KR20000023843A - 크로만 유도체 - Google Patents
크로만 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000023843A KR20000023843A KR1019997000359A KR19997000359A KR20000023843A KR 20000023843 A KR20000023843 A KR 20000023843A KR 1019997000359 A KR1019997000359 A KR 1019997000359A KR 19997000359 A KR19997000359 A KR 19997000359A KR 20000023843 A KR20000023843 A KR 20000023843A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- unsubstituted
- aryl
- Prior art date
Links
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 95
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 72
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 10
- -1 aryl urea Chemical compound 0.000 claims description 287
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 262
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 53
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N cyanamide group Chemical group C(#N)[NH-] ZIPLUEXSCPLCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 8
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 7
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical group CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- BHLSLRUZJCDVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2OC([N+](=O)[O-])CCC2=C1 BHLSLRUZJCDVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 claims 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 14
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QKLSFAVXZOMRGP-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QKLSFAVXZOMRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTXJMMCSCCMLLB-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-4-hydroxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydrochromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 DTXJMMCSCCMLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- SQKIZTPMVWJSLG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SQKIZTPMVWJSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSPQBFOFUCKECH-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC3=C(C=C(C(O3)(C)C)N)C=2)[N+](=O)[O-])C=C1 JSPQBFOFUCKECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-amine Chemical compound CC1(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C2C2C1O2 WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMQAQIYAMSIFEK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 OMQAQIYAMSIFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 2
- UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N benzylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CC=C1 UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N butylthiourea Chemical compound CCCCNC(N)=S GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- LMYQWQCDUHNQLF-UHFFFAOYSA-N hexylthiourea Chemical compound CCCCCCNC(N)=S LMYQWQCDUHNQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(N)=O JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- GCBFSBLOISBTGE-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GCBFSBLOISBTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N pentylthiourea Chemical compound CCCCCNC(N)=S KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N pentylurea Chemical compound CCCCCNC(N)=O MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- XUAZXLDHCODWNP-UHFFFAOYSA-N (1a-amino-2,2-dimethyl-5-nitro-7bH-oxireno[2,3-c]chromen-6-yl)-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methanone Chemical compound O([Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC3=C(C4C(C(O3)(C)C)(O4)N)C=2)[N+](=O)[O-])C=C1 XUAZXLDHCODWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDAKEVOYUPFWFX-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methylthiourea Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(N)=S YDAKEVOYUPFWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRRAGZCAVAWEE-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methylurea Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(N)=O XRRRAGZCAVAWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=O BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHPDONOCLCOOR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 CRHPDONOCLCOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZQYKWORLVIIF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 KJZQYKWORLVIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQHPJLAUGLTNX-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 DIQHPJLAUGLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYSPOVJUBYXBI-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 WIYSPOVJUBYXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMJROANUIRGBS-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(C#N)C=C1 LFMJROANUIRGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFRZTMXDWOXIO-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 YLFRZTMXDWOXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJXXZZIIAZHAL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C(F)C=C1 UZJXXZZIIAZHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIFPVOJHJASJW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 ISIFPVOJHJASJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C=C1 BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZBVVPYTDHTIP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 IQZBVVPYTDHTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCPZCBGTVXMSPQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylthiourea Chemical compound COC1=CC=C(CNC(N)=S)C=C1 KCPZCBGTVXMSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYDYKHFODVPIK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylurea Chemical compound COC1=CC=C(CNC(N)=O)C=C1 WEYDYKHFODVPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZSYIMZOJHWNX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methylthiourea Chemical compound CC1=CC=C(CNC(N)=S)C=C1 UNZSYIMZOJHWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQOSUOSPHUYTM-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methylurea Chemical compound CC1=CC=C(CNC(N)=O)C=C1 CWQOSUOSPHUYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSHKWHLXNDUST-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 DMSHKWHLXNDUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUKXYWDBWHQBL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MMUKXYWDBWHQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVLKCKOMVXJQH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JTVLKCKOMVXJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXTVGKSGJADFU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LXXTVGKSGJADFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTEJBMQXKFTAJI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylthiourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(N)=S BTEJBMQXKFTAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNMUWVPABAFRL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylurea Chemical compound CC(C)(C)CNC(N)=O XTNMUWVPABAFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLFQIPDKXXEDK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)C(C)(C)NC(N)=S YPLFQIPDKXXEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWHUNCOQKBNKR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylurea Chemical compound CC(C)C(C)(C)NC(N)=O MRWHUNCOQKBNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCRARVMZPCWNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(NC(=O)CCl)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 OQCRARVMZPCWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVNTUOOQQICLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylthiourea Chemical compound CCC(C)(C)NC(N)=S WYVNTUOOQQICLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylurea Chemical compound CCC(C)(C)NC(N)=O OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTMILHZLXZRGF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylthiourea Chemical compound CC(C)CNC(N)=S RGTMILHZLXZRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGVZNIJABPMQM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)(C)C(C)NC(N)=S ZYGVZNIJABPMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANRFNSRGCDLCS-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-ylurea Chemical compound CC(C)(C)C(C)NC(N)=O CANRFNSRGCDLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPHEIRDIXSNAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutylthiourea Chemical compound CC(C)(C)CCNC(N)=S CSPHEIRDIXSNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCPQMWUBBCJQN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutylurea Chemical compound CC(C)(C)CCNC(N)=O IUCPQMWUBBCJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ANTU Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)N)=CC=CC2=C1 PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N Isopropylthioharnstoff Natural products CC(C)NC(N)=S POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N Propylthiourea Chemical compound CCCNC(N)=S UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- WFDOLCYFWRFQEG-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylthiourea Chemical compound CCC(C)NC(N)=S WFDOLCYFWRFQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRSBDUOPJQVMP-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylurea Chemical compound CCC(C)NC(N)=O CBRSBDUOPJQVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- VACOTYNWGUNJNC-UHFFFAOYSA-N ethane;hydroiodide Chemical compound I.CC VACOTYNWGUNJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical class C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREODFDYYHHVNY-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ylthiourea Chemical compound CCCCC(C)NC(N)=S SREODFDYYHHVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMUIXDPMCIPKU-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ylurea Chemical compound CCCCC(C)NC(N)=O CYMUIXDPMCIPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- IYQZQZGPNSKVPY-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1OC(C)(C)C1OC12 IYQZQZGPNSKVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUSVMMCBOFCIO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)acetamide Chemical compound C12OC2C(C)(C)OC2=C1C=C(NC(=O)C)C([N+]([O-])=O)=C2 OGUSVMMCBOFCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASDUTYZHLDZCEG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethylthiourea Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=S)N)=CC=CC2=C1 ASDUTYZHLDZCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTDHOUHSTSDQMX-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethylurea Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=O)N)=CC=CC2=C1 UTDHOUHSTSDQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXMFTOMEDWLAD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylmethylthiourea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CNC(=S)N)=CC=C21 VOXMFTOMEDWLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBBRKDGXBLABM-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylmethylurea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CNC(=O)N)=CC=C21 CLBBRKDGXBLABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGVEGFEGJLZDW-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylthiourea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=S)N)=CC=C21 JCGVEGFEGJLZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSYBIDUQWAWBO-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylurea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)N)=CC=C21 MRSYBIDUQWAWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N o-tolylthiourea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=S ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006247 phenyl propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOCWONLFFPYMN-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiourea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=S RYOCWONLFFPYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Coloring (AREA)
Abstract
본 발명은 아래의 일반 구조식 (I)의 크로만 유도체 또는 이들의 염에 관한 것이다.
위의 식에서 R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6알콕시메틸기 등을 나타내고, R3및 R4는 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기 등을 나타내며, R5는 히드록실기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시기를 나타내거나 R5와 더불어 결합을 형성하고, R6는 수소원자를 나타내거나 R5와 더불어 결합을 형성하고, R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, 페닐기 등을 나타내며, n은 0 또는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, W는 페닐기 등을 나타내며, X는 C=O, CH2, SO2등을 나타내고, Y는 NR17(여기서 R17은 수소원자, C1-4알킬기, 페닐기 등을 나타냄) 등을 나타내고, Z는 존재하지 않거나 CH2또는 NR18(여기서 R18은 수소원자, C1-4알킬기, 또는 페닐기 등을 나타냄) 등을 나타낸다.
Description
일본국 특허공개 소51-1477호, 일본국 특허공개 소56-57785호, 일본국 특허공개 소56-57786호 및 유럽 특허공고 제157843호 (EP-A 157843)에는 벤조피란 유도체를 사용하여 고혈압을 치료했다고 보고하고 있다. 일본국 특허공개 평5-1059호에서는 벤조피란 유도체를 사용하여 소화성 궤양을 치료했다고 보고하고 있다. 그러나 이들중 어느 것이라도 벤조피란 유도체가 심기능 부전 병변을 치료할 수 있는 가능성에 대해서는 전혀 언급하지 않고 있다.
심기능 부전은 심장의 불충분한 기능 상태인데 심장근육의 수축저하에 의한 질환이다. 그 치료를 위해서는 심장근육의 수축을 강화하는 의약이 임상적으로 사용되고 있다. 그러나 이들 의약은 심박동수가 증가함에 따라 심장근육 에너지가 과도하게 소모된다는 문제를 가지고 있으므로 이들 의약을 장기간 투여한 후에 수명회복을 개선하는 효과에 대하여 해결해야 할 문제를 가지고 있다. 따라서 심박동수를 감소시킴으로써 심장근육 에너지의 소모에 대한 부담을 줄일 수 있는 의약의 개발을 필요로 하고 있다.
본 발명은 서맥 (徐脈)(bradycardia) 작용을 가지며 인간을 포함한 포유동물에 있어서의 심기능 부전 (cardiac insufficiency)을 치료하는데 사용되는 크로만 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 크로만 유도체에 대하여 철저한 연구와 조사를 한 결과, 아래의 구조식 (I)의 화합물들이 심박동수를 감소시켜 강한 서맥작용을 가지며, 심기능 부전을 치료하는 의약으로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 아래의 구조식 (I)의 크로만 유도체 또는 이들의 염에 관한 것이다.
위의 식에 있어서,
R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 {상기 알킬기는 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6알콕시기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, C1-6알콕시기 {상기 알콕시기는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, C3-6시클로알킬기 {상기 시클로알킬기는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기 {상기 알킬아미노기 및 디 C1-6알킬아미노기는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1-6알킬우레아기, C1-6알킬티오우레아기, 아릴 C1-6알킬아미노기, 디(아릴 C1-6알킬)아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디(아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, 아릴카르보닐옥시기, 아릴 C1-6알킬카르보닐옥시기, 아릴우레아기, 아릴 C1-6알킬우레아기, 아릴티오우레아기 또는 아릴 C1-6알킬티오우레아기 {상기 아릴 C1-6알킬아미노기, 디(아릴 C1-6알킬)아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬아미노카로보닐기, 디(아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, 아릴카르보닐옥시기, 아릴 C1-6알킬카르보닐옥시기, 아릴우레아기, 아릴 C1-6알킬우레아기, 아릴티오우레아기 및 아릴 C1-6알킬티오우레아기 각각은 R19(상기 R19는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임} 를 나타내고,
R3및 R4은 각각 독립하여 수소원자 또는 C1-6알킬기 {상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임} 를 나타내거나, 혹은 R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 더불어 C3-6시클로알킬기를 형성하며,
R5는 히드록실기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내거나 R6와 더불어 하나의 결합을 형성하고,
R6는 수소원자 또는 R5와 더불어 하나의 결합을 형성하며,
R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 R19에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), C(=Y1)Z1R10또는 C(=Y1)R10{Y1은 산소원자, 황원자 또는 NR11(R11은 수소원자, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기를 나타냄)을 나타내고, Z1은 산소원자, 황원자 또는 NR13(R13은 R10에서 정의한 바와 동일한 뜻을 가짐) 을 나타내며, R10은 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 (상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 R19에 의하여 치환되거나 비치환임} 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나, 혹은
R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p(여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환 또는 비치환됨)를 나타냄] 를 나타냄) 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 함께 (CH2)qZ1C(=Y1) 또는 (CH2)qC(=Y1) (q는 2, 3 또는 4를 나타내고, Z1및 Y1은 위에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 1,2,3,4-테트라졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 R10에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하며,
n은 0 이거나 또는 1 내지 4의 정수이고,
X는 C=O, CH2, SO2또는 NR16(R16은 R14에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 나타내며,
Y는 X가 C=O, CH2또는 SO2를 나타낼 때는 NR17(R17은 R14에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 나타내고, X가 NR16일 때는 C=O를 나타내고,
Z는 없거나 혹은 CH2또는 NR18(R18은 R14에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 나타내며,
W는 아래의 기들을 타나낸다.
(위의 식에서 R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 포름아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기, 카르복실기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R12는 C1-4알킬기를 나타낸다.)
본 발명의 화합물은 심박동수에 대해 강력한 작용을 가지며 심장기능을 개선하는데 유용하므로 심기능 부전 치료용 의약으로서 사용할 수 있다.
구조식 (I)의 화합물의 치환기들에 대하여 아래에서 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 "n"은 노르말 (normal), "i" 이소 (iso), "s"는 2차, "t"는 3차, "c"는 시클로 (cyclo), "o"는 오르토 (ortho), "m"은 메타 (metha), 그리고 "p"는 파라 (para)를 각각 의미한다.
할로겐 원자로서는 플루오르 원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직한 것은 플루오르 원자, 염소원자 및 브롬원자이다.
C1-6알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-메틸-n-펜틸, 1,1,2-트리메틸-n-프로필, 1,2,2-트리메틸-n-프로필, 3,3-디메틸-n-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 시아노메틸 및 히드록시메틸 등을 들 수 있다. 바람직한 것들로서는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 n-부틸이다.
C1-6알콕시기로서는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, 1-메틸-n-펜틸옥시, 1,1,2-트리메틸-n-프로폭시, 1,2,2-트리메틸-n-프로폭시, 3,3-디메틸-n-부톡시 등을 들 수 있다. 바람직한 것들로서는 메톡시, 에톡시 및 i-프로폭시이다.
아릴기로서는 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등을 들 수 있다. 바람직한 것들로서는 페닐, 비페닐릴 및 나프틸이다.
C3-6시클로알킬기로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 바람직한 것들로서는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실이다.
C1-6알킬아미노기로서는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, c-시클로포로필아미노, n-부틸아미노, i-부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, c-부틸아미노, 1-펜틸아미노, 2-펜틸아미노, 3-펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, t-펜틸아미노, c-펜틸아미노, 1-헥실아미노, 2-헥실아미노, 3-헥실아미노, c-헥실아미노, 1-메틸-n-펜틸아미노, 1,1,2-트리메틸-n-프로필아미노, 1,2,2-트리메틸-n-프로필아미노, 3,3-디메틸-n-부틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 것들로서는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노 및 n-부틸아미노이다.
디 C1-6알킬아미노기로서는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-i-프로필아미노, 디-c-시클로프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-i-부틸아미노, 디-s-부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 디-c-부틸아미노, 디-1-펜틸아미노, 디-2-펜틸아미노, 디-3-펜틸아미노, 디-i-펜틸아미노, 디-네오펜틸아미노, 디-t-펜틸아미노, 디-c-펜틸아미노, 디-1-헥실아미노, 디-2-헥실아미노, 디-3-헥실아미노, 디-c-헥실아미노, 디-(1-메틸-n-펜틸)아미노, 디-(1,1,2-트리메틸-n-프로필)아미노, 디-(1,2,2-트리메틸-n-프로필)아미노, 디-(3,3-디메틸-n-부틸)아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(n-프로필)아미노, 메틸(i-프로필)아미노, 메틸(c-프로필)아미노, 메틸(n-부틸)아미노, 메틸(i-부틸)아미노, (s-부틸)아미노, 메틸(t-부틸)아미노, 메틸(c-부틸)아미노, 에틸(n-프로필)아미노, 에틸(i-프로필)아미노, 에틸(c-프로필)아미노, 에틸(n-부틸)아미노, 에틸(i-부틸)아미노, 에틸(s-부틸)아미노, 에틸(t-부틸)아미노, 에틸(c-부틸)아미노, n-프로필(i-프로필)아미노, n-프로필(c-프로필)아미노, n-프로필(n-부틸)아미노, n-프로필(i-부틸)아미노, n-프로필(s-부틸)아미노, n-프로필(t-부틸)아미노, n-프로필(c-부틸)아미노, i-프로필(c-프로필)아미노, i-프로필(n-부틸)아미노, i-프로필(i-부틸)아미노, i-프로필(s-부틸)아미노, i-프로필(t-부틸)아미노, i-프로필(c-부틸)아미노, c-프로필(n-부틸)아미노, c-프로필(i-부틸)아미노, c-프로필(s-부틸)아미노, c-프로필(t-부틸)아미노, c-프로필(c-부틸)아미노, n-부틸(i-부틸)아미노, n-부틸(s-부틸)아미노, n-부틸(t-부틸)아미노, n-부틸(c-부틸)아미노, i-부틸(s-부틸)아미노, i-부틸(t-부틸)아미노, i-부틸(c-부틸)아미노, s-부틸(t-부틸)아미노, s-부틸(c-부틸)아미노 및 t-부틸(c-부틸)아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노 및 디-i-프로필아미노이다.
아릴 C1-6알킬아미노기로서는 벤질아미노, o-메틸벤질아미노, m-메틸벤질아미노, p-메틸벤질아미노, o-클로로벤질아미노, m-클로로벤질아미노, p-클로로벤질아미노, o-플루오로벤질아미노, p-플루오로벤질아미노, o-메톡시벤질아미노, p-메톡시벤질아미노, p-니트로벤질아미노, p-시아노벤질아미노, 페네틸아미노, o-메틸페네틸아미노, m-메틸페네틸아미노, p-메틸페네틸아미노, o-클로로페네틸아미노, m-클로로페네틸아미노, p-클로로페네틸아미노, o-플루오로페네틸아미노, p-플루오로페네틸아미노, o-메톡시페네틸아미노, p-메톡시페네틸아미노, p-니트로페네틸아미노, p-시아노페네틸아미노, 페닐프로필아미노, 페닐부틸아미노, 페닐펜틸아미노, 페닐헥실아미노, 나프틸아미노, 비페닐릴아미노, 안트릴아미노 및 페난트릴아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 벤질아미노, p-메틸벤질아미노, 페네틸아미노, p-메톡시페네틸아미노 및 페닐프로필아미노이다.
C1-6알킬카르보닐아미노기로서는 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노, i-부틸카르보닐아미노, s-부틸카르보닐아미노, t-부틸카르보닐아미노, 1-펜틸카르보닐아미노, 2-펜틸카르보닐아미노, 3-펜틸카르보닐아미노, i-펜틸카르보닐아미노, 네오펜틸카르보닐아미노, t-펜틸카르보닐아미노, 1-헥실카르보닐아미노, 2-헥실카르보닐아미노 및 3-헥실카르보닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노이다.
아릴카르보닐아미노기로서는 벤조일아미노, 1-나프틸카르보닐아미노, 2-나프틸카르보닐아미노, o-메틸벤조일아미노, m-메틸벤조일아미노, p-메틸벤조일아미노, o-클로로벤조일아미노, p-클로로벤조일아미노, o-플루오로벤조일아미노, p-플루오로벤조일아미노, o-메톡시벤조일아미노, p-메톡시벤조일아미노, p-니트로벤조일아미노, p-시아노벤조일아미노 및 p-페닐벤조일아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 벤조일아미노와 p-플루오로벤조일아미노이다.
아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기로서는 페닐아세틸아미노, o-메틸페닐아세틸아미노, m-메틸페닐아세틸아미노, p-메틸페닐아세틸아미노, o-클로로페닐아세틸아미노, p-클로로페닐아세틸아미노, p-플루오로페닐아세틸아미노, o-메톡시페닐아세틸아미노, p-메톡시페닐아세틸아미노, p-니트로페닐아세틸아미노, p-시아노페닐아세틸아미노, 2-페닐에틸카르보닐아미노, 3-페닐프로필카르보닐아미노, 4-페닐부틸카르보닐아미노, 5-페닐펜틸카르보닐아미노 및 6-페닐헥실카르보닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 페닐아세틸아미노와 2-페닐에틸카르보닐아미노이다.
