JP2000336085A - クロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 不整脈治療剤の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水素原子又はC
_1-6アルキル基を意味し、R³は、水酸基若しくは-OC(=O)
R⁹を意味し、R⁴は、水素原子を意味するか又はR³と一緒
になって結合を意味し、R⁶は、水素原子、C_1-6アルキル
基又はC_3-6シクロアルキル基を意味し、R⁷は、水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、ホルムアミド基、アミノ
基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基等を意味し、R⁵は
ピリジル基又はフェニル基を意味し、R⁸は、水素原子又
はC_1-4アルキル基を意味し、ｎは、０−４の整数を意味
し、Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR¹⁴C=Oを意味し、Ｗは、
置換基を有してもいてもよい芳香族基又は５〜７員環の
環状アミドを意味する。〕により表されるクロマン誘導
体又はその塩を有効成分とする不整脈治療剤の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、不応期延長作用を
有するクロマン誘導体に関するものであり、ヒトを含む
哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるものであ
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】不応期
延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の１つであり、臨床
の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標であ
る。不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈
薬（例えばVaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の第
３群に属するｄ−ソタロールなど）は、不応期延長作用
と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades d
e pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈
誘発作用が重大な課題とされており、心房筋が主体の不
整脈（上室性頻拍症，心房粗動，心房細動など）に対す
る治療の問題になっている。この課題を解決するために
本発明者らは、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延
長作用を有する化合物の探索研究を実施し、一般式
（Ｉ）で表される化合物に、心室筋の不応期および活動
電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作
用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術
との違いは、これらの化合物群に対して心房筋に選択的
な不応期延長作用を付与し得たところにあり、このこと
は、摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこ
と、および麻酔動物の心電図ＱＴに影響を及ぼさないこ
とによっても示されている。以上のことから、本化合物
は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず、既存
技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な
使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この
技術は、心房性不整脈に係わる、例えば発作性、慢性、
手術前、手術中あるいは手術後の抗心房細動剤、抗心房
粗動剤、抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な
利用、心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防、心房
性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるい
は頻脈への移行の予防、心室性不整脈あるいは頻脈に移
行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生
命予後悪化の予防の目的として有用である。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、クロマン
誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式（Ｉ）で
表される化合物に強い不応期延長があり、不整脈治療剤
として有用であることを見いだし、本発明を完成した。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水
素原子又はC_1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン
原子、C_1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換さ
れていてもよい。）を意味し、R³は、水酸基若しくは-O
C(=O)R⁹（R⁹はC_1-4アルキル基を意味する）を意味する
か又はR⁴と一緒になって結合を意味し、R⁴は、水素原子
を意味するか又はR³と一緒になって結合を意味し、R
⁶は、水素原子、C_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキ
ル基を意味し、R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6ア
ルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルコキシカルボニル
基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により
任意に置換されていてもよい。）、C_1-6アルコキシ基
｛該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、
C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、フェニル基（該
フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-6アルキル基
又はC_1-6アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい。｝、C_3-6シクロアルキル基｛該
シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、
C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ
基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸
基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に
置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニ
トロ基により任意に置換されていてもよい。｝、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C_1-6アルキ
ルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基（該アルキルアミ
ノ基及びジC_1-6アルキルアミノ基は、何れもハロゲン原
子、カルボキシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水
酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい。）、アミノカルボニル基、C_1-6
アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6ア
ルコキシカルボニル基、C_1-6アルキルカルボニル基｛該
C_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミ
ノカルボニル基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C
_1-6アルコキシカルボニル基及びC_1-6アルキルカルボニ
ル基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6ア
ルコキシカルボニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ基、フ
ェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C
_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に置換
されていてもよい）により任意に置換されていてもよ
い。｝又はアリールオキシカルボニル基｛該アリールオ
キシカルボニル基は、ハロゲン原子、アルキル基、カル
ボキシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C
_1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、ハロ
ゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ
基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、
シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
い｝を意味し、R⁵は２−ピリジル基、３−ピリジル基、
４−ピリジル基又はフェニル基｛該２−ピリジル基、３
−ピリジル基、４−ピリジル基及びフェニル基は１−３
個のR^{1 0}（ R¹⁰はハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル
基、C_1-4アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、
C_1-6アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、ア
セタミド基、アミノ基、-NHR¹¹又は-NR¹²R¹³（R¹¹、R¹²
及びR¹³はそれぞれ独立して、C_1-4アルキル基を意味す
る）を意味する。）により任意に置換されていてもよ
く、R¹⁰が２個又は３個場合、それぞれのR¹⁰は同一又は
異なっていてもよい。｝を意味し、R⁸は、水素原子又は
C_1-4アルキル基を意味し、ｎは、０−４の整数を意味
し、Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR¹⁴C=O（R¹⁴は、水素原
子又はC_1-4アルキル基を意味する。）を意味し、Ｗは、

【化５】 ｛式中、R¹⁵は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキ
ル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6アルコキシ
基により任意に置換されていてもよい）、C_1-6アルコキ
シ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置
換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、
ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコ
キシ基により任意に置換されていてもよい）、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、ア
ミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ
基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルス
ルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキル
アミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル
基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボ
ニル基、アミノスルホニル基、C_1-6アルキルスルホニル
基、カルボキシル基又はアリールカルボニル基を意味
し、ｍは、１−３の整数を意味し、ｍが２又は３の時、
R¹⁵は同一又は異なっていてもよい。R¹⁶は、水素原子又
はC_1-4アルキル基を意味する｝を意味する。〕により表
されるクロマン誘導体又はその塩に関する。

