JP6282674B2 - 置換クロマン−６−イルオキシ−シクロアルカンおよび医薬品としてのそれらの使用 - Google Patents

置換クロマン−６−イルオキシ−シクロアルカンおよび医薬品としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ
Figure 0006282674
 の置換クロマン−６−イルオキシ−シクロアルカンに関し、式中、Ａｒ、Ｒ１からＲ４、ｐおよびｑは、下記に定義されている通りである。式Ｉの化合物は、ナトリウム−カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）、特にサブタイプ１のナトリウム−カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ１）の阻害剤であり、不整脈、心不全および脳卒中など、細胞内カルシウム恒常性が撹乱される多様な障害の処置に適当である。本発明は、さらに、式Ｉの化合物の製造のためのプロセス、医薬品としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
過去１０年にわたり、心不全（ＨＦ）またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の管理において、主要な薬理学的進歩が実現されてきた。レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系のベータ遮断薬および阻害剤は、死亡率および症状の改善に関してＣＨＦにおける好ましい効果を有することが見出された（非特許文献１）。それでもなお、罹患率および死亡率は容認しがたいほど高いままである。逆説的には、幾分これらの処置手法の成功のために、ＣＨＦおよび特にＣＨＦのより重篤な形態を有する患者の数は一層増えている。したがって、ＣＨＦ転帰を改善し、生活の質を増強するのを助けることができる作用物質が依然として必要である。細胞のカルシウムおよびナトリウムのレベルの調節に関与する輸送タンパク質であるナトリウム−カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）の遮断薬は、ＣＨＦの予後および生活の質を改善する潜在性を有する。
ＮＣＸの機能は、心筋細胞およびニューロンなど他の細胞型内におけるカルシウムを押し出すことである。ＣＨＦにおいて、ＮＣＸは上方調節され、したがってカルシウムから細胞を取り除き、さらに心筋収縮性を減少することが示された（非特許文献２；非特許文献３）。ＣＨＦにおける心力不全は、不可逆的構造変化および心筋の欠損によるだけでなく、細胞内カルシウム恒常性の撹乱を含めて有害な機能的変化による。後者は、ＮＣＸの阻害によって処置することができる。ＮＣＸの３つのサブタイプが記載された。心臓において、サブタイプ１が優勢に発現される。
ＮＣＸを介して、カルシウムはナトリウムと交換され、細胞外ナトリウムは、交換輸送体のための駆動力である。交換輸送体の化学量論では、３つのナトリウムイオンが、１つのカルシウムイオンの押出しのために細胞に入る。この化学量論で、実際に脱分極しつつある正の内向き電流を引き起こす。脱分極電流は、充分なサイズであれば、心室および心房の活動電位の後脱分極を誘発し得る。後脱分極は膜電位の発振であり、心臓活動電位中（早期後脱分極、ＥＡＤ）または心臓活動電位後（遅延後脱分極、ＤＡＤ）に出現し得る。ＥＡＤの出現は、心室活動電位の延長（心電図（ＥＣＧ）においてＱＴ間隔の延長として可視）に関連しており、これは、不全心の共通の特色である。後脱分極は、心不整脈の主要な撃発であると考えられ、そのため、これは撃発活動とも呼ばれる（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。ＮＣＸ誘発脱分極電流から起こる期外収縮は、頻拍症、心室粗動または心室細動のエピソードなど、より複合的および不可逆的な不整脈を引き起こし得る。
心力不全または心不全を有する患者は、典型的に、不整脈および不整脈死を被る。ＣＨＦにおける心臓死亡率の約５０％は不整脈死による。ＮＣＸ遮断は、そのため、心力不全および関連の症状を改善する手段ならびに不整脈死を低減する手段である。現在の陽性変力作用薬は、ホスホジエステラーゼ阻害剤の場合などにおいて死亡率を増加させるかまたは陽性変力効果による心力不全の改善によって達成されるプラス効果を無効にするかのいずれかである不整脈誘発効果に関連する（非特許文献９）。他方では、多数の臨床的に有用な抗不整脈薬は、心臓に対して陰性変力効果を有し、心不全の症状を悪化させる。ＮＣＸ遮断薬は、それらがＣＨＦ、心力不全および不整脈の２つの主要な問題に取り組むことができるという点において治療的に独特である。
ＮＣＸ遮断は、心不全のニューヨーク心臓協会機能分類によるＮＹＨＡクラスＩＩＩおよびＩＶのようなＣＨＦの進行した段階にとって特に興味深く、ここで、治療的選択肢、即ちベータ遮断薬、レニンアンジオテンシン−アルドステロン系の阻害剤、利尿剤および血管拡張薬は、すでに十分活用されている。末期段階ＨＦに進行している高齢の患者は、新たに生じつつある集団を呈する。この後期段階において、血管拡張薬効果は、患者のかなりの部分においてもはや望ましくない。なぜならば、血圧が心力不全の帰結としてすでに低下されているからである。陽性変力作用薬としてのホスホジエステラーゼ阻害剤は、不整脈誘発性であるという欠点だけでなく血管拡張薬効果も被る。
心房細動（ＡＦ）は、最も頻繁な不整脈である。ＡＦは、ＵＳおよび欧州連合において約６８０万人の患者に影響を及ぼし、それの有病率は、集団の老化ならびに心筋梗塞、冠動脈疾患およびうっ血性心不全の処置の成功により、大きく上昇している。ＡＦは、全ての脳卒中のうち約２５％を引き起こしており、死亡率を増加させている。ＡＦにおいても、ＮＣＸの上方調節が実証された（非特許文献１０）。ＮＣＸの上方調節は、ＮＣＸの催不整脈活動によるＡＦの誘発およびそれの維持に関与する可能性があり、それゆえに、ＮＣＸ遮断薬は、ＡＦの治療および防止において治療的に好ましい効果を有する。ＡＦは老化集団において増加する疾患であり、患者の最大約４５％までにおいて心不全と頻繁に関連するので（非特許文献１１）、ＮＣＸ遮断薬は、ＡＦおよびＣＨＦを有する患者において特に好ましい。
ＮＣＸ遮断薬は、心房において陽性変力効果も及ぼすので、それらは、心室充満が心室硬直の帰結として主要な問題である拡張期心不全において特に好ましくあり得る。より激しい心房収縮は、拡張期心不全における心室充満を改善する。
心拍出量の低減は、腎臓、脳および心臓などの器官の灌流に対して有害作用を有するので、心臓の収縮性を増加させるＮＣＸの阻害は、脳卒中、認知症およびアルツハイマー病、腎不全ならびに心虚血の治療または防止のために、脳、心臓および腎臓の灌流を改善することができる。ＮＣＸは食塩感受性高血圧にも関与するので、それの阻害は高血圧の処置にも適当である。
ＮＣＸの阻害剤は、血液供給の充分なレベルを維持するために変力支持が必要とされる生命を危うくする状態の治療および防止にも適当である。これには、ショック、血行動態ショック、心原性ショックおよび敗血症性ショックの全ての形態が含まれる。ＮＣＸの阻害剤は、これらの状態を処置するために特に適当である。なぜならば、それらが心拍に対して中立であり、他の変力作用薬の不整脈誘発特性または血管拡張特性もしくは血管収縮特性が無いからである。
脳卒中において、ＮＣＸ遮断薬は、転帰を改善するという潜在性を有する。というのは、ニューロン低酸素症において、脳卒中に出現する場合には、ＮＣＸがそれの輸送方向を反転することでモードを反転し、細胞にカルシウムを負荷して、カルシウム過負荷に至るからである。これは、過剰な細胞内カルシウム濃度による細胞死の加速に至る。さらに、低心拍出量は、脳虚血に至ることがあり、脳卒中になりやすい。ＮＣＸ遮断薬は、心拍出量を増加させ、脳灌流を上昇させる。それゆえに、ＮＣＸ遮断薬は、脳卒中の治療および防止における潜在性を有する（非特許文献１２）。
ＮＣＸを阻害できるある特定の化合物が、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７にすでに記載されている。しかしながら、ＮＣＸを阻害し、記述されている疾患状態の処置において医薬品としての使用に適当であるさらなる化合物が依然として必要である。式Ｉの化合物は、ナトリウム−カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）、特にサブタイプ１（ＮＣＸ１）のナトリウム−カルシウム交換輸送体の優れた阻害剤であり、こうした使用のための好ましい特性プロファイルを有することが見出された。
ＥＰ０９７８５０６ ＪＰ２００８／１８９５９２ ＷＯ２００４／０００８１３ ＷＯ２００４／０６３１９１ ＷＯ０３／００６４５２ ＷＯ０２／３２８８３ ＷＯ９７／０９３０６
Ｋ．Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．１０（２００８）：９３３〜９８９頁 Ｍ．Ｆｌｅｓｃｈら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９４（１９９６）：９９２〜１００２頁 Ｇ．Ｈａｓｅｎｆｕｓｓら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９９（１９９９）：６４１〜６４８頁 Ｄ．Ｍ．Ｂｅｒｓら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８０（２００６）：１６５〜１７７頁 Ｋ．Ｒ．Ｓｉｐｉｄｏら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．４３０（１９９５）：８７１〜８７８頁 Ａ．Ｏ．Ｖｅｒｋｅｒｋら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０４（２００１）：２７２８〜２７３３頁 Ｃ．Ｐｏｔｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ１２（２０１１）：７３７〜７４７頁 Ｇ．Ａｎｔｏｏｎｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３４（２０１２）：２６〜４２頁 Ｊ．Ｔ．Ｐａｒｉｓｓｉｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ １６（２０１０）：４３２〜４４１頁 Ｕ．Ｓｃｈｏｔｔｅｎら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５３（２００２）：１９２〜２０１頁 Ｉ．Ｓａｖｅｌｉｅｖａら、Ｅｕｒｏｐａｃｅ ５ Ｓｕｐｐｌ １（２００４）：Ｓ５−Ｓ１９ Ｔ．Ｍａｔｓｕｄａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８（２００１）：２４９〜２５６頁
したがって、本発明の対象は、その立体異性体形態および任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩であり、
Figure 0006282674
 式中、
Ａｒは、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している２個のＲ０基は、それらを担持する炭素原子と一緒に、５員から７員のモノ不飽和環を形成することができ、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
またはＲ２基およびＲ３基は、一緒にオキソであり；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基 Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１
０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、フェニルおよびＨｅｔ１は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており、
またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、フェニルおよびＨｅｔ１は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され−；
Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（
Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
Ｒ２４は、３員から１０員の単環式または二環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個、３個または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
Ｒ３０およびＲ３３は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され、
またはＲ３１基およびＲ３２基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式飽和複素環を形成し、これは、Ｒ３１およびＲ３２を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｒ３４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、５員または６員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、４員から１０員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
ｐおよびｑは、互いに独立して、０および１からなる系列から選択され；
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
ここで、全てのシクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい。
Ｒ１基が水素であるならば、式Ｉの化合物およびＲ１が出現する全ての他の化合物におけるシクロアルカン環の炭素原子は、Ｒ２基およびＲ３基は別にして水素原子だけを担持し、酸素原子はシクロアルカン環をクロマン環に連結させている。水素と異なり、即ちＲ１を表すフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基である、式Ｉの化合物およびＲ１が出現する全ての他の化合物におけるＲ１基は、特定の炭素原子に向けられていないＲ１を起点とする結合によって示されている通り、遊離結合部位を有する式Ｉに図示されているシクロアルカン環の環炭素原子のいずれかに、即ち、Ｒ２基およびＲ３基を担持する環炭素原子を除いてシクロアルカン環の任意の環炭素原子に結合していてよい。同様に、Ｒ４基が水素であるならば、式Ｉの化合物およびＲ４が出現する全ての他の化合物におけるクロマン環は、Ａｒ基は別にして水素原子だけを担持し、酸素原子はクロマン環をシクロアルカン環に連結させている。水素と異なる、即ち、Ｒ４を表すハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−置換基である、式Ｉの化合物およびＲ４が出現する全ての他の化合物におけるＲ４基は、クロマン環の特定の炭素原子に向けられていないＲ４を起点とする結合によって示されている通り、遊離結合部位を有する式Ｉに図示されているクロマン環の炭素原子のいずれかに、即ち、式Ｉ’において同定されている通りのクロマン環の環２位、３位、４位、５位、７位および８位における炭素原子に結合していてよい。
Figure 0006282674
水素と異なるＲ４基によって占有されていないクロマン環の環２位、３位、４位、５位、７位および８位における炭素原子の全ての遊離結合部位に、ならびに水素と異なるＲ１基によって占有されていないシクロアルカン環の全ての遊離結合部位に、水素原子が存在する。即ち、式Ｉの化合物において、水素と異なるＲ４基が存在しないならば、クロマン環の環２位、５位、７位および８位における炭素原子は１個の水素原子を担持し、クロマン環の環３位および４位における炭素原子は２個の水素原子を担持する。式Ｉの化合物において、水素と異なるＲ１基が存在しないならば、クロマン環に連結されている酸素原子を担持するシクロアルカン環の環炭素原子は１つの水素原子を担持し、Ｒ２およびＲ３を担持する原子は別にして他の環炭素原子は２つの水素原子を担持する。水素と異なるＲ４基および／またはＲ１基が存在しない式Ｉの化合物は、Ｒ４および／またはＲ１ならびにそれらを起点とする結合が省かれている修飾された式Ｉによって表すことができる。置換基Ｒ４および／またはＲ１、即ち、水素と異なるＲ４および／またはＲ１を表す原子または基が存在するならば、前記水素原子の１個またはそれ以上は、該置換基によって置き換えられている。
基、置換基または数などの構造要素が、例えば、式Ｉの化合物において数回出現することがあれば、それらは全て互いに独立しており、各場合において、示されている意味のいずれかを有することができ、それらは、任意の他のこうした要素と同一または異なっていてよい。ジアルキルアミノ基において、例えば、アルキル基は同一または異なっていてよい。
アルキル基、即ち飽和炭化水素残基は、線状（直鎖）または分岐であってよい。これは、これらの基が置換されているまたは別の基、例えばアルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）もしくはＨＯ置換アルキル基（ＨＯ−アルキル−、ヒドロキシアルキル基）の一部である場合も当てはまる。それぞれの定義に依存して、アルキル基中の炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個、または１個、２個、３個もしくは４個、または１個、２個もしくは３個、または１個もしくは２個、または１個であってよい。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含めたプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含めたブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルを含めたペンチル、ならびにｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチルおよびイソヘキシルを含めたヘキシルである。アルキル−Ｏ−基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシである。アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−の例は、メチルスルファニル−（ＣＨ３−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−）、エチルスルファニル−（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）２−）である。本発明の一実施形態において、数ｎは、０および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており、同一または異なっていてよい。別の実施形態において、それの出現のいずれかにおける数ｎは、他の出現におけるそれの意味から独立して、０である。別の実施形態において、それの出現のいずれかにおける数ｎは、他の出現におけるそれの意味から独立して、２である。
置換アルキル基は、任意の位置で置換されていてよいが、ただし、それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬活性化合物として適当であるという条件である。特定の基および式Ｉの化合物が十分に安定であり医薬活性化合物として適当であるという前提条件は、一般に、式Ｉの化合物における全ての基の定義に関して当てはまる。置換アルキル基、特定にはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基の例として、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが記述され得る。
アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、および別段に規定されていない限り、アルキル基は、任意の位置に位置することができる１個またはそれ以上のフッ素置換基によって、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個もしくは１１個のフッ素置換基によって、または１個、２個、３個、４個もしくは５個のフッ素置換基によって、または１個、２個もしくは３個のフッ素置換基によって置換されていてよい。即ち、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、アルキル基はフッ素置換基によって置換されていなくてもよく、即ち、フッ素置換基を担持していないか、またはフッ素置換基によって置換されておらず、ここで、式Ｉの化合物における全てのアルキル基は、フッ素置換基による任意選択の置換に関して互いに独立している。例えば、フルオロ置換アルキル基において、１個もしくはそれ以上のメチル基は、３個のフッ素置換基を各々担持し、トリフルオロメチル基として存在することができ、および／または１個もしくはそれ以上のメチレン基（ＣＨ２）は、２個のフッ素置換基を各々担持し、ジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換に関する該説明は、該基が追加として他の置換基を担持するおよび／または別の基、例えばアルキル−Ｏ−基の一部である場合にも当てはまる。フルオロ置換アルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよびヘプタフルオロイソプロピルである。フルオロ置換アルキル−Ｏ−基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび３，３，３−トリフルオロプロポキシである。フルオロ置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−基の例は、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ３−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）−）およびトリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２−）である。１個またはそれ以上のフッ素置換基を一般に含有することができるアルキル基であってよい式Ｉの化合物における全ての基または置換基に関して、基または置換基の定義に含まれ得るフッ素−置換アルキルを含有する基または置換基の例として、ＣＦ３基（トリフルオロメチル）またはＣＦ３−Ｏ−もしくはＣＦ３−Ｓ−などのそれぞれの基が記述され得る。
アルキル基に関する上記の説明は、式Ｉの化合物における基の定義において、２個の隣接基に結合するかまたは２個の基に連結され、置換アルキル基のアルキル部分の場合におけるように、二価のアルキル基（アルカンジイル基）とみなされ得るアルキル基に対応して当てはまる。したがって、こうした基は線状または分岐であってもよく、隣接基への結合は任意の位置に位置することができ、同じ炭素原子または異なる炭素原子から出発することができ、それらは非置換であるか、または任意の他の置換基から独立してフッ素置換基によって置換されていてよい。こうした二価のアルキル基の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。１個、２個、３個、４個、５個または６個のフッ素置換基を含有することができるフルオロ置換アルカンジイル基の例は、例えば、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＦ２−、−ＣＦ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
アルキル基に関する上記の説明は、本発明の一実施形態において１個の二重結合を含有する不飽和炭化水素残基、即ちアルケニル基に対応して当てはまる。したがって、例えば、アルケニル基は同様に線状または分岐であってよい。二重結合は、任意の位置で存在することができる。アルケニル基における炭素原子の数は、例えば２個、３個、４個、５個もしくは６個、または２個、３個、４個もしくは５個、または３個、４個もしくは５個であってよい。アルケニルの例は、エテニル（ビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、へキサ−３−エニル、へキサ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニルである。本発明の一実施形態において、アルケニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有し、二重結合の一部ではない炭素原子を介して該分子の残部に結合する。
（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基における環炭素原子の数は、３個、４個、５個、６個または７個であってよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル基中の環炭素原子の数は、６個、７個、８個、９個または１０個であってよい。ビシクロアルキル基の２つの環は、共同して１個、２個またはそれ以上の環炭素原子を有することができ、縮合され得るか、または架橋二環またはスピロ環を形成することができる。ビシクロアルキルの例は、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニルおよびビシクロ［４．４．０］デシルである。ビシクロアルキル基は、任意の環炭素原子を介して結合することができる。シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、および別段に規定されていない限り、シクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、任意の位置に位置することができる１個またはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基によって、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基によって、例えばメチル基によって置換されていてよい。即ち、シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、シクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基によって置換されていなくてよく、即ち、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基を担持しないかまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基によって置換されておらず、ここで、式Ｉの化合物における全てのシクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基による任意選択の置換に関して互いに独立している。こうしたアルキル−置換シクロアルキル基およびビシクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基を含めて任意の他の置換基から独立して、および別段に規定されていない限り、シクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、任意の位置に位置することができ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基に存在することもできる１個またはそれ以上のフッ素置換基によって、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個もしくは１１個のフッ素置換基によって、または１個、２個、３個、４個もしくは５個のフッ素置換基によって、または１個、２個もしくは３個のフッ素置換基によって置換されていてよい。即ち、シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、シクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、フッ素置換基によって置換されていなくてよく、即ち、フッ素置換基を担持しないかまたはフッ素置換基によって置換されておらず、ここで、式Ｉの化合物における全てのシクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、フッ素置換基による任意選択の置換に関して互いに独立している。フルオロ置換シクロアルキル基およびビシクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシル、１−フルオロビシクロ［２．２．２］オクチルおよび１，４−ジフルオロビシクロ［２．２．２］オクチルである。シクロアルキル基は、フッ素およびアルキルによって同時に置換されていてもよい。（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−基の例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−である。本発明の一実施形態において、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は、こうした基の任意の１つまたはそれ以上の出現において、任意の他の出現から独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基であり、別の実施形態において（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−ＣＨ２−基である。（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−基において、および同様に全ての他の基において、末端のハイフンは、該基が結合している遊離結合を示し、したがって、サブグループで構成されている基がどのサブグループを介して結合しているかを示している。
ＡｒおよびＲ２４を表すフェニル基を含めた置換フェニル基において、置換基は、任意の位置に位置することができる。一置換フェニル基において、置換基は、２位に、３位にまたは４位に位置することができる。二置換フェニル基において、置換基は、２位および３位に、２位および４位に、２位および５位に、２位および６位に、３位および４位に、または３位および５位に位置することができる。三置換フェニル基において、置換基は、２位、３位および４位に、２位、３位および５位に、２位、３位および６位に、２位、４位および５位に、２位、４位および６位に、または３位、４位および５位に位置することができる。フェニル基が、例えば一部がフッ素原子であり得る４個の置換基を担持するならば、置換基は、２位、３位、４位および５位に、２位、３位、４位および６位に、または２位、３位、５位および６位に位置することができる。多置換フェニル基または任意の他の多置換されている基が、異なる置換基を担持するならば、各置換基は、任意の適当な位置に位置することができ、本発明は全ての位置異性体を含む。置換フェニル基における置換基の数は、１個、２個、３個、４個または５個であってよい。本発明の一実施形態において、置換フェニル基中の置換基の数、および同様に他の態様において、１個またはそれ以上の置換基を担持することができる任意の他の置換されている基中の置換基の数は、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において１個、２個または３個であり、別の実施形態において１個または２個であり、別の実施形態において１個であり、ここで、こうした置換されている基の任意の出現における置換基の数は、他の出現における置換基の数から独立している。
Ｈｅｔ１基およびＨｅｔ２基ならびに複素環式基Ｒ２４、ならびに式Ｉの化合物に存在することができる他の複素環式環、例えば２個の基によって、それらを担持する原子（単数または複数）と一緒に形成される環などを含めた複素環式基において、ヘテロ環員は任意の組合せで存在し、任意の適当な環位置に位置することができるが、ただし、結果として得られる基および式Ｉの化合物が医薬活性化合物として適当であり、十分に安定であるという条件である。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物における任意の複素環式環中の２個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することはできない。本発明の別の実施形態において、酸素原子および硫黄原子からなる系列から選択される２つのヘテロ環員は、式Ｉの化合物における任意の複素環式環中の隣接する環位置に存在することはできない。本発明の別の実施形態において、水素原子または置換基のような環外基を担持する窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる系列から選択される２つのヘテロ環員は、式Ｉの化合物における任意の複素環式環中の隣接する環位置に存在することはできない。芳香族複素環式環において、ヘテロ環員の選択は、環が芳香族であるという前提条件、即ちそれが６つの非局在化パイ電子の環式系を含むという前提条件によって制限される。単環式芳香族複素環は、５員環または６員環であり、５員環の場合において、酸素、硫黄および窒素からなる系列から選択される１個の環ヘテロ原子を含み、ここで、この環窒素は、水素原子または置換基のような環外基および場合により１つまたはそれ以上のさらなる環窒素原子を担持し、６員環の場合において、環ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を含むが、環ヘテロ原子として酸素原子および硫黄原子を含まない。基の定義において別段に規定されていない限り、複素環式基は、任意の適当な環原子、即ち環炭素原子および環窒素原子を含めて、水素原子または置換基を担持する任意の環原子を介して結合していてよい。本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物に出現する複素環式基のいずれかは、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、および任意の他の複素環式基から独立して、適用可能であれば環炭素原子を介しておよび別の実施形態において環窒素原子を介して結合している。置換複素環式基において、置換基は、任意の位置に位置することができる。
式Ｉの化合物における複素環式基中に存在することができる環ヘテロ原子の数、環の数、即ち複素環式基が単環式および／もしくは二環式であり得るのか、存在することができる環員の数および飽和度、即ち複素環式基が飽和されているとともに環内に二重結合を含有していないか、またはそれが部分的不飽和であり環内に１個もしくはそれ以上、例えば１個もしくは２個の二重結合を含有しているが芳香族でないか、またはそれが芳香族であり、したがって、５員単環式芳香族複素環の場合において環内に２個の二重結合、６員単環式芳香族複素環の場合において環内に３個の二重結合、９員二環式芳香族複素環の場合において環内に４個の二重結合、および１０員芳香族複素環の場合において環内に５個の二重結合を含有しているかは、式Ｉの化合物における個々の基の定義において特定されている。二環式複素環式基中の２つの環は、共同で１個、２個またはそれ以上の環原子を有することができ、縮合されているかまたは架橋二環もしくはスピロ環を形成することができる。複素環式環系の例であって、これらから式Ｉの化合物における複素環式基が誘導され得、本発明の一実施形態において、これらの任意の１つまたはそれ以上から式Ｉの化合物における複素環式基のいずれかが任意の他の複素環式基から独立して選択されるが、ただし、該環系が該基の定義によって含まれるという条件である前記複素環式環系の例として、オキセタン、チエタン、アゼチジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアゾール（［１，３］チアゾール）、チアゾリン、チアゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，５］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，４］トリアジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、［１，３］ジアゼパン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］オキサゼパン、［１，４］チアゼパン、アゾカン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン（ベンゾ［ｂ］チオフェン）、１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、オクタヒドロインドール、２Ｈ−イソインドール、オクタヒドロイソインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、ベンゾ［１，４］ジオキサン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、２−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、イソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジンおよび［１，８］ナフチリジンが記述され得るが、これらは全て、式Ｉの化合物におけるそれぞれの基の定義において特定されている通り、非置換であるか、または任意の適当な位置で置換されていてよく、ここで、所与の不飽和程は一例としてだけであり、個々の基において、より高いもしくは低い飽和度または水素化度または不飽和度を有する環系も、該基の定義において特定されている通り、存在することができる。
記述されている通り、複素環式基は、任意の適当な環原子を介して結合することができる。例えば、とりわけ、オキセタンおよびチエタン環は２位および３位を介して、アゼチジン環は１位、２位および３位を介して、フラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環およびテトラヒドロチオフェンは２位および３位を介して、ピロール環およびピロリジン環は１位、２位および３位を介して、イソオキサゾール環およびイソチアゾール環は３位、４位および５位を介して、ピラゾール環は１位、３位、４位および５位を介して、オキサゾール環およびチアゾール環は２位、４位および５位を介して、イミダゾール環およびイミダゾリジン環は１位、２位、４位および５位を介して、１Ｈ−テトラゾール環は１位および５位を介して、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチオピラン環は２位、３位および４位を介して、１，４−ジオキサン環は２位を介して、ピリジン環は２位、３位および４位を介して、ピペリジン環は１位、２位、３位および４位を介して、モルホリン環およびチオモルホリン環は２位、３位および４位を介して、ピペラジン環は１位および２位を介して、ピリミジン環は２位、４位および５位を介して、ピラジン環は２位を介して、アゼパン環は１位、２位、３位および４位を介して、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環は３位および６位を介して、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロールおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環は１位を介して、２−アザスピロ［４．４］ノナン環は２位を介して、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環は７位を介して、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール環は１位および５位を介して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール環は３位を介して、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環は２位、５位および６位を介して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン３位を介して、ベンゾフラン環およびベンゾチオフェン環は２位、３位、４位、５位、６位および７位を介して、１Ｈ−インドール環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよびオクタヒドロインドール環は１位、２位、３位、４位、５位、６位および７位を介して、ベンゾ［１，３］ジオキソール環は４位、５位、６位および７位を介して、ベンゾオキサゾール環およびベンゾチアゾール環は２位、４位、５位、６位および７位を介して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール環は１位、２位、４位、５位、６位および７位を介して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環は２位および３位を介して、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン環は３位を介して、ベンゾ［１，４］ジオキサン環は５位、６位、７位および８位を介して、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン環は３位を介して、キノリン環は２位、３位、４位、５位、６位、７位および８位を介して、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環は１位、５位、６位、７位および８位を介して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは２位、３位および４位を介して、イソキノリン環は１位、３位、４位、５位、６位、７位および８位を介して、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環は２位、５位、６位、７位および８位を介して、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環は１位、３位、４位および５位を介して、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン環は２位および７位を介して、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環は２位および８位を介して結合することができ、例えば、ここで、複素環式基の結果として得られる残基は全て、式Ｉの化合物の定義においてそれぞれの基について特定されている通り、非置換であるか、または任意の適当な位置で置換されていてよい。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。本発明の一実施形態において、それの出現のいずれかにおいて、ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり、別の実施形態においてフッ素または塩素であり、別の実施形態においてフッ素であり、別の実施形態において塩素であり、ここで、ハロゲンの全ての出現は互いに独立している。
オキソ基、即ち、二重に結合している酸素原子は、炭素原子上の置換基として出現する場合、親系の炭素原子上で２個の水素原子に置き換わる。したがって、ＣＨ２基がオキソによって置換されているならば、それはカルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。まさにそのように、Ｒ２基およびＲ３基が一緒にオキソであるならば、式Ｉに図示されているシクロアルカン環中のＣ（Ｒ２）−Ｒ３基はカルボニル基になる。オキソ基は、硫黄原子上に、例えば、一般に環硫黄原子以外にＳ（Ｏ）基（Ｓ（＝Ｏ））およびＳ（Ｏ）２基（Ｓ（＝Ｏ）２）もヘテロ環員として存在することができる飽和および部分的不飽和複素環中の環硫黄原子上に出現することもできる。オキソ基は、フェニル基中など芳香族環中の炭素原子上の置換基として出現することはできない。
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、例えば、シス／トランス異性体を含めた全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。本発明は、同様に、全ての比における２種以上の立体異性体形態の混合物、例えば、シス／トランス異性体を含めたエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物に含有される不斉中心、例えば、クロマン環の２位または非置換もしくは置換アルキル基における炭素原子は全て、互いに独立して、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有することができる。本発明は、例えば９８：２、もしくは９９：１、またはそれより大きい２種のエナンチオマーのモル比を有するエナンチオマー的に純粋な形態および本質的にエナンチオマー的に純粋な形態における、ならびにそれらのラセミ体、即ち、１：１のモル比での２種のエナンチオマーの混合物の形態における、ならびに全ての比における２種のエナンチオマーの混合物の形態における、左旋性および右旋性対掌体の両方のエナンチオマーに関する。本発明は、同様に、純粋なおよび本質的に純粋なジアステレオマーの形態における、ならびに全ての比での２種以上のジアステレオマーの混合物の形態におけるジアステレオマーに関する。本発明は、例えば９８：２、もしくは９９：１、またはそれより大きいシス／トランス異性体のモル比を有する純粋な形態および本質的に純粋な形態における、ならびに全ての比でのシス異性体およびトランス異性体の混合物の形態における、式Ｉの化合物の全てのシス／トランス異性体も含む。シス／トランス異性は、例えば置換されている環中に出現することがある。個々の立体異性体の製造は、所望であれば、通例の方法に従った混合物の分割によって、例えば、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって、または合成において立体化学的に均一な出発化合物の使用によって、または立体選択的反応によって実施することができる。場合により、立体異性体の分離の前に、誘導体化が実施され得る。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または合成の過程における中間体の段階で実施することができる。例えば、不斉中心を含有する式Ｉの化合物の場合において、個々のエナンチオマーは、式Ｉの化合物のラセミ体を製造することおよび標準手順に従ってキラル相上の高圧液体クロマトグラフィーによってそれをエナンチオマーに分割すること、またはこうしたクロマトグラフィーによるそれの合成の過程において任意の中間体のラセミ体を分割することによって、または光学活性アミンもしくは酸とのその塩の結晶化および中間体のエナンチオマーを式Ｉの最終化合物のエナンチオマーの形態に変換することによって、または合成の過程においてエナンチオ選択的反応を実施することによって製造することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態も含む。
式Ｉの遊離化合物、即ち、酸性基および塩基性基が塩の形態で存在しない化合物以外、本発明は、式Ｉの化合物の塩、特にそれらの生理学的に許容される塩、または毒物学的に許容される塩、または薬学的に許容される塩も含み、これらは、式Ｉの化合物における１種またはそれ以上の酸性基または塩基性基上で、例えば塩基性複素環式部分上で形成することができる。式Ｉの化合物は、したがって、酸性基上で脱プロトン化することができ、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩として、またはアンモニウム塩として、例えばアンモニアもしくは有機アミンもしくはアミノ酸との塩として使用することができる。少なくとも１つの塩基性基を含む式Ｉの化合物は、それらの酸付加塩の形態で、例えば、塩酸との塩など無機酸および有機酸との薬学的に許容される塩の形態で製造および使用することもでき、したがって、例えば塩酸塩の形態で存在することもできる。塩は、一般に、式Ｉの酸性および塩基性化合物から、通例の手順に従って溶媒中または希釈剤中で酸または塩基との反応によって製造することができる。式Ｉの化合物が、分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有するならば、本発明には、記述されている塩形態に加えて内塩（ベタイン、両性イオン）も含まれる。本発明は、低生理的認容性により医薬品としての使用に直接適当でないが、例えばアニオン交換またはカチオン交換の手段による、化学反応用または生理学的に許容される塩の製造用の中間体として適当である式Ｉの化合物の全ての塩も含む。
本発明の一実施形態において、Ａｒ基は、非置換であるかまたは１個、２個、３個もしくは４個の、別の実施形態において１個、２個もしくは３個の、別の実施形態において１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは、非置換であるかまたは１個の置換基Ｒ０によって置換されているフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは非置換フェニルである。別の実施形態において、Ａｒは、１個、２個、３個または４個の、別の実施形態において１個、２個または３個の、別の実施形態において１個または２個の同一または異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルである。別の実施形態において、Ａｒは、１個の置換基Ｒ０によって置換されているフェニルである。１個の置換基Ｒ０がＡｒに存在するならば、一実施形態において、それはフェニル基の２位に、別の実施形態において３位に、別の実施形態において４位に位置する。２個の置換基Ｒ０が、それらを担持する炭素原子と一緒に環を形成しないで存在するならば、一実施形態において、それらは、フェニル基の２位および３位に、別の実施形態において２位および４位に、別の実施形態において２位および５位に、別の実施形態において２位および６位に、別の実施形態において３位および４位に、および別の実施形態において３位および５位に位置する。
Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している２つの置換基Ｒ０によって、それらを担持する炭素原子と一緒に形成することができる、モノ不飽和環に存在する二重結合は、Ａｒ環および２個のＲ０基によって形成される環に共通する芳香族環Ａｒにおける前記２個の隣接する環炭素の間に存在し、縮合環に関する命名法の規則により、両方の環に存在する二重結合とみなされる。Ａｒ中の隣接する炭素原子に結合する２個の基Ｒ０が、それらを担持する炭素原子と一緒に、単環式環である５員から７員のモノ不飽和環を形成する場合は、言い換えると、３個から５個の原子の鎖を含む二価の残基を一緒に形成する２個の基Ｒ０とみなすことができ、これらの原子の０個、１個または２個が、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される同一または異なるヘテロ原子であり、この末端原子は、Ａｒ中の２個の隣接する環炭素原子に結合しており、１個から３個の原子によって互いに分離されている。こうした二価の残基の例であって、本発明の一実施形態において、これらの任意の１つまたはそれ以上から、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している２個のＲ０基が選択される前記二価の残基の例は、残基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−であり、これらは全て、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、例えばフッ素およびメチルからなる系列から選択される置換基によって炭素原子および窒素原子上で置換されていてよく、したがって、例えば二価の残基−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−および−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−として存在することもできる。本発明の一実施形態において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している２個のＲ０基によって、それらを担持する炭素原子と一緒に形成することができる環は、５員または６員の、別の実施形態において５員の、別の実施形態において６員の環である。本発明の一実施形態において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している２個のＲ０基によって、それらを担持する炭素原子と一緒に形成される環に存在することができる、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される置換基の数は、１個、２個または３個、別の実施形態において１個または２個、別の実施形態において１個である。本発明の一実施形態において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している２個のＲ０基によって、それらを担持する炭素原子と一緒に形成される環に存在することができる置換基は、フッ素置換基であり、別の実施形態において、それらは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基、例えばメチル置換基であり、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される環窒素原子に結合しているこうした環における置換基である。
本発明の一実施形態において、Ｒ０基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態においてハロゲンからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、ならびに別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され、全てのこれらの実施形態において、Ａｒ中の隣接する炭素原子に結合している２個のＲ１基は、それらを担持する炭素原子と一緒に、５員から７員のモノ不飽和環を形成することができ、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されている。
一実施形態において、Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態においてハロゲンからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、ならびに別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される。
一実施形態において、Ｒ０を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基またはＲ０を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−基に存在する（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル基、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基、別の実施形態においてメチル基である。本発明の一実施形態において、Ｒ０を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基またはＲ０に存在する（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル基、別の実施形態において（Ｃ３〜Ｃ４）−シクロアルキル基、別の実施形態においてシクロプロピル基である。一実施形態において、Ｒ０を表すハロゲンは、フッ素および塩素からなる系列から選択され、別の実施形態において、それはフッ素である。
任意選択の置換基Ｒ０を含めたＡｒ基の例であって、本発明の一実施形態においてＡｒが、これらの任意の１つまたはそれ以上のから選択される前記Ａｒ基の例は、フェニル、即ち非置換フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル（ｏ−トリル）、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、４−メチル−フェニル（ｐ−トリル）、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−プロポキシ−フェニル、３−プロポキシ−フェニル、４−プロポキシ−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、４−イソプロポキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、５−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−クロロ−３−メチル−フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−３−メチル−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、３−メトキシ−２−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、５−メトキシ−２−メチル−フェニルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ１基は、水素であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基である。即ち、この実施形態において、式Ｉに図示されているシクロアルカン環は、非置換であるか、またはＲ２基およびＲ３基ならびにシクロアルカン環をクロマン環に連結させる酸素原子は別にして１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている。別の実施形態において、Ｒ１基は、水素であるか、または１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基である。即ち、この実施形態において、式Ｉに図示されているシクロアルカン環は、非置換であるか、またはＲ２基およびＲ３基ならびにシクロアルカン環をクロマン環に連結させている酸素原子は別にして１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基によって置換されている。別の実施形態において、Ｒ１基は水素である。即ち、この実施形態において、式Ｉに図示されているシクロアルカン環は、非置換であり、または言い換えると、Ｒ２基およびＲ３基ならびにシクロアルカン環をクロマン環に連結させている酸素原子は別にして水素原子だけを担持する。一実施形態において、Ｒ１を表すフッ素原子および／または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基の数は、１、２、３または４、別の実施形態において１個、２個または３個、別の実施形態において１個または２個、別の実施形態において１個である。一実施形態において、Ｒ１を表す（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、別の実施形態においてメチルである。一実施形態において、シクロアルカン環をクロマン環に連結させる酸素原子を担持している式Ｉに図示されているシクロアルカン環の環炭素原子は、フッ素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるＲ１基を担持しておらず、即ち、この実施形態において、前記環炭素原子は、水素原子を担持する。
本発明の一実施形態において、Ｒ２基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびＨｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏおよび、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびＨｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびＨｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、もしく１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されているか、または全てのこれらの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は一緒にオキソである。
一実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−からなる系列から、別の実施形態において、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−からなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてＲ５−Ｎ（Ｒ６）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されている。
一実施形態において、Ｒ２は、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ（２）はＲ５−Ｎ（Ｒ６）−であり、したがって式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物である。
Figure 0006282674
別の実施形態において、Ｒ（２）はＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、式Ｉの化合物は、したがって、式Ｉｂの化合物である。
Figure 0006282674
別の実施形態において、Ｒ（２）はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であり、式Ｉの化合物は、したがって、式Ｉｃの化合物である。
Figure 0006282674
別の実施形態において、Ｒ（２）はＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−であり、式Ｉの化合物は、したがって、式Ｉｄの化合物である。
Figure 0006282674
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物におけるＡｒ基、Ｒ１基、Ｒ３基からＲ８基ならびに数ｐおよび数ｑは、式Ｉの化合物における通りに定義される。
一実施形態において、Ｒ２を表す置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基またはＲ２を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基に存在する置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基における置換基Ｒ２０の数は、１個、２個、３個または４個、別の実施形態において１個、２個または３個、別の実施形態において１個または２個、別の実施形態において１個である。一実施形態において、Ｒ２を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、即ち、それは非置換ではない。一実施形態において、Ｒ２を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、このうちの１個は、式Ｉに図示されているシクロアルカン環に結合しているアルキル基の炭素原子、即ちアルキル基の１位に結合している。一実施形態において、Ｒ２を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基またはＲ２を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基に存在する（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基、別の実施形態においてメチル基であり、これらは全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、一実施形態において１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、ここで、一実施形態において、置換基Ｒ２０の数は、１個、２個または３個、別の実施形態において１個または２個、および別の実施形態において１個である。一実施形態において、Ｒ２を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、１個の置換基Ｒ２０によって置換されているメチル基であり、この実施形態において、Ｒ２基は、したがって、Ｒ２０−ＣＨ２−基である。
本発明の一実施形態において、Ｒ３基は水素であり、別の実施形態において、それは、非置換であるかまたは（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏからなる系列から選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−であり、ここで、Ｒ３を表すアルキル基は、アルキル基のように一般に、これらの特定されている置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい。一実施形態において、Ｒ３を表す置換アルキル基における（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基の数は１個である。一実施形態において、Ｒ３を表すアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基によって置換されていない。一実施形態において、Ｒ３を表すアルキル基中の置換基は、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択され、別の実施形態において、それらはフェニル基である。一実施形態において、Ｒ３を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基、別の実施形態において
（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基、別の実施形態においてメチル基である。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらの個々の意味を有するが、一緒にオキソではない。別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は一緒にオキソである。
上記に示されている通り、クロマン環の遊離結合部位、即ち、環内の結合またはＡｒ基への結合によって占有されていないクロマン環の２位、３位、４位、５位、７位および８位における結合部位に、Ｒ４基を表す水素原子またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基が存在し得る。本発明の一実施形態において、クロマン環の２位における遊離結合部位、即ち、Ａｒ基を担持する環炭素原子の遊離結合部位に水素原子が存在し、クロマン環の３位、４位、５位、７位および８位における遊離結合部位に、水素原子またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基が存在する。本発明の別の実施形態において、クロマン環の２位、３位および４位における遊離結合部位に水素原子が存在し、クロマン環の５位、７位および８位における遊離結合部位に、水素原子またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基が存在する。本発明の別の実施形態において、クロマン環の２位および５位における遊離結合部位に水素原子が存在し、クロマン環の３位、４位、７位および８位における遊離結合部位に、水素原子またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基が存在する。本発明の別の実施形態において、クロマン環の２位、５位、７位および８位における遊離結合部位に水素原子が存在し、クロマン環の３位および４位における遊離結合部位に、水素原子またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基が存在する。一実施形態において、水素と異なるＲ４基の数、即ち、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−から選択される置換基Ｒ４の数は、１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個であり、したがって後者実施形態において、水素と異なるＲ４基はクロマン環に存在せず、水素原子は、全てのそれの遊離結合部位に存在する。一実施形態において、Ｒ４は水素であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり、別の実施形態において、Ｒ４は水素であるか、またはフッ素、塩素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基である。一実施形態において、クロマン環の２位、３位および４位における遊離結合部位のＲ４は水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり、別の実施形態において、クロマン環の２位、３位および４位における遊離結合部位のＲ４は水素であるか、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり、クロマン環の５位、７位および８位における遊離結合部位のＲ４は水素であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり、別の実施形態において、クロマン環の５位、７位および８位における遊離結合部位のＲ４は水素であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり、別の実施形態において、クロマン環の５位、７位および８位における遊離結合部位のＲ４は水素であるか、またはハロゲンからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基である。本発明の一実施形態において、Ｒ４を表すまたはＲ４に存在する（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルであり、別の実施形態において、それはメチルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており、またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されている。
一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素およびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において水素であり、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルおよびメチルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており、またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素およびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において水素であり、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルおよびメチルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されている。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
本発明の一実施形態において、Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素およびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において水素であり、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルおよびメチルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており、またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素およびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において水素であり、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、全てのこれらの実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルおよびメチルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基、別の実施形態においてブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルからなる系列から選択される、例えばメチル、エチルおよびプロピルからなる系列から選択される任意の１つまたはそれ以上の基であり、これらは全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上、例えば１個、２個もしくは３個、もしくは１個もしくは２個、もしくは１個の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、該置換基は、任意の位置に、例えば、Ｒ５もしくはＲ６を表すエチル基の１位におよび／もしくは２位に、またはＲ５もしくはＲ６を表すプロピル基の１位におよび／もしくは２位におよび／もしくは３位に存在することができる。
本発明の一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２０の数は、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それは１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する置換基Ｒ２０を表すＲ２４基の数は、任意の他の置換基Ｒ２０以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０（ゼロ）個であり、即ち、後者実施形態において、Ｒ２０は定義されている通りであるがＲ２４でない。一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する置換基Ｒ２０を表すオキソ基の数は、任意の他の置換基Ｒ２０以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する置換基Ｒ２０を表すＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２０以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２１の数は、互いに独立して、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それは１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個である。一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すＲ２４基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すオキソ基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態においてそれは０個である。一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すＲ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表すフェニル基およびＨｅｔ１基に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２２の数は、互いに独立して、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それはであり１個、２個または３個、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ５またはＲ６を表すフェニル基およびＨｅｔ１基に場合により存在する置換基Ｒ２２を表すＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２２以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
Ｒ５基およびＲ６基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成することができる単環式複素環、したがって環窒素原子を介して結合しているこの複素環は、４員、５員、６員または７員であり得る。本発明の一実施形態において、この複素環は、４員から６員であり、別の実施形態において、それは５員から６員であり、別の実施形態において、それは５員であり、別の実施形態において、それは６員である。一実施形態において、Ｒ５基およびＲ６基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環は、飽和されているかまたは環内に１個の二重結合を含有し、別の実施形態において、それは飽和されている。一実施形態において、Ｒ５基およびＲ６基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素および酸素からなる系列から選択され、別の実施形態において、それは窒素原子であり、別の実施形態において、それは酸素原子である。複素環式基の例であって、本発明の一実施形態において、これらの任意の１つまたはそれ以上から、Ｒ５基およびＲ６基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環式基が選択される前記複素環式基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびチオモルホリン−４−イルであり、これらは全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されていてよい。
本発明の一実施形態において、Ｒ５およびＲ６によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２１の数は、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それは１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すＲ２４基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すオキソ基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０である。一実施形態において、Ｒ５およびＲ６によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すＲ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、Ｒ７は、それの出現のいずれかにおいて、他の出現から独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から、別の実施形態においてフェニルおよびＨｅｔ１からなる系列から選択され、別の実施形態において、それは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、別の実施形態において、それは（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルであり、別の実施形態においてフェニルであり、別の実施形態においてＨｅｔ１であり、別の実施形態においてＨｅｔ２であり、ここで、全ての（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、全ての（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基およびＨｅｔ２基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２によって置換されており、全てのフェニル基およびＨｅｔ１基は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２０の数は、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それは１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する置換基Ｒ２０を表すＲ２４基の数は、任意の他の置換基Ｒ２０以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０（ゼロ）個であり、即ち、後者実施形態において、Ｒ２０は定義されている通りであるがＲ２４ではない。一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する置換基Ｒ２０を表すオキソ基の数は、任意の他の置換基Ｒ２０以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基に場合により存在する置換基Ｒ２０を表すＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２０以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２１の数は、互いに独立して、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それは１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すＲ２４基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すオキソ基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ７を表す（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基およびＨｅｔ２基に場合により存在する置換基Ｒ２１を表すＲ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２１以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、Ｒ７を表すフェニル基およびＨｅｔ１基に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２２の数は、互いに独立して、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それは１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ７を表すフェニル基およびＨｅｔ１基に場合により存在する置換基Ｒ２２を表すＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２２以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、Ｒ８は、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素およびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｒ８は水素である。
本発明の一実施形態において、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、および別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、および別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施形態においてＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＨＯ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＨＯ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＨＯ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４、ＨＯ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてＲ２４およびＨＯ−からなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｒ２０はＨＯ−であり、別の実施形態において、Ｒ２０はＲ２４であり、ここで、１個超の置換基Ｒ２０が存在する場合において、置換基Ｒ２０は、互いに独立して、これらの実施形態のいずれかにおける通りに定義される。
本発明の一実施形態において、Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素、ＨＯ−、オキソ、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素、ＨＯ−、オキソ、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素、ＨＯ−、オキソおよび（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素、ＨＯ−およびオキソからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素、ＨＯ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素、ＨＯ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素、ＨＯ−および（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フッ素およびＨＯ−からなる系列から選択され、ここで、１個超の置換基Ｒ２１が存在する場合において、置換基Ｒ２１は、互いに独立して、これらの実施形態のいずれかにおける通りに定義される。一実施形態において、Ｈｅｔ２基の場合においてまたはＲ５およびＲ６によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成することができる環の場合において出現することができる通り、環窒素原子に結合している置換基Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、および環炭素原子を介して結合しているＲ２４からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−およびＮＣ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−およびＮＣ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−およびＮＣ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−およびＮＣ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態においてハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、１個超の置換基Ｒ２２が存在する場合において、置換基Ｒ２２は、互いに独立して、これらの実施形態のいずれかにおける通りに定義される。一実施形態において、Ｈｅｔ１基およびＲ２４の場合において出現することができる通り、環窒素原子に結合している置換基Ｒ２２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。
単環式基または二環式基Ｒ２４は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員または１０員であってよい。本発明の一実施形態において、単環式基Ｒ２４は、３員、４員、５員、６員または７員であり、二環式基Ｒ２４は、６員、７員、８員、９員または１０員である。本発明の一実施形態において、Ｒ２４は、単環式環、別の実施形態において３員から７員の単環式環、別の実施形態において３員から６員の単環式環、別の実施形態において４員から６員の単環式環、別の実施形態において５員または６員の単環式環、別の実施形態において二環式環、別の実施形態において６員から１０員の二環式環、別の実施形態において７員から１０員の二環式環、別の実施形態において７員から９員の二環式環である。二環式基Ｒ２４における２つの環は、縮合され得るか、または架橋二環性もしくはスピロ環を形成することができる。単環式環または二環式環Ｒ２４は、飽和されていてよく、即ち、環系内に任意の二重結合を含有しない、または部分的不飽和であってよく、即ち、環系内に１個もしくはそれ以上の二重結合、例えば、１個、２個、３個もしくは４個の二重結合、または１個、２個もしくは３個の二重結合、または１個もしくは２個の二重結合、または１つの二重結合を含有するが、完全に芳香族というわけでなく、即ち、それは、単環の場合において６個の非局在化パイ電子もしくは二環性の場合において１０個の非局在化パイ電子の環式系を含有しないか、またはそれは芳香族であり得る。環に存在することができる二重結合の数は、環系の型および環サイズに依存する。部分的不飽和環Ｒ２４には、２つの環の一方が芳香族であり、他方が芳香族でない二環式環系も含まれる。一実施形態において、Ｒ２４は、飽和環または芳香族環、別の実施形態において飽和環、別の実施形態において芳香族環である。
Ｒ２４環は炭素環式であってよく、即ち、０（ゼロ）個の環ヘテロ原子を含有するか、または複素環式であってよく、即ち、１個、２個、３個もしくは４個の同一もしくは異なる環ヘテロ原子を含有する。一実施形態において、Ｒ２４に存在する環ヘテロ原子の数は、０個、１個、２個または３個、別の実施形態において０個、１個または２個、別の実施形態において０個または１個である。本発明の一実施形態において、Ｒ２４は、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、炭素環式環であり、別の実施形態において、それは複素環式環である。二環式環Ｒ２４において、環ヘテロ原子は、任意の適当な位置において２個の環の１つにまたは両方の環に存在することができる。架橋二環式環および縮合二環式環において、環窒素原子は、架橋位置および縮合位置に存在することもできる。本発明の一実施形態において、３員環Ｒ２４は、炭素環式環、具体的にはシクロプロパン環であり、即ち、この場合において、Ｒ２４基はシクロプロピル基である。一実施形態において、Ｒ２４に存在する環ヘテロ原子は、窒素および酸素からなる系列から、別の実施形態において窒素および硫黄からなる系列から選択され、別の実施形態において、それらは窒素原子である。Ｒ２４は、遊離結合位置を有する任意の環炭素原子および任意の環窒素原子を介して結合することができる。二環式基Ｒ２４において、Ｒ２４が結合するのを介する環原子は、飽和環、部分的不飽和環に、または芳香族環に存在することができる。本発明の一実施形態において、Ｒ２４は、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、環炭素原子を介して、別の実施形態において環窒素原子を介して結合する。
Ｒ２４の定義によって含まれる環式基の型は、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、フェニル基、ナフタレン−１−イル基およびナフタレン−２−イル基を含めたナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基などの部分的水素化ナフチル基、例えばＨｅｔ１基などの単環式および二環式芳香族複素環式基、ならびにＨｅｔ２基などの飽和および部分的不飽和の単環式および二環式の複素環式基である。こうした基に関して上記および下記に与えられている説明は、一般に複素環式基に関して上記に与えられている説明のように、Ｒ２４を表すこうした基に対応して当てはまる。基の例であって、本発明の一実施形態において、これらの任意の１つまたはそれ以上からＲ２４基が選択される前記基の例は、以下の式の基であり、
Figure 0006282674
Figure 0006282674
式中、記号
Figure 0006282674
 と交差する線は、基が結合するのを介する遊離結合を表す。特定の原子に向けられていない、これらの式に図示されている置換基Ｒ２２を起点とする結合は、これらの基が、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ２２によって場合により置換されていること、即ち、それらが非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されていること、および置換基Ｒ２２が任意の位置に存在することができることを示す。
本発明の一実施形態において、Ｒ２４基に場合により存在する同一または異なる置換基Ｒ２２の数は、１個、２個、３個または４個であり、別の実施形態において、それは１個、２個または３個であり、別の実施形態において、それは１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ２４に場合により存在する置換基Ｒ２２を表すオキソ基の数は、任意の他の置換基Ｒ２２以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。一実施形態において、Ｒ２４に場合により存在する置換基Ｒ２２を表すＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択される基の数は、任意の他の置換基Ｒ２２以外で、１個または２個であり、別の実施形態において、それは１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、Ｒ３０は、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の
実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｒ３０はメチルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ３１およびＲ３２は、それらの出現のいずれかにおいて、他の出現から独立しておよび互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素およびメチルからなる系列から選択されるか、またはＲ３１基およびＲ３２基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式飽和複素環を形成し、これは、Ｒ３１およびＲ３２を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されている。別の実施形態において、Ｒ３１およびＲ３２は、それらの出現のいずれかにおいて、他の出現から独立しておよび互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素およびメチルからなる系列から選択される。
Ｒ３１基およびＲ３２基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成することができる単環式複素環は、したがって環窒素原子を介して結合しているが、４員、５員、６員または７員であってよい。本発明の一実施形態において、Ｒ３１基およびＲ３２基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される該複素環は、５員または６員であり、別の実施形態において、それは６員である。一実施形態において、Ｒ３１基およびＲ３２基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素および酸素からなる系列から選択され、別の実施形態において、それは窒素原子であり、別の実施形態において、それは酸素原子である。本発明の一実施形態において、Ｒ３１基およびＲ３２基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される環に存在することができるフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される置換基の数は、１個、２個または３個、別の実施形態において１個または２個、別の実施形態において１個であり、別の実施形態において、それは０個である。本発明の一実施形態において、Ｒ３１基およびＲ３２基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される環に存在することができる置換基は、フッ素置換基であり、別の実施形態において、それらは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基、例えばメチル置換基であり、別の実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される、環窒素原子に結合しているこうした環における置換基である。Ｒ３１基およびＲ３２基によって、それらを担持する窒素原子と一緒に形成される複素環式基が本発明の一実施形態において、その任意の１つまたはそれ以上から選択される複素環式基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、および４−メチルピペラジン−１−イルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ３３は、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アル
キルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｒ３３はメチルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ３４は、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において水素および（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルからなる系列から選択され、別の実施形態においてＲ３４は水素である。
本発明の一実施形態において、芳香族基Ｈｅｔ１は、それの出現のいずれかにおいて、他の出現から独立して、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個の環ヘテロ原子ならびに環窒素原子であるさらなる環ヘテロ原子を含む５員複素環であるか、またはそれは、１個もしくは２個の環窒素原子を含む６員複素環であり、別の実施形態において、Ｈｅｔ１は、芳香族複素環ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる系列から、別の実施形態においてピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジンおよびピリミジンからなる系列から、別の実施形態においてピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピリジンからなる系列から、別の実施形態においてピラゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびピリジンからなる系列から、別の実施形態においてピラゾール、イソオキサゾールおよびピリジンからなる系列から、別の実施形態においてピラゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールからなる系列から選択され、これらは全て、示されている通り、非置換であるかまたは置換されている。一実施形態において、Ｈｅｔ１基は環炭素原子を介して結合している。一実施形態において、Ｈｅｔ１基に場合により存在する置換基の数は、１個、２個または３個、別の実施形態において１個または２個、別の実施形態において１個であり、別の実施形態において、それは０個である。ある特定のＨｅｔ１基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される置換基によって場合により置換されており、他の置換が、このＨｅｔ１基について特定されていない場合において、一実施形態において、こうしたＨｅｔ１基は、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される置換基によって場合により置換されており、別の実施形態において、ピロール環、ピラゾール環またはイミダゾール環などにおける、環窒素原子に結合しているこうしたＨｅｔ１基における置換基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。
複素環式基Ｈｅｔ２は、４員、５員、６員、７員、８員、９員または１０員であってよい。本発明の一実施形態において、単環式基Ｈｅｔ２は、４員、５員、６員または７員であり、二環式基Ｈｅｔ２は、６員、７員、８員、９員または１０員である。本発明の一実施形態において、Ｈｅｔ２は、それの出現のいずれかにおいて、他の出現から独立して、単環式環、別の実施形態において４員から７員の単環式環、別の実施形態において４員から６員の単環式環、別の実施形態において５員または６員の単環式環、別の実施形態において二環式環、別の実施形態において６員から１０員の二環式環、別の実施形態において７員から１０員の二環式環、別の実施形態において７員から９員の二環式環である。二環式基Ｈｅｔ２における２つの環は、縮合され得るか、または架橋二環性もしくはスピロ環を形成することができる。一実施形態において、Ｈｅｔ２基は、飽和されているかまたは環内に１個の二重結合を含有し、別の実施形態において、それは飽和されている。一実施形態において、Ｈｅｔ２基に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素および酸素からなる系列から選択され、別の実施形態において、それは窒素原子であり、別の実施形態において、それは酸素原子である。Ｈｅｔ２は、遊離結合位置を有する任意の環炭素原子および任意の環窒素原子を介して結合することができる。本発明の一実施形態において、Ｈｅｔ２は、それの出現のいずれかにおいて、それの他の出現から独立して、環炭素原子を介して、別の実施形態において環窒素原子を介して結合している。複素環式基の例であって、本発明の一実施形態において、これらの任意の１つまたはそれ以上からＨｅｔ２が選択される前記複素環式基の例は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルであり、これは、一実施形態において、環炭素原子を介して結合しており、例えば、残基オキセタン−３−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルである。
数ｐおよび数ｑの一方または両方が０（ゼロ）ならば、式Ｉに図示されているシクロアルカン環の括弧内の角の一方または両方は存在せず、Ｒ２基およびＲ３基を担持する環炭素原子は、単結合を介して、シクロアルカン環をクロマン環に連結させる酸素原子を担持する原子に隣接する環炭素の一方または両方に結合している。本発明の一実施形態において、数ｐおよび数ｑの一方、例えばｐは、０および１からなる系列から選択され、数ｐおよび数ｑの他方、例えばｑは０である。別の実施形態において、数ｐおよび数ｑの両方は０であり、それぞれの化合物は式Ｉｅの化合物である。本発明の別の実施形態において、数ｐおよび数ｑの一方は０であり、他方は１であり、それぞれの化合物は式Ｉｆの化合物である。本発明の別の実施形態において、数ｐおよび数ｑの両方は１であり、それぞれの化合物は式Ｉｇの化合物である。式Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇの化合物におけるＡｒ基およびＲ１基からＲ４基は、式Ｉの化合物における通りに定義される。
Figure 0006282674
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物における任意の出現のフェニル基中の置換基は、任意の他の出現から独立して、別段に規定されていない限りハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される。一実施形態において、フェニル基中の置換基の数は、別段に規定されていない限り、１個、２個または３個、別の実施形態において１個または２個、別の実施形態において１個であり、別の実施形態において、それは０個である。
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物におけるクロマン環の２位のキラル炭素原子は存在するか、または例えば９８：２、もしくは９９：１、もしくはそれより大きい２種の立体異性体のモル比にて、均一な立体配置で、Ｒ立体配置またはＳ立体配置のいずれかで、式Ｉｈの化合物における波形くさび状によって示されている通りに本質的に存在する。本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物におけるクロマン環の２位のキラル炭素原子は存在するか、または例えば９８：２、もしくは９９：１、もしくはそれより大きい２種の立体異性体のモル比にて、式Ｉｋに図示されている立体配置で本質的に存在し、即ち、式Ｉのそれぞれの化合物において、Ａｒ基は、式Ｉｋに図示されている通りに配置されているクロマン環によって形成されると想定することができる面の上のように位置しており、この立体配置は、全てのＲ４基が水素である場合においてＲ立体配置である。本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物におけるクロマン環の２位のキラル炭素原子は存在するか、または例えば９８：２、もしくは９９：１、もしくはそれより大きい２種の立体異性体のモル比にて、式Ｉｍに図示されている立体配置で本質的に存在し、即ち、式Ｉのそれぞれの化合物において、Ａｒ基は、式Ｉｍに図示されている通りに配置されているクロマン環によって形成されると想定することができる面より下の方に位置しており、この立体配置は、全てのＲ４基が水素である場合においてＳ立体配置である。
Figure 0006282674
式Ｉｈ、ＩｋおよびＩｍの化合物におけるＡｒ基、Ｒ１基からＲ４基および数ｐおよび数ｑは、式Ｉの化合物における通りに定義される。
本発明の一実施形態において、Ｒ２基および式Ｉに図示されているシクロアルカン環をクロマン環に連結させる酸素原子は、互いに関してシス位であり、即ち、それらは、式Ｉｎに図示されている通りに配置されているシクロアルカン環によって形成されると想定することができる面の同じ側に、例えば該面の上の方に位置しており、それぞれの化合物は式Ｉｎの化合物である。本発明の別の実施形態において、Ｒ２基および式Ｉに図示されているシクロアルカン環をクロマン環に連結させる酸素原子は、互いに関してトランス位であり、即ち、それらは、式Ｉｏに図示されている通りに配置されているシクロアルカン環によって形成されると想定することができる面の反対側に位置しており、それぞれの化合物は式Ｉｏの化合物である。
Figure 0006282674
本発明の対象は、式Ｉの全ての化合物であり、ここで、基、残基、置換基、数および立体化学的立体配置などの任意の１つまたはそれ以上の構造要素は、具体的実施形態または要素の定義のいずれかにおいて定義されているか、または要素の例として本明細書において記述されている特定の意味の１つもしくはそれ以上を有し、ここで、化合物または要素の１つもしくはそれ以上の定義および／または具体的実施形態および／または要素の特定の意味の全ての組合せは、本発明の対象である。式Ｉの全てのこうした化合物に関しても、全てのその立体異性体形態および任意の比の立体異性体形態の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、本発明の対象である。
任意の構造要素に関して本発明の具体的実施形態またはこうした要素の定義における通りに定義される本発明の化合物の例として、
Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり：
Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏからなる系列から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
またはＲ２基およびＲ３基は、一緒にオキソであり；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており、
またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、フェニルおよびＨｅｔ１は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
Ｒ３０およびＲ３３は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ３４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、５員または６員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
ｐおよびｑは、互いに独立して、０および１からなる系列から選択され；
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
別のこうした例として、
Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
またはＲ２基およびＲ３基は、一緒にオキソであり；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、
またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
Ｒ３０およびＲ３３は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ３４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
ｐおよびｑは、互いに独立して、０および１からなる系列から選択され；
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
別のこうした例として、
Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−
Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
Ｒ３３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
ｐおよびｑは１であり；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
別のこうした例として、
Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
Ｒ３３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
ｐおよびｑは１であり；
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
本発明の対象は、さらに、本明細書に開示されている式Ｉの特定の化合物のいずれかから選択される式Ｉの化合物、もしくは本明細書に開示されている式Ｉの特定の化合物であって、それらが遊離化合物としておよび／もしくは特定の塩として開示されているかどうかに関係ない前記化合物いずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、式Ｉの化合物は、その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれか、ならびに本明細書において開示されている任意の特定の塩および立体異性体形態である本発明の対象である。例えば、本発明の対象は：
ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルメチル）−シクロヘキシルアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−カルボキサミド、
ｔｒａｎｓ−４−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
ｃｉｓ−４−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、および
リン酸モノ−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル二ナトリウム塩
からなる系列から選択されるか、またはこれらの化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物、ならびにそれの薬学的に許容される塩であり、ここで、式Ｉの化合物は、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物における任意の炭素原子に関して特定されていない限り、その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである本発明の対象である。
本発明の別の対象は、式Ｉの化合物の製造のためのプロセスであり、これらは下記に概説されており、これらによって、式Ｉの化合物およびそれらの合成の過程において出現する中間体が得られる。例えば、１つのこうしたプロセスは、式ＩＩのクロマン−６−オールおよび式ＩＩＩのシクロアルカノールからの式Ｉの化合物の合成に関し、式ＩＶの化合物を与えるためシクロアルカン環およびクロマン環との間のエーテル連結の形成、ならびに式ＩＩＩの化合物におけるＸ基およびＹ基ならびに式Ｉの最終化合物におけるＲ２基およびＲ３基の意味に依存して、Ｘ基およびＹ基からＲ２基およびＲ３基への後続の変換ならびに／または基の他の変換が含まれる。
Figure 0006282674
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物におけるＡｒ基、Ｒ１基およびＲ４基ならびに数ｐおよび数ｑは、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として官能基は、保護形態または最終基に引き続いて変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物におけるＸ基およびＹ基の一方または両方は、式Ｉの最終化合物に存在するＲ２基およびＲ３基であり得、したがって、ある特定の場合において、式ＩＶの化合物はすでに式Ｉの化合物であり得、またはＸ基およびＹ基の一方もしくは両方は、Ｒ２基およびＲ３基の保護形態もしくは前駆体基またはＲ２基およびＲ３基の形成のための出発基であり得る。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ２基およびＲ３基がエーテル連結の形成に干渉しない場合において、例えばＲ２が水素、もしくは非置換であるかもしくは不活性置換基によって置換されていてよいアルキル、もしくはアルキル−Ｏ−である場合、および／またはＲ３が水素、もしくは非置換であるかもしくは不活性置換基によって置換されていてよいアルキルである場合などにおいて、式ＩＩＩの化合物におけるＸ基およびＹ基は、すでに、それぞれのＲ２基およびＲ３基の意味を有し得る。Ｒ２がＨＯ−、アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−もしくはＨｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ３が水素もしくはアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソである式Ｉの化合物の合成のため、Ｘが保護ヒドロキシ基であり、Ｙが水素もしくはアルキルであるか、またはＸおよびＹが一緒に保護オキソ基である式ＩＩＩの化合物が用いられてよく、得られた式ＩＶの化合物は脱保護され、様々なさらなる反応にかけられる。同様に、Ｒ２がＲ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−またはＲ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である式Ｉの化合物の合成のため、Ｘが保護アミノ基であり、Ｙが水素またはアルキルである式ＩＩＩの化合物が用いられてよく、得られた式ＩＶの化合物は脱保護され、様々なさらなる反応にかけられる。Ｒ２がアミド基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の合成のため、Ｘがアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などのエステル基であり、Ｙが水素またはアルキルである式ＩＩＩの化合物が用いられてよく、得られた式ＩＶの化合物は、直接的にまたはそれぞれのカルボン酸を介してのいずれかで、式Ｉのアミド化合物に変換される。こうした合成戦略について、さらなる詳細が下記および実施例に与えられている。式ＩＩＩの広範囲の適当な出発シクロアルカノールは市販されているか、または式Ｉの化合物の合成において用いられる他の出発化合物に同様に当てはまる通り、文献に記載されている手順に従ってもしくは類似して製造することができる。
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応、即ちエーテル連結の形成は、好都合には、周知の光延反応の手段によって、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンまたはトリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンなどの第三級ホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（二連子）のようなアゾジカルボン酸ジエステルまたはアゾジカルボン酸ジピペリジド（ＡＤＤＰ）のようなアゾジカルボン酸ジアミドなどのアゾジカルボン酸誘導体の存在下で実施される。式ＩＩＩに図示されているヒドロキシ基を担持する式ＩＩＩの化合物における炭素原子における立体配置の反転を進める光延反応は、無水条件下で、ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミドなどの不活性溶媒中にて、一般に約−５０℃から約１００℃、特に約０℃から約３０℃の温度で実施される。Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１）：１〜２８頁；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ４２（１９９２）：３３５〜６５６頁；Ｋ．Ｃ．Ｋｕｍａｒａ Ｓｗａｍｙら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １０９（２００９）：２５５１〜２６５１頁による概説論文など、光延反応についての様々な文献論文に、さらなる詳細が見出される。
上に記述されている式ＩＶの化合物を介する式ＩＩおよびＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物の型の合成の例として、以下のスキームに、式Ｉｄの化合物の合成、即ち、Ｒ２がＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物が例示されている。
Figure 0006282674
上に記述されている通り、Ｘがエステル基である式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物と反応させることで、Ｒ５０が（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである式ＩＶａの化合物などの式ＩＶの化合物を与えることができ、例えば、式ＩＶａの化合物、特にＲ５０が（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルである式ＩＶａの化合物は、エステルのアミノリシスのための標準条件下で、例えば、トルエンのような炭化水素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロベンゼンのような塩素化炭化水素、またはＴＨＦ、ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のようなエーテルなどの溶媒中、約２０℃から約１２０℃の温度にて、式Ｖのアミンと反応させることで、式Ｉｄの化合物を与えることができる。式ＩＶａの化合物は、好都合な方式において、式ＩＶａの化合物を式ＩＶｂのそれぞれのカルボン酸またはその塩に最初に変換すること、および式ＩＶｂの化合物またはそれの塩を、カルボン酸からのアミドの形成のための標準条件下で式Ｖのアミンと反応させることによって、式Ｉｄの化合物に転換することもできる。式ＩＶａ、ＩＶｂおよびＶの化合物におけるＡｒ基、Ｒ１基、Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ５基およびＲ６基ならびに数ｐおよび数ｑは、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。
式ＩＶａの化合物は、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＤＭＥのようなエーテル、もしくはメタノールもしくはエタノールなどのアルコールなどの溶媒、もしくは溶媒の混合物、特に溶媒の水性溶媒もしくは混合物中、酸もしくは塩基を用いる処理によって、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いる処理によって、またはジクロロメタンのような塩素化炭化水素、エーテルもしくはアルコールなどの溶媒中、特にｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合において、約２０℃から約１００℃の温度における塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を用いる処理によって、続いて、式ＩＶａのエステルが塩基の存在下で加水分解され、式ＩＶｂの遊離カルボン酸が製造される予定の場合には酸性化などの標準的な後処理手順によって、式ＩＶｂの化合物に変換することができ、ここで、詳述された条件は、通常通りに特定の場合の事項に依存し、当業者によって容易に選択される。式Ｖの化合物との反応のため、式ＩＶｂの化合物におけるカルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−は、一般に、通例のアミドカップリング試薬の手段によってその場で活性化されるか、またはその場で製造するかもしくは単離することができる反応性カルボン酸誘導体に変換される。例えば、式ＩＶｂの化合物は、例えば塩化チオニル、五塩化リンもしくは塩化オキサリルを用いる処理によって酸ハロゲン化物に変換することができるか、またはクロロギ酸エチルもしくはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルを用いて処理されることで混合無水物を与えることができる。用いることができる通例のカップリング試薬は、プロパンホスホン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ，Ｎ’−カルボニルジアゾール、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような添加剤と一緒のカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウム系カップリング試薬、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなホスホニウム系カップリング試薬である。式ＩＶｂの活性化化合物または式ＩＶｂの化合物の反応性誘導体の反応は、不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＤＭＥのようなエーテル、酢酸エチルもしくは酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、ＤＭＦもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）のようなアミド、または水、または溶媒の混合物中にて、約−１０℃から約１００℃の温度で、特に約０℃から約６０℃の温度で実施される。好ましくは、該反応は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンのような第三級アミン、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素などの無機塩基などの塩基の存在下で実施される。
別の例として、以下のスキームにおいて、Ｒ２およびＲ３が一緒にオキソである式Ｉの化合物、即ち式Ｉｐの化合物の合成、ならびに式Ｉのさらなる化合物の合成におけるそれらの使用が例示されている。
Figure 0006282674
式ＩＩの化合物は、Ｘ基およびＹ基が一緒に二価の１，２−エチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）である式ＩＩＩの化合物、即ち、オキソ基がエチレングリコールでケタール化されているそれぞれのヒドロキシシクロアルカノンの保護形態である式ＩＩＩａの１，４−ジオキサスピロシクロアルカノールと反応させることができる。得られる式ＩＶｃの化合物は、標準条件下で、例えば、約２０℃から約３０℃の温度で塩酸を用いる処理によって脱保護されることで、それぞれのケトン、即ち式Ｉｐの化合物を与えることができ、これは、すでに式Ｉの最終化合物である。式Ｉｐの化合物は、標準条件下で式Ｉのさらなる化合物に容易に転換することができる。例えば、それらは、水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体水素化物還元剤を用いる還元によって、Ｒ２がＨＯ−である式Ｉの化合物、即ち式Ｉｑの化合物に変換されることで、Ｒ３が水素である式Ｉｑの化合物を与えることができるか、またはグリニャール試薬を用いる処理によって、Ｒ３が、場合により置換されているアルキル基である式Ｉｑの化合物を与えることができる。式Ｉｐの化合物は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤として錯体水素化ホウ素を用いる還元的アミノ化反応において、式Ｖのアミン、特にＲ５基およびＲ６基の少なくとも１つが水素と異なるアミンと反応させることで、Ｒ２がＲ５−Ｎ（Ｒ６）−基、即ち式Ｉａの化合物であり、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物を与えることもできる。式ＶＩのｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドおよび引き続いてグリニャール試薬との反応によって、式Ｉｐの化合物は、Ｒ３が、場合により置換されているアルキル基であり、Ｒ５およびＲ６が水素である式Ｉａの化合物に変換することができ、これらの化合物は、窒素原子においてさらに修飾すること、例えば、還元的アミノ化反応においてアルキル化すること、または標準条件下でアシル化もしくはスルホニル化することができる。式ＩＩＩａおよびＩＶｃの化合物におけるＡｒ基、Ｒ１基およびＲ４基ならびに数ｐおよび数ｑは、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。
別の例として、以下のスキームにおいて、Ｘ基が保護アミノ基であり、Ｙ基がＲ３基、例えば水素である式ＩＶの化合物から式Ｉの化合物への変換が例示されている。
Figure 0006282674
式ＩＩの化合物およびｔｅｒｔ−ブチルオキシ（Ｂｏｃ）基によって窒素原子において保護されている式ＩＩＩの容易に利用可能なアミノシクロアルカノールから得ることができる式ＩＶｄの化合物は、約２０℃から約３０℃の温度で、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いる処理によって脱保護されることで、すでに式Ｉの最終化合物である式Ｉｒの化合物を与えることができる。式Ｉｒの化合物は、式Ｉのさらなる化合物に容易に転換されること、例えば、式ＶＩＩの化合物でアシル化され、式ＶＩＩＩの化合物でスルホニル化されることで、Ｒ２がそれぞれＲ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基およびＲ７−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−
基であり、Ｒ８が水素である式Ｉの化合物、即ち式ＩｓおよびＩｔの化合物を与えることができる。式Ｉｒの化合物は、例えば還元的アミノ化反応で、アミノ基においてアルキル化されることで、窒素原子が１個または２個のアルキル基を担持する式Ｉｒの対応する化合物を与えることができ、１個のアルキル基を担持する後者化合物は、式ＶＩＩの化合物でアシル化および式ＶＩＩＩの化合物でスルホニル化されることで、Ｒ８がアルキルである式ＩｓおよびＩｔの対応する化合物を与えることができる。式ＩＶｄ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物におけるＡｒ基、Ｒ１基、Ｒ３基、Ｒ４基およびＲ７基ならびに数ｐおよび数ｑは、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物におけるＺ１基およびＺ２基は、求核的に置換可能な脱離基、特に塩素であり、この後者の場合において、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物はカルボン酸塩化物およびスルホン酸クロリドである。Ｚ１基およびＺ２基は、ヒドロキシ基であってもよく、この場合において、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物はカルボン酸およびスルホン酸であり、これらは一般に、通例のアミドカップリング試薬の手段によってその場で活性化されるか、または式Ｉｒの化合物との反応のための、Ｚ１もしくはＺ２が塩素である該化合物などの反応性カルボン酸誘導体に変換される。カルボキシアミドを与えるための式ＩＶｂの化合物と式Ｖの化合物との反応に関して上記に与えられている活性化剤および反応条件についての説明は、カルボキシアミドおよびスルホンアミドを与えるための式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物と式Ｉｒの化合物の反応に対応して当てはまる。
式Ｉのさらなる化合物を得るため、官能基の様々な転換は、標準条件下にて、上に記載されている通りに得られる式Ｉの化合物中で、または式Ｉの化合物の合成における中間体もしくは出発化合物中で実施することができる。例えば、ヒドロキシ基は、カルボン酸とアミンとの反応のために上に記載されているのと同様の方式で、カルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることで、カルボン酸エステルを与えることができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、それぞれのハロゲン化合物、例えば臭化物またはヨウ化物を用いて、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物または炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下にて、ＤＭＦもしくはＮＭＰのようなアミド、もしくはアセトンもしくはブタン−２−オンのようなケトンなどの不活性溶媒中でのアルキル化によって、またはそれぞれのアルコールを用いて、光延反応の条件下にて、トリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンのようなホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルもしくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下でのアルキル化によって実施することができる。イソシアネートとの反応によって、ヒドロキシ基はＮ置換カルバミン酸エステルに変換することができる。適当なハロゲン化剤を用いる処理によって、ヒドロキシ基はハロゲン化物に変換することができる。ピリジンの存在下での三酸化硫黄を用いる処理によって、ヒドロキシ基は硫酸モノエステルに変換することができる。例えばテトラゾールの存在下で、Ｒ５５がベンジル、アリルまたはｔｅｒｔ−ブチルである式（イソプロピル）２Ｎ−Ｐ（Ｏ−Ｒ５５）２のジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピル−ホスホラミダイト、ジアリルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイトまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピル−ホスホラミダイトなどの適当なホスホラミダイトを用いる処理、および例えば３−クロロ−過安息香酸のような過酸を用いる後続の酸化によって、ヒドロキシ基は、それぞれ、それのリン酸エステルジベンジルエステル、リン酸エステルジアリルエステルおよびリン酸エステルジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換することができ、これらは、ジベンジルエステルの場合においてはパラジウム触媒の存在下での接触水素化によって、ジアリルエステルの場合においてはパラジウム触媒求核置換によって、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合においてはトリフルオロ酢酸などの酸を用いる処理によって、ヒドロキシ基のリン酸モノエステル、即ち、ヒドロキシ基の酸素原子に付着されている（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−基を含有する化合物に開裂することができる。クロロギ酸クロロメチルおよび引き続いてジベンジルリン酸銀を用いる処理によって、ヒドロキシ基は、炭酸エステルジベンジルオキシホスホリルオキシメチルエステルに変換することができ、これは、パラジウム触媒の存在下での接触水素化によって、ヒドロキシ基の炭酸エステルホスホノオキシメチルエステル、即ち、ヒドロキシ基の酸素原子に付着されている（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を含有する化合物に開裂することができる（ＷＯ２０１０／０３９４７４を参照のこと）。ハロゲン原子は、遷移金属触媒反応であってもよい置換反応において様々な基と置き換えることができる。アミノ基は、アルキル化のための標準条件下で、例えばハロゲン化合物との反応によってもしくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、またはアシル化もしくはスルホニル化のための標準条件下で、例えば活性化カルボン酸、もしくは酸塩化物もしくは無水物のようなカルボン酸誘導体との反応によって修飾することができる。カルボン酸エステル基は、酸性条件下または塩基性条件下で加水分解されることで、カルボン酸を与えることができる。カルボン酸基は、活性化されるかまたは上記に概説されている通りの反応性誘導体に変換され、アルコールまたはアミンまたはアンモニアと反応させることで、エステルまたはアミドを与えることができる。第一級アミドは、脱水されることで、ニトリルを与えることができる。アルキル−Ｓ−基または複素環式環における硫黄原子は、過酸化水素のような過酸化物または過酸で酸化させることで、スルホキシド部分（Ｓ（Ｏ））またはスルホン部分（Ｓ（Ｏ）２）を与えることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基およびケトン基は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体水素化物でアルコールに還元することができる。ヒドロキシ基は、例えばクロロクロム酸ピリジニウムまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬の手段によって、オキソ基に酸化することができる。式Ｉの化合物の製造における全てのこうした反応は、それ自体知られており、標準的な文献、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｅｍｅ；またはＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版（１９９９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、およびそこに引用されている参照文献に記載されている手順に従ってまたは類似して、当業者に精通している方式で実施することができる。
上に記載されている式ＩＶの化合物の合成において用いられる式ＩＩのクロマン−６−オールは、様々なプロセスによって得ることができる。それらの１つにおいて、ヒドロキシ基およびＧ１基によってベンゼン環中で置換されており、追加として、置換基Ｒ４によってベンゼン環およびアセチル基中で置換されていてよい式ＩＸのアセトフェノンは、塩基の存在下にて式Ｘのアルデヒドと縮合されることで、式ＸＩＩのクロマン−４−オンおよび／または式ＸＩのカルコンを与え、得られた式ＸＩのカルコンは、引き続いて、式ＸＩＩのクロマン−４−オンに環化される。
Figure 0006282674
式ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物におけるＡｒ基およびＲ４基は、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。式ＩＸ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物におけるＧ１基は、ヒドロキシ基または臭素である。式ＩＸおよびＸの化合物の反応を、塩基として水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下、メタノールまたはエタノールのようなアルコールなどの溶媒中にて、約３０℃から約７０℃の温度で実施する場合、得られる生成物は、式ＸＩのカルコンである。式ＩＸおよびＸの化合物の反応を、酢酸アンモニウムなどの弱酸の塩の存在下、例えば酢酸などの溶媒中にて、約１００℃から約１２０℃の温度で実施する場合、得られる生成物は、式ＸＩのカルコンおよび式ＸＩＩのクロマン−４−オンの混合物である。式ＸＩの化合物、ならびに式ＸＩおよびＸＩＩの化合物の混合物は、環化反応に用いられることで、式ＸＩＩの化合物を得ることができ、これは、塩酸のような酸またはエチルジイソプロピルアミンおよびフッ化カリウムのようなアミンを用いて、メタノールまたはエタノールのようなアルコールなどの溶媒中にて、約６０℃から約１００℃の温度で、出発材料を処理することによって実施することができる。
式ＸＩＩの化合物の環４位におけるオキソ基は、次いで、ＣＨ２基に還元されることで、好ましくは式ＸＩＩＩの４−ヒドロキシ−クロマン誘導体を介して段階的に、式ＸＩＶの化合物を得ることができる。
Figure 0006282674
式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物におけるＡｒ基およびＲ４基は、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物におけるＧ１基は、ヒドロキシ基または臭素である。式ＸＩＩの化合物から式ＸＩＩＩの化合物への還元は、ケトンからアルコールへの還元のための標準条件下で、例えば、還元剤として錯体水素化物、またはボラン−テトラヒドロフラン錯体などのボラン誘導体の手段によって、ＴＨＦまたはジオキサンのようなエーテルなどの溶媒中にて、約３０℃から約８０℃の温度で実施することができる。式ＸＩＩＩの化合物から式ＸＩＶの化合物への還元は、例えば、トリエチルシランのようなトリアルキルシランなどのシラン還元剤およびトリフルオロ酢酸などの酸を用いる処理によって、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素などの溶媒中にて、約０℃から約４０℃の温度で実施することができる。式ＸＩＩＩの化合物およびそれの前駆体化合物におけるＧ１基がヒドロキシ基である場合において、得られた式ＸＩＶの化合物は、すでに式ＩＩの化合物である。得られた式ＸＩＶの化合物におけるＧ１基が臭素である場合において、それは、ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物を用いる式ＸＩＶの化合物の金属化、およびホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキルを用いてヘプタンもしくはシクロヘキサンのような炭化水素またはＴＨＦもしくはジオキサンのようなエーテルなどの溶媒中にて約−８０℃から約０℃の温度での処理によって、続いて酸化的開裂、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下での過酸化水素の手段によって、ヒドロキシ基に変換することができる。
式ＩＩのクロマン−６−オールの製造のためのさらなるプロセスは、ベンゼン環において２つの適当な基Ｇ２およびＧ３によって置換されており、追加として、置換基Ｒ４によってベンゼン環およびプロピル基中で置換されていてよい式ＸＶの３−ヒドロキシプロピル−置換ベンゼン誘導体の環化を伴って、式ＸＶＩのクロマン誘導体を与え、ここで、Ｇ３基が次いで式ＩＩの化合物に存在するヒドロキシ基に変換される。
Figure 0006282674
式ＸＶおよびＸＶＩの化合物におけるＡｒ基およびＲ４基は、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。式ＸＶの化合物におけるＧ２基は、ヒドロキシ基または求核的に置換可能な脱離基、例えばフッ素であってよい。式ＸＶおよびＸＶＩの化合物におけるＧ３基は、例えば、臭素またはメトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であってよい。Ｇ３が臭素である場合において、式ＸＶＩの化合物におけるＧ３基から式ＩＩの化合物におけるヒドロキシ基への変換は、式ＸＩＶの化合物から式ＩＩの化合物への変換のために上に記載されている通りに実施することができる。Ｇ３が（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−である場合において、ヒドロキシ基への変換は、エーテル開裂のための標準手順に従って、例えば、メトキシ基の場合においては、三臭化ホウ素を用いてジクロロメタンなどの塩素化炭化水素中にて約−２０℃から約１０℃の温度での処理によって実施することができる。Ｇ２基がヒドロキシ基である場合において、式ＸＶの化合物から式ＸＶＩの化合物への環化は、好都合には、光延反応の条件下で、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどのホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸誘導体を用いてＴＨＦまたはジオキサンのようなエーテルなどの溶媒中にて約０℃から約３０℃の温度での処理によって実施することができる。式ＸＶの化合物中にてＧ２を担持するベンゼン環が求核芳香族置換に感受性であり、Ｇ２がフッ素などの脱離基である場合において、環化は、プロピル基の３位におけるヒドロキシ基の求核性を増強する塩基、例えばアルカリ金属アミドまたは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物を用いて、ＴＨＦもしくはジオキサンのようなエーテルまたはＤＭＦもしくはＮＭＰのようなアミドなどの不活性溶媒中にて、約−２０℃から約１００℃の温度での、式ＸＶの化合物の処理によって実施することができる。
式ＸＶの化合物の環化によって、クロマン環の２位におけるキラル炭素原子がＲ立体配置またはＳ立体配置のいずれかで存在する式ＸＶＩおよびＩＩの化合物ならびに最終的に式Ｉの化合物の個々の立体異性体形態も、好都合には製造することができる。例えば式Ｉの最終化合物の立体異性体の混合物のキラル相上のクロマトグラフィー分割によってまたは合成の任意の段階で別段に得られるこうした個々の立体異性体の合成のため、式ＸＶの３−ヒドロキシプロピル−置換ベンゼンの個々の立体異性体形態、即ち式ＸＶａの化合物が用いられる。環化反応および選択される条件に依存して、環化は、キラル炭素原子の立体配置の保持または反転を進めることで、式ＸＶＩの化合物の個々の立体異性体形態、即ち式ＸＶＩａの化合物を与えることができ、これは、式ＩＩおよびＩの化合物の個々の立体異性体形態にさらに反応させることができる。式ＸＶａおよびＸＶＩａの化合物において、Ａｒ基、Ｒ４基、Ｇ２基およびＧ３基は、それぞれ式ＸＶおよびＸＶＩの化合物における通りに定義され、図示されているキラル炭素原子は、波形くさび状によって示されている通り、Ｒ立体配置またはＳ立体配置のいずれかで存在するかまたは本質的に存在する。
Figure 0006282674
本発明の一実施形態は、したがって、式Ｉの化合物の製造のためのプロセスに関し、
Figure 0006282674
 これは、式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物に環化すること、式ＸＶＩの化合物を式ＩＩの化合物に変換すること、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることで式ＩＶの化合物を与えること、および式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換することを含む。
式ＩＩ、ＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩの化合物においてＡｒ基を担持するキラル炭素原子が、均一な立体配置において、Ｒ立体配置またはＳ立体配置のいずれかで存在するまたは本質的に存在する本発明の別の実施形態は、前に記載されているプロセス、即ち、式Ｉｈの化合物の製造のためのプロセスに関し、
Figure 0006282674
 これは、式ＸＶａの化合物を式ＸＶＩａの化合物に環化すること、式ＸＶＩａの化合物を式ＩＩａの化合物に変換すること、式ＩＩａの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることで式ＩＶｅの化合物を与えること、および式ＩＶｅの化合物を式Ｉｈの化合物に変換することを含む。式ＩＩａおよびＩＶｅの化合物において、Ａｒ基、Ｒ１基、Ｒ４基、Ｘ基およびＹ基ならびに数ｐおよび数ｑは、それぞれ式ＩＩおよびＩＶの化合物における通りに定義される。
上に記載されている式ＸＶＩおよびＸＶＩａの化合物への環化反応に用いられる、式ＸＶａの立体異性体形態を含めた式ＸＶの化合物は、該文献に記載されている様々なプロセスに従ってまたは類似して得ることができる。例えば、式ＸＶＩＩの３−オキソ−プロピオン酸エステルは、式ＸＶＩＩＩのハロゲン化ベンジルを用いてアルキル化されることで、式ＸＩＸの３−オキソ−プロピル−置換ベンゼン誘導体を与えることができ、ここで、ケトン基が次いでアルコール基に還元されることで式ＸＶの化合物を与える。
Figure 0006282674
式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物におけるＡｒ基およびＲ４基は、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。このプロセスに従った式ＸＶの化合物の製造において、式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物におけるＧ２基は、特に、求核的に置換可能な脱離基、例えばフッ素であり、式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物におけるＧ３基は、特に臭素である。式ＸＶＩＩの化合物におけるＲ５１基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、例えばメチルまたはエチルである。式ＸＶＩＩＩの化合物におけるＺ３基は、求核的に置換可能な脱離基、例えば塩素または臭素である。式ＸＩＸの化合物を与えるための式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物の反応は、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＥのようなエーテルなどの不活性溶媒中で、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下にて、約０℃から約５０℃の温度で実施される。得られたベンジル化３−オキソ−プロピオン酸エステルを、酸、例えば塩酸を用いて、ジオキサンのようなエーテルもしくは酢酸のような酸などの水性溶媒または溶媒の混合物中にて、約６０℃から約１２０℃の温度で処理することによって、エステル部分が次いでけん化および脱炭酸されることで、式ＸＩＸのケトンを与える。式ＸＩＸの化合物におけるケトン部分から式ＸＶの化合物への還元のため、様々な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの錯体金属水素化物が、エーテルまたはアルコールなどの溶媒中で用いられ得る。不斉還元反応において、ＴＨＦまたはジオキサンのようなエーテルなどの不活性溶媒中にて約−４０℃から約３０℃の温度で、キラル還元剤、例えばキラル錯体金属水素化物のエナンチオマー形態、または共通してそれぞれ（−）−Ｉｐｃ２ＢＣｌもしくは（−）−ＤｉｐＣｌ、および（＋）−Ｉｐｃ２ＢＣｌもしくは（＋）−ＤｉｐＣｌと省略されるＢ−クロロ−ジイソピノカンフェイルボランのようなアルファ−ピネン−系有機ボランなどのキラルボランを用いることによって、好都合には、式ＸＶの化合物の個々の立体異性体形態、即ち、式ＸＶＩの化合物のエナンチオマーの形態に環化され得る式ＸＶａの化合物、即ち、上に記載されている通りの式ＸＶＩａの化合物が得られ得る。
式ＸＶの化合物の製造のための別のプロセスにおいて、式ＸＸのインダン−１−オンは、環拡大にかけられることで、式ＸＸＩのクロマン−２−オンを与え、ここで、ラクトン部分は、式ＸＸＩＩの環式ヘミアセタールの形態で存在し、式ＸＸＩＩＩの適当な有機金属化合物と反応させることができるアルデヒド部分に還元することができる。
Figure 0006282674
式ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物におけるＡｒ基およびＲ４基は、式Ｉの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。このプロセスに従った式ＸＶの化合物の製造において、式ＸＸ、ＸＸＩおよびＸＸＩＩの化合物におけるＧ３基は、特に（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−基である。式ＸＸＩＩＩの化合物におけるＭ基は、金属または金属同等物、例えばリチウムである。式ＸＸの化合物から式ＸＸＩの化合物への変換は、３−クロロ−過安息香酸などの過酸を用いて、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素などの溶媒中にて、約−１０℃から約３０℃の温度での処理によって実施することができる。式ＸＸＩの化合物におけるラクトン部分から式ＸＸＩＩの化合物におけるマスクされたアルデヒド部分への還元のため、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの錯体金属還元剤が、シクロヘキサンもしくはトルエンのような炭化水素またはジクロロメタンのような塩素化炭化水素またはＴＨＦもしくはジオキサンのようなエーテルなどの溶媒、または溶媒の混合物中にて、約−８０℃から約３０℃の温度で使用され得る。後続の工程のため、式ＸＸＩＩＩの化合物は一般に、適当なそれぞれのベンゼンまたはハロゲン置換ベンゼンから、例えばブチルリチウムのような有機リチウム化合物またはリチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドのようなリチウムアミドを用いる金属化によってその場で製造され、ヘプタンもしくはシクロヘキサンのような炭化水素またはＴＨＦのようなエーテルなどの不活性溶媒、または溶媒の混合物中にて、約−８０℃から約３０℃の温度で、式ＸＸＩＩの化合物と反応させる。
すでに示されている通り、一時的に官能基を保護するかまたは初期に前駆体基の形態で存在するそれらを有し、後に、それらを脱保護するかまたはそれらを所望の基に変換することは、式Ｉの化合物の製造の過程において実施される全ての反応において有利または必要であり得る。それぞれの場合に適当である適切な合成戦略および保護基および前駆体基は、当業者に知られており、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（２００７）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに見出すことができる。記述することができる保護基の例は、ベンジル基がパラジウム触媒の存在下での接触水素化によって除去することができるベンジル保護基、例えば、ヒドロキシ化合物のベンジルエーテルおよびカルボン酸のベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル基がトリフルオロ酢酸での処理によって除去することができるｔｅｒｔ−ブチル保護基、例えばカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル、酸性もしくは塩基性加水分解によって再び開裂することができるアシル保護基、例えばヒドロキシ化合物およびアミノ化合物のエステルおよびアミド、またはトリフルオロ酢酸での処理によって再び開裂することができるアルコキシカルボニル保護基、例えばアミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体である。記述することができる前駆体の例は、多くの他の基によって置き換えることができるハロゲン原子、または例えばジアゾ化および多数の基に変換することができる接触水素化によってアミノ基に変換することができるニトロ基である。
通常であり、式ｌの化合物の合成の過程において実施される全ての反応に当てはまる通り、溶媒、塩基または酸、温度、添加の順序、モル比および他のパラメータを含めて、特定の製造プロセスにおいて適用される条件の適切な詳細は、日常的に、出発化合物および最終化合物の特徴ならびに特定の場合の他の特殊性の観点から当技術者によって選択される。当技術者によってさらに知られている通り、本明細書に記載されている全てのプロセスが、同じやり方で、式Ｉの全ての化合物およびそれらの中間体の製造に適当であるわけでなく、適応しなければならない。式Ｉの化合物の製造のための全てのプロセスにおいて、反応混合物の後処理および生成物の精製が、当技術者に知られている通例の方法に従って実施され、これとしては例えば、反応混合物を水でクエンチすること、ある特定のｐＨの調整、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留およびクロマトグラフィーが挙げられる。さらに、生成物の特徴付けのため、ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析などの通例の方法が使用される。
本発明の別の対象は、式中、Ａｒ基、Ｒ１基からＲ７基、Ｒ５０基、Ｒ５１基、Ｇ１基、Ｇ２基、Ｇ３基、Ｍ基、Ｘ基、Ｙ基およびＺ１基からＺ３基ならびに数ｐおよび数ｑは、上記の通りに定義される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶａ、ＸＶＩ、ＸＶＩａ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物を含めた式Ｉの化合物の合成において出現する新規な出発化合物および中間体であって、その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである前記新規な出発化合物および中間体、ならびにそれらの塩、ならびに合成中間体または出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物に関して上記に与えられている全ての一般的説明、実施形態の明細ならびに数および基の定義は、前記中間体および出発化合物に対応して当てはまる。本発明の対象は、特に、本明細書に記載されている新規な特定の出発化合物および中間体である。遊離化合物および／または特定の塩として記載されているかとは独立して、それらは、遊離化合物の形態およびそれらの塩の形態の両方において、ならびに特定の塩が記載されているならば追加としてこの特定の塩の形態において本発明の対象である。
式Ｉの化合物は、下に記載されている薬理学的試験において、および当業者に知られている他の薬理学的試験、例えば、心臓機能に対する効果がエクスビボまたはインビボで決定することができる動物モデルにおいて実証され得る通り、ナトリウム−カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）、特にサブタイプ１（ＮＣＸ１）のナトリウム−カルシウム交換輸送体を阻害する。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、そのため、貴重な医薬活性化合物である。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、急性および慢性のうっ血性心不全（ＣＨＦ）、収縮期心不全、拡張期心不全、駆出率が保たれた心不全、糖尿病心不全および非代償性心不全、および装置との組合せにおける心不全の管理を含めた心不全、心房性不整脈、心房細動、ＣＨＦ患者における心房細動、心室不整脈、心室頻拍、単形性心室頻拍、多形性心室頻拍、トルサード・ド・ポアンツ頻拍症、およびＣＨＦ患者における心室不整脈を含めた心不整脈、脳卒中、アルツハイマー病を含めた認知症、高血圧、心虚血、腎不全、血行動態ショック、心原性ショックおよび敗血症性ショックを含めたショック、年齢関連障害、ならびに例えばＮＣＸ関連傷害によって二次的に引き起こされる疾患の処置のために使用することができる。疾患の処置は、解放、軽減または治癒の狙いで、生物体の現存の病理学的変化もしくは機能不全または現存の症状の治療、およびそれらの出現またはそれらが出現した場合の減弱の防止または抑制の狙いで、生物体の病理学的変化もしくは機能不全またはそれに感受性でありこうした予防または防止を必要としているヒトまたは動物における症状の予防または防止の両方を意味すると理解されるべきである。例えば、患者の病歴の故に心不整脈または心代償不全に感受性である患者において、予防的または防止的医学的処置の手段によって、不整脈または代償不全の出現または再出現は防止され得るか、またはそれらの程度および続発症は減少され得る。疾患の処置は、急性症例および慢性症例の両方で生じ得る。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、さらに、心臓、脳および腎臓の灌流の改善を達成するために様々な障害において、ならびに一般に、細胞内カルシウムホメオスタシスが妨害される、またはＮＣＸが所望でない方式において活性化される、またはＮＣＸの阻害が患者の状態を改善するために、医師によって意図される障害において使用することができ、ここで、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ＮＣＸのある特定の部分的阻害だけが、例えば低投与量の使用によって意図される場合に用いることもできる。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、そのため、動物に、特に哺乳動物、具体的にはヒトに、それらのままで、互いの混合物で、または医薬組成物の形態で、医薬品または薬剤として使用することができる。本発明の対象は、医薬品としての使用のための式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩でもある。本発明の対象は、活性成分として、所望の使用のための有効量における式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体、即ち１種またはそれ以上の薬学的に非侵害性または非危険性のビヒクルおよび／または賦形剤、ならびに場合により１種またはそれ以上の他の医薬活性化合物を含む医薬組成物および薬剤でもある。本発明の対象は、抗不整脈性としての使用のための式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩でもある。本発明の対象は、記述されている疾患、例えば心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック、年齢関連障害、もしくＮＣＸ関連傷害によって二次的に引き起こされる疾患のいずれか１つの処置であって、疾患の処置が上に記述されている通りのそれらの治療および予防を含む前記処置を含めて、上にもしくは下に記述されている疾患の処置における使用のための、またはＮＣＸの阻害剤としての使用のための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩でもある。本発明の対象は、記述されている疾患、例えば心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック、年齢関連障害、もしくはＮＣＸ関連傷害によって二次的に引き起こされる疾患のいずれか１つの処置を含めて、上もしくは下に記述されている疾患の処置であって、疾患の処置が上に記述されている通りのそれらの治療および予防を含む前記処置のための薬剤、またはＮＣＸの阻害のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の使用でもある。本発明の対象は、記述されている疾患、例えば心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック、年齢関連障害、もしくはＮＣＸ関連傷害によって二次的に引き起こされる疾患のいずれか１つの処置を含めて上もしくは下に記述されている疾患の処置であって、疾患の処置が上に記述されている通りのそれらの治療および予防を含む前記処置のための方法、ならびに式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含むＮＣＸを阻害するための方法でもある。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらを含む医薬組成物および薬剤は、経腸的に、例えば経口もしくは直腸投与によって、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下の注射もしくは輸注によって、または局所的、経皮、経皮的、経鼻、咽頭もしくは吸入の投与など、投与の別の型によって投与することができ、投与の好ましい形態は、特定の場合の事項に依存する。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、他の医薬活性化合物との組合せにおいて使用することもできる。
本発明による医薬組成物および薬剤は、通常、化合物または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩約０．５重量パーセントから約９０重量パーセント、および用量単位当たり一般に約０．１ｍｇから約１ｇ、特に約０．２ｍｇから約５００ｍｇ、例えば約１ｍｇから約３００ｍｇである式Ｉおよび／またはそれの薬学的に許容される塩の活性成分の量を含有する。医薬組成物の種類および特定の場合の他の事項に依存して、該量は、示されているものから逸脱してよい。医薬組成物および薬剤の製造は、それ自体知られており当業者に精通している方式で実施することができる。このため、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩は、１種またはそれ以上の固体または液体のビヒクルおよび／または賦形剤と一緒に、所望であれば、さらに１種またはそれ以上の他の医薬活性化合物との組合せで混合され、投与量および投与に適当な形態にされ、これは次いで、ヒト医学または獣医学において使用され得る。
希釈剤または溶媒または充填剤とみなすこともできるビヒクル、および賦形剤として、所望でない方式で式Ｉの化合物と反応しない適当な有機物および無機物が使用され得る。医薬組成物および薬剤に含有することができる、賦形剤または添加剤の型の例として、潤滑剤、保存料、ゲル形成剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、消泡剤、塩、緩衝物質、着色料、香味料および抗酸化剤が記述され得る。ビヒクルおよび賦形剤の例は、水、生理食塩水、ヒマワリ油などの植物油、魚肝油などの動物油、ワックス、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、セルロース、炭水化物、例えばグルコース、ラクトース、もしくはコーンスターチのようなデンプン、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸およびそれの塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、石油ゼリー、またはその混合物、例えば水もしくは食塩水と１種もしくはそれ以上の有機溶媒との混合物、例えば水とアルコールとの混合物である。
経口および直腸の使用のため、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル、坐剤、油性溶液、アルコール性溶液もしくは水溶液を含めた溶液、または点滴、さらに懸濁液もしくはエマルジョンなどの医薬形態が使用され得る。非経口の使用のため、例えば、注射または輸注によって、溶液、例えば水溶液などの医薬形態が使用され得る。局所的な使用のため、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エアロゾル、溶液または粉末などの医薬形態が使用され得る。例えばエアロゾルおよびスプレーなどの医薬製剤は、エタノールもしくは水などの薬学的に許容される溶媒、またはこうした溶媒の混合物中に活性成分の溶液、懸濁液もしくはエマルジョンを含むことができる。該製剤は、界面活性剤、乳化剤および安定剤などの他の医薬賦形剤、ならびに噴霧剤ガスを含むこともできる。こうした医薬形態は、通常、約０．１重量％から約１０重量％、特に約０．３重量％から約３重量％の濃度で活性成分を含む。
通常の通り、式Ｉの化合物の投与量および投与の頻度は、特定の場合の状況に依存し、通例の規則および手順に従って医師によって調整される。それは、例えば、投与される式Ｉの化合物ならびにそれの効力および作用の持続時間に、個体の症候群の性質および重症度に、処置されるヒトもしくは動物の性別、年齢、重量および個体の応答性に、処置が急性もしくは慢性、もしくは予防であるかに、または式Ｉの化合物に加えて、さらなる医薬活性化合物が投与されるかに依存する。通常、体重約７５ｋｇの成人に投与する場合において、１日当たり１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、特に１日当たり１ｋｇ当たり約１ｍｇから約１０ｍｇ（各場合において、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）の用量が充分である。日用量は、単回用量の形態で投与するか、または多数の個々の用量、例えば２つ、３つまたは４つの個々の用量に分割することができる。投与は、連続的に、例えば連続的な注射または輸注によって実施することもできる。特定の場合における個々の挙動に依存して、表示投与量から上向きまたは下向きに逸脱することが必要であり得る。
ヒト医学および獣医学における医薬活性化合物として以外に、式Ｉの化合物は、ＮＣＸの阻害が意図されるならば、生化学的調査における助剤として、または科学的道具として、または診断目的のため、例えば、生物学的サンプルのインビトロ診断において用いることもできる。式Ｉの化合物およびそれらの塩は、さらなる医薬活性物質の製造のための中間体として使用することもできる。
以下の実施例で本発明を例示する。
塩基性基を含有する実施例化合物を、逆相（ＲＰ）カラム材料上の調製高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製し、通例通り、溶出液が水、およびトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの勾配混合物であった場合、それらは部分的に、蒸発または凍結乾燥条件などの後処理の詳細に依存して、トリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物および構造式の名前において、こうした含有トリフルオロ酢酸は特定されない。
組み合わせられた分析ＨＰＬＣ／ＭＳ特徴付け（ＬＣ／ＭＳ）、および／または核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって得られた、分光データおよびクロマトグラフィーデータ、特に、質量スペクトル（ＭＳ）およびＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分）によって、製造された化合物を一般に特徴付けた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、別段に規定されていない限り、５００ＭＨｚにて、溶媒としてＤ６−ＤＭＳＯ中、２９８Ｋで記録した。ＮＭＲ特徴付けにおいて、プリントアウト上で決定された通りの、ピークの化学シフトδ（ｐｐｍ）、水素原子の数（Ｈ）および多重性（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｄｄ：二重のダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット；ｂｒ：ブロード）を示す。ＭＳ特徴付けにおいて、一般に、使用されたイオン化方法に依存して形成された、分子イオン［Ｍ］、例えば［Ｍ＋］、またはイオン［Ｍ＋１］などの関連イオン、例えば［（Ｍ＋１）＋］、即ちプロトン化分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋］（［ＭＨ＋］）、またはイオン［Ｍ−１］、例えば［（Ｍ−１）−］、即ち脱プロトン化分子イオン［（Ｍ−Ｈ）−］のピークの質量数（ｍ／ｚ）を示す。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ＋）であった。ＨＰＬＣ検出のためのＵＶ波長は、一般に、２２０ｎｍであった。使用されたＬＣ／ＭＳ方法の事項は以下の通りである。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＦＡ」はギ酸を意味する。
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：５５℃；流量：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；勾配：９５％Ａ＋５％Ｂ（０分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（１．１分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（１．７分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（１．８分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（２．０分）
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；温度：３０℃；流量：１．３ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；勾配：９７％Ａ＋３％Ｂ（０分）から４０％Ａ＋６０％Ｂ（３．５分）から２％Ａ＋９８％Ｂ（４．０分）から２％Ａ＋９８％Ｂ（５．０分）から９７％Ａ＋３％Ｂ（６．５分）
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８、３μｍ、３×１００ｍｍ；温度：５５℃；流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９５％Ａ＋５％Ｂ（０分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（５．０分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（７．０分）
方法Ｄ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８、３μｍ、３×５０ｍｍ；温度：５５℃；流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９５％Ａ＋５％Ｂ（０分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（４．０分）から２％Ａ＋９８％Ｂ（６．５分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（９．０分）
方法Ｅ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：５５℃；流量：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；勾配：９５％Ａ＋５％Ｂ（０分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（１．１分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（１．７分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（１．８分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（２．０分）
方法Ｆ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；温度：５５℃；流量：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶出液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；勾配：９５％Ａ＋５％Ｂ（０分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（１．１分）から５％Ａ＋９５％Ｂ（１．７分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（１．９分）から９５％Ａ＋５％Ｂ（２．０分）
例証的な合成例
実施例Ａ
（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロペノンおよび６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オン
Figure 0006282674
 エタノール（１００ｍｌ）中、室温で、ｏ−トリルアルデヒド（４．１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）および５−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノン（６．９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化水酸化カリウム（５．２ｇ、９３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、懸濁液を５０℃で３時間撹拌するうちに赤色の溶液を形成した。溶液を室温に到達させ、氷上に注いだ。塩酸水溶液を使用して、水性混合物をｐＨ＜７に調整した。結果として得られた黄色の懸濁液を、黄色の固体が形成されるまで撹拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。黄色の（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロペノン（９．６ｇ、９４％）を、さらに精製することなく環化反応において使用した。
エタノール（１３０ｍｌ）中の（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロペノン（９．６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸水溶液を添加した（１．５ｍｌ）。溶液を５時間加熱還流した。後に、溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた赤色の６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オン（９．５ｇ、１００％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
記載されている手順に従って、以下のクロマノンも合成した：
６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−４−オン
６−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−４−オン
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン６−ヒドロキシ−７−メチル−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オン
２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン６−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−クロマン−４−オン
２−（２−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン
２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−ヒドロキシ−クロマン−４−オン
実施例Ｂ
６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オールおよび６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン
Figure 0006282674
 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オン（１１．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ボランテトラヒドロフラン付加物（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８６．７ｍｌ、２．５当量）の溶液を、滴下添加した。溶液を１時間加熱還流し、室温に冷却し、氷水および１Ｎ塩酸水溶液の混合物に注意しながら添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オールが黄色油状物（１１．１ｇ、１００％）として得られ、さらに精製することなく、クロマンへの還元において使用した。
ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン−４−オール（１１．９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルシラン（２９．６ｇ、２５５ｍｍｏｌ、６．８当量）およびトリフルオロ酢酸（７５ｍｌ、２７当量）を添加した。溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタンの勾配）によって精製した。６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマンが淡黄色油状物（７．１０ｇ、６３％）として得られた。
記載されている手順に従って、以下のクロマン誘導体も合成した：
７−メチル−２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール
６−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン
２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−オール
６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−オール
２−（２−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−オール
２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−オール
３−メチル−２−フェニル−クロマン−６−オール
実施例Ｃ
（Ｓ）−６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン
Figure 0006282674
ａ）３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
水素化ナトリウム（油中６０％、２．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびメチル３−オキソ−３−ｏ−トリルプロパノエート（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中に懸濁し４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（１５．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。完全変換後、混合物を氷および塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ｎ−ヘプタンで抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム、水およびブラインの飽和溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた黄色油状物を酢酸２５ｍｌ、濃塩酸２５ｍｌおよび１，４−ジオキサン２０ｍｌ中に溶解させ、還流下で４時間、ＬＣ／ＭＳが出発材料の消費を示すまで加熱した。水５０ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを添加し、生成物を抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム、水およびブラインの飽和溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチルの勾配）によって精製することで、３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン１１．２ｇが無色油状物として得られた。
ｂ）（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オール
１３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オン（１４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌで希釈し、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の（−）−Ｂ−クロロ−ジイソピノカンフェイル−ボラン（（−）−ＤｉｐＣｌ、２７．９６ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加しながら、温度を−３０℃から−２５℃の間で維持した。６時間後、ＬＣ／ＭＳは出発材料の完全変換を示した。該冷混合物をメタノール１０ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム１０ｇでクエンチし、室温になるようにした。溶媒を真空中で除去し、得られた黄色油状物を、酢酸エチル２００ｍｌおよび塩化アンモニウムの飽和溶液中に溶解させた。該相を分離し、有機層をブライン５０ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発することで、黄色油状物４５ｇが得られた。この油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチルの勾配）によって精製することで、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オール１１．２ｇが無色油状物として得られた。
エナンチオマー比（ＨＰＬＣ；カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；溶出液ヘプタン／酢酸エチル／メタノール２０：１：１）：（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．４：０．６
ｃ）（Ｓ）−６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン
３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ｏ−トリル−プロパン−１−オール（１０．５ｇ）を、乾燥Ｎ−メチルピロリジン−２−オン１０ｍｌ中に溶解させ、溶液を、乾燥Ｎ−メチルピロリジン−２−オン２０ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中６０％、１．５６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０℃で、滴下添加した。完全添加後、混合物を６０℃で撹拌することで、１２時間後に出発材料の完全消費に達した。次いで、混合物を氷および塩化アンモニウムの飽和溶液上でクエンチし、ｎ−ヘプタンで抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム、水およびブラインの飽和溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させることで、清澄な油１２ｇが得られた。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチルの勾配）によって精製することで、（Ｓ）−６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン７．７ｇが無色油状物として得られた。
実施例Ｄ
２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール
Figure 0006282674
 テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の６−ブロモ−２−ｏ−トリル−クロマン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２．２Ｍ、１．８ｍｌ、１．２当量）をゆっくり添加し、混合物を−７８℃で３０分間保持した。ホウ酸トリイソプロピル（１．９ｇ、２．３ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、撹拌を同じ温度で１時間続けた。該冷溶液を、エタノール（１．１ｍｌ）、水（３．０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（８Ｍ、１．６ｍｌ）の溶液中に注いだ。この溶液に、過酸化水素（水性の３５％、０．９ｍｌ、３．１当量）をゆっくり添加しながら温度を＜３０℃に保持した。室温で撹拌を１５分間続け、懸濁液を０℃に冷却し、塩酸水溶液を使用してｐＨ＜７に調整した。結果として得られた溶液に、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（４ｍｌ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタンの勾配）によって精製した。２−ｏ−トリル−クロマン−６−オールが淡黄色の固体（４８０ｍｇ、６０％）として得られた。
記載されている手順に従って、以下のクロマノールも合成した：
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−オール
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−オール
（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール
実施例Ｅ
５−クロロ−２−フェニル−クロマン−６−オール
Figure 0006282674
 アセトニトリル１５ｍｌ中の２−フェニル−クロマン−６−オール２００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）１４２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド１１８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌を１６時間続けた。揮発性構成成分を減圧下で除去した。結果として得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物１２７ｍｇが淡黄色の固体（５５％）として得られた。
実施例Ｆ
［４−ｔｒａｎｓ−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0006282674
 ２−ｏ−トリル−クロマン−６−オール６．５ｇ（２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン８．１６ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート６．７ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル６．５ｍｌ（３１．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、結果として得られた油を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル４：１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を回収し、蒸発させることで、標題化合物６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．２９〜１．３３（４Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ）、６．６９（１Ｈ）、６．７４（１Ｈ）、６．７９（１Ｈ）、７．２１（３Ｈ）、７．４３（１Ｈ）。
記載されている手順に従って、以下の化合物も合成した：
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−ｏ−トリル−クロマン
［ｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
［ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［ｔｒａｎｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛１−［１−エチル−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−フェニル−クロマン
ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
［４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−１−プロピル−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−クロマン
４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−クロマン
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛ｔｒａｎｓ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（７−メチル−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（５−クロロ−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−［２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（３−メチル−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−［２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
実施例Ｇ
ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン塩酸塩
Figure 0006282674
 ［ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の１，４−ジオキサン５０ｍｌおよび２Ｎ塩化水素２５ｍｌ中に溶解させた。ジエチルエーテルを蒸発によって除去し、出発材料がＲＰ−ＨＰＬＣによって検出できない状態まで残留している溶液を還流させた。結果として得られた懸濁液を０℃に冷却し、結晶を濾過によって回収し、冷たいメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１回洗浄し、真空中にて２５℃で乾燥させることで、標題化合物３．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４２（４Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ）、６．７４（２Ｈ）、６．７９（１Ｈ）、７．２１（３Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、８．０８（３Ｈ，ｓ）。
記載されている手順に従って、以下の化合物も合成した：
ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
ｔｒａｎｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン［ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］アミン
４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−１−プロピル−シクロヘキシルアミン
１−［１−エチル−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン
［ｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］アミン
ｔｒａｎｓ−４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキシルアミン
ｔｒａｎｓ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキシルアミン
ｔｒａｎｓ−４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキシルアミン
実施例Ｈ
ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0006282674
 ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル０．７５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解させた。水酸化リチウム９４ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）（水２ｍｌ中に溶解させた）を添加した。出発材料がＲＰ−ＨＰＬＣによって検出できなくなるまで、溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、２Ｎ塩酸をｐＨ２まで添加した。相分離後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。結果として得られた生成物は、放置すると結晶化し、標題化合物０．６５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．１１（６Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ）、６．７２（３Ｈ）、７．２１（３Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、１２．１０（１Ｈ，ｓ）。
記載されている手順に従って、以下の化合物も合成した：
ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
４−（７−メチル−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
４−（５−クロロ−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
４−［２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］ −シクロヘキサンカルボン酸
４−（３−メチル−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
４−［２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］ −シクロヘキサンカルボン酸
４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
ｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］ −シクロヘキサンカルボン酸
４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］ −シクロヘキサンカルボン酸
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］ −シクロヘキサンカルボン酸
実施例Ｊ
４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン
Figure 0006282674
 ６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−２−フェニル−クロマン４３０ｍｇを、室温で、テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解させた。１０％塩酸水溶液５ｍｌを添加し、室温で撹拌を１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性構成成分を減圧下で除去した。標題化合物３５７ｍｇが淡黄色の固体として得られた。
記載されている手順に従って、以下の化合物も合成した：
４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン
４−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサノン
４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサノン
４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−クロマン−６−イルオキシ］−シクロヘキサノン
実施例Ｋ
［４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミン
Figure 0006282674
 メタノール２ｍｌおよび酢酸０．１５ｍｌ中の４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−メチル）アミン１２４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム５６ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で撹拌を２時間続けた。揮発性構成成分を減圧下で除去し、結果として得られた残留物をジクロロメタン中に溶解させた。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物１３２ｍｇが単離された。
実施例Ｌ
（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミンおよびビス−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン
Figure 0006282674
 メタノール３ｍｌおよび酢酸０．２ｍｌ中のｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン６１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、メタノール３ｍｌ中のテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１２ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ（０．２０ｍｍｏｌ）を次いで一度に添加した。室温で撹拌を１６時間続けた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン２３ｍｇおよびビス−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン１９ｍｇが単離された。
実施例Ｍ
（｛［ｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0006282674
 ジメチルホルムアミド２ｍｌ中、室温で、［ｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］アミン塩酸塩１１０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン７５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール５４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン０．１６ｍｌ（１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希釈炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘプタン／メタノール５：１０：１を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物９５ｍｇが単離された。
実施例Ｎ
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−メタンスルホンアミド
Figure 0006282674
 ピリジン４ｍｌ中、室温で、［ｃｉｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルメチル］アミン塩酸塩１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル４７μｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希釈塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物９７ｍｇが白色の固体として単離された。
実施例Ｏ
４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 0006282674
 ジクロロメタン２５ｍｌ中、室温で、４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸１００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール７３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８８ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール１１μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物の４つの立体異性体の混合物である白色の固体４２ｍｇが単離された。
該立体異性体を、キラル相（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ；温度：３０℃；流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液：ヘプタン／エタノール／メタノール２０：１：１）上の分取ＨＰＬＣによって分離することで、ｔｒａｎｓ−４−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、立体異性体１のｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、および立体異性体２のｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドが得られた。立体異性体１および２のｃｉｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドのクロマン環の２位におけるキラル炭素原子での立体配置は知られておらず；それらの一方はｃｉｓ−４−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドであり、他方はｃｉｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドである。
実施例Ｐ
４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−１−プロピル−シクロヘキサノール
Figure 0006282674
 ４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン１００ｍｇを、室温で、テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解させた。ジエチルエーテル（０．３１ｍｌ、２当量）中の塩化プロピルマグネシウムの２Ｍ溶液を添加し、室温で撹拌を４時間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液の慎重な添加によって、反応を止めた。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。結果として得られた油を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル２０：１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。標題化合物５４ｍｇが淡黄色油状物（４８％）として単離された。
実施例Ｑ
４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノール
Figure 0006282674
 ４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン５００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を、０℃で、エタノール２．５ｍｌ中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を一分量ずつ添加し、室温で撹拌を２時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性構成成分を減圧下で除去した。標題化合物５００ｍｇが淡黄色の固体として得られた。
実施例Ｒ
３−フルオロ−イソニコチン酸４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルエステル
Figure 0006282674
 ジクロロメタン１６ｍｌ中の３−フルオロイソニコチン酸１５８ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５６μｌ（１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃で、塩化ピバロイル（１．１２ｍｍｏｌ）１３８μｌを滴下添加した。溶液を３０分間撹拌した。ジクロロメタン４ｍｌ中の４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノール（０．３４ｍｍｏｌ）１１０ｍｇの溶液を添加し、４−ジメチルアミノ−ピリジン８２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で撹拌を１６時間続けた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。結果として得られた油を逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題化合物１０４ｍｇが固体（６９％）として単離された。
実施例Ｓ
１−ベンジル−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
Figure 0006282674
ａ）テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン（１．１ｍｍｏｌ）３５２ｍｇの溶液に、室温で、チタン（ＩＶ）エトキシド０．４６ｍｌ（２．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド１３９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を１６時間加熱還流した。溶液を０℃に冷却し、塩化ベンジルマグネシウム１．０９ｍｌ（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、追加の塩化ベンジルマグネシウム溶液１．０９ｍｌを添加した。追加の撹拌１６時間の後、反応を水の慎重な添加によって止めた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。結果として得られた油を、ヘプタン／酢酸エチル勾配（０％酢酸エチルから２５％酢酸エチル）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−ベンジル−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミド２４８ｍｇがジアステレオマーの混合物（４４％）として単離された。
ｂ）２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−ベンジル−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミド１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、密閉されたマイクロ波管内のトリフルオロ酢酸２ｍｌ中に溶解させ、マイクロ波反応器内で１時間１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた残留物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。１−ベンジル−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン２１ｍｇが固体（１７％）として得られた。
実施例Ｔ
リン酸モノ−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル二ナトリウム塩
Figure 0006282674
ａ）リン酸ジベンジルエステル（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル
ジクロロメタン（７ｍｌ）およびアセトニトリル（７ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびテトラゾール（１０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、０℃で、ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホラミダイト（０．４６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を０℃で６０分間撹拌した（ＴＬＣ制御）。結果として得られた溶液に、３−クロロ−過安息香酸（６５％、３９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加し、０℃で激しい撹拌を３０分間続けた（ＴＬＣ制御）。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、および引き続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノールの勾配）によって精製した。リン酸ジベンジルエステル（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステルが無色油状物（０．６６ｇ、８１％）として得られた。
ｂ）リン酸モノ−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル二ナトリウム塩
リン酸ジベンジルエステル（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル（０．３３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、木炭上のパラジウムを添加した（１０％Ｐｄ、５４％水、０．３ｇ）。懸濁液を１．５時間、水素雰囲気下で激しく撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で蒸発させ、結果として得られた粗生成物を調製逆相ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル勾配（＋０．１％トリフルオロ酢酸））にかけた。得られたリン酸モノ−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステルを水中に懸濁し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２当量の添加によって二ナトリウム塩に変換させた。得られた水溶液を凍結乾燥させることで、リン酸モノ−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル二ナトリウム塩を白色の固体（１１３ｍｇ、４３％）として得た。
合成例において上に記載されている手順に類似して、表１に挙げられている式Ｉの実施例化合物を製造した。表１において、「実施例番号」は、実施例化合物の番号を意味する；「ＬＣ／ＭＳ」は、実施例化合物のＨＰＬＣおよびＭＳ特徴付けにおいて使用された上記のＬＣ／ＭＳ方法を意味する；「ＭＳ」は、別のイオンが特定されていない限り、質量スペクトルにおける分子イオンまたはＭ＋１などの関連イオンのピークの質量数（ａｍｕ）を意味し、塩の場合において、親化合物の、即ち遊離酸または塩基の質量数を意味する；「Ｒｔ」は、ＨＰＬＣ保持時間（分）を意味する；「ＮＣＸ１ｒｖＩＣ５０」は、ＩＣ５０値（下に記載されている細胞へのＣａ２＋流入の阻害（反転モード）に関するアッセイにおいて決定された反転モードにおけるＮＣＸ１の阻害に関して、μＭ（マイクロＭｏｌ／リットル））を意味する。
Figure 0006282674
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実施例化合物についての例証的なＮＭＲデータ。
実施例番号１５６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４１（４Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄｄ）、６．７４（３Ｈ，ｍ）、７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）。
実施例番号１５８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｄ）、５．１７（１Ｈ ｄｄ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、６．７２（３Ｈ，ｍ）、７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、８．４８（２Ｈ，ｍ）。
実施例番号１５９
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝１．４７（４Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｄｄ）、６．７２（３Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．４１（４Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｄ）。
実施例番号１７７
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．７８、（１Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｍ）、２．１８（７Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｍ）、３．１９、（１Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｍ）、４．１３（０．５Ｈ，ｍ）、４．４８（０．５Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ）、６．７３（３Ｈ，ｍ）、７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）。
実施例番号１８０
１Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝１．４８（４Ｈ，ｍ）、１．９５（８Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｔ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｄｄ）、６．７３（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．４０（４Ｈ，ｍ）８．４５（１Ｈ，ｄ）。
実施例番号２６８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ
，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、２．１１（４Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｄｔ）、３．３８（４Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｔ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ）、６．７２（３Ｈ）、７．２１（３Ｈ）、７．４３（１Ｈ）、７．７９（１Ｈ，ｔ）。
実施例番号３０３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝１．４５（４Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｍ）２．３０（１Ｈ，ｍ）２．８１（１Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｔ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｄｄ）、６．８１（２Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｍ）、７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）。
薬理学的実施例
Ａ）ＮＣＸ１阻害活性を決定するためのアッセイ方法
ナトリウム／カルシウム交換輸送体ＮＣＸ１は、細胞膜を通してカルシウムイオンおよびナトリウムイオンを輸送することができる。輸送は、膜電位およびイオン勾配に依存して２つの方向におけるＣａ２＋およびＮａ＋の交換である。「前方モード」または「カルシウム排出モード」と名付けられる第１の方向で、Ｃａ２＋は細胞の外へ輸送され、Ｎａ＋は細胞の中へ輸送される。「反転モード」または「カルシウム移入モード」と名付けられる他方の方向で、輸送方向はその逆である。ＮＣＸ１に対する本発明の化合物の効果を、ヒトＮＣＸ１を安定して発現するＣＨＯ細胞において決定した（遺伝子記号ＳＬＣ８Ａ１；ＷＯ２００９／１１５２３８を参照のこと）。該アッセイは、ＦＬＩＰＲ装置（Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）の手段によって検出されるカルシウム感受性蛍光色素を使用する細胞内Ｃａ２＋濃度のモニタリングに基づいている。
アッセイ科学技術−反転モード
該アッセイは、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−４を使用する細胞内Ｃａ２＋濃度のモニタリングに基づいている。ＮＣＸ１を発現するＣＨＯ細胞に、遊離Ｆｌｕｏ−４の投入種を得るためにエステラーゼ活性によって細胞内で開裂されるアセトキシメチルエステルＦｌｕｏ−４ ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１４２０２）の手段によって色素を負荷した。試験化合物を用いるプレインキュベーション期間後、グラミシジン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ５００２）を添加した。グラミシジンは、細胞内Ｎａ＋イオンの増加を媒介するＮａ＋イオンのためのイオノフォアである。その結果として、細胞内Ｎａ＋イオンは、細胞外Ｃａ２＋イオンに対して交換される（Ｃａ２＋流入、反転モード）。Ｃａ２＋イオンの細胞内上昇を、ＦＬＩＰＲ装置によって５２０ｎｍの波長でＦｌｕｏ−４の蛍光を測定することによって検出した。
簡潔には、反転モード輸送アッセイのため、１ウェル当たり１８０００個の細胞を９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣＯＳＴＡＲ ３９０４）中に播種し、培養培地（１Ｘ Ｎｕｔ Ｍｉｘ Ｆ１２（Ｈａｍ）（Ｇｉｂｃｏ、２１７６５〜０２９）；１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＰＡＡ Ｇｏｌｄ、Ａ１５−６４９）；ジェネテシン４５０μｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ、１０１３１〜０２７））中で終夜インキュベートした。１ウェル当たり培地１００μｌの合計体積を使用した。ＦＬＩＰＲアッセイの調製のため、培養培地をプレートから除去し、アッセイ緩衝剤（１３３．８ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ５８８６）；４．７ｍＭ ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ３９１１）；１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｍｅｒｃｋ、１．０５８３３．０２５０）；３．５ｍＭのＣａＣｌ２（Ｍｅｒｃｋ、１．０２０８３．０２５０）；５ｍＭグルコース（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７０２１）；１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ、Ｈ４０３４）；０．０１％（ｖ／ｖ）プルロニックＦ−１２７（５％、Ｓｉｇｍａ、Ｐ２４４３）；２．５ｍＭプロベネシド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＳＢ００９１５ＥＢ）；ｐＨ７．４））中の色素溶液１００μｌ（２μＭ Ｆｌｕｏ−４ ＡＭ；０．０２％（ｖ／ｖ）プルロニックＦ−１２７（２０％、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐ３０００ＭＰ）；０．１％（ｖ／ｖ）ウシアルブミン溶液（３０％（ｖ／ｖ）、Ｓｉｇｍａ、Ａ９２０５）を各ウェルに添加した。プレートを暗所にて室温で８０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、色素溶液を除去し、ウェルをアッセイ緩衝剤１００μｌで洗浄した。次いで、異なる濃度におけるアッセイ緩衝剤中の試験化合物の溶液８０μｌをウェルに添加した。プレートを１６℃で４５分間インキュベートした。一方、アッセイ緩衝剤中のグラミシジンの６０μＭ溶液（４℃）を調製し、９６ウェルマイクロプレート（９６ウェルマイクロプレート、ポリプロピレン、Ｕ形状（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、６５０２０１））のウェル中に４℃で、測定が開始されるまで貯蔵した。２秒の測定間隔にて２４０の測定ポイントで、蛍光モニタリングを実施した。第５の測定ポイント後、グラミシジン溶液４０μｌをアッセイプレートの各ウェルに添加することで、２０μＭの最終グラミシジン濃度を与えた。ＩＣ５０値の決定のため、全ての測定ポイントについて、最小蛍光値を最大蛍光値から減算した。試験化合物によってもたらされた細胞へのＣａ２＋流入（反転モード）の阻害百分率を介するＩＣ５０値の算出を、Ｂｉｏｓｔ＠ｔ Ｓｐｅｅｄ ２．０で実施した。本発明の化合物を用いて得られた結果を表１に示す。
アッセイ科学技術−前方モード
該アッセイは、カルシウムインジケーター色素５１−９０００１７７ＢＫａ（ＢＤ、６４０１７７）を用いるＢＤ（Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）からのＰＢＸカルシウムアッセイキットを使用する細胞内Ｃａ２＋濃度のモニタリングに基づいている。ＮＣＸ１を発現するＣＨＯ細胞に色素を負荷し、試験化合物を用いるプレインキュベーション期間後にイオノマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、４０７９５０）を添加した。イオノマイシンは、細胞内Ｃａ２＋イオンの増加を媒介するＣａ２＋イオンのためのイオノフォアである。その結果として、細胞内Ｃａ２＋イオンは、細胞外Ｎａ＋イオンに対して交換される（Ｃａ２＋流出、前方モード）。細胞内Ｃａ２＋イオンの減少は、ＦＬＩＰＲ装置によって５２０の波長でカルシウムインジケーター色素の蛍光を測定することによって検出した。
簡潔には、反転モードに関するのと同様に、前方モード輸送アッセイのため、１ウェル当たり１８０００個の細胞を９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣＯＳＴＡＲ ３９０４）に播種し、培養培地中で終夜インキュベートした（上記を参照のこと）。１ウェル当たり１００μｌ培地の合計体積を使用した。ＦＬＩＰＲアッセイの調製のため、培養培地をプレートから除去し、アッセイ緩衝剤（１３３．８ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ５８８６）；４．７ｍＭ ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ３９１１）；１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｍｅｒｃｋ、１．０５８３３．０２５０）；３．５ｍＭ ＣａＣｌ２（Ｍｅｒｃｋ、１．０２０８３．０２５０）；５ｍＭグルコース（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７０２１）；１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ、Ｈ４０３４）；ｐＨ７．４））１００μｌを、洗浄工程において各ウェルに添加した。アッセイ緩衝剤を除去し、異なる濃度におけるアッセイ緩衝剤中の試験化合物の溶液１００μｌをウェルに添加した。さらに、色素溶液（０．０９％（ｖ／ｖ）カルシウムインジケーター色素、９．１％（ｖ／ｖ）シグナルエンハンサー（ＰＢＸ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔから）；アッセイ緩衝剤中）１００μｌを各ウェルに添加した。プレートを暗所にて室温で６０分間インキュベートした。一方、アッセイ緩衝剤中のイオノマイシンの１０μＭ溶液（追加として０．０５％ウシ胎児血清を含有する（上記を参照のこと）；４℃）を調製し、９６ウェルマイクロプレート（９６ウェルマイクロプレート、ポリプロピレン、Ｕ形状（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、６５０２０１））のウェル中に貯蔵した。蛍光モニタリングを６０の測定ポイントで２秒の測定間隔にて実施した。第５の測定ポイント後、イオノマイシン溶液５０μｌをアッセイプレートの各ウェルに添加することで、２μＭの最終イオノマイシン濃度を与えた。ＩＣ５０値の決定のため、第１５から第５５の測定ポイントについて最大蛍光値から最小蛍光値を減算した。試験化合物によってもたらされた細胞（前方モード）のＣａ２＋流出の阻害百分率を介するＩＣ５０値の算出を、Ｂｉｏｓｔ＠ｔＳｐｅｅｄ２．０で実施した。本発明の化合物を用いて得られた結果を表２に示す。表２における「ＮＣＸ１ｆｗ ＩＣ５０」は、前方モードにおけるＮＣＸ１の阻害についてのＩＣ５０値（μＭ（マイクロモル／リットル））を意味する。
Figure 0006282674
Ｂ）心臓収縮性に対する効果を決定するためのインビボ方法
体重３４０ｇから３７０ｇの成体雄性スプラーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、Ｂｏｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に、ペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔をかけ、酸素（４０％）および室内空気（６０％）の混合物を用いて１ｍｌ／１００ｇの１回呼吸量にて６０呼吸／ｍｉｎで換気させた。体温を３６．５±０．３℃に加熱ランプで維持し、直腸サーモセンサでモニタリングした。ＤＣブリッジ増幅器（ＰＬＵＧＳＹＳ／ＡＤＣ型６６３；Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｒｃｈ−Ｈｕｇｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続されている圧力トランスデューサー（Ｃｏｍｂｉｔｒａｎｓ；Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ ＡＧ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、全身血圧を左頸動脈で測定した。心電図を、Ｈｅａｒｔ−Ｒａｔｅ−Ｍｏｄｕｌｅ（ＰＬＵＧＳＹＳ／ＨＲＭ型６６９；Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｒｃｈ−Ｈｕｇｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続されている皮下設置電極を介して第ＩＩ誘導として測定した。マイクロチップカテーテル（２ Ｆｒｅｎｃｈ、ＳＰＲ−３２０；Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ、ＵＳＡ）を、左心室に右頸動脈を介して設置し、左心室圧（ＬＶＰ）および拡張末期圧（ＥＤＰ）を連続的に測定した。血行力学的なデータの登録を、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（ＨＥＭバージョン３．５）を使用するパソコンによってアナログデジタル変換器を介して実施した。左心室の収縮性（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）および弛緩（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）をＬＶＰシグナルから算出した。試験化合物の静脈内投与のため、左頸静脈を調製し、ＰＰ−５０カテーテルを挿入した。試験化合物を静脈内ボーラス注射または輸注ポンプ（Ｕｎｉｔａ；Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ ＡＧ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）手段による静脈内輸注のいずれかによって投与した。試験化合物をグリコフロール（７５％）およびクレモファー（２５％）の混合物中に溶解させ、溶液を蒸留水（１：４）でさらに希釈した。典型的な実験において、試験化合物のいくつかの投与量を、増加する用量で引き続いて投与した。薬ｖｓ溶媒投与対照の実験で得られたデータの統計的有意性を、両側ＡＮＯＶＡ試験（プログラムＥｖｅｒｓｔａｔ）で評価した。実施例化合物による左心室収縮性の増加（パーセント増加）を、溶媒が投与された対照実験と比較して表３に示す。
Figure 0006282674

Claims (13)

  1. その立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
    Figure 0006282674
     ［式中、
    Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合している２個のＲ０基は、それらを担持する炭素原子と一緒に、５員から７員のモノ不飽和環を形成することができ、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
    Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、ＨＯ−および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    またはＲ２基およびＲ３基は、一緒にオキソであり；
    Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ビシクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、フェニルおよびＨｅｔ１は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており、
    またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
    Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、フェニルおよびＨｅｔ１は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
    Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
    Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
    Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
    Ｒ２４は、３員から１０員の単環式または二環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個、３個または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
    Ｒ３０およびＲ３３は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され、
    またはＲ３１基およびＲ３２基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式飽和複素環を形成し、これは、Ｒ３１およびＲ３２を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    Ｒ３４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｈｅｔ１は、５員または６員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    Ｈｅｔ２は、４員から１０員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
    ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
    ｐおよびｑは、互いに独立して、０および１からなる系列から選択され；
    ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    ここで、全てのシクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい］。
  2. Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏからなる系列から選択され；
    Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１
    ０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
    Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    またはＲ２基およびＲ３基は、一緒にオキソであり；
    Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、Ｈｅｔ１は非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており、
    またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
    Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、フェニルおよびＨｅｔ１は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
    Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
    Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
    Ｒ３０およびＲ３３は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−およびＨｅｔ１−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｒ３４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｈｅｔ１は、５員または６員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
    ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
    ｐおよびｑは、互いに独立して、０および１からなる系列から選択され；
    ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
    請求項１に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（
    Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
    Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
    Ｒ３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    またはＲ２基およびＲ３基は、一緒にオキソであり；
    Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており、
    またはＲ５基およびＲ６基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、Ｒ５およびＲ６を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
    Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
    Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、Ｒ３０−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３０−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
    Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ
    １〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、ＮＣ−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
    Ｒ３０およびＲ３３は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｒ３４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
    ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
    ｐおよびｑは、互いに独立して、０および１からなる系列から選択され；
    ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており；
    ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
    請求項１または２に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
    Ｒ１は、水素であるか、またはフッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＨＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−およびＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、水素であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり；
    Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
    Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
    Ｒ８は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｓ（Ｏ）２−からなる系列から選択され；
    Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個、２個または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
    Ｒ３３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−からなる系列から選択され；
    Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
    ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
    ｐおよびｑは１であり；
    ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−およびＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる系列から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２はＲ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ａｒは、非置換であるかまたは１個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基Ｒ０によって置換されているフェニルであり；
    Ｒ０は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
    Ｒ１は、水素であり；
    Ｒ２は、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５基およびＲ６基の一方は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され、Ｒ５基およびＲ６基の他方は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２０によって置換されており、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびＨｅｔ２は全て非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２１によって置換されており；
    Ｒ２０は、Ｒ２４、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、フッ素、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２２は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、Ｒ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−およびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
    Ｒ２４は、３員から７員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０個、１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基Ｒ２２によって置換されており；
    Ｒ３３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され；
    Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる系列から選択され；
    Ｈｅｔ２は、４員から７員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み；
    ｎは、０、１および２からなる系列から選択され、ここで、全ての数ｎは互いに独立しており；
    ｐおよびｑは１であり；
    ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる系列から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく；
    ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、１個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
    請求項１〜４、６および７のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. ｔｒａｎｓ−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン、
    Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボキサミド、
    ２−アミノ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    ４−（２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルメチル）−シクロヘキシルアミン、
    （Ｓ）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ｔｒａｎｓ−４−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ｃｉｓ−４−（（Ｒ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、および
    リン酸モノ−（２−｛［ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−ｏ−トリル−クロマン−６−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−エチル）エステル二ナトリウム塩
    からなる系列から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. 医薬品としての使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. ナトリウム−カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）の阻害剤としての、または心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショックもしくは年齢関連障害の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. ナトリウム−カルシウム交換輸送体（ＮＣＸ）の阻害のため、または心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショックもしくは年齢関連障害の処置のための薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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