TWI633095B - 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I之經取代-6-基氧基-環烷類， 其中Ar、R1至R4、p和q係如申請專利範圍中所定義。式I化合物為鈉-鈣交換子(NCX)，特別是第1亞型之鈉-鈣交換子(NCX1)之抑制劑，且係適合用於治療胞內鈣平衡受到擾亂之各種病症，例如心律不整、心衰竭和中風。本發明再者係關於製備式I化合物之方法、其作為醫藥之用途及包含彼等之醫藥組成物。

Description

經取代 -6-基氧基-環烷類及其作為醫藥品之用途
本發明係關於式I之經取代-6-基氧基-環烷類， 其中Ar、R1至R4、p和q係如申請專利範圍中所定義。式I化合物為鈉-鈣交換子(NCX)，特別是第1亞型之鈉-鈣交換子(NCX1)之抑制劑，且係適合用於治療胞內鈣平衡受到擾亂之各種病症，例如心律不整、心衰竭和中風。本發明再者係關於製備式I化合物之方法、其作為醫藥之用途及包含彼等之醫藥組成物。
在過去十年間已了解在管理心衰竭(HF)或鬱血性心衰竭(CHF)上的主要藥理學進展。已發現β-阻斷劑和腎素-血管緊縮素-醛固酮系統之抑制劑在CHF中對於死亡率和癥狀改善具有有利的效用(K.Dickstein等人，Eur.J.Heart Fail.10(2008)：933-989)。然而，發病率和死亡率仍高得難以接受。患有CHF，特別是較嚴重的CHF形式之病患的數目，甚至正在成長，部份詭譎地係因為治療方法的成功。因此，對於可幫助改善CHF結果和增進生活品質之藥劑仍有需求。鈉-鈣交換子(NCX)(一種涉及胞內鈉和鈣量之調節的運輸蛋白)之阻斷劑，具有改善CHF之預後及生活品質的潛力。
NCX之功能為排出心肌細胞和其他細胞類型(例如神經元)中的鈣。在CHF中，NCX顯示上調，因此使細胞卸除鈣及進一步降低心肌細胞收縮性(M.Flesch等人，Circulation 94(1996)：992-1002；G.Hasenfuss等人，Circulation 99(1999)：641-648)。在CHF中，幫浦衰竭不僅係由於不可逆的結構改變和心肌流失，亦係因為有害的功能改變，包括胞內鈣平衡紊亂。後者可藉由抑制NCX來治療。三種NCX的亞型已有描述。在心臟中係優先表現第1亞型。
經由NCX，鈣與鈉交換，且胞外的鈉為交換子之驅動力。化學計量的交換子為三個鈉離子進入細胞排出一個鈣離子。此化學計量造成其實際上去極化之正內向電流。該去極化電流，若大小足夠，可能引發心室和心房動作電位的後去極化。後去極化為膜電位之振動且可能發生在心作用電位期間(早期後去極化，EAD)或之後(延遲後去極化，DAD)。EAD的發生係與延長的心室作用電位有關(可看到心電圖中QT間期過長(ECG))，其為心衰竭常見的的特徵。後去極化咸信為心律不整之主要的觸發器，其因此亦稱為觸發活動(D.M.Bers等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.1080(2006)：165-177；K.R.Sipido等人，Pflugers Arch.430(1995)：871-878；A.O.Verkerk等人，Circulation 104(2001)：2728-2733；C.Pott等人，Current Drug Targets 12(2011)：737-747；G.Antoons等人，Pharmacol.Ther.134(2012)：26-42)。由NCX-引起的去極化電流所引發的過早搏動可能造成更複雜及不可逆的心律不整，例如心動過速發作、心室撲動和心室纖維性顫動。
患有幫浦衰竭或心衰竭之病患，典型地係具有心律不整和心律不整死亡。大約50%的CHF心臟死亡率係由於心律不整死亡。NCX阻斷因此為改善幫浦衰竭和相關的症候群以及降低心律不整死亡之方法。電流正性肌力藥物係與致心律失常效應有關，其會增加死亡率(例如磷酸二酯酶抑制劑之情況)或消滅由改善因正性肌力效用所致的幫浦衰竭所達到的正面效應(J.T.Parissis等人，Curr.Opin.Crit.Care 16(2010)：432-441)。在另一方面。許多臨床上有用的抗心律不整藥物對心臟具有負面的肌力效應，加重心衰竭的症狀。NCX阻斷劑具有治療上獨特性，其可處理CHF二個主要的問題，幫浦衰竭和心律不整。
NCX阻斷對於晚期CHF特別有利，如根據紐約心臟協會心衰竭功能分類之NYHA第III和IV級，其中已充分利用治療選項，亦即β抑制劑、腎素-血管緊縮素-醛固酮系統之抑制劑、利尿劑和血管擴張劑。進行至末期的年長病患出現新的湧現族群。在此後期，因為幫浦衰竭所造成的低血壓，在相當大部份的病患中血管擴張劑已不再適用。磷酸二酯酶抑制劑為正性肌力藥物，不僅具有促心律不整之缺點，亦具有血管擴張劑效應。
心房纖維顫動(AF)為最頻繁的心律不整。在美國和歐洲AF影響約680萬個病患，且其盛行率因人口老化以及心肌梗塞、冠心病和鬱血性心衰竭的治療成功而急遽增加。AF造成全部中風者約25%，並提高死亡率。又在AF中，已驗證NCX上調(U.Schotten等人，Cardiovasc.Res.53(2002)：192-201)。NCX上調可能涉及因NCX之致心律不整活性而引發AF及其維護，且因此NCX阻斷劑於AF之治療和預防上具有治療上的有利效應。因AF在老年人口中為一成長中的疾病且常常與心衰竭有關，至高約45%病患(I.Savelieva等人，Europace 5 Suppl 1(2004)：S5-S19)，NCX阻斷劑於患有AF和CHF之病患應特別有利。
因NCX阻斷劑在心房中亦發揮正性肌力效應，其在其中因心室硬化所導致之心室充填為主要問題的舒張性心衰竭中，可能特別有利。更激烈的心房收縮可能改善舒張性心衰竭中的心室充填。
因為心臟輸出降低對器官之灌注，例如腎臟、腦和心臟具有有害的效應，因此抑制NCX，其會增加心臟收縮力，能改善腦、心臟和腎臟之灌注供治療或預防中風、失智症和阿茲海默症、腎衰竭和心缺血。因為NCX亦涉及鹽敏感性高血壓，將其抑制亦適用於治療高血壓。
NCX之抑制劑亦適用於治療和預防其中需要正性收縮藥劑以維持足夠的血液供應量之威脅生命的症狀。此項包括所有形式的中風、失血性休克、心因性休克、敗血性休克。NCX之抑制劑特別適合治療這些症狀，因為其在心臟中為中性的，且不會有其他肌力藥物之促心律不整或血管擴張劑或血管收縮劑性質。
在中風中，NCX阻斷劑具有改善結果之潛力，因為在神經缺氧中，當發生在中風時，NCX反轉其運輸方相至逆向模式，並將鈣載入 細胞導致鈣超載。此項因過量的胞內鈣濃度而導致細胞死亡加速。再者，心臟輸出量低可能導致腦缺血傾向中風。NCX阻斷劑應可提高心臟輸出量並提高腦灌注。因此，NCX阻斷劑具有治療和預防中風的潛力(T.Matsuda等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.298(2001)：249-256)。
能抑制NCX之特定的化合物已有描述，例如在EP 0978506、JP 2008/189592、WO 2004/000813、WO 2004/063191、WO 03/006452、WO 02/32883、WO 97/09306中。然而，對於抑制NCX和適合用作為治療所提疾病之醫藥的其他化合物仍有需求。目前已發現，式I化合物為優良的鈉-鈣交換子(NCX)，特別是第1亞型的鈉-鈣交換子(NCX1)之阻斷劑，且對於此等用途具有有利的性能特質。
因此，本發明之主題為式I化合物，其任何立體異構物形式及任何比例之立體異構物形式的混合物，及其醫藥上可接受鹽類， 其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-，且與Ar中相鄰環碳原子相鍵結之二個R0基團，與帶有彼等之碳原子共同可形成一包含0、1或2個相同或不同選自氮、氧和硫之環雜原子的5-員至7-員單-不飽和環，且該環為未經取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R1為氫或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、苯基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、 R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個由下列組成之系列選出之相同或不同的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；或R2和R3基團係共同為側氧基(oxo)；R4為氫或一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列選出之相同或不同的取代基；R5和R6相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、苯基、Het1和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，而苯基和Het1全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代，或R5和R6基團，與帶有彼等之氮原子共同可形成一4-員至7-員、單環、飽和或部份不飽和雜環基，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R7係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het1和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，而苯基和Het1全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R9係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R10係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、 (C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、R33-O-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R24為3-員至10-員、單環或雙環，其為飽和、部分飽和或芳香系且包括0、1、2、3或4個由氮、氧和硫組成之系列中選出的相同或不同環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R30和R33相互獨立地係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R31和R32相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-，R31和R32與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環飽和雜環，其除了與帶有R31和R32之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且該環為未經取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R34係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)- 環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；除非另有指出，否則Het1為5-員或6-員、單環、芳香雜環，係包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；Het2為4-員至10-員、單環或雙環、飽和或部分不飽和雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由下列組成之系列中選出：0、1和2，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q相互獨立地係由0和1組成之系列中選出；其中所有的苯基基團，除非另有指出，否則為未經取代或經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；其中所有的環烷基和雙環烷基基團，與任何其他可存在環烷基或雙環烷基基團中的取代基無關，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與任何其他可存在烷基基團中的取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
若R1基團為氫，則式I化合物和所有其中出現R1之其他化合物中環烷基環的碳原子，除了R2和R3基團及連接環烷基環與環之氧原子外，僅帶有氫原子。R1在式I化合物和所有其中出現R1之其他化合物中，其可不為氫，亦即代表R1之氟和(C1-C4)-烷基取代基，可與式I所述、具有一個自由鍵結位置的環烷基環之任何環碳原子相鍵結，亦即與帶有R2和R3基團之環碳原子除外之環烷基環的任何環碳原子相鍵結，如起源於R1之鍵所示，其並非針對特定的碳原子。同樣的，若R4基團為氫，則在式I化合物和所有其中出現R4之其他化合物中的環，除了Ar基團及連接環與環烷基環之氧原子外，僅帶有氫原子。式I化合物和所有其中出現R4之其他化合物中的R4基團，其可不為氫，亦即代表R4之氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-取代基，可與式I所述、具有一個自由鍵結位置的環之任何環碳原子相鍵結，亦即與環之2、3、4、5、7和8環位置中的環碳原子相鍵結，如起源於R4之鍵所示，其並非針對環之特定的碳原子。
在環之2、3、4、5、7和8環位置上不被氫以外的R4基團所佔據的所有自由鍵結位置，以及環烷基環上不被氫以外的R1基團所佔據的所有自由鍵結位置，係存有氫原子。亦即，若式I化合物中無氫以外的R4基團存在，則環之2、3、4、5、7和8環位置中的碳原子以及環之3和4環位置中的碳原子係帶有二個氫原子。若式I化合物中無氫以外的R1基團存在，則帶有與環連接之氧原子的環烷基環上的環碳原子，係帶有一個氫原子，且其他的環碳原子，除了帶有R2和R3之原子外，係帶有二個氫原子。其中無不為氫之R4基團及/或無不為氫之R1基團的式I化合物，可另外以修改的式I來代表，其中則省略R4及/或R1和源自彼等之鍵。若有R4及/或R1取代基存在，亦即代表不為氫之R4及/或R1的原子或基團，則一或多個該氫原子係被取代基取代。
若結構元素如基團、取代基或數字，例如在式I化合物中可能出現數次，則其全部皆為相互獨立的，且在各情況下可能具有任何所指的意義，及其在各情況下與任何其他此元素可能為相同或不同的。例如，在二烷基胺基基團中，烷基基團可相同或不同。
烷基基團，亦即飽和的烴殘基，可為直鏈(線性)或支鏈。若這些基團為經取代或為另一基團的部分時，亦適用，例如烷基-O基團(烷基氧基基團、烷氧基基團)或經HO-取代之烷基基團(HO-烷基-、羥烷基基團)。依照個別的定義，烷基基團中碳原子之數目可為1、2、3、4、5或6個；或1、2、3或4個；或1、2或3個；或1或2個；或1個。烷基之實例有甲基、乙基、丙基包括正丙基和異丙基、丁基包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和第三戊基，以及己基包括正己基、3,3-二甲基丁基和異己基。烷基-O-基團之實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基。烷基-S(O)n-基團之實例有甲硫基(CH3-S-)、甲基亞硫醯基(CH3-S(O)-)、甲磺醯基(CH3-S(O)2-)、乙硫基(CH3-CH2-S-)、乙基亞硫醯 基(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺醯基(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙基硫基((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙基亞硫醯基((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙磺醯基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本發明一實施例中，數字n係由0和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的且可相同或不同。在另外的實施例中，數字n在其每次出現時，與其在任何其他出現時之意義無關，係為0。在另外的實施例中，數字n在其每次出現時，與其在任何其他出現時之意義無關，係為2。
經取代的烷基基團可於任何位置經取代，其限制條件為個別的化合物要夠安定並適合作為醫藥活性化合物。特定基團和式I化合物要夠安定並適用作醫藥活性化合物之先決條件一般乃就式I化合物中所有的基團之定義而言。以經取代的烷基基團為例，特別是HO-(C1-C4)-烷基-基團，可提及的有，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、1-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基或2-羥基-1-甲基丙基。
與存在烷基基團上的任何其他取代基無關地，且除非另有說明，否則烷基基團可經一或多個氟取代基，例如經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基，或經1、2、3、4或5個氟取代基，或經1、2或3個氟取代基(其可位於任何位置)取代。亦即，與存在烷基基團上的任何其他取代基無關地，烷基基團可未經氟取代基取代，亦即不帶有氟取代基，或經氟取代基取代，其中式I化合物中所有的烷基基團，就視需要的氟取代基之取代作用而言，為相互獨立地。例如，在經氟取代的烷基基團中，一或多個甲基基團可各帶有三個氟取代基及以三氟甲基基團存在，及/或一或多個伸甲基基團(CH2)可各帶有二個氟取代基並以二氟伸甲基基團存在。若此基團另外帶有其他取代基及/或為另一基團的部份時，例如烷基-O-基團，亦可適用有關一基團經氟取代之說明。經氟取代之烷基基團的實例有三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟異丙基。經氟-取代之烷基-O-基團的實例有三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。經氟-取代之烷基-S(O)n-基團的實例有三氟甲硫基-(CF3-S-)、三氟甲亞硫基-(CF3-S(O)-)和三氟甲磺醯基(CF3-S(O)2-)。有關式I化合物中 可能為烷基之所有的基團或取代基，其一般係含有一或多個氟取代基，以含有經氟-取代之烷基的基團或取代基為例(其可包括在基團或取代基之定義中)，可提及的有CF3基團(三氟甲基)或個別基團例如CF3-O-或CF3-S-。
有關上述烷基基團之說明可比照適用於式I化合物之基團定義中與二個相鄰基團相鍵結或連結二個基團的烷基基團，並可當作二價烷基基團(亞烷基基團)，如在經取代的烷基基團之烷基部份的情況。因此，此等基團亦可為直鏈或支鏈，與相連基團鍵結的鍵可位於任何位置並可始於相同的碳原子或來自不同的碳原子，且其可為未經取代或(與其他取代基無關地)經氟取代基取代。此等二價烷基基團之實例有-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可含有1、2、3、4、5或6個氟取代基之經氟-取代之亞烷基基團的實例，例如，有-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
有關上述烷基基團之說明係比照適用於不飽和烴殘基，亦即烯基基團，其在本發明一實施例中係含有一個雙鍵。因此，例如，烯基基團同樣可為直鏈或支鏈。雙鍵可存在任何位置。烯基基團中碳原子之數目可為，例如2、3、4、5或6個或2、3、4或5個，或3、4或5個。烯基之實例有乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基。在本發明一實施例中，一烯基基團係含有至少三個碳原子且係經由一碳原子與分子的其餘部份(不為雙鍵的部份)相鍵結。
(C3-C7)-環烷基基團中環碳原子之數目可為3、4、5、6或7個。環烷基之實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。(C6-C10)-雙環烷基基團中環碳原子之數目可為6、7、8、9或10個。雙環烷基基團之二環可具有一、二或多個共同的環碳原子且可稠合或形成橋聯雙環或螺環。雙環烷基之實例有雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基和雙環[4.4.0]癸基。雙環烷基基團可經由任何環碳原子相鍵結。與可存在環烷基基團或雙環烷基基團上的任何其他取代基無關地，及除非另有說明，否則環烷基基團和雙環 烷基基團可經一或多個(C1-C4)-烷基取代基取代，例如，經1、2、3或4個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如經甲基基團取代，其可位於任何位置。亦即，與可存在環烷基基團或雙環烷基基團上的任何其他取代基無關地，環烷基基團和雙環烷基基團可經(C1-C4)-烷基取代基取代，亦即不帶有(C1-C4)-烷基取代基，或經(C1-C4)-烷基取代基取代，其中式I化合物中的所有環烷基基團和雙環烷基基團，就視需要的(C1-C4)-烷基取代基之取代作用而言，為相互獨立地。此等經烷基-取代的環烷基基團和雙環烷基基團之實例有1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基、3,3,5,5-四甲基環己基、7,7-二甲基雙環[2.2.1]庚基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基和1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚基。
與可存在環烷基基團或雙環烷基基團上的任何其他取代基(包括(C1-C4)-烷基取代基)無關地，及除非另有說明，否則環烷基基團和雙環烷基基團可進一步經一或多個氟取代基取代，例如經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代，或經1、2、3、4或5個氟取代基取代，或經1、2或3個氟取代基取代，其可位於任何位置且亦可以(C1-C4)-烷基取代基存在。亦即。與可存在環烷基基團或雙環烷基基團上的任何其他取代基無關地，環烷基基團和雙環烷基基團可未經氟取代基取代，亦即不帶有氟取代基，或經氟取代基取代，其中式I化合物中的所有環烷基基團和雙環烷基基團就視需要的氟取代基之取代作用而言，為相互獨立地。經氟-取代之環烷基基團和雙環烷基基團之實例有1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基、1-氟雙環[2.2.2]辛基和1,4-二氟雙環[2.2.2]辛基。環烷基基團亦可同時經氟和烷基取代。(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-基團之實例有環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。在本發明一實施例中，(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-基團，在任何此基團出現一或多次時與任何其他出現事件無關地，為(C3-C7)-環烷基-(C1-C2)-烷基-基團，在另外的實施例中為(C3-C7)-環烷基-CH2-基團。在(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基- 基團中，及同樣地在所有其他基團中，末端的連字符號係指經由該鍵與基團相鍵結之游離鍵，且因此係指經由該鍵，此亞基團係與由數個亞基團所組成之基團相鍵結。
在經取代之苯基基團，包括代表Ar和R24之苯基基團中，取代基可位於任何位置。在單取代的苯基基團中，取代基可位於位置2，位置3或位置4。在雙取代之苯基基團中，取代基取代基可位於位置2和3，位置2和4，位置2和5，位置2和6，位置3和4或位置3和5。在叁取代之苯基基團中，取代基可位於位置2、3和4，位置2、3和5，位置2、3和6，位置2、4和5，位置2、4和6或位置3、4和5。若苯基基團帶有四個取代基，其某些可為氟原子，例如，取代基可位於位置2、3、4和5，位置2、3、4和6，或位置2、3、5和6。若多取代苯基基團或任何其他多取代基團帶有不同的取代基，則各取代基可位於任何適合的位置，且本發明包括所有位置異構物。在經取代苯基基團上的取代基數目可為1、2、3、4或5個。在本發明一實施例中，經取代苯基基團上的取代基數目，及同樣的在其他實施例中在可能帶有一或多個取代基之任何其他經取代基團上的取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個，其中在任何此經取代基團出現時之取代基數目係與任何其他出現事件之取代基數目無關。