【０００７】本発明化合物は、不応期延長作用を有し、
不整脈の改善に有効であり、不整脈治療薬として用いる
ことができる。

【０００８】次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。

【０００９】C_1-6アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチル-n-ブチル、2
-メチル-n-ブチル、3-メチル-n-ブチル、1,1-ジメチル-
n-プロピル、1,2-ジメチル-n-プロピル、2,2-ジメチル-
n-プロピル、1-エチル-n-プロピル、n-ヘキシル、1-メ
チル-n-ペンチル、2-メチル-n-ペンチル、3-メチル-n-
ペンチル、4-メチル-n-ペンチル、1,1-ジメチル-n-ブチ
ル、1,2-ジメチル-n-ブチル、1,3-ジメチル-n-ブチル、
2,2-ジメチル-n-ブチル、2,3-ジメチル-n-ブチル、3,3-
ジメチル-n-ブチル、1-エチル-n-ブチル、2-エチル-n-
ブチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメ
チル-n-プロピル、1-エチル-1-メチル-n-プロピル、1-
エチル-2-メチル-n-プロピル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル、n-ブチル及びt-ブチルが挙げられる。

【００１０】Ｃ_1-4アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、
i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、1-メチル-c
-プロピル及び2-メチル-c-プロピル等が挙げられる。

【００１１】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

【００１２】C_1-6アルコキシ基としては、メトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、n-ペンチルオキシ、1-メチル-n-ブトキシ、2-メ
チル-n-ブトキシ、3-メチル-n-ブトキシ、1,1-ジメチル
-n-プロポキシ、1,2-ジメチル-n-プロポキシ、2,2-ジメ
チル-n-プロポキシ、1-エチル-n-プロポキシ、n-ヘキシ
ルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、2-メチル-n-ペ
ンチルオキシ、3-メチル-n-ペンチルオキシ、4-メチル-
n-ペンチルオキシ、1,1-ジメチル-n-ブトキシ、1,2-ジ
メチル-n-ブトキシ、1,3-ジメチル-n-ブトキシ、2,2-ジ
メチル-n-ブトキシ、2,3-ジメチル-n-ブトキシ、3,3-ジ
メチル-n-ブトキシ、1-エチル-n-ブトキシ、2-エチル-n
-ブトキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-ト
リメチル-n-プロポキシ、1-エチル-1-メチル-n-プロポ
キシ及び1-エチル-2-メチル-n-プロポキシ等が挙げられ
る。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及
びi-プロポキシが挙げられる。

【００１３】Ｃ_1-4アルコキシ基としては、メトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキ
シ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキ
シ、c-ブトキシ、1-メチル-c-プロポキシ及び2-メチル-
c-プロポキシ等が挙げられる。

【００１４】C_3-6シクロアルキル基としては、c-プロピ
ル、c-ブチル、1-メチル-c-プロピル、2-メチル-c-プロ
ピル、c-ペンチル、1-メチル-c-ブチル、2-メチル-c-ブ
チル、3-メチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-プロピル、
2,3-ジメチル-c-プロピル、1-エチル-c-プロピル、2-エ
チル-c-プロピル、c-ヘキシル、1-メチル-c-ペンチル、
2-メチル-c-ペンチル、3-メチル-c-ペンチル、1-エチル
-c-ブチル、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、
1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-
ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメ
チル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル
-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル
-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメ
チル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,
3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロ
ピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メ
チル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル等
が挙げられる。好ましくは、c-プロピル、c-ブチル及び
c-ヘキシルが挙げられる。

【００１５】C_1-6アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロ
ポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシ
カルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボ
ニル、n-ペンチルオキシカルボニル、1-メチル-n-ブト
キシカルボニル、2-メチル-n-ブトキシカルボニル、3-
メチル-n-ブトキシカルボニル、1,1-ジメチル-n-プロポ
キシカルボニル、1,2-ジメチル-n-プロポキシカルボニ
ル、2,2-ジメチル-n-プロポキシカルボニル、1-エチル-
n-プロポキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニ
ル、1-メチル-n-ペンチルオキシカルボニル、2-メチル-
n-ペンチルオキシカルボニル、3-メチル-n-ペンチルオ
キシカルボニル、4-メチル-n-ペンチルオキシカルボニ
ル、1,1-ジメチル-n-ブトキシカルボニル、1,2-ジメチ
ル-n-ブトキシカルボニル、1,3-ジメチル-n-ブトキシカ
ルボニル、2,2-ジメチル-n-ブトキシカルボニル、2,3-
ジメチル-n-ブトキシカルボニル、3,3-ジメチル-n-ブト
キシカルボニル、1-エチル-n-ブトキシカルボニル、2-
エチル-n-ブトキシカルボニル、1,1,2-トリメチル-n-プ
ロポキシカルボニル、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ
カルボニル、1-エチル-1-メチル-n-プロポキシカルボニ
ル及び1-エチル-2-メチル-n-プロポキシカルボニル等が
挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシ
カルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボ
ニル、s-ブトキシカルボニル及びt-ブトキシカルボニル
が挙げられる。

