KR101010676B1 - 부정맥 치료에 유용한 벤조피란 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 벤조피란 화합물에 관한 것이다:

여기서 X는 NR⁶이고, Y는 결합, SO 또는 SO₂이고, Z는 C_{1 -4} 알킬기 또는 페닐기이고, W는 수소 원자, 히드록시기, C_{1 -6} 알콕시기, 할로겐 원자, C_{1 - 4}알킬기 또는 C_{1 -6}알킬술포닐아미노기이고, R¹과 R²는 각각 독립적으로 C_{1 -3} 알킬기이고, R³는 수소 원자, 히드록시기 또는 메톡시기이고, m은 0 내지 4의 정수이고, n는 0 내지 4의 정수이고, V는 단일 결합, CR⁷R⁸, NR⁹, O, S, SO 또는 SO₂이고, R⁴는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, R⁵는 수소 원자, C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -8} 사이클로알킬기, C_{3 -8} 사이클로알케닐기, C_{6 -14} 아릴기 또는 C_{2 -9} 헤테로아릴기이다.

이들 화합물은 항부정맥제로서 유용하다.

벤조피란, 항부정맥제, 불응기 연장

Description

부정맥 치료에 유용한 벤조피란 화합물{BENZOPYRAN COMPOUND USEFUL FOR THE TREATMENT OF ARRHYTMIA}

본 발명은 불응기(refractory period) 연장 효과가 있어 인간을 포함한 포유류의 부정맥 치료에 이용되는 벤조피란 화합물에 관한 것이다.

벤조피란 유도체, 4-아실아미노벤조피란 유도체는 Cromakalim에 의해 예시되어 공지되었다(일본 특허 공개공보 No. Sho 58-67683). 상기 Cromakalim에 의해 예시된 4-아실아미노벤조피란 유도체는 고혈압과 천식 치료에 있어 효능이 있도록 ATP 반응성 K+ 채널을 개방하는 것으로 알려져 있지만, 불응기 연장 효과에 의한 부정맥 치료에 대한 언급은 없었다.

현재, 주 메카니즘으로서(Vaughan Williams에 의한 항부정맥제 분류 중 제 1류 약물, 또는 제 3류에 속하는 디-소탈롤(d-sotalol) 또는 도페틸라이드(dofetilide) 등) 불응기(refractory period) 연장 효과가 있는 종래의 항부정맥제는 불응기 연장 효과에 관련된 심실 근육에서의 활동 전위 연장에 의거하는 특히, torsades de pointes(토르사 드 포앙) 등으로부터 돌연사를 초래하는 매우 위험한 부정맥을 유도한다는 점에서 치료상의 문제점이 있다.

본 발명자는 벤조피란 화합물을 열렬히 조사한 결과, 놀랍게도 하기 화학식(I)의 화합물은 심실근육 내 활동 전위 및 불응기간에 어떠한 영향도 미치지 않으면서 심방근육에 선택적인 불응기 연장 효과가 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 다음의 화합물에 관한 것이다.

(1) 화학식(I)의 벤조피란 화합물

여기서, X는 NR⁶이고, 여기서, R⁶은 수소 원자 또는 C_{1 -4} 알킬기이고;

Y는 결합, SO 또는 SO₂이고;

Z는 C_1-4 알킬기{여기서, C_1-4 알킬기는 1 내지 5의 할로겐 원자, 또는 페닐기[여기서, 페닐기는 C_1-4 알킬기로 임의 치환될 수 있다]로 임의로 치환될 수 있다.} 또는 페닐기{여기서, 페닐기는 C_1-4 알킬기로 임의 치환될 수 있다.} 이고;

W는 수소 원자, 히드록시기, C_1-6 알콕시기{여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.}, 할로겐 원자, C_1-4 알킬기 또는 C_1-6 알킬술포닐아미노기이고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-3 알킬기{여기서, C_1-3 알킬기는 히드록시기, 메톡시기, 할로겐 원자 또는 트리플르오르(fluoro)메톡시기로 임의 치환될 수 있다.}이고;

R³은 수소 원자, 히드록시기 또는 메톡시기이고;

m은 0 내지 4의 정수이고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

V는 단일 결합, CR⁷R⁸이고, 여기서 R⁷은

- C_1-6 알킬기{여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, C_1-6 알콕시기[여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.], C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기[여기서, C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기 각각은 1 내지 3의 R¹⁰으로 임의 치환될 수 있고, 여기서 R¹⁰은 할로겐 원자; 히드록시기; C_1-6 알킬기(여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 또는 C_1-6 알콕시기<여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.>로 임의 치환될 수 있다.); C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.); 니트로기; 시아노기; 포르밀기; 포름아미드기; 술포닐아미노기; 술포닐기; 아미노기; C_1-6 알킬아미노기; 디-C_1-6 알킬아미노기; C_1-6 알킬카르보닐아미노기; C_1-6 알킬술포닐아미노기; 아미노카르보닐기; C_1-6 알킬아미노카르보닐기; 디-C_1-6 알킬아미노카르보닐기; C_1-6 알킬카르보닐기; C_1-6 알콕시카르보닐기; 아미노술포닐기; C_1-6 알킬술포닐기; 카르복시기 또는 C_6-14 아릴카르보닐기이고, 다수의 R¹⁰이 존재하면, 이들은 서로 같거나 다르다.]로 임의로 치환될 수 있다.},
-C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기{여기서, C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기 각각은 1 내지 3의 R¹⁰으로 임의 치환될 수 있고, 여기서 R¹⁰은 상술한 바와 같다.};

- 히드록시기 또는

- C_1-6 알콕시기{여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.}이고, R⁸은

- 수소 원자,

- C_1-6 알킬기{여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.)로 임의 치환될 수 있다},

- C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기{여기서, C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기 각각은 1 내지 3의 R¹¹로 임의 치환될 수 있고, 여기서, R¹¹은 할로겐 원자; 히드록시기; C_1-6 알킬기[여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 또는 C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.)로 임의 치환될 수 있다.]; C_1-6 알콕시기[여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.]; 니트로기; 시아노기; 포르밀기; 포름아미드기; 술포닐아미노기; 술포닐기; 아미노기; C_1-6 알킬아미노기; 디-C_1-6 알킬아미노기; C_1-6 알킬카르보닐아미노기; C_1-6 알킬술포닐아미노기; 아미노카르보닐기; C_1-6 알킬아미노카르보닐기; 디-C_1-6 알킬아미노카르보닐기; C_1-6 알킬카르보닐기; C_1-6 알콕시카르보닐기; 아미노술포닐기; C_1-6 알킬술포닐기; 카르복시기 또는 C_6-14 아릴카르보닐기이고, 다수의 R¹¹이 존재하면, 이들은 서로 같거나 다르다.},

- 히드록시기 또는

- C_1-6 알콕시기{여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.}이고, R⁸과 함께 R⁷은 O 또는 S이고, 또는

V는 NR⁹이고, 여기서 R⁹는 수소 또는 C_1-6 알킬기{여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 히드록시기, C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기(여기서, C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기 각각은 1 내지 3의 R¹¹로 임의 치환될 수 있고, 여기서, R¹¹은 상술한 바와 같다.)로 임의로 치환될 수 있다.}; 또는 O, S, SO 또는 SO₂이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬기{여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.}이고;

R⁵는

- 할로겐 원자,

- C_1-6 알킬기{여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.},

- C_3-8 사이클로알킬기 또는 C_3-8 사이클로알케닐기{여기서, C_3-8 사이클로알킬기 또는 C_3-8 사이클로알케닐기는 할로겐 원자, C_1-6 알킬기[여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.], C_1-6 알콕시기[여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.], 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.} 또는

- C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기{여기서, C_6-14 아릴기 또는 C_2-9 헤테로아릴기는 1 내지 3의 R¹²로 임의 치환될 수 있고, 여기서 R¹²는 할로겐 원자; 히드록시기; 또는 C_1-6 알킬기[여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 또는 C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.)로 임의로 치환될 수 있다.]; C_1-6 알콕시기[여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.]; 니트로기; 시아노기; 포르밀기; 포름아미드기; 술포닐아미노기; 술포닐기; 아미노기; C_1-6 알킬아미노기; 디-C_1-6 알킬아미노기; C_1-6 알킬카르보닐아미노기; C_1-6 알킬술포닐아미노기; 아미노카르보닐기; C_1-6 알킬아미노카르보닐기; 디-C_1-6 알킬아미노카르보닐기; C_1-6 알킬카르보닐기; C_1-6 알콕시카르보닐기; 아미노술포닐기; C_1-6 알킬술포닐기; 카르복시기, C_6-14 아릴카르보닐기, 우레이도기, C_1-6 알킬우레일렌기, C_6-14 아릴 C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알콕시카르보닐아미노기, C_6-14 아릴옥시기 또는 C_6-14 아릴카르보닐아미노기이고, 여기서 다수의 R¹²이 존재하면, 이들은 서로 같거나 다르다};

(2) R¹ 및 R²는 모두 메틸기이고, R³는 히드록시기이고, V는 단일 결합인 (1)로 나타 낸 벤조피란 화합물;

(3) R¹ 및 R²는 모두 메틸기이고, R³는 히드록시기이고, V는 CR⁷R⁸인 (1)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(4) R¹ 및 R²는 모두 메틸기이고, R³는 히드록시기이고, V는 NR⁹인 (1)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(5) R⁵는 C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -8} 사이클로알킬기 또는 C_{6 -14} 아릴기인 (2)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(6) R⁵는 C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -8} 사이클로알킬기 또는 C_{6 -14} 아릴기인 (3)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(7) R⁵는 C_{1 -6} 알킬기, C_{3 -8} 사이클로알킬기 또는 C_{6 -14} 아릴기인 (4)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(8) W는 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기 또는 메틸술포닐아미노기인 (5)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(9) W는 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기 또는 메틸술포닐아미노기인 (6)으로 나타낸 벤조피란 화합물;

(10) R⁵는 C_{1 -6} 알킬기 또는 C_{6 -14} 아릴기이고, R⁶은 수소 원자 또는 메틸기이고, Y는 SO₂이고, Z는 C_{1 -4} 알킬기인 (8)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(11) R⁵는 C_{1 -6} 알킬기 또는 C_{6 -14} 아릴기이고, R⁶은 수소 원자 또는 메틸기이고, Y는 결합이고, Z는 C_{1 -4} 알킬기인 (8)로 나타낸 벤조피란 화합물;

(12) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(13) N-{(3R^*,4S^*)-3,6-디히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(14) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}-N-메틸메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(15) N-{(3R^*,4S^*)-4-[(2-사이클로헥실에틸)아미노]-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;;

(16) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-(펜틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(17) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2,8-트리메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(18) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(19) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}에탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(20) 1,1,1-트리플르오르-N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸) 아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(21) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-N-메틸메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(22) N-{(3R^*,4S^*)-6-브로모-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(23) (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물;

(24) (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물;

(25) (3R^*,4S^*)-4-{[2-(4-플르오르페닐)에틸]아미노}-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3-크로마놀인 벤조피란 화합물;

(26) (3R^*,4S^*)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크 로마놀인 벤조피란 화합물;

(27) (3R^*,4S^*)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물;

(28) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-4-메틸벤젠술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(29) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(30) (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-메틸에틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물;

(31) N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-7-일}-N-이소프로필메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물;

(32) 활성 성분으로서 (1) 내지 (31) 중 어느 하나로 나타낸 벤조피란 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 및

(33) 활성 성분으로서 (1) 내지 (31) 중 어느 하나로 나타낸 벤조피란 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료용 약제.

본 발명에 따른 화합물은 강력한 불응기상 연장 효과가 있으므로, 부정맥 치 료용 약제에 이용될 수 있다.

발명의 실시를 위한 최선의 형태

본 발명에 따른 화합물(I)의 각 치환기를 하기에서 구체적으로 정의한다.

한편, 본 명세서에서 "n"은 노르말(normal)을 의미하고, "i"는 이소(iso)를 의미하고, "s"는 2차(secondary)를 의미하고, "t"는 3차(tertiary)를 의미하고, "c"는 사이클로(cyclo)를 의미하고, "o"는 오르소(ortho)를 의미하고, "m"은 메타(meta)를 의미하고, "p"는 파라(para)를 의미하고, "Me"는 메틸(methyl)을 의미하고, "Et"는 에틸(ethyl)을 의미하고, "Pr"는 프로필(propyl)을 의미하고, "Ms"은 메틸술포닐(methylsulfonyl),"Ts"는 p-톨릴술포닐(p-tolylsulfonyl)을 의미하고, "Ph"는 페닐(phenyl)을 의미하며, "Ac"는 아세틸(acetyl)을 의미한다.

C_{1 -3} 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등이 있다.

C_{1 -4} 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸 등이 있다.

C_1-6 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1,1,2-트리메틸-n-프로필, 1,2,2-트리메틸-n-프로필, 3,3-디메틸-n-부틸 등이 있다.

바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 n-부틸을 들 수 있다.

할로겐 원자는 예로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등이 있다. 바람직하게는, 불소 원자 및 염소 원자를 들 수 있다.

C_1-6 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 1-헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, 1,1,2-트리메틸-n-프로폭시, 1,2,2-트리메틸-n-프로폭시, 3,3-디메틸-n-부톡시 등이 있다.