C1-6알킬술포닐아미노기로서는 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, i-프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, i-부틸술포닐아미노, s-부틸술포닐아미노, t-부틸술포닐아미노, 1-펜틸술포닐아미노, 2-펜틸술포닐아미노, 3-펜틸술포닐아미노, i-펜틸술포닐아미노, 네오펜틸술포닐아미노, t-펜틸술포닐아미노, 1-헥실술포닐아미노, 2-헥실술포닐아미노 및 3-헥실술포닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, i-프로필술포닐아미노 및 n-부틸술포닐아미노이다.
아릴술포닐아미노기로서는 벤젠술포닐아미노 및 p-톨루엔술포닐아미노를 들 수 있다.
C1-6알킬아미노카르보닐기로서는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, i-프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, i-부틸아미노카르보닐, s-부틸아미노카르보닐, t-부틸아미노카르보닐, 1-펜틸아미노카르보닐, 2-펜틸아미노카르보닐, 3-펜틸아미노카르보닐, i-펜틸아미노카르보닐, 네오펜틸아미노카르보닐, t-펜틸아미노카르보닐, 1-헥실아미노카르보닐, 2-헥실아미노카르보닐 및 3-헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, i-프로필아미노카르보닐 및 n-부틸아미노카르보닐이다.
디 C1-6알킬아미노카르보닐기로서는 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디-n-프로필아미노카르보닐, 디-i-프로필아미노카르보닐, 디-c-프로필아미노카르보닐, 디-n-부틸아미노카르보닐, 디-i-부틸아미노카르보닐, 디-s-부틸아미노카르보닐, 디-t-부틸아미노카르보닐, 디-c-부틸아미노카르보닐, 디-1-펜틸아미노카르보닐, 디-2-펜틸아미노카르보닐, 디-3-펜틸아미노카르보닐, 디-i-펜틸아미노카르보닐, 디-네오펜틸아미노카르보닐, 디-t-펜틸아미노카르보닐, 디-c-펜틸아미노카르보닐, 디-1-헥실아미노카르보닐, 디-2-헥실아미노카르보닐 및 디-3-헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디-n-프로필아미노카르보닐, 디-i-프로필아미노카르보닐, 디-c-프로필아미노카르보닐 및 디-n-부틸아미노카르보닐이다.
아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기로서는 벤질아미노카르보닐, o-메틸벤질아미노카르보닐, m-메틸벤질아미노카르보닐, p-메틸벤질아미노카르보닐, o-클로로벤질아미노카르보닐, p-클로로벤질아미노카르보닐, o-플루오로벤질아미노카르보닐, p-플루오로벤질아미노카르보닐, o-메톡시벤질아미노카르보닐, p-메톡시벤질아미노카르보닐, p-니트로벤질아미노카르보닐, p-시아노벤질아미노카르보닐, 페네틸아미노카르보닐, 페네틸아미노카르보닐, p-메틸페네틸아미노카르보닐, p-클로로페네틸아미노카르보닐, p-시아노페네틸아미노카르보닐, 페네틸아미노카르보닐, 3-페닐프로필아미노카르보닐, 4-페닐부틸아미노카르보닐, 5-페닐펜틸아미노카르보닐 및 6-페닐헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 벤질아미노카르보닐, p-메틸벤질아미노카르보닐, p-클로로벤질아미노카르보닐, p-플루오로벤질아미노카르보닐 및 페네틸아미노카르보닐이다.
C1-6알킬카르보닐기로서는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, s-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 1-펜틸카르보닐, 2-펜틸카르보닐, 3-펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, t-펜틸카르보닐, 1-헥실카르보닐, 2-헥실카르보닐 및 3-헥실카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐이다.
아릴카르보닐기로서는 벤조일, p-메틸벤조일, p-t-부틸벤조일, p-메톡시벤조일, p-클로로벤조일, p-니트로벤조일 및 p-시아노벤조일 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 벤조일, p-니트로벤조일 및 p-시아노벤조일이다.
아릴 C1-6알킬카르보닐기로서는 페닐아세틸, p-메틸페닐아세틸, p-t-부틸페닐아세틸, p-메톡시페닐아세틸, p-클로로페닐아세틸, p-니트로페닐아세틸, p-시아노페닐아세틸, 페네틸카르보닐, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 및 6-페닐헥실 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 페닐아세틸 및 페네틸카르보닐이다.
C1-6알콕시카르보닐기로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 1-펜틸옥시카르보닐, 2-펜틸옥시카르보닐, 3-펜틸옥시카르보닐, i-펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 1-헥실옥시카르보닐, 2-헥실옥시카르보닐 및 3-헥실옥시카르보닐을 들 수 있다. 바람직한 것들은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐이다.
아릴옥시카르보닐기로서는 페녹시카르보닐, o-메틸페녹시카르보닐, p-메틸페녹시카르보닐, p-클로로페녹시카르보닐, p-플루오로페녹시카르보닐, p-메톡시페녹시카르보닐, p-니트로페녹시카르보닐, p-시아노페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐 및 2-나프톡시카르보닐을 들 수 있다.
아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기로서는 벤질옥시카르보닐, o-메틸벤질옥시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-플루오로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-시아노벤질옥시카르보닐, 1-나프톡시벤질옥시카르보닐, 2-나프톡시벤질옥시카르보닐 및 피리딜메틸옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
C1-6알킬카르보닐옥시기로서는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, i-부틸카르보닐옥시, s-부틸카르보닐옥시, t-부틸카르보닐옥시, 1-펜틸카르보닐옥시, 2-펜틸카르보닐옥시, 3-펜틸카르보닐옥시, i-펜틸카르보닐옥시, 네오펜틸카르보닐옥시, t-펜틸카르보닐옥시, 1-헥실카르보닐옥시, 2-헥실카르보닐옥시, 3-헥실카르보닐옥시, 1-메틸-n-펜틸카르보닐옥시, 1,1,2-트리메틸-n-프로필카르보닐옥시, 1,2,2-트리메틸-n-프로필카르보닐옥시 및 3,3-디메틸-n-부틸카르보닐옥시 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시 및 t-부틸카르보닐옥시이다.
아릴카르보닐옥시기로서는 벤조일옥시, o-메틸벤조일옥시, p-메틸벤조일옥시, p-클로로벤조일옥시, p-플루오로벤조일옥시, p-메톡시벤조일옥시, p-니트로벤조일옥시, p-시아노벤조일옥시, 1-나프틸벤조일옥시 및 2-나프틸벤조일옥시 등을 들 수 있다.
아릴 C1-6알킬카르보닐옥시기로서는 벤질카르보닐옥시, o-메틸벤질카르보닐옥시, p-메틸벤질카르보닐옥시, p-클로로벤질카르보닐옥시, p-플루오로벤질카르보닐옥시, p-메톡시벤질카르보닐옥시, p-니트로벤질카르보닐옥시, p-시아노벤질카르보닐옥시, 1-나프톡시메틸카르보닐옥시, 2-나프톡시메틸카르보닐옥시 및 피리딜메틸옥시카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
C1-6알킬우레아기로서는 메틸우레아, 에틸우레아, n-프로필우레아, i-프로필우레아, n-부틸우레아, i-부틸우레아, s-부틸우레아, t-부틸우레아, 1-펜틸우레아, 2-펜틸우레아, 3-펜틸우레아, i-펜틸우레아, 네오펜틸우레아, t-펜틸우레아, 1-헥실우레아, 2-헥실우레아, 3-헥실우레아, 1-메틸-n-펜틸우레아, 1,1,2-트리메틸-n-프로필우레아, 1,2,2-트리메틸-n-프로필우레아 및 3,3-디메틸-n-부틸우레아 등을 들 수 있다.
아릴우레아기로서는 페닐우레아, o-메틸페닐우레아, p-메틸페닐우레아, p-클로로페닐우레아, p-플루오로페닐우레아, p-메톡시페닐우레아, p-니트로페닐우레아, p-시아노페닐우레아, 1-나프틸우레아 및 2-나프틸우레아 등을 들 수 있다.
아릴 C1-6알킬우레아기로서는 벤질우레아, o-메틸벤질우레아, p-메틸벤질우레아, p-클로로벤질우레아, p-플루오로벤질우레아, p-메톡시벤질우레아, p-니트로벤질우레아, p-시아노벤질우레아, 1-나프틸메틸우레아, 2-나프틸메틸우레아 및 피리딜메틸우레아 등을 들 수 있다.
C1-6알킬티오우레아기로서는 메틸티오우레아, 에틸티오우레아, n-프로필티오우레아, i-프로필티오우레아, n-부틸티오우레아, i-부틸티오우레아, s-부틸티오우레아, t-부틸티오우레아, 1-펜틸티오우레아, 2-펜틸티오우레아, 3-펜틸티오우레아, i-펜틸티오우레아, 네오펜틸티오우레아, t-펜틸티오우레아, 1-헥실티오우레아, 2-헥실티오우레아, 3-헥실티오우레아, 1-메틸-n-펜틸티오우레아, 1,1,2-트리메틸-n-프로필티오우레아, 1,2,2-트리메틸-n-프로필티오우레아 및 3,3-디메틸-n-부틸티오우레아 등을 들 수 있다.
아릴티오우레아기로서는 페닐티오우레아, o-메틸페닐티오우레아, p-메틸페닐티오우레아, p-클로로페닐티오우레아, p-플루오로페닐티오우레아, p-메톡시페닐티오우레아, p-니트로페닐티오우레아, p-시아노페닐티오우레아, 1-나프틸티오우레아 및 2-나프틸티오우레아 등을 들 수 있다.
