JP5941986B2 - 置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 - Google Patents
置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5941986B2 JP5941986B2 JP2014529013A JP2014529013A JP5941986B2 JP 5941986 B2 JP5941986 B2 JP 5941986B2 JP 2014529013 A JP2014529013 A JP 2014529013A JP 2014529013 A JP2014529013 A JP 2014529013A JP 5941986 B2 JP5941986 B2 JP 5941986B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- series consisting
- phenyl
- cycloalkyl
- chroman
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 19
- XFZODDHRWKDGLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-chromen-6-yloxy)-1,3-thiazole Chemical class C1=C2CCCOC2=CC=C1OC1=NC=CS1 XFZODDHRWKDGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 396
- -1 phenyl-O- Chemical class 0.000 claims description 390
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 248
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 227
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 203
- KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N allyl-{4-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-but-2-enyl}-methyl-amine Chemical compound C=1OC2=CC(OC/C=C/CN(CC=C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 185
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 136
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 128
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 125
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 90
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 89
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 86
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 66
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 60
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 59
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 41
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 34
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N thiazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CS1 GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- XDNQVUAKCAPBIG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CN=CS1 XDNQVUAKCAPBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 12
- UOMASYSEPDZKSQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=NNC=1 UOMASYSEPDZKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical group [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UZLPFCIFXVIRKX-IBGZPJMESA-N 2-[[2-[[(2s)-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)NCCOP(O)(O)=O)C=C2CC1 UZLPFCIFXVIRKX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- PRYCQPHZDXHIJX-IBGZPJMESA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[(2s)-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)NCCO)C=C2CC1 PRYCQPHZDXHIJX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 6
- IZVCCXYIIJXEFS-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazol-5-yl]methyl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(CNC(=O)C=4ON=CC=4)=CN=3)C=C2CC1 IZVCCXYIIJXEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCSHXKFGLSSINF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 SCSHXKFGLSSINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PRYCQPHZDXHIJX-LJQANCHMSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[(2r)-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@@H]1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)NCCO)C=C2CC1 PRYCQPHZDXHIJX-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 5
- PRYCQPHZDXHIJX-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)NCCO)C=C2CC1 PRYCQPHZDXHIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MZLAALXYKJSUIA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-n-propyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCCC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 MZLAALXYKJSUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFMCNOLLOWMPHN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-n-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)NCCN3C(NCC3)=O)C=C2CC1 KFMCNOLLOWMPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOGGDGZGNUBLCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-n-propyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCCC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=CC=3)C)C2=C1 SOGGDGZGNUBLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASOCGOYSMCISKT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-n-(2-hydroxyethyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)NCCO)C=C2CC1 ASOCGOYSMCISKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MMPUZLZVNDIMDW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-n-propyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCCC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=C(F)C=3)C)C2=C1 MMPUZLZVNDIMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PTGHHGHHFPDNBR-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1C=CC=N1 PTGHHGHHFPDNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZBQWHWPXBPLKE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-n-(1,2-oxazol-5-ylmethyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCC=2ON=CC=2)=C(C)N=C1OC(C=C1CC2)=CC=C1OC2C1=CC=CC=C1C BZBQWHWPXBPLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UZUNANKEQRRTHJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloropyridin-4-yl)methyl]-2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(CNC(=O)C=2SC(OC=3C=C4CCC(OC4=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=2)=C1 UZUNANKEQRRTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYQZOWKBOUKHIQ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazol-5-yl]methyl]-1-pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound C=1N=C(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)SC=1CNCC1=CC=NC=C1 HYQZOWKBOUKHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CAFJWFVUPVMRNG-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazol-5-yl]methyl]-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(CNC(=O)CN4C(CCC4)=O)=CN=3)C=C2CC1 CAFJWFVUPVMRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWQKGRZAIHILJV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)SC=1C(=O)NC1CC1 AWQKGRZAIHILJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KRQGXYTUMWTZNV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-n-[[2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazol-5-yl]methyl]pyrazole-4-sulfonamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1S(=O)(=O)NCC(S1)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 KRQGXYTUMWTZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAMWWGXYGGGMGS-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1C=CC=N1 JAMWWGXYGGGMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- SZXRJWBLACXTIR-UHFFFAOYSA-N n-[(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)methyl]-2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C1=NN(C)C(C)=C1CNC(=O)C(S1)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 SZXRJWBLACXTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N chembl233051 Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(N(CCN(C)C)C4=O)=O)=C5C4=CC=CC5=C3SC2=C1 SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZRBBPFZAHJKZBE-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CN=CS1 ZRBBPFZAHJKZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVNPLWNCNNGWKX-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethyl-3-methylpyrazol-4-yl)methyl]-1-[2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazol-5-yl]methanamine Chemical compound CC1=NN(CC)C=C1CNCC(S1)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 VVNPLWNCNNGWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOOXQODXUBGIJC-UHFFFAOYSA-N n-propyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CN=CS1 FOOXQODXUBGIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 66
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 43
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 108010067207 sodium-calcium exchanger 1 Proteins 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 11
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100035088 Sodium/calcium exchanger 1 Human genes 0.000 description 11
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 9
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 5
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 5
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 5
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBEKIFZARFVPRG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 MBEKIFZARFVPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKFMMWQRSFZZJS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoropyridin-3-yl)-6-hydroxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CN=CC(F)=C1 RKFMMWQRSFZZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXCOHOUHHMGGCC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)pyrazine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2OC1C1=CN=CC=N1 HXCOHOUHHMGGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDFCUPVSKRDDDT-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazin-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CN=CC=N1 HDFCUPVSKRDDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEXXMOUFDWFSDW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2-methylphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C1 JEXXMOUFDWFSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTAARGGKYFQSQB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2C(O)C1 OTAARGGKYFQSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVMCGQPLCJVTIJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1 SVMCGQPLCJVTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFRVCQPRUJFVFU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound O1C(=O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 BFRVCQPRUJFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 3
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGRWVYLWEXXVPQ-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazol-5-yl]methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(CN)=CN=3)C=C2CC1 JGRWVYLWEXXVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- GZCJJOLJSBCUNR-UHFFFAOYSA-N chroman-6-ol Chemical compound O1CCCC2=CC(O)=CC=C21 GZCJJOLJSBCUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- SVMCGQPLCJVTIJ-INIZCTEOSA-N (2s)-6-bromo-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1 SVMCGQPLCJVTIJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIAMOHSKNNHLFU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C#N)C=C2CC1 RIAMOHSKNNHLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNIKACRZOFTUTI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(O)=O)C=C2CC1 KNIKACRZOFTUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiazole Chemical compound ClC1=NC=CS1 KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXJLDMLOORQIQH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2SC=CN21 BXJLDMLOORQIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLHFIDJREATKDX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3-methyl-2-phenyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 LLHFIDJREATKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVSBKCAPGVZNW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound O1C(O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 ATVSBKCAPGVZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012191 PBX calcium assay kit Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 2
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 2
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKCVHFYOIHBNB-UHFFFAOYSA-M lithium;2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound [Li+].CC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C([O-])=O)C=C2CC1 ODKCVHFYOIHBNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OHBFSBSPOWZEIB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=CC=3)C)C2=C1 OHBFSBSPOWZEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VZTBPOKOZKRZNU-INIZCTEOSA-N (1s)-3-(5-bromo-2-fluorophenyl)-1-(2-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@@H](O)CCC1=CC(Br)=CC=C1F VZTBPOKOZKRZNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GMZYYSUNBSHLED-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)OC(C)(C)C GMZYYSUNBSHLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBEKIFZARFVPRG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 MBEKIFZARFVPRG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)[C](F)C(F)(F)F FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2NCCC21 YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDRINPELRTVHD-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole Chemical compound C=1C=NOC=1.C=1C=NOC=1 FCDRINPELRTVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLVKBJELNFPS-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole Chemical compound C=1C=NSC=1.C=1C=NSC=1 UGBLVKBJELNFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCBNIIKPVIHBGR-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole Chemical compound C1=COC=N1.C1=COC=N1 GCBNIIKPVIHBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical compound C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFUNFPIPRUQAE-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepane Chemical compound C1CNCCSC1 OQFUNFPIPRUQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQCCNFFIOWYINW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O HQCCNFFIOWYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQVGKNLSOSINI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1.C1=CC=C2SC=CC2=C1 VUQVGKNLSOSINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-SFIIULIVSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2N[11CH]=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-SFIIULIVSA-N 0.000 description 1
- WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 2',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical group C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- DDVRNOMZDQTUNS-UHFFFAOYSA-N 2,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1NCCC11CNCC1 DDVRNOMZDQTUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZZNMWIWHRXRM-UHFFFAOYSA-N 2,8-diazaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCNCC2 WYZZNMWIWHRXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLTYXRTDQXURA-UHFFFAOYSA-N 2,9-diazaspiro[4.5]decane Chemical group C1NCCC21CNCCC2 SGLTYXRTDQXURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMNJMSYXGWLBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC(F)=CC=C1F BSMNJMSYXGWLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYACQAOUSWXDDH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC(F)=CC=C1F TYACQAOUSWXDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBWXNNIYGKGOM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 KMBWXNNIYGKGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWDFYJIACJANN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 GDWDFYJIACJANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTNQGLBMGJJFGD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(O)C=C3CC2)=C1F RTNQGLBMGJJFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMQLQAFYXIKNFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-hydroxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(O)C=C3C(=O)C2)=C1F MMQLQAFYXIKNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICXFFZPWFJWFL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-chromen-6-yloxy)-3h-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OCCCC2=CC=1OC1(C(=O)O)NC=CS1 KICXFFZPWFJWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBZCFAVNCTLHU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=CC(F)=C1 LPBZCFAVNCTLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZUBFDZRMMINH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-6-hydroxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=CC(F)=C1 LDZUBFDZRMMINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOCWNVSAJNGGA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-propan-2-yloxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(O)C=C3CC2)=C1 NFOCWNVSAJNGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLXXYMMUJFIOH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 MKLXXYMMUJFIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVJXFNCGUXVOK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 CLVJXFNCGUXVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOPERJJXSQKEL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CN=CC(F)=C1 KIOPERJJXSQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUXLMNTBOOWDY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=C(Cl)N=C1 QEUXLMNTBOOWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLNSNCPEBRFGE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-6-hydroxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=C(Cl)N=C1 ZMLNSNCPEBRFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMWBHUCFAEVCY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2CC1 QRMWBHUCFAEVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPDJGYXOHEMME-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound S1C(C=O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 QAPDJGYXOHEMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBLBMKKCVRUFG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carbonitrile Chemical compound S1C(C#N)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 PTBLBMKKCVRUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPQUSCKFXDHBKA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)O)SC(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MPQUSCKFXDHBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHSFWWLQTWRRI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-pyrazin-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3N=CC=NC=3)C2=C1 GIHSFWWLQTWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUPCRRRAWDBHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=NC=CC=3)C2=C1 BHUPCRRRAWDBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPGEHFZNGTXHB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-thiophen-3-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C3=CSC=C3)C2=C1 UEPGEHFZNGTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXDCWXMFLSLII-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OC(C=3C=CC=CC=3)C(C)CC2=CC=1OC1=NC=C(C(O)=O)S1 HBXDCWXMFLSLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIKACRZOFTUTI-KRWDZBQOSA-N 2-[[(2s)-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(O)=O)C=C2CC1 KNIKACRZOFTUTI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LEODUWKGGCGDMH-INIZCTEOSA-N 2-[[(2s)-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(OC=2C=C3CC[C@H](OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LEODUWKGGCGDMH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WIDKTWYOBKOECT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C2=C1 WIDKTWYOBKOECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKVFZVYFQSJGAU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2,6-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(O)=O)C=C2CC1 ZKVFZVYFQSJGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKZTRRVYWJRBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-ethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(O)=O)C=C2CC1 ULKZTRRVYWJRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGTVNDCHJAOLN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(OC=4SC(=CN=4)C(O)=O)C=C3CC2)=C1F KAGTVNDCHJAOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECPPDYLXPYWEU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(OC=4SC(=CN=4)C#N)C=C3CC2)=C1 QECPPDYLXPYWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOPJFNUFHFGLT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=C(F)C=CC=3)C2=C1 XOOPJFNUFHFGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUHYOCGVHOYGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-propan-2-yloxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(OC=4SC(=CN=4)C(O)=O)C=C3CC2)=C1 RMUHYOCGVHOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWDHMRXWNQMQJC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(O)=O)C=C2CC1 DWDHMRXWNQMQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACPKXYOISBVLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(O)=O)C=C2CC1 XACPKXYOISBVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEBBRFLIFLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=C(F)C=NC=3)C2=C1 OWEBBRFLIFLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUCZEPVVYDMPB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(6-chloropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=NC(Cl)=CC=3)C2=C1 NRUCZEPVVYDMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCJYQCASLGEAS-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-methyl-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=2OC(C=3C(=CC=CC=3)C)CCC=2C=C1OC1=NC=C(C(O)=O)S1 ZFCJYQCASLGEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XOEPYSUHDJPIRR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=CN=C1 XOEPYSUHDJPIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UACCLTSYTXHWMT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C=1C=CSC=1 UACCLTSYTXHWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical class C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2NCCSC2=C1 YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOXACXHTODPND-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-2-fluorophenyl)-1-(2-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC(Br)=CC=C1F QQOXACXHTODPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- SPOPOLALSDNQIW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound CC1CC2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 SPOPOLALSDNQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXSSLJXCUISKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(bromomethyl)-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1CBr ZLXSSLJXCUISKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRKVUSGSSOGCL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C(=O)O)SC(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HZRKVUSGSSOGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CNFDXUJXEVLTNS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(C)N=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 CNFDXUJXEVLTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGRSBXNRLZJSC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(C)N=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=CC=3)C)C2=C1 ABGRSBXNRLZJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC(C=O)=C1 FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptyl Chemical group C1[C-]2C([CH2+])([CH2-])[C+]1CCC2 HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRXYDRIZVHRXCQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole Chemical group N1=CN2CCCC2=N1 BRXYDRIZVHRXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAZYSKOXZUYPM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2,6-dimethylphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C1 RNAZYSKOXZUYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCCEBKBNPDMGW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2,6-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1 NZCCEBKBNPDMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVYAJGPUSXZSPT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2-ethylphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C1 XVYAJGPUSXZSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGUQUCFTZUJJK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(2-ethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1 PNGUQUCFTZUJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUUKDBLHJZPHQO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(3-propan-2-yloxyphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(Br)C=C3C(=O)C2)=C1 IUUKDBLHJZPHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHAGABIMAWMISQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(3-propan-2-yloxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C2OC3=CC=C(Br)C=C3CC2)=C1 PHAGABIMAWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTOUJGZHSQZLY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1 MFTOUJGZHSQZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPBQDCKJJDTKE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C1 FVPBQDCKJJDTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEEJHWBURAMWDL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1 HEEJHWBURAMWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNAOKPGPLLECO-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-(4-methylsulfonylphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2C(=O)C1 ZNNAOKPGPLLECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEIHCLUWUIKKX-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-(6-methylpyridin-3-yl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1OC2=CC=C(O)C=C2C(=O)C1 JCEIHCLUWUIKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOWWYMRQXMGMH-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1C1=CC=CN=C1 RUOWWYMRQXMGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYGHYZFSWXTNK-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-thiophen-3-yl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC1C=1C=CSC=1 OPYGHYZFSWXTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICKRYCSTUWRRA-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C)=CC=2OC1C1=CC=CC=C1C IICKRYCSTUWRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- GZDBKLRQLGJBAO-NTISSMGPSA-N BrC=1C=CC(=C(C1)CCC(=O)C1=C(C=CC=C1)C)F.BrC=1C=CC(=C(C1)CC[C@H](O)C1=C(C=CC=C1)C)F Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C1)CCC(=O)C1=C(C=CC=C1)C)F.BrC=1C=CC(=C(C1)CC[C@H](O)C1=C(C=CC=C1)C)F GZDBKLRQLGJBAO-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- NOQJUIIRKJHTLM-SFVHDIHTSA-N BrC=1C=CC(=C(C1)CCC(O)C1=C(C=CC=C1)C)F.BrC=1C=C2CC[C@H](OC2=CC1)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C1)CCC(O)C1=C(C=CC=C1)C)F.BrC=1C=C2CC[C@H](OC2=CC1)C1=C(C=CC=C1)C NOQJUIIRKJHTLM-SFVHDIHTSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSGCIBDDLKEDL-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CCC1)(C)C)C.OC(CCC1=C(C=CC(=C1)OC)O)C1=NC=CN=C1 Chemical compound CC1(NC(CCC1)(C)C)C.OC(CCC1=C(C=CC(=C1)OC)O)C1=NC=CN=C1 PCSGCIBDDLKEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ILTYLCVOEADCNG-WAQYZQTGSA-N ClCCl.C1(=C(C=CC=C1)[C@H]1OC2=CC=C(C=C2CC1)OC=1SC(=CN1)C(=O)NCCOP(=O)(OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound ClCCl.C1(=C(C=CC=C1)[C@H]1OC2=CC=C(C=C2CC1)OC=1SC(=CN1)C(=O)NCCOP(=O)(OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)C ILTYLCVOEADCNG-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108091006253 SLC8A1 Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- IOZBFTFIPBDPRX-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazol-5-yl]methanamine Chemical compound S1C(CN)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 IOZBFTFIPBDPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWDWOYOLCITJIT-TXEPZDRESA-L [Na+].[Na+].Cc1ccccc1[C@@H]1CCc2cc(Oc3ncc(s3)C(=O)NCCOP([O-])([O-])=O)ccc2O1 Chemical compound [Na+].[Na+].Cc1ccccc1[C@@H]1CCc2cc(Oc3ncc(s3)C(=O)NCCOP([O-])([O-])=O)ccc2O1 GWDWOYOLCITJIT-TXEPZDRESA-L 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- JKFJJYOIWGFQGI-UHFFFAOYSA-M bromo-bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound [Br-].CC(C)C[Al+]CC(C)C JKFJJYOIWGFQGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJJURYQDEVNZCW-UHFFFAOYSA-N bromophosphane Chemical compound BrP IJJURYQDEVNZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011208 chromatographic data Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical group CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- AVDNGGJZZVTQNA-UHFFFAOYSA-N di(pyrrol-1-yl)methanone Chemical class C1=CC=CN1C(=O)N1C=CC=C1 AVDNGGJZZVTQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- SNUPKJMLBRTMTI-XIFFEERXSA-N dibenzyl 2-[[2-[[(2s)-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]ethyl phosphate Chemical compound CC1=CC=CC=C1[C@H]1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)NCCOP(=O)(OCC=3C=CC=CC=3)OCC=3C=CC=CC=3)C=C2CC1 SNUPKJMLBRTMTI-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004800 hydroisoquinoline derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UBNVCRJBCAEGGU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 UBNVCRJBCAEGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTYMOKLBJHVPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=C(C(=O)OC)SC(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 XGTYMOKLBJHVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGLSUHZGJSPZCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-pyrazin-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3N=CC=NC=3)C2=C1 AGLSUHZGJSPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOAODKFJRZBNG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=NC=CC=3)C2=C1 LEOAODKFJRZBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARGDIVKUZGNGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-thiophen-3-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C3=CSC=C3)C2=C1 SARGDIVKUZGNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPTAJBKRNDZYTA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-methyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(C(C)C2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 UPTAJBKRNDZYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBFSBSPOWZEIB-SFHVURJKSA-N methyl 2-[[(2s)-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(O[C@@H](CC2)C=3C(=CC=CC=3)C)C2=C1 OHBFSBSPOWZEIB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CFWQQSFYYUIPIM-KRWDZBQOSA-N methyl 2-[[(2s)-2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(OC=2C=C3CC[C@H](OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 CFWQQSFYYUIPIM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CXLGNNNBVZPFCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C2=C1 CXLGNNNBVZPFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCBSHMSAHYCBT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(2,6-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=CC=3C)C)C2=C1 CUCBSHMSAHYCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTKWZZVIMGOJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(2-ethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1OC2=CC=C(OC=3SC(=CN=3)C(=O)OC)C=C2CC1 JDTKWZZVIMGOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNCUYBHCMJBMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=C(OC)C=CC=3)F)C2=C1 DWNCUYBHCMJBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFJWIAFSQQSTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=C(F)C=CC=3)C2=C1 CAFJWIAFSQQSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWVJZFWVMYEOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(3-propan-2-yloxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=C(OC(C)C)C=CC=3)C2=C1 IUWVJZFWVMYEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDWZSGIVUAMJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C2=C1 IIDWZSGIVUAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACSAABWCCXEWFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C(=CC=C(F)C=3)C)C2=C1 ACSAABWCCXEWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNQYIJNOGVQEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(5-fluoropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=C(F)C=NC=3)C2=C1 XUNQYIJNOGVQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHWXQVUGXBBLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(6-chloropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=NC(Cl)=CC=3)C2=C1 IQHWXQVUGXBBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJZASKFXHWDPK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(6-methylpyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC1=CC=C(OC(CC2)C=3C=NC(C)=CC=3)C2=C1 AVJZASKFXHWDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKMKTJKYMNFOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[7-methyl-2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN=C1OC(C(=C1)C)=CC2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)C)CC2 LQKMKTJKYMNFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITGAFIAWKUGNIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)S1 ITGAFIAWKUGNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHREQZUOMJKDN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(=O)OC)SC(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KDHREQZUOMJKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQLYZILEDFYEK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-[(2-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OC)SC(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MVQLYZILEDFYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXABWZKMGDEOJH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-[[2-(2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]oxy]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OC)SC(OC=2C=C3CCC(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 LXABWZKMGDEOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLCHHSGJTUNSJ-UHFFFAOYSA-N n-bis(prop-2-enoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=CCOP(N(C(C)C)C(C)C)OCC=C QBLCHHSGJTUNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIWCDHTXXAJUGO-UHFFFAOYSA-N n-di(propan-2-yloxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)N(C(C)C)C(C)C QIWCDHTXXAJUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M silver;dibenzyl phosphate Chemical compound [Ag+].C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Arは、フェニル及び5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環から成るシリーズから選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、Het1、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、Het1−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、そして、Ar中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基R1は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員の単環式不飽和環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル、フェニル、Het1及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換され、そしてフェニル及びHet3は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換されており;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、そして、R7中の隣接する環炭素原子に結合される二つの置換基R13は、それを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員のモノ飽和の環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2、3又は4個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜7員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R18−O−C(O)−N(R17)−、NC−、R18−C(O)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む4員〜10員の単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環であり;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここで、すべての数nは、互いに独立しており;
ここで、全てのフェニル基は、特に指示されない限り、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−O−(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる]
の化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
択され、別の実施態様において、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O− 及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、そして全てのこれらの実施態様において、それらを担持する炭素原子と一緒になって、Ar中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基R1は、窒素、酸素 及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、それは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換する5員〜7員のモノ飽和の環を形成することができ、別の実施態様において、R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、Het1、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、Het1−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され、 別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O− 及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択される。一つの実施態様において、Arに相当するピロール、ピラゾール又はイミダゾール環の場合のように、Arにおける環窒素原子に結合する置換基R1は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル及びHet1から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択される。
−アルキル基であり、別の実施態様において、メチル基である。発明の一つの実施態様において、R1に相当する、又はR1中に存在する(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C3−C6)−シクロアルキル基であり、別の実施態様において、(C3−C4)−シクロアルキル基であり、別の実施態様において、シクロプロピル基である。
の原子を対象しない、置換基R20で始まる結合は、これらの基が、場合により、いかなる位置にも存在できる一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R20により置換することを示す。
ル−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成るシリーズから選択され、ここで、一つより多くの置換基R20が存在するとき、置換基R20は、これらのいずれの実施態様においても定義した通り、互いに独立している。
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それらは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換され;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は
一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換され、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それはR5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換され;
R7は、(C1−C6)−アルキル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで(C1−C6)−アルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり、そして、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het2は、4員から10員の単環式又は二環式で、飽和又は部分的に不飽和で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含むヘテロ環であり;
Het3は、5員〜10員の単環式又は二環式で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1又は2個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここで全ての数は、互いに独立し;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル又は ビシクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる;
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩、が言及され得る。
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換され;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換され、
又は、
基R5及びR6はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和のヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素及び酸素から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換され;
R7は、(C1−C6)−アルキル及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族である3員〜10員の、単環式又は二環式であり、そして、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される、0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het3は、5員〜10員の単環式又は二環式で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1又は2個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる;
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩、が言及され得る。
Arは非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されているフェニルであり;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なるハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基であり;
基R5及びR6の内の一方は、水素であり、そして基R5及びR6の内の他方が、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10により置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族である3員〜10員の、単環式又は二環式であり、そして、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される、0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及び NC−から成るシリーズから選択され;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる]
の化合物である、式Iの化合物が言及することができ、それらの任意の立体異性体形態又は任意の比率での立体異性体形態の混合物を含む化合物、並びにその薬学的に許容される塩が言及されうる。
Arは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されたフェニルであり;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
基R5及びR6の一方は水素であり、そして基R5及びR6の他方は、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換し;
R10は、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
又は、基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換し;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる]
の化合物である、式Iの化合物が言及することができ、それらの任意の立体異性体形態又は任意の比率での立体異性体形態の混合物を含む化合物、並びにその学的に許容される塩が言及されうる。
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド,
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド;
1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド;
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、
又はこうした化合物のいずれか一つ、及びその薬学的に許容される塩であり、ここで、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に関して明記されていない場合であっても、任意の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物が含まれる式Iの化合物が発明の対象である。
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、
又はこうした化合物のいずれか一つ、及びその薬学的に許容される塩であり、ここで、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に関して明記されていない場合であっても、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物が含まれる式Iの化合物が本発明の対象である。
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−;
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−;
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−;
1H−ピラゾール−3−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−;
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−3−メチル−;
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−;
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−1−プロパンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−5−メチル−1−(1−メチルエチル)−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3−ジメチル−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−;
1H−ピラゾール−5−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−;
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2R)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;及び
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2S)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
ここで、除外される化合物では、フェニル基又は3−フルオロフェニル基を担持する、クロマン環の2の位置の炭素原子は、別途明記しない限り、ラセミ体化合物の形態をとって存在し、そして別の実施態様では、除外される化合物は、遊離化合物として[すなわち、酸との付加塩の形ではない]、及びそれらの2,2,2−トリフルオロアセタート[すなわち、トリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩]の形で除外される。
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2R)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;及び
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2S)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
そして別の実施態様において、除外される化合物は、遊離化合物として除外され、即ち、酸との付加塩の形ではなく、そして2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、即ち、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形ではない。
以下の実施例は本発明を説明する。
カラム:Waters XBridge C18、3.5μm、3×100mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%TFA(トリフルオロ酢酸);溶離剤B:ACN(アセトニトリル)+0.05%TFA;流速:1ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、5分間。
カラム:Waters XBridge C18、2.5μm、4.6×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1.7ml/min;グラジエント:5%B、0.2分間、その後、95%B、2.2分間、その後95%B、1.1分間、その後5%B、0.1分間、その後5%B、0.9分間。
カラム:Atlantis T3 C18、3μm、3×100mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、5分間。
カラム:Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.035%TFA;流速:1.0ml/min;グラジエント:2%Bから100%B、1.6分間、その後100%B、0.5分
間、その後2%B、0.4分間、その後2%B、0.5分間。
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP−18e、1.6μm、2×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:2.0ml/min;グラジエント:2%B、0.2分間、その後98%B、2.2分間、その後98%B、0.8分間、その後2%B、0.1分間、その後2%B、0.7分間。
カラム:Kromasil C18、3.5μm、2×50mm;温度:40℃;溶離剤A;5mMの酢酸アンオニウム水溶液+3%ACN;溶離剤B:ACN;流速:0.8ml/min;グラジエント:0%Bから100%B、5.5分間、100%B、1.5分間、その後0%B、0.1分間、その後0%B、2.9分間。
カラム:YMC−Pack Jsphere H80、4μM、2.1×33mm;温度:室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1ml/min;グラジエント:2%B、1.0分間、その後95%B、4分間、その後95%B、1.25分間。
カラム:Waters UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;流速:0.9ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、1.1分間、その後95%B、0.6分間、その後5%B、0.1分間、その後5%B、0.2分間。
カラム:Waters BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;流速:0.8ml/min;グラジエント:5%Bから6%B、0.05分間、その後100%B、2.45分間。
カラム:Waters XBridge C18、2.5μm、4.6×50mm;温度:45℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;流速:1.3ml/min;グラジエント:3%Bから60%B、3.5分間、その後98%B、0.5分間、その後98%B、1分間、その後3%B、0.2分間、その後3%B、1.3分間。
カラム:Waters UPLC BEH C18 2、1.7μm、1×50mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;流速:0.9ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、1.1分間、その後95%B、0.6分間、その後5%B、0.1分間、その後5%B、0.2分間。
カラム:YMC−Pack Jsphere H80、4μm、2.1×33mm;温度:室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;流速:1ml/min;溶離剤B:メタノール+0.05%TFA;グラジエント:2%B、1分間、その後95%B、4分間、その後、95%B、1.25分間。
カラム:Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:40℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035% FA;流速:1.0ml/min;グラジエント:2%Bから100%B、1.6分間、その後100%B、0.5分間、その後2%B、0.4分間、その後2%B、0.5分間。
カラム:Waters UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;流速:0.9ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、1.1分間、その後95%B、0.6分間、その後5%B、0.2分間、その後5%B、0.1min。
カラム:Waters BEH Shield RP18、1.7μm、2.1×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN +0.1%FA;流速:0.8ml/min;グラジエント:5%Bから6%B、0.05分間、その後100%B、2.45分間。
〔実施例A〕
(E)−1−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−プロペノン及び2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−クロマン−4−オン;
2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−クロマン−4−オン;
(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロペノン及び6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン−4−オン
2−(3−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−チオフェン−3−イル−クロマン−4−オン;
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン−4−オール及び6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン
2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−オール;
6−ブロモ−2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン;
6−ブロモ−2−(2−エチル−フェニル)−クロマン;
2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−オール;
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−クロマン−6−オール;
6−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン;
6−ブロモ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン;
6−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン;
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−オール;
2−ピリジン−3−イル−クロマン−6−オール;
2−チオフェン−3−イル−クロマン−6−オール;
2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−オール;
7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−オール;
2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−オール;
3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−オール;
水素化ナトリウム(油中60%、2.1g、52mmol)及び3−オキソ−3−o−トリルプロパン酸メチル(10g、52mmol)をテトラヒドロフラン中で懸濁させ、そして、4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−ベンゼン(15.3g、57mmol)を加えた。完全な変換の後、混合物を氷、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、そしてn−ヘプタンで抽出した。一緒に合わせた有機層を、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。得られた黄色の油を酢酸(25ml)、濃塩酸(25ml)及び1,4−ジオキサン(20ml)に溶解し、LC/MSが出発物質の消費を示すまで、4時間還流加熱した。水(50ml)及びtert−ブチルメチルエーテル(100ml)を加え、そして生成物を抽出した。一緒に合わせた有機層を、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;ヘプタン/酢酸エチルでグラジエント)で精製し、3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オンを無色の油(11.2g)として得た。
3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オン(14g、43.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)で希釈し、そして無水テトラヒドロフラン(100ml)中の(−)−B−クロロ−ジイソピノカンフェイル−ボラン((−)−DipCl、27.96g、87.2mmol)の溶液に滴下しながら加え、その間、温度を−30℃〜−25℃の間に維持した。6時間後、LC/MSが出発物質の完全な変換を示した。 冷たい混合物をメタノール(10ml)、炭酸水素ナトリウム(10g)でクエンチし、室温まで戻すことを可能にした。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油を、酢酸エチル及び塩化アンモニウムの飽和溶液(200ml)に溶解した。相を分離し、有機層を塩水(50ml)で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色油(45g)を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;ヘプタン/酢酸エチルでグラジエント)で精製し、(S)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オールを無色の油(11.2g)として得た。
エナンチオマの比(HPLC;カラム:Chiralcel OJ−H;250 ×4.6mm;溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル/メタノール=20:1:1):(S):(R)=99.4:0.6。
3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オール(10.5g)を、無水N−メチルピロリジン−2−オン(10ml)に溶解し、そして溶液を、無水N−メチルピロリジン−2−オン(20ml)中の水素化ナトリウム(油中60%、1.56g、39mmol)の懸濁液に、60℃で滴下しながら加えた。完全に添加した後、混合物を60℃で撹拌し、出発物質が12時間後完全に消費した。その後、混合物を氷と塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、n−ヘプタンで抽出した。一緒に合わせた有機層を飽和の塩化アンモニウム溶液、水及び塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、透明な油(12g)を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチルでグラジエント)で精製し、(S)−6−ブロモ−2−o−トリル−クロマンを無色の油(7.7g)として得た。
2−o−トリル−クロマン−6−オール
2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−6−オール;
2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−6−オール;
(S)−2−o−トリル−クロマン−6−オール;
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−6−オール;
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−オール;
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−オール;
氷浴で冷却したジクロロメタン(240ml)中の、5−メトキシ−インダン−1−オン(4.2g、25.9mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(4.35g、51.8mmol)を加えた。3−クロロ−過安息香酸(11.61g、51.8mmol)を小分けして加え、そして、反応混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、6−メトキシ−クロマン−2−オン(3.68g、80%)をオレンジ色の油として得て、それを更なる精製なしで使用した。
ジクロロメタン(300ml)中の、6−メトキシ−クロマン−2−オン(3.66g、20.53mmol)の溶液を、−70℃に冷却し、そして、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M溶液の40ml、40mmol)の溶液を、滴下しながら加えた。溶液を−70℃で、2時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10ml)を加えた。15分間の撹拌の後、ロッシェル塩の飽和溶液(200ml)を滴下しながら加え、そして混合物を室温まで暖めた。酢酸エチル(200ml)を加え、そして、混合物を2時間激しく撹拌し、その後、デカントした。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、白色結晶(2.90g、78%)を得た。
無水テトラヒドロフラン(200ml)中の、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(8.5ml、50.4mmol)の溶液を、−30℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液の20ml、50mmol)を滴下しながら加え、そして、混合物を、0℃で、30分間撹拌した。−70℃に冷却した後、無水のテトラヒドロフラン(50ml)中のピラジン(4.0g、49.9mmol)溶液を滴下しながら加えた。−70℃で、10分後、6−メトキシ−クロマン−2−オール(1.8g、10.0mmol)を加え、そして撹拌を−70℃で、1.5時間継続した。反応混合物を、水(20ml)でクエンチし、そしてpH5〜6に到達するまで塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製の有機油(960mg)を更なる精製なしで、使用した。
アゾジカルボン酸ジエチル(0.87ml、5.53mmol)を、室温で、テトラヒドロフラン(20ml)中の、2−(3−ヒドロキシ−3−ピラジン−2−イル−プロピル)−4−メトキシ−フェノール(960mg、3.69mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.45g、5.53mmol)の混合物に滴下しながら加えた。20℃で、1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして、シリカゲル上でのクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した。2−(6−メトキシ−クロマン−2−イル)−ピラジンを、白色結晶(665mg、74%)として得た。
無水ジクロロメタン(50ml)中の、2−(6−メトキシ−クロマン−2−イル)−ピラジン(663mg、2.74mmol)の溶液を、−10℃まで冷却し、そして、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M溶液の9.6ml、9.6mmol)の溶液を滴下しながら加えた。0℃で、1時間撹拌した後、三臭化ホウ素溶液(1ml)を加え、そして反応混合物を0℃で、1.5時間撹拌した。反応混合物に水を徐々に加えてクエンチし、10分後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中和した。デカントし、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン)で精製した後、2−ピラジン−2−イル−クロマン−6−オールを黄色粉末(625mg、100%)として得た。
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニトリル;
4−メチル−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボアルデヒド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボニトリル;
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−ピリジン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−チオフェン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−ピラジン−2−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニトリル;
2−[2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−((S)−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
4−クロロ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
4−メチル−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−ピリジン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−チオフェン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−ピラジン−2−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((S)−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−4−カルボン酸;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]アミン
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン
1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド
ジクロロメタン(14ml)及びアセトニトリル(14ml)中の、2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(1g、2.44mmol)及びテトラゾール(222mg、3.17mmol、1.3当量)の懸濁液に、0℃で、ジベンジル−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(1.01g、2.92mmol、1.2当量)を加え、そして混合物を0℃で、70分間撹拌した。生成した溶液に、3−クロロ−過安息香酸(65%、776mg、2.92mmol、1.2当量)を一度に加え、0℃で、10分間、激しく撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。一緒に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル:酢酸エチル)で精製した。リン酸ジベンジルエステル2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステルを無色の油(1.30g、80%)として得た。
リン酸ジベンジルエステル2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル(1.3g、1.95mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、木炭上のパラジウム(10%Pd、54%水分、1.3g)を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で激しく撹拌した。混合物を濾過し、そしてフィルタケーキをメタノールで濯ぎ落した。濾過液を減圧下で蒸発させ、生成した粗生成物を分取型逆相クロマトグラフィ(水/アセトニトリルでグラジエント(+0.1%トリフルオロ酢酸))で精製にかけた。得られたリン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステルを水中に懸濁させ、0.5Nの水酸化ナトリウム溶液の2当量を添加することにより、ジナトリウム塩に変換させた。得られた水溶液を凍結乾燥させ、リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステルジナトリウム塩を白色固体(460mg、44%)として得た。
〔実施例2〕
1H−NMR(400MHz):δ(ppm)=9.29(t,1H),7.95(s,1H),7.30−7.50(m,5H),7.20(m,1H),7.15(dd,1H),6.95(d,1H),5.18(dd,1H),4.60(d,2H),4.0
5(t,2H),2.90−3.07(m,3H),2.71−2.81(m,1H),2.62−2.70(m,2H),2.15−2.25(m,1H),1.95−2.07(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=8.72(t,1H),7.89(s,1H),7.30−7.48(m,5H),7.27(s,1H),7.20(m,1H),7.14(dd,1H),6.93(d,1H),5.17(dd,1H),4.19(d,2H),3.69(s,3H),2.95−3.07(m,1H),2.72−2.80(m,1H),2.20(s,3H),2.15−2.22(m,1H),1.95−2.07(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=9.20(t,1H),8.86(d,1H),7.98(s,1H),7.39−7.50(m,5H),7.30−7.38(m,2H),7.20(m,1H),7.15(dd,1H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.48(d,2H),2.95−3.07(m,1H),2.72−2.82(m,1H),2.15−2.22(m,1H),1.95−2.07(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=7.90(t,1H),7.30−7.50(m,5H),7.10(s,1H),7.07−7.00(m,2H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.05(m,2H),3.65(s,3H),2.95−3.07(m,1H),2.73−2.82(m,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),2.15−2.25(m,1H),1.95−2.08(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=9.60−9.25(brs,2H),8.70−8.60(m,2H),7.52−7.30(m,8H),7.15(s,1H),7.15−7.08(m,1H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.38(s,2H),4.22(s,2H),3.05−2.95(m,1H),2.80−2.70(m,1H),2.23−2.15(m,1H),2.05−1.95(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=8.49(t,1H),7.87(s,1H),7.30−7.50(m,5H),7.18(m,1H),7.13(dd,1H),6.93(d,1H),5.18(dd,1H),3.10−3.20(m,2H),2.95−3.07(m,1H),2.72−2.80(m,1H),2.15−2.22(m,1H),1.97−2.07(m,1H),1.45−1.55(m,2H),0.87(t,3H)。
1H−NMR:δ(ppm)=8.52(t,1H),7.90(s,1H),7.43(m,1H),7.19−7.28(m,4H),7.13(m,1H),6.91(d,1H),5.29(d,1H),4.75(t,1H),3.45−3.50(m,2H),3.22−3.30(m,2H),3.03−3.10(m,1H),2.80−2.86(m,1H),2.36(s,3H),2.12−2.20(m,1H),1.89−1.99(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=9.6(s,1H),8.74(s,1H),7.35−7.48(m,1H),7.00−7.30(m,7H),6.82−6.95(m,1H),5.20−5.33(m,1H),4.40−4.55(m,2H),2.95−3.10(m,1H),2.70−2.86(m,1H),2.35(s,3H),2.10−2.20(m,1H),1.85−2.00(m,1H)。
1H−NMR(400MHz,D2O):δ(ppm)=7.73(s,1H),7.41−7.49(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.10−7.13(m,1H),7.02−7.08(m,1H),6.87(d,1H),5.33(dd,1H),3.77−3.85(m,2H),3.40−3.48(m,2H),2.95−3.07(m,1H),2.75−2.85(m,1H),2.30(s,3H),2.10−2.20(m,1H),1.97−2.10(m,1H)。
A)NCX1阻害活性を決定する(determine)アッセイ法
ナトリウム・カルシウム交換輸送体NCX1は、細胞膜を通してカルシウムイオン及びナトリウムイオンを輸送することができる。輸送は、膜電位及びイオン勾配によって決まる2方向におけるCa2+及びNa+の交換である。「フォワードモード(forward mode)」又は「カルシウムエクスポートモード(calcium export mode)」と命名された第1の方向では、Ca2+は細胞外に輸送され、そしてNa+は細胞内に輸送される。「リバースモード(reverse mode)」又は「カルシウムインポートモード(calcium import mode)」と命名された他方の方向では、輸送方向は逆である。NCX1に対する本発明の化合物の効果は、ヒトNCX1を安定的に発現するCHO細胞中で決定した(gene symbol SLC8A1;WO 2009/115238参照)。アッセイは、FLIPRデバイス(Fluorimetric Imaging Plate Reader, Molecular Devices)によって検出される、カルシウム感受性蛍光色素を用いる細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。
アッセイは、カルシウム感受性色素Fluo−4を用いる細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。NCX1を発現するCHO細胞に、遊離Fluo−4の荷電化学種をもたらすエステラーゼ活性によって細胞内で切断される、アセトキシメチルエステルFluo−4 AM(Invitrogen, F14202)を用いて色素を充填した。試験化合物とのプレインキュベーション時間後、グラミシジン(Sigma, G5002)を加えた。グラミシジンは細胞内Na+イオンの増加を媒介するNa+イオンのためのイオノホアである。従って、細胞内Na+イオンは細胞外Ca2+イオンに対して交換される(Ca2+流入、リバースモード)。Ca2+イオンの細胞内上昇を、FLIPRデバイスにより520nmの波長でフルオ−4の蛍光を測定することにより検出した。
アッセイは、カルシウム指示色素(calcium indicator dye)51−9000177BKa(BD, 640177)を備えた、BD(Becton, Dickinson and Company)のPBXカルシウムアッセイキットを用いた細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。NCX1を発現するCHO細胞に色素を充填し、そして試験化合物でのプレインキュベーション期間後、イオノマイシン(Ionomycin) (Calbiochem, 407950)を加えた。イオノマイシンは細胞内Ca2+イオンの増加を媒介するCa2+イオンのイオノホアである。従って、細胞内Ca2+イオンは、細胞外Na+イオンに対して交換される(Ca2+流出、フォワードモード)。細胞内Ca2+イオンの減少は、FLIPRデバイスにより520nmの波長でカルシウム指示色素の蛍光を測定することによって検出した。
340〜370g重量の成体雄SDラット(Harlan Winkelmann, Borchen, Germany)
をペントバルビタール(100mg/kg、腹腔内(i.p.))で麻酔し、そして酸素(40%)及び室内気(60%)の混合物を用いて、1ml/100gの1回換気量により60呼気/分で換気した。体温は加熱ランプによって36.5±0.3°Cに維持し、そして直腸サーモセンサでモニターした。全身血圧は、DC−ブリッジ−増幅器(PLUGSYS/ADC
Type 663; Harvard Apparatus GmbH, March−Hugstetten, Germany)に接続した圧力変換器(Combitrans; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)を用いて左頚動脈で測定した。
心電図は、心拍数モジュール(PLUGSYS/HRM Type 669; Harvard Apparatus GmbH, March−Hugstetten, Germany)に接続した皮下に置かれた電極を介してリードII(lead II)として測定した。マイクロチップカテーテル(2 French, SPR−320; Millar Instruments, Houston, TX, USA)は、右頚動脈を介して左心室に取り付け、そして左心室圧(LVP)及び拡張終期圧(EDP)は連続的に測定した。
血行動態データの登録は、Notocordソフトウェア(HEM version 3.5)を用いてパーソナル・コンピューターによりアナログデジタル変換器を介して実施した。左心室収縮性(dp/dtmax)及び弛緩(dp/dtmin)はLVPシグナルから算出した。試験化合物の静脈内投与では、左頚静脈(jugular vein)を準備し、そしてPP−50カテーテルを挿入した。試験化合物を静脈内ボーラス注射によるか又は注入ポンプを用いる静脈内点滴(intravenous infusion)によって投与した(Unita; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)。試験化合物をグリコフロール(Glycofurol)(75%)及びクレモホル(Cremophor)(25%)の混合物に溶解し、そして溶液を更に蒸留水で希釈した(1:4)。通例の実験では、試験化合物のいくつかの投与量は続いて漸増用量で投与したコントロール(溶媒が投与された)に対する薬物の実験で得られたデータの統計的有意性を二元配置分散分析試験(2−sided ANOVA test)(program Everstat)で評価した。実施例化合物による左心室収縮性の増加 (パーセント増加)は、溶媒を投与したコントロール実験と比較して表3に示す。
Claims (23)
- ナトリウム・カルシウム交換輸送体(NCX)を阻害し、又は心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック又は加齢性障害を処置するための、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式I:
Arは、フェニル及び5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環から成るシリーズから選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、Het1、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、Het1−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、そして、Ar中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基R1は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員の単環式不飽和環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル、フェニル、Het1及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換され、そしてフェニル及びHet3は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換されており;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、そして、R7中の隣接する環炭素原子に結合される二つの置換基R13は、それを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員のモノ飽和の環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2、3又は4個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれ
は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜7員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R18−O−C(O)−N(R17)−、NC−、R18−C(O)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む4員〜10員の単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環であり;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここで、すべての数nは、互いに独立しており;
ここで、全てのフェニル基は、特に指示されない限り、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−O−(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる
]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。 - 式Iにおいて、
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換されており;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員又は6員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なるヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む4員〜10員の単環式又は二環式の飽和、又は部分的に不飽和のヘテロ環であり;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここですべての数nは、互いに独立しており;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 式Iにおいて、
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なるヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる;
請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 式Iにおいて、R2が、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式Iにおいて、R2が、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ie:
Arは、フェニルであり、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
基R5及びR6の一方は水素であり、そして基R5及びR6の他方は、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
R10は、R14、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の、単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ie:
Arは、フェニルであり、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換され;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
基R5及びR6の一方は水素であり、そして基R5及びR6の他方は、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
R10は、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜5及び7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の次の化合物:
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド、
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド、
1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド、
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、並びに
その薬学的に許容される塩から成るシリーズから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の次の化合物:
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド、
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、並びに
その薬学的に許容される塩から成るシリーズから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は、同時に、基Arは非置換のフェニル又は3−フルオロフェニルであり、基R3及びR4は水素であり、基R5及びR6の一方は水素であり、基R5及びR6の他方は、R40−(C1−C4)−アルキル−であり、そしてR7は、R40であるか、又はR40−(C1−C4)−アルキル−[ここで、R40は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されているピラゾリルである]である化合物ではなく、そして除外される化合物は、遊離化合物として及びそれらの2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の形で除外される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、以下の化合物:
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4
−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−、
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−、
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−、
1H−ピラゾール−3−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−、
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−、
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−3−メチル−、
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−、
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1
−エチル−、
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−1−プロパンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−5−メチル−1−(1−メチルエチル)−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−、
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3−ジメチル−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−、
1H−ピラゾール−5−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−、
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−、
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−、
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2R)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、及び
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2S)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピ
ラゾール−4−イル)メチル]−、
[ここで、除外される化合物において、フェニル基又は3−フルオロフェニル基を担持する、クロマン環の2の位置における炭素原子は、別途明記しない限り、ラセミ体で存在し、そして除外される化合物は、遊離化合物として、及びその2,2,2−トリフルオロ酢酸塩として除外される]
の一つではない、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物のイソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステルジナトリウム塩である、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含んでなる、請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物。
- 心不全を処置するための、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
- 心不整脈を処置するための、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11306128.7 | 2011-09-12 | ||
EP11306128.7A EP2567958B1 (en) | 2011-09-12 | 2011-09-12 | Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals |
PCT/EP2012/067622 WO2013037724A1 (en) | 2011-09-12 | 2012-09-10 | Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014531429A JP2014531429A (ja) | 2014-11-27 |
JP5941986B2 true JP5941986B2 (ja) | 2016-06-29 |
Family
ID=46801528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014529013A Active JP5941986B2 (ja) | 2011-09-12 | 2012-09-10 | 置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140243292A1 (ja) |
EP (2) | EP2567958B1 (ja) |
JP (1) | JP5941986B2 (ja) |
AR (1) | AR087822A1 (ja) |
BR (1) | BR112014005518A2 (ja) |
CO (1) | CO6930365A2 (ja) |
CR (1) | CR20140130A (ja) |
CY (2) | CY1115953T1 (ja) |
DK (2) | DK2567958T3 (ja) |
EA (1) | EA027998B1 (ja) |
EC (1) | ECSP14013309A (ja) |
ES (2) | ES2528143T3 (ja) |
GT (1) | GT201400044A (ja) |
HK (1) | HK1182107A1 (ja) |
HR (2) | HRP20150025T1 (ja) |
HU (1) | HUE029233T2 (ja) |
MX (1) | MX343176B (ja) |
NI (1) | NI201400017A (ja) |
PE (1) | PE20141121A1 (ja) |
PL (2) | PL2567958T3 (ja) |
PT (2) | PT2567958E (ja) |
RS (2) | RS53748B1 (ja) |
SI (2) | SI2567958T1 (ja) |
TN (1) | TN2014000106A1 (ja) |
TW (1) | TWI549952B (ja) |
UA (1) | UA114407C2 (ja) |
UY (1) | UY34320A (ja) |
WO (1) | WO2013037724A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5941637B2 (ja) * | 2011-09-12 | 2016-06-29 | サノフイ | 置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 |
TWI633095B (zh) * | 2013-03-08 | 2018-08-21 | 賽諾菲公司 | 經取代-6-基氧基-環烷類及其作為醫藥品之用途 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4168380A (en) | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
JPH0967336A (ja) | 1995-09-04 | 1997-03-11 | Kanebo Ltd | 新規なイソチオウレア誘導体 |
DK0978506T3 (da) | 1997-03-27 | 2003-02-24 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 2-phenoxyanilinderivater |
WO2001017995A1 (en) | 1999-09-10 | 2001-03-15 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2001295951A1 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel 4-benzyloxyphenyl derivative and use thereof |
FI20011507A0 (fi) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | Orion Corp | Uusia yhdisteitä |
AU2003244181A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenoxypyridine derivative or salt thereof |
WO2004055280A1 (de) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Hansgrohe Ag | Brausehalter |
FI20030030A0 (fi) | 2003-01-09 | 2003-01-09 | Orion Corp | Uusia yhdisteitä |
JP2006199941A (ja) * | 2004-12-20 | 2006-08-03 | Chisso Corp | クロマン環を有する化合物を含有する液晶組成物 |
WO2007073497A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Icagen, Inc. | Calcium channel antagonists |
JP5092111B2 (ja) | 2007-02-05 | 2012-12-05 | トーアエイヨー株式会社 | ブトキシアニリン誘導体 |
EP2103939A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-23 | sanofi-aventis | Fluorescence based assay to detect sodium/calcium exchanger (NCX) "reverse mode" modulating compounds |
US8354454B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-01-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prodrugs of oxazolidinone CETP inhibitors |
US8912224B2 (en) * | 2011-09-12 | 2014-12-16 | Sanofi | Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals |
JP5941637B2 (ja) * | 2011-09-12 | 2016-06-29 | サノフイ | 置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 |
-
2011
- 2011-09-12 ES ES11306128.7T patent/ES2528143T3/es active Active
- 2011-09-12 EP EP11306128.7A patent/EP2567958B1/en active Active
- 2011-09-12 RS RS20150022A patent/RS53748B1/en unknown
- 2011-09-12 PL PL11306128T patent/PL2567958T3/pl unknown
- 2011-09-12 DK DK11306128.7T patent/DK2567958T3/en active
- 2011-09-12 SI SI201130350T patent/SI2567958T1/sl unknown
- 2011-09-12 PT PT113061287T patent/PT2567958E/pt unknown
-
2012
- 2012-09-10 EA EA201490618A patent/EA027998B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-10 JP JP2014529013A patent/JP5941986B2/ja active Active
- 2012-09-10 ES ES12756214.8T patent/ES2578184T3/es active Active
- 2012-09-10 PL PL12756214.8T patent/PL2755970T3/pl unknown
- 2012-09-10 RS RS20160442A patent/RS54851B1/sr unknown
- 2012-09-10 PE PE2014000332A patent/PE20141121A1/es active IP Right Grant
- 2012-09-10 DK DK12756214.8T patent/DK2755970T3/en active
- 2012-09-10 PT PT127562148T patent/PT2755970T/pt unknown
- 2012-09-10 HU HUE12756214A patent/HUE029233T2/en unknown
- 2012-09-10 MX MX2014002673A patent/MX343176B/es active IP Right Grant
- 2012-09-10 BR BR112014005518A patent/BR112014005518A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-10 EP EP12756214.8A patent/EP2755970B1/en active Active
- 2012-09-10 AR ARP120103328A patent/AR087822A1/es unknown
- 2012-09-10 SI SI201230609A patent/SI2755970T1/sl unknown
- 2012-09-10 UA UAA201403780A patent/UA114407C2/uk unknown
- 2012-09-10 WO PCT/EP2012/067622 patent/WO2013037724A1/en active Application Filing
- 2012-09-11 TW TW101133072A patent/TWI549952B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-09-12 UY UY0001034320A patent/UY34320A/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-08-13 HK HK13109436.8A patent/HK1182107A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-03 NI NI201400017A patent/NI201400017A/es unknown
- 2014-03-07 GT GT201400044A patent/GT201400044A/es unknown
- 2014-03-11 TN TNP2014000106A patent/TN2014000106A1/en unknown
- 2014-03-11 US US14/204,220 patent/US20140243292A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-18 CR CR20140130A patent/CR20140130A/es unknown
- 2014-04-08 CO CO14075065A patent/CO6930365A2/es unknown
- 2014-04-11 EC ECSP14013309 patent/ECSP14013309A/es unknown
-
2015
- 2015-01-09 HR HRP20150025AT patent/HRP20150025T1/hr unknown
- 2015-01-23 CY CY20151100076T patent/CY1115953T1/el unknown
-
2016
- 2016-06-16 HR HRP20160687TT patent/HRP20160687T1/hr unknown
- 2016-06-28 CY CY20161100582T patent/CY1118141T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20180148440A1 (en) | Substituted 2-(chroman-6-yloxyl)-thiazoles and their use as pharmaceuticals | |
JP5941986B2 (ja) | 置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 | |
JP6282674B2 (ja) | 置換クロマン−6−イルオキシ−シクロアルカンおよび医薬品としてのそれらの使用 | |
JP5941637B2 (ja) | 置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 | |
KR101817925B1 (ko) | 치환된 2-(크로만-6-일옥시)-티아졸 및 약제로서의 이의 용도 | |
OA16755A (en) | Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals. | |
NZ622127B2 (en) | Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals | |
CN102993195A (zh) | 取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150710 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160330 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160412 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160510 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160523 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5941986 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |