JP4791968B2 - アミドメチル置換２−（４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−クロメン−６−イル誘導体、該誘導体を製造するための方法及び中間生成物並びにこれらの化合物を含有する医薬品 - Google Patents

Description

本発明は、カリウムチャネル遮断作用、特に心臓循環系に影響を与える作用を有する新規アミドメチル置換２−（４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル誘導体、並びにこれらの化合物を含有する医薬品に関する。更に本発明は、この新規化合物の製造方法及びこの方法の中間生成物に関する。

文献ＷＯ００／１２０７７号Ａ１（対応文献ＵＳ６１５０３５６号）からは、カリウムチャネル遮断作用、特に心臓循環系に有利な影響を与える作用を有するインダン、ベンゾピラン並びにそれらの化合物の類縁物質が既に公知である。

文献ＷＯ００／５８３００号Ａ１は、医薬品として、特に抗不整脈に有効な医薬品として好適なクロマン誘導体を開示している。

本発明の課題は、良好な適合性での高い有効性、及び抗不整脈作用時の顕著な心房選択的作用プロファイルを特徴とする、特に心臓循環疾病、好ましくは心臓不整脈の治療用新規作用物質を提供することであった。

驚くべきことに、本発明にかかる新規アミドメチル置換２−（４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル誘導体の群が、カリウムチャネル遮断性を有し、かつ心臓循環疾病の治療、好ましくは心臓不整脈の治療に好適であることを目下のところ見出した。本発明にかかる化合物は、良好な適合性での高い有効性及び抗不整脈作用時の顕著な心房選択的作用プロファイルを特徴とする。更に、本発明にかかる化合物は、免疫系に影響を与える付加的な作用を見込ませる特性を有する。

本発明の対象は、一般式Ｉ

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−４−アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１−４−アルキルであり、
Ｒ^３は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ又はトリフルオロメチルで１〜２箇所置換されたフェニル；ナフチル若しくはビフェニルであり、
Ｒ^４は、水素；Ｃ_１−６−アルキル又はＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルであり、
Ｒ^５は、水素であり、かつ
Ｒ^６は、Ｃ_１−６−アルキル；フェニル基が場合によりハロゲンで１箇所置換されたフェニル−Ｃ_１−４−アルキル；フリル−Ｃ_１−４−アルキル又はテトラヒドロナフチルであるか、若しくは、
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒に、場合によりフェニルで置換されたピペラジン環を形成する］の新規アミドメチル置換２−（４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル誘導体である。

更に本発明の対象は、式Ｉの化合物を含有する医薬品である。更に本発明の対象は、式Ｉの化合物の製造方法及びこの方法の中間生成物である。

式Ｉの化合物又は本発明の範囲内に記載された他の化合物中に、Ｃ_１−４−アルキル又はＣ_１−６−アルキルから構成されているか又はそれらを含有する置換基が含まれるのであれば、それらの基は、それぞれ直鎖状又は分枝鎖状であってよい。

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれメチルであることが好ましい。

Ｒ^３は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ又はトリフルオロメチルで１〜２箇所置換されたフェニルであることが好ましい。特に、Ｒ^３は、Ｃ_１−４−アルキルで１箇所置換されたフェニルである。Ｒ^３がハロゲンで置換されたフェニルであれば、ハロゲンとしてフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が対象となる。Ｒ^３は、４−エチルフェニルであることが特に好ましい。

Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６−アルキル又はシクロプロピル−Ｃ_１−４−アルキル、特にシクロプロピルメチルであることが好ましい。Ｒ^４がＣ_１−６−アルキルであれば、これらの基は特に分枝鎖状であり、かつネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、３−メチルブチル又は２−メチルプロピルであることが好ましい。

Ｒ^５は、水素であることが好ましい。

Ｒ^６は、フェニル−Ｃ_１−４−アルキル、特にベンジル又はフェネチルであるか、若しくはテトラヒドロナフチル、特に１−テトラヒドロナフチルであることが好ましい。（Ｒ）−１−テトラヒドロナフチルが好ましい。

特に好ましい式Ｉの化合物は、２−（４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド；２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−｛４−［［（４−エチルフェニル）スルホニル］−（ネオペンチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝アセトアミド；２−｛４−［［（４−エチルフェニル）スルホニル］（ネオペンチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド及び２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミドからなる群から選択される。

本発明によれば、一般式ＩＩ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前記の意味を有する］の化合物と、一般式ＩＩＩ
Ｘ−ＳＯ_２−Ｒ^３ ＩＩＩ
［式中、Ｒ^３は、前記の意味を有し、かつＸは、分離可能な脱離基である］の化合物とを反応させることによって、式Ｉの新規化合物が得られる。この反応は、慣用の湿式化学経路を介して、その反応条件下で不活性な有機溶剤、特に双極性非プロトン性溶剤、例えばジクロロメタン中でか又はかかる溶剤の混合物中で、塩基の存在下で実施できる。塩基としては、非求核性有機窒素塩基、例えば第３級の低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンが好適である。過剰に使用される液体有機塩基を溶剤として利用することもできる。この反応は所望により、自体公知の結合助剤、例えば４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（＝ＤＭＡＰ）によって触媒させてよい。好適な反応温度は、室温から８０℃の間、例えば６５℃である。好適な反応圧力は、標準圧力から約２００バールの間、例えば１８０バールである。使用される式ＩＩＩの化合物が液体であれば、有利には、式ＩＩＩの化合物を溶剤中に溶解した式ＩＩの化合物に添加した後に、使用された溶剤を、自体公知のように、例えば減圧下で反応混合物から除去してよい。式ＩＩの出発化合物のＲ^４が水素であれば、等モル量の式ＩＩＩの化合物を使用することが適切である。式ＩＩＩの化合物中の脱離基Ｘとしては、通常はハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を使用する。更に式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、自体公知のように、固相、特に反応樹脂、例えばアミノメチルポリスチレン（ＡＭＰＳ）上で実施してもよい。この反応変法は、特に少ない物質量、例えば１〜１０ミリモル規模で製造するのに使用できる。固相上での合成を行うのであれば、塩基としては特に、容易に濾過可能な塩基、例えば自体公知のポリマー結合メチルピペリジン（＝ポリマー担持メチルピペリジン、ＰＳ−メチルピペリジン）を使用できる。好適な反応温度は、固相合成の場合には、１０〜４０℃、好ましくは室温である。式Ｉの化合物は、自体公知のようにその反応混合物から単離して、そして必要であれば、自体公知のように精製してよい。

式ＩＩの化合物は、一般式ＩＶ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６は、前記の意味を有する］のエポキシド化合物と、求核性有機窒素化合物、好ましくはアンモニア水溶液とを、双極性プロトン性溶剤、例えば低級アルキルアルコール、好ましくはエタノール中で、自体公知のように反応させることによって製造できる。好適な反応温度は、室温から６０℃の間である。Ｒ^４がＣ_１−６−アルキル又はＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルである式ＩＩの化合物が望ましいのであれば、Ｒ^４が水素である式ＩＩの化合物を得て、次いで自体公知のようにアルキル化してよい。このアルキル化は、特にアミノアルキル化として、Ｒ^４が水素である式ＩＩの化合物と、一般式Ｖ
Ｒ^４０１−ＣＨＯ Ｖ
［式中、Ｒ^４０１は、水素、Ｃ_２−５−アルキル又はＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_０−３−アルキルである］のアルデヒドとを最初に反応させて、次いで生じたイミン中間生成物を、アルキルアミン化合物への還元剤の添加によって還元させることによって実施してよい。還元剤としては、錯体ホウ化水素、例えばＮａＢＨ_３ＣＮ又は自体公知のポリマー結合ホウ化水素（＝ＰＳ−ＢＨ_４）が好適である。第１の変法においては、この反応は、その反応条件下で不活性な極性プロトン性有機溶剤、特にメタノール中で実施してよく、その際、このイミンの還元は、それを単離することなく同じ溶剤中でその場で実施する。この変法の好適な反応温度は、室温から６０℃の間、特に５０℃である。第２の変法においては、Ｒ^４が水素である式ＩＩの化合物と、式Ｖのアルデヒドとのイミン中間生成物への反応は、双極性非プロトン性溶剤、特にテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）中で実施できる。この場合には、反応促進のために、吸水性の薬品、例えばオルトエステル、特にオルトギ酸トリメチル（＝ＴＭＯＦ）を触媒量で添加することが有利である。次いで、このイミン中間生成物を単離し、そして前記の第１の変法のために示した極性プロトン性溶剤中に取り、その溶剤中で還元を実施できる。この第２の変法は、特に室温で実施できる。前記２種の変法において記載した、式ＩＶのエポキシドの求核性開環反応の際には、一般的には、ピラン環３位及び４位のビシナルな置換基、すなわちヒドロキシ基及びアミノ基がそれぞれ相互にトランス位で存在している式ＩＩの化合物が得られる。

式ＩＩの化合物は、それ自体、薬理学的に有効な新規作用物質を製造するための中間生成物、例えば式Iの化合物を製造するための中間生成物として有利に好適な新規化合物である。

式ＩＩＩの化合物及び式Ｖの化合物は、自体公知であるか又は自体公知のように公知の化合物から製造できる。

式ＩＶの化合物は、一般式ＶＩ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６は、前記の意味を有する］の化合物と、エポキシド形成のために添加される過酸化化合物、好ましくはｍ−クロロペル安息香酸（＝ＭＣＰＢＡ）とを、その反応条件下で不活性な極性非プロトン性有機溶剤、好ましくはジクロロメタン中で、かつ塩基の存在下で自体公知のように反応させることによって製造できる。塩基としては、特に炭酸水素ナトリウム水溶液が好適である。この反応は、特に室温で実施できる。

