JP5485391B2 - P2x7調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類 - Google Patents
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Description
式中:
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
R1は下記のものであり:
置換されたフェニル;または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;
R2は下記のものであり:
場合により置換されていてもよいフェニル;
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;または
場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
R3は下記のものであり:
水素;
C1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキル;
R4およびR5はそれぞれ独立して下記のものであり:
水素;または
C1−6アルキル;
Raは下記のものであり:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;または
ヒドロキシ C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
Rbは下記のものである:
水素;または
C1−6アルキル。
別途記載しない限り、明細書および特許請求の範囲を含めて本出願において用いる下記の用語は、以下に示す定義をもつ。本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、状況からそうではないと明らかに指示されない限り、複数表記を含むことを留意すべきである。
“アルキルカルボニル”は、式−C(O)−Rの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキルである。
“アルキルカルボニルアルキル”は、式−R−C(O)−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルである。
“アルコキシカルボニルアルコキシ”は、式−O−R−C(O)−R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルコキシである。
“アルキルアミノカルボニルアルコキシ”は、式−O−R−C(O)−NHR’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルである。
“ジアルキルアミノアルコキシ”は、式−O−R−NR’R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’およびR”はアルキルである。
“アルキルスルフィニル”は、式−SO−Rの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキルである。
“アルキルスルホニルアルキル”は、式−R’−SO2−R”の部分を意味し、式中のR’は本明細書中で定義するアルキレンであり、R”はアルキルである。
“アミノ”は、式−NRR’の部分を意味し、式中のRおよびR’はそれぞれ独立して水素または本明細書中で定義するアルキルである。したがって、“アミノは“アルキルアミノ”(RおよびR’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である)および“ジアルキルアミノ”(RおよびR’は両方ともアルキルであるを含む。
“アルコキシアミノ”は、式−NR−OR’の部分を意味し、式中のRは水素または本明細書中で定義するアルキルであり、R’はアルキルである。
“アミノアルキル”は、基−R−R’を意味し、式中のR’は本明細書中で定義するアミノであり、Rはアルキレンである。“アミノアルキル”にはアミノメチル、アミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピルなどが含まれる。“アミノアルキル”のアミノ部分は、アルキルで1または2回置換されて、それぞれ“アルキルアミノアルキル”および“ジアルキルアミノアルキル”となっていてもよい。“アルキルアミノアルキル”にはメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。“ジアルキルアミノアルキル”にはジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチルなどが含まれる。
“アルキルスルホニルアミド”は、式−NR’SO2−Rの部分を意味し、式中のRはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである。
“アリール”は、単環式、二環式または三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。アリール部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル(benzopiperadinyl)、ベンゾピペラジニル(benzopiperazinyl)、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど;その部分水素化誘導体を含む;それぞれ場合により置換されていてもよい。
“アリールオキシ”は、式−O−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアリールである。
“カルボキシ”または“ヒドロキシカルボニル”は互換性をもって使用でき、式−C(O)−OHの基を意味する。
“シクロアルキル”は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、置換されていないか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際、各置換基は、別途特に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど;その部分不飽和(シクロアルケニル)誘導体を含む。
“シクロアルコキシ”は、式−ORの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するシクロアルキルである。
“ヘテロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル基において1、2または3個の水素原子が独立して−ORa、−NRbRc、および−S(O)nRd(nは0〜2の整数である)からなる群から選択される置換基で置換されたものを意味する;ヘテロアルキル基の結合点は炭化水素によるものであると理解され、式中のRaは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;RbおよびRcはそれぞれ互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;nが0である場合にはRdは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、nが1または2である場合にはRdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチルエチル、3−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなど。
“ヘテロアリールスルホニルは、式−SO2−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するヘテロアリールである。
“ヘテロアラルキルオキシ”は、式−O−R−R”の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はヘテロアリールである。
“ハロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキルにおいて1個以上の水素が同一または異なるハロゲンで置き換えられたものを意味する。ハロアルキルの例には−CH2Cl、−CH2CF3、−CH2CCl3、ペルフルオロアルキル(たとえば、−CF3)などが含まれる。
“ヘテロシクロアミノ”は、少なくとも1つの環原子がN、NHまたはN−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している飽和環を意味する。
“ヘテロサイクリルオキシ”は、式−ORの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するヘテロサイクリルである。
“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル部分が1以上、好ましくは1、2または3つのヒドロキシ基で置換されたものを意味する;ただし、同一炭素原子が1より多いヒドロキシ基を保有することはない。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチルおよび2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピル。
“ヒドロキシアルコキシアルキル”は、式−ROR’の部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルであり、RもしくはR’または両方がヒドロキシで置換されている。したがって、“ヒドロキシアルコキシアルキル”にはたとえば2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルおよび3−ヒドロキシ−2−メトキシ−プロピルが含まれる。
“ヒドロキシアルキルアミノアルキル”は、式−R−NR’−R”の部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’は水素またはアルキルであり、R”はヒドロキシアルキルである。
“ヒドロキシカルボニルアルキル”または“カルボキシアルキル”は、式−R−C(O)−OHの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンである。
“ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル”または“ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル”は、式−R−C(O)−O−R−OHの基を意味し、式中の各Rはアルキレンであり、同一でも異なってもよい。
“カルバメート”は、式−O−C(O)−NR’R”の基を意味し、式中のR’およびR”はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
“スルホンアミド”は、式−SO2−NR’R”の基を意味し、式中のR’、R”およびR”’はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
“任意の”または“場合により”は、その後に記載する事象または状況が起きる可能性があるけれども起きる必要はないこと、ならびにその記載はその事象または状況が起きる場合および起きない場合を含むことを意味する。
“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”は、その溶媒がそれと結びつけて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。そうではないと明記しない限り、本発明の反応に用いる溶媒は不活性溶媒である。
酸付加塩:無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるもの;または有機酸、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などにより形成されるもの;あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた際に形成される塩類;または有機もしくは無機の塩基との配位体。許容できる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容できる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
“保護基(protective group、protecting group)”は、合成化学において一般にそれに関連する意味で、多官能性化合物中のある反応部位を選択的にブロックし、これによって保護されていない他の反応性部位において選択的に化学反応を実施できるようにする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応体中に存在する反応性窒素および/または酸素原子をブロックするために保護基に依存する。たとえば、用語“アミノ保護基”と“窒素保護基”は本明細書中で互換性をもって使用でき、合成操作中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を表わす。窒素保護基の例にはトリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)などが含まれるが、それらに限定されない。除去の容易さおよび以後の反応に耐える能力について基を選択する方法は、当業者には既知であろう。
“疼痛”には、限定ではなく、炎症性疼痛;外科的疼痛;内臓痛;歯痛;月経前疼痛;中枢性疼痛;火傷による疼痛;片頭痛もしくは群発性頭痛;神経損傷;神経炎;神経痛;中毒;虚血性傷害;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症;外傷後傷害;または過敏性腸症候群関連の疼痛が含まれる。
(i)病状を予防すること、すなわちその病状に曝露される可能性があるかまたはその素因をもつけれどもまだその病状の症状を発症または提示していない対象において、それの病状の臨床症状を発現させないこと;
(ii)病状を阻止すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状の発達を停止させること;
(iii)病状を緩和すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状を一時的または永久的に退行させること。
一般に、本出願に用いた命名法はAUTONOM(商標)v.4.0、すなわちBeilstein InstituteのIUPAC系統命名法の作成のためのコンピューター化システムに基づく。本明細書に示す化学構造は、ISIS(登録商標)version 2.2.を用いて作成された。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上にあるいずれかの開放原子価は、別途指示しない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環を窒素原子上に開放原子価をもつ状態で示し、かつRa、RbまたはRcなどの可変基をヘテロアリール環上に示す場合、そのような可変基は開放原子価窒素に結合または連結することができる。構造中にキラル中心が存在するけれどもそのキラル中心について特定の立体化学構造を示していない場合、そのキラル中心に関連する両方の鏡像異性体がその構造に含まれる。本明細書に示す構造が多数の互変異性体形態で存在する可能性がある場合、そのような互変異性体はすべてその構造に含まれる。本明細書中の構造中に表わされる原子は、そのような原子の自然界に存在する同位体すべてを含むものとする。したがって、たとえば本明細書中に表わされる水素原子はジュウテリウムおよびトリチウム同位体をも含むものとし、炭素原子はC13およびC14同位体を含むものとする。
本発明の化合物
本発明は、式Iの化合物:
式中:
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
R1は下記のものであり:
置換されたフェニル;または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;
R2は下記のものであり:
場合により置換されていてもよいフェニル;
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;または
場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
R3は下記のものであり:
水素;
C1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキル;
R4およびR5はそれぞれ独立して下記のものであり:
水素;または
C1−6アルキル;
Raは下記のものであり:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;または
ヒドロキシ C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
Rbは下記のものである:
水素;
C1−6アルキル。
式Iの特定の態様において、R3、R4、R5およびRaは水素である。
式Iの特定の態様において、mは0である。
式Iの特定の態様において、R3は水素である。
式Iの特定の態様において、R4は水素である。
式Iの特定の態様において、R1は置換されたフェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換された、好ましくは1、2または3回置換されたフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピロリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい。
4,5−ジメトキシ−フェニル;2−フルオロ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシカルボニル−5−メトキシ−フェニル;6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;
5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−アセチル−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;
5−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−フェニル;2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−アミノカルボニル−フェニル;6−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2,6−ジフルオロ−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メトキシ−フェニル;2,5−ジメトキシ−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;3−メトキシ−フェニル;4−メトキシ−フェニル;2,4−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;3,4,5−トリメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2,3−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル;2−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル;4−メトキシ−2−メチル−フェニル;2,4−ジメチル−フェニル;2−ヨード−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−クロロ−4,5−ジメトキシ−フェニル;7−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;4,5−ジメトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−5−エトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−エトキシ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−フェニル;2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル;2−ブロモ−5−ジフルオロメトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,5−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;4−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2,4−ジメチルフェニル;3,5−ジメチルフェニル;4,5−ジメトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニル;3−メトキシ−2−メチル−フェニル;2,3−ジメトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;4−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−フェニル;2−ジメチルアミノ−4,5−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−フェニル;5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−メチル−4−クロロ−フェニル;5−アミノメチル−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−(メチルカルボニルアミノメチル)−フェニル;5−{[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル;3−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−3,4−エチレンジオキシ−フェニル(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル));3−クロロ−2−メチル−フェニル;3−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;2−メチル−3−メチルアミノカルボニル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル;2−メチル−3−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−フェニル;3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;4,5−ジフルオロ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル;3,4−ジメチル−フェニル;2−クロロ−3−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−ブロモ−4−イソプロピル−フェニル;3−フルオロ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−フェニル;2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−ジメチルアミノメチル−2−メチル−フェニル;2−エチル−フェニル;2−プロピル−フェニル;5−メトキシ−2,3−ジメチル−フェニル;および3−(ヒドロキシカルボニルメチル)−2−メチル−フェニル。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2,5−ジメチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4,5−ジメチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は5−[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−3−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は5−[4−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル]−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は5−(2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は5−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は5−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は5−[1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は5−(4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル)−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は4−フルオロ−2−メチル−5−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は4−フルオロ−2−メチル−5−(4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は3−フルオロ−2−メチル−5−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい:オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル。
2−位において:C1−6アルキル;またはハロ;
4−位において:水素;C1−6アルコキシ;またはハロ;および
5−位において:C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい:オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル。
2−位において:メチル;ハロ;またはブロモ;
4−位において:水素;メトキシ;またはクロロ;および
5−位において:メトキシ;ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル);2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル;(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;2−メチル−5−(3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;2−メチル−5−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;または1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル。
式Iの特定の態様において、R1は、キノリニル;イソキノリニル;インドリル;またはインダゾリルであり;これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1または2回置換されていてもよい:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6ジアルキルアミノカルボニル C1−6アルキル;ハロ;およびオキソ。
式Iの特定の態様において、R2は場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換されていてもよいフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい。
式Iの特定の態様において、R2は、フェニル;4−フルオロ−フェニル;3−フルオロ−フェニル;2−フルオロ−フェニル;2−クロロ−フェニル;3,4−ジフルオロ−フェニル;3,5−ジフルオロ−フェニル;3−メチル−フェニル;4−メチル−フェニル;または3−シアノ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は3−フルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は3,4−ジフルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は場合によりハロで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルである。
式Iの特定の態様において、R2は場合によりハロで1または2回置換されていてもよいシクロヘキシルである。
式Iの特定の態様において、Raは水素またはC1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、RaはC1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、Raはメチルである。
式Iの特定の態様において、Raはヒドロキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、Raはヒドロキシ−エチルである。
式Iの特定の態様において、Raはメトキシ−エチルである。
式Iの特定の態様において、Raはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、RaはC1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、Rbは水素である。
式Iの特定の態様において、RbはC1−6アルキルである。
特定の態様において、式Iの化合物は、より具体的には式IIのものであってもよい:
pは、0から3までであり;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して下記のものであり:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシ;ハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;
各R11は、独立してハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルであり;
RaおよびRbは本明細書中に定めたものである。
特定の態様において、本発明化合物は式IIaのものである。
特定の態様において、本発明化合物は式IIbのものである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち少なくとも3つは水素ではない。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、R7、R8およびR10は水素である。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、R6はハロ;またはメチルである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、R8は水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、pは1または2である。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、各R11は独立してハロ;C1−6アルキル;またはC1−6アルコキシである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、R11はハロである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11はハロである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11はフルオロである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11は4−フルオロである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、Rbは水素である。
R6は、水素;ハロ;メチル;またはエチルであり;
R7は、水素;メチル;メトキシ;またはメトキシカルボニルであり;
R8は、水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、水素;メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は水素;またはハロである。
R6は、ハロ;またはメチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は水素;またはハロである。
R6は、ブロモ;またはメチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素;メトキシ;クロロ;フルオロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は水素である。
R6は、メチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素;メトキシ;クロロ;フルオロ;メチル;またはジフルオロメトキシであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルであり;
R10は水素である。
R6は、ハロ;メチル;またはエチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素;メトキシ;またはハロであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチル;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル;(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;2−メチル−5−(3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;2−メチル−5−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;または1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルであり;
R10は水素である。
R6は、ハロ;メチル;またはエチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素;メトキシ;またはハロであり;
R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル;(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;2−メチル−5−(3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;2−メチル−5−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;または1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルであり;
R10は水素である。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、pは1または2であり、R11はフルオロである。
式II、IIaおよび式IIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11は4−位のフルオロである。
式IIIの特定の態様において、本発明化合物は、より具体的には式IIIaまたは式IIIbのものであってもよい:
特定の態様において、本発明化合物は式IIIaのものである。
特定の態様において、本発明化合物は式IIIbのものである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R6はブロモ;またはメチルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R6はエチルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R8およびR9はそれぞれ独立して下記のものである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはヒドロキシプロポキシ。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R8は水素;メトキシ;またはハロである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R8はメトキシである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R8はフルオロである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−ヒドロキシ−エトキシである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は1−ヒドロキシ−エチルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は4−メチル−ピラゾール−1−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9はメトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルである。
式III、IIIaおよび式IIIbのいずれかの特定の態様において、R11はハロである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RaまたはRbがアルキルであるか、またはアルキル部分を含む場合、それらのアルキルは好ましくは低級アルキル、すなわちC1−C6アルキルであり、多くの態様においてC1−C4アルキルである。
疾患は、アルツハイマー病であってもよい。
本発明方法による代表的化合物を表1に示す。
本発明の化合物は、以下に提示および記載する合成反応スキームの例に示す多様な方法により製造できる。
本発明の化合物は、広範な炎症性の疾患および状態、たとえば関節炎の処置に使用でき、これにはリウマチ性関節炎、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ならびに若年性の関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態が含まれるが、それらに限定されない。本発明化合物は、肺の障害または肺の炎症の処置に有用であり、これには成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、および慢性肺炎症性疾患が含まれる。
さらに、本発明の化合物は胃腸障害の処置に有用であり、これには過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性IBS、胃腸膨満関連の疼痛などが含まれる。
本発明の化合物はさらに、アルツハイマー病などの記憶障害の処置、および認知記憶の増強に有用である。
本発明には、少なくとも1種類の本発明化合物、またはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤー、ならびに場合により他の治療用および/または予防用成分と一緒に含む、医薬組成物が含まれる。
(R)および(S)4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸
この製造に用いた合成法をスキームBに概説する。
4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを、Biginelli反応により、WO 2007/101213)にレポートされた方法に従って製造した。要約すると、p−フルオロベンズアルデヒド(7.5mL)のアセトニトリル200mL中における溶液に、3−エトキシアクリル酸エチル(10.7mL)、尿素(5.0g)および乾燥させたばかりのSiO2−NaHSO4(3.7g)を添加した。溶液を18時間、加熱還流し、次いで冷却し、氷水に注入した。沈殿を濾過により回収し、風乾して、4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(18.8g)を得た;
同様に、メチル尿素を尿素の代わりに用いて4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを製造した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(3.6g)を67mLのMeOHに懸濁し、2.5M NaOH(23mL)を添加した。混合物を65°で6時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈し、濃HClで酸性にした。生成した沈殿を濾過により回収し、風乾して、4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸(2.3g)を得た;
同様に、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルから4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸を製造した。
ラセミ4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸をR.R Whelk−0(Regis Technologies)キラル30mm超臨界液体クロマトグラフィーカラム、液体CO2中の20% MeOH、70mL/分でクロマトグラフィー処理した。(S)異性体(α[D]=+139)が第1画分から得られ、(R)異性体(α[D]=−143.3)が第2画分から得られた。
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸および4−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸
この製造に用いた合成法をスキームCに概説する。
4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(6g,製造例1から)、CsCO3(7.5g)を、50mLのDMFに添加し、続いてCH3I(1.5mL)を添加した。混合物を60°で18時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、氷水に注入した。生成した沈殿を濾過により回収し、風乾して、5.6gの4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た;
同様に、ただしCH3Iの代わりに2−ブロモエトキシジメチル−t−ブチルシランを用いて、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを製造した。
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(1.0g,3.6mmol)を10mLのDMFに溶解し、0°に冷却した。カリウムヘキサメチルジシラザン(0.5Mトルエン溶液8mL,4mmol)を添加し、反応混合物を0°で5分間撹拌した。CH3I(0.3mL,4.8mmol)を添加し、混合物を室温に上昇するまで放置し、2時間撹拌した。この溶液を低温の水性pH2緩衝液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を0−30% 酢酸エチル/ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、700mgの4−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た。
4−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(700mg)を、メタノール20mLおよび10% NaOH水溶液6mLの混合物に溶解し、45°で3時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、濃HClで酸性にした。生成した沈殿を濾過により回収し、風乾して、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸を得た;
工程1からの4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを同様に加水分解して、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸を得た。この4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸を、実施例1の工程3を用いて(S)鏡像異性体(第1画分,alph[D]=+142.1に分離し、(R)鏡像異性体を分離した;
同様に、1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸を得た。
4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸
この製造に用いた合成法をスキームDに概説する。
4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(205mg,0.78mmol)のTHF(3mL)中における溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS,1M THF溶液0.78mL,0.78mmol)を、0℃でアルゴン雰囲気下において添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで2−トリメチルシリルエチオキシメチルクロリド(SEMCl,0.137mL,0.78mmol)を0℃で滴加した。混合物を室温に達するまで放置し、一夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム(ヘキサン/酢酸エチル勾配)により精製して、4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−プロポキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(155mg,51%)を得た。
4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−プロポキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(152mg,0.39mmol)のTHF(3mL)中における溶液に、カリウムヘキサメチルジシラザン(1Mトルエン溶液0.92mL,0.46mmol)を0℃でアルゴン下において添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(tert−ブチルメチルエーテル中の2M溶液0.23mL)を0℃で添加し、混合物を0℃で一夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム(ヘキサン/酢酸エチル勾配)により精製して、4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−プロポキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(143mg,91%)を得た。
フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M溶液2.1mL,2.1mmol)を、4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−プロポキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(140mg,0.34mmol)にアルゴン下で添加した。混合物を65℃で一夜撹拌し、次いで冷却した。HCl(2N水溶液)を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラム(ヘキサン/酢酸エチル勾配)により精製して、4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(92mg,97%)を得た。
4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを製造例2の工程3に従って加水分解して、(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸を得た。
5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームDに概説する。
2−クロロ−5−ニトロフェノール(20.0g,115.2mmol)のエタノール(150ml)および水(150ml)中における溶液に、鉄粉(32.2g,576.2mmol)および塩化アンモニウム(32.1g,599.3mmol)を添加した。混合物を2時間、加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/9:1)により精製して、5−アミノ−2−クロロ−フェノール(15.85g,96%)を白色固体として得た。
5−アミノ−2−クロロ−フェノール(15.85g,110.4mmol)のジクロロメタン(300ml)およびMeOH(150ml)中における溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(58.6g,121.4mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで飽和Na2SO3水溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/7:3)により精製して、5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェノール(4.38g,18%)を白色固体として得た。
5−アミノ−4−ブロモ−2−クロロ−フェノール(0.338g,1.52mmol)のNMP(5ml)中における溶液に、炭酸セシウム(0.644g,1.97mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.228g,1.52mmol)および2−ブロモエトキシtert−ブチルジメチルシラン(0.424g,1.97mmol)を添加した。混合物を100℃に2時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/8:2)により精製して、2−ブロモ−5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−フェニルアミン(0.505g,78%)を白色固体として得た。
2−ブロモ−4−クロロ−5(2−ジメチル−tert−ブチルシロキシエチル)−オキシアニリン(6.5g,17.07mmol)のジオキサン(120ml)−水(12ml)中における溶液に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム(7.08g,51.2mmol)、トリメチルボロキシン(2.408ml,17.07mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.394g,1.707mmol)を添加した。混合物を110℃に20時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、セライト(Celite)により濾過した。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−20% EtOAcにより精製して、3.66gの5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミンを白色固体として得た。EtOAcから再結晶して、2.35gの5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミンを白色結晶として得た。
製造例5
3−(5−アミノ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
この製造に用いた合成法をスキームEに概説する。
硝酸銅(II)(3.175g)を少量ずつ、1−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−エタノン(2.74g)のクロロホルム(30ml)および無水トリフルオロ酢酸中における室温溶液に添加した。混合物を60℃で30分間加熱し、次いで室温にまで冷却し、氷に添加した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、3.17gの1−(2−フルオロ−4−メチル−5 ニトロ−フェニル)−エタノンが赤色の油として得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
エタノール(10ml)中の1−(2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−フェニル)−エタノン(3.17g)を、Pd/C(200mg)上でバルーン圧下に一夜水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると灰色固体が得られ、これを再結晶して(EtOAc ヘキサン)、1.625gの1−(5−アミノ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−エタノンを灰白色粉末として得た。
“BOC”無水物(2.451g)を一度に、1−(5−アミノ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−エタノン(1.625g)およびDMAP(20mg)のTHF(10ml)中における0℃溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。“フラッシュクロマトグラフィー”ヘキサン中0−30% EtOAcにより、(5−アセチル−4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.45g)を白色固体として得た。
(5−アセチル−4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(425mg)および(1,1−ジメトキシ−エチル)−ジメチル−アミン(653mg)のDMF(2ml)中における溶液を、90℃で3時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOH(25ml)およびTHF(5ml)の混合物に溶解した。混合物を0℃に冷却し、水和ヒドラジン(5ml)を0℃で添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”(ヘキサン中0−30% EtOAc)により精製して、370mgの[4−フルオロ−2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
クロロギ酸ベンジル(104mg)を、[4−フルオロ−2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびDIPEAのCH2Cl2(2ml)中における室温溶液に滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで10%クエン酸水溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物の“フラッシュクロマトグラフィー”(ヘキサン中0−20% EtOAc)により、210mgの3−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
3−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル(320mg)を工程2の方法に従って10% Pd/C(40mg)を用いて水素化して、3−(5−アミノ−2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル(205mg)を白色固体として得た。
2−メチル−5−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームFに概説する。
1−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−エタノンおよび(1,1−ジメトキシ−エチル)−ジメチル−アミンのDMF中における溶液を90℃で3時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOH(25ml)およびTHF(5ml)の混合物に溶解した。混合物を0℃に冷却し、0℃の水和ヒドラジン(5ml)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”(ヘキサン中0−30% EtOAc)により精製すると、8.5gの5−メチル−3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾールが黄色固体として得られ、これをEtOAcから再結晶して、8.2gの黄色粉末を得た。
5−メチル−3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール(8.2g)をエタノールに溶解し、活性炭上パラジウム(10%)を添加した。混合物をバルーン圧下に室温で5時間、大気圧水素化(barometric hydrogenation)した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、414mgの粗製2−メチル−5−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミンが白色固体として得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
5−{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームGに概説する。
5−メチル−3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール、tert−ブチル−ジメチルシリルブロミド、Cs2CO3およびNaIのNMP中における溶液を、電子レンジ内において100℃で1時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”(ヘキサン中0−30% EtOAc)により精製すると、867mgの1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−メチル−3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾールが油として得られ、これは1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−メチル−5−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾールも微量生成物として含有していた。
1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−メチル−3−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール(867mg)をエタノールに溶解し、活性炭上パラジウム(10%)を添加した。混合物をバルーン圧下に室温で5時間、大気圧水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製5−{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−2−メチル−フェニルアミンが白色固体として得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
2−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームHに概説する。
乾燥したフラスコに窒素下で、4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(40mmol)、4−メチルピラゾール(20mmol)、Cs2CO3(13g)、Cu2O(290mg,2mmol)、サリチルアルドキシム(1.1g,8mmol)および12mLのアセトニトリルを装入した。混合物を80℃で24時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル(DCM/ヘキサン 30−100%)上でのカラムクロマトグラフィーにより、4−メチル−1−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾールを黄色固体として得た(60%の収率)。
工程1からの4−メチル−1−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾールをEtOHに溶解し、水素バルーンを用いて活性炭上5%パラジウムの存在下で水素化した。20時間後、TLC(EtOAC/ヘキサン 1:2)は反応完了を示した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、2−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルアミンを得た。MS(M+H)=188。
4−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
この製造に用いた合成法をスキームIに概説する。
5−ブロモ−2−メチルアニリン(6.38g,36.74mmol)のEtOH(30ml)中における溶液に、アセトニルアセトン(5.0ml,42.62mmol)および1滴の濃HCl水溶液を添加した。混合物を18時間、加熱還流し、次いで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発乾固し、残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/8:2)により精製して、5.8gの1−(5−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール(60%)を透明な油として得た。
1−(5−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール(2.825g,10.69mmol)のTHF(13ml)中における溶液に、マグネシウム(0.265g,10.96mmol)を添加した。混合物を1時間、加熱還流し、次いで20℃に冷却し、4,5−ジクロロ−2H−ピリダジノ−3−オン(0.706g,4.28mmol)のTHF(10ml)およびジエチルエーテル(20ml)中における溶液に添加した。混合物を18時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/6:4)により精製して、1.28g(95%)の5−クロロ−4−[3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4−メチル−フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを黄色固体として得た。
5−クロロ−4−[3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4−メチル−フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン(0.90g,2.87mmol)およびKOH(0.40g,7.17mmol)のDMF(1.2ml)および水(11ml)中における溶液に、10% Pd/C(0.05g)を添加した。混合物をParr反応器内において4.14バールで18時間、水素化した。10% KOH水溶液(15ml)を添加し、混合物を濾過した。濾液を濃HClでpH1にし、DCMで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/1:1)により精製して、0.429g(54%)の4−[3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4−メチル−フェニル]−2H−ピリダジン−3−オンを黄色固体として得た。
4−[3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4−メチル−フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン(1.0g,3.58mmol)のDMF(10ml)中における溶液に、カリウムヘキサメチルジシラザン(0.5Mトルエン溶液7.88ml,3.94mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.267ml,4.30mmol)を添加した。混合物を室温に達するまで放置し、24時間撹拌した。水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/6:4)により精製して、1.05g(100%)の4−[3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4−メチル−フェニル]−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オンを黄色固体として得た。
4−[3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−4−メチル−フェニル]−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン(1.05g,3.57mmol)のEtOH(20ml)および水(10ml)中における溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(2.49g,35.79mmol)およびトリエチルアミン(1.0ml,7.16mmol)を添加した。混合物を24時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発乾固し、残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/1:1)により精製して、0.396g(51%)の4−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オンを黄色固体として得た。
2,6−ジメチル−キノリン−5−イルアミン
この製造に用いた合成法をスキームJに概説する。
硫酸(7.2mL)を2−クロロ−6−メチル−キノリン(1.15g,6.5mmol)に添加した。得られた溶液に硝酸(3.1mL)を添加し、混合物を100℃で20分間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注入した。生成した黄色固体を濾過により採集し、真空下で乾燥させて、2−クロロ−6−メチル−5−ニトロ−キノリン(1.42g,98%)を得た。
2−クロロ−6−メチル−5−ニトロ−キノリン(350mg,1.57mmol)のジオキサン(6.7mL)および水(0.7mL)中における溶液に、K2CO3(652mg,4.72mmol)、トリメチルボロキシン(0.22mL,1.57mmol)およびPdCl2(dppf)(129mg,0.157mmol)をアルゴン下で添加した。混合物を105℃で一夜加熱し、次いで冷却し、生成した固体を濾過により採集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。フラッシュカラム(ヘキサン/酢酸エチル勾配)により精製して、2,6−ジメチル−5−ニトロ−キノリン(195mg,61%)を得た。
2,6−ジメチル−5−ニトロ−キノリン(192mg,0.95mmol)のエタノール(9.3mL)および水(4.7mL)中における溶液に、鉄粉(280mg,5.0mmol)およびNH4Cl 280mg,5.2mmol)を添加した。混合物を2時間、加熱還流し、次いで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム(ヘキサン/酢酸エチル勾配)により精製して、2,6−ジメチル−キノリン−5−イルアミン(120mg,73%)を得た。
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミド
この製造に用いた合成法をスキームKに概説する。
10mLのジクロロメタンおよび1滴のDMFの溶液に、150mgの(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸を添加した。この混合物に70μlの塩化オキサリルを添加した。発泡が止んだ時点でさらに1滴の塩化オキサリルを添加したが、発泡はみられず、この溶液を室温で30分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると、粗製(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸クロリド(スキームHには示していない)が得られた。この酸塩化物をプロピオニトリルに装入し、125mgの5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニルアミン、3mlのプロピオニトリル、および0.1mlのジ−イソ−プロピルエチルアミンの溶液に添加した。溶液を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水性pH2緩衝液で希釈した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニル}−アミドが得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
工程1からの(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エトキシ]−4−クロロ−2−メチル−フェニル}−アミドを、1mlのTHF、mLの水、および3mlのHOAcの混合物に溶解した。この溶液を室温で18時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を3% MeOH/CH2Cl2でクロマトグラフィー処理して、50mgの(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸[4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−アミドを得た。MS(M+H)=434。
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸[2−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−アミド
この製造に用いた合成法をスキームLに概説する。
上記の方法を用い、適切なアニリン化合物を2−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルアミンの代わりに用いた他の化合物を表1に示す。
4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸(4,5−ジメトキシ−2−メチル−フェニル)−アミド
この製造に用いた合成法をスキームMに概説する。
4−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸(4,5−ジメトキシ−2−メチル−フェニル)−アミド
この製造に用いた合成法をスキームNに概説する。
(S)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,6−ジメチル−キノリン−5−イル)−アミド
この製造に用いた合成法をスキームOに概説する。
配合物
種々の経路により送達するための医薬製剤を、下記の表に示すように配合する。これらの表中で用いる“有効成分”または“有効化合物”は、1種類以上の式Iの化合物を意味する。
約0.025〜0.5パーセントの有効化合物を含有する数種類の水性懸濁液を鼻スプレー配合物として調製する。これらの配合物は、場合により不活性成分、たとえば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有してもよい。塩酸を添加してpHを調整することができる。鼻スプレー配合物は、一般に作動当たり約50〜100マイクロリットルの配合物を送達する計量式鼻スプレーポンプにより送達できる。一般的な投与計画は4〜12時間毎に2〜4スプレーである。
細胞内カルシウム流量(FLIPR)アッセイ
化合物および試薬の調製
化合物の原液を粉末から10mM DMSO原液として調製した。DMSO原液の凍結融解を避けるために、これらの溶液を2週間のこれらの実験期間中、室温に保存した。DMSO原液を適切なアッセイ用緩衝液に10μMの濃度で添加し、次いで系列希釈して最終濃度にし、これらを試験した。この過程でいずれの時点においても観察できる沈殿は形成されなかった。化合物ならびにATP(Sigma A7699)およびBzATP(Sigma B6396)の水溶液は、各実験当日に新たに調製された。
全長ヒトP2X7遺伝子を安定発現する1321N1細胞(1321N1−hP2X7)および全長ラットP2X7遺伝子を安定発現するHEK293細胞(HEK293−rP2X7)は、Roche Cell Culture Facilityから入手された。1321N1−hP2X7細胞を、10%のFBSおよび250μg/mLのG418を補充した高ブドウ糖ダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)で増殖させた。HEK293−rP2X7細胞を、10%のFBS、1mMのCaCl2、2mMのMgCl2、2mMのL−グルタミンおよび500μg/mlのG418を補充したDMEM/F−12で増殖させた。細胞を決して>70%周密にならないように分裂させた。
実験の前日、1321N1−hP2X7細胞またはHEK293−rP2X7細胞をカルシウムを含まないPBS+Verseneで離脱させて懸濁し、カルシウムを含まないPBSで遠心により洗浄してVerseneを除去した。細胞を増殖培地に2.5×105細胞/mLの密度で再懸濁し、細胞内カルシウム流量実験の約18時間前に、黒壁、透明底の96ウェルプレートに播種した(50,000細胞/ウェル)。
ヒト全血IL−1β放出アッセイ
化合物および試薬の調製
DMSO(Sigma D2650)中の化合物の10mM原液を調製し、新鮮な状態で、または−20℃で保存した後に使用した。化合物の適宜な(200×)系列希釈をDMSO中に行ない、次いでダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS;Mediatech Inc.,21−030)で新たに1:20(10×)希釈し、従って血液中の最終DMSO濃度は常に0.5%に等しかった。
血液ドナー
ヒト血液ドナーは、採血前の少なくとも24時間は投薬を受けておらず、かつアルコールまたはカフェインの使用が制限された。血液をヘパリンナトリウムvacutainerチューブ内へ採集し、同日に使用した。
アッセイに用いたOptEIAヒトIL−1β ELISAセット、OptEIAコーティング用緩衝液、アッセイ用希釈剤およびTMB基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入された。血液をダルベッコのPBSで1:1希釈し、LPS(大腸菌(Escherichia Coli)0127:B8,Sigma L3129)を最終濃度25ng/mLになるように添加し、37℃で2時間インキュベートした。LPSプライミングしたこの血液48μLを、96ウェルポリプロピレン製プレートの適宜なウェル内の5% DMSO/PBS中の10×化合物6μLに添加した。血液と化合物を混合し、37℃で30分間インキュベートした。6μlの30mM ATPをこのLPSプライミングした血液+化合物に添加し、徹底的に混合し、37℃でさらに30分間インキュベートした。96μLのELISAアッセイ用緩衝液を各ウェルに添加し、プレートを4℃、1,200rpmで10分間遠心した。上清を分離し、IL−1βにつきOptiEIAキットを用いて製造業者のプロトコルに従ってアッセイした(アッセイ前に血清を−20℃で凍結してもよい)。XLfitを用いてIC50を計算した。
喘息および肺機能のインビボアッセイ
BALb/cJマウスを標準免疫化プロトコルで免疫化する。要約すると、マウス(N=8/グループ)を0および14日目にミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10μg)で腹腔内免疫化する。次いでマウスをエアゾール状OVA(5%)で21および22日目に攻撃する。動物にビヒクル(経口)または本発明の化合物(100mg/kg、経口)を、すべて20日目から投与する。
Claims (29)
- 式Iの化合物:
[式中:
mは、0または1であり;
nは、0または1であり;
R1は下記のものであり:
置換されたフェニル;または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;
R2は下記のものであり:
場合により置換されていてもよいフェニル;
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;または
場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
R3は下記のものであり:
水素;
C1−6アルキル;
アルキルカルボニルアルキル;または
アルコキシカルボニルアルキル;
R4およびR5はそれぞれ独立して下記のものであり:
水素;または
C1−6アルキル;
Raは下記のものであり:
水素;
C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
アミノカルボニル−C1−6アルキル;または
ヒドロキシ C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
Rbは下記のものである:
水素;または
C1−6アルキル]。 - R3、R4およびR5は水素である、請求項1に記載の化合物。
- Raはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- Rbは水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換されたフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は2−メチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−クロロ−フェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい:オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい:オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、請求項1〜6または8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい:オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、請求項1〜6、8または9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:メチル;メトキシ;クロロ;ブロモ;2−ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル;(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;または1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、請求項1〜6または8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、下記のもので置換されたフェニルである:
2−位において:C1−6アルキル;またはハロ;
4−位において:水素;C1−6アルコキシ;またはハロ;および
5−位において:C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい:オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、請求項1〜6または8〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、下記のもので置換されたフェニルである:
2−位において:メチル;ハロ;またはブロモ;
4−位において:水素;メトキシ;またはクロロ;および
5−位において:メトキシ;ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル;(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;または1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、
請求項1〜6または8〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1はキノリニル;イソキノリニル;またはインダゾリルであり;これらはそれぞれ、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;およびオキソから選択される単数または複数の基で1または2回置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2はフルオロで1または2回置換されたフェニルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は4−フルオロ−フェニルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が式IIのものである:
pは、0から3までであり;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して下記のものであり:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシ;ハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;
各R11は、独立してハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルであり;
RaおよびRbは、請求項1、3および/または4に記載したものである;
請求項1に記載の化合物。 - R7、R8およびR10は水素である、請求項19に記載の化合物。
- R6はハロ;またはメチルである、請求項19または20に記載の化合物。
- R9は、下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;あるいは下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい:オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、請求項19〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- pは1または2である、請求項19〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R11はフルオロである、請求項19〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、ハロ;メチル;またはエチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素;メトキシ;またはハロであり;
R9は、下記のものであり:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;(2−ヒドロキシ−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル;(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;4−エチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;4−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;または1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル;
R10は、水素である;
請求項19に記載の化合物。 - (a)医薬的に許容できるキャリヤー;および
(b)請求項1に記載の化合物
を含む医薬組成物。 - 炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群関連の疼痛から選択される疼痛状態の処置のための医薬の製造における、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、および気管支痙攣の処置に使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
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