JP5941986B2 - 置換2−(クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
Arは、フェニル及び5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環から成るシリーズから選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、Het1、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、Het1−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、そして、Ar中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基R1は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員の単環式不飽和環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル、フェニル、Het1及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換され、そしてフェニル及びHet3は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換されており;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、そして、R7中の隣接する環炭素原子に結合される二つの置換基R13は、それを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員のモノ飽和の環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2、3又は4個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜7員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R18−O−C(O)−N(R17)−、NC−、R18−C(O)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む4員〜10員の単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環であり;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここで、すべての数nは、互いに独立しており;
ここで、全てのフェニル基は、特に指示されない限り、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−O−(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる]
の化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
択され、別の実施態様において、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O− 及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、そして全てのこれらの実施態様において、それらを担持する炭素原子と一緒になって、Ar中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基R1は、窒素、酸素 及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、それは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換する5員〜7員のモノ飽和の環を形成することができ、別の実施態様において、R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、Het1、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、Het1−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され、 別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン及び(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O− 及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択される。一つの実施態様において、Arに相当するピロール、ピラゾール又はイミダゾール環の場合のように、Arにおける環窒素原子に結合する置換基R1は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル及びHet1から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C6)−アルキルから成るシリーズから選択される。
−アルキル基であり、別の実施態様において、メチル基である。発明の一つの実施態様において、R1に相当する、又はR1中に存在する(C3−C7)−シクロアルキル基は、(C3−C6)−シクロアルキル基であり、別の実施態様において、(C3−C4)−シクロアルキル基であり、別の実施態様において、シクロプロピル基である。
の原子を対象しない、置換基R20で始まる結合は、これらの基が、場合により、いかなる位置にも存在できる一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R20により置換することを示す。
ル−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、別の実施態様において、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成るシリーズから選択され、ここで、一つより多くの置換基R20が存在するとき、置換基R20は、これらのいずれの実施態様においても定義した通り、互いに独立している。
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それらは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換され;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は
一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換され、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それはR5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換され;
R7は、(C1−C6)−アルキル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで(C1−C6)−アルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり、そして、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het2は、4員から10員の単環式又は二環式で、飽和又は部分的に不飽和で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含むヘテロ環であり;
Het3は、5員〜10員の単環式又は二環式で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1又は2個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここで全ての数は、互いに独立し;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル又は ビシクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる;
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩、が言及され得る。
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換され;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換され、
又は、
基R5及びR6はそれらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和のヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素及び酸素から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換され;
R7は、(C1−C6)−アルキル及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族である3員〜10員の、単環式又は二環式であり、そして、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される、0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het3は、5員〜10員の単環式又は二環式で、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1又は2個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる;