式Ｉの化合物は、少なくともピラン環３位及び４位のビシナルな炭素原子にそれぞれキラル中心を有しており、従ってそれは複数の異性体の形で生ずることがある。本発明の対象は、式Ｉの化合物の純粋な異性体でもあり、それらの異性体の混合物でもある。光学活性な式Ｉの化合物は、例えば式Ｉの異性体の混合物からか又は式ＩＩの異性体の混合物から、自体公知のように、例えばキラル分割材料上でのクロマトグラフィーによる分割によって得ることができる。式ＩＩの異性体の混合物は、好適な光学活性酸、例えばカンファースルホン酸又はD−酒石酸若しくはＬ−酒石酸と反応させて、次いで得られる塩を分別結晶することによってそれぞれの光学対掌体に分離することによっても得ることができる。

光学活性な式Ｉの化合物は、キラル合成によって直接製造してもよい。ピラン環３位のヒドロキシ置換基及びピラン環４位のＲ^４ＮＳＯ_２Ｒ^３置換基が相互に、立体化学的に定義されたトランス位にある式Ｉの化合物を製造することが望ましいのであれば、それぞれ既に適切な立体化学を示す式ＩＶのエポキシドに由来していてよい。適切に形成された立体化学を有する式ＩＶのエポキシドは、例えば、式ＶＩのアルケンを、自体公知のようにキラル触媒を用いて、ヤコブセン（Jacobsen）の方法（例えば、ＥＰ０５２１０９９号Ａ１を参照のこと）に従ってエポキシ化することによって製造してよい。例えば、ピラン環３位のキラル中心がＳ配置をとり、かつピラン環４位のキラル中心がＲ配置をとる式Ｉの化合物を製造することが望ましいのであれば、式ＶＩの中間生成物をキラル触媒、特に（Ｓ，Ｓ）−マンガン−ＩＩＩ−サレンの存在下で、かつ酸素供与体、特に次亜塩素酸ナトリウム水溶液の存在下で、その反応条件下で不活性な有機溶剤、例えばジクロロメタン中で反応させることができる。この反応は、ｐＨ値９．５〜１１．５で実施することが適切である。好適なｐＨ値に調節するためには、その反応混合物に特にＮａ_２ＨＰＯ_４及びピリジン−Ｎ−オキシドからなる緩衝液を添加できる。好適な反応温度は、−１０℃から室温の間、好ましくは０℃である。ピラン環３位のキラル中心がＲ配置をとり、かつピラン環４位のキラル中心がＳ配置をとる式Ｉの化合物を製造することが望ましいのであれば、前記と同様の製法を行うことができるが、その際、（Ｓ，Ｓ）−マンガン−ＩＩＩ−サレンの代わりに（Ｒ，Ｒ）−マンガン−ＩＩＩ−サレンを使用する。

式ＶＩの化合物は、一般式ＶＩＩ

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記の意味を有する］の化合物と、一般式ＶＩＩＩ
ＨＮＲ^５Ｒ^６ ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ^５及びＲ^６は、前記の意味を有する］の化合物とを、自体公知のアミノアシル化法によって反応させることによって製造できる。アシル化剤としては、式ＶＩＩのカルボン酸又は反応性を有するその誘導体、例えば酸ハロゲン化物、特に酸塩化物又は酸臭化物を使用できる。アシル化剤として式ＶＩＩの酸それ自体を使用する場合には、それと式ＶＩＩＩのアミノ化合物との反応を、自体公知の結合試薬、例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチルエステル又はアルキルカルボジイミド、例えばＮ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（＝ＥＤＣ）、又はシクロアルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で適切に実施することもできる。このアシル化は、その反応条件下で不活性な有機溶剤中で、−３０℃〜＋５０℃の温度、特に室温で実施できる。溶剤としては、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはこれらの溶剤の混合物が好適である。

式ＶＩＩの化合物は、一般式ＩＸ

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記の意味を有し、かつＲ^７は、Ｃ_１−４−アルキルである］の化合物のエステル基を、自体公知のようにけん化することによって製造できる。このけん化は、例えば極性プロトン性溶剤、例えばエチレングリコール中において、塩基、例えば強塩基、例えば希薄苛性ソーダ水溶液と接触させることによって実施できる。好適な反応温度は、室温から溶剤又は溶剤混合物の沸点までの間である。

式ＩＸの化合物は、一般式Ｘ

［式中、Ｒ^７は、前記の意味を有する］の化合物と、一般式ＸＩ

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記の意味を有する］の化合物とを、自体公知のように反応させることによって製造できる。この反応は、その反応条件下で不活性な有機溶剤、例えばトルエン又はキシレン中で、かつ酸の存在下で、共沸蒸留によって水を除去しつつ実施できる。酸としては、例えば酢酸又はプロピオン酸が好適である。有利には、触媒、例えばルイス酸、例えばフェニルボロン酸を添加しつつ処理を行う。好適な反応温度は、室温から溶剤又は溶剤混合物の沸点までの間、例えば１２０℃前後である。

式Ｘ及び式ＸＩの化合物は、自体公知であるか又は自体公知のように公知の化合物から製造してよい。

式Ｉの化合物の薬理学的に有効な作用物質としての有利な作用は、以下の背景から明らかになる：生体特有の心臓カリウムチャネルを遮断する物質が、心臓循環疾病に対抗する作用物質、特に心臓不整脈に対抗する作用物質として使用できることは既に公知である。心臓において細胞外に向かうカリウム流を遮断することによって、心臓の活動電位の延長に導くことができ、このことは不整脈の心臓状態に有利な影響を与える。これらの治療の試みの公知例としてＩＩＩ類の抗不整脈薬を挙げることができる。かかる非特異性のカリウムチャネル遮断薬の問題点は、種々の心臓組織に対するその作用に関しての選択性が低いことである。従って、特にＩＩＩ類の抗不整脈薬は、心電図（＝ＥＫＧ）上のＱＴ間隔の不所望な延長、及び多形の心室の心臓頻拍（「トルサード・ド・ポアンツ」）に導くことがあり、これにより最終的に不所望な合併症、例えば心室細動を惹起しうると長きにわたり解されている。従って、心臓心室（＝心室）のカリウム流ではなくて心臓心房（＝心房）のカリウム流に選択的に影響を与えることができるカリウムチャネル遮断薬を探索した。少し前に心臓内に見出されたＫｖ１．５−カリウムチャネルは、もっぱら心房内に局在しているが、心室内には局在していないので、このＫｖ１．５−カリウムチャネルを遮断する化合物は、心房選択的な抗不整脈薬として好適であると解することができる。しかしながら、Ｋｖ１．５−カリウムチャネル及び他のカリウムチャネルは、心臓内にのみに局在しているのではなく、身体の血管内にも局在している。従って、Ｋｖ１．５−カリウムチャネル遮断化合物が、血管内のカリウムチャネルの遮断に基づいて血圧上昇に導きうることを除外できるとは限らない。従って、血圧上昇の随伴作用を有さないＫｖ１．５−カリウムチャネル遮断化合物が好ましい。相当量のＫｖ１．５−カリウムチャネル遮断に有効な化合物の投与の際に生じうる更なる不所望な随伴作用は、付加的なＩ類の抗不整脈随伴作用並びに陰性変力効果である。

式Ｉの化合物は、特に顕著かつ選択的に心臓Ｋｖ１．５−カリウムチャネルを遮断する作用を特徴とする。この式Ｉの化合物は、特に良好な有効性及び顕著な心房選択的な抗不整脈作用プロファイルに加えて、不所望な随伴作用、例えば血圧上昇、Ｉ類の抗不整脈随伴作用並びに陰性変力効果をせいぜいわずかに有するにすぎない。従って、式Ｉの化合物を、大型哺乳類及びヒトの心臓循環疾病、特に心房細動、心房粗動及び他の心臓不整脈の治療及び／又は予防のために提示する。

更に、式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３−カリウムチャネル遮断作用を明らかに示す。Ｋｖ１．３−カリウムチャネルは、特に免疫系の細胞内に局在している。Ｋｖ１．３−カリウムチャネルの遮断は、とりわけ抗増殖作用及び／又は免疫抑制作用に関連している（Ｃ．ビートンら著、免疫学紀要１６６号（２００１年）９３６〜９４４頁（C.Beeton et al., The Journal of Immunology 166 (2001) 936-944）を参照のこと）。従って、Ｋｖ１．３−カリウムチャネルを遮断できる化合物、例えば式Ｉの化合物については、増殖性炎、慢性炎及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症の治療及び／又は予防にも好適であると解することができる。

薬理学的評価方法の説明
示された実施例の数字は、以下に記載した製造例に関連するものである。

１．本物質のＫｖ１．５−カリウムチャネル遮断作用のインビトロ試験
本物質のＫｖ１．５−カリウムチャネル遮断作用を、自体公知の評価モデルにおいてか又はそれに類似する評価モデルにおいて証明する（Ｗ．フーら著、薬理学毒性学方法紀要３４号（１９９５年）１〜７頁（W. Hu et al., J.Pharmacol. Toxicol. Method 34 (1995) 1-7）参照のこと）。この評価モデルにおいては、単細胞に由来し、かつＫｖ１．５−カリウムチャネルを安定して発現させるチャイニーズハムスター卵巣細胞（＝「チャイニーズハムスター卵巣細胞」、「ＣＨＯ」）の細胞株を使用する。ＲｂＣｌを含有する培養培地中でか又は「負荷緩衝液」（値は全てｍＭ：ＲｂＣｌ５、ＮａＣｌ１４０、ＣａＣｌ₂２、ＭｇＳＯ₄１、ヘペス緩衝液１０、グルコース５）中での一晩のインキュベーションによって、前記の卵巣細胞に、Ｎａ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰアーゼの影響下でＲｂ⁺を負荷させる。次いで、この卵巣細胞の一部を比較基準として阻害剤の不存在下でインキュベートする一方で、他の卵巣細胞を、阻害に有効なそれぞれの式Ｉの評価物質の存在下でインキュベートする。次いで、この卵巣細胞を、細胞外カリウムイオン濃度を高めることによって脱分極させ、これによりこの卵巣細胞のＫｖ１．５−カリウムチャネルが開口する。阻害剤の不存在下では、Ｒｂ⁺イオンはＫｖ１．５−カリウムチャネルを介して、その周囲の液体中に遊離する。それに対して、阻害に有効な式Ｉの評価物質の存在下では、Ｒｂ⁺イオンは卵巣細胞内部に閉じこめられて留まる。式Ｉの評価物質のＫｖ１．５−カリウムチャネル遮断作用の程度は、その周囲の液体中のＲｂ⁺イオン濃度を、原子吸収スペクトル分光法を用いて、比較標準に対して測定することによって決定する。

チャイニーズハムスター卵巣細胞（前記参照のこと）を、自体公知のＲｂＣｌを含有するＣＨＯ細胞用培養培地中で培養して、そして９６個の試料を収容する試験プレート（「９６ウエルプレート」）の試料位置に添加した。この卵巣細胞を一晩増殖させて、単層の卵巣細胞を得た。次いで、最初に培養培地をピペットで除去し、そしてそれぞれの試料位置を、カリウムイオン低濃度のプレインキュベーション緩衝液（値は全てｍＭ：ＫＣｌ５、ＮａＣｌ１４０、ＣａＣｌ₂２、ＭｇＳＯ₄１、ヘペス緩衝液１０、グルコース５）で、１００μｌずつ３回洗浄した。次いで、それぞれの試料位置に、それぞれの評価物質の溶液（ＤＭＳＯ中の原液、プレインキュベーション緩衝液で希釈、試験成分中の最終濃度１０μＭ）又は溶剤（ネガティブコントロールとして）を５０μｌずつ添加し、そしてそれぞれ１０分にわたって室温でインキュベートした。次いで、それぞれの試料位置に、カリウムイオン高濃度の刺激緩衝液（ＫＣｌ１４５ｍＭ、ＮａＣｌ０ｍＭ、更に例えばプレインキュベーション緩衝液）を５０μｌずつ添加して、次いでこの試料を更に１０分にわたって室温でインキュベートした。次いで、各試料位置から卵巣細胞周囲の液体を８０μｌずつそれぞれ取り出して、分析用試料プレートの試料位置に別々に移し、そしてその液体中で原子吸収スペクトル分光法によってＲｂ⁺イオン濃度を測定した。この評価物質をそれぞれ２回評価した。Ｋｖ１．５によるＲｂ⁺流出の成分を示すシグナル区分を、ポジティブコントロールとして自体公知のカリウムチャネル遮断薬４−ＡＰを高濃度（Ｋｖ１．５−チャネルについて１００×ＩＣ₅₀）で使用することによって定めた。これにより、どのくらいの割合のＲｂ⁺流出が４−ＡＰの影響に依存し、従ってＫｖ１．５−チャネルに帰属しうるのかを調査できた。濃度１０μＭで使用するとＲｂ⁺流出を少なくとも５０％だけ減少させる物質の場合には、半値で有効な濃度を決定できるようにするために、低濃度の評価物質での付加的な試験を実施した。特性パラメータとして、式Ｉの評価物質の半値の阻害濃度（ＩＣ₅₀）をそれぞれ示した。

この評価モデルにおいては、以下に示す第１表中の式Ｉの評価物質は、以下のＩＣ_５０値を示す：
第１表：評価物質のインビトロでのＫｖ１．５−カリウムチャネル遮断作用

２．本物質のＫｖ１．３−カリウムチャネル遮断作用のインビトロ試験
本物質のＫｖ１．３−カリウムチャネル遮断作用を、自体公知の評価モデル（例えば、Ｇｅｎｉｏｎ社、ハンブルク）においてか又はそれに類似する評価モデルにおいて証明する（Ｊ．プラセク、Ｋ．シグラー著、光化学・光生物学紀要３３号（１９９６年）１０１〜１２４頁（J.Plasek und K. Sigler, J. Photochem. Photobiol. 33 (1996) 101-124））を参照のこと）。このモデルにおいては、Ｋｖ１．３−カリウムチャネルが安定的にトランスフェクションされている自体公知のチャイニーズハムスター卵巣細胞（＝ＣＨＯ）を使用する。トランスフェクションされた細胞内での細胞質Ｋｖ１．３−カリウムチャネル活性の遮断は、約−４０ｍＶから約−３０ｍＶへの膜電位の正方向へのシフトに付随して現れた一方で、同時に試験された野生型ＣＨＯ細胞においては、大幅な膜電位シフトは誘発されなかった。従って、膜電位変化は、Ｋｖ１．３−カリウムチャネル活性の低下と関連している。例えば、式Ｉの物質を用いてのＫｖ１．３−カリウムチャネル遮断及びそれから得られた膜電位変化によって、膜電位感受性蛍光色素は卵巣細胞の細胞内区画に蓄積し、最終的に蛍光が増大する。従って、この卵巣細胞の膜電位変化は、膜電位感受性色素の蛍光増大を介して、間接的に測定する。

Ｋｖ１．３−プラスミドを用いる細胞のトランスフェクションを、自体公知のように市販のトランスフェクション試薬（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ社（ドイツ）のＤＭＲＩＥ−Ｃ）を用いて実施した。実施されたトランスフェクションを、免疫蛍光並びにカリウムイオン流の「パッチクランプ」試験によって検証した。この蛍光測定を、Ｔｅｃａｎ社（ドイツ）のＴｅｃａｎ Ｓａｔｉｒｅ型蛍光リーダによって実施した。特性パラメータとして、卵巣細胞内でＫｖ１．３−カリウムチャネルを式Ｉの物質を１０μＭの濃度で用いて遮断することによって生ずる蛍光強度の増加をそれぞれ調査した。この蛍光強度の増加は、基準物質マルガトキシンによって生ずる蛍光強度の増加に対するパーセント（％）でそれぞれ示した。マルガトキシンは、選択的Ｋｖ１．３−カリウムチャネル遮断薬として公知である（例えばＭ．ガルシア−カルボら著、生物化学紀要２６８号（１９９３年）１８８６６〜１８８７４頁（M. Garcia-Calvo et al., J. Biol. Chem. 268(1993) 18866-18874）を参照のこと）。

この評価モデルにおいては、以下に示す第２表中の式Ｉの評価物質は、以下の％値を示す：
第２表：本評価物質のインビトロでのＫｖ１．３−カリウムチャネル遮断作用

３．ラット心臓の心房における本物質の機能的有効性についてのインビトロ試験
本物質の機能的抗不整脈有効性を、以下に示す評価モデルにおいて証明する。この評価モデルにおいては、Ｋｖ１．５−遮断作用を有する式Ｉの物質が、ラット心臓左心房内において機能的不応期の延長をもたらす程度を決定する。この不応期は、基本刺激と、再収縮を誘発できる付加刺激との間の最短時間である。機能的不応期の延長の程度は、本発明にかかる物質の抗不整脈有効性についての尺度になる。この機能的不応期を、電気刺激される標本について、電気的付加刺激による再収縮が、先行の収縮に対してどのくらいの時間差で誘発されうるのかを試験することによって調査する。

屠殺したばかりのラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ社、ドイツ）の心臓を摘出した。その心臓左心房を取り出し、それを適温調節（３０℃）、ガス処理（Ｏ_２９５％、ＣＯ_２５％）がなされた器官槽中においてロードセルに取り付け、その際、該器官槽は改質されたタイロード溶液（値は全てｍＭ：ＮａＣｌ１３７；ＫＣｌ２．７；ＣａＣｌ_２１．８；ＭｇＣｌ_２０．８；ＮａＨＣＯ_３１１．９；ＮａＨ_２ＰＯ_４０．６；グルコース５）が充填されていた。規則的な収縮を導くために、この標本を電気刺激した（矩形パルス、パルス強度３．５×閾値刺激、パルス幅１．５ｍｓ、周波数１Ｈｚ）。最初に、機能的不応期の初期値を、基本刺激に加えて付加パルスを印加することによって測定し、その際、先行の基本刺激との時間差を、もはや付加的な収縮を誘発できなくなるまで短縮した。次いで、式Ｉの物質を増加していく濃度（０．１〜１０μＭ）で蓄積的に添加することを、２０分ごとの間隔で実施し、その際、その添加を実施して１８分後にそれぞれ不応期を再び測定した。この測定の前に、評価物質についての原液（１００％ＤＭＳＯ中３．２〜０．３２ｍＭ）を調製した。次いで、器官槽（容量１００ｍｌ）中の本物質の所望最終濃度（０．１〜１０μＭ）を達成するために、適切な容量の原液をこの器官槽中に添加した。

特性パラメータとして、１０μＭのそれぞれの式Ｉの物質を心臓心房標本に添加した後に観察された、ラット心臓の左心房における機能的不応期（ＦＲＰ）の延長を、それぞれミリ秒で示した。

この評価モデルにおいては、以下に示す第３表中に記載した式Ｉの評価物質は、以下の不応期を示し、より高い値はより強い抗不整脈有効性を示すものであった：
第３表：ラット心臓の左心房における評価物質（１０μＭ）のインビトロでのＦＲＰ延長作用

４．モルモット心臓における本物質の機能的有効性のインビボ試験
以下に示す評価モデルにおいては、本発明にかかる物質が、心臓心室において不所望な再分極を導く催不整脈作用をせいぜいわずかに有するにすぎないことを示す。更に、式Ｉの化合物の有効不応期（ＥＲＰ）に対する影響及びモルモット心臓の他の影響の大きさを、インビボで試験する。この評価モデルにおいて、ＨＥＲＧチャネル及び／又はＫｖＬＱＴ１−チャネルをも遮断する本発明ではない非選択的カリウムチャネル遮断薬は、心電図（＝ＥＫＧ）上のＥＲＰ並びにＱＴ時間の不所望な延長に導く。このＱＴ時間も同様に、心臓における再分極についての尺度である。この物質によるＥＲＰ及びＱＴ時間の延長は、両方ともそれぞれ独立して、不所望なトルサード・ド・ポアンツ不整脈の出現の危険性を警告として示す。更にＥＫＧから、ＱＲＳ間隔を、心室の興奮伝播速度の尺度としてもそれぞれ調査した。評価物質によって惹起されたＱＲＳ間隔の延長にも関連して、不所望な催不整脈随伴作用の危険性が高まる。従って、この評価モデルにおいては、ＥＲＰ及びＱＴ時間が延長されないことは危険性が減ることを意味するのに対し、ＥＲＰ及びＱＴが大幅に延長されることは不所望な催不整脈作用の危険性が高まることを意味する。試験された式Ｉの物質によって、この物質によるＱＲＳ間隔の延長がないことは、不所望な催不整脈が低いことをも示す。それというのも、ＱＲＳが延長されないことは、心臓心室内での興奮伝播が妨害されないことを示すからである。これとは逆に、一般的にＩ類の抗不整脈薬によって誘発されるＱＲＳ延長は、伝導速度の緩慢化を助長し、かつ心室頻拍発生から心臓心室細動までを促すことがある。

雄のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）に麻酔をかけ（ケタミン５０ｍｇ／ｋｇ、キシラジン１０ｍｇ／ｋｇ）、そしてそれらに一方の頸静脈を介して、式Ｉの化合物又は担体投与のために静脈アクセスをそれぞれ施した。これらのモルモットに、他方の頸静脈を介して、双極刺激カテーテルを右心室内に挿入した（刺激周波数５Ｈｚ）。動脈圧を、頸動脈中に留置されたカテーテルにＳｔａｔｈａｍ型圧力センサを接続することによって測定した。ＥＫＧを、針電極を介して導出した。測定データを、Ａ／Ｄ変換器を介してデジタル化し、好適なソフトウエア（Ｇｏｕｌｄ社（アメリカ合衆国）のＰｏｎｅｍａｈ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ）を備えたコンピュータ上で把握し、これと並行してマルチチャネル型自動記録装置を介して印刷した。４５分の平衡時間の後に、モルモットに、式Ｉの化合物又は担体を１２分間隔で、増加していく投与量で静脈内（＝ｉ．ｖ．）投与した。式Ｉの物質を増加していく投与量（０．１〜最大３０μモル／ｋｇ）で最初に投与する前及びそれぞれ投与した１分後に、有効不応期を測定した。このために、５回の通常刺激のそれぞれの後に付加的なパルスを印加して、そして先行のパルスからの時間差を心臓動作が誘発されるまで増大させた。この観察された時間間隔は、心室心筋のＥＲＰに相当する。

血圧に対する評価物質の考えられる作用を把握するために、同じ評価モデルにおいて、それぞれの物質投与の後に、収縮期血圧及び拡張期血圧を調査し、そしてそれと事前の血圧レベルとを比較した。このパラメータを、それぞれの物質投与の１分及び８分後に自動的に記録した。更に第４表において、以下に示す式Ｉの化合物による収縮期血圧の変化を（担体に基づく効果を差し引いて）説明する。提示した化合物は、大幅な血圧上昇を導くことはなかった。

この評価モデルにおいて、以下に示す第４表中に記載された式Ｉの評価物質は、以下の作用を示した。統計的に有意な効果のみを記載し、その際、統計的検定については有意限界Ｐ＜０．０５のｔ検定を用いた。以下に示す第４表においては、表記「ｎ．ｓ．」（＝「統計的に有意でない」）は、相当する実施例の物質が、提示した測定値に統計的に有意な影響を及ぼさないことを意味する。

第４表：モルモットの心臓心室における、ＥＲＰ、ＱＴ間隔及びＱＲＳ間隔に対する評価物質の作用（１０μモル／ｋｇ ｉ．ｖ．投与１分後）及び同時測定されたインビボでの収縮期血圧の変化（ｎ．ｓ．＝統計的に有意でない、負の値は短縮若しくは減少を意味する）

５．麻酔ネコの心臓における本物質の機能的有効性のインビボ試験
以下に示す評価モデルにおいては、本発明にかかる物質が心臓における顕著な心房選択性作用を有することを示す。本発明にかかる物質の投与後には、心房細動閾値、すなわち心房細動の発生に至る電流の強さが大幅に増加することが観察される。同時に、これに対して、心室細動閾値は最小限の影響を受けるにすぎない。

生きたネコに、クロラロース−ウレタン（５０／３００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔をかけ、そして大気を吸入させた。次いで、胸部切開後に、刺激電極を右心房及び心室に接続した。心房細動閾値及び心室細動閾値の測定を、自体公知のように、電流の強さを増加させて矩形パルスを心房細動若しくは心室細動の発生まで印加することによって実施した（実施については、英国薬理学紀要１７号（１９６１年）１６７頁（Br.J. Pharmac. 17 (1961) 167）；実験薬理学ハンドブックＸＶＩ／３（１９７５年）１３１頁（Hdb. exp. Pharmacol. XVI/3 (1975) 131）；薬理学研究２５号別冊２（１９９２年）１５６頁（Pharmacol. Res. 25 Suppl.2 (1992) 156）を個々に参照のこと）。式Ｉの評価物質を、プロピレングリコール（８０％）中に溶解させ、そしてそれを増加していく投与量（５〜３０μモル／ｋｇ）で静脈内投与した。次いで、心房細動閾値及び心室細動閾値をそれぞれの投与量を投与後に５分間隔で自体公知のように測定した。試験物質によるそれぞれの細動閾値の増加を、物質投与前に対する％の値で記載した。すなわち、細動閾値の倍増は、１００％の増加に相当する。

この評価モデルにおいては、以下に示す第５表中に記載された式Ｉの評価物質が、以下の作用を示した。

第５表：麻酔ネコにおけるインビボでの心房細動閾値（ＡＦＴ）及び心室細動閾値（ＶＦＴ）の増加（用量３０μモル／ｋｇ ｉ．ｖ．）

本発明にかかる化合物の特に良好な適合性は、更なる薬理学的評価モデルにおいて示すこともできる。従って、例えばモルモット心筋標本のインビトロ評価において、式Ｉの化合物がせいぜいわずかなＩ類の抗不整脈随伴作用を有するにすぎないことを示すことができる。更に、ラット心臓のインビトロモデル及びモルモット心臓の他のインビトロモデルにおいて、式Ｉの化合物がせいぜいわずかな陰性変力効果を惹起するにすぎないことを示すことができる。

式Ｉの化合物は、慣用の製剤で投与することができる。個々の事例においては、特定の投与形を示してよい。使用されるべき用量は、個々に異なっていてよく、かつもちろん取り扱われるべき状態の種類及び使用される物質に応じて変えてよい。しかしながら一般的に、ヒト及び大型哺乳類への投与には、個々の用量につき０．２〜５００ｍｇ、特に１０〜２００ｍｇの作用物質を含有する医薬形が好適である。この化合物は、本発明によれば、慣用の製剤学的助剤及び／又は担体材料と一緒に、固体又は液体製剤中に含まれていてよい。固体製剤の例としては、経口投与製剤、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤、若しくは坐剤が挙げられる。これらの製剤は、製剤学的に慣用の無機及び／又は有機担体材料、例えばタルク、乳糖又はデンプンの他に、製剤学的に慣用の助剤、例えば滑沢剤又は錠剤崩壊剤を含有してよい。液体製剤、例えば作用物質の懸濁剤又は乳剤は、慣用の希釈剤、例えば水、油及び／又は沈殿防止剤、例えばポリエチレングリコール等を含有してよい。更なる助剤、例えば保存剤、矯味剤等を更に添加してよい。

作用物質は、製剤学的助剤及び／又は担体材料と一緒に、自体公知のように混合及び配合してよい。固体医薬形を製造するために、作用物質を、例えば助剤及び／又は担体材料と一緒に慣用的に混合し、そして湿式又は乾式で顆粒化してよい。この顆粒又は粉末は、カプセル中に直接充填するか又は慣用的に圧縮して核錠にしてよい。所望により、これらに糖衣を公知のように施してよい。

以下に記載する実施例は、本発明を更に詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例
実施例１：
２−（４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド

Ａ）メチル−４−ヒドロキシフェニルアセテート２５ｇ、３−メチルブト−２−エナール１４．５ｍｌ及びフェニルボロン酸１８．３ｇを、窒素雰囲気下で乾燥トルエン１ｌ中に一緒に添加して、そして７時間にわたって還流冷却下で沸騰するまで加熱した。次いで、これらの装入物に室温（＝ＲＴ）で氷酢酸６０ｍｌを添加し、そして再び７時間にわたって還流冷却下で沸騰するまで加熱した。それをＲＴまで冷却し、その溶剤を減圧下で十分に蒸発させ、そして残存する残留物を酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）３００ｍｌと水との１：１（容量／容量）の混合物中に注いだ。そのｐＨ値を、固体炭酸ナトリウムの添加によって５に調節し、その有機相を取り出して、そしてそれを減圧下で十分に蒸発させた。残存する残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＥＥ １０：１ 容量／容量）にかけることによって、メチル−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテートが、淡黄色の油として１６ｇ得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｔ，３Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．６０〜１．８５（３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．６６〜２．８２（４Ｈ）３．２０〜３．２９（３Ｈ）３．５４（ｄｄ，１Ｈ）４．２３（ｄｄ，１Ｈ）５．０６（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｄ，１Ｈ）５．５９（ｄ，１Ｈ）６．５５（ｄ，１Ｈ）６．６６（ｄ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，１Ｈ）７．０３〜７．１８（４Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１５．１（ｑ）１８．５（ｑ）２０．１（ｔ）２６．６（ｑ）２８．８（ｔ）２９．２（ｔ）３０．２（ｔ）４２．９（ｔ）４７．７（ｄ）５５．１（ｄ）７４．８（ｄ）７８．７（ｓ）１１７．９（ｄ）１２１．３（ｓ）１２６．３（ｄ）１２７．２（ｓ）１２７．４（ｄ，３Ｃ）１２８．２（ｄ）１２８．８（ｄ）１２８．９（ｄ，２Ｃ）１２９．３（ｄ）１３０．３（ｄ）１３６．５（ｓ）１３７．６（ｓ）１３７．７（ｓ）１５０．２（ｓ）１５２．３（ｓ）１７０．３（ｓ）。

Ｂ）前記のように得られたメチル−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテート４６ｇ（複数の同様のバッチからの総量）、エチレングリコール１５０ｍｌ及び苛性ソーダ２０%水溶液４００ｍｌを、３時間にわたってテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）４４０ｍｌ中において還流冷却下で沸騰するまで加熱した。次いで、生じた混合物をＲＴまで冷却し、その溶剤を減圧下で十分に蒸発させ、そして残存する残留物にｔ−ブチルエーテル２００ｍｌ及び水３００ｍｌを添加した。それを１０分にわたって攪拌し、次いでその水相を塩酸２０%水溶液の添加によってｐＨ６に酸性化した。この水相を２回にわたって、それぞれ３００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そして合された有機相を２０ｇの硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶剤を減圧下で蒸発させ、残存する残留物に石油エーテルを添加し、そして生じた最初の結晶分画を溶剤から濾別した。この濾液を、減圧下で再び濃縮し、その際、結晶分画が再び沈殿した。合された結晶分画を乾燥させ、そして２，２−（ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）酢酸が３３．８ｇ得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１．４１（ｓ，６Ｈ）３．５２（ｓ，２Ｈ）５．５９（ｄ，１Ｈ）６．２７（ｄ，１Ｈ）６．７２（ｄ，１Ｈ）６．８８（ｄ，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：２８．１（ｑ，２Ｃ）４０．２（ｔ）７６．３（ｓ）１１６．５（ｄ）１２１．４（ｓ）１２２．１（ｄ）１２５．３（ｓ）１２７．２（ｄ）１２９．９（ｄ）１３１．１（ｄ）１５２．３（ｓ）１７７．８（ｓ）。

Ｃ）ＴＨＦ８５ｍｌ中に溶解した１，１−カルボニルジミダゾール（＝ＣＤＩ）９．６ｇを、前記のように得られた２，２−（ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）酢酸１１．７ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶かした溶液にゆっくりと添加し、そして３０分にわたってＲＴで撹拌した。これらの装入物に、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン８．８ｍｌをゆっくりと滴下し、ＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解させ、生じた混合物を１時間にわたって更に撹拌し、そしてＲＴで一晩放置した。その溶剤を減圧下で十分に蒸発させ、そして残存する残留物を、ジエチルエーテルとイソプロパノール（１００：１ 容量／容量）との混合物と一緒に攪拌し、そしてそれを結晶化させた。生じた結晶を吸引分離し、そして６５℃及び２０バールで乾燥させた。ジエチルエーテル／イソプロパノール洗浄液のシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、更なる中間生成物が得られ、その主要量を合して、そして乾燥させた。２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド１７．５ｇが無色の固体として得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１．４１（ｓ，６Ｈ）１．６０〜１．８５（３Ｈ）１．９８〜２．０８（１Ｈ）２．６５〜２．８０（２Ｈ）３．４５〜３．５５（２Ｈ）５．１２〜５．２０（１Ｈ）５．６０（ｄ，１Ｈ）５．６６（ｄ，１Ｈ）６．２６（ｄ，１Ｈ）６．７１（ｄ，１Ｈ）６．８６（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．０２〜７．０７（１Ｈ）７．０８〜７．１７（３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：２０．２（ｔ）２８．０（ｑ，２Ｃ）２９．２（ｔ）３０．３（ｔ）４３．２（ｔ）４７．７（ｄ）７６．３（ｓ）１１６．８（ｄ）１２１．７（ｓ）１２２．０（ｄ）１２６．２（ｄ）１２６．９（ｓ）１２７．２（ｄ）１２８．２（ｄ）１２９．１（ｄ）１２９．８（ｄ）１３１．３（ｄ）１３６．７（ｓ）１３７．５（ｓ）１５２．２（ｓ）１７０．７（ｓ）。

Ｄ）９５０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を、前記のように得られた２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド１１ｇをジクロロメタン６００ｍｌ中に溶かした溶液に添加した。この装入物に、総量１５ｇのｍ−クロロペルオキシ安息香酸（＝ＭＣＰＢＡ）を３回に分けて５ｇずつそれぞれ５分の間隔で添加し、そして１８時間にわたってＲＴで撹拌した。その有機相を取り出して、そしてそれを回転式蒸発器上で６５℃及び２０バールで十分に蒸発させた。２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミドが粗製油として得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１．２３（ｓ，６Ｈ）１．５６（ｓ，６Ｈ）１．６３〜１．８５（６Ｈ）１．９７〜２．１０（２Ｈ）２．６５〜２．８２（４Ｈ）３．４３〜３．５６（６Ｈ）３．８４〜３．８９（２Ｈ）５．１２〜５．２２（２Ｈ）５．６２〜５．７２（２Ｈ）６．７５（ｄ，１Ｈ）６．７６（ｄ，１Ｈ）７．０２〜７．１９（１０Ｈ）７．２３〜７．２７（２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：２０．１（ｔ）２２．６（ｑ）２５．７（ｑ）２９．２（ｔ）３０．２（ｔ）４３．１（ｔ）４７．７（ｄ）５０．８（ｄ）６２．７（ｄ）７３．２（ｓ）１１８．６（ｄ）１２０．５（ｓ）１２６．２（ｄ）１２６．３（ｄ）１２７．２（ｄ）１２７．３（ｄ）１２７．５（ｓ）１２８．２（ｄ）１２８．３（ｄ）１２９．２（ｄ）１３０．５（ｄ）１３１．１（ｄ）１３１．２（ｄ）１３６．５（ｓ）１３７．５（ｓ）１３７．６（ｓ）１５１．８（ｓ）１７０．４（ｓ）。

Ｅ）前記のように得られた２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド１６ｇをエタノール８８ｍｌ中に溶かした溶液に、アンモニア２５%水溶液８８ｍｌを添加し、そしてそれを１８時間にわたってＲＴで撹拌した。次いで、ジクロロメタン２００ｍｌ及びメタノール５０ｍｌを添加し、更に１５分にわたって撹拌した。次いで、水２００ｍｌを添加し、そしてそれを再び１５分にわたって撹拌した。その有機相を取り出して、そしてそれを減圧下で十分に蒸発させた。残存する残留物をＥＥ３０ｍｌと一緒に撹拌し、それを濾過し、そして回転式蒸発器上で７０℃及び２０バールで乾燥させた。２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミドが灰色の固体として３．１ｇ得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．０８（ｓ，６Ｈ）１．３５（ｓ，６Ｈ）１．６０〜１．９５（１２Ｈ）２．６３〜２．８３（４Ｈ）３．１７（ｄ，２Ｈ）３．３２〜３．４０（４Ｈ）３．４９（ｄ，２Ｈ）４．９０〜４．９８（２Ｈ）５．３２〜５．３８（２Ｈ）６．６２（ｄ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，２Ｈ）７．０５〜７．１８（８Ｈ）７．４７（ｄ，２Ｈ）８．３２〜８．３５（２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１８．６（ｑ）１９．９（ｔ）２７．０（ｑ）２８．７（ｔ）２９．８（ｔ）４１．７（ｔ）４６．２（ｄ）５０．８（ｄ）７６．６（ｄ）７７．８（ｓ）１１５．６（ｄ）１２５．５（ｓ）１２５．６（ｄ）１２５．７（ｄ）１２６．５（ｄ）１２７．９（ｓ）１２８．０（ｄ）１２８．１（ｄ）１２８．３（ｄ）１２８．４（ｄ）１２８．６（ｄ）１３６．９（ｓ）１３７．５（ｓ）１５０．５（ｓ）１６９．８（ｓ）。