【００１６】C_1-6アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、n-ペンチルアミノ、1-メチル-n-ブチルアミノ、2-
メチル-n-ブチルアミノ、3-メチル-n-ブチルアミノ、1,
1-ジメチル-n-プロピルアミノ、1,2-ジメチル-n-プロピ
ルアミノ、2,2-ジメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-
n-プロピルアミノ、c-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミ
ノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、2
-メチル-n-ペンチルアミノ、3-メチル-n-ペンチルアミ
ノ、4-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1-ジメチル-n-ブチ
ルアミノ、1,2-ジメチル-n-ブチルアミノ、1,3-ジメチ
ル-n-ブチルアミノ、2,2-ジメチル-n-ブチルアミノ、2,
3-ジメチル-n-ブチルアミノ、3,3-ジメチル-n-ブチルア
ミノ、1-エチル-n-ブチルアミノ、2-エチル-n-ブチルア
ミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-ト
リメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-1-メチル-n-プ
ロピルアミノ及び1-エチル-2-メチル-n-プロピルアミノ
等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、エチルア
ミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチ
ルアミノが挙げられる。

【００１７】ジC_1-6アルキルアミノ基としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-n-ペンチルア
ミノ、ジ-(1-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n
-ブチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-
(1,1-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-
n-プロピル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-n-プロピル)ア
ミノ、ジ-(1-エチル-n-プロピル)アミノ、ジ-c-ペンチ
ルアミノ、ジ-n-ヘキシルアミノ、ジ-c-ヘキシルアミ
ノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n
-ペンチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ペンチル)アミノ、
ジ-(4-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1-ジメチル-n
-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-n-ブチル)アミノ、
ジ-(1,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-n-ブチル)アミ
ノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1-エチル
-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-エチル-n-ブチル)アミノ、ジ
-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-ト
リメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-1-メチル-
n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-2-メチル-n-プロピ
ル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-プロピ
ル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチ
ル)アミノ及びエチル(n-プロピル)アミノ等が挙げられ
る。好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ及びジ-n-ブ
チルアミノが挙げられる。

【００１８】C_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、c-プロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミ
ノカルボニル、i-ブチルアミノカルボニル、s-ブチルア
ミノカルボニル、t-ブチルアミノカルボニル、c-ブチル
アミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、1-メ
チル-n-ブチルアミノカルボニル、2-メチル-n-ブチルア
ミノカルボニル、3-メチル-n-ブチルアミノカルボニ
ル、1,1-ジメチル-n-プロピルアミノカルボニル、1,2-
ジメチル-n-プロピルアミノカルボニル、2,2-ジメチル-
n-プロピルアミノカルボニル、1-エチル-n-プロピルア
ミノカルボニル、c-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキ
シルアミノカルボニル、c-ヘキシルアミノカルボニル、
1-メチル-n-ペンチルアミノカルボニル、2-メチル-n-ペ
ンチルアミノカルボニル、3-メチル-n-ペンチルアミノ
カルボニル、4-メチル-n-ペンチルアミノカルボニル、
1,1-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル、1,2-ジメチ
ル-n-ブチルアミノカルボニル、1,3-ジメチル-n-ブチル
アミノカルボニル、2,2-ジメチル-n-ブチルアミノカル
ボニル、2,3-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル、3,3
-ジメチル-n-ブチルアミノカルボニル、1-エチル-n-ブ
チルアミノカルボニル、2-エチル-n-ブチルアミノカル
ボニル、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノカルボニ
ル、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノカルボニル、1
-エチル-1-メチル-n-プロピルアミノカルボニル及び1-
エチル-2-メチル-n-プロピルアミノカルボニル等が挙げ
られる。好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチル
アミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プ
ロピルアミノカルボニル及びn-ブチルアミノカルボニル
が挙げられる。

【００１９】ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-n-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-(1-メチル-n-ブチル)ア
ミノカルボニル、ジ-(2-メチル-n-ブチル)アミノカルボ
ニル、ジ-(3-メチル-n-ブチル)アミノカルボニル、ジ-
(1,1-ジメチル-n-プロピル)アミノカルボニル、ジ-(1,2
-ジメチル-n-プロピル)アミノカルボニル、ジ-(2,2-ジ
メチル-n-プロピル)アミノカルボニル、ジ-(1-エチル-n
-プロピル)アミノカルボニル、ジ-c-ペンチルアミノカ
ルボニル、ジ-n-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-c-ヘキ
シルアミノカルボニル、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノカルボニル、ジ-(2-メチル-n-ペンチル)アミノカルボ
ニル、ジ-(3-メチル-n-ペンチル)アミノカルボニル、ジ
-(4-メチル-n-ペンチル)アミノカルボニル、ジ-(1,1-ジ
メチル-n-ブチル)アミノカルボニル、ジ-(1,2-ジメチル
-n-ブチル)アミノカルボニル、ジ-(1,3-ジメチル-n-ブ
チル)アミノカルボニル、ジ-(2,2-ジメチル-n-ブチル)
アミノカルボニル、ジ-(2,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ
カルボニル、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノカルボ
ニル、ジ-(1-エチル-n-ブチル)アミノカルボニル、ジ-
(2-エチル-n-ブチル)アミノカルボニル、ジ-(1,1,2-ト
リメチル-n-プロピル)アミノカルボニル、ジ-(1,2,2-ト
リメチル-n-プロピル)アミノカルボニル、ジ-(1-エチル
-1-メチル-n-プロピル)アミノカルボニル、ジ-(1-エチ
ル-2-メチル-n-プロピル)アミノカルボニル、メチル(エ
チル)アミノカルボニル、メチル(n-プロピル)アミノカ
ルボニル、メチル(i-プロピル)アミノカルボニル、メチ
ル(n-ブチル)アミノカルボニル及びエチル(n-プロピル)
アミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n
-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカル
ボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチ
ルアミノカルボニルが挙げられる。