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、及びその薬学的に許容される塩、が言及され得る。
Arは非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されているフェニルであり;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なるハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基であり;
基R5及びR6の内の一方は、水素であり、そして基R5及びR6の内の他方が、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10により置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族である3員〜10員の、単環式又は二環式であり、そして、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される、0、1、2又は3個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及び NC−から成るシリーズから選択され;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立し、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる]
の化合物である、式Iの化合物が言及することができ、それらの任意の立体異性体形態又は任意の比率での立体異性体形態の混合物を含む化合物、並びにその薬学的に許容される塩が言及されうる。
Arは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されたフェニルであり;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
基R5及びR6の一方は水素であり、そして基R5及びR6の他方は、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換し、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換し;
R10は、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
又は、基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される置換基によって置換し;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換でき;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のいかなる置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換できる]
の化合物である、式Iの化合物が言及することができ、それらの任意の立体異性体形態又は任意の比率での立体異性体形態の混合物を含む化合物、並びにその学的に許容される塩が言及されうる。
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド,
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド;
1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド;
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、
又はこうした化合物のいずれか一つ、及びその薬学的に許容される塩であり、ここで、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に関して明記されていない場合であっても、任意の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物が含まれる式Iの化合物が発明の対象である。
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド;
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、
又はこうした化合物のいずれか一つ、及びその薬学的に許容される塩であり、ここで、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に関して明記されていない場合であっても、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物が含まれる式Iの化合物が本発明の対象である。
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−;
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−;
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−;
1H−ピラゾール−3−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−;
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−3−メチル−;
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−;
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−1−プロパンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−5−メチル−1−(1−メチルエチル)−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−;
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3−ジメチル−;
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−;
1H−ピラゾール−5−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−;
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2R)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;及び
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2S)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
ここで、除外される化合物では、フェニル基又は3−フルオロフェニル基を担持する、クロマン環の2の位置の炭素原子は、別途明記しない限り、ラセミ体化合物の形態をとって存在し、そして別の実施態様では、除外される化合物は、遊離化合物として[すなわち、酸との付加塩の形ではない]、及びそれらの2,2,2−トリフルオロアセタート[すなわち、トリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩]の形で除外される。
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−;
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2R)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;及び
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2S)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−;
そして別の実施態様において、除外される化合物は、遊離化合物として除外され、即ち、酸との付加塩の形ではなく、そして2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、即ち、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形ではない。
以下の実施例は本発明を説明する。
カラム:Waters XBridge C18、3.5μm、3×100mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%TFA(トリフルオロ酢酸);溶離剤B:ACN(アセトニトリル)+0.05%TFA;流速:1ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、5分間。
カラム:Waters XBridge C18、2.5μm、4.6×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1.7ml/min;グラジエント:5%B、0.2分間、その後、95%B、2.2分間、その後95%B、1.1分間、その後5%B、0.1分間、その後5%B、0.9分間。