Ｆ）４−エチルベンゼンスルホニルクロリド１．６７ｇを、前記のように得られた２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド３．７５ｇとトリエチルアミン８．４ｍｌとをジクロロメタン１６０ｍｌ中に溶かした溶液に滴加した。更にジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ）５ｍｌを添加し、そして生じた混合物を１８時間にわたってＲＴで撹拌した。次いで、水１００ｍｌを添加し、そして５分にわたって再び撹拌した。その有機相を取り出し、そしてその溶剤を減圧下で十分に蒸発させた。残存する残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：ＥＥ／シクロヘキサン／メタノール １１０：１４０：２ 容量／容量／容量）にかけ、そしてこの生成物相を合し、それを濃縮した。その残留物を石油エーテル／ジエチルエーテル（１０：１ 容量／容量）と一緒に撹拌した。生じた結晶を吸引分離し、そして回転式蒸発器上で４０℃及び２５バールで乾燥させた。２．３ｇの表題化合物が無色の結晶として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：ｍ１．１４（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｔ，３Ｈ）１．２８（ｔ，３Ｈ）１．４４（ｓ，６Ｈ）１．６０〜１．８５（８Ｈ）１．９５〜２．０８（２Ｈ）２．６６〜２．８３（８Ｈ）３．１８〜３．３３（６Ｈ）３．５３〜３．６３（２Ｈ）４．１８〜４．２８（２Ｈ）５．０２〜５．１３（２Ｈ）５．２６〜５．３７（２Ｈ）５．５２〜５．６０（２Ｈ）６．５４（ｄ，２Ｈ）６．６６〜６．７１（２Ｈ）６．９５〜７．１９（ｍ，１０Ｈ）７．３４〜７．３９（４Ｈ）７．８５〜７．９２（４Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１５．１（ｑ）１８．４（ｑ）２０．１（ｔ）２６．６（ｑ）２８．８（ｔ）２９．２（ｔ）３０．２（ｔ）４２．９（ｔ）４７．７（ｄ）４７．８（ｄ）５５．１（ｄ）７４．９（ｄ）７５．０（ｄ）７８．６（ｓ）７８．７（ｓ）１１８．０（ｄ）１２１．０（ｓ）１２６．２（ｄ）１２６．３（ｄ）１２７．２（ｓ）１２７．４（ｄ）１２８．２（ｄ）１２８．８（ｄ）１２８．９（ｄ）１２９．２（ｄ）１２９．３（ｄ）１３０．３（ｄ）１３６．５（ｓ）１３７．６（ｓ）１５０．３（ｓ）１５２．３（ｓ）１７０．３（ｓ）。

実施例２：
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド

Ａ）ＣＤＩ２４．５ｇ、２，２−（ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）酢酸３０ｇ（製造については実施例１Ｂ）を参照のこと）及び（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン２２．８ｍｌを、前記の実施例１Ｃ）中に示した方法によって反応させた。２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミドが無色の結晶として４９ｇ得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１．４１（ｓ，６Ｈ）１．６０〜１．８５（３Ｈ）１．９８〜２．０８（１Ｈ）２．６５〜２．８０（２Ｈ）３．４５〜３．５５（２Ｈ）５．１２〜５．２０（１Ｈ）５．６０（ｄ，１Ｈ）５．６６（ｄ，１Ｈ）６．２６（ｄ，１Ｈ）６．７１（ｄ，１Ｈ）６．８６（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．０２〜７．０７（１Ｈ）７．０８〜７．１７（３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：２０．２（ｔ）２８．０（ｑ，２Ｃ）２９．２（ｔ）３０．３（ｔ）４３．２（ｔ）４７．７（ｄ）７６．３（ｓ）１１６．８（ｄ）１２１．７（ｓ）１２２．０（ｄ）１２６．２（ｄ）１２６．９（ｓ）１２７．２（ｄ）１２８．２（ｄ）１２９．１（ｄ）１２９．８（ｄ）１３１．３（ｄ）１３６．７（ｓ）１３７．５（ｓ）１５２．２（ｓ）１７０．７（ｓ）。

Ｂ）前記のように得られた２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド４４ｇをジクロロメタン８００ｍｌ中に溶かした溶液に、（Ｓ，Ｓ）−マンガン（ＩＩＩ）サレン５ｇ及びピリジン−Ｎ−オキシド７ｇを添加した。こうして得られた装入物を０℃まで冷却し、そして４５分の間、次亜塩素酸水溶液６６０ｍｌ（Ｃｌ＞１３%）とＮａ_２ＨＰＯ_４９%水溶液８８ｍｌとからの混合物を添加した。それを更に３時間にわたって０℃で撹拌し、次いでその有機相を取り出して、そしてそれを１時間にわたって５００ｇのＣｅｌｉｔｅ^（Ｒ）５０３と一緒に撹拌した。その固体を濾別し、そしてジクロロメタンを用いて濾液が無色になるまで洗浄した。この濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。２−［（１ａＳ，７ｂＳ）−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ−［ｃ］クロメン−６−イル］−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミドが粗製油として４０ｇ得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｃ）前記のように得られた２−［（１ａＳ，７ｂＳ）−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ−［ｃ］クロメン−６−イル］−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド４０ｇと、アンモニア２５%水溶液２５０ｍｌとを、前記の実施例１Ｅ）中に示した方法によって反応させた。この粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア２５%水溶液（７５：５０：２ 容量／容量／容量））にかけることによって、２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミドが油として１３．２ｇ得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１．０８（ｓ，６Ｈ）１．３５（ｓ，６Ｈ）１．６０〜１．９５（１２Ｈ）２．６３〜２．８３（４Ｈ）３．１７（ｄ，２Ｈ）３．３２〜３．４０（４Ｈ）３．４９（ｄ，２Ｈ）４．９０〜４．９８（２Ｈ）５．３２〜５．３８（２Ｈ）６．６２（ｄ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，２Ｈ）７．０５〜７．１８（８Ｈ）７．４７（ｄ，２Ｈ）８．３２〜８．３５（２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ［ｐｐｍ］：１８．６（ｑ）１９．９（ｔ）２７．０（ｑ）２８．７（ｔ）２９．８（ｔ）４１．７（ｔ）４６．２（ｄ）５０．８（ｄ）７６．６（ｄ）７７．８（ｓ）１１５．６（ｄ）１２５．５（ｓ）１２５．６（ｄ）１２５．７（ｄ）１２６．５（ｄ）１２７．９（ｓ）１２８．０（ｄ）１２８．１（ｄ）１２８．３（ｄ）１２８．４（ｄ）１２８．６（ｄ）１３６．９（ｓ）１３７．５（ｓ）１５０．５（ｓ）１６９．８（ｓ）。

Ｄ）４−エチルベンゼンスルホニルクロリド５．９４ｍｌと、前記のように得られた２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド１３．２ｇと、トリエチルアミン８８ｍｌと、ジメチルホルムアミド４ｍｌとを、前記の実施例１Ｆ）中に示した方法によって反応させた。６．２ｇの表題化合物が固体の非晶質のフォームとして得られた；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．６０〜１．８５（３Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．６５〜２．８２（４Ｈ）３．２０〜３．３３（３Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５〜７．１９（４Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１５．１（ｑ）１８．４（ｑ）２０．１（ｔ）２６．６（ｑ）２８．９（ｔ）２９．２（ｔ）３０．２（ｔ）４３．０（ｔ）４７．８（ｄ）５５．１（ｄ）７５．０（ｄ）７８．７（ｓ）１１８．０（ｄ）１２１．１（ｓ）１２６．２（ｄ）１２７．３（ｓ）１２７．４（ｄ，３Ｃ）１２８．２（ｄ）１２８．７（ｄ）１２９．０（ｄ，２Ｃ）１２９．３（ｄ）１３０．４（ｄ）１３６．５（ｓ）１３７．６（ｓ）１３７．７（ｓ）１５０．４（ｓ）１５２．３（ｓ）１７０．３（ｓ）；［α］^２０ _Ｄ＝−８．３゜（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。

実施例３：
Ｎ−ベンジル−２−｛４−［［（４−エチルフェニル）スルホニル］（ネオペンチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝アセトアミド

Ａ）ＣＤＩ１６．２ｇのＴＨＦ溶液３００ｍｌを、２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）酢酸１９．７ｇ（製造については実施例１Ｂ）を参照のこと）をＴＨＦ３００ｍｌ中に溶かした溶液にゆっくりと添加し、そして１０分にわたってＲＴで撹拌した。この装入物に、ベンジルアミン１０．９ｍｌをゆっくりと滴下し、そして生じた混合物を１時間にわたって撹拌した。その溶剤を減圧下で十分に蒸発させ、そして残存する残留物を、ＥＥと水とからの混合物（２：３ 容量／容量）５００ｍｌを用いて１回抽出した。その有機相を減圧下で十分に蒸発させ、そして残存する残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：ＥＥ／シクロヘキサン １：１ 容量／容量）にかけた。その生成物分画を回転式蒸発器上で７０℃及び２０バールで乾燥させることによって、２８ｇのＮ−ベンジル−２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミドが油として得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｂ）炭酸水素ナトリウム飽和水溶液９８０ｍｌを、前記のように得られたＮ−ベンジル−２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド２８ｇをジクロロメタン４８０ｍｌ中に溶かした溶液に添加した。この装入物に、総量４４．１ｇのＭＣＰＢＡを３回に分けて１４．７ｇずつそれぞれ５分の間隔で添加し、そして１８時間にわたってＲＴで撹拌した。その有機相を取り出し、それを２００ｍｌごとの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回抽出し、そしてこの有機相を減圧下で十分に蒸発させた。Ｎ−ベンジル−２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）アセトアミドが粗製油として３５ｇ得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｃ）前記のように得られたＮ−ベンジル−２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）アセトアミド３５ｇのエタノール溶液２５０ｍｌに、アンモニア２５%水溶液２５０ｍｌを添加し、そしてそれを１８時間にわたってＲＴで撹拌した。この反応混合物を、水５００ｍｌ中に注ぎ、そしてそれをジクロロメタン２５０ｍｌで抽出した。その有機相を取り出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で十分に蒸発させた。残存する残留物とジエチルエーテル２００ｍｌとを混合させた。数時間後に生じた結晶を吸引分離し、そして回転式蒸発器上で６０℃及び２０バールで乾燥させた。２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−ベンジルアセトアミドが灰色の固体として１１ｇ得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｄ）前記のように得られた２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−ベンジルアセトアミド１１ｇをメタノール２００ｍｌ中に溶かした溶液に、トリメチルアセトアルデヒド４ｍｌを添加した。ＮａＢＨ_３ＣＮ２．４４ｇを数回に分けて添加し、そして生じた懸濁液を２時間にわたって５０℃で撹拌した。その反応混合物をＲＴまで冷却した後に、水２００ｍｌの中に注いだ。その水相をＥＥ１５０ｍｌで１回抽出し、合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその溶剤を減圧下で十分に蒸発させた。残存する残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：ＥＥ／シクロヘキサン １：１ 容量／容量）にかけ、そしてその生成物分画を回転式蒸発器上で乾燥させることによって、Ｎ−ベンジル−２−［３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（ネオペンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミドが無色の油として１０．８ｇ得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｔ，３Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｑ，２Ｈ）３．１８〜３．３１（３Ｈ）３．５５（ｄｄ，１Ｈ）４．２２（ｄｄ，１Ｈ）４．３０（ｄ，２Ｈ）５．５１（ｄ，１Ｈ）５．８１（ｔ，１Ｈ）６．５６（ｄ，１Ｈ）６．６７（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．１５（ｍ，２Ｈ）７．２１〜７．３０（３Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１５．１（ｑ）１８．５（ｑ）２６．６（ｑ）２８．８（ｔ）４２．７（ｔ）４３．５（ｔ）５５．１（ｄ）７４．８（ｄ）７８．７（ｓ）１１７．９（ｄ）１２１．２（ｓ）１２７．０（ｓ）１２７．４（ｄ，２Ｃ）１２７．５（ｄ，３Ｃ）１２８．７（ｄ，２Ｃ）１２８．９（ｄ，３Ｃ）１３０．４（ｄ）１３７．６（ｓ）１３８．１（ｓ）１５０．２（ｓ）１５２．３（ｓ）１７１．０（ｓ）。

実施例４：
Ｎ−ベンジル−２−｛４−［［（４−エチルフェニル）スルホニル］（ネオペンチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝アセトアミド

４−エチルベンゼンスルホニルクロリド４．１ｍｌを、前記の実施例３において得られたＮ−ベンジル−２−［３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−ネオペンチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］アセトアミド１０．８ｇとトリエチルアミン５ｍｌとをジクロロメタン１００ｍｌ中に溶かした溶液に滴加した。次いでジクロロメタンを減圧下で十分に蒸発させ、そして生じた反応混合物を９０分にわたって６５℃及び１８０バールで撹拌した。全ての成分を水１５０ｍｌ中に注ぎ、その水相をＥＥ２００ｍｌで１回抽出した。その溶剤を、減圧下で十分に蒸発させ、残存する残留物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして残存する残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＥＥ ３：１ 容量／容量）にかけた。その生成物分画をオイルポンプ真空中で乾燥させることによって、表題化合物（２種の配座異性体）が無色の油として３．６ｇ得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：０．７５（ｓ，９Ｈ）１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｔ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）２．３６（１Ｈ）２．６５〜２．７５（２Ｈ）２．９０〜３．４０（４Ｈ）３．８６（ｄ，ｄ１Ｈ）４．３９（ｄ，２Ｈ）４．７６（ｄ，１Ｈ）５．５０（ｔ，１Ｈ）６．４８（１Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ）７．１５〜７．３５（７Ｈ）７．８１（ｍ，２Ｈ）主成分；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：０．８６（ｓ，９Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ，３Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）２．６５〜２．７５（２Ｈ）２．８１（ｄ，１Ｈ）３．２５〜３．６０（４Ｈ）４．２５〜４．６１（４Ｈ）４．６０（ｄ，ｄ１Ｈ）５．８７（ｔ，１Ｈ）６．７３（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．１５〜７．３５（８Ｈ）７．６６（ｍ，２Ｈ）マイナー成分；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１５．１（ｑ）１７．９（ｑ）２７．０（ｑ）２８．８（ｑ，３Ｃ）２８．８（ｔ）３２．０（ｓ）４３．０（ｔ）４３．７（ｔ）５６．３（ｔ）５９．０（ｄ）７１．２（ｄ）７９．１（ｓ）１１８．４（ｄ）１２０．７（ｓ）１２７．０〜１３０．４（１２Ｃ）１３７．２（ｓ）１３８．１（ｓ）１５０．４（ｓ）１５３．０（ｓ）１７０．７（ｓ）主成分；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ［ｐｐｍ］：１５．１（ｑ）１８．６（ｑ）２７．２（ｑ）２８．０（ｑ，３Ｃ）２８．８（ｔ）３３．５（ｓ）４３．３（ｔ）４３．６（ｔ）６３．０（ｔ）６３．４（ｄ）７３．２（ｄ）７８．８（ｓ）１１８．０（ｄ）１２２．０（ｓ）１２５．７〜１２９．８（１２Ｃ）１３７．３（ｓ）１３８．３（ｓ）１５０．２（ｓ）１５１．８（ｓ）１７１．３（ｓ）マイナー成分。

実施例５：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド

Ａ）メチル−４−ヒドロキシフェニルアセテート１７５．６ｇ及びフェニルボロン酸１２８．９ｇを、ｍ−キシレン３．５ｌ中に一緒に添加した。その混合物に、３−メチルブト−２−エナール８８．９ｇ及び氷酢酸１３０ｍｌを添加した。それを窒素雰囲気下で、ディーンスターク装置中でフェノールの反応率が約７０%になるまで（約４８時間〜約７２時間）、１４０℃まで加熱した。次いで、その反応混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、そしてその溶剤を減圧下で蒸発させた。残存する残留物を、ＴＨＦとアンモニア２５%水溶液とからの１：１（容量／容量）の混合物中に溶解させ、そして２時間にわたって撹拌した。このＴＨＦを減圧下で十分に蒸発分離させ、そしてＥＥを添加した。その有機相を取り出し、１Ｎの水性ＮａＯＨ、飽和食塩水で順次洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶剤を減圧下で十分に蒸発させ、そして残存する残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：ｎ−ヘキサン／ＥＥ １５：１〜１０：１ 容量／容量）にかけた。その生成物分画をオイルポンプ真空中で乾燥させることによって、メチル−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテートが淡黄色の油として１０６ｇ得られ、それを更に特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｂ）前記のように得られたメチル−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセテート１０６ｇをＴＨＦ９００ｍｌ中に溶解させた。この装入物に、ＬｉＯＨ５７．６ｇを水９００ｍｌに溶かした溶液を添加し、そして１６時間にわたってＲＴで撹拌した。このＴＨＦを、減圧下で十分に蒸発分離させ、そして水性残留物を６Ｎの塩酸水溶液の添加によって酸性化した。その水相をＥＥで抽出し、そして合された有機相を飽和食塩水、水で順次洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその溶剤を真空中で十分に蒸発させた。２，２−（ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）酢酸が９７．６ｇ得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｃ）前記のように得られた２，２−（ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）酢酸１４．０ｇ及びＥＤＣ×ＨＣｌ１３．５４ｇを、ＲＴでジクロロメタン中に溶解させた。この装入物に、４−クロロベンジルアミン１０．０ｇを撹拌しつつ滴加し、そして１６時間にわたってＲＴで撹拌した。次いで、その反応混合物を水、１Ｎの塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、そしてその有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残存する残留物をオイルポンプ真空中で乾燥させることによって、粗製Ｎ−クロロベンジル−２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミドが２１．９２ｇ得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｄ）炭酸水素ナトリウム飽和水溶液７００ｍｌを、前記のように得られたＮ−４−クロロベンジル−２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド２１．９２ｇをジクロロメタン６００ｍｌ中に溶かした溶液に添加した。この装入物に、総量３１．６ｇのＭＣＰＢＡ（７２％）を分けて添加し、そして１６時間にわたってＲＴで撹拌した。その有機相を取り出し、炭酸水素ナトリウム５%水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で十分に蒸発させた。それをオイルポンプ真空中で乾燥させることによって、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）アセトアミドが粗製油として得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｅ）前記のように得られたＮ−（４−クロロベンジル）−２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）アセトアミドを、直ちに、多量のエタノールとアンモニア２５%水溶液との混合物（６：５ 容量／容量）中に添加して本化合物の０．２Ｍ溶液を得て、そしてそれを１６時間にわたって５０℃で撹拌した。次いでそれをＲＴまで冷却し、そしてその溶剤を減圧下で十分に蒸発させた。残存する残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（移動相：勾配ジクロロメタン／メタノール／アンモニア２５%水溶液 ９７．５：２：０．５〜９０：９．５：０．５ 容量／容量／容量）にかけた。その生成物分画を乾燥させることによって、２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−４−クロロベンジルアセトアミドが７．３ｇ得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。もう１種の位置異性体、つまり２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロメン−６−イル］−N−４−クロロベンジルアセトアミドは、観察されなかった。

Ｆ）自動パラレル合成用の試験プレートの試料位置に、前記のように得られた２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−４−クロロベンジルアセトアミド９ｍｇをジクロロメタン０．５ｍｌ中に溶かした溶液に、ＰＳ−メチルピペリジン１５ｍｇ、３−メチルベンゼンスルホニルクロリド６．０ｍｇのジクロロメタン溶液０．５ｍｌを順次添加した。４０時間にわたってＲＴで振盪し、次いでＡＭＰＳ２０ｍｇを添加した。更に１６時間にわたってＲＴで振盪させ、そしてその液体反応相を樹脂から取り出し、そしてこの樹脂を２回にわたって、それぞれ１ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。合された有機相の溶剤を減圧下で蒸留分離し、そして表題化合物が９５％の純度で得られた（ＨＰＬＣ−ＭＣ測定）、［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９。

実施例６：
Ｎ−ブチル−２−｛４−［［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］（２−エチル−ブチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝アセトアミド

Ａ）２，２−（ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）酢酸１０．０ｇ（製造については実施例５Ｂ）を参照のこと）と、ＥＤＣ×ＨＣｌ９．６７ｇと、ｎ−ブチルアミン５．４１ｇとを、実施例５Ｃ）中に示した方法によって反応させた。粗製Ｎ−（ｎ−ブチル）−２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミドが１７．５ｇ得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｂ）炭酸水素ナトリウム飽和水溶液７００ｍｌと、前記のように得られたＮ−（ｎ−ブチル）−２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド１７．５ｇをジクロロメタン６００ｍｌ中に溶かした溶液及びＭＣＰＢＡ（７２％）３１．６ｇとを、実施例５Ｄ）中に示した方法によって反応させた。粗製Ｎ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）アセトアミドが得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｃ）前記のように得られたＮ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキシレノ［ｃ］クロメン−６−イル）アセトアミドを、直ちに、多量のエタノールとアンモニア２５％水溶液との混合物（６：５ 容量／容量）中に添加して本化合物の０．２Ｍ溶液を得て、そして実施例５Ｅ）中に示した方法によって更に処理した。２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）アセトアミドが７．４ｇ得られ、それを更に精製することなく以下の反応に使用した。もう１種の位置異性体、つまり２−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロメン−６−イル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）アセトアミドは、観察されなかった。

Ｄ）前記のように得られた２−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）アセトアミド６１０ｍｇを、ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解させ、そしてそれにＴＭＯＦ２２０μｌを添加した。次いで、この装入物に、エチルブチルアルデヒド１９７ｍｇを添加し、そしてその反応混合物を１６時間にわたってＲＴで振盪させた。その溶剤を減圧下で除去し、残存する残留物をメタノール２０ｍｌで抽出し、ＰＳ−ＢＨ_４７．９ｇを添加し、そしてその反応混合物を１６時間にわたってＲＴで更に振盪させた。次いでその反応混合物を濾過し、そしてその反応樹脂をメタノールで洗浄した。合された濾液を減圧下で十分に蒸発させ、残存する残留物をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、そしてそれに、自体公知のポリマー結合アルデヒド（ＰＳ−ＣＨＯ）０．４当量、ＡＭＰＳ０．６当量を順次添加した。それを１６時間にわたってＲＴで再び振盪させ、その液相を反応樹脂から濾別し、次いでそれをＴＨＦで洗浄した。合された有機相を減圧下で蒸発させ、そして純度９５％以下の（ＨＰＬＣ−ＭＳ測定）２−［４−（２−エチルブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロメン−６−イル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）アセトアミドが５７２ｍｇ得られ、それを更に精製又は特性決定することなく以下の反応に使用した。

Ｅ）自動パラレル合成用の試料プレートの試料位置に、前記のように得られた２−［４−（２−エチルブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロメン−６−イル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）アセトアミド１４．８ｍｇをジクロロメタン０．６ｍｌ中に溶かした溶液に、ＰＳ−メチルピペリジン樹脂２０ｍｇ、３，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド３７．１ｍｇのジクロロメタン溶液０．４ｍｌを順次添加した。それを１６８時間にわたってＲＴで振盪させ、樹脂を濾別し、次いでＰＳ−ＡＭＰＳ１２０ｍｇを濾液に添加した。それを１６時間にわたって更に振盪し、そしてその液体反応相を樹脂から取り出し、そしてその樹脂を２回にわたって、それぞれ１ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。合された有機相の溶剤を減圧下で蒸発分離させ、そして表題化合物が９６％の純度で得られた（ＨＰＬＣ−ＭＳ測定）、［Ｍ＋Ｈ］^＋５９１。

前記に示した実施例中に記載した方法又はそれと同様の方法によって、以下の第６表中に示した式Ｉの化合物を製造することもできる：
第６表：更なる式Ｉの化合物：

実施例１：
２−（４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミドを含有するカプセル剤：
カプセル剤を、カプセル剤ごとに以下の組成で製造する：
２−（４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
乳糖 ３００ｍｇ
ＥＥ 適量。

本作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を、ＥＥを用いて処理し、均質なペースト状混合物を得る。このペーストを粉砕し、そして生じた顆粒を好適な薄板上に載せ、そしてその溶剤を４５℃で乾燥させて除去する。乾燥した顆粒を粉砕機に導入し、そして混合機中でそれと以下の更なる助剤：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシデンプン ９ｍｇ
とを混合させ、そして更に、それを４００ｍｇ収容カプセル（＝カプセルの質量０）中に充填する。

Claims (10)

1. 一般式Ｉ
   

   

   ［式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-4−アルキルであり、
   Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり
   Ｒ³は、場合によりハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ又はトリフルオロメチルで１〜２箇所置換されたフェニル；ナフチル若しくはビフェニルであり、
   Ｒ⁴は、水素；Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-4−アルキルであり、
   Ｒ⁵は、水素であり、かつ
   Ｒ⁶は、Ｃ_1-6−アルキル；フェニル基が場合によりハロゲンで１箇所置換されたフェニル−Ｃ_1-4−アルキル；フリル−Ｃ_1-4−アルキル又はテトラヒドロナフチルであるか、若しくは、
   Ｒ⁵又はＲ⁶は、それらが結合している窒素と一緒に、場合によりフェニルで置換されたピペラジン環を形成する］の化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ¹及びＲ²が、それぞれメチルである化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ³が、場合により１箇所置換されたフェニルである化合物。
4. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ⁴が、水素、Ｃ_1-6−アルキル又はシクロプロピル−Ｃ_1-4−アルキルである化合物。
5. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ⁶が、フェニル−Ｃ_1-4−アルキル又はテトラヒドロナフチルである化合物。
6. 請求項１に記載の化合物であって、ピラン環内において、ヒドロキシ置換基を有する炭素（Ｃ−３）がＳ配置をとり、かつ窒素含有置換基を有する炭素（Ｃ−４）がＲ配置をとる化合物。
7. ２−（４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド；
   ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−エチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド；
   Ｎ−ベンジル−２−｛４−［［（４−エチルフェニル）スルホニル］（ネオペンチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝アセトアミド；
   ２−｛４−［［（４−エチルフェニル）スルホニル］（ネオペンチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド及び
   ２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミドからなる群から選択された、請求項１から６までの何れか１項に記載の式Ｉの化合物。
8. 薬理学的に有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物並びに慣用の製剤学的助剤及び／又は担体材料を含有する、心臓循環疾患治療用及び／又は増殖性炎、慢性炎及び自己免疫疾患治療用の医薬品。
9. 式Ｉ
   

   

   ［式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-4−アルキルであり、
   Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり、
   Ｒ³は、場合によりハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ又はトリフルオロメチルで１〜２箇所置換されたフェニル；ナフチル若しくはビフェニルであり、
   Ｒ⁴は、水素；Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-4−アルキルであり、
   Ｒ⁵は、水素であり、かつ
   Ｒ⁶は、Ｃ^1-6−アルキル；フェニル基が場合によりハロゲンで１箇所置換されたフェニル−Ｃ_1-4−アルキル；フリル−Ｃ_1-4−アルキル又はテトラヒドロナフチルであるか、若しくは、
   Ｒ⁵及びＲ⁶は、それらが結合している窒素と一緒に、場合によりフェニルで置換されたピペラジン環を形成する］の化合物の製造方法において、一般式ＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記の意味を有する］の化合物と、一般式ＩＩＩ
   Ｘ−ＳＯ₂−Ｒ³ ＩＩＩ
   ［式中、Ｒ³は、前記の意味を有し、かつＸは、分離可能な脱離基である］の化合物とを反応させることを特徴とする方法。
10. 一般式ＩＩ
    

    

    ［式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-4−アルキルであり、
    Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキルであり、
    Ｒ⁴は、水素；Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_3-7−シクロアルキル−Ｃ_1-4−アルキルであり、
    Ｒ⁵は、水素であり、かつ
    Ｒ⁶は、Ｃ_1-6−アルキル；フェニル基が場合によりハロゲンで１箇所置換されたフェニル−Ｃ_1-4−アルキル；フリル−Ｃ_1-4−アルキル又はテトラヒドロナフチルであるか、若しくは、
    Ｒ⁵及びＲ⁶は、それらが結合している窒素と一緒に、場合によりフェニルで置換されたピペラジン環を形成する］の化合物。