NO325297B1 - Orto-substituerte nitrogen-inneholdende bisarylforbindelser,nevnte forbindelser for medisinsk bruk, anvendelse av nevnte forbindelser samt farmasoytiske preparat som omfatter nevnte forbindelser - Google Patents

Orto-substituerte nitrogen-inneholdende bisarylforbindelser,nevnte forbindelser for medisinsk bruk, anvendelse av nevnte forbindelser samt farmasoytiske preparat som omfatter nevnte forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO325297B1
NO325297B1 NO20032488A NO20032488A NO325297B1 NO 325297 B1 NO325297 B1 NO 325297B1 NO 20032488 A NO20032488 A NO 20032488A NO 20032488 A NO20032488 A NO 20032488A NO 325297 B1 NO325297 B1 NO 325297B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
atoms
phenyl
formula
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20032488A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032488L (no
NO20032488D0 (no
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Joachim Brendel
Horst Hemmerle
Stefan Peukert
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20032488D0 publication Critical patent/NO20032488D0/no
Publication of NO20032488L publication Critical patent/NO20032488L/no
Publication of NO325297B1 publication Critical patent/NO325297B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er kjennetegnet ved formel I,
hvori
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre betyr nitrogen eller CH der minst en av disse grupper betyr hydrogen og minst 6 av disse grupper betyr CH;
RI er C(0)OR(9) eller COR(l 1);
R(9), R(ll) og R(12) uavhengig av hverandre er CxH2x-R(14);
xerO, 1,2, 3 eller 4,
R(14) er alkyl med 1,2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl,
hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og fenyl;
R(2) er hydrogen, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer eller CF3;
R(3)erCyH2y-R(16);
y er 0, 1, 2, 3 eller 4, .
R(16) er alkyl med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, cykloalkyl med 3, 4, 5, 6 eller 7 C-atomer, fenyl eller pyridyl, hvorved fenyl eller pyridinyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br,
I og alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer;
eller
R(3)erCHR(18)R(19);
R(18) er hydrogen eller CzH2z-R(X) der R(X) er alkyl med 1-6 C-atomer;
zerO, 1,2 eller 3;
R(19) er CONR(20)R(21) eller CH2OH;
R(20) er hydrogen,
R(21) er hydrogen;
R(4) er hydrogen;
R(30) og R(31) er hydrogen;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
En første foretrukket utførelsesform vedrører forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse der: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er nitrogen eller CH, hvorved minst en av disse gruppene er nitrogen og minst fire av gruppene betyr CH;
R(l), R(9), R(l 1) og R(12) er som i krav 1;
R(14) er alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl,
hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen
bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer og fenyl;
R(2) er hydrogen;
R(3) er CyH2y-R(16);
yerO, 1,2 eller 4,
R(16) er alkyl med 1, 2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, fenyl eller pyridyl,,
hvorved fenyl eller pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2, eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I og alkoksy med 1,2,3 eller 4 C-atomer;
eller R(3), R(18), R(19), R(20), R(21), R(4), R(30) og R(31) er som i krav 1;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I der Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er nitrogen eller CH hvorved minst en og høyst to av disse grupper betyr nitrogen og minst fire av gruppene betyr CH.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I der:
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er nitrogen eller CH, hvorved minst en og høyst to av disse grupper betyr nitrogen, og minst fire av gruppene betyr CH; og der R(3) er CHR(18)R(19); samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I der Al, A2, A3, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er CH;
R(l) er C(0)OR(9) eller COR(l 1),
R(9), R(l 1) og R(12) er CxH2x-R(14);
xerO, 1,2 eller 3;
R(14) er alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl,
hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer og fenyl;
R(2) er hydrogen;
R(3) er CyH2y-R(16);
y er 0, 1 eller 2;
R(16) er alkyl med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, fenyl eller pyridyl,
hvorved fenyl eller pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I og alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
R(4) er hydrogen;
R(30) og R(31) uavhengig av hverandre er hydrogen.
Foretrukket er forbindelsen med formel I der:
A4 betyr nitrogen og Al, A2, A3, A54 A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er CH.
Helt spesielt foretrukket er forbindelsen med formel I der:
R(l) er C(0)OR(9) eller COR(l 1),
R(9), R(l 1) og R(12) er CxH2x-R(14);
xerO, 1,2, 3 eller 4,
R(14) er alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl,
hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1,2, eller 3 C-atomer, alkoksy med 1, eller 2 C-atomer og fenyl;
R(2) er hydrogen;
R(3) erCyH2y-R(16);
y er 0,1 eller 2;
R(16) er alkyl med 1, 2 eller 3 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer, fenyl eller pyridyl
hvorved fenyl eller pyridyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(4) er hydrogen;
R(30) og R(31) uavhengig av hverandre er hydrogen;
samt deres farmasøytisk akseptable salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I der R(l) er C(0)OR(9) eller COR(l 1);
R(9) og R(l 1) er uavhengig av hverandre CxH2x-R(14);
x er 0,1,2 eller 3;
R(14) er fenyl eller isoksazolyl;
hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1,2, eller 3 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer og fenyl;
R(2) er hydrogen;
R(3)erCyH2y-R(16);
y er 0,1 eller 2;
R(16) er alkyl med 1,2, eller 3 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, fenyl eller pyridyl,
hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;
R(4) er hydrogen;
R(30) og R(31) er hydrogen.
Oppfinnelsens forbindelser er til nå ikke kjent. De virker på den såkalte Kvi .5-kaliumkanal og er inhiberer en som "ultra-rapidly activating delayes rectifier" betegnet kaliumstrøm i det humane hjerte forkammer. Forbindelsene er derfor særlig egnet som nye antiarrytmiske virkestoffer, særlig for behandling og profylakse av forkammer arrytmier, for eksempel forkammer flimring (atrial fibrilering eller AF), eller forkammer flagring (atrial flagring).
Forkammer flimring (AF) og forkammer flagring er de hyppigst vedvarende hjertearrytmier. Opptredenen øker med tiltagende alder og fører hyppig til fatale følgefenomener som for eksempel hjerneslag. AF treffer ca. 1 mill amerikanere hvert år og fører til mer enn 80 000 slagtilfeller hvert år bare i USA. De i dag hyppigste antiarrytmika i klassene I og III reduserer gjenopptredenen av AF, men finner kun begrenset anvendelse på grunn av de potensielle proarrytmiske bivirkninger. Derfor foreligger det et stort behov for utvikling av bedre medikamenter for behandling av atriale arrytmier (S. Nattel, Am. Heart J. 130,1995,1094-1106; "Newer development in the management of atrial fibrillation").
Det er vist at de fleste supraventrikulære arrytmier underligger såkalte "reentry" initieringsbølger. Slike reentries opptrer når hjertevevet har en langsom ledningsevne og samtidig meget korte refraktærperioder. Økningen av den myokardiale refraktærtid ved forlengelse av aksjonspotensialet er en anerkjent mekanisme for å avslutte arrytmier, henholdsvis å forhindre at de oppstår (TJ. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19,1190, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhytmic drug action"). Lengden av virkningspotensialet bestemmes i det vesentlige ved graden av repolariserende K<+->strømmer som flyter ut av cellen via forskjellige K<+->kanaler. En særlig stor betydning tilskrives derved den såkalte "delayed rectifier" Ik som består av 3 forskjellige komponenter: IKr, IKS og IKur.