カラム:Atlantis T3 C18、3μm、3×100mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、5分間。
カラム:Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.035%TFA;流速:1.0ml/min;グラジエント:2%Bから100%B、1.6分間、その後100%B、0.5分
間、その後2%B、0.4分間、その後2%B、0.5分間。
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP−18e、1.6μm、2×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:2.0ml/min;グラジエント:2%B、0.2分間、その後98%B、2.2分間、その後98%B、0.8分間、その後2%B、0.1分間、その後2%B、0.7分間。
カラム:Kromasil C18、3.5μm、2×50mm;温度:40℃;溶離剤A;5mMの酢酸アンオニウム水溶液+3%ACN;溶離剤B:ACN;流速:0.8ml/min;グラジエント:0%Bから100%B、5.5分間、100%B、1.5分間、その後0%B、0.1分間、その後0%B、2.9分間。
カラム:YMC−Pack Jsphere H80、4μM、2.1×33mm;温度:室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;流速:1ml/min;グラジエント:2%B、1.0分間、その後95%B、4分間、その後95%B、1.25分間。
カラム:Waters UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;流速:0.9ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、1.1分間、その後95%B、0.6分間、その後5%B、0.1分間、その後5%B、0.2分間。
カラム:Waters BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;流速:0.8ml/min;グラジエント:5%Bから6%B、0.05分間、その後100%B、2.45分間。
カラム:Waters XBridge C18、2.5μm、4.6×50mm;温度:45℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;流速:1.3ml/min;グラジエント:3%Bから60%B、3.5分間、その後98%B、0.5分間、その後98%B、1分間、その後3%B、0.2分間、その後3%B、1.3分間。
カラム:Waters UPLC BEH C18 2、1.7μm、1×50mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;流速:0.9ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、1.1分間、その後95%B、0.6分間、その後5%B、0.1分間、その後5%B、0.2分間。
カラム:YMC−Pack Jsphere H80、4μm、2.1×33mm;温度:室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;流速:1ml/min;溶離剤B:メタノール+0.05%TFA;グラジエント:2%B、1分間、その後95%B、4分間、その後、95%B、1.25分間。
カラム:Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:40℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035% FA;流速:1.0ml/min;グラジエント:2%Bから100%B、1.6分間、その後100%B、0.5分間、その後2%B、0.4分間、その後2%B、0.5分間。
カラム:Waters UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;流速:0.9ml/min;グラジエント:5%Bから95%B、1.1分間、その後95%B、0.6分間、その後5%B、0.2分間、その後5%B、0.1min。
カラム:Waters BEH Shield RP18、1.7μm、2.1×50mm;温度:50℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN +0.1%FA;流速:0.8ml/min;グラジエント:5%Bから6%B、0.05分間、その後100%B、2.45分間。
〔実施例A〕
(E)−1−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−プロペノン及び2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−クロマン−4−オン;
2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−クロマン−4−オン;
(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロペノン及び6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン−4−オン
2−(3−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−チオフェン−3−イル−クロマン−4−オン;
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−4−オン;
6−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−クロマン−4−オン;
6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン−4−オール及び6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン
2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−オール;
6−ブロモ−2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン;
6−ブロモ−2−(2−エチル−フェニル)−クロマン;
2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−オール;
2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−クロマン−6−オール;
6−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン;
6−ブロモ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン;
6−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン;
2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−オール;
2−ピリジン−3−イル−クロマン−6−オール;
2−チオフェン−3−イル−クロマン−6−オール;
2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−オール;
7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−オール;
2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−オール;
3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−オール;
水素化ナトリウム(油中60%、2.1g、52mmol)及び3−オキソ−3−o−トリルプロパン酸メチル(10g、52mmol)をテトラヒドロフラン中で懸濁させ、そして、4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−ベンゼン(15.3g、57mmol)を加えた。完全な変換の後、混合物を氷、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、そしてn−ヘプタンで抽出した。一緒に合わせた有機層を、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。得られた黄色の油を酢酸(25ml)、濃塩酸(25ml)及び1,4−ジオキサン(20ml)に溶解し、LC/MSが出発物質の消費を示すまで、4時間還流加熱した。水(50ml)及びtert−ブチルメチルエーテル(100ml)を加え、そして生成物を抽出した。一緒に合わせた有機層を、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;ヘプタン/酢酸エチルでグラジエント)で精製し、3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オンを無色の油(11.2g)として得た。