【００２０】C_1-6アルキルカルボニルアミノ基として
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、n-ペンチルカルボニルアミノ、1-メチル
-n-ブチルカルボニルアミノ、2-メチル-n-ブチルカルボ
ニルアミノ、3-メチル-n-ブチルカルボニルアミノ、1,1
-ジメチル-n-プロピルカルボニルアミノ、1,2-ジメチル
-n-プロピルカルボニルアミノ、2,2-ジメチル-n-プロピ
ルカルボニルアミノ、1-エチル-n-プロピルカルボニル
アミノ、n-ヘキシルカルボニルアミノ、1-メチル-n-ペ
ンチルカルボニルアミノ、2-メチル-n-ペンチルカルボ
ニルアミノ、3-メチル-n-ペンチルカルボニルアミノ、4
-メチル-n-ペンチルカルボニルアミノ、1,1-ジメチル-n
-ブチルカルボニルアミノ、1,2-ジメチル-n-ブチルカル
ボニルアミノ、1,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミ
ノ、2,2-ジメチル-n-ブチルカルボニルアミノ、2,3-ジ
メチル-n-ブチルカルボニルアミノ、3,3-ジメチル-n-ブ
チルカルボニルアミノ、1-エチル-n-ブチルカルボニル
アミノ、2-エチル-n-ブチルカルボニルアミノ、1,1,2-
トリメチル-n-プロピルカルボニルアミノ、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピルカルボニルアミノ、1-エチル-1-メチ
ル-n-プロピルカルボニルアミノ及び1-エチル-2-メチル
-n-プロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。好まし
くは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ及びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。

【００２１】アリールオキシカルボニル基としては、フ
ェノキシカルボニル、o-メチルフェノキシカルボニル、
p-メチルフェノキシカルボニル、p-クロルフェノキシカ
ルボニル、p-フルオロフェノキシカルボニル、p-メトキ
シフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニ
ル、p-シアノフェノキシカルボニル、１-ナフトキシカ
ルボニル及び２-ナフトキシカルボニルが挙げられる。

【００２２】C_1-6アルキルカルボニル基としては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、n-ペンチルカルボニル、1-メチル-n-ブチルカル
ボニル、2-メチル-n-ブチルカルボニル、3-メチル-n-ブ
チルカルボニル、1,1-ジメチル-n-プロピルカルボニ
ル、1,2-ジメチル-n-プロピルカルボニル、2,2-ジメチ
ル-n-プロピルカルボニル、1-エチル-n-プロピルカルボ
ニル、n-ヘキシルカルボニル、1-メチル-n-ペンチルカ
ルボニル、2-メチル-n-ペンチルカルボニル、3-メチル-
n-ペンチルカルボニル、4-メチル-n-ペンチルカルボニ
ル、1,1-ジメチル-n-ブチルカルボニル、1,2-ジメチル-
n-ブチルカルボニル、1,3-ジメチル-n-ブチルカルボニ
ル、2,2-ジメチル-n-ブチルカルボニル、2,3-ジメチル-
n-ブチルカルボニル、3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニ
ル、1-エチル-n-ブチルカルボニル、2-エチル-n-ブチル
カルボニル、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニ
ル、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニル、1-エチ
ル-1-メチル-n-プロピルカルボニル及び1-エチル-2-メ
チル-n-プロピルカルボニル等が挙げられる。好ましく
は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピル
カルボニル、i-プロピルカルボニル及びn-ブチルカルボ
ニルが挙げられる。

【００２３】C_1-6アルキルスルホニルアミノ基として
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、n-ペンチルスルホニルアミノ、1-メチル
-n-ブチルスルホニルアミノ、2-メチル-n-ブチルスルホ
ニルアミノ、3-メチル-n-ブチルスルホニルアミノ、1,1
-ジメチル-n-プロピルスルホニルアミノ、1,2-ジメチル
-n-プロピルスルホニルアミノ、2,2-ジメチル-n-プロピ
ルスルホニルアミノ、1-エチル-n-プロピルスルホニル
アミノ、n-ヘキシルスルホニルアミノ、1-メチル-n-ペ
ンチルスルホニルアミノ、2-メチル-n-ペンチルスルホ
ニルアミノ、3-メチル-n-ペンチルスルホニルアミノ、4
-メチル-n-ペンチルスルホニルアミノ、1,1-ジメチル-n
-ブチルスルホニルアミノ、1,2-ジメチル-n-ブチルスル
ホニルアミノ、1,3-ジメチル-n-ブチルスルホニルアミ
ノ、2,2-ジメチル-n-ブチルスルホニルアミノ、2,3-ジ
メチル-n-ブチルスルホニルアミノ、3,3-ジメチル-n-ブ
チルスルホニルアミノ、1-エチル-n-ブチルスルホニル
アミノ、2-エチル-n-ブチルスルホニルアミノ、1,1,2-
トリメチル-n-プロピルスルホニルアミノ、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピルスルホニルアミノ、1-エチル-1-メチ
ル-n-プロピルスルホニルアミノ及び1-エチル-2-メチル
-n-プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。好まし
くは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ及びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。

【００２４】C_1-6アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニ
ル、i-プロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、i-ブ
チルスルホニル、s-ブチルスルホニル、t-ブチルスルホ
ニル、n-ペンチルスルホニル、1-メチル-n-ブチルスル
ホニル、2-メチル-n-ブチルスルホニル、3-メチル-n-ブ
チルスルホニル、1,1-ジメチル-n-プロピルスルホニ
ル、1,2-ジメチル-n-プロピルスルホニル、2,2-ジメチ
ル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-n-プロピルスルホ
ニル、n-ヘキシルスルホニル、1-メチル-n-ペンチルス
ルホニル、2-メチル-n-ペンチルスルホニル、3-メチル-
n-ペンチルスルホニル、4-メチル-n-ペンチルスルホニ
ル、1,1-ジメチル-n-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-
n-ブチルスルホニル、1,3-ジメチル-n-ブチルスルホニ
ル、2,2-ジメチル-n-ブチルスルホニル、2,3-ジメチル-
n-ブチルスルホニル、3,3-ジメチル-n-ブチルスルホニ
ル、1-エチル-n-ブチルスルホニル、2-エチル-n-ブチル
スルホニル、1,1,2-トリメチル-n-プロピルスルホニ
ル、1,2,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル、1-エチ
ル-1-メチル-n-プロピルスルホニル及び1-エチル-2-メ
チル-n-プロピルスルホニル等が挙げられる。好ましく
は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピル
スルホニル、i-プロピルスルホニル及びn-ブチルスルホ
ニルが挙げられる。

【００２５】アリールカルボニル基としては、ベンゾイ
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。

【００２６】本発明に用いられる好ましい化合物として
は、以下に挙げる化合物が挙げられる。

【００２７】（１）R¹及びR²が、メチル基であり、R
³が、水酸基であり、R⁴が、水素原子であり、R⁷が、水
素原子、ニトロ基又はシアノ基である請求項１記載のク
ロマン誘導体又はその塩。

【００２８】（２）R¹⁵が、水素原子、ハロゲン原子、C
_1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6
アルコキシ基で置換されていてもよい）、C_1-6アルコキ
シ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルムアミ
ド基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基又はジC_1-6アル
キルアミノ基である上記（１）記載のクロマン誘導体又
はその塩。

【００２９】（３）Ｗが、

【００３０】

【化６】 である上記（２）記載のクロマン誘導体又はその塩。

【００３１】（４）R⁷が、水素原子又はニトロ基であ
り、Ｘが、C(=O)であり、R¹⁵が、水素原子、ハロゲン原
子、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、ニトロ基、シ
アノ基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基又はジC_1-6ア
ルキルアミノ基である上記（３）記載のクロマン誘導体
又はその塩。

【００３２】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル
基を、「Ｐｅｎ」はペンチル基を、「Ｈｅｘ」はヘキシ
ル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「Ａｃ」はアセチル
基（COCH₃）を、「−」は結合をそれぞれ意味する。

【００３３】

【化７】

【００３４】

【化８】

【００３５】

【化９】

【００３６】

【化１０】

【００３７】

【化１１】

【００３８】

【化１２】

【００３９】

【化１３】

【００４０】

【化１４】

【００４１】

【化１５】

【００４２】

【化１６】

【００４３】

【化１７】

【００４４】

【化１８】

【００４５】

【化１９】

【００４６】

【化２０】

【００４７】

【化２１】

【００４８】

【化２２】

【００４９】本発明化合物は、３位と４位に不斉炭素を
有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在する
が、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用い
ることができる。又、３位と４位の立体配置に基づくシ
ス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトラン
ス異性体である。又、塩の形成可能な化合物であるとき
はその薬学上許容しうる塩も有効成分として用いること
ができる。

【００５０】

【発明の実施の形態】

【００５１】次に本発明化合物の製法を説明する。

【００５２】一般式（Ｉ）により表される化合物のう
ち、R³が水酸基である一般式（Ｉａ）で表される化合物
は、下記の反応式によって示されるように、一般式
（２）により表される化合物と一般式（３）によって表
される化合物を、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させ
ると得られる。尚、一般式（２）の化合物は既知の方
法、例えばJ. M. EvansらJ. Med. Chem. 1984, 27, 112
7、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. O
rg. Chem.1995, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５
号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開平１０−
８７６５０号公報などに記載の方法に従って合成でき
る。

【００５３】

【化２３】

【００５４】（式中、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｗ、Ｘ
及びｎは、前記と同じ意味を表す。）この反応に用いる
溶媒としては、下記のものが挙げられる。ジメチルスル
ホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代
表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエ
タン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテ
ル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロ
エタンによって代表されるハロゲン系溶媒、又、メタノ
ール、エタノールによって代表されるアルコール系溶媒
が挙げられる。好ましくはアミド系溶媒、ハロゲン系溶
媒を用いるのが良い。また、塩基を溶媒として用いても
良い。

【００５５】塩基としては、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキル
アミン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,6-ジ-t-ブチルピ
リジン、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンによって代
表されるピリジン系アミン、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が
挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、ピリジンが挙げられる。

【００５６】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃−６
０℃である。

【００５７】反応原料のモル比は、塩基／化合物（３）
は、０．５−２０．０の範囲であり、好ましくは、１．
０−５．０の範囲である。

【００５８】反応原料のモル比は、化合物（３）／化合
物（２）は、０．５−１０．０の範囲であり、好ましく
は、１．０−２．０の範囲である。

【００５９】一般式（Ｉ）により表される化合物のう
ち、R³が-OC(=O)R⁹である化合物（Ｉｂ）は、下記の反
応式によって示される様に、化合物（Ｉａ）を不活性溶
媒中、適当な塩基の存在下、アシル化剤を反応させるこ
とにより合成できる。

【００６０】

【化２４】

【００６１】（式中、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、
Ｗ、Ｘ及びｎは、前記と同じ意味を表す。） この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶
媒、又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。

【００６２】反応に用いる塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ
（ジアザビシクロウンデセン）などが挙げられる。

【００６３】アシル化剤としては、酸クロライド(R⁹COC
l)、酸ブロマイド(R⁹COBr)などの酸ハライドや、酸無水
物((R⁹CO)₂O)などが挙げられる。

【００６４】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。

【００６５】反応原料のモル比は、化合物（Ｉａ）に対
してアシル化剤０．５−４．０の範囲であり、好ましく
は、１．０−２．０の範囲である。

【００６６】一般式（Ｉ）により表される化合物のう
ち、R³とR⁴が一緒になって結合を意味する化合物（Ｉ
ｃ）は、化合物（Ｉａ）を不活性溶媒中で塩基の存在下
で反応させることにより得られる。

【００６７】

【化２５】

【００６８】（式中、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｗ、Ｘ
及びｎは、前記と同じ意味を表す。） この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられ
る。ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキ
シド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセト
アミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランによって
代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶
媒などが挙げられる。

【００６９】反応に用いる塩基としては、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウムなどの無機塩基、あるいはテトラアルキルアンモニ
ウムヒドロキシドに代表される有機塩基などが挙げられ
る。

【００７０】反応温度は、通常、氷冷下から用いられる
反応溶媒の還流温度までである。

【００７１】反応原料のモル比は、化合物（Ｉａ）に対
して塩基０．５−４．０の範囲であり、好ましくは、
１．０−２．０の範囲である。

【００７２】一般式（I）により表される化合物のうち
光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特
開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７
号公開公報、欧州特許４０９１６５号公開公報）を利用
することにより達成される。又、一般式（２）により表
される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方
法（特表平５−５０７６４５号公報、特開平５−３０１
８７８号公報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特
許５３５３７７号公開公報、米国特許５４２０３１４号
公開公報）を利用することにより達成される。

【００７３】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有
していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈
作用の奏功機序の１つであり，臨床の不整脈に対する有
効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を
主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Wi
lliamsによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタ
ロールなど）は，不応期延長作用と関連のある心室筋活
動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死
を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題
とされており，心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，
心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になって
いる。この課題を解決するために本発明者らは，心室筋
よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物
の探索研究を実施し，一般式（Ｉ）で表される化合物
に，心室筋の不応期および活動電位に影響することなく
心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出し
た。本発明者らの発見の既存技術との違いは，これらの
化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付
与し得たところにあり，このことは，摘出した心室筋の
活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の
心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されて
いる。以上のことから，本化合物は心室筋における不整
脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が
主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能
性を提供しうるものである。この技術は，心房性不整脈
に係わる，例えば発作性，慢性，手術前，手術中あるい
は手術後の抗心房細動剤，抗心房粗動剤，抗心房性頻脈
剤としての治療あるいは予防的な利用，心房性不整脈に
基づく塞栓症への進展予防，心房性不整脈あるいは頻脈
を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予
防，心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整
脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の
目的として有用である。

【００７４】本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。

【００７５】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。

【００７６】本発明に係る化合物を含有する上記の薬学
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01−99.5％、好ましくは、約0.
1−30％を含有する。

【００７７】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。

【００７８】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003−1.5ｇ、好ましく
は、0.01−0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。

【００７９】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。

【００８０】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3?ブチレングリコール、ポリエチレングリ
コール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。

【００８１】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。

【００８２】

【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発
明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

【００８３】〔合成例〕

【００８４】参考例１ （３Ｒ，４Ｓ）−６−（４−メトキシフェニルアセチル
アミド）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール

【００８５】

【化２６】

【００８６】（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−メトキシフェ
ニルアセチルアミド）−３，４−エポキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン (4.8 g, 12.5 mmol) の 6.9 % アンモニア
−エタノール溶液 (100 mL) を封管中、90 °C で２日
間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧留去し、カラム
クロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝１
０：１)で精製し、目的物を黄色固形物 (1.1 g, 22 %
収率)で得た。

【００８７】¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.20 (s, 3H), 1.50
(s, 3H), 1.85-2.0 (br s, 3H), 3.35(d, A part of A
B, J = 10.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, B part of AB, J = 1
0.1 and1.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.
94 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.26(d, J = 5.7 Hz, 2H),
7.57 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). ; MS (FA
B) m / z; 402 [M+H]⁺.

【００８８】合成例１ （３Ｒ，４Ｓ）−６−（４−メトキシフェニルアセチル
アミド）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−ベンゼンスルホニルアミド

【００８９】

【化２７】

【００９０】窒素気流下、（３Ｒ，４Ｓ）−６−（４−
メトキシフェニルアセチルアミド）−４−アミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール (100 mg, 0.25 mmol)
の塩化メチレン溶液 (2 mL) にトリエチルアミン (32 m
g, 0.32 mmol), ベンゼンスルフォニルクロリド (48 m
g, 0.27 mmol) を加え室温で 2 時間撹拌した。反応終
了後 1N塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去するこ
とにより、粗物を得た。得られた粗物を分取用ＴＬＣ
(クロロホルム：メタノール = １０：１)で精製し、目
的物を黄色結晶 (132 mg, 99 % 収率) で得た。

【００９１】¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 1.25 (s, 3
H), 1.51 (s, 3H), 3.45 (d, A part of AB, J = 16.3
Hz, 1H), 3.58 (d, B part of AB, J = 16.3 Hz, 1H),
3.83 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.24 (d, J = 3.8
Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.16 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.55 (s,1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2
H), 8.20 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).; MS (EI) m /z; 541
[M]⁺, 507. 397, 320, 120 (bp). ; mp. 211.7-211.8
°C.

【００９２】合成例２ （３Ｒ，４Ｓ）−６−（４−メトキシフェニルアセチル
アミド）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミド

【００９３】

【化２８】

【００９４】上記方法に準じ４−フルオロフェニルスル
ホニルクロリド (53 mg, 0.27 mmol)を用い、目的物を
黄色結晶 (144 mg, 100 % 収率)で得た。

【００９５】¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 1.22 (s, 3
H), 1.51 (s, 3H), 3.47 (d, A part of AB, J = 16.3
Hz, 1H), 3.60 (d, B part of AB, J = 16.3 Hz, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.23 (d, J = 4.2
Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz,1H), 6.05 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J =
8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 1
H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
; MS (EI) m / z; 559 [M]⁺ ,524, 395 (bp),319,24
5.; mp. 198.8-198.9 °C.

【００９６】〔製剤例〕

【００９７】製剤例１ 錠剤 合成例化合物２ １０ｇ 乳 糖 ２６０ｇ 微結晶セルロース ６００ｇ コーンスターチ ３５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ ＣＭＣ−Ｃａ １５０ｇステアリン酸マグネシウム ３０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。

【００９８】製剤例２ カプセル剤 合成例化合物２ １０ｇ 乳 糖 ４４０ｇ 微結晶セルロース １，０００ｇステアリン酸マグネシウム ５０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【００９９】製剤例３ 軟カプセル剤 合成例化合物２ １０ｇ ＰＥＧ４００ ４７９ｇ 飽和脂肪酸トリグリセライド １，５００ｇ ハッカ油 １ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ 全 量 ２，０００ｇ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０１００】製剤例４ 軟膏 合成例化合物２ １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ セタノール ２０．０ｇ 白色ワセリン ６８．４ｇ エチルパラベン ０．１ｇｌ−メントール ０．５ｇ 全 量 １００．０ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。

【０１０１】製剤例５ 坐剤 合成例化合物２ １ｇ ウィッテップゾールＨ１５＊ ４７８ｇ ウィッテップゾールＷ３５＊ ５２０ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ 全 量 １，０００ｇ 「＊ トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップ
ゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。

【０１０２】製剤例６ 注射剤 合成例化合物２ １ｍｇ 注射用蒸留水 ５ｍＬ 用時、溶解して用いる。

【０１０３】〔薬理試験例〕

【０１０４】薬理試験例１ 左心房筋および右心室乳頭筋における不応期に及ぼす影
響 試験方法 モルモットより心臓を摘出し，95%O2+5%CO2を通気したK
rebs-Henseleit溶液中にて，左心房あるいは右心室乳頭
筋を分離した。標本は，電気刺激装置を用いて，1Hz，
刺激に反応する閾値の1.5倍の電圧で刺激（基本的な刺
激；Ｓ１）し，その時発生する収縮をFDピックアップ，
歪圧力アンプを介して熱ペンレコーダーに記録した。不
応期は，測定可能な収縮が結果として生じるＳ１および
特別な刺激（Ｓ２）の間の最も小さな間隔として定義し
た。Ｓ１とＳ２の間隔は左心房筋標本では150m秒から開
始し，100m秒までは10m秒ずつ，その後は5m秒ずつ不応
期に至るまで短縮させ，右心室乳頭筋標本では300m秒か
ら開始し，10m秒ずつ不応期に至るまで短縮させた。な
お，Ｓ２は刺激に反応する閾値の2倍に設定した．実験
温度は，36±1℃とした。なお，溶媒は，左心房筋およ
び右心室乳頭筋いずれの不応期にも影響しなかった。化
合物を添加する前の基本的な値を測定後，化合物を累積
的に添加して，各濃度15分間インキュベーションした後
に不応期を測定した。

【０１０５】結果 本発明に係わる化合物は，濃度依存的かつ心房に選択性
を持つ強力な不応期延長作用を示した。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】

【発明の効果】本発明化合物は、不応期延長作用を示
し、不整脈の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な不整脈治療剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (72)発明者 繁田 幸宏 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山下 徹 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 松田 智行 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 Ｆターム(参考） 4C062 FF07 FF13 4C063 AA01 BB07 CC79 DD03 DD10 DD12 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 MA01 MA04 NA14 ZA36

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水素原子又はC
   _1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C_1-6
   アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていても
   よい。）を意味し、 R³は、水酸基若しくは-OC(=O)R⁹（R⁹はC_1-4アルキル基
   を意味する）を意味するか又はR⁴と一緒になって結合を
   意味し、 R⁴は、水素原子を意味するか又はR³と一緒になって結合
   を意味し、 R⁶は、水素原子、C_1-6アルキル基又はC_3-6シクロアルキ
   ル基を意味し、 R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基（該ア
   ルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6アル
   コキシ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、ホル
   ミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されて
   いてもよい。）、C_1-6アルコキシ基｛該アルコキシ基
   は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6アルコキシカ
   ルボニル基、水酸基、フェニル基（該フェニル基は、ハ
   ロゲン原子、水酸基、C_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキ
   シ基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル
   基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていて
   もよい。｝、C_3-6シクロアルキル基｛該シクロアルキル
   基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6アルコキシ
   カルボニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基
   （該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキ
   ル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に置換されていて
   もよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任
   意に置換されていてもよい。｝、ニトロ基、シアノ基、
   ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド
   基、シアナミド基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、
   ジC_1-6アルキルアミノ基（該アルキルアミノ基及びジC
   _1-6アルキルアミノ基は、何れもハロゲン原子、カルボ
   キシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、ホル
   ミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されて
   いてもよい。）、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルア
   ミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル
   基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルコキシ
   カルボニル基、C_1-6アルキルカルボニル基｛該C_1-6アル
   キルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボ
   ニル基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルコ
   キシカルボニル基及びC_1-6アルキルカルボニル基は、何
   れもハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6アルコキシカ
   ルボニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基
   （該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキ
   ル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に置換されていて
   もよい）により任意に置換されていてもよい。｝又はア
   リールオキシカルボニル基｛該アリールオキシカルボニ
   ル基は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、
   C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ
   基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸
   基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基により任意に
   置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニ
   トロ基により任意に置換されていてもよい｝を意味し、 R⁵は２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基
   又はフェニル基｛該２−ピリジル基、３−ピリジル基、
   ４−ピリジル基及びフェニル基は１−３個のR^{1 0}（ R¹⁰
   はハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルコ
   キシ基、ホルミル基、カルボキシル基、C_1-6アルコキシ
   カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アセタミド基、ア
   ミノ基、-NHR¹¹又は-NR¹²R¹³（R¹¹、R¹²及びR¹³はそれ
   ぞれ独立して、C_1-4アルキル基を意味する）を意味す
   る。）により任意に置換されていてもよく、R¹⁰が２個
   又は３個場合、それぞれのR¹⁰は同一又は異なっていて
   もよい。｝を意味し、 R⁸は、水素原子又はC_1-4アルキル基を意味し、 ｎは、０−４の整数を意味し、 Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR¹⁴C=O（R¹⁴は、水素原子又
   はC_1-4アルキル基を意味する。）を意味し、 Ｗは、 【化２】 ｛式中、R¹⁵は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキ
   ル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6アルコキシ
   基により任意に置換されていてもよい）、C_1-6アルコキ
   シ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置
   換されていてもよい）、フェニル基（該フェニル基は、
   ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコ
   キシ基により任意に置換されていてもよい）、水酸基、
   ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、ア
   ミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ
   基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルス
   ルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキル
   アミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル
   基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボ
   ニル基、アミノスルホニル基、C_1-6アルキルスルホニル
   基、カルボキシル基又はアリールカルボニル基を意味
   し、 ｍは、１−３の整数を意味し、ｍが２又は３の時、R¹⁵
   は同一又は異なっていてもよい。R¹⁶は、水素原子又はC
   _1-4アルキル基を意味する｝を意味する。〕により表さ
   れるクロマン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 R¹及びR²が、メチル基であり、R³が、水
   酸基であり、R⁴が、水素原子であり、R⁷が、水素原子、
   ニトロ基又はシアノ基である請求項１記載のクロマン誘
   導体又はその塩。
3. 【請求項３】 R¹⁵が、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6
   アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6アル
   コキシ基で置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ基
   （該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていても
   よい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルムアミド
   基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基又はジC_1-6アルキ
   ルアミノ基である請求項２記載のクロマン誘導体又はそ
   の塩。
4. 【請求項４】 Ｗが、 【化３】 である請求項３記載のクロマン誘導体又はその塩。
5. 【請求項５】 R⁷が、水素原子又はニトロ基であり、Ｘ
   が、C(=O)であり、R ¹⁵が、水素原子、ハロゲン原子、C
   _1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
   基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基又はジC_1-6アルキ
   ルアミノ基である請求項４記載のクロマン誘導体又はそ
   の塩。
6. 【請求項６】 請求項１記載のクロマン誘導体又はその
   塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
7. 【請求項７】 請求項１記載のクロマン誘導体又はその
   塩を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈
   薬。