在雜環基團，包括Het1和Het2基團及R24雜環基團，與其他可存在式I化合物中之雜環基，例如由二個基團與帶有彼等之一或多個原子所共同形成的環中，此雜環成員可以任何組合存在及位於任何適合的環位置，其限制條件為所生成的基團和式I化合物為適當的且夠穩定作為醫藥活性化合物，在本發明一實施例中，在式I化合物之任何雜環基中的二個氧原子不能存在相鄰的環位置。在本發明另外的實施例中，二個由氧原子和硫原子組成之系列中選出的雜環成員不能存在式I化合物之任何雜環基中的相鄰環位置。在本發明另外的實施例中，二個由帶有環外基團如氫原子或取代基、硫原子和氧原子之氮原子組成之系列中選出的雜環成員不能存在式I化合物之任何雜環中的相鄰環位置。在芳香雜環中，雜環成員的選擇係受限於該環為芳香系之先決條件，亦即其包括六個離域π電子之環系。單環芳香雜環為5-員或6-員環，且在5-員環的情況下，係包括一個由氧、 硫和氮組成之系列中選出的環雜原子，其中該環氮係帶有一個環外基團如氫原子或取代基，及視需要一或多個另外的氮原子，及，在6-員環的情況下，係包括一或多個氮原子作為環雜原子，但無氧原子和硫原子作為環雜原子。除非另有指出，否則在基團的定義中，雜環基團可經由任何適合的環原子相鍵結，亦即任何帶有氫原子或取代基之環原子，包括環碳原子和環氮原子。在本發明一實施例中，出現在式I化合物中的雜環基團在其任何出現時，係與其他出現事件無關且與任何其他雜環基團無關地，(若適當)係經由環碳原子相鍵結，及在另外的實施例中係經由環氮原子相鍵結。在經取代的雜環基團中，取代基可位於任何適合的位置。
可存在式I化合物中之雜環基上的環雜原子數目，環數目(無論此雜環基團是否為單環及/或雙環)，可存在的環成員數目及飽和度，亦即無論此雜環是否為飽和且在環內不含有雙鍵，或不論其是否為部分飽和及在環內含有一或多個(例如一或二個)雙鍵，但不為芳香系，或無論其是否為芳香系而因此就5-員單環芳香雜環的情況在環內含有二個雙鍵，就6-員單環芳香雜環的情況在環內含有三個雙鍵，就9-員雙環芳香雜環的情況在環內含有四個雙鍵，及就10-員單環芳香雜環的情況在環內含有五個雙鍵，係詳細說明於式I化合物之個別基團的定義中。雙環雜環基團中的二個環可具有一、二或多個環共同的環原子且可稠合或形成一橋聯雙環或螺環。以雜環系為例，式I化合物中之雜環基團可從其衍生，及式I化合物中之任何雜環基團可從其一或多項衍生，與任何其他雜環基團無關地，在本發明一實施例中所選(其限制條件為此環系係包括在此基團的定義中)，可提及的有氧呾、硫呾、氮呾、呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、1,3-二氧呃、1,3-二氧戊環、異唑([1,2]唑)、異唑啉、異唑啶、唑([1,3]唑)、唑啉、唑啶、異噻唑([1,2]噻唑)、異噻唑啉、異噻唑啶、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑、[1,2,5]二唑、[1,2,4]噻二唑、1H-四唑、哌喃、四氫哌喃、噻哌喃、四氫噻哌喃、2,3-二氫[1,4]二、1,4-二烷、吡啶、1,2,5,6-四氫吡啶、哌啶、嗎福啉、噻嗎福啉、哌、嗒、嘧啶、吡、[1,2,4]三、庚環、噻庚環、氮庚環、[1,3]二氮庚環、[1,4]二氮庚環、[1,4]庚環、[1,4]噻庚環、氮雜環辛烷、 3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、八氫環戊[b]吡咯、八氫環戊[c]吡咯、2-氮雜螺環[4.4]壬烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2,7-二氮雜螺環[4.4]壬烷、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、6,7-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氫-1H-吲哚、八氫吲哚、2H-異吲哚、八氫異吲哚、苯并[1,3]二氧呃、苯并唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、烷、異烷、硫烷、苯并[1,4]二烷、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻、2-氮雜螺環[4.5]癸烷、3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷、喹啉、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫喹啉、異喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、2,7-二氮雜螺環[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺環[4.5]癸烷、啉、喹唑啉、喹啉、呔和[1,8]萘啶，其全部可為未經取代或如式I化合物之個別基團的定義中所指，在任何適合的位置經取代，其中所給予的不飽和度僅為舉例而已，且在個別基團以及帶有較高或較低飽和度、氫化程度或不飽和度之環系可如該基團之定義中所述存在。
如所提，雜環基團可經由任何適合的環原子相鍵結。例如，其中包括氧呾和硫呾環可經由位置2和3相鍵結，氮呾經由位置1、2和3，呋喃環、四氫呋喃環、噻吩環和四氫噻吩經由位置2和3，吡咯環和吡咯啶環經由位置1、2和3，異唑環和異噻唑環經由位置3、4和5，吡唑環經由位置1、3、4和5，唑環和噻唑環經由位置2、4和5，咪唑環和咪唑啶環經由位置1、2、4和5，1H-四唑環經由位置1和5，四氫哌喃和四氫噻哌喃環經由位置2、3和4，1,4-二烷環經由位置2，吡啶環經由位置2、3和4，哌啶環經由位置1、2、3和4，嗎福啉環和噻嗎福啉環經由位置2、3和4，哌環經由位置1和2，嘧啶環經由位置2、4和5，吡環經由位置2，氮庚環經由位置1、2、3和4，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環經由位置3和6，八氫環戊[b]吡咯和八氫環戊[c]吡咯環經由位置1，2-氮雜螺環[4.4]壬烷環經由位置2，7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷環經由位置7，八氫吡咯并[3,4-b]吡咯環經由位置1和5，6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑環經由位置3，咪唑并[2,1-b]噻唑環經由位置2、5和6，6,7-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶經由位置3，苯并呋喃環和苯并噻吩環經由位置2、3、4、5、6和7，1H-吲哚環，2,3-二氫-1H-吲哚和八氫吲哚環經由位置1、2、3、4、5、6和7，苯 并[1,3]二氧呃環經由位置4、5、6和7，苯并唑環和苯并噻唑環經由位置2、4、5、6和7，1H-苯并咪唑環經由位置1、2、4、5、6和7、咪唑并[1,2-a]吡啶環經由位置2和3，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶環經由位置3，苯并[1,4]二烷環經由位置5、6、7和8，3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷環經由位置3，喹啉環經由位置2、3、4、5、6、7和8，1,2,3,4-四氫喹啉環經由位置1、5、6、7和8，5,6,7,8-四氫喹啉經由位置2、3和4、異喹啉環經由位置1、3、4、5、6、7和8，1,2,3,4-四氫異喹啉環經由位置2、5、6、7和8，5,6,7,8-四氫異喹啉環經由位置1、3、4和5，2,7-二氮雜螺環[4.5]癸烷環經由位置2和7，2,8-二氮雜螺環[4.5]癸烷環經由位置2和8，例如，其中所生成的雜環基團之殘基全部可為未經取代或如式I化合物之個別基團的定義中所指，在任何適合的位置經取代。
鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發明一實施例中，在任何其出現時，鹵素為氟、氯或溴，在另外的實施例中為氟或氯，在另外的實施例中為氟，在另外的實施例中為氯，其中所有出現的鹵素相互為獨立的。
側氧(oxo)基團，亦即雙鍵氧原子，當出現在碳原子上作為取代基時，係取代母體系統碳原子上的二個氫原子。因此，若CH2基團被側氧取代，則其變成羰基基團(C(O),C=O)。正是如此，若R2和R3基團共同為側氧基，則式I中所述的環烷基環之C(R2)-R3基團變成羰基基團。側氧基團亦可出現在硫原子上，例如於飽和和部份不飽和雜環之環硫原子上，其中一般而言，除了環硫原子外，亦可存有S(O)基團(S(=O))和S(O)2基團(S(=O)2)作為雜環成員。側氧基團不能出現在芳香環(例如苯基基團)中的碳原子上作為取代基。
本發明包括式I化合物之所有立體異構物形式，例如所有鏡像異構物和非對映異構物，包括順式/反式異構物。本發明同樣地包括二或多種立體異構物形式之混合物，例如鏡像異構物及/或非對映異構物(包括順式/反式異構物)之所有比例的混合物。包含在式I化合物中的不對稱中心，例如環之位置2或未經取代或經取代烷基上的碳原子，皆相互獨立地可具有S組態或R組態。本發明係關於鏡像異構物，左旋和右旋對映體二者，鏡像異構上純形式和基本上鏡像異構上純形式，例如98：2或99：1或更大之莫耳比例的二種鏡像異構物，以及其外消旋物之形式，亦即二種鏡像異構 物之1：1莫耳比例的混合物，和二種鏡像異構物之所有比例的混合物形式。本發明同樣地係關於純形式之非對映異構物和基本上純的非對映異構物，以及二或多種非對映異構物之所有比率的混合物形式。本發明亦包括所有純形式和基本上純形式之式I化合物的順式/反式異構物，例如98：2或99：1或更大莫耳比之順式/反式異構物，以及順式異構物和反式異構物之所有比例的混合物形式。例如，順式/反式異構物可出現在經取代的環中。製備個別的立體異構物，若需要，可根據習用方法，藉由解析混合物來進行，例如藉由層析或結晶，或於合成中使用立體化學上均勻的起始化合物，或藉由立體選擇性反應。視需要，在分離立體異構物之前可進行衍生化。立體異構物之混合物的分離可於式I化合物階段或於合成期間的中間物階段來進行。例如，就式I化合物含有一個不對稱中心之情況下，個別的鏡像異構物可藉由製備式I化合物的外消旋物並將其以高壓液相層析於對掌相上根據標準製程解析來製備，或於合成期間以此層析將任何中間物的外消旋物解析，或藉由將其鹽以光學活性胺或酸結晶，並將中間物之鏡像異構物轉變成最終式I化合物之鏡像異構物形式，或於合成期間藉由進行鏡像選擇性反應來製備。本發明亦包括式I化合物之所有互變異構物形式。
除了游離的式I化合物，亦即其中酸性或鹼性基團並非以鹽形式存在之外，本發明亦包括式I化合物之鹽類，特別是可於式I化合物之一或多個酸性或鹼性基團上，例如於鹼性雜環基團上，形成之生理上可接受鹽類或毒物學上可接受鹽類，或醫藥上可接受鹽類。式I化合物因此可於酸性基團上去質子化，並例如作為鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，或作為銨鹽(例如帶有氨或有機胺或胺基酸)來使用。亦可製備包括至少一個鹼性基團之式I化合物並以其酸加成鹽的形式來使用，例如帶有無機酸和有機酸之醫藥上可接受鹽形式，例如帶有鹽酸鹽之鹽類，且因此(例如)可以鹽酸鹽的形式存在。一般而言，鹽類可由酸性和鹼性的式I化合物，根據習用的製程，藉由與酸或鹼在溶劑或稀釋劑中反應來製備。若式I化合物於分子中同時含有一酸性和一鹼性基團，則本發明除了所提的鹽類形式外亦包括內鹽[內鹽(betaine)、兩性離子]。本發明亦包括因為低生理耐受性不適合直接用作為醫藥，但適合用做化學反應之中間物或供例如以陰離子交換或陽離子交換製備生理上可接鹽類之所有式I化合物的鹽類。
在本發明一實施例中，基團Ar為苯基，其為未經取代或經1、2、3或4個，在另外的實施例中，經1、2或3個，在另外的實施例中，經1或2個相同或不同的R0取代基取代。在另外的實施例中，Ar為苯基，其為未經取代或經1個R0取代基取代。在另外的實施例中，Ar為未經取代苯基。在另外的實施例中，Ar為苯基，其係經1、2、3或4個，在另外的實施例中，經1、2或3個，在另外的實施例中，經1或2個相同或不同的R0取代基取代。在另外的實施例中，Ar為苯基，其係經1個R0取代基取代。若Ar中存有一個R0取代基，在一實施例中，其係位於苯基基團之位置2，在另外的實施例中位於位置3，在另外的實施例中位於位置4。若存有二個R0取代基(其不會與帶有彼等之碳原子形成一個環)，則在一實施例中，其係位於苯基基團之位置2和3，在另外的實施例中位置2和4，在另外的實施例中位置2和5，在另外的實施例中位置2和6，在另外的實施例中位置3和4，及在另外的實施例中位置3和5。
存在單-不飽和環之雙鍵，其可由Ar中相鄰的環碳原子相鍵結之二個R0取代基與帶有彼等的碳原子所共同形成，係存在芳香環Ar中該二個相鄰的環碳之間，其為Ar環和由二個R0基團所形成的環所共有，且因為稠合環的命名規則被認為是存在二環的雙鍵。與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結之二個R0基團與帶有彼等的碳原子所共同形成一5-員至7-員單-不飽和環之情況，其為單環，換言之可被當成二個R0基團共同形成1個二價殘基，其係包括一條3至5個原子鏈，其中0、1或2個原子為由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的雜原子，其與Ar中二個相鄰的環碳原子相鍵結之末端原子係被1至3個原子隔開。此等二價殘基之實例，與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結之二個R0基團可從其一或多項中選出，在本發明一實施例中為-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-NH-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-CH2-NH-和-NH-CH2-CH2-S-殘基，其全部可於碳原子和氮原子上經由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出的取代基取代，且因此亦可(例如)以二價殘基-O-CF2-O-、-O-C(CH3)2-O-、-N(CH3)-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-N(CH3)-、-S-CH2-CH2-N(CH3)-和-N(CH3)-CH2-CH2-S-存在。在 本發明一實施例中，可藉由Ar中相鄰的環碳原子相鍵結的二個R0基團與帶有彼等的碳原子所共同形成的環，係為5-員或6-員環，在另外的實施例中為5-員環，在另外的實施例中為6-員環。在本發明一實施例中，可存在藉由Ar中相鄰的環碳原子相鍵結的二個R0基團與帶有彼等的碳原子所共同形成的環中，由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出的取代基之數目為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個。在本發明一實施例中，可存在藉由Ar中相鄰的環碳原子相鍵結的二個R0基團與帶有彼等的碳原子所共同形成的環上之取代基為氟取代基，及在另外的實施例中，其為(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，及在另外的實施例中為與環氮原子相鍵結之環上由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出的取代基。
在本發明一實施例中，R0基團係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，且在所有這些實施例中，與Ar中相鄰的環碳原子相鍵結之二個R1基團，與帶有彼等之碳原子可共同形成一5-員至7-員單-不飽和環，其係包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。
在一實施例中，R0係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由鹵素組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出。
在一實施例中，代表R0或存在代表R0之(C1-C6)-烷基-O-基團中的(C1-C6)-烷基基團為一(C1-C4)-烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C3)-烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基基團，在另外的實施例中為甲基基團。在本發明一實施例中，代表R0或存在R0中之(C3-C7)-環烷基基團為一(C3-C6)-環烷基基團，在另外的實施例中為(C3-C4)-環烷基基團，在另外的實施例中為環丙基基團。在一實施例中，代表R0的鹵素係由氟和氯組成之系列中選出，在另外的實施例中，其為氟。
包括視需要R0取代基之Ar基團的實例，Ar係從其任何一或多項中選出，在本發明一實施例中為苯基，亦即未經取代苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基(鄰-甲苯基)、3-甲基-苯基(間-甲苯基)、4-甲基-苯基(對-甲苯基)、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-丙氧基-苯基、 3-丙氧基-苯基、4-丙氧基-苯基、2-異丙氧基-苯基、3-異丙氧基-苯基、4-異丙氧基-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、5-氟-2-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、2-氯-5-甲基-苯基、2-氯-6-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、3-氟-5-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-3-甲基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、3-甲氧基-2-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-甲氧基-5-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、5-甲氧基-2-甲基-苯基。
在本發明一實施例中，R1基團為氫或一或多個氟取代基。亦即，在此實施例中，式I所示之環烷環為未經取代，或除了R2和R3基團及連接環烷環與環之氧原子外，係經一或多個氟取代基取代。在另外的實施例中，R1基團為氫或一或多個(C1-C4)-烷基取代基。亦即，在此實施例中，式I所示之環烷環為未經取代，或除了R2和R3基團及連接環烷環與環之氧原子外，係經一或多個(C1-C4)-烷基取代基取代。在另外的實施例中，R1基團為氫。亦即，在此實施例中，式I所示之環烷環為未經取代，或換言之除了R2和R3基團及連接環烷環與環之氧原子外，僅帶有氫原子。在一實施例中，代表R1之氟原子及/或(C1-C4)-烷基基團的數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個，在一實施例中，代表R1之(C1-C4)-烷基為 (C1-C3)-烷基，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基，在另外的實施例中為甲基。在一實施例中，式I所示之環烷環(其帶有連接此環與環之氧原子)的環碳原子，不帶有氟或(C1-C4)-烷基之R1基團，亦即，在此實施例中，該環碳原子帶有一個氫原子。
在本發明一實施例中，R2基團係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、苯基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、 R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、苯基-C(O)-O-和Het1-C(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O和Het1-C(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-和Het1-C(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-和Het1-C(O)-O-組成之系列中選出，其中在所有這些實施例中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，或在所有這些實施例中R2和R3共同為側氧基。
在一實施例中，R2係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在 另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基、R5-N(R6)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-和R7-S(O)2-N(R8)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由R5-N(R6)-組成之系列中選出，R7-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基和R5-N(R6)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C1-C6)-烷基和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由R5-N(R6)-和R5-N(R6)-C(O)-組成之系列中選出，其中在所有這些實施例中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代。
在一實施例中，R2為(C1-C6)-烷基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代。在另外的實施例中，R(2)為R5-N(R6)-而式I化合物因此為式Ia之化合物。
在另外的實施例中，R(2)為R7-C(O)-N(R8)-而式I化合物因此為式Ib之化合物。
在另外的實施例中，R(2)為R7-S(O)2-N(R8)-而式I化合物因此為式Ic之化合物。
在另外的實施例中，R(2)為R5-N(R6)-C(O)-而式I化合物因此為式Id之化合物。
在式Ia、Ib、Ic和Id化合物中之Ar、R1、R3至R8基團和數字p和q係如式I化合物中所定義。
在一實施例中，代表R2或存在代表R2之(C1-C6)-烷基-O-基團或(C1-C6)-烷基-C(O)-O-中的經取代(C1-C6)-烷基基團之R20取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個。在一實施例中，代表R2之(C1-C6)-烷基基團係經一或多個相同或不同的R20取代基取代，亦即並非未經取代。在一實施例中，代表R2之(C1-C6)-烷基基團係經一或多個相同或不同的R20取代基取代，其中之一係與式I所示的環烷環鍵結之烷基基團的碳原子相鍵結，亦即在烷基基團的位置1。在一實施例中，代表R2或存在代表R2之(C1-C6)-烷基-O-基團或(C1-C6)-烷基-C(O)-O-中的(C1-C6)-烷基基團為(C1-C4)-烷基基團，在另外的實施例中，(C1-C3)-烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基基團，在另外的實施例中為甲基基團，其全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及在一實施例中係經一或多個相同或不同的R20取代基取代，其中在一實施例中，R20取代基的數目為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，和在另外的實施例中為1個。在一實施例中，代表R2之(C1-C6)-烷基基團為甲基基團，其係經一個R20取代基取代，及在此實施例中，R2基團因此為R20-CH2-基團。
在本發明一實施例中，R3基團為氫，在另外的實施例中為(C1-C6)-烷基，其為未經取代或經一或多個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，其中代表R3之烷基基團，一般而言如烷基基團，與這些所述的取代基無關地，可經一或多個氟取代基取代。在一實施例中，在代表R3之經取代烷基基團中，由(C3-C7)-環烷基、苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-下列組成之系列中選出的取代基數目為1個。在一實施例中，代表R3之烷基基團未經由(C3-C7)-環烷基、苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出的取代基取代，在 一實施例中，代表R3之烷基基團中的取代基係由(C3-C7)-環烷基、苯基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中，係由(C3-C7)-環烷基和苯基組成之系列中選出，及在另外的實施例中，其為苯基基團。在一實施例中，代表R3之(C1-C6)-烷基基團為(C1-C4)-烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C3)-烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基基團，在另外的實施例中為甲基基團。在一實施例中，R2和R3具有其個別的意義，但非共同為側氧基。在另外的實施例中，R2和R3係共同為側氧基。
如上所示，環之自由結合位置，亦即環的結合位置2、3、4、5、7和8，其不被環中的鍵或連接Ar基團的鍵佔據，可存有代表R4基團之氫原子或由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出的取代基。在本發明一實施例中，環位置2之自由結合位置，亦即帶有Ar基團之環原子的自由結合位置，係存有氫原子，且在環之位置3、4、5、7和8的自由結合位置係存有氫原子或由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出的取代基。在本發明另外的實施例中，環位置2、3和4之自由結合位置係存有氫原子，及環位置5、7和8之自由結合位置係存有氫原子或由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出的取代基。在本發明另外的實施例中，環位置2和5之自由結合位置係存有氫原子，及在環位置3、4、7和8之自由結合位置係存有氫原子或由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出的取代基。在本發明另外的實施例中，環位置2、5、7和4之自由結合位置係存有氫原子，及在環位置3和4之自由結合位置係存有氫原子或由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出的取代基。在一實施例中，,非氫之R4基團的數目，亦即由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出的R4取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，及在另外的實施例中，其為0個，且在後者之實施例中因此無非氫之R4基團存在環中，且氫原子係存在其所有的自由結合位置。在一實施例中，R4為氫或一或多個由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基，在另外的實施例中，R4為氫或一或多個由氟、氯和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基。在一實施例中，在環位置2、3和4之自由結合位置中的R4為氫 或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基，在另外的實施例中，在環位置2、3和4之自由結合位置中的R4為氫或一或多個由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基，及在環位置5、7和8之自由結合位置中的R4為氫R4或一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基，在另外的實施例中，在環位置5、7和8之自由結合位置中的R4為氫或一或多個由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基，在另外的實施例中，在環位置5、7和8之自由結合位置中的R4為氫或一或多個由鹵素組成之系列中選出之相同或不同的取代基。在本發明一實施例中，代表R4或存在R4中之(C1-C4)-烷基基團為(C1-C2)-烷基，在另外的實施例中，其為甲基。
在本發明一實施例中，R5和R6相互獨立地係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C6-C10)-雙環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基、其中在所有這些實施例中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，或R5和R6基團與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代。
在一實施例中，R5和R6相互獨立地係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、Het1和Het2組成之系列 中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C6-C10)-雙環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基，其中在所有這些實施例中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代。
在本發明一實施例中，R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中為氫，而另一個R5和R6基團係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、苯基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C6-C10)-雙環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基，其中在所有這些實施例中代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C2)-烷基和甲基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代，或R5和R6基團與帶 有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代。
在本發明一實施例中，R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中為氫，而另一個R5和R6基團由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、苯基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C6-C10)-雙環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2、在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中在所有這些實施例中代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C2)-烷基和甲基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代。在一實施例中，R5和R6二者皆為氫。
在本發明一實施例中，R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中為氫，而另一個R5和R6基團係由(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、苯基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的 實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C6-C10)-雙環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中在所有這些實施例中代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C2)-烷基和甲基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代，或R5和R6基團與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出之另外的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代。
在本發明一實施例中，R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中為氫，而另一個R5和R6基團係由(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、苯基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C6-C10)-雙環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基、在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中在所 有這些實施例中代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C2)-烷基和甲基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代。
在本發明一實施例中，代表R5或R6之(C1-C6)-烷基基團為(C1-C4)-烷基基團，在另外的實施例中為(C1-C3)-烷基基團、在另外的實施例中為(C1-C2)-烷基基團，在另外的實施例中為任何一或個由丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基組成之系列中選出的基團，例如由甲基、乙基和丙基組成之系列中選出，其全部為未經取代或經一或多個，例如1、2或3個，或1或2個，或1個相同或不同的R20取代基取代，該取代基可存在任何位置，例如在代表R5或R6之乙基基團的位置1及/或在位置2，或在代表R5或R6之丙基基團的位置1及/或在位置2及/或在位置3。
在本發明一實施例中，視需要存在代表R5或R6之(C1-C6)-烷基基團中的相同或不同的R20取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R20取代基之外，視需要存在代表R5或R6之(C1-C6)-烷基基團中，代表R20取代基之R24基團的數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0(零)個，亦即在後面的實施例中R20係如定義，但非R24。在一實施例中，除了任何其他R20取代基之外，視需要存在代表R5或R6之(C1-C6)-烷基基團中，代表R20取代基之側氧基團的數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R20取代基之外，視需要存在代表R5或R6之(C1-C6)-烷基基團中，代表R20取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。
在本發明一實施例中，視需要存在代表R5或R6之(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2基團中的相同或不同R21取代基之數目， 相互獨立地為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個。在一實施例中，視需要存在代表R5或R6之(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2基團中，代表R21取代基之R24基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基之外，視需要存在代表R5或R6之(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2基團中，代表R21取代基之側氧基團的數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基之外，視需要存在代表R5或R6之(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2基團中，代表R21取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。
在本發明一實施例中，視需要存在代表R5或R6之苯基和Het1基團中相同或不同的R22取代基數目相互獨立地為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R22取代基之外，視需要存在代表R5或R6之苯基和Het1基團中，代表R22取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。
可由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子共同形成的單環雜環，該雜環因此係經由環氮原子相鍵結，可為4-員、5-員、6-員或7-員。在本發明一實施例中，此雜環為4-員至6-員，在另外的實施例中其為5-員至6-員，在另外的實施例中其為5-員，在另外的實施例中其為6-員。在一實施例中，由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環為飽和或在環內含有一個雙鍵，在另外的實施例中，其為飽和的。在一實施例中，視需要存在由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環中之另外的環雜原子係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中其為氮原子，及在另外的實施例中，其為氧原子。由R5和R6基團與帶有彼等之氮 原子所共同形成的雜環基團之實例，在本發明一實施例中，係選自氮呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、氮庚環-1-基、咪唑啶-1-基、唑啶-3-基、噻唑啶-3-基、哌-1-基、嗎福啉-4-基和噻嗎福啉-4-基，其可全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代。
在本發明一實施例中，視需要存在由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環基團中之相同或不同的R21取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基外，視需要存在由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環基團中，代表R21取代基之R24基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基外，視需要存在由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環基團中，代表R21取代基之側氧基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基外，視需要存在由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的雜環基團中，代表R21取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。
在本發明一實施例中，R7在任何其出現時與其他出現時無關地，係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，在另外的實施例中係由苯基和Het1組成之系列中選出，在另外的實施例中其為(C1-C6)-烷基、在另外的實施例中其為(C3-C7)-環烷基，在另外的實施例中為苯基，在另外的實施例中為Het1，及在另外的實施例中為Het2，其中所有的(C1-C6)-烷基基團為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，所有的 (C3-C7)-環烷基和Het2基團為未經取代或經一或多個相同或不同的R2取代基取代，及所有的苯基和Het1基團為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代。
在本發明一實施例中，視需要存在代表R7基團之(C1-C6)-烷基基團中相同或不同的R20取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1、在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R20取代基外，視需要存在代表R7基團之(C1-C6)-烷基基團中代表R20取代基之R24基團的數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0(零)個，亦即在後面的實施例中R20係如定義，但不為R24。在一實施例中，除了任何其他R20取代基外，視需要存在代表R7基團之(C1-C6)-烷基基團中代表R20取代基的側氧基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R20取代基外，視需要存在代表R7基團之(C1-C6)-烷基基團中代表R20取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。
在本發明一實施例中，視需要存在代表R7基團之(C3-C7)-環烷基和Het2基團中相同或不同的R21取代基數目相互獨力地為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基外，視需要存在代表R7基團之(C3-C7)-環烷基和Het2基團中代表R21取代基之R24基團的數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基外，視需要存在代表R7基團之(C3-C7)-環烷基和Het2基團中，代表R21取代基之側氧基團的數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R21取代基外，視需要存在代表R7基團之(C3-C7)-環烷基和Het2基團中，代表R21取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)- 和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。
在本發明一實施例中，視需要存在代表R7基團之苯基和Het1基團中相同或不同的R22取代基數目相互獨立地為1、2、3或4個，在另外的實施例中，其為1、2或3個，在另外的實施例中，其為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。在一實施例中，除了任何其他R22取代基外，視需要存在代表R7基團之苯基和Het1基團中，代表R22取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中，其為1個，在另外的實施例中，其為0個。
在本發明一實施例中，R8在任何其出現時與其他出現時無關地，係由氫和(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，及在另外的實施例中R8為氫。
在本發明一實施例中，R9係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。
在本發明一實施例中，R10係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基，和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環 烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。
在本發明一實施例中，R20係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基 -S(O)2-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-和R34-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-和R31-N(R32)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-和(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由HO-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由HO-、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由HO-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24、HO-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由R24和HO-組成之系列中選出，及在另外的實施例中，R20為HO-，及在另外的實施例中，R20為R24，其中若有一個以上的R20取代基存在時，R20取代基相互獨立地係如任何這些實施例中所定義。
在本發明一實施例中，R21係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、 R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-和R34-O-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-和R31-N(R32)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-和R31-N(R32)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-和(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、 (C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟、HO-、側氧基、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-和(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟、HO-、側氧基、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟、HO-、側氧基和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟、HO-和側氧基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟、HO-、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟、HO-、HO-S(O)2-O-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟、HO-和(HO)2P(O)-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基、氟和HO-組成之系列中選出，其中若有一個以上的R21取代基存在時，R21取代基相互獨立地係如任何這些實施例中所定義。在一實施例中，與環氮原子相鍵結之R21取代基，當可發生在由R5和R6基團與帶有彼等之氮原子所共同形成的Het2基團或環上之情況時，係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-和R24組成之系列中選出，其中R24係經由一環碳原子相鍵結，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。
在本發明一實施例中，R22係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基 -S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、R33-O-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、NC-、R31-N(R32)-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、NC-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、NC-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R31-N(R32)-、NC-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、R33-O-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R31-N(R32)-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(HO)2P(O)-O-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷 基-O-和NC-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，其中若有一個以上的R22取代基存在時，R22取代基相互獨立地係如任何這些實施例中所定義。在一實施例中，與環氮原子相鍵結之R22取代基，當可發生在Het1和R24基團之情況時，係由(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。
單環或雙環R24基團可為3-員、4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明一實施例中，單環R24基團為3-員、4-員、5-員、6-員或7-員，而雙環R24基團為6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明一實施例中，R24為單環，在另外的實施例中為3-員至7-員單環，在另外的實施例中為3-員至6-員單環、在另外的實施例中為4-員至6-員單環，在另外的實施例中，5-員或6-員單環，在另外的實施例中為雙環，在另外的實施例中為6-員至10-員雙環，在另外的實施例中為7-員至10-員雙環，在另外的實施例中為7-員至9-員雙環。雙環R24基團中的二個環可稠合或形成一橋聯雙環或螺環。此單環或雙環R24環可為飽和，亦即環系內不含有任何雙鍵，或為部份飽和，亦即環系內含有一或多個雙鍵，例如一、二、三或四個雙鍵，或一個雙鍵，但非完全芳香系，亦即在單環的情況下其不含有六個離域π電子，或雙環的情況下不含有十個離域π電子之環系，或其可為芳香系。可存在環中之雙鍵數目係依照環系的類型和環大小而定。部份不飽和的R24環亦包括其中一個環為芳香系而另一個環為非芳香系之雙環系。在一實施例中，R24為一飽和或芳香環，在另外的實施例中為飽和環，在另外的實施例中為芳香環。
R24環可為碳環，亦即含有0(零)個環雜原子，或雜環，亦即含有1、2、3或4個相同或不同的環雜原子。在一實施例中，可存在R24中之環雜原子的數目為0、1、2或3個，在另外的實施例中為0、1或2個，在另外的實施例中為0或1個。在本發明一實施例中，R24在任何其出現時與其他出現時無關地，為環碳，及和在另外的實施例中，其為雜環。在R24雙環中，環雜原子可存在二環中的其中一個環上或存在二環上的任何適合位置。在橋聯及稠合的雙環中，環氮原子亦可存在橋聯的位置和稠合 的位置。在本發明一實施例中，3-員環R24為碳環，特別是環丙烷環，亦即在此情況下R24基團為一環丙基基團。在一實施例中，可存在R24中之環雜原子係由氮和氧組成之群中選出，在另外的實施例中係由氮和硫組成之群中選出，及在另外的實施例中，其為氮原子。R24可經由具有自由結合位置之任何環碳原子和任何環氮原子相鍵結。在R24雙環基團中，與R24相鍵結的環原子，可存在飽和環、部份不飽和環或芳香環中。在本發明一實施例中，R24，在任何其出現時與其他出現時無關地，係經由一環碳原子相鍵結，在另外的實施例中係經由一環氮原子相鍵結。
可包括在R24定義中的環狀基團之類型有環烷基基團、雙環烷基基團、苯基基團、萘基基團包括萘-1-基基團和萘-2-基基團、部份氫化基團例如1,2,3,4-四氫萘基基團、單環和雙環芳香雜環基團例如Het1基團，及飽和和部份不飽和單環和雙環雜環基團例如Het2基團。上文和下文中所給予有關此等基團之說明係比照適用於此等代表R24之基團，一般而言上文所給予有關雜環基團之說明亦是如此。基團之實例(R24基團係從任何其一或多項中選出)，在本發明一實施例中為下式之基團：
其中與符號交叉之直線符號係代表經由該鍵與基團相鍵結之游離鍵。在這些式中所示之源自R22取代基的鍵，其並未針對特定原子，係指這些基團係視需要經一或多個相同或不同的R22取代基取代，亦即其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代，且R22取代基可存在任何位置。
在本發明一實施例中，視需要存在R24基團中之相同或不同的R22取代基數目為1、2、3或4個，在另外的實施例中其為1、2或3 個，在另外的實施例中其為1或2個，在另外的實施例中其為1個，在另外的實施例中其為0個。在一實施例中，除了任何其他R22取代基外，視需要存在R24基團中代表R22取代基之側氧基基團數目為1或2個，在另外的實施例中其為1個，在另外的實施例中其為0個。在一實施例中，除了任何其他R22取代基外，視需要存在R24基團中代表R22取代基之選自R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-組成之系列的基團數目為1或2個，在另外的實施例中其為1個，在另外的實施例中其為0個。
在本發明一實施例中，R30在任何其出現時與其他出現時無關地，係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中R30為甲基。
在本發明一實施例中，R31和R32在任何其出現時與其他出現時無關地，係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出，或R31和R32基團與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環飽和雜環，其除了帶有R31和R32之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代。在另外的實施例中，R31和R32在任何其出現時與其他出現時無關地，係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和甲基組成之系列中選出。
可由R31和R32基團與帶有彼等之氮原子共同形成之單環雜環，因此該雜環係經由環氮原子相鍵結，可為4-員、5-員、6-員或7-員。在本發明一實施例中，由R31和R32基團與帶有彼等之氮原子共同形成之 雜環為5-員或6-員，在另外的實施例中其為6-員。在一實施例中，視需要存在由R31和R32基團與帶有彼等之氮原子共同形成之雜環中的另外環雜原子係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中其為氮原子，及在另外的實施例中其為氧原子。在本發明一實施例中，可存在由R31和R32基團與帶有彼等之氮原子共同形成之單環雜環中，由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出的取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個，在另外的實施例中其為0個。在本發明一實施例中，可存在由R31和R32基團與帶有彼等之氮原子共同形成之環中的取代基為氟取代基，及在另外的實施例中其為(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，及在另外的實施例中為，在與環氮原子相鍵結之環中，由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出的取代基。雜環基團之實例，由R31和R32基團與帶有彼等之氮原子共同形成之雜環基團係從其一或多項中選出，在本發明一實施例中為氮呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎福啉-4-基、噻嗎福啉-4-基和4-甲基哌-1-基。
在本發明一實施例中，R33在任何其出現時與其他出現時無關地，係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C2)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中R33為甲基。
在本發明一實施例中，R34在任何其出現時與其他出現時無關地，係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由氫和(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出，在另外的實施例中係由(C1-C3)-烷基組成之系列中選出，及在另外的實施例中，R34為氫。
在本發明一實施例中，芳香系Het1基團在任何其出現時與其他出現時無關地，為一5-員雜環，其係包括一個由氮、氧和硫組成之系列中選出的環雜原子和為環氮原子之另外的環雜原子，或其為6-員雜環， 其係包括一或二個環氮原子，在另外的實施例中，Het1係由芳香雜環吡唑、咪唑、異唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶和吡組成之系列中選出，在另外的實施例中係由吡唑、異唑、唑、噻唑、吡啶和嘧啶組成之系列中選出，在另外的實施例中係由吡唑、異唑、唑、噻唑和吡啶組成之系列中選出，在另外的實施例中係由吡唑、異唑、噻唑和吡啶組成之系列中選出，在另外的實施例中係由吡唑、異唑和吡啶組成之系列中選出，在另外的實施例中係由吡唑、異唑和噻唑組成之系列中選出，其全部為未經取代或經一或多個所指的取代基取代。在一實施例中，Het1基團係經由環碳原子相鍵結。在一實施例中，視需要存在Het1基團中的取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個，在另外的實施例中其為0個。若特定的Het1基團係視需要經由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之取代基取代，且此Het1基團並無指出有其他取代，在一實施例中，此Het1基團係視需要經由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之取代基取代，及在另外的實施例中，在此一經由環氮原子相鍵結的Het1基團中，例如吡咯、吡唑或咪唑環中的取代基，係由(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。
雜環基團Het2可為4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明一實施例中，單環基團Het2為4-員、5-員、6-員或7-員，而雙環基團Het2為6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明一實施例中，、Het2在任何其出現時與其他出現時無關地，為一單環，在另外的實施例中為4-員至7-員單環，在另外的實施例中為4-員至6-員單環，在另外的實施例中為5-員或6-員單環，在另外的實施例中為雙環，在另外的實施例中為6-員至10-員雙環，在另外的實施例中為7-員至10-員雙環，在另外的實施例中為7-員至9-員雙環。雙環基團Het2中的二個環可稠合或形成一橋聯雙環或螺環。在一實施例中，Het2基團為飽和或於環內含有一個雙鍵，在另外的實施例中其為飽和的。在一實施例中，視需要存在Het2基團中之另外的環雜原子係由氮和氧組成之系列中選出，在另外的實施例中，其為氮原子，及在另外的實施例中其為氧原子。Het2可經由具有自由結合位置之任何環碳原子和任何環氮原子相鍵結。在本發明一實施例中，Het2，在任何其出現時與其他出現時無關地，係經由一環碳原子相鍵結，在另外的實施 例中係經由一環氮原子相鍵結。雜環基團之實例，Het2係從其任何一或多項中選出，在本發明一實施例中有氧呾基、氮呾基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、哌啶基、氮庚環基、嗎福啉基、噻嗎福啉基、哌基和3-氮雜雙環[3.1.0]己基，其在一實施例中係經由一環碳原子，及例如為氧呾-3-基、氮呾-2-基、氮呾-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫噻哌喃-2-基、四氫噻哌喃-3-基、四氫噻哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基和3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基殘基。
若數字p和q其中之一或二者為0(零)，則式I所示之環烷環的一或二個括號係不存在，且帶有R2和R3基團之環碳原子係經由單鍵與一或二個環碳相鍵結，其中該環碳係與帶有連接環烷環和環之氧原子的原子相鄰。在本發明一實施例中，數字p和q其中之一，例如p，係由0和1組成之系列中選出，而另一個數字p和q，例如q為0。在另外的實施例中，數字p和q二者皆為0，且此個別的化合物為式Ie化合物。在本發明另外的實施例中，數字p和q其中之一為0而另一個為1，且此個別的化合物為式If化合物。在本發明另外的實施例中，數字p和q二者皆為1，且此個別的化合物為式Ig化合物。式Ie、If和Ig化合物中Ar及R1至R4基團係如式I化合物中所定義。
在本發明一實施例中，苯基基團中的取代基，在任何其出現時與其他出現時無關地，除非另有說明，否則係由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出。在一實施例中，除非另有說明，否則苯基基團中的取代基數目為1、2或3個，在另外的實施例中為1或2個，在另外的實施例中為1個，在另外的實施例中其為0個。
在本發明一實施例中，係存有，或基本上存有式I化合物中環位置2的對掌碳原子，例如帶有98：2或99：1或更大之二種立體異構物的莫耳比率，為R組態或S組態，如式Ih化合物中楔形波所示。在本發明另外的實施例中，係存有，或基本上存有式I化合物中環位置2的對掌碳原子，例如帶有98：2或99：1或更大之二種立體異構物的莫耳比率，為式Ik化合物中所示之組態，亦即在個別的式I化合物中，Ar基團係位於假定由排列如式Ik所示之環所形成的平面上方，若所有的R4基團為氫，則其組態為R組態。在本發明另外的實施例中，係存有，或基本上存有式I化合物中環位置2的對掌碳原子，例如帶有98：2或99：1或更大之二種立體異構物的莫耳比率，為式Im化合物中所示之組態，亦即在個別的式I化合物中，Ar基團係位於假定由排列如式Im所示之環所形成的平面下方，若所有的R4基團為氫，則其組態為S組態。
化合物Ih、Ik和Im中Ar、R1至R4基團及數字p和q係如化合物I中所定義。
在本發明一實施例中，R2基團及連接式I所示之環烷環和環之氧原子彼此間相對為順式位置，亦即其係位於平面的同一邊，例如平面上方，該平面可假定係由排列如式In所示之環烷環所形成的平面，且此個別的化合物為式In化合物。在本發明另外的實施例中，R2基團及連接式I所示之環烷環和環之氧原子彼此間相對為反式位置，亦即其係位於平面的對邊，該平面可假定係由排列如式Io所示之環烷環所形成的平面，且此個別的化合物為式Io化合物。
本發明之主題為所有其中任何一或多個結構元素例如基團、殘基、取代基、數字和立體化學組態係如任何所述的實施例或元素定義中所定義，或具有一或多項文中所提及作為元素實例之特定意義的式I化合物，其中所有一或多個化合物或元素及/或特定實施例及/或特定元素定義之組合係為本發明之主題。又有關所有此等式I化合物而言，所有其立體異構物形式和任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽類，亦為本發明之主題。
作為本發明化合物之實例，其就有關任何結構元素係如本發明所述之實施例或此等元素定義中所定義而言，可提及式I化合物，其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O；R1為氫或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)- 烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或二個由(C3-C7)-環烷基和苯基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R2和R3基團共同為側氧基；R4為氫或一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基；R5和R6相互獨立地係由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代，及(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代，或R5和R6基團與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R7係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het1和Het2由下列組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，及苯基和Het1全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R9係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出；R10係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、 R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、R33-O-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為一3-員至7-員、單環，其為飽和、部分不飽和或芳香係，且其係包括0、1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R30和R33相互獨立地係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R31和R32相互獨立地係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出；R34係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；Het1為一5-員或6-員、單環、芳香雜環，其係包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且除非另有說明，否則其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；Het2為一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n係相互獨立的；p和q相互獨立地係由0和1組成之系列中選出；其中，除非另有說明，否則所有的苯基基團為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代； 其中所有的環烷基基團，與可存在環烷基基團中之任何其他取代基無關地，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在烷基基團中之任何其他取代基無關地，可經一或多個氟取代基取代；為任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。
作為另外此實例，式I化合物可提及的為，其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-；R1為氫或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或二個由(C3-C7)-環烷基和苯基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R2和R3基團共同為側氧基；R4為氫或一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基；R5和R6相互獨立地係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，或R5和R6基團與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或 多個相同或不同的R21取代基取代；R7係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出：；R9係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出：；R10係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基-組成之系列中選出：；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為一3-員至7-員單環，其為飽和、部分不飽和或芳香係並包括0、1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R30和R33相互獨立地係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，；R31和R32相互獨立地係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，；R34係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出； Het2為一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其係包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q相互獨立地係由0和1組成之系列中選出；除非另有說明，否則其中所有的苯基基團為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的環烷基基團，與可存在環烷基基團上的任何其他取代基無關地，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在烷基基團上的任何其他取代基無關地，可經一或多個氟取代基取代；為任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。
作為另外此實例，式I化合物可提及的為，其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-O-；R1為氫或全部為未經取代或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3為氫；R4為氫或一或多個由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基；R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，而另一個R5和R6基團係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的 R21取代基取代；R7係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出：；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為3-員至7-員單環，其為飽和、部分不飽和或芳香係並包括0、1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R33係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基；R31和R32相互獨立地係由氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-組成之系列中選出，；Het2為一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q為1；其中所有的環烷基基團，與可存在環烷基基團上的任何其他取代基無關地，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取 代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在烷基基團上的任何其他取代基無關地，可經一或多個氟取代基取代；為任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。
作為另外此實例，式I化合物可提及的為，其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或二個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素，(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-；R1為氫；R2為R5-N(R6)-C(O)-；R3為氫；R4為氫；R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，而另一個R5和R6基團係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，及(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為一3-員至7-員單環，其為飽和、部分不飽和或芳香係並包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且其為未經 取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R33係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出；R31和R32相互獨立地係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，；Het2為一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q為1；其中所有的環烷基基團，與可存在環烷基基團上的任何其他取代基無關地，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，與可存在烷基基團上的任何其他取代基無關地，可經一或多個氟取代基取代；為任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其醫藥上可接受鹽。
本發明之主題亦為式I化合物，其係由文中所揭示之任何特定的式I化合物中選出，或為文中所揭示之任一特定的式I化合物，無論其係揭示為一游離化合物及/或為特定鹽或其醫藥上可接受鹽，其中式I化合物為本發明之主題，為任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物，以及其任何特定鹽類和文中所揭示的立體異構物形式。例如，本發明之主題為式I化合物，其係由下列組成之系列中選出：反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基胺，N-(異唑-5-基甲基)-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷甲醯胺，2-胺基-N-[反-4-((S)-2-苯基--6-基氧基)-環己基]-乙醯胺，4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-環己基胺，(S)-N-[反-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基]-吡咯啶-2-甲醯胺，反-4-((R)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，cis-4-((R)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，cis-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，及磷酸單-(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基) 酯二鈉鹽，或任一這些化合物及其醫藥上可接受鹽類，其中式I化合物為本發明之主題，除非有就個別化合物中的任何碳原子指出特定的立體異構物，否則為任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物形式之混合物。
本發明之另外的主題為製備下列所概述之式I化合物的方法，及藉由此法可得到在其合成期間所產生的式I化合物和中間物。例如，一此方法係關於由式II之-6-醇和式III之環烷醇合成式I化合物，並包括形成環烷環和環間的醚鍵，得到式IV化合物及，依照式III化合物中的X和Y基團和最終式I化合物中的R2和R3基團之意義，隨後將X和Y基團轉變成R2和R3基團及/或轉變成其他基團。
在式II、III和IV化合物中Ar、R1和R4基團及數字p和q係如式I化合物中所定義，且另外地，功能基團可以保護的形式，或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。式III和IV化合物中的一或二個X和Y基團可為存在最終式I化合物中的R2和R3基團，且因此在特定的情況下式IV化合物已為式I化合物，或一或二個X和Y基團可為保護的形式或R2和R3基團的前驅物基團，或用於形成R2和R3基團之起始基團。例如，若在式I化合物中R2和R3基團不會干擾醚鍵的形成，例如若R2為例如氫或烷基(其可為未經取代或經不同的取代基取代)或烷基-O-，及/或R3為氫或烷基(其可為未經取代或經不同的取代基取代)，則式III化合物中的X和Y基團可能已具有個別的R2和R3基團意義。就合成 其中R2為HO-、烷基-O-、烷基-C(O)-O-、苯基-C(O)-O-或Het1-C(O)-O-，及R3為氫或烷基，或R2和R3共同為側氧基之式I化合物，可應用式III化合物，其中X為經保護的羥基基團而Y為氫或烷基，或X和Y共同為一經保護的側氧基基團，並將得到的式IV化合物去保護及進行各種進一步的反應。同樣地，就合成其中R2為R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-或R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-之式I化合物，可應用式III化合物，其中X為經保護的胺基基團而Y為氫或烷基，並將得到的式IV化合物去保護及進行各種進一步的反應。就合成其中R2為醯胺基團R5-N(R6)-C(O)-之式I化合物，可應用式III化合物，其中X酯基團例如烷基-O-C(O)-，而Y為氫或烷基，並將得到的式IV化合物直接或經由個別的羧酸轉換成式I化合物之醯胺化合物。更詳細的此等合成策略係如下列和實例中所示。廣泛範圍之適合的式III之起始環烷醇為市售的或可根據，或類似文獻中所述之製程來製備，其同樣的適用於其他用於合成式I化合物中的起始化合物。
式II和III化合物之反應，亦即形成醚鍵，方便地係藉由熟知的光延反應(Mitsunobu reaction)在三級膦，例如三級膦如三苯基膦或三烷基膦如三丁基膦，及疊氮二羧酸衍生物例如疊氮二羧酸二酯如疊氮二羧酸二乙酯(DIAD)，或疊氮二羧酸二醯胺如疊氮二羧酸二哌啶(ADDP)之存在下來進行。光延反應，其係在帶有如式III所示的羥基基團之式III化合物的碳原子上進行組態翻轉，係於無水條件下於惰性溶劑例如烴如苯和甲苯，氯化烴如二氯甲烷或氯仿，醚如乙醚、四氫呋喃(THF)或二烷，腈如乙腈，或醯胺如二甲基甲醯胺(DMF)中，一般在從約-50℃至約100℃的溫度，特別是從約0℃至約30℃來進行。更多詳情可參見各種有關光延反應之文獻論文，例如O.Mitsunobu之文獻綜述，Synthesis(1981)：1-28；D.L.Hughes,Organic Reactions 42(1992)：335-656；K.C.Kumara Swamy等人，Chemical Reviews 109(2009)：2551-2651。
作為從式II和III化合物經由上述之式IV化合物的式I化合物類的合成之實例，在下列流程中係說明式Id化合物的合成，亦即其中R2為R5-N(R6)-C(O)-之式I化合物。
如上所提，其中X為酯基團之式III化合物，可與式II化合物反應，得到式IV化合物，舉例而言，例如其中R50為(C1-C4)-烷基之式IVa化合物。式IVa化合物，特別是其中R50為(C1-C2)-烷基之式IVa化合物，可與式V之胺於酯之胺解的標準條件下反應，例如於溶劑中，例如烴如甲苯，氯化烴如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯，醚如THF、二烷或1,2-二甲氧基乙烷(DME)中，於從約20℃至約120℃之溫度，得到式Id化合物。式IVa化合物亦可用方便的方法，藉由先將式IVa化合物轉變成個別的式IVb羧酸或其鹽，並將式IVb化合物或其鹽與式V之胺在從羧酸形成醯胺的標準條件下，轉變為式Id化合物。式IVa、IVb和V化合物中之Ar、R1、R3、R4、R5和R6基團以及數字p和q係如式I化合物中所定義，及另外地，功能性基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。
式IVa化合物可藉由以酸或鹼處理轉變成式IVb化合物，例如以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，於溶劑例如醚如THF、二烷或DME或醇例如甲醇或乙醇，或溶劑之混合物，特別是水性溶劑或溶劑之混合物，或藉由以鹽酸或三乙酸於溶劑例如氯化烴如二氯甲烷，醚或醇，特別是第三丁基酯之情況中，於從約20℃至約100℃之 溫度，接著以標準的後續處理程序例如酸化若IVa之酯係在鹼的存在下水解並製備式IVb之羧酸，其中詳細的條件通常係依照特定的情況之細節而定，並由熟習本項技術者容易的選擇。就與式V化合物之反應，式IVb化合物中的羧酸基團HO-C(O)-一般係於原位藉由習用醯胺偶合試劑原位活化或轉變成可原位製備或分離之活性羧酸衍生物。例如，式IVb化合物可轉變成酸鹵化物，例如藉由以亞硫醯氯、五氯化磷或草醯氯處理，或以氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯處理，得到混合的酸酐。可應用的習知偶合劑有丙基磷酸酐、N,N'-羰基二唑如N,N'-碳基二咪唑(CDI)，碳二亞胺如1,3-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、碳二亞胺與添加劑如1-羥基-苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)，-為基底的偶合劑如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)伸甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸(TOTU)，和鏻-為基底的偶合劑如(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶六氟磷酸鏻(PyBOP)或溴三吡咯啶六氟磷酸鏻(PyBroP)。活化的式IVb化合物或式IVb化合物的反應衍生物之反應一般係在惰性溶劑中，例如烴如甲苯，氯化烴如二氯甲烷，醚如THF、二烷或DME，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈如乙腈，醯胺如DMF或N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)，或水，或溶劑之混合物中，於從約-10℃至約100℃之溫度，特別是從約0℃至約60℃之溫度下進行。有利地，此反應係在鹼例如三級胺，如三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎福啉或吡啶，或無機鹼例如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉之存在下進行。
在下列流程中係說明其中R2和R3共同為側氧基之式I化合物，亦即式Ip化合物的合成，及其用於合成另外的式I化合物，作為另外的實例。
式II化合物可與其中X和Y基團共同為二價1,2-伸乙基二氧基基團(-O-CH2-CH2-O-)之式III化合物，亦即式IIIa之1,4-二氧雜螺環烷醇反應，其為各別的羥基環烷酮之保護形式，其中該側氧基基團係經乙二醇縮酮化。得到的式IVc化合物可於標準的條件下去保護，例如藉由以鹽酸於從約20℃至約30℃之溫度中處理，得到各別的酮，亦即式Ip化合物，其已為最終的式I化合物。式Ip化合物可於標準的條件下容易地轉變成另外的式I化合物。例如，其可轉變成其中R2為HO-之式I化合物，亦即式Iq化合物，係藉由以配位氫化物還原劑例如硼氫化鈉環原，得到其中R3為氫之式Iq化合物，或藉由與格里那試劑(Grignard reagent)處理，得到其中R3為視需要經取代之烷基基團的式Iq化合物。式Ip化合物亦可與式V之胺反應，特別是其中至少一個R5和R6基團不為氫之胺，以還原性胺化反 應，例如以配位硼氫化物作為還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉反應，得到其中R2為R5-N(R6)-基團(亦即式Ia化合物)，以及R3為氫之式I化合物。藉由與式VI之第三丁基亞醯胺及隨後與格里那試劑反應，式Ip化合物可轉變成其中R3為視需要經取代之烷基基團而R5和R6為氫之式Ia化合物，該化合物可進一步於氮原子上經修飾，例如於標準的條件下以還原性胺化反應烷基化，或醯化或磺醯化。式IIIa和IVc化合物中之Ar、R1和R4基團以及數字p和q係如式I化合物中所定義，及另外地，功能性基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。
在下列流程中係說明將其中X基團為保護的胺基基團而Y基團為R3基團(例如氫)之式IV化合物轉變成式I化合物，作為另外的實例。
式IVd化合物，其可由式II化合物和容易取得的式III之胺基環烷醇(其在氮原子上以第三丁基氧基(Boc)基團保護)來製得，可藉由以酸，例如三氟乙酸處理，於從約20℃至約30℃之溫度，得到式Ir化合物，其已為最終的式I化合物。式Ir化合物可容易地轉變成另外的式I化合物，例如以式VII化合物醯化和以式VIII化合物磺醯化，得到其中R2分別為R7-C(O)-NH-基團和R7-S(O)2-NH-基團，及R8為氫之式I化合物，亦即式Is和It化合物。式Ir化合物亦可於胺基基團烷基化，例如以還原性胺化反應，得到其中氮原子帶有一或二個烷基基團之對應的式Ir化合物，並將後者帶有一個烷基的化合物以式VII化合物析化及以式VIII化合物磺醯化，得到其中R8為烷基之對應的式Is和It化合物。式IVd、VII和VIII化合物中之Ar、R1、R3、R4和R7基團以及數字p和q係如式I化合物中所定義，及另外地，功能性基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。式VII化合物中Z1和Z2基團為親核性可經取代的離去基團，特別是氯，在後者的情況下，式VII和VIII化合物為羧酸氯化物和磺醯酸氯化物。Z1和Z2基團亦可為羥基基團，在此情況下式VII和VIII化合物為羧酸和磺酸，其一般係在原位藉由習知的醯胺偶合試劑活化，或轉變成反應性羧酸衍生物，例如就與式Ir化合物反應而言，其中Z1或Z2為氯之化合物。有關式IVb化合物與式V化合物之反應而得到甲醯胺之上文所示的活化劑和反應條件之說明，比照地係適用於式VII和VIII化合物與式Ir化合物之反應而得到甲醯胺和磺醯胺。
就得到另外的式I化合物，可在如上述所得到的式I化合物中，或在合成式I化合物中的中間物或起始化合物中，於標準條件下進行各種功能基團之轉換。例如羥基基團可與羧酸或其反應性衍生物以類似上述羧酸與胺反應之方法反應，得到羧酸酯。羥基基團之醚化可藉由以各別的鹵素化合物，例如溴化物或碘化物，在鹼例如鹼金屬氫化物例如氫化鈉或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸銫之存在下，於惰性溶劑例如醯胺中如DMF或NMP，或酮例如丙酮或丁-2-酮加以烷基化，或以各別的醇於光延反應的條件下，膦例如三苯基膦或三丁基膦，及疊氮二羧酸衍生物如疊氮二羧酸二乙酯或疊氮二羧酸二異丙酯之存在下烷基化。藉由與異氰酸酯反應，羥基基團可轉變成N-經取代之胺甲酸酯。藉由以適合的鹵化劑處哩，羥基基 團可轉變成鹵化物。藉由在吡啶的存在下以三氧化硫處哩，羥基基團可轉變成硫酸單酯。藉由以適合的亞磷醯胺處理，例如式(異丙基)2N-P(O-R55)2之二苯甲基N,N-二異丙基-亞磷醯胺、二烯丙基亞磷醯胺、二烯丙基N,N-二異丙基亞磷醯胺或二-第三丁基N,N-二異丙基-亞磷醯胺，其中R55為苯甲基、烯丙基或第三丁基，例如在四唑的存在下及隨後例如以過酸如3-氯-過氧苯甲酸氧化，羥基基團可分別轉變成其磷酸酯二苯甲酸酯、磷酸酯二烯丙酯及磷胺酯二-第三丁基酯，其就二苯甲基酯的情況係藉由催化性氫化作用在鈀催化劑的存在下，就二烯丙酯的情況係藉由鈀-催化的親核性取代作用，及就二第三丁基酯的情況係藉由以酸例如三氟乙酸處理，可裂解成羥基基團之磷酸單酯，亦即含有(HO)2P(O)-基團連接至羥基基團的氧原子之化合物。藉由以氯甲酸氯甲酯及隨後以二苯甲基磷酸銀處理，羥基基團可轉變成碳酸酯二苯甲氧基磷醯氧基甲基酯，其藉由催化性氫化作用在鈀催化劑的存在下(參照WO 2010/039474)，可裂解成羥基基團之碳酸酯膦醯氧基甲基酯，亦即含有(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-基團連接至羥基基團的氧原子之化合物。鹵素原子可於取代反應中(其亦可為過渡金屬催化反應)以各種基團置換。胺基基團可於烷化的標準條件下經修飾，例如藉由與鹵素化合物反應或藉由羰基化合物之還原性胺化作用，或於醯化或磺醯化之的標準條件下經修飾，例如藉由與活化的羧酸或羧酸衍生物如酸氯化物或酸酐反應。羧酸酯基團可於酸性或鹼性的條件下水解，得到羧酸。羧酸基團可如上述經活化或轉變成反應性衍生物並與醇或胺或氨反應，得到酯或醯胺。一級醯胺可脫水，得到腈。烷基-S-基團或雜環中的硫原子可以過氧化物如過氧化氫或過酸加以氧化，得到亞碸基團(S(O))或碸基團(S(O)2)。羧酸基團、羧酸酯基團和酮基團可例如以配位氫化物如氫化鋰鋁、硼氫化鋰或硼氫化鈉還原成醇。羥基基團可例如藉由氯甲酸吡錠或戴斯-馬汀過碘烷試劑(Dess-Martin periodinane reagent)氧化成側氧基基團。在製備式I化合物中的所有此等反應為本身已知的且可以熟習本項技術者熟悉的方法，根據或類似標準文獻中所述的製程來進行，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme；或Organic Reactions,John Wiley & Sons；或R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2.ed.(1999),John Wiley & Sons及文中所引述的參考文獻。
用於合成上述式IV化合物之式II-6-醇可以各種方法來取得。其中之一，式IX之苯乙酮(其係在苯環中經羥基基團和G1基團取代，且可另外在苯環和乙醯基團上經R4取代基取代)，係在鹼的存在下與式X之醛縮合，得到式XII之-4-酮及/或式XI之查耳酮(chalcone)及將得到的式XI之查耳酮隨後環化成式XII之-4-酮。
式IX、X、XI和XII化合物中的Ar和R4基團係如式I化合物中所定義，及另外地，功能性基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。式IX、XI和XII化合物中的G1基團為羥基基團或溴。當在鹼金屬氫氧化物的存在下，例如氫氧化鉀作為鹼，於溶劑例如醇甲醇或乙醇中，於從約30℃至約70℃的溫度進行式IX和X化合物之反應時，所得到的產物為是XI之查耳酮。當例如在弱酸鹽如乙酸銨的存在下，於溶劑例如乙酸中，於從約100℃至約120℃的溫度進行式IX和X化合物之反應時，所得到的產物為是XI之查耳酮和式XII之-4-酮的混合物。式XI之化合物，以及式XI和XII化合物之混合物，可用於環化反應，得到式XII之化合物，其可藉由將起始物以酸如鹽酸或以胺如乙基二異丙基胺和氟化鉀處理，於溶劑例如醇如甲醇或乙醇中，在從約60℃至約100℃的溫度進行。
然後將式XII化合物之環位置4的側氧基基團還原成CH2基團，得到式XIV化合物，有利地係逐步經由式XIII之4-羥基-衍生物。
式XIII和XIV化合物中的Ar和R4基團係如式I化合物中所定義，及另外地，功能性基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。式XIII和XIV化合物中的G1基團為羥基基團或溴。式XII化合物還原成式XIII化合物可於酮還原成醇的標準條件下，例如藉由配位氫化物作為還原劑，或硼烷衍生物，例如硼烷-四氫呋喃複合物，於溶劑例如醚如THF或二烷中，於從約30℃至約80℃的溫度進行。式XIII化合物還原成式XIV化合物可例如藉由以矽烷還原劑例如三烷基矽烷如三乙基矽烷和酸例如三氟乙酸處理，於溶劑例如氯化烴如二氯甲烷中，在從約0℃至約40℃的溫度來進行。若式XIII化合物中的G1基團及其前驅化合物為羥基基團，則所得到的式XIV化合物已為式II化合物。若所得到的式XIV化合物中的G1基團為溴，則其可藉由將式XIV化合物以有機鋰化合物例如丁基鋰金屬化，及以硼酸三烷基酯例如硼酸三異丙酯，於溶劑例如烴如庚烷或環己烷或醚如THF或二烷中，於從約-80℃至約0℃的溫度處理，接著氧化性裂解，例如藉由過氧化氫在鹼例如氫氧化鈉的存在下，轉變成羥基基團。
另外製備式II之-6-醇的方法係涉及將式XV之經3-羥丙基-取代的苯衍生物環化，其係在苯環中經二個適合的G2和G3基團取代，且可另外於苯環和丙基基團上經R4取代基取代，得到式XVI之衍生物，其中G3基團然後轉變成如式II化合物所示之羥基基團。
式XV和XVI化合物中的Ar和R4基團係如式I化合物中所定義，及另外地，功能性基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。式XV化合物中的G2基團可為羥基基團或親核性可取代離去基團，例如氟。式XV和XVI化合物中的G3基團可為溴或(C1-C4)-烷基-O-，例如甲氧基。若G3為溴，則式XVI中的G3基團轉變成式II化合物中的羥基基團可如上文式XIV化合物轉變成式II化合物中所述來進行。若G3為(C1-C4)-烷基-O-，則轉變成羥基基團可根據醚裂解之標準製程，例如就甲氧基基團的情形，係藉由以三溴化硼，於氯化烴例如二氯甲烷中，於從約-20℃至約10℃的溫度處理來進行。若G2基團為羥基基團，則式XV化合物環化成式XVI化合物係於光延反應的條件下，藉由以膦例如三苯基膦或三丁基膦及疊氮二羧酸衍生物例如疊氮二羧酸二乙酯或疊氮二羧酸二異丙酯，於溶劑例如醚如THF或二烷中，於從約0℃至約30℃的溫度處理來進行。若在式XV化合物中帶有G2的苯環易受親核性芳香取代作用影響且G2為離去基團例如氟，則環化可藉由將式XV化合物以鹼處理(其增進丙基基團位置3中的羥基基團之親核性)，例如以鹼金屬醯胺或鹼金屬氫化物如氫化鈉，於惰性溶劑例如醚如THF或二烷或醯胺如DMF或NMP，於從約-20℃至約100℃的溫度處理來進行。
藉由式XV化合物之環化，亦可方便地製備式XVI和II化合物和最終的式I化合物之個別的立體異構物形式，其中環位置2的掌性碳原子係以R組態或S組態存在。就此等個別的立體異構物之合成(其另外可例如藉由層析解析於最終的式I化合物之立體異構物之混合物的對掌相上或於合成的任何階段來製得)，係應用式XV之經3-羥丙基-取代的苯之個別的立體異構物形式，亦即式XVa化合物。依照所選的環化反應和條件，環化可以保留或翻轉掌性碳原子之組態來進行，得到式XVI化合物之個別的立體異構物形式，亦即式XVIa化合物，其可進一步反應成式II和I化合物之個別的立體異構物形式。在式XVa和X化合物中為分別如式XV和XVI化合物中所定義之Ar、R4、G2和G3基團，及係有所述的掌性碳原子存在，或基本上存在，如楔形波所示為R組態或S組態。
本發明一實施例因此係關於製備式I化合物之方法，
其係包括將式XV化合物環化成式XVI化合物，將式XVI化合物轉變成式II化合物，將式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物並將式IV化合物轉變成式I化合物。
本發明另外的實施例因此係關於前述之方法，其中在式II、IV、XV和XVI化合物中係有帶有Ar基團之掌性碳原子存在，或基本存在，以一致的組態，R組態或S組態，亦即係關於製備式Ih化合物之方法，
其係包括將式XVa化合物環化成式XVIa化合物，將式XVIa化合物轉變成式Ia化合物，將式IIa化合物與式III化合物反應，得到式IVe化合物並將式IVe化合物轉變成式Ih化合物。在式IIa和IVe化合物中之Ar、R1、R4、X和Y基團和數字p和q分別係如式II和IV化合物中所定義。
式XV化合物，包括式XVa之立體異構物形式，其係用於上述式XVI和XVIa化合物之環化反應，可根據或類似文獻中所描述的各種方法來製得。例如，式XVII之3-側氧基-丙酸酯可以式XVIII之苯甲基鹵化物烷化，得到式XIX之經3-側氧基-丙基-取代的苯衍生物，其中酮基團係然後還原成醇基團，得到式XV之化合物。
在式XVII、XVIII和XIX化合物中Ar和R4基團係如式I化合物中所定義，及另外地功能性基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。根據此方法製備式XV化合物，式XVIII和XIX化合物中的G2基團特言之為一親核性可經取代的離去基團，例如氟，而式XVIII和XIX化合物中的G3基團特言之為溴。式XVII化合物中的R51基團為(C1-C4)-烷基，例如甲基或乙基。式XVIII化合物中的Z3基團為一親核性可經取代的離去基團，例如氯或溴。式XVII和XVIII化合物反應，得到式XIX化合物係在惰性溶劑例如醚如THF、二烷或DME中，於鹼例如鹼金屬醇鹽或鹼金屬氫化物例如氫化鈉之存在下，於從約0℃至約50℃的溫度進行。藉由將得到的苯甲基化3-側氧基-丙酸酯以酸例如鹽酸，於水性溶劑例如醚如二烷或酸如乙酸或溶劑混合物中，於從約60℃至約120℃的溫度處理，然後將酯基團皂化及去羧酸，得到式XIX之酮。就式XIX化合物中的酮基團還原成式XV化合物，可於溶劑例如醚或醇中應用各種還原劑，如配位金屬氫化物例如硼氫化鈉或硼氫化鋰。在不對稱還原反應中，藉由應用對掌性還原劑，例如鏡像異構形式的對掌性配位金屬氫化物或對掌性硼烷，例如α-蒎烯為基底的有機硼烷如B-氯-二異松蒎基硼烷(其通常分別縮寫為(-)-Ipc2BCl或(-)-DipCl，及(+)-Ipc2BCl或(+)-DipCl)，於惰性溶劑例如醚如THF或二烷中，於從約-40℃至約30℃的溫度，方便地可得到式XV化合物之個別的立體異構物形式，亦即式XVa化合物，其可環化成式XVI化合物之鏡相異構物形式，亦即如上述之式XVIa化合物。
在另外製備式XV化合物之方法中，係將式XX之二氫茚-1-酮進行擴環作用，得到式XXI之-2-酮，其中內酯基團可還原成醛基團，其可以式XXII之環狀半縮醛的形式存在且其可與適合的式XXIII之有機金屬化合物反應。
在式XX、XXI、XXII和XXIII化合物中Ar和R4基團係如式I化合物中所定義，及另外地功能基團可以保護的形式或以前驅物基團的形式存在，隨後將其轉變成最終基團。根據此方法製備式XV化合物，式XX、XXI和XXII化合物中的G3基團特言之為(C1-C4)-烷基-O-基團。式XXIII化合物中的M基團為金屬或金屬同等物，例如鋰。式XX化合物轉變成式XXI化合物可藉由以過酸例如3-氯-過苯甲酸，於溶劑例如氯化烴如二氯甲烷中，於從約-10℃至約30℃的溫度處理來進行。就式XXI化合物中的內酯基團還原成式XXII化合物中的掩蔽醛基團，可使用配位金屬還原劑，例如二異丁基氫化鋁，於溶劑例如烴如環己烷或甲苯或溶劑混合物中，於從約-80℃至約30℃的溫度。就後續的步驟，一般係從適合各別的苯或經鹵素-取代的苯，藉由金屬化，例如以有機鋰化合物丁基鋰或醯胺鋰如二異丙基醯胺鋰或2,2,6,6-四甲基哌啶鋰，於原位製備式XXIII化合物，及與式XXII化合物於惰性溶劑例如烴如庚烷或環己烷或醚如THF或溶劑之混合物中，於從約-80℃至約30℃的溫度反應。
如已指出的，在製備式I化合物的期間進行之所有反應中，可能為有利的或必須暫時保護功能性基團或其起初須以前驅物基團的形式存在，及後來將其去保護或將其轉變成所欲的基團。適合的合成策略和適合各別情況之保護基團及前驅物基團，已為熟習本項技術者所知並可例如參見P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene's Protective Group in Organic Synthesis,4.ed.(2007),John Wiley & Sons。可提及之保護基的實例有苯甲基保護基，例如羥基化合物之苯甲基醚和羧酸之苯甲基酯，藉由催化性氫化作用在鈀催化劑的存在下可將苯甲基基團從其中移除；第三丁基保護基， 例如羧酸之第三丁基酯，藉由以三氟乙酸處理可將第三丁基基團從其中移除；醯基保護基，例如羥基化合物和胺基化合物之酯和醯胺，其可藉由酸性或鹼性水解再次裂解；或烷氧基羰基保護基，例如胺基化合物之第三丁氧基羰基衍生物，其可藉由以三氟乙酸處理再次裂解。可提及的前驅物基團之實例有可被許多其他基團取代之鹵素原子，或例如可藉由催化性氫化作用轉變為胺基之硝基基團(該等胺基基團可重氮化及轉變成許多基團)。
由於為常見的且適用於式I化合物合成期間所進行的所有反應，所以用於特定製備方法之條件的適當詳情，包括溶劑、鹼或酸、溫度、添加順序、莫耳比率和其他參數係由熟習本項技術者參照起始化合物和目標化合物之特性及特定情況之其他特殊性，例行地作選擇。亦如熟習本項技術者所知，並非所有文中所述的方法能以同樣的方式適用於製備所有的式I化合物及其中間物，且必需做調整。在製備式I化合物之所有方法中，反應混合物之後續處理和產物之純化係根據熟習本項技術者已知之習用方法來進行，包括，例如以水使反應混合物驟冷、調整特定pH、沉澱、萃取、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾和層析。又就產物之定性，係使用習用的方法，例如NMR、IR和質譜。
本發明另外的主題為出現在式I化合物合成中之新穎的起始化合物和中間物，其包括式II、IIa、III、IIIa、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVa、XVI、XVIa、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物，其中Ar、R1至R7、R50、R51、G1、G2、G3、M、X、Y和Z1至Z3基團和數字p和q係如上述之定義，以任何其立體異構物形式或任何比例的立體異構物之混合物和其鹽類，以及其作為合成中間物或起始化合物之用途。上文所給予有關式I化合物之所有通用解釋、實施例之說明及數字和基團之定義，係比照適用於該中間物和起始化合物。本發明之一主題特言之為文中所述之新穎的特定起始物化合物和中間物。其獨立地，無論其係描述為游離化合物及/或為特定鹽，本發明之主題為此游離化合物形式和其鹽類形式二者，且若所描述的為一特定鹽，另外地則為此特定鹽之形式。
式I化合物抑制鈉-鈣交換子(NCX)，特別是第1亞型鈉-鈣交換子(NCX1)，可如下文所述的藥物學試驗中所示及其他熟習本項技術者 所知的藥物學，例如其中可於活體外或活體內測定對心功能之效用的動物模型進行試驗。式I化合物及其醫藥上可接受鹽類因此為有價值的醫藥活性化合物。式I化合物及其醫藥上可接受鹽類可用於治療心衰竭，例如，包括急性和慢性鬱血性心衰竭(CHF)、收縮性心衰竭、舒張性心衰竭、正常收縮分率的心衰竭、糖尿病心衰竭和失代償性心衰竭及結合裝置之心衰竭管理、心律不整包括心房纖維顫動、CHF病患之心房纖維顫動、心室心律不整、心室頻脈、單型性心室頻脈、多型性心室頻脈、尖端扭轉性頻脈和CHF病患之心室心律不整、中風、失智症包括阿茲海默症、高血壓、心缺血、腎衰竭、休克包括失血性休克、心因性休克、敗血性休克、老化有關的病症，及因NCX-有關的損傷後所造成的疾病。疾病之治療應了解係指治療現有的病理變化或生物體功能障礙或現有癥狀之減輕、緩和或治癒，及於易患有或需要此預防或防止之人類或動物中，預防或防止病理變化或生物體之功能障礙或癥狀，以防止或抑制其發生或在其發生的情況下以減弱為目標。例如，在基於其病史為易罹患心律不整或心代償失調之病患中，藉由預防性或防止性的藥物治療，可防止心律不整或代償失調的發生或再發生或減低其程度及後遺症。疾病治療可用於急性情況和慢性情況二者。式I化合物及其醫藥上可接受鹽類可進一步用於各種病症以達到改善心臟、腦和腎臟之灌注，及一般而言用於其中胞內鈣平衡紊亂，或NCX以不欲的方式活化，或醫師希望抑制NCX以改善病患症狀之病症，其中當希望僅抑制特定部份的NCX時，亦可使用式I化合物及其醫藥上可接受鹽類，例如使用較低劑量。
式I化合物及其醫藥上可接受鹽類因此可用於動物，特別是哺乳動物及特別是人類，以本身、彼此之混合物或醫藥組成物之形式作為醫藥或醫藥品。本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類用作為醫藥。本發明之主題亦為醫藥組成物和醫藥品，其包括至少一種供所欲用途之有效劑量的式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽作為活性成份，及醫藥上可接受載劑，亦即一或多種醫藥上無害或無危險的媒劑及/或賦形劑，和視需要一或多種其他的醫藥活性化合物。本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類供用作抗心律不整藥劑。本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類供用於治療上文或下文所提及之疾病，其包括治療任一 所提及的疾病，例如心衰竭、心律不整、中風、失智症、高血壓、心缺血、腎衰竭、休克、老化有關的病症或因NCX-有關的損傷後所造成的疾病，其中疾病的處理係包括如上文所提之其治療和預防，或用作NCX之抑制劑。本發明之主題亦為式I化合物及其醫藥上可接受鹽類用於製造醫藥品供治療上文或下文所提及之疾病之用途，其包括治療任一所提及的疾病，例如心衰竭、心律不整、中風、失智症、高血壓、心缺血、腎衰竭、休克、老化有關的病症或因NCX-有關的損傷後所造成的疾病，其中疾病的處理係包括如上文所提之其治療和預防，或供抑制NCX之醫藥品。本發明之主題亦為治療上文或下文所提及之疾病之方法，其包括治療任一所提及的疾病，例如心衰竭、心律不整、中風、失智症、高血壓、心缺血、腎衰竭、休克、老化有關的病症或因NCX-有關的損傷後所造成的疾病，其中疾病的處理係包括如上文所提之其治療和預防，及抑制NCX之方法，該方法係包括將一有效量之至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類或動物。式I化合物和其醫藥上可接受鹽類，以及包含彼等之醫藥組成物和醫藥品，可經由腸內給藥，例如藉由口服或直腸給藥，非經腸給藥例如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或輸注，或藉由另外的給藥類型例如局部、經皮、透皮、鼻內、咽內或吸入給藥，較佳的給藥形式係依照特定案例之細節而定。式I化合物及其醫藥上可接受鹽類亦可與其他的醫藥活性化合物組合使用。
本發明之醫藥組成物和醫藥品一般係含有從約0.5至90重量百分比之一或多種式I化合物或其醫藥上可接受鹽，且醫藥組成物中式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽之活性成份的量一般每單位劑量係從約0.1mg至約1g，特別是從約0.2mg至約500mg，例如從約1mg至約300mg。依照醫藥組成物的種類和特定案例之其他細節，其量可偏離所指之量。醫藥組成物和醫藥品之製作可以本身已知和熟習本項技術者熟悉的方法來進行。就此，係將式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽類與一或多種固體或液體媒劑及/或賦形劑混合，若需要亦可與一或多種其他的醫藥活性化合組合，並轉成適合的劑量和給藥形式，然後將其用於人類藥物或獸藥。
可使用不會以不欲的方式與式I化合物反應之適合的有機和無機物質作為媒劑(其亦可視為稀釋劑或溶劑或增積劑)和賦形劑。可包含 在醫藥組成物和醫藥品中之賦形劑或添加劑類型之實例，可提及的有潤滑劑、防腐劑、成膠劑、增稠劑、安定劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、抗泡劑、鹽類、緩衝物質、色劑、調味劑和抗氧化劑。媒劑和賦形劑之實例有水、生理食鹽水、蔬菜油例如葵花油、動物油例如魚肝油、蠟、醇類例如乙醇、異丙醇1,2-丙二醇、甘油、多醇類、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、明膠、阿拉伯膠、纖維素、碳水化合物例如葡萄糖、乳糖或澱粉如玉米澱粉、碳酸鎂、磷酸鉀、氯化鈉、硬脂酸及其鹽類例如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林或其混合物，例如水或食鹽水與一或多種有機溶劑之混合物，例如水與醇類之混合物。
就口服和直腸用途，可使用例如錠劑、膜衣錠、糖衣錠、顆粒、硬式和軟式明膠膠囊、栓劑、溶液包括油性、醇性或水性溶液，或滴劑，另外懸浮液或乳液之醫藥形式。就非經腸用途，例如以注射或輸注，可使用例如溶液，例如水溶液之醫藥形式。就局部用途，可使用例如軟膏、乳霜、糊劑、乳液、凝膠、噴霧、泡沫、氣霧、溶液或散劑之醫藥形式。醫藥調配物例如氣霧或噴霧可包括將活性成份溶於醫藥上可接受溶劑，例如乙醇或水或此等溶劑之混合物中之溶液、懸浮液或乳液。調配物亦可包括其他醫藥賦形劑例如介面活性劑、乳化劑和安定劑，以及推進氣體。此一醫藥形式一般係包括濃度約0.1至約10%，特別是約0.3%至約3%重量比之活性成份。
通常式I化合物之劑量及給藥頻率係依照特定案例之狀況而定並由醫師根據常規和程序來調整。其依照，例如所投予的式I化合物及其效力和作用效期、個體癥狀之性質和嚴重度、性別、年齡、體重和所欲治療的人類或動物之個別反應、此治療是否為急性或慢性或預防性，或除了式I化合物之外是否給予另外的醫藥活性化合物而定。一般，就投予重約75kg的成人之情況，每公斤每天從約0.01mg至約100mg，特別是每公斤每天從約0.1mg至約20mg(在各案例中為每公斤體重之mg)之劑量為足夠的。每日劑量可以一單一劑量的形式來給藥或分成若干個別劑量，例如二、三或四個個別劑量。給藥亦可連續進行，例如連續注射或輸注。依照特定案例中個體的表現，其可能必須上調或下調所指的劑量。
除了作為人類醫藥和獸藥之醫藥活性化合物，式I化合物亦可用作生化檢驗之輔助劑或作為科學工具或用於診斷目的，例如用於活體外生物樣本之診斷，若抑制NCX為所希望的。式I化合物及其鹽類亦可用作製備其他醫藥活性物質之中間物。
下列實例係說明本發明。
當含有一鹼性基團之實例化合物係以製備式高壓液相層析(HPLC)於逆相(RP)管柱材料上純化，且照例，溶離劑為含有三氟乙酸之水和乙腈的梯度混合物時，依照後續處理的細節，例如蒸發或冷凍乾燥條件，其部分係得到含三氟乙酸之酸加成鹽形式。在實例化合物之名稱和結構式中，此包含的三氟乙酸並未指出。
製備的化合物一般係以光譜數據和層析數據來定性，特別是由組合的分析性HPLC/MS定性所得來的質譜(MS)和HPLC滯留時間(Rt；以min表示)(LC/MS)，及/或核磁共振(NMR)光譜。除非另有說明，否則1H-NMR光譜係於500MHz以D6-二甲基亞碸作為溶劑於298 K所記錄。在NMR定性中，係給予列印輸出所測定之化學位移δ(以ppm表示)、氫原子(H)數目和波峰之多重性(s：單峰，bs：廣單峰，d：雙重峰，dd：二雙重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。在MS定性中，一般係給與分子離子(M)，例如(M+)，或相關離子，例如離子(M+1)，例如(M+1+)，亦即質子化分子離子(M+H+)(MH+)，或離子(M-1)，例如(M-1)-，亦即去質子化的分子離子(M-H)-之波峰的質量數(m/z)，其係依照所用的離子化方法所形成。一般而言，游離法為電噴灑游離(ESI+)。HPLC偵測之UV波長一般為220nm。所用的LC/MS法之細節係如下。「ACN」係指乙腈，「TFA」係指三氟乙酸，而「FA」係指甲酸。
方法A
管柱：Waters UPLC BEH C18,1.7μm,2.1 x 50mm；溫度：55℃；flow rate：0.9ml/min；溶離劑A：水+0.1% FA；溶離劑B：ACN+0.08% FA；梯度：95% A+5% B(0min)至5% A+95% B(1.1min)至5% A+95% B(1.7min)至95% A+5% B(1.8min)至95% A+5% B(2.0min)
方法B
管柱：Waters XBridge C18,2.5μm,4.6 x 50mm；溫度：30℃；flow rate：1.3ml/min；溶離劑A：水+0.1% FA；溶離劑B：ACN+0.1% FA；梯度：97% A+3% B(0min)至40% A+60% B(3.5min)至2% A+98% B(4.0min)至2% A+98% B(5.0min)至97% A+3% B(6.5min)
方法C
管柱：Waters Atlantis T3 C18,3μm,3 x 100mm；溫度：55℃；流速：1.0ml/min；溶離劑A：水+0.05% TFA；溶離劑B：ACN+0.05% TFA；梯度：95% A+5% B(0min)至5% A+95% B(5.0min)至95% A+5% B(7.0min)
方法D
管柱：Waters Atlantis T3 C18,3μm,3 x 50mm；溫度：55℃；流速：0.6ml/min；溶離劑A：水+0.05% TFA；溶離劑B：ACN+0.05% TFA；梯度：95% A+5% B(0min)至5% A+95% B(4.0min)至2% A+98% B(6.5min)至95% A+5% B(9.0min)
方法E
Waters UPLC BEH C18,1.7μm,2.1 x 50mm；溫度：55℃；流速：0.9ml/min；溶離劑A：水+0.05% FA；溶離劑B：ACN+0.035% FA；梯度：95% A+5% B(0min)至5% A+95% B(1.1min)至5% A+95% B(1.7min)至95% A+5% B(1.8min)至95% A+5% B(2.0min)
方法F
Waters UPLC BEH C18,1.7μm,2.1 x 50mm；溫度：55℃；流速：0.9ml/min；溶離劑A：水+0.05% FA；溶離劑B：ACN+0.035% FA；梯度：95% A+5% B(0min)至5% A+95% B(1.1min)至5% A+95% B(1.7min)至95% A+5% B(1.9min)至95% A+5% B(2.0min)
示例之合成實例 實例A (E)-1-(5-溴-2-羥基-苯基)-3-鄰-甲苯基-丙烯酮和6-溴-2-鄰-甲苯基--4-酮
於鄰-甲基苯甲苯(4.1g,33.7mmol,1.1eq)和5-溴-2-羥基-苯乙酮(6.9g,32.1mmol)之乙醇(100ml)溶液中於室溫加入氫氧化鉀粉末(5.2g,93mmol,5eq)並將此懸浮液於50℃攪拌3h，同時形成紅色溶液。讓此溶液達到室溫並倒在冰上。使用鹽酸水溶液將此水性混合物調整至pH<7。攪拌所生成的黃色懸浮液直到黃色固體形成，並過濾沉澱，以水清洗及乾燥。將此黃色的(E)-1-(5-溴-2-羥基-苯基)-3-鄰-甲苯基-丙烯酮(9.6g,94%)用於環化反應，無進一步純化。
於(E)-1-(5-溴-2-羥基-苯基)-3-鄰-甲苯基-丙烯酮(9.6g,30.3mmol)之乙醇(130ml)溶液中加入濃鹽酸水溶液(1.5ml)。將溶液加熱回流5h。之後將溶液冷卻至室溫並於減壓下移除溶劑。將生成的紅色6-溴-2-鄰-甲苯基--4-酮(9.5g,100%)用於下個步驟無進一步純化。
根據所述的製程，同樣合成下列酮：
6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯基)--4-酮
6-溴-2-(2,6-二甲基-苯基)--4-酮
2-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-6-羥基--4-酮
6-羥基-7-甲基-2-鄰-甲苯基--4-酮
2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-羥基--4-酮
6-羥基-3-甲基-2-苯基--4-酮
2-(2-氟-苯基)-6-羥基--4-酮
2-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-羥基--4-酮
實例B 6-溴-2-鄰-甲苯基--4-醇和6-溴-2-鄰-甲苯基-唍
於6-溴-2-鄰-甲苯基--4-酮(11.0g,34.7mmol)之四氫呋喃(100ml)溶液中於室溫逐滴加入硼烷四氫呋喃加合物(1M之四氫呋喃溶液，86.7ml,2.5eq)。將溶液加熱回流1h，冷卻至室溫並小心的加入冰水和1N鹽酸水溶液之混合物。以二氯甲烷萃取水層，並將組合的有機層以水清洗，以硫酸鈉乾燥及過濾和於減壓下移除溶劑。得到6-溴-2-鄰-甲苯基--4-醇為黃色油狀物(11.1g,100%)並用於還原成唍，無進一步純化。
於6-溴-2-鄰-甲苯基--4-醇(11.9g,37.3mmol)之二氯甲烷(130ml)溶液中於0℃加入三乙基矽烷(29.6g,255mmol,6.8eq)和三氟乙酸(75ml,27eq)。將溶液於室溫攪拌2.5h。於減壓下移除溶劑並將殘餘物置於水和乙酸乙酯間分離。以乙酸乙酯萃取水層並將組合的有機層以水及飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥及過濾，並於減壓下移除溶劑。以管柱層析純化粗產物(矽膠；乙酸乙酯/庚烷 梯度)。得到6-溴-2-鄰-甲苯基-唍為淡黃色油狀物(7.10g,63%)。
根據所述的製程，同樣合成下列唍衍生物：
7-甲基-2-鄰-甲苯基--6-醇
6-溴-2-(2,6-二甲基-苯基)-唍
2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)--6-醇
6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-唍
2-(3-氟-2-甲氧基-苯基)--6-醇
2-(2-氟-苯基)--6-醇
2-(3-氟-2-甲基-苯基)--6-醇
3-甲基-2-苯基--6-醇
實例C (S)-6-溴-2-鄰-甲苯基-唍
a)3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰-甲苯基-丙-1-酮
將氫化鈉(60% in oil,2.1g,52mmol)和3-側氧基-3-鄰-甲苯丙酸甲酯(10g,52mmol)懸浮於四氫呋喃中並加入4-溴-2-(溴甲基)-1-氟-苯(15.3g,57mmol)。完全轉化後，將混合物以冰及飽和的氯化銨溶液進行驟冷並以正庚烷萃取。將組合的有機層以飽和的氯化銨溶液、水和鹽水清洗一次。將有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。將得到的黃色油狀物溶於25ml的乙酸、25ml的濃鹽酸和20ml的1,4-二烷並加熱回流4h，直到LC/MS顯示起始物耗盡。加入50ml的水和100ml的第三丁基甲基醚並萃取產物。將組合的有機層以飽和的氯化銨溶液、水和鹽水清洗一次。將有機層以硫酸鎂乾燥和蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析純化(矽膠，庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到11.2g的3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰-甲苯基-丙-1-酮為無色油狀物。
b)(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰-甲苯基-丙-1-醇
將3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰-甲苯基-丙-1-酮(14g,43.6mmol)以20ml的無水四氫呋喃稀釋並逐滴加入(-)-B-氯-二異松蒎基-硼烷((-)-DipCl,27.96g,87.2mmol)之100ml的無水四氫呋喃溶液，同時將溫度保持在-30℃和-25℃之間。6h後，LC/MS顯示起始物完全轉化。將冷的混合物以10ml的甲醇和10g的碳酸氫鈉進行驟冷並使其達到室溫。於真空移除溶劑並將得到的黃色油狀物溶於200ml的乙酸乙酯及飽和的氯化銨溶液。進行分層並將有機層以50ml的鹽水清洗一次，以硫酸鎂乾燥並蒸發，得到45g的黃色油狀物。將此油狀物以管柱層析純化(矽膠，庚烷/乙酸乙酯梯度)得到11.2g的(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰-甲苯基-丙-1-純為無色油狀物。
鏡像異構物之比率(HPLC；管柱：Chiralcel OJ-H,250 x 4.6mm；溶離劑庚烷/乙酸乙酯/甲醇20：1：1)：(S)：(R)=99.4：0.6
c)(S)-6-溴-2-鄰-甲苯基-唍
將3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰-甲苯基-丙-1-醇(10.5g)溶於10ml的無水N-甲基吡咯啶-2-酮，並將溶液逐滴於60℃加到氫化鈉(60% in oil,1.56g,39mmol)之20ml的無水N-甲基吡咯啶-2-酮之溶液中。完成添加後，將混合物於60℃攪拌12h後達到起始物完全耗盡。然後將混合物於冰及飽和的氯化銨溶液上進行驟冷並以正庚烷萃取。將組合的有機層以飽和的氯化銨溶液、水和鹽水清洗一次。將有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發，得到12g的澄清油狀物。將此油狀物以管柱層析純化(矽膠，庚烷/乙酸乙酯梯度)得到7.7g的(S)-6-溴-2-鄰-甲苯基-唍為無色油狀物。
實例D 2-鄰-甲苯基--6-醇
於6-溴-2-鄰-甲苯基-唍(1g,3.3mmol)之四氫呋喃(3ml)溶液中於-78℃緩慢地加入正丁基鋰(2.2M in環己烷，1.8ml,1.2eq)並將混合物保持在-78℃歷時30min。加入硼酸三異丙酯(1.9g,2.3ml,9.9mmol,3eq)並於相同的溫度持續攪拌1h。將冷的溶液倒入乙醇(1.1ml)、水(3.0ml)和氫氧化鈉水溶液(8M,1.6ml)之溶液中。於此溶液中緩慢地加入過氧化氫(35%水溶液，0.9ml,3.1eq)同時將溫度保持在<30℃。於室溫持續攪拌15min，將懸浮液冷卻至0℃並使用鹽酸水溶液調整至pH<7。於生成的溶液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(4ml)並以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並過濾，及於減壓下移除溶劑。將粗產物以管柱層析純化(矽膠；乙酸乙酯/庚烷 梯度)。得到2-鄰-甲苯基--6-純為淡黃色固體(480mg,60%)。
根據所述的製程，同樣合成下列醇：
2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-醇
2-(2,6-二甲基-苯基)--6-醇
(S)-2-鄰-甲苯基--6-醇
實例E 5-氯-2-苯基--6-醇
於200mg的2-苯基--6-醇(0.88mmol)和142mg的氯化鐵(III)(0.88mmol)之15ml的乙腈懸浮液中於室溫一次加入118mg的N-氯琥珀醯亞胺(0.88mmol)並持續攪拌16h。於減壓下移除揮發性組份。將生成的殘餘物以逆相HPLC純化。得到127mg的標題化合物為淡黃色固體(55%)。
實例F [4-反-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基]-胺甲酸第三丁酯
將6.5g(27mmol)2-鄰-甲苯基--6-醇、8.16g(31.1mmol)三苯基膦和6.7g(31.1mmol)順-4-羥基環己基胺甲酸第三丁酯溶於50ml無水四氫呋喃。將6.5ml(31.1mmol)疊氮二羧酸二異丙酯加到此溶液中並將反應混合物於室溫攪拌48h。以蒸發移除溶劑並將生成的油狀物以層析於矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯4：1作為溶離劑純化。收集產物溶離份並蒸發，得到6g的標題化合物。
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)=1.29-1.33(4H,m),1.38(9H,s),1.79(2H,m),1.82(1H,m),2.12(1H,m),2.35(3H,s),2.73(1H,dd),3.02(1H,m),3.28(1H,m),4.13(1H,m),5.17(1H,dd),6.69(1H),6.74(1H),6.79(1H),7.21(3H), 7.43(1H).
根據所述的製程，同樣合成下列化合物：
6-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-2-鄰-甲苯基-唍
[順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基甲基]-胺甲酸第三丁酯
4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
[順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基]-胺甲酸第三丁酯
[反-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基]-胺甲酸第三丁酯
[順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基甲基]-胺甲酸第三丁酯
{1-[1-乙基-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基]-丙基}-胺甲酸第三丁酯
6-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-2-苯基-唍
順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
4-(2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
[4-(2-苯基--6-基氧基)-1-丙基-環己基]-胺甲酸第三丁酯
4-[2-(2,6-二甲基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸乙酯
{反-4-[2-(2,6-二甲基-苯基)--6-基氧基]-環己基}-胺甲酸第三丁酯
2-(2,6-二甲基-苯基)-6-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-唍
4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸乙酯
6-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-2-(3-氟-2-甲基-苯基)-唍
6-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-2-(2-氟-苯基)-唍
4-[2-(2-氟-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸乙酯
{反-4-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-環己基}-胺甲酸第三丁酯
{反-4-[2-(2-氟-苯基)--6-基氧基]-環己基}-胺甲酸第三丁酯
4-(7-甲基-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
4-(5-氯-2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
4-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸乙酯
4-(3-甲基-2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯
4-[2-(3-氟-2-甲氧基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸乙酯
實例G 反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基胺鹽酸鹽
將6g(13.7mmol)的[反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基]-胺甲酸第三丁酯溶於50ml的1,4-二烷和25ml的2N氯化氫之乙醚溶液。以蒸發移除乙醚並將剩餘的溶液回流直到以RP-HPLC無偵測到起始物。將生成的懸浮液冷卻至0℃並以過濾收集晶體，以冷的甲基第三丁基醚清洗一次及於25℃真空乾燥，得到3.6g的標題化合物。
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)=1.42(4H,m),1.88(1H,m),1.95(2H,m),2.08(3H,m),2.35(3H,s),2.73(1H,dd),3.02(2H,m),4.13(1H,m),5.17(1H,dd),6.74(2H),6.79(1H),7.21(3H),7.43(1H),8.08(3H,s).
根據所述的製程，同樣合成下列化合物：
順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基胺
反-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基胺
[順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基甲基]胺
4-(2-苯基--6-基氧基)-1-丙基-環己基胺
1-[1-乙基-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基]-丙基胺
[順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基甲基]胺
反-4-[2-(2,6-二甲基-苯基)--6-基氧基]-環己基胺
反-4-[2-(2-氟-苯基)--6-基氧基]-環己基胺
反-4-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-環己基胺。
實例H 反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
將0.75g(1.9mmol)的反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸乙酯溶於10ml的四氫呋喃。加入94mg(3.9mmol)氫氧化鋰(溶於2ml的水)。將溶液於室溫攪拌至隔夜直到以RP-HPLC無偵測到起始物。 將溶液以甲基第三丁基醚稀釋，並加入2N鹽酸直到pH為2。相分離後，將有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑。將生成的產物靜置使其結晶，得到0.65g的標題化合物。
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)=1.36(2H,m),1.48(2H,m),1.85-2.11(6H,m),2.35(3H,s),2.38(1H,m),2.73(1H,dd),3.02(1H,m),4.18(1H,m),5.17(1H,dd),6.72(3H),7.21(3H),7.43(1H),12.10(1H,s).
根據所述的製程，同樣合成下列化合物：
順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
4-(2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
4-(7-甲基-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
4-(5-氯-2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
4-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸
4-(3-甲基-2-苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
4-[2-(3-氟-2-甲氧基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸
4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸
4-[2-(2,6-二甲基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸
4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸
4-[2-(2-氟-苯基)--6-基氧基]-環己烷羧酸。
實例J 4-(2-苯基--6-基氧基)-環己酮
430mg的6-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-2-苯基-唍於室溫溶於5ml的四氫呋喃。加入5ml的10%鹽酸水溶液並於室溫持續攪拌16h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層。 將有機層以硫酸鈉乾燥及過濾，並於減壓下移除揮發組份。得到357mg的標題化合物為淡黃色固體。
根據所述的製程，同樣合成下列化合物：
4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己酮
4-[2-(2,6-二甲基-苯基)--6-基氧基]-環己酮
4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-環己酮
4-[2-(2-氟-苯基)--6-基氧基]-環己酮
實例K [4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基]-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺
於100mg4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己酮(0.30mmol)之2ml的甲醇和0.15ml的乙酸溶液中於室溫一次加入124mg(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)胺(0.89mmol)和56mg的氰基硼氫化鈉(0.89mmol)並於室溫持續攪拌2h。於減壓下移除揮發性組份並將生成的殘餘物溶於二氯甲烷。將有機層以2N氫氧化鈉水溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並過濾，及於減壓下移除溶劑。將粗產物以逆相HPLC純化。分離出132mg的標題化合物。
實例L (四氫呋喃-3-基甲基)-[反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基]-胺和雙-(四氫呋喃-3-基甲基)-[反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基]-胺
於61mg反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基胺(0.18mmol)之3ml甲醇和0.2ml的乙酸溶液中於室溫加入39mg四氫呋喃-3-甲醛(0.20mmol)之3ml的甲醇溶液，及然後一次加入12mg的氰基硼氫化鈉(0.89mmol(0.20mmol)。於室溫持續攪拌16h。將溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並以二氯甲烷萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥及過濾，並於減壓下移除溶劑。將粗產物以RP-HPLC純化。分離出23mg的(四氫呋喃-3-基甲基)-[反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基]-胺和19mg的雙-(四氫呋喃-3-基甲基)-[反-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基]-胺。
實例M ({[順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基甲基]-胺甲醯基}-甲基)-胺甲酸第三丁酯
於110mg的[順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己基甲基]胺鹽酸鹽(0.28mmol)、75mg的N-第三丁氧基羰基甘胺酸(0.43mmol)、76mg的1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基羰二亞胺(0.40mmol)和54mg的羥基苯并三唑(0.40mmol)於2ml的二甲基甲醯胺中之懸浮液中於室溫加入0.16ml的N-甲基嗎福啉(1.42mmol)並於室溫持續攪拌16h。將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。將組合的有機層以稀碳酸鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥及過濾，並於減壓下移除溶劑。將粗產物以管柱層析使用乙酸乙酯/庚烷/甲醇5：10：1作為溶離劑純化。分離出95mg的標題化合物。
實例N N-[順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基甲基]-甲磺醯胺
於150mg[順-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基甲基]胺鹽酸鹽(0.40mmol)之4ml吡啶的溶液中於室溫加入47μl的甲磺醯氯(0.60mmol)並於室溫持續攪拌16h。將反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷萃取。將組合的有機層以稀鹽酸水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥及過濾，並於減壓下移除溶劑。將粗產物以逆相HPLC純化。分離出97mg的標題化合物為白色固體。
實例O 4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺
於100mg的4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(0.40mmol)之25ml的二氯甲烷如液中於室溫加入103mg的1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.54mmol)、73mg的羥基苯并三唑(0.54mmol)、0.12ml的三乙胺(0.88mmol)和11μl的2-胺基乙醇(0.19mmol)並於室溫持續攪拌16h。將反應混合物以水稀釋及以二氯甲烷萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥及過濾，並於減壓下移除溶劑。將粗產物以逆相HPLC純化。分離出42mg的白色固體其為標題化合物之4種立體異構物的混合物。
以製備式HPLC於對掌相上分離立體異構物(管柱：Chiralpak AS-H,250 x 30mm；溫度：30℃；流速：40ml/min；溶離劑：庚烷/乙醇/甲醇20：1：1)得到反-4-((R)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺、反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺 之立體異構物1和順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺之立體異構物2。順-4-(2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺之立體異構物1和2的環位置2之對掌碳原子上的組態為已知的；其一為順-4-((R)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺而另一個為順-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺。
實例P 4-(2-苯基--6-基氧基)-1-丙基-環己醇
將100mg的4-(2-苯基--6-基氧基)-環己酮於室溫溶於5ml的四氫呋喃。加入一2M的丙基氯化鎂之乙醚溶液(0.31ml,2eq)並於室溫持續攪拌4h。小心地加入飽和的氯化銨水溶液停止反應。以甲基第三丁基醚萃取水層。將有機層以硫酸鈉乾燥及過濾，並以蒸發移除溶劑。將生成的油狀物於矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯20：1作為溶離劑進行層析。分離出54mg的標題化合物為淡黃色油狀物(48%)。
實例Q 4-(2-苯基--6-基氧基)-環己醇
將500mg的4-(2-苯基--6-基氧基)-環己酮(1.6mmol)於0℃溶於2.5ml的乙醇。加入30mg的硼氫化鈉(0.78mmol)並於室溫持續攪拌2h。於減壓下移除溶劑及將殘餘物置於飽和的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷間分溶。以二氯甲烷萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥和過濾，並於減壓下移除揮發性組份。分離出500mg的標題化合物為淡黃色油狀物。
實例R 3-氟-異菸鹼酸4-(2-苯基--6-基氧基)-環己酯
於158mg的3-氟液菸鹼酸(1.12mmol)和156μl的三乙胺(1.12mmol)之16ml的二氯甲烷溶液中於15℃逐滴加入138μl的新戊醯氯(1.12mmol)。將溶液攪拌30min。一次加入110mg的4-(2-苯基--6-基氧基)-環己醇(0.34mmol)之4ml的二氯甲烷溶液及82mg的4-二甲基胺基-吡啶(0.68mmol)。於室溫持續攪拌16h。將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗並以二氯甲烷萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥及過濾，並以蒸發移除溶劑。將生成的油狀物以逆相HPLC純化。分離出104mg的標題化合物為固體(69%)。
實例S 1-苯甲基-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基胺
a)於352mg的4-(2-苯基--6-基氧基)-環己酮(1.1mmol)之10ml的四氫呋喃溶液中於室溫加入0.46ml的乙醇鈦(IV)(2.18mmol)和139mg的第三丁基亞磺醯胺(1.15mmol)並將生成的溶液加熱回流16h。將溶液冷卻至0℃並加入1.09ml的苯甲基氯化鎂(2M之四氫呋喃溶液，2.18mmol)。將混合物於室溫攪拌16h及另再加入1.09ml的苯甲基氯化鎂。另再攪拌16h後，小心的加入水停止反應。將懸浮液過濾並以二氯甲烷清洗濾餅。二氯甲烷萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥及過濾，並以蒸發移除溶劑。將生成的油狀物以層析於矽膠上使用庚烷/乙酸乙酯梯度(0%乙酸乙酯至25%乙酸乙酯)純化。分離出248mg的2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-苯甲基-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基]-醯胺為非對映異構物之混合物(44%)。
b)於密閉的微波試管中將120mg的2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-苯甲基-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基]-醯胺(0.23mmol)溶於2ml的三氟乙 酸並以微波反應器於130℃加熱1h。於減壓下移除溶劑並將生成的殘餘物以逆相HPLC層析純化。得到21mg的1-苯甲基-4-(2-苯基--6-基氧基)-環己基胺為一固體(17%)。
實例T 磷酸單-(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽
a)磷酸二苯甲基酯(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯
於反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺(0.5g,1.22mmol)和四唑(102mg,1.47mmol,1.2eq)之二氯甲烷(7ml)和乙腈(7ml)的懸浮液中於0℃加入二苯甲基-N,N-二異丙基亞磷醯胺(0.46g,1.34mmol,1.1eq)並將混合物於0℃攪拌60min(TLC監控)。於生成的溶液中一次加入3-氯-過苯甲酸(65%,390mg,1.47mmol,1.2eq)並於0℃持續劇烈攪拌30min(TLC監控)。將混合物以二氯甲烷稀釋並將有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗和隨後以飽和的氯化銨水溶液清洗。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥及過濾，並於減壓下移除溶劑。將粗產物以管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯/甲醇 梯度)。得到磷酸二苯甲基酯(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯為無色油狀物(0.66g,81%)。
b)磷酸單-(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽
將磷酸二苯甲基酯(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯(0.33g,0.49mmol)溶於甲醇(10ml)並加入碳上鈀(10% Pd,54%水，0.3g)。將懸浮液於氫氣壓下劇烈攪拌1.5h。將混合物過濾並以甲醇沖洗濾餅。將濾液於減壓下蒸發並將生成的粗產物進行製備式逆相HPLC純化(水/乙腈梯度(+0.1%三氟乙酸))。將得到的磷酸單-(2-{[反 -4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯懸浮於水中並藉由加入2當量的0.5N氫氧化鈉溶液水溶液轉變成二鈉鹽。將得到的水溶液凍乾，得到磷酸單-(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基--6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽為白色固體(113mg,43%)。
以類似上述合成實例中之製程，製備表1中所列的式I之實例化合物。表1中，「Ex.no.」係指實例化合物之編號；「LC/MS」係指上述LC/MS法，其係用於實例化合物之HPLC和MS定性；除非另有說明為另外的離子，否則「MS」係指質譜中分子離子或相關離子(例如M+1)之波峰的質量數(以amu表示)，就鹽之情況，母化合物亦即游離酸或鹼的質量數；「Rt」係指HPLC滯留時間(以分鐘表示)；及「NCX1rv IC50」係指IC50值(以μM表示(微莫耳/公升)為如下述，在抑制Ca2+流入細胞之分析中所測定之反向模式中NCX1之抑制作用(反向模式))。
(1)除非另有說明，否則為觀察的離子[M+H]+
(2)若已得到的為立體異構物1和立體異構物2之化合物，則有關環中的位置2，其一為R組態，而另一個為S組態
(3)為10μM時之抑制%；IC50值未測定
實例化合物之示例的NMR數據 實例編號156
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)=1.41(4H,m),1.98(3H,m),2.11(3H,m),2.35(3H,s),2.75(1H,m),3.02(2H,m),4.12(1H,m),5.15(1H,dd),6.74(3H,m),7.24(3H,m),7.41(1H,m).
實例編號158
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)=1.28(2H,m),1.54(2H,m),1.88(3H,m),2.11(3H,m),2.22(1H,m),2.32(3H,s),2.75(1H,m),2.96(1H,m),4.12(1H,m),4.42(2H,d),5.17(1H dd),6.28(1H,s),6.72(3H,m),7.21(3H,m),7.43(1H,m),8.48(2H,m).
實例編號159
1H-NMR：δ(ppm)=1.47(4H,m),1.90(2H,m),2.00(3H,m),2.15(1H,m),2.70(1H,m),2.95(1H,m),3.54(2H,m),3.67(1H,m),4.16(1H,m),5.05(1H,dd),6.72(3H,m),7.38(1H,m),7.41(4H,m),8.48(1H,d).
實例編號177
1H-NMR：δ(ppm)=1.40(1H,m),1.58(2H,m),1.78,(1H,m),1.98(3H,m),2.18(7H,m),2.25(3H,s),2.35(3H,s),2.77(1H,m),3.03(1H,m),3.19,(1H,m),3.97(2H,m),4.13(0.5H,m),4.48(0.5H,m),5.17(1H,dd),6.73(3H,m),7.22(3H,m),7.40(1H,m).
實例編號180
1H-NMR：δ(ppm)=1.48(4H,m),1.95(8H,m),2.15(1H,m),2.28(1H,m),2.70(1H,m),2.93(1H,m),3.22(1H,m),3.51(2H,m),3.65(1H,m),4.10(1H,t),4.18(1H,m),5.05(1H,dd),6.73(3H,m),7.42(1H,m),7.40(4H,m)8.45(1H,d).
實例編號268
1H-NMR(400MHz)：δ(ppm)=1.28(2H,m),1.48(2H,m),1.74(2H,m),1.88(1H,m),2.11(4H,m),2.32(3H,s),2.38(1H,m),2.73(1H,dd),2.96(1H,m),3.12(2H,dt),3.38(4H,m),4.12(1H,m),4.68(1H,t),5.17(1H,dd),6.72(3H),7.21(3H),7.43(1H),7.79(1H,t).
實例編號303
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)=1.45(4H,m),1.93(2H,m),2.08(1H,m),2.18(3H,m)2.30(1H,m)2.81(1H,m),3.02(1H,m),3.35(2H,t),3.80(2H,m),4.42(1H,m),5.30(1H,dd),6.81(2H,m),6.90(1H,m),7.29(3H,m),7.48(1H,m).
藥理學實例 A)測定NCX1抑制活性之分析方法
鈉/鈣交換子NCX1可經由細胞膜運送鈣離子和鈉離子。依照膜電位和離子梯度，此運送為二個方向的Ca2+和Na+交換。在第一個方向，稱為「正向模式」或「鈣輸出模式」，將Ca2+運出細胞而Na+運入細胞內。在另一個方向，稱為「逆向模式」或「鈣輸入模式」，運送方向為相反的。本發明化合物對NCX1之效應係於穩定表現人類NCX1之CHO細胞中(基因符號SLC8A1；參照WO 2009/115238)所測定。此分析係以使用鈣-敏感性螢光染劑藉由FLIPR裝置(Fluorimetric Imaging Plate Reader,Molecular Devices)監測胞內Ca2+濃度為基準。
分析技術-逆向模式
此分析係以使用鈣-敏感性染劑Fluo-4監測胞內Ca2+濃度為基準。將表現NCX1之CHO細胞藉由乙醯氧基甲酯Fluo-4 AM(Invitrogen,F14202)載入染劑，其係於胞內藉由酯酶活性裂解，產生游離Fluo-4之帶電粒種。以試驗化合物預培養一段時間後，加入短桿菌肽(Gramicidine)(Sigma,G5002)。短桿菌肽為一種媒介增加胞內Na+離子之Na+離子的離子載體。因此，胞內Na+離子與胞外Ca2+離子交換(Ca2+流入，逆向模式)。藉由以FLIPR裝置於520nm波長測量Fluo-4的螢光來偵測升高的Ca2+離子。
簡言之，就逆向模式的運送分析係將每孔18000個細胞植入96孔的微量盤中(Corning COSTAR 3904)並以培養基(1X Nut Mix F12(Ham)(Gibco,21765-029)；10%(v/v)胎牛血清(PAA Gold,A15-649)；450μg/ml遺傳黴素(Geneticin)(Gibco,10131-027))培養至隔夜。使用每孔100μl總容量之培養基。就製備FLIPR分析，係將培養基從盤中移出並於各孔槽中加入100μl的染劑溶液(2μM Fluo-4 AM；0.02%(v/v)Pluronic F-127(20%,Invitrogen,P3000MP)；0.1%(v/v)牛白蛋白溶液(30%(v/v),Sigma,A9205)溶於緩衝溶液中(133.8mM NaCl(Sigma,S5886)；4.7mM KCl(Sigma,P3911)；1.25mM MgCl2(Merck,1.05833.0250)；3.5mM CaCl2(Merck,1.02083.0250)；5mM葡萄糖(Sigma,G7021)；10mM Hepes(Sigma,H4034)；0.01%(v/v)Pluronic F-127(5%,Sigma,P2443)；2.5mM丙磺舒(Probenecid)(Maybridge,SB00915EB)；pH 7.4))。將微量盤於黑暗中在室溫 培養80min。培養期過後，移除染劑溶液並以100μl的分析緩衝液清洗孔槽。然後將80μl不同濃度之試驗化合物溶於分析緩衝液的溶液加入孔槽中。將微量盤於16℃培養45min。在此期間以分析緩衝液製備一60μM之短桿菌肽溶液(4℃)並於4℃存放在9孔微量盤之孔槽中(96孔微量盤，聚丙烯，U-形(Greiner Bio-酮，650201))直到開始測量。螢光監測係以2秒的測量間隔以240個測量點來進行。在第5個測量點後，於分析盤的各孔槽中加入40μl的短桿菌肽溶液，得到20μM之最終短桿菌肽濃度。就IC50值之測量，係將所有測量點之最大螢光值減去最小的螢光值。經由試驗化合物所造成的抑制Ca2+流入細胞之百分比計算IC50值(逆向模式)係以Biost@t Speed 2.0來進行。以本發明化合物得到的結果係如表1所示。
分析技術-正向模式
分析係以使用來自BD公司(Becton,Dickinson and Company)之PBX鈣分析套組以鈣指示劑染劑51-9000177BKa(BD,640177)監測胞內Ca2+濃度為基準。將表現NCX1之CHO載入染劑，及以試驗化合物預培養一段時間後，加入離子黴素(Ionomycin)。離子黴素為媒介增加胞內Ca2+離子之Ca2+離子的離子載體。因此，胞內Ca2+離子與胞外Na+離子交換(Ca2+流出，正向模式)。藉由以FLIPR裝置於520nm波長測量鈣指示劑染劑之螢光來偵測胞內Ca2+離子之減少。
簡言之，類似逆相模式，就正向模式的運送分析係將每孔18000個細胞種入96孔的微量盤中(Corning COSTAR 3904)並以培養基(參照上文)培養至隔夜。使用每孔100μl總容量之培養基。就製備FLIPR分析，係將培養基從盤中移出並以一清洗步驟於各孔槽中加入100μl的分析緩衝液(133.8mM NaCl(Sigma,S5886)；4.7mM KCl(Sigma,P3911)；1.25mM MgCl2(Merck,1.05833.0250)；3.5mM CaCl2(Merck,1.02083.0250)；5mM葡萄糖(Sigma,G7021)；10mM Hepes(Sigma,H4034)；pH 7.4))。將分析緩衝液移出，並將100μl不同濃度之試驗化合物溶於分析緩衝液的溶液加入孔槽中。另外，於各孔槽中加入100μl的染劑溶液(0.09%(v/v)鈣指示劑染劑，9.1%(v/v)訊號增強劑(來自PBX鈣分析套組)；溶於分析緩衝液)。將微量盤於黑暗中於室溫培養60min。在此期間於分析緩衝液中製備一10μM之離子黴素溶液(另外含有0.05%胎牛血清(參照上文)；4℃)並存放在96 孔微量盤之孔槽中(96孔微量盤，聚丙烯，U-形(Greiner Bio-酮，650201))。螢光監測係以2秒的測量間隔以60個測量點來進行。在第5個測量點後，於分析盤的各孔槽中加入50μl的離子黴素溶液，得到2μM之最終離子黴素濃度。就IC50值之測量，係將來自第15至55個測量點之最大螢光值減去最小的螢光值。經由試驗化合物所造成的抑制Ca2+流出細胞之百分比計算IC50值(正向模式)係以Biost@t Speed 2.0來進行。以本發明化合物得到的結果係如表2所示。表2中「NCX1fw IC50」係指正向模式中抑制NCX1之IC50值(以μM(微莫耳/公升)表示)。
B)活體中測量對心臟收縮力效應之方法
將體重340至370g之成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Winkelmann,Borchen,Germany)以戊巴比妥(pentobarbital)麻醉(100mg/kg腹腔注射)並以氧(40%)和室內空氣(60%)混合物於1ml/100g潮器容積以60次呼吸/min通風。體溫係以加熱燈維持在36.5±0.3℃並以直腸溫度感應計監測。全身血壓係使用壓力傳感器(Combitrans；B.Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)連接DC-橋式-放大器(PLUGSYS/ADC Type 663；Harvard Apparatus GmbH,March-Hugstetten,Germany)於左頸動脈所測量。心電圖係如第II導程(lead II)經由皮下放置電極連接心率模組(PLUGSYS/HRM Type 669；Harvard Apparatus GmbH,March-Hugstetten,Germany)所測量。經由右頸動脈將微頂(micro-tip)導管(2French,SPR-320；Millar Instruments,Houston,TX,USA)置入左心室，及持續測量左心室壓(LVP)和末期舒張壓(EDP)。血液動力學數據之記錄係經由類比數位轉換器藉由個人電腦使用Notocord軟體(HEM version 3.5)來進行。左心室之收縮 (dp/dtmax)和舒張(dp/dtmin)係由LVP訊號來計算。就靜脈內給予試驗化合物，係準備左頸靜脈並插入一PP-50導管。藉由靜脈團注或藉由靜脈輸注以輸注幫浦(Unita；B.Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)投予試驗化合物。將試驗化合物溶於四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)(75%)和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)(25%)之混合物中，並將溶液以蒸餾水(1：4)進一步稀釋。在一典型的實驗中，係將數個試驗化合物劑量隨後以漸增的劑量來給藥。以雙邊ANOVA試驗(Everstat程式)評估藥物與其中投予溶劑之對照實驗所得到的數據之統計顯著性。與其中投予溶劑之對照實驗相比較之實例化合物所造成的左心室收縮增加(增加百分比)係如表3所示。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，
    Figure TWI633095B_C0001
    其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-，且與Ar中相鄰環碳原子相鍵結之二個R0基團，與帶有彼等之碳原子共同可形成一包含0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子之5-員至7-員單-不飽和環，且該環為未經取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R1為氫或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、苯基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或二個由下列組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；或R2和R3基團係共同為側氧基；R4為氫或一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列選出之相同或不同的取代基；R5和R6相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基、苯基、Het1和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-雙環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，而苯基和Het1全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代，或R5和R6基團係與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R7係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het1和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，而苯基和Het1全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R9係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R10係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、R33-O-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R24為3-員至10-員單環或雙環，其為飽和、部分飽和或芳香系且包括0、1、2、3或4個由氮、氧和硫組成之系列中選出的相同或不同環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R30和R33相互獨立地係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R31和R32相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-，或R31和R32基團係與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環飽和雜環，其除了帶有R31和R32之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；R34係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；Het1為5-員或6-員單環芳香雜環，其包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且除非另有說明，否則其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；Het2為一4-員至10-員、單環或雙環狀、飽和或部分不飽和雜環，其係包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q相互獨立地係由0和1組成之系列中選出；除非另有說明，否則其中所有的苯基基團為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的環烷基和雙環烷基基團，獨立於任何其他可存在環烷基或雙環烷基基團中的取代基，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，獨立於任何其他可存在烷基基團中的取代基，可經一或多個氟取代基取代。
  2. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O；R1為氫或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或二個由(C3-C7)-環烷基和苯基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R2和R3基團係共同為側氧基；R4為氫或一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列選出之相同或不同的取代基；R5和R6相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-環烷基、Het1和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，而Het1為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代，或R5和R6基團與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R7係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het1和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，而苯基和Het1全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R9係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出；R10係由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-環烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、側氧、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、R33-O-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為3-員至7-員、單環或雙環，其為飽和、部分飽和或芳香系並包括0、1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出的相同或不同環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R30和R33相互獨立地係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R31和R32相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-和Het1-(C1-C4)-烷基-；R34係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；Het1為5-員或6-員、單環、芳香雜環，其係包括1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子，且除非另有說明，否則其為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；Het2為4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其係包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q相互獨立地係由0和1組成之系列中選出；除非另有說明，否則其中所有的苯基基團為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的環烷基基團，獨立於任何其他可存在環烷基中的取代基，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，獨立於任何其他可存在烷基基團中的取代基，可經一或多個氟取代基取代。
  3. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，其中Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-；R1為氫或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或二個由(C3-C7)-環烷基和苯基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；或R2和R3基團係共同為側氧基；R4為氫或一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基；R5和R6相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代，或R5和R6基團與帶有彼等之氮原子共同形成一4-員至7-員、單環飽和或部分不飽和雜環，其除了帶有R5和R6之氮原子外，係包括0或1個由氮、氧和硫組成之系列中選出的另外環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R7係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R9係由(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基組成之系列中選出；R10係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基-；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、側氧基、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、R30-C(O)-O-、R30-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、R34-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、NC-、R33-C(O)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為3-員至7-員、單環或雙環，其為飽和、部分飽和或芳香系且包括0、1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出的相同或不同環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R30和R33相互獨立地係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R31和R32相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R34係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；Het2為4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其係包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q相互獨立地係由0和1組成之系列中選出；除非另有說明，否則其中所有的苯基基團為未經取代或經一或多個由鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的環烷基基團，獨立於任何其他可存在環烷基基團中的取代基無關，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，獨立於任何其他可存在烷基基團中的取代基無關，可經一或多個氟取代基取代。
  4. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，Ar為苯基，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R0取代基取代；R0係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-烷基-O-和(C3-C7)-環烷基-O-；R1為氫或一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列選出之相同或不同的取代基；R2係由下列組成之系列中選出：(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代；R3為氫；R4為氫或一或多個由鹵素和(C1-C4)-烷基組成之系列選出之相同或不同的取代基；R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，而R5和R6基團另一者係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R7係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R8係由氫和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為3-員至7-員單，其為飽和、部分飽和或芳香系且包括0、1、2或3個由氮、氧和硫組成之系列中選出的相同或不同環雜原子，其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R33係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出；R31和R32相互獨立地係由下列組成之系列中選出：氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；Het2為4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其係包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q為1；其中所有的環烷基基團，獨立於任何其他可存在環烷基基團中的取代基，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，獨立於任何其他可存在烷基基團中的取代基，可經一或多個氟取代基取代。
  5. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2係由R5-N(R6)-和R7-C(O)-N(R8)-組成之系列中選出。
  6. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R2為R5-N(R6)-C(O)-。
  7. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，其中R3為氫。
  8. 如請求項1至4、6和7任一項中之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，其中Ar為苯基，其為未經取代或經-或二個相同或不同的R0取代基取代；R0係由鹵素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-組成之系列中選出；R1為氫；R2為R5-N(R6)-C(O)-；R3為氫；R4為氫；R5和R6基團之一係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出，而R5和R6基團另一者係由(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基和Het2組成之系列中選出，其中(C1-C6)-烷基全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R20取代基取代，而(C3-C7)-環烷基和Het2全部為未經取代或經一或多個相同或不同的R21取代基取代；R20係由下列組成之系列中選出：R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R21係由下列組成之系列中選出：(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R31-N(R32)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R22係由下列組成之系列中選出：鹵素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-；R24為3-員至7-員單環，其為飽和、部分飽和或芳香系且包括0、1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出的相同或不同環雜原子，且其為未經取代或經一或多個相同或不同的R22取代基取代；R33係由(C1-C6)-烷基組成之系列中選出；R31和R32相互獨立地係由氫和(C1-C6)-烷基組成之系列中選出；Het2為4-員至7-員、單環、飽和或部分不飽和雜環，其係包括1或2個由氮、氧和硫組成之系列中選出之相同或不同的環雜原子；n係由0、1和2組成之系列中選出，其中所有的數字n為相互獨立的；p和q為1；其中所有的環烷基基團，獨立於任何其他可存在環烷基基團中的取代基，可經一或多個由氟和(C1-C4)-烷基組成之系列中選出之相同或不同的取代基取代；其中所有的烷基基團，獨立於與任何其他可存在烷基基團中的取代基，可經一或多個氟取代基取代。
  9. 如請求項1之式I化合物，係由下列組成之系列中選出：反-4-(2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0002
    -6-基氧基)-環己基胺，N-(異
    Figure TWI633095B_C0003
    唑-5-基甲基)-4-(2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0004
    -6-基氧基)-環己烷甲醯胺，2-胺基-N-[反-4-((S)-2-苯基-
    Figure TWI633095B_C0005
    -6-基氧基)-環己基]-乙醯胺，4-(2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0006
    -6-基氧基)-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基甲基)-環己基胺，(S)-N-[反-4-(2-苯基-
    Figure TWI633095B_C0007
    -6-基氧基)-環己基]-吡咯啶-2-甲醯胺，反-4-((R)-2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0008
    -6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，反-4-((S)-2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0009
    -6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，順-4-((R)-2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0010
    -6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，順-4-((S)-2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0011
    -6-基氧基)-環己烷羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，及磷酸單-(2-{[反-4-((S)-2-鄰-甲苯基-
    Figure TWI633095B_C0012
    -6-基氧基)-環己烷羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽，或其醫藥上可接受鹽。
  10. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，係用作為醫藥。
  11. 一種醫藥組成物，係包括如請求項1至9任一項中之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物或其醫藥上可接受鹽，以及醫藥上可接受載劑。
  12. 如請求項1之式I化合物，其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物，或其醫藥上可接受鹽，係用作為鈉-鈣-交換子(NCX)之抑制劑，或用於治療心衰竭、心律不整、中風、失智症、高血壓、心缺血、腎衰竭、休克或老化有關的病症。
  13. 一種如請求項1至9任一項中之式I化合物、其任何立體異構物形式或任何比例之立體異構物形式的混合物、或其醫藥上可接受鹽用於製造醫藥品之用途，該醫藥品供抑制鈉-鈣-交換子(NCX)或供治療心衰竭、心律不整、中風、失智症、高血壓、心缺血、腎衰竭、休克或老化有關的病症。
TW103107572A 2013-03-08 2014-03-06 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途 TWI633095B (zh)

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