JP2002523451A - カリウムチャネル抑制剤および方法 - Google Patents

カリウムチャネル抑制剤および方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 【化２７８】 ［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｑ，Ｘ１，Ｒ，Ｒ１，Ｘ２およびＲ２は、明細書の記載と同意義である］で示される、カリウムチャネル抑制剤および IKurの遮断剤であるインダン化合物、ベンゾピラン化合物およびこれらの類縁体を提供する。これらの化合物は、抗不整脈剤として有用である。加えて、本発明は、上記化合物を用いて心不整脈を予防する方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
（技術分野） 本発明は、カリウムチャネル（potassium channel）抑制剤であって抗不整脈
剤として有用な、インダン化合物やベンゾピラン化合物およびこれらの類縁体に
関する。
【０００２】 （発明の簡単な説明） 本発明は、カリウムチャネル抑制剤である新規なインダン化合物やベンゾピラ
ン化合物およびこれらの類縁体を提供するものであり、これらの化合物は下記式
で示され、かつその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステル、およびこれ
らの全ての立体異性体をも包含する。
【０００３】
【化１１１】 ［式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選ばれ； Ｘ１は
【化１１２】 （ここで、ｎは１、２または３である）、 Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
【化１１３】 、ここで、上記基のそれぞれのヘテロ原子は、芳香族環に結合し、Ｒ３およびＲ ４ はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキルもしくはシクロアルキ
ル、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５〜８個の炭素含
有環を形成、およびＲ５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ１はアルキル、アリールアルキル、アリール、アルケニル、ヘテロシクロ、
ヘテロシクロアルキル、
【化１１４】 （ここで、Ｒ５ａは上記Ｒ５基のいずれかであってよい）、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルまたは
【化１１５】 （ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ６とＲ７はそれらが
結合する窒素原子と共に合して、５〜８員環を形成する）、またはＲとＲ１は−
Ｎ−Ｓ−原子と共に合して、５〜８員環を形成； Ｘ２は単結合、
【化１１６】 （ここで、Ｒ８はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）または−Ｏ−； Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキル、
【化１１７】 （ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールア
ルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１０とＲ１１はそれらが結
合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成する）；および Ｑは
【化１１８】 またはＲ１２−複素環 （ここで、Ｒ１２はアルキル、アリールアルキル、アリール、
【化１１９】 、複素環、ヘテロシクロアルキル、
【化１２０】 （Ｒ１４は上記Ｒ８基のいずれかであってよい）、アルコキシ、アリールオキシ
、アリールアルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、Ｒ１５ およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
クロ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１５ とＲ１６はそれらが結合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成し、該環は必
要に応じて環中に追加の窒素原子および／または該環に結合するアミノ基もしく
はアミノアルキル基を含有してよく、および Ｒ１３は
【化１２１】 で、この基は上基Ｒ１２の場合と同意義） であって、但し、Ｘ１が
【化１２２】 で、Ａ、ＢおよびＤが全て炭素の場合、 （１）Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一方はアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロシクロもしくはヘテロシクロアルキル、または炭素数４〜１２のアルキル；お
よび／または （２）Ｑは
【化１２３】 以外（ここで、Ｒ１２はメチル、エチル、ＣＦ３またはアルコキシ）；および／
または （３）Ｑが
【化１２４】 で、Ｒ１２が
【化１２５】 のとき、複素環は５〜１０員のモノ環式またはジ環式複素環であって、１〜５個
の窒素原子、および／または１または２個の酸素原子および／または１個の硫黄
原子を含有；および／または （４）Ｑが
【化１２６】 で、Ｒ１２が
【化１２７】 のとき、Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一方は追加のアミノ基を含有し、またはＲ １５ とＲ１６はそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中に追加の窒素原子
および／または環に結合するアミノ基もしくはアミノアルキル基を含有する環を
形成；および／または （５）Ｑが
【化１２８】 で、Ｒ１３が
【化１２９】 のとき、Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一方は追加のアミノ基を含有し、またはＲ １５ とＲ１６はそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中に追加の窒素原子
および／または環に結合するアミノ基もしくはアミノアルキル基を含有する環を
形成する］
【０００４】 式Ｉの好ましい本発明化合物は、式：
【化１３０】 で示すことができる。
【０００５】 式Ｉの化合物にあって、Ｑが
【化１３１】 、ここで複素環が、環中に１または２個の窒素原子および／または環中に１個の
酸素原子を有する５または６員のモノ環式環（シクロへテロアルキル環またはヘ
テロアリール環）である化合物である。
【０００６】 また式Ｉにあって、ＲがＨ； Ｒ１がアリールまたはアルキル； Ｘ２がＯまたは単結合； Ｒ２がＨ； Ｘ１が
【化１３２】 、Ｒ３およびＲ４が共にＨおよび／またはアルキル； ＡおよびＢが共にＣＨ； ＤがＮまたはＣＨ；および Ｑが
【化１３３】 、Ｒ１５およびＲ１６がＨ、アリール、アラルキルまたはアミノアルキル である化合物も好ましい。
【０００７】 式Ｉにあって、より好ましい化合物は、 ＲがＨ； Ｒ１がアリール； Ｘ２がＯまたは単結合； Ｒ２がＨ； Ｘ１が
【化１３４】 ＡおよびＢが共にＣＨ； ＤがＮまたはＣＨ；および Ｑが
【化１３５】 である化合物である。
【０００８】 加えて、本発明によれば、心不整脈（心房不整脈を包含）を予防、抑制または
治療する方法であって、ＩＫurカリウムチャネルを抑制する式Ｉの化合物を治療
上有効量で投与することから成る方法が提供される。
【０００９】 この方法で用いる式Ｉの化合物は、下記式ＩＡで示され、その医薬的に許容し
うる塩、プロドラッグエステル、およびこれらの全ての立体異性体をも包含する
。
【００１０】
【化１３６】 ［式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選ばれ； Ｘ１は
【化１３７】 （ここで、ｎは１、２または３である）、 Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
【化１３８】 、ここで、上記基のそれぞれのヘテロ原子は、芳香族環に結合し、Ｒ３およびＲ ４ はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキルもしくはシクロアルキ
ル、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５〜８個の炭素含
有環を形成、およびＲ５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ１はアルキル、アリールアルキル、アリール、アルケニル、ヘテロシクロ、
ヘテロシクロアルキル、
【化１３９】 （ここで、Ｒ５ａは上記Ｒ５基のいずれかであってよい）、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルまたは
【化１４０】 （ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ６とＲ７はそれらが
結合する窒素原子と共に合して、５〜８員環を形成する）、またはＲとＲ１は−
Ｎ−Ｓ−原子と共に合して、５〜８員環を形成； Ｘ２は単結合、
【化１４１】 （ここで、Ｒ８はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シ
クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）または−Ｏ−； Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキル、
【化１４２】 （ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールア
ルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１０とＲ１１はそれらが結
合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成する）；および Ｑは
【化１４３】 またはＲ１２−複素環 （ここで、Ｒ１２はアルキル、アリールアルキル、アリール、
【化１４４】 、複素環、ヘテロシクロアルキル、
【化１４５】 （Ｒ１４は上記Ｒ８基のいずれかであってよい）、アルコキシ、アリールオキシ
、アリールアルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、Ｒ１５
およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
クロ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１５ とＲ１６はそれらが結合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成し、該環は必
要に応じて環中に追加の窒素原子および／または該環に結合するアミノ基もしく
はアミノアルキル基を含有してよく、および Ｒ１３は
【化１４６】 で、この基は上基Ｒ１２の場合と同意義） である］
【００１１】 （発明の詳細な説明） 以下に示す定義は、特別な場合において特に限定のない限り、本明細書を通じ
て用いられる語句に適用される。 他に指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低
級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”としては、ノルマル鎖の炭素数１
〜４０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１２の直鎖および分枝鎖炭化
水素基の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分枝鎖異性体、並びにこ
れらの基にあって、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、アルカノ
イルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、アシル、ニトロ、シ
アノ、チオール、アルキルチオまたは本明細書記載のアルキルあるいはアリール
置換基のいずれかである置換基の１〜４個を有するものが挙げられる。
【００１２】 他に指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シ
クロアルキル”としては、環を形成する炭素総数３〜２０、好ましくは４〜１２
の、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む、飽和ま
たは部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）環式炭化水素基が包含され（
これらの基は、下記アリールの場合に記載の１つの芳香族環と縮合していてもよ
い）、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シ
クロヘキセニル、
【化１４７】 が挙げられ、これらはいずれも、必要に応じて本明細書に記載のアルキルまたは
アリール置換基であってよい１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００１３】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは
、５〜２０個、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの二重結合を含
有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロ
ヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて
上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されてもよい。
【００１４】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部の
炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または１
−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、これらは必要に応じ
て、炭素環式環または複素環式環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロ
アリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合する１〜３つの追加の環を含有
してよく、また必要に応じて有効炭素原子を介して１、２または３個の基で置換
されていてもよい。かかる置換基としては、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘ
テロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
リールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキ
シ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールア
ルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（アルキル、アリールまたは定義中言及
の他のアリール化合物のいずれかである置換基の１または２個を含有）、チオー
ル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル
、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホン
アミノカルボニルが挙げられる。
【００１５】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アラルキル”、“アリー
ル−アルキル”または“アリール低級アルキル”とは、アリール置換基を有する
上述のアルキル基を指称し、たとえばベンジルもしくはフェネチル、またはナフ
チルプロピル、あるいは上記のアリールが挙げられる。
【００１６】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“ア
ルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキ
ル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。
【００１７】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アミノ”は、必要に応じ
て１または２個の置換基で置換されてよく、該置換基は同一もしくは異なって、
たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロ
アルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい。こ
れらの置換基はさらに、カルボン酸または上記アルキルもしくはアリール置換基
のいずれかで置換されてよい。加えて、アミノ置換基はそれらが結合する窒素原
子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−
モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−
ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアル
キル−１−ピペラジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換された、１−ピロリジ
ニル、１−ピペリジニルあるいは１−アゼピニルを形成してもよい。
【００１８】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“
アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記ア
ルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、
“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”と
しては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合し
たものが包含される。
【００１９】 本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アシル”とは、有機
基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し、かかるアシル基の具体例
としては、Ｒ１基がカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケ
ノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シ
クロヘテロアルカノイル等が挙げられる。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、ア
ルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【００２０】 他に指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句
“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、
好ましくは３〜１２、より好ましくは１〜８の、かつノルマル鎖に１〜６つの二
重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル
、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセ
ニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３
−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニ
ル、４,８,１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じ
て、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコ
キシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアル
キル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ア
シル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオまたは本明細書記載のアルキル
もしくはアリール置換基のいずれかで置換されてよい。
【００２１】 他に指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句
“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、
好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、かつノルマル鎖に１つの三重結
合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニ
ル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘ
キシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル
、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げら
れ、これらの基は必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロア
ルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ
、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、または本明細書記
載のアルキルもしくはアリール置換基のいずれかで置換されてよい。
【００２２】 上記のアルキル基が２つの異なる炭素原子においてそれぞれ他の基に結合する
単結合を有する場合、それらは“アルキレン”基と呼ばれ、かつ必要に応じて上
記“アルキル”の場合と同様に置換されてもよい。 上記のアルケニル基および上記のアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素
原子において結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニ
レン”基および“アルキニレン”基と呼ばれ、かつ必要に応じて上記アルケニル
およびアルキニルの場合と同様に置換されてもよい。 本明細書記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基(ＣＨ
２)p （ここで、ｐは１〜８、好ましくは１〜５）（アルキレン、アルケニレン
またはアルキニレン基を包含しうる）は必要に応じて、本明細書記載のアルキル
もしくはアリール置換基のいずれかを含む１、２または３個の置換基を含有しう
る。
【００２３】 アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化１４８】
【化１４９】 が挙げられる。
【００２４】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ
”とは、塩素、臭素、フッ素および沃素、並びにＣＦ３を指称し、塩素またはフ
ッ素が好ましい。 語句“金属イオン”とは、アルカリ金属イオン（たとえばナトリウム、カリウ
ムまたはリチウム）およびアルカリ土類金属イオン（たとえばマグネシウムおよ
びカルシウム）並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００２５】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“複素環”または“ヘテロ
シクロ”とは、以下に規定の“シクロヘテロアルキル”基または“ヘテロアリー
ル”基を指称する。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロシクロアルキル”
とは、炭素を介してアルキル基に結合する複素環を指称する。
【００２６】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”
とは、炭素原子またはヘテロ原子により、可能ならば、必要に応じて結合基(Ｃ
Ｈ２)p （上記の）を介して結合し、かつ１〜２個のヘテロ原子、たとえば窒素
、酸素および／または硫黄を有する５、６または７員の飽和または部分不飽和環
を指称し、たとえば、
【化１５０】
【化１５１】 等が挙げられる。かかる基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オ
キソおよび／または本明細書記載のアルキルまたはアリール置換基のいずれかを
含有してもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しうる。
【００２７】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、
１、２、３または４個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を含有する
、５または６員の芳香族環および該環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリ
ールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニ
ル、インドリル）を指称し、かつ可能なＮ−オキシドをも包含する。ヘテロアリ
ール基は、必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上述のアルキルまたはア
リール置換基のいずれかを含有してもよい。
【００２８】 ヘテロアリール基の具体例としては、
【化１５２】
【化１５３】 等が挙げられる。
【００２９】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルア
ルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して
(ＣＨ２)p 鎖に結合したものを指称する。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル
”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子ま
たはヘテロ原子を介して上述の−(ＣＨ２)ｐ−鎖、アルキレンまたはアルケニレ
ンに結合したものを指称する。
【００３０】 本発明で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５
個のハロ置換基、たとえばＦもしくはＣl（Ｆが好ましい）を有する上記“アル
キル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３あるいはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２ が挙げられる。 本発明で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましくは
２〜５個のハロ置換基、たとえばＦもしくはＣl（Ｆが好ましい）を有する上記
“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２Ｏ
、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００３１】 式Ｉの化合物は、塩、特に医薬的に許容しうる塩として存在しうる。式Ｉの化
合物が、たとえば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、これらの化合物は
酸付加塩を形成しうる。かかる塩はたとえば、鉱酸などの強無機酸（硫酸、リン
酸またはハロゲン化水素酸など）；非置換またはハロゲンなどで置換された炭素
数１〜４のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸［たとえば酢酸；蓚酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など
の飽和または不飽和ジカルボン酸；アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸またはクエン酸などのヒドロキシカルボン酸；アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、リシンまたはアルギニンなどのアミノ酸；または安息香酸］；また
は非置換またはハロゲンなどで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはアリ
ール−スルホン酸などの有機スルホン酸（メタン−またはｐ−トルエン−スルホ
ン酸など）によって形成される。また対応する酸付加塩は、要すればさらに塩基
性中心が存在するように形成することもできる。
【００３２】 また少なくとも１つの酸基（たとえばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物は、塩
基と共に塩を形成することができる。かかる塩基による好適な塩は、たとえば、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（ナトリウム、カリウムま
たはマグネシウム塩など）；またはアンモニアまたは有機アミンによる塩、たと
えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ，ジもしくは
トリ−低級アルキルアミン（エチル−，ｔ−ブチル−，ジエチル−，ジイソプロ
ピル−，トリエチル−，トリブチル−もしくはジメチル−プロピルアミンなど）
、またはモノ−，ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（モノ−，ジ
−もしくはトリエタノールアミンなど）による塩である。
【００３３】 さらに対応する内部塩も形成しうる。医薬用途には適さないが，たとえば遊離
化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の単離あるいは精製に使用できる塩も
、本発明に含まれる。 式Ｉの化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩である。
【００３４】 本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋形
態が予想される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれかの１つを含め、いずれか
の炭素原子に不斉中心を有しうる。従って、式Ｉの化合物はエナンチオマーもし
くはジアステレオマー形態またはそれらの混合物で存在しうる。製造方法にあっ
て、出発物質としてラセミ混合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利
用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造する
とき、通常の方法で、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法でそれらを
分離することができる。
【００３５】 理解すべき点は、本発明が式Ｉの化合物のプロドラッグ形状、たとえば酸のア
ルキルエステルまたは以下の文献に開示のプロドラッグのいずれかを包含するこ
とである。文献として、Ｄ.Ｇ． Ｗaller、Ｃ.Ｆ．Ｇeorge の「Ｂr．Ｊ．Ｃli
n．Ｐharmac．」（２８、４９７−５０７、１９８９年），“プロドラッグ”；
Ｌ.Ｐ．Ｂalant、Ｅ．Ｄoelker、Ｐ．Ｂunt の「Ｅur．Ｊ．Ｄrug Ｍetab．Ｐh
armacokinet」（１５、１４３−１５３、１９９０年），“種々の投与手段によ
る薬物吸収の改善用プロドラッグ”；Ｈ．Ｂundgaard の「Ａdvanced Ｄrug
Ｄelivery Ｒeviews」（８、１−３８、１９９２年），“ペプチド薬物のデリ
バーの改善手段としてのプロドラッグ”；「Ｄrugs of the Ｆuture」（１６
、４４３−４５８、１９９１年），“プロドラッグ設計における新しい化学アプ
ローチ”；Ｕ.Ｓ．特許出願Ｎo．０８／６４１７１８（１９９６年５月２日出願
）およびＵ.Ｓ．特許Ｎo．５５６１１４６が挙げられる。
【００３６】 本発明化合物は、たとえば遊離のまたは水和物形状のいずれであってもよく、
また以下の記載によって例示される方法で製造することができる。 式Ｉの化合物は、以下の反応工程に記載の具体的な方法によって製造しうる。
これら反応での試薬や手順の具体例については、以下の説明や実施例で明らかと
なろう。 本発明の化合物Ｉは、下記の一般反応式１〜８に要約される一連の工程によっ
て製造することができる。
【００３７】 一般反応式１
【化１５４】
【００３８】 一般反応式１に関して、式ＩＡの本発明化合物は、出発物質としてニトリルＩ
Ｉを用い以下の手順によって製造することができる。すなわち、ニトリルＩＩを
アセトニトリルおよび／またはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、トリエ
チルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、スルホニル
化剤ＩＩＩと反応させるスルホニル化に付し（ＩＩＩ：ＩＩのモル比が約１：１
〜１０：１の範囲内となるように）、スルホニル化化合物ＩＶを形成する。 次いで、化合物ＩＶをニトリル加水分解に付し、すなわち、化合物ＩＶの水溶
液を過酸化ナトリウムで処理し、次いで塩酸などの強酸で処理して、酸Ｖを形成
する。
【００３９】 酸Ｖをアセトニトリルおよび／またはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
の存在下、アミンＶＩ（ＶＩ：Ｖのモル比が約１：１〜１０：１の範囲内となる
ように）、および４−ジメチルアミノピリジンと共に１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミドで処理して、本発明のアミド化合物ＩＡ
を形成する。 一般反応式１の出発ニトリルＩＩは、Ｋ．Ａtwal らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」
（３６、３９７１−３９７４、１９９３年）およびその引用文献の記載に準じて
製造しうる。
【００４０】 一般反応式２
【化１５５】 ここで、and，or は“および”，“または”と訳し、alkyl，aryl は“アルキ
ル”，“アリール”と訳す、以下同様。 一般反応式２に関して、式ＩＢの本発明化合物は、酸Ｖから文献公知のおよび
Ａ．Ｋatritsky らの「Ｐergamon」（Ｅlsevier Ｓcience Ｉnc．１９９６年
），“総合的複素環化学”に記載の方法を用いて製造することができる。
【００４１】 Ｆが酸素、ＥおよびＧが窒素の場合、化合物ＩＢは、ジクロロメタンなどの不
活性有機溶媒中、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホス
ホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰyＢＯＰ）などの脱水剤およびトリ
エチルアミンなどの第三アミンの存在下、酸Ｖとヒドロキシアミジンの反応によ
って製造しうる。得られるアシルヒドロキシアミジンをテトラヒドロフランなど
の不活性有機溶媒中、炭酸カリウム、ナトリウムまたはセシウムなどの塩基で処
理して、化合物ＩＢを得ることができる。
【００４２】 一般反応式３
【化１５６】
【００４３】 一般反応式３に関して、Ｒ１５またはＲ１６のいずれかがアリールである式Ｉ
Ｃの本発明化合物は、出発物質としてニトロ化合物Ｘを用い以下の手順によって
製造することができる。すなわち、ニトロ化合物Ｘをトリエチルアミンなどの塩
基およびジクロロメタンなどの不活性有機溶媒の存在下、スルホニル化剤ＩＩＩ
と反応させるスルホニル化に付し（ＩＩＩ：Ｘのモル比が約１：１〜１０：１の
範囲内となるように）、スルホニル化化合物ＸＩを形成する。
【００４４】 化合物ＸＩをたとえば、ＣuＣlの存在下ＫＢＨ４と反応させて還元し、アニリ
ン化合物ＸＩＩを形成する。次いで、アニリン化合物ＸＩＩをシアノグアニジン
形成に付し、すなわち、アニリン化合物ＸＩＩを１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよび無水ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶媒の存在
下、Ｎ−シアノチオ尿素ナトリウム塩ＸＩＩＩと反応させて（ＸＩＩＩ：ＸＩＩ
のモル比が約１：１〜５：１の範囲内となるように）、式ＩＣの本発明シアノグ
アニジン化合物を形成する。
【００４５】 出発ニトロ化合物Ｘは、ＷＯ９８／０４５２１に記載の手順に従って製造しう
る。 シアノチオ尿素のナトリウム塩ＸＩＩＩは、Ａtwal Ｋ.Ｓ．、Ａhmed Ｓ.Ｚ
. 、Ｏ'Ｒeilly Ｂ.Ｏ．の「Ｔetrahedron Ｌetters」（３０、７３１３、１
９８９年）に記載の、対応するイソチオシアネートおよびシアナミドから製造し
うる。
【００４６】 一般反応式４
【化１５７】
【００４７】 一般反応式４に関して、Ｒ１５およびＲ１６がアルキルである式ＩＤの本発明
化合物は、出発物質としてアニリン化合物ＸＩＩを用い以下の手順によって製造
することができる。すなわち、アセトニトリルなどの不活性有機溶媒中、還流条
件下、ジフェニルシアノカルボニイミデートＸＩＶと反応させて（ＸＩＶ：ＸＩ
Ｉのモル比が約１：１〜５：１の範囲内となるように）、シアノイミデートＸＶ
を形成する。
【００４８】 次いで、シアノイミデートＸＶをイソプロパノールおよびジメチルスルホキシ
ドなどの不活性有機溶媒の存在下、アミンＸＶＩと反応させて（ＸＶＩ：ＸＶの
モル比が約１：１〜５：１の範囲内となるように）、式ＩＤの本発明シアノグア
ニジン化合物を形成する。
【００４９】 一般反応式５
【化１５８】
【００５０】 一般反応式５に関して、式ＩＥの本発明化合物は、出発物質としてニトリルＩ
Ｉを用い以下の手順によって製造することができる。すなわち、ニトリルＩＩを
塩酸、臭酸または硫酸などの濃水性酸によるニトリル加水分解に付して、アミノ
酸ＸＶＩＩＩを形成する。 アミノ酸ＸＶＩＩＩは、ｔ−ブタノールなどの有機補助溶剤および水酸化ナト
リウムまたは重炭酸ナトリウムなどの水溶性塩基を有する水中にて、ジ−ｔ−ブ
チルカーボネートなどのアミン保護試薬［またはＴheodora Ｇreene，Ｐeter
Ｗuts の“有機合成における保護基”（２版、Ｗiley−Ｉnterscience、１９９
１年）に記載の他の適当な試薬］を用いて保護し、酸ＸＩＸを得る。
【００５１】 酸ＸＩＸをアセトニトリルおよび／またはジメチルホルムアミドなどの不活性
溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有
機塩基の存在下、アミンＶＩ（ＸＩＸ：ＶＩのモル比が約１：１〜１：１０の範
囲内となるように）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドおよび／またはブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキ
サフルオロホスフェートなどの脱水剤で処理して、アミドＸＸＩを形成する。
【００５２】 アミドＸＸＩを、ｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱離用のジオキサン、メタ
ノールまたは酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中、用いた保護基に適切な試薬、
たとえば塩化水素を用いて脱保護することにより、アミンＸＸＩＩを形成しうる
。 アミンＸＸＩＩを、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロ
ロメタンまたはジクロロエタンなどの不活性有機溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、スルホニル化
剤（ＸＸＩＩ：ＩＩＩのモル比が約１：１〜１：１０の範囲内となるように）と
反応させてスルホニル化し、式ＩＥの本発明化合物を形成しうる。 一般反応式５での出発ニトリルＩＩは、一般反応式１で引用した文献の記載に
準じて製造することができる。
【００５３】 一般反応式６
【化１５９】
【００５４】 一般反応式６に関して、式ＩＦの本発明化合物は、塩化スルホニル化合物ＸＸ
ＩＩＩから出発し以下の手順によって製造することができる。すなわち、塩化ス
ルホニル化合物ＸＸＩＩＩをアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの不活性有機溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アミン
ＶＩと反応させて（ＸＸＩＩＩ：ＶＩのモル比が約１：１〜１：１０の範囲内と
なるように）、式ＸＸＩＶのスルホンアミドを形成する。
【００５５】 該化合物ＸＸＩＶをジクロロメタンまたはアセトンなどの不活性有機溶媒中、
ｍ−クロロ過安息香酸またはジメチルジオキシランなどのエポキシ化剤を使用し
てエポキシ化し、エポキシドＸＸＶを形成する。 エポキシドＸＸＶを濃アンモニア水のみと、あるいはメタノールまたはエタノ
ールなどの有機補助溶剤と共に反応させて開環せしめ、アミノアルコールＸＸＶ
Ｉを形成する。
【００５６】 アミノアルコールＸＸＶＩをアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの不活性有機溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、スル
ホニル化剤ＩＩＩと反応させて（ＸＸＶＩ：ＩＩＩのモル比が約１：１〜１：１
０の範囲内となるように）、スルホン化し式ＩＦの化合物を形成する。 一般反応式６での塩化スルホニル化合物ＸＸＩＩの一例は、Ｄing ＣＺ．の
「Ｓynthetic Ｃomm．」（２６、４２６７−４２７３、１９９６年）の記載に
準じ製造することができる。
【００５７】 一般反応式７
【化１６０】
【００５８】 一般反応式７に関して、式ＩＧの本発明化合物は、ブロミドＸＸＶＩＩから出
発し以下の手順によって製造することができる。すなわち、ブロミドＸＸＶＩＩ
をテトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、ｔ−ブチルリチウムでメタレー
ションし、アニオンをエチルクロロホルメートなどのアシル化剤と反応させて、
エステルＸＸＶＩＩＩを形成する。 エステルＸＸＶＩＩＩをエポキシド形成試薬、たとえばＮ−ブロモスクシンア
ミド、次いで塩基処理、ｍ−クロロ過安息香酸またはジメチルジオキシランと反
応させて、エポキシドＸＸＩＸを形成する。 エポキシドＸＸＩＸを濃アンモニア水のみと、あるいはメタノールまたはエタ
ノールなどの有機補助溶剤と共に反応させて開環せしめ、アミノアルコールＸＸ
Ｘを形成する。
【００５９】 アミノアルコールＸＸＸをアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの不活性有機溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、スルホ
ニル化剤ＩＩＩと反応させて（ＸＸＸ：ＩＩＩのモル比が約１：１〜１：１０の
範囲内となるように）、スルホンアミドＸＸＸＩを形成する。 化合物ＸＸＸＩのエステルを水溶液中または水とメタノール、エタノール、エ
チレングリコールまたはジオキサンなどの有機補助溶剤の混合物中、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基で加水分解して、酸Ｘ
ＸＸＩＩを形成する。
【００６０】 酸ＸＸＸＩＩをアセトニトリルおよび／またはジメチルホルムアミドなどの不
活性有機溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン
などの有機塩基の存在下、アミンＶＩ（ＸＸＸＩＩ：ＶＩのモル比が約１：１〜
１：１０の範囲内となるように）および脱水剤、たとえば１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび／またはブロモ−トリス−ピ
ロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートで処理して、式ＩＧの本発
明化合物を形成する。 一般反応式７でのＡおよびＢがＣＨで、ＤがＮのブロミドＸＸＶＩＩの一例は
、Ｂarger Ｔ.Ｍ．、Ｄulworth Ｊ.Ｋ．、Ｋenny Ｍ.Ｔ．、Ｍassad Ｒ．、
Ｄaniel Ｊ.Ｋ．、Ｗilson Ｔ．、Ｓargent Ｒ.Ｎ．の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．
」（２９、１５９０、１９８６年）およびＥvans Ｊ.Ｍ．、Ｓtemp Ｇ．の「
Ｓyn．Ｃomm．」（１８、１１１１、１９８８年）の記載に準じ製造することが
できる。
【００６１】 一般反応式８
【化１６１】
【００６２】 一般反応式８に関して、式ＩＨの本発明化合物は、アミンＸＸＩＩから以下の
手順によって製造することができる。すなわち、該アミンのメタノール、エタノ
ールまたは酢酸などの有機溶媒中、アルキルハライドなどのアルキル化剤を用い
る誘導化（derivatization）によって、あるいはアルデヒドおよび適当な還元剤
（たとえばシアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
またはボラン−ピリジン錯体）を用いる還元アルキル化によって、アミン化合物
ＸＸＸＩＩＩを形成する。
【００６３】 アミン化合物ＸＸＸＩＩＩをアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの不活性有機溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、スル
ホニル化剤ＩＩＩと反応させて（ＸＸＸＩＩＩ：ＩＩＩのモル比が約１：１〜１
：１０の範囲内となるように）、スルホニル化し、式ＩＨの本発明化合物を形成
する。
【００６４】 一般反応式８でのアミン化合物ＸＸＩＩは既に、一般反応式５で記載されてい
る。 なお、上述の反応式において、Ｑ成分は芳香族環の一定位置に固定されている
が、このＱ成分は芳香族環のいずれの適切な位置においても結合しうることが理
解されるであろう。
【００６５】 式Ｉの本発明化合物は、カリウムチャネル抑制活性を示す。かかる化合物は、
ボルト数ゲートの（voltage gated）カリウムチャネルｋｖ１.５α−サブユニ
ット遺伝子産物を含有することが報告されている、ＩＫurと呼ばれる遅延整流器
（delayed rectifier）ボルト数ゲートのカリウムチャネルの遮断薬である。こ
の遺伝子産物は、ヒト心房作用電位差の再分極において重要であると思われる。
本発明化合物は、心不整脈、特に心房に並びに細胞増殖障害において起こる不整
脈、たとえば白血病および慢性関節リウマチや移植拒絶などの自己免疫疾患の処
置に有用である。
【００６６】 このように、式Ｉの本発明化合物は抗不整脈剤として、すなわち、心房不整脈
を含む不整脈の処置に使用しうる。すなわち、本発明化合物の１種（または混合
物）を含有する組成物を、不整脈症状に苦しむ哺乳動物種（たとえばヒト、イヌ
またはネコ）に投与されてよい。
【００６７】 １日当り約０.００１〜１００mg／体重（kg）、好ましくは約０.１〜２５mg／
体重（kg）に基づくことを条件として、１日１回用量または２〜４回の分割用量
が適当である。かかる物質は経口投与が好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内もし
くは腹腔内ルートなどの非経口ルート、または鼻腔内もしくは経皮ルートなどの
他の適当なデリバリーシステムも採用することができる。
【００６８】 また本発明化合物は、アスピリンまたはインドメタシンなどのシクロオキシゲ
ナーゼ抑制剤；クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピデン（ticlopidene）
またはアスピリンなどの血小板凝集抑制剤；フィブリノゲン拮抗薬または利尿薬
、たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチア
ジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェ
ン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリド、スピロノラクトンおよびかかる化合物の塩；アンギオテンシン変換
酵素抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプ
リル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、
ラミプリル、リシノプリルおよびかかる化合物の塩；アンギオテンシンＩＩ拮抗
薬、たとえばロサータン（losartan）、アーベサータン（irbesartan）、または
バルサータン；血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノゲン賦活剤（ｔＰＡ）、組
換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびア
ニソイル化プラスミノゲン・ストレプトキナーゼ賦活剤複合体（ＡＰＳＡＣ、エ
ミナーゼ、ビーチャム・ラボラトリーズ社）または動物唾液腺プラスミノゲン賦
活剤；カルシウムチャネル遮断剤、たとえばベラパミル、ニフエジピンまたはジ
ルチアゼム；トロンボキサン・レセプタ拮抗薬、たとえばイフェトロバン、プロ
スタシクリン・ミメティックスまたはホスホジエステラーゼ抑制剤と組合せて配
合することもできる。かかる組合せ製剤を固定用量で配合する場合、本発明化合
物を上述の用量範囲内で、また他の医薬的活性作用物質をその承認用量範囲内で
使用する。
【００６９】 本発明化合物Ｉおよびその組合せは、上述の如く、経口投与用として錠剤、カ
プセル剤またはエリキシル剤などの組成物で、非経口投与用として無菌溶液また
は懸濁液で調合でき、また、経皮パッチあるいは鼻腔吸入液を介して投与されて
もよい。約１０〜５００mgの化合物Ｉを、承認医薬実務で要求される単位投与剤
形にて、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に調合される。これらの組成物もしくは製剤における活
性物質の量は、上記範囲の適切な用量が得られるように選定される。
【００７０】 以下に示す実施例および製造例は、本発明の製造法および使用法を記載し、こ
れらは本発明の好ましい具体例であって、本発明の化合物および本発明の方法で
用いる化合物を包含する。特許請求の範囲で規定される精神および技術的範囲に
属する他の具体例も存在しうることを理解すべきである。
【００７１】 実施例１
【化１６２】 トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−シアノ−
２Ｈ−ベンゾピラン Ａ．
【化１６３】 標記化合物は、K. Atwalらの「J. Med. Chem.」（３６、３９７１−３９７４
、１９９３年）およびその引用文献の記載に準じて製造した。
【００７２】 Ｂ．
【化１６４】 上記Ａ化合物（トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−６−シアノ−２Ｈ−ベンゾピラン）（５１００ｍｇ、１７．８ミリモル）およ
びトリエチルアミン（２１００ｍｇ、２０．８ミリモル）を５０ｍｌのジクロロ
メタンに溶解し、０℃に冷却する。２０ｍｌのジクロロメタン中の４−エチルベ
ンゼンスルホニルクロリド（３９３０ｍｇ、１９．２ミリモル）を滴下し、反応
液を１時間攪拌する。次いで３００μｌのトリエチルアミンでｐＨ７に調整する
。さらに１時間後、反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（３０
ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗
う。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、５．８４
ｇ（８５％）のオフホワイト固体を得る。この固体を、精製せずに次反応に用い
る。ＬＣＭＳ：３．７分で８４％（ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ弾
道カラム），１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％ＴＦＡ直線勾配
、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋Ｈ ３８７．０
【００７３】 Ｃ．
【化１６５】 上記Ｂベンゾピラン（５８００ｍｇ、１５ミリモル）を、２００ｍｌの水に過
酸化ナトリウム（５８６０ｍｇ、７５ミリモル）と共に加え、固体の全てを溶解
する。溶液を６０℃で４８時間加熱する。過酸化ナトリウム（２０００ｍｇ、２
６ミリモル）を加え、溶液を７２時間加熱する。反応液に塩酸（１００ｍｌ、１
．０Ｍ、水性）を加えて、酸性化する。混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ×３）で
抽出し、有機相を塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、溶媒を除去して、６ｇのオフホワイト固体を得る。シリカゲルにて７％メタ
ノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行な
って、２．０ｇ（３３％）の標記化合物を白色固体の形状で得る。ＨＰＬＣ：３
．６分で９８％（ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム），１０
〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分
、２２０ｎｍでＵＶ検出、１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１３Ｃ
−ＮＭＲ（６８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
【００７４】 Ｄ．
【化１６６】 １６×１００ｍｍ試験管に、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタルア
ミン（１０．６ｍｇ、０．０７２ミリモル）を計量する。上記Ｃ酸（２４．３ｍ
ｇ、０．０６ミリモル）を１ｍｌのアセトニトリルに、５０μｌのジメチルホル
ムアミドと共に溶解する。４−ジメチルアミノピリジン（ＭｅＣＮ中０．０６Ｍ
溶液、１００μｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド・塩酸塩（ＭｅＣＮ中０．０６Ｍ溶液、１．２ｍｌ）を加え、試験
管を渦ミキサーで一夜振とうする。１０ｍｌ部のメタノールで２回溶離して状態
調整した強カチオン交換固相抽出カートリッジ（ＣＵＢＣＸ １２Ｍ６ ＳＰＥ
２ｇ、６ｍｌ）に、反応液を添加する。
【００７５】 カートリッジを２０ｍｌの２５％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、溶媒
を除去して２５ｍｇ（７８％）の黄褐色固体を得る。ＨＰＬＣ分析により、６８
％の主要生成物が認められ、これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８ ２０
×１００ｍｍカラム、５０〜９０％ＭｅＯＨ／水、１０分にわたる０．１％ＴＦ
Ａ直線勾配、２０ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）で精製する。関連画分を集
め、減圧乾燥して、１８．４ｍｇ（５１％）の標記化合物を白色固体で得る。Ｈ
ＰＬＣ：２．０分で９７％（Phenom−ＬＵＮＡ Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×３０ｍ
ｍカラム）、５０〜９０％ＭｅＯＨ／水、２分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線
勾配、５ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ ３ ＯＤ）
【００７６】 実施例２〜４ 実施例１に記載の手順に従って、以下に示す（実施例番号、構造式、質量分析
値、以下同様）化合物を合成した。
【化１６７】
【化１６８】
【００７７】 実施例５
【化１６９】 １６×１００ｍｍ試験管の１ｍｌのアセトニトリルに、加熱しながら（スチー
ム浴）実施例１／Ｃ酸（２４．３ｍｇ、０．０６ミリモル）を溶解する。２，４
−ジフルオロアニリン（８．１ｍｇ、０．０６６ミリモル）および１−ヒドロキ
シ−７−アザベンゾトリアゾール（９．０ｍｇ、０．０７２ミリモル）を加えて
、スラリーを生成する。１ｍｌのアセトニトリル中の１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．３ｍｇ、０．０６６ミリモ
ル）を加え、全てを溶解する。試験管を砂浴中６０℃で６日間加熱し、１０ｍｌ
部のメタノールで２回溶離して状態調整した強カチオン交換固相抽出カートリッ
ジ（ＣＵＢＣＸ １２Ｍ６ ＳＰＥ、２ｇ、６ｍｌ）へ直接添加する。
【００７８】 カートリッジを１０ｍｌの５％メタノール／アセトニトリルで溶離し、関連画
分を集め、減圧乾燥して、３０ｍｇ（９７％）の白色固体を得る。ＨＰＬＣ−Ｍ
Ｓ分析により、５１％の所望生成物、および４３％の出発酸の１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾ−トリアゾール（ＨＯＡｔ）エステルに一致する生成物が認めら
れる。残りのＨＯＡｔエステルを、Ｎ−フェニルエチレンジアミン（４μｌ、０
．０３ミリモル）／１ｍｌのアセトニトリルで誘導化して（derivitizing）、混
合物を精製する。反応液を渦ミキサーにて１２時間振とうさせ、１０ｍｌ部のメ
タノールで２回、次いで１０ｍｌのアセトニトリルで溶離して状態調整した強カ
チオン交換固相抽出カートリッジ（ＣＵＢＣＸ １２Ｍ６ ＳＰＥ、２ｇ、６ｍ
ｌ）へ直接添加する。カートリッジを１０ｍｌの５％メタノール／アセトニトリ
ルで溶離し、関連画分を集め、減圧乾燥して１７．７ｍｇ（５７％）の所望標記
生成物を白色固体で得る。ＨＰＬＣ：２．８分で８９％（ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８
４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０
．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出；１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）４２７６３−０３８−１８、１３Ｃ−ＮＭＲ（６
８ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
【００７９】 実施例６〜４１ 実施例５に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化１７０】