3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オン(14g、43.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)で希釈し、そして無水テトラヒドロフラン(100ml)中の(−)−B−クロロ−ジイソピノカンフェイル−ボラン((−)−DipCl、27.96g、87.2mmol)の溶液に滴下しながら加え、その間、温度を−30℃〜−25℃の間に維持した。6時間後、LC/MSが出発物質の完全な変換を示した。 冷たい混合物をメタノール(10ml)、炭酸水素ナトリウム(10g)でクエンチし、室温まで戻すことを可能にした。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた黄色の油を、酢酸エチル及び塩化アンモニウムの飽和溶液(200ml)に溶解した。相を分離し、有機層を塩水(50ml)で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色油(45g)を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;ヘプタン/酢酸エチルでグラジエント)で精製し、(S)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オールを無色の油(11.2g)として得た。
エナンチオマの比(HPLC;カラム:Chiralcel OJ−H;250 ×4.6mm;溶離剤:ヘプタン/酢酸エチル/メタノール=20:1:1):(S):(R)=99.4:0.6。
3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オール(10.5g)を、無水N−メチルピロリジン−2−オン(10ml)に溶解し、そして溶液を、無水N−メチルピロリジン−2−オン(20ml)中の水素化ナトリウム(油中60%、1.56g、39mmol)の懸濁液に、60℃で滴下しながら加えた。完全に添加した後、混合物を60℃で撹拌し、出発物質が12時間後完全に消費した。その後、混合物を氷と塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、n−ヘプタンで抽出した。一緒に合わせた有機層を飽和の塩化アンモニウム溶液、水及び塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、透明な油(12g)を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチルでグラジエント)で精製し、(S)−6−ブロモ−2−o−トリル−クロマンを無色の油(7.7g)として得た。
2−o−トリル−クロマン−6−オール
2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−6−オール;
2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−6−オール;
(S)−2−o−トリル−クロマン−6−オール;
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−6−オール;
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−オール;
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−オール;
氷浴で冷却したジクロロメタン(240ml)中の、5−メトキシ−インダン−1−オン(4.2g、25.9mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(4.35g、51.8mmol)を加えた。3−クロロ−過安息香酸(11.61g、51.8mmol)を小分けして加え、そして、反応混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、6−メトキシ−クロマン−2−オン(3.68g、80%)をオレンジ色の油として得て、それを更なる精製なしで使用した。
ジクロロメタン(300ml)中の、6−メトキシ−クロマン−2−オン(3.66g、20.53mmol)の溶液を、−70℃に冷却し、そして、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M溶液の40ml、40mmol)の溶液を、滴下しながら加えた。溶液を−70℃で、2時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10ml)を加えた。15分間の撹拌の後、ロッシェル塩の飽和溶液(200ml)を滴下しながら加え、そして混合物を室温まで暖めた。酢酸エチル(200ml)を加え、そして、混合物を2時間激しく撹拌し、その後、デカントした。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、白色結晶(2.90g、78%)を得た。
無水テトラヒドロフラン(200ml)中の、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(8.5ml、50.4mmol)の溶液を、−30℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液の20ml、50mmol)を滴下しながら加え、そして、混合物を、0℃で、30分間撹拌した。−70℃に冷却した後、無水のテトラヒドロフラン(50ml)中のピラジン(4.0g、49.9mmol)溶液を滴下しながら加えた。−70℃で、10分後、6−メトキシ−クロマン−2−オール(1.8g、10.0mmol)を加え、そして撹拌を−70℃で、1.5時間継続した。反応混合物を、水(20ml)でクエンチし、そしてpH5〜6に到達するまで塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗製の有機油(960mg)を更なる精製なしで、使用した。
アゾジカルボン酸ジエチル(0.87ml、5.53mmol)を、室温で、テトラヒドロフラン(20ml)中の、2−(3−ヒドロキシ−3−ピラジン−2−イル−プロピル)−4−メトキシ−フェノール(960mg、3.69mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.45g、5.53mmol)の混合物に滴下しながら加えた。20℃で、1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして、シリカゲル上でのクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製した。2−(6−メトキシ−クロマン−2−イル)−ピラジンを、白色結晶(665mg、74%)として得た。
無水ジクロロメタン(50ml)中の、2−(6−メトキシ−クロマン−2−イル)−ピラジン(663mg、2.74mmol)の溶液を、−10℃まで冷却し、そして、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M溶液の9.6ml、9.6mmol)の溶液を滴下しながら加えた。0℃で、1時間撹拌した後、三臭化ホウ素溶液(1ml)を加え、そして反応混合物を0℃で、1.5時間撹拌した。反応混合物に水を徐々に加えてクエンチし、10分後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中和した。デカントし、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン)で精製した後、2−ピラジン−2−イル−クロマン−6−オールを黄色粉末(625mg、100%)として得た。
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニトリル;
4−メチル−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボアルデヒド;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボニトリル;
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−ピリジン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−チオフェン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−ピラジン−2−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニトリル;
2−[2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−((S)−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−[2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
4−クロロ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
4−メチル−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−ピリジン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2−エチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−チオフェン−3−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−ピラジン−2−イル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−((S)−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−4−カルボン酸;
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸;
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]アミン
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン
1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド
ジクロロメタン(14ml)及びアセトニトリル(14ml)中の、2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(1g、2.44mmol)及びテトラゾール(222mg、3.17mmol、1.3当量)の懸濁液に、0℃で、ジベンジル−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(1.01g、2.92mmol、1.2当量)を加え、そして混合物を0℃で、70分間撹拌した。生成した溶液に、3−クロロ−過安息香酸(65%、776mg、2.92mmol、1.2当量)を一度に加え、0℃で、10分間、激しく撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。一緒に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル:酢酸エチル)で精製した。リン酸ジベンジルエステル2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステルを無色の油(1.30g、80%)として得た。
リン酸ジベンジルエステル2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチルエステル(1.3g、1.95mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、木炭上のパラジウム(10%Pd、54%水分、1.3g)を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で激しく撹拌した。混合物を濾過し、そしてフィルタケーキをメタノールで濯ぎ落した。濾過液を減圧下で蒸発させ、生成した粗生成物を分取型逆相クロマトグラフィ(水/アセトニトリルでグラジエント(+0.1%トリフルオロ酢酸))で精製にかけた。得られたリン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステルを水中に懸濁させ、0.5Nの水酸化ナトリウム溶液の2当量を添加することにより、ジナトリウム塩に変換させた。得られた水溶液を凍結乾燥させ、リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステルジナトリウム塩を白色固体(460mg、44%)として得た。
〔実施例2〕
1H−NMR(400MHz):δ(ppm)=9.29(t,1H),7.95(s,1H),7.30−7.50(m,5H),7.20(m,1H),7.15(dd,1H),6.95(d,1H),5.18(dd,1H),4.60(d,2H),4.0
5(t,2H),2.90−3.07(m,3H),2.71−2.81(m,1H),2.62−2.70(m,2H),2.15−2.25(m,1H),1.95−2.07(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=8.72(t,1H),7.89(s,1H),7.30−7.48(m,5H),7.27(s,1H),7.20(m,1H),7.14(dd,1H),6.93(d,1H),5.17(dd,1H),4.19(d,2H),3.69(s,3H),2.95−3.07(m,1H),2.72−2.80(m,1H),2.20(s,3H),2.15−2.22(m,1H),1.95−2.07(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=9.20(t,1H),8.86(d,1H),7.98(s,1H),7.39−7.50(m,5H),7.30−7.38(m,2H),7.20(m,1H),7.15(dd,1H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.48(d,2H),2.95−3.07(m,1H),2.72−2.82(m,1H),2.15−2.22(m,1H),1.95−2.07(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=7.90(t,1H),7.30−7.50(m,5H),7.10(s,1H),7.07−7.00(m,2H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.05(m,2H),3.65(s,3H),2.95−3.07(m,1H),2.73−2.82(m,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),2.15−2.25(m,1H),1.95−2.08(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=9.60−9.25(brs,2H),8.70−8.60(m,2H),7.52−7.30(m,8H),7.15(s,1H),7.15−7.08(m,1H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.38(s,2H),4.22(s,2H),3.05−2.95(m,1H),2.80−2.70(m,1H),2.23−2.15(m,1H),2.05−1.95(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=8.49(t,1H),7.87(s,1H),7.30−7.50(m,5H),7.18(m,1H),7.13(dd,1H),6.93(d,1H),5.18(dd,1H),3.10−3.20(m,2H),2.95−3.07(m,1H),2.72−2.80(m,1H),2.15−2.22(m,1H),1.97−2.07(m,1H),1.45−1.55(m,2H),0.87(t,3H)。
1H−NMR:δ(ppm)=8.52(t,1H),7.90(s,1H),7.43(m,1H),7.19−7.28(m,4H),7.13(m,1H),6.91(d,1H),5.29(d,1H),4.75(t,1H),3.45−3.50(m,2H),3.22−3.30(m,2H),3.03−3.10(m,1H),2.80−2.86(m,1H),2.36(s,3H),2.12−2.20(m,1H),1.89−1.99(m,1H)。
1H−NMR:δ(ppm)=9.6(s,1H),8.74(s,1H),7.35−7.48(m,1H),7.00−7.30(m,7H),6.82−6.95(m,1H),5.20−5.33(m,1H),4.40−4.55(m,2H),2.95−3.10(m,1H),2.70−2.86(m,1H),2.35(s,3H),2.10−2.20(m,1H),1.85−2.00(m,1H)。
1H−NMR(400MHz,D2O):δ(ppm)=7.73(s,1H),7.41−7.49(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.10−7.13(m,1H),7.02−7.08(m,1H),6.87(d,1H),5.33(dd,1H),3.77−3.85(m,2H),3.40−3.48(m,2H),2.95−3.07(m,1H),2.75−2.85(m,1H),2.30(s,3H),2.10−2.20(m,1H),1.97−2.10(m,1H)。
A)NCX1阻害活性を決定する(determine)アッセイ法
ナトリウム・カルシウム交換輸送体NCX1は、細胞膜を通してカルシウムイオン及びナトリウムイオンを輸送することができる。輸送は、膜電位及びイオン勾配によって決まる2方向におけるCa2+及びNa+の交換である。「フォワードモード(forward mode)」又は「カルシウムエクスポートモード(calcium export mode)」と命名された第1の方向では、Ca2+は細胞外に輸送され、そしてNa+は細胞内に輸送される。「リバースモード(reverse mode)」又は「カルシウムインポートモード(calcium import mode)」と命名された他方の方向では、輸送方向は逆である。NCX1に対する本発明の化合物の効果は、ヒトNCX1を安定的に発現するCHO細胞中で決定した(gene symbol SLC8A1;WO 2009/115238参照)。アッセイは、FLIPRデバイス(Fluorimetric Imaging Plate Reader, Molecular Devices)によって検出される、カルシウム感受性蛍光色素を用いる細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。
アッセイは、カルシウム感受性色素Fluo−4を用いる細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。NCX1を発現するCHO細胞に、遊離Fluo−4の荷電化学種をもたらすエステラーゼ活性によって細胞内で切断される、アセトキシメチルエステルFluo−4 AM(Invitrogen, F14202)を用いて色素を充填した。試験化合物とのプレインキュベーション時間後、グラミシジン(Sigma, G5002)を加えた。グラミシジンは細胞内Na+イオンの増加を媒介するNa+イオンのためのイオノホアである。従って、細胞内Na+イオンは細胞外Ca2+イオンに対して交換される(Ca2+流入、リバースモード)。Ca2+イオンの細胞内上昇を、FLIPRデバイスにより520nmの波長でフルオ−4の蛍光を測定することにより検出した。
アッセイは、カルシウム指示色素(calcium indicator dye)51−9000177BKa(BD, 640177)を備えた、BD(Becton, Dickinson and Company)のPBXカルシウムアッセイキットを用いた細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。NCX1を発現するCHO細胞に色素を充填し、そして試験化合物でのプレインキュベーション期間後、イオノマイシン(Ionomycin) (Calbiochem, 407950)を加えた。イオノマイシンは細胞内Ca2+イオンの増加を媒介するCa2+イオンのイオノホアである。従って、細胞内Ca2+イオンは、細胞外Na+イオンに対して交換される(Ca2+流出、フォワードモード)。細胞内Ca2+イオンの減少は、FLIPRデバイスにより520nmの波長でカルシウム指示色素の蛍光を測定することによって検出した。
340〜370g重量の成体雄SDラット(Harlan Winkelmann, Borchen, Germany)
をペントバルビタール(100mg/kg、腹腔内(i.p.))で麻酔し、そして酸素(40%)及び室内気(60%)の混合物を用いて、1ml/100gの1回換気量により60呼気/分で換気した。体温は加熱ランプによって36.5±0.3°Cに維持し、そして直腸サーモセンサでモニターした。全身血圧は、DC−ブリッジ−増幅器(PLUGSYS/ADC
Type 663; Harvard Apparatus GmbH, March−Hugstetten, Germany)に接続した圧力変換器(Combitrans; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)を用いて左頚動脈で測定した。
心電図は、心拍数モジュール(PLUGSYS/HRM Type 669; Harvard Apparatus GmbH, March−Hugstetten, Germany)に接続した皮下に置かれた電極を介してリードII(lead II)として測定した。マイクロチップカテーテル(2 French, SPR−320; Millar Instruments, Houston, TX, USA)は、右頚動脈を介して左心室に取り付け、そして左心室圧(LVP)及び拡張終期圧(EDP)は連続的に測定した。
血行動態データの登録は、Notocordソフトウェア(HEM version 3.5)を用いてパーソナル・コンピューターによりアナログデジタル変換器を介して実施した。左心室収縮性(dp/dtmax)及び弛緩(dp/dtmin)はLVPシグナルから算出した。試験化合物の静脈内投与では、左頚静脈(jugular vein)を準備し、そしてPP−50カテーテルを挿入した。試験化合物を静脈内ボーラス注射によるか又は注入ポンプを用いる静脈内点滴(intravenous infusion)によって投与した(Unita; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)。試験化合物をグリコフロール(Glycofurol)(75%)及びクレモホル(Cremophor)(25%)の混合物に溶解し、そして溶液を更に蒸留水で希釈した(1:4)。通例の実験では、試験化合物のいくつかの投与量は続いて漸増用量で投与したコントロール(溶媒が投与された)に対する薬物の実験で得られたデータの統計的有意性を二元配置分散分析試験(2−sided ANOVA test)(program Everstat)で評価した。実施例化合物による左心室収縮性の増加 (パーセント増加)は、溶媒を投与したコントロール実験と比較して表3に示す。
Claims (23)
- ナトリウム・カルシウム交換輸送体(NCX)を阻害し、又は心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショック又は加齢性障害を処置するための、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式I:
Arは、フェニル及び5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環から成るシリーズから選択され、それらは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており、ここで、ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合しており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル、Het1、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−、Het1−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され、そして、Ar中の隣接する環炭素原子に結合する二つの基R1は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員の単環式不飽和環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル、フェニル、Het1及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換され、そしてフェニル及びHet3は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換されており;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され、そして、R7中の隣接する環炭素原子に結合される二つの置換基R13は、それを担持する炭素原子と一緒になって、5員〜7員のモノ飽和の環を形成することができ、それは、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2、3又は4個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれ
は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
基R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜7員の単環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−及びHet1−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)n−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R18−O−C(O)−N(R17)−、NC−、R18−C(O)−、R16−N(R17)−C(O)−、R19−O−C(O)−及びR16−N(R17)−S(O)2−から成るシリーズから選択され;
Het1は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員又は6員の単環式芳香族ヘテロ環であり、それは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む4員〜10員の単環式又は二環式の、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環であり;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここで、すべての数nは、互いに独立しており;
ここで、全てのフェニル基は、特に指示されない限り、非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び−O−(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換され;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる
]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。 - 式Iにおいて、
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−S(O)n−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−ビシクロアルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル、Het2及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキル及びHet2は、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換されており;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、R19−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員又は6員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なるヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het2は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む4員〜10員の単環式又は二環式の飽和、又は部分的に不飽和のヘテロ環であり;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
nは、0、1及び2から成るシリーズから選択され、ここですべての数nは、互いに独立しており;
ここで、全てのシクロアルキル及びビシクロアルキル基は、シクロアルキル及びビシクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 式Iにおいて、
Arは、フェニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルから成るシリーズから選択され、それは、全て、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−、R5−N(R6)−CH2−、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
R5及びR6は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
又は、
基R5及びR6は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、4員〜10員の単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を形成し、それは、R5及びR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又は1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R12によって置換されており;
R7は、(C1−C6)−アルキル及びHet3から成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そしてHet3は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R13によって置換され;
R10は、R14、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−、R18−C(O)−N(R17)−、R16−N(R17)−C(O)−及びR19−O−C(O)−から成るシリーズから選択され;
R11及びR12は、互いに独立して、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R13は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びR16−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換されており;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なるヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R19は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
Het3は、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される1個又は2個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式又は二環式の芳香族ヘテロ環であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる;
請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 式Iにおいて、R2が、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式Iにおいて、R2が、R7−C(O)−NH−CH2−及びR7−S(O)2−NH−CH2−から成るシリーズから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ie:
Arは、フェニルであり、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換されており;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
基R5及びR6の一方は水素であり、そして基R5及びR6の他方は、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
R10は、R14、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R14は、3員〜10員の単環式又は二環式であり、それは、飽和であるか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、そして窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0、1、2又は3個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含んであり、そしてそれは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R20によって置換され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の、単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
R20は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びNC−から成るシリーズから選択され;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ie:
Arは、フェニルであり、それは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R1によって置換され;
R1は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成るシリーズから選択され;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−及びR5−N(R6)−CH2−から成るシリーズから選択され;
R3は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択され;
R4は、水素、又はハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基であり;
基R5及びR6の一方は水素であり、そして基R5及びR6の他方は、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルから成るシリーズから選択され、ここで、(C1−C6)−アルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R10によって置換されており、そして(C3−C7)−シクロアルキルは、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基R11によって置換されており、
R10は、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R15−C(O)−O−、R15−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R11は、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、R16−N(R17)−(C1−C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R16−N(R17)−及びR18−C(O)−N(R17)−から成るシリーズから選択され;
R15及びR18は、互いに独立して、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され;
R16及びR17は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−から成るシリーズから選択され、
又は、
R16及びR17は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、それは、R16及びR17を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から成るシリーズから選択される0又1個の更なる環ヘテロ原子を含んでおり、そしてそれは、非置換であるか、又はフッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成るシリーズから選択される、一つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換することができ;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができるいかなるその他の置換基からも独立して、一つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換することができる]
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜5及び7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の次の化合物:
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド、
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド、
1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド、
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、並びに
その薬学的に許容される塩から成るシリーズから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の次の化合物:
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルアミド、
2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−N−[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アセトアミド、
イソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミド、
2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
4−メチル−2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−アミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミド、
2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
及び
[2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミン、並びに
その薬学的に許容される塩から成るシリーズから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は、同時に、基Arは非置換のフェニル又は3−フルオロフェニルであり、基R3及びR4は水素であり、基R5及びR6の一方は水素であり、基R5及びR6の他方は、R40−(C1−C4)−アルキル−であり、そしてR7は、R40であるか、又はR40−(C1−C4)−アルキル−[ここで、R40は、非置換であるか、又は一つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されているピラゾリルである]である化合物ではなく、そして除外される化合物は、遊離化合物として及びそれらの2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の形で除外される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、以下の化合物:
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4
−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−、
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−、
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3,5−トリメチル−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,5−ジメチル−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−、
1H−ピラゾール−3−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−、
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−、
1H−ピラゾール−1−アセトアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−3−メチル−、
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−、
1H−ピラゾール−4−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1
−エチル−、
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−1−プロパンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−5−メチル−1−(1−メチルエチル)−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、
1H−ピラゾール−4−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−エチル−、
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1,3−ジメチル−、
5−チアゾールメタンアミン,2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−N−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−、
1H−ピラゾール−5−スルホンアミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−、
1H−ピラゾール−5−カルボキサミド,N−[[2−[(3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)オキシ]−5−チアゾリル]メチル]−1−メチル−、
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2R)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−、
5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−[[(2S)−2−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−、
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2R)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−、及び
5−チアゾールカルボキサミド,2−[[(2S)−3,4−ジヒドロ−2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル]オキシ]−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピ
ラゾール−4−イル)メチル]−、
[ここで、除外される化合物において、フェニル基又は3−フルオロフェニル基を担持する、クロマン環の2の位置における炭素原子は、別途明記しない限り、ラセミ体で存在し、そして除外される化合物は、遊離化合物として、及びその2,2,2−トリフルオロ酢酸塩として除外される]
の一つではない、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物のイソオキサゾール−5−カルボン酸[2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−イルメチル]−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の2−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸プロピルアミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の2−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、2−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が、リン酸モノ−(2−{[2−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)エステルジナトリウム塩である、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含んでなる、請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物。
- 心不全を処置するための、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
- 心不整脈を処置するための、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬組成物。
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