CZ20031564A3 - Ortho-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Ortho-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20031564A3
CZ20031564A3 CZ20031564A CZ20031564A CZ20031564A3 CZ 20031564 A3 CZ20031564 A3 CZ 20031564A3 CZ 20031564 A CZ20031564 A CZ 20031564A CZ 20031564 A CZ20031564 A CZ 20031564A CZ 20031564 A3 CZ20031564 A3 CZ 20031564A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
groups
group
atoms
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20031564A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301923B6 (cs
Inventor
Stefan Peukert
Joachim Brendel
Horst Hemmerle
Heinz-Werner Kleemann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20031564A3 publication Critical patent/CZ20031564A3/cs
Publication of CZ301923B6 publication Critical patent/CZ301923B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká ortho,ortho-substituovaných bisarylových sloučenin obsahujících dusík a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposavad známé. Působí na tzv. draslíkový kanál Kvl.5 a inhibují draslíkový proud, označovaný jako „ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač („ultra-rapidly actívating delayed rectifier), v lidské srdeční předsíni. Proto jsou sloučeniny obzvláště vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a prevenci předsíňových arytmií, např. atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů.
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou nejčastějšími neustávajícími srdečními arytmiemi. Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation).
že příčinou většiny supraventrikulárních „reentry vzruchové vlny. Tyto reentry se
Ukázalo se, arytmií jsou tzv vyskytují poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a • · · · · · • · *· ·· ···· • · · • 9 · · · · ···· · « · • · · * · · · 9 · · ·
999 99 99 99 99 současně velmi krátké refrakterni periody. Prodloužení refrakterní doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie resp. zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmíc drug actíon). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolarizačních K+-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači („delayed rectifier) IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a IKur.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika při nižších frekvencích, byl u IKr-blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomocí blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS) , nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS kanálů.
„Obzvláště rychle se aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IKur (= ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), který odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště • 9 9 99« 99 9 • ···· 9 9999 9 9 9
999999999 9 — k _ 99 999999999
99999 9999 9999 velkou roli. Inhibice IKur draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibicí IKr, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKur měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKr a IKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IKur hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhibici proudu IKur, oproti blokádě IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes) .
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IKur, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl.5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Dokumenty WO 98 04 521 a WO 99 37 607 popisují aminoindany a aminotetrahydronaftaleny jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. Také jako Kvl.5-blokátory popisuje • · · · * · · ··· ·· · • · · · · · ···· · · · ·· φφφφφφφφφ φ _ 4 ~ · · ········· · · · · · ·» · · > · · · dokument W0 00 12 077 strukturně příbuzné aminochromany. V přihlášce WO 99 92 891 jsou popisovány thiazolidinony, které rovněž blokují draslíkové kanály. Přihlášky WO 98 18 475 a WO 98 18 476 popisují použití rozličných pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IKur. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresíva (WO 96 25 936). Všechny výše uvedené přihlášky popisují sloučeniny, které jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu. O žádné ze sloučenin z výše uvedených přihlášek nejsou známa žádná klinická data.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že ortho,ortho-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík popisované v rámci předkládaného vynálezu jsou silnými blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulárních arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny lze použít k ukončení vyskytujících se atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů na opětovné získání sinusového rytmu (kardioverze). Kromě toho tyto látky snižují náchylnost ke vzniku nové fibrilační příhody (obdržení sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou doposavad známé.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká ortho,ortho-substituovaných bisarylových sloučenin obsahujících dusík obecného vzorce I • « · · · · ·· ···· ·· »· • · · · · · • · · · · · · · · · · · ·
(I), ve kterém
AI, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,
R(l) znamená skupinu C(0)0R(9), SO2R(10), COR(ll),
C(O)NR(12)R(13) nebo C(S)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15) nebo S02-methylovou skupinu;
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15),
S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, • · • · · · • · • ·· · • · · ♦ · · · « * · · · • · · ···· ···· • · · φ · ·· φ · ·φ »φ přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
999 99 9
9999 9 9999 9 9 9 • 9*9 99 999 9 9 • 9 9999 9999
999 99 99 «9 99
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená O, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo S02-methylovou skupinu;
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17),
S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, • · 4 4 4 4
4444 • 4 4 4444 4444
444 44 44 44 44 přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo • · 4 94 4
4 9 49 4 • 4 · · • ♦ 4 4 4 * 4 4 4 • ·444 4 4444 4 4 4 « 4 444 94 944 4 4 ·· 4 4444 4444
449 44 49 44 44 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
nebo
R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -0-, -S-, -NH-, -N(methyl)- nebo
-N(benzyl)- ;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu, přičemž v případě, že významu skupiny CR(5) nabývá více skupin AI až A8, jsou zbytky R(5) definovány nezávisle jeden na druhém;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom • · · ·
4 44 4 · • 9 4 • 4 * 4 4 • · • 4 ·· 44· vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
R(30) a R(31) společně znamenají atom kyslíku nebo řetězec 2 methylenových skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
AI, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, 0R(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, • · 9 9 4 9 • 9 9
9 999 » 4 4 • 4 4 4 9 • · 4 • · · • · 44 *
9
9 • 9
9 4
9 9
4 9
9 9 9 9
9 9 9 9
94 přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
Φ Φ φ φ«φ • φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ
φφφ φφ φ · φ φ φ φ «φφφ
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená O, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo S02-methylovou skupinu;
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(17), S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupíny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, • · 9 99 9
··· • 9 99 • · « 9 « 9 • · 9·9 999
99 999 9 9
99 9 9 99 9
99 99 99 přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-f enylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo ·· φφ • · · φ φ φ · · · φ φ φφφ φ φ φφφ · · φ —14— ·· ········· ··«·* · · ·· ·· «· φφ φ φφ · uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
R(30) a R(31) společně znamenají řetězec 2 methylenových skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• 44
4444
4 4 • 4 4 44
4 4 • 4 4 • 4 444
4 4 • · 4
4 4 4 4
4 4 4 4
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
AI, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž nejméně jedna a nejvýše dvě tyto skupiny Al až A8 znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH.
Obzvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C (0)NR(12)R(13) ;
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 ·<··· ·· *· • · e · · · · · * • · · ·· · ···· · · · • · «········ « • · · · · · · ····
999 99 99 99 99 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
♦ · 9999
9999
- 17 ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 999 9 9 9
9 999 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá výše uvedených významů;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny ;
v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(21! i znamená atom vodíku
obsahující 1, 2 , 3 , 4 nebo 5
nebo alkylovou skupinu uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
9999 ·» 99··
9« 9«
999 99« 99 9
9999 9 9999 9 9 9
9 999 99 999 9 9
9 9999 9999
999 99 99 99 99
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
AI, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž nejméně jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13) ;
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu ·· ···· • · • ·*· ·* ·β· · *» ·φ • · « · · · « · ·*« · · · • · · * · · * ···· «« ·♦« ·· ·· φ* ·· obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu
OR(17);
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(17), S02-methylovou skupinu, ·· ·«·· ·* • » · · · · · w · • < »·» « » »'« · · · • * ·«·····>· · • · · · » · · · « · · 9« >♦* ·· »9 9¼ ·· fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(17) znamená ' atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
·· ···· · ·
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A4 znamená atom dusíku;
AI, A2, A3, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň pět těchto skupin znamená skupiny CH;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce
I, ve kterém
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
• · · · x znamená O, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R (16) ;
y znamená 0, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nesubstituované nebo substituenty zvolenými fluoru, atomy chloru, skupiny obsahující 1, alkoxyskupiny obsahující jsou ze skupiny 2 a pyridylová skupina substituované 1 nebo 2 skupiny zahrnující atomy CF3, OCF3, alkylové nebo 3 uhlíkové atomy a 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
•4 4444
4 4 4 4 4
4444 4 4444
4 4 4 4 4
444 44 44
4444
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(ll);
R(9) a R(ll) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14) ;
x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituované nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
• · · · · · • · ··· ·
- 24 ·· ·· y znamená O, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposavad známé. Působí na tzv. draslíkový kanál Kvl.5 a inhibují draslíkový proud, označovaný jako „ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač („ultra-rapidly activating delayed rectifier), v lidské srdeční předsíni. Proto jsou sloučeniny obzvláště vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a prevenci předsíňových arytmií, např. atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů.
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou nejčastějšími neustávajícími srdečními arytmíemi. Výskyt se
9 4 44 4 zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation).
Ukázalo se, arytmií jsou tzv, že příčinou většiny supraventrikulárních „reentry vzruchové vlny. Tyto reentry se vyskytují poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a současně velmi krátké refrakterní periody. Prodloužení refrakterní doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie resp. zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolarizačních K+-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači („delayed rectifier) IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a IKur.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika při nižších frekvencích, • · ·· ···· • · · · · · · · ··· ··« · · · • ···· · · · · · · · · byl u IKr“blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence) .
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomocí blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS), nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS kanálů.
„Obzvláště rychle se aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IKur (=ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), který odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště velkou roli. Inhibice IKur draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibicí IKr, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKur měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKr a IKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IKur hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhibici proudu IKur, oproti blokádě IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between
AAAA
AAA · · ·
A · ··· A A A
A A A A A A A *
AA · AAAA AAAA
A A AAA AA AA AA AA outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes).
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IKur, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl. 5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Dokumenty WO 98 04 521 a WO 99 37 607 popisují aminoindany a aminotetrahydronaftaleny jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. Také jako Kvl.5-blokátory popisuje dokument WO 00 12 077 strukturně příbuzné aminochromany. V přihlášce WO 99 92 891 jsou popisovány thiazolidinony, které rovněž blokují draslíkové kanály. Přihlášky WO 98 18 475 a WO 98 18 476 popisují použití rozličných pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IKur. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresíva (WO 96 25 936). Všechny výše uvedené přihlášky popisují sloučeniny, které jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu. 0 žádné ze sloučenin z výše uvedených přihlášek nejsou známa žádná klinická data.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že ortho,ortho-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík popisované v rámci předkládaného vynálezu jsou silnými blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulárních arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny lze použít k ukončení vyskytujících se
4 4 44 4 · · · · • · 4 4 4 4
4444 4 4444
4 4 4 4 4 4
444 44 44 atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů na opětovné získání sinusového rytmu (kardioverze). Kromě toho tyto látky snižují náchylnost ke vzniku nové fibrilační příhody (obdržení sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou doposavad známé.
Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také pro alkylenové skupiny obecných vzorců CxH2x, CyH2y, CzH2z, CvH2v a CwH2w. Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené také, pokud jsou substituované nebo jsou obsaženy v jiných skupinách, například v alkoxyskupině nebo fluorované alkylové skupině. Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sec-butylová, terc-butylová, n-pentylová, isopentylová, neopentylová, n-hexylová, 3,3-dimethylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, oktadecylová, nonadecylová, eikosylová skupina. Od těchto skupin odvozené dvouvazné skupiny, např. methylenová, 1,1-ethylenová, 1,2-ethylenová, 1,1-propylenová, 1,2-propylenová, 2,2-propylenová,
1,3-propylenová, 1,1-butylenová, 1,4-butylenová, 1,5-pentylenová, 2,2-dimethyl-l,3-propylenová, 1,6-hexylenová skupina atd., jsou příklady alkylenových skupin.
Cykloalkylové skupiny mohou být také rozvětvené. Příklady cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 11 uhlíkových atomů jsou cyklopropylová, cyklobutylová, 1-methylcyklopropylová,
2- methylcyklopropylová, cyklopentylová, 2-methylcyklobutylová,
3- methylcyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, 2-methylcyklohexylová, 3-methylcyklohexylová, 4-methylcyklohexylová, menthylová, cykloheptylová, cyklooktylová skupina atd.
ΦΦ φφφφ φ· ·· ·· φφφ· • φ φ · · · φφ φ φ φ φφφ φφφφφ φφ φ • Φ Φ·ΦΦΦ·Φ·Φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Heteroaromatickými skupinami obsahujícími dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů jsou zejména 1-, 2-,
3- pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-ylová, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová,
1.2.3- oxadiazol-4- nebo 5-ylová, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo
5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylová, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylová,
1.2.3- thiadiazol-4- nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová,
2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo 4-pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8-chinazolinylová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová,
2- , 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-ftalazinylová skupina. Zahrnuty jsou dále odpovídající N-oxidy těchto sloučenin, tedy např. l-oxy-2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina.
Obzvláště výhodné jsou heterocykly obsahující dusík pyrrolylová, imidazolylová, chinolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová a pyridazinylová skupina.
Pyridylová skupina znamená 2-, 3-, a rovněž tak 4-pyridylovou skupinu. Thienylová skupina znamená 2-, a rovněž tak
3- thienylovou skupinu. Furylová skupina znamená 2-, a rovněž tak 3-furylovou skupinu.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v poloze 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-, trisubstituované v poloze 2,3,4-,
2.3.5- , 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-. Odpovídající platí ··♦« * 9 9
9 9 99
9
9 • · ·
• 9 «· ···· logicky analogicky také pro heteroaromatické skupiny obsahující dusík, thiofenovou skupinu nebo furylovou skupinu.
Při dvojí respektive trojí substituci jedné skupiny mohou být substituenty stejné nebo odlišné.
Pokud R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -0-, -S-, -NH- atd., pak tyto skupiny společně s atomem dusíku obecného vzorce I tvoří pětinebo šestičlenný heterocyklus obsahující dusík, jako např. pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin atd.
Pokud sloučeniny obecného vzorce obsahují jednu či více kyselých nebo bazických skupin, respektive jeden nebo více bazických heterocyklů, tak do předmětu vynálezu patří také odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli. Tak lze sloučeniny obecného vzorce I, které nesou kyselé skupiny, např. jednu či více skupin COOH, použít například jako soli alkalických kovů, výhodně soli sodné nebo draselné, nebo jako soli kovů allkalických zemin, např. vápenaté nebo horečnaté soli, nebo jako ammoniové soli, např. jako soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I, které nesou jednu nebo více bazických, tj . protonovatelných, skupin nebo obsahují jeden nebo více bazických heterocyklických kruhů, lze také použít ve formě jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sulfáty, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují v molekule současně kyselé a bazické skupiny, tak k uvedeným solným formám podle vynálezu patří také vnitřní soli, tzv. betainy. Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat běžnými způsoby, například reakcí s kyselinou, respektive bází, v rozpouštědle nebo
- 31 • · «·*« » 9 9
I 9 9 9 9
9* 99
9 » 9 9 9 9 > 9 9 dispergačním činidle, nebo také pomocí výměny aniontů z jiných solí.
Sloučeniny obecného substituci existovat ve vzorce I mohou při odpovídající formách.
stereoizomerních sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno či více center asymetrie, tak tyto mohou nezávisle na sobě vykazovat konfiguraci S nebo konfiguraci R. Do rámce předkládaného vynálezu patří všechny možné stereoizomery, např. enanciomery nebo diastereomery, a směsi dvou či více stereoizomerních forem, např. enancíomerů nebo/a diastereomerů, v libovolných poměrech. Enanciomery patří do rámce předkládaného vynálezu také v enanciomerně čisté formě, a rovněž tak jako levotočivé a také jako pravotočivé antipody, a také ve formě směsí obou enancíomerů v rozličných poměrech nebo ve formě racemátů. Jednotlivé stereoizomery lze připravit požadovaným způsobem stereoselektivní pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Pokud separací směsi běžnými způsoby nebo např. syntézou. Při existenci
Sloučeniny obecného vzorce lze připravit různými chemickými způsoby, které také patří do rámce předkládaného vynálezu. Několik typických cest je znázorněno níže pomocí reakčních sekvencí označených jako schémata 1 až 4. Symboly Al až A8, jakož i skupiny R(l) až R(4), R(30) a R(31), nabývají vždy výše uvedených významů, pokud není dále uvedeno jinak.
Tak lze například sloučeninu obecného vzorce I získat podle schématu 1 (metoda A) nebo schématu 2 (metoda B).
III
Pď(PPh3)4, DME, Na2CO3 ♦ · · » · · • · 999 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 • · ··· ·
9 9 9
99
Schéma 1
Bisaryly obecného vzorce IV, v nichž alespoň jeden z kruhových atomů Al až A8 je atom dusíku, lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace (kterou lze provádět např. v přítomnosti Pd[(PPh3)]4 jako katalyzátoru, uhličitanu sodného jako báze a 1,2-dimethoxyethanu jako rozpouštědla) aromatického halogenidu obecného vzorce III s aromatickou kyselinou boritou obecného vzorce II. Pokud R(9) představuje lehce odštěpitelnou skupinu, jako např. terc-butylovou nebo benzylovou skupinu, lze získat sloučeniny obecného vzorce V, které lze poté převést pomocí reakce se sloučeninou R(l)-X nebo/a R(2)-Y na sloučeniny obecného vzorce I.
• 9 ··99 • · · 9 • · ··· · • · 9 9 9 • · 9 • 9 »·· • · · · • ·
999 9 9 1
9 1
99 «· · ·· ·
Reakce sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce R(l)-X odpovídají známé přeměně aminu na karboxamidový, sulfonamidový, karbamátový, močovinový nebo. thiomočovinový derivát. Skupina X přitom představuje vhodnou nukleofugní odstupující skupinu, jako např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, imidazolylovou skupinu, O-succinimidovou skupinu atd.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), tedy karbamátů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(l)-X, v nichž X znamená atom chloru nebo O-succinimidovou skupinu, tedy chlorformiáty nebo succinimidokarbonáty.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu SO2R(10), tedy sulfonamidů, se zpravidla použijí sloučeniny obecného vzorce R(l)-X, v nichž X znamená atom chloru, tedy chloridy sulfonových kyselin.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu COR(ll), tedy karboxamidů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(l)-X, v nichž X znamená atom imidazolylovou karboxylových nebo smíchané chloru, chloridy kyselin kyseliny skupinu nebo acetoxyskupinu, tedy kyselin, imidazolidy karboxylových anhydridy. Lze však použít volné obecného vzorce R(1)-OH v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako jsou karbodiimidy nebo TFFH.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R(l) znamená skupinu CONR(12)R(13) nebo C(S)NR(12)R(13), tedy močovin nebo thiomočovin, lze namísto sloučenin obecného vzorce R(l)-X použít také sloučeniny obecného vzorce R(12)N(=C=0), respektive R(12)N(=C=S), tedy isokyanáty nebo thioisokyanáty.
• * ···· • 9 • ··· • « • 4
I ··· • · • » • ··· ·· ··· · » · · 4 ·· ·«
Pd(PPh3)4, DME,
NSgCOg
R'
R’ = Me, Ét, atd.
např. EDC, Et3N, HNR(3)R(4)
IV např.TFA ->- V
1. R(1)-X,
2. R(2)-Y
Schéma 2
Bisaryly obecného vzorce VIII, ve kterém alespoň jeden kruhový atom A znamená atom dusíku, lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace aromatického bromidu nebo jodidu obecného vzorce VII s aromatickou kyselinou boritou obecného vzorce II. Hydrolýzou esteru např. pomocí LiOH se získají volné kyseliny obecného vzorce IX, které lze pomocí kopulace s aminy NHR(3)R(4) převést na bisaryly obecného vzorce IV. Jako ve schématu 1 vznikají odštěpením labilní skupiny R(9) sloučeniny obecného vzorce V, které lze dále převést na sloučeniny obecného vzorce I.
Výše uvedené reakce sloučenin obecného vzorce IX s aminy obecného vzorce NHR(3)R(4) odpovídají známé přeměně karbo44 4444 «4 4444
- 35 44 44
444 444 44 4
4 444 4 4 444 4 4 4
444444444 4
4 4444 4444
444 44 44 44 44 xylové kyseliny na karboxamid. K provedení těchto reakcí je v literatuře popsáno mnoho způsobů. Obzvláště výhodně je lze provádět pomocí aktivace karboxylové kyseliny, např. dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo N-ethyl-Nř-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridem (EDO) popřípadě za přídavku hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo dimethylaminopyridinu (DMAP). Lze však také nejprve známými způsoby syntetizovat reaktivní deriváty kyselin, např. chloridy kyselin pomocí reakce karboxylových kyselin obecného vzorce IX nebo s anorganickými halogenidy kyselin, jako např. SOC12, nebo imidazolidy kyselin pomocí reakce s karbonyldiimidazolem, které se poté následně, popřípadě za přídavku pomocné báze, podrobí reakci s aminy obecného vzorce NHR(3)R(4).
Schéma 3
Aromatické kyseliny borité obecného vzorce II potřebné v metodách A a B lze syntetizovat z aromatických sloučenin nebo aromatických halogenidů obecného vzorce VI pomocí ortholithiace, respektive výměny halogen-kov, následované reakcí s trimethylesterem kyseliny borité triesterem kyseliny borité) a následnou kyselou (nebo jiným hydrolýzou.
Schéma 4
R(3)
N
4494 ·· ·· ·* 4444 • · · * 4 4 4 4 · • · ··· · · 444 · · · • · · ···· · · · · 44 444 ·· 44 44 ··
Halogenidy obecného vzorce VII použité v metodě B lze syntetizovat způsoby známými z literatury, respektive snadno získat běžnými esterifikačními způsoby z kyselin obecného vzorce X známých z literatury. Aromatické ortho-halogenamidy obecného vzorce III použité v metodě A lze získat podle schématu 4 z esterů obecného vzorce VII po hydrolýze na kyseliny obecného vzorce X pomocí kopulace s aminy NHR(3)R(4). Realizace amidové vazby lze dosáhnout výše popsanými způsoby pro reakci sloučenin obecného vzorce IX na IV.
Při všech způsobech může být vhodné v určitých reakčních stupních dočasně chránit funkční skupiny v molekule. Tyto způsoby ochrany skupin jsou pro odborníka běžné. Výběr chránící skupiny pro skupiny připadající v úvahu a způsoby jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a lze je popřípadě bez potíží přizpůsobit konkrétnímu případu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli lze použít u živočicha, výhodně savce, a zejména u člověka, jako léčiva samy o sobě, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití při léčení a prevenci uvedených chorobných stavů a jejich použití k přípravě léčiv pro tento účel a léčiv s blokujícím účinkem na K+ kanály. Dále jsou předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jedné její fyziologicky přijatelné soli vedle běžných, farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek. Farmaceutické prostředky obsahují obvykle 0,1 až 90 hmotnostních procent sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky lze připravit o sobě známým způsobem. Při tom se sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich ·· ···* »« Φ· • *» · • · «·· • · · · · · β · · · · • 4 ·· fyziologicky přijatelné soli společně s jednou nebo více pevnými nebo kapalnými galenickými nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami a, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými léčivými účinnými látkami vpraví do vhodné podávači formy, respektive dávkovači formy, které lze poté použít jako léčiv v lidském lékařství nebo veterinárním lékařství.
Léčiva, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná aplikace je závislá na konkrétním případě, např. na aktuálním obrazu ošetřovaného onemocnění.
Které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formu léčiva, je odborníkovi známo na základě jeho znalostí z oboru. Vedle rozpouštědel, gelatinizačních činidel, čípkových základů, tabletových pomocných látek a jiných nosičů účinných látek lze například použít antioxidanty, dispergační činidla, emulgační činidla, odpěňovače, činidla upravující chuť, konzervační prostředky, solubilizační činidla, prostředky pro dosažení depotního účinku, pufrovací látky nebo barviva.
Sloučeniny obecného vzorce I lze pro dosažení výhodného terapeutického působení kombinovat také s jinými léčivými účinnými látkami. Tak jsou při ošetřování onemocnění srdce-oběhu možné výhodné kombinace s látkami s účinky na srdce-oběh. Jako takoví, pro onemocnění srdce-oběhu výhodní kombinační partneři přicházejí v úvahu například jiná antiarytmika, tedy antiarytmíka třídy I, II nebo III, jako například blokátory kanálů IKS nebo IKr, např. dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak, jako ACE inhibitory (například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K+-kanálů, jakož i blokátory alfa a beta receptorů, avšak také sympatomimeticky a adrenergně působící sloučeniny, jakož i inhibitory Na+/H+-výměny, «999 · « » 494 • 9 ·
9 9
9« 49« »9 99 * * • * ··<
• 9
9
9« •9 4999
9' 9 9
9 9
9 9
9 9 9 »9 *9 antagonisté vápníkových kanálů, inhibitory fosfodiesterázy a jiné pozitivně inotropně působící látky, jako např. digitalisové glykosidy, nebo diuretika.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smíchají s přísadami pro tento účel vhodnými, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a běžnými způsoby se vpraví do vhodných podávačích forem, jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít např. arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek vyskytovat jak jako suchý granulát, tak jako vlhký granulát. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky přicházejí v úvahu např. voda, ethanol nebo cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Dalšími pomocnými látkami, také pro jiné aplikační formy, jsou např. polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné látky, popřípadě s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou solubilizační činidla, emulgační činidla nebo další pomocné látky, vpraví do roztoku, suspenze nebo emulze. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty lze použít např. k přípravě injekčních nebo infúzních preparátů. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu např. voda, fysiologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo * ···· · ···· · ♦ · * · · β · ·· ··· * · • · · ···· ···« r · ··· © · ·· · · ** emulze účinné látky obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek může dle potřeby též obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgační činidla a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje obvykle účinnou látku v koncentraci přibližně od 0,1 do 10, zejména přibližně od 0,3 do 3 hmotnostních procent.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I, respektive její fyziologicky přijatelné soli, závisí na konkrétním případě a upraví se, jak je obvyklé, pro optimální působení v aktuálním konkrétním případě. Tak samozřejmě závisí na četnosti podávání a síle účinku a době trvání účinku sloučenin právě používaných k terapii nebo prevenci, avšak také na druhu a závažnosti ošetřovaného onemocnění, jakož i pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti ošetřovaného člověka nebo zvířete a na tom, zda se léčí akutně nebo preventivně. Obvykle činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I při podávání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávku lze podávat ve formě jedné jednotlivé dávky nebo ji lze rozdělit na více, např. dvě, tři nebo čtyři jednotlivé dávky. Obzvláště při ošetřování akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodné také parenterální podání prostřednictvím injekce nebo infúze, např. pomocí intravenózní déle trvající infúze.
·· ··· ·
- 40 Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
Boc terc-butyloxykarbonylová skupina
CDI karbonyldiimidazol
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF N,N-dimethylformamid
DME 1,2-dimethoxyethan
EDC N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid eq. molární ekvivalent
HOBt l-hydroxy-lH-benzotriazol
Me methylová skupina
MeLi methyllithium (v hexanu)
BuLi butyllithium (v pentanu)
RT pokojová teplota
RP-HPLC chromatografie s vysokou rozlišovací schopností s reverzní fází
THF tetrahydrofuran
TFFH tetramethylfluoramidiniumhexafluorfosfát
TFA trifluoracetát
Syntéza kyselin boritých obecného vzorce II
Kyseliny borité se syntetizují podle schématu 3 - jejich syntézu ilustruje více sloučenin:
Kyselina 2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenylboritá (sloučenina 1) • · · · • · * · · · · ·
• o €·· ·· ·· ·* ·*
N-Boc-2-brombenzylamin (5,72 g, 20 mmol) se za argonové atmosféry rozpustí v THF, ochladí na -78 °C, smíchá s 13,75 ml MeLi (1,6M v hexanu, 22 mmol), po 1 hodině se smíchá s 28 ml (1,5M v pentanu, 42 mmol) terc-BuLi a po další hodině se při -78 °C přidá trimethylester kyseliny borité (9,0 ml, 80 mmol). Po ohřátí na pokojovou teplotu se směs smíchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou až do pH 6, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší. Získá se 5,1 g (100 %) světle žluté pevné pěny.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem): m/z = 308 (M + 57), 252 (M + 1) .
Kyselina (R)-2-(1-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenylboritá (sloučenina 2)
2,2 g (10 mmol) N-Boc--(R)-fenethylaminu se rozpustí v 50 ml vody prostého THF, ochladí na -78 °C a po kapkách se smíchá se 14 ml (1,6M roztok v pentanu, 21 mmol) terc-butyllithia. Během 2 hodin se směs ohřeje'gna -20 °C, následně se přidá 4,5 ml (40 mmol) trimethylesteru kyseliny borité a směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Roztok se ochladí na 0 °C, pomocí 10% HC1 se okyselí až na pH 6, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, sjednocené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší a koncentrují. Získá se 2,0 g • · · ·· 9
9 (75 %) světle žluté pevné pěny, která se použije bez dalšího čištění.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem): m/z = 322 (M + 57),
266 (Μ + 1).
Kyselina 3-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)pyridin-4-boritá (sloučenina 3)
5,5 g (26,4 mmol) N-Boc-3-aminomethylpyridinu se rozpustí v THF, ochladí na -78 °C, smíchá s 37 ml terc-BuLi (1,5M v pentanu, 55,5 mmol) a tmavě zelená směs se pomalu ohřeje až na -20 °C. Po přidání trimethylesteru kyseliny borité (12 ml, 105,6 mmol) se směs ohřeje na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Po přidání zředěné kyseliny chlorovodíkové až do pH 6 se roztok koncentruje na rotační odparce a extrahuje směsí chloroform/isopropanol (3/1). Organická fáze se suší a koncentruje. Získá se 4,3 g (65 %) oranžové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem) m/z = 309 (M + 57) .
Syntéza aromatických halogenidů obecného vzorce III a VII
Obecný pracovní postup pro syntézu sloučenin obecného vzorce VII pomocí thionylchloridu:
2,5 mmol kyseliny obecného vzorce X se se 3 ml thionylchloridu 4 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem a následně koncentruje. Surový reakční produkt se dvakrát koevaporuje pomocí toluenu, vloží do 12,5 ml dichlormethanu a • · • »4 · • · ·· ···· <· · ··· smíchá se se 3 mmol aminu NHR(3)R(4) a 5,5 mmol triethylaminu. Směs se míchá přes noc, promyje roztokem NaHCCh, suší a koncentruje. Získá se 1,5 až 2,5 mmol požadovaného amidu III, který se může použít bez dalšího čištění.
Příklady amidů III podle obecného pracovního postupu
Sloučenina Struktura Hmota (ES+): m/z =
4 Br O 1 (CI+): 270 (M+1)
5 QyYj 325 (M+1)
6 H Br O ’ 271 (M+1)
7 Br 0 1 271 (M+1)
8 II H NV/| Br 0 F 327 (M+1)
9 n „ Υγ·^- f Cl o 1 227 (M+1)
• · ··· · • · • · · · • · ··· ·
10 Π » j i' 9 F XF 283 (M+1)
Cl 0
11 II I H 272 (M+1), 228 (M-43)
Br 0
12 II | H 0 .F 328 (M+1), 284 (M-43)
Br 0 F
Ester VII se syntetizuje způsoby známými z literatury, částečně se připraví z kyselin X pomocí esterifikace dle běžných laboratorních způsobů.
Esterhalogenidy VII
Sloučenina Struktura Hmota (ES+): m/z =
13 methylester kyseliny 2-brombenzoové komerčně dostupná
14 c? Br 0 217 (M+1)
14 n Lý/A.OEt Br 0 244 (M+1)
• · ··« · « · ·
9 9 99 ·
• 9 ·» ··♦ • · · · 9 9
9999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99
Příprava biarylů pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace ke sloučeninám obecných vzorců IV (schéma 1) a VIII (schéma 2)
Obecný pracovní postup:
K 1,2-dimethoxyethanu (10 ml/mmol bromidu III nebo VII) zaplynovanému argonem se přidá 0,05 eq. tetrakis-trifenylfosfin-palladia a 1 eq. příslušného bromidu III nebo VII. Po 10 min se přidá 1,5 eq. příslušné kyseliny borité a nakonec 2 eq. 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se 18 h zahřívá za argonové atmosféry k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí se methylenchloridem. Směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší pomocí síranu sodného, koncentruje a chromatograficky čistí. Při čištění pomocí RP-HPLC se izolují bazické sloučeniny jako trifluoracetáty.
Příklady bisarylů obecného vzorce VIII
Methylester kyseliny 3-[2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]pyrazin-2-karboxylové (Sloučenina 15)
107 ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 597 mg (0,51 mmol) Pd(PPh3)4 a 2,24 g (10,3 mmol) methylesteru kyseliny 3-brompyrazin-2-karboxylové. Po 10 minutách se přidá 3,9 g (15,45 mmol) kyseliny 2-(terc-butoxykarbonylamino• · 4 44« • · 4 4 4 4 • 94 494 44 « 444« · 4444 9 4 4 methyl)fenylborité a nakonec 10,7 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se za argonu 18 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organické fáze se suší, koncentrují a chromatografíčky čistí na silikagelu. Získá se 661 mg (19 %) viskózního oleje.
MS(ES+): m/z = 344 (M + 1), 288 (M - 55).
M-NMR (CDC13) : δ = 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz); 8,67 (1H, d, J =
2,4 Hz); 7,54 až 7,14 (4H, m); 5,11 (1H, široký s); 4,22 (2H, d, J = 5,9 Hz); 3,79 (3H, s); 1,38 (9H, s).
Ethylester kyseliny 3-[2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)feny 1 ]pyridin-2-karboxylové (Sloučenina 16)
150 ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 874 mg (0,75 mmol) Pd(PPh3)4 a 3,45 g (15 mmol) ethylesteru kyseliny 3-brompyridin-2-kyrboxylové. Po 10 minutách se přidá 5,53 g (22,5 mmol) kyseliny 2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl ) fenylborité a nakonec 15 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se za argonu 18 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organické fáze se suší, koncentrují a chromatografíčky čistí na silikagelu. Získá se 3,4 g (66 %) viskózního oleje.
MS(ES+): m/z =357 (M + 1)
A· A ·♦ · • ·· ·
A · · · A A • · · AAA A ·
A AAAA A AA·· A A A
AA »··«····· A
AA A AAAA AAAA •AAA* AA AA A· AA
Methylester kyseliny 2-[3-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)pyridin-4-yl]benzoové (Sloučenina 17)
ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 230 mg (0,2 mmol) Pd(PPh3)4 a 0,86 g (4 mmol) methylesteru kyseliny 2-brombenzoové. Po 10 minutách se přidá 1,51 g (6 mmol) kyseliny 3-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)pyridin-4-borité a nakonec 4 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se za argonu 13 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organické fáze se suší, koncentrují a chromatograficky čistí na silikagelu. Získá se 1,15 g (84 %) viskózního světle žlutého oleje.
MS (ES+) : m/z = 343 (M + 1) 1H-NMR (CDC13) : δ = 8,65 (1H, s); 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz); 8,05 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,70 až 7,43 (2H, m) ; 7,20 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,02 (1H, d, J = 4,8 Hz); 4,81 (1H, široký s,
NH) ; 4,20 (1H, dd, J = 14,7, 5,5 Hz); 4,05 (1H, dd, J = 14,7,
5,5 Hz); 3,69 (3H, s, Me); 1,38 (9H, s).
44 · •4 4444
4 4
444 444 44
4444 4 4444 4 4
4 4 4 44 4 4 44
4**44 4· «· ·· ♦·
Bisaryly obecného vzorce IV (podle metody A)
Podle výše uvedeného obecného pracovního postupu se syntetizují následující příklady:
Příklad Struktura Hmota (ES+) : m/z =
1 H u 404 (M+1), 348 (M-55), 304 (M-99)
2 Ρϊ H xu-Cy 1 H u 432 (M+1)
3 11 H Λα,ΧΧ X H u 397 (M+1)
• * ··♦* • · * • · · · ♦ • · · « · * « · ♦ · · ·· · · • * ♦ « » · · · • · · » · · • · · • · « • · · • » · · ·· ♦·
4 Ο Ύί ° ayf 454 (M+1)
π Α F
5 ο LI 397 (M+1)
XX Ν^Α\ τΑ Π ^Νχ 0
Η Μ
6 ίΓΑ rvF 454 (M+1)
Η AJ
Αλχ Vir Α ° F
Η υ
7 π Η 399 (M+1), 299 (M-99)
Χ/χ ΑίΑ 0
Η
ΑΑ
8 rrF 455 (M+1)
ν' Α\ Η áj
αχ >Λί ° F
Η ,χ
9 ίΆΑ 398 (M+1)
ΑΑ Η s /Ν.
XX αΑ 0
Η x Α
Ν
φφφφ φφ φφφφ
Φ « φ φ · · • · φ φ » φ φ φ • φφφφ φ φ · φ · · · · φ φ φφφ φφ φφφ · φ φφ φ φ φ φ φ φφφφ • Φ φφφ φφφφ φφ φφ
Hydrolýza bisarylů VIII na kyseliny obecného vzorce IX (schéma 2)
Obecný pracovní postup:
eq. esteru VIII se rozpustí v methanol/THF (3/1, 5 ml/mmol) a smíchá se se 2 eq. 1M roztoku LiOH a míchá se přes noc při pokojové teplotě. Následně se roztok zředí vodou a roztokem KHSO4 se upraví pH na 3. Směs se vícekrát extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší a koncentruje.
Podle tohoto postupu se připraví více příkladů:
Sloučenina Struktura Hmota (ES+) : m/z =
18 Cv \/ X //x 0 /ΛόΑν/ΥΊ 330 (M+1), 274 (M-55)
19 XAqy 329 (M+1), 273 (M-55)
20 k χ o 329 (M+1) ES-: 327 (M-1)
Syntéza amidu IV pomocí amidové kopulace s kyselinami IX (schéma 2)
Obecný pracovní postup pro amidovou kopulaci:
*4 494· ·« ·» ·· 44··
44» 9 4 4 4 4 ·
4 44» 4 4 444 4 4 4
4 444 4» 444 4 9
4 * 444* «444
444 44 44 44 94 eq. kyseliny IX se rozpustí v dichlormethanu (20 ml/mmol) a smíchá se se 2 eq. triethylaminu, 1,2 eq. EDC, 0,2 eq. DMAP a 1,2 eq. příslušného aminu NHR(3)R(4) a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční roztok se promyje vodou a čistí pomocí RP-HPLC. Bazické sloučeniny se izolují jako trifluoracetáty.
Podle tohoto postupu se syntetizují následující příklady:
Příklad Struktura Hmota (ES+) . m/z =
10 II H i 0 % Χλ-XJ éJ H u 482 (M+1)
11 |Q H , o VyW ° O^ ' UH H u 442 (M+1)
12 tX0Me H U 435 (M+1), 379 (M-55), 335 (M-99)
13 XX..... H u 433 (M+1)
14 >ϊ h rúi , o γγΆ; Αα,^Ιϊ H u 419 (M+1)
·· 444·
4·4· • 4 4 • 4 444
4 4
4 4
4 4 ♦ 4 4 4 4 4
4444 4 4 4 «4 44 444 4 4
44 4 4 44 4
44 44 44
15 XV H Q líi 0 382 (M+1)
16 OH 386 (M+1)
1 Π
X-V- yS 0
Π
17 OH 386 (M+1)
v H j N x
XV 0
H
Odštěpení Boc-chránící skupiny na aminy V (schéma 1 a 2)
Obecný pracovní postup:
eq. N-Boc-sloučeniny se rozpustí v dichlormethanu/kyselině trifluoroctové (3/1, 10 ml/mmol) a míchá se 3 h při pokojové teplotě. Následně se koncentruje na rotační odparce a koevaporuje pomocí toluenu. Aminy V se použijí pro další reakce bez dalšího čištění. Všechny sloučeniny jsou charakterizovány pomocí hmotové spektrometrie.
Reakce aminu V s různými sloučeninami na konečné sloučeniny I
Obecný pracovní postup pro reakci na karbamáty obecného vzorce I eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol) a smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. při použití trifluoracetátu) triethylaminu a 1,2 eq. succinimidylkarbonátu (nebo
4444
4444
4 4
4 444
4 4
4 4
444
4 4
4 4 44
4 4 4 4
4 4 4
44
4 4
4 4
4 4
4 4 4
44 dle volby příslušného chlorformiátu) a míchá se přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, je-li to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
Příklad 18
Benzylester kyseliny { 2-[2-(3-methylbutylkarbamoyl)pyridin-3-yl]benzyl}karbaminové
mg (0,15 mmol) (3-methylbutyl)amidu kyseliny 3-(2-aminomethylfenyl)pyridin-2-karboxylové se rozpustí ve 3 ml suchého dichlormethanu, smíchá se se 17 mg (0,17 mmol) triethylaminu a 41 mg (0,17 mmol) benzyloxykarbonyloxysuccinimidu. Po 18 h reakční doby se zředí 20 ml dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a organická fáze se suší a koncentruje. Po čištění pomocí RP-HPLC se získá 60 mg (73 %) bezbarvé látky ve formě jejího trifluoracetátu.
MS(ES+): m/z = 432 (M + 1) 1H-NMR (CDC13) : δ = 8,57 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz); 7,96 (1H, široký s); 7,60 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,47 až 7,26 (9H, m) ; 7,02 (1H, m); 5,73 (1H, široký s); 4,98 (2H, s); 4,27 (1H, dd,
J = 14,0, 6,6 Hz); 3,98 (1H, dd, J = 14,0, 3,7 Hz); 3,27 (2H,
m); 1,58 (1H, m); 1,40 (1H, m); 0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Další příklady, které se připraví podle pracovního postupu:
Příklad Struktura Hmota (ES+) : m/z =
19 [j^N = O CtAa Ό 481 (M+1)
• 4
4« ··«· • 4 4 • 4 944 • · • 4
444 • a ♦ · 4 « 4 44*
4 4 4 4 «4 «4 4444
4
4
20 AA u Άνη2 v 489 (M+1)
21 [fx C 482 (M+1)
χ X - ífV^O» Ug ΪΊ °
AA 1
22 n Q H jY 465 (M+1)
ΖΙ ’=< o O ΪΊ ° AA
23 0 Q gC 430 (M+1)
qW M 0
24 /A OH 430 (M+1)
- 0 La
άΑα 0
' H
CA AA
25 AA OH Η = xzN~^A\ 430 (M+1)
= 0 CA
Á ll· ΑίΑ 0
[| J H
AA
26 432 (M+1)
0 CL A//
[QP0 sf yS 0 AA
φφ φφφφ φ φ • φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ φ φ φ' φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ ♦ Φ φφ ·· ···· φ φ φ φ φ φ φ φ φ »φ
27 crAo ° ’ 502 (M+1)
28 CtA^O0 432 (M+1)
29 0 F U H U 488 (M+1)
30 íf^1? H ’ ř u ° u 482 (M+1)
31 (A^N 0 = o ΑΑ», ΟΛ°Α“ υ ° T 490 (M+1)
32 Cv H , p Ay Yh ívA-A ° Az U H U 483 (M+1)
33 . - ΟΛ· V'Ó 430 (M+1)
•9 999·
9 9
9 9 99
9 ·
9 9
999
9«
9 9
9 999
9 9 9
9 9 ·· 9999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
34 [ryA-on 481 (M+1)
58 h 481 (M+1)
Obecný pracovní postup pro reakci na amidy obecného vzorce I
A) 1 eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol) , smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. při použití trifluoracetátu) diisopropylethylaminu a 1,2 eq. chloridu kyseliny a míchá přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
B) 1 eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol) , smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. při použití trifluoracetátu) diisopropylethylaminu, 1,2 eq. kyseliny a 1,2 eq. TFFH a míchá přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
Příklad 35 cyklopropylmethylamid kyseliny 3-{2-(R)-[(3-fenylbutyrylamino)methyl]fenyl}pyridin-2-karboxylové
O
4444 • * ·
4 4 4 4
4 4 • 4 4
44»
4 «
4 4
4 4 4 4
4 4 4
4« 4 4
4444 · 4
4 4 · 4
4 4 4
44
100 mg (0,35 mmol) cyklopropylmethylamidu kyseliny 3-(2-aminomethylfenyl)pyridin-2-karboxylové se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu, smíchá se se 44 mg (0,43 mmol) diisopropylethylaminu, 70 mg (0,43 mmol) kyseliny (R)-3-fenylmáselné a 114 mg (0,43 mmol) TFFH a míchá přes noc. Směs se zředí 20 ml dichlormethanu a promyje roztokem NaHCCh- Organická fáze se suší, koncentruje a čistí pomocí RP-HPLC. Izoluje se 150 mg (77 %) sloučeniny ve formě jejího trifluoracetátu.
MS (ES + ) : m/z = 428 (M + 1)
Další příklady podle pracovního postupu A nebo B:
Příklad Struktura Hmota (ES+) : m/z =
36 0 —o 1 1 Ό T H Xj “A 481 (M+1)
37 V Π ó° 481 (M+1)
38 (Í^T 0 řj Q c Η 1 X 495 (M+1)
39 X 0 a ijl X í nh2 489 (M+1)
H U v
40 0 Q 489 (M+1)
3 /V H Ό 0 v
- 58 • 9 * 99 · • 9 9
9 999
9 9
9 9
9*9 ·· *9 • 9 *
9 9·9
9 9 9 9
9 9 9
99 • 9 9999
9 * *9* * « · * 9 9 9
99
41 -,-Ο 0 Η σ υ λα 0 V 503 (Μ+1) I
42 I ίί ''^Ν η. 482 (Μ+1)
-ο [I 0 x-Αχ.. Ί °
Η ι> 1
43 Υΐ Η 482 (Μ+1)
ί| ρ CA Ac 'Ό-„ 1
II Μ 1
44 ίΡΐ Η 496 (Μ+1)
ο Μ αχ
I Η Μ 1
45 Υ Η 497 (Μ+1)
(Γπ ο Χ·ιΓ η° Ν^0
Η Racemát Μ
46 0 α η /Νχ^Α/Ν 464 (Μ+1)
^ίΠ Λ°
|Ι \ \Α
47 I 0 0 Ύ»^ 446 (Μ+1)
x Η Racemát υ 0
• 444
- 59 * «4
4 444
4
4
444
44
4 4 • 4 444
4 4 4 4
4 4 9
44
4
4
4
4
4
48 Q 0 H a Ύί D 467 (M+1)
49 f| H 479 (M+1)
0 |l L o N^0
u T H v
aV
50 1 H rHfF 502 (M+1)
WN^ /Xx
0 F
H ||
[A
V
51 [f A H nrF 502 (M+1)
o Ns -v WN^ νχ/
0 F
Ό
0 vV
52 i H nrF 503 (M+1)
0 N_ ,-jV WN^
As 0 F
ίίΊ (1
O
/0
53 I í Ns H H 482 (M+1)
xv. Ί ° ,N_0
Π
- 60 φφ φφφ· •e ·φ φφφ · · « φ φφφφ · · ··· φ φ φφφ φ < φ φ φ φ·φ φφ φφφ φ· ·· • Φ - φφφφ
54 ι 9 α n N 0 446 (M+1)
ΧχΧ χχ XT
55 Χχ a r»x 484 (M+1)
f JJ 0
N
56 Χγι F XX 0 íXX X xo 535 (M+1)
V
57 (ll H 535 (M+1)
Xri o LA
F AX H XX 0 ^iX
Tj
'X
59 XX ”xx 497 (M+1)
0 XX
Γί n
FU u
60 ίΡϊ H 549 (M+1)
X XX 0 Χ^ιΆ H x> XX rxx N
61 °'ΎΊ 0 iXX X^X Y«x 462 (M+1)
ΧΛ χ\Χ I H u 0
- 61 ·« ·*»» • » · • · ··· » · « • · · «« ·*4>
·· ·♦ • · · • ···· • · · · · • * · · ·· ·9 • · • · « · · • · «· • · ·»
62 Q Q 498 (M+1)
U-- vX χΧ 0
63 X Tf H 9v 0° 549 (M+1)
64 °Xý (Γ 0 AOl 'X ΖγΝχ/ΥΊ X o n^X 513 (M+1)
X
65 αΎΊ 0 a OH Η Ξ 466 (M+1)
ΧΛ 'XrX 1 H u o
66 χ 0 XX OH 1 H = \χχ>\ 502 (M+1)
o H XfX X^ 0
67 0 xx \χ OH H ? 432 (M+1)
H u 0
·· ···· • · · • · 449 • 9 » • 9 · • 4 4·« • 4 ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·
···· • · · • «9 · ·· 94
Farmakologické testy
Lidské kanály Kvl.5 se exprimují v oocytech Xenopus. Proto se nejprve izolují a defolikulují oocyty z Xenopus laevis. Následně se do těchto oocytů injikuje RNA kódující Kvl.5 syntetizovaná in vitro. Po 1 až 7 dnech exprese Kvl.5-proteinu se na oocytech měří proudy Kvl.5 pomocí techniky dvou mikroelektrodových napěťových svorek. Kanály Kvl.5 se přitom zpravidla aktivují 500 ms trvajícími napěťovými skoky na 0 mV a 40 mV. Lázeň se proplachuje roztokem následujícího složení: NaCl 96 mmol, KC1 2 mmol, CaCl2 1,8 mmol, MgCl2 1 mmol, HEPES 5 mmol (titrovaný NaOH na pH 7,4) . Tyto pokusy se provedou při pokojové teplotě. Pro získání dat a analýzu se použije: zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-měnič a software (ADInstruments,
Austrálie). Látky podle vynálezu se testují, různých koncentracích přidávají do roztoku lázně. Účinky látek se počítají jako procentuální inhibice kontrolního proudu Kvl.5, který se získá, pokud se do roztoku nepřidá žádná látka. Data se následně extrapolují pomocí Hillovy rovnice, ke stanovení inhibičních koncentrací IC50 aktuální látky.
Castle Hill, tím že se v
Tímto způsobem se pro následně uvedené sloučeniny zjistí následující hodnoty IC5o· • · · · é · · · · «· · * · · · ··· ··»·· b * · · ·· <·«
Příklad ic50 [gmol] Příklad ic50 [pmol] Příklad IC50 [gmo1] Příklad ic50 [gmol]
1 10 2 10 3 <100 4 <100
5 <100 6 <100 7 <100 8 <100
9 <100 10 inakt. 11 inakt. 12 <100
18 2, 6 19 0,6 20 1,2 21 2
22 0,6 23 0,4 24 2,5 25 2,5
26 <100 27 9 28 9 29 7,6
30 10 31 <100 32 10 33 1,7
34 4,7 35 0,4 36 <100 37 <100
38 5,6 39 <100 40 <100 41 <100
42 <100 43 <100 44 6,7 45 0,5
46 2,7 47 3,1 48 2,4 49 0, 9
50 10 51 <100 52 10 53 inakt.
54 <100 55 3,8 56 6,1 57 10
58 0,7 59 3,2 60 3,1 61 1,7
62 1,8 63 1,8 64 0,9 65 <100
6 6 <100 67 <100
»4 4 4

Claims (19)

1. Sloučeniny obecného vzorce I
R(3) ve kterém
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10),
C(0)NR(12)R(13) nebo C(S)NR(12)R(13);
COR(ll),
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15) nebo S02-methylovou skupinu;
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15),
S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu,
A A AAAA
AA AAAA AA ··
AAA AAA AA A
A AAAA A AAAA A A A
AA A AAAA AAAA
AA AAA AA AA A· AA thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
» 4 4 4 4
4 4 4 4 44
44 444 44 44 •4 4444
4 4 4 4 «4 44
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo S02-methylovou skupinu;
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17),
S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a me thy1sulfonylamínoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 • · · · · · ·« ·· • · · · · · · · · · · · 9 · · · · · · · « * · · ···· · · · · ·· «·· · · · · ·· ·* uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- .či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-f enylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, «·· · · · · · a a aaaa a · ··· a a a aaaa a a a <a a· a a
COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1,
4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
skupiny,
3 nebo 4 2, 3 nebo
v znamená 0, 1, 2 nebo 3; w znamená 0, 1, 2 nebo 3; R(2i; i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 , 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
nebo
R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -0-, -S-, -NH-, -N(methyl)- nebo
-N(benzyl)-;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu, přičemž v případě, že významu skupiny CR(5) nabývá více skupin Al až A8, jsou
9 4 4 44 4
4 4 ···· 4 4 4 · «·· 4 4 9 94 ·
4 4994 · 4 9 · 4 9 9 4 zbytky R(5) definovány nezávisle jeden na druhém;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
R(30) a R(31) společně znamenají atom kyslíku nebo řetězec 2 methylenových skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
AI, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna z těchto skupin znamená atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;
R'(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SC>2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu,
44 4444 • 44 4 4 4 • 4444 4 4 4
4 4 4 4 44 4 4 44 4
4 4 44· 44 «4 44 44 thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
• 4 ···· «4 · ·· » 4« 4 4 • 4 » 4 · 4 · 4 4 • 4··· 4 444« 4 4 4
4 4 « 4 4« 4 4 44 4 • 444* 44 44 44 44
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo S02-methylovou skupinu;
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(17), S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 φ φ φφφφ φφ φφφφ • φ φ φ φφφ · φ φ φ φ φ • φφφφ · · ♦ φ · φ φ φ φφ φφφφφφφφφ φ φφ φ «φφφ φφφφ φφφφ* «φ φφ φφ φφ uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, • 9
9 99 9 • 9 9 9*9 • 99 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9999 9 · 9
99 999999999 9 — 73— 99 999999999
9999* <999 9999
COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylamínoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
R(30) a R(31) společně znamenají řetězec 2 methylenových
A A AAAA A A
AAAA
AA AAAA
A A A » AA skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2 s tím omezením, že
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají' atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, kde
Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atomy dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH;
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SC>2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13) ;
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CXH2X-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu
- 75 - • 4 · » » · • · 4 4 4 4 4 4 • · · • 4 4 4 4 *4 ·· 44 ···· ♦ 44 *4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 *4 44 44 obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, uhlíkovými atomy, 5, 6, 7, 8 nebo 9 přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová
skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 *· 4 4«· ·· 44«
4 4 4 · • 4 4 444 44 • 4444 4 444· 4 4 4
44 4«·4·44·4 — / Υ — 4« 44444444
44444 4 444 4 4 4 4 nebo 3 uhlíkové atomy;
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů definovaných výše z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
v znamená 0, 1, 2 nebo 3; w znamená 0, 1, 2 nebo 3; R (21) i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu
obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 ♦ 4
9 · · · • 9 ·»·9
9 9 9
9 9 999
4 4
44 · 44
4 4 4
44 44 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kde
AI, A2, A3, A4, A5, A6, A7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají atom dusíku, skupinu CH nebo CR(5), přičemž alespoň jedna a nejvýše dvě tyto skupiny znamenají atom dusíku a alespoň čtyři tyto skupiny znamenají skupiny CH,
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, • 4 4 * 4 4 4 4
4444
4 4 4 4
44 44 bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu
OR(17);
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(17), S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou • · ·'««* ♦* * · · · «* · · ♦ * · 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ♦ » ··* «· «« ·» skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
- 80 9 9
9 9 99 9 « ♦· *»·· » 9 9 • · · ··
I 9 9 9 » · « * ·· • · ···· • « · • · · • · · • · · 9
99 99
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 5 s tím omezením, že
A4 znamená atom dusíku; a
Al, A2, A3, A5, A6, A
7 a A8 nezávisle jedna na druhé znamenají
skupinu CH nebo CR ( znamená skupiny CH. (5), přičemž alespoň pět těchto skupin 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 6, kde R(l) znamená skupinu C(0)NR(12)R(13) ; C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém
znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
4 9 4 4 4 *» 9 4 • ·
4 4 4· • 9 • 9
99 *9
99 9499
9 4 4
4 4 9
9 4 4 4 4
4 9*44 přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y~R(16);
y znamená 0, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
• ·♦· • * * φφ ·* »··· φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu.
8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 7, kde
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(ll);
R(9) a R(ll) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14) ;
x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituované nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 ·»·· *· 9 99 9
9 9 9 9 9 9 4
4·· · · ··· · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5) znamená nezávisle atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku.
9. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli jako účinnou látku, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami a popřípadě ještě jednou či více jinými farmakologickými účinnými látkami.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva s blokujícím působením na K+-kanály pro léčení a prevenci onemocnění zprostředkovaných K+-kanály.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci poruch srdečního rytmu, které lze odstranit pomocí prodloužení akčního potenciálu.
- 84 • 9 ·*«· 9» 99 »* 9999
99« 9 » 9 «· » • 9999 · «999 9 9 9
9 9 999 99 999 9 9 •9 9 9999 9999
99 999 99 99 99 9«
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci arytmií typu „reentry.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci supraventrikulkárních arytmií.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro ukončení atriální fibrilace nebo atriálního flutteru, tj. kardioverzi.
17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátoru IKr-kanálu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátoru IKs-kanálu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny ·· ΑΑ4· AA 44
A · A AAA A A ·
A A AAA A A AAA AAA
AA AAA AAAA·· A • A A AA·· AAAA • A AAA AAAA AA AA
AA AAAA obecného vzorce I podle jednoho či více nároků 1 až 8 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i betablokátoru, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
CZ20031564A 2000-12-07 2001-11-24 Ortho-substituované bisarylové slouceniny obsahující dusík a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ301923B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10060807A DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2000-12-07 Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031564A3 true CZ20031564A3 (cs) 2003-09-17
CZ301923B6 CZ301923B6 (cs) 2010-07-28

Family

ID=7666129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031564A CZ301923B6 (cs) 2000-12-07 2001-11-24 Ortho-substituované bisarylové slouceniny obsahující dusík a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6794377B2 (cs)
EP (1) EP1341764B1 (cs)
JP (1) JP4445198B2 (cs)
KR (1) KR100815070B1 (cs)
CN (1) CN1237052C (cs)
AR (1) AR033408A1 (cs)
AT (1) ATE297897T1 (cs)
AU (2) AU2189202A (cs)
BR (1) BR0116005A (cs)
CA (1) CA2436891C (cs)
CZ (1) CZ301923B6 (cs)
DE (2) DE10060807A1 (cs)
DK (1) DK1341764T3 (cs)
EE (1) EE05220B1 (cs)
ES (1) ES2242792T3 (cs)
HR (1) HRP20030448B1 (cs)
HU (1) HUP0302762A3 (cs)
IL (2) IL156312A0 (cs)
MX (1) MXPA03004966A (cs)
NO (1) NO325297B1 (cs)
NZ (1) NZ526294A (cs)
PL (1) PL207057B1 (cs)
PT (1) PT1341764E (cs)
RU (1) RU2275360C2 (cs)
SI (1) SI1341764T1 (cs)
SK (1) SK286056B6 (cs)
TW (1) TWI242005B (cs)
WO (1) WO2002046162A1 (cs)
YU (1) YU40203A (cs)
ZA (1) ZA200303931B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2309951C2 (ru) 2002-02-12 2007-11-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные никотинамида, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20050054673A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP2008522978A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３，６−ビシクロライド
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US8278317B2 (en) * 2005-07-22 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
AU2007245891B2 (en) * 2006-04-27 2012-10-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the TASK-1 and TASK-3 ion channel
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP5485391B2 (ja) 2009-07-30 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
CA2862670A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
EP3263559A1 (en) * 2013-01-22 2018-01-03 Technische Universität Graz Lipase inhibitors
WO2014183221A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 The Centre For Drug Research And Development Resveratrol analogs and therapeutic uses thereof
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
EP3558992A4 (en) * 2016-12-15 2020-12-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. TREK CHANNEL ACTIVATOR (K + CHANNELS ASSOCIATED WITH TWIK)
SG11202008560VA (en) 2018-03-08 2020-10-29 Incyte Corp AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616002A (en) * 1984-11-09 1986-10-07 Ciba-Geigy Corporation Dihydro pyridine compounds, compositions and use
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
CA2334258A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2002523451A (ja) * 1998-09-01 2002-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カリウムチャネル抑制剤および方法
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
EE05220B1 (et) 2009-10-15
CA2436891A1 (en) 2002-06-13
ZA200303931B (en) 2004-03-24
RU2275360C2 (ru) 2006-04-27
TWI242005B (en) 2005-10-21
IL156312A0 (en) 2004-01-04
PL207057B1 (pl) 2010-10-29
CA2436891C (en) 2011-01-11
HUP0302762A2 (hu) 2003-11-28
KR100815070B1 (ko) 2008-03-20
JP2004515493A (ja) 2004-05-27
NZ526294A (en) 2005-04-29
NO20032488L (no) 2003-08-04
YU40203A (sh) 2006-05-25
ATE297897T1 (de) 2005-07-15
EE200300225A (et) 2003-08-15
CN1237052C (zh) 2006-01-18
HUP0302762A3 (en) 2010-03-29
DE10060807A1 (de) 2002-06-20
SK286056B6 (sk) 2008-02-05
SI1341764T1 (en) 2005-10-31
AR033408A1 (es) 2003-12-17
DK1341764T3 (da) 2005-10-17
HRP20030448B1 (en) 2006-06-30
US6794377B2 (en) 2004-09-21
BR0116005A (pt) 2004-01-06
ES2242792T3 (es) 2005-11-16
PT1341764E (pt) 2005-09-30
NO20032488D0 (no) 2003-06-02
HK1066539A1 (en) 2005-03-24
WO2002046162A1 (de) 2002-06-13
NO325297B1 (no) 2008-03-17
US20030060470A1 (en) 2003-03-27
EP1341764B1 (de) 2005-06-15
EP1341764A1 (de) 2003-09-10
AU2002221892B2 (en) 2006-07-13
CZ301923B6 (cs) 2010-07-28
PL365318A1 (en) 2004-12-27
AU2189202A (en) 2002-06-18
CN1537102A (zh) 2004-10-13
MXPA03004966A (es) 2003-09-25
SK6872003A3 (en) 2004-02-03
DE50106549D1 (de) 2005-07-21
KR20030081344A (ko) 2003-10-17
IL156312A (en) 2009-05-04
HRP20030448A2 (en) 2005-04-30
JP4445198B2 (ja) 2010-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031564A3 (cs) Ortho-substituované bisarylové sloučeniny obsahující dusík a farmaceutické prostředky, které je obsahují
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
RU2278858C2 (ru) Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111124