아릴 C1-6알킬티오우레아기로서는 벤질티오우레아, o-메틸벤질티오우레아, p-메틸벤질티오우레아, p-클로로벤질티오우레아, p-플루오로벤질티오우레아, p-메톡시벤질티오우레아, p-니트로벤질티오우레아, p-시아노벤질티오우레아, 1-나프틸메틸티오우레아, 2-나프틸메틸티오우레아 및 피리딜메틸티오우레아 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물로서는 아래의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 구조식 (I)에 있어서, 크로만환의 R1의 치환위치가 7 위치 또는 8 위치이고, 크로만환의 Z의 치환위치가 6 위치이며, -X-Y-Z-의 조합이 -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH--CH2-, -SO2-NH- 또는 -NH-C(O)-NH-인 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(2) 상기 (1)항에 있어서, R3및 R4가 모두 C1-6알킬기 {상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임} 를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(3) 상기 (2)항에 있어서, R5가 히드록실기를 나타내거나, 혹은 R6와 함께 하나의 결합을 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(4) 상기 (1)항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나,
R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 1,2,3,4-테트라졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 R10에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(5) 상기 (3)항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나,
R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-4알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임)를 나타냄] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 1,2,3,4-테트라졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 앞서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(6) 상기 (1)항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기 또는 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(7) 상기 (4)항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기 또는 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(8) 상기 (5)항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기 또는 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(9) 상기 (6)항에 있어서, R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(10) 상기 (7)항에 있어서, R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(11) 상기 (8)항에 있어서, R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(12) 상기 (9)항에 있어서, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(13) 상기 (10)항에 있어서, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(14) 상기 (11)항에 있어서, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(15) 상기 (14)항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기 및 시클로알킬기는 각각 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나,
R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임)를 나타냄] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은
R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기 또는 이미다졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 R10에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하고,
W는
[위의 식에서 R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 포름아미도기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기 나타냄.] 을 타나내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(16) 상기 (15)항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(17) 상기 (16)항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기를 나타내거나, 혹은 R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌을 형성하거나, 혹은 R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타냄] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은 R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기 또는 이미다졸릴기를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(18) 상기 (17)항에 있어서, X-Y-Z의 조합이 -C(O)-NH-, -C(O)-NMe- 또는 -NH-C(O)-NH-인 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(19) 상기 (18)항에 있어서, R1은 수소원자, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(20) 상기 (19)항에 있어서, R1은 니트로기 또는 시아노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(21) 상기 (20)항에 있어서, R7은 C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, R8은 수소원자를 나타내며, R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌을 나타내거나, 혹은 R7및 R8은 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 피롤기를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(22) 상기 (21)항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7및 R8은 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 피롤기를 형성하며, X-Y-Z의 조합이 -C(O)-NH- 이고, R9는 수소원자 또는 C1-6알콕시기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(23) 상기 (21)항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌기를 나타내며, R9는 수소원자, 플루오르 원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 니트로기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(24) 상기 (21)항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7은 시클로프로필기를 나타내며, R8는 수소원자를 나타내고, R9는 수소원자, 메톡시기, 에톡시기, 페닐기, 니트로기, 히드록실기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 또는 아세트아미도기를 나타내며, X-Y-Z의 조합이 -C(O)-NH-인 크로만 유도체 또는 이들의 염.
(25) 상기 (21)항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7은 메틸기 또는 이소프로필기를 나타내며, R8는 수소원자를 나타내고, R9는 수소원자, 메톡시기, 페닐기, 니트로기 또는 아세트아미도기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
본 발명에서 사용할 수 있는 화합물들의 구체적인 예는 아래의 표에 나와 있다. 그러나 본 발명은 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 "Me" 메틸기를, "Et" 에틸기를, "Pr" 프로필기를, "Bu" 부틸기를, "Ac" 아세틸기 (COCH3)를, 그리고 "-"는 결합을 각각 의미한다.
본 발명의 화합물은 피란환의 3위치와 4위치에 비대칭 탄소원자를 가지기 때문에 비대칭 탄소원자에 의한 광학 활성 화합물을 포함하고 있다. 이러한 광학활성 화합물도 라세미체와 마찬가지로 본 발명에서 사용할 수 있다. 더욱이 피란환의 3위치와 4위치에서의 입체구조에 따른 시스 이성체 또는 트란스 이성체도 포함되는데, 트란스 이성체를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 화합물이 염을 형성하면, 이들의 약제학적으로 허용되는 염들을 본 발명의 유효성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 혹은 R7및 R8이 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌을 형성하거나, 혹은 R7및 R8이 함께 (CH2)lX1(CH2)p를 나타내는 화합물은 아래의 반응 스킴 (reaction scheme)에 나온 바와 같이 구조식 (2)의 화합물과 구조식 (3)의 화합물을 비활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
구조식 (2)의 화합물과 구조식 (3)의 화합물의 반응에 사용되는 용매의 예를 들면 아래와 같다.
이러한 용매들은 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄) 및 알코올 용매 (예: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)이다. 또한, 반응을 용매 부재하에 실시할 수도 있다. 이들중에서 알코올 용매가 바람직하다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 -20℃ 내지 사용되는 반응용매의 환류온도, 바람직하게는 60℃∼100℃이다.
각 반응 물질의 몰비에 대하여는 화합물 (3)/화합물 (2)의 비가 0.5∼4.0의 범위내, 바람직하게는 1.0∼2.0의 범위내이다.
R7및 R8이 모두 수소원자가 아닌 화합물은 화합물 (5) (이 화합물 (5)는 문헌 [예컨대, J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, 일본국 특허공개 소 56-57785호, 일본국 특허공개 소 56-57786호 및 일본국 특허공개 소 58-188880호]에 기재된 공지의 방법으로 합성할 수 있음)의 아세틸기를 탈보호하여 얻게되는 화합물(6)과 산 염화물(7)을 염기 존재하에 반응시켜 제조하거나, 혹은 화합물 (6)과 카르복시산 (8)을 축합제를 사용하여 반응시켜 제조할 수 있다.
구조식 (2)의 화합물중에서 X가 C=0를 나타내고, Y가 NH를 나타내며, Z가 결합을 나타내는 화합물 (12)는 문헌 (J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North et al., Org. Chem. 1995, 60, 3397, 일본국 특허공개 소 56-57785호, 일본국 특허공개 소 56-57786호 및 일본국 특허공개 소 58-188880호)에 기재된 공지의 방법으로 합성할 수 있다.
즉, 화합물(12)는, 화합물 (9)와 산 염화물 (7)을 염기 존재하에 반응시키거나 화합물 (9)와 카르복시산 (8)을 축합제를 사용하여 반응시켜 화합물 (10)을 얻은 다음, 이 화합물 (10)을 N-브로모숙신산 이미드로 처리하여 브로모히드린 (11)을 얻은 후, 이 브로모히드린을 염기 존재하에 에폭시화 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (12)는, 화합물 (4)의 아세틸기를 염기를 사용하여 탈보호하고, 보호기가 제거된 화합물을 염기 존재하에 산 염화물 (7)과 반응시키거나 축합제를 사용하여 카르복시산 (8)과 반응시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.
구조식 (2)의 화합물중에서 X가 CH2를 나타내고, Y가 NH를 나타내며, Z가 결합을 나타내는 화합물 (14)는, 화합물 (10)을 환원제에 의해 환원해서 얻게되는 화합물 (13)을 위에 나온 바와 동일한 방법으로 처리하여 제조한다. 또한, 화합물 (13)은, 화합물 (9)와 화합물 (15)를 염기 존재하에 반응시키거나 화합물 (17)을 적당한 환원제에 의해 환원시킴으로써 제조한다.
구조식 (2)의 화합물중에서 X가 SO2를 나타내고 Y가 NH를 나타내며 Z가 결합을 나타내는 화합물 (20)은 화합물 (9)와 화합물 (18)을 염기 존재하에 반응시켜 얻게 되는 화합물 (19)을 위에 나온 바와 동일한 방법으로 처리하여 제조한다.
구조식 (2)의 화합물중에서 X가 NH를 나타내고 Y가 C=0를 나타내며 Z가 NH를 나타내는 화합물(23)은 화합물 (9)와 화합물 (21)을 반응시켜 얻게되는 화합물 (22)를 위에 나온 바와 동일한 방법으로 처리하여 제조한다.
아래의 반응 스킴에 나온 바와 같이 구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자 또는 C(=Y1)Z1R10을 나타내는 화합물 (26)은, 구조식 (2)의 화합물을 암모니아로 처리하여 얻게 되는 구조식 (24)의 화합물 [구조식 (2)의 화합물의 구조식 (24)의 화합물로의 전환은 공지되어 있으며, 이러한 전환은, 예컨대 일본국 특허공개 소 58-67683 호, 같은 소 58-188880호 및 같은 소 58-201776호에 의하여 달성할 수 있음]을 구조식(25)의 화합물과 비활성 용매중에서 염기 존재하에 반응시켜 제조한다.
화합물 (24)는 화합물 (2)와 암모니아를 비활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
이 반응에 사용되는 용매들은 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄) 및 알코올 용매 (예: 메탄올, 에탄올 )이다. 이들중에서 알코올 용매가 바람직하다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉 온도 내지 사용되는 반응용매의 환류온도, 바람직하게는 40℃∼80℃이다.
이 반응을 고압 유리관 또는 오토클레이브중에서 실시하는 것이 바람직하다.
구조식 (24)의 화합물과 구조식 (25)의 화합물의 반응에 사용되는 용매들은 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄) 및 알코올 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)이다. 또한, 반응을 용매 부재하에 실시할 수도 있다. 이들중에서 할로겐화 용매가 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는, 예컨대 트리알킬아민 (예: 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민), 피리딘아민 (예: 피리딘, 2,6-루티딘, 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘) 등이 있는데, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 피리딘이 바람직하다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 -20℃ 내지 사용된 반응용매의 환류온도, 바람직하게는 0℃∼60℃이다.
반응물질의 몰비에 대해서는 염기/화합물 (25)의 비가 0.5∼2.0의 범위내, 바람직하게는 1.0∼1.5의 범위내이다.
반응 물질의 몰비에 대해서는 화합물 (25)/화합물 (24)의 비가 0.5∼2.0의 범위내, 바람직하게는 1.0∼2.0의 범위내이다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 함께 (CH2)qZ1C(=Y1)을 나타내는 화합물 (28)은 아래의 반응 스킴에 나온 바와 같이 비활성 용매중에서 염기 존재하에 구조식 (27)의 화합물을 반응시켜 제조한다.
구조식 (27)의 화합물과 염기의 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 알코올 용매 (예: 메탄올, 에탄올, 프로판올)를 들 수 있다. 반응을 용매 부재하에 실시할 수도 있다. 바람직한 용매는 술폭시드 용매 및 아미드 용매이다.
염기로서 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 알콕시화 칼륨 (예: 포타슘-t-부톡시드), 알콕시화 나트륨 (예: 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨), 수산화 테트라알킬암모늄 (예: 수산화 테트라메틸암모늄, 수산화 테트라에틸암모늄), 할로겐화 4차 암모늄 (예: 브롬화 트리메틸벤질암모늄), 무기 알칼리 금속염 (예: 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 수산화 나트륨) 등을 들 수 있다. 바람직한 것들은 알콕시화 나트륨과 수산화 테트라알킬-암모늄이다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 -20℃ 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도인데, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 염기 / 화합물 (27)의 비가 0.5∼2.0, 바람직하게는 1.0∼1.5이다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 피롤기를 형성하는 화합물 (30)을 아래의 반응 스킴에 나온 바와 같이 화합물 (24)로부터 합성한다.
화합물 (30)은 화합물 (24)와 화합물 (29)를 비활성 용매중에서 산성촉매 존재하에 반응시켜 제조한다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄)를 들 수 있다. 반응을 용매 부재하에 실시할 수도 있다. 산성촉매를 그대로 용매로서 사용할 수 있다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉온도 (ice-cooled temperature) 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도인데, 바람직하게는 환류온도이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 화합물 (29) / 화합물 (24)의 비가 0.5∼4.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
산성촉매로서는 염산, 황산, 포름산, 아세트산 및 프로피온산을 들 수 있다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 피라졸릴기를 형성하는 화합물 (33) 및 화합물 (34)를 아래의 반응 스킴에 나온바와 같이 화합물 (2)로부터 2단계로 합성한다.
화합물 (31)은 화합물 (2)를 비활성 용매중에서 히드라진 1수화물과 반응시켜 제조한다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 알코올 용매 (예: 메탄올, 에탄올)를 들 수 있다. 바람직한 용매는 알코올류이다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉온도 (氷冷溫度) 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도인데, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 히드라진 1수화물 / 화합물 (2)의 비가 0.5∼10.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
화합물 (33) 및 화합물 (34)은 비활성 용매중에서 화합물 (31)과 화합물 (32)를 반응시켜 제조한다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 알코올 용매 (예: 메탄올, 에탄올)를 들 수 있다. 바람직한 용매는 알코올류이다. 반응을 용매 부재하에 실시할 수도 있다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 통상적으로 빙냉온도 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 화합물 (32) / 화합물 (31)의 비가 0.5∼5.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
화합물 (33) 및 화합물 (34)을 유기화학에서의 공지의 방법, 예컨대 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피에 의하여 분리한다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 이미다졸릴기를 형성하는 화합물 (36)을 아래의 반응 스킴에 나온 바와 같이 화합물 (2)와 화합물 (35)를 비활성 용매중에서 수소화 나트륨 존재하에 반응시켜 제조한다. 18-크라운-6 등의 상전달 촉매를 공존시키는 것이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 및 방향족 용매 (예: 벤젠, 톨루엔)를 들 수 있고, 바람직한 용매는 방향족 용매이다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉온도 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 화합물 (35) / 화합물 (2)의 비가 0.5∼5.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 1,2,4-트리아졸릴기를 형성하는 화합물 (38)을 아래의 반응 스킴에 나온 바와 같이 화합물 (2)와 화합물 (37)을 비활성 용매중에서 수소화 나트륨 존재하에 반응시켜 제조한다. 18-크라운-6 등의 상전달 촉매를 공존시키는 것이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 및 방향족 용매 (예: 벤젠, 톨루엔)를 들 수 있고, 방향족 용매가 바람직하다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉온도 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 화합물 (37) / 화합물 (2)의 비가 0.5∼5.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 1,2,3-트리아졸릴기를 형성하는 화합물 (40)을 아래의 반응 스킴에 나온바와 같이 화합물 (2)와 화합물 (39)를 비활성 용매중에서 수소화 나트륨 존재하에 반응시켜 제조한다. 18-크라운-6 등의 상전달 촉매를 공존시키는 것이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 및 방향족 용매 (예: 벤젠, 톨루엔)를 들 수 있고, 방향족 용매가 바람직하다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉온도 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 화합물 (39) / 화합물 (2)의 비가 0.5∼5.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
화합물 (40)은 아래의 반응 스킴에 나온 바와 같이 화합물 (2)로부터 2단계로 합성할 수 있다.
화합물 (41)은 화합물 (2)를, 예컨대 소디움 아지드, 리튬 아지드 및 트리메틸실릴 아지드 등의 아지도 화합물과 비활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 및 방향족 용매 (예: 벤젠, 톨루엔)를 들 수 있고, 방향족 용매가 바람직하다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉온도 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 아지도 화합물 / 화합물 (2)의 비가 0.5∼5.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
화합물 (40)은 화합물 (41)과 화합물 (42)를 비활성 용매중에서 반응시켜 제조한다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄), 및 방향족 용매 (예: 벤젠, 톨루엔)를 들 수 있고, 방향족 용매가 바람직하다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 5℃ 내지 140℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃이다.
반응물질의 몰비에 관해서는 화합물 (42) / 화합물 (41)의 비가 0.5∼5.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
이 반응을 고압 유리관 또는 오토클레이브중에서 실시하는 것이 바람직하다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R5가 C1-6알킬카르보닐옥시기를 나타내는 화합물 (43)은 화합물 (1)과 아실화제를 적당한 염기 존재하에 비활성 용매중에서 반응시켜 합성할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 술폭시드 용매 (예: 디메틸술폭시드), 아미드 용매 (예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르계 용매 (예: 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란), 및 할로겐화 용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄)를 들 수 있고, 이 반응을 용매 부재하에서도 실시할 수 있다.
이 반응에서의 반응온도는 통상적으로 빙냉온도 내지 반응에 사용된 반응용매의 환류온도이다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 DBU (디아자비시클로운데센)를 들 수 있다.
아실화제로서는 산 염화물 및 산 브롬화물 등의 산 할로겐화물을 들 수 있다.
반응물질의 몰비에 관해서는 화합물 (1) / 아실화제의 비가 0.5∼4.0, 바람직하게는 1.0∼2.0이다.
구조식 (I)의 화합물중에서 R7및 R8이 함께 하나의 결합을 형성하는 화합물 (44)는, 화합물 (1)을 비활성 용매중에서 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수소화 나트륨 등의 무기염기 또는 수산화 테트라알킬암모늄 등의 유기염기 존재하에 반응시킴으로써 제조한다.
구조식 (I)의 화합물들 중에서 광학활성 이성체들은, 예컨대 라세미체의 광학분할법에 의하여 재조할 수 있다 (일본국 특허공개 평 3-141286호, 미합중국 특허 제 5,097,037호 및 EP-A-409 165 참조). 구조식 (6) 및 (24)의 화합물의 광학활성 이성체들은 비대칭 합성법에 의하여 제조할 수 있다 [일본국 특허공개 평 5-507645호, 일본국 특허공개 평 5-301878호, 일본국 특허공개 평 7-285983호, EP-A-535 377 및 미합중국 특허 제 5,420,314호 참조).
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에서는 구조식 (I)의 화합물들이 심박동수 감소작용이 강력함을 발견하였다. 본 발명의 화합물들은 심장기능 지연작용은 없으나 심박동수 감소작용을 가지고 있으므로 강심작용을 발현하는데 필요한 것과 동일한 양을 투여하더라도 심장근육의 수축을 향상시키는 작용을 발휘한다. 이들의 작용으로 인하여 본 발명의 화합물은 심장근육이 소비하는 산소량을 감소시키므로 심장근육의 운동 부하를 감소키며 항협심 작용 (anti-stenocardiac activity)을 발휘한다고 생각하고 있다. 더욱이 이들은 유효 치료불응 기간을 길게하는 작용이 있기 때문에 항부정맥 작용을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 심장운동에 의하여 일어나는 산소 소모, 에너지 소모 또는 대사를 고려하여 심장혈관 장해를 치료하고, 또한 심박동수를 감소시키는 화합물의 작용을 고려하여 기타의 심장 장해를 치료하는데 유용하다. 예컨대 본 발명의 화합물은 인간을 비롯한 포유동물의 심기능 부전 치료용 의약으로서, 또한 이들의 심기능 부전을 유발하는 심장혈관 장해 치료용 의약, 예컨대 국소빈혈성 심장병 치료용 의약, 고혈압 치료용 의약, 심장유체 정체 치료용 의약, 폐순환 승압 치료용 의약, 판막염 치료제, 선천성 심장 장해 치료제, 심근 장해 치료제, 폐부종 치료제, 협심증 치료제, 심근경색 치료제, 부정맥 치료제 및 심방성 세동 (atrial fibrillation) 치료제로서 유용하다.
본 발명은 이들 각종 질환을 치료하기 위하여 구조식 (I)의 화합물을 유효량 함유한 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여방식으로서는 주사제 (피하주사, 정맥주사, 근육주사 또는 복강내 주사), 연고제, 좌제 또는 에어로졸제 등에 의한 비경구 투여 또는 정제, 캡슐제, 입제, 환제, 시럽제, 액제, 에멀젼제 또는 현탁제 등의 제형에 의한 경구투여를 들 수 있다.
본 발명의 상기한 약리학적 조성물 또는 동물용 조성물은 조성물 총중량에 대하여 상기한 본 발명의 화합물을 약 0.01∼99.5 중량 %, 바람직하게는 약 0.1∼30 중량 %를 함유한다.
본 발명의 화합물에, 혹은 본 발명의 화합물을 함유한 조성물에 기타의 약리학적 유효성분 혹은 동물용 유효성분을 첨가해도 좋다. 또한, 본 발명의 조성물에는 본 발명의 화합물을 복수종 함유해도 좋다.
본 발명의 화합물의 임상적인 투여량은 환자의 연령, 체중, 민감성, 증상 등에 따라 달라지는데, 일반적으로 성인 1인당 1일 유효 용량은 통상적으로 약 0.003∼1.5 g, 바람직하게는 약 0.01∼0.6 g이다. 필요한 경우, 상기한 범위밖의 양을 사용해도 좋다.
본 발명의 화합물을 투여방식에 따라 의약 제제 제조시에 종래부터 사용되고 있는 방법에 의하여 각종 적당한 제형으로 제제화할 수 있다.
즉, 정제, 캡슐제, 입제 또는 환제 등의 경구용 제제는 백당, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분 또는 만니톨 등의 부형제; 히드록시프로필 셀룰로오스, 시럽류, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 바인더; 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC) 또는 그 칼슘염, 결정 셀룰로오스 분말 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 등의 붕해제; 탈크, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 실리카 등의 윤활제; 및 소디움 락테이트, 글리세롤 등의 평활제를 사용하여 제조할 수 있다.
주사제, 액제 (액체), 에멀젼제, 현탁액제, 시럽제 또는 에어로졸 등은 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 유효성분용의 용매; 수소첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 트라가칸트 검 또는 아라비아 검 등의 천연 고무 혹은 메틸 셀룰로오스 등의 카르복시메틸 셀룰로오스 유도체의 나트륨염 등과 같은 셀룰로오스 등의 현탁화제; 또는 파라히드록시벤조산, 벤즈알코늄 클로라이드, 소르브산의 염 등의 보존제를 사용하여 제조할 수 있다.
피부에 바르는 제제인 연고는, 예컨대 백색 와셀린, 유동 파라핀, 고급 알코올, 마크로골 (Macrogol) 연고, 친수성 연고 베이스 또는 하이드로겔 베이스 등을 사용하여 제조할 수 있다.
좌제는, 예컨대 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세리드, 코코넛 오일, 폴리소르베이트 등을 사용하여 제조할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 각 실시예를 참조하여 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
합성예
참고예 1: 6-(벤조일아미노)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (IV-1)의 합성
벤조일 클로라이드 (0.55 mL, 1.5 eq.)을 6-아미노-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (Evans, J. M. et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127의 방법에 의하여 합성하였음) (700 mg, 3.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.58 mL, 1.3 eq)의 클로로포름 (10 mL) 용액에 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 3 시간 교반한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 수득한 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 가한후 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 제거한 후 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)를 통하여 정제함으로써 오렌지색 고체의 목적 생성물을 얻었다 (570 mg, 55%).
벤조일 클로라이드 대신에 화합물 IV-2 내지 IV-21에 대응하는 각각의 산 염화물 (시약급으로 시판되고 있는 것을 입수하거나 티오닐 클로라이드를 사용하여 대응하는 카르복시산으로부터 합성할 수 있음)을 사용하여 참고예 1과 동일한 방법으로 아래의 화합물을 제조하였다.
60% 수소화 나트륨 (77 mg, 1.2 eq.)을 화합물 IV-5 (1.0 g, 2.7 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 10분 교반하였다. 이 혼합물에 요오드화 메틸 (0.19 mL, 1.1 eq.)을 0℃에서 가하고 0℃ 및 실온에서 1시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류하여 제거한 후 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)를 통하여 정제함으로써 담갈색 기름상의 목적 생성물을 얻었다 (0.63 g, 61%).
6-아미노-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (1.3 g, 6.0 mmol), 60% 수소화 나트륨 (0.20 g, 1.4 eq.) 및 2-(4'-메톡시페닐)에탄 요오다이드의 DMF (13 mL) 용액을 100℃에서 13 시간 교반하고 환류하에 3 시간 가열하였다. 용매를 증류하여 제거하고 이 용액에 물을 가한후 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류하여 제거한 후 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1)를 통하여 정제함으로써 적색 기름상의 목적 생성물을 얻었다 (0.58 g, 27%).
6-(4'-히드록시벤조일)아미노-2,2-디메틸-7-니트로-2H-벤조피란 (IV-21) (0.10 g, 0.28 mmol), t-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (89 mg, 2.1 eq.) 및 이미다졸 (75 mg, 4.0 eq.)의 DMF (1.0 mL) 용액을 실온에서 5 시간 교반하고, 용매를 증류하여 제거한후 수득한 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 수득한 생성물로부터 용매를 증류제거함으로써 담갈색 기름상의 목적 생성물을 얻었다 (0.13 g, 96%).
δ-발레로락탐 (63 mg, 0.64 mmol)의 DMF (0.4 mL) 용액에 60% 수소화 나트륨 (31 mg, 1.2 eq.)을 실온에서 가하고 65℃에서 2.5 시간 교반하였다. 이 혼합물에 DMF 0.5 ml을 가하고 0℃로 냉각한 다음, 이 혼합물에 6-(클로로아세틸아미노)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-벤조피란 (48 mg, 0.16 mmol)의 DMF (0.5 ml) 용액을 가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 수득한 혼합물에 물을 가한후 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 용액을 실리카 겔 박층 크로마토그래피를 통하여 정제함으로써 담갈색 기름상의 목적 생성물을 얻었다 (51 mg, 89%).
참고예 2: 6-(벤조일아미노)-3-브로모-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란-4-올 (III-1)의 합성
6-(벤조일아미노)-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (IV-1) (570 mg, 1.76 mmom)을 용해한 물 (1.2 mL) 및 디메틸술폭시드 (DMSO) (15 mL)의 혼합액에 N-브로모숙신산 이미드 (688 mg, 2.2 eq.)를 가하고 실온에서 23 시간 교반하였다. 수득한 혼합물에 물을 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 통하여 정제함으로써 황색 비결정상의 목적 생성물을 얻었다 (223 mg, 30%).
화합물 IV-1 대신에 화합물 IV-2 내지 화합물 IV-13을 사용하여 참고예 2의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
참고예 3: 6-(벤조일아미노)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (II-1)의 합성
6-(벤조일아미노)-3-브로모-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란-4-올 (III-1) (223 mg, 0.53 mmol)을 용해한 물 (2.5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 혼합액에 수산화 나트륨 (25.5 mg, 1.2 eq.)을 가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 물로 희석한후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)를 통하여 정제함으로써 황색 고체의 목적 생성물을 얻었다 (147 mg, 81%).
화합물 III-1 대신에 화합물 III-2 내지 화합물 III-13을 사용하여 참고예 3의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
참고예 4: 6-(4'-페닐페닐아세틸아미노)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (II-14)의 합성
화합물 IV-15 (1.6 g, 3.86 mmol)의 클로로포름 (10 mL) 용액에 3-클로로과벤조산 (1.46 g, 2.2 eq.)을 0℃에서 가하고 0℃에서 1 시간, 그리고 실온에서 24 시간 교반하였다. 이 혼합물에 탄산수소 나트륨의 포화 수용액을 가한후 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 통하여 정제함으로써 담황색 고체의 목적 생성물을 얻었다 (1.47 g, 89%).
화합물 IV-15 대신에 화합물 IV-14 내지 화합물 IV-20을 사용하여 참고예 4의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-15 대신에 화합물 IV-22를 사용하여 참고예 4의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-15 대신에 화합물 IV-23을 사용하여 참고예 4의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-15 대신에 화합물 IV-26을 사용하여 참고예 4의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
참고예 5: 6-(4'-메톡시페닐아세틸아미노)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (II-20)의 합성
화합물 IV-5 (3.5 g, 9.5 mmol)의 에틸 아세테이트 (180 mL) 용액에 망간 착화합물 (화합물 45) (492.1 mg, 5 mol%) 및 4-페닐피리딘 N-옥사이드 (162.7 mg, 10 mol%) 을 가하고, 온도를 0℃로 냉각한후, 이 혼합물에 하이포아염소산 나트륨 (1.645 mol/l) 용액 (6.35 ml, 1.1 eq.)을 가하고 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반하였다. 이 혼합물에 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세척하고, 수득한 생성물을 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 통하여 정제함으로써 황색 결정의 목적 생성물을 얻었다 (2.69 g, 74%).
스펙트럼 데이타는 화합물 II-5의 것들과 완전히 일치하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-16을 사용하여 참고예 4의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-28을 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-18을 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-19를 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-22를 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-24를 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-25를 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-27을 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 IV-5 대신에 화합물 IV-29를 사용하여 참고예 5의 방법으로 아래의 화합물들을 제조하였다.
참고예 6
6-(4-(t-부틸-디메틸실록시)벤조일)아미노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (II-22) (39 mg, 0.080 mmol)의 테트라히드로푸란 (0.39 mL) 용액과 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 테트라히드로푸란 용액 (0.12 mL, 1.5 eq.)을 0℃에서 1 시간 교반한 다음 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 혼합물에 물을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 통하여 정제함으로써 황색 기름의 목적 생성물을 얻었다 (24 mg, 81%).
참고예 7
6-아세트아미도-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (Evans, J. M. et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127의 방법에 의하여 합성하였음) (7.6 mg, 27 mmol) 및 수산화 나트륨 (5.6 g, 5.0 eq.)을 용해한 물 (76 mL)과 1,4-디옥산 (152 mL)의 혼합액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 이 혼합물에 염산을 가하여 중화하고 수득한 생성물을 포화 식염수로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 생성물을 에탄올과 헥산의 혼합액으로부터 재결정하여 6-아미노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (1.4 g, 22%)을 오렌지색 결정으로 얻었다.
4-디메틸아미노페닐아세트산 (0.10 g, 0.56 mmol)과 DMF (0.01 mL)의 디클로로메탄 (1.0 mL) 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (0.07 g, 1 eq.)를 가하고 0℃에서 2 시간 교반하였다. 이 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민 (0.08 mL, 1 eq.)을 가하고 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 6-아미노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (66 mg, 0.28 mmol)과 60% 수소화 나트륨 (12 mg, 0.31 mmol)의 DMF (0.7 mL) 용액을 상기 교반용액에 방울씩 가한 다음, 0℃에서 10분간 교반하고, 이어서 0℃에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가한후 유기층을 추출하고 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 통하여 정제함으로써 담갈색 기름상의 목적 생성물을 얻었다 (25 mg, 22%).
참고예 8
6-(4-N,N-디메틸아미노페닐아세틸아미노)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (II-31) (30 mg, 0.075 mmol) 및 산화 칼륨 (36 mg, 8.5 gq.)의 THF (0.24 mL)-메탄올 (0.18 mL) 혼합액에 요오드 (43 mg, 2.3 eq.)의 THF (0.04 ml) 용액을 0℃에서 가하고 0℃에서 6 시간 교반하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 (5 mL)을 가한후 불용물을 여과하고, 수득한 여액에 15% 티오황산 나트륨 수용액을 가하여 디클로로메탄으로 추출한 후에 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피를 통하여 정제함으로써 황색 기름상의 목적 생성물을 얻었다 (13 mg, 45%).