De fleste kjente klasse III antiarrytmika (for eksempel Dofetilid, E4031 og d-Sotalol) blokker overveiende eller utelukkende den hurtigaktiverende kaliumkanal IKr som kan påvises både i celler fra den menneskelige ventrikkel og i forkammeret. Det har imidlertid vist seg at disse forbindelser ved lave eller normal hjertefrekvens oppviser en øket proarrytmisk risiko, hvorved særlig arrytmier som betegnes som "Torsades de pointes" kan observeres (D.M. Roden, AM. J. Cardiol. 72,1993,44B-49B; "Current status of class III antiarrhytmic drug therapy"). Ved siden av disse høye og delvis dødelige risikoer ved lav frekvens, er det for Dcr-blokkeren fastslått en reduksjon av virksomheten under takykardi-betingelser der virkningen nettopp trenges ("negativ bruksavhengighet").
Mens enkelte av disse mangler muligens kan overvinnes ved blokkere av den langsomt aktiverende komponent (Kg) er deres virksomhet til nå ikke bevist da det ikke er kjent noen kliniske undersøkelser med IKs-kanalblokkere.
Den "spesielt hurtig" aktiverende og meget langsomt inaktiverende komponent for den forsinkede rektifisør JKur (= ultra-rapidlyactivating delayed rectifier), og som tilsvarer Kvl.5-kanalen spiller en spesielt stor rolle ved repolariseringsvarigheten i det menneskelige forkammer. En inhibering av IKur-kalium utoverstrømmer utgjør derved sammenlignet med inhiberingen av IKr, henholdsvis IKS en spesielt effektiv metode for å forlenge det atriale virkningspotensiale og dermed en avslutning, henholdsvis forhindring av ateriale arrytmier. Matematiske modeller for det menneskelige ytningspotensialet antyder at den positive effekt av en blokade av IKur, nettopp under de patologiske betingelser for en kronisk atrialfibrilering skulle være spesielt utpreget (M. Courtemanche, RJ. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999,42, 477-489; "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").
I motsetning til DCr og IKS som også forekommer i den menneskelige ventrikkel spiller IKur riktignok en betydelig rolle i det menneskelige forkammer, men dog ikke i ventrikkelen. Av denne grunn er, ved inhibering av DCur-strømmen, i motsetning til blokade av DCr og IKS, risikoen for en proarrytmisk virkning på ventrikkelen utelukket i utgangspunktet (Z. Wang et al., Circ. Res. 73,1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes", G.-R. Li et al., Circ. Res. 78,1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K<+->Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al., J. Physiol. 491,1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Antiarrytmika som viker via en selektiv blokkade av IKur-strømmen, henholdsvis Kvl.5-kanalen er til nå ikke tilgjengelig på markedet. For tallrike farmasøytiske aktive bestanddeler (for eksempel Tedisamil, Bupivacaine eller Sertinodole) er det riktignok beskrevet en blokkerende virkning på Kv 1.5-kanalen, dog utgjør Kvl.5-blokkaden her kun en bivirkning ved siden av andre hovedvirkninger av substansene.
IWO 98/04521 og WO 99/37607 er det krevet aminoindaner og aminotetrahydronaftaliner som kalium kanalblokkere som blokkerer Kvl.5-kanalen. Likeledes kreves det som Kvl.5-blokkere strukturelt beslektede aminokromaner i WO 00/12077.1 WO 99/92891 kreves det tiazolidinoner som likeledes blokkerer kalium kanalen. I WO 98/18475 og WO 98/18476 kreves det anvendelse av forskjellige pyridazinoner og fosfinoksider som antiarrytmika og som skal virke via en blokkade av IKur. De samme forbindelser ble imidlertid i utgangspunktet beskrevet som immunosuppressiva (WO 96/25936). De i denne søknad beskrevne forbindelser er strukturelt helt forskjellige fra oppfinnelsens forbindelser i foreliggende søknad. Fremfor alt er det i de ovenfor nevnte søknader ikke funnet noen kliniske data for de krevede forbindelser.
Det er nå overraskende funnet at de heri beskrevne forbindelser er potente blokkere av den humane Kvl.5-kanal. De kan derfor anvendes som nye antiarrytmika med spesielt fordelaktig sikkerhetsprofil. Særlig egner forbindelsen seg for behandling av supraventrikulære arrytmier, for eksempel forkammerflimring og forkammerflagring.
Forbindelsene kan anvendes for å avslutte bestående forhovflimring eller -flagring for gjenopprettelse av sinus-rytmen (kardioversjon). Utover dette reduserer substansen tilbøyeligheten til at det dannes nye flimmerevenementer (opprettholdelse av sinusrytmen, profylakse).
Oppfinnelsens forbindelser er ikke kjent til nå.
Alkylrester og alkylenrester kan være rette eller forgrenet. Dette gjelder også for alkylenrestene med formlene CXH2X, CyH2y, CZH2Z, CVH2V og CWH2W- Alkylrester og alkylenrester kan også være rette eller forgrenet, når de er substituert eller forekommer i andre rester, for eksempel i en alkoksyrest eller i en fluorert alkylrest. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tiobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3,3-dimetylbutyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikosyl. De fra disse rester avledede to-verdige rester for eksempel metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen, 1,3-propylen, 1,1-butylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 2,2-dimetyl-l,3-propylen, 1,6-heksylen osv. er eksempler på alkylenrester.
Cykloalkylrester kan også være forgrenet. Eksempler på cykloalkylrester med 3 til 11 C-atomer er cyklopropyl, cyklobutyl, 1-metylcyklopropyl, 2-metylcyklopropyl, cyklopentyl, 2-metycyklobutyl, 3-metylcyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-metylcykloheksyl, 3-metylcykloheksyl, 4-metylcykloheksyl, mentyl, cykloheptyl, cyklooktyl osv.
Som N-holdige heteroatomer med 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 eller 9 C-atomer skal nevnes 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-1-, -4- eller 5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- eller -5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4- eller 5-isoksazolyl, l.,2,3-oksadiazol-4- eller 5-yl, l,2,4-oksadiazol-3-eller 5-yl, l,3,4-oksadiazol-2-yl eller -5-yl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, l,3,4-tiadiazol-2- eller-5-yl, l,2,4-tiadiazol-3- eller-5-yl, l,2,3-tiadiazol-4-eller 5-yl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ftalazinyl. Omfattet er også de tilsvarende N-oksider av disse forbindelser, altså for eksempel l-oksy-2-, 3- eller 4-pyridyl.
Særlig foretrukket er de N-holdige heterocykler pyrrolyl, imidazolyl, kinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl og pyridazinyl.
Pyridyl står for både 2-, 3- og 4-pyridyl, Tienyl angir både 2- og 3-tienyl. Furyl angir både 2- og 3-furyl.
Monosubstituert fenylrest kan være substituert 2-, 3- eller 4-posisjon, disubstituerte i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-posisjon, trisubstituerte i 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- eller 3,4,5-posisjon. Tilsvarende gjelder analogt også for de N-holdige heteroaromatene tiofen- eller furylresten.
Ved di- henholdsvis trisubstitusjon av en rest kan substituentene være like eller forskjellige.
Når R(3) og R(4) sammen danner en kjede på 4 eller 5 metylengrupper av hvilke en metylengruppe kan være erstattet av -O-, -S-, -NH- osv., danner disse rester sammen med nitrogenatomet med formel I en 5- eller 6-leddet nitrogenheterocykel som for eksempel pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin osv.
Hvis forbindelsene med formel I inneholder en eller flere sure eller basiske grupper, henholdsvis en eller flere basiske heterocykler ligger også de tilsvarende fysiologisk eller toksikologisk godtagbare salter under oppfinnelsen, særlig de farmasøytisk anvendelige salter. Således kan forbindelsene med formel I som bærer sure grupper, for eksempel en eller flere COOH-grupper, anvendes for eksempel som alkalimetallsalt, og særlig natrium- eller kaliumsalter, eller som jordalkalimetallsalter som kalsium- eller magnesiumsalter, eller som ammoniumsalter, for eksempel salter med ammoniakk eller med organiske aminer eller aminosyrer. Forbindelser med formel I som bærer en eller flere basiske, dvs. protonerbare grupper eller inneholder en eller flere basiske, heterocykliske ringer, kan også anvendes i form av fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter med uorganiske estere og organiske syrer, for eksempel som hydroklorider, fosfater, sulfater, metansulfonater, acetater, laktater, maleinater, fumarater, malater, glukonater osv. Hvis forbindelsene med formel I samtidig inneholder sure og basiske grupper i molekylet, ligger også, ved siden av de nevnte saltformer, de indre salter eller såkalte betainer, under oppfinnelsens beskyttelsesområde. Salter kan oppnås fra forbindelsene med formel I i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved forening med en syre henholdsvis base i et oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, eller også ved anionutbytting ved hjelp av andre salter.
Forbindelsene med formel I kan ved den tilsvarende substitusjon foreligge i stereoisomere former. Hvis forbindelsene med formel I inneholder et eller flere assymetrisentra kan disse uavhengig av den andre oppvise S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Innenfor oppfinnelsen ligger alle mulige stereoisomerer, for eksempel enantiomerer eller diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomere former, for eksempel enantiomerer og/eller diastereomerer, i ethvert forhold. For eksempel ligger enantiomerer i enantiomer ren form, både som venstre og høyre dreiende antipoder, og også i form av blandinger av de to enantiomerer i forskjellige forhold, eller i form av racemater, under oppfinnelsen. Fremstillingen av enkelte stereoisomerer kan hvis ønskelig skje ved separering av en blanding i henhold til vanlige metoder eller for eksempel ved stereoselektiv syntese. Når det foreligger bevegelige hydrogenatomer omfatter oppfinnelsen også andre tautomere former av forbindelsen med Formel I.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved forskjellige kjemiske metoder som eventuelt ligger under oppfinnelsen. Enkelte typiske veier er beskrevet i de nedenfor som skjema 1 til 4 angitte reaksjonssekvenser. Al til A8, samt restene R(l) til R(4), R(30) og R(31) er hele tiden som angitt ovenfor, hvis ikke annet er sagt nedenfor.
Således oppnår man for eksempel en forbindelse med formel I i henhold til Skjema 1 (Metode A) eller Skjema 2 (Metode B).
Bisaryler med formel IV der minst et av ringatomene Ai til As er nitrogen, kan fremstilles ved palladiumkatalysert Suzuki-kobling (som for eksempel gjennomføres i nærvær av Pd[(PPli3)]4 som katalysator, natriumkarbonat som base og 1,2-dimetoksyetan som oppløsningsmiddel) av et aromatisk halogenid med formel III med en aromatisk borsyre med formel II. Når R(9) betyr en lett avspaltbar rest, for eksempel tertbutyl eller benzyl, kan forbindelsene med formel V oppnås og disse kan så overføres til forbindelser med formel I ved omsetning med reagenser R(l)-X og/eller R(2)-Y.
Omsetningen av forbindelsene med formel V med forbindelser med formel R(l)-X tilsvarer den kjente omdanning av et amin til et karboksylsyreamid-, sulfonsyreamid-, karbamat-, urinstoff- eller tiourinstoffderivat. Resten X betyr herved en egnet, nukleofug avspaltbar gruppe som for eksempel F, Cl, Br, imidazol, O-suksinimid osv. For fremstilling av forbindelser med formel I der R(l) betyr C(0)OR(9), altså karbamater, anvendelse av for eksempel forbindelser med formen R(l)-X, der X betyr klor eller O-suksinimid, også klorformiater eller suksinimidokarbonater.
For fremstilling av forbindelser med formel I der R(l) er SO2R(10), altså sulfonamider, anvendes som regelforbindelser med formel R(l)-X, der X betyr klor, altså sulfonsyreklorider.
For fremstilling av forbindelser med formel I der R(l) er COR(l 1), altså karboksylsyreamider, anvendes for eksempel forbindelser med formel R(l)-X der X er klor, imidazol eller acetoksy, altså karboksylsyreklorid, karboksylsyreimidazolider eller blandede anhydrider. Man kan imidlertid også anvende de frie syrer med formel R(l)-OH i nærvær av egnede kondensasjonsmidler som karbodiimider eller TFFH.
For fremstilling av forbindelser med formel 1 der R(l) er CONR(12)R(13) eller C(S)NR(12)R(13), altså urinstoffer eller tiourinstoffer, kan man i stedet for forbindelsen med formel R(l)-X også anvende forbindelser med formel R(12)N(=C=0), henholdsvis R(12)N(=C=S), altså isocyanater eller tioisocyanater..
Bisaryler med formel VIII der minst et ringatom A er nitrogen kan fremstilles ved palladiumkatalysert Suzuki-kobling av et aromatisk bromdid eller jodid med formel VII med et aromatisk borsyre med formel II. Hydrolyse av esteren med LiOH gir de frie syrer med formel IX som ved kobling med aminer NHR(3)R(4) kan overføres til bisaryler med formel IV. Som beskrevet i Skjema 1 gir avspalting av den labile gruppe R(9) forbindelser med formel V som videre kan omsettes til forbindelser med formel I.
De ovenfor nevnte omsetninger av forbindelser med formelen DC med aminer med formelen HNR(3)R(4) tilsvarer den kjente omdanning av en karboksylsyre til et karboksylsyreamid. For gjennomføring av denne reaksjon er det beskrevet tallrike metoder i litteraturen. Spesielt fordelaktig kan den skje ved aktivering av karboksylsyre, for eksempel med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminoproyl)karbodiimidhydroklorid (EDC) eventuelt under tilsetning av hydroksybenzotriazol (HOBt) eller dimetylaminopyridin (DMAP). Man kan imidlertid først syntetisere reaktive syrederivater i henhold til kjente metoder, for eksempel syreklorider ved omsetning av karboksylsyren med formel IX eller med uorganiske syrehalogenider som for eksempel SOCI2 eller syreimidazolider ved omsetting med karbonyldiimidazol, som så deretter, eventuelt under tilsetting av en hjelpebase, omsettes med aminene med formel HNR(3)R(4).
De i Metode A og B nødvendige aromatiske borsyrer med formel II kan syntetiseres fra aromater eller aromatiske halogenider med formel VI ved ortolitiering, henholdsvis halogen metallutbytting fulgt av omsetting av borsyretrimetylester (eller andre borsyretirestere) og etterfølgende sur hydrolyse.
De i Metode B anvendte halogenider med formel VII kan syntetiseres i henhold til litt gjengse forretningsmetoder fra de litteraturkjente syrer med formel X. De i Metode A anvendte aromatiske orthohalogenamider med formel III kan fremstilles i henhold til Skjema 4 fra estrene fra formel VII etter hydrolyse til syrene X ved kobling med aminer NHR(3)R(4). Fullføring av amidbindinger kan skje på den måte som er beskrevet ovenfor for omsetting av forbindelser med formel IX til IV.
Ved alle metodene kan det være nødvendig, ved spesielle reaksjonstrinn, en viss tid å beskytte funksjonelle grupper i molekyler. Slike beskyttelsesgruppeteknikker er velkjente for fagmannen. Valget av en beskyttelsesgruppe for de funksjonelle grupper som kommer i betraktning, samt metodene for deres innføring av avspalting er beskrevet i litteraturen og kan eventuelt tilpasses uten vanskeligheter i hvert tilfelle.
Oppfinnelsens forbindelser med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter kan anvendes på dyr og fortrinnsvis pattedyr og særlig mennesker som legemidler alene, i blandinger disse imellom eller i form av farmasøytiske preparater. Gjenstand for oppfinnelsen er også forbindelsen med formel I og de fysiologisk godtagbare salter derav for anvendelse som legemidler og anvendelse for fremstillelse av medikamenter mot de nevnte sykdomsdannere og medikamenter med K<+->kanalblokkerende virkning. Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er farmasøytiske preparater som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel I og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav ved siden av vanlige, farmasøytiske problematiske bærere eller hjelpestoffer. De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis 0,1 til 90 vekt% av forbindelsen med formel I, og/eller fysiologisk godtagbare salter derav. Fremstillingen av de farmasøytiske tilberedninger kan skje på i og for seg kjent måte. For dette formål blir forbindelsene med formel I og/eller de fysiologisk godtagbare salter derav, sammen med et eller flere faste eller flytende galeniske bærerstoffer og/eller hjelpestoffer og, hvis ønskelig, i kombinasjon med andre legemiddel aktiv bestanddeler brakt til en egnet administreirngsforrn, henholdsvis doseringsform som så kan anvendes som legemiddel i human- eller veterinærmedisinen.
Legemidler som inneholder oppfinnelsens forbindelser med formel I og/eller fysiologisk godtagbare salter derav kan administreres oralt, parenteralt, for eksempel intravenøst, rektalt, ved inhalering eller topisk, hvorved den foretrukne administrering avhenger av hvert enkelt tilfelle, for eksempel det angjeldende sykdomsbildet hos pasienten.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddelformulering er konvensjonell for fagmannen på grunn av hans sakkyndighet. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositorier, baser, tabletthjelpestoffer og andre aktive bestanddelsbærere kan det for eksempel anvendes antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skumfjernere, smakskorrekturer, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere, midler for å oppnå en depotvirkning, buffere eller fargestoffer.
Forbindelsene med formel I kan kombineres for å oppnå en fordelaktig, terapeutisk virkning, også med andre aktive legemidler. Således er det ved behandling av hjerte-kretsløpssykdommer mulig med fordelaktige kombinasjoner med hjerte- kretsløpaktive stoffer. Som for hjerte- kretsløpssykdom med fordelaktige kombinasjonspartnere skal for eksempel nevnes antiarrytmika, derunder klasse I-, klasse II- eller klasse III-antiarrytmika, for eksempel IKS- eller IKj-kanalblokkere, for eksempel Dofetilid eller også blodtrykksenkende stoffer som ACE-inhibitorer (for eksempel ENalapril, Captopril, Ramipril), angiotensinantagonister, K<+->kanalaktivatorer samt a- og reseptorblokkere, men også sympatomimetiske og adrenergt virkende forbindelser samt Na<+>/H<+->utbyttingsinhibitorer, kalsiumkanalantagonister, fosfodiesterasehemmere og andre positivt inotropt virkende stoffer som digital glykosider eller diuretika.
For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelser blandet for dette egnede tilsetningsstoff som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og så brakt til egnet administreirngsforrn på vanlig måte, for eksempel tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan nevnte gummi arabikum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Derved kan tilberedningen skje både som tørre- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærere eller som oppløsningsmidler kan det nevnes vegetabilske eller animalske oljer som solsikkeolje eller levertran. Som oppløsningsmidler for vandige eller alkoholiske oppløsninger kan nevnes for eksempel vann, etanol eller sukkeroppløsning eller blandinger derav. Ytterligere hjelpestoffer, også for andre administreirngsformer er for eksempel polyetylenglykoler og polypropylenglykoler.
For subkutan eller intravenøs administrering bringes de aktive forbindelser hvis ønskelig sammen med, for dette vanlige stoffet som oppløsningsmidler, emulgatorer og ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter kan også lyofiliseres, hvoretter de oppnådde lyofilisater for eksempel anvendes for fremstilling av injeksjons- eller infusjonspreprater. Som oppløsningsmidler kommer for eksempel vann, fysiologisk koksaltoppløsninger eller alkoholer som etanol, propanol eller glyserol i betraktning, i tillegg også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også blandinger av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Som farmasøytiske formuleringer for administrering i form av aerosoler eller spray egner seg for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av de aktive bestanddeler med formel I eller deres fysiologisk godtagbare salter i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel som særlig etanol, vann eller en blanding av slike. Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder den aktive bestanddel vanligvis i en konsentrasjon å rundt 0,1 til 10 og særlig rundt 0,3 til 3 vekt%.
Doseringen av den aktive bestanddel med formel I, henholdsvis det fysiologisk godtagbare salt derav, for administrering, avhengig av det enkelte tilfellet og tilpasses derved betingelsene for hvert enkelt tilfelle for en optimal virkning. Mengden er naturligvis avhengig av administreringens hyppighet og den anvendte forbindelses virkningsstyrke og virkningsvarighet i forbindelse med terapi eller profylakse, imidlertid også av den behandlende sykdomsart og styrke samt pasientens kjønn, alder, vekt og den individuelle respons, eller om det teraperes akutt eller profylaktisk. Vanligvis utgjør den daglige dose av en forbindelse med formel I ved administrering til en rundt 75 kg tung pasient rundt 0,001 mg/kg kroppsvekt til rundt 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,01 til 20 mg/kg kroppsvekt. Dosen kan administreres i en enkelt dose eller kan administreres i flere, for eksempel 2, 3 eller 4 enkeltdoser. Særlig ved behandling av akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrrelse som for eksempel på en intensiv stasjon, kan det være fordelaktig med en parenteral administrering ved injeksjon eller infusjon, for eksempel en intravenøs permanent infusjon.
Eksperimentell del
Liste over forkortelser
Boe tert-butyloksykarbonyl
CDI karbonyldiimidazol
DCC dicykloheksylkarbodiimid
DMAP 4-dimetylaminopyridin
DMF N,N-dimetylformamid
DME 1,2-dimetoksyetan
EDC N-etyl-N' -(3 -dimetylaminoproyl)-karbodiimidhydroklorid Eq. molekvivalent
HOBt 1 -hydorksy-1 H-benzotriazol
Me metyl
MeLi metyllitium (i heksan)
BuLi butyllitium (i pentan)
RT romtemperatur
RP-HPLC Reversfase høy-ytelseskromatografi
THF tetrahydrofuran
TFFH tetrametylfluoramia^iumheksafluorfosfat
TFA trifluoreddiksyre
Syntese av borsyre med formel II
Borsyrene syntetiseres i henhold til Skjema 3 og syntesen vises ved hjelp av flere forbindelser:
2-(tert-butoksykarbonyIaminometyl)fenylborsyre (Forbindelse 1)
N-boc-2-brombenzylamin (5,72 g, 20 mmol) oppløses i THF under argon, avkjøles til - 78°C og det tilsettes 13,75 ml MeLi (1",6M i heksan, 22 mmol), etter 1 time tilsettes så 28 ml (1,5M i pentan, 42 mmol) tert-BuLi og etter ytterligere 1 time ved -78°C ble det tilsatt borsyretrimetylester (9,0 ml, 80 mmol). Etter oppvarming til romtemperatur ble det tilsatt fortynnet saltsyre til pH 6, ekstrahert med diklormetan, hvoretter man vasket den organiske fasen med mettet NaCl-oppløsning og tørket det hele. Man oppnådde 5,1 g (100%) av et lysegult, fast skum. MS (FAB, prøve tilsatt glyserol): m/z = 308 (M + 57), 252 (M + 1).
(R)-2-(l-tert-butoksykarbonylaminoetyl)fenylborsyre (Forbindelse 2)
2,2 g (10 mmol) N-boc-(R)-fenyletylamin ble oppløst i 50 ml vannfri THF, avkjølt til - 78°C og dråpevis ble det tilsatt 14 ml (1,4M oppløsning i pentan, 21 mmol) tert-butyllitium. I løpet av 2 timer varmet man opp til -20°C og så ble 4,5 ml (40 mmol) borsyretrimetylester tilsatt og det hele varmet opp til romtemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, bragt til pH 6 ved tilsetting av 10% HC1, hvoretter den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan, de forente organiske faser vasket med mettet NaCl-oppløsning, og det hele så tørket og dampet inn. Man oppnådde 2,0 g (75%) av et lysegult, fast skum som ble anvendt videre uten ytterligere rensing. MS (FAB, prøve tilsatt glyserin): m/z = 322 (M + 57), 266 (M +1).
3-(tert-butoksykarbonylaminometyl)-pyridinr4^horsyre (Forbindelse 3)
5,5 g (26,4 mmol) N-boc-3-aminometylpyridin ble oppløst i THF, avkjølt til -78°C og det ble tilsatt 37 ml tert-BuLi (1,5M i pentan, 55,5 mmol) hvoretter den mørkegrønne oppløsning langsomt ble varmet opp til -20°C. Etter tilsetting av borsyretrimetylester (12 ml, 105,6 mmol) varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Etter tilsetting av fortynnet saltsyre til pH 6 ble oppløsningen konsentrert på en
rotasjonsfordamper og ekstrahert med kloroform:isopropanol 2:1. Den organiske fase ble tørket og dampet inn. Man oppnådde 4,3 g (65%) av et oransjefarget faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (FAB, prøve tilsatt glyserin): m/z = 309 (M + 57).
Syntese av aromatiske halogenider med formlene III og VII
Generell arbeidsforskrift for syntese av forbindelser av formel VII med tionylklorid: 2,5 mmol syre med formel X ble oppvarmet til tilbakeløp med 3 ml tionylklorid i 4 timer og så dampet inn. Det urene reaksjonsprodukt ble kofordampet 2 ganger med toluen, tatt opp i 12,5 ml diklormetan og tilsatt 3 mmol av aminet NHR(3)R(4) og 5,5 mmol trietylamin. Blandingen ble omrørt over natten, vasket med NaHC03-oppløsning, tørket og dampet inn. Man oppnådde 1,5 til 2,5 mmol av det ønskede amidet HI som kan anvendes videre uten ytterligere rensing.
Amid III ifølge generell arbeidsforskrift
Esteren VII ble syntetisert i henhold til,litteraturkj.ente forskrifter, delvis fra syrene X og forestring i henhold til laboratorie-vanlige metoder.
Esterhalogenidet VII
Oppbyggingen av bisarylene ved palladiumkatalysert Suzuki-kobling til forbindelsene med formel IV (Skjema 1) og VIII (Skjema 2).
Generelle arbeidsforskrift
Til med argon behandlet 1,2-dimetoksyetan (10 ml/mmol bromid III eller VII) ble det satt 0,05 eq. tetrakis-trifenylfosfinpalladium og 1 eq. av det tilsvarende bromid III eller VII. Etter 10 minutter ble 1,5 eq. av den tilsvarende borsyre tilsatt og til slutt ble det tilsatt 2 eq. av en 2 molar natriumkarbonatoppløsning. Man oppvarmet i 18 timer til tilbakeløp under argon, kjølte det hele av og det ble fortynnet med metylenklorid. Blandingen ble vasket med vann og mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat, dampet inn og renset kromatografisk. Ved rensing med RP-HPLC ble det isolert basiske forbindelser som trifluoracetater.
Bisaryler med formel VIII
3-[2-(tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-pyrazin-2-karbonsyremetylester
(Forbindelse 15)
107 ml 1,2-dimetoksyetan ble gassbehandlet med argon og 597 mg (0,51 mmol) Pd(PPli3)4 og 2,24 g (10,3 mmol) 3-brompyrazin-2-karbonsyremetylester ble tilsatt. Etter 10 minutter ble 3,9 g (15,45 mmol) 2-(tert-butoksykarbonylaminometyl)fenylborsyre og til slutt 10,7 ml av en 2M natriumkarbonatoppløsning tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under argon i 18 timer til tilbakeløp, etter avkjøling fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, dampet inn <p>g ble renset kromatografisk på silikagel. Man oppnådde 661 mg (19%) av en seig olje.
MS (ES+): m/z 344 (M+l), 288 (M-55).
<*>H NMR (CDC13): 8 = 8,78 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,54-7,14 (4H, m), 5,11 (1H, br s), 4,22 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,79 (3H, s), 1,38 (9H, s).
3-[2-(tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-pyridin-2-karbonsyreetylester
(Forbindelse 16)
150 ml 1,2-dimetoksyetan ble gassbehandlet med argon, 874 g (0,75 mmol) Pd(PPli3)4 og 3,45 g (15 mmol) 3-brompyridin-2-karboksylsyreetylester ble tilsatt. Etter 10 minutter ble 5,53 g (22,5 mmol) 2-(tert-butoksykarbonylaminometyl)fenylborsyre og til slutt 15 ml 2M natriumkarbonatoppløsning tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under argon i 18 timer til tilbakeløp, fortynnet med diklormetan etter avkjøling og så vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, dampet inn og renset kromatografisk på silikagel.
Man oppnådde 3,4 g (66%) av en seig olje.
MS (ES+): m/z = 357 (M+l).
2-[3-(tert-butoksykarbonylaminometyl)-pyridin-4-yl]-benzosyremetylester
(Forbindelse 17)
20 ml 1,2-dimetoksyetan ble behandlet med argon og 230 mg (0,2 mmol) Pd(PPh3)4 og 0,86 g (4 mmol) 2-brombenzosyremetylester ble tilsatt. Etter 10 minutter ble 1,51 g (6 mmol) 3-(tert-butoksykarbonylaminometyl)-pyridin-4-borsyre og til slutt 4 ml 2M natriumkarbonatoppløsning tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under argon i 13 timer til tilbakeløp, fortynnet etter avkjøling med diklormetan og så vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, dampet inn og renset kromatografisk på silikagel. Man oppnådde4 1,15 g (84%) av en seig, lysegul olje.
MS (ES+): m/z = 343 (M+l).
'H NMR (CDC13): 8 = 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,05 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,70-7,43 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,02 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,81 (1H, br s, NH), 4,20 (1H, dd, J=14,7,5,5 Hz), 4,05 (1H, dd, J=14,7, 5,5 Hz), 3,69 (3H, s, Me), 1,38 (9H, s).
Bisaryl med formel IV (i henhold til Metode A)
Tilsvarende den ovenfor angitte generelle arbeidsforskrift fremstilte man følgende eksempler:
Hydrolyse av bisarylene VIII til syrene med formel IX (Skjema 2)
Generell arbeidsforskrift
1 eq. av esteren VIII ble oppløst i 5 ml/mmol metanolrTHF 3:1 og det ble tilsatt 2 eq. av en 1 molar litiumhydroksidoppløsning og det hele så omrørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble oppløsningen fortynnet med vann og innstilt til pH 3 med KHSCvoppløsning. Man ekstraherte flere ganger med diklormetan, hvoretter den organiske fase ble tørket og dampet inn.
Tilsvarende denne forskrift ble det fremstilt flere eksempler:
Syntese av amider IV via amidkobling med syrene DC (Skjema 2)
Generell arbeidsforskrift for amidkobling
1 eq. syre IX ble oppløst i 20 ml/mmol diklormetan og det ble tilsatt 2 eq. trietylamin, 1,2 eq. EDC, 0,2 eq. DMAP og 1,2 eq. av det tilsvarende amin NH(R3)(R4) og det hele så omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med vann og renset ved RP-HPLC. Basiske forbindelser ble isolert som trifluoracetat.
Tilsvarende denne forskrift ble følgende eksempler syntetisert:
Avspalting av Boc-beskyttelsesgruppen til aminene V (Skjema 1 og 2)
Generell arbeidsforskrift
1 eq. av N-boc-forbindelsen ble oppløst i 10 ml/mmol diklormetamtrifluoreddiksyre 3:1 og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter dampet man inn på en rotasjonsfordamper og kofordampet med toluen. Aminene V ble anvendt uten ytterligere rensing for de følgende omsetningene. Alle forbindelser ble karakterisert ved massespektrometri.
Omsetning av aminet V med forskjellige reagenser til målforbindelsen I.
Generell arbeidsforskrift for omsetning til karbamater med formel I
1 eq. av aminet V ble oppløst i ca. 10 ml/mmol diklormetan og det ble tilsatt 1,2 eq. (2,2 eq. ved anvendelse av trifluoracetat) trietylamin og 1,2 eq. av suksinimidylkarbonatet (eller eventuelt det tilsvarende klorformiat) og omrørt over natten. Man fortynnet med diklormetan og vasket med NaHC03-oppløsning. Den organiske fase ble tørket, dampet inn og hvis nødvendig renset ved RP-HPLC. Eksempel 18 {2-[2-(3-metylbutylkarbamoyl)pyridin-3-yl]benzyl}- karbaminsyrebenzylester 46 mg (0,15 mmol) 3-(2-aminometylfenyl)pyridin-2-karbonsyre (3-metylbutyl)amid ble oppløst i 3 ml tørr diklormetan og det ble tilsatt 17 mg (0,17 mmol) trietylamin og 41 mg (0,17 mmol) benzyloksykarbonyloksysuksinimid. Etter 18 timers reaksjonstid fortynnet man med 20 ml diklormetan, vasket med mettet NaHCCVoppløsning, tørket den organiske fase og dampet det hele inn. Etter rensing ved RP-HPLC oppnådde man 6+ mg (73%) av en fargeløs substans i form av trifluoracetater.
MS (ES+): m/z = 432 (M+l).
'H NMR (CDC13): 8 = 8,57 (1H, dd, J=4,8,1,5 Hz), 7,96 (1H, br s), 7,60 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,47-7,26 (9H, m), 7,02 (1H, m), 5,73 (1H, br s), 4,98 (2H, s), 4,27 (1H, dd, J=14,0, 6,6), 3,98 (1H, dd, J=14,0, 3,7 Hz), 3,27 (2H^ m), 1,58 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ytterligere eksempler som ble fremstilt i henhold til arbeidsforskriften:
Generell arbeidsforskrift for omsetning til amider med formel I
A) 1 eq. av aminet V ble oppløst i ca. 10 ml/mmol diklormetan og det ble tilsatt 1,2 eq. (2,2 eq. ved anvendelse av trifluoracetatet) diisopropyletylamin og 1,2 eq. av syrekloridet og det hele ble så omrørt over natten. Det ble fortynnet med diklormetan og vasket med NaHCCh. Den organiske fase ble tørket, dampet inn og renset ved RP-HPLC hvis nødvendig. B) 1 eq. av aminet VI ble oppløst i ca. 10 ml/mmol diklormetan og det ble tilsatt 1,2 eq. (2,2 eq. ved anvendelse av trifluoracetatet) diisopropyletylamin, 1,2 eq. av syren og 1,2 eq. TFFH og det ble så omrørt over natten. Man fortynnet med diklormetan og vasket det hele med NaHCCh-oppløsning. Den organiske fase ble tørket, dampet inn og renset ved RP-HPLC hvis nødvendig. Eksempel 35 3-{2-(R)-[(3-fenylbutyrylamino)metyl]fenyl}pyridin-2- karboksylsyrecyklopropylmetylamid
100 mg (0,35 mmol) 3-(2-aminometylfenyl)pyridin-2-karboksylsyrecyklopropylmetylamid ble oppløst i 4 ml diklormetan og 44 mg (0,43
mmol) diisopropyletylamin, med 70 mg (0,43 mmol) (r)-3-fenylsmørsyre og 114 mg (0,43 mmol) TFFH ble tilsatt og det hele omrørt over natten. Man fortynnet med 20 ml diklormetan og vasket med NaHC03-oppløsning. Den organiske fase ble tørket, dampet inn og renset ved RP-HPLC. Man isolerte 150 mg (77%) av forbindelsen i form av trifluoracetatet.
MS (ES+): m/z = 428 (M+l).
Ytterligere.eksempler i henhold til;de genejejlie arbgidsforskrifter A. eller B:
Farmakologiske undersøkelser
Kvi .5-kanaler fra mennesker ble uttrykt i xenopus oocytter. For dette formål isolerte man først oocytter fra xenopus laevis, disse ble defollikulert. Deretter ble in vitro syntetiserte Kvl.5-kodende RNA injisert i disse oocytter. Etter 1 til 7 dagers Kvi.5-proteinekspresjon målte man Kv 1.5-strømmene for oocytten med to mikroelektrode spenningsklemmeteknikken. Kvl.5-kanalene ble herved som regel aktivert med 500 ms varende spenningssprang til 0 mV og 40 mV. Badet ble gjennomspylt med en oppløsning med følgende sammensetning: NaCl 96 mM, KC12 mM, CaCh 1,8 mM, MgCl21 med mer, HEPES 5 mM (titrert med NaOH til pH 7,4). Disse forsøk ble gjennomført ved romtemperatur. For dataoppnåelse og analyse anvendte man: Geneclamp forsterker (Axon Instruments, Foster City, USA) og MacLab D/A-konverterer og program (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Oppfinnelsens stoffer ble testet idet de ble satt til bad-oppløsningen i forskjellige konsentrasjoner. Effektene av substansene ble beregnet som prosentual inhibering av Kvl.5-kontrollstrømmen som ble oppnådd når oppløsningen ikke ble tilsatt noe substans. De oppnådde data ble deretter ekstrapolert ved hjelp av Hill-ligningen for å bestemme inhiberingskonsenrasjonen IC50 for de angjeldende substanser.
På denne måte oppnådde man for de nedenfor angitte forbindelser følgende IC50-verdier:

Claims (19)

1. Forbindelser, karakterisert ved formell, hvori Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre betyr nitrogen eller CH der minst en av disse grupper betyr hydrogen og minst 6 av disse grupper betyr CH; RI er C(0)OR(9) eller COR(ll); R(9), R(l 1) og R(12) uavhengig av hverandre er CxH2x-R(14); xerO, 1,2, 3 eller 4, R(14) er alkyl med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl, hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer og fenyl; R(2) er hydrogen, alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer eller CF3; R(3)erCyH2y-R(16); yerO, 1,2, 3 eller 4, R(16) er alkyl med 1,2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, fenyl eller pyridyl, hvorved fenyl eller pyridinyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I og alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer; eller R(3)erCHR(18)R(19); R(18) er hydrogen eller CzH2z-R(X) der R(X) er alkyl med 1-6 C-atomer; zerO, 1,2 eller 3; R(19) er CONR(20)R(21) eller CH2OH; R(20) er hydrogen, R(21) er hydrogen; R(4) er hydrogen; R(30) og R(31) er hydrogen; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er nitrogen eller CH, hvorved minst en av disse gruppene er nitrogen og minst fire av gruppene betyr CH; R(l), R(9), R(l 1) og R(12) er som i krav 1; R(14) er alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl, hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1,2, 3 eller 4 C-atomer og fenyl; R(2) er hydrogen; R(3)erCyH2y-R(16); yerO, 1,2 eller 4, R(16) er alkyl med 1,2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, fenyl eller pyridyl,, hvorved fenyl eller pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2, eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I og alkoksy med 1,2,3 eller 4 C-atomer; eller R(3), R(18), R(19), R(20), R(21), R(4), R(30) og R(31) er som i krav 1; samt deres farmasøytisk akseptable salter.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 2, karakterisert ved den begrensning at Al, A2,A3,A4,A5,A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er nitrogen eller CH hvorved minst en og høyst to av disse grupper betyr nitrogen og minst fire av gruppene betyr CH.
4. Forbindelse med formel I ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er nitrogen eller GH, hvorved minst eh og høyst to av disse grupper betyr nitrogen, og minst fire av gruppene betyr CH; og der R(3) er CHR(18)R(19);
5. Forbindelse med formel I ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at Al, A2,A3,A5,A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er CH; R(l) er C(0)OR(9) eller COR(l 1), R(9), R(l 1) og R(12) er CxH2x-R(14); xerO, 1,2 eller 3; R(14) er alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl, hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1,2 eller 3 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer og fenyl; R(2) er hydrogen; R(3)erCyH2y-R(16); y er 0, 1 eller 2; R(16) er alkyl med 1,2, 3,4, 5 eller 6 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5, 6 eller 7 C-atomer, fenyl eller pyridyl, hvorved fenyl eller pyridyl er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I og alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer; R(4) er hydrogen; R(30) og R(31) uavhengig av hverandre er hydrogen.
6. Forbindelser med formel I ifølge krav 5, karakterisert ved den begrensning at A4 betyr nitrogen og Al, A2,A3,A5,A6, A7 og A8 uavhengig av hverandre er CH.
7. Forbindelser med formel I ifølge krav 6, karakterisert v e d at R(l) er C(0)OR(9) eller COR(l 1), R(9), R(l 1) og R(12) er CxH2x-R(14); xerO, 1,2, 3 eller 4, R(14) er alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, fenyl eller isoksazolyl, hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1, 2, eller 3 C-atomer, alkoksy med 1, eller 2 C-atomer og fenyl; R(2) er hydrogen; R(3) erCyH2y-R(16); y er 0,1 eller 2; R(16) er alkyl med 1,2 eller 3 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer, fenyl eller pyridyl hvorved fenyl eller pyridyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(4) er hydrogen; R(30) og R(31) uavhengig av hverandre er hydrogen.
8. Forbindelser med formel I ifølge krav 7, karakterisert v e d at R(l) er C(0)OR(9) eller COR(l 1); R(9) og R(l 1) er uavhengig av hverandre CXH2X-R(14); x er 0,1,2 eller 3; R(14) er fenyl eller isoksazolyl; hvorved fenyl eller isoksazolyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, alkyl med 1, 2, eller 3 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer og fenyl; R(2) er hydrogen; R(3)erCyH2y-R(16); y er 0,1 eller 2; R(16) er alkyl med 1, 2, eller 3 C-atomer, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, fenyl eller pyridyl, hvorved fenyl og pyridyl er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter utvalgt fra gruppen bestående av F, Cl og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(4) er hydrogen; R(30) og R(31) er hydrogen.
9. Forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 8 og deres farmasøytisk akseptable salter for anvendelse som legemidler.
10. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv bestanddel, sammen med farmasøytisk godtagbare bærer- og tilsetningsstoffer og eventuelt også en eller flere ytterligere farmakologisk aktive bestanddeler.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament med K<+->kanalblokkerende virkning for terapi og profylakse av K<+->kanal medierte sykdommer.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av hjerterytmeforstyrrelser som kan avhjelpes ved aksjonspotensial forlengelse.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av reentry-arrytmier.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av supraventrikulære arrytmier.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av atrial fibrillering eller atrial flagring.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for terminering av atrial fibrilering eller atrial flagring (kardioversjon).
17. Farmasøytisk tilberedning, karakterisert ved at den inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel I i henhold til et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, samt en IKr-kanalblokker som aktive bestanddeler, sammen med en farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.
18. Farmasøytisk tilberedning, karakterisert ved at den inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav samt en IKs-kanalblokker som aktive bestanddeler sammen med farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.
19. Farmasøytisk tilberedning, karakterisert ved at den inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav samt en P-blokker som aktive bestanddeler sammen med farmasøytisk godtagbare bærere og tilsetningsstoffer.
NO20032488A 2000-12-07 2003-06-02 Orto-substituerte nitrogen-inneholdende bisarylforbindelser,nevnte forbindelser for medisinsk bruk, anvendelse av nevnte forbindelser samt farmasoytiske preparat som omfatter nevnte forbindelser NO325297B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10060807A DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2000-12-07 Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2001/013680 WO2002046162A1 (de) 2000-12-07 2001-11-24 Ortho-substituierte stickstoffhaltige bisarylverbindungen zur verwendung als kalium-kanal-inhibitoren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032488D0 NO20032488D0 (no) 2003-06-02
NO20032488L NO20032488L (no) 2003-08-04
NO325297B1 true NO325297B1 (no) 2008-03-17

Family

ID=7666129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032488A NO325297B1 (no) 2000-12-07 2003-06-02 Orto-substituerte nitrogen-inneholdende bisarylforbindelser,nevnte forbindelser for medisinsk bruk, anvendelse av nevnte forbindelser samt farmasoytiske preparat som omfatter nevnte forbindelser

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6794377B2 (no)
EP (1) EP1341764B1 (no)
JP (1) JP4445198B2 (no)
KR (1) KR100815070B1 (no)
CN (1) CN1237052C (no)
AR (1) AR033408A1 (no)
AT (1) ATE297897T1 (no)
AU (2) AU2002221892B2 (no)
BR (1) BR0116005A (no)
CA (1) CA2436891C (no)
CZ (1) CZ301923B6 (no)
DE (2) DE10060807A1 (no)
DK (1) DK1341764T3 (no)
EE (1) EE05220B1 (no)
ES (1) ES2242792T3 (no)
HK (1) HK1066539A1 (no)
HR (1) HRP20030448B1 (no)
HU (1) HUP0302762A3 (no)
IL (2) IL156312A0 (no)
MX (1) MXPA03004966A (no)
NO (1) NO325297B1 (no)
NZ (1) NZ526294A (no)
PL (1) PL207057B1 (no)
PT (1) PT1341764E (no)
RU (1) RU2275360C2 (no)
SI (1) SI1341764T1 (no)
SK (1) SK286056B6 (no)
TW (1) TWI242005B (no)
WO (1) WO2002046162A1 (no)
YU (1) YU40203A (no)
ZA (1) ZA200303931B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1474395T3 (da) * 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20050054673A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP2008522978A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３，６−ビシクロライド
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
CA2615440A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
JP5161871B2 (ja) * 2006-04-27 2013-03-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP5485391B2 (ja) 2009-07-30 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (no) 2011-07-01 2018-04-28
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
EP3263559A1 (en) * 2013-01-22 2018-01-03 Technische Universität Graz Lipase inhibitors
WO2014183221A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 The Centre For Drug Research And Development Resveratrol analogs and therapeutic uses thereof
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
EP3558992A4 (en) * 2016-12-15 2020-12-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. ACTIVATOR OF TREK (TWIK-ASSOCIATED K + CHANNELS) CHANNELS
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616002A (en) * 1984-11-09 1986-10-07 Ciba-Geigy Corporation Dihydro pyridine compounds, compositions and use
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
CA2334258A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
CA2341678C (en) * 1998-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
HK1066539A1 (en) 2005-03-24
CA2436891C (en) 2011-01-11
CA2436891A1 (en) 2002-06-13
EP1341764B1 (de) 2005-06-15
CZ20031564A3 (cs) 2003-09-17
DE50106549D1 (de) 2005-07-21
CN1237052C (zh) 2006-01-18
MXPA03004966A (es) 2003-09-25
US6794377B2 (en) 2004-09-21
HRP20030448A2 (en) 2005-04-30
AR033408A1 (es) 2003-12-17
HRP20030448B1 (en) 2006-06-30
US20030060470A1 (en) 2003-03-27
BR0116005A (pt) 2004-01-06
ZA200303931B (en) 2004-03-24
PT1341764E (pt) 2005-09-30
HUP0302762A2 (hu) 2003-11-28
YU40203A (sh) 2006-05-25
ATE297897T1 (de) 2005-07-15
NO20032488L (no) 2003-08-04
AU2189202A (en) 2002-06-18
IL156312A (en) 2009-05-04
ES2242792T3 (es) 2005-11-16
DK1341764T3 (da) 2005-10-17
PL365318A1 (en) 2004-12-27
KR100815070B1 (ko) 2008-03-20
JP4445198B2 (ja) 2010-04-07
NO20032488D0 (no) 2003-06-02
AU2002221892B2 (en) 2006-07-13
JP2004515493A (ja) 2004-05-27
EE05220B1 (et) 2009-10-15
HUP0302762A3 (en) 2010-03-29
SK6872003A3 (en) 2004-02-03
CZ301923B6 (cs) 2010-07-28
KR20030081344A (ko) 2003-10-17
CN1537102A (zh) 2004-10-13
TWI242005B (en) 2005-10-21
NZ526294A (en) 2005-04-29
IL156312A0 (en) 2004-01-04
DE10060807A1 (de) 2002-06-20
SK286056B6 (sk) 2008-02-05
RU2275360C2 (ru) 2006-04-27
EP1341764A1 (de) 2003-09-10
PL207057B1 (pl) 2010-10-29
SI1341764T1 (en) 2005-10-31
EE200300225A (et) 2003-08-15
WO2002046162A1 (de) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325297B1 (no) Orto-substituerte nitrogen-inneholdende bisarylforbindelser,nevnte forbindelser for medisinsk bruk, anvendelse av nevnte forbindelser samt farmasoytiske preparat som omfatter nevnte forbindelser
JP4051283B2 (ja) オルト−置換およびメタ−置換ビスアリール化合物、その製造法、医薬としてのその使用、並びにそれを含有する医薬製剤
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees