CN102993195A

CN102993195A - 取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途

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Publication number: CN102993195A
Application number: CN2011104189697A
Authority: CN
Inventors: W·切赫蒂斯基; J·韦斯顿; N·拉克尔曼; M·波德西瓦; P·阿恩特; K·沃思; H·戈格莱因; O·里策勒; V·克拉夫特; P·贝尔弗格; G·马科特
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2011-09-14
Filing date: 2011-09-14
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2031-09-14
Also published as: CN102993195B

Abstract

本发明涉及式I的取代2-(色满-6-基氧基)噻唑，其中Ar、R2、R3和R4如权利要求中所定义。式I化合物是钠-钙交换体(NCX)抑制剂，特别是钠-钙交换体亚型1(NCX1)抑制剂，适于治疗细胞内钙失衡的各种障碍，例如心律不齐、心力衰竭和中风。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

Description

取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途

技术领域

本发明涉及式I的取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑，

其中Ar、R2、R3和R4如下述定义。式I化合物是钠-钙交换体(sodium-calcium exchanger)(NCX)，特别是钠-钙交换体亚型1(NCX1)的抑制剂，及适于治疗各种细胞内钙失衡的障碍，例如心律不齐、心力衰竭和中风。本发明还涉及制备所述式I化合物的方法、其作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

背景技术

在过去的十年中，在心力衰竭(HF)或充血性心力衰竭(CHF)的处置方面已经实现了重大药理进展。已经发现，β-阻断剂和肾素-血管紧张素-醛甾酮系统的抑制剂在CHF的死亡率和症状改善方面有良好的效果(K.Dickstein等，Eur.J.Heart Fail.10(2008)：933-989)。然而，发病率和死亡率仍然保持着令人不可接受的高水平。CHF，特别是更严重类型的CHF的患者的数目甚至在增长，从反面说明，部分是由于这些治疗手段的成功。因此，仍然需要能有助于改善CHF的结局并提高生活质量的试剂。钠-钙交换体(NCX)的阻断剂为与调节细胞的钙和钠水平有关的转运蛋白，其有可能改善CHF的预后和生活质量。

NCX的功能是逐出心肌细胞和其它细胞类型例如神经元中的钙。在CHF中，显示NCX向上调节，从而卸载细胞的钙和进一步降低心肌收缩性(M.Flesch等，Circulation 94(1996)：992-1002；G.Hasenfuss等，Circulation99(1999)：641-648)。在CHF中的泵衰竭不仅是由于心肌的不可逆的结构变化和损耗，还由于有害的功能变化，包括细胞内钙的失衡。后者可以通过抑制NCX来治疗。已经描述了三种NCX亚型。在心脏中，主要表达亚型1。

通过NCX，钙被交换成钠，及细胞外的钠是交换的驱动力。所述交换的化学计量是三个钠离子进入细胞逐出一个钙离子。这种化学计量导致实际上去极化的正内向电流。所述去极化电流如果量足够的话会引起某种类型的心律不齐，其被称为延缓后去极化(delayed afterdepolarizations，DADs)(D.M.Bers等，Ann.N.Y.Acad.Sci.1080(2006)：165-177；K.R.Sipido等，Pflugers Arch.430(1995)：871-878；A.O.Verkerk等，Circulation104(2001)：2728-2733)。这种心律不齐也被称为触发活动。由NCX引发的去极化电流产生的早搏可导致更复杂和不可逆的心律不齐，例如心动过速、心室扑动或心室纤颤的发作。

泵衰竭或心力衰竭的患者通常会心律不齐和心律失常死亡。约50％的CHF死亡率是由于心律失常死亡。因此，NCX阻断是一种改善泵衰竭及相关症状和降低心律失常死亡的方法。目前正向影响收缩力的药物与致心律失常作用有关，其或者提高死亡率，例如使用磷酸二酯酶抑制剂的情况，或者使由正向影响收缩力作用改善泵衰竭达到的正向作用无效(J.T.Parissis等，Curr.Opin.Crit.Care 16(2010)：432-441)。另一方面，大量临床上有用的抗心律失常药物对心脏具有负向影响收缩力的作用，使心力衰竭的症状噁化。NCX抑制剂在治疗上的独特性在于它们可以用来对付CHF的两个主要问题，泵衰竭和心律不齐。

NCX阻断对晚期的CHF特别有意义，例如根据心力衰竭的纽约心脏协会功能分类(New York Heart Association Functional Classification)的NYHA第III类和第IV类，其中治疗选项，即β-阻断剂、肾素-血管紧张素-醛甾酮系统的抑制剂、利尿剂及血管扩张剂已经被充分利用。正发展为末期HF的年长患者是新出现的群体。在这种晚期，血管扩张剂的作用对相当大部分患者不再理想，这是因为由于泵衰竭血压已经降低了。磷酸二酯酶抑制剂作为正向影响收缩力的药物不仅有致心律失常的缺陷，也有血管扩张剂的作用。

心房纤维性颤动(AF)是最常见的心律不齐。AF影响美国和欧盟约6,800,000位患者，其流行程度由于人口的老龄化和对心肌梗塞、冠状动脉病和充血性心力衰竭的成功治疗而明显上升。AF导致所有中风中的约25％并提高死亡率。同时在AF中已经证明了NCX的上调(U.Schotten等，Cardiovasc.Res.53(2002)：192-201)。NCX的上调可在由NCX的致心律失常活动诱导AF及其维持中涉及，因此，NCX阻断剂在治疗和预防AF方面具有治疗上的有益效果。因为AF在老化群体中是越来越多的疾病，及在多达约45％的患者中经常与心力衰竭有关(I.Savelieva等，Europace.5 Suppl1(2004)：S5-S19)，所以NCX阻断剂在AF和CHF的患者中会特别受欢迎。

因为NCX阻断剂对心房也发挥正向影响收缩力的作用，它们可在舒张性心力衰竭中特别有利，其中由于心室硬化，心室充盈是主要问题。更有力的心房收缩会改善舒张性心力衰竭中的心室充盈。

由于降低的心输出量对器官如肾、脑和心脏的灌注具有有害作用，NCX的抑制(其提高心脏的收缩性)能够改善脑、心脏和肾的灌注，以治疗或预防中风、痴呆和阿尔兹海默氏病、肾衰竭及心脏缺血。由于NCX在盐敏性高血压中也涉及，它的抑制也适于治疗高血压。

所述NCX的抑制剂也适于治疗和预防危及生命的病症，其中需要亲离子支持体来保持足够的供血水平。这包括所有形式的休克、血液动力学休克、心源性休克和脓毒性休克。NCX的抑制剂特别适于治疗这些病症，因为它们对心脏速率是无作用的而且没有其它影响肌收缩力药物的致心律失常或血管扩张剂或血管收缩剂的性能。

在中风中，NCX阻断剂具有改善结果的潜能，因为在中风中发生的神经元缺氧中，NCX会将其输送方向倒转为相反的模式，使细胞负载钙，导致钙超负荷。由于细胞内钙浓度过大，这导致细胞死亡加速。而且，低的心输出量可导致脑缺血，促进中风。NCX阻断剂将提高心输出量和提高脑的灌注。因此，NCX阻断剂具有治疗和预防中风的潜能(T.Matsuda等，J.Pharmacol.Exp.Ther.298(2001)：249-2569)。

已经在例如EP0978506、JP2008/189592、WO2004/000813、WO2004/063191、WO03/006452、WO02/32883、WO97/09306中描述了能够抑制NCX的某些化合物。然而，仍然需要其它的抑制NCX并在治疗所述疾病状态中适于用作药物的化合物。现在已经发现，式I化合物是钠-钙交换体(NCX)，特别是钠-钙交换体亚型1(NCX1)的优良的抑制剂，具有该用途的良好的性能分布。

发明内容

因此，本发明的一个主题是任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物，及其药学上可接受的盐，

其中

Ar选自苯基和5元或6元单环芳族杂环，所述苯基和5元或6元单环芳族杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R1取代，其中所述杂环包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及通过环碳原子键合；

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、苯基、Het1、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-O-、苯基-O-、Het1-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-，及与Ar中的相邻环碳原子键合的两个基团R1与携带它们的碳原子可以一起形成5-7元单不饱和环，所述5-7元单不饱和环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述5-7元单不饱和环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R2选自R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH₂-、R7-C(O)-NH-CH₂-和R7-S(O)₂-NH-CH₂-；

R3选自氢、卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-；

R4是氢或一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基；

R5和R6彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基、苯基、Het1和Het2，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，其除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；

R7选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、苯基、Het2和Het3，其中(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及苯基和Het3未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；

R10选自R14、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-；

R11和R12彼此独立地选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、R14、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-；

R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-，及与R7中的相邻环碳原子键合的两个取代基R13，与携带它们的碳原子一起，可以形成5-7元单不饱和环，所述5-7元单不饱和环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述5-7元单不饱和环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R14是3-10元单环或二环，所述单环或二环是饱和环、部分不饱和环或芳环和包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述单环或二环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；

R15和R18彼此独立地选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、苯基-(C₁-C₄)-烷基-和Het1-(C₁-C₄)-烷基-；

R16和R17彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、苯基-(C₁-C₄)-烷基-和Het1-(C₁-C₄)-烷基-；

或者基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成4-7元单环饱和杂环，其除携带R16和R17的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R19选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、苯基-(C₁-C₄)-烷基-和Het1-(C₁-C₄)-烷基-；

R20选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-、NC-、R18-C(O)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-；

Het1是5元或6元单环芳族杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5元或6元单环芳族杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基取代；

Het2是4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；

Het3是5-10元单环或二环的芳族杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；

n选自0、1和2，其中所有数字n彼此独立；

除非另有说明，其中所有苯基未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-O-(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

其中所有环烷基和二环烷基，独立于可以存在于环烷基或二环烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个相同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

其中所有烷基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。

在式I化合物和其中基团R2和R3出现并且在各自的式中没有与特定环原子键合的所有其它化合物中的基团R2和R3可以与式I中示出的噻唑环体系的任意两个具有自由结合位点的碳原子键合，即与噻唑环体系的环中4和5位的碳原子键合，如在R2和R3处起源的不指向特定碳原子的键所示。基团R2和R3中的一个与噻唑环体系的环中的4位碳原子键合，及基团R2和R3中的另一个与噻唑环体系的环中的5位碳原子键合。这相应地适用于本申请涉及的化合物的其它基团，这些基团的结合位点在它们的式中不固定，例如式III和IV的化合物中的基团Y。

同样，在式I化合物和其中基团R4出现的所有其它化合物中的基团R4(其不是氢)可以与式I中示出的色满环体系中具有自由结合位点的任意碳原子键合，即与色满环体系的环中2、3、4、5、7和8位的碳原子键合，如在R4处起源的不指向色满环的特定碳原子的键所示。在色满环体系的环中没有被非氢的基团R4占据的2、3、4、5、7和8位的碳原子的所有自由结合位点中，存在氢原子。即，如果在式I化合物中不存在非氢基团R4，色满环体系的环中2、5、7和8位的碳原子携带一个氢原子，及色满环体系的环中3和4位的碳原子携带两个氢原子。如果存在取代基R4，即R4表示的原子或基团不是氢，一个或多个所述氢原子被取代基R4取代。

如果结构元素例如基团、取代基或数字例如可以在式I化合物中出现若干次，它们全部彼此独立，及在每种情况下可以具有任意指明的含义，及在每种情况下它们与任何其它的这种元素可以相同或不同。例如，在二烷基氨基中，烷基可以是相同或不同的。

烷基，即饱和烃的残基，可以是线性的(直链)或支化的。这也适用于这些基团是被取代的或者是其它基团一部分的情况，例如烷基-O-(烷基氧基，烷氧基)或HO-取代的烷基(HO-烷基-，羟烷基)。取决于各自的定义，烷基中碳原子的数目可以是1、2、3、4、5或6，或者1、2、3或4，或者1、2或3，或者1或2，或者1。烷基的实例是甲基，乙基，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，戊基包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基，及己基包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基。烷基-O-的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。烷基-S(O)_n-的实例是甲基硫基-(CH₃-S-)、甲基亚砜基-(CH₃-S(O)-)、甲基砜基-(CH₃-S(O)₂-)、乙基硫基-(CH₃-CH₂-S-)、乙基亚砜基-(CH₃-CH₂-S(O)-)、乙基砜基-(CH₃-CH₂-S(O)₂-)、1-甲基乙基硫基-((CH₃)₂CH-S-)、1-甲基乙基亚砜基-((CH₃)₂CH-S(O)-)、1-甲基乙基砜基-((CH₃)₂CH-S(O)₂-)。在本发明的一个实施方案中，数字n选自0和2，其中所有数字n是彼此独立的，及可以相同或不同。在另一个实施方案中，数字n在其出现的任何情况中，独立于在其它出现情况中的含义，为0。在另一个实施方案中，数字n在其出现的任何情况中，独立于在其它出现情形中的含义，为2。

取代烷基可以在任何位置取代，条件是有关化合物足够稳定并适合作为药物活性化合物。式I的特定基团和化合物足够稳定并适合作为药物活性化合物的先决条件一般地适用于式I化合物的所有基团。作为取代烷基的实例，特别是HO-(C₁-C₄)-烷基，例如可以提及羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基或2-羟基-1-甲基丙基。其独立于任何其它取代基，烷基可以被一个或多个氟取代基取代，可以未被氟取代基取代，即不携带氟取代基，或者例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基取代，或被1、2、3、4或5个氟取代基取代，或被1、2或3个氟取代基取代，所述氟取代基可以位于任何位置。例如，在氟取代烷基中，一个或多个甲基每个可以携带三个氟取代基，作为三氟甲基存在，和/或一个或多个亚甲基(CH₂)每个可以携带两个氟取代基，作为二氟亚甲基存在。对于基团被氟取代的解释也适用于基团另外携带其它取代基和/或是另一基团一部分的情况，例如作为烷基-O-的一部分。氟取代烷基的实例是三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基和七氟异丙基。氟取代烷基-O-的实例是三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。氟取代烷基-S(O)_n-的实例是三氟甲基硫基-(CF₃-S-)、三氟甲基亚砜基-(CF₃-S(O)-)、三氟甲基砜基-(CF₃-S(O)₂-)。对于式I化合物中的可为烷基(其通常可以含有一个或多个氟取代基)的所有基团或取代基，作为可以包括在所述基团或取代基的定义内的含有氟取代烷基的基团或取代基的实例，可以提及基团CF₃(三氟甲基)或相关基团例如CF₃-O-或CF₃-S-。

对于烷基的上述解释相应地适用于这样的烷基，这种烷基在式I化合物的基团定义中与两个相邻基团键合或连接两个基团，及可以被认为是二价烷基(烷二基)，像取代烷基的烷基部分的情况。因此，这种基团也可以是线性的或支化的，与相邻基团连接的键可以位于任何位置，及可以从相同的碳原子或不同的碳原子开始，及它们可以是未取代的或者独立于任何其它取代基被氟取代基取代。这种二价烷基的实例是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-。可以含有1、2、3、4、5或6个氟取代基的氟取代亚烷基的实例例如为-CHF-、-CF₂-、-CF₂-CH₂-、-CH₂-CF₂-、-CF₂-CF₂-、-CF(CH₃)-、-C(CF₃)₂-、-C(CH₃)₂-CF₂-、-CF₂-C(CH₃)₂-。

在(C₃-C₇)-环烷基中的环碳原子数目可以是3、4、5、6或7。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。(C₆-C₁₀)-二环烷基的环碳原子数可以是6、7、8、9或10。二环烷基的两个环可以具有一个、两个至更多个共有环碳原子，及可以是稠合的或形成桥连二环或螺环。二环烷基的实例是二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基和二环[4.4.0]癸基。二环烷基可以通过任意环碳原子键合。环烷基和二环烷基(其独立于任何其它取代基可以被一个或多个(C₁-C₄)-烷基取代基取代)可以未被烷基取代基取代，即不携带烷基取代基，或者例如被1、2、3或4个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基取代，例如被烷基取代，这些取代基可以位于任何位置。这种烷基取代环烷基和二环烷基的实例是1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2，3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基、3，3，5，5-四甲基环己基、7，7-二甲基二环[2.2.1]庚基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基和1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚基。环烷基和二环烷基(其独立于任何其它取代基可以被一个或多个氟取代基取代)可以未被氟取代基取代，即不携带氟取代基，或者例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基取代，或被1、2、3、4、5或6个氟取代基取代，或被1、2或3个氟取代基取代。所述氟取代基可以位于环烷基或二环烷基的任何位置，及也可以位于烷基取代基上。氟取代的环烷基和二环烷基的实例是1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、1-氟环己基、4，4-二氟环己基、3，3，4，4，5，5-六氟环己基、1-氟二环[2.2.2]辛基和1，4-二氟二环[2.2.2]辛基。环烷基也可以同时被氟和烷基取代。基团(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-的实例是环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。在本发明的一个实施方案中，(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-在出现这一基团的任意一个或多个的情况下，独立于任何其它的情况，是(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₂)-烷基-，在另一实施方案中是(C₃-C₇)-环烷基-CH₂-。在(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-中，及同样在所有其它基团中，末端连字符代表连接基团的自由键，及因此表明，通过该子基团，连接包含子基团的基团。

在取代苯基(包括表示Ar和R14的苯基)中，取代基可以位于任何位置。在单取代苯基中，取代基可以位于2位、3位或4位。在二取代苯基中，取代基可以位于2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位或者3位和5位。在三取代苯基中，取代基可以位于2、3和4位，2、3和5位，2、3和6位，2、4和5位，2、4和6位，或者3、4和5位。如果苯基携带四个取代基，例如其中一些可以是氟原子，取代基可以位于2、3、4和5位，2、3、4和6位，或者2、3、5和6位。如果多取代苯基或任何其它的多取代基团携带不同的取代基，每个取代基可以位于任何合适的位置，及本发明包含所有位置的异构体。取代苯基中取代基的数目可以是1、2、3、4或5。在本发明的一个实施方案中，取代苯基的取代基数目，像任何其它的能携带一个或多个取代基的取代基团一样，是1、2、3或4，在另一个实施方案中是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1，其中在出现这一取代基团的任何情况的取代基数目独立于其它情况的取代基数目。

在杂环基团中，包括Het1、Het2、Het3、表示Ar和R14的杂环及在式I中可能存在的其它杂环(例如由两个基团和携带它们的一个或多个原子一起形成的环)，杂环成员可以以任意组合存在并位于任何合适的环位置，条件是所得式I的基团和化合物作为药物活性化合物是合适的并足够稳定。在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中的任意杂环中的两个氧原子不能存在于相邻的环位置上。在本发明的另一个实施方案中，选自氧原子和硫原子的两个杂环成员不能存在于式I化合物的中的任意杂环的相邻环位置上。在本发明的另一个实施方案中，选自携带环外基团如氢原子或取代基的氮原子、硫原子和氧原子的两个杂环成员不能存在于式I化合物中的任意杂环的相邻环位置上。在芳族杂环中，杂环成员的选择受到所述环是芳环的先决条件限制，即其包含六个不定域π电子的环体系。单环芳族杂环是5元或6元环，及在5元环的情况下，包含一个选自氧、硫和氮的环杂原子(其中该环氮携带环外基团如氢原子或取代基)和可选的一个或多个另外的环氮原子，及在6元环的情况下，包含一个或多个氮原子作为环杂原子，但不含氧原子和硫原子作为环杂原子。除非在基团的定义中另有说明，杂环基团可以通过任意合适的环原子，即任意携带有氢原子或取代基的环原子包括环碳原子和环氮原子键合。在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中以任意情况出现的任意杂环基团，独立于它的其它出现情况并独立于任何其它的杂环基团，通过环碳原子键合，在另一个实施方案中，如果可行，通过环氮原子键合。在取代杂环基团中，取代基可以位于任何位置。

在式I化合物中可能出现在杂环基团中的环杂原子数目，环的数目，即所述杂环基团是否可以是单环和/或二环，可以存在的环成员的数目，及饱和度，即所述杂环基团是否饱和，在环中不含有双键，或其是否部分不饱和，在环中含有一个或多个，例如一个或两个双键，但不是芳环，或其是否是芳环，从而在5元单环芳族杂环的情况下环中含有两个双键，在6元单环芳族杂环的情况下环中含有三个双键，在9元二环芳族杂环的情况下环中含有四个双键，在10元芳族杂环的情况下环中含有五个双键，这些在式I化合物的各个基团的定义中说明。二环杂环基团中的两个环可以具有一个、两个或多个共有环原子，及可以是稠合的或形成桥连二环或螺环。作为杂环体系(式I化合物中的杂环基团可以衍生自所述杂环体系，及在本发明的一个实施方案中，式I化合物中的任意杂环基团选自所述杂环体系中的任意一种或多种，条件是环体系包含在基团的定义内)的实例，可以提及氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、异噁唑([1，2]噁唑)、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑([1，3]噁唑)、噁唑啉、噁唑烷、异噻唑([1，2]噻唑)、异噻唑啉、异噻唑烷、噻唑([1，3]噻唑)、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、[1，2，3]三唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、1，2，5-噁二唑、[1，2，4]噻二唑、1H-四唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、2，3-二氢[1，4]二噁英、1，4-二噁烷、吡啶、1，2，5，6-四氢吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1，2，4]三嗪、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷、[1，3]二氮杂环庚环、[1，4]二氮杂环庚环、[1，4]氧氮杂环庚环、[1，4]硫氮杂庚环、氮杂环辛烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、八氢环戊并[b]吡咯(octahydrocyclopenta[b]pyrrole)、八氢环戊并[c]吡咯(octahydrocyclopenta[c]pyrrole)、2-氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯、6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、八氢吲哚、2H-异吲哚、八氢异吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、咪唑并[1，2-a]吡啶、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶、色满、异色满、二氢苯并噻喃、苯并[1，4]二噁烷、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、2-氮杂螺[4.5]癸烷、3-氮杂二环[3.2.2]壬烷、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、异喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪和[1，8]二氮杂萘，其可未取代，或如式I化合物中各个基团的定义中说明的在任意合适的位置被取代，其中给出的不饱和度仅为举例，及在各个基团中，可存在具有更高或更低饱和度或氢化度或不饱和度的环体系，如基团的定义中所规定。

如提到的，所述杂环基团可以通过任意合适的环原子键合。例如，特别地，氧杂环丁烷和硫杂环丁烷环可以通过2位和3位键合，氮杂环丁烷环可以通过1、2和3位键合，呋喃环、四氢呋喃环、噻吩环和四氢噻吩环可以通过2位和3位键合，吡咯环和吡咯烷环可以通过1、2和3位键合，异噁唑环和异噻唑环可以通过3、4和5位键合，吡唑环可以通过1、3、4和5位键合，噁唑环和噻唑环可以通过2、4和5位键合，咪唑环和咪唑烷环可以通过1、2、4和5位键合，1H-四唑环可以通过1位和3位键合，四氢吡喃和四氢噻喃环可以通过2、3和4位键合，1，4-二噁烷环可以通过2位键合，吡啶环可以通过2、3和4位键合，哌啶环可以通过1、2、3和4位键合，吗啉环和硫代吗啉环可以通过2、3和4位键合，哌嗪环可以通过1位和2位键合，嘧啶环可以通过2、4和5位键合，吡嗪环可以通过2位键合，氮杂环庚烷可以通过1、2、3和4位键合，3-氮杂二环[3.1.0]己烷环可以通过3位和6位键合，八氢环戊并[b]吡咯和八氢环戊并[c]吡咯可以通过1位键合，2-氮杂螺[4.4]壬烷环可以通过2位键合，7-氮杂二环[2.2.1]庚烷环可以通过7位键合，八氢吡咯并[3，4-b]吡咯环可以通过1位和5位键合，6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑环可以通过3位键合，咪唑并[2，1-b]噻唑环可以通过2、5和6位键合，6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶可以通过3位键合，苯并呋喃环和苯并噻吩环可以通过2、3、4、5、6和7位键合，1H-吲哚环、2，3-二氢-1H-吲哚和八氢吲哚环可以通过1、2、3、4、5、6和7位键合，苯并[1，3]二氧杂环戊烯可以通过4、5、6和7位键合，苯并噁唑环和苯并噻唑环可以通过2、4、5、6和7位键合，1H-苯并咪唑环可以通过1、2、4、5、6和7位键合，咪唑并[1，2-a]吡啶环可以通过2位和3位键合，[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶环可以通过3位键合，苯并[1，4]二噁烷环可以通过5、6、7和8位键合，3-氮杂二环[3.2.2]壬烷环可以通过3位键合，喹啉环可以通过2、3、4、5、6、7和8位键合，1，2，3，4-四氢喹啉环可以通过1、5、6、7和8位键合，5，6，7，8-四氢喹啉环可以通过2、3和4位键合，异喹啉环可以通过1、3、4、5、6、7和8位键合，1，2，3，4-四氢异喹啉环可以通过2、5、6、7和8位键合，5，6，7，8-四氢异喹啉环可以通过1、3、4和5位键合，2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷可以通过2位和7位键合，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷可以通过2位和8位键合，例如，其中所得杂环基团的残基可以未取代或如式I化合物中各个基团的定义中规定的在任意合适的位置被取代。

卤素是氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，卤素在其任意出现的情况是氟、氯或溴，在另一个实施方案中是氟或氯，在另一个实施方案中是氟，在另一个实施方案中是氯，其中所有出现的卤素是彼此独立的。

氧代基团，即双键氧原子，当与碳原子键合时，取代母体体系中碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH₂基被氧代取代，其变成羰基(C(O)，C＝O)。氧代也可以出现在硫原子上，例如出现在饱和和部分不饱和的杂环中的环硫原子上，其中通常除了环硫原子，也可以存在S(O)基(S(＝O))和S(O)₂基(S(＝O)₂)作为此杂环的成员。氧代不能作为取代基出现在芳环例如苯基中的碳原子上。

本发明包含式I化合物的所有立体异构体形式，例如包括顺式/反式异构体的所有对映异构体和非对映异构体。本发明同样包含两种或两种以上立体异构体形式的混合物，例如包括顺式/反式异构体的对映异构体和非对映异构体的所有比例的混合物。包含在式I化合物中的不对称中心，例如色满环体系的2位或未取代或取代烷基中的碳原子，可以全部彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及对映异构体，既涉及左旋对映体，也涉及右旋对映体，涉及光学纯形式和基本上光学纯形式，例如两种对映体的摩尔比为98∶2，或99∶1，或更大，涉及它们的外消旋物形式，即两种对映异构体摩尔比1∶1的混合物，涉及两种对映异构体所有比例的混合物形式。本发明同样涉及纯的非对映异构体和基本上纯的非对映异构体及两种或两种以上非对映异构体所有比例的混合物形式。本发明也包含纯的和基本上纯的式I化合物的所有顺式/反式异构体，例如顺式/反式异构体的摩尔比为98∶2，或99∶1，或更大，及顺式异构体和反式异构体所有比例的混合物。顺式/反式异构可以发生在取代环中。如果需要，可以通过以下方法制备单独的立体异构体：根据常用方法拆分混合物，例如色谱法或结晶，或者在合成中使用立体化学单一的起始化合物，或者通过立体选择性反应。任选地，在分离立体异构体之前可以进行衍生化。立体异构体的混合物的分离可以在式I化合物阶段进行或在合成过程中的中间体阶段进行。例如，在含有不对称中心的式I化合物的情况下，可以通过以下方法制备单独的对映异构体：制备式I化合物的外消旋物并用高压液相色谱根据标准方法在手性相上将其拆分成对映异构体，或者通过色谱法或用光学活性胺或酸结晶其盐来拆分其合成过程中任意中间体的外消旋物，并将中间体的对映异构体转化成最终式I化合物的对映异构体形式，或者通过在合成过程中进行对映选择性反应。本发明也包含式I化合物的所有互变异构形式。

如果式I化合物包含一种或多种酸性或碱性基团，例如碱性杂环基团，相应的生理学上或毒理学上可接受的盐也包括在本发明内，特别是药学上可接受的盐。因此可将式I化合物在酸性基团上去质子化，并用作例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐，或作为铵盐，例如作为与氨或有机胺或氨基酸的盐。也可以制备包含至少一个碱性基团的式I化合物，并以其酸加成盐的形式使用，例如以无机酸和有机酸的药学上可接受的盐的形式，例如盐酸盐，因此可以以例如盐酸盐的形式存在。通常可以由式I的酸性和碱性化合物与酸或碱在溶剂或稀释剂中根据常规操作反应来制备盐。如果式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了提到的盐形式，本发明也包括内盐(内铵盐(betaines)，两性离子)。本发明也包含式I化合物的所有的盐，其由于生理学耐受性低，不适合直接作为药物，但是适合作为化学反应的中间体，或者适用于制备生理上可接受的盐，例如通过阴离子交换或阳离子交换。

在本发明的一个实施方案中，表示基团Ar的芳族杂环包含1或2个相同或不同的选自氮和硫的环杂原子。在另一个实施方案中，表示Ar的芳族杂环是5元环，其包含1或2个相同或不同的选自氮和硫的环杂原子，在另一个实施方案中，包含1个环杂原子，其是硫原子，或者其是6元环，其包含1或2个环杂原子即氮原子。在另一个实施方案中，表示Ar的芳族杂环选自噻吩、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，在另一个实施方案中，选自噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，在另一个实施方案中，选自噻吩、吡啶、嘧啶和吡嗪，在另一个实施方案中，选自噻吩、吡啶和吡嗪，在另一个实施方案中，选自吡啶和吡嗪，在另一个实施方案中，选自噻吩和吡啶，在另一个实施方案中，其是噻吩，在另一个实施方案中，其是吡啶，这些杂环未取代或如指明的被取代。在本发明的一个实施方案中，Ar为未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R1取代的苯基，在另一个实施方案中，Ar为未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R1取代的5元或6元芳族杂环。在本发明的一个实施方案中，可以存在于基团Ar中的取代基R1的数目是1、2或3，在另一个实施方案中，其是1或2，在另一个实施方案中，其是1。

存在于可以由与Ar中相邻环碳原子键合的两个取代基R1与携带它们的碳原子一起形成的单不饱和环中的双键，存在于环Ar和由两个基团R1形成的环共有的所述芳环Ar的两个相邻环碳原子之间，由于稠环的命名规则，被认为是存在于两个环中的双键。与Ar相邻碳原子键合的两个基团R1与携带它们的碳原子一起形成5-7元单不饱和环的情况，从其它角度来看，可以被认为是两个R1基团一起形成包含3-5个原子的链的二价残基，这些原子中的0、1或2个是相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，所述链的与Ar中两个相邻环碳原子键合的末端原子被1-3个原子彼此分离。这种二价残基(本发明的一个实施方案中与Ar中相邻两个环碳原子键合的两个基团R1选自其中的任意一种或多种)的实例为残基-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-NH-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-NH-、-S-CH₂-CH₂-NH-和-NH-CH₂-CH₂-S-，其可在碳原子和氮原子上被选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基如氟和甲基取代，因此也可以例如作为二价残基-O-CF₂-O-、-O-C(CH₃)₂-O-、-N(CH₃)-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)-、-S-CH₂-CH₂-N(CH₃)-和-N(CH₃)-CH₂-CH₂-S-存在。在本发明的一个实施方案中，可以由与Ar中相邻环碳原子键合的两个取代基R1与携带它们的碳原子一起形成的环是5元环或6元环，在另一个实施方案中，是5元环，在另一个实施方案中，是6元环。在本发明的一个实施方案中，存在于可以由与Ar中相邻环碳原子键合的两个取代基R1与携带它们的碳原子一起形成的环中的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基的数目是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1。在本发明的一个实施方案中，存在于可以由与Ar中相邻环碳原子键合的两个取代基R1与携带它们的碳原子一起形成的环中的取代基是氟取代基，在另一个实施方案中，它们是(C₁-C₄)-烷基取代基，例如甲基取代基，在另一个实施方案中，在这种环中与环氮原子键合的取代基选自(C₁-C₄)-烷基。

在本发明的一个实施方案中，R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-O-和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基和(C₁-C₆)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自卤素，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-，在所有这些实施方案中，与Ar中相邻碳原子键合的两个基团R1，与携带它们的碳原子一起，可以形成5-7元单不饱和环，其包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代。在另一个实施方案中，R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、苯基、Het1、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-O-、苯基-O-、Het1-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-O-和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基和(C₁-C₆)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自卤素，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-。在一个实施方案中，与Ar中环氮原子键合的取代基R1，例如在表示Ar的吡咯、吡唑或咪唑环的情况下，选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、苯基和Het1，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基。

在本发明的一个实施方案中，表示R1或存在于表示R1的(C₁-C₆)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-中的(C₁-C₆)-烷基是(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中是(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中是(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中是甲基。在本发明的一个实施方案中，表示R1或存在于R1中的(C₃-C₇)-环烷基是(C₃-C₆)-环烷基，在另一个实施方案中是(C₃-C₄)-环烷基，在另一个实施方案中是环丙基。

包括任选的取代基R1的Ar(本发明的一个实施方案中Ar选自其中的一种或多种)的实例是苯基即未取代的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基(邻甲苯基)、3-甲基苯基(间甲苯基)、4-甲基苯基(对甲苯基)、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、4-丙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-5-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-3-甲基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2-甲氧基-6-甲基苯基、3-甲氧基-2-甲基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3-甲氧基-5-甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、5-甲氧基-2-甲基苯基、3-氟-2-噻吩基、4-氟-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、2-氟-3-噻吩基、4-氟-3-噻吩基、5-氟-3-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2-氯-3-噻吩基、4-氯-3-噻吩基、5-氯-3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基、4-甲基-3-噻吩基、5-甲基-3-噻吩基、3-氟-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、3-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基。

在本发明的一个实施方案中，基团R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-，在另一个实施方案中，选自R7-C(O)-NH-CH₂-和R7-S(O)₂-NH-CH₂-。在本发明另一个实施方案中，基团R2是基团R5-N(R6)-C(O)-，并将相应的化合物指定为式Ia化合物。在本发明另一个实施方案中，基团R2是基团R5-N(R6)-CH₂-，并将相应的化合物指定为式Ib化合物。在本发明另一个实施方案中，基团R2是基团R7-C(O)-NH-CH₂-，并将相应的化合物指定为式Ic化合物。在本发明另一个实施方案中，基团R2是基团R7-S(O)₂-NH-CH₂-，并将相应的化合物指定为式Id化合物。

式Ia、Ib、Ic和Id的化合物中的基团Ar、R3、R4、R5、R6和R7如就式I化合物所定义。

在本发明的一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的5位上，基团R3键合在噻唑环体系中环的4位上，并将相应的化合物指定为式Ie的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R3键合在噻唑环体系中环的5位上，基团R2键合在噻唑环体系中环的4位上，并将相应的化合物指定为式If的化合物。

式Ie和If的化合物中的基团Ar、R2、R3和R4如就式I化合物所定义。

在本发明的一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的5位上，基团R3键合在噻唑环体系中环的4位上，所述基团R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-，在另一个实施方案中，选自R7-C(O)-NH-CH₂-和R7-S(O)₂-NH-CH₂-。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的4位上，基团R3键合在噻唑环体系中环的5位上，所述基团R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-，在另一个实施方案中，选自R7-C(O)-NH-CH₂-和R7-S(O)₂-NH-CH₂-。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的5位上并且是基团R5-N(R6)-C(O)-，基团R3键合在噻唑环体系中环的4位上，并将相应的化合物指定为式Ig的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的5位上并且是基团R5-N(R6)-CH₂-，基团R3键合在噻唑环体系中环的4位上，并将相应的化合物指定为式Ih的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的5位上并且是基团R7-C(O)-NH-CH₂-，基团R3键合在噻唑环体系中环的4位上，并将相应的化合物指定为式Ij的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的5位上并且是基团R7-S(O)₂-NH-CH₂-，基团R3键合在噻唑环体系中环的4位上，并将相应的化合物指定为式Ik的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的4位上并且是基团R5-N(R6)-C(O)-，基团R3键合在噻唑环体系中环的5位上，并将相应的化合物指定为式Im的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的4位上并且是基团R5-N(R6)-CH₂-，基团R3键合在噻唑环体系中环的5位上，并将相应的化合物指定为式In的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的4位上并且是基团R7-C(O)-NH-CH₂-，基团R3键合在噻唑环体系中环的5位上，并将相应的化合物指定为式Io的化合物。在本发明的另一个实施方案中，基团R2键合在噻唑环体系中环的4位上并且是基团R7-S(O)₂-NH-CH₂-，基团R3键合在噻唑环体系中环的5位上，并将相应的化合物指定为式Ip的化合物。

式Ig、Ih、Ij、Ik、Im、In、Io和Ip的化合物中的基团Ar、R3、R4、R5、R6和R7如就式I化合物所定义。

在本发明的一个实施方案中，基团R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和卤素，在另一个实施方案中，选自氢、氟和氯，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中R3是氢。在本发明的一个实施方案中，表示R3或存在于R3中的(C₁-C₄)-烷基是(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中其是甲基，其中包括甲基的烷基也可以被一个或多个氟取代基取代，例如当一般地适用于烷基时，可存在三氟甲基。

如上述指明的，在色满环的自由结合位点，即色满环体系的2、3、4、5、7和8位没有被环中的键或键合基团Ar的键占据的结合位点，可以存在表示基团R4的氢原子或选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基。在本发明的一个实施方案中，在色满环体系的2位自由结合位点，即携带基团Ar的环碳原子的自由结合位点，存在氢原子，在色满环体系的3、4、5、7和8位自由结合位点，存在氢原子或选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基。在本发明的另一个实施方案中，在色满环体系的2、3和4位自由结合位点，存在氢原子，在色满环体系的5、7和8位自由结合位点，存在氢原子或选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基。在本发明的另一个实施方案中，在色满环体系的2和5位自由结合位点，存在氢原子，在色满环体系的3、4、7和8位自由结合位点，存在氢原子或选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基。在本发明的另一个实施方案中，在色满环体系的2、5、7和8位自由结合位点，存在氢原子，在色满环体系的3和4位自由结合位点，存在氢原子或选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基。在一个实施方案中，非氢基团R4的数目，即选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基R4的数目，是3，在另一个实施方案中是2，在另一个实施方案中是1，在另一个实施方案中是0，因此在后面的实施方案中，在色满环体系中没有非氢基团R4存在，存在于其所有自由结合位点的是氢原子。在一个实施方案中，R4是氢或一个或多个相同或不同的选自卤素和(C₁-C₄)-烷基的取代基，在另一个实施方案中，R4是氢或一个或多个相同或不同的选自氟、氯和(C₁-C₄)-烷基的取代基。在一个实施方案中，在色满环体系的2、3和4位的自由结合位点的R4是氢或一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基。在另一个实施方案中，在色满环体系的2、3和4位的自由结合位点的R4是氢或一个或多个相同或不同的选自(C₁-C₄)-烷基的取代基，在色满环体系的5、7和8位的自由结合位点的R4是氢或一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-的取代基，在另一个实施方案中，在色满环体系的5、7和8位的自由结合位点的R4是氢或一个或多个相同或不同的选自卤素和(C₁-C₄)-烷基的取代基，在另一个实施方案中，在色满环体系的5、7和8位的自由结合位点的R4是氢或一个或多个相同或不同的选自卤素的取代基。在本发明的一个实施方案中，表示R4或存在于R4中的(C₁-C₄)-烷基是(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中是甲基。

在本发明的一个实施方案中，R5和R6彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₆-C₁₀)-二环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₆)-烷基，其中在所有这些实施方案中，(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，其除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代。在本发明的另一个实施方案中，R5和R6彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₆-C₁₀)-二环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₆)-烷基，其中在所有这些实施方案中，(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代。

在本发明的一个实施方案中，基团R5和R6之一选自氢和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中是氢，基团R5和R6中的另一个选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₆-C₁₀)-二环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₆)-烷基，其中在所有这些实施方案中，表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₄)-烷基和甲基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，其除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代。在本发明的另一个实施方案中，基团R5和R6之一选自氢和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中是氢，基团R5和R6中的另一个选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₆-C₁₀)-二环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自氢、(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₆)-烷基，其中在所有这些实施方案中，表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₄)-烷基和甲基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代。

在本发明的一个实施方案中，基团R5和R6之一选自氢和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中是氢，基团R5和R6中的另一个选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₆-C₁₀)-二环烷基，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基，其中在所有这些实施方案中，表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₄)-烷基和甲基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，其除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代。在另一个实施方案中，基团R5和R6之一选自氢和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中是氢，基团R5和R6中的另一个选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₆-C₁₀)-二环烷基，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基，其中在所有这些实施方案中，表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₄)-烷基和甲基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代。

在本发明的一个实施方案中，表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基是(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中是(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中是(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中是选自丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基(例如选自甲基、乙基和丙基)的任意一个或多个基团，其未被取代或被一个或多个，例如1、2或3个，或者1或2个，或者1个相同或不同的取代基R10取代，其取代基可以存在于任意位置，例如在表示R5或R6的乙基的1位和/或2位，或者在表示R5或R6的丙基的1位和/或2位和/或3位。

在本发明的一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基中的相同或不同的取代基R10的数目是1、2、3或4，在另一个实施方案中是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基中的除了任何其它的取代基R10的表示取代基R10的R14的数目是1或2，在另一个实施方案中是1，在另一个实施方案中是0(零)，即在后面的实施方案中，R10是如定义的，但不是R14。在一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基中的除了任何其它的取代基R10的表示取代基R10的氧代的数目是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₁-C₆)-烷基中的除了任何其它的取代基R10的表示取代基R10的选自R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-的基团的数目是1或2，在另一个实施方案中是1。

在本发明的一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2中的相同或不同的取代基R11的数目彼此独立地是1、2、3或4，在另一个实施方案中是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2中的除了任何其它的取代基R11的表示取代基R11的R14的数目是1或2，在另一个实施方案中是1，在另一个实施方案中是0。在一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2中的除了任何其它的取代基R11的表示取代基R11的氧代的数目是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于表示R5或R6的(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2中的除了任何其它的取代基R11的表示取代基R11的选自R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-的基团的数目是1或2，在另一个实施方案中是1。

可以由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成从而通过环氮原子键合杂环的单环或二环杂环，可以是4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环或10元环。在本发明的一个实施方案中，该杂环是5-10元环，在另一个实施方案中其是5-8元环，在另一个实施方案中其是5元环或6元环。在本发明的一个实施方案中，由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的单环杂环是4元环、5元环、6元环或7元环，由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的二环杂环是6元环、7元环、8元环、9元环或10元环。在一个实施方案中，由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环是单环，在另一个实施方案中其是二环。由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的二环杂环基团中的两个环可以是稠合的或形成桥连二环或螺环。在一个实施方案中，由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环是饱和的或者在环中含有一个双键，在另一个实施方案中其是饱和的。在一个实施方案中，任选存在于由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的其它环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中其是氮原子，在另一个实施方案中其是氧原子。杂环基团(在本发明一个实施方案中由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环基团选自其中的任意一个或多个)的实例是下式的基团，

其中与符号

交叉的线表示键合基团的自由键。在这些式中示出的不指向特定原子的在取代基R12处起源的键表明这些杂环基团任选被一个或多个相同或不同的可以存在于任何位置的取代基R12取代。

在本发明的一个实施方案中，任选存在于由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的相同或不同的取代基R12的数目是1、2、3或4，在另一个实施方案中，其是1、2或3，在另一个实施方案中其是1或2，在另一个实施方案中其是1。在一个实施方案中，任选存在于由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的除了任何其它的取代基R12的表示取代基R12的R14的数目是1或2，在另一个实施方案中是1，在另一个实施方案中是0。在一个实施方案中，任选存在于由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的除了任何其它的取代基R12的表示取代基R12的氧代的数目是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于由基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的除了任何其它的取代基R12的表示取代基R12的选自R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-的基团数目是1或2，在另一个实施方案中是1。

在本发明的一个实施方案中，出现在任何情况中的R7，独立于其它出现情况，选自(C₁-C₆)-烷基、苯基、Het2和Het3，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基、Het2和Het3，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基和Het3，在另一个实施方案中，选自苯基和Het3，在另一个实施方案中是(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中是苯基，在另一个实施方案中是Het2，在另一个实施方案中是Het3，其中所有的(C₁-C₆)-烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，所有苯基和Het3未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代。

在本发明的一个实施方案中，任选存在于表示R7的(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2中的相同或不同的取代基R10的数目彼此独立地是1、2或3，在另一个实施方案中其是1或2，在另一个实施方案中其是1。在一个实施方案中，任选存在于表示R7的(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2中的除了任何其它的取代基R10的表示取代基R10的R14的数目是1或2，在另一个实施方案中是1，在另一个实施方案中是0。在一个实施方案中，任选存在于表示R7的(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2中的除了任何其它的取代基R10的表示取代基R10的氧代的数目是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于表示R7的(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和Het2中的除了任何其它的取代基R10的表示取代基R10的选自R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-的基团数目是1或2，在另一个实施方案中是1。在本发明的一个实施方案中，任选存在于表示R7的苯基和Het3中的相同或不同的取代基R13的数目彼此独立地是1、2或3，在另一个实施方案中其是1或2，在另一个实施方案中其是1，在另一个实施方案中其是0。

在本发明的一个实施方案中，R10选自R14、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-，在另一个实施方案中，选自R14、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自R14、氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自R14、氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自R14、氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自R14、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自R14、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-和(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-，在另一个实施方案中，选自HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-和(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-，在另一个实施方案中，选自R14、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-和(HO)₂P(O)-O-，在另一个实施方案中，选自HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-和(HO)₂P(O)-O-，在另一个实施方案中，选自HO-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-和(HO)₂P(O)-O-，在另一个实施方案中，选自HO-、HO-S(O)₂-O-和(HO)₂P(O)-O-，在另一个实施方案中，选自HO-和(HO)₂P(O)-O-，在另一个实施方案中，选自R14、HO-和(HO)₂P(O)-O-，在另一个实施方案中，选自R14和HO-，在另一个实施方案中R10是HO-，在另一个实施方案中R10是R14，其中存在一个以上取代基R10的情况下，所述取代基10彼此独立地如这些实施方案中任一种定义。

在本发明的一个实施方案中，R11和R12彼此独立地选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、R14、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、R14、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、氟和氧代，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、HO-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、HO-、R16-N(R17)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、HO-、R16-N(R17)-和R19-O-C(O)-，其中存在一个以上取代基R11或R12的情况下，所述取代基R11和R12彼此独立地如这些实施方案中的任一种定义。在一个实施方案中，与环氮原子键合的取代基R11和R12，如可出现在基团Het2或可由R5和R6与携带它们的氮原子一起形成的环中的情况下，选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-和R14，其中R14通过环碳原子键合，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基。

上述给出的对可以由与Ar中相邻环碳原子键合的两个取代基R1与携带它们的碳原子一起形成的环的解释，相应地适用于可以由与R7中相邻环碳原子键合的两个取代基R13形成的环。即，可以由与R7中相邻环碳原子键合的两个取代基R13形成的环是单不饱和的，因为其与芳环即表示R7的苯基或基团Het3稠合，从其它角度来看，与携带它们的碳原子一起形成环的两个这种基团R13被认为是一起形成包含3-5个原子的链的二价残基，这些原子中的0、1或2个是选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子。上面给出的有关可以由两个取代基R1与携带它们的碳原子一起形成的环的这种二价残基的实例同样适用于可由两个取代基R13与携带它们的碳原子一起形成的环。在本发明的一个实施方案中，可以由与R7中相邻环碳原子键合的两个取代基R13与携带它们的碳原子一起形成的环是5元环或6元环，在另一个实施方案中是5元环，在另一个实施方案中是6元环。在本发明的一个实施方案中，可以存在于由与R7中相邻环碳原子键合的两个取代基R13与携带它们的碳原子一起形成的环中的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基的数目是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1。在本发明的一个实施方案中，可以存在于由与R7中相邻环碳原子键合的两个取代基R13与携带它们的碳原子一起形成的环中的取代基是氟取代基，在另一个实施方案中是(C₁-C₄)-烷基取代基，例如甲基取代基，在另一个实施方案中，在环中与环氮原子键合的取代基选自(C₁-C₄)-烷基。在一个实施方案中，由与R7中相邻环碳原子键合的两个取代基R13与携带它们的碳原子一起形成的环包含1或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中包含2个，其中在一个实施方案中，所述环杂原子选自氮和硫，在另一个实施方案中，在该环中存在1个环氮原子和1个环硫原子。

在本发明的一个实施方案中，R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-和(C₁-C₄)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C₁-C₄)-烷基，与R7中的相邻环碳原子键合的两个取代基R13，与携带它们的碳原子一起，可以形成5-7元单不饱和环，其包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代。在另一个实施方案中，R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-和(C₁-C₄)-烷基-O-，在另一个实施方案中，R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，R13选自卤素和(C₁-C₄)-烷基。

单环或二环基团R14可以是3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环或10元环。在本发明的一个实施方案中，单环基团R14是3元环、4元环、5元环、6元环或7元环，二环基团R14是6元环、7元环、8元环、9元环或10元环。在本发明的一个实施方案中，R14是单环，在另一个实施方案中其是二环。二环基团R14中的两个环可以是稠合的或形成桥连二环或螺环。单环或二环基团R14可以是饱和的，即在环体系中不含有任何双键，或是部分不饱和的，即在环体系中含有一个或多个双键，例如1、2、3或4个双键，或者1、2或3个双键，或者1或2个双键，或者1个双键，但不是完全的芳环，即在单环的情况下其不含有六个不定域π电子的环体系或在二环的情况下不含有十个不定域π电子的环体系，或者其可以是芳环。可以存在于环中的双键的数目取决于环体系的类型和环的大小。部分不饱和环R14也包括两个环中一个是芳环、另一个不是芳环的二环体系。所述环R14可以是碳环，即含有0(零)个环杂原子，或杂环，即含有1、2、3或4个相同或不同的环杂原子。在一个实施方案中，存在于R14中的环杂原子的数目是0、1、2或3，在另一个实施方案中是0、1或2，在另一个实施方案中是0或1。在本发明的一个实施方案中，其任意出现情况的R14，独立于其它出现情况，是碳环，在另一个实施方案中其是杂环。在二环R14中，环杂原子可以存在于两个环中之一或者同时在两个环中的任意合适的位置。在桥连和稠合的二环中，环氮原子也可以存在于桥头位置和稠合位置。在本发明的一个实施方案中，3元环R14是碳环，特别是环丙烷环，即在这种情况下，基团R14是环丙基。在一个实施方案中，存在于R14中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，选自氮和硫，在另一个实施方案中，它们是氮原子。在另一个实施方案，R14是如定义的，但不是未被取代或被一个或多个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基取代的吡唑基。R14可以通过具有自由结合位点的任意环碳原子和任意环氮原子键合。在二环基团R14中，键合R14的环原子可以存在于饱和环、部分不饱和环或芳环中。在本发明的一个实施方案中，R14在出现的任何情况，独立于其它出现情况，通过环碳原子键合，在另一个实施方案中通过环氮原子键合。

R14的定义包含的环状基团的类型是环烷基、二环烷基、苯基、萘基包括1-萘基和2-萘基、部分氢化的萘基，例如1，2，3，4-四氢萘基、单环和二环芳族杂环基团，例如基团Het1和Het3，及饱和和部分不饱和的单环和二环杂环基团，例如基团Het2。上面和下面给出的有关这类基团的解释相应地适用于表示R14的这类基团，上面给出的有关杂环基团的解释通常也是如此。基团(本发明一个实施方案中基团R14选自其中的任意一个或多个)的实例是下式的基团，

其中与符号

交叉的线表示键合基团的自由键。在这些式中示出的不指向特定原子的在取代基R20处起源的键表明这些杂环基团任选被一个或多个相同或不同的可以存在于任何位置的取代基R20取代。

在本发明的一个实施方案中，任选存在于基团R14中的相同或不同的取代基R20的数目是1、2、3或4，在另一个实施方案中，其是1、2或3，在另一个实施方案中其是1或2，在另一个实施方案中其是1。在一个实施方案中，任选存在于基团R14中的除了任何其它的取代基R20的表示取代基R20的氧代的数目是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于基团R14中的除了任何其它的取代基R20的表示取代基R20的选自R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)₂-的基团数目是1或2，在另一个实施方案中是1。

在本发明的一个实施方案中，R15在其任何出现的情况，独立于其它出现情况，选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，R15是甲基。

在本发明的一个实施方案中，R16和R17在其任何出现的情况，独立于其它出现情况，彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，或者基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成4-7元单环饱和杂环，其除携带R16和R17的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代。在另一个实施方案中，R16和R17在任何出现的情况，独立于其它出现情况，彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基。

可以由基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成从而通过环氮原子键合的单环杂环，可以是4元环、5元环、6元环或7元环。在本发明的一个实施方案中，由基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成的杂环是5元环或6元环，在另一个实施方案中其是6元环。在一个实施方案中，任选存在于由基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成的杂环中的其它环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，其是氮原子，在另一个实施方案中，其是氧原子。在本发明的一个实施方案中，可以存在于由基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成的环中的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基数目是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1。在本发明的一个实施方案中，可以存在于由基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成的环中的取代基是氟取代基，在另一个实施方案中是(C₁-C₄)-烷基取代基，例如甲基取代基，在另一个实施方案中，在该环中与环氮原子键合的取代基选自(C₁-C₄)-烷基。杂环基团(本发明一个实施方案中由基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成的杂环基团选自其中的任意一个或多个)的实例是1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基和4-甲基-1-哌嗪基。

在本发明的一个实施方案中，R18在其任何出现的情况，独立于其它出现情况，选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，R18是甲基。

在本发明的一个实施方案中，R19在其任何出现的情况，独立于其它出现情况，选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₆)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，R19是氢。

在本发明的一个实施方案中，R20选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-、NC-、R18-C(O)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R16-N(R17)-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R16-N(R17)-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₆)-烷基-O-和R16-N(R17)-，在另一个实施方案中，选自(C₁-C₄)-烷基和氧代，其中存在一个以上取代基20的情况下，所述取代基R20彼此独立地如这些实施方案中的任一种定义。

在本发明的一个实施方案中，所述芳基Het1在其任何出现的情况，独立于其它出现情况，是5元杂环，其包含一个选自氮、氧和硫的环杂原子，另外的环杂原子是环氮原子，或者其是包含1或2个环氮原子的6元杂环，在另一个实施方案中，Het1选自芳族杂环吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶和吡嗪，在另一个实施方案中，选自吡唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶和嘧啶，在另一个实施方案中，选自吡唑、异噁唑、噁唑、噻唑和吡啶，其未取代或如指明的被取代。在一个实施方案中，基团Het1通过环碳原子键合。在一个实施方案中，任选存在于基团Het1中的取代基的数目是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1。在一个实施方案中，任选存在于基团Het1中的取代基选自卤素和(C₁-C₄)-烷基。在一个实施方案中，与环氮原子(例如在吡咯、吡唑或咪唑环中)键合的取代基选自(C₁-C₄)-烷基。

杂环基团Het2可以是4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环或10元环。在本发明的一个实施方案中，单环基团Het2是4元环、5元环、6元环或7元环，二环基团Het2是6元环、7元环、8元环、9元环或10元环。在本发明的一个实施方案中，Het2在其任何出现的情况，独立于其它出现情况，是单环，在另一个实施方案中其是二环。二环基团Het2中的两个环可以是稠合的或形成桥连二环或螺环。在一个实施方案中，基团Het2是饱和的或在环中含有一个双键，在另一个实施方案中，其是饱和的。在一个实施方案中，任选存在于基团Het2中的其它环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，其是氮原子，在另一个实施方案中，其是氧原子。Het2可以通过具有自由结合位点的任意环碳原子和任意环氮原子键合。在本发明的一个实施方案中，Het2在其任何出现的情况，独立于其它出现情况，通过环碳原子键合，在另一个实施方案中通过环氮原子键合。杂环基团(本发明一个实施方案中的Het2选自其中的任意一个或多个)的实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和3-氮杂二环[3.1.0]己烷，其在一个实施方案中通过环碳原子键合，例如是残基2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和3-氮杂二环[3.1.0]己-6基。

在本发明的一个实施方案中，所述芳基Het3是5元或6元单环杂环或者8、9或10元二环杂环，在另一个实施方案中，是5元或6元单环杂环或者9元或10元二环杂环。在表示Het3的二环杂环中，环杂原子可以存在于一个环或两个环中。在一个实施方案中，Het3中环杂原子之一是环氮原子，不存在其它的环杂原子，或者存在选自氮、氧和硫的第二个环杂原子。在一个实施方案中，Het3选自芳族杂环吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉和异喹啉，在另一个实施方案中，选自吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑，在另一个实施方案中，选自吡唑、咪唑、异噁唑、噻唑、吡啶、苯并咪唑和苯并噻唑，在另一个实施方案中，选自吡唑、咪唑、异噁唑、噻唑、吡啶和苯并噻唑。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物中任何出现的苯基中的取代基，独立于其它出现情况，选自卤素和(C₁-C₄)-烷基，除非另有说明。在一个实施方案中，苯基中取代基的数目是1、2或3，在另一个实施方案中是1或2，在另一个实施方案中是1，除非另有说明。

在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中的色满环体系的2位上的手性碳原子以均一构型存在或基本上以均一构型存在，例如，两种立体异构体的摩尔比是98∶2，或99∶1，或更大，呈R构型或S构型，如式Iq化合物中的波浪楔形图(wavy wedge)所示。在本发明的另一个实施方案中，在式I化合物中的色满环体系的2位上的手性碳原子以式Ir中所示的构型存在或基本上以式Ir中所示的构型存在，例如，两种立体异构体的摩尔比是98∶2，或99∶1，或更大，即，在相应的式I化合物中，基团Ar位于可以被认为是色满环体系如式Ir中所示的排列形成的平面之上，如果所有基团R4是氢，其构型是R构型。在本发明的另一个实施方案中，在式I化合物中的色满环体系的2位上的手性碳原子以式Is所示的构型存在或基本上以式Is所示的构型存在，例如，两种立体异构体的摩尔比是98∶2，或99∶1，或更大，即，在相应的式I化合物中，基团Ar位于可以被认为是色满环体系如式Is中所示的排列形成的平面之下，如果所有基团R4是氢，其构型是S构型。

在式Iq、Ir和Is的化合物中的基团Ar、R2、R3和R4如就式I化合物所定义。

本发明的一个主题是所有的式I化合物，其中任意一个或多个结构元素例如基团、残基、取代基和数字如在任意具体实施方案或元素的定义中所定义，或者具有一个或多个特定的含义，其在本文中作为元素的实例提及，其中一个或多个化合物或元素的定义和/或具体实施方案和/或元素的特定含义的所有组合是本发明的一个主题。有关所有这类式I化合物，它们的所有立体异构体形式和任意比例的立体异构体形式的混合物及它们药学上可接受的盐也是本发明的一个主题。

作为本发明化合物(其任何结构元素如本发明具体实施方案或这类元素的定义中所定义)的实例，可以提及任意立体异构体形式或任意比例立体异构体混合物形式的式I化合物，及其药学上可接受的盐，其中

Ar选自苯基、噻吩基、吡啶基和吡嗪基，所述基团未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R1取代；

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-O-、(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-O-和(C₁-C₆)-烷基-S(O)_n-；

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

R4是氢或一个或多个相同或不同的选自卤素和(C₁-C₄)-烷基的取代基；

R5和R6彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和杂环，其除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；

R7选自(C₁-C₆)-烷基、Het2和Het3，其中(C₁-C₆)-烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，Het3未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；

R10选自R14、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-；

R11和R12彼此独立地选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、R19-O-C(O)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-和R19-O-C(O)-；

R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-；

R14是3-10元单环或二环，其是饱和环、部分不饱和环或芳环，其包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；

R15和R18彼此独立地选自(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-；

R16和R17彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-，

或者基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成5-6元单环饱和杂环，其除携带R16和R17的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R19选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基-；

R20选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、(C₃-C₇)-环烷基、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和NC-；

n选自0、1和2，其中所有数字n彼此独立；

作为另一个这种实例，可以提及任意立体异构体形式或任意比例立体异构体混合物形式的式I化合物，及其药学上可接受的盐，其中

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

R5和R6彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和杂环，其除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮和氧的其它环杂原子，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；

R7选自(C₁-C₆)-烷基和Het3，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，Het3未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；

R11和R12彼此独立地选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、氧代、(C₁-C₆)-烷基-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-；

R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-；

其中所有环烷基，独立于可以存在于环烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个相同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

作为另一个这种实例，可以提及式I化合物，其是任意立体异构体形式或任意比例立体异构体混合物形式的式Ie化合物，及其药学上可接受的盐，

其中

Ar是未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R1取代的苯基；

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；

R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-；

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

基团R5和R6中的一个是氢，且基团R5和R6中的另一个选自(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，(C₃-C₇)-环烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

R10选自R14、氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-；

R11选自(C₁-C₄)-烷基、HO-(C₁-C₄)-烷基-、R16-N(R17)-(C₁-C₄)-烷基-、氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-；

其中

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；

R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-；

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

R10选自氟、HO-、(C₁-C₆)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)₂-O-、(HO)₂P(O)-O-、(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-和R18-C(O)-N(R17)-；

本发明的一个主题也是选自本文公开的任意的式I的特定化合物，或者是本文公开的式I的特定化合物的任一种，不管它们是否作为游离化合物和/或特定的盐，或其药学上可接受的盐被公开，其中以其任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式存在的式I化合物是本发明的一个主题。例如，本发明的一个主题是选自以下的式I化合物：

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺，

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸环丙基酰胺，

2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，

2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-[2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-乙酰胺，

异噁唑-5-羧酸[2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-酰胺，

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

4-甲基-2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(异噁唑-5-基甲基)-酰胺，

2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，

2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

磷酸单-(2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-乙基)酯，

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-基甲基)-酰胺，

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-氯-吡啶-4-基甲基)-酰胺，

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-酰胺，

1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-酰胺，

2-((R)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和

[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基胺，

或者是这些化合物中的任一种及其药学上可接受的盐，其中以任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式存在的式I化合物是本发明的一个主题，除非对于相应化合物中的任意碳原子规定了特定的立体异构体形式。

本发明的另一个主题是选自以下的式I化合物：

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸环丙基酰胺，

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基胺，

在本发明的一个实施方案中，式I化合物如上面在它们的一般定义或任意更具体的定义或实施方案中所定义，条件是式I化合物不是根据化学文摘命名体系命名的下列化合物中的一种：

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，

1H-吡唑-4-磺酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1，3，5-三甲基-，

1H-吡唑-4-羧酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1，5-二甲基-，

1H-吡唑-4-羧酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1，3，5-三甲基-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-，

1H-吡唑-4-磺酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1，5-二甲基-，

1H-吡唑-4-磺酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-甲基-，

1H-吡唑-3-羧酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，

1H-吡唑-1-乙酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-，

1H-吡唑-1-乙酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-3-甲基-，

1H-吡唑-5-羧酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-，

1H-吡唑-4-羧酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，

5-噻唑羧酰胺，N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[2-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基]-，

5-噻唑羧酰胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，

1H-吡唑-1-丙酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-，

1H-吡唑-4-磺酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-5-甲基-1-(1-甲基乙基)-，

5-噻唑羧酰胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，

5-噻唑羧酰胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-，

5-噻唑羧酰胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，

1H-吡唑-4-磺酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，

1H-吡唑-5-羧酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1，3-二甲基-，

5-噻唑甲胺，2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-，

1H-吡唑-5-磺酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-甲基-，

1H-吡唑-5-羧酰胺，N-[[2-[(3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-甲基-，

5-噻唑羧酰胺，N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[(2R)-2-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基]-，

5-噻唑羧酰胺，N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[(2S)-2-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基]-，

5-噻唑羧酰胺，2-[[(2R)-3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基]-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，和

5-噻唑羧酰胺，2-[[(2S)-3，4-二氢-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-基]氧基]-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，

其中在排除的化合物中，色满环的2位携带有苯基或3-氟苯基的碳原子以外消旋形式存在，除非另有说明，在另一个实施方案中，排除的化合物是作为游离化合物(即，不是以酸加成盐形式)和以它们的2，2，2-三氟乙酸盐(即，它们与三氟乙酸的酸加成盐)形式被排除的。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物如上面在它们的一般定义或任意更具体的定义或实施方案中所定义，条件是式I化合物不是这样的化合物，其中同时满足基团Ar是未取代的苯基，基团R3和R4是氢，基团R5和R6中的一个是氢，且基团R5和R6中的另一个是R40-(C₁-C₄)-烷基-，R7是R40或R40-(C₁-C₄)-烷基-，其中R40是未被取代或被一个或多个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基取代的吡唑基，色满环的2位上携带有基团Ar的碳原子以外消旋的形式存在，及条件是式I化合物不是根据化学文摘命名体系命名的下列化合物中的一种：

及在另一个实施方案中，排除的化合物是作为游离化合物(即，不是以酸加成盐形式)和以它们的2，2，2-三氟乙酸盐(即，它们与三氟乙酸的酸加成盐)形式被排除的。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物如上面在它们的一般定义或任意更具体的定义或实施方案中所定义，条件是式I化合物不是这样的化合物，其中同时满足基团Ar是未取代的苯基或3-氟苯基，基团R3和R4是氢，基团R5和R6中的一个是氢，且基团R5和R6中的另一个是R40-(C₁-C₄)-烷基-，R7是R40或R40-(C₁-C₄)-烷基-，其中R40是未被取代或被一个或多个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基取代的吡唑基，及在另一个实施方案中，排除的化合物是作为游离化合物(即，不是以酸加成盐形式)和以它们的2，2，2-三氟乙酸盐(即，它们与三氟乙酸的酸加成盐)形式被排除的。

本发明的另一个主题是下面列出的式I化合物的制备方法，通过其可以得到式I化合物及出现在它们的合成过程中的中间体。例如，这样一种方法涉及由式II的色满-6-醇和式III的2-氯-噻唑形成式I化合物，包括连接噻唑环和色满环得到式IV的化合物，接着将基团Y转化成最终式I化合物中与噻唑环连接的基团R2。

式II、III和IV中的基团Ar、R3和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。式III和IV的化合物中的基团Y(其随后转化成式I化合物中的基团R2)选自R50-O-C(O)-、H-C(O)-和NC-，其中R50是(C₁-C₄)-烷基。式II和III的化合物的反应通常在以下条件下进行：在惰性溶剂中，特别是非质子溶剂，例如醚，如四氢呋喃(THF)、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷(DME)，或酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，在碱的存在下，例如碱性碱金属盐，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在约20℃-约100℃的温度，特别是约40℃-约60℃。在本发明的一个实施方案中，R50是(C₁-C₂)-烷基，例如甲基或乙基，在另一个实施方案中其是叔丁基。

式IV的化合物，其中的基团Y是基团R50-O-C(O)-，其被指定为式IVa的化合物，特别是其中R50是(C₁-C₂)-烷基的式IVa的化合物，可以与式V的胺在用于酯的氨解的标准条件下反应，例如在例如烃，如甲苯、氯代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯，或醚，如THF、二噁烷或DME的溶剂中，在约20℃-约120℃的温度，得到其中R2是基团R5-N(R6)-C(O)-的式I化合物，即式Ia的化合物。

式IV的化合物也可以以合宜方式转变成式Ia的化合物，首先将式IVa的化合物转化成相应的式VI的羧酸或其盐，并将式VI的化合物或其盐与式V的胺在由羧酸形成酰胺的标准条件下反应。式IVa、V和VI的化合物中的基团Ar、R3、R4、R5和R6如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。

可通过以下方法将式IVa的化合物转化成式VI的化合物：在约20℃-约100℃的温度，用酸或碱处理，例如用碱金属氢氧化物处理，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在例如醚，如THF、二噁烷或DME，或醇，如甲醇或乙醇的溶剂或溶剂混合物中，特别是在水性溶剂或溶剂的混合物中，或用盐酸或三氟乙酸在例如氯代烃，如二氯甲烷，醚或醇的溶剂中处理，特别是在叔丁酯的情况下，随后进行标准后处理操作，例如在式IVa的酯在碱的存在下水解和应制备式VI的游离羧酸的情况下，需要进行酸化，其中具体条件取决于特定实例的具体情况，通常本领域技术人员可以容易地选择。为了与式V化合物反应，式VI的化合物中的羧基HO-C(O)-一般通过常用酰胺偶联剂进行原位活化或被转化成可以原位制备或分离的反应性羧酸衍生物。例如可以将式VI的化合物转化成酰卤，例如用亚硫酰氯、五氯化磷或乙二酰氯处理，或者用氯甲酸烷基酯，如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯处理得到混合酐。可以采用的常用偶联剂是丙基膦酸酐，N，N’-羰基二唑类，如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，碳二亚胺类，如1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，碳二亚胺和如1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)的添加剂，基于脲鎓的偶联剂，如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TOTU)，和基于鏻的偶联剂，如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸酯(PyBOP)或溴化三吡咯烷子基鏻六氟磷酸酯(PyBroP)。活化的式VI的化合物或式VI的化合物的反应性衍生物的反应通常如下进行：在惰性溶剂中，例如烃，如甲苯，氯代烃，如二氯甲烷，醚，如THF、二噁烷或DME，酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈，如乙腈，酰胺，如DMF或NMP，或水，或溶剂的混合物，在约-10℃-约100℃的温度，特别是在约0℃-约60℃的温度。有利地，所述反应在碱的存在下进行，例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或吡啶，或者无机碱，例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

式IV的化合物，其中基团Y是基团H-C(O)-，即醛基或甲酰基，其被指定为式IVb的化合物，可以与式V的胺，特别是其中基团R5和R6中的至少一个不是氢的胺，进行还原胺化反应，得到其中R2是基团R5-N(R6)-CH₂-的式I化合物，即式Ib的化合物。

式IVb的化合物中的基团Ar、R3和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。所述还原胺化反应可如下进行：用络合硼氢化物作为还原剂，例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，其也可以有利地以聚合物结合形式使用，在例如醚，如THF、二噁烷或DME，醇，如甲醇或乙醇，或酸，如乙酸的溶剂，或溶剂的混合物中，在约0℃-约70℃的温度。

式IV的化合物，其中基团Y是基团NC-，即腈基或氰基，其被指定为式IVc的化合物，可以被还原成式It的氨基甲基化合物，然后可以用式VII的化合物酰化及用式VIII的化合物磺酰化，得到另外的式I的化合物，其中R2分别是基团R7-C(O)-NH-CH₂-和基团R7-S(O)₂-NH-CH₂-，即式Ic和Id的化合物。

式It、IVc、VII和VIII的化合物中的基团Ar、R3、R4和R7如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。式VII和VIII的化合物中的基团X1和X2是可亲核取代的离去基，特别是氯，在后面的情况下，式VII和VIII的化合物是羧酰氯和磺酰氯。基团X1和X2也可以是羟基，在这种情况下，式VII和VIII的化合物是羧酸和磺酸，为了与式It的化合物反应，其一般通过常用酰胺偶联剂原位活化或被转化成反应性羧酸衍生物，例如X1或X2是氯的化合物。上面给出的有关式VI的化合物与式V的化合物得到羧酸酰胺的反应的活化剂和反应条件的解释相应地适用于式VII和VIII的化合物与式It的化合物得到羧酸酰胺和磺酰胺的反应。式IVc的化合物中的腈基还原成式It的化合物中的氨基甲基可如下进行：用本领域技术人员已知的各种还原剂，例如络合金属氢化物或硼烷，或在氢化催化剂例如兰尼镍的存在下催化氢化，在例如醚，如THF、二噁烷或DME，醇，如甲醇或乙醇，或水的溶剂，或溶剂的混合物中，在约0℃-约80℃的温度，具体条件取决于所选的还原剂及特定实例的具体情况。

式IV和It的化合物也可以根据其它的合成策略转变成其它的式I化合物。例如，在式Ib的化合物要被制备成其中基团R5和R6之一是氢，另一个是取代甲基，例如R14-CH₂-型基团的情况下，可以以如上面描述的式IVb和V的化合物的反应的方式与式It的化合物和式R14-C(O)-H的醛进行还原胺化反应。式Ib、Ic和Id的化合物也可以通过以下方式得到：将式IVa的化合物或式IVb的化合物还原成其中基团Y是羟甲基HO-CH₂-的相应的化合物，将羟基转化成可亲核取代的离去基，例如氯或溴或磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基，并将所得的烷化剂分别与式V的胺、式R7-C(O)-NH₂的酰胺或其盐，或式R7-S(O)₂-NH₂的磺酰胺或其盐反应，其中在式R7-C(O)-NH₂和R7-S(O)₂-NH₂的化合物中，基团R7如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。而且，式IVa、IVb、IVc和VI的化合物可以互相转化。如果在特定实例中，式II的化合物与其中Y是R50-O-C(O)-或H-C(O)-或NC-的式III的化合物的反应更合宜，得到的式IV的化合物或随后得到的式VI的化合物可以以标准操作转化成其中Y具有其它含义的式IV的化合物。例如，式IVa的羧酸酯或式IVc的腈可以被还原成式IVb的醛，或者式IVa或式VI的化合物可以被转化成羧酰胺，并将所得羧酰胺脱水成为式IVc的腈，或者式IVb的醛可以被氧化成式VI的羧酸，或者式IVc的腈可以被水解成式VI的羧酸。

在合成式I化合物中，为了获得其它的式I化合物，在如上所述得到的式I化合物中，或在中间体或起始化合物中，可以在标准条件下进行各种官能团的转换。例如，羟基可以与羧酸或其反应性衍生物以上述羧酸与胺的反应类似的方式反应得到羧酸酯。羟基的醚化可以通过以下方式进行：用相应的卤素化合物，例如溴或碘，在碱例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在惰性溶剂，例如酰胺，如DMF或NMP，或酮，如丙酮或2-丁酮中烷基化，或者用相应的醇，在膦，如三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸衍生物，如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，在Misunobu反应的条件下烷基化。通过与异氰酸酯反应，羟基可以转化成N-取代氨基甲酸酯。通过用合适的卤化剂处理，羟基可以转化成卤化物。通过在吡啶的存在下用三氧化硫处理，羟基可以转化成硫酸单酯。用合适的亚磷酰胺，例如其中R55是苄基、烯丙基或叔丁基的式(异丙基)₂N-P(O-R55)₂的二苄基N，N-二异丙基-亚磷酰胺、二烯丙基N，N-二异丙基亚磷酰胺或二叔丁基N，N-二异丙基-亚磷酰胺，例如，在四唑的存在下处理和后续的氧化，例如用过酸，如3-氯-过氧苯甲酸，羟基可以分别转化成其磷酸酯二苄基酯、磷酸酯二烯丙基酯和磷酸酯二叔丁基酯，可将所述磷酸酯二苄基酯、磷酸酯二烯丙基酯和磷酸酯二叔丁基酯通过以下方法裂解成所述羟基的磷酸单酯，即含有与羟基的氧原子连接的基团(HO)₂P(O)-的化合物：二苄基酯的情况下在钯催化剂的存在下催化氢化，二烯丙基酯的情况下钯催化亲核取代，及二叔丁基酯的情况下用酸例如三氟乙酸处理。通过用氯甲酸氯甲酯处理和后续用二苄基磷酸银处理，羟基可以转化成碳酸酯二苄氧基磷酰氧基甲基酯，其通过在钯催化剂存在下的催化氢化(参照WO2010/039474)可以被裂解为所述羟基的碳酸酯膦酰氧基甲基酯，即含有与羟基的氧原子连接的基团(HO)₂P(O)-O-CH₂-O-C(O)-的化合物。在取代反应(其也可以是过渡金属催化反应)中，可以用各种基团替代卤原素子。氨基可以在烷基化标准条件下改性，例如通过与卤素化合物的反应或羰基化合物的还原胺化，或者在酰化或磺酰化标准条件下改性，例如通过与活化的羧酸或羧酸衍生物，如酰氯或酸酐反应。羧酸酯基可以在酸性或碱性条件下水解得到羧酸。羧基可以如上面列出的被活化或转化成反应性衍生物，并与醇或胺或氨反应得到酯或酰胺。伯酰胺可以脱水得到腈。烷基-S-或杂环中的硫原子可以用过氧化物例如过氧化氢或过酸氧化得到亚砜部分(S(O))或砜部分(S(O)₂)。羧基、羧酸酯基和酮基可以被还原成醇，例如用络合氢化物，例如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠。羟基可以例如通过氯铬酸吡啶鎓盐或Dess-Martin periodinane试剂被氧化成氧代基团。制备式I化合物中的所有这些反应本身是已知的，可以以本领域技术人员熟知的方式根据或类似于标准文献中描述的操作进行，例如Houben-Weyl，Methods of OrganicChemistry，Thieme；或Organic Reactions，John Wiley & Sons；或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，2.ed.(1999)，John Wiley & Sons，和其中引用的参考文献。

在上面描述的式IV的化合物的合成中采用的式II的色满-6-醇可以通过不同方法得到。在其中一种中，式IX的苯乙酮(其在苯环中被羟基和基团G1取代，另外可以在苯环和乙酰基中被取代基R4取代)与式X的醛在碱的存在下缩合，得到式XII的色满-4-酮和/或式XI的查耳酮，并将所得的式XI的查耳酮随后环化为式XII的色满-4-酮。

式IX、X、XI和XII的化合物中的基团Ar和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。式IX、XI和XII的化合物中的基团G1是羟基或溴。当在碱金属氢氧化物例如氢氧化钾作为碱存在下，在例如醇，如甲醇或乙醇的溶剂中，在约30℃-约70℃的温度进行式IX和X的化合物的反应时，所得产物是式XI的查耳酮。当在弱酸盐例如乙酸铵存在下，在例如乙酸的溶剂中，在约100℃-约120℃的温度，进行式IX和X的化合物的反应时，所得产物是式XI的查耳酮和式XII的色满-4-酮的混合物。在环化反应中可以采用式XI的化合物及式XI和XII的化合物的混合物，得到式XII的化合物，其可以通过以下方法进行：用酸如盐酸，或用胺如乙基二异丙基胺和氟化钾，在例如醇，如甲醇或乙醇的溶剂中，在约60℃-约100℃的温度处理起始原料。

然后将式XII的化合物的环中4位上的氧代基团还原成CH₂基，得到式XIV的化合物，有利的是通过式XIII的4-羟基色满衍生物分步进行。

式XIII和XIV的化合物中的基团Ar和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。式XIII和XIV的化合物中的基团G1是羟基或溴。将式XII的化合物还原成式XIII的化合物可以在将酮还原成醇的标准条件下进行，例如通过作为还原剂的络合氢化物，或硼烷衍生物，例如硼烷-四氢呋喃络合物，在例如醚，如THF或二噁烷的溶剂中，在约30℃-约80℃的温度。将式XIII的化合物还原成式XIV的化合物可以例如通过以下方法进行：用硅烷还原剂例如三烷基硅烷，如三乙基硅烷和酸，例如三氟乙酸，在例如氯化烃，如二氯甲烷的溶剂中，在约0℃-约40℃的温度处理。在式XIII的化合物和其前体化合物中的基团G1是羟基的情况下，得到的式XIV的化合物已经是式II的化合物。在所得式XIV的化合物中的基团G1是溴的情况下，基团G1可以通过以下方法转化成羟基：用有机锂化合物，例如丁基锂对式XIV的化合物金属化，并用硼酸三烷基酯例如硼酸三异丙基酯，在例如烃，如庚烷或环己烷，或醚，如THF或二噁烷的溶剂中，在约-80℃-约0℃的温度进行处理，接着氧化裂解，例如在碱例如氢氧化钠的存在下通过过氧化氢进行。

制备式II的色满-6-醇的其它方法包括环化式XV的3-羟丙基取代的苯衍生物(其在苯环上被两个合适的基团G2和G3取代，另外在苯环和丙基上可以被取代基R4取代)，得到式XVI的色满衍生物，其中基团G3随后被转化成存在于式II的化合物中的羟基。

式XV和XVI的化合物中的基团Ar和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。式XV的化合物中的基团G2可为羟基或可亲核取代的离去基，例如氟。式XV和XVI的化合物中的基团G3可为例如溴或(C₁-C₄)-烷基-O-，例如甲氧基。在G3是溴的情况下，式XVI的化合物中的基团G3转化成式II化合物中的羟基可以如上述式XIV的化合物转化成式II的化合物的方式进行。在G3是(C₁-C₄)-烷基-O-的情况下，转化成羟基可以根据醚裂解的标准操作进行，例如在甲氧基的情况下，用三溴化硼在氯代烃，例如二氯甲烷，在约-20℃-约10℃的温度处理。在G2是羟基的情况下，式XV的化合物环化成式XVI的化合物可以合宜地如下进行：在Mitsunobu反应条件下，用膦，例如三苯基膦或三丁基膦和偶氮二羧酸衍生物，例如偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二异丙基酯，在例如醚，如THF和二噁烷的溶剂中，在约0℃-约30℃的温度处理。在式XV的化合物中携带G2的苯环容易发生亲核芳香取代并且G2是例如氟的离去基的情况下，所述环化可以通过以下方法进行：用提高丙基3位上羟基的亲核性的碱，例如碱金属氨化物或碱金属氢化物，如氢化钠，在例如醚，如THF或二噁烷，或酰胺，如DMF或NMP的溶剂中，在约-20℃-约100℃的温度处理式XV的化合物。

通过式XV的化合物的环化，也可以合宜地制备单独的立体异构体形式的式XVI和II的化合物及最终的式I化合物，其中在色满环体系的2位上的手性碳原子以R构型或S构型存在。为了合成这种单独的立体异构体，其可以以另外的方式获得，例如在手性相上用色谱法拆分最终式I化合物的立体异构体的混合物，或者在合成的任意阶段中，采用单独的立体异构体形式的式XV的3-羟丙基-取代苯，即式XVa的化合物。取决于选择的环化反应和条件，所述环化可以保留或反转手性碳原子的构型，得到单独的立体异构体形式的式XVI的化合物，即式XVIa的化合物，其可以进一步反应成单独的立体异构体形式的式II和I的化合物。在式XVa和XVIa的化合物中，基团Ar、R4、G2和G3分别如在式XV和XVI的化合物中所定义，及所述手性碳原子以R构型或S构型存在或基本上以R构型或S构型存在，如波浪楔形图所示。

因此本发明的一个实施方案涉及式I化合物的制备方法，

其包含将式XV的化合物环化成式XVI的化合物，将式XVI的化合物转化成式II的化合物，将式II的化合物与式III的化合物反应，得到式IV的化合物，并将式IV的化合物转化成式I化合物，其中式II、III、IV、XV和XVI的化合物中的基团Ar、R3和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在，式XV的化合物中的基团G2是羟基或可亲核取代的离去基，例如氟，式XV和XVI的化合物中的基团G3是溴或(C₁-C₄)-烷基-O-，式III和IV的化合物中的基团Y是R50-O-C(O)-、H-C(O)-或NC-，其中R50是(C₁-C₄)-烷基。

本发明的另一个实施方案涉及前述的方法，其中在式II、IV、XV和XVI的化合物中携带基团Ar的手性碳原子以均一构型存在或基本上以均一构型存在，呈R构型或S构型，即涉及式Iq的化合物的制备方法。

其包含将式XVa的化合物环化成式XVIa的化合物，将式XVIa的化合物转化成式IIa的化合物，将式IIa的化合物与式III的化合物反应，得到式IVd的化合物，并将式IVd的化合物转化成式Iq的化合物，其中式Iq、IIa、III、IVd、XVa和XVIa的化合物中的基团Ar、R2、R3和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在，式XVa的化合物中的基团G2是羟基或可亲核取代的离去基，例如氟，式XVa和XVIa的化合物中的基团G3是溴或(C₁-C₄)-烷基-O-，式III和IVd的化合物中的基团Y是R50-O-C(O)-、H-C(O)-或NC-，其中R50是(C₁-C₄)-烷基，其中在式Iq、IIa、IVd、XVa和XVIa的化合物中携带基团Ar的手性碳原子以均一构型存在或基本上以均一构型存在，呈R构型或S构型。

可以根据或类似于文献中所述的各种方法获得式XV的化合物，包括立体异构体形式的式XVa，其用于如上述的式XVI和XVIa的化合物的环化反应中。例如，可将式XVII的3-氧代-丙酸酯用式XVIII的苄基卤化物烷基化，得到式XIX的3-氧代-丙基-取代苯衍生物，其中酮基随后被还原成醇基，得到式XV的化合物。

式XVII、XVIII和XIX的化合物中的基团Ar和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。在根据该方法制备式XV的化合物的过程中，式XVIII和XIX的化合物中的基团G2特别是可亲核取代的离去基，例如氟，式XVIII和XIX的化合物中的基团G3特别是溴。式XVII的化合物中的基团R51是(C₁-C₄)-烷基，例如是甲基或乙基。式XVIII的化合物中的基团X3是可亲核取代的离去基，例如是氯或溴。式XVII和XVIII的化合物得到式XIX的化合物的反应在例如醚，如THF、二噁烷或DME的惰性溶剂中，在碱，例如碱金属烷氧化物或碱金属氢化物，例如氢化钠的存在下，在约0℃-约50℃的温度进行。用酸，例如盐酸，在例如醚，如二噁烷，或酸，如乙酸的水性溶剂，或溶剂的混合物中，在约60℃-约120℃的温度处理所得的苄基化的3-氧代-丙酸酯，然后将酯部分皂化和脱羧，得到式XIX的酮。为了将式XIX的化合物中的酮部分还原成式XV的化合物，可以在例如醚或醇的溶剂中采用各种还原剂，例如络合金属氢化物，例如硼氢化钠或硼氢化锂。在不对称还原反应中，通过在例如醚，如THF或二噁烷的惰性溶剂中，在约-40℃-约30℃的温度，采用手性还原剂，例如对映异构体形式的手性络合金属氢化物或手性硼烷，例如基于α-蒎烯的有机硼烷，如B-氯-二-3-蒎基硼烷，其通常分别缩写为(-)-Ipc₂BCl或(-)-DipCl，和(+)-Ipc₂BCl或(+)-DipCl，可以合宜地获得单独立体异构体形式的式XV的化合物，即式XVa的化合物，其可以环化成对映异构体形式的式XVI的化合物，即式XVIa的化合物，如上所述。

在制备式XV的化合物的另一种方法中，将式XX的茚满-1-酮扩环，得到式XXI的色满-2-酮，其中内酯部分可以被还原成醛部分，所述醛部分以式XXII的环状半缩醛形式存在，及所述醛部分可以与合适的式XXIII的有机金属化合物反应。

式XX、XXI、XXII和XXIII的化合物中的基团Ar和R4如就式I化合物所定义，另外官能团可以以被保护的形式或随后转化成最终基团的前体基团的形式存在。在根据该方法制备式XV的化合物的过程中，式XX、XXI和XXII的化合物中的基团G3特别是(C₁-C₄)-烷基-O-。式XXIII的化合物中的基团M是金属或金属等同物，例如锂。将式XX的化合物转化成式XXI的化合物可以通过以下方法进行：用过酸，例如3-氯-过氧苯甲酸，在例如氯代烃，如二氯甲烷的溶剂中，在约-10℃-约30℃的温度处理。为了将式XXI的化合物中的内酯部分还原成式XXII的化合物中掩蔽的醛部分，可以在例如烃，如环己烷或甲苯，或氯代烃，如二氯甲烷，或醚，如THF或二噁烷的溶剂，或溶剂的混合物中，在约-80℃-约30℃的温度，使用络合金属还原剂，例如二异丁基氢化铝。对于后续步骤，式XXIII的化合物通常由合适的相应的苯或芳族杂环或卤素取代苯或卤素取代芳族杂环通过金属化原位制备，例如用有机锂化合物，如丁基锂或氨基锂，如二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(lithium 2，2，6，6-tetramethylpiperidide)，并在例如烃，如庚烷或环己烷，或醚，如THF的惰性溶剂，或溶剂的混合物中，在约-80℃-约30℃的温度，与式XXII的化合物反应。

如已经表明的，在制备式I化合物的过程中进行的所有反应中，暂时保护官能团或使它们开始以前体基团的形式存在，在后面将它们脱保护或转化成所需的基团可能是有利的或必需的。适合于各个情况的合适的合成策略和保护基和前体基团对本领域技术人员来说是众所周知的，例如可以在P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，4.ed.(2007)，John Wiley & Sons中找到。可以提及的保护基的实例是苄基保护基，例如羟基化合物的苄基醚和羧酸的苄基酯(在钯催化剂的存在下通过催化氢化可以除去苄基)，叔丁基保护基，例如羧酸的叔丁基酯(用三氟乙酸处理可以除去叔丁基)，酰基保护基，例如羟基化合物和氨基化合物的酯和酰胺(其可以通过酸水解或碱水解再次裂解)，或烷氧基羰基保护基，例如氨基化合物的叔丁氧基羰基衍生物(其用三氟乙酸处理可以再次裂解)。可以提及的前体的实例是可以被许多其它基团替代的卤素原子，或硝基，所述硝基可以通过例如催化氢化转化成氨基，所述氨基可以重氮化和转化成大量基团。

用于上述列出的方法的起始原料是可商购的，或者可以根据或类似于文献中描述的方法来制备。例如，在US 4168380、WO 01/17995或I.Sawhneyet al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1990)，329-331中描述了制备式III的2-氯-噻唑衍生物的方法。

按照惯例并适用于式I化合物合成过程中进行的所有反应，在特定制备方法中应用的合适的具体条件，包括溶剂、碱或酸、温度、添加顺序、摩尔比和其它参数，通常由本领域技术人员考虑到起始化合物和目标化合物的性质及特定实例的具体情况来选择。技术人员也能知晓，并非本文中描述的所有方法以相同的方式适用于制备式I的所有化合物及其中间体，必须做出适应性的变化。在制备式I化合物的所有方法中，反应混合物的后处理和产物的纯化按照技术人员已知的常规方法进行，其包括例如，用水淬灭反应混合物、特定pH的调节、沉淀、萃取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色谱法。产品的表征也使用常规方法，例如NMR、IR和质谱。

本发明的另一个主题是出现在式I化合物的合成中的任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的新的起始化合物和中间体，包括式II、III、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVa、XVI、XVIa、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII的化合物，其中基团Ar、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R50、R51、G1、G2、G3、M、X1、X2、X3和Y如上述定义，及其盐，及它们作为合成中间体或起始原料的用途。上面给出的有关式I化合物的所有一般解释、实施方案的规定及数字和基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明的一个主题特别是新的本文描述的特定起始化合物和中间体。无论它们是否被描述为游离化合物和/或特定的盐，它们的游离化合物形式和盐形式都是本发明的一个主题，如果描述了特定的盐，另外这种特定的盐形式也是本发明的一个主题。

式I化合物抑制钠-钙交换体(NCX)，特别是钠-钙交换体亚型1(NCX1)，这可以在下面描述的药理学测试或本领域技术人员已知的其它药理学测试中，例如可以在体外或体内测定对心脏功能的效果的动物模型中得到证明。因此式I化合物及其药学上可接受的盐是有价值的药物活性化合物。例如，式I化合物及其药物活性盐可用于治疗包括急性和慢性充血性心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、射血分数正常的心力衰竭(heart failure withpreserved ejection fraction)和糖尿病心力衰竭的心力衰竭、包括心房纤维性颤动的心律失常、中风、包括阿尔茨海默氏病的痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、包括血液动力学休克、心源性休克和脓毒性休克的休克、年龄相关的障碍，及由NCX相关损害继发性引起的疾病。应将疾病的治疗理解为表示以减轻、减缓和治愈为目的的对组织已有的病理性改变或紊乱或者已有症状的治疗，及以防止或抑制其出现或在其出现的情况下将其减少为目的的对易感染和需要预防或防护的人或动物中的组织的病理性改变或紊乱或者症状的预防或防护。例如，在由于病史易患心律失常的患者中，通过预防或防护性医疗处理，可以防止心律不齐的发生或再发生，或者降低其程度和后遗症。疾病的治疗可以发生在急性病例和慢性病例中。式I化合物及其药学上可接受的盐还可以用于各种障碍以改善心脏、脑和肾的灌注，及一般用于细胞内钙环境失衡、NCX以不期望的方式活化或医生为了改善患者的病情打算抑制NCX的障碍，其中式I化合物及其药学上可接受的盐还可以用于打算特定地部分抑制NCX的情况，例如使用低剂量。

因此，式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于动物，特别是哺乳动物，特别是人，作为单独的药物或药剂，以彼此的混合物的形式，或以药物组合物的形式。用作药物的式I化合物及其药学上可接受的盐也是本发明的一个主题。包含用于所需用途的有效量的作为活性成分的式I化合物和药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，即药学上无害或安全的载体和/或赋形剂，及任选的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物也是本发明的一个主题。用作抗心律失常药的式I化合物及其药学上可接受的盐也是本发明的一个主题。用于治疗上面或下面提到的疾病或用作NCX抑制剂的式I化合物及其药学上可接受的盐也是本发明的一个主题，包括治疗所提到的疾病中的任一种，例如心力衰竭、心律失常、中风、痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、休克、年龄相关障碍或由NCX损害继发性引起的疾病，其中治疗疾病包含如上述的治疗和预防。式I化合物及其药学上可接受的盐在制备药物中的用途也是本发明的一个主题，所述药物用于治疗上面或下面提到的疾病或用作NCX抑制剂，包括治疗所提到的疾病中的任一种，例如心力衰竭、心律失常、中风、痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、休克、年龄相关障碍或由NCX损害继发性引起的疾病，其中治疗疾病包含如上述的治疗和预防。本发明的主题还包括治疗上面或下面提到的疾病的方法，所述方法包括治疗所提到的疾病中的任一种，例如心力衰竭、心律失常、中风、痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、休克、年龄相关障碍或由NCX损害继发性引起的疾病，其中治疗疾病包含如上述的治疗和预防，或抑制NCX的方法，所述方法包含将有效量的至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐给药于需要的人或动物。式I化合物及其药学上可接受的盐，及包含它们的药物组合物和药物可以肠内给药，例如通过口服或直肠给药，可以胃肠外给药，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或者通过其它类型的给药，例如局部给药、经皮给药、透皮给药、经鼻给药、咽部给药或吸入给药，优选的给药形式取决于具体情况的细节。式I化合物及其药学上可接受的盐也可以与其它药物活性化合物结合使用。

根据本发明的药物组合物和药物通常包含约0.5-约90重量％的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐，式I化合物和/或其药学上可接受的盐的活性成分的量通常为每剂量单位约0.1mg至约1g，特别是约0.2mg至约500mg，例如约1mg至约300mg。取决于药物组合物的种类和具体情况的其它细节，所述量可能与指明的有所不同。所述药物组合物和药物的制备可以以本身已知或者本领域技术人员熟知的方式进行。为此，将式I化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种固体或液体媒介物和/或赋形剂混合，如果需要也可以结合一种或多种其它药物活性化合物，并形成用于计量和给药的合适形式，然后可将所述形式用于人类医学或兽医学。

作为媒介物，其也可以被看做稀释剂或溶剂或增量剂，和赋形剂，可以使用不与式I化合物以不期望的方式反应的合适的有机物和无机物。作为可包含于该药物组合物和药物中的赋形剂或添加剂的类型的实例，可以提及润滑剂、防腐剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、盐类、缓冲物质、着色剂、香料和抗氧剂。所述媒介物和赋形剂的实例是水，生理盐水，植物油例如向日葵油，动物油例如鱼肝油，蜡，醇类例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、多元醇、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，纤维素，碳水化合物例如葡萄糖、乳糖或淀粉，如玉米淀粉，碳酸镁，磷酸钾，氯化钠，硬脂酸及其盐例如硬脂酸镁，滑石，羊毛脂，凡士林油，或它们的混合物，例如水或盐水与一种或多种有机溶剂的混合物，例如水和醇的混合物。

对于口服和直肠使用，可以使用的药物形式为例如片剂、包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、栓剂、溶液剂，包括油性、醇类或水性溶液剂，或滴剂，此外还有混悬剂或乳剂。对于胃肠外使用，例如通过注射或输注，可以使用的药物形式为例如溶液剂，例如水性溶液剂。对于局部使用，可以使用的药物形式为例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂。药物制剂，例如气雾剂和喷剂可以包含活性成分在药学上可接受的溶剂，例如乙醇或水，或这类溶剂的混合物中的溶液剂、混悬剂或乳剂。所述制剂还可以包含其它药物赋形剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，及气体推进剂。这一药物形式通常包含的活性成分浓度为约0.1-约10重量％，特别是约0.3-约3重量％。

照常，式I化合物的剂量和给药频率取决于具体情况的细节，并由医生根据常规规则和方法进行调节。例如，其取决于给药的式I化合物及其作用效力和持续时间，取决于各个综合症的性质和严重程度，取决于待治疗的人或动物的性别、年龄、重量及各自应答，取决于所述治疗是急性的或慢性的或预防性的，或者取决于除了式I化合物是否给药其它药物活性化合物。通常，在给药于重约75kg的成人的情况下，每kg每天约0.1mg至约100mg的剂量，特别是每kg每天约1mg至约10mg的剂量(在所有情况下以每kg体重的mg数计)是足够的。该日剂量可以以单个剂量或分成多个单独的剂量，例如2、3或4个单独的剂量的形式给药。所述给药也可以连续进行，例如连续注射或输注。取决于在具体情况中的个体表现，可能需要向上或向下调整所指明的剂量。

除了作为人类医学和兽医学的药物活性化合物，式I化合物也可以用作生物化学研究中的助剂或者作为科学工具或者用于诊断目的，例如在生物样品的体外诊断中，如果打算抑制NCX的话。式I化合物及其盐也可以用作制备其它药物活性物质的中间体。

具体实施方式

下列实施例阐述了本发明。

当含有碱性基团的实施例化合物用制备性高压液相色谱法(HPLC)在反相(RP)柱材料上纯化和按照惯例洗脱剂是梯度的含有三氟乙酸的水和乙腈的混合物时，取决于后处理的细节例如蒸发或冷冻干燥的条件，它们部分地以与三氟乙酸的酸加成盐的形式获得。在实施例化合物的名称和结构式中，不列出这类包含的三氟乙酸。

所制备的化合物通常用光谱数据和色谱数据表征，特别是由联用分析HPLC/MS表征(LC/MS)得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；min)和/或核磁共振(NMR)谱。除非另有说明，¹H-NMR谱是在298K，D₆-DMSO作为溶剂，500MHz记录的。在NMR表征中，给出化学位移(ppm)、氢原子(H)的数目和在打印结果上测定的峰的多重性(s：单峰，d：二重峰，dd：双二重峰，t：三重峰，m：多重峰，br：宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子[M]例如[M⁺]，或根据使用的离子化方法形成的相关离子，例如离子[M+1]，例如[(M+1)⁺]，即质子化分子离子[(M+H)⁺]([MH⁺])，或者离子[M-1]，例如[(M-1)^-]，即去质子化分子离子[(M-H)^-]的峰的质量数(m/z)。通常，所述离子化方法是电喷射离子化(ESI⁺)。用于HPLC检测的UV波长通常是220nm。使用的LC/MS方法的具体情况如下。“ACN”表示乙腈，“TFA”表示三氟乙酸，“FA”表示甲酸。

方法A

柱：WatersXBridge C18，3.5μm，3×100mm；温度：55℃；洗脱剂A：水+0.05％TFA(三氟乙酸)；洗脱剂B：ACN(乙腈)+0.05％TFA；流速：1ml/min；梯度：在5min内从5％B至95％B。

方法B

柱：WatersXBridge C18，2.5μm，4.6×50mm；温度：50℃；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；流速：1.7ml/min；梯度：5％B保持0.2min，然后在2.2min内至95％B，然后95％B保持1.1min，然后在0.1min内至5％B，然后5％B保持0.9min。

方法C

柱：Atlantis T3 C18，3μm，3×100mm；温度：55℃；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；流速：1ml/min；梯度：在5min内从5％B至95％B。

方法D

柱：Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm；温度：40℃；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.035％TFA；流速：1.0ml/min；梯度：在1.6min内从2％B至100％B，然后100％B保持0.5min，然后在0.4min内至2％B，然后2％B保持0.5min。

方法E

柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，1.6μm，2×50mm；温度：50℃；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；流速：2.0ml/min；梯度：2％B保持0.2min，然后在2.2min内至98％B，然后98％B保持0.8min，然后在0.1min内至2％B，然后2％B保持0.7min。

方法F

柱：Kromasil C18，3.5μm，2×50mm；温度：40℃；洗脱剂A：5mM乙酸铵水溶液+3％ACN；洗脱剂B：ACN；流速：0.8ml/min；梯度：在5.5min内从0％B至100％B，100％B保持1.5min，然后在0.1min内至0％B，然后0％B保持2.9min。

方法G

柱：YMC-PackJsphere H80，4μm，2.1×33mm；温度：室温；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；流速：1ml/min；梯度：2％B保持1.0min，然后在4min内至95％B，然后95％B保持1.25min。

方法H

柱：Waters UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm；温度：55℃；洗脱剂A：水+0.1％FA；洗脱剂B：ACN+0.08％FA；流速：0.9ml/min；梯度：在1.1min内从5％B至95％B，然后95％B保持0.6min，然后在0.1min内至5％B，然后5％B保持0.2min。

方法I

柱：Waters BEH C18，1.7μm，2.1×50mm；温度：50℃；洗脱剂A：水+0.1％FA；洗脱剂B：ACN+0.1％FA；梯度：在0.05min内从5％B至6％B，然后在2.45min内至100％B。

方法J

柱：Waters XBridge C18，2.5μm，4.6×50mm；温度：45℃；洗脱剂A：水+0.1％FA；洗脱剂B：ACN+0.1％FA；流速：1.3ml/min；梯度：在3.5min内从3％B至60％B，然后在0.5min内至98％B，然后98％B保持1min，然后在0.2分钟内至3％B，然后3％B保持1.3分钟。

方法K

柱：Waters UPLC BEH C182，1.7μm，1×50mm；温度：55℃；洗脱剂A：水+0.05％FA；洗脱剂B：ACN+0.035％FA；流速：0.9ml/min；梯度：在1.1min内从5％B至95％B，然后95％B保持0.6min，然后在0.1min内至5％B，然后5％B保持0.2min。

方法L

柱：YMC-Pack Jsphere H80，4μm，2.1×33mm；温度：室温；洗脱剂A：水+0.05％TFA；流速：1ml/min；洗脱剂B：甲醇+0.05TFA；梯度：2％B保持1min，然后在4min内至95％B，然后95％B保持1.25min。

方法M

柱：Acquity BEH C18，1.7μm，2.1×50mm；温度：40℃；洗脱剂A：水+0.05％FA；洗脱剂B：ACN+0.035％FA；流速：1.0ml/min；梯度：在1.6min内从2％B至100％B，然后100％B保持0.5min，然后在0.4min内至2％B，然后.2％B保持0.5min。

方法N

柱：Waters UPLC BEH C18，1.7μm，2.1×50mm；温度：55℃；洗脱剂A：水+0.05％FA；洗脱剂B：ACN+0.035％FA；流速：0.9ml/min；梯度：在1.1min内从5％B至95％B，然后95％B保持0.6min，然后在0.2min内至5％B，然后5％B保持0.1min。

方法O

柱：Waters BEH Shield RP18，1.7μm，2.1×50mm；温度：50℃；洗脱剂A：水+0.1％FA；洗脱剂B：ACN+0.1％FA；流速：0.8ml/min；梯度：在0.05min内从5％B至6％B，然后在2.45min内至100％B。

示例性合成实施例

实施例A

(E)-1-(2，5-二羟基苯基)-3-(5-氟-吡啶-3-基)丙烯酮和2-(5-氟吡啶-3-基)-6-羟基-色满-4-酮

将2，5-二羟基苯乙酮(3.4g，22.4mmol)、5-氟-吡啶-3-甲醛(3.1g，24.6mmol，1.1当量)和乙酸铵(2.2g，29.1mmol，1.3当量)悬浮在乙酸(100％，70ml)中并加热回流8h。将所述溶液降至室温。在减压下，将所得悬浮液的体积降至一半。将混合物倒在冰水上并小心地用碳酸钠中和。用乙酸乙酯洗涤水层并过滤剩下的沉淀物。固体(E)-1-(2，5-二羟基苯基)-3-(5-氟-吡啶-3-基)丙烯酮作为稍带棕色的固体得到，并且不进一步纯化就在环化反应中使用。用乙酸乙酯萃取剩余的水溶液，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，并用少量二氯甲烷处理所得固体。2-(5-氟吡啶-3-基)-6-羟基-色满-4-酮作为棕色固体(2.3g，39％)得到，并且不进一步纯化就在后续步骤中使用。

将(E)-1-(2，5-二羟基苯基)-3-(5-氟-吡啶-3-基)丙烯酮(2.4g，9.3mmol)悬浮在甲醇(55ml)中，并添加氟化钾(2.7g，46.3mmol，5当量)和二异丙基乙胺(1.2g，9.3mmol，1当量)。将混合物加热回流8h，随后降至室温。减压除去溶剂。将所得残余物悬浮在水中，并用乙酸乙酯洗涤。过滤混合物并分离各层。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，并用少量二氯甲烷处理所得固体。2-(5-氟吡啶-3-基)-6-羟基-色满-4-酮作为棕色固体(2.1g，88％)得到，并且不进一步纯化就在后续步骤中使用。

根据所述操作，还合成了下列色满酮：

2-(6-氯-吡啶-3-基)-6-羟基-色满-4-酮

6-羟基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-色满-4-酮

6-羟基-3-甲基-2-苯基-色满-4-酮

2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-羟基-色满-4-酮

6-羟基-3-甲基-2-苯基-色满-4-酮

实施例B

(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-邻甲苯基-丙烯酮和6-溴-2-邻甲苯基-色满-4-酮

在室温向邻甲苯甲醛(4.1g，33.7mmol，1.1当量)和5-溴-2-羟基苯乙酮(6.9g，32.1mmol)在乙醇(100ml)中的溶液添加粉末氢氧化钾(5.2g，93mmol，5当量)，并将悬浮液在50℃搅拌3h，形成红色溶液。将溶液降至室温并倒在冰上。使用盐酸水溶液将含水混合物调节至pH＜7。搅拌所得黄色悬浮液直到形成黄色固体，将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥。黄色(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-邻甲苯基-丙烯酮(9.6g，94％)不进一步纯化就在环化反应中使用。

向(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-邻甲苯基-丙烯酮(9.6g，30.3mmol)在乙醇(130ml)中的溶液添加浓盐酸水溶液(1.5ml)。将溶液加热回流5h。随后将溶液冷却至室温，并减压除去溶剂。所得红色6-溴-2-邻甲苯基-色满-4-酮(9.5g，100％)不进一步纯化就在后续步骤中使用。

根据所述操作，还合成了下列色满酮：

2-(3-氟-苯基)-6-羟基-色满-4-酮

6-溴-2-(3-异丙氧基-苯基)-色满-4-酮

6-溴-2-(2-乙基-苯基)-色满-4-酮

6-羟基-2-噻吩-3-基-色满-4-酮

2-(2，5-二氟-苯基)-6-羟基-色满-4-酮

6-溴-2-(2，6-二甲基-苯基)-色满-4-酮

6-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-色满-4-酮

6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-4-酮

6-羟基-2-(吡啶-3-基)-色满-4-酮

实施例C

6-溴-2-邻甲苯基-色满-4-醇和6-溴-2-邻甲苯基-色满

在室温向6-溴-2-邻甲苯基-色满-4-酮(11.0g，34.7mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液滴加硼烷四氢呋喃加合物的溶液(1M，在四氢呋喃中，86.7ml，2.5当量)。将溶液加热回流1h，冷却至室温并小心地添加至冰水和1N盐酸水溶液的混合物。用二氯甲烷萃取水层，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。6-溴-2-邻甲苯基-色满-4-醇作为黄色油状物(11.1g，100％)得到，并且不进一步纯化就在还原至色满中使用。

在0℃向6-溴-2-邻甲苯基-色满-4-醇(11.9g，37.3mmol)在二氯甲烷(130ml)中的溶液添加三乙基硅烷(29.6g，255mmol，6.8当量)和三氟乙酸(75ml，27当量)。将溶液在室温搅拌2.5h。减压除去溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分离。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷梯度)。得到6-溴-2-邻甲苯基-色满，为浅黄色油状物(7.10g，63％)。

根据所述操作，还合成了下列色满衍生物：

2-(3-氟-苯基)-色满-6-醇

6-溴-2-(3-异丙氧基-苯基)-色满

6-溴-2-(2-乙基-苯基)-色满

2-(6-甲基-吡啶-3-基)-色满-6-醇

2-(2，5-二氟-苯基)-色满-6-醇

6-溴-2-(2，6-二甲基-苯基)-色满

6-溴-2-(4-甲磺酰基-苯基)-色满

6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满

2-(6-氯-吡啶-3-基)-色满-6-醇

2-(吡啶-3-基)-色满-6-醇

2-噻吩-3-基-色满-6-醇

2-(5-氟-吡啶-3-基)-色满-6-醇

7-甲基-2-邻甲苯基-色满-6-醇

2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-色满-6-醇

3-甲基-2-苯基-色满-6-醇

实施例D

(S)-6-溴-2-邻甲苯基-色满

a)3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-邻甲苯基-丙烷-1-酮

将氢化钠(60％，在油中，2.1g，52mmol)和3-氧代-3-邻甲苯基丙酸甲酯(10g，52mmol)悬浮在四氢呋喃中，并添加4-溴-2-(溴甲基)-1-氟-苯(15.3g，57mmol)。在完全转化后，将混合物用冰和氯化铵饱和溶液淬灭，并用正庚烷萃取。将合并的有机层用氯化铵饱和溶液、水和盐水洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥并蒸干。将所得黄色油状物溶解在25ml乙酸、25ml浓盐酸和20ml 1，4-二噁烷中，并加热回流4h直到LC/MS显示起始原料耗尽。添加50ml水和100ml叔丁基甲基醚，并萃取产物。将合并的有机层用氯化铵饱和溶液、水和盐水洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥并蒸干。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到11.2g 3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-邻甲苯基-丙烷-1-酮，为无色油状物。

b)(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-邻甲苯基-丙烷-1-醇

将3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-邻甲苯基-丙烷-1-酮(14g，43.6mmol)用20ml无水四氢呋喃稀释，并滴加至(-)-B-氯-二-3-蒎基硼烷((-)-DipCl，27.96g，87.2mmol)在100ml无水四氢呋喃中的溶液，同时保持温度在-30℃至-25℃之间。在6h后，LC/MS显示起始原料完全转化。将冷的混合物用10ml甲醇和10g碳酸氢钠淬灭，并降至室温。真空除去溶剂，并将所得黄色油状物溶于200ml乙酸乙酯和氯化铵饱和溶液中。分离各相，将有机层用50ml盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发，得到45g黄色油状物。用柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化该油状物，得到11.2g(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-邻甲苯基-丙烷-1-醇，为无色油状物。

对映异构体的比例(HPLC；柱：Chiralcel OJ-H，250×4.6mm；洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/甲醇20∶1∶1)：(S)∶(R)＝99.4∶0.6

c)(S)-6-溴-2-邻甲苯基-色满

将3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-邻甲苯基-丙烷-1-醇(10.5g)溶解在10ml无水N-甲基吡咯烷-2-酮中，将溶液在60℃滴加至氢化钠(60％，在油中，1.56g，39mmol)在20ml无水N-甲基吡咯烷-2-酮中的悬浮液。完全加入后，在60℃搅拌混合物，直到在12h后起始原料耗尽。然后将混合物用冰和氯化铵饱和溶液淬灭，并用正庚烷萃取。将合并的有机层用氯化铵饱和溶液、水和盐水洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到12g澄清油状物。该油状物通过柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到7.7g(S)-6-溴-2-邻甲苯基-色满，为无色油状物。

实施例E

2-邻甲苯基-色满-6-醇

在-78℃向6-溴-2-邻甲苯基-色满(1g，3.3mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液缓慢添加正丁基锂(2.2M，在环己烷中，1.8ml，1.2当量)，并将混合物在-78℃保持30min。加入硼酸三异丙基酯(1.9g，2.3ml，9.9mmol，3当量)，并在相同温度继续搅拌1h。将冷溶液倒入乙醇(1.1ml)、水(3.0ml)和氢氧化钠水溶液(8M，1.6ml)的溶液中。向该溶液缓慢添加过氧化氢(35％水溶液，0.9ml，3.1当量)，同时保持温度＜30℃。继续在室温搅拌15min，然后将悬浮液冷却至0℃并用盐酸水溶液调节至pH＜7。向所得溶液添加亚硫酸钠饱和水溶液(4ml)，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化。得到2-邻甲苯基-色满-6-醇，为浅黄色固体(480mg，60％)。

根据所述操作，还合成了下列色满醇：

2-(3-异丙氧基-苯基)-色满-6-醇

2-(2-乙基-苯基)-色满-6-醇

(S)-2-邻甲苯基-色满-6-醇

2-(4-甲磺酰基-苯基)-色满-6-醇

2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-6-醇2-(2，6-二甲基-苯基)-色满-6-醇

实施例F

2-(吡嗪-2-基)-色满-6-醇

a)6-甲氧基-色满-2-酮

向在冰浴中冷却的5-甲氧基-茚满-1-酮(4.2g，25.9mmol)在240ml二氯甲烷中的溶液添加碳酸氢钠(4.35g，51.8mmol)。分批添加3-氯-过氧苯甲酸(11.61g，51.8mmol)，将反应混合物在0℃搅拌2h，并在室温搅拌过夜。将沉淀物过滤，并用二氯甲烷洗涤。将滤液用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，得到6-甲氧基-色满-2-酮(3.68g，80％)，为橙色油状物，其不进一步纯化就使用。

b)6-甲氧基-色满-2-醇

将6-甲氧基-色满-2-酮(3.66g，20.53mmol)在300ml二氯甲烷中的溶液冷却至-70℃，并滴加二异丁基氢化铝溶液(40ml的1M甲苯溶液，40mmol)。将溶液在-70℃搅拌2h，然后添加乙酸乙酯(10ml)。在搅拌15min后，滴加200ml罗谢尔盐(Rochelle salt)饱和溶液，并将混合物温热至室温。添加200ml乙酸乙酯，并将混合物剧烈搅拌2h，然后滗析。将有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。粗产物通过色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到2.90g白色晶体(78％)。

c)2-(3-羟基-3-吡嗪-2-基-丙基)-4-甲氧基苯酚

将2，2，6，6-四甲基-哌啶(8.5ml，50.4mmol)在200ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-30℃，滴加正丁基锂(20ml的2.5M己烷溶液，50mmol)，并将混合物在0℃搅拌30min。在-70℃冷却后，滴加吡嗪(4.0g，49.9mmol)在50ml无水四氢呋喃中的溶液。在-70℃保持10min后，添加6-甲氧基-色满-2-醇(1.8g，10.0mmol)，并继续在-70℃搅拌1.5h。用20ml水淬灭反应混合物，并添加盐酸，直到pH达到5-6。用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。所得粗橙色油状物(960mg)不进一步纯化就使用。

d)2-(6-甲氧基-色满-2-基)吡嗪

将偶氮二羧酸二乙酯(0.87ml，5.53mmol)在室温滴加至2-(3-羟基-3-吡嗪-2-基-丙基)-4-甲氧基苯酚(960mg，3.69mmol)和三苯基膦(1.45g，5.53mmol)在20ml四氢呋喃中的混合物。在20℃搅拌1h后，将反应混合物浓缩，并通过色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷)纯化。得到2-(6-甲氧基-色满-2-基)吡嗪，为白色晶体(665mg，74％)。

e)2-(吡嗪-2-基)-色满-6-醇

将2-(6-甲氧基-色满-2-基)吡嗪(665mg，2.74mmol)在50ml无水二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃，并滴加三溴化硼溶液(9.6ml的1M二氯甲烷溶液，9.6mmol)。在0℃搅拌1h后，添加1ml三溴化硼溶液，并将反应混合物在0℃搅拌1.5h。通过缓慢添加水淬灭反应混合物，在10min后通过添加碳酸氢钠溶液中和。在滗析并用二氯甲烷萃取后，将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上(甲醇/二氯甲烷)进行色谱法，得到2-(吡嗪-2-基)-色满-6-醇，为黄色粉末(625mg，100％)。

实施例G

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

将2-邻甲苯基-色满-6-醇(2.5g，10.4mmol)、2-氯-噻唑-5-羧酸甲酯(1.9g，10.6mmol，1.02当量)和碳酸钾(1.9g，1.3当量)在二甲基甲酰胺(30ml)中的悬浮液在50℃搅拌10h。将悬浮液冷却至室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化。得到产物，为浅黄色固体(3.87g，98％)。

根据所述操作，还合成了下列2-(色满-6-基氧基)噻唑衍生物：

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

4-氯-2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-甲腈

4-甲基-2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-甲醛

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(3-氟-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(3-氟-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-甲腈

2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

4-甲基-2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(2-(吡啶-3-基)-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(2，5-二氟-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(2-乙基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(2-噻吩-3-基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(2，6-二甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(2-(吡嗪-2-基)-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-甲腈

2-[2-(3-异丙氧基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-((S)-2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-4-羧酸甲酯

2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(7-甲基-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

2-(3-甲基-2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯

实施例H

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

在室温向2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯(300mg，0.8mmol)在四氢呋喃(5.5ml)和甲醇(1.0ml)中的溶液添加氢氧化锂(18.9mg，1.0当量)在水(1.0ml)中的溶液，并将混合物搅拌3h。减压除去溶剂，将所得残余物溶解在水中并冻干。所得白色2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸锂盐(100％收率)不进一步纯化就用于形成2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-甲酰胺。为了制备游离酸，将粗锂盐溶解在水中，并将所得溶液用盐酸水溶液酸化。过滤所得悬浮液，并用水洗涤沉淀物。在减压下干燥得到的2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸。其可如对锂盐所述不进一步纯化就用于后续步骤。

根据所述操作，还合成了呈游离酸或锂盐形式的下列2-(色满-6-基氧基)-噻唑羧酸：

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

4-氯-2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

4-甲基-2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸

2-[2-(3-氟-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

4-甲基-2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

2-(2-(吡啶-3-基)-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-[2-(2，5-二氟-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-[2-(2-乙基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-(2-噻吩-3-基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

2-[2-(2，6-二甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-(2-(吡嗪-2-基)-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

2-[2-(3-异丙氧基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-((S)-2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-4-羧酸

2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

2-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸

2-(7-甲基-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

2-(3-甲基-2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸

实施例J

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羟基乙基)-酰胺

向2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸锂盐(100mg，0.27mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(72mg，0.38mmol，1.4当量)、1-羟基-苯并三唑(51mg，0.38mmol，1.4当量)和N-甲基吗啉(68mg，0.67mmol，2.5当量)，并将混合物在室温搅拌15min。添加乙醇胺(25mg，0.40mmol，1.5当量)，并继续搅拌16h。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用碳酸钠稀释水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/甲醇梯度)纯化。得到目标化合物，为白色粉末(43mg，39％)。

实施例K

[2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺

向2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-甲腈(2.3g，6.6mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液添加兰尼镍(约500mg)的水悬浮液，并将所得悬浮液在氢气气氛(大气压力)下在45℃剧烈搅拌1h(TLC监控)。通过硅藻土塞过滤悬浮液，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/甲醇梯度)纯化。得到[2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺，为浅黄色油状物(834mg，36％)。

实施例L

异噁唑-5-羧酸[2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-酰胺

向[2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺(150mg，0.43mmol)在DMF(2ml)中的溶液添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(114mg，0.60mmol，1.4当量)、1-羟基-苯并三唑(81mg，0.60mmol，1.4当量)和N-甲基吗啉(107mg，1.07mmol，2.5当量)和异噁唑-5-羧酸(72mg，0.64mmol，1.5当量)。将混合物搅拌16h，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用碳酸钠稀释水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/甲醇梯度)纯化。得到异噁唑-5-羧酸[2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-酰胺(112mg，59％)，为白色固体。

实施例M

[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基胺

在0℃向2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-甲醛(54mg，0.13mmol)和吡啶-4-基-甲胺(17mg，0.16mmol，1.2当量)在四氢呋喃(3ml)和乙酸(0.5ml)中的悬浮液添加氰基硼氢化钠(聚合物结合，2.19mM/g，137mg，0.30mmol，2.3当量)，并将混合物在40℃搅拌16h。过滤反应混合物，减压除去挥发性组分，并通过反相HPLC(水/乙腈梯度(+0.1％三氟乙酸))纯化剩余残余物，得到30mg(42％)三氟乙酸盐形式的[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基胺。

实施例N

1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]酰胺

将33mg 1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.16mmol，1.2当量)称取至反应管中并溶解在无水四氢呋喃(1ml)中。添加在无水四氢呋喃(3ml)中的44mg[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺(0.13mmol)和30mg三乙胺(0.3mmol，2.3当量)，将管用氩气吹洗，用螺帽封闭，在40℃摇动过夜。添加在0.5ml四氢呋喃中的0.008ml三(2-氨基乙基)胺，将混合物在室温摇动2h，然后蒸发。将残余物溶解在二甲基甲酰胺/三氟乙酸(19∶1)的2ml混合物中，过滤，并进行制备性反相HPLC纯化(水/乙腈梯度(+0.1％三氟乙酸))。得到1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]酰胺，为白色固体(42mg，63％)。

实施例O

磷酸单-(2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]氨基}-乙基)酯二钠盐

a)磷酸二苄基酯2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]氨基}-乙基酯

在0℃向2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羟基乙基)-酰胺(1g，2.44mmol)和四唑(222mg，3.17mmol，1.3当量)在二氯甲烷(14ml)和乙腈(14ml)中的悬浮液添加N，N-二异丙基氨基亚膦酸二苄基酯(1.01g，2.92mmol，1.2当量)，并将混合物在0℃搅拌70min。向所得溶液一次性添加3-氯-过氧苯甲酸(65％，776mg，2.92mmol，1.2当量)，并继续在0℃剧烈搅拌10min。用二氯甲烷稀释混合物，将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，随后用氯化铵饱和水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化。得到磷酸二苄基酯2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]氨基}-乙基酯，为无色油状物(1.30g，80％)。

b)磷酸单-(2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]氨基}-乙基)酯二钠盐

将磷酸二苄基酯2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]氨基}-乙基酯(1.3g，1.95mmol)溶解在甲醇(40ml)中，并添加钯/炭(10％Pd，54％水，1.3g)。将悬浮液在氢气气氛下剧烈搅拌。过滤混合物并用甲醇淋洗滤饼。减压蒸发滤液，并将所得粗产物进行制备性反相HPLC纯化(水/乙腈梯度(+0.1％三氟乙酸))。将得到的磷酸单-(2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]氨基}-乙基)酯悬浮在水中，并通过添加2当量0.5N氢氧化钠水溶液转化成二钠盐。冻干所得的水溶液，得到磷酸单-(2-{[2-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羰基]氨基}-乙基)酯二钠盐，为白色固体(460mg，44％)。

类似于上述合成实施例中的操作，制备了表1中列出的式I的实施例化合物。在表1中，“Ex.no.”是指实施例化合物的编号；“LC/MS”是指用于实施例化合物的HPLC和MS表征的上述LC/MS方法；“MS”是指分子离子或在母体化合物即游离酸或碱的盐的情况下质谱中的相关离子例如M+1的峰的质量数(原子质量)；“Rt”是指HPLC保留时间(分钟)；“NCX1rv IC₅₀”是指在下述的抑制Ca²⁺流入细胞(反向模式)的测定中测得的在反向模式中抑制NCX1的IC₅₀值(μM(微摩尔/升))。

表1 式I的实施例化合物

(1)在30μM的抑制百分数；IC₅₀值未测定

实施例化合物的示例性NMR数据

实施例2

¹H-NMR(400MHz)：δ(ppm)＝9.29(t，1H)，7.95(s，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.20(m，1H)，7.15(dd，1H)，6.95(d，1H)，5.18(dd，1H)，4.60(d，2H)，4.05(t，2H)，2.90-3.07(m，3H)，2.71-2.81(m，1H)，2.62-2.70(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，1.95-2.07(m，1H).

实施例14

¹H-NMR：δ(ppm)＝8.72(t，1H)，7.89(s，1H)，7.30-7.48(m，5H)，7.27(s，1H)，7.20(m，1H)，7.14(dd，1H)，6.93(d，1H)，5.17(dd，1H)，4.19(d，2H)，3.69(s，3H)，2.95-3.07(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.20(s，3H)，2.15-2.22(m，1H)，1.95-2.07(m，1H).

实施例39

¹H-NMR：δ(ppm)＝9.20(t，1H)，8.86(d，1H)，7.98(s，1H)，7.39-7.50(m，5H)，7.30-7.38(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(dd，1H)，6.93(d，1H)，5.15(dd，1H)，4.48(d，2H)，2.95-3.07(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，1.95-2.07(m，1H).

实施例125

¹H-NMR：δ(ppm)＝7.90(t，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.10(s，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.93(d，1H)，5.15(dd，1H)，4.05(m，2H)，3.65(s，3H)，2.95-3.07(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，2.33(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，1.95-2.08(m，1H).

实施例134

¹H-NMR：δ(ppm)＝9.60-9.25(br s，2H)，8.70-8.60(m，2H)，7.52-7.30(m，8H)，7.15(s，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.93(d，1H)，5.15(dd，1H)，4.38(s，2H)，4.22(s，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，2.05-1.95(m，1H).

实施例321

¹H-NMR：δ(ppm)＝8.49(t，1H)，7.87(s，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.18(m，1H)，7.13(dd，1H)，6.93(d，1H)，5.18(dd，1H)，3.10-3.20(m，2H)，2.95-3.07(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.45-1.55(m，2H)，0.87(t，3H).

实施例326

¹H-NMR：δ(ppm)＝8.52(t，1H)，7.90(s，1H)，7.43(m，1H)，7.19-7.28(m，4H)，7.13(m，1H)，6.91(d，1H)，5.29(d，1H)，4.75(t，1H)，3.45-3.50(m，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.03-3.10(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，2.36(s，3H)，2.12-2.20(m，1H)，1.89-1.99(m，1H).

实施例329

¹H-NMR：δ(ppm)＝9.6(s，1H)，8.74(s，1H)，7.35-7.48(m，1H)，7.00-7.30(m，7H)，6.82-6.95(m，1H)，5.20-5.33(m，1H)，4.40-4.55(m，2H)，2.95-3.10(m，1H)，2.70-2.86(m，1H)，2.35(s，3H)，2.10-2.20(m，1H)，1.85-2.00(m，1H).

实施例345

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)＝7.73(s，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.87(d，1H)，5.33(dd，1H)，3.77-3.85(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，2.95-3.07(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.30(s，3H)，2.10-2.20(m，1H)，1.97-2.10(m，1H).

药理实施例

A)测定NCX1抑制活性的测定方法

钠/钙交换体NCX1能够运输钙离子和钠离子通过细胞膜。取决于膜电位和离子梯度，该运输是在两个方向上交换Ca²⁺和Na⁺。在第一个方向，即“正向模式”或“钙输出模式”，将Ca²⁺运出细胞和将Na⁺运进细胞。在另一个方向，即“反向模式”或“钙输入模式”，运输方向与正向模式相反。在稳定表达人NCX1(基因符号SLC8A1；参见WO 2009/115238)的CHO细胞中测定本发明化合物对NCX1的效果。该测定基于使用钙敏感荧光染料监测细胞内Ca²⁺浓度，其由FLIPR设备(Fluorimetric Imaging Plate Reader，MolecularDevices)检测。

测定技术-反向模式

该测定基于使用钙敏感染料Fluo-4监测细胞内Ca²⁺浓度。将表达NCX1的CHO细胞通过乙酰氧甲基酯Fluo-4AM(Invitrogen，F14202)用染料加载，其在细胞内由酯酶活性裂解产生带电荷的游离Fluo-4物类。在使用测试化合物的预孵育期后，添加短杆菌肽(Sigma，G5002)。短杆菌肽为Na⁺离子的离子载体，介导细胞内Na⁺离子增加。结果，细胞内Na⁺离子与细胞外Ca²⁺离子交换(Ca²⁺流入，反向模式)。用FLIPR设备在520nm的波长通过测量Fluo-4的荧光检测细胞内Ca²⁺离子的升高。

简而言之，对于反向模式运输测定，将每孔18000个细胞接种到96孔微量培养板(Corning COSTAR 3904)中并且在培养基(1X Nut MixF12(Ham)(Gibco，21765-029)；10％(v/v)胎牛血清(PAA Gold，A15-649)；450μg/ml遗传霉素(Gibco，10131-027))中培养过夜。每孔中使用总体积为100μl的培养基。为了准备FLIPR测定，将培养基从板中取出，并将100μl染料溶液(在测定缓冲液(133.8mM NaCl(Sigma，S5886)；4.7mM KCl(Sigma，P3911)；1.25mM MgCl₂(Merck，1.05833.0250)；3.5mM CaCl₂(Merck，1.02083.0250)；5mM葡萄糖(Sigma，G7021)；10mM Hepes(Sigma，H4034)；0.01％(v/v)Pluronic F-127(5％，Sigma，P2443)；2.5mM丙磺舒(Maybridge，SB00915EB)；pH 7.4)中的2μM Fluo-4AM；0.02％(v/v)Pluronic F-127(20％，Invitrogen，P3000MP)；0.1％(v/v)牛白蛋白溶液(30％(v/v)，Sigma，A9205))添加至每个孔中。将该板在黑暗中在室温孵育80分钟。在孵育期后，除去染料溶液并用100μl测定缓冲液洗涤孔。然后，将80μl不同浓度的测试化合物在测定缓冲液中的溶液添加至孔中。将该板在16℃孵育45分钟。同时制备短杆菌肽在测定缓冲液中的60μM溶液(4℃)并将其在4℃贮存在96孔微量培养板(96孔微量培养板，聚丙烯，U形(Greiner Bio-One，650201))的孔中直至开始测量。荧光监测在240个测量点以2秒钟的测量间隔进行。第五个测量点后，将40μl的短杆菌肽溶液添加至测定板的每个孔中，得到20μM的最终短杆菌肽浓度。对于IC₅₀值的测定，所有测量点的最大荧光值减去最小荧光值。在Biostt Speed 2.0中通过由测试化合物引起的对Ca²⁺流入细胞内(反向模式)的抑制百分率来计算IC₅₀值。在表1中给出用本发明化合物得到的结果。

测定技术-正向模式

该测定基于使用具有钙指示剂染料51-9000177BKa(BD，640177)的BD(Becton，Dickinson and Company)的PBX钙测定试剂盒监测细胞内Ca²⁺浓度。将表达NCX1的CHO细胞用染料加载，并且在使用测试化合物的预孵育期后，添加离子霉素(Calbiochem，407950)。离子霉素为Ca²⁺离子的离子载体，介导细胞内Ca²⁺离子增加。结果，细胞内Ca²⁺离子与细胞外Na⁺离子交换(Ca²⁺流出，正向模式)。用FLIPR设备在520nm的波长通过测量钙指示剂染料的荧光检测细胞内Ca²⁺离子的下降。

简而言之，与反向模式相似，对于正向模式运输测定，将每孔18000个细胞接种到96孔微量培养板(Corning COSTAR 3904)中并且在培养基(参见上文)中孵育过夜。每孔中使用总体积为100μl的培养基。为了准备FLIPR测定，将培养基从板中取出，并在洗涤步骤中将100μl测定缓冲液(133.8mMNaCl(Sigma，S5886)；4.7mM KCl(Sigma，P3911)；1.25mM MgCl₂(Merck，1.05833.0250)；3.5mM CaCl₂(Merck，1.02083.0250)；5mM葡萄糖(Sigma，G7021)；10mM Hepes(Sigma，H4034)；pH 7.4)添加至每一个孔中。除去测定缓冲液，将100μl不同浓度的测试化合物在测定缓冲液中的溶液添加至孔中。此外，将100μl染料溶液(0.09％(v/v)钙指示剂染料，9.1％(v/v)信号强化剂(来自PBX钙测定试剂盒)；在测定缓冲液中)添加至每个孔中。将该板在黑暗中在室温孵育60分钟。同时制备离子霉素在测定缓冲液中的10μM溶液(另外含有0.05％胎牛血清(参见上文)；4℃)并将其贮存在96孔微量培养板(96孔微量培养板，聚丙烯，U形(Greiner Bio-One，650201))的孔中。荧光监测在60个测量点以2秒钟的测量间隔进行。在第五个测量点后，将50μl的离子霉素溶液添加至测定板的每个孔中，得到2μM的最终离子霉素浓度。对于IC₅₀值的测定，第十五个至第五十五个测量点的最大荧光值减去最小荧光值。在Biostt Speed 2.0中通过由测试化合物引起的对Ca²⁺流出细胞(正向模式)的抑制百分率来计算IC₅₀值。在表2中给出用本发明化合物得到的结果。在表2中的“NCX1 fw IC₅₀”是指在正向模式中抑制NCX1的IC₅₀值(μM(微摩尔/升))。

表2 在正向模式中实施例化合物抑制NCX1的IC₅₀值

实施例编号	NCX1 fw IC₅₀	实施例编号	NCX1 fw IC₅₀
				2	1.9	243	19％(1)
13	0.9	255	0.6
				14	2.2	275	9.9
18	0.6	299	0.6
				20	1.2	315	3.3
32	27％(1)	321	1.5
				39	1.2	325	26％(1)
58	8.3	326	0.2
				59	0.2	327	3.0
103	3.1	329	2.5
				125	20％(1)	330	0.35
134	2.6	334	2.1

实施例编号	NCX1 fw IC₅₀	实施例编号	NCX1 fw IC₅₀
				158	46％(1)	335	0.9
177	0.8	342	0.7
				182	8％(1)	343	0.8
189	17％(1)	348	0.8
				206	1.6	352	31％(1)
214	4.5	345	3
				216	1.9

(1)在10μM的抑制百分数；IC₅₀值未测定

B)测定对心脏收缩力的作用的体内方法

将重340至370g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Winkelmann，Borchen，Germany)用戊巴比妥(100mg/kg，腹腔注射)麻醉，并以1ml/100g的潮气量用氧气(40％)和室内空气(60％)的混合物以60次呼吸/分钟换气。将体温用加热灯维持在36.5±0.3℃并用直肠热敏元件监测。使用与直流桥式放大器(PLUGSYS/ADC Type 663；Harvard Apparatus GmbH，March-Hugstetten，Germany)连接的压力传感器(Combitrans；B.BraunMelsungen AG，Melsungen，Germany)，在左颈动脉中测量全身血压。心电图通过与心率临测单元(PLUGSYS/HRM Type 669；Harvard Apparatus GmbH，March-Hugstetten，Germany)连接的皮下放置的电极作为导联II测量。将微尖导管(micro-tip catheter)(2 French，SPR-320；Millar Instruments，Houston，TX，USA)经右颈动脉置于左心室中，并连续测量左心室压力(LVP)和舒张末期压力(EDP)。经模拟数字转换器通过个人电脑使用Notocord软件(HEM版本3.5)进行血液动力学数据登记。由LVP信号计算左心室收缩力(dp/dt_max)和松弛力(dp/dt_min)。为了静脉内给药测试化合物，准备左颈静脉并插入PP-50导管。测试化合物通过静脉推注或通过静脉输注借助于输液泵(Unita；B.BraunMelsungen AG，Melsungen，Germany)给药。在糖原质(Glycofurol)(75％)和克列莫佛(Cremophor)(25％)的混合物中溶解测试化合物，并用蒸馏水进一步稀释该溶液(1∶4)。在典型的试验中，随后以递增的剂量给药几种剂量的测试化合物。用双侧ANOVA检验(程序Everstat)评价由药物试验与其中给药溶剂的对照试验得到的数据的统计学显著性。在表3中给出与其中给药溶剂的对照试验相比，实施例化合物导致的左心室收缩力的增加(增加百分率)。

表3 实施例化合物导致的左心室收缩力的增加

Claims

1.呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R3选自氢、卤素、(C₁-C₄)-烷基和(C₁-C₄)-烷基-O-；

或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及所述杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；

R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、HO-、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-，及与R7中的相邻环碳原子键合的两个取代基R13与携带它们的碳原子可以一起形成5-7元单不饱和环，所述5-7元单不饱和环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述5-7元单不饱和环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R14是3-10元单环或二环，所述3-10元单环或二环是饱和、部分不饱和或芳族的，及包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述3-10元单环或二环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；

或者基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成4-7元单环饱和杂环，所述4-7元单环饱和杂环除携带R16和R17的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及所述4-7元单环饱和杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

n选自0、1和2，其中所有数字n彼此独立；

其中除非另有说明，所有苯基未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-O-(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

2.根据权利要求1所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

R5和R6彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及(C₃-C₇)-环烷基、(C₆-C₁₀)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和杂环，所述杂环除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及所述杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；

R7选自(C₁-C₆)-烷基、Het2和Het3，其中(C₁-C₆)-烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及Het3未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；

R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-；

R14是3-10元单环或二环，所述单环或二环是饱和、部分不饱和或芳族的，及包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述单环或二环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；

或者基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成5-6元单环饱和杂环，其除携带R16和R17的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及所述5-6元单环饱和杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

n选自0、1和2，其中所有数字n彼此独立；

3.根据权利要求1和2中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中

Ar选自苯基、噻吩基、吡啶基和吡嗪基，所述苯基、噻吩基、吡啶基和吡嗪基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R1取代；

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

R5和R6彼此独立地选自氢、(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及(C₃-C₇)-环烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和杂环，所述杂环除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮和氧的其它环杂原子，及所述杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；

R7选自(C₁-C₆)-烷基和Het3，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及Het3未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；

R13选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基-O-和R16-N(R17)-；

4.根据权利要求1-3中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ie化合物：

5.根据权利要求1-4中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自R7-C(O)-NH-CH₂-和R7-S(O)₂-NH-CH₂-。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式Ie化合物：

其中

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；

R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-；

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

基团R5和R6中的一个是氢，且基团R5和R6中的另一个选自(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及(C₃-C₇)-环烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

8.根据权利要求1-5和7中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其是式Ie化合物：

其中

R1选自卤素、(C₁-C₆)-烷基、HO-和(C₁-C₆)-烷基-O-；

R2选自R5-N(R6)-C(O)-和R5-N(R6)-CH₂-；

R3选自氢、卤素和(C₁-C₄)-烷基；

基团R5和R6中的一个是氢，及基团R5和R6中的另一个选自(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，其中(C₁-C₆)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及(C₃-C₇)-环烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，

9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其选自：

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸环丙基酰胺，

2-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-色满-6-基氧基]-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基酰胺，

[2-(2-苯基-色满-6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基胺，

或其药学上可接受的盐。

10.一种制备权利要求1-9中任一项所述的式I化合物的方法：

所述方法包括将式XV化合物环化成式XVI化合物，将式XVI化合物转化成式II化合物，使式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物，并将式IV化合物转化成式I化合物，其中式II、III、IV、XV和XVI化合物中的基团Ar、R3和R4如就式I化合物所定义，式XV化合物中的基团G2是羟基或可亲核取代的离去基，式XV和XVI化合物中的基团G3是溴或(C₁-C₄)-烷基-O-，及式III和IV化合物中的基团Y是R50-O-C(O)-、H-C(O)-或NC-，其中R50是(C₁-C₄)-烷基。

11.根据权利要求10所述的方法，其中制备式Iq化合物，在所述式Iq化合物中，携带基团Ar的手性碳原子以均一构型存在：

所述方法包括将其中携带基团Ar的手性碳原子以均一构型存在的式XVa化合物环化成式XVIa化合物，将式XVIa化合物转化成式IIa化合物，使式IIa化合物与式III化合物反应，得到式IVd化合物，并将式IVd化合物转化成式Iq化合物，其中式Iq、IIa、III、IVd、XVa和XVIa化合物中的基团Ar、R2、R3和R4如就式I化合物所定义，式XVa化合物中的基团G2、式XVa和XVIa化合物中的基团G3和式III和IVd化合物中的基团Y如权利要求10中就式XV、XVI、III和IV化合物所定义。

12.根据权利要求1-9中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

14.根据权利要求1-9中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作钠-钙交换体(NCX)的抑制剂或用于治疗心力衰竭、心律失常、中风、痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、休克或年龄相关障碍。

15.根据权利要求1-9中任一项所述的呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制钠-钙交换体(NCX)或用于治疗心力衰竭、心律失常、中风、痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、休克或年龄相关障碍的药物中的用途。