실시예 I-1: 트란스-6-(벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-4-(1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란 -3-올의 합성
6-(벤조일아미노)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란 (II-1) (147 mg, 0.43 mmol)의 에탄올 (5 mL) 용액에 피롤리딘 (0.07 mL)을 가하고 2 시간 동안 가열환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각한후 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)를 통하여 정제함으로써 갈색 고체의 목적 생성물을 얻었다 (40.3 mg, 23%).
실시예 I-2: 트란스-6-(페닐아세틸아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-4-(1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란 -3-올의 합성
화합물 II-2 (100 mg, 0.28 mmol)의 에탄올 (3 mL) 용액에 피롤리딘을 가하고 45분간 가열환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각한후 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)를 통하여 정제함으로써 황색 분말의 목적 생성물을 얻었다 (47.8 mg, 40%).
화합물 II-2 대신에 화합물 II-2 내지 II-13을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-10 및 II-14 내지 II-16을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-17을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-18을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-19를 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-20 내지 II-24 및 II-30 내지 II-32를 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-25를 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-26을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-26을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-27을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-28을 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-29를 사용하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
실시예 I-58: 트란스-6-(페닐아세틸아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-4-(1-피롤릴)-2H-1-벤조피란-3-올의 합성
6-(페닐아세틸아미노)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란(II-2)을 6.9% 암모니아의 에탄올 (10 mL) 용액에 가하고 고압 유리관중에서 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류하여 제거하여 아미노 알코올 (117 mg)을 갈색 기름상태로 얻었다.
이어서 아미노 알코올 (117 mg)을 아세트산 (3 mL)중에 용해하고, 여기에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (45 μL, 1.1 eq.)을 가하고 2.5 시간 가열환류하였다. 수득한 생성물의 온도를 실온까지 냉각하고 여기에 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합쳐 물로 세척하고 무수 황산 나트륨에서 건조하였다. 용매를 증류제거한 후에 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)를 통하여 정제함으로써 오렌지색 결정의 목적 생성물을 얻었다 (약 50 mg). 이 결정을 클로로포름 / 에테르에서 재결정하여 오렌지색 분말 (39 mg, 29%, mp. 174-176℃).
화합물 II-2 대신에 화합물 II-5를 사용하여 실시예 I-58의 방법과 마찬가지로 하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-12를 사용하여 실시예 I-58의 방법과 마찬가지로 하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
화합물 II-2 대신에 화합물 II-4를 사용하여 실시예 I-58의 방법과 마찬가지로 하여 아래의 화합물들을 제조하였다.
제제예 1: 정제
화합물 | 100 g |
락토오스 | 240 g |
결정 셀룰로오스 분말 | 580 g |
옥수수 전분 | 330 g |
히드록시프로필 셀룰로오스 | 80 g |
CMC-Ca | 140 g |
마그네슘 스테아레이트 | 30 g |
계 | 1500 g |
상기한 각 성분을 통상의 방법으로 혼합한 다음, 타정하여 하나당 유효성분을 10 mg 함유한 당의정 10000개를 제조하였다.
제제예 2: 캡슐제
화합물 | 100 g |
락토오스 | 400 g |
결정 셀룰로오스 분말 | 950 g |
마그네슘 스테아레이트 | 50 g |
계 | 1500 g |
상기한 각 성분을 통상의 방법으로 혼합한 다음, 젤라틴 캡슐속에 충전하여 하나당 유효성분을 10 mg 함유한 캡슐제 10000개를 제조하였다.
제제예 3: 연질 캡슐제
화합물 | 100 g |
PEG 400 | 444 g |
포화 지방산 트리글리세리드 | 1445 g |
페퍼민트 오일 | 1 g |
폴리소르베이트 (Polysorbate) | 10 g |
계 | 2000 g |
상기한 각 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 No.3 연질 젤라틴 캡슐속에 충전하여 하나당 유효성분을 10 mg 함유한 연질 캡슐제 10000개를 제조하였다.
제제예 4: 연고
화합물 | 1.0 g |
유동 파라핀 | 10.0 g |
세탄올 | 20.0 g |
백색 와셀린 | 68.4 g |
에틸 파라벤 | 0.1 g |
l-멘톨 | 0.5 g |
계 | 100.0 g |
상기한 각 성분을 통상의 방법으로 혼합하여 연고 1 g을 제조하였다.
제제예 5: 좌제
화합물 | 10 g |
위텝졸 (Witepsol) H15* | 475 g |
위텝졸 (Witepsol) W35* | 514 g |
폴리소르베이트 | 1 g |
계 | 1000 g |
(* 트리글리세리드 화합물의 상품명)
상기한 각 성분을 통상의 방법으로 용융혼합하여 좌제 용기속에 부어 넣은 다음, 냉각고화시켜 하나당 유효성분을 10 mg 함유한 중량 1 g의 좌제 1000개를 제조하였다.
제제예 6: 주사제
화합물 | 1 mg |
주사용 증류수 | 5 ml |
필요할 때마다 상기한 화합물을 증류수에 용해하여 제제를 제조한다.
약제학적 시험예
심박동수에 미치는 영향
방법
수컷 하아틀레이 기니아 피그를 도살하고 신속히 그 심장을 제거하여 심실(心室)로부터 우심방 (right atria)을 분리한 다음, 95% O2/5% CO2를 통기한 Krebbs-Henseleit액 함유의 31℃의 기관욕중에 심방을 부유시켰다. 확장기 장력을 1 g 가하고 발생된 장력을 힘 변위 변환기를 사용하여 등장성적으로 측정하였다. 액을 교체해 주면서 각 제제들을 액중에서 평형화하였다.
평형기가 경과한 후에 제제에 이소프로테레놀을 누적적으로 첨가하여 최대 응답을 구하였다. 이어서 심방을 새로운 액으로 교체하고 세척하여 60분간 평형화하였다. 그 후, 제제에다 각 화합물 (10, 30, 100 및 300 μM)을 누적적으로 첨가하였다. 데이타를 이전의 이소프로테레놀의 노출에 의하여 유발된 최대응답의 백분율로 나타내었다.
결과
이들 화합물은 아래의 표에 나온바와 같이 농도 의존방식으로 네가티브적으로 변시적인 작용을 유발하였다.
발명의 효과
이들 화합물은 네가티브적으로 변시적인 작용을 나타내기 때문에 심기능 부전증의 치료에 유용하다.
Claims (28)
- 아래의 구조식 (I)의 크로만 유도체 또는 이들의 염:위의 식에 있어서,R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 {상기 알킬기는 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6알콕시기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, C1-6알콕시기 {상기 알콕시기는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, C3-6시클로알킬기 {상기 시클로알킬기는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기 {상기 알킬아미노기 및 디 C1-6알킬아미노기는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1-6알킬우레아기, C1-6알킬티오우레아기, 아릴 C1-6알킬아미노기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, 아릴카르보닐옥시기, 아릴 C1-6알킬카르보닐옥시기, 아릴우레아기, 아릴 C1-6알킬우레아기, 아릴티오우레아기 또는 아릴 C1-6알킬티오우레아기 {상기 아릴 C1-6알킬아미노기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴 C1-6알킬아미노카로보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, 아릴카르보닐옥시기, 아릴 C1-6알킬카르보닐옥시기, 아릴우레아기, 아릴 C1-6알킬우레아기, 아릴티오우레아기 및 아릴 C1-6알킬티오우레아기 각각은 R19(상기 R19는 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임} 를 나타내고,R3및 R4은 각각 독립하여 수소원자 또는 C1-6알킬기 {상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임}를 나타내거나, 혹은 R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 더불어 C3-6시클로알킬기를 형성하며,R5는 히드록실기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내거나 R6와 더불어 하나의 결합을 형성하고,R6는 수소원자 또는 R5와 더불어 하나의 결합을 형성하며,R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 R19에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), C(=Y1)Z1R10또는 C(=Y1)R10{Y1은 산소원자, 황원자 또는 NR11(R11은 수소원자, 시아노기, 니트로기, C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기를 나타냄) 을 나타내고, Z1은 산소원자, 황원자 또는 NR13(R13은 R10에서 정의한 바와 동일한 뜻을 가짐)을 나타내며, R10은 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 (상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 R19에 의하여 치환되거나 비치환임} 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나, 혹은R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p(여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환 또는 비치환됨)를 나타냄] 를 나타냄) 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 함께 (CH2)qZ1C(=Y1) 또는 (CH2)qC(=Y1) (q는 2, 3 또는 4를 나타내고, Z1및 Y1은 위에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 형성하거나, 혹은R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 1,2,3,4-테트라졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 R10에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하며,n은 0 이거나 또는 1 내지 4의 정수이고,X는 C=O, CH2, SO2또는 NR16(R16은 R14에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 나타내며,Y는 X가 C=O, CH2또는 SO2를 나타낼 때는 NR17(R17은 R14에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 나타내고, X가 NR16일 때는 C=O를 나타내고,Z는 없거나 혹은 CH2또는 NR18(R18은 R14에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐) 를 나타내며,W는 아래의 기들을 나타낸다.(위의 식에서 R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자 또는 C1-6알콕시기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 포름아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기, 카르복실기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고,m은 1 내지 3의 정수이고,R12는 C1-4알킬기를 나타낸다.)
- 제1항에 있어서, 크로만환의 R1의 치환위치가 7 위치 또는 8 위치이고, 크로만환의 Z의 치환위치가 6 위치이며, -X-Y-Z-의 조합이 -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH--CH2-, -SO2-NH- 또는 -NH-C(O)-NH-인 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제2항에 있어서, R3및 R4가 모두 C1-6알킬기 {상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임}를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제3항에 있어서, R5가 히드록실기를 나타내거나, 혹은 R6와 함께 하나의 결합을 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제2항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나,R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 1,2,3,4-테트라졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 R10에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제4항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기는 각각 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나,R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-4알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임)를 나타냄] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 또는 1,2,3,4-테트라졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 앞서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제2항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기 또는 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제5항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기 또는 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제6항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-6알콕시기 또는 히드록실기에 의하여 치환되거나 비치환임), C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 시안아미드기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, 아릴 C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 (아릴 C1-6알킬)아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴 C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴 C1-6알킬옥시카르보닐기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기 또는 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제7항에 있어서, R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제8항에 있어서, R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제9항에 있어서, R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제10항에 있어서, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제11항에 있어서, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제12항에 있어서, R3및 R4가 모두 메틸기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제15항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기 {상기 알킬기 및 시클로알킬기는 각각 할로겐 원자, 카르복실기, C2-6알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-6알콕시기, 페닐기 [상기 페닐기는 R2(R2는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)에 의하여 치환되거나 비치환임], 포르밀기, 시아노기 또는 니트로기에 의하여 치환되거나 비치환임}, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임) 를 나타내거나,R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌 {상기 부틸렌기 및 펜틸렌기는 각각 C1-4알킬기, 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 할로겐 원자, 히드록실기, C1-4알콕시기 또는 C1-6알킬카르보닐옥시기에 의하여 치환되거나 비치환임} 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자, C1-4알킬기 또는 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임)를 나타냄] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기, 피라졸릴기 또는 이미다졸릴기 [이들은 모두가 R15(R15는 R10에서 정의한 바와 동일한 정의를 가짐)에 의하여 치환되거나 비치환임] 를 형성하고,W는[위의 식에서 R9는 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 (상기 알콕시기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), 페닐기 (상기 페닐기는 R2에 의하여 치환되거나 비치환임), 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 포름아미도기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기, C1-6알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 아미노술포닐기, C1-6알킬술포닐기 또는 카르복실기 나타냄.] 을 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제16항에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-6알킬기 (상기 알킬기는 할로겐 원자에 의하여 치환되거나 비치환임), C3-6시클로알킬기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 히드록실기, 포름아미도기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6알킬아미노카르보닐기, 디 C1-6알킬아미노카르보닐기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제17항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립하여 수소원자, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기를 나타내거나, 혹은 R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌을 형성하거나, 혹은 R7및 R8은 함께 (CH2)lX1(CH2)p{여기서 l 및 p는 각각 1, 2 또는 3을 나타내는 반면, 이들의 합은 3, 4 또는 5이고, X1은 산소원자, 황원자 또는 NR14[R14는 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타냄] 를 나타냄} 을 형성하거나, 혹은 R7및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤릴기 또는 이미다졸릴기를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제18항에 있어서, X-Y-Z의 조합이 -C(O)-NH-, -C(O)-NMe- 또는 -NH-C(O)-NH-인 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제19항에 있어서, R1은 수소원자, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-6알킬아미노기, 디 C1-6알킬아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 아릴 C1-6알킬카르보닐아미노기 또는 C1-6알콕시카르보닐기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제20항에 있어서, R1은 니트로기 또는 시아노기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제21항에 있어서, R7은 C1-6알킬기 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, R8은 수소원자를 나타내며, R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌을 나타내거나, 혹은 R7및 R8은 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 피롤기를 형성하는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제22항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7및 R8은 이들이 결합해 있는 질소원자와 더불어 피롤기를 형성하며, X-Y-Z의 조합이 -C(O)-NH- 이고, R9는 수소원자 또는 C1-6알콕시기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제22항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7및 R8은 함께 1,4-부틸렌기를 나타내며, R9는 수소원자, 플루오르 원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 니트로기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제22항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7은 시클로프로필기를 나타내며, R8는 수소원자를 나타내고, R9는 수소원자, 메톡시기, 에톡시기, 페닐기, 니트로기, 히드록실기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 또는 아세트아미도기를 나타내며, X-Y-Z의 조합이 -C(O)-NH-인 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제22항에 있어서, R1은 니트로기를 나타내고, R7은 메틸기 또는 이소프로필기를 나타내며, R8는 수소원자를 나타내고, R9는 수소원자, 메톡시기, 페닐기, 니트로기 또는 아세트아미도기를 나타내는 크로만 유도체 또는 이들의 염.
- 제1항에 의한 크로만 유도체 또는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 의약.
- 크로만 유도체 또는 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 심기능 부전 치료용 의약.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19781996 | 1996-07-26 | ||
JP96-197819 | 1996-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20000023843A true KR20000023843A (ko) | 2000-04-25 |
Family
ID=16380875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019997000359A KR20000023843A (ko) | 1996-07-26 | 1999-01-18 | 크로만 유도체 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6066631A (ko) |
EP (1) | EP0934296B1 (ko) |
KR (1) | KR20000023843A (ko) |
CN (1) | CN1226243A (ko) |
AT (1) | ATE242230T1 (ko) |
AU (1) | AU713573B2 (ko) |
CA (1) | CA2261143A1 (ko) |
CZ (1) | CZ24499A3 (ko) |
DE (1) | DE69722644T2 (ko) |
HU (1) | HUP9902456A3 (ko) |
IL (1) | IL128170A0 (ko) |
LT (1) | LT4578B (ko) |
NO (1) | NO990265L (ko) |
NZ (1) | NZ333870A (ko) |
SK (1) | SK7599A3 (ko) |
TW (1) | TW491844B (ko) |
WO (1) | WO1998004542A1 (ko) |
ZA (1) | ZA976654B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7781483B2 (en) | 2004-02-25 | 2010-08-24 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Benzopyran compound |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW491844B (en) * | 1996-07-26 | 2002-06-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Chroman derivatives |
DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
US6486178B1 (en) * | 1998-06-03 | 2002-11-26 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Indane derivatives |
HUP0202690A3 (en) | 1999-09-17 | 2005-02-28 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran derivative having antiarrhytmic activity |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
WO2005037830A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Wyeth | Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
NO3175985T3 (ko) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
WO2013112932A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
JPS5657786A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
JPS5657785A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
ZM7682A1 (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
DE3368629D1 (en) * | 1982-04-28 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
GB8324547D0 (en) | 1983-09-14 | 1983-10-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
JP2876712B2 (ja) * | 1989-07-17 | 1999-03-31 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
US5097037A (en) * | 1989-07-17 | 1992-03-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds |
AU648301B2 (en) | 1990-03-21 | 1994-04-21 | Research Corporation Technologies, Inc. | Chiral catalysts and epoxidation reactions catalyzed thereby |
JPH05301878A (ja) * | 1991-08-30 | 1993-11-16 | Nissan Chem Ind Ltd | 不斉エポキシ化反応 |
US5352814A (en) * | 1991-08-30 | 1994-10-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
JP3323292B2 (ja) | 1993-07-07 | 2002-09-09 | 日本無線株式会社 | レーダ画像真位置計測装置 |
CA2119002C (en) * | 1994-02-23 | 1999-01-19 | Tsutomu Katsuki | Asymmetric epoxidation reaction |
JP2734457B2 (ja) * | 1994-02-23 | 1998-03-30 | 日産化学工業株式会社 | 不斉エポキシ化反応 |
WO1997023209A1 (fr) * | 1995-12-25 | 1997-07-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Agent therapeutique contre l'insuffisance cardiaque |
TW491844B (en) * | 1996-07-26 | 2002-06-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Chroman derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 TW TW086110615A patent/TW491844B/zh active
- 1997-07-25 IL IL12817097A patent/IL128170A0/xx unknown
- 1997-07-25 HU HU9902456A patent/HUP9902456A3/hu unknown
- 1997-07-25 CZ CZ99244A patent/CZ24499A3/cs unknown
- 1997-07-25 SK SK75-99A patent/SK7599A3/sk unknown
- 1997-07-25 ZA ZA9706654A patent/ZA976654B/xx unknown
- 1997-07-25 WO PCT/JP1997/002583 patent/WO1998004542A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-25 EP EP97933023A patent/EP0934296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 AT AT97933023T patent/ATE242230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 DE DE69722644T patent/DE69722644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 AU AU36349/97A patent/AU713573B2/en not_active Ceased
- 1997-07-25 NZ NZ333870A patent/NZ333870A/xx unknown
- 1997-07-25 CA CA002261143A patent/CA2261143A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-25 CN CN97196736A patent/CN1226243A/zh active Pending
-
1999
- 1999-01-18 KR KR1019997000359A patent/KR20000023843A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 US US09/232,645 patent/US6066631A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-21 NO NO990265A patent/NO990265L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-02-23 LT LT99-017A patent/LT4578B/lt not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7781483B2 (en) | 2004-02-25 | 2010-08-24 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Benzopyran compound |
KR101010676B1 (ko) * | 2004-02-25 | 2011-01-24 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 부정맥 치료에 유용한 벤조피란 화합물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0934296A1 (en) | 1999-08-11 |
CZ24499A3 (cs) | 1999-05-12 |
DE69722644D1 (de) | 2003-07-10 |
WO1998004542A1 (en) | 1998-02-05 |
AU713573B2 (en) | 1999-12-02 |
LT4578B (lt) | 1999-11-25 |
US6066631A (en) | 2000-05-23 |
SK7599A3 (en) | 1999-07-12 |
ZA976654B (en) | 1998-02-10 |
ATE242230T1 (de) | 2003-06-15 |
NZ333870A (en) | 2000-08-25 |
NO990265D0 (no) | 1999-01-21 |
HUP9902456A3 (en) | 2002-04-29 |
CN1226243A (zh) | 1999-08-18 |
EP0934296B1 (en) | 2003-06-04 |
AU3634997A (en) | 1998-02-20 |
HUP9902456A2 (hu) | 2001-05-28 |
IL128170A0 (en) | 1999-11-30 |
TW491844B (en) | 2002-06-21 |
LT99017A (en) | 1999-07-26 |
CA2261143A1 (en) | 1998-02-05 |
DE69722644T2 (de) | 2004-05-06 |
NO990265L (no) | 1999-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20000023843A (ko) | 크로만 유도체 | |
KR20020068505A (ko) | 벤조피란 유도체 | |
US7041700B2 (en) | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia | |
JPH11209366A (ja) | クロマン誘導体及び心不全治療薬 | |
US6809114B2 (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
EP1214307B1 (en) | 4-oxybenzopyran derivative | |
WO2000012492A1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
AU2002232182A1 (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
US5314907A (en) | 3-aminochroan compounds | |
JP4129601B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
SK288112B6 (sk) | Benzopyran compound and pharmaceutical composition comprising it | |
CA2595472A1 (en) | Novel coumarin derivatives as ion channel openers | |
JP4240173B2 (ja) | インダン誘導体 | |
EP1085009B1 (en) | Indan derivatives | |
JPH09235227A (ja) | 心不全治療薬 | |
JP2000143646A (ja) | ベンズオキサジン誘導体 | |
US5273994A (en) | 3-aminochroman compounds | |
JP2001158780A (ja) | 4−オキシベンゾピラン誘導体 | |
JP2003081961A (ja) | 置換ベンゾピラン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |