles y polipropilenglicoles.
Para la aplicación subcutánea o intravenosa, los
compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión, en
caso deseado con las sustancias habituales para ello tales como
inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes. Los
compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles
también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se
pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de preparados para
inyección o infusión. Como disolventes entran en consideración, por
ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo
etanol, propanol, glicerina y, junto a ellos, también soluciones de
azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también
mezclas a base de los distintos disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de aerosoles o sprays son adecuadas, por
ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los principios
activos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles en
un disolvente farmacéuticamente inocuo tal como, en particular,
etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. En caso
necesario, la formulación puede contener también otros coadyuvantes
farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y
estabilizadores, así como un gas propulsor.
Un preparado de este tipo contiene el principio
activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a
10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3 por ciento en peso.
La dosificación del principio activo de la
fórmula I a administrar o de las sales fisiológicamente compatibles
depende del caso particular y ha de adaptarse para un efecto óptimo,
como es habitual, a las particularidades del caso individual. Así,
dicha dosificación depende naturalmente de la periodicidad de la
administración y del poder de acción y de la duración del efecto de
los compuestos empleados en cada caso para la terapia o profilaxis,
pero también del tipo e intensidad de la enfermedad a tratar, así
como del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del
hombre o animal a tratar y de si la terapia es de forma aguda o
profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de
fórmula I en el caso de la administración a un paciente de
aproximadamente 75 kg de peso asciende a 0,001 mg/kg de peso
corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,01
mg/kg de peso corporal hasta 20 mg/kg de peso corporal. La dosis
puede administrarse en forma de una dosis individual o dividirse en
varias, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. En
particular, en el caso de tratamiento de casos agudos de trastornos
del ritmo cardíaco, por ejemplo en un puesto de cuidados
intensivos, también puede ser ventajosa una administración
parenteral por inyección o infusión, por ejemplo mediante una
infusión permanente
intravenosa.
intravenosa.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención actúan sobre el denominado canal de potasio Kv1.5 e
inhiben en la aurícula humana una corriente de potasio denominada
"rectificador retardado de activación
ultra-rápida". Por lo tanto, los compuestos son
muy particularmente adecuados como nuevos principios activos
antiarrítmicos, en particular para el tratamiento y la profilaxia de
arritmias auriculares, por ejemplo la fibrilación auricular
(fibrilación atrial, FA) o la tremulación auricular (tremulación
atrial).
La fibrilación auricular (FA) y la tremulación
auricular son las arritmias cardíacas más frecuentemente
persistentes. La aparición se incrementa con el aumento de edad y
frecuentemente conduce a consecuencias fatales tal como, por
ejemplo, la apoplejía. La FA afecta aproximadamente a 1 millón de
americanos anualmente y conduce a más de 80.000 casos de apoplejía
cada año en los Estados Unidos. Los antiarrítimicos de las clases I
y III, actualmente en uso, reducen la tasa de reaparición de la FA
pero, debido a sus potenciales efectos secundarios proarrítimicos,
encuentran sólo una aplicación limitada. Por lo tanto, existe una
elevada necesidad médica del desarrollo de mejores medicamentos
para el tratamiento de arritmias atriales (S. Nattel, Am. Heart J.
130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the
management of atrial fibrillation").
Se demostró que la mayoría de las arritmias
supraventriculares están sometidas a las denominadas ondas de
excitación de "reentrada". Re-entradas de este
tipo se manifiestan cuando el tejido del corazón posee una
conductividad lenta y, al mismo tiempo, períodos refractarios muy
cortos. El aumento del tiempo refractario del miocardio por
prolongación del potencial de acción es un mecanismo reconocido con
fin de finalizar arritmias o bien impedir su formación (T.J.
Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990,
129-140; "Potassium channels as targets for
antiarrhythmic drug action"). La duración del potencial de acción
se determina esencialmente por la magnitud de corrientes de K^{+}
repolarizantes que fluyen de la célula a través de diferentes
canales de K^{+}. En este caso, se le otorga una importancia
particularmente grande al denominado "rectificador retardado"
I_{K} que se compone de 3 componentes distintos: IK_{r},
IK_{s} e IK_{ur}.
La mayoría de los antiarrítmicos de la clase III
conocidos (por ejemplo Dofetilida, E4031 y
d-Sotalol) bloquean predominantemente o de manera
exclusiva el canal de potasio de activación rápida IK_{r}, el cual
se puede detectar tanto en células del ventrículo humano como
también en la aurícula. Sin embargo, se ha demostrado que estos
compuestos, en el caso de frecuencias cardíacas escasas o normales,
presentan un riesgo proarrítmico incrementado, observándose
particularmente arritmias que son designadas como "flecos de
puntos" ("Torsades de pointes") (D. M. Roden, Am. J.
Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of
class III antiarrhythmic drug therapy"). Junto a este elevado
riesgo, en parte mortal, con una baja frecuencia, para los
bloqueadores de IK_{r} se comprobó una disminución de la
actividad bajo las condiciones de taquicardia en la que precisamente
se requiere el efecto ("dependencia de uso
negativa").
Mientras que algunos de estos inconvenientes
pueden ser superados posiblemente mediante bloqueadores del
componente de activación lenta (IK_{s}), su actividad no fue
determinada hasta ahora, ya que se desconocen investigaciones
clínicas con bloqueadores del canal IK_{s}.
El componente de activación "particularmente
rápida" activante y muy lentamente inactivante del rectificador
retardado IK_{ur} (= rectificador retardado de activación
ultra-rápida), que corresponde al canal Kv1.5,
juega un papel particularmente grande para la duración de la
repolarización en la aurícula humana. Una inhibición de la
corriente de salida de potasio IK_{ur} representa, por
consiguiente, en comparación con la inhibición de IK_{r} o de
IK_{s}, un método particularmente efectivo para la prolongación
del potencial de acción atrial y, con ello, para la finalización o
bien impedimento de arritmias atriales. Modelos matemáticos del
potencial de acción humano sugieren que el efecto positivo de un
bloqueo del IK_{ur} debería ser particularmente acusado
precisamente bajo las condiciones patológicas de una fibrilación
atrial crónica (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel,
Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic
targets for drug therapy and atrial
fibrillation-induced electrical remodeling: insights
from a mathematical model").
En contraposición a IK_{r} e IK_{s}, que
también se presentan en el ventrículo humano, el IK_{ur} juega
ciertamente un papel importante en la aurícula humana, pero no en el
ventrículo. Por este motivo, en el caso de la inhibición de la
corriente de IK_{ur}, en contraposición al bloqueo de IK_{r} o
IK_{s}, está excluido de antemano el riesgo de un efecto
proarrítmico sobre el ventrículo (Z. Wang et al, Circ. Res.
73, 1993, 1061-1076: "Sustained
Depolarisation-Induced Outward Current in Human
Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996,
689-696: "Evidence for Two Components of Delayed
Rectifier K^{+}-Current in Human Ventricular
Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996,
31-50: "Differences between outward currents of
human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Antiarrítmicos, que actúan a través de un
bloqueo selectivo de la corriente de IK_{ur} o bien del canal
Kv1.5, no están sin embargo hasta ahora disponibles en el mercado.
Para numerosos principios activos farmacéuticos (por ejemplo
Tedisamil, Bupivacaína o Sertindol) se describió ciertamente un
efecto bloqueante sobre el canal Kv1.5, pero en este caso el
bloqueo de Kv1.5 representa en cada caso sólo un efecto secundario
junto a otros efectos principales de las sustancias.
En el documento WO 98 04 521 se reivindican
aminoindanos como bloqueadores del canal del potasio, los cuales
bloquean el canal Kv1.5. En las solicitudes WO 98 18 475 y WO 98 18
476 se reivindica la utilización de distintas piridazinonas y
óxidos de fosfina como agentes antiarrítmicos que han de actuar a
través de un bloqueo del IK_{ur}. Sin embargo, estos mismos
compuestos se describieron originalmente también como
inmunosupresores (documento WO 96 25 936). Los compuestos descritos
en estas solicitudes mencionadas son totalmente distintos desde un
punto de vista estructural que los compuestos de acuerdo con la
invención de esta solicitud.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
las amidas del ácido heteroarilsulfonil-antranílico
aquí descritas son potentes bloqueadores del canal Kv1.5 humano.
Por lo tanto, estas amidas se pueden utilizar como nuevos agentes
antiarrítmicos con un perfil de seguridad particularmente ventajoso.
En particular, los compuestos se adecuan para el tratamiento de
arritmias supraventriculares, por ejemplo fibrilación auricular o
tremulación auricu-
lar.
lar.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
hasta ahora desconocidos. En los documentos WO 0002851, EP 0 686
625 A1 y EP 0 947 500 A1 se describen algunos compuestos
estructuralmente relacionados. Sin embargo, para los derivados del
ácido antranílico allí descritos no se conoce ninguna actividad
bloqueadora del canal del
potasio.
potasio.
\newpage
De acuerdo con el Esquema 1, compuestos de
acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, haciendo
reaccionar primeramente un ácido aminocarboxílico de la fórmula VI
en un disolvente tal como agua, piridina o un éter, en presencia de
una base, con un cloruro de sulfonilo de la fórmula
R(3)-SO_{2}-Cl o un
anhídrido de ácido sulfónico. Como bases entran en consideración
bases inorgánicas tales como, por ejemplo, carbonato de sodio, o
bases orgánicas tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina. El
ácido sulfonilaminocarboxílico de la fórmula VII obtenido puede
entonces activarse, por ejemplo mediante reacción con un agente de
cloración tal como, por ejemplo, pentacloruro de fósforo,
oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo en un disolvente inerte
para dar un cloruro de ácido de la fórmula VIII y luego se puede
hacer reaccionar con una amina H-R(1) para
dar los compuestos del título de la fórmula I. La activación del
grupo ácido carboxílico en el compuesto de la fórmula VII puede
efectuarse, sin embargo, también de otro modo, por ejemplo mediante
uno de los numerosos métodos, habituales para el experto en la
materia, que se emplean en la química de los péptidos para la unión
de enlaces amida, por ejemplo por transformación en un anhídrido
mixto o un éster activado, o utilizando una carbodiimida tal como
diciclohexilcarbodiimida.
La reacción del ácido sulfonilaminocarboxílico
activado con una amina H-R(1) se lleva a cabo
ventajosamente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo,
piridina, tetrahidrofurano o tolueno, sin adición o bajo adición de
una base auxiliar inerte, por ejemplo de una amina terciaria o de
piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- BuLi
- Butil-litio
- CDI
- Carbonildiimidazol
- DIC
- Diisopropilcarbodiimida
- DIP
- Diisopropiléter
- DIPEA
- Diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EDAC
- Hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
- EE
- Éster etílico de ácido acético
- P.f.
- Punto de fusión (si no se indica de otro modo, se indican los puntos de fusión de los productos brutos no purificados; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden ser claramente superiores)
- HOBT
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol
- DS
- Disolvente
- Me
- Metilo
- MTB
- t-butilmetiléter
- TA
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
- TOTU
- Tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general
1
A una solución de 260 g (2,4 mol) de carbonato
de sodio y 1 mol del correspondiente ácido antranílico en 1,5 l de
agua se añaden en porciones, a 60ºC, 1,2 mol del correspondiente
cloruro de ácido sulfónico. La mezcla de reacción se calienta a
60-80ºC hasta la reacción completa (aproximadamente
1-6 h), añadiéndose posteriormente, en caso
necesario, más cloruro de ácido sulfónico. Después del enfriamiento,
la mezcla de reacción se vierte en 500 ml de ácido clorhídrico 6
molar, y el precipitado resultante se filtra con succión y se seca
en vacío a 45ºC en la estufa de secado. En el caso de que el
producto no precipite de forma cristalina, se aísla mediante
extracción con éster etílico de ácido acético.
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Precursor 1
a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción general 1, a
partir de 5,0 g de ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
y 8,8 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se
obtienen 7,6 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
P.f.: 248ºC; MS(ES): 347 (M+1).
\newpage
Precursor 1
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción general 1, a
partir de 5,0 g de ácido
2-amino-6-clorobenzoico
y 8,0 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se
obtienen 8,3 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
P.f.: 88ºC; MS(ES): 363 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 1
c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción general 1, a
partir de 5,0 g de ácido
2-amino-6-clorobenzoico
y 8,0 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se
obtuvieron 4,1 g de compuesto del título.
MS (ES): 363 (M+1).
\newpage
De acuerdo con la prescripción general 1, se
sintetizaron, entre otros, los siguientes otros precursores:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general
2
8 mmol del ácido sulfonilaminobenzoico se
suspenden en 15 ml de tolueno seco y, a la temperatura ambiente, se
incorporan lentamente 9,6 mmol de pentacloruro de fósforo. La mezcla
se agita durante 3 h a 50ºC, se enfría hasta 0ºC y el cloruro de
ácido se filtra con succión, se lava con un poco de tolueno y se
seca a 45ºC en la estufa de secado en vacío.
8 mmol del ácido sulfonilaminobenzoico se
calientan durante 3 h hasta 60ºC en 6 ml de cloruro de tionilo, se
concentran y el residuo se co-evapora dos veces con
tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general 3
A
0,18 mol de amina primaria se disuelven en 200
ml de metanol, se mezclan con 0,09 mol de aldehído, 0,18 mol de
cianoborohidruro de sodio, así como 0,18 mol de ácido acético
glacial y se agitan durante 6 h a la temperatura ambiente. La
solución se concentra, se recoge con acetato de etilo y se lava dos
veces con solución de NaHCO_{3}. La fase orgánica se concentra y
el residuo se destila en alto vacío. En el caso de aminas
secundarias difícilmente volátiles, se separan por destilación
componentes volátiles, y el residuo se disuelve en éter/THF y se
mezcla con solución etérea de HCl, y el hidrocloruro precipitado se
filtra con succión, se lava con éter y se seca. Las aminas
secundarias preparadas se emplearon, sin purificación ulterior, para
las reacciones con los cloruros de sulfonilaminobenzoílo o ácidos
sulfonilaminobenzoicos.
Precursor 3
a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción de trabajo
general 3A, a partir de 19,4 g de bencilamina y 10 g de
2-formil-1-metil-imidazol
se preparó el hidrocloruro (20,5 g).
MS (ES+): m/z = 202 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 3
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción general de
trabajo 3A, a partir de 4,32 g de
3-piridilmetilamina y 2,12 g de benzaldehído se
preparó, después de destilación en tubo de bolas a 0,1 mbar y a
130ºC, la amina secundaria (2,8 g).
MS (ES+): m/z = 199 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 3
c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la prescripción general de
trabajo 3A, a partir de 12,5 g de
3-imidazol-1-ilpropilamina
y 5,3 g de benzaldehído se preparó, después de destilación en tubo
de bolas a 0,1 mbar y a 130ºC, la amina secundaria
(3,5 g).
(3,5 g).
MS (ES+): m/z = 216 (M+1).
\newpage
De acuerdo con la prescripción general de
trabajo 3A, se prepararon, entre otros, los siguientes otros
precursores:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general 3
B
A una solución de 200 mmol de cloruro de
hidroxilamonio y 200 ml de acetato de sodio en 120 ml de agua se
añade gota a gota, a 30ºC, una solución de 67 mmol de la
correspondiente cetona en 120 ml de etanol, y se calienta hasta
60ºC hasta la reacción completa (1 - 3 h). Después del enfriamiento,
la mezcla de reacción se diluye con agua y la oxima precipitada se
filtra con succión o, en caso necesario, se aísla mediante
extracción. El producto obtenido se disuelve en 100 ml de metanol,
100 ml de THF y 10 ml de solución amoniacal concentrada y se
hidrogena en presencia de níquel Raney a TA y a la presión normal
hasta finalizar la absorción de hidrógeno. Después de separar por
filtración el catalizador y de concentrar la mezcla de reacción, se
obtiene la correspondiente amina que, en caso necesario, se
purifica por cromatografía.
\newpage
Precursor 3
l
De acuerdo con la prescripción general 3 B, a
partir de 10 g de
1-fenil-2-butanona
se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 3
m
De acuerdo con la prescripción general 3 B, a
partir de 10 g de 4-propionilpiridina se obtuvieron
10,2 g del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 3
n
De acuerdo con la prescripción general 3 B, a
partir de 1 g de
1-piridin-3-il-propan-1-ona
se obtuvieron 0,9 g del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor
3o
14,8 g (0,1 mol) de ciclopropilfenilcetona, 11,4
ml (0,3 mol) de ácido fórmico y 20 ml (0,5 mol) de formamida se
calentaron durante 18 h hasta 160ºC. Después del enfriamiento, se
mezcló con 100 ml de agua y se extrajo 2 veces, en cada caso con 50
ml de éter. La fase etérea se lavó con 50 ml de solución de
Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. Se obtuvieron 13,6 g (77,4 mmol) de un aceite
amarillo.
13,6 g (77,4 mmol) de
N-(ciclopropilfenilmetil)-formamida (véase a) se
calentaron a reflujo durante 18 h en 100 ml de HCl 2 N. Después del
enfriamiento, se extrajo 2 veces, en cada caso con 50 ml de
diclorometano, y la fase acuosa se concentró. El residuo se recogió
en 30 ml de 2-propanol, se calentó hasta ebullición
y se enfrió en el refrigerador durante una noche. Los cristales de
hidrocloruro de
1-ciclopropil-1-fenilmetilamina
precipitados (3,85 g, 21 mmol) se filtraron con succión y se
secaron en la estufa de secado en vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor
3p
A 100 ml (160 mmol) de solución de
n-BuLi en 300 ml de dietiléter se añadieron gota a
gota en el espacio de 20 min, a -70ºC, 25 g (157,5 mmol) de
2-bromopiridina en 100 ml de dietiléter. La solución
roja oscura se agitó durante 5 h y luego se mezcló con 8,8 g (131
mmol) de nitrilo de ácido ciclopropanocarboxílico en 100 ml de
éter. La mezcla se agitó durante 30 min a -70ºC, se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. A
continuación, se añadieron 15 g de Na_{2}SO_{4} x 10 H_{2}O y
se continuó agitando durante 1 h. La solución roja se mezcló con
Na_{2}SO_{4}, se separó por filtración y se concentró. En la
destilación en el tubo de bolas se destiló el producto a
75ºC-120ºC/0,3 mbar en forma de un aceite amarillo
claro (18,6 g, 127 mmol) y se conservó a -18ºC.
2,72 g (18,6 mmol) de
ciclopropilpiridin-2-il-metilenamina
(véase a) se disolvieron en 35 ml de metanol seco. A 0ºC se
añadieron en porciones 0,69 g (18,6 mmol) de NaBH_{4}. Después de
30 min a 0ºC, se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente, se
ajustó a pH 3 con HCl 1 M, el metanol se eliminó en el evaporador
rotatorio y el residuo se liofilizó. Se obtuvieron 8,8 g de
hidrocloruro de
ciclopropilpiridin-2-il-metilamina
que se mezcló con sales inorgánicas y ácido bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 3
q
De manera correspondiente a la prescripción para
el precursor 3p, a partir de 8,8 g (131 mmol) de nitrilo de ácido
ciclopropanocarboxílico, 25 g (157,5 mmol) de
3-bromo-piridina y 173 mmol de
solución de n-BuLi, después de la destilación en un
tubo de bolas (130ºC/0,2 mbar),
\hbox{se aislaron 7,5 g (51 mmol) de la imina en forma de un aceite amarillo.}
De manera correspondiente a la prescripción para
el precursor 3p, a partir de 7,5 g (51,5 mmol) de imina (véase a) y
1,9 g (51,4 mmol) de NaBH_{4} se obtuvieron 16,6 g de hidrocloruro
de
ciclopropilpiridin-3-il-metilamina,
que se mezcló con sales inorgánicas y ácido bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 3
r
A 5 g (36 mmol) de
2-metil-5-propionilfurano
y 28,2 g (366 mmol) de acetato de amonio en 300 ml de metanol se
incorporaron, bajo agitación y en porciones, 11,35 g (180 mmol) de
cianoborohidruro de sodio y se dejó reaccionar durante 18 h a TA.
La mezcla se concentró ampliamente, se combinó con 200 ml de
diclorometano y la fase orgánica se lavó 3 veces, en cada caso con
50 ml de solución de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. Se obtuvieron 3,9 g (28 mmol) de la amina en forma de
un aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor
3s
El compuesto se preparó de manera
correspondiente a la prescripción de Bjorn M. Nilsson et al.,
J. Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-75,
partiendo de alcohol
1-fenil-2-propinílico
mediante reacción de Ritter y subsiguiente hidrólisis con ácido
clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor
3t
6,7 g (95,6 mmol) de ciclopropancarbaldehído se
agitaron a la temperatura ambiente durante 18 h junto con 15,3 g
(95,6 mmol) de O-bencilhidroxilamina y 15,7 g (191,2
mmol) de acetato de sodio en 250 ml de etanol, se concentraron y se
mezclaron con Na_{2}SO_{4}. El residuo se extrajo 3 veces, en
cada caso con 50 ml de diclorometano, la fase orgánica se concentró
y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice.
Se obtuvieron 5 g (28,6 mmol) de un líquido incoloro.
3,76 g (20 mmol) de
2-bromo-6-metoxipiridina
se mezclaron en 20 ml de THF a -78ºC con 8,8 ml (22 mmol) de
n-BuLi (2,5 M en tolueno). Después de 30 min, esta
solución roja oscura se añadió a una solución de 1,4 g (8 mmol) de
ciclopropancarbaldehído-O-benciloxima
(véase a) y 2,52 ml (20 mmol) de eterato de BF_{3} en 40 ml de
tolueno que se agitó a -78ºC durante 15 min. Se agitó durante 4 h a
-78ºC, se calentó lentamente hasta TA, se mezcló con agua y luego
se alcalinizó con solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase
orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con tolueno y las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. El producto bruto se recogió en 12 ml de acetonitrilo,
los componentes insolubles se separaron y el producto se aisló
mediante HPLC preparativa (650 mg, aceite rojo).
650 mg (2,3 mmol) de
O-bencil-N-[ciclopropil-(6-metoxi-piridin-2-il)-metil]-hidroxilamina
(véase a) se disolvieron en 18 ml de ácido acético glacial y se
diluyeron con 18 ml de agua. Se añadieron 3,3 g de polvo de zinc, y
la suspensión se hizo reaccionar durante 24 h en un baño de
ultrasonidos. La mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas, se
continuó lavando con ácido acético semiconcentrado y el filtrado se
concentró parcialmente y se llevó a pH 11 con solución saturada de
Na_{2}CO_{3}. Se extrajo 3 veces, en cada caso con 100 ml de
diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se
obtuvieron 0,4 g (2,2 mmol) del producto en forma de un aceite rojo
oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general 4
A
El correspondiente ácido
2-nitrobenzoico se hace reaccionar primeramente,
análogamente a las prescripciones generales 2 y 5, con la
respectiva amina para dar una amida de ácido
2-nitrobenzoico. A continuación, se hidrogenan a TA
y a la presión normal 4 mmol de la amida de ácido
2-nitrobenzoico en 50 ml de THF y 50 ml de metanol
en presencia de una pizca de paladio al 10% sobre carbono. Se filtra
con succión del catalizador, la mezcla de reacción se concentra y
se obtiene la correspondiente amida de ácido
2-aminobenzoico.
De este modo, se sintetizó, entre otros, el
siguiente precursor:
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general 4
B
Una solución de 20 mmol de anhídrido de ácido
isatoico y 22 mmol de la correspondiente amina en 75 ml de DMF se
calienta hasta 60?C hasta la reacción completa. La mezcla de
reacción se combina con 100 ml de agua y el producto se filtra con
succión o se aísla por extracción.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 4
b
De acuerdo con la prescripción general 4 B, a
partir de 3 g de
(S)-1-fenilpropilamina y 3,2 g de
anhídrido isatoico se obtuvieron, después de 2 h a 60ºC, 3,4 g del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general
5
A una solución de 0,66 mmol de la respectiva
amina y 0,9 mmol de trietilamina en 3 ml de cloruro de metileno se
añaden 0,6 mmol del respectivo cloruro de sulfonilaminobenzoílo, y
la tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluye con 5 ml de agua y 10 ml de cloruro de
metileno y la fase orgánica se lava sucesivamente con solución de
ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de bicarbonato de sodio.
Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución se concentra
en vacío y el producto, en caso necesario, se purifica a través de
HPLC preparativa o cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general
6
A una solución de 0,42 mmol del correspondiente
ácido sulfonaminobenzoico, 0,44 mmol de HOBT y 0,44 mmol de EDAC en
5 ml de THF se añaden gota a gota, a 0ºC, 0,44 mmol de la respectiva
amina, y se agita durante 4 a 12 h a TA. La mezcla de reacción se
diluye con EE y se lava con ácido clorhídrico diluido y solución de
bicarbonato de sodio. Después del secado sobre sulfato de magnesio
y de la concentración en vacío, se obtiene la correspondiente amida
que, en caso necesario, se purifica a través de HPLC
preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general
7
A una solución de 0,2 mmol de la correspondiente
amida de ácido 2-aminobenzoico (precursor 4) y 0,6
mmol de piridina en 5 ml de cloruro de metileno se añade gota a
gota, a 0ºC, una solución de 0,3 mmol del correspondiente cloruro
de sulfonilo en 2 ml de cloruro de metileno, y se agita durante una
noche a TA. La fase orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico
diluido y solución de bicarbonato de sodio, y el producto bruto
obtenido se purifica, en caso necesario, a través de HPLC
preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución a base de 1,32 g de
Na_{2}CO_{3} en 10 ml de agua se añadieron en porciones, a 60ºC,
690 mg de ácido antranílico. Se agitó durante 10 minutos a esta
temperatura y, a continuación, se añadieron en porciones, a 70ºC,
1,25 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo. Se agitó
durante 5 horas a 70ºC y, a continuación, se añadieron otros 230 mg
de cloruro de 8-quinolinsulfonilo. Se agitó durante
2 horas a 70ºC y, a continuación, la mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta TA. Con una solución de HCl acuosa 2 N se ajustó a pH
1, y la suspensión se agitó durante otra hora a TA. Después, se
separó por filtración el precipitado, se secó bajo fino vacío a
60ºC y se obtuvieron 1,57 g de un sólido incoloro y amorfo.
ME(ESI): 329 (M+H)^{+}
100 mg de ácido
2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico
se disolvieron en 1 ml de SOCl_{2} y se hirvieron a reflujo
durante 4 1/2 horas. Los componentes volátiles se eliminaron a
continuación en vacío, el residuo se recogió en 10 ml de tolueno y,
a continuación, los componentes volátiles se eliminaron de nuevo en
vacío. Se obtuvieron 120 mg del cloruro de ácido que se hizo
reaccionar ulteriormente sin purificación.
120 mg de cloruro de
2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo
se suspendieron en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y, a TA, se añadieron
85 \mul de trietilamina. A continuación, se añadió una solución de
41 mg de (S)-1-fenilpropilamina en
2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 18 horas a TA. La mezcla
de reacción se diluyó con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó 2
veces, en cada caso con 20 ml de una solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa se extrajo a continuación con
otros 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío.
La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MTB/DIP 1:1
proporcionó 77 mg de un sólido amorfo.
R_{f} (MTB/DIP 1:1)= 0,31
\hskip1cmMS (ES): 446 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos
2-11 se sintetizaron análogamente al Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,31
\hskip1cmMS (ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,25
\hskip1cmMS (ES): 432 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
4
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,25
\hskip1cmMS (ES): 432 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,23
\hskip1cmMS (ES): 466 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,23
\hskip1cmMS (ES): 466 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
7
R_{f} (EE) = 0,10
\hskip1cmMS (ES): 454 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,24
\hskip1cmMS (ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
R_{f} (MTB) = 0,36
\hskip1cmMS (ES): 462 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
MS (ES): 492 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,29
\hskip1cmMS (ES): 466 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
19,4 g (0,18 mol) de bencilamina se disolvieron
en 200 ml de metanol, se mezclaron con 10 g (0,09 mol) de
2-formil-1-metilimidazol,
11,4 g de cianoborohidruro de sodio (0,18 mol), así como 10,9 g
(0,18 mol) de ácido acético glacial y se agitaron durante 16 h a
TA. La solución se concentró, se recogió con EE y se lavó con dos
veces con solución de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó,
concentró y la bencilamina todavía presente se separó por
destilación en fino vacío. El residuo se disolvió en dietiléter/THF
1:1 y se mezcló con una solución saturada de HCl en dietiléter. El
hidrocloruro precipitado (20,5 g) se filtró con succión, se lavó
con dietiléter y se secó en vacío.
MS (ES): 202 (M+H)^{+}
66 mg de
bencil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
se hicieron reaccionar tal como se describe en el apartado 1c), y
se obtuvieron 78 mg del compuesto del título en forma de un sólido
amorfo.
R_{f}(EE) = 0,09
\hskip1cmMS (ES): 542 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Análogamente al Ejemplo 1, 120 mg de
fenil-piridin-3-il-metilamina
(Synthesis 1976, 593) se hicieron reaccionar con 450 mg de cloruro
de
2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo,
y se obtuvieron 130 mg de un sólido amorfo.
R_{f}(EE) = 0,29
\hskip1cmMS (ES): 495 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Análogamente al Ejemplo 1, 99 mg de
N-bencil-N-(3-piridilmetil)amina
(Precursor 3b) se hicieron reaccionar con 87 mg de cloruro de
2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo,
y se obtuvieron 66 mg de un sólido amorfo blanco.
MS (ES): 509 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, 50 mg de
ciclohexilamina se hicieron reaccionar con 87 mg de cloruro de
2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo,
y se obtuvieron 59 mg de un sólido amorfo blanco.
MS (ES): 410 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos
16-44 se sintetizaron análogamente al Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo
(Ejemplo 1b) y 1-bencilpropilamina (Precursor
3l).
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES): 469 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de
cloruro de
2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo
(Ejemplo 1b) y
1-piridin-3-il-propilamina
(Precursor 3n).
MS(ES): 447 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
19
MS(ES): 512 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
MS(ES): 498 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
MS(ES): 459 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
MS(ES): 458 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
MS(ES): 509 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
MS(ES): 450 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 478 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 448 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 438 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
37
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 466 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 458 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos
45-51 se prepararon a partir de
(S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamida
(Precursor 4b) según la Prescripción general 7:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 401 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
46
MS(ES): 414 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
MS(ES): 437 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
MS(ES): 435 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Una mezcla de reacción a base de 10,0 g (64
mmol) de ácido
5-fluoro-2-amino-benzoico,
16,3 g (193 mmol) de hidrógenocarbonato de sodio y 16,3 g de
cloruro de 8-quinolinsulfonilo en 325 ml de agua y
325 de acetato de etilo se agitó durante una noche a TA. La fase
acuosa se separó y se extrajo 1 vez con 50 ml de acetato de etilo.
A continuación, la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado y se agitó durante 2 h. El precipitado resultante se
filtró con succión, se secó en vacío y se obtuvieron 19,5 g de ácido
5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico.
A partir de 5,5 g (15,9 mmol) de ácido
5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico
y 2,3 g (16,7 mmol) de (S)-fenilopropilamina se
obtuvieron, de acuerdo con la Prescripción general 6, 5,7 g del
compuesto del título.
P.f.: 163ºC; MS (ES): 464 (M+H)^{+}
A una solución de 5 g del compuesto del Ejemplo
52 en 120 ml de acetato de etilo se añadieron 2 ml de una solución
de metanolato de sodio al 30 por ciento. La sal sódica precipitada
se filtró con succión y se recristalizó en 25 ml de etanol, y se
obtuvieron 3,3 g del compuesto del título.
Los compuestos del título de los Ejemplos
53-58 se prepararon a partir de los correspondientes
Precursores 1 y (S)-fenilpropilamina de acuerdo con
la Prescripción general 6:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
MS(ES): 476 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
54
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos
59-60 se prepararon a partir de los correspondientes
precursores 1 y \alpha-ciclopropilbencilamina
(Precursor 3o) de acuerdo con la Prescripción general 6.:
\newpage
Ejemplo
59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 476 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 488 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo análogamente
al Ejemplo 52, a partir de (R)-fenilpropilamina.
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos
62-63 se prepararon a partir de los correspondientes
Precursores 1 y
1-(5-metil-furan-2-il)-propilamina
(Precursor 3r) de acuerdo con la Prescripción general 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 450 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 468 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos
64-66 se prepararon a partir de los correspondientes
Precursores 1 y
1-fenil-propil-2-inilamina
(Precursor 3s) de acuerdo con la Prescripción general 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 442 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
65
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
MS(ES): 472 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a) Cloruro de ácido
piridin-2-sulfónico
(análogamente a J. Org. Chem. 54, 2, 1989,
389-393).
60,4 mmol de 2-mercaptopiridina
se disuelven en 100 ml de ácido clorhídrico (al 20%) y se enfrían
hasta 2-5ºC. A continuación, se introduce gas cloro
durante 30 min a través de la solución, de manera que la temperatura
no rebase los 5ºC. Después, se añaden otros 50 ml de agua. La fase
acuosa se extrae con éter (3 x 100 ml), se lava con solución
saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se seca (Na_{2}SO_{4})
y se concentra.
Rendimiento: 4,52 g (42%).
b) De acuerdo con la Prescripción general 7, a
partir de 100 mg de
(S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamida
y 70 mg de cloruro de ácido
piridin-2-sulfónico, se obtienen 11
mg de
N-(1-fenil-propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida
en forma de un sólido blanco.
MS(ES): 396 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
De acuerdo con la Prescripción general 7, a
partir de 100 mg de
(S)-2-amino-5-metoxi-N-(1-fenil-propil)-benzamida
y 62 mg de cloruro de ácido
piridin-2-sulfónico, se obtienen 30
mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
MS(ES): 426 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
a) ácido
6-metil-piridin-3-sulfónico
(análogamente a J. Amer. Chem. Soc. 65, 1943,
2233-2236).
A 0,408 mol de óleo (trióxido de azufre libre al
20%) se añaden gota a gota, en el espacio de 10 min y bajo
enfriamiento con hielo, 0,1 mol de 2-picolina. A
continuación, se añaden 0,843 mmol de sulfato de mercurio y se
agita durante 24 h a 230ºC. Después, el ácido sulfúrico se separa
por destilación en vacío. Bajo adición de 200 ml de acetonitrilo se
precipita el producto. Se filtra con succión, se continúa lavando
con algo de acetonitrilo y se seca a 100ºC. Rendimiento: 8,16 g
(48%).
b) Cloruro de ácido
6-metil-piridin-3-sulfónico
(análogamente a J. Org. Chem. 54, 2, 1989,
389-393).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla a base de 47,1 mmol de ácido
6-metil-piridin-3-sulfónico
y 56,5 mmol de pentacloruro de fósforo se suspende en 80 ml de
oxicloruro de fósforo y se agita durante 24 h a 120ºC. La solución
se concentra en vacío y, bajo enfriamiento, se añade cuidadosamente
agua. La fase acuosa se extrae luego con éter (3 x 100 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y concentra. Rendimiento: 0,6 g (7%).
c) De acuerdo con la Prescripción general 7, a
partir de 445 mg de
(S)-2-amino-5-metoxi-N-(1-fenil-propil)-benzamida
y 300 mg de cloruro de ácido
6-metil-piridin-3-sulfónico,
se obtienen 67 mg de
5-metoxi-2-(6-metil-piridin-3-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
en forma de un sólido blanco.
MS (ES): 440 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 g (10 mmol) de cloruro de ácido
2-nitro-5-metilbenzoico
y 1,39 g (10 mmol) de
1-(5-metil-furan-2-il)-propilamina
(= Precursor 3r) se hicieron reaccionar juntamente con 1,3 ml de
DIPEA en 20 ml de diclorometano durante 18 h a la temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por cromatografía en gel de
sílice. Se obtuvieron 1,14 g (3,8 mmol) de un sólido amarillo
claro.
1,14 g (3,8 mmol) de
5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-nitro-benzamida
(véase el apartado a) se disolvieron en 20 ml de metanol y se
hidrogenaron bajo presión normal con 1 g de paladio sobre carbono
(al 10%) a la temperatura ambiente. Después de la filtración y
concentración, se obtuvieron 0,9 g (3,3 mmol) de un sólido.
100 mg (0,37 mmol) de
2-amino-5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-benzamida
(véase el apartado b) y 117 mg (0,66 mmol) de
cloruro-hidrocloruro de
2-piridinsulfonilo se disolvieron en 1 ml de
piridina y se hicieron reaccionar durante 18 h a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró y, mediante HPLC
preparativa, el compuesto del Ejemplo 70 (61 mg, 0,12 mmol) se
aisló después de la liofilización en forma de trifluoroace-
tato.
tato.
Análogamente a los Ejemplos precedentemente
descritos, se obtuvieron también los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (21)
1. Compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- \quad
- n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- \quad
- m = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 o 6 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R(11) cicloalquilo con 3, 4,
5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo
o
cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2, 3 o
4 átomos de C, alquinilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo
con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o
heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C;
R(2) hidrógeno o alquilo con
1, 2, 3 o 4 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo
con 1, 2 o 3 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 o 2, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o
etilo;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 a 3, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(2)
hidrógeno;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u
OH;
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, alquinilo con 1, 2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3,
4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o
heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo
con 1, 2 o 3 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente
aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 y/o 5, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o
etilo;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente
aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1, 5 y/o 6, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, etilo o metilo;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
- \quad
- R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2)
hidrógeno;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi u
OH;
y sus sales farmacológicamente
compatibles.
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan:
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0, 1, 2 o 3;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4
átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
9. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 y/u 8, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\newpage
10. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1, 8 y/o 9, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
- D
- un enlace u -O-;
- E
- -C_{m}H_{2m}-:
- m
- 0 o 1;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
- \quad
- R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(13)
C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u
OH;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\newpage
11. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0, 1, 2 o 3;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo
con 1, 2 o 3 átomos de
C;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4,
5, 6 o 7 átomos de
C;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
12. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 y/u 11, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o
etilo;
R(3)
heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5),
R(6) y
R(7),
- \quad
- independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7
átomos de C;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
13. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1, 11 y/o 12, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- -C_{n}H_{2n}-;
- n
- 0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3
átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
- p
- 0 o 1;
- \quad
- R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
- \quad
- estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
- \quad
- estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo o
metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}; CN u
OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, metoxi u
OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl,
CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u
OH;
- \quad
- R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\newpage
14. Compuesto de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1, 5, 6 o 7, que es:
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
15. Compuestos de la fórmula I según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 14 y sus sales fisiológicamente
compatibles, para uso como medicamentos.
16. Preparado farmacéutico, que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo como principio activo, junto
con sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables y
eventualmente, además, uno o varios otros principios activos
farmacológicos.
17. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un
medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos del ritmo
cardíaco que pueden ser eliminados mediante prolongación del
potencial de acción.
18. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un
medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias de
re-entrada.
19. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un
medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias
supraventriculares.
20. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un
medicamento para la terapia o profilaxis de la fibrilación atrial o
de la tremulación atrial.
21. Preparado farmacéutico, que contiene una
cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal
fisiológicamente compatible del mismo, así como de un bloqueador
beta como principios activos, junto con sustancias de soporte y
aditivos farmacéuticamente aceptables.
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