【００８０】
【化１７１】
【００８１】
【化１７２】
【００８２】
【化１７３】
【００８３】
【化１７４】
【００８４】
【化１７５】
【００８５】 実施例４２
【化１７６】 Ａ．
【化１７７】 実施例１／Ｃベンゾピラン酸（１０００ｍｇ、２．５ミリモル）を、テトラメ
チルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート（６６０ｍｇ、
２．５ミリモル）およびトリエチルアミン（５２２μｌ、３．７５ミリモル）／
ジクロロメタンとコンバインし、固体の全てを溶解する。１５分後溶媒を蒸発し
、粗固体をヘキサン／酢酸エチル（２：１）に部分再溶解し、該スラリーをその
ままシリカゲルに置く。カラムをヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離し、関
連画分をコンバインして、７４０ｍｇ（７４％）の白色結晶固体を得る。
【００８６】 Ｂ．
【化１７８】 １６×１００ｍｍ試験管の１ｍｌのアセトニトリルに、上記Ａ酸フルオリド（
２０．４ｍｇ、０．０５ミリモル）、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−エチル−
ｍ−トルイジン（８．９ｍｇ、０．０５ミリモル）およびトリエチルアミン（１
０．４μｌ、０．０７５ミリモル）を溶解し、渦ミキサーにて振とうさせる。１
５分後、試験管の内容物をそのまま、１０ｍｌ部のメタノールで２回溶離して状
態調整した強カチオン交換固相抽出カートリッジ（ＣＵＢＣＸ １２Ｍ６ ＳＰ
Ｅ、２ｇ、６ｍｌ）に添加する。カートリッジを２０ｍｌのメタノールで溶離し
、該メタノールを捨てる。次にカートリッジを１０ｍｌの１Ｎアンモニア／メタ
ノールで溶離し、関連画分を集め、減圧乾燥して２８．５ｍｇ（１００％）の標
記化合物を白色固体で得る。ＨＰＬＣ：３．６分で９４％（ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１
８ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる
０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出；ＬＣ−ＭＳ
：３．６分で９３％（ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、
１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％ＴＥＡ直線勾配、Ｍ＋Ｈ５６
６．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
【００８７】 実施例４３〜１０７ 実施例４２に記載の方法を用いて、以下に示す化合物を合成した。
【化１７９】
【００８８】
【化１８０】
【００８９】
【化１８１】
【００９０】
【化１８２】
【００９１】
【化１８３】
【００９２】
【化１８４】
【００９３】
【化１８５】
【００９４】
【化１８６】
【００９５】
【化１８７】
【００９６】
【化１８８】
【００９７】
【化１８９】
【００９８】
【化１９０】
【００９９】 実施例１０８
【化１９１】 Ａ．
【化１９２】 標記ヒドロキシアミジンは、「J. Med. Chem.」（３４、１４０−１５１、１
９９１年）に記載の方法で合成した。
【０１００】 Ｂ．
【化１９３】 実施例１／Ｃベンゾピラン酸（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、１ｍｌのジ
クロロメタンに懸濁する。トリエチルアミン（２６μｌ、０．１９ミリモル）お
よび上記Ａヒドロキシアミジン（１９ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた後、（
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリスピロリジノホスホニウム・ヘキサ
フルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（８３ｍｇ、０．１６ミリモル）を加える
。ＰｙＢＯＰの添加で、固体の全てが溶解し、反応液を１５時間攪拌する。混合
物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１．０Ｍ、水性）、重炭酸ナトリウム（飽和、
水性）および塩化ナトリウム（飽和、水性）で希釈する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して９０ｍｇの無色油状物を得る。油状物
を１ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７ミ
リモル）を加え、混合物を５０℃まで１５時間加熱する。
【０１０１】 反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１．０Ｍ、水性）、重炭酸ナトリウム（
飽和、水性）および塩化ナトリウム（飽和、水性）で洗う。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して５０ｍｇの標記生成物を白色固体で
得る。シリカゲルにて、２０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、３０ｍｇ（４７％）の白色固体を得る。ｍｐ１８６〜１
８７℃、［α]Ｄ＝−１３７°（ＣＨＣｌ３、Ｃ＝０．４５）、１Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）
；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；質量分析（ＥＳＩ）
【０１０２】 実施例１０９〜１１１ 実施例１０８に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化１９４】
【０１０３】 実施例１１２
【化１９５】 Ａ．
【化１９６】 上記Ａ化合物は、ＩＣＡgen Inc., Lilly & Co.のＷＯ９８０４５２１−Ａ１
（製造６）の記載に準じて製造した。
【０１０４】 Ｂ．
【化１９７】 K. Atwalらの「J. Med. Chem.」（３６、３９７１−３９７４、１９９３年）
およびその引用文献に記載の方法で、対応するイソチオシアネートおよびシアナ
ミドから、ナトリウム塩を製造した。
【０１０５】 Ｃ．
【化１９８】 上記Ａアニリン化合物（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）および上記Ｂナトリウ
ム塩（４１ｍｇ、０．１８ミリモル）を、４ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解する。次いで室温にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、反応液を
アルゴン下室温にて１６時間攪拌する。次に反応液をクエン酸（５％、水性）と
酢酸エチル間に分配する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水性塩化
リチウム（１０％）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して
８１ｍｇの粗生成物を得る。
【０１０６】 この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１３．５ｇ、４％
メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物を減圧濃縮し、ジクロロメタン
／ヘキサン混合物と数回共沸し、２５ｍｇ（３３％）の標記化合物を白色固体で
得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）、ｍｓ（ＥＳＩ）、ＨＰＬＣ：３．６分で９９．１％（ＹＭ
Ｃ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ Ｃ−１８カラム、４ｍｌ／分、１０〜９０
％メタノール／ 水、４分にわたる０．２％リン酸直線勾配、２分保持、２２０
ｎｍでＵＶ検出）
【０１０７】 実施例１１３
【化１９９】 Ａ．
【化２００】 実施例１１２／Ａアミン（１００ｍｇ、０．３ミリモル）を、５ｍｌの無水ア
セトニトリルに部分溶解し、ジフェニルシアノカルボンイミデート（７２ｍｇ、
０．３ミリモル）を加え、反応液を加熱還流する。反応液を１８時間還流し、次
いで室温まで冷却し、減圧濃縮して黄褐色固体とし、該固体をジイソプロピルエ
ーテルと共にトリチュレートし、減圧乾燥して、１４５ｍｇ（１００％）の標記
シアノイミデートを黄褐色固体で得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３Ｏ
Ｄ＋ＣＤＣｌ３）；１３Ｃ−ＮＭＲ（６８ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）、
ｍｓ（ＥＳＩ）
【０１０８】 Ｂ．
【化２０１】 上記Ａシアノイミデート（３０ｍｇ、０．０６３ミリモル）を２ｍｌのイソプ
ロパノールに部分溶解し、次いで室温にてベンジルアミン（２１μｌ、０．１９
ミリモル）を注射器で加える。次に均質溶液とするため、反応混合物にジメチル
スルホキシド（１ｍｌ）を加える。反応液をアルゴン下室温にて１６時間攪拌す
る。次いで反応液を減圧濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、５ｇ、４０％アセトン／ヘキサン）で精製する。生成物を減圧濃縮し、ジ
クロロメタン／ヘキサンと共沸して、１５ｍｇ（４８％）の標記化合物をラセミ
混合物の白色固体で得る。ｍｐ２１０〜２１７℃（分解）、１Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）。ｍｓ
（ＥＳＩ）。ＨＰＬＣ：３．８分で１００％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５
０ｍｍ Ｃ−１８カラム、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．２％
リン酸直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）
【０１０９】 実施例１１４〜１１７ 実施例１１３に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化２０２】
【０１１０】 実施例１１８
【化２０３】 反応工程式
【化２０４】
【０１１１】 Ａの製造：トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−シアノ−２Ｈ−ベンゾピラン・メタンスルホネート塩（実施例１参照） Ｂの製造： トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−シアノ−
２Ｈ−ベンゾピラン・メタンスルホネート塩（Ａ、１０．０ｇ、２６．９ミリモ
ル）と濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物を、９ｈ（時間）還流する。混合物の小ア
リコートを、水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）と酢酸エチル間に分配する。酢酸エ
チル層のＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により、Ａの消費が分か
る。混合物を室温まで冷却せしめ、一夜静置する。形成する白色沈殿物を、減圧
濾過で集める。沈殿物をヘキサンで洗い、風乾し、７０℃の回転エバポレータに
て乾燥し、最後に減圧乾燥して８．３５ｇ（粗収率１１３％）の標記化合物Ｂを
白色固体で得る。ＨＰＬＣ：１．９２分で９６．９％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４
．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．
２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出
【０１１２】 Ｃの製造： Ｂ（６．３ｇ、２３．０ミリモル）、水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ、１
Ｍ）およびｔ−ブタノール（３０ｍｌ）の室温溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（６．８ｍｌ、３４．５ミリモル）を加える。得られる混合物を４８ｈ攪
拌する。混合物の小アリコートを、水性塩酸（１Ｍ）と酢酸エチル間に分配する
。酢酸エチル層のＴＬＣ（水／水酸化アンモニウム／ｎ−ブタノール＝１：１：
８）により、反応が終了していないことが分かる。さらに水性水酸化ナトリウム
（２０ｍｌ、１Ｍ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．８ｇ、１７．２ミリ
モル）を加え、混合物を６ｈ攪拌せしめる。ＴＬＣにより、Ｂの存在が分かる。
【０１１３】 さらに水性水酸化ナトリウム（３０ｍｌ、１Ｍ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（４．０ｇ、１８．３ミリモル）を加え、混合物を一夜攪拌せしめる。混合
物を分液漏斗へ移し、ヘキサン（３回）で洗う。ヘキサン抽出物をコンバインし
、水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）で抽出する。水酸化ナトリウム部分をコン
バインし、水性塩酸（１．０Ｍ）でｐＨ３に酸性化する。得られる溶液を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物をコンバインし、水性塩酸（１．０Ｍ）、水
および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して７．７ｇ（８９％
）の標記化合物Ｃを黄色泡状物で得る。ＬＣＭＳ：３．２３分で９６．４％（Ｙ
ＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／
水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出
、Ｍ＋Ｈ３３８
【０１１４】 Ｄの製造： ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のＣ（２．１４ｇ、６．３３ミリモル）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０３ｇ、７．５９ミリモル）
フェネチルアミン（０．９５ｍｌ、７．５９ミリモル）およびＮ−メチルモルホ
リン（２．１ｍｌ、１９．０ミリモル）の室温溶液に、１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４６ｇ、７．５９ミ
リモル）を加える。６ｈ後、小アリコートを水性塩酸（１．０Ｍ）と酢酸エチル
間に分配する。ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）により、Ｃの消費
が認められる。混合物を分液漏斗へ移し、酢酸エチルで希釈し、水性塩酸（１．
０Ｍ）、水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、精製
しなくとも使用するのに十分純粋な、２．９８ｇ（１００％）の標記化合物Ｄを
やや黄色泡状物で得る。ＬＣＭＳ：３．８２分で９８．９％（ＹＭＣ Ｓ５ Ｏ
ＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわた
る０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋Ｈ４４１
【０１１５】 Ｅの製造： ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤ（２．９５ｇ、６．７１ミリモル）の室温
溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加える。３ｈ後、小アリコートを水性
水酸化ナトリウム（１Ｍ）と酢酸エチル間に分配する。ＴＬＣ（１０％メタノー
ル／ジクロロメタン）により、Ｄの消費が認められる。反応液を減圧濃縮し、残
渣を水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）と酢酸エチル間に分配する。混合物を分
液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈し、水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）、水お
よび塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらさらした粉末が得られる
ように十分なシリカゲルにて濃縮する。得られる粉末を、予め１０％メタノール
／ジクロロメタンを詰めたクロマトグラフィーカラムに添加する。同じ溶剤で溶
離して、１．７ｇ（７７％）の標記化合物Ｅを白色泡状物で得る。ＬＣＭＳ：３
．０４分で９８．８％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、
１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、２２０ｎ
ｍでＵＶ検出、Ｍ＋Ｈ３４１
【０１１６】 Ｆの製造： １６×１００ｍｍ試験管のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のＥ（０．０１２
ｇ、０．０３５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１２ｍｌ、０．０８
８ミリモル）の室温溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１
４ｇ、０．０７ミリモル）を加える。混合物を渦ゲニー（genie）にて一夜穏や
かに振とうさせる。混合床（mixed bed）固相抽出カートリッジ（ワールド・モ
ニターリング、ＣＵＭＢＱＳＰ９０１、水酸化カウンターイオンを持つ第四アミ
ン“ＱＡＸ”９００ｍｇの上に、ベンゼンスルホン酸“ＢＣＸ”１８００ｍｇを
含有）をメタノール（２０ｍｌ）で、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗う
。反応混合物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）で希釈し、カートリッジに添加す
る。カートリッジをジクロロメタン（８ｍｌ）で溶離して２画分を集めた後、メ
タノール（１５ｍｌ）で溶離して３画分を集める。標記化合物含有の画分を濃縮
して０．０１２２ｇ（６８％）を得る。ＨＰＬＣ：３．１２分で１００％（ＹＭ
Ｃ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、４０〜９０％メタノール／水
、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検
出。別法として、反応混合物を直接分取ＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ、１０
００ミクロン）に添加し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製を行
い、標記化合物を白色粉末で得る。ＬＣＭＳ：４．０３分で８９％（ＹＭＣ Ｓ
５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４
分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋
Ｈ５１５
【０１１７】 実施例１１９〜１９６ 実施例１１８に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化２０５】
【０１１８】
【化２０６】
【０１１９】
【化２０７】
【０１２０】
【化２０８】
【０１２１】
【化２０９】
【０１２２】
【化２１０】
【０１２３】
【化２１１】
【０１２４】
【化２１２】
【０１２５】
【化２１３】
【０１２６】
【化２１４】
【０１２７】
【化２１５】
【０１２８】
【化２１６】
【０１２９】
【化２１７】
【０１３０】
【化２１８】
【０１３１】
【化２１９】
【化２２０】
【０１３２】 実施例１９７
【化２２１】 反応工程式
【化２２２】
【０１３３】 Ａの製造：実施例９９参照 Ｂの製造： 酢酸（１．０ｍｌ）中のＡ（０．１０８ｇ、０．３２ミリモル）の室温溶液に
、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１０１ｇ、０．４７ミリモル）を
加える。得られる混合物を一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性水
酸化ナトリウム（１Ｍ）で塩基性とし（ｐＨ１１）、さらに１時間攪拌する。得
られる溶液を分液漏斗に移し、水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）、水および塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られる残渣を、５％メタノ
ール／ジクロロメタンで溶離する分取ＴＬＣ（２０×２０ｃｍ、１０００ミクロ
ンプレート）で精製して、０．０５５ｇ（４０％）の標記化合物Ｂを得る。ＬＣ
ＭＳ：３．７６分で９８．２％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カ
ラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、
４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋Ｈ４３１
【０１３４】 Ｃの製造： ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＢ（０．５３ｇ、０．１２ミリモル）およびト
リエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．２５ミリモル）の室温溶液に、４−エチ
ルベンゼンスルホニルクロリド（０．３８ｇ、０．１９ミリモル）を加え、混合
物を一夜攪拌する。ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により、反応が
終了していないことが認められる。さらにトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０
．２８ミリモル）と４−エチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０４ｇ、０．
１６ミリモル）を加える。５ｈ後のＴＬＣにより、Ｂのほとんどの消費が認めら
れる。混合物を直接分取ＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン）
に添加し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、０．６０８ｇ（８２％）の
標記化合物Ｃを得る。ＬＣＭＳ：４．３４分で９９．５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤ
Ｓ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる
０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋Ｈ５９９
【０１３５】 実施例１９８〜２０３ 実施例１７８に記載の手順に従って、以下に示す化合物に合成した。
【化２２３】
【０１３６】
【化２２４】
【０１３７】 実施例２０４
【化２２５】 反応工程式
【化２２６】
【０１３８】 Ａの製造： この塩化スルホニル化合物は、Ding C.Z.の「Syn. Comm.」（２６、４２６７
−４２７３、１９９６年）およびその引用文献に記載の手順で製造しうる。 Ｂの製造： 塩化スルホニル化合物Ａ（３．９ミリモル）／ジクロロメタン（１２ｍｌ）の
溶液に、トリエチルアミン（７．８ミリモル）、次いでフェネチルアミン（５．
８ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した後、ＴＬＣ分析によりＡの存
在は認められなかった。反応混合物に２Ｎ水性塩酸を加えて反応を抑え、水性層
をジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水
で連続して洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、残渣をカラム
クロマトグラフィーで精製して、純粋なスルホンアミドＢ（８７％）を得る。
【０１３９】 Ｃの製造： スルホンアミドＢ（２．７ミリモル）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）の溶液に
、ｍ−クロロ過安息香酸（４ミリモル、純度８２％で残りは安息香酸）を加え、
混合物を室温で一夜攪拌し、このとき、ＴＬＣにより反応の終了を認める。飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で反応を抑え、有機層を分離し、塩水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣をそのまま、精製せずに次工程に供す
。
【０１４０】 Ｄの製造： ＴＨＦ（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および水酸化アンモニウム溶液
（２８〜３０％、２０ｍｌ）の混合物に、粗エポキシ−スルホンアミドＣを溶解
し、溶液を密封管にて、ＴＬＣでエポキシドＣの完全な消費が認められるまで（
５〜６時間）、４５〜６０℃に加熱する。反応液を冷却すると、アミノアルコー
ルＤの一部が晶出する。結晶生成物を濾別し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで洗
い、風乾する。洗液を濾液とコンバインし、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
追加量の純粋なアミノアルコールＤを得る（７１％）。
【０１４１】 Ｅの製造： アミノアルコールＤ（０．６ミリモル）／ジクロロメタン（５ｍｌ）の溶液に
、トリエチルアミン（１．２ミリモル）、次いで４−エチルベンゼンスルホニル
クロリド（０．９ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌し、このとき、Ｔ
ＬＣによりＤの完全な消費が認められる。２Ｎ水性硫酸で反応を抑え、水性層を
ジクロロメタンで抽出する。コンバインした有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、塩水で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なビススルホンアミドＥ
（８２％）を得る。質量分析（Ｍ＋Ｈ）５４５、（２Ｍ＋ＮＨ４＝１１０６．５
）、ＨＰＬＣ条件：カラム＝ＹＭＣ Ｓ５ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、溶剤＝
１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．２％リン酸勾配、２２０ｎｍで
ＵＶ検出、保持時間＝４．１分
【０１４２】 実施例２０５ 実施例２０４に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化２２７】
【０１４３】 実施例２０６
【化２２８】 反応工程式
【化２２９】
【０１４４】 Ａの製造： この６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３ｂ］−ピリジンは
、商業上入手しうる２−メトキシピリジンから、Barger T.M.、Dulworth J.K.、
Kenny M.T.、Massad R.、Daniel J.K.、Wilson T.、Sargent R.N.の「J.Med.Che
m.」（２９、１５９０、１９８６年）およびEvans J.M.、Stemp G.の「Syn.Comm
.」（１８、１１１１、１９８８年）に記載の３段階で製造した。
【０１４５】 Ｂの製造： 不活性雰囲気下−１００℃にて、無水エーテル／トルエン（３０ｍｌ／６０ｍ
ｌ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジ
ン（Ａ、３．４５ｇ、１４．４ミリモル）の強攪拌スラリーに、ｔ−ブチルリチ
ウムの溶液（９．８ｍｌ、１６．７ミリモル、ペンタンの１．７Ｍ溶液）を注射
器で加える。スラリーを−７０℃以下に１ｈ維持し、次いでエチルクロロホルメ
ート（１．６ｍｌ、１６．８ミリモル）を滴下し、冷却浴を加温しながら反応液
を周囲温度に達しせしめる。この黄色スラリーに、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を分液漏斗に移す。
【０１４６】 水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、コンバインした有機部分を飽
和塩化ナトリウム（５０ｍｌ×２）および水（５０ｍｌ）で連続して洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、デカントし、減圧濃縮して、粗黄色油状物を得る。シリ
カゲルにて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（６：１）を用いるフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物Ｂを白色固体で得る（１．８
２ｇ、５０％）。ＨＰＬＣ：３．６４分で９１％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６
×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．２％
Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣ
ｌ３ １．３１、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ（３Ｈ）；１．４７、ｓ（６Ｈ）；４．２
９、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ（２Ｈ）；５．６５、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ（１Ｈ）；６
．２６、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ（１Ｈ）；７．７９、ｄ、Ｊ＝２．３（１Ｈ）；８
．６０、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ（１Ｈ）
【０１４７】 Ｃの製造： ジメチルスルホキシド／水（２７ｍｌ／１６ｍｌ）中のエチル−６−カルボキ
シ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジン（Ｂ、１．８２
ｇ、７．８１ミリモル）の攪拌溶液に２０℃で、再結晶したＮ−ブロモスクシン
イミド（２．７８ｇ、１５．６ミリモル）を３つに分けて、３分間隔で加える。
３ｈ後、反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で
抽出する。コンバインした有機部分を飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ×２）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、減圧濃縮して淡黄色固体を得る。
【０１４８】 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶離剤としてヘキ
サン／酢酸エチル（２：１〜１：１勾配）を用いて少量の３，４−ジブロモ副生
成物を除去して精製を行い、ブロモヒドリンＣを白色固体で得る（２．００ｇ、
７８％）。ＨＰＬＣ：３．４２分で１００％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５
０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ １．１９、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ（３Ｈ）；１．３２、ｓ（１Ｈ）；１．４３、
ｓ（６Ｈ）；４．０７、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ（２Ｈ）；４．３１、ｑ、Ｊ＝５．
４Ｈｚ（２Ｈ）；４．９０、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ（１Ｈ）；８．４２、ｄｄ、Ｊ
＝２．４および１．１Ｈｚ（１Ｈ）；８．７７、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ（１Ｈ）
【０１４９】 Ｄの製造： 周囲温度のエーテル／酢酸エチル（３０ｍｌ／１０ｍｌ）中のエチル−６−カ
ルボキシ−トランス−４−ヒドロキシ−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジン（１．５６ｇ、４．７４ミ
リモル）の攪拌溶液に、水酸化カリウムペレット（１．４８ｇ、２６．３ミリモ
ル）を加える。４ｈ後、スラリーを燒結ガラス漏斗を介して濾過し、溶媒を減圧
除去して、エポキシドＤ（１．０３ｇ、８７％）を白色粉末で得る。ＨＰＬＣ：
３．１１分で８８％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１
０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分
、２２０ｎｍでＵＶ検出。Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ １．４０、ｓ（３Ｈ）；１
．４０、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ（３Ｈ）；３．５９、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ（１Ｈ）
；４．０１、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ（１Ｈ）；４．３９、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ（２
Ｈ）；８．３３、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ（１Ｈ）；８．８５、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ
（１Ｈ）
【０１５０】 Ｅの製造： エチル−６−カルボキシ−３，４−エポキシド−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジン（１．３４ｇ、５．３６ミリ
モル）を、エタノール（１５ｍｌ）に溶解する。濃水酸化アンモニウム（１５ｍ
ｌ）を加え、溶液を正圧の窒素下８０℃に加熱する。さらに２アリコートの５ｍ
ｌ水酸化アンモニウムを１５分間隔で加え、溶液を８０℃で４ｈ維持する。冷却
し、溶媒を除去し、白色固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、水（
５０ｍｌ×３）で洗う。
【０１５１】 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、減圧乾燥して、精製しなく
とも使用するのに十分純粋な、白色固体生成物Ｅ（１．３９ｇ、９７％）を得る
。ＨＰＬＣ：１．９７分で９２％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道
カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配
、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出
【０１５２】 Ｆの製造： ジクロロメタン／トリエチルアミン（１５ｍｌ／２ｍｌ）中のエチル−６−カ
ルボキシ−トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジン（Ｅ、１．３９ｇ、５．２
３ミリモル）の溶液に周囲温度で、４−エチルベンゼンスルホニルクロリド（１
．２８ｇ、６．２７ミリモル）を滴下する。２ｈ後、さらに０．５ｍｌのＴＥＡ
を加え、反応混合物を１２ｈ攪拌する。減圧下でジクロロメタンの容量を縮小し
、粗溶液を直接、シリカゲルカラムに添加し、ヘキサン／酢酸エチル／メタノー
ル（２：２：１）で溶離して、Ｆを白色固体で得る（１．１８ｇ、５２％）。
【０１５３】 ＨＰＬＣ：３．９８分で８９％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道
カラム）、４０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線
勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ １．２７
、ｓ（３Ｈ）；１．２９、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ（３Ｈ）；１．３７、ｔ、Ｊ＝７
．１Ｈｚ（３Ｈ）；１．５６、ｓ（３Ｈ）；２．７６、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ（２
Ｈ）；３．７２、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ（１Ｈ）；４．３１、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ
（２Ｈ）；４．３３、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ（１Ｈ）；７．４０、ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ（２Ｈ）；７．８６、ｓ（１Ｈ）；７．９０、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ（２Ｈ）
；８．７０、ｓ（１Ｈ）
【０１５４】 Ｇの製造： エチレングリコール／テトラヒドロフラン（６．６ｍｌ／２．２ｍｌ）および
水性水酸化カリウム（３０重量％、６．６ｍｌ）中のエチル−６−カルボキシ−
トランス−Ｎ−［４−エチルフェニルスルホニル］−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリ
ジン（Ｆ、４７７ｍｇ、１．１０ミリモル）の溶液を、１００℃に１２ｈ加熱す
る。冷却した溶液を水（約２００ｍｌ）で希釈し、５％塩酸でｐＨ４〜５に調整
し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×３）および酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で連続
して抽出する。
【０１５５】 コンバインした有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、溶媒を除
去する。Ｇを淡褐色粉末で得（５１８ｍｇ、１１６％）、これは精製しなくとも
使用するのに十分純粋であった。ＨＰＬＣ：３．５３分で９３％（ＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分に
わたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
【０１５６】 Ｈの製造： ＴＥＡ（３滴）含有のアセトニトリル（２ｍｌ）中の６−カルボキシ−トラン
ス−Ｎ−［４−エチルフェニルスルホニル］−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジン（
Ｇ、２５ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノホ
スホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（３１ｍｇ、０．０６６ミリモル）を
加える。５分後、（Ｓ）−２−フェニル−１−プロピルアミン（８ｍｇ、１滴）
を加え、得られる溶液を周囲温度で１２ｈ攪拌する。粗反応混合物を直接、分取
ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＰＡＣＫ Ｓ５ ＯＤＳＡ ２０×１００ｍｍ逆相Ｃ１８、
２３〜９０％メタノール／水、１０分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、保持時
間５分、２０ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出］で精製して、ＨのＴＦＡ塩を白
色非晶質固体で得る（１８．４ｍｇ、４７％）。
【０１５７】 ＨＰＬＣ：４．２４分で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道
カラム）、１０〜９０％メタノール／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線
勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：３．９０分で９７％（Ｙ
ＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％メタノール／
水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出
、Ｍ＋１ ５２４。Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ １．０６、ｓ（３Ｈ）；１．０９、
ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ（３Ｈ）；１．１２、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ（３Ｈ）；１．２
６、ｓ（３Ｈ）；２．５６、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ（２Ｈ）；２．９１、ｍ（１Ｈ
）；３．３２、ｍ（２Ｈ）；３．３８、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ（１Ｈ）；４．２１
、ｄｄ、Ｊ＝８．７および０．８Ｈｚ（１Ｈ）；７．０６、ｍ（４Ｈ）；７．２
１、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ（２Ｈ）；７．６７、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ（２Ｈ）；７
．９１、ｍ（１Ｈ）；８．１４、ｓ（１Ｈ）
【０１５８】 実施例２０７〜２４６ 実施例２０６に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化２３０】
【０１５９】
【化２３１】
【化２３２】
【０１６０】
【化２３３】
【０１６１】
【化２３４】
【０１６２】
【化２３５】
【０１６３】
【化２３６】
【０１６４】
【化２３７】
【０１６５】 実施例２４７
【化２３８】 反応工程式
【化２３９】
【０１６６】 Ｊの製造： トリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４８ミリモル）含有の無水ジクロロメタ
ン（４ｍｌ）中の２−フルオロ−５−メチルアニリン（１８７ｍｇ、１．５０ミ
リモル）の攪拌溶液に周囲温度で、アセチルクロリドを滴下する（１３０ｍｇ、
１．６４ミリモル、１．１０当量）。１４ｈ後、溶媒を減圧除去して、白色固体
生成物（２７１ｍｇ、定量）を得る。ＨＰＬＣ：２．６７分で９６％（ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分
にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。Ｌ
ＣＭＳ：２．２１分で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラ
ム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍ
ｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ １６８。
【０１６７】 粗Ｎ−アセタミド（１６２ｍｇ、０．９６ミリモル）を無水アセトニトリル（
４ｍｌ）に溶解し、水素化リチウム・アルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、
１．６ｍｌ、１．６ミリモル）を滴下する。水素の発生が止ったとき、スラリー
を７０℃に１時間加熱し、冷却せしめ、次いで水７．５ｍｌ、ＭｅＯＨ７．５ｍ
ｌおよびジクロロメタン７．５ｍｌで連続して予め洗った２．５ｇのＣ１８カー
トリッジに移す。Ｎ−エチル化生成物Ｊを７．５ｍｌのジクロロメタンで溶離し
、溶媒を除去して淡黄色残渣を得る（５０ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ：１．７４
分で８０％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０
％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２
０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：１．６２分で８０％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．
６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％
ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ １５４。
【０１６８】 Ｋの製造： 実施例２０６のＨの製造の場合に記載の手順を用いて、化合物Ｋを合成し、精
製した。ＬＣＭＳ：１．６２分で８０％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍ
ｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線
勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ １５４。
【０１６９】 実施例２４８〜２６４ 実施例２４７に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化２４０】
【０１７０】
【化２４１】
【０１７１】
【化２４２】
【０１７２】 実施例２６５
【化２４３】 反応工程式
【化２４４】
【０１７３】 ＬおよびＱの製造： ４Åモレキュラーシーブ粉末（３４ｍｇ）含有の無水メタノール（１．０ｍｌ
）中のアミノ−アルコールＢ（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）およびブタナー
ル（２８ｍｇ、０．３９ミリモル）のスラリーに、攪拌下２０℃で、ピリジン／
ジボラン複合体（０．０３２ｍｌ、０．３１７ミリモル）を滴下する。１４ｈ後
、５％ＨＣｌを加え（１０ｍｌ）、得られる溶液を１０分間攪拌し、次いで５％
ＮａＯＨの添加でｐＨ１１に調整し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）に抽出す
る。コンバインした抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカントし、濃縮し、１
ｍｌのアセトンに再溶解し、そのまま分取シリカゲルＴＬＣプレート（２０×２
０ｃｍ、厚み１ｍｍ、２５４ｎｍＵＶ指示器）に適用し、ヘキサン／アセトン（
２：１）で溶離する。極性の大きい生成物としてＬを単離する（Ｒｆ＝０．３、
６３ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．５３分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６
×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％Ｔ
ＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ ３２３。極性の小
さい生成物としてＱを単離する（Ｒｆ＝０．４、４１ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ
：ＲＴ２．８８分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０
〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２
２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ ３７９。
【０１７４】 Ｍの製造： ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＥＡ（４ｍｌ／５滴）中のエチル−６−カルボキシ−トラン
ス−Ｎ−［ｎ−ブチル］−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジン（Ｌ、６３ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶
液に、周囲温度でＥｔＰｈＳＯ２Ｃｌ（４４ｍｇ、０．２２ミリモル）を加える
。得られる溶液を４日間攪拌し、さらに４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリ
カのショートパッド（約３ｃｍ）に通す。得られる淡黄色固体（９６ｍｇ、ほぼ
定量）は、そのまま加水分解されるのに十分純粋であった。ＬＣＭＳ：ＲＴ４．
０４分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％Ｍ
ｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍで
ＵＶ検出、Ｍ＋１ ４９１。
【０１７５】 Ｎの製造： エチレングリコール／ＴＨＦ（２．５ｍｌ／１．５ｍｌ）および水性ＫＯＨ（
３０重量％、２．５ｍｌ）中のエチル−６−カルボキシ−トランス−Ｎ，Ｎ−［
ｎ−ブチル−４−エチルフェニルスルホニル］−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ−［２，３ｂ］−ピリジン（Ｍ、９６ｍｇ、０
．２０ミリモル）の溶液を、１１０℃に３ｈ加熱する。冷却した溶液を水（約２
００ｍｌ）で希釈し、５％ＨＣｌでｐＨを４〜５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０
ｍｌ×３）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で連続して抽出する。コンバイン
した有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカントし、溶媒を除去する。精製し
なくとも使用するのに十分純粋なＮを、淡黄色油状物で得る（５９ｍｇ、６４％
）。 ＨＰＬＣ：４．１５分で＞８１％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道
カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾
配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：３．７７分（ＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわ
たる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ ４
６３。
【０１７６】 Ｐの製造： 上記実施例ＮのＨの製造の場合に記載したカップリング反応により、Ｐを３５
％単離収率で製造した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＰＡＣＫ Ｓ５
ＯＤＳＡ ２０×１００ｍｍカラム逆相Ｃ１８、２３〜９０％ＭｅＯＨ／水、
１０分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、保持時間５分、２０ｍｌ／分、２２０
ｎｍでＵＶ検出）で精製して、ＰのＴＦＡ塩を白色非晶質固体で得る（１３．３
ｍｇ、３５％）。ＨＰＬＣ：４．５９分で１００％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．
６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％
Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：４．２４
分で９９．１％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０
〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２
２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ ５９８。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、０．８８、
ｍ（４Ｈ）；１．２０−１．２４、ｍ（９Ｈ）；１．２６、ｓ（３Ｈ）；１．４
６、ｓ（３Ｈ）；２．７３、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ（２Ｈ）；４．０３、ｂｒｓ（
７Ｈ）；５．０５、ｓ（１Ｈ）；７．０、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ（１Ｈ）；７．１
５、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ（１Ｈ）；７．２−７．４、ｍ（２Ｈ）；７．３４、ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ（２Ｈ）；７．６７、ｂｒｄ（２Ｈ）；７．９、ｂｒｓ（１Ｈ
）；８．２７、ｓ（１Ｈ）。
【０１７７】 Ｒの製造： 実施例Ｎ”のＮの製造の場合の記載に従って、エステルＱのＫＯＨ加水分解に
よりＲを収率６８％で製造した。ＬＣＭＳ：２．３１分で８２％（ＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分に
わたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１
３５１。
【０１７８】 Ｓの製造： 上記の実施例ＮのＨの製造の場合に記載したカップリング反応により、Ｓを５
８％単離収率で製造した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＰＡＣＫ Ｓ
５ ＯＤＳＡ ２０×１００ｍｍカラム逆相Ｃ１８、２３〜９０％ＭｅＯＨ／水
、１０分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、保持時間５分、２０ｍｌ／分、２２
０ｎｍでＵＶ検出）で精製して、ＳのＴＦＡ塩を白色非晶質固体で得る（２０．
０ｍｇ、５８％）。ＨＰＬＣ：３．４９分で９６％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．
６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％
Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：３．２４
分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯ
Ｈ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ
検出、Ｍ＋１ ４８６。１Ｈ−ＮＭＲ：ＭｅＯＤ、０．９２、ｂｒｍ（１０Ｈ）
；１．１７、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ（３Ｈ）；１．２５、ｓ（３Ｈ）；１．３、ｂｒｓ
（４Ｈ）；１．５８、ｓ（３Ｈ）；１．８−２．０ｂｒｍ（２Ｈ）；３．０−３
．２、ｂｒｍ（２Ｈ）；３．６、ｍ（３Ｈ）；４．２３、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ（
１Ｈ）；４．９、ｓ（２Ｈ）；７．０５−７．４０、ｍ（４Ｈ）；８．２０、ｄ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ（１Ｈ）；８．３０、ｂｒｓ（１Ｈ）。
【０１７９】 実施例２６６〜２６７ 実施例２６５に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化２４５】
【０１８０】 実施例２６８
【化２４６】 反応工程式
【化２４７】
【０１８１】 Ｔの製造： 商業上入手しうるｐブロモアニリンから、後記文献３，４に記載の３段階で、
Ｎ−アセチル−６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリンを製
造した。 Ｕの製造： ジクロロメタン／飽和ＮａＨＣＯ３（１４０ｍｌ／２００ｍｌ）中のＮ−アセ
チル−６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン（２．２１ｇ
、７．９２ミリモル）の強攪拌二相溶液に、０℃にてｍＣｐＢＡ（４．０８ｇ、
５０％活性仮定、１．５当量）を３つに分けて加える。攪拌を１２ｈ維持し、ス
ラリーは周囲温度に達する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、
水性部分をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ×３）で洗う。
【０１８２】 コンバインした有機部分を飽和ＮａＣｌ（３０ｍｌ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、デカントし、溶媒を除去する。精製しなくとも使用するのに十分純粋
なＵを、淡黄色油状物で得る（２．５２ｇ、ほぼ定量）。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣ
ｌ３ １．１８、ｓ（３Ｈ）；１．９０、ｓ（３Ｈ）；２．１０、ｓ（３Ｈ）；
３．４０、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ（１Ｈ）；３．８０、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ（１Ｈ
）；６．７２、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ（１Ｈ）；７．４０、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
およびＪ＝８．６Ｈｚ（１Ｈ）；７．５２、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ。
【０１８３】 Ｖの製造： エタノール／濃ＮＨ４ＯＨ（４ｍｌ／４ｍｌ）中のエポキシドＵ（４４２ｍｇ
、１．４４ミリモル）の溶液を、加熱還流する（７５℃）。第２部分の濃ＮＨ４ ＯＨ（４ｍｌ）を加え、得られる褐色溶液をさらに２４ｈ加熱還流する。溶媒を
減圧除去し、残渣をメタノールに溶解し、フラッシュシリカゲル・カラムクロマ
トグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２下塗および１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離
）で精製する。Ｎ−アセチル−６−ブロモ−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＶ（２３８ｍｇ、５３％
）を黄褐色粉末で得る。ＨＰＬＣ：３．００分で８３％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ
４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．
２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。１Ｈ−ＮＭＲ：
ＣＤＣｌ３、１．１６、ｓ（３Ｈ）；１．２９、ｓ（３Ｈ）；２．１５、ｓ（３
Ｈ）；３．５６、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ（１Ｈ）；５．０１、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ
（１Ｈ）；５．８６、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ（１Ｈ）；６．３９、ｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｚ（１Ｈ）；７．１４、ｄｄ、Ｊ＝２．０ＨｚおよびＪ＝８．２Ｈｚ（１Ｈ）
；７．２２、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ。
【０１８４】 Ｗの製造： 無水酢酸（２ｍｌ）中のアミノアルコールＶ（１６８ｍｇ、０．５３８ミリモ
ル）の攪拌溶液に周囲温度で、無水ＮａＯＡｃ（１６２ｍｇ、１．９８ミリモル
）を加える。淡褐色溶液を９０℃に３ｈ加熱し、冷却せしめ、水（５０ｍｌ）に
注ぐ。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ、２０ｍｌ×２）で抽出し、コンバインし
た有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ×２）および水（２０ｍｌ）で連続し
て洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカントし、濃縮する。褐色油状物をエーテ
ルと共沸して、ほぼ定量のＷを黄褐色固体で得る。ＨＰＬＣ：３．４３分で＞８
０％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％Ｍｅ
ＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍ
でＵＶ検出。
【０１８５】 Ｘの製造： テフロン（登録商標）ねじぶたを持つ肉厚ガラス反応容器にて、ＣｕＣＮ（９ ６ｍｇ、１．１ミリモル）に、Ｎ−アセチル−６−ブロモ−４−アセタミド−３ −ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＷ（ １９０ｍｇ、０．５３８ミリモル）／Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）の溶液 を加える。この強攪拌スラリーを１９０〜２００℃に４ｈ加熱し、冷却せしめ、 次いでＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）に注ぐ。２ｈ後、水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ ×３）で抽出し、コンバインした部分をさらにＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ×３）およ び水（２０ｍｌ×２）で洗う。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカントし、濃 縮して褐色油状物を得、これを直接シリカにて、フラッシュカラムクロマトグラ フィーに付す（ヘキサン下塗、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝ ２：１：１）。Ｘを淡褐色油状物で得る（９４ｍｇ、５８％）。ＨＰＬＣ：２． ５６分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％Ｍ ｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎ ｍでＵＶ検出。１Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、１．２３、ｓ（３Ｈ）；１．２７、 ｓ（３Ｈ）；２．０８、ｓ（３Ｈ）；２．１３、ｓ（３Ｈ）；４．９３、ｄ、Ｊ ＝１０Ｈｚ（１Ｈ）；５．３０、ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ（１Ｈ）；５．８６、ｄ、Ｊ ＝９．５Ｈｚ（１Ｈ）；６．４８、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ（１Ｈ）；７．２７、ｂ ｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ（１Ｈ）；７．２７、ｂｒｓ。
【０１８６】 Ｙの製造： ジオキサン／水（３５ｍｌ／２０ｍｌ）中のＮ−アセチル−６−シアノ−４−
アセタミド−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン（３．４５ｇ、１１．５ミリモル）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５
４ｍｌ）を加え、溶液を１１０℃で１６ｈ加熱還流する。冷却した溶液をＮＨ４ ＯＨ（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出する。コンバイン
した部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカントし、濃縮して黄褐色固体Ｙ（１．
９９ｇ、８０％）を得る。ＨＰＬＣ：２．００分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６
×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ ３ ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。
【０１８７】 Ａ’の製造： 上記実施例ＮのＧの製造の場合に記載したＫＯＨ加水分解により、Ａ’を収率
９３％で製造した。ＨＰＬＣ：３．４７分で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４
．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２
％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：３．１
４分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％Ｍ
ｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍで
ＵＶ検出、Ｍ＋１ ４０５。１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ １．１３、ｓ（３Ｈ）；
１．１６、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ（２Ｈ）；１．２１、ｓ（３Ｈ）；２．６８、ｑ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ（３Ｈ）；４．１７、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ（１Ｈ）；４．８７
、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ（１Ｈ）；６．４６、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ（１Ｈ）；６．
５３、ｂｒｓ（１Ｈ）；７．３６、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ（２Ｈ）；７．４９、ｄ
ｄ、Ｊ＝１．６ＨｚおよびＪ＝８．４Ｈｚ（１Ｈ）；７．７９、ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ（２Ｈ）；７．８０、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ（１Ｈ）；７．８６、ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ（１Ｈ）。
【０１８８】 Ｂ’の製造： 上記実施例ＮのＨの製造の場合に記載したカップリング反応により、Ｂ’を３
０％単離収率で製造した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＰＡＣＫ Ｓ
５ ＯＤＳＡ ２０×１００ｍｍカラム逆相Ｃ１８、２３〜９０％ＭｅＯＨ／水
、１０分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、保持時間５分、２０ｍｌ／分、２２
０ｎｍでＵＶ検出）で精製して、Ｂ’を白色非晶質固体で得る（２８．７ｍｇ、
３０％）。ＨＰＬＣ：４．０２分で９７％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０
ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ ４ 直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：４．０２分（ＹＭ
Ｃ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水
、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、
Ｍ＋１ ５６２。１Ｈ−ＮＭＲ：ＭｅＯＤ、１．１１、ｓ（３Ｈ）；１．２５、
ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ（３Ｈ）；１．２５、ｓ（３Ｈ）；２．７１、ｑ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ（２Ｈ）；３．５０、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ（１Ｈ）；４．２８、ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ（１Ｈ）；４．５８、ｓ（２Ｈ）；６．５４、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ（
１Ｈ）；７．３３、ｓ（２Ｈ）；７．３８、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ（２Ｈ）；７．
５−７．６、ｍ（３Ｈ）；７．８９、ｓ（１Ｈ）；７．８９、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ。
【０１８９】 参照文献 ３．Atwal Karnail（スクイブ、Ｅ．Ｒ．アンド・サンズ・インコーポレイテ
ッド、ＵＳＡ）のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．９１−７７６９２１（１９９１年１０
月１５日） ４．Williamson N.M.、March D.R.、Ward D.A.の「Tetrahedron Lett.」（３
６（４２）、７７２１−７７２４、１９９５年）
【０１９０】 実施例２６９〜３１４ 実施例２６８に記載の手順に従って、以下に示す化合物を合成した。
【化２４８】
【０１９１】
【化２４９】
【０１９２】
【化２５０】
【０１９３】
【化２５１】
【０１９４】
【化２５２】
【０１９５】
【化２５３】
【０１９６】
【化２５４】
【０１９７】
【化２５５】
【０１９８】
【化２５６】
【０１９９】 実施例３１５
【化２５７】 反応工程式
【化２５８】
【０２００】 Ａの製造： 実施例２６８の記載に準じて化合物Ａを製造した。 Ｃの製造： Ａ（２７ｍｇ、０．０６６ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の攪拌スラリ
ーに、テトラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート
（２１ｍｇ、０．０８ミリモル）を加える。トリエチルアミン（２滴）を加え、
得られる溶液を１ｈ攪拌し、次いで第２部分のＴＦＦＨを加える（２１ｍｇ、０
．０８ミリモル）。
【０２０１】 溶液を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカのショートパッドに通し、濃
縮する。残渣にＮＨ４ＯＨを加え、粗溶液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＰＡＣＫ
Ｓ５ ＯＤＳＡ ２０×１００ｍｍカラム逆相Ｃ１８、２３〜９０％ＭｅＯＨ／
水、１０分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、保持時間５分、２０ｍｌ／分、２
２０ｎｍでＵＶ検出）で精製する。ＨＰＬＣ：２．９２分で９５％（ＹＭＣ Ｓ
５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分に
わたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣ
ＭＳ：２．９５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１
０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、
２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ ４０４。
【０２０２】 実施例３１６
【化２５９】 反応工程式
【化２６０】
【０２０３】 Ａの製造： 実施例１の記載に準じて、化合物Ａを製造した。 Ｂの製造： ベンゾピラン（３４ｍｇ、０．０８４ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の
攪拌スラリーに、テトラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート（２４ｍｇ、０．０９ミリモル）を加える。トリエチルアミン（３滴
）を加え、得られる溶液を周囲温度で１２ｈ攪拌する。溶媒を除去し、粗溶液を
分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＰＡＣＫ Ｓ５ ＯＤＳＡ ２０×１００ｍｍカラム逆
相Ｃ１８、２３〜９０％ＭｅＯＨ／水、１０分にわたる０．１％ＴＦＡ直線勾配
、保持時間５分、２０ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出）で精製する。Ｄ’を淡
黄色油状物で得る（４２ｍｇ、９２％）。
【０２０４】 ＨＰＬＣ：４．３６分で９５％（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道
カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわたる０．２％Ｈ３ＰＯ４直線勾
配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出。ＬＣＭＳ：３．９６分（ＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳ４．６×５０ｍｍ弾道カラム）、１０〜９０％ＭｅＯＨ／水、４分にわ
たる０．１％ＴＦＡ直線勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍでＵＶ検出、Ｍ＋１ ５
４１。１Ｈ−ＮＭＲ：ＭｅＯＤ ０．９４、ｂｒｓ（３Ｈ）；１．０５、ｓ（３
Ｈ）；１．１０、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ（２Ｈ）；１．２４、ｓ（３Ｈ）；２．５
７、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ（２Ｈ）；３．０４、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ（２Ｈ）；３
．４１、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ（１Ｈ）；４．１８、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ（１Ｈ）
；４．７、ｂｒｓ（２Ｈ）；６．４−７．３、ｍ（６Ｈ）；７．７３、ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ。
【０２０５】 実施例３１７
【化２６１】
【０２０６】 反応工程式
【化２６２】
【０２０７】 Ａの製造： Sarantakis D.、Bicksler J.J.の「Tetrahedron Letters」（３８（４２）、
７３２５−７３２８、１９９７年）の記載に準じて、ポリスチレン樹脂結合アル
デヒドを製造した。 Ｂの製造： 実施例１／Ａ化合物から、標準法に従ってベンキソピラン（benxopyran）エス
テルを合成した。
【０２０８】 Ｃの製造： 樹脂結合アルデヒド（１０ｇ、１ミリモル／ｇ添加、１０ミリモル）を、テト
ラヒドロフラン７５ｍｌ、メタノール２５ｍｌおよびトリメチルオルトホルメー
ト２５ｍｌに懸濁する。酢酸（２ｍｌ）、次いで化合物Ｂ（３．７７ｇ、１５ミ
リモル）を加え、反応液を１６時間振とうさせる。次いで混合物を濾過し、ＴＨ
Ｆ、次いでメタノールで洗い、乾燥して１１．６４ｇの樹脂を得る。
【０２０９】 Ｄの製造： 樹脂Ｃ（１００ｍｇ、０．０８７ミリモル）を１ｍｌのジクロロメタンに懸濁
し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３μｌ、０．１３ミリモル）およ
び３−トルエンスルホニルクロリド（ジクロロメタン中０．２６Ｍ、０．５ｍｌ
、０．１３ミリモル）を加える。反応液を１６時間振とうさせる。混合物を濾過
し、ジクロロメタン、次いでテトラヒドロフランで洗い、減圧乾燥する。
【０２１０】 Ｅの製造： 樹脂Ｄを２ｍｌの５０％メタノール／テトラヒドロフランに懸濁し、水酸化ナ
トリウムを加える（１７４μｌ、１．７４ミリモル）。反応液を４０℃に加熱し
、２４時間振とうさせる。混合物を濾過し、５０％メタノール／テトラヒドロフ
ラン、およびメタノールで洗い、減圧乾燥する。
【０２１１】 Ｆの製造： 樹脂Ｅを、（Ｓ)−(＋)−２−（２，６−キシリジノメチル）ピロリジン［７
０３７１−５６−１］の溶液（ジクロロエタン中０．４３Ｍ、１ｍｌ、０．４３
ミリモル）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１５１μｌ、０．８７ミリ
モル）を加える。ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート（PyBroP）（ジクロロエタン中０．４３Ｍ、１ｍｌ、０．４３ミリモ
ル）を加え、反応液を７０℃で２４時間振とうさせる。混合物を濾過し、ジクロ
ロメタンで洗い、減圧乾燥する。
【０２１２】 Ｇの樹脂： 樹脂Ｆを２ｍｌの５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに懸濁する。反応
液を１ｈ振とうさせ、濾過し、ジクロロメタンで洗う。濾液をコンバインし、溶
媒を除去する。残渣を１ｍｌのアセトニトリルに溶解し、強カチオン交換カート
リッジ（Varian ３ｇ、ＳＡＸ）に添加する。カートリッジを１０ｍｌの０．０
５Ｍアンモニア／メタノールで洗い、次いで１０ｍｌの１Ｍアンモニア／メタノ
ールで溶離する。１Ｍアンモニア画分より溶媒を除去して、２６ｍｇ（５２％）
の白色固体を得る。
【０２１３】 実施例３１８〜３９８ 実施例３１７に記載の方法において、塩基性でない化合物の精製法として、残
渣をアセトニトリルに溶解し、これを混合ＳＣＸおよびＳＡＸカートリッジに添
加し、生成物をアセトニトリルで溶離する以外は、同様にして以下に示す実施例
化合物を合成した。
【０２１４】
【化２６３】
【０２１５】
【化２６４】
【０２１６】
【化２６５】
【０２１７】
【化２６６】
【０２１８】
【化２６７】
【０２１９】
【化２６８】
【０２２０】
【化２６９】
【０２２１】
【化２７０】
【０２２２】
【化２７１】
【０２２３】
【化２７２】
【０２２４】
【化２７３】
【０２２５】
【化２７４】
【０２２６】
【化２７５】
【０２２７】
【化２７６】
【０２２８】
【化２７７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/429 Ａ６１Ｋ 31/429 ４Ｃ０８６ 31/436 31/436 ４Ｃ２０６ 31/472 31/472 ４Ｈ００６ 31/496 31/496 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｄ 215/42 Ｃ０７Ｄ 215/42 311/68 311/68 401/12 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 407/12 407/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/04 413/04 417/12 417/12 491/052 491/052 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘザー・ジェイ・フィンレイ アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、クリークサイド・コート 9123番 (72)発明者 ウェイン・バッカロ アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、ウエストーバー・ロード1706番 (72)発明者 カーネイル・アットワル アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、バレイ・ビュー・ウェイ92番 (72)発明者 マイケル・エフ・グロス アメリカ合衆国27713ノースカロライナ州 ダーラム、チェスデン・ドライブ6200番 (72)発明者 ケリー・エル・スペア アメリカ合衆国27613ノースカロライナ州 ローリー、クランドン・パーク・ドライブ 3308番 Ｆターム(参考） 4C031 LA01 4C050 AA01 BB07 CC18 EE01 FF03 GG04 HH01 HH04 4C062 FF07 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB08 BB09 CC14 CC42 CC79 CC81 DD02 DD04 DD06 DD12 DD14 DD31 DD51 DD78 EE01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE13 FF04 GG06 GG07 HH05 HH07 UU01 4C086 AA01 AA03 BA08 BC28 CB22 CB26 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA04 4C206 AA01 AA03 HA31 JA13 KA01 MA04 MA16 MA17 NA14 ZA36 4H006 AA01 AB23 AC50

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選ばれ； Ｘ１は 【化２】 （ここで、ｎは１、２または３である）、 Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、 【化３】 、ここで、上記基のそれぞれのヘテロ原子は、芳香族環に結合し、Ｒ３およびＲ ４ はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキルもしくはシクロアルキ
    ル、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５〜８個の炭素含
    有環を形成、およびＲ５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ１はアルキル、アリールアルキル、アリール、アルケニル、ヘテロシクロ、
    ヘテロシクロアルキル、 【化４】 （ここで、Ｒ５ａは上記Ｒ５基のいずれかであってよい）、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキルまたは 【化５】 （ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アリ
    ールアルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ６とＲ７はそれらが
    結合する窒素原子と共に合して、５〜８員環を形成する）、またはＲとＲ１は−
    Ｎ−Ｓ−原子と共に合して、５〜８員環を形成； Ｘ２は単結合、 【化６】 （ここで、Ｒ８はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シ
    クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである） または−Ｏ−； Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキル、 【化７】 （ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールア
    ルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１０とＲ１１はそれらが結
    合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成する）；および Ｑは 【化８】 またはＲ１２−複素環 （ここで、Ｒ１２はアルキル、アリールアルキル、アリール、 【化９】 、複素環、ヘテロシクロアルキル、 【化１０】 （Ｒ１４は上記Ｒ８基のいずれかであってよい）、アルコキシ、アリールオキシ
    、アリールアルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、Ｒ１５ およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
    クロ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１５ とＲ１６はそれらが結合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成し、該環は必
    要に応じて環中に追加の窒素原子および／または該環に結合するアミノ基もしく
    はアミノアルキル基を含有してよく、および Ｒ１３は 【化１１】 で、この基は上記Ｒ１２の場合と同意義） であって、但し、Ｘ１が 【化１２】 で、Ａ、ＢおよびＤが全て炭素の場合、 （１）Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一方はアリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロシクロもしくはヘテロシクロアルキル、または炭素数４〜１２のアルキル；お
    よび／または （２）Ｑは 【化１３】 以外（ここで、Ｒ１２はメチル、エチル、ＣＦ３またはアルコキシ）；および／
    または （３）Ｑが 【化１４】 で、Ｒ１２が 【化１５】 のとき、複素環は５〜１０員のモノ環式またはジ環式複素環であって、１〜５個
    の窒素原子、および／または１または２個の酸素原子、および／または１個の硫
    黄原子を含有；および／または （４）Ｑが 【化１６】 で、Ｒ１２が 【化１７】 のとき、Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一方は追加のアミノ基を含有し、またはＲ １５ とＲ１６はそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中に追加の窒素原子
    および／または環に結合するアミノ基もしくはアミノアルキル基を含有する環を
    形成；および／または （５）Ｑが 【化１８】 で、Ｒ１３が 【化１９】 のとき、Ｒ１５とＲ１６の少なくとも一方は追加のアミノ基を含有し、またはＲ １５ とＲ１６はそれらが結合する窒素原子と共に合して、環中に追加の窒素原子
    および／または環に結合するアミノ基もしくはアミノアルキル基を含有する環を
    形成する］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステル、
    あるいはこれらの立体異性体。
  2. 【請求項２】 式： 【化２０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化２１】 で示される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化２２】 で示される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化２３】 で示される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化２４】 で示される請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式： 【化２５】 で示される請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化２６】 で示される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式： 【化２７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＲがＨ； Ｒ１がアリールまたはアルキル； Ｘ２がＯまたは単結合； Ｒ２がＨ； Ｑが 【化２８】 、ここで、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して、Ｈ、アリール、アラルキル
    またはアミノアルキル； Ｘ１が 【化２９】 ＡおよびＢが共にＣＨ；および ＤがＮまたはＣＨ である請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化３０】 【化３１】 で示される請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 【化５５】 で示される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化５６】 【化５７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担
    体から成る医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 心不整脈を予防または治療する方法であって、該処置を必
    要とする哺乳類に、治療上有効量の下記式で示される化合物またはその医薬的に
    許容しうる塩、プロドラッグエステルあるいはこれらの立体異性体を投与するこ
    とから成る方法。 【化５８】 ［式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選ばれ； Ｘ１は 【化５９】 （ここで、ｎは１、２または３である）、 Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、 【化６０】 、ここで、上記基のそれぞれのヘテロ原子は、芳香族環に結合し、Ｒ３およびＲ ４ はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキルもしくはシクロアルキ
    ル、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５〜８個の炭素含
    有環を形成、およびＲ５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ１はアルキル、アリールアルキル、アリール、アルケニル、ヘテロシクロ、
    ヘテロシクロアルキル、 【化６１】 （ここで、Ｒ５ａは上記Ｒ５基のいずれかであってよい）、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキルまたは 【化６２】 （ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アリ
    ールアルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ６とＲ７はそれらが
    結合する窒素原子と共に合して、５〜８員環を形成する）、またはＲとＲ１は−
    Ｎ−Ｓ−原子と共に合して、５〜８員環を形成； Ｘ２は単結合、 【化６３】 （ここで、Ｒ８はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シ
    クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである） または−Ｏ−； Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキル、 【化６４】 （ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールア
    ルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１０とＲ１１はそれらが結
    合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成する）；および Ｑは 【化６５】 またはＲ１２−複素環 （ここで、Ｒ１２はアルキル、アリールアルキル、アリール、 【化６６】 、複素環、ヘテロシクロアルキル、 【化６７】 （Ｒ１４は上記Ｒ８基のいずれかであってよい）、アルコキシ、アリールオキシ
    、アリールアルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、Ｒ１５ およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
    クロ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１５ とＲ１６はそれらが結合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成し、該環は必
    要に応じて環中に追加の窒素原子および／または該環に結合するアミノ基もしく
    はアミノアルキル基を含有してよく、および Ｒ１３は 【化６８】 で、この基は上記Ｒ１２の場合と同意義） である］
  16. 【請求項１６】 心房不整脈を予防または治療する方法であって、該処置を
    必要とする哺乳類に、治療上有効量の下記式で示される化合物またはその医薬的
    に許容しうる塩、プロドラッグエステルあるいはこれらの立体異性体を投与する
    ことから成る方法。 【化６９】 ［式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選ばれ； Ｘ１は 【化７０】 （ここで、ｎは１、２または３である）、 Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、 【化７１】 、ここで、上記基のそれぞれのヘテロ原子は、芳香族環に結合し、Ｒ３およびＲ ４ はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキルもしくはシクロアルキ
    ル、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭素と共に合して、５〜８個の炭素含
    有環を形成、およびＲ５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； Ｒ１はアルキル、アリールアルキル、アリール、アルケニル、ヘテロシクロ、
    ヘテロシクロアルキル、 【化７２】 （ここで、Ｒ５ａは上記Ｒ５基のいずれかであってよい）、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキルまたは 【化７３】 （ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、アリール、アルキル、アリ
    ールアルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ６とＲ７はそれらが
    結合する窒素原子と共に合して、５〜８員環を形成する）、またはＲとＲ１は−
    Ｎ−Ｓ−原子と共に合して、５〜８員環を形成； Ｘ２は単結合、 【化７４】 （ここで、Ｒ８はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シ
    クロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである） または−Ｏ−； Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキル、 【化７５】 （ここで、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールア
    ルキルもしくはシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１０とＲ１１はそれらが結
    合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成する）；および Ｑは 【化７６】 またはＲ１２−複素環 （ここで、Ｒ１２はアルキル、アリールアルキル、アリール、 【化７７】 、複素環、ヘテロシクロアルキル、 【化７８】 （Ｒ１４は上記Ｒ８基のいずれかであってよい）、アルコキシ、アリールオキシ
    、アリールアルコキシ、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、Ｒ１５ およびＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
    クロ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルから選ばれ、またはＲ１５ とＲ１６はそれらが結合する窒素と共に合して、５〜８員環を形成し、該環は必
    要に応じて環中に追加の窒素原子および／または該環に結合するアミノ基もしく
    はアミノアルキル基を含有してよく、および Ｒ１３は 【化７９】 で、この基は上記Ｒ１２の場合と同意義） である］
  17. 【請求項１７】 式： 【化８０】 【化８１】 【化８２】 【化８３】 【化８４】 【化８５】 【化８６】 【化８７】 【化８８】 【化８９】 【化９０】 【化９１】 【化９２】 【化９３】 【化９４】 【化９５】 【化９６】 【化９７】 【化９８】 【化９９】 【化１００】 【化１０１】 【化１０２】 【化１０３】 【化１０４】 【化１０５】 【化１０６】 【化１０７】 【化１０８】 【化１０９】 【化１１０】 で示される請求項１に記載の化合物。
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