바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시를 들 수 있다.

C_{6 -14} 아릴기의 예로는 페닐, o-비페닐일, m-비페닐일, p-비페닐일, α-나프틸, β-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등이 있다.

바람직하게는, 페닐기를 들 수 있다.

C_{2 -9} 헤테로아릴기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자 단독 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 포함할 수 있는 5 내지 7의 원환(member ring)을 갖는 C_{2 -6} 단일고리 헤테로고리기와 8 내지 10개의 구성 원자를 갖는 C_{5 -9} 접합 이중고리 헤테로고리기를 포함한다.

상기 5 내지 7의 원환(member ring)을 갖는 C_{2 -6} 단일고리 헤테로고리기의 예로는 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-퓨릴기, 3-퓨릴기, 2-피라닐기, 3-피라닐기, 4-피 라닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 1-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 1-피라졸릴기, 3-피라졸릴기, 4-피라졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 3-이소티아졸릴기, 4-이소티아졸릴기, 5-이소티아졸릴기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라디닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-피리미디닐기, 3-피리다지닐기, 4-피리다지닐기, 2-1,3,4-옥사디아졸릴기, 2-1,3,4-티아디아졸릴기, 3-1,2,4-옥사디아졸릴기, 5-1,2,4-옥사디아졸릴기, 3-1,2,4-티아디아졸릴기, 5-1,2,4-티아디아졸릴기, 3-1,2,5-옥사디아졸릴기, 3-1,2,5-티아디아졸릴기 등이 있다.

8 내지 10개의 구성 원자를 갖는 C_{5 -9} 접합 이중고리 헤테로고리기의 예로는 2-벤조퓨라닐기, 3-벤조퓨라닐기, 4-벤조퓨라닐기, 5-벤조퓨라닐기, 6-벤조퓨라닐기, 7-벤조퓨라닐기, 1-이소벤조퓨라닐기, 4-이소벤조퓨라닐기, 5-이소벤조퓨라닐기, 2-벤조티에닐기, 3-벤조티에닐기, 4-벤조티에닐기, 5-벤조티에닐기, 6-벤조티에닐기, 7-벤조티에닐기, 1-이소벤조티에닐기, 4-이소벤조티에닐기, 5-이소벤조티에닐기, 2-크로메닐기, 3-크로메닐기, 4-크로메닐기, 5-크로메닐기, 6-크로메닐기, 7-크로메닐기, 8-크로메닐기, 1-인돌리지닐기, 2-인돌리지닐기, 3-인돌리지닐기, 5-인돌리지닐기, 6-인돌리지닐기, 7-인돌리지닐기, 8-인돌리지닐기, 1-이소인돌릴기, 2-이소인돌릴기, 4-이소인돌릴기, 5-이소인돌릴기, 1-인돌릴기, 2-인돌릴기, 3-인돌릴기, 4-인돌릴기, 5-인돌릴기, 6-인돌릴기, 7-인돌릴기, 1-인다졸릴기, 2- 인다졸릴기, 3-인다졸릴기, 4-인다졸릴기, 5-인다졸릴기, 6-인다졸릴기, 7-인다졸릴기, 1-퓨리닐기, 2-퓨리닐기, 3-퓨리닐기, 6-퓨리닐기, 7-퓨리닐기, 8-퓨리닐기, 2-퀴놀릴기, 3-퀴놀릴기, 4-퀴놀릴기, 5-퀴놀릴기, 6-퀴놀릴기, 7-퀴놀릴기, 8-퀴놀릴기, 1-이소퀴놀릴기, 3-이소퀴놀릴기, 4-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 6-이소퀴놀릴기, 7-이소퀴놀릴기, 8-이소퀴놀릴기, 1-프탈라지닐기, 5-프탈라지닐기, 6-프탈라지닐기, 1-2,7-나프티리디닐기, 3-2,7-나프티리디닐기, 4-2,7-나프티리디닐기, 1-2,6-나프티리디닐기, 3-2,6-나프티리디닐기, 4-2,6-나프티리디닐기, 2-1,8-나프티리디닐기, 3-1,8-나프티리디닐기, 4-1,8-나프티리디닐기, 2-1,7-나프티리디닐기, 3-1,7-나프티리디닐기, 4-1,7-나프티리디닐기, 5-1,7-나프티리디닐기, 6-1,7-나프티리디닐기, 8-1,7-나프티리디닐기, 2-1,6-나프티리디닐기, 3-1,6-나프티리디닐기, 4-1,6-나프티리디닐기, 5-1,6-나프티리디닐기, 7-1,6-나프티리디닐기, 8-1,6-나프티리디닐기, 2-1,5-나프티리디닐기, 3-1,5-나프티리디닐기, 4-1,5-나프티리디닐기, 6-1,5-나프티리디닐기, 7-1,5-나프티리디닐기, 8-1,5-나프티리디닐기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 6-퀴녹살리닐기, 2-퀴나졸리닐기, 4-퀴나졸리닐기, 5-퀴나졸리닐기, 6-퀴나졸리닐기, 7-퀴나졸리닐기, 8-퀴나졸리닐기, 3-신놀리닐기, 4-신놀리닐기, 5-신놀리닐기, 6-신놀리닐기, 7-신놀리닐기, 8-신놀리닐기, 2-프테리디닐기, 4-프테리디닐기, 6-프테리디닐기, 7-프테리디닐기 등을 들 수 있다.

바람직하게는, 2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기를 들 수 있다.

C_1-6 알킬아미노기의 예로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, c-프로필아미노기, n-부틸아미노기, i-부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, c-부틸아미노기, 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, i-펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, t-펜틸아미노기, c-펜틸아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, c-헥실아미노기, 1,1,2-트리메틸-n-프로필아미노기, 1,2,2-트리메틸-n-프로필아미노기, 3,3-디메틸-n-부틸아미노기 등이 있다.

바람직하게는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기 및 n-부틸아미노기를 들 수 있다.

디-C_{1 -6} 알킬아미노기의 예로는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디-n-프로필아미노기, 디-i-프로필아미노기, 디-c-프로필아미노기, 디-n-부틸아미노기, 디-i-부틸아미노기, 디-s-부틸아미노기, 디-t-부틸아미노기, 디-c-부틸아미노기, 디-1-펜틸아미노기, 디-2-펜틸아미노기, 디-3-펜틸아미노기, 디-i-펜틸아미노기, 디-네오펜틸아미노기, 디-t-펜틸아미노기, 디-c-펜틸아미노기, 디-1-헥실아미노기, 디-2-헥실아미노기, 디-3-헥실아미노기, 디-c-헥실아미노기, 디-(1-메틸-n-펜틸)아미노기, 디-(1,1,2-트리메틸-n-프로필)아미노기, 디-(1,2,2-트리메틸-n-프로필)아미노기, 디-(3,3-디메틸-n-부틸)아미노기, 메틸(에틸)아미노기, 메틸(n-프로필)아미노기, 메틸(i-프로필)아미노기, 메틸(c-프로필)아미노기, 메틸(n-부틸)아미노기, 메틸(i-부틸)아미노기, 메틸(s-부틸)아미노기, 메틸(t-부틸)아미노기, 메틸(c-부 틸)아미노기, 에틸(n-프로필)아미노기, 에틸(i-프로필)아미노기, 에틸(c-프로필)아미노기, 에틸(n-부틸)아미노기, 에틸(i-부틸)아미노기, 에틸(s-부틸)아미노기, 에틸(t-부틸)아미노, 에틸(c-부틸)아미노기, n-프로필(i-프로필)아미노기, n-프로필(c-프로필)아미노기, n-프로필(n-부틸)아미노기, n-프로필(i-부틸)아미노기, n-프로필 (s-부틸)아미노기, n-프로필(t-부틸)아미노기, n-프로필(c-부틸)아미노기, i-프로필(c-프로필)아미노기, i-프로필(n-부틸)아미노기, i-프로필(i-부틸)아미노기, i-프로필(s-부틸)아미노기, i-프로필(t-부틸)아미노기, i-프로필(c-부틸)아미노기, c-프로필(n-부틸)아미노기, c-프로필(i-부틸)아미노기, c-프로필(s-부틸)아미노기, c-프로필(t-부틸)아미노기, c-프로필(c-부틸)아미노기, n-부틸(i-부틸)아미노기, n-부틸(s-부틸)아미노기, n-부틸(t-부틸)아미노기, n-부틸(c-부틸)아미노기, i-부틸(s-부틸)아미노기, i-부틸(t-부틸)아미노기, i-부틸(c-부틸)아미노기, s-부틸(t-부틸)아미노기, s-부틸(c-부틸)아미노기, t-부틸(c-부틸)아미노기 등이 있다.

바람직하게는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디-n-프로필아미노기, 디-i-프로필아미노기 및 디-n-부틸아미노기를 들 수 있다.

C_{1 -6} 알킬카르보닐아미노기의 예로는 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기, i-프로필카르보닐아미노기, n-부틸카르보닐아미노기, i-부틸카르보닐아미노기, s-부틸카르보닐아미노기, t-부틸카르보닐아미노기, 1-펜틸카르보닐아미노기, 2-펜틸카르보닐아미노기, 3-펜틸카르보닐아미노기, i-펜틸카르보닐아미노기, 네오펜틸카르보닐아미노기, t-펜틸카르보닐아미노기, 1-헥실카르보닐아미노기, 2-헥실카르보닐아미노기, 3-헥실카르보닐아미노기 등이 있다.

바람직하게는, 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기, i-프로필카르보닐아미노기 및 n-부틸카르보닐아미노기를 들 수 있다.

C_{1 -6} 알킬술포닐아미노기의 예로는 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, n-프로필술포닐아미노기, i-프로필술포닐아미노기, n-부틸술포닐아미노기, i-부틸술포닐아미노기, s-부틸술포닐아미노기, t-부틸술포닐아미노기, 1-펜틸술포닐아미노기, 2-펜틸술포닐아미노기, 3-펜틸술포닐아미노기, i-펜틸술포닐아미노기, 네오펜틸술포닐아미노기, t-펜틸술포닐아미노기, 1-헥실술포닐아미노기, 2-헥실술포닐아미노기, 3-헥실술포닐아미노기 등이 있다.

바람직하게는, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, n-프로필술포닐아미노기, i-프로필술포닐아미노기 및 n-부틸술포닐아미노기를 들 수 있다.

C_{1 -6} 알킬아미노카르보닐기의 예로는 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, n-프로필아미노카르보닐기, i-프로필아미노카르보닐기, n-부틸아미노카르보닐기, i-부틸아미노카르보닐기, s-부틸아미노카르보닐기, t-부틸아미노카르보닐기, 1-펜틸아미노카르보닐기, 2-펜틸아미노카르보닐기, 3-펜틸아미노카르보닐기, i-펜틸아미노카르보닐기, 네오펜틸아미노카르보닐기, t-펜틸아미노카르보닐기, 1- 헥실아미노카르보닐기, 2-헥실아미노카르보닐기, 3-헥실아미노카르보닐기 등이 있다.

바람직하게는, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, n-프로필아미노카르보닐기, i-프로필아미노카르보닐기, n-부틸아미노카르보닐기를 들 수 있다.

디-C_1-6 알킬아미노카르보닐기의 예로는 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디-n-프로필아미노카르보닐기, 디-i-프로필아미노카르보닐기, 디-c-프로필아미노카르보닐기, 디-n-부틸아미노카르보닐기, 디-i-부틸아미노카르보닐기, 디-s-부틸아미노카르보닐기, 디-t-부틸아미노카르보닐기, 디-c-부틸아미노카르보닐기, 디-1-펜틸아미노카르보닐기, 디-2-펜틸아미노카르보닐기, 디-3-펜틸아미노카르보닐기, 디-i-펜틸아미노카르보닐기, 디-네오펜틸아미노카르보닐기, 디-t-펜틸아미노카르보닐기, 디-c-펜틸아미노카르보닐기, 디-1-헥실아미노카르보닐기, 디-2-헥실아미노카르보닐기, 디-3-헥실아미노카르보닐기 등이 있다.

바람직하게는, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디-n-프로필아미노카르보닐기, 디-i-프로필아미노카르보닐기, 디-c-프로필아미노카르보닐기, 및 디-n-부틸아미노카르보닐기를 들 수 있다.

C_{1 -6} 알킬카르보닐기의 예로는 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, i-프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, i-부틸카르보닐기, s-부틸카르보닐기, t-부틸카르보닐기, 1-펜틸카르보닐기, 2-펜틸카르보닐기, 3-펜틸카르보닐기, i-펜틸카르보닐기, 네오펜틸카르보닐기, t-펜틸카르보닐기, 1-헥실카르보닐기, 2-헥실카르보닐기, 3-헥실카르보닐기 등이 있다.

바람직하게는, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, i-프로필카르보닐기 및 n-부틸카르보닐기를 들 수 있다.

C_{1 -6} 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 1-펜틸옥시카르보닐기, 2-펜틸옥시카르보닐기, 3-펜틸옥시카르보닐기, i-펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, t-펜틸옥시카르보닐기, 1-헥실옥시카르보닐기, 2-헥실옥시카르보닐기, 3-헥실옥시카르보닐기 등이 있다.

바람직하게는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기 및 t-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.

C_{1 -6} 알킬술포닐기의 예로는 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 등이 있다.

C_{6 -14} 아릴카르보닐기의 예로는 벤조일기, p-메틸벤조일기, p-t-부틸벤조일기, p-메톡시벤조일기, p-클로로벤조일기, p-니트로벤조일기, p-시아노벤조일기, o-비페닐릴카르보닐기, m-비페닐릴카르보닐기, p-비페닐릴카르보닐기, α-나프틸카르보닐기, β-나프틸카르보닐기, 1-안트릴카르보닐기, 2-안트릴카르보닐기, 9-안트릴카르보닐기, 1-페난트릴카르보닐기, 2-페난트릴카르보닐기, 3-페난트릴카르보닐기, 4-페난트릴카르보닐기, 9-페난트릴카르보닐기 등이 있다.

바람직하게는, 벤조일기, p-니트로벤조일기 및 p-시아노벤조일기를 들 수 있다.

C_1-6 알킬우레일렌기의 예로는 메틸우레일렌기, 에틸우레일렌기, n-프로필우레일렌기, i-프로필우레일렌기, n-부틸우레일렌기, i-부틸우레일렌기, s-부틸우레일렌기, t-부틸우레일렌기, 1-펜틸우레일렌기, 2-펜틸우레일렌기, 3-펜틸우레일렌기, i-펜틸우레일렌기, 네오펜틸우레일렌기, 1-헥실우레일렌기, 2-헥실우레일렌기, 3-헥실우레일렌기, 1,1,2-트리메틸-n-펜틸우레일렌기, 1,2,2-트리메틸-n-펜틸우레일렌기, 3,3-디메틸-n-부틸우레일렌기 등이 있다.

C_{6 -14} 아릴 C_{1 -6} 알킬기의 예로는 벤질기, 1-펜에틸기, 2-펜에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등이 있다.

바람직하게는, 벤질기, 2-펜에틸기(phenethyl) 및 3-페닐프로필기를 들 수 있다.

C_{1 -6} 알콕시카르보닐아미노기의 예로는 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, n-프로폭시카르보닐아미노기, i-프로폭시카르보닐아미노기, n-부톡시카르보닐아미노기, i-부톡시카르보닐아미노기, s-부톡시카르보닐아미노기, t-부톡시카르보닐아미노기, 1-펜틸옥시카르보닐아미노기, 2-펜틸옥시카르보닐아미노기, 3-펜틸옥시카르보닐아미노기, i-펜틸옥시카르보닐아미노기, 네오펜틸옥시카르보닐 아미노기, t-펜틸옥시카르보닐아미노기, 1-헥실옥시카르보닐아미노기, 2-헥실옥시카르보닐아미노기, 3-헥실옥시카르보닐아미노기 등이 있다.

C_{6 -14} 아릴옥시기의 예로는 페녹시기, p-메틸페녹시, p-t-부틸페녹시기, p-메톡시페녹시기, p-클로로페녹시기, p-니트로페녹시기, p-시아노페녹시기, o-비페닐릴옥시기, m-비페닐릴옥시기, p-비페닐릴옥시기, α-나프톡시기, β-나프톡시기, 1-안토릴옥시기, 2-안토릴옥시기, 9-안토릴옥시기, 1-페난트릴옥시기, 2-페난트릴옥시기, 3-페난트릴옥시기, 4-페난트릴옥시기, 9-페난트릴옥시기 등이 있다.

C_{6 -14} 아릴카르보닐아미노기의 예로는 벤조일아미노기, p-메틸벤조일아미노기, p-t-부틸벤조일아미노기, p-메톡시벤조일아미노기, p-클로로벤조일아미노기, p-니트로벤조일아미노기, p-시아노벤조일아미노기, o-비페닐릴카르보닐아미노기, m-비페닐릴카르보닐아미노기, p-비페닐릴카르보닐아미노기, α-나프틸카르보닐아미노기, β-나프틸카르보닐아미노기, 1-안트릴카르보닐아미노기, 2-안트릴카르보닐아미노기, 9-안트릴카르보닐아미노기, 1-페난트릴카르보닐아미노기, 2-페난트릴카르보닐아미노기, 3-페난트릴카르보닐아미노기, 4-페난트릴카르보닐아미노기, 9-페난트릴카르보닐아미노기 등이 있다.

C_{3 -8} 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등이 있다.

바람직하게는, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기 및 사이클로헥실기를 들 수 있다.

C_3-8 사이클로알케닐기의 예로는 1-c-펜테닐기, 2-c-펜테닐기, 3-c-펜테닐기, 1-메틸-2-c-펜테닐기, 1-메틸-3-c-펜테닐기, 2-메틸-1-c-펜테닐기, 2-메틸-2-c-펜테닐기, 2-메틸-3-c-펜테닐기, 2-메틸-4-c-펜테닐기, 2-메틸-5-c-펜테닐기, 2-메틸렌-c-펜틸기, 3-메틸-1-c-펜테닐기, 3-메틸-2-c-펜테닐기, 3-메틸-3-c-펜테닐기, 3-메틸-4-c-펜테닐기, 3-메틸-5-c-펜테닐기, 3-메틸렌-c-펜틸기, 1-c-헥세닐기, 2-c-헥세닐기, 3-c-헥세닐기, 1-c-헵테닐기, 2-c-헵테닐기, 3-c-헵테닐기, 4-c-헵티닐기, 1-c-옥테닐기, 2-c-옥테닐기, 3-c-옥테닐기, 4-c-옥테닐기 등이 있다.

바람직하게는, 1-c-펜테닐기, 2-c-펜테닐기, 3-c-펜테닐기, 1-c-헥세닐기, 2-c-헥세닐기 및 3-c-헥세닐기를 들 수 있다.

본 발명에서 이용된 상기 화합물에 대한 치환기의 구체적인 예는 다음과 같다.

R¹ 및 R²의 구체적인 예로는 메틸기가 바람직하다.

R³의 구체적인 예로는 히드록시기가 바람직하다.

R⁴의 구체적인 예로는 수소 원자가 바람직하다.

-X-Y-Z의 구체적인 예로는 -NHSO₂Me, -NMeSO₂Me, -NHSO₂Et, -NHSO₂CF₃, -NHTs, -NMe₂ 및 -NHMe이 바람직하고, -NHS0₂Me 및 -NMeS0₂Me이 보다 바람직하다.

W의 구체적인 예로는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록시기, 메톡시기 및 NHS0₂Me이 바람직하다. W가 벤조 피란 고리의 5-위치에 있을 경우에는, W는 수소 원자가 바람직하다. W가 벤조피란 고리의 6-위치에 있을 경우에는, W는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록시기, 메톡시기 및 NHS0₂Me이 바람직하다. 또한, W가 벤조피란 고리의 8-위치에 있을 경우에는, W는 수소 원자 및 메틸기가 바람직하다.

W의 구체적인 예로서, 6-위치에서는 수소 원자, 브롬 원자, 히드록시기, 메톡시기 및 NHSO₂Me이 보다 바람직하고, 8-위치에서는 수소 원자 및 메틸기가 보다 바람직하며, 6-위치에서는 수소 원자, 히드록시기 및 메톡시기가 보다 더 바람직하다.

N-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-R⁵의 구체적인 예는 다음과 같다.

N-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-R⁵의 보다 바람직한 구체적인 예는 다음과 같다.

본 발명에 이용될 수 있는 바람직한 화합물의 구체적인 예는 하기 표 1 내지 59에 나타내지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물은 3-위치 및 4-위치에 비대칭 탄소 원자를 포함하므로, 비대칭 탄소 원자에 의해 그것의 광학적 이성질체가 존재하고, 광학적 활성 물질은 라세미 변형물 등의 본 발명의 적용에 이용할 수 있다. 또한, 3-위치 및 4-위치상 배열에 따른 시스 및 트랜스 이성질체가 포함될 수 있지만, 트랜스 이성질체가 바람직하다.

또한, 상기 화합물이 그들의 염을 형성할 수 있는 경우에, 활성 성분으로서 그로부터의 약제학적으로 허용가능한 염도 이용될 수 있다.

상기 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 하이드로클로라이드(hydrochlorides), 하이드로브로마이드(hydrobromides), 황산염(sulfates), 메탄황산염(methanesulfates), 초산염(acetates), 벤조산염(benzoates), 주석산염(tartrates), 인산염(phosphates), 락테이트(lactates), 말레이트(malelates), 푸마레이트(fumarates), 말레이트(malates), 글루콘산염(gluconates), 살리실산염(salicylates) 등이 있다.

바람직하게는, 하이드로클로라이드, 메탄황산염 및 말레이트(maleates)를 들 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.

하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 화학식(1)의 화합물은 화학식(2)의 화합물을 출발물질로 이용하여 얻을 수 있다.

화학식(2)의 화합물은 공지된 방법으로 합성할 수 있다(J. M. Evans etal., J. Med. Chem. 1984,27, 1127; J. Med. Chem. 1986,29, 2194; J. T. North etal., J. Org. Chem. 1995,60, 3397; 일본 특허 공개 Nos. Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 및 Hei 11-209366 등에 기술된 방법).

Y가 SO 또는 SO₂인 화학식(1)의 화합물은 하기 방법에 따라 얻을 수 있다.

여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, W 및 Z은 상술한 바와 같고, r은 1 또는 2이고, X¹은 염소 원자, 브롬 원자, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플르오르메탄술포닐옥시 등의 이탈기이고, X²는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플르오르메탄술포닐옥시 등의 이탈기이다.

즉, R⁶가 수소 원자인 화학식(Ⅰ-1)의 화합물은 상기 화학식(2)의 화합물을 Z-S(O)_r-X¹과 염기 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다.

또한, R⁶가 C_{1 -4} 알킬기인 화학식(Ⅰ-2)의 화합물은 상기 화학식(Ⅰ-1)의 화합물을 R⁶-X²과 염기 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다.

한편, R⁴가 수소 원자인 경우에, 상기 화학식(2)의 화합물을 Z-S(O)_r-X¹과 반응시키기 전에, t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 R₄ 위치에 도입하고, Z-S(O)_r-X¹ 또는 R⁶-X²의 도입 후에 상기 보호기를 제거하여 화학식(Ⅰ-1)의 화합물 또는 화학식(Ⅰ-2)의 화합물을 얻을 수 있다.

공지된 공정에 따라 상기 t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 도입하고 제거할 수 있다.

상기 화학식(2)의 화합물과 Z-S(O)_r-X¹의 반응에 이용된 용매의 예로는 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드계 용매; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 아세토니트릴 또는 프로피온니트릴 등의 니트릴계 용매; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 헥산 또는 헵탄 등의 탄화수소계 용매; 및 에틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매 등이 있다. 또한, 상기 반응은 용매 없이도 수행할 수 있다. 바람직하게는, 에테르계 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 -80℃ 내지 반응 용매의 환류 온도가 일반적이고, -10℃ 내지 80℃가 바람직하다.

반응 물질의 몰비는 Z-S(O)_r-X¹/화합물 (2)에 대해서 0.5 내지 20.0 범위이고, 1.0 내지 10.0 범위가 바람직하다.

염기의 예로는 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민 등의 트리알킬아민; 피리딘, 2,6-루티딘, 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 및 양성자 스폰지(sponge) 등의 피리딘 아민; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 등의 무기 염기가 있다. 바람직하게는, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 피리딘을 들 수 있다.

화학식(Ⅰ-1)의 화합물과 R⁶-X²의 반응에 이용된 용매의 예로는 디메틸술폭사이드등의 술폭사이드계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 및 사이클로펜틸 메틸 에테르 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 헥산 및 헵탄 등의 탄화수소계 용매; 및 에틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매 등을 들 수 있다. 또한, 상기 반응은 용매 없이도 수행할 수 있다. 바람직하게는, 케톤계 및 에테르계 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 -80℃ 내지 반응 용매의 환류 온도가 일반적이고, 20℃ 내지 반응 용매의 환류 온도가 바람직하다.

반응 물질의 몰비는 R⁶-X²/화합물 (Ⅰ-1)에 대해서 0.5 내지 20.0의 범위이고, 1.0 내지 10.0 범위가 바람직하다.

상기 염기의 예로는 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민 등의 트리알킬아민; 피리딘, 2,6-루티딘, 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 및 양성자 스폰지 등의 피리딘 아민; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 등의 무기 염기 등이 있다. 바람직하게는, 탄산 칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

하기 기술한 공정에 의해 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있는데, 여기서 Y는 단일결합이고, Z는 C_{1 -4} 알킬기(여기서, 상기 C_{1 -4} 알킬기는 1 내지 5 할로겐 원자, 또는 페닐기 (여기서, 페닐기는 C_{1 -4} 알킬기로 임의 치환될 수 있다.)로 치환될 수 있다)이다.

여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, W 및 X²는 상술한 바와 같고, Z¹는 C_1-4 알킬기(여기서, C_{1 -4} 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자, 또는 페닐기(여기서, 페닐기는 C_{1 -4} 알킬기로 임의 치환될 수 있다.)로 치환될 수 있다.)이고, P¹은 포르밀기, t-부톡시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기 등의 보호기이다.

즉, R⁶가 수소 원자인 화합물(Ⅰ-3)은 화학식(2)의 화합물에 보호기(P¹)을 도입하여 화합물(3)을 얻고, 상기 화합물(3)을 염기 존재 하에 Z¹-X² 와 반응시켜 화합물 (4)를 얻은 후, 상기 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.

또한, R⁶가 C_l-4 알킬기인 화합물(Ⅰ-4)은 염기 존재 하에 화합물(Ⅰ-3)을 R⁶-X² 과 반응시켜 얻을 수 있다.

한편, R⁴가 수소 원자일 경우, 상기 화학식(2)의 화합물로의 보호기(P¹) 도입제는 2당량 이상의 양을 이용하여 보호기(P¹)를 4-위치 및 7-위치 두 개의 질소 원자에 도입하거나, 보호기(P¹) 도입 전에 t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 R⁴의 위치에 도입하고, Z¹-X²와의 반응과 동시에 또는 연속으로 보호기를 제거하여 화합물(Ⅰ-3)을 얻는다.

즉, R⁴가 수소 원자인 화합물(Ⅰ-4)은 화합물(Ⅰ-3)과 R⁶-X²의 반응 전에, R⁴ 위치에 t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 도입하고, 상기 R⁶-X²과의 반응 후에 상기 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.

공지된 공정으로 상기 t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 도입하고 제거할 수 있다.

보호기(P¹) 포르밀기인 경우에는, 포름산-초산, 산무수물 또는 포름산페닐로 처리하고, t-부톡시카르보닐기인 경우에는, 디-t-부틸 디카르보네이트로 처리하고, 벤질옥시카르보닐인 경우에는, 염화포름산 벤질로 처리하여 어떠한 공지의 공정에 따라 보호기(P¹)를 도입할 수 있다.

화합물(3)과 Z¹-X²로부터 화합물(4)를 염기 조건하에 제조하는 데 있어 반응 조건은 화학식(Ⅰ-1)의 화합물과 R⁶-X²의 반응에 이용한 것과 유사하다.

탈보호 반응은 산 또는 염기 처리, 가수분해 등의 공지된 공정에 따라 처리할 수 있다.

화합물(Ⅰ-3)과 R⁶-X²로부터 화합물(Ⅰ-4)를 염기 조건하에 제조하는 반응 조건은 화학식(Ⅰ-1)의 화합물과 R⁶-X²의 반응에 이용한 것과 유사하다.

하기 기술된 공정에 의해 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있는 데, 여기서 Y는 단일 결합이고, Z는 페닐기(여기서, 페닐기는 C_{1 -4} 알킬기로 임의 치환될 수 있다.)이다.

여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n, V, P¹, W 및 X²는 상술한 바와 같고, Z²는 페닐기(여기서, 페닐기는 C_{1 -4} 알킬기로 임의 치환될 수 있다.)이고, X³은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 등의 이탈기(leaving group)이다.

즉, R⁶가 수소 원자인 화합물(Ⅰ-5)는 보호기(P¹)을 화학식(2)의 화합물에 도입하여 화합물(3)을 얻고, 상기 화합물(3)을 염기 존재 하에 Z²-X³와 반응시켜 화합물(5)를 얻은 후, 상기 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.

또한, R⁶가 C_{l -4} 알킬기인 화합물(Ⅰ-6)은 화합물(Ⅰ-5)를 염기 존재 하에 R⁶-X²과 반응시켜 얻을 수 있다.

한편, 여기서 R⁴가 수소 원자일 경우, 상기 화학식(2)의 화합물로의 보호기 (P¹) 도입제는 2당량 이상의 양을 이용하여 보호기(P¹)을 4-위치 및 7-위치의 두 개의 질소 원자에 도입하거나, 보호기(P¹)의 도입 전에, t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 R⁴의 위치에 도입하고, Z²-X³과의 반응과 동시에 또는 연속으로 보호기를 제거하여 화합물(Ⅰ-5)를 얻는다.

즉, R⁴가 수소 원자인 화합물(Ⅰ-6)은 화합물(Ⅰ-5)과 R⁶-X²의 반응 전에 R⁴ 위치에 t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 도입하고, 상기 R⁶-X²과의 반응 후에 상기 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.

어떠한 공지된 공정으로 상기 t-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 도입하고 제거할 수 있다.

보호기가 포르밀기인 경우에는, 포름산-초산, 산무수물 또는 포름산페닐로 처리하고, t-부톡시카르보닐기인 경우에는, 디-t-부틸 디카르보네이트로 처리하고, 벤질옥시카르보닐인 경우에는, 벤질 염화포름산으로 처리하여 어떠한 공지의 공정에 따라 보호기(P¹)를 도입할 수 있다.

화학식(3)의 화합물과 Z²-X³의 반응에 이용된 용매의 예로는 디메틸술폭사이드등의 술폭사이드계 용매; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매; 헥산 및 헵탄 등의 탄화수소계 용매; 및 에틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매 등을 들 수 있다. 또한, 상기 반응은 어떠한 용매 없이도 수행할 수 있다. 바람직하게는, 탄화수소계, 술폭사이드계 및 아미드계 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 -80℃ 내지 반응 용매의 환류 온도가 일반적이고, 50℃ 내지 120℃가 바람직하다.

반응 물질의 몰비는 Z²-X³/화합물(3)에 대해서 0.5 내지 20.0 범위 내이고, 1.0 내지 10.0 범위가 바람직하다.

염기는 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민 등의 트리알킬아민; 피리딘, 2,6-루티딘, 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-di-t-부틸-4-메틸피리딘 및 양성자 스폰지 등의 피리딘 아민; 포타슘 t-부톡사이드, 소디움 t-부톡사이드, 소디움 에폭사이드 및 포타슘 에톡사이드 등의 금속 알콕사이드; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 포함한다. 바람직하게는, 금속 알콕사이드 및 무기 염기를 들 수 있다.

상기 반응계에 금속 촉매를 첨가할 수 있다. 상기 금속 촉매의 예로는 요오드화구리, 염화구리 및 산화구리 등의 구리 촉매와; 염화팔라늄, 브롬화팔라듐, 요오드화팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴) 팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 디클로로비스(디페닐포스피노에탄) 팔라듐, 디클로로비스(디페닐포스피노프로판) 팔라듐, 디클로로비스(디페닐포스피노부탄) 팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 팔라듐 벤질리덴 아세톤 등의 팔라듐 촉매가 있다.

금속 촉매를 이용하면, 리간드를 첨가할 수 있다. 상기 리간드의 예로는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 디페닐포스피노에탄, 디페닐포스피노프로판 및 디페닐포스피노부탄 등의 포스핀 리간드를 들 수 있다.

탈보호 반응은 산 또는 염기 처리, 수소화분해 등의 어떠한 공지된 공정에 따라 수행할 수 있다.

화합물(Ⅰ-5)과 R⁶-X²로부터 화합물(Ⅰ-6)를 염기 존재 하에 제조하는 데 있어 반응 조건은 화학식(Ⅰ-1)의 화합물과 R⁶-X²의 반응에 이용한 것과 유사하다.

화학식(Ⅰ)의 화합물 중에서 광학적 활성 화합물의 합성은 광학 분할법(optical resolution methods)을 이용하여 얻을 수 있다(일본 특허 공개 No. Hei 3-141286, 미국 특허 No. 5097037 및 유럽 특허 No. 409165).

또한, 화학식(2)의 광학적 활성 화합물의 합성은 비대칭 합성법을 이용하여 얻을 수 있다(PCT 일역 특허공보 No. Hei 5-507645, 일본 특허 공개공보 Nos. Hei 5-301878 및 Hei 7-285983, 유럽 특허공개 No. 535377 및 미국 특허 No. 5420314).

상술한 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 화학식(Ⅰ)의 화합물이 강력한 불응기 연장 효과를 지님을 발견하였다. 상기 불응기 연장 효과는 항부정맥 작용의 메카니즘의 일종이고, 부정맥의 임상 효능을 판단하는 데 있어 중요한 지표이다. 주 메카니즘(Vaughan Williams에 의한 항부정맥제 분류 중에서 제 3류에 속하는 d-소탈롤 등)으로서 불응기 연장 효과가 있는 종래의 항부정맥제는 불응기 연장 효과와 관련되는 심실근육 내의 활동 전위 연장에 의거하는 것중 특히, torsades de pointes(토르사 드 포앙) 등으로부터 돌연사를 초래하는 매우 위험한 부정맥을 유도하므로, 주로 심방근육의 부정맥 치료상의 문제점이 있었다(상심실성 빈맥(supraventricular tachycardia), 심방 조동(atrial flutter) 및 심방 세동(atrial fibrillation 등).

상기 문제점들을 해결하기 위해, 본 발명의 발명자들은 심실 근육보다 심방 근육에 선택적인 불응기 연장 효과가 있는 화합물들을 조사하였고, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은 심실근육 내 불응기간 및 활동 전위에 어떤 영향도 미치지 않으면서 심방근육에 선택적인 불응기 연장 효과가 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자의 발견과 선행 기술과의 차이점은 이들 화합물군에 심방근육에 선택적인 불응기 연장 효과를 부여하는 것인데, 이는 분리된 심실근육의 활동 전위 지속 시간에 영향이 없고, 마취된 동물의 심전도 QT에 영향이 없다는 사실에 의해 증명될 수 있다. 상기로부터, 본 발명의 화합물은 심실근육상 부정맥을 유도하지 않으므로, 선행 기술에 비해, 주로 심방 근육의 부정맥에서 보다 안전하게 기여할 수 있다. 본 발명의 기술적 지식은 발작성, 만성, 수술전, 수술중 또는 수술후 심방부정맥과 관련되는 항심방세동제, 항심방조동제 및 항심방빈맥제 등으로서의 치료 또는 예방 용도, 심방성(artial nature) 부정맥에 의한 색전증(embolus) 전이 예방, 심방 부정맥 또는 빈맥으로부터 심실 부정맥 또는 빈맥으로의 전이 예방에 이롭고, 심실 부정맥 또는 빈맥을 일으키는 심방 부정맥 또는 빈맥을 예방하는 작용에 의거하여 생명을 위협하는 예후를 방지한다.

본 발명은 이들 치료에 화학식(Ⅰ) 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물 또는 수의용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 투여 형태로는 주사(피하, 정맥, 근육 및 복강 주사), 연고, 좌약, 에어로졸 등의 비경구 투여와, 정제, 캡슐, 과립, 알약, 시럽, 용액, 유탁액, 현탁액 등의 경구 투여가 있다.

본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 수의용 약제학적 조성물의 양은 상기 조성물 전체 질량 기준으로 약 0.01 - 99.5%이고, 약 0.1 - 30%가 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물뿐만 아니라, 다른 약제학적 또는 수의용 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.

또한, 이들 조성물은 본 발명에 따른 다수의 화합물을 포함할 수 있다.

임상 투여에 이용되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 환자의 연령, 체중 및 민감성, 증상에 따라 다르지만, 임상 투여에 있어 유효량은 성인 1일 기준 약 0.003 g 내지 1.5 g가 일반적이고, 0.01 g 내지 0.6 g이 바람직하다. 그러나, 필요에 따라서는, 상기 범위 외의 양도 이용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 종래의 약제학적 수단을 이용하여 투여를 위해 제제화된다.

즉, 경구 투여용 정제, 캡슐, 과립 및 알약은 슈크로즈, 락토오즈, 글루코즈, 전분 및 만니톨 등의 부형제(excipient); 하이드로프로필 셀룰로즈, 시럽, 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제; 전분, 카르복시메틸 셀룰로즈 또는 그 칼슘염, 미세결정 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 분해제; 탈크, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 등의 윤활제; 및 소디움 라우레이트 및 글리세롤 등의 윤활촉진제 등을 이용하여 제조할 수 있다.

주사액, 용액, 에멀션, 현탁액, 시럽 및 에어로졸은 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 1-3-부틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 활성 성분용 용매; 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시 에틸렌 지방산 에스테르, 경화 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌 에테르 및 레시틴 등의 계면활성제; 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨염, 메틸 셀룰로즈 등의 셀룰로즈 유도체 및 아라비아검, 트라가간트검 등의 천연 고무 등의 현탁화제를 이용하여 제조하고, p-하이드록시벤조산 에스테르, 염화벤잘코늄, 소르비산염 등으로 보존한다.

연고에는 백색 바세린, 액체 파라핀, 고급 알코올, 마크로골(Macrogol) 연고, 친수성 연고, 수용성 겔-타입 염기 등의 경피 흡수 약을 이용할 수 있다.

좌약은 코코아 지방, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 트리글리세리드, 코코넛 오일, 폴리소르베이트 등을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 상세하게 설명되지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.

[합성예]

또한, Ph,Ph 살렌 망간 착물(XY) 및 Cyc,Ph 살렌 망간 착물(XX)은 일본 특허 공개공보 No. Hei 7-285983에 기술된 것과 유사한 방법으로 합성된 하기 화학식의 광학적 활성 화합물을 의미한다.

합성예 1

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3, 4-디 하이드 로-2H-1- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

4-(1,1-디메틸-2-프로피닐옥시)아니졸

아세토니트릴(75 mL) 중의 4-메톡시페놀(15.0 g, 121 mmol) 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(23.9 g, 157 mmol)을 얼음 냉각하에 첨가하고, 생성된 결과 혼합물은 0 ℃에서 30분간 교반하였다(용액 1). 아세토니트릴(75 mL)중의 2-메틸-3-부틴-2-올(11.7 g, 139 mmol) 용액에, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(23.9 g, 157 mmol)을 얼음 냉각하에 첨가하고, 생성된 결과 혼합물은 0 ℃에서 30분간 교반한 후, 트리플르오르아세트산 무수물(25.4 g, 121 mmol)을 첨가하고, 생성된 결과 혼합물은 0 ℃에서 30분간 교반하였다(용액 2). 상기 용액 1에 염화구리(I)(36 mg, 0.36 mmol)를 첨가한 후, 여기에 상기 용액 2를 15분 동안 적가하였다. 적가 종결시, 온도는 실온까지 높이고. 상기 혼합물은 밤새 교반하였다. 반응 종료시, 상기 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 상기 용매는 감압 증류하였다. 1 mol/L 염산 수용액을 잔여물에 첨가하고, 생성된 결과혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 1 mol/L 염산 수용액으로 1회 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 그 후, 유기상은 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 후속 반응에 직접 이용하였다.

6- 메톡시 -2,2-디메틸-2H-1- 벤조피란

1,2-디클로로벤젠(50 mL) 중의 4-(1,1-디메틸-2-프로피닐옥시)아니졸 용액을 190 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료시, 상기 용매는 감압 증류하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/클로로포름 = 3/1)로 정화하고, 목적 생성물을 적색 유성 물질로서 수득하였다(2-단계, 수율: 61%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ : 1.41 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 5.64 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 2H)

LC/MS (ESI⁺) : 191 [M⁺+1]

6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-니트로-2H-1- 벤조피란

6-메톡시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란(3.1 g, 16.4 mmol)을 포함하는 아세트산(6.2 mL)과 아세트산 무수물(6.2 mL)의 혼합 용액은 얼음 냉각하고, 질산(1.37 mL, 18.0 mmol)을 적가한 후, 상기 혼합물은 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종결시, 상기 반응액에 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 결과 용액을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 유기상은 1 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 그 후, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 6/1)로 정화하고, 목적 생성물을 황색 결정으로서 수득하였다(수율: 79%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.44 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.85 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.34 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺): 236 [M⁺+1]

(3R ^* ,4R ^* )-3,4-에폭시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-니트로-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란

6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란(10.0 g, 42.5 mmol)을 포함하는 아세토니트릴 용액(300 mL)에 N-메틸 이미다졸(0.678 mL, 8.50 mmol), (R,R,S, S)-Ph,Ph 살렌 망간 착물(XY)(880 mg, 0.850 mmol) 및 아이오도소벤젠(18.7 mg, 85.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물은 2시간 교반하였다. 반응 종결시, 티오황산나트륨 수용액을 상기 반응액에 첨가하고, 결과 생성액은 셀라이트로 여과하였다. 결과 생성된 여과물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 물과 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정화하고, 목적 생성물을 황색 결정으로서 수득하였다(수율: 75%, 광학적 순도: 99.7% ee).

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.26 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H)

MS (El): 251 [M⁺]

HPLC: 18.6 분(거울상 이성질체 24.1분)

HPLC 조건: 키랄셀 OJ-RH, MeCN/MeOH/0.01M NaCl aq. = 1/3/5, 1.0 ml/min, 40 ℃, 256 nm

(3R ^* ,4S ^* )-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H-1-벤조피란-3-올

1,4-디옥산(5.0 mL) 중의 (3R^*,4R^*)-3,4-에폭시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란(2.50 g, 9.95 mmol) 용액에, 과염소산리튬(1.06 g, 9.95 mmol)과 2-(페닐에틸)아민(1.50 mL, 11.9 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물은 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종결시, 포화 염화암모늄 수용액을 상기 반응액에 첨가하고, 결과 생성액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 6/4)로 정화하고, 목적 생성물을 주황색 무정형 물질로서 수득하였다(정량적인 수율).

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.15 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.73-2.95 (m, 4H), 3.60 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.21-7. 35 (m, 6H)

MS (El): 372 [M⁺]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-니트로-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -4-일 카바메이트

테트라하이드로퓨란(6.0 mL) 중의 (3R^*,4S^*)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-올(407 mg, 1.09 mmol)과 디-t-부틸 d-카보네이트(477 mg, 2.19 mmol) 용액에, 트리에틸아민(305 mL, 2.19 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결시, 포화 탄산나트륨 수용액을 상기 반응액에 첨가하고, 결과생성액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 1mol/L 염산 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정화하고, 목적 생성물을 황색 무정형 물질로서 수득하였다(수율: 88%).

MS (El): 473 [M⁺+1]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-7-아미노-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-3,4- 디하이 드로-2H-1- 벤조피란 -4-일 카바메이트

메탄올(26 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(1.32 g, 2.80 mmol) 와 5% 팔라듐-탄소(132 mg) 용액은 실온에서 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 종결시, 반응액은 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정화하고, 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(수율: 94%).

LC/MS (ESI⁺): 443 [M⁺+1]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-[( 메틸술포닐 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -4-일 카바메이트

피리딘(11.6 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-6- 메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(1.16 g, 2.62 mmol) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.223 mL, 2.88 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 온도를 실온으로 높이고, 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결시, 상기 반응액에 1 mol/L 염산 수용액(ca. 30 mL)을 첨가하여 pH 5-9로 조절한 후, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정화하고, 목적 생성물을 무색 유성 물질로서 수득하였다(수율: 77%).

MS (El) : 520 [M⁺]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이 드로 -2H-1- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

디클로로메탄(3.0 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(300 mg, 0.577 mmol) 용액은 0℃까지 냉각하고, 이에 트리플르오르아세트산(3.0 mL)을 첨가한 후, 결과 생성된 혼합물은 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종결시, 용매는 증류하고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정화하고, 목적 생성물을 회색 무정형 물질로서 수득하였다(수율: 99%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.12 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.95 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.02-7.32 (m, 7H)

MS (El) : 420[M⁺]

합성예 2

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3,6-디히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 - 2H-1-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드

디클로로메탄(3.0 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-{(메틸술포닐)아미노}-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(300 mg, 0.58 mmol) 용액에, 1 mol/L 보론 트리브로마이드-디클로로메탄 용액(2.88 mL, 2.88 mmol)을 얼음 냉각하에 첨가하였고, 결과생성된 혼합물은 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종결시, 메탄올을 첨가하고 생성된 혼합물은 30분 교반하고, 용매는 증류하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 결과물인 생성된 고체는 50 ℃에서 2시간 감압 건조하여 하이드로브로마이드의 목적 생성물을 황색 고체으로서 수득하였다(수율: 56%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.08 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.99-3.11 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.89 (dd, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 8.82 (s, 1H), 8.88 (brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 9.54(s, 1H)

LC/MS (ESl⁺): 407[M⁺+1], (ESl^-): 407[M⁺-1]

합성예 3

N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}-N-메틸메탄술폰아미드

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-(N- 메틸 -N- 메틸술포닐아미노 )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -4-일} 카바메이트

아세톤(2.3 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-(N-메틸술포닐아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(227 mg, 0.423 mmol)와 탄산칼륨(76 mg, 0.550 mmol) 용액에, 요오드화메틸(0.040 mL, 0.635 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 결과 혼합물은 밤새 교반 하였다. 반응 종결시, 용매는 증류하고, 잔여물에 물을 첨가하였다. 생성된 결과혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정화하고, 목적 생성물을 무색 무정형 물질로서 수득하였다(수율: 93%).

LC/MS (ESI⁺) : 535 [M⁺+1], 557 [M⁺+Na]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -7-일}-N- 메틸 - 메탄술폰아미드

1,4-디옥산(2.01 mL, 8.04 mmol) 중의 4 mol/L 염화수소 용액을 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(201 mg, 0.389 mmol)에 실온에서 첨가하고, 결과 생성된 혼합물은 100℃에서 30분 교반하였다. 반응 종결시, 용매는 증류하였다. 결과 생성된 고체는 2-프로판올로 세척하여, 목적 생성물의 염화수소를 엷은 청색 고체로서 수득하였다(수율: 84%).

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ : 1.09 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.02-3.19 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (dd, J=5.8, 9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 9.48 (brs, 1H), 9.81 (brs, 1H)

LC/MS (ESI⁺): 435[M⁺+1]

합성예 4

N-{(3R ^* ,4S ^* )-4-[(2- 사이클로헥실에틸 )아미노]-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-3, 4-디 하이드 로-2H-1- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

(3R ^* ,4S ^* )-4-아미노-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-니트로-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-올

에탄올(26 mL) 중의 (3R^*,4R^*)-3,4-에폭시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란(2.64 g, 10.5 mmol) 용액에 암모니아수(26 mL)를 첨가하고, 생성된 결과혼합물은 100℃, 밀봉관에서 2시간 교반하였다. 반응 종결시, 용매는 증류하였다. 잔여물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 목적 생성물을 적색 무정형 물질로서 수득하였다(수율: 84%).

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.60 (brs, 3H), 3.38 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (s, 1H)

t-부틸{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-니트로-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란-4-일} 카바메이트

테트라하이드로퓨란(52 mL) 중의 (3R^*,4S^*)-4-아미노-6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-올(2.62 g, 9.77 mmol)과 디-t-부틸 카보네이트(4.26 g, 19.5 mmol) 용액에, 트리에틸아민(2.72 mL, 19.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결시, 상기 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 결과 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 1 mol/L 염산 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정화하고, 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 92%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.61 (s, 1 H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H)

t-부틸{(3R ^* ,4S ^* )-7-아미노-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란-4-일} 카바메이트

에탄올(66 mL) 중의 t-부틸(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(3.31 g, 8.96 mmol)와 5% 팔라듐-탄소(330 mg)의 용액을 실온에서 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응 종결시, 반응액은 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 30/1)로 정화하고, 목적 생성물을 무색 무정형 물질로서 수득하였다(수율: 33%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.20 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.62 (dd, J=7.4, 8.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.59 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺): 339 [M⁺+1], 361[M⁺+Na]

t-부틸{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-[( 메틸술포닐 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -4-일 카바메이트

피리딘(9.8 mL) 중의 t-부틸{(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일} 카바메이트(980 mg, 2.90 mmol) 용액 에, 메탄술포닐 클로라이드(0.25 mL, 3.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 결과혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결시, 반응액에 1 mol/L 염산 수용액(ca. 30 mL)을 첨가하여 pH 5-9로 조절한 후, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 고체화된 잔여물은 메탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합용매로 세척하고, 목적 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다(수율: 79%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.22 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.00 (s, 3H), 3.61 (dd,J= 3.0, 8.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.69 (dd, J=8.0, 8.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J=8.0 Hz,1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺): 438[M⁺+Na], (ESI^-): 415 [M⁺-1]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-(4-아미노-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조 피란-7-일)} 메탄술폰아미드 하이드로클로라이드

4 mol/L 염화수소-1,4-디옥산(2.52 mL, 10.1 mmol) 용액은 t-부틸{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일} 카바메이트(419 mg, 1.00 mmol)에 실온에서 첨가하고, 생성된 결과혼합물은 100℃에서 30분 교반하였다. 반응 종결시, 용매는 증류하였다. 생성된 고체는 디이소프로필 에테르로 세척하여, 목적 생성물의 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다(수율: 99%).

LC/MS (ESI⁺) : 339[M⁺+Na], (ESI^-) : 315[M⁺-1]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-4-[(2- 사이클로헥실에틸 )아미노]-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-3, 4-디 하이드 로-2H-1- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

메탄올(2.4 mL) 중의 N-((3R^*,4S^*)4-아미노-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일)메탄술폰아미드 하이드로클로라이드(118 mg, 0.34 mmol), 사이클로헥실 아세트알데히드(63 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.034 mL, 0.34 mmol) 용액에, 소디움 시아노보로하이드라이드(42 mg, 0.67 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물은 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결시, 반응액에 물을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정화하고, 유성 물질로서 목적 생성물을 수득하였다. 1,4-디옥산 용액(0.40 mL)으로서 1,4-디옥산(0.40 mL, 2.0 mmol) 중의 4 mol/L 염화수소 용액을 상기 유성 물질에 첨가하고, 생성된 혼합물은 0 ℃에서 30분 교반하였다. 또한, 디-이소프로필 에테르(5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 교반하고, 생성된 결정을 여과하여, 목적 생성물의 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다(수율: 34%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.87-1.69 (m, 13H), 1.24 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.60 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.00 (s, 1H)

LC/MS (ESI⁺): 427 [M⁺+1], (ESI^-): 425 [M⁺-1]

합성예 5

N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-(n-펜틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드

상술한 공정과 유사한 방법으로 합성하여 목적 생성물의 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다(수율: 32%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.23-1.52 (m, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.47-2.55 (m,1H), 2.61-2.70 (m,1H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 6.85 (s, 1 H), 6.99 (s, 1H)

LC/MS (ESl⁺): 387[M⁺+1], (ESI^-): 385[M⁺-1]

합성예 6

N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2,8-트리메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드

2,2,8- 트리메틸 -7-니트로-2H-1- 벤조피란

상기 화합물은 상기 합성예 1에 설명한 것과 유사한 방법으로 합성하였다. (2-단계, 수율: 70%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.46 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 5.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H)

MS (El) : 219 [M⁺]

(3R ^* ,4R ^* )-3,4-에폭시-2,2,8- 트리메틸 -7-니트로-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란

2,2,8-트리메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란(3.32 g, 15.1 mmol)을 포함하는 에틸 아세테이트 용액(50 mL)에, N-메틸 이미다졸(0.482 mL, 6.05 mmol) 및 (R,R,S,S)-Ph,Ph 살렌 망간 착물(XY)(142 mg, 0.151 mmol)을 실온에서 첨가하고, 하이포아염소산나트륨 수용액(34.1 mL, 1.776 mol/kg, 60.5 mmol)을 적가하고, 결과 혼합물은 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종결시, 반응액에 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 용액은 셀라이트로 여과하였다. 생성된 여과액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 물과 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래 피(헥산/에틸 아세테이트 = 7/1)로 정화하고, 목적 생성물로서 엷은 황색 결정을 수득하였다(수율: 78%, 광학적 순도: 99% ee).

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.25 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.55 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H)

HPLC: 18.7분 (거울상 이성질체 21.8분)

HPLC 조건: 키랄셀 OJ-RH, MeCN/MeOH/0.01M NaCl aq.= 1/3/3, 1.0 ml/min, 40 ℃, 256 nm

(3R ^* ,4S ^* )-2,2,8- 트리메틸 -7-니트로-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-올

1,4-디옥산(1.2 mL) 중의 (3R^*,4R^*)-3,4-에폭시-2,2,8-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란(600 mg, 2.55 mmol) 용액에, 과염소산 리튬(271 mg, 2.55 mmol)과 2-(페닐에틸)아민(0.384 mL, 3.06 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종결시, 반응액에 포화 염화암모늄 을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정화하고, 목적 생성물로서 주황색 유성 물질을 수득하였다(수율: 99%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.16 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.72-2.91 (m, 4H), 3.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 6H)

MS (El) : 356 [M⁺]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2,8- 트리메틸 -7-니트로-3,4- 디하이드로 -2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트

테트라하이드로퓨란(9.0 mL) 중의 (3R^*,4S^*)-2,2,8-트리메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-올(896 mg, 2.51 mmol)과 디-t-부틸 디-카보네이트(1.10 g, 5.03 mmol) 용액에, 트리에틸아민(700 μL, 5.03 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 종결시, 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1 mol/L 염산 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정화하고, 목적 생성물로서 무색 무정형 물질을 수득하였다(수율: 86%).

MS (El) : 456 [M⁺]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-7-아미노-3-히드록시-2,2,8- 트리메틸 -3,4- 디하이드로 -2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트

에탄올(19.6 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4R^*)-3-히드록시-2,2,8-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(980 mg, 2.15 mmol) 과 5% 팔라듐-탄소(98 mg) 용액을 수소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결시, 반응액을 셀라이트로 여과하였다. 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로 마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정화하고, 무색 고체인 목적 생성물을 수득하였다(수율: 87%).

LC/MS (ESl⁺) : 427 [M⁺ +1]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2,8- 트리메틸 -7-[( 메틸술포닉 )아미노]-3,4-디 하이 드로-2H-1- 벤조피란 -4-일 카바메이트

피리딘(4.4 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2, 2,8-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(440 mg, 1.03 mmol) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.31 mL, 3.52 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결시, 반응액에 1 mol/L 염산 수용액(ca. 30 mL)을 첨가하여 pH 5-9로 조절한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 용매를 증류한 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정화하고, 목적 생성물로서 무색 유성 물질을 수득하였다(수율: 75%).

LC/MS (ESI⁺): 527[M⁺+Na], (ESI^-): 503[M⁺-1]

N-{3-히드록시-2,2,8- 트리메틸 -4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

1,4-디옥산(3.9 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2,8-트리메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(390 mg, 0.77 mmol) 용액에, 4 mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.94 mL, 7.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 30분 교반하였다. 반응 종결시, 용매를 증류하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 = 1/3 용액으로 세척하고, 목적 생성물의 염화수소를 무색 고체로서 수득하였다(수율: 92%).

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.08 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.02-3.36 (m, 4H), 4.01 (dd, J=6.1, 8.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.35 (brs, 1H), 9.80 (brs, 1H)

LC/MS (ESl⁺) : 405[M⁺+1], (ESl^-) : 403[M⁺-1]

합성예 7

N-{3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드 말레이트

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-아미노-3,4-디하이드로-2H- 1-벤조피란-4-일 카바메이트

에틸 아세테이트 중의 (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]-2H-1-벤조피란-3-올 말레이트(5.20 g, 11.3 mmol) 현탁액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후, 생성된 (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]-벤조피란-3-올을 테트라하이드로퓨란(50 mL)으로 희석하였다. 여기에 디-t-부틸 디카보네이트(2.96 g, 27.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응용액을 실온에서 1일간 교반하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트를 수득하였다(수율: 91%).

MS (ESI⁺) m/z; 443[M⁺+1]

MS (ESI^-) m/z; 441[M⁺-1]

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트

에탄올(91 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7- 니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트(4.55 g, 10.3 mmol) 용액에 팔라듐-탄소(230 mg)를 첨가하고, 정상 기압(normal pressure)하에 수소를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액은 감압 농축하였다. 생성된 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트를 수득하였다(수율: 93%).

MS (ESI⁺) m/z; 413[M⁺+1]

MS (ESI^-) m/z; 457[M⁺+45, HCO₂H 부가 생성물]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[( 메탄술포닐 )아미노]-3,4-디하이드로-2H-1- 벤조피란 -4-일 카바메이트

테트라하이드로퓨란(3.2 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S ^* )-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(321 mg, 0.779 mmol) 용액에, 트리에틸아민(239 μL, 1.71 mmol)을 첨가하고, 염화 메실(60.3 μL, 0.779 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 0℃에서 염화 메실(60.3㎖, 0.779mmol)을 추가로 첨가하였다. 실온에서의 교반 후, 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 반응액에 에틸 아 세테이트를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 생성된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[(메탄술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트를 수득하였다(수율: 65%).

MS (ESI⁺) m/z ; 491[M⁺+1]

MS (ESI^-) m/z ; 489[M⁺-1]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

t-부틸(2-페닐에틸){(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[(메탄술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일} 카바메이트(1.2 g, 2.4 mmol)를 포함하는 4 mol/L 염산-디옥산 용액(24 mL)을 실온에서 1시간 교반하였다. 상기 반응용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응액을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정화하여 N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드을 수득하였다(수율: 58%).

N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드 말레이트

에탈올 중의 N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드(66.8 mg, 0.171 mmol) 용액에, 에탄올 중의 말레산(22 mg, 0.19 mmol) 용액을 적가하였다. 감압 농축 후, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 현탁화(suspend)하였다. 현탁액을 교반하고, 고체를 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드 말레이트를 수득하였다(수율: 85%).

백색 고체:

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.10 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.80-3.50 (m, 7H), 3.90 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 7.50 (m, 1H), 9.93 (br, 1H).

MS (ESI⁺) m/z; 391 [M⁺+1]

MS (ESI^-) m/z; 389 [M⁺-1]

합성예 8

N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일} 에탄술폰아미드 하이드로클로라이드

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일 카바메이트

상기 화합물은 합성예 7의 합성 방법에 따라 합성하였다.

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-7-[( 에틸술포닐 )아미노]-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H- 벤조피란 -4-일 카바메이트

피리딘(2 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2- 디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(190 mg, 0.459 mmol) 용액에, 에틸술포닐 클로라이드(48 uL, 0.46 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 1 mol/L 염산 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-[(에틸술포닐)아미노]-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트를 수득하였다.

MS (ESI^-) m/z ; 503[M⁺-1]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤 조피란-7-일} 에탄술폰아미드 하이드로클로라이드

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-[(에틸술포닐)아미노]-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(239 mg, 0.473 mmol)를 디옥산 용액(4mL) 중 4 mol/L 염화수소에서 현탁(suspend)하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 고체를 여과하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-에탄술폰아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율: 66%).

백색 고체:

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1. 11 (s, 3H), 1.91 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.90-3.40 (m, 6H), 3.13 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.36 (m,1H), 6.32 (m,1H), 6.68 (m, 1H), 6.86 (m,1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.75 (m,1H), 10.03 (s,1H).

MS (ESI⁺) m/z ; 405[M⁺+1]

MS (ESI^-) m/z ; 403[M⁺-1]

합성예 9

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란-7-일}-4- 메틸벤젠술폰아미드

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7-{(4- 메틸페닐 ) 술포닐아미노 }-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -4-일 카바메이트

상기 화합물은 합성예 7의 합성 방법에 따라 합성하였다.

MS(ESl⁺) m/z; 567[M⁺+1]

MS(ESl^-) m/z; 565[M⁺-1]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -7-일}-4- 메틸벤젠술폰아미드

상기 화합물은 합성예 8의 합성 방법에 따라 합성하였다.

백색 고체:

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.10 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.65-3.00 (m, 4H), 3.35-3.60 (m,2H), 6.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=1.9 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10-7.35 (m, 7H), 7. 68 (m, 2H).

(NMR 데이타는 상기 수득한 하이드로클로라이드의 유리형(free form)을 이용하여 얻었다.)

합성예 10

1,1,1- 트리플르오르 -N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노] -3,4-디 하이 드로-2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드 말레이트

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H-벤조피란-4-일 카바메이트

상기 화합물은 합성예 7의 합성 방법에 따라 합성하였다.

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7-{( 트리플르오르메틸 ) 술포닐 아미노}-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -4-일 카바메이트

디클로로메탄(20 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(1.04 g, 2.52 mmol) 용액에, 트리에틸아민(879 uL, 6.30 mmol)을 첨가하고, 트리플르오르메탄 술포닐 클로라이드(424 μL, 2.52 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 1시간 교반 후, 생성된 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 급냉(quench)하고 실온까지 가열하고 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 용액을 포화 탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-{(트리플르오르메틸)술포닐아미노}-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트를 수득하였다(수율: 33%).

MS (ESl^-) m/z; 543[M⁺-1]

1,1,1- 트리플르오르 -N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노] -3,4-디 하이 드로-2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

디옥산(9 mL) 중의 4 mol/L 염화수소 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-{(트리플르오르메틸)술포닐아미노}-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(459 mg, 0.844 mmol)를 실온에서 교반하였다. 상기 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 1,1,1-트리플르오르-N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일} 메탄술폰아미드를 무색 시럽으로서 수득하였다(수율: 91%).

1,1,1- 트리플르오르 -N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노] -3,4-디 하이 드로-2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드 말레이트

에탄올(6 mL) 중의 1,1,1-트리플르오르-N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드(343 mg, 0.773 mmol) 용액에, 에탄올(1 mL) 중의 말레산(100 mg, 0.862 mmol) 용액을 적가하고, 결과 생성된 반응용액을 감압 농축하였다. 결과 생성된 고체를 에틸 아세테이트에서 현탁(suspend)하고, 상기 결과 현탁액을 실온에서 교반하고, 고체를 여과하여 1,1,1-트리플르오르-N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드 말레이트를 수득하였다(수율: 65%).

백색 고체:

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.08 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.85-3.40 (m, 4H), 3.89 (dd, J=4.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 6H).

MS(ESl⁺) m/z; 445[M⁺+1]

MS(ESl^-) m/z; 443[M⁺-1]

합성예 11

N-(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-6-[( 메틸술포닐 )아미노]-4-[(2- 페닐에틸 )-아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

(3R ^* ,4S ^* )-6,7- 디아미노 -2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노] 벤조피란 -3-올

1 atm의 수소 기류하에, (3R^*,4S^*)-6-아미노-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올(10.0 g, 28.0 mmol)과 5% 팔라듐 탄소(AER 타입, 1 g)를 포함하는 에탄올 용액(200 mL)을 실온에서 6시간 교반하였다. 상기 반응액을 셀라이트로 여과하고, 생성된 여과액을 감압 농축하여 (3R^*,4S^*)-6,7-디아미노-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올을 수득하였다(수율: 98%).

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-6-[( 메틸술포닐 )아미노]-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

피리딘(2 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2- 디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(186 mg, 0.569 mmol) 용액에, 염화 메실(88.2 uL, 1.14 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 용액을 1 mol/L 염산 수용액으로 세척하였다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 결과 생성된 잔여물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴:물 = 1:1)로 정화하여 N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드를 수득하였다(수율: 15%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.14 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.90-3.30 (m, 10H), 3.96 (dd, J=6.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 9.07 (m, 2H).

MS(ESl^-) m/z; 482[M⁺-1]

합성예 12

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -7-일}-N- 메틸메탄술폰아미드 하이드로클로라이드

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[( 메틸술포닐 )아미노]-3,4-디하이드로-2H- 벤조피란 -4-일 카바메이트

상기 화합물은 합성예 7의 합성 방법으로 합성하였다.

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트

아세톤(5.4 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-(메탄술포닐)아미노-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(500 mg, 1.02 mmol) 용액에, 탄산칼륨(과량)을 현탁하고, 요오드화 메틸(152 μL, 2.04 mmol)을 생성된 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 수일간 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 용액을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트를 수득하였다(수율: 81%).

MS (ESl^-) m/z; 505 [M⁺+1]

N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H- 벤조피란-7-일}-N-메틸-N-메탄술폰아미드 하이드로클로라이드

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-일 카바메이트(418 mg, 0.828 mmol)를 포함하는 4 mol/L 염산-디옥산 용액을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 고체를 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-N-메틸-N-메탄술폰아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율 : 75%).

백색 고체 :

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.12 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.92-3.19 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.00 (m,1H), 4.41 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.75 (m, 1H).

MS(ESl⁺) m/z; 405[M⁺+1]

합성예 13

N-{(3R ^* ,4S ^* )-6- 브로모 -3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

(3R^*,4S^*)-6-브로모-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올

아세트산-하이드로브롬산(hydrobromic acid)중의 (3R^*,4S^*)-6-아미노-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올 용액(1:1, 60 mL)에, 질산나트륨 수용액(965 mg, 14.0 mmol/물 7 mL)을 -20 ℃에서 45분간 적가하고, 생성액을 5분간 상기 온도에서 교반하였다. -20 ℃에서 냉각된 하이드로브롬산(30 mL) 중의 브롬화구리(I) 용액(3.01g, 21.0 mmol)에 상기 반응액을 첨가하고, 상기 온도에서 2시간 교반한 후, 용액을 실온까지 가열하고 거품이 멈출 때까지 추가로 교반하였다. 상기 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 반응액을 물, 암모니아수 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정화하여 (3R^*,4S^*)-6-브로모-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올을 수득하였다(수율: 85%).

(3R ^* ,4S ^* )-6- 브로모 -2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2- 페닐에틸 )아미노] 벤조피란 -3-올 말레이트

에탄올(50 mL) 중의 (3R^*,4S^*)-6-브로모-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에 틸)아미노]벤조피란-3-올(5.0 g, 12 mmol) 용액에, 에탄올 중의 말레산(1.5 g, 13 mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 건조하여 (3R^*,4S^*)-6-브로모-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올 말레이트를 수득하였다(수율: 73%).

MS(ESl⁺) m/z; 421[M⁺+1]

(3R ^* ,4S ^* )-7-아미노-6- 브로모 -2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노] 벤조피란 -3-올

(3R^*,4S^*)-6-브로모-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]-벤조피란-3-올 말레이트는 에틸 아세테이트에서 현탁하고, 생성된 현탁액을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 결과물인 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 생성된 에탄올(25 mL) 중의 (3R^*,4S^*)-6-브로모-2,2-디메틸-7-니트로-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올(2.46 g, 5.84 mmol) 용액에, 물(5 mL)과 철 분말(1.08g, 19.3mmol)을 적가하고, 진한 염산(246 uL)을 실온에서 적가하였다. 70℃에서 3시간 교반한 후, 용액이 실온까지 냉각되도록 정치하였다. 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성액을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다(이 공정 진행 중에, 유탁액(emulsion)은 셀라이트로 여과하여 제거됨). 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 4:1)로 정화하여 (3R^*,4S^*)-7-아미노-6-브로모-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올을 수득하였다(수율: 65%).

MS(ESl⁺) m/z ; 391[M⁺+1]

N-{(3R ^* ,4S ^* )-6- 브로모 -3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조피란 -7-일} 메탄술폰아미드

피리딘(15 mL) 중의 (3R^*,4S^*)-7-아미노-6-브로모-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]벤조피란-3-올(1.48 g, 3.78 mmol)에, 염화 메실(29 μL, 3.78 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 수분간 교반한 후, 결과 생성된 혼합물을 1 mol/L 염산 수용액으로 켄칭(급냉, quenching)하였다. 반응액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 1 mol/L 염산 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 결과 생성된 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정화하여 N-{(3R^*,4S^*)-6-브로모-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드를 백색 결정(조(crude)결정)으로서 수득하였다(수율: 7%). 생성된 N-{(3R^*,4S^*)-6-브로모-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드의 조결정을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 N-{(3R*,4S*)-6-브로모-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드로서 백색 결정을 수득하였다(조결정으로부터 수율: 89%).

백색 결정:

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.24 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.65-3.00 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.04 (br, 2H), 4.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H).

MS (ESl⁺) m/z; 469[M⁺+1]

합성예 14

(3R ^* ,4S ^* )-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3- 크로마놀 하이드로 클로라이드

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(79.5 mg, 0.175 mmol)를 디옥산 용액(1.6 mL) 중 4 mol/L 염화수소에 용해하고, 결과 생성액을 실온에서 교반하였다. 결과 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조하여 정량적으로 (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀 하이드로클로라이드를 수득하였다 .

백색 고체 :

상기 하이드로클로라이드를 추출하고 그로부터의 유리 형태를 스펙트럼 측정에 이용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.17 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.79-3.00 (m, 10H), 3.47 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H).

MS (ESl⁺) m/z; 341[M⁺+1]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일 카바메이트 (화합물 A)

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7- 메틸아미노 -3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일 카바메이트 (화합물 B)

N,N-디메틸포름아미드(2.4 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(240 mg, 0.581 mmol) 용액에, 탄산칼륨(402 mg, 2.91 mmol)을 현탁하고, 결과 생성된 현탁액에 요오드화메틸(109 uL, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 결과생성된 혼합물을 교반한 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 용액을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 결과 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정화하여 화합물 A (수율: 31%) 및 화합물 B(수율: 15%)을 수득하였다.

화합물 A: MS(ESl⁺) m/z; 441[M+1]⁺

화합물 B: MS(ESl⁺) m/z; 427[M+1]⁺

합성예 15

(3R ^* ,4S ^* )-2,2-디메틸-7- 메틸아미노 -4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3- 크로마놀 하이드로클로라이드

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-메틸아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(41.5 mg, 0.0973 mmol)을 4 mol/L 디옥산 중의 염화수소(1.5 mL)에 용해하고, 거기에 메탄올 수 방울을 첨가하고, 생성액을 실온에서 교반하였다. 생성된 고체는 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조하여 정량적으로 (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀 하이드로클로라이드를 수득하였다.

백색 고체:

상기 하이드로클로라이드를 추출하고 그로부터의 유리 형태를 스펙트럼 측정하는 데 이용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.17 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.77-3. 01 (m, 7H), 3.46 (d, J=9. 8 Hz, 1H), 3.55 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=2.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H).

MS(ESl⁺) m/z ; 327[M+1]⁺

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7- 메틸아미노 -3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일 카바메이트

N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(215 mg, 0.521 mmol) 용액에, 탄산칼륨(360 mg, 2.61 mmol)을 현탁하고, 생성된 현탁액에 요오드화메틸(32 μL, 0.52 mmol)을 적가하였다. 실온에서 생성된 혼합물을 교반한 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 용액을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-메틸아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트를 수득하였다(수율: 19%).

합성예 16

(3R ^* ,4S ^* )-4-{[2-(4- 플르오르페닐 )에틸]아미노}-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3- 크로마놀 하이드로클로라이드

t-부틸(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일[(2-(4-플르오르페닐)에틸)]카바메이트(72.2 mg, 0.157 mmol)를 4 mol/L 디옥산 중의 염화수소(2 mL)에 용해하고, 생성액을 50 ℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조하여 (3R^*,4S^*)-4-{[2-(4-플르오르페닐)에틸]아미노}-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3-크로마놀 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율: 97%).

백색 고체:

상기 하이드로클로라이드를 추출하고 그로부터의 유리 형태를 스펙트럼 측정하는 데 이용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.73-2.97 (m, 10H), 3.47 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H).

MS (ESI⁺) m/z; 359[M+1]⁺

t-부틸(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일[2-(4- 플르오르페닐 )에틸] 카바메이트

N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 t-부틸(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일[2-(4-플르오르페닐)에틸]카바메이트(177 mg, 0.412 mmol) 용액에, 탄산칼륨(285 mg, 2.06 mmol)을 현탁하고, 생성된 현탁액에 요오드화메틸(64 μL, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 교반한 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 용액을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정화하여 t-부틸(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일[2-(4-플르오르페닐)에틸] 카바메이트를 수득하였다(수율: 38%).

무색 무정형.

t-부틸(3R ^* ,4S ^* )-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일[2-(4-플 르오르 페닐)에틸] 카바메이트

메탄올(30 mL) 중의 t-부틸(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일[2-(4-플르오르페닐)에틸]카바메이트(3.35 g, 7.28 mmol) 용액에, 팔라듐/탄소(480 mg)를 현탁하고, 정상 기압에서 수소를 첨가하고, 생성액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 생성된 여과액을 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1)로 정화하여 t-부틸(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일[2-(4-플르오르페닐)에틸]카바메이트를 수득하였 다(수율: 57%).

무색 무정형.

t-부틸(3R^*,4S^*)3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-7-나트로-2H-크로멘-4-일[2-(4-플르오르페닐)에틸]카바메이트

테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 (3R^*,4S^*)-4-{[2-(4-플르오르페닐)에틸]아미노}-2,2-디메틸-7-니트로-3-크로마놀(3.25 g, 9.02 mmol) 용액에, t-부톡시카르보닐 무수물(2.96 g, 27.1 mmol)과 트리에틸 아민(2.5 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 생성액을 실온에서 교반하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정화하여 t-부틸(3R^*,4S^*)-7-니트로-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 [2-(4-플르오르페닐)에틸]카바메이트를 수득하였다(수율: 81%).

무정형 결정.

(3R ^* ,4S ^* )-4-{[2-(4- 플르오르페닐 )에틸]아미노}-2,2-디메틸-7-니트로-3- 크로마놀

디옥산(4 mL) 중의 (3R^*,4R^*)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-7-니트로-3-크로마놀(2.07 g, 9.37 mmol) 용액에, 과염소산 리튬(997 mg, 9.37 mmol)과 4-플르오르페닐아민(1.47 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고, 생성액을 질소 대기하에 70 ℃에서 3.5시간 교반하였다. 상기 반응용액은 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 결과 생성된 잔여물을 에탄올로 희석하고, 이에 에탄올 중의 말레산 용액(1.20 g, 10.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에서 현탁하고, 생성된 현탁액을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정화하여 (3R^*,4S^*)-4-{[2-(4-플르오르페닐)에틸]아미노}-2,2-디메틸-7-니트로-3-크로마놀을 수득하였다(수율: 81%).

무정형 결정.

MS(ESl⁺) m/z; 361[M+1]⁺

(3R ^* ,4R ^* )-3,4-에폭시-2,2-디메틸-7-니트로-3- 크로마놀

에틸 아세테이트(165 mL) 중의 2,2-디메틸-7-니트로벤조피란(11.1 g, 53.9 mmol) 용액에, (Cyc,Ph)-살렌 망간 착물(XX)(405 mg, 0.431 mmol)과 N-메틸이미다졸(858 μL, 10.8 mmol)을 첨가하고, 이에 하이포아염소산나트륨 수용액(101 g, 162 mmol)을 20 ℃에서 15분동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 이에 포화 티오황산나트륨 수용액을 수 냉각하에 첨가하였다. 생성된 반응액을 셀라이트로 여과하고, 유기상을 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 고체를 에탄올에서 재결정하여 (3R^*,4R^*)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-7-니트로-3-크로마놀을 수득하였다(수율: 66%).

황백색 침상(needle) 결정:

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.29 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),3. 57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.67 (d,J=1. 8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1. 8 Hz, 6.3 Hz, 1H)

100% ee (CHIRALCEL OJ, 헥산/이소프로판올 = 6:4, 1 mL/min, 40 ℃, 254 nm)

2,2-디메틸-7-니트로-1-벤조피란

메탄올-진한 염산(1:1 v/v, 280 mL)과 하이포아인산 수용액(100 mL) 중의 6-아미노-2,2-디메틸-7-니트로-1-벤조피란(19.5 g, 88.7 mmol) 혼합 용액에, 아질산나트륨 수용액(12.2 g, 178 mmol)을 -3 ℃에서 30분동안 적가하고, 생성액은 거품이 멈출 때까지, 실온에서 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성된 고체를 메탄올에서 재결정하여 2,2-디메틸-7-니트로-1-벤조피란을 수득하였다(수율: 61 %).

오렌지색 결정

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.47 (s, 6H), 5.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.5 Hz, 6.3 Hz, 1H)

합성예 17

(3R ^* ,4S ^* )-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3- 크로마놀

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(133 mg, 0.283 mmol)을 4 mol/L 디옥산 중 염화수소(2 mL)에 용해하고, 이에 메탄올 수 방울을 첨가하고, 생성액을 실온에서 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 생성된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 (3R^*,4S^*)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀을 수득하였다(수율: 79%).

투명한 오일

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.17 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.79-2.99 (m, 4H), 3.54 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H).

MS (ESI⁺) m/z; 371[M⁺+1]

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3, 4-디 하이드 로-2H- 크로멘 -4-일 카바메이트 (화합물 C)

t-부틸(2- 페닐에틸 )(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7- 메틸아미노 -3,4- 디 하이드로-2H- 크로멘 -4-일 카바메이트 (화합물 D)

N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(1.05 g, 2.37 mmol) 용액에, 탄산칼륨(1.64 mg, 11.8 mmol)을 현탁하고, 생성된 현탁액에 요오드화메틸(368 μL, 5.92 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응용액은 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정화하여 화합물 C(수율: 12%) 및 화합물 D(수율: 10%)를 수득하였다.

화합물 C: 무색 무정형

화합물 D: 무색 무정형

합성예 18

(3R ^* ,4S ^* )-6- 메톡시 -2,2-디메틸-7- 메틸아미노 -4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3- 크로마놀 하이드로클로라이드

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-7-메틸아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(108 mg, 0.237 mmol)을 4 mol/L 염산-디옥산(2 mL)에 용해하고, 생성액을 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조하여 정량적으로 (3R^*,4S^*)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀 하이드로클로라이드를 수득하였다.

백색 고체:

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.07 (s, 3H), 1.38 (s,3H), 2.69 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.20 (br, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.53 (br, 1H).

합성예 19

(3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-이소프로필아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀 하이드로클로라이드

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-이소프로필아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(69 mg, 0.15 mmol)을 4 mol/L 디옥산 중 염화수소(1 mL)에 용해하고, 생성액을 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조하여 정량적으로 (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-이소프로필아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀 하이드로클로라이드를 수득하였다.

백색 고체:

상기 하이드로클로라이드를 추출하고, 그로부터의 유리 형태를 스펙트럼 측정하는 데 이용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.11-1.13 (m, 9H), 1.41 (s, 3H), 2.75-2.91 (m, 4H), 3.38-3. 52 (m,3H), 5.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.2 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 5H)

MS(ESl⁺) m/z ; 355[M⁺+1]

t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-이소프로필아미노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트

N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-7-아미노-3-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(176 mg, 0.427 mmol) 용액에, 탄산칼륨(295 mg, 2.13 mmol)을 현탁하고, 요오드화이소프로필(isopropyl iodide)(56 μL, 0.56 mmol)을 적가하였다. 실온에서 교반한 후, 결과 반응용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정화하여 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-이소프로필아미노-3,4- 디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트를 수득하였다(수율: 36%).

MS (ESI⁺) m/z; 455[M⁺+1]

합성예 20

N-{(3R ^* ,4S ^* )-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2- 페닐에틸 )아미노]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -7-일}-N- 이소프로필메탄술폰아미드 하이드로클로라이드

N,N-디메틸술폰아미드(5 mL) 중의 t-부틸(2-페닐에틸)(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-7-[(메틸술포닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 카바메이트(512 mg, 1.04 mmol) 용액에, 탄산칼륨(과량)을 현탁하고, 생성된 현탁액에 요오드화이소프로필(208 μL, 2.09 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응액을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 그 후, 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정화하여 무정형을 수득하였다(수율: 94%).

생성된 무정형(523 mg, 0.982 mmol)을 4N 디옥산 중 염화수소 용액에서 용해하고, 생성액을 실온에서 교반하였다. 상기 반응액은 감압 농축하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-7-일}-N-이소프로필메탄술폰아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다(수율: 31%).

백색 고체:

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.14 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.75-3.10 (m, 7H), 3.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.8 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H). (유리 형태로서의 데이타)

MS (El⁺) m/z; 433[M⁺+1]⁺

[ 제조예 ]

제조예 1

정제:

본 발명에 의한 화합물 10g

락토오즈 260g

미세결정 셀룰로즈 600g

옥수수 전분 350g

히드록시프로필 셀룰로즈 100g

CMC-Ca 150g

마그네슘 스테아레이트 30g

총 질량 1,500g

전술한 성분을 통상의 방법으로 혼합한 후, 정제당 활성 성분 1 mg을 각각 포함하는 당-코팅된 정제 10,000개를 제조하였다.

제조예 2

캡슐:

본 발명에 의한 화합물 10g

락토오즈 440g

미세결정 셀룰로즈 1,000g

마그네슘 스테아레이트 50g

총 질량 1,500g

전술한 성분을 통상의 방법으로 혼합한 후, 젤라틴 캡슐 내에 충전하여 캡슐당 활성 성분 1 mg을 각각 포함하는 캡슐 10,000개를 제조하였다.

제조예 3

연질 캡슐:

본 발명에 의한 화합물 10g

PEG 400 479g

포화 지방산 트리글리세리드 1,500g

페퍼민트 오일 1g

폴리소르베이트 80 10g

총 질량 2,000g

전술한 성분을 통상의 방법으로 혼합한 후, 연질 젤라틴 캡슐(No. 3) 내에 충전하여 캡슐당 활성 성분 1 mg을 각각 포함하는 연질 캡슐 10,000개를 제조하였다.

제조예 4

연고:

본 발명에 의한 화합물 1.0g

액체 파라핀 10.0g

세타놀 20.0g

백색 바세린 68.4g

에틸파라벤 0.1g

1- 멘톨 0.5g

총 질량 100g

전술한 성분을 통상의 방법으로 혼합하여 1% 연고를 수득하였다.

제조예 5

좌약:

본 발명에 의한 화합물 1g

위텝솔(Witepsol) H15^* 478g

위텝솔(Witepsol) W35^* 520g

폴리소르베이트 80 1g

총 질량 1,000g

(^* 트리글리세리드형 화합물의 상품명)

전술한 성분을 통상의 방법으로 혼합한 후, 좌약 용기에 주입하고 냉각하여 고체화하고, 좌약당 활성 성분 1 mg을 각각 포함하는 좌약(1g) 1,000개를 제조하였다.

제조예 6

주사액(injection):

본 발명에 의한 화합물 1mg

주입(injection)용 증류수 5mL

주사액은 적용시에 용해하여 이용한다.

[약제학적 실험예 ]

유효 불응기상의 효과

방법

비글견(Beagles)을 펜토바르비탈 나트륨으로 마취하고 호흡 장치 하부 중앙선을 따라 개흉술하고, 심막을 절개하여 심장을 노출시켰다. 우심방 자유벽, 우심방 심이(auricle) 및 우심실 자유벽의 표면에 부착된 양극 전극을 이용하여 심전도(ECG)를 기록하였다. 니크롬선(nichrome wires)이 목 좌우 양쪽에 있는 미주 신경에 삽입된 전기자극 장치를 이용하여 미주신경을 자극하였다. ECG상 RR 간격이 자극이 시작되기 전보다 약 100 msec까지 연장되도록 미주 신경에 전기자극 조건을 맞추었다. 심실과 심방 유효 불응기는 프로그램가능한 전기 자극기를 이용하여 양측 미주 신경 자극 중 300 msec 길이를 기본 주기로 하여 S1-S2 가외자극(extrastimulus) 기법으로 측정하였다. 일련의 10개 기본 자극(S1) 후에, 두 배의 심장확장 역치에서 조기 가외자극(premature extrastimulus)(S2)을 가하였다. 상기 S1-S2 간격은 2 msec씩 계속해서 감소되고, 유효 불응기는 S2가 전파된 반응을 일으키지 못한 시점으로 정의하였다.

약물 효과를 평가하기 위해, 약물 투여 전에 심방과 심실의 유효 불응기를 측정한 후, 각 화합물을 0.3 mg/kg 용량으로 정맥내 투여하고, 투여 5분 후에 심방과 심실의 유효 불응기를 측정하였다.

결과는 심방과 심실의 유효 불응기 연장 시간, 즉, [약물 투여 후 유효 불응기]-[약물 투여 전 유효 불응기] (msec)로서 나타났다.

결과

본 발명의 화합물은 표 60에 나타낸 바와 같이, 심방에 대한 선택적인 유효 불응기 연장 효과를 나타내었다.

화합물 (합성예 번호)	심방 유효 불응기 연장 시간(msec)
1 2 3 4 7 12	24 26 20 26 32 28

본 발명에 의한 화합물은 심방에 선택적인 유효 불응기 연장 효과를 나타내므로, 항심방세동제(anti-atrial fibrillation agents)와 상심실성 항부정맥제(supraventricular antiarrhythmic agent)로 이용될 수 있어, 약제로서 유용하다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은 심실에 미치는 영향이 적으므로, 전술한 부정맥 질병(conditions)의 안전한 치료에 기여할 수 있다.

Claims (33)

1. 화학식(I)의 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

   

   여기서, X는 NR⁶이고, 여기서, R⁶은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이고;

   Y는 결합, SO 또는 SO₂이고;

   Z는 C_1-4 알킬기(여기서, C_1-4 알킬기는 1 내지 5의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.)이고;

   W는 벤조피란 고리의 5-위치에 있는 경우에는 수소 원자이고; 벤조피란 고리의 6-위치에 있는 경우에는 수소 원자, 히드록시기, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, C_1-4 알킬기 또는 C_1-6 알킬술포닐아미노기이고; 벤조피란 고리의 8-위치에 있는 경우에는 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기이며;

   R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-3 알킬기(여기서, C_1-3 알킬기는 히드록시기, 메톡시기, 할로겐 원자 또는 트리플르오로메톡시기로 임의 치환될 수 있다.)이고;

   R³은 수소 원자, 히드록시기 또는 메톡시기이고;

   m은 0 내지 4의 정수이고;

   n은 0이고;

   V는 단일 결합이고,

   R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬기{여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.}이며;

   R⁵는

   - C_1-6 알킬기{여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.},

   - C_3-8 사이클로알킬기(여기서, C_3-8 사이클로알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알킬기[여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.), 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.], C_1-6 알콕시기[여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.], 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기로 임의 치환될 수 있다.} 또는

   - 페닐기{여기서, 페닐기는 1 내지 3의 R¹²로 임의 치환될 수 있고, 여기서 R¹²는 할로겐 원자; 히드록시기; 또는 C_1-6 알킬기[여기서, C_1-6 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 또는 C_1-6 알콕시기(여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.)로 치환될 수 있다.]; C_1-6 알콕시기[여기서, C_1-6 알콕시기는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있다.]; 니트로기; 시아노기; 포르밀기; 포름아미드기; 술포닐아미노기; 술포닐기; 아미노기; C_1-6 알킬아미노기; 디-C_1-6 알킬아미노기; C_1-6 알킬카르보닐아미노기; C_1-6 알킬술포닐아미노기; 아미노카르보닐기; C_1-6 알킬아미노카르보닐기; 디-C_1-6 알킬아미노카르보닐기; C_1-6 알킬카르보닐기; C_1-6 알콕시카르보닐기; 아미노술포닐기; C_1-6 알킬술포닐기; 카르복시기, C_6-14 아릴카르보닐기, 우레이도기, C_1-6 알킬우레일렌기, C_6-14 아릴 C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알콕시카르보닐아미노기, C_6-14 아릴옥시기 또는 C_6-14 아릴카르보닐아미노기이고, 여기서 다수의 R¹²이 존재하면, 이들은 서로 같거나 다르다}.
2. 제 1항에 있어서, R¹ 및 R²는 모두 메틸기이고, R³는 히드록시기이인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
3. 제 2항에 있어서, R⁵는 C_1-6알킬기, 시클로헥실기 또는 페닐기인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
4. 제 3항에 있어서, W는 벤조피란 고리의 6-위치에 있으며, 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기 또는 메틸술포닐아미노기인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
5. 제 4항에 있어서, R⁵는 C_1-6 알킬기 또는 페닐기, R⁶은 수소 원자 또는 메틸기, Y는 SO₂이며, 그리고 Z는 C_1-4알킬기인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
6. 제 4항에 있어서, R⁵는 C_1-6 알킬기 또는 페닐기, R⁶은 수소 원자 또는 메틸기, Y는 결합(bond)이며, 그리고 Z는 ,C_1-4알킬기인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
7. 제 5항에 있어서, W는 벤조피란 고리의 6-위치에 있으며, 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 브롬 원자, 메틸기 또는 메틸술포닐아미노기, R⁴는 수소 원자, R⁵는 페닐기이고 m은 2인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
8. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
9. N-{(3R^*,4S^*)-3,6-디히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
10. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}-N-메틸메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
11. N-{(3R^*,4S^*)-4-[(2-사이클로헥실에틸)아미노]-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
12. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-6-메톡시-2,2-디메틸-4-(펜틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
13. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2,8-트리메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
14. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
15. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}에탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
16. 1,1,1-트리플르오르-N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸) 아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
17. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-N-메틸메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
18. N-{(3R^*,4S^*)-6-브로모-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
19. (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
20. (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
21. (3R^*,4S^*)-4-{[2-(4-플르오르페닐)에틸]아미노}-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-3-크로마놀인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
22. (3R^*,4S^*)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-디메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
23. (3R^*,4S^*)-6-메톡시-2,2-디메틸-7-메틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
24. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-6-[(메틸술포닐)아미노]-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-7-일}-메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
25. (3R^*,4S^*)-2,2-디메틸-7-메틸에틸아미노-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3-크로마놀인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
26. N-{(3R^*,4S^*)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[(2-페닐에틸)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-7-일}-N-이소프로필메탄술폰아미드인 벤조피란 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
27. 활성 성분으로서 제 3항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 벤조피란 화합물또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료용 약제.
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