PL207057B1 - Orto-podstawione związki bisarylowe, zawierające azot, preparat farmaceutyczny zawierający związki biasarylowe oraz zastosowanie związków biasarylowych - Google Patents

Orto-podstawione związki bisarylowe, zawierające azot, preparat farmaceutyczny zawierający związki biasarylowe oraz zastosowanie związków biasarylowych

Info

Publication number
PL207057B1
PL207057B1 PL365318A PL36531801A PL207057B1 PL 207057 B1 PL207057 B1 PL 207057B1 PL 365318 A PL365318 A PL 365318A PL 36531801 A PL36531801 A PL 36531801A PL 207057 B1 PL207057 B1 PL 207057B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
phenyl
acceptable salts
Prior art date
Application number
PL365318A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365318A1 (pl
Inventor
Stefan Peukert
Joachim Brendel
Horst Hemmerle
Heinz-Werner Kleemann
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL365318A1 publication Critical patent/PL365318A1/pl
Publication of PL207057B1 publication Critical patent/PL207057B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są orto-podstawione związki bisarylowe, zawierające azot, preparat farmaceutyczny zawierający związki bisarylowe oraz zastosowanie związków bisarylowych.
Niniejszy wynalazek dotyczy orto-podstawionych związków bisarylowych zawierających azot o wzorze I:
w którym podstawniki oznaczają:
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 niezależnie od siebie oznaczają azot lub CH, przy czym przynajmniej jedna i co najwyżej dwie z tych grup oznaczają azot;
R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11);
R(9) i R(11) niezależnie od siebie oznaczają CxH2x-R (14); x wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4;
R(14) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C, fenyl lub izoksazolil, przy czym fenyl i izoksazolil nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I, OCF3, alkilu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla, alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach w ęgla;
R(2) oznacza wodór;
R(3) oznacza CyH2y-R(16); y wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym y nie może wynosić 0, gdy R(16) oznacza OR(17);
R(16) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C, cykloalkil z 3 atomami C, OR(17), fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl lub pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla;
R(17) oznacza wodór; lub
R(3) oznacza CHR(18)R(19);
R(18) oznacza alkil o 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomach węgla;
R(19) oznacza CONH2;
R(4) oznacza wodór;
R(30) i R(31) oznaczają wodór oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze I w którym podstawniki oznaczają:
R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11);
R(9) i R(11), niezależnie od siebie oznaczają CxH2x-R(14); x wynosi 0, 1, 2 lub 3;
R(14) oznacza fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I, OCF3, alkilu z 1, 2 lub 3 atomami C lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;
R(2) oznacza wodór;
R(3) oznacza CyH2y-R(16); y wynosi 0, 1 lub 2;
R(16) oznacza alkil z 1, 2 lub 3 atomami C, cykloalkil z 3 atomami C, fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl lub pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami, wybranymi z grupy składającej się z F, Cl lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;
R(4) oznacza wodór;
PL 207 057 B1
R(30) i R(31) oznaczają wodór.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze I, określone powyżej i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, do stosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I określonego powyżej i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, jako substancję czynną wraz z farmaceutycznie stosowanymi substancjami nośnikowymi i dodatkami.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I określonych powyżej i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków o działaniu blokującym kanał K+ do leczenia i zapobiegania chorób pośredniczonych przez kanał K+ oraz zastosowanie związków o wzorze I określonych powyżej i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania zaburzeń rytmu serca, które mogą być spowodowane przedłużeniem potencjału działania.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I określonych powyżej i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii ponownego wejścia oraz zastosowanie związków o wzorze I określonych powyżej i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii nadkomorowych.
Również przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I określonych powyżej i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego oraz zastosowanie związków o wzorze I okreś lonych w powyż ej i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do kończenia migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego (kardiowersja).
Związki według wynalazku nie były dotychczas znane. Działają one na tak zwany kanał potasowy Kv1.5 i hamują kanał potasowy określany jako „ultra-rapidly activating delayed rectifier/ultra szybko aktywujący opóźniony prostownik w ludzkim przedsionku serca. Związki te nadają się dlatego wyjątkowo dobrze jako przeciwarytmiczne substancje czynne nowego typu, w szczególnoś ci do leczenia i zapobiegania arytmii przedsionkowych, np., migotania przedsionków (drżenie włókienkowe przedsionków, AF), lub trzepotanie przedsionków (trzepotanie przedsionkowe).
Migotanie przedsionków (AF) i trzepotanie przedsionków są najczęściej występującymi arytmiami serca. Ich występowanie zwiększa się z wiekiem i prowadzi do fatalnych następstw, takich jak na przykład, udar mózgu. AF dotyka około 1 miliona Amerykanów rocznie i prowadzi do więcej niż 80.000 udarów mózgu każdego roku w USA. Środki przeciwarytmiczne klasy I i III będące dotychczas w użyciu zmniejszają częstotliwość ponownego wystąpienia AF, lecz ze względu na ich silnie pro-arytmiczne działania uboczne znajdują tylko ograniczone zastosowanie. Dlatego istnieje silne zapotrzebowanie w medycynie, na opracowanie lepszych leków do leczenia arytmii przedsionkowych (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; „Newer dewelopments in the managments of atial fibrillation/Nowsze opracowania w opanowaniu drżenia przedsionkowego).
Pokazano, że większość arytmii nadkomorowych podlega tak zwanym falom wzbudzenia „ponownego wejścia. Takie ponowne fale występują wtedy, gdy tkanka serca wykazuje powolne przewodnictwo i równocześnie bardzo krótki czas refrakcji/niewrażliwości. Przedłuż enie czasu refrakcji mięśnia sercowego przez wydłużenie potencjału działania jest znanym mechanizmem, w celu zakoń czenia arytmii wzglę dnie zapobież enia jej powstaniu (T.J. Colatsky i inni, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; „Potasium channels as targets for antiarrhythmic drug action/Kanał potasowy jako cel działania leków przeciwarytmicznych). Długość potencjału działania określana jest głównie przez wielkość repolaryzujących strumieni K+, które wypływają z komórki różnymi kanałami K+. Szczególnie duże znaczenie przypisuje się tu tak zwanemu „opóźnionemu prostownikowi Ik, który składa się z 3 różnych składników Ikr, Iks oraz Ikur.
Większość leków przeciwarytmicznych klasy III (np., Dofetilide, E4031 i d-Sotalol) blokują głównie lub wyłącznie szybko aktywujący kanał potasowy Ikr, który można stwierdzić zarówno w komórkach ludzkich komór jak i przedsionka. Okazał o się jednak, ż e te związki przy mał ej lub normalnej częstości uderzeń serca wykazują zwiększone ryzyko proarytmiczne, przy czym obserwowano szczególnie arytmie, które można opisać jako „Torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; Current status of class III antiarrhythmic drug therapy/Stan bieżący leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy III). Obok tego wysokiego, częściowo grożącego
PL 207 057 B1 śmiercią ryzyka przy niskiej częstotliwości, dla blokera Ikr stwierdzono opóźnienie czynności w warunkach tachykardii, w której właś nie potrzebna jest aktywność (negative usedepedence/ujemna zależność zastosowania).
Podczas gdy jedna z tych wad może być przezwyciężona ewentualnie przez bloker wolniej aktywującego składnika (Iks), jego aktywność nie była wcześniej udowodniona, ponieważ nie są znane żadne badania kliniczne z blokerami kanału Iks.
„Szczególnie szybko aktywujące i bardzo powoli nieaktywujące składniki opóźnionego prostownika Ikur (=ultra szybko aktywujący opóźniony prostownik), któremu odpowiada kanał Kv1.5, grają szczególnie dużą rolę dla czasu trwania repolaryzacji w ludzkim przedsionku. Hamowanie zewnętrznego strumienia potasowego Ikur stanowi więc, w porównaniu do hamowania Ikr względnie Iks, szczególnie skuteczną metodę przedłużenia potencjału działania przedsionkowego a więc przyczynia się do zakończenia, względnie przeszkodzenia arytmii przedsionkowych. Matematyczne modele ludzkiego potencjału działania zalecają, że pozytywny efekt blokady Ikur powinien być wyrażony szczególnie w patologicznych warunkach przewlekłego migotania przedsionkowego (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research, 1999, 42, 477-489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electricall remodelling: insights from a mathematical model/ Cele jonowe przy leczeniu lekami i elektrycznym przemodelowaniu wywołanym migotaniem przedsionków: wgląd w model matematyczny).
W przeciwień stwie do Ikr i Iks, które wystę pują takż e w ludzkich komorach, Ikur odgrywa ważną rolę w ludzkim przedsionku, jednak nie ma go w komorze. Z tego powodu podczas hamowania strumienia Ikur, w przeciwieństwie do blokowania Ikr lub Iks ryzyko proarytmicznego działania na komory jest z góry wykluczone (Z. Wang i inni, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: „Sustained Depolarysation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes/Przedłużony prąd zewnętrzny wywoływany depolaryzacją we włóknach mięśniowych ludzkiego przedsionka; G.-R. Li i inni Circ. Res., 78, 1996, 689-696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes/Świadectwa dwuskładnikowego prądu K+ z opóźnionego prostownika w komórkach wł ókien mięśniowych ludzkiego przedsionka ; G. J. Amos i inni J. Phisiol. 491, 1996, 31050: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes/Różnice między prądami wypływającymi na zewnątrz w komórkach włókien mięśniowych ludzkiego przedsionka i warstw podnasierdziowych komór).
Środki przeciwarytmiczne, które działają poprzez selektywne blokowanie strumienia Ikur, względnie kanału Kv1.5, nie były jednak wcześniej dostępne na rynku. Dla licznych farmaceutycznych substancji czynnych (np., Tedisamilu, Bupiwakainy lub Sertindolu) opisano wprawdzie działanie blokujące na kanał Kv1.5, jednak blokada Kv1.5 stanowi w tym wypadku jedynie działanie uboczne obok innych głównych działań substancji.
W publikacjach WO 98 04 521 i WO 99 37 607 zastrzeż ono aminoindany i aminotetrahydronaftaleny jako bloker kanału potasowego, które blokują kanał Kv1.5. Jako bloker kanału potasowego Kv1.5 w publikacji WO 00 12 077 zastrzeżono także strukturalnie spokrewnione aminochromany. W zgłoszeniu patentowym WO 99 62 891 zastrzeżono tiazolidynony, które także blokują kanał potasowy. W zgłoszeniach patentowych WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zastrzeżono zastosowanie różnych pirydazynonów i tlenków fosfin, jako leków przeciwarytmicznych, które powinny działać poprzez blokowanie Ikur. Takie same związki zostały jednak opisane wcześniej jako leki immunosupresyjne (WO 96 25 936). Wszystkie związki opisane w wyżej wymienionych zgłoszeniach są pod względem budowy zupełnie różne niż związki według wynalazku z niniejszego zgłoszenia. Dla wszystkich związków zastrzeganych w wyżej wymienionych zgłoszeniach patentowych nie są nam znane żadne dane kliniczne.
Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że opisane tu orto, orto-podstawione związki bisarylowe, zawierające azot, są silnym blokerem ludzkiego kanału Kv1.5. Mogą być więc one stosowane jako przeciwarytmiczne leki nowego typu o szczególnie korzystnym profilu bezpieczeństwa. Związki te nadają się w szczególności do leczenia arytmii nadkomorowych, np., migotania przedsionków lub trzepotania przedsionków.
Związki te mogą być stosowane do zakończenia istniejącego migotania lub trzepotania przedsionków do ponownego wydłużenia rytmu sinusowego (kardiowersji). Ponadto związki te zmniejszają ilość substancji, które przyczyniają się do wystąpienia powstawania nowych doświadczeń migotania (długość rytmu sinusowego, profilaktyka).
Związki według wynalazku nie były wcześniej znane.
PL 207 057 B1
Reszty alkilowe i alkilenowe mogą być o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Obowiązuje to także dla reszt alkilenowych o wzorach CxH2x, CyH2y. Reszty alkilowe i alkilenowe mogą być także proste lub rozgałęzione, gdy są podstawione lub też są zawarte w innych resztach, np. w reszcie alkoksylowej lub we fluorowanej reszcie alkilowej. Przykł adami reszt alkilowych są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3,3-dimetylobutyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, do-decyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikozyl. Reszty dwuwartościowe wywodzące się z tych reszt, np., metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen, 1,3-propylen, 1,1-butylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 2,2-dimetylo-1,3-propylen, 1,6-heksylen itp są przykładami dla reszt alkilenowych.
Przykładem dla reszt cykloalkilowych z 3 atomami węgla jest cyklopropyl.
Jako grupy izoksazolilowe mogą występować grupy: 3-, 4-lub 5-izooksazolilowe.
Pirydylem może być zarówno 2-, 3- jak też 4-pirydyl.
Monopodstawione reszty fenylowe mogą być podstawione w pozycji 2-, 3- lub 4-, dwupodstawione reszty mogą być podstawione w pozycjach 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-, tri-podstawione w pozycjach 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- lub 3,4,5-.
W przypadku dwu i trój-podstawionych reszt podstawniki mogą być takie same lub róż ne.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I mogą być stosowane przykładowo w postaci soli z metalami alkalicznymi, korzystnie soli sodu lub potasu lub jako sole z metalami ziem alkalicznych, np sole wapnia lub magnezu lub jako sole amonowe, np. sole z amoniakiem lub sole z aminami organicznymi lub sole z aminokwasami, dopuszczalnych soli addycyjnych z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, przykł adowo w postaci chlorowodorków, fosforanów, siarczanów, metanosulfonianów, octanów, mleczanów, maleinianów, fumaranów, jabłczanów, glukonianów itd., względnie soli wewnętrznych, zwanych betainami. Sole można otrzymać ze związków o wzorze I zwykłymi sposobami, przykładowo przez połączenie z kwasem lub zasadą w rozpuszczalniku lub środku dyspergującym lub też przez wymianę jonową z innych soli.
Związki o wzorze I, przy odpowiednim podstawieniu, mogą występować w postaciach stereoizomerów. Jeśli związki o wzorze I zawierają jedno lub więcej centrum asymetrii, to mogą one niezależnie od siebie wykazywać konfigurację S- lub R-. Do wynalazku należą wszystkie możliwe stereoizomery, np., enancjomery lub diastereoizomery i mieszaniny dwóch lub więcej postaci stereoizomerycznych, np., enancjomerów i/lub diastereoizomerów w dowolnych proporcjach. Do wynalazku należą np., także enancjomery w postaci czystych enancjomerów, zarówno jako antypody lewoskrętne jak i prawoskrętne oraz także w postaci mieszanin obu enancjomerów w różnych stosunkach lub w postaci racematu. Wytwarzanie poszczególnych stereoizomerów można pożądanie prowadzić przez rozdzielenie mieszaniny zwykłymi sposobami lub np., przez syntezę stereoselektywną. Przy istnieniu ruchliwych atomów wodoru niniejszy wynalazek obejmuje także postaci tautomeryczne związku o wzorze I.
Związki o wzorze I dają się wytworzyć różnymi sposobami chemicznymi, które także należą do niniejszego wynalazku. Niektóre typowe drogi zostały naszkicowane poniżej w schematach 1 do 4 opisujących kolejność reakcji. A1 do A8 oraz reszty R(1) do R(4), R(30) i R(31) oznaczają każdorazowo podstawniki takie, jak to zostało podane wyżej, o ile następnie nie podano inaczej.
Tak więc związek o wzorze I można otrzymać przykładowo według schematu 1 (metoda A) lub schematu 2 (metoda B).
PL 207 057 B1
Bisaryle o wzorze IV, w których przynajmniej jeden atom pierścienia A1 do A8 oznacza azot, otrzymuje się przez sprzężenie Suzuki katalizowane palladem (które można przeprowadzić, np. w obecnoś ci Pd[(PPh3)], jako katalizatora, wę glanem sodu jako zasadą i 1,2-dimetoksyetanem, jako rozpuszczalnikiem) aromatycznego halogenku o wzorze III z aromatycznym kwasem borowym o wzorze II. Gdy R(9) jest resztą łatwo odszczepialną, taką jak t-butyl lub benzyl, można otrzymać związki o wzorze V, które następnie przez reakcję z reagentami R(1)-X i/lub R(2)-Y moż na przeprowadzić w zwią zek o wzorze I.
Reakcje związków o wzorze V ze związkami o wzorze R(1)-X odpowiadają znanemu przekształceniu aminy w amid kwasu karboksylowego, amid kwasu sulfonowego, karbaminian, pochodną mocznika lub tiomocznika. Reszta X oznacza tu odpowiednią nukleofugową grupę odchodzącą, taką jak np. F, Cl, Br, imidazolową, o-sukcynimidową itd.
W celu wytworzenia zwią zków o wzorze I, w których R(1) oznacza C(O)OR(9), a wię c karbaminianów, stosuje się np., związki o wzorze R(1)-X, w których X oznacza chlor lub O-sukcynimid a więc chloromrówczany lub sukcynimidowęglany.
W celu wytworzenia zwią zków o wzorze I, w których R(1) oznacza C(O)R(11), a wię c amidów kwasów karboksylowych, stosuje się np., związki o wzorze R(1)-X, w których X oznacza chlor, imidazol lub acetoksyl, a więc chlorki kwasu karboksylowego, imidazolidy kwasu karboksylowego lub mieszane bezwodniki. Można stosować jednak także wolne kwasy o wzorze R(1)-OH w obecności odpowiednich środków kondensacyjnych, takich jak karbodiimidy lub TFFH.
PL 207 057 B1
Bisaryle o wzorze VIII, w których przynajmniej jeden atom pierścienia A stanowi azot, można otrzymać przez katalizowane palladem sprzężenie Suzuki, aromatycznego bromku lub jodku o wzorze VII z aromatycznym kwasem borowym o wzorze II. Hydroliza estru za pomocą LiOH daje wolne kwasy o wzorze IX, które przez sprzężenie z aminami NHR(3)R(4) można przeprowadzić w bisaryle o wzorze IV. Jak to opisano w schemacie 1, odszczepienie ruchliwej grupy R(9) daje związek o wzorze V, który można dalej przekształcić w związek o wzorze I.
Wyżej wymienione reakcje związków o wzorach IX z aminami o wzorze HNR(3)R(4) odpowiadają znanemu przekształceniu kwasu karboksylowego do amidu kwasu karboksylowego. W literaturze opisane zostały liczne sposoby przeprowadzania takiej reakcji. Szczególnie korzystnie można je przeprowadzić przez aktywowanie kwasu karboksylowego, np., za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloamino-propylo)-karbodiimidu (EDC) ewentualnie z dodatkiem hydroksybenzotriazolu (HOBt) lub dimetyloaminopirydyny (DMAP). Moż na jednak najpierw zsyntetyzować znanymi metodami reaktywną pochodną kwasu, np. chlorek kwasowy, przez reakcję kwasów karboksylowych o wzorze IX lub z nieorganicznymi halogenkami kwasów, takich jak np., SOCI2 lub imidazolid kwasu przez reakcję z karbonylodiimidazolem, które następnie, ewentualnie z dodatkiem zasady pomocniczej, poddaje się reakcji z aminami o wzorze HNR(3)R(4).
PL 207 057 B1
Aromatyczne kwasy borowe o wzorze II potrzebne w metodzie A i B można zsyntetyzować z aromatów lub aromatycznych halogenków o wzorze VI przez ortolitowanie względnie wymianę halogen-metal z dalszą reakcją z estrem trimetylowym kwasu borowego (lub innym triestrem kwasu boro-
Halogenki o wzorze VII stosowane w metodzie B dają się zsyntetyzować zgodnie z przepisami znanymi z literatury względnie dają się łatwo otrzymać przez szeroko wykorzystywane metody przeestryfikowania z kwasów o wzorze X znanych z literatury. Aromatyczne orto-halogenoamidy, stosowane w metodzie A o wzorze III, dają się otrzymać według schematu 4 z estrów o wzorze VII po hydrolizie do kwasów X przez sprzęganie z aminami NHR(3)R(4). Dołączenie tworzenia amidów może przebiegać na drodze opisanej wyżej IV dla reakcji związków o wzorze IX.
Przy wszystkich wariantach sposobu w określonych etapach reakcji może być wykorzystana czasowa ochrona grup funkcyjnych w cząsteczce. Takie techniki grup ochronnych są znane fachowcom. Wybór grupy ochronnej dla grup wchodzących w grę i sposoby ich wprowadzania i odszczepiania są opisane w literaturze i mogą ewentualnie bez trudnoś ci być dopasowane do każdego przypadku.
Związki o wzorze I według wynalazku i ich fizjologicznie tolerowane sole można stosować dla zwierząt, korzystnie ssaków a w szczególności dla ludzi jako samodzielny lek, w mieszaninach między sobą lub w postaci preparatów farmaceutycznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek, ich zastosowanie do leczenia i zapobiegania w wymienionych obrazach choroby i ich zastosowanie do wytwarzania leków do tego celu i leki o działaniu blokującym kanał K+. Przedmiotem niniejszego wynalazku są następnie preparaty farmaceutyczne, które jako składnik czynny zawierają skuteczną dawkę przynajmniej jednego związku o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli obok zwykłych nośników i substancji pomocniczych nie budzących obaw. Preparaty farmaceutyczne zawierają zwykle 0,1 do 90 procent wagowych związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli. Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych może odbywać się w znany sposób. W tym celu związki o wzorze I i/lub ich fizjologiczne tolerowane sole razem z jednym lub więcej stałym lub ciekłym galenowym nośnikiem i/lub substancją pomocniczą i, jeśli to potrzebne, w kombinacji z innymi substancjami czynnymi działającymi jako leki, przekształca się w odpowiednią postać podawania leku względnie postać dozowania, którą następnie stosuje się jako lek w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej.
Leki, które zawierają związki o wzorze I według wynalazku i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, np., dożylnie, doodbytniczo, przez inhalację lub miejscowo, przy czym korzystny sposób podawania zależny jest od poszczególnego przypadku, np., każdorazowego obrazu objawów choroby, którą chce się leczyć.
Jakie substancje pomocnicze nadają się dla potrzebnej receptury leku fachowcy znają na podstawie swej wiedzy fachowej. Obok rozpuszczalników, substancji tworzących żele, podstaw do czopków, środków pomocniczych do tabletkowania i innych nośników substancji czynnych można stosować przykładowo przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpienne, substancje korygujące smak, środki konserwujące, środki polepszające rozpuszczalność, środki do uzyskania efektu przedłużonego działania, substancje buforujące lub barwniki.
W celu uzyskania korzystnego działania terapeutycznego związki o wzorze I można łączyć także z innymi leczniczymi substancjami czynnymi. Tak więc przy leczeniu chorób układu krążenia serca możliwa jest korzystna kombinacja z materiałami czynnymi dla układu krążenia serca. Jako tego typu korzystny partner dla chorób krążenia serca wchodzą w grę przykładowo inne substancje przeciwarytmiczne, a więc leki przeciwarytmiczne klasy I, klasy II lub klasy III, jak przykładowo blokery kanaPL 207 057 B1 łów Iks lub Ikr, np., Dofetilid lub ponadto materiały obniżające ciśnienie krwi, takie jak inhibitory ACE (przykładowo enapril, kaptopril, ramipril), antagoniści angiotensyny, aktywatory kanału K+ oraz blokery alfa- i beta-receptorów lecz także związki działające sympatomimetycznie i adrenergicznie oraz inhibitory wymiany Na+/H+, antagoniści kanału wapniowego, związki hamujące fosfodiesterazę i inne substancje działające pozytywnie inotropowo, takie jak np., glikozydy naparstnicy lub diuretyki.
Dla doustnej postaci podawania, związki czynne miesza się z substancjami odpowiednimi do tego celu, takimi jak nośniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki i zwykłymi sposobami przeprowadza się w odpowiednią postać podawania leku, taką jak tabletki, drażetki, kapsułki z zawartością, wodne, alkoholowe lub olejowe roztwory. Jako nośniki obojętne można stosować np., gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę lub skrobię, w szczególności skrobię kukurydzianą. Preparat można przy tym wytwarzać jako granulat suchy lub mokry. Jako olejowe nośniki lub rozpuszczalniki wchodzą w grę przykładowo oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran/olej z wątroby ryb. Jako rozpuszczalniki dla wodnych lub alkoholowych roztworów wchodzą w grę np., woda, etanol lub roztwory cukru lub ich mieszaniny. Dalszymi substancjami pomocniczymi, także i dla innych postaci podawania leków, są np., poli(glikole etylenowe) i poli(glikole propylenowe).
Do podawania podskórnego lub dożylnego, związki czynne przeprowadza się w postać roztworu, zawiesiny lub emulsji, ewentualnie ze zwykłymi substancjami stosowanymi do tego celu, takimi jak substancje polepszające rozpuszczalność, emulgatory lub dalsze substancje pomocnicze. Związki o wzorze I i ich fizjologicznie tolerowane sole moż na takż e liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np., do wytwarzania preparatów do iniekcji lub infuzji. Jako rozpuszczalniki wchodzą w grę np., woda, roztwory soli fizjologicznej lub alkohole, np. etanol, propanol, gliceryna a ponadto roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, lub też mieszaniny różnych wymienionych rozpuszczalników.
Jako preparaty farmaceutyczne do podawania w postaci aerozoli lub preparatów do natrysku odpowiednie są np., roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnych o wzorze I lub ich fizjologicznie tolerowanych soli w rozpuszczalniku farmaceutycznie nie budzącym obaw, takim jak w szczególności etanol lub woda, lub mieszaninie takich rozpuszczalników. Według potrzeby, preparaty mogą zawierać także i inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak środki powierzchniowo czynne, emulgatory i stabilizatory oraz gaz nośny. Takie preparaty zawierają substancję czynną zwykle w stężeniu od okoł o 0,1 do 10 procent, w szczególnoś ci od okoł o 0,3 do 3 procent wagowych.
Dozowanie substancji czynnej o wzorze I do podawania względnie jej fizjologicznie tolerowanej soli zależy od poszczególnego przypadku i jak zwykle dopasowywane jest do optymalnego zadziałania w warunkach poszczególnego przypadku. Tak więc zależy ono naturalnie od częstotliwości podawania i mocy działania i czasu działania związku stosowanego każdorazowo do leczenia lub zapobiegania, lecz także od typu i mocy leczonej choroby oraz od płci, wieku, masy ciała i indywidualnej wrażliwości człowieka lub zwierzęcia poddawanego leczeniu oraz czy leczy się chorobę ostrą czy podaje się lek profilaktycznie. Zwykle dawka dzienna związku o wzorze I przy podawaniu pacjentowi ważącemu 75 kg wynosi 0.001 mg/kg masy ciała do 100 mg/kg masy ciała, korzystnie 0.01 mg/kg masy ciała do 20 mg/kg masy ciała. Dawkę dzienną można podawać w jednej pojedynczej dawce lub podzieloną na wiele, np., dwie, trzy lub cztery dawki pojedyncze. W szczególności przy leczeniu ostrych przypadków zakłócenia rytmu serca, przykładowo na stacji intensywnej terapii, może także być korzystne podawanie leku przez iniekcje lub infuzję, np., przez stały wlewek dożylny.
Część doświadczalna
Lista skrótów
Boc t.-butylokarbonyl
CDI Karbonylodiimidazol
DCC Dicykloheksylokarbodiimid
DMAP 4-dimetyloaminopirydyna
DMF N,N-dimetyloformamid
DME 1,2-dimetoksyetan
EDC chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dimetyloamino-propylo-karbodiimidu
Eq. równoważ nik molowy
HOBt 1-hydroksy-1H-benzotriazol
Me Metyl
MeLi metylolit (w heksanie)
BuLi butylolit (w pentanie)
PL 207 057 B1
RT temperatura pokojowa
RP-HPLC chromatografia wysokosprawna w odwróconym układzie faz THF Tetrahydrofuran
TFFH heksafluorofosforan tetramentylofluoroamidyniowy
TFA kwas trifluorooctowy
Ph Fenyl
Synteza kwasów borowych o wzorze II
Kwasy borowe syntetyzuje się według schematu 3 - ich synteza zostanie zaprezentowana na podstawie wielu przykładów:
Kwas 2-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-fenyloborowy (związek 1)
N-Boc-bromobenzyloaminę (5.72 g, 20 mmoli) rozpuszcza się w THF w atmosferze argonu, schładza do -78°C, zadaje 13.75 ml MeLi (1.6 molowy w heksanie, 22 mmoli), po 1 h zadaje 28 ml t.-butylolitu (1.5 molowy w pentanie, 42 mmole) i po dalszej jednej godzinie w -78°C prowadzi się dodawanie estru trimetylowego kwasu borowego (9.0 ml 80 mmoli). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej zadaje się rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym do pH 6, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną myje nasyconym roztworem NaCl i suszy. Otrzymuje się 5.1 g (100%) jasnożółtej stałej pianki.
MS (FAB, próbka zadana gliceryną): m/z = 308 (M+57), 252 (M+1).
Kwas (R)-2-(t.-butoksykarbonyloamino-etylo)-fenyloborowy (związek 2),
2.2 g (10 mmoli) N-Boc-(R)-fenetyloaminy rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego THF, schładza do -78°C, kroplami zadaje 14 ml t.-butylolitu (1.5 molowy w pentanie, 21 mmoli). Przez 2 h ogrzewa się do -20°C, następnie dodaje 4.5 ml (40 mmoli) estru trimetylowego kwasu borowego i ogrzewa do temperatury pokojowej. Roztwór schładza się do 0°C, wysala się 10%-owym kwasem chlorowodorowym do pH 6, wodną fazę ekstrahuje dichlorometanem, połączone fazy organiczne myje nasyconym roztworem NaCl i suszy. Otrzymuje się 2.0 g (75%) jasnożółtej stałej pianki, którą stosuje się bez dalszego oczyszczania. MS (FAB, próbka zadana gliceryną): m/z = 322 (M+57), 266 (M+1).
Kwas 3-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-pirydyno-4-borowy (związek 3),
5.5 g (26.4 mmola) N-Boc-3-aminometylopirydyny rozpuszcza się w THF, schładza do -78°C, zadaje 37 ml t.-butylolitu (1.5 molowy w pentanie, 55.5 mmoli) i ciemnozieloną mieszaninę powoli ogrzewa do -20°C. Po dodaniu estru trimetylowego kwasu borowego (12 ml, 105.6 mmoli) ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Po zadaniu rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym do pH 6, roztwór zatęża się na wyparce rotacyjnej i ekstrahuje chloroformem/izopropanolem (3/1). Fazę organiczną suszy się i zatęża. Otrzymuje się 4.3 g (65%) pomarańczowego ciała stałego,
PL 207 057 B1 które można stosować bez dalszego oczyszczania. MS (FAB, próbka zadana gliceryną): m/z = 309 (M+57).
Synteza aromatycznych halogenków o wzorach III i VII
Ogólny przepis syntezy związków o wzorze VII z chlorkiem tionylu
2.5 mmola kwasu o wzorze X ogrzewa się z 3 ml chlorku tionylu przez 4 h pod chłodnicą zwrotną a następnie zatęża. Surowy produkt reakcji odparowuje się dwukrotnie z toluenem przenosi do 12.5 ml dichlorometanu i zadaje 3 mmolami aminy o wzorze NHR(3)R(4) i 5.5 mmola trietyloaminy. Mieszaninę miesza się przez noc, myje roztworem NaHCO3, suszy i zatęża. Otrzymuje się 1.5 do 2.5 mmola żądanego amidu III, który można stosować bez dalszego oczyszczania.
Przykłady amidów III według ogólnego przepisu wytwarzania:
PL 207 057 B1
Związek Budowa Masa (ES+): m/z =
10 n Η rN 283 (M+1)
I Cl II o F
11 π Br y o 272 (M+1), 228 (M-43)
12 N ry 328 (M+1), 284 (M-43)
τ Br 0 F
Estry VII syntetyzuje się według przepisu znanego z literatury, częściowo z kwasów X na drodze przeestryfikowania sposobem laboratoryjnym.
Halogenki estrów o wzorze VII
Związek Budowa Masa (ES+) : m/z =
13 ester metylowy kwasu 2- bromobenzoesowego dostępny w handlu
14 O N^^k.OMe Br O 272 (M+1)
14* 9ύ“ Br 0 244 (M+1)
Powstawanie bisaryli, przez sprzęganie Suzuki katalizowane palladem do związków o wzorze IV (schemat 1) i VIII (schemat 2)
Przepis ogólny:
Do 1,2-dimetoksyetanu gazowanego argonem (10 ml/mmol bromku III lub VII) dodaje się 0.05 eq. tetrakis-trifenylo-fosfinopalladu i 1 eq. odpowiedniego bromku III lub VII. Po 10 minutach dodaje się 1.5 eq. odpowiedniego kwasu borowego a na koniec 2 eq. 2 molowego roztworu węglanu sodu. Ogrzewa się przez 18 h pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, chłodzi i rozcieńcza chlorkiem metylenu. Mieszaninę myje się wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej,
PL 207 057 B1 suszy nad siarczanem sodu, zatęża i oczyszcza chromatograficznie. Podczas oczyszczania metodą RP-HPLC zasadowe związki wyodrębnia się w postaci trifluorooctanów.
Bisaryle o wzorze VIII
Ester metylowy kwasu 3-[2-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-fenylo]-pirazyno-2-karboksylowego (związek 15)
107 ml 1,2-dimetoksyetanu gazuje się argonem, dodaje 597 mg (0.51 mmola) Pd(PPh3)4 i 2.24 g (10.3 mmola) estru metylowego kwasu 3-bromopirazyno-2-karboksylowego. Po 10 minutach dodaje się 3.9 g (15.45 mmola) kwasu 2-(t-butoksykarbonyloamino-metylo)-fenyloborowego a na koniec dodaje się 10.7 ml 2 molowego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę ogrzewa się w atmosferze argonu pod chłodnicą zwrotną przez 18 h, po schłodzeniu rozcieńcza dichlorometanem i myje wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 661 mg (19 %) gęstego oleju.
MS(ES+): m/z = 344 (M+1), 288 (M-55).
1H-NMR (CDCI3): δ = 8.78 (1H, d, J= 2.4 Hz); 8.67 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.54-7.14 (4H, m), 5.11 (1H, br s); 4.22 (2H, d, J=5.9 Hz); 3.79 (3H, s); 1.38 (9H, s)
Ester etylowy kwasu 3-[2-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-fenylo]-pirydyno-2-karboksylowego (związek 16)
150 ml 1,2-dimetoksyetanu gazuje się argonem, dodaje 874 mg (0.75 mmola) Pd(PPh3)4 i 3.45 g (15 mmola) estru etylowego kwasu 3-bromopirydyno-2-karboksylowego. Po 10 minutach dodaje się 5.53 g (22.5 mmola) kwasu 2-(t -butoksykarbonyloamino-metylo)-fenyloborowego a na koniec dodaje się 15 ml 2 molowego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę ogrzewa się w atmosferze argonu pod chłodnicą zwrotną przez 18 h, po schłodzeniu rozcieńcza dichlorometanem i myje wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 3.4 g (66 %) gęstego oleju. MS (ES+): m/z = 357 (M+1)
Ester metylowy kwasu 2-[3-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-pirydyn-4-ylo]benzoesowego (związek 17)
PL 207 057 B1 ml 1,2-dimetoksyetanu gazuje się argonem, dodaje 230 mg (0.2 mmola) Pd(PPh3)4 i 0.86 g (4 mmole) estru metylowego kwasu 2-bromobenzoesowego. Po 10 minutach dodaje się 1.51 g (6 mmoli) kwasu 3-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-pirydyno-4-borowego a na koniec dodaje się 4 ml 2 molowego roztworu wę glanu sodu. Mieszaninę ogrzewa się w atmosferze argonu pod chł odnicą zwrotną przez 13 h, po schłodzeniu rozcieńcza dichlorometanem i myje wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1.15 g (84%) gęstego jasnożółtego oleju. MS (ES+): m/z = 343 (M+1) 1H-NMR (CDCl3): 6 = 8.65 (1H, s); 8.54 (1H, d, J=4.8 Hz); 8.05 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.70-7.43 (2H, m); 7.20 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.02 (1H, d, J=4.8Hz), 4.81 (1H, brs NH); 4.20 (1H, dd, J=14.7, 5.5 Hz); 4.05 (1H, dd, J=14.7, 5,5 Hz); 3.69 (3H, s, Me); 1.38 (9H, s).
Bisaryle o wzorze IV (zgodnie z metodą A)
Zgodnie z wyżej podanym ogólnym przepisem postępowania zsyntetyzowano następujące związki, będące przykładami:
Przykład Budowa Masa (ES+): m/z =
1 H U N Vo 404 (M+l), 348 (M-55), 304 (M- 99)
2 (<^N li H 1 Q τπζΝχ/Ζ\/ 0 i' 432 (M+l)
3 0 ę Χ'οΧν'^Χ H V o 1 397 (M+l)
PL 207 057 B1
Przykład Budowa Masa (ES+): m/ z =
4 o Al. XX H V Y^xjF 0 F 454 (M+1)
5 O[ h +λ Au r o n >r γ H 11 J 397 (M+1)
6 Γ* _ N\A JkA X H V γγζΐ' O F 454 (M+1)
7 AA h Χ^οΛν^ ' Χ ° ' H V 399 (M+1), 299 (M-99)
8 c n N\A t θ ^O^N'>X*Yf^ H Ύ n r ii I H Υ/Ν\Υγγ O F 455 (M+1)
9 o Όγ^^γ χνΑθ t H 11 N 398 (M+1)
Hydroliza bisaryli VIII do kwasów o wzorze IX (schemat 2) Przepis ogólny:
PL 207 057 B1 eq. estru VIII rozpuszcza się w metanolu/THF (3/1,5 ml/ mmol) i zadaje 2 eq. 1 molowego roztworu LiOH i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór rozcieńcza się wodą i nastawia się pH na 3 za pomocą roztworu KHSO4. Ekstrahuje się wielokrotnie dichlorometanem i fazę organiczną suszy się i zat ęża.
Zgodnie z tym sposobem postępowania otrzymano wiele przykładów.
Związek Budowa Masa (ES+): m/z =
18 o 330 (M+l), 274(M-55)
19 Π ΛΧ··χι 329 (M+l), 273 (M- 55)
20 ILJx.°h aaAv 329 (M+l) ES: 327 (M-l)
Synteza amidu IV przez sprzęganie amidu z kwasami IX (schemat 2)
Ogólny przepis postępowania dla sprzęgania amidu
1. eq. kwasu IX rozpuszcza się w dichlorometanie (20 ml/ mmol) i zadaje 2 eq. trietyloaminy,
1.2 eq. EDC, 0.2 eq. DMAP i 1.2 eq. odpowiedniej aminy NHR(3)R(4) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny myje się wodą i oczyszcza metodą RP-HPLC. Zasadowe związki wyodrębnia się postaci trifluorooctanów.
Zgodnie z tym sposobem postępowania zsyntetyzowano następujące przykłady:
PL 207 057 B1
Przykład Budowa Masa (ES+): m/z =
10 O « H u 482 (M+1)
11 O H i 0 N i fYY AX'A 0 cAnh' M M 442 (M+1)
12 O H 435 (M+1), 379 (M-55),
i ° N ιΥ ΝΆι H u 335 (M-99)
13 λύΧ H u 433 (M+1)
14 Αϊ h Χϊ , o yy+/v Χ-λ'ν—X ° , H U 419 (M+1)
15 , ? 382(M+1)
16 /Y OH , , GUkx AA-JJ H M 386 (M+1)
17 o (XaX H M 386 (M+1)
PL 207 057 B1
Odszczepienie grupy ochronnej Boc do amin V (schemat 1 i 2)
Ogólny sposób postępowania eq. związku N-Boc rozpuszcza się w dichlorometanie/ kwasie trifluorooctowym (3/1, 10 ml/mmol) i miesza przez 3 h w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się na wyparce rotacyjnej i odparowuje z toluenem. Aminę V stosuje się do dalszych syntez bez dalszego oczyszczania. Dla wszystkich związków prowadzi się określanie własności za pomocą spektrometrii masowej.
Reakcja aminy V z różnymi reagentami do związków I według wynalazku
Ogólny sposób postępowania w celu przekształcenia do karbaminianów o wzorze I eq. aminy V rozpuszcza się w dichlorometanie (okoł o 10 ml/ mmol) i zadaje 1.2 eq. (2.2 eq przy stosowaniu trifluorooctanu) trietyloaminy i 1.2 eq sukcynimidylowęglanu (lub do wyboru odpowiedniego chloromrówczanu) i miesza się przez noc. Rozcieńcza się dichlorometanem i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i jeśli to potrzebne, oczyszcza metodą RP-HPLC.
P r z y k ł a d 18: Ester benzylowy kwasu {2-[2-(3-metylo-butylo-karbamoilo)-pirydyn-3-ylo]benzylokarbaminowego
mg (0.15 mmoli) N-3-metylo-butyloamidu kwasu 3(2-aminometylo-fenylo)-pirydyno-2-karboksylowego rozpuszcza się w 3 ml suchego trichlorometanu, zadaje 17 mg (0.17 mmola) trietyloaminy i 41 mg (0.17 mmola) benzylokarbonylosukcynimidu. Po 18 h czasu reakcji rozcieńcza się 20 ml dichlorometanu, myje nasyconym roztworem NaHCO3 i fazę organiczną suszy i zatęża. Po oczyszczeniu metodą RP-HPLC otrzymuje się 60 mg (73%) bezbarwnej substancji w postaci trifluorooctanu. MS (ES+): m/z = 432 (M+1) 1H-NMR (CDCI3): δ = 8.57 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz); 7.96 (1H, br s); 7.60 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.47-7.26 (9H, m); 7.02 (1H, m); 5.73 (1H, br s); 4.98 (2H, s); 4.27 (1H, dd, J = 14.0. 6.6); 3.98 (1H, dd, J=14.0, 3.7 Hz); 3.27 (2H, m); 1.58 (1H, m); 1.40 (1H, m); 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz).
Dalsze przykłady, które wytworzono zgodnie z przepisem syntezy:
Przykład Budowa Masa (ES+): m/z =
19 481 (M+1)
20 Ο^-Ληο 5' 489 (M+1)
21 iH a ? ° υύ ΎΊ ty+Aa-A 0 -A-o U HU 1 482 (M+1)
PL 207 057 B1
PL 207 057 B1
Przykład Budowa Masa (ES+}: m/z =
29 o Cr-An/, - - 488 (M+1)
30 [j^N H Y'°Ar γ ° u 482 (M+1)
31 β rZ^N o = O |T NH. γ-~0 *ύ5° V 490 (M+1)
32 rf^N II H = O ΝγγΝγζ θ^Ο ° 483 (M+1)
33 = O ΟγΝ^Α Y W,0 430 (M+1) .....
34 CżAn|r 481 (M+1)
58 481 (M+1)
PL 207 057 B1
Ogólny przepis postępowania dla reakcji do amidów o wzorze I
A) 1 eq. aminy V rozpuszcza się w dichlorometanie (około 10 ml/mmol), zadaje 1.2 eq (2.2 eq przy stosowaniu trifluoro-octanu) diizopropyloaminy i 1.2 eq. chlorku kwasowego i miesza przez noc. Rozcieńcza się dichlorometanem i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i, jeśli to potrzebne, oczyszcza metodą RP-HPLC.
B) 1 eq. aminy V rozpuszcza się w dichlorometanie (około 10 ml/mmol), zadaje 1.2 eq (2.2 eq przy stosowaniu trifluoro-octanu) diizopropyloaminy i 1.2 eq. kwasu i 1.2 eq TFFH i miesza przez noc. Rozcieńcza się dichlorometanem i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i, jeśli to potrzebne, oczyszcza metodą RP-HPLC.
P r z y k ł a d 35:
N-cyklopropylometyloamid kwasu 3-{2-(R)-[(3-fenylo-butyrylo-amino)metylo}-fenylo}-pirydyno-2karboksylowego
100 mg (0.35 mmola) N-cyklopropylometyloamidu kwasu 3-(2-amino-metylofenylo)-pirydyno-2-karboksylowego rozpuszcza się w 4 ml dichlorometanu, zadaje 44 mg (0.43 mmola) diizopropyloaminy, 0.70 mg (0.43 mmola) kwasu (R)-3-fenylomasłowego i 114 mg (0.43 mmola) TFFH i miesza się przez noc. Rozcieńcza się 20 ml dichlorometanu i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i oczyszcza się metodą RP-HPLC. Wyodrębnia się 150 mg (77%) związku w postaci jego trifluorooctanu. MS (ES+): m/z = 428 (M+1)
Dalsze przykłady według ogólnego przepisu postępowania A lub B:
Przykład Budowa Masa (ES+): m/z =
36 *Όχ5 H V Srw'~x~O 481 (M+1)
37 ..... 481 (M+1)
38 ΜζΝχ^ΊΟ A ° A 495 (M+1)
39 TAAy h A 0 ArMA ,0 489 (M+1)
PL 207 057 B1
PL 207 057 B1
48 Ο Μ O Ν'' H Q u 0 467 (M+1)
49 y H 479 (MM)
οΛ 0 Ν' H ΊΓ -L o Ά
50 H x^Ns, ^.F 502 (M+1)
(I
(Λί ΊΓ I 0 F
51 ff Ύ H \<-Nx A 502 (M+1)
0 ^ZY'
A I O F
U
52 o i Y Y3 A 503 (M+1)
'N''' ]f 0 F
A (i
A
53 W Ν' H if Nx Ίί Ί ° <ίΥ Ά 482 (M+1)
PL 207 057 B1
54 χ o H u N > 446 (M+1)
55 Ί ft Q 484 (M+1)
F k/ H o Ύ J
56 O H 9y ó° N 535 (M+1)
57 ίΌα,„ H O. o° N X 535 (M+1)
59 [ O H L -^N H Ί ° N 497 (M+1)
60 1 -J 549 (M+1)
X o H ó° '--o N
61 Ckyi O Q 462 (M+1)
r^N·^' H -X,( >
u
PL 207 057 B1
62 >F η n O γΝ^/Δ 498 (M+1)
ΥΓί O
63 H 549 (M+1)
Fk>A f°ty JY CA A ° xN'xYfA
u H
64 za, a4 /·ίΒ^·<;χ X o N^J 513 (M+1)
1
65 CVil Q OH H ? 466 (M+1)
o
u O
66 <Άν oh II | H f 502 (M+1)
X o
O
O u
67 0 a OH Η ΐ 432 (M+1)
ΆΑνα·ά H u o
Badania farmakologiczne
Eksprymowano kanały Kv1.5 ludzi w oocytach z Xenopus. W tym celu wyodrębniono najpierw oocyty/komórki jajowe z Xenopus Laevis i pozbawiono folikuli. Następnie do tych oocytów wtryskiwano zsyntetyzowany in vitro RNA kodujący Kv1l.5. Po 1-7 dniach ekspresji protein Kv1.5 mierzono na oocytach strumienie Kv1.5 techniką zabezpieczania napięcia dwu mikroelektrod. Kanały Kv1.5 aktywowano tu z reguły skokiem napięcia trwającym 500 ms do 0 mV i 40 mV. Kąpiel płukano roztworem
PL 207 057 B1 o nastę pują cym skł adzie: NaCl 96 mmoli, KCl 2 mmole, CaCl2 1.8 mmoli, MgCl2 1 mmoli, HEPES 5 mmoli (miareczkowanego za pomocą NaOH do pH 7.4). Doś wiadczenia te prowadzono w temperaturze pokojowej. Do pobierania danych i analizy stosowano: wzmacniacz Geneclamp Verstarker (Axon Instruments, Poster City, USA) oraz konwerter i oprogramowanie MacLab D/A (ADInstruments,
Castle HIll, Australia). Badano substancje według wynalazku, doprowadzając je w różnym stężeniu do roztworu testowego kąpieli. Wpływ substancji wyliczano jako procentowe hamowanie strumienia kontrolnego Kv1.5, który uzyskiwano, gdy do roztworu nie dodawano żadnej substancji. Dane ekstrapolowano następnie wykorzystując równanie Hill'a w celu określenia stężenia hamującego IC50 dla każdej substancji.
W ten sposób dla każdego przytoczonego dalej związku oznaczono następujące wielkości IC50:
Przykład IC50 ^mol] Przykład IC50 ^mol] Przykład IC50 ^mol] Przykład IC50 [utioI]
1 10 2 10 3 <100 4 <100
5 <100 6 <100 7 <100 8 <100
9 <100 10 nieaktywny 11 nieaktywny 12 <100
18 26 19 0.6 20 1.2 21 2
22 0.6 23 0.4 24 2.5 25 2.5
26 <100 27 9 28 9 29 7.6
30 10 31 <100 32 10 33 1.7
34 4.7 35 0.4 36 <100 37 <100
38 5.6 39 <100 40 <100 41 <100
42 <100 43 <100 44 6.7 45 0.5
46 2.7 47 3.1 48 2.4 49 0.9
50 10 51 <100 52 10 53 nieaktywny
54 <100 55 3.8 56 6.1 57 10
58 0.7 59 3.2 60 31 61 1.7
62 1. 8 63 1.8 64 0.9 65 <100
66 <100 67 <100
Zastrzeżenia patentowe

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Orto-podstawione związki bisarylowe zawierające azot o wzorze I:
    w którym podstawniki oznaczają:
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 i A8 niezależnie od siebie oznaczają azot lub CH, przy czym przynajmniej jedna i co najwyżej dwie z tych grup oznaczają azot;
    R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11);
    R(9) i R(11) niezależnie od siebie oznaczają CxH2x-R(14);
    PL 207 057 B1 x wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4;
    R(14) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C, fenyl lub izoksazolil.
    przy czym fenyl i izoksazolil nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I, OCF3, alkilu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla, alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla;
    R(2) oznacza wodór;
    R(3) oznacza CyH2y-R(16); y wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4, przy czym y nie może wynosić 0 gdy R(16) oznacza OR(17);
    R(16) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C, cykloalkil z 3 atomami C, OR(17), fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl lub pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla;
    R(17) oznacza wodór; lub
    R(3) oznacza CHR(18)R(19);
    R(18) oznacza alkil o 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomach węgla;
    R(19) oznacza CONH2;
    R(4) oznacza wodór;
    R(30) i R(31) oznaczają wodór oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
  2. 2. Zwią zki o wzorze I, według zastrz. 1, znamienne tym, że podstawniki oznaczają:
    R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11);
    R(9) i R(11), niezależnie od siebie oznaczają CxH2x-R(14); x wynosi 0, 1, 2 lub 3;
    R(14) oznacza fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I, OCF3, alkilu z 1, 2 lub 3 atomami C lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;
    R(2) oznacza wodór;
    R(3) oznacza CyH2y-R(16); y wynosi 0, 1 lub 2;
    R(16) oznacza alkil z 1, 2 lub 3 atomami C, cykloalkil z 3 atomami C, fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl lub pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami, wybranymi z grupy składającej się z F, Cl lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;
    R(4) oznacza wodór;
    R(30) i R(31) oznaczają wodór.
  3. 3. Zwią zki o wzorze I, okreś lone w zastrz. 1 -2 i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, do stosowania jako lek.
  4. 4. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I określonego w zastrz. 1-2 i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, jako substancję czynną wraz z farmaceutycznie stosowanymi substancjami nośnikowymi i dodatkami.
  5. 5. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1-2 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków o działaniu blokującym kanał K+ do leczenia i zapobiegania chorób pośredniczonych przez kanał K+.
  6. 6. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1-2 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania zaburzeń rytmu serca, które mogą być spowodowane przedłużeniem potencjału działania.
  7. 7. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1-2 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii ponownego wejścia.
  8. 8. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1-2 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii nadkomorowych.
  9. 9. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1-2 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego.
  10. 10. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1-2 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, do wytwarzania leków do kończenia migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego (kardiowersja).
PL365318A 2000-12-07 2001-11-24 Orto-podstawione związki bisarylowe, zawierające azot, preparat farmaceutyczny zawierający związki biasarylowe oraz zastosowanie związków biasarylowych PL207057B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10060807A DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2000-12-07 Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2001/013680 WO2002046162A1 (de) 2000-12-07 2001-11-24 Ortho-substituierte stickstoffhaltige bisarylverbindungen zur verwendung als kalium-kanal-inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365318A1 PL365318A1 (pl) 2004-12-27
PL207057B1 true PL207057B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=7666129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365318A PL207057B1 (pl) 2000-12-07 2001-11-24 Orto-podstawione związki bisarylowe, zawierające azot, preparat farmaceutyczny zawierający związki biasarylowe oraz zastosowanie związków biasarylowych

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6794377B2 (pl)
EP (1) EP1341764B1 (pl)
JP (1) JP4445198B2 (pl)
KR (1) KR100815070B1 (pl)
CN (1) CN1237052C (pl)
AR (1) AR033408A1 (pl)
AT (1) ATE297897T1 (pl)
AU (2) AU2002221892B2 (pl)
BR (1) BR0116005A (pl)
CA (1) CA2436891C (pl)
CZ (1) CZ301923B6 (pl)
DE (2) DE10060807A1 (pl)
DK (1) DK1341764T3 (pl)
EE (1) EE05220B1 (pl)
ES (1) ES2242792T3 (pl)
HK (1) HK1066539A1 (pl)
HR (1) HRP20030448B1 (pl)
HU (1) HUP0302762A3 (pl)
IL (2) IL156312A0 (pl)
MX (1) MXPA03004966A (pl)
NO (1) NO325297B1 (pl)
NZ (1) NZ526294A (pl)
PL (1) PL207057B1 (pl)
PT (1) PT1341764E (pl)
RU (1) RU2275360C2 (pl)
SI (1) SI1341764T1 (pl)
SK (1) SK286056B6 (pl)
TW (1) TWI242005B (pl)
WO (1) WO2002046162A1 (pl)
YU (1) YU40203A (pl)
ZA (1) ZA200303931B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1474395T3 (da) * 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20050054673A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP2008522978A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３，６−ビシクロライド
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
CA2615440A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
JP5161871B2 (ja) * 2006-04-27 2013-03-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP5485391B2 (ja) 2009-07-30 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (pl) 2011-07-01 2018-04-28
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
EP3263559A1 (en) * 2013-01-22 2018-01-03 Technische Universität Graz Lipase inhibitors
WO2014183221A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 The Centre For Drug Research And Development Resveratrol analogs and therapeutic uses thereof
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
EP3558992A4 (en) * 2016-12-15 2020-12-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. ACTIVATOR OF TREK (TWIK-ASSOCIATED K + CHANNELS) CHANNELS
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616002A (en) * 1984-11-09 1986-10-07 Ciba-Geigy Corporation Dihydro pyridine compounds, compositions and use
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
CA2334258A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
CA2341678C (en) * 1998-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
HK1066539A1 (en) 2005-03-24
CA2436891C (en) 2011-01-11
CA2436891A1 (en) 2002-06-13
EP1341764B1 (de) 2005-06-15
CZ20031564A3 (cs) 2003-09-17
DE50106549D1 (de) 2005-07-21
CN1237052C (zh) 2006-01-18
MXPA03004966A (es) 2003-09-25
US6794377B2 (en) 2004-09-21
HRP20030448A2 (en) 2005-04-30
AR033408A1 (es) 2003-12-17
HRP20030448B1 (en) 2006-06-30
US20030060470A1 (en) 2003-03-27
BR0116005A (pt) 2004-01-06
ZA200303931B (en) 2004-03-24
PT1341764E (pt) 2005-09-30
HUP0302762A2 (hu) 2003-11-28
YU40203A (sh) 2006-05-25
ATE297897T1 (de) 2005-07-15
NO20032488L (no) 2003-08-04
NO325297B1 (no) 2008-03-17
AU2189202A (en) 2002-06-18
IL156312A (en) 2009-05-04
ES2242792T3 (es) 2005-11-16
DK1341764T3 (da) 2005-10-17
PL365318A1 (pl) 2004-12-27
KR100815070B1 (ko) 2008-03-20
JP4445198B2 (ja) 2010-04-07
NO20032488D0 (no) 2003-06-02
AU2002221892B2 (en) 2006-07-13
JP2004515493A (ja) 2004-05-27
EE05220B1 (et) 2009-10-15
HUP0302762A3 (en) 2010-03-29
SK6872003A3 (en) 2004-02-03
CZ301923B6 (cs) 2010-07-28
KR20030081344A (ko) 2003-10-17
CN1537102A (zh) 2004-10-13
TWI242005B (en) 2005-10-21
NZ526294A (en) 2005-04-29
IL156312A0 (en) 2004-01-04
DE10060807A1 (de) 2002-06-20
SK286056B6 (sk) 2008-02-05
RU2275360C2 (ru) 2006-04-27
EP1341764A1 (de) 2003-09-10
SI1341764T1 (en) 2005-10-31
EE200300225A (et) 2003-08-15
WO2002046162A1 (de) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207057B1 (pl) Orto-podstawione związki bisarylowe, zawierające azot, preparat farmaceutyczny zawierający związki biasarylowe oraz zastosowanie związków biasarylowych
PL206245B1 (pl) Orto, meta-podstawione związki bisarylowe, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie ich jako leki
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
KR100863924B1 (ko) 헤테로아릴설포닐 측쇄를 갖는 안트라닐산 아미드 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 제제
CA2986930C (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
AU745845B2 (en) Potassium channel inhibitors
Guirado et al. Synthesis and biological evaluation of 4-alkoxy-6, 9-dichloro [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinoxalines as inhibitors of TNF-α and IL-6
AU2018303186B2 (en) Amine or (thio)amide containing LXR modulators
WO2015096771A1 (zh) 2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺类化合物及